Endokrynologia 2019/01

Endokrynologia NR 1/ 2019 ENDOK RY NOLOGI A 1

numer 1/2019 (4)

Wywiad

Dieta bezglutenowa w chorobie Hashimoto Stosowanie rygorystycznej diety bezglutenowej u pacjentów z chorobą Hashimoto jest uzasadnione jedynie w przypadku współistnienia tej choroby z celiakią. Założenie, że taka dieta jest ogólnie zdrowa, to absolutnie błędne podejście – mówi dr hab. n. o zdr. dr med. Dorota Szostak‑Węgierek – specjalista zdrowia publicznego, Przewodnicząca Sekcji Dietetyki Medycznej POLSPEN. Z dr hab. n. o zdr. dr med. Dorotą Szostak‑Węgierek rozmawia Renata Kołton

Dieta bezglutenowa kojarzyła się do niedawna głównie z celiakią.

W ciągu ostatnich lat stała się jednak modna i dziś wiele osób stosuje ją bez wskazań medycznych, np. jako dietę odchudzającą. Czy wyeliminowanie glutenu to skuteczna metoda walki ze zbędnymi kilogramami?

Dr hab. n. o zdr. dr med. Dorota Szostak‑­ -Węgierek: Jeśli eliminujemy gluten, zastę‑ pując część klasycznych produktów zbożowych ich bezglutenowymi odpowiednikami, to trzeba wziąć pod uwagę, że przetworzone produkty bezglutenowe zawierają zazwyczaj więcej tłusz‑ czu i cukru. Są przez to bardziej kaloryczne, a więc dostarczają nadmierne ilości energii. To powoduje wzrost ryzyka zarówno otyłości, jak i choroby niedokrwiennej serca.

Dysponujemy badaniami, z których wynika, że osoby z celiakią po przejściu na dietę bezglu‑ tenową niejednokrotnie zaczynają wręcz tyć.

Stwierdzano w tej grupie także częste przy‑ padki występowania zespołu metabolicznego.

Należy ponadto wyraźnie podkreślić, że dieta bezglutenowa jest dietą eliminacyjną, którą trudno dobrze zbilansować, co się wiąże z dodat‑ kowymi zagrożeniami. Dlatego nie zaleca się jej stosowania osobom bez wskazań medycznych.

Jakim grupom pacjentów lekarze powinni zalecać dietę bezglutenową?

Rygorystyczna dieta bezglutenowa jest zale‑ cana przede wszystkim chorym z celiakią oraz

pacjentom z alergią na gluten. Stosowanie diety bezglutenowej jest zasadne również u osób z tzw. nieceliakalną nietolerancją glu‑ tenu (NCNG). Jednak na temat tego schorzenia wciąż jeszcze mało wiemy i nie dysponujemy precyzyjnymi kryteriami diagnostycznymi, które pozwoliłyby je potwierdzić bądź wyklu‑ czyć, jak to ma miejsce w przypadku celiakii i alergii na gluten.

Jakie objawy mogą wskazywać na celiakię bądź inne postaci nietolerancji glutenu?

Na celiakię bądź nieceliakalną nadwrażliwość na gluten mogą wskazywać utrzymujące się niewyjaśnione objawy w obrębie jamy brzusz‑ nej, takie jak: biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha i wzdęcia. Może również wystąpić ciężkie lub nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej, a u dzieci i młodzieży zahamowanie roz‑ woju i wzrostu. Również nieoczekiwana utrata masy ciała, długotrwałe zmęczenie czy niedo‑ krwistość powinny stać się sygnałem, że należy zalecić badania w tym kierunku. Zwraca się też uwagę na wcześniej występujące oznaki oste‑ omalacji, osteopenii lub osteoporozy, a także neuropatii. W przypadku kobiet objawem celia‑ kii mogą być także niepłodność bądź nawraca‑ jące poronienia.

Brzuszne objawy alergii na gluten są podobne do tych, które obserwujemy w celiakii, i są praktycznie trudne do odróżnienia. Jednak obserwuje się je zazwyczaj w krótkim czasie po spożyciu produktu zawierającego gluten.

Sprawa się komplikuje, jeśli tego rodzaju pro‑ dukty spożywane są często w ciągu dnia. ciąg dalszy na stronie 2

Dr hab. n. o zdr. dr med. Dorota Szostak‑Węgierek – specjalista zdrowia publicznego, kierownik Zakładu Dietetyki Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Przewodnicząca Sekcji Dietetyki Medycznej POLSPEN. Autorka licznych publikacji naukowych w dziedzinie żywienia człowieka i dietetyki, w tym dotyczących epidemiologii chorób żywieniowo­zależnych.

© Medycyna Praktyczna, Kraków 2019 | Zespół redakcyjny: Ewa Płaczkiewicz‑Jankowska, Marta Bela, Maciej Müller, Mirella Tajnert‑Siuda | DTP: Łukasz Siuda| Redakcja: Cholerzyn 445, 32-060 Liszki, tel. 12 29 34 000

2 ENDOK RY NOLOGI A NR 1/ 2019

Fot. iStock

Wywiad

ciąg dalszy ze strony 1

Czy w przypadku wystąpienia takich objawów powinno się zastosować dietę bezglutenową na próbę?

Czy późniejsza subiektywna ocena samopoczucia pacjenta może być podstawą do podjęcia decyzji o zaleceniu tej diety na stałe?

Odradzałabym takie postępowanie. Nawet jeśli pacjent zauważy złagodzenie objawów, to pamię‑ tajmy, że może to być efekt placebo. Na takiej podstawie nie powinno się decydować o sto‑ sowaniu rygorystycznej diety bezglutenowej przez całe życie. To zbyt poważna decyzja, aby ją podejmować na podstawie subiektywnej oceny chorego.

Bardzo istotne jest także to, że dieta bezglu‑ tenowa podjęta na próbę może bardzo utrud‑ nić właściwą diagnostykę. Wszystkie badania w kierunku celiakii lub nieceliakalnej nadwraż‑ liwości na gluten powinny być wykonywane, kiedy pacjent spożywa gluten (nie jest na die‑ cie bezglutenowej). Inaczej wyniki badań będą niewiarygodne. W pierwszej kolejności należy dążyć do jednoznacznego potwierdzenia bądź wykluczenia celiakii, a dopiero później decy‑ dować o rozpoczęciu diety, której efekty mogą potwierdzić ustalone rozpoznanie.

Jakie badania należy zlecić osobom dorosłym, u których podejrzewamy celiakię bądź inną nietolerancję glutenu, by postawić jednoznaczną diagnozę?

W przypadku podejrzenia celiakii w diagnostyce serologicznej stosowane są testy wykrywające 3 rodzaje przeciwciał w klasie IgA: przeciwko transglutaminazie tkankowej (anty‑tTG2), przeciwendomyzjalne (EMA) i przeciw deami‑ dowanym peptydom gliadyny (anty‑DPG) oraz oznaczenie stężenia całkowitej immunoglobu‑ liny IgA (by wykluczyć wyniki fałszywie ujemne w razie braku tej klasy przeciwciał). U pacjen‑ tów z dodatnim wynikiem testu serologicznego wykonuje się także biopsję błony śluzowej jelita cienkiego w celu oceny zmian histopatologicz‑ nych, które potwierdzają celiakię. Badania genetyczne – haplotypu HLA‑DQ2/DQ8 – mają wartość jako wykluczające, są jednak droższe od badań serologicznych.

Przy podejrzeniu alergii na gluten należy wyko‑ nać testy skórne lub testy w surowicy w kla‑ sie IgE. Nieceliakalną nietolerancję glutenu (NCNG) można rozpoznać po wykluczeniu celiakii i alergii, u osób u których występują objawy nietolerancji glutenu. U części chorych z NCNG stwierdza się przeciwciała przeciw natywnej gliadynie w klasie IgG, jednak ich swoistość jest niska, a zatem wartość diagno‑ styczna bardzo ograniczona. Jak już wspomnia‑ łam, w przypadku tego schorzenia pozostało dużo niepewności.

cyjne choroby tarczycy, zespół jelita drażliwego, zespół Downa czy zespół Turnera, a także osób, których krewni pierwszego stopnia chorują na celiakię.

Według rekomendacji National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) z 2016 roku powinno się rozważyć przeprowadzenie badań u tych osób, nawet w razie niewystępo‑ wania objawów. Trzeba bowiem pamiętać, że wiele przypadków celiakii jest bezobjawowych.

Jednak nowsze rekomendacje US Preventive Services Task Force (USPSTF) z 2017 roku nie zalecają badań przesiewowych u osób bez objawów, gdyż nie ma wystarczających danych wskazujących na korzyści i uzasadniających takie postępowanie.

W przypadku osób bez objawów, które nie należą do żadnej grupy ryzyka, tym bardziej nie ma wskazań do takiej diagnostyki. Jeśli jednak komuś na tym zależy, może sobie sfi‑ nansować nieobciążające badania genetyczne i sero­logiczne.

Czy wiadomo, jakie jest ryzyko, że chorobie Hashimoto – najczęściej występującej chorobie autoimmunizacyjnej tarczycy – towarzyszy celiakia?

Czy istnieją wskazania do przeprowadzenia badań w kierunku celiakii u osób, u których nie występują objawy charakterystyczne dla tych schorzeń?

Te choroby często ze sobą współistnieją. Jest to spowodowane prawdopodobnie tym, że mają podobne podłoże genetyczne. Z niektórych badań wynika, że nawet do 5–9% pacjentów z chorobą Hashimoto choruje również na celiakię.

Są grupy chorych, w przypadku których istnieją dowody, że ryzyko wystąpienia celiakii jest zwiększone. Dotyczy to pacjentów z chorobami takimi, jak: cukrzyca typu 1, autoimmuniza‑

Czy zastosowanie rygorystycznej diety bezglutenowej u pacjenta z chorobą Hashimoto, u którego nie

NR 1/ 2019 ENDOK RY NOLOGI A 3

Wywiad

rozpoznano celiakii ani innych form nietolerancji glutenu, np. z powodu ograniczeń w dostępności do badań, jest uzasadnione?

Zdecydowanie nie. Nie ma żadnych badań, które wskazywałyby na to, że eliminowanie glutenu u pacjentów z chorobą Hashimoto bez nietole‑ rancji glutenu daje jakiekolwiek korzyści.

Zdarza się jednak, że osoby z chorobą Hashimoto na własną rękę podejmują decyzję o stosowaniu diety bezglutenowej i wytrwale przestrzegają jej przez lata. Czy takie postępowanie jest zdrowe i całkowicie bezpieczne? Jak w takiej sytuacji postąpić?

Dieta bezglutenowa wdrażana na własną rękę, bez wskazań i konsultacji specjalistycznych, nie jest dla pacjentów bezpieczna. Takie postępowa‑ nie powinno się zdecydowanie odradzać. Można pacjentowi wyjaśnić, że nie ma dowodu na to, że stosowanie diety bezglutenowej u osoby bez celiakii korzystnie wpływa na przebieg choroby Hashimoto. Problem jednak w tym, że racjo‑ nalne argumenty nie do wszystkich pacjentów trafiają. Nie zwalnia nas to jednak z obowiązku prostowania błędnych poglądów.

Istnieją liczne dowody na brak korzyści z prze‑ wlekłego eliminowania glutenu przez osoby, u których nie występują bezwzględne wskaza‑ nia do takiego postępowania. Pamiętajmy, że każda dieta eliminacyjna wiąże się z ryzykiem powstania szeregu niedoborów pokarmowych.

W wielu badaniach stwierdzano, że u osób na diecie bezglutenowej często występuje zbyt niskie spożycie kwasu foliowego, tiaminy, wita‑ miny C, witaminy B12 oraz błonnika, wapnia, magnezu, cynku i żelaza. Zazwyczaj zbyt duże

jest u nich spożycie nasyconych kwasów tłusz‑ czowych, cukru i sodu. Produkty bezglutenowe cechuje także wysoki indeks glikemiczny. Może to skutkować rozwojem zespołu metabolicznego i nasileniem ryzyka chorób sercowo‑naczynio‑ wych.

Ostatnio zwraca się również uwagę na to, że dieta bezglutenowa oparta na ryżu i jego prze‑ tworach stwarza ryzyko nadmiernego spożycia nieorganicznego arsenu. Jeżeli dominuje w niej kukurydza i jej przetwory, to z kolei mamy większe zagrożenie zbyt wysoką konsumpcją mykotoksyn, które są potencjalnie rakotwórcze.

Zauważono również, że ten rodzaj diety może zaburzać mikroflorę jelitową. Ponadto zmniejsza różnorodność bakterii z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium, co nie jest pożądane.

Jeśli u chorego zdiagnozowano celiakię, to wtedy nie ma dyskusji. Należy stosować rygo‑ rystyczną dietę bezglutenową, koncentrując się równocześnie na tym, aby tę dietę dobrze bilansować i unikać wspomnianych zagrożeń.

Na rozwój choroby Hashimoto wpływają głównie czynniki genetyczne, ale także środowiskowe i osobnicze. Czy spożycie glutenu może być powodem aktywacji genów będących podłożem tego schorzenia?

Były takie podejrzenia i prowadzono badania w tym kierunku, nie wykazano jednak, że spo‑ żywanie glutenu może być powodem zwiększo‑ nego ryzyka wystąpienia choroby Hashimoto.

Z niektórych analiz wynika tylko, że aktywna celiakia przypuszczalnie nasila chorobę Hashimoto. Przyczyna tego może tkwić w czyn‑ nikach genetycznych. U chorego z celiakią występują autoprzeciwciała przeciwko trans‑ glutaminazie tkankowej. Wydaje się, że mogą

one reagować także z transglutaminazą obecną w tarczycy i tym sposobem odgrywać pewną rolę w patogenezie i rozwoju choroby Hashimoto. Ale to dotyczy tylko tych przypadków, w których celiakia współistnieje z chorobą Hashimoto.

W 2018 roku ukazało się polskie stanowisko grupy ekspertów Sekcji Dietetyki Medycznej POLSPEN „Zasadność stosowania diety bezglutenowej w chorobie Hashimoto”, którego jest Pani współautorką. Czy może Pani podsumować najważniejsze wnioski tej publikacji?

Najistotniejszy wniosek, do jakiego doszli‑ śmy po bardzo dokładnym przestudiowaniu piśmiennictwa, to stwierdzenie, że stosowanie rygorystycznej diety bezglutenowej u pacjentów z chorobą Hashimoto jest uzasadnione jedynie w przypadku współistnienia tej choroby z celia‑ kią. Błędem jest stosowanie diety bezgluteno‑ wej u pacjentów z chorobą Hashimoto bez wcze‑ śniejszych serologicznych badań przesiewowych w tym kierunku. Nie ma obecnie dowodów, że dieta bezglutenowa u osób z chorobą Hashimoto bez współistnienia celiakii korzystnie wpływa na przebieg tej choroby.

Trzeba też podkreślić, że wieloletnie stosowanie diety bezglutenowej w przypadku złego zbilan‑ sowania, co niestety często się zdarza, wiąże się z ryzykiem wielu niekorzystnych skutków zdrowotnych, w tym także nasilonym ryzykiem sercowo‑naczyniowym. Nie należy zalecać diety bezglutenowej osobom bez celiakii lub innych form nietolerancji glutenu. Założenie, że taka dieta jest ogólnie zdrowa, to absolutnie błędne podejście.

Rozmawiała: Renata Kołton

4 ENDOK RY NOLOGI A NR 1/ 2019

Wytyczne

Rozpoznawanie i leczenie hirsutyzmu u kobiet w wieku prokreacyjnym Podsumowanie wytycznych Endocrine Society 2018

Na podstawie: K.A. Martin, R. R. Anderson, R.J. Chang, D.A. Ehrmann, R.A. Lobo, M.H. Murad, M.M. Pugeat, R.L. Rosenfield: Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2018; 103: 1–25 Opracowała dr n. med. Ewa Płaczkiewicz‑Jankowska, Polski Instytut Evidence Based Medicine, Kraków Konsultowała prof. dr hab. n. med. Jadwiga Słowińska-Srzednicka, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie Jak cytować: Płaczkiewicz‑Jankowska E.: Rozpoznawanie i leczenie hirsutyzmu u kobiet w wieku prokreacyjnym. Podsumowanie wytycznych Endocrine Society 2018. Med. Prakt., 2018; 9: 34–39 Skróty: DHT – dihydrotestosteron, DŚA – doustne środki antykoncepcyjne, KWPN – postać klasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru 21‑hydroksylazy, NKWPN – postać nieklasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru 21‑hydroksylazy, PCOS (polycystic ovary syndrome) – zespół policystycznych jajników

W niniejszym artykule przedstawiono zalecenia oraz wybrane praktyczne informacje dotyczące rozpoznawania i leczenia hirsutyzmu u kobiet w wieku prokreacyjnym. Siłę zaleceń i jakość (wiarygodność) danych, na których zostały oparte, podano w nawiasach kwadratowych: siła zalecenia: S – silne (zaleca się), Sł – słabe (sugeruje się); jakość danych: W – wysoka, Ś – średnia, N – niska, BN – bardzo niska.

Wprowadzenie Nieprawidłowe owłosienie typu męskiego (hir‑ sutyzm) u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (prokreacyjnym) jest dość często zgłaszanym objawem i może wskazywać na trwające lub wcześniejsze nadmierne wydzielanie andro‑ genów. Najczęściej towarzyszy zespołowi poli‑ cystycznych jajników (PCOS), rzadko bywa objawem innej choroby układu endokrynnego, a najrzadziej objawem nowotworu wydzielają‑ cego androgeny. Niemal zawsze jednak stanowi źródło niepokoju i jest istotnym problemem dla zgłaszających się z tym objawem kobiet.

Hirsutyzm rozpoznaje się, gdy u kobiety na obszarach androgenowrażliwych, takich jak warga górna, klatka piersiowa, wewnętrzne powierzchnie ud, plecy i brzuch, występuje nad‑ mierna liczba włosów dojrzałych układających się w męski typ owłosienia. Hirsutyzm zwykle rozwija się powoli i często ma początek już w okresie dojrzewania. Jego nagłe pojawienie się i szybka progresja, a także rozwój nadmier‑ nego owłosienia w innym czasie niż okres doj‑ rzewania powinny budzić niepokój i skłaniać do szybkiej diagnostyki, gdyż przyczyną może być wirylizujący guz jajnika lub nadnerczy, który może się okazać rakiem. Zespół objawów wskazujących na zdecydowany nadmiar andro­ genów u kobiet – wirylizacja – oprócz hirsuty‑ zmu obejmuje również obniżenie barwy głosu, zwiększenie masy mięśniowej, trądzik i łysienie

typu męskiego, a także powiększenie łechtaczki oraz zmniejszenie piersi i macicy.

Rozmieszczenie i rodzaj włosów wskazują na stopień nadmiaru androgenów, a najlep‑ szym sposobem rozpoznawania hirsutyzmu jest użycie półilościowej skali Ferrimana i Gallweya opartej na ocenie nasilenia nie‑ prawidłowego owłosienia (w skali od 0 [brak owłosienia] do 4 [wyraźnie męskie owłosienie]) we wszystkich 9 obszarach ciała najwrażliw‑ szych na działanie androgenów (m.in. warga górna, broda, klatka piersiowa, brzuch, plecy, pośladki, wewnętrzne powierzchnie ud). Na rozpoznanie hirsutyzmu u kobiet rasy białej w wieku prokreacyjnym wskazuje wynik ≥8 punktów. Stosowanie tej skali wiąże się jed‑ nak z kilkoma ograniczeniami, m.in. z subiek‑ tywnością oceny, którą dodatkowo utrudnia lub wręcz uniemożliwia powszechne stosowanie przez kobiety różnych metod depilacji i epilacji, a także z niespełnieniem kryteriów rozpozna‑ nia w razie występowania nasilonego owłosie‑ nia tylko w jednej lokalizacji (maks. 4 pkt).

Chociaż wzrost owłosienia płciowego (w stre‑ fach androgenowrażliwych) całkowicie zależy od obecności androgenów, to nie zawsze można potwierdzić stan hiperandrogenemii i podkre‑ śla się, że wynik punktowy w skali Ferrimana i Gall­weya nie koreluje dobrze z aktualnym stężeniem androgenów we krwi. Hirsutyzm zależy bowiem od wrażliwości mieszków wło‑ sowych na andro­geny, w których pod wpływem enzymu 5α‑reduktazy dochodzi do przekształce‑ nia testosteronu w silnie działający dihydrote‑ stosteron (DHT). DHT, wiążąc się z receptorem androgenowym, może powodować w strefach androgenowrażliwych skóry nieodwracalne przekształcenie włosa pierwotnego (meszek, vel‑ lus) we włos końcowy (dojrzały) – grubszy, dłuż‑ szy i silniej wysycony barwnikiem. Wyjaśnia to, dlaczego hirsutyzmowi nie zawsze towarzyszy zwiększone stężenie testosteronu albo innych androgenów w surowicy. W przypadku hirsu‑ tyzmu przebiegającego bez zwiększonego stęże‑ nia androgenów we krwi i bez innych objawów

androgenizacji (hirsutyzm o nieznanej przy‑ czynie, idiopatyczny) sugeruje się rozpoznanie tzw. hiperandrogenizmu skórnego, w którym obserwuje się nasilone działanie androgenów na mieszek włosowy, mimo że stężenie testoste‑ ronu (całkowitego i jego wolnej frakcji) w suro‑ wicy nigdy nie przekracza górnej granicy prze‑ działu referencyjnego. Rutynowe oznaczanie steroidów androgennych innych niż testoste‑ ron okazało się w większości takich przypadków mało przydatne. Natomiast równoczesne wystę‑ powanie innych objawów hiper­androgenizmu, szczególnie nieregularnego miesiączkowa‑ nia, istotnie zwiększa prawdopodobieństwo, że nawet łagodnemu hirsutyzmowi towarzy‑ szy hiperandrogenemia. U większości kobiet ze zwiększonym co najmniej 2‑krotnie stęże‑ niem androgenów we krwi występuje hirsutyzm lub inne zaburzenia wynikające z nadmiernego pobudzenia aparatu włosowo­‑łojowego, takie jak łojotok, nasilony trądzik pospolity lub łysienie typu żeńskiego bądź męskiego.

Trzeba również zaznaczyć, że nie każde nie‑ pożądane owłosienie u kobiet jest patologiczne i wynika z nadmiaru androgenów. Uogólnione nadmierne owłosienie – hipertrychoza – obej‑ mujące nie tylko obszary androgenowrażliwe (np. bardziej nasilone na przedramionach i pod‑ udziach) i niespowodowane hiperandrogenemią może być dziedziczne, idiopatyczne lub wywo‑ łane stosowaniem niektórych leków (np. cyklo‑ sporyny lub fenytoiny). Może też występować u kobiet z jadłowstrętem psychicznym, niedo‑ czynnością tarczycy, porfirią lub zapaleniem skórno‑mięśniowym.

Ze względów praktycznych, ułatwiających postępowanie diagnostyczne, różnicowanie oraz wybór metody leczenia, proponuje się podział hirsutyzmu według różnych kryteriów, w tym jego nasilenia, współistnienia hiperandrogene‑ mii oraz etiologii.

Podział ze względu na nasilenie hirsutyz­ ­mu (w skali Ferrimana i Gallweya): 1) hirsutyzm łagodny (8–15 pkt) 2) hirsutyzm ciężki (>15 pkt).

Fot. iStock

NR 1/ 2019 ENDOK RY NOLOGI A 5

Podział ze względu na występowanie hiperandrogenemii: 1) hirsutyzm z towarzyszącą hiperandrogene‑ mią (ze zwiększonym stężeniem testoste‑ ronu całkowitego i/lub testosteronu wolnego w surowicy) – najczęściej czynnościowy hiperandrogenizm jajników (w przebiegu PCOS) 2) hirsutyzm bez hiperandrogenemii, określany jako hirsutyzm idiopatyczny – u prawidłowo miesiączkujących kobiet, które nie mają innych objawów klinicznych sugerujących PCOS ani innych zaburzeń endokrynnych przebiegających z hiperandrogenizmem (u 5–20% kobiet z hirsutyzmem).

Dostępne dane wskazują, że u około połowy kobiet z hirsutyzmem łagodnym nie stwierdza się hiperandrogenemii. W pozostałych przypad‑ kach łagodnego hirsutyzmu oraz w większości przypadków ciężkiego hirsutyzmu stężenie testo‑ steronu całkowitego i/lub wolnego w surowicy jest zwiększone.

Podział etiologiczny: 1) PCOS (ok. 80%) – definiowany zgodnie z kry‑ teriami rotterdamskimi jako występowanie co najmniej 2 z 3 kryteriów: a) niewyjaśniony przewlekły objawowy hiperandrogenizm b) rzadkie owulacje lub ich brak c) wielotorbielowata morfologia jajników w badaniu ultrasonograficznym.

Zespół ten często wiąże się z nadwagą lub otyłością typu centralnego i insulinooporno‑ ścią oraz ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, co wymaga dodatkowej oceny i odrębnego postępowania. Co więcej, otyłość może nasilać występowanie cech PCOS lub nawet być ich przyczyną.

2) postać nieklasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru 21‑hydroksylazy (NKWPN) – występuje u 4,2% kobiet z hiper‑ androgenizmem (niektóre grupy etniczne są

obciążone mniejszym albo większym ryzy‑ kiem) 3) postać klasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru 21‑hydroksylazy (KWPN) – rozwija się już w okresie rozwoju prenatalnego u dziewczynek; KWPN z utratą soli rozpoznaje się w okresie noworodkowym (występuje maskulinizacja narządów płcio‑ wych i zagrażające życiu zaburzenia elek‑ trolitowe); KWPN bez utraty soli również ujawnia się wcześnie, a jej objawy zależą od stopnia nadmiaru androgenów i niedo‑ boru kortyzolu 4) guzy wydzielające androgeny – występują u ok. 0,2% kobiet z hiperandrogenizmem; ponad połowa tych guzów jest złośliwa i może przebiegać z szybko postępującą wirylizacją 5) inne endokrynopatie (zespół Cushinga, akro‑ megalia, niedoczynność tarczycy i [rzadko] hiperprolaktynemia), w których hirsutyzm zwykle nie jest dominującym objawem 6) leki – w tym androgeny stosowane miejscowo przez partnera, egzogenne androgeny lub steroidy anaboliczne albo kwas walproinowy 7) hirsutyzm idiopatyczny – etiologia nieznana.

Podział w zależności od wpływu hirsutyz­ ­mu na stan emocjonalny: 1) hirsutyzm nieistotny dla pacjentki – gdy spełnione są kryteria rozpoznania hirsutyz­ ­mu, ale nie stanowi on objawu niepokojącego pacjentkę 2) hirsutyzm istotny dla pacjentki – gdy niepra‑ widłowe owłosienie jest źródłem niepokoju, powodem zgłoszenia się do lekarza i poszu‑ kiwania skutecznego leczenia.

Postępowanie diagnostyczne U wszystkich kobiet z rozpoznanym hirsutyz­ mem (wynik w skali Ferrimana i Gallweya ≥8 punktów u kobiet rasy białej) sugeruje się badanie w kierunku hiperandrogenemii [Sł/N], polegające początkowo na oznaczeniu stężenia

testosteronu całkowitego w surowicy. Powinno się je także przeprowadzić u kobiet z objawami wirylizacji. Natomiast u kobiet miesiączkują‑ cych prawidłowo, z miejscowym wzrostem nie‑ pożądanego owłosienia, które jednak nie speł‑ nia kryteriów rozpoznania hirsutyzmu, suge‑ ruje się aby nie oznaczać stężenia testosteronu ani innych androgenów w surowicy z powodu małego prawdopodobieństwa rozpoznania zabu‑ rzeń wymagających leczenia albo jakiegokol‑ wiek postępowania medycznego [Sł/N].

Jeśli u kobiety z hirsutyzmem stężenie testoste‑ ronu całkowitego w surowicy jest prawidłowe, ale nasilenie niepożądanego owłosienia jest większe od łagodnego bądź jeśli hirsutyzm jest łagodny, ale towarzyszą mu kliniczne cechy hiperandrogenizmu lub objawy nasuwające podejrzenie zaburzeń endokrynnych prze‑ biegających z hiperandrogenemią (takie jak zaburzenia miesiączkowania, nagły początek, szybki rozwój lub nasilanie się nieprawidłowego owłosienia pomimo stosowanego leczenia, nie‑ płodność, rogowacenie ciemne, otyłość typu centralnego, powiększenie łechtaczki, obniżenie barwy głosu, łysienie czy mlekotok), sugeruje się oznaczenie stężenia testosteronu całkowitego i wolnego w surowicy we wczesnych godzinach rannych, optymalnie w certyfikowanym labo‑ ratorium [Sł/N]. Występowanie objawów suge‑ rujących możliwość zaburzeń hormonalnych wymaga odrębnego podstępowania (np. bada‑ nia w kierunku zespołu Cushinga czy hiper‑ prolaktynemii), a objawy wirylizacji stanowią wskazanie do poszukiwania guza wydzielają‑ cego androgeny.

U kobiet z hirsutyzmem, u których stwierdzono zwiększone stężenie testosteronu w surowicy, sugeruje się oznaczenie stężenia 17‑hydroksy‑ progesteronu we wczesnych godzinach rannych w fazie folikularnej (a u pacjentek z brakiem miesiączki lub rzadkimi miesiączkami w dowol‑ nym dniu) jako badanie przesiewowe w kierunku NKWPN [Sł/N]. Jeśli ryzyko występowania wro‑ dzonego przerostu nadnerczy jest duże (stwier‑ dzono obecność choroby w wywiadzie rodzinnym lub pacjentka należy do grupy etnicznej o zwięk‑ szonym ryzyku) sugeruje się wykonanie tego badania przesiewowego nawet wówczas, gdy stę‑ żenia testosteronu całkowitego i wolnego w suro‑ wicy mieszczą się w przedziale wartości referen‑ cyjnych [Sł/N]. Powinno się również wykluczyć wpływ egzogennych androgenów (również tych stosowanych miejscowo przez partnera, np. w postaci żelu) lub steroidów anabolicznych na rozwój nieprawidłowego owłosienia.

Postępowanie lecznicze U większości kobiet w wieku prokreacyjnym z rozpoznanym hirsutyzmem, który jest istotny dla pacjentki i nie daje się skutecznie opanować samym postępowaniem kosmetycznym, suge‑ ruje się rozpoczęcie leczenia farmakologicznego [Sł/BN]. U kobiet, dla których ma to znaczenie, sugeruje się dołączenie do stosowanego leczenia farmakologicznego również metody bezpośred‑ niego usuwania owłosienia. Natomiast w przy‑ padku kobiet z hirsutyzmem łagodnym i bez cech zaburzeń endokrynnych można zastosować dowolną metodę (farmakoterapię lub usuwanie

6 ENDOK RY NOLOGI A NR 1/ 2019

Wytyczne ciąg dalszy ze strony 5

włosów) [Sł/BN]. W takiej sytuacji należy się kierować preferencjami pacjentki.

U kobiet z otyłością, u których występuje hirsutyzm, w tym u kobiet z PCOS, zaleca się – niezależnie od innych metod stosowanego leczenia – wprowadzenie prozdrowotnych zmian stylu życia sprzyjających redukcji masy ciała [S/N]. Sugeruje się natomiast, aby nie stosować metforminy wyłącznie w celu leczenia hirsu‑ tyzmu, jeśli nie ma innych wskazań, gdyż jej skuteczność w tym zakresie nie różniła się od placebo [Sł/N].

Leczenie farmakologiczne

Fot. iStock

W leczeniu hirsutyzmu u większości kobiet z istotnym nieprawidłowym owłosieniem, które nie starają się o ciążę, sugeruje się zastosowanie w pierwszej kolejności doustnych środków antykoncepcyjnych (DŚA) [Sł/N]. Do zmniej‑ szenia hiperandrogenizmu podczas stosowania DŚA może dochodzić poprzez różne mechaniz­ ­my, w tym zmniejszenie wydzielania hormonu luteinizującego (LH), który pobudza wydziela‑ nie androgenów jajnikowych, nasilenie wytwa‑ rzania w wątrobie globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone‑binding globulin – SHBG), które prowadzi do zmniejszenia biodostępnej wolnej frakcji testosteronu, oraz nieznaczne zmniejszenie wydzielania androgenów w nad‑ nerczach i wiązania androgenów z recepto‑

rem. W konsekwencji występuje zmniejszenie produkcji i ograniczenie biodostępności testo‑ steronu. Ponadto progestageny o działaniu androgennym zwiększają klirens metaboliczny testosteronu; sugeruje się także możliwość wywierania przez nie niewielkiego bezpośred‑ niego wpływu zmniejszającego aktywność 5α‑reduktazy w aparacie włosowo‑łojowym.

U większości kobiet nie sugeruje się wyboru określonego DŚA w leczeniu początkowym, ponieważ wszystkie DŚA wydają się równie skuteczne w leczeniu hirsutyzmu, a ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest małe [Sł/N]. Należy jednak zwrócić uwagę, że niniej‑ sze wytyczne odnoszą się tylko do stosowania złożonych DŚA estrogenowo‑progestageno‑ wych zawierających etynyloestradiol (silny syntetyczny estrogen), a nie do nowszych DŚA zawierających 17‑β‑estradiol lub walerianian estradiolu w małych dawkach, ponieważ dzia‑ łają one zbyt słabo, by zahamować wydzielanie androgenów przez jajniki.

U kobiet z hirsutyzmem, które są obciążone zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo‑zatorowej (np. u otyłych lub >39. rż.), sugeruje się rozpoczynać leczenie od DŚA z najmniejszą skuteczną dawką etynylo‑ estradiolu (zazwyczaj 20 μg) i z progestagenem wiążącym się z najmniejszym ryzykiem zakrze‑ picy (np. norgestymatem albo lewonorgestrelem) [Sł/BN]. Większość progestagenów wywodzi się od 19‑nortestosteronu i wykazuje różnego

stopnia działanie androgenne: słabe – norge‑ stymat, dezogestrel i gestoden; średnie – no­­ retysteron, stosunkowo silne – norgestrel i lewo‑ norgestrel. Syntetycznymi pochodnymi proge‑ steronu o słabym działaniu antyandrogennym są octan cyproteronu i drospirenon. Terapię za pomocą DŚA prowadzi zwykle ginekolog lub endokrynolog, z uwagi na konieczność indywi‑ dualnego dobrania leku z uwzględnieniem moż‑ liwych działań niepożądanych, w tym ryzyka zakrzepicy, oraz właściwego monitorowania leczenia.

Do antyandrogenów, które można zastosować w leczeniu hirsutyzmu, należą: spironolakton – antagonista aldosteronu wykazujący również zależne od dawki kompetycyjne działanie bloku‑ jące receptor androgenowy i hamujące aktyw‑ ność 5α‑reduktazy (enzymu przekształcającego testosteron w DHT), oraz finasteryd, który hamuje aktywność 5α‑reduktazy. Sugeruje się, by nie stosować antyandrogenów w monotera‑ pii (tzn. bez DŚA) jako leczenia początkowego, gdyż wykazują one istotne działanie terato‑ genne [Sł/BN]. Jedynie w przypadku kobiet po trwałej sterylizacji lub stosujących długo działające odwracalne środki antykoncepcyjne, a także u tych, które zdecydowanie nie zamie‑ rzają podejmować aktywności seksualnej podczas leczenia, można w leczeniu początko‑ wym rozważać zastosowanie nie tylko DŚA, ale również samego antyandrogenu [Sł/BN].

Wybór pomiędzy tymi opcjami terapeutycz‑

NR 1/ 2019 ENDOK RY NOLOGI A 7

nymi zależy od preferencji pacjentki dotyczą‑ cych oczekiwanej skuteczności, możliwych dzia‑ łań niepożądanych, a także kosztów. Podobnie jak w przypadku DŚA również w odniesieniu do antyandrogenów nie sugeruje się wyboru określonego leku [Sł/N]. Trzecim antyandro‑ genem stosowanym w przeszłości był flutamid.

Obecnie jednak się go nie zaleca w leczeniu hirsutyzmu ze względu na potencjalną hepato‑ toksyczność [S/N].

Niezależnie od rodzaju zastosowanej farmako‑ logicznej metody leczenia hirsutyzmu sugeruje się, aby okres próbny, podczas którego nie rezy‑ gnuje się z terapii z powodu jej nieskuteczno‑ ści, nie modyfikuje dawkowania, nie zmienia leku na inny ani nie dodaje kolejnego, wyno‑ sił co najmniej 6 miesięcy [Sł/BN]. Wynika to z faktu, że włosy rosną w cyklach asynchronicz‑ nych, a długość fazy wzrostu (anagen) różni się w zależności od obszaru ciała (np. w przypadku włosów na twarzy wynosi ok. 4 mies.). Z powodu długiego cyklu wzrostu włosów potrzeba około 6 miesięcy, aby dostrzec efekty terapii hormo‑ nalnej, i około 9 miesięcy, aby osiąg­nąć maksy‑ malny efekt. Dodanie antyandrogenu sugeruje się dopiero wtedy, gdy hirsutyzm istotny dla pacjentki utrzymuje się pomimo 6‑miesięcznej monoterapii DŚA [Sł/N].

Jedynie u kobiet z ciężkim hirsutyzmem stwa‑ rzającym istotne problemy emocjonalne lub jeśli w przeszłości stosowano DŚA bez spodziewa‑ nego efektu, sugeruje się rozpoczęcie leczenia skojarzonego DŚA i antyandrogenem z pomi‑ nięciem etapu monoterapii [Sł/N]. Takie lecze‑ nie skojarzone nie powinno być jednak postę‑ powaniem standardowym [Sł/N]. Sugeruje się również, aby w leczeniu hirsutyzmu nie zalecać antyandrogenów stosowanych miejscowo [Sł/ BN].

Kobiety z rozpoznaną w dzieciństwie KWPN wymagają przewlekłego leczenia glikokortyko‑ steroidami (GKS), które oprócz wyrównywania niedoboru GKS spowodowanego blokiem enzy‑ matycznym upośledzającym ich syntezę w nad‑ nerczach pomagają zapobiegać hirsutyzmowi lub go leczą i utrzymują prawidłowe cykle owu‑ lacyjne. U kobiet z NKWPN stosowanie GKS

jest skuteczne w indukowaniu owulacji, ale wydaje się nie mieć znaczenia w leczeniu hirsu‑ tyzmu. Dlatego postępowanie w leczeniu niepra‑ widłowego owłosienia u kobiet z NKWPN jest takie samo jak w przypadku kobiet z PCOS – sugeruje się, aby rozpoczynać od DŚA, a w razie nieskuteczności po 6 miesiącach rozważyć doda‑ nie antyandrogenu.

Usuwanie owłosienia metodami bezpośrednimi U kobiet, które decydują się skorzystać z metody bezpośredniego usuwania owłosienia, sugeruje się fotoepilację w przypadku włosów ciem‑ nych (brązowych lub czarnych) albo elektro‑ lizę w przypadku włosów jasnych [Sł/N]. Jeśli pacjentce zależy na szybkim efekcie fotoepilacji, sugeruje się zastosowanie miejscowo podczas zabiegu kremu z eflornityną [Sł/N].

Kobietom z hiperandrogenemią, które decy‑ dują się na terapię depilacyjną, proponuje się równoczes­ne wdrożenie leczenia farmakologicz‑ nego, aby zminimalizować wpływ androgenów na skórę i tym samym ograniczyć odrastanie włosów [Sł/N].

Podsumowanie Hirsutyzm jest objawem nasuwającym podej‑ rzenie hiperandrogenemii, ale jej nie potwier‑ dza, więc nie można go uznawać za kliniczny dowód hiperandrogenizmu, jeśli stężenia testo‑ steronu całkowitego i wolnego w surowicy są prawidłowe.

Objawami mogącymi się wiązać z hiperandro­ genizmem u kobiet są nie tylko nieregularne miesiączki, niepłodność, hirsutyzm postępujący pomimo leczenia albo o nagłym początku lub gwałtownie postępujący, powiększenie łech‑ taczki lub inne objawy wirylizacji, lecz również otyłość typu centralnego, rogowacenie ciemne (sugerujące insulinooporność) czy mlekotok.

W ocenie klinicznej kobiet z hirsutyzmem powinno się uwzględniać zarówno lokalizację, jak i nasilenie nieprawidłowego owłosienia, korzystając ze skali Ferrimana i Gallweya,

Zapraszamy do serwisu mp.pl/endokrynologia O przyczynach, rozpoznawaniu i możliwościach leczenia hirsutyzmu mówi dr n. med.

Urszula Ambroziak z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

a także oceniać, czy istnieją kliniczne dowody na obecność PCOS, NKWPN lub innych endo‑ krynopatii przebiegających z hiperandrogene‑ mią bądź zaburzeń z wirylizacją (w tym guzów wydzielających androgeny). Ich podejrzenie wymaga przeprowadzenia dalszych badań, które należy traktować jako pilne w razie gwałtownie postępującej wirylizacji. Należy również wykluczyć aktualne lub wcześniejsze przyjmowanie leków lub środków zawierających androgeny.

Ze względu na dużą częstość występowania PCOS w populacji każdą kobietę zgłaszającą się z powodu nieprawidłowego owłosienia należy ocenić pod kątem występowania nieregularnych miesiączek (mogących wskazywać na cykle bez‑ owulacyjne), niepłodności, ale także otyłości typu centralnego, rogowacenia ciemnego, nietolerancji węglowodanów, cukrzycy typu 2 (także w wywia‑ dzie rodzinnym) i hiperlipidemii. Możliwe jest również rozpoznanie PCOS bez zaburzeń owu‑ lacji u kobiet z hirsutyzmem i hiperandrogene‑ mią, u których stwierdza się wielotorbielowatą morfologię jajników w USG. U kobiet z łagodnym hirsutyzmem, bez zabu‑ rzeń miesiączkowania i z prawidłowym stę‑ żeniem testosteronu w surowicy poszerzenie diagnostyki jest wskazane jedynie wówczas, gdy występują objawy kliniczne sugerujące, że przyczyną nieprawidłowego owłosienia może być inna choroba.

Postępowanie lecznicze w przypadku hirsuty‑ zmu, po wcześniejszym wykluczeniu lub odpo‑ wiednim leczeniu chorób lub zaburzeń czynno‑ ściowych, jest długotrwałe i dwukierunkowe: z jednej strony polega na leczeniu prowadzącym do zmniejszenia stężeń androgenów w surowicy i ich biodostępności, z drugiej zaś na wykorzy‑ staniu możliwie skutecznych metod usuwania niepożądanego owłosienia. Leczenie to należy indywidualizować, uwzględniając nasilenie hirsutyzmu, rodzaj i lokalizację niepożądanego owłosienia, a wreszcie uzyskiwaną odpowiedź na leczenie oraz preferencje pacjentki.

PL/EUT/0318/0007