Endokrynologia 2019/03

Endokrynologia NR 3/ 2019 ENDOK RY NOLOGI A 1

numer 3/2019 (7)

Wywiad

Akromegalia Jak diagnozować i leczyć zgodnie z najnowszymi wytycznymi PTE Z prof. Markiem Bolanowskim rozmawia Adam Chabiński

Często od wystąpienia pierwszych objawów albo powikłań akromegalii do ustalenia rozpoznania mija nawet 5–10 lat. Jakie cechy kliniczne powinny zwracać uwagę lekarzy i skłaniać do diagnostyki w kierunku akromegalii?

Do diagnostyki w kierunku akromegalii powinna skłaniać przede wszystkim zmiana wyglądu pacjenta. I tu pojawia się problem, gdyż ani pacjent, ani osoby, które mają z nim stały kontakt – rodzina, współpracownicy, a nawet lekarz, do którego pacjent systematycznie się zgłasza – nie są w stanie zauważyć powięk‑ szenia dłoni i stóp oraz innych objawów, które nadają pacjentowi z akromegalią charakte‑ rystyczny wygląd. Do dodatkowych objawów można zaliczyć poty, bóle głowy, a także rozwój współwystępujących z akromegalią chorób, jak np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca czy dolegli‑ wości kostno‑stawowe, które występują nieade‑ kwatnie do wieku, czyli wcześniej niż można się ich spodziewać.

Bardzo często do rozpoznania dochodzi w momencie, kiedy pacjent spotyka znajomego po dłuższym okresie niewidzenia bądź nastę‑ puje zmiana lekarza POZ czy innego specjali‑ sty. Wówczas nieprzyzwyczajony do wyglądu chorego lekarz zwraca uwagę na wspomniane objawy. W naszej klinice najczęściej pytamy pa‑ cjenta, kiedy powiększyły się mu palce czy stopy to tego stopnia, że musiał zmieniać obuwie czy poszerzać pierścionki względnie obrączki. Wła‑ śnie te objawy, które dla pacjenta są całkowicie nietypowe, dla nas oznaczają początek choroby.

Jakie badania należy wykonać u osoby dorosłej, u której na podstawie objawów klinicznych podejrzewa się akromegalię? Czy konieczne są badania potwierdzające rozpoznanie?

Jeżeli podejrzenie akromegalii jest uzasadnione, oznacza się stężenie insulinopodobnego czyn‑ nika wzrostu IGF‑1. Jest to bardzo dokładne badanie przesiewowe, które pozwala z dużą pewnością potwierdzić akromegalię bądź ją wykluczyć. Należy jednak zwrócić uwagę na dwa aspekty. Primo, wspomniane badanie nie jest refundowane przez NFZ. Secundo, zakres norm waha się w zależności od wieku i płci pacjenta. U osób młodszych sekrecja IGF‑1

jest większa, a później zmniejsza się z wiekiem.

Tak więc odczytując wyniki badań, należy wziąć pod uwagę normę wiekową oraz płeć.

Jeżeli na podstawie wyniku IGF‑1 potwierdzimy obecność aktywnej akromegalii, to należy rów‑ nież oznaczyć hormon wzrostu. Problem z tym związany polega na tym, że o ile IGF‑1 da się oznaczyć w jednym badaniu, o tyle jednorazowe oznaczenie hormonu wzrostu może dać wynik nieadekwatny. To znaczy, że jeżeli w jedno‑ razowym badaniu stężenie hormonu wzrostu utrzymuje się w normie, akromegalię można wykluczyć. Natomiast u osób zdrowych niejed‑ nokrotnie można zaobserwować nieprawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu, które powinno ulec normalizacji w wyniku obciążenia glukozą.

Tak więc, jeśli podczas testu obciążenia glukozą (tzw. krzywej glikemicznej) stężenie hormonu wzrostu spadnie poniżej 1 μg/l, to akromega‑ lię można wykluczyć. Jeśli zaś to stężenie nie zmniejszy się, przy jednoczesnym zwiększonym wydzielaniu IGF‑1, otrzymujemy laboratoryjne potwierdzenie rozpoznania akromegalii.

Czy każdy pacjent zakwalifikowany do leczenia operacyjnego z powodu gruczolaka przysadki wydzielającego hormon wzrostu (GH) powinien być wcześniej leczony analogiem somatostatyny? W jakich przypadkach i jak długo stosuje się takie leczenie przed operacją?

W wytycznych amerykańskich i europejskich nie ma takich rekomendacji. Natomiast my opie‑ ramy się na naszych zaleceniach sprzed kilku lat. Zauważyliśmy, że przedoperacyjne podawa‑ nie analogów somatostatyny szybciej przywraca normalizację hormonalną, powoduje zmniejsze‑ nie gruczolaka i jego upłynnienie – co ułatwia neurochirurgowi wykonanie operacji. W prze‑ ciwieństwie do krajów zachodnich w Polsce pacjent nie trafia do neurochirurga natychmiast po rozpoznaniu akromegalii. Zwykle zajmuje to trochę, a w tym czasie – przed zabiegiem – chory otrzymuje skuteczne leczenie. W przy‑ padku mikrogruczolaka nie ma to znaczenia, natomiast przy dużych guzach kilkumiesięczne podawanie analogów somatostatyny przyspie‑ sza efekt terapeutyczny i ułatwia neurochirur‑ gowi zabieg operacyjny.

Prof. dr hab. n. med. Marek Bolanowski – Kierownik Katedry i Kliniki Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

W przypadku mikrogruczolaków uznawaliś­ my, że przyjmowanie analogów somatostatyny wydaje się sensowne od 3 do 6 miesięcy przed zabiegiem. U chorych z makrogruczolakami czas ten wydłuża się dwukrotnie i wynosi od pół roku do roku. W obu przypadkach wskazane jest podejście elastyczne – jeżeli pacjent uzy‑ ska wcześniejszy termin leczenia operacyjnego i widać efekt terapeutyczny, to ten czas może ulec skróceniu.

Rzecz jasna, jest to związane z pewnym nie‑ bezpieczeństwem, gdyż pacjent leczony skutecz‑ nie analogiem somatostatyny widzi poprawę stanu klinicznego i może uznać, że farmako­ terapię warto przedłużyć i odłożyć leczenie operacyjne, które – o czym trzeba pamiętać – jest jedyną skuteczną metodą terapii. W ta‑ ciąg dalszy na stronie 2

© Medycyna Praktyczna, Kraków 2019 | Zespół redakcyjny: Ewa Płaczkiewicz‑Jankowska, Marta Bela, Maciej Müller, Mirella Tajnert‑Siuda | DTP: Łukasz Siuda| Redakcja: Cholerzyn 445, 32-060 Liszki, tel. 12 29 34 000

2 ENDOK RY NOLOGI A NR 3/ 2019

Wywiad ciąg dalszy ze strony 1

kich sytuacjach należy przestrzegać pacjentów przed pochopną rezygnacją z zabiegu. Wiąże się to również z kosztami. Wykonanie zabiegu chirurgicznego jest nieporównywalnie tańsze niż długotrwała farmakoterapia analogami somato­statyny.

Jakie są kryteria wyleczenia akromegalii po operacyjnym usunięciu gruczolaka przysadki? Jakie badania kontrolne powinno się wykonać i jak często należy je powtarzać?

Oceniane wskaźniki są podobne do tych doty‑ czących rozpoznania, a więc kryteria wylecze‑ nia akromegalii to normalizacja wydzielania obu hormonów – hormonu wzrostu i IGF‑1.

Oczywiście należy się również kierować obra‑ zem klinicznym, poprawą odnotowaną przez samego pacjenta, a także potwierdzić fakt usunięcia guza za pomocą obrazowania rezo‑ nansem magnetycznym.

Z naszych statystyk wynika, że po zabiegu usunięcia mikrogruczolaka niemal wszyscy pacjenci są wyleczeni. W przypadku chorych z makrogruczolakiem – szczególnie z dużym guzem z ekspansją nadsiodłową – skuteczność leczenia operacyjnego wynosi 50 procent. Z tego wynika, że w połowie przypadków trzeba się spodziewać, że leczenie operacyjne nie będzie do końca skuteczne. Warto też pamiętać, że pa‑ cjenci skutecznie wyleczeni operacyjnie mogą mieć wznowę guza, czyli nawrót choroby po kil‑ ku czy kilkunastu latach od interwencji chirur‑ gicznej. Dlatego wszyscy chorzy na akromegalię, nawet ci skutecznie wyleczeni, muszą przez całe życie pozostawać pod kontrolą endokrynologicz‑ ną. Nie można bowiem przewidzieć ewentualnej wznowy gruczolaka. Tak więc badania kontro‑ lne zaleca się raz w roku, a w przypadku zaob‑ serwowania nieprawidłowości – wcześniej.

Jakie są możliwości leczenia pacjenta, u którego operacja gruczolaka przysadki nie doprowadziła do wyleczenia i utrzymuje się zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu? Jaki jest przykładowy schemat takiego leczenia?

Jeżeli neurochirurg uzna, że wznowę guza można ponownie operować, to zawsze moż‑ liwa jest reoperacja, zwykle jednak, jeśli guz nacieka zatokę jamistą, to jest on nieoperacyjny.

W takiej sytuacji istnieje możliwość powrotu do farmakoterapii tradycyjnymi analogami somatostatyny. Po pierwsze można zastosować analog somatostatyny nowej generacji, który od mniej więcej roku jest dostępny w ramach programu lekowego. O ile mi wiadomo, obecnie na dość zaawansowanym etapie są przygoto‑ wania do wdrożenia programu lekowego anta‑ gonisty receptora hormonu wzrostu. Wracając jednak do pytania… Po drugie zawsze można próbować włączać leki, które nie są zarejestro‑ wane w leczeniu akromegalii – np. agonista dopaminy skojarzony z analogiem somatosta‑ tyny może zwiększyć skuteczność leczenia.

I po trzecie, można prowadzić radioterapię pozostałości guza przysadki i samej przysadki; w tym przypadku wyniki uzyskuje się po upły‑ wie dłuższego czasu, np. po kilku latach. Do mo‑ mentu uzyskania efektów radioterapii należy stosować leczenie analogiem somatostatyny.

Taka terapia powinna być monitorowana za po‑ mocą badania stężeń IGF‑1 i hormonu wzrostu we krwi. Natomiast w przypadku leczenia an‑ tagonistą receptora dla hormonu wzrostu mo‑ nitorowanie polega na oznaczaniu IGF‑1, gdyż ten lek nie wpływa hamująco na wydzielanie hormonu wzrostu, lecz blokuje jego działanie.

Jakie są kryteria skutecznego farmakologicznego leczenia akromegalii? Jak często należy powtarzać badania kontrolne?

Po rozpoczęciu leczenia mniej więcej co 3–6 mie‑ sięcy powinno się oznaczyć stężenie IGF‑1 i hor‑ monu wzrostu. Kryteria IGF‑1 do których się dąży, są zawsze takie same, czyli norma dla wieku i płci. W przypadku badania hormonu wzrostu nie ma konieczności stosowania testu obciążenia glukozą. Norma wynosi 1 μg/l, choć w wielu badaniach klinicznych wartość ta sięga 2,5 μg/l. W tym przypadku kierujemy się nie

tylko wynikami badań laboratoryjnych, lecz także obrazem klinicznym.

Jakie są możliwości dalszego postępowania u pacjenta, u którego operacyjne leczenie gruczolaka przysadki wydzielającego hormon wzrostu jest niemożliwe lub przeciwwskazane?

Jeśli analog somatostatyny pierwszej generacji jest nieskuteczny, można zastosować lek drugiej generacji. W przypadku nieskuteczności ana‑ logu drugiej generacji należy powrócić do tera‑ pii analogiem pierwszej generacji bądź zasto‑ sować leczenie antagonistą receptora hormonu wzrostu lub agonistą dopaminy.

Pan Profesor jest jednym z autorów tegorocznych zaktualizowanych wytycznych Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego dotyczących diagnostyki i leczenia akromegalii.1 Jakie zmiany uważa Pan za najważniejsze?

Najistotniejsze jest to, że doszły nowe leki.

W poprzednich zaleceniach nie było mowy o ana‑ logu somatostatyny drugiej generacji, który zna‑ lazł się w nowym schemacie leczenia farmako‑ logicznego. Druga zmiana dotyczy możliwości zastosowania antagonisty hormonu wzrostu.

Ważne jest również podkreślenie, że nie tylko akromegalia jest ciężką chorobą, poważne są także jej powikłania. Dlatego też kładzie się nacisk na monitorowanie cukrzycy oraz powi‑ kłań ze strony układu sercowo‑naczyniowego, które mogą zwiększać zagrożenie zgonem.

Na marginesie trzeba powiedzieć, że niesku‑ tecznie leczony lub nieleczony chory na akrome‑ galię może żyć 10 lat krócej niż zdrowy równola‑ tek. W krajach, w których leczenie akromegalii jest skuteczniejsze niż w Polsce, czyli jest więk‑ sza dostępność leków nowej generacji, uważa się, że czas życia chorych na akromegalię zrównuje się z czasem życia osób zdrowych.

Czy w Polsce chorzy na akromegalię mogą korzystać z nowoczesnych metod jej leczenia?

Gdzie można kierować pacjentów wymagających specjalistycznego leczenia tej rzadkiej choroby?

Z moich informacji wynika, że dosłownie lada moment w Polsce ma się pojawić receptor hor‑ monu wzrostu do leczenia akromegalii. W tej sprawie trwają rozmowy w Ministerstwie Zdrowia.

Najlepsze rozwiązanie dla pacjenta to skie‑ rowanie go do ośrodka klinicznego, który ma doświadczenie w leczeniu akromegalii. I nie chodzi tu o samą nazwę, lecz o to, czy w kon‑ kretnej placówce jest dostęp do neurochirurga, który rocznie wykonuje co najmniej kilkadzie‑ siąt operacji przysadki. Taki ośrodek powinien też prowadzić badania kliniczne z nowymi le‑ kami. To pozwala łatwiej ocenić skuteczność terapii, zidentyfikować powikłania akromegalii, rozpoznać działania niepożądane i tak dobrać terapię dla indywidualnego pacjenta, aby mógł odnieść największą korzyść. n

fot. iStock

P i ś m i e n n i ct w o 1. Bolanowski M., Ruchała M., Zgliczyński W., Kos‑Kudła B., Hubalewska‑Dydejczyk A., Lewiński A.: Diagnostics and treatment of acromegaly — updated recommendations of the Polish Society of Endocrinology. Endokrynol. Pol., 2019; 70: 2–10

NR 3/ 2019 ENDOK RY NOLOGI A 3

Postępy

Endokrynologia – postępy 2018 prof. dr hab. n. med. Andrzej Lewiński Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi Uwaga: Przegląd publikacji obejmuje okres od 1.03.2018 r. do 31.01.2019 r.

Jak cytować: Lewiński A.: Endokrynologia – postępy 2018. Med. Prakt., 2019; 4: 57–68 Skróty: 131I – jod promieniotwórczy, izotop 131, ACTH – kortykotropina, hormon adrenokortykotropowy, AIH (amiodarone‑induced hypothyroidism) – niedoczynność tarczycy indukowana amiodaronem, AIT (amiodarone‑induced thyrotoxicosis) – tyreotoksykoza indukowana amiodaronem, anty‑TSHR – przeciwciała przeciwko receptorowi TSH, AUS (atypia of undetermined significance) – atypia o nieokreślonym znaczeniu, BACC – biopsja aspiracyjna cienkoigłowa celowana, ChGB – choroba Gravesa i Basedowa, ES – The Endocrine Society, ETA – European Thyroid Association, FLUS (follicular lesion of undetermined significance) – zmiana pęcherzykowa bliżej nieokreślona, FT4 – wolna tyroksyna, GH – somatotropina, hormon wzrostu, GHRH – somatoliberyna, hormon uwalniający somatotropinę, GKS – glikokortykosteroid(y), GO – orbitopatia Gravesa, HT – hormony tarczycy, IGF‑1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1, IFG – nieprawidłowa glikemia na czczo, L‑T4 – sól sodowa lewoskrętnej tyroksyny (lewotyroksyna), PTC (papillary thyroid carcinoma) – rak brodawkowaty tarczycy, PTU – propylotiouracyl, rhGH – ludzki rekombinowany hormon wzrostu, rhTSH – ludzka rekombinowana tyreotropina, SecHypoT (secondary hypothyroidism) – wtórna niedoczynność tarczycy, SubHyperT (subclinical hyperthyroidism) – subkliniczna nadczynność tarczycy, T3 – trijodotyronina, TBSRTC – The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, Tg – tyreoglobulina, TRH – tyreoliberyna, hormon uwalniający tyreotropinę, TSH – tyreotropina

Zaburzenia hormonalne u dzieci po leczeniu onkologicznym W 2018 roku ukazały się zalecenia The Endo­ crine Society (ES) dotyczące postępowania w zaburzeniach czynności osi podwzgórze–przy‑ sadka oraz w zaburzeniach wzrastania u dzieci po leczeniu onkologicznym.1 Dzięki znacznemu postępowi w leczeniu nowotworów złośliwych odsetek 5‑letnich przeżyć u takich dzieci wynosi 80%. Jednakże u 40–50% z nich rozwijają się zaburzenia gruczołów wydzielania wewnętrz‑ nego, których główną przyczyną jest ekspozy‑ cja na promieniowanie jonizujące (szczególnie w obrębie głowy i szyi oraz gonad). Powikłania endokrynologiczne radioterapii mogą się roz‑ winąć wiele lat po leczeniu onkologicznym, dla‑ tego konieczne jest stałe monitorowanie takich pacjentów.

Eksperci zalecają stały nadzór nad procesem wzrastania u dzieci obciążonych ryzykiem ni‑ skorosłości, przede wszystkim tych po przeby‑ tym w młodym wieku napromienianiu głowy, głowy i kręgosłupa lub całego ciała, jak również u dzieci długotrwale leczonych glikokortykoste‑ roidami (GKS) lub bez oczekiwanego przyrostu masy ciała. U dzieci po radioterapii obejmującej kręgosłup zaleca się pomiar wzrostu na stojąco i na siedząco oraz określenie długości dolnej części ciała poprzez obliczenie różnicy tych wartości.1 W leczeniu niskorosłości u dzieci po lecze‑ niu onkologicznym, u których nie stwierdza się niedoboru hormonu wzrostu (GH), oczywiście nie zaleca się stosowania preparatów ludzkie‑ go rekombinowanego hormonu wzrostu (rhGH).

Eksperci nie zalecają również stosowania rhGH u dzieci leczonych inhibitorami kinaz tyrozy‑ nowych.

U wszystkich osób leczonych w dzieciństwie z powodu guzów okolicy podwzgórzowo‑przy‑ sadkowej oraz po przebytym napromienianiu okolicy przysadki (np. w guzach mózgu, rakach noso­gardzieli, ostrej białaczce limfoblastycznej czy chłoniakach) zaleca się prowadzenie przez całe życie okresowej (u dzieci co 6–12 mies.) oceny klinicznej w kierunku niedoboru GH.1 Podstawą rozpoznania niedoboru GH nie powinno być jedynie zmniejszone stężenie in‑

sulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF‑1) w surowicy; doradza się stosowanie tych samych testów stymulacyjnych, które wykonuje się u osób bez choroby nowotworowej w wywiadzie.

Niemniej w diagnostyce niedoboru GH u pacjen‑ tów po radioterapii okolicy podwzgórzowo‑przy‑ sadkowej nie powinno się przeprowadzać testu z użyciem hormonu uwalniającego somatotro‑ pinę (GHRH) ani jako jedynego stosowanego leku, ani w połączeniu z argininą. Sugeruje się, by u osób po leczeniu onkologicznym w dzieciń‑ stwie nie przeprowadzać testu nocnego wydzie‑ lania GH. U pacjentów, u których rozpoznano niedoczynność przedniego płata przysadki w zakresie 3 innych osi hormonalnych, nie wy‑ maga się wykonywania testów diagnostycznych oceniających wydzielanie GH.1 U pacjentów z niedoborem GH zaleca się le‑ czenie z zastosowaniem rhGH. W przypadku nowotworów złośliwych przed rozpoczęciem le‑ czenia z użyciem rhGH należy jednak odczekać

rok wolny od choroby. U chorych z przetrwałą stabilną chorobą nowotworową, u których nie da się uzyskać stanu wolnego od choroby, bezpie‑ czeństwo i ewentualny czas rozpoczęcia podawa‑ nia rhGH należy przedyskutować z onkologiem prowadzącym. Leczenie powinno się prowadzić według typowego schematu stosowanego u osób bez obciążeń onkologicznych w wywiadzie.1 Dzieci, które przebyły zabieg operacjny i/lub radioterapię (>30 Gy) z powodu guza w okolicy podwzgórzowo‑przysadkowej, należy okresowo oceniać pod kątem przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego, a także pod kątem hipogonadyzmu hipogonadotropo‑ wego. U chłopców po radioterapii jąder lub leczeniu gonado­toksycznym objętość jąder nie powinna być wskaźnikiem zaawansowania doj‑ rzewania. Leczenie przedwczesnego dojrzewania oraz hipo­gonadyzmu hipogonadotropowego u pa‑ cjentów onkologicznych należy prowadzić tak ciąg dalszy na stronie 4

fot. iStock

Podwzgórze i przysadka

4 ENDOK RY NOLOGI A NR 3/ 2019

Postępy ciąg dalszy ze strony 3

samo, jak u chorych bez nowotworu złośliwego w wywiadzie.

Osoby, które w dzieciństwie przebyły lecze‑ nie nowotworu okolicy podwzgórzowo‑przysad‑ kowej, należy corocznie oceniać w kierunku niedoczynności tarczycy pochodzenia central‑ nego. W rozpoznawaniu niedoboru tyreotropiny (TSH) autorzy wytycznych nie zalecają oznacza‑ nia stężenia trijodotyroniny (T3) w surowicy, analizy wahań stężenia TSH ani wykonywa‑ nia testu pobudzenia z użyciem tyreoliberyny (TRH).1 W tej grupie chorych należy również prze‑ prowadzać coroczną diagnostykę w kierunku niedoboru hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Takie badanie przesiewowe należy wy‑ konać także u chorych po radioterapii okolicy podwzgórzowo‑przysadkowej o intensywności 24–30 Gy, którzy zgłaszają objawy wskazujące na niedobór ACTH lub byli poddawani radio­ terapii co najmniej 10 lat wcześniej. Diagno‑ styka i leczenie niedoboru ACTH powinny być takie same jak w populacji nieonkologicznej.

Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjal‑ ny wpływ estrogenów przyjmowanych doustnie na stężenie kortyzolu całkowitego, które może się zwiększyć wraz ze wzrostem stężenia glo‑ buliny wiążącej kortyzol.1

Niedobór hormonu wzrostu u osób dorosłych W 2018 roku został opracowany Ogólnopolski Program Leczenia Ciężkiego Niedoboru Hormonu Wzrostu u Osób Dorosłych oraz u Młodzieży po Zakończeniu Terapii Promującej Wzrastanie.2 Stało się to po 18 latach od publi‑ kacji pierwszego opracowania na ten temat, dotyczącego osób dorosłych,3 w której wskazano na konieczność leczenia niedoboru GH nie tylko w wieku dziecięcym oraz refundacji kosztów tej terapii. Jak dotąd w Polsce GH stosuje się pra‑ wie wyłącznie w leczeniu dzieci z niedoborem tego hormonu. Do podawania rhGH powinno się kwalifikować również osoby dorosłe z nie‑ doborem GH, u których leczenie to należy pro‑ wadzić ze wskazań metabolicznych. Terapia u osób dorosłych (z wyjątkiem chorych z zespo‑ łem Pradera i Willego) nie jest jednak w Polsce refundowana. Długotrwały ciężki niedobór GH u dorosłych wiąże się z większym ryzykiem zgonu z powodu powikłań sercowo‑naczynio‑ wych oraz ryzykiem osteoporotycznych złamań kości, a także z pogorszeniem jakości życia.2 Z tego względu ciężki niedobór GH stwierdzany u osoby dorosłej jest wskazaniem do zastosowa‑ nia leczenia substytucyjnego rhGH. Takiego leczenia wymagają dwie grupy osób dorosłych z niedoborem GH: osoby z niedoborem GH trwa‑ jącym od dzieciństwa oraz osoby z niedoborem GH nabytym w okresie dorosłości. Dokument opublikowany w 2018 roku zawiera zalecenia dotyczące diagnostyki, leczenia i monitorowa‑ nia niedoboru GH u osób dorosłych oraz plany wdrożenia wspomnianego wyżej Programu jako terapii refundowanej, z uzasadnieniem oczekiwanych skutków ekonomicznych i zdro‑ wotnych.2

Wtórna niedoczynność tarczycy W 2018 roku opublikowano wytyczne European Thyroid Association (ETA), w których omó‑ wiono postępowanie we wtórnej niedoczynno‑ ści tarczycy (SecHypoT).4 W dokumencie przed‑ stawiono cechy, objawy i wyniki badań pomoc‑ niczych, które przemawiają za rozpoznaniem SecHypoT. Do najważniejszych zaliczono: 1) występowanie SecHypoT u krewnych pierw‑ szego stopnia 2) opóźnienie wzrastania, makroorchidyzm, utratę słuchu oraz objawy niedoczynności tarczycy 3) stwierdzenie mutacji w obrębie genów związanych z SecHypoT (TSHβ, TRHR, TBL1X, IGSF1, POU1F1, PROP1, HESX1, SOX3, SOX2, OTX2, LHX3, LHX4, NFKB2, CHD7,FGFR1, FGF8, FOXA2, PROKR2, LEPR) 4) niedoczynność przysadki w zakresie wydzie‑ lania innych hormonów 5) osłabioną (<4 mU/l) lub opóźnioną (szczyt wyrzutu po 60 min) odpowiedź TSH na poda‑ nie TRH (200 μg i.v.)

6) osłabiony nocny wyrzut TSH 7) niski indeks TSH (TSHI = log TSH [mU/l] + 0,1 345 × FT4 [pM]) 8) niewyjaśnione w inny sposób zaburzenia w parametrach zależnych od działania hor‑ monów tarczycy (np. duże stężenie choleste‑ rolu we krwi, bradykardia, niska tempera‑ tura ciała, zmiany echokardiograficzne).4 Eksperci zalecają, by przeprowadzić diagno‑ stykę w kierunku SecHypoT u pacjentów z cho‑ robą podwzgórza/przysadki, u których rozpo‑ częto leczenie rhGH lub estrogenami, a także u chorych leczonych ligandami receptora reti‑ noidu X, ipilimumabem lub mitotanem.4 U osób dorosłych z SecHypoT eksperci zale‑ cają, aby docelową dawkę lewoskrętnej tyroksy‑ ny (LT4) dostosować do wieku i masy ciała cho‑ rego. Dawka ta powinna wynosić 1,21–1,6 μg/ kg/d u osób w wieku <60 lat i 1,0–1,2 μg/kg/d u chorych po 60. roku życia (lub u młodszych z towarzyszącą chorobą serca). Należy unikać leczenia łagodnej SecHypoT (gdy stężenie wol‑ nej tyroksyny [FT4] mieści się jeszcze w dol‑ nym przedziale wartości prawidłowych) u osób po 75. roku życia. W leczeniu osób dorosłych powinno się dążyć do utrzymania stężenia FT4 powyżej mediany wartości prawidłowych.4

Gruczoł tarczowy Subkliniczna niedoczynność tarczycy W 2018 roku opublikowano ciekawą metaana‑ lizę, w której oceniono wpływ leczenia z uży‑ ciem L‑T4 subklinicznej niedoczynności tarczycy na jakość życia i występowanie objawów zależ‑ nych od stanu tyreometabolicznego.5 Do ana‑ lizy włączono 21 badań z randomizacją (RCT), w których porównano leczenie z użyciem L‑T4 z placebo lub niestosowanie leczenia u 2192 dorosłych, oczywiście z wykluczeniem kobiet ciężarnych. Stosowanie L‑T4 przez 3–18 mie‑ sięcy spowodowało zmniejszenie średniego stężenia TSH do wartości prawidłowych (4,6– 14,7 mIU/l vs 0,5–3,7 mIU/l), ale nie wiązało się

z poprawą ogólnej jakości życia ani ze zmniej‑ szeniem objawów związanych ze stanem tyreo­ metabolicznym. Dostępne dane naukowe były średniej lub wysokiej jakości. Autorzy podkre‑ ślili, że u dorosłych z subkliniczną niedoczyn‑ nością tarczycy – poza kobietami ciężarnymi – nie ma udowodnionych wskazań do rutynowego stosowania L‑T4.5

Choroba Gravesa i Basedowa W 2018 roku opublikowano stanowisko ETA dotyczące postępowania w chorobie Gravesa i Basedowa (ChGB).6 Dokument nie zmienia w istotnym stopniu dotychczasowych zaleceń, ale zawiera kilka nowych ważnych rekomen‑ dacji, a także kładzie nacisk na często pomi‑ jane aspekty diagnostyki i leczenia tej choroby.

Eksperci przypominają, że stężenie przeciw‑ ciał przeciwko receptorowi TSH (anty‑TSHR) należy oznaczać w celu ustalenia właściwego rozpoznania, a także zawsze przed odstawie‑ niem leków przeciwtarczycowych oraz w czasie ciąży. Leczenie przeciwtarczycowe z zastosowa‑ niem tiamazolu należy prowadzić nie krócej niż przez 12–18 miesięcy, jeśli oczekuje się remisji choroby bez leczenia radykalnego. U dzieci osią‑ gnięcie takiej remisji jest trudniejsze i lecze‑ nie należy kontynuować przez 24–36 miesięcy.

Ryzyko nawrotu ChGB po zastosowaniu leków przeciw­ tarczycowych jest większe u cho‑ rych w młodym wieku, z dużym stężeniem anty‑TSHR i FT4 i z dużym wolem w chwili rozpoznania. Niezależnymi czynnikami ryzyka nawrotu jest również obecność polimorfizmu PTPN22C/T oraz obecność HLA‑DQB1*02, DQA1*05 i DRB1*03.6 Jak od kilku lat wia‑ domo, propylotiouracyl (PTU) pozostaje lekiem zarezerwowanym dla okresu ciąży, szczególnie w I trymestrze, oraz dla okresu bezpośredniego planowania ciąży. W I trymestrze ciąży zaleca się kontrolę stężeń hormonów tarczycy co 2 tygodnie. Jeśli udaje się osiągnąć eutyreozę, w późniejszym okresie monitorowanie można prowadzić co 4 tygodnie. W ciąży można stoso‑ wać propranolol w dawce 10–40 mg 3–4 × dz., lecz należy unikać długotrwałego leczenia, gdyż leki β‑adrenolityczne mogą powodować zaha‑ mowanie wzrostu wewnątrzmacicznego, bra‑ dykardię u płodu i hipoglikemię u noworodka.

Autorzy zaznaczyli, że stężenie anty‑TSHR powinno się oznaczać u wszystkich kobiet z chorobą autoimmunizacyjną w wywiadzie natychmiast po potwierdzeniu ciąży, a jeśli jest zwiększone – ponownie w 18.–22. tygo‑ dniu ciąży. Jeśli przekracza ono 3‑krotnie górną granicę normy, należy monitorować płód pod kątem zaburzeń czynności tarczycy. Jeśli w okresie karmienia piersią leczenie lekiem przeciwtarczycowym jest konieczne, to należy stosować tiamazol, a nie PTU. Podkreślono, że częstość występowania działań niepożąda‑ nych, w tym częstość występowania agranulo‑ cytozy po zastosowaniu PTU, jest większa niż w przypadku tiamazolu (1–1,5% vs 0,6%, odpo‑ wiednio). Eksperci po raz kolejny podkreślili, że agranulo­cytoza jest powikłaniem występują‑ cym nagle, głównie w pierwszych 3 miesiącach leczenia, należy więc poinformować pacjentów o sposobie postępowania w razie niepokojących objawów (bólu gardła, gorączki, owrzodzeń jamy ustnej), natomiast rutynowe monitorowanie

NR 3/ 2019 ENDOK RY NOLOGI A 5

morfologii krwi nie ma sensu. Zwrócono uwagę na fakt, że ryzyko wystąpienia agranulocytozy jest uwarunkowane genetycznie, a obecność alleli HLA‑B*38:02 i DRB1*08:03 zwiększa to prawdo­podobieństwo, najsilniej w przypadku obecności obu alleli. U osób rasy kaukaskiej podatność ta jest być może większa w przy‑ padku obecności HLA‑B*27:05 oraz rzadkich wariantów NOX3.6 Jeśli stężenie anty‑TSHR pozostaje duże po upływie zalecanego czasu leczenia, należy utrzymać tiamazol przez kolejne 12 miesięcy i ponownie oznaczyć anty‑TSHR lub skiero‑ wać chorego na leczenie radykalne (leczenie jodem promieniotwórczym [131I] lub całkowitą tyreoidektomię). Jeżeli choroba nawróci po za‑ kończonym cyklu leczenia farmakologicznego, zaleca się leczenie radykalne. Ciężka aktywna orbitopatia Gravesa (GO) stanowi oczywiście przeciwwskazanie do leczenia 131I, a łagodna aktywna orbitopatia go nie wyklucza, nato‑ miast wymaga zastosowania profilaktyki stero­ idowej.6 Leczenie subklinicznej nadczynności tarczy‑ cy (SubHyperT) zawsze wzbudza kontrowersje, nawet w przypadku ChGB. Wiadomo, że Sub‑ HyperT zwiększa śmiertelność, ryzyko migo‑ tania przedsionków, choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca oraz złamań u osób ze stężeniem TSH <0,1 mIU/l. Leczenie SubHy‑ perT w przebiegu ChGB zaleca się zatem u cho‑ rych po 65. roku życia, u których utrzymuje się stężenie TSH <0,1 mIU/l, natomiast jeśli stężenie TSH wynosi 0,1–0,30 mIU/l, włączenie leczenia należy rozważyć z uwagi na zwiększo‑ ne ryzyko migotania przedsionków. Podobnie leczenie można uznać za uzasadnione u chorych młodszych ze stężeniem TSH <0,1 mIU/l, u któ‑ rych występują objawy nadczynności tarczycy.6

Eksperci dość szczegółowo omówili proble‑ matykę leczenia radiojodem. Zwrócili uwagę, że do rozwoju bądź zaostrzenia GO dochodzi u 15–33% chorych poddanych takiej terapii.

Podkreślono zatem znaczenie profilaktyki stero­ idowej i właściwej kwalifikacji do leczenia. Ry‑ zyko wystąpienia lub progresji GO po podaniu 131I jest większe u palaczy tytoniu, osób z nie‑ dawnym początkiem GO, z późno włączonym leczeniem korygującym niedoczynność tarczycy po 131I i z dużym stężeniem anty‑TSHR. Ponad‑ to zaznaczono, że jeżeli się podejmuje decyzję o leczeniu radiojodem u dziecka, należy stoso‑ wać dawki ablacyjne. Stosowanie 131I u dzieci po okresie dojrzewania wydaje się tak samo bezpieczne jak u dorosłych. Jako leczenie ra‑ dykalne u dzieci przed okresem dojrzewania eksperci zalecają wykonanie tyreoidektomii.6 W ostatnich latach zauważono, że powrót funkcji układu immunologicznego po leczeniu na przykład alemtuzumabem, po stosowaniu wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej lub po przeszczepie szpiku może się wiązać z roz‑ wojem ChGB. Eksperci podkreślają, że taka sy‑ tuacja nie jest wskazaniem ani do przerwania stosowanej terapii, ani do radykalnego leczenia nadczynności tarczycy. Zalecają oni stosowanie leków przeciwtarczycowych pod kontrolą stęże‑ nia anty‑TSHR.6

Zaburzenia czynności tarczycy indukowane amiodaronem Należy zwrócić uwagę na rekomendacje ETA dotyczące postępowania w zaburzeniach czyn‑ ności tarczycy indukowanych amiodaronem.7 Niedoczynność tarczycy indukowana amioda‑ ronem (AIH) nie wymaga jego odstawienia.

Eksperci podkreślają natomiast, że chorych z tyreotoksykozą indukowaną amiodaronem

(AIT) należy uważać za obciążonych ryzykiem konieczności zastosowania leczenia ratunko‑ wego w każdym momencie, z uwagi na zwięk‑ szoną śmiertelność i chorobowość, szczególnie u osób starszych i chorych z dysfunkcją lewej komory serca. Rozróżnia się dwa typy AIT: 1) AIT typu 1 – jest postacią nadczynności tarczycy indukowanej jodem, rozwijającej się na podłożu istniejącej wcześniej choroby tarczycy (np. wola guzkowego); w lecze‑ niu w pierwszej kolejności stosuje się leki przeciw­tarczycowe 2) AIT typu 2 – jest rodzajem destrukcyjnego zapalenia tarczycy rozwijającego się w gru‑ czole nieobjętym uprzednio procesem choro‑ bowym; u chorych z nadczynnością tarczycy (o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego) zaleca się leczenie GKS. W praktyce spotyka się również formy po‑ średnie lub sytuacje, w których określenie typu AIT jest trudne; wówczas stosuje się w le‑ czenie mieszane – zarówno przeciwtarczycowe (które zaleca się w pierwszej kolejności), jak i GKS. Z uwagi na możliwą oporność na lecze‑ nie przeciwtarczycowe, wynikającą z przeła‑ dowania tarczycy jodem, można skrócić czas opanowania hipertyreozy, podając przez 4–6 ty‑ godni nadchloran sodu w dawkach nieprzekra‑ czających 1 g/d.

U chorych z AIT w przypadku pogorszenia czynności serca, ciężkiej choroby serca lub braku odpowiedzi na leczenia farmakologiczne tyreotoksykozy zaleca się niezwłoczne prze‑ prowadzenie całkowitej tyreoidektomii. U pa‑ cjentów z AIT i z zaburzeniami rytmu serca zagrażającymi życiu oraz z ciężkimi chorobami o złym rokowaniu sugeruje się kontynuowanie leczenia amiodaronem. U chorych z AIT typu 2 i z arytmiami niezagrażającymi życiu leczenie ciąg dalszy na stronie 6

6 ENDOK RY NOLOGI A NR 3/ 2019

fot. iStock

Postępy

ciąg dalszy ze strony 5

amiodaronem można kontynuować, ale wiąże się to z wydłużeniem czasu osiągania eutyre‑ ozy oraz z większym ryzykiem nawrotu AIT. Decyzję dotyczącą dalszego leczenia amiodaro‑ nem lub jego odstawienia zawsze należy podej‑ mować indywidualnie w odniesieniu do oceny ryzyka sercowo‑naczyniowego i we współpracy z kardiologiem.7 Jeżeli planuje się leczenie 131I, eksperci nie zalecają stosowania stymulacji ludzką rekom‑ binowaną tyreotropiną (rhTSH) w celu poprawy jodo­chwytności tarczycy z uwagi na niedosta‑ tecznie udowodnioną skuteczność takiej inter‑ wencji oraz ryzyko zaostrzenia hipertyreozy.7 Aby leczenie było skuteczne, należy odczekać 6–12 miesięcy od odstawienia amiodaronu, by tarczyca pozbyła się nadmiaru jodu, co pozwoli uzyskać odpowiednią jodochwytność.

Rak tarczycy W 2018 roku zaktualizowano polskie wytyczne postępowania w raku tarczycy u dorosłych.8 Z uwagi na rozbieżność stanowisk ekspertów z USA i z Europy dokument ten miał na celu optymalizację zaleceń zawartych w polskich rekomendacjach z 2016 roku,9 które były odpo‑ wiedzią na opublikowane rok wcześniej zalece‑ nia amerykańskie.10 Jedną z najważniejszych zmian w stosunku do poprzedniego dokumentu jest skonkretyzowanie wskazań do biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej celowanej (BACC).

Wskazaniem do wykonania BACC zmiany ogniskowej w tarczycy jest niewątpliwie jej wielkość >1 cm, przynajmniej w jednym wymia‑

rze, a w pozostałych wymiarach ≥5 mm, jeżeli nie ma w tarczycy innych ognisk o większym ryzyku złośliwości. Zmiana ogniskowa o naj‑ większym wymiarze <1 cm powinna być pod‑ dana BACC w przypadku wyraźnych klinicz‑ nych lub ultrasonograficznych cech złośliwości, jeśli istnieją techniczne możliwości wykona‑ nia BACC tarczycy, której wynik można by uznać za wiarygodny. Z oczywistych przyczyn zmiana ogniskowa każdej wielkości musi być poddana BACC, jeśli stwierdzono przerzuty raka tarczycy do węzłów chłonnych lub odległe, a także jeśli stwierdzono duże stężenie kalcyto‑ niny w surowicy lub nosicielstwo mutacji RET. Warunkiem jest tu jedynie techniczna możli‑ wość wykonania zabiegu.8 W wolu wieloguz‑ kowym kolejność kwalifikacji zmian do BACC zależy od ryzyka złośliwości. Zaleca się nakłu‑ cie wszystkich ognisk ze wskazaniami do biopsji lub co najmniej 4 ognisk o największym ryzyku złośliwości. W przypadku wielu zmian i etapo‑ wego wykonywania biopsji powinno się w ciągu 3–6 miesięcy nakłuć wszystkie ogniska w zależ‑ ności od ich cech ryzyka.

W ślad za dokonaną w 2017 roku modyfi‑ kacją klasyfikacji cytologicznej The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC)11 wprowadzono podział kategorii III na 2 podkategorie: atypia o nieokreślonym znaczeniu (AUS) i zmiana pęcherzykowa bliżej nieokreślona (FLUS).8 FLUS cechują się bo‑ gatokomórkowym aspiratem, zmienną kwaso­ chłonnością cytoplazmy, obecnością licznych układów rozetkowych i ubogim w koloid tłem.

Zmiany typu AUS charakteryzują się natomiast nieprawidłowościami dotyczącymi struktury komórek, takimi jak silny polimorfizm jądro‑ wy, polimorfizm komórkowy, heterochromazja

jądrowa, pojedyncze bruzdy i przejaśnienia jądrowe oraz makronukleoza. Rozpoznanie podkategorii AUS odnosi się głównie do roz‑ mazów z cechami komórek sugerującymi raka brodawkowatego tarczycy (PTC) i niesie ze sobą ponad 2‑krotnie większe ryzyko złośliwości niż w przypadku FLUS. Zmieniono również określe‑ nie rozpoznania w przypadku rozmazu katego‑ rii IV, gdzie onko­cyty stanowią >75% komórek, z „podejrzenia nowotworu oksyfilnego/onkocy‑ tarnego” na „podejrzenie nowotworu z komórek Hürthle’a”.8 Autorzy nowej klasyfikacji nowo‑ tworów tarczycy Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) przyjęli, że gruczolaki oksyfilne i raki oksyfilne są odrębnymi nowotworami i nie powinno się ich uznawać za warianty gruczolaka i raka pęcherzykowego.12 Aby zatem ujednolicić nazewnictwo systemu Bethesda, dla kategorii IV należy stosować rozpoznanie „podejrzenie no‑ wotworu z komórek Hürthle’a”. W dokumencie podkreślono, że gdy patolog stwierdza obecność komórek pęcherzykowych z cechami metaplazji oksyfilnej, nie powinien używać określenia „ko‑ mórki Hürthle’a”, aby nie utrudniać klinicystom interpretacji rozpoznania i odróżnienia zmian podejrzanych o nowotwór od zmian nienowotwo‑ rowych (np. zapalnych, przebiegających z meta‑ plazją oksyfilną).8 Wiele uwagi autorzy poświęcili zagadnieniu znaczenia immunocytochemii w BACC tarczycy.

Badanie immunocytochemiczne może dostar‑ czyć kluczowych informacji do ustalenia rozpo‑ znania. Preferuje się technikę cell block, która pozwala także na jednoczesną ocenę niektórych cech architektoniki tkanki, na przykład ukła‑ dów brodawkowatych lub cewkowych. Potwier‑ dzeniem tarczycowego pochodzenia nowotworu jest wykazanie ekspresji tyreoglobuliny (Tg) lub kalcytoniny. Badanie pozwala określić punkt wyjścia przerzutu do tarczycy. Ze względu na częstość występowania i obraz cytologiczny powinno się przede wszystkim wykluczyć: raka nerki (RCC+, PAX2+, CD10+), gruczolakoraka płuca (napsyna A+, PAX 8+, TTF‑1+, Tg-), raka płasko­ nabłonkowego (p63+), raka płaskona‑ błonkowego głowy i szyi (p63, CK5,6), raka pier‑ si (GATTA3+), czerniaka (SOX10+, HMB45) i gruczolakoraka jelita gru­bego (CDX‑2+). Pier‑ wotnego raka anaplastycznego tarczycy można potwierdzić dzięki wykazaniu ekspresji PAX 8 (TTF‑1 i Tg mogą być ujemne), p54 oraz dużych wartości współczynnika aktywności prolifera‑ cyjnej (Ki‑67 >30%).8 Poza omówionymi rekomendacjami war‑ to zwrócić uwagę na kilka prac oryginalnych z 2018 roku. Interesująca wydaje się praca au‑ torów z USA dotycząca rokowania u chorych z wariantami pęcherzykowym i klasycznym PTC na podstawie długookresowej obserwacji.13 Wariant klasyczny PTC charakteryzował się występowaniem wielu cech choroby wysokie‑ go ryzyka i znamiennie skracał czas przeżycia wolny od nawrotu choroby (recurrence‑free su‑ rvival – RFS) oraz czas przeżycia specyficzne‑ go dla choroby (disease specific survival – DSS).

Choć mutacje BRAF były częstsze u chorych z wariantem klasycznym PTC niż z wariantem pęcherzykowym, to analiza przeżycia metodą Kaplana i Meiera nie wykazała znaczącego wpływu występowania mutacji na RFS bądź

NR 3/ 2019 ENDOK RY NOLOGI A 7

DSS u chorych z analizowanymi wariantami histo­logicznymi. Oznacza to, że jakkolwiek wa‑ riant klasyczny charakteryzuje się większym ryzykiem nawrotu i gorszymi wynikami długo‑ terminowego leczenia niż wariant pęcherzyko‑ wy, to jednak faktyczna przyczyna tej różnicy jest niejasna i nie można jej wytłumaczyć ani obserwacjami w obrazie histopatologicznym, ani częstością mutacji BRAF.13 Warto również wspomnieć, że nadal trwają badania mające na celu znalezienie jak naj‑ czulszych, specyficznych oraz pozwalających na pozytywną walidację metod, służących do molekularnej klasyfikacji guzków tarczycy z tzw. cytologią nieokreśloną (kategoria III TBSRTC).11 W tym celu zaproponowano nowy klasyfikator oparty na analizie miRNA, do ba‑ dań przeprowadzanych bezpośrednio na pre‑ paratach zawierających materiał z rozmazów aspiratów cytologicznych pobieranych metodą BACC.14

Powszechnie znany jest mechanizm aktywu‑ jącego działania T3 na aktywność transkryp‑ cyjną wielu genów. Jednakże od dawna wia‑ domo, że niektóre geny (np. gen pre‑pro‑TRH oraz gen podjednostki TSHα i gen podjed‑ nostki TSHβ) podlegają negatywnej regulacji w momencie połączenia T3 ze swoim recepto‑ rem. Molekularny mechanizm zahamowania aktywności transkrypcyjnej tych genów przez hormony tarczycy (HT), leżący u podstaw ujemnych sprzężeń zwrotnych występujących w osi podwzgórze–przysadka–tarczyca, nie był do tej pory zadowalająco poznany. Analogicznie do elementów odpowiedzi na HT (thyroid hor‑ mone response elements – TREs) w pozytywnej regulacji aktywności transkrypcyjnej postu‑ lowano istnienie elementów odpowiedzi nega‑ tywnej na hormony tarczycy (HT) (negative TRE – nTRE). Autorzy z Japonii zaproponowali inny mechanizm negatywnego oddziaływania T3 na aktywność transkrypcyjną niektórych genów (na przykładzie genu podjednostki β czą‑ steczki TSH).15 Analiza promotora genu TSHβ przeprowadzona w obecności czynników trans‑ krypcyjnych Pit1 i GATA2, które są determi‑ nantami różnicowania komórek tyreotropowych w przysadce, wykazała, że negatywne elementy odpowiedzi na HT (nTRE) są zbędne w reakcji przekazywania hamującego wpływu na trans‑ krypcję przez T3. Wymienieni autorzy zapropo‑ nowali tzw. model wiązania, w którym receptor T3 jest związany z czynnikiem GATA2 poprzez interakcję „białko do białka” i hamuje uwarun‑ kowaną przez ten czynnik transaktywację genu TSHβ w sposób zależny od T3.15

Zaburzenia czynności tarczycy a jakość życia Ciekawą pracę opublikowali Boesen i wsp.,16 którzy poddali analizie sposoby oceny jakości życia związanej ze stanem tyreometabolicznym u 83 chorych z nadczynnością tarczycy. Autorzy porównali metodę retrospektywnej oceny prze‑ prowadzonej w 28. dniu badania z oceną w cza‑ sie rzeczywistym, opartą na udzielanych 3 razy

dziennie (za pomocą zainstalowanej na smart‑ fonie aplikacji) odpowiedziach dotyczących 4 parametrów: zmęczenia, stanu emocjonalnego, objawów nadczynności tarczycy i lęku. Obie oceny jakości życia korelowały ze sobą, jednakże stopień nasilenia objawów był większy w ocenie retrospektywnej. Autorzy podkreślili, że anali‑ zowane metody nie dają zgodnych wyników i nie można ich w związku z tym stosować wymien‑ nie. Dlatego też wybór metody oceny jakości życia u pacjenta z chorobą tarczycy powinien być zależny od założonego celu badania.16

Leki przeciwtarczycowe – historia Na zakończenie przeglądu prac dotyczących tarczycy należy przypomnieć, że w roku 2018 minęło ponad 70 lat od czasu wprowadze‑ nia do leczenia nadczynności tarczycy leków przeciwtarczycowych, początkowo 6‑n‑propylo‑ tiouracylu, a 2 lata później – tiamazolu. Była w tym wielka zasługa prof. Bennetta Astwooda, pioniera w zastosowaniu tychże substancji chemicznych (inhibitorów tyreoperoksydazy) w leczeniu nadczynności tarczycy. Z okazji tego jubileuszu warto się zapoznać ze znakomitą pracą poglądową upamiętniającą to odkrycie i omawiającą obecną pozycję tych leków w tera‑ pii chorób przebiegających z nadczynnością tar‑ czycy, jak również objawów ubocznych, które mogą wystąpić podczas ich stosowania.17

2. Lewiński A., Smyczyńska J., Stawerska R. i wsp.: National program of severe growth hormone deficiency treatment in adults and adolescents after completion of growth promoting therapy. Endokrynol. Pol., 2018; 69: 468–524 3. Lewiński A., Hilczer M., Pniewska‑Siark B. i wsp.: Ogólnopolski program leczenia niedoboru hormonu wzrostu u ludzi dorosłych. Endokrynol. Pol., 2000; 51: 645–691 4. Persani L., Brabant G., Dattani M. i wsp.: 2018 European Thyroid Association (ETA) guidelines on the diagnosis and management of central hypothyroidism.

Eur. Thyroid J., 2018; 7: 225–237 5. Feller M., Snel M., Moutzouri E. i wsp.: Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid‑related symptoms in patients with subclinical hy‑ pothyroidism: a systematic review and meta‑analysis. J. Am. Med. Assoc., 2018; 320: 1349–1359 6. Kahaly G.J., Bartalena L., Hegedüs L. i wsp.: 2018 European Thyroid Association guideline for the management of Graves’ hyperthyroidism. Eur. Thyroid J., 2018; 7: 167–186 7. Bartalena L., Bogazzi F., Chiovato L. i wsp.: 2018 European Thyroid Association (ETA) guidelines for the management of amiodarone‑associated thyroid dysfunction. Eur. Thyroid J., 2018; 7: 55–66 8. Jarząb B., Dedecjus M., Słowińska‑Klencka D. i wsp.: Guidelines of Polish National Societies diagnostics and treatment of thyroid carcinoma. 2018 update. Endokrynol.

Pol., 2018; 69: 34–74 9. Jarząb B., Dedecjus M., Handkiewicz‑Junak D. i wsp.: Diagnostics and treatment of thyroid carcinoma. Endokrynol. Pol., 2016; 67: 74–107 10. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. i wsp.: 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid, 2016; 26: 1–133 11. Cibas E.S., Ali S.Z.: The 2017 Bethesda System for reporting thyroid cytopathology.

Thyroid, 2017; 27: 1341–1346 12. Loyd R.V., Osamura R.Y., Klöppel G., Rosai J., red.: WHO classification of tumours of endocrine organs. Rozdz. 2: Tumours of the thyroid gland. Wyd. 4. Lyon, WHO, International Agency for Research on Cancer (IARC), 2017: 65–143 13. Henke L.E., Pfeifer J.D., Baranski T.J. i wsp.: Long‑term outcomes of follicular vari‑ ant vs classic papillary thyroid carcinoma. Endocr. Connect, 2018; 7: 1226–1235 14. Santos M.T.D., Buzolin A.L., Gama R.R. i wsp.: Molecular classification of thyroid nodules with indeterminate cytology: development and validation of a highly sensitive and specific new miRNA‑based classifier test using fine‑needle aspiration smear slides. Thyroid, 2018; 28: 1618–1626 15. Sasaki S., Matsushita A., Kuroda G. i wsp.: The mechanism of negative transcriptional regulation by thyroid hormone: lessons from the thyrotropin β subunit gene. Vitam.

P i ś m i e n n i ct w o 1. Sklar C.A., Antal Z., Chemaitilly W. i wsp.: Hypothalamic‑pituitary and growth disorders in survivors of childhood cancer: an Endocrine Society Clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2018; 103: 2761–2784

Horm., 2018; 106: 97–127 16. Boesen V.B., Feldt‑Rasmussen U., Bjorner J.B. i wsp.: How should thyroid‑relat‑ ed quality of life be assessed? Recalled patient‑reported outcomes compared to here‑and‑now measures. Thyroid, 2018; 28: 1561–1570 17. Burch H.B., Cooper D.S.: Antithyroid drug therapy: 70 years later. Eur. J. Endocrinol., 2018; 179: R261–R274

fot. iStock

Molekularne mechanizmy ujemnego sprzężenia zwrotnego