Endokrynologia 2019/04

Endokrynologia NR 4 / 2019 ENDOK RY NOLOGI A 1

numer 4/2019 (8)

Ekspert

Cukrzyca prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Od Redakcji: Artykuł zawiera odpowiedzi na pytania zadane przez uczestników XVIII Krajowej Konferencji Szkoleniowej Towarzystwa Internistów Polskich „Postępy w chorobach wewnętrznych – INTERNA 2019” w Warszawie 5–6 kwietnia i w Krakowie 24–25 maja 2019 r.

Jak cytować: Małecki M.: Cukrzyca. Med. Prakt., 2019; 9: 120–123 Skróty: HbA1c – hemoglobina glikowana

Czy u pacjenta z cukrzycą przed planową ko‑ ronarografią lub innym badaniem obrazowym z użyciem środka kontrastowego należy odsta‑ wić metforminę?

Tak, lek należy odstawić 48 godzin przed plano‑ wanym badaniem. Przy okazji chciałbym zaape‑ lować o rozsądne zlecanie badań z użyciem kontrastu, zwłaszcza u chorych na cukrzycę.

Trzeba pamiętać, że u tych pacjentów często już wyjściowo stwierdza się upośledzenie czyn‑ ności nerek (zmniejszone eGFR). Angiolodzy, z którymi współpracujemy głównie w przy‑ padku pacjentów z zespołem stopy cukrzyco‑ wej, zwracają uwagę, żeby angio‑TK nie zlecać na własną rękę jedynie w celu zobrazowania zmian w naczyniach. Lepiej pacjenta skierować do angiologia, który wykona badanie diagno‑ styczne i – jeśli okaże się to wskazane – zabieg wewnątrznaczyniowy. Warto o tym pamiętać, badania z użyciem kontrastu nie są bowiem obojętne, a wykonywane jedno po drugim mogą spowodować skokowe pogorszenie funkcji nerek.

Czy intensyfikować leczenie farmakologiczne cukrzycy, jeśli odsetek hemoglobiny gliko‑ wanej (HbA1c) przekracza cel terapeutyczny o 1 punkt procentowy?

Tak właśnie należy postąpić. Przypomnę jed‑ nak, że cele terapeutyczne mają charakter indy‑ widualny. U pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 trzeba dążyć do uzyskania HbA1c ≤6,5%, standardowy cel u większości chorych stanowi HbA1c ≤7%, a u osób w star‑ szym wieku i z krótkim oczekiwanym czasem przeżycia, a także z poważnymi powikłaniami makroangiopatycznymi ≤8%. Warto tu zacho‑ wać zdrowy rozsądek. Można sobie na przykład zadać pytanie: czy u osoby starszej po incyden‑ cie sercowo‑naczyniowym, ale nieźle funkcjonu‑ jącej społecznie i bez zaburzeń funkcji poznaw‑ czych można – zachowując ostrożność i dbając o bezpieczeństwo – nieco intensyfikować lecze‑ nie, jeśli HbA1c wynosi 7,8–7,9%? Ja bym tak postąpił.

U których chorych na cukrzycę należy stoso‑ wać kwas acetylosalicylowy?

W prewencji wtórnej incydentów sercowo‑naczy‑ niowych jest to obowiązkowe. W prewencji pier‑ wotnej przewlekłe stosowanie kwasu acetylo­ salicylowego nie wzbudza już entuzjazmu, nie potwierdzono bowiem ewidentnych korzyści z takiego postępowania u chorych na cukrzycę.

Jakie postępowanie zaleca się obecnie u pa‑ cjentów w stanie przedcukrzycowym i czy moż‑ na u nich wdrożyć farmakoterapię?

U osób w stanie przedcukrzycowym zaleca się metody o udowodnionej skuteczności – przede wszystkim interwencje behawioralne polega‑ jące na prozdrowotnych zmianach stylu życia, a w określonych sytuacjach również podawanie metforminy. Zmiany stylu życia obejmują pra­ widłowe żywienie oraz zwiększenie aktywności fizycznej w stopniu dostosowanym do możliwo‑ ści danego pacjenta. Trzeba podkreślić, że osoby z rozpoznanym stanem przedcukrzycowym nie są chore, należą natomiast do grupy obciążo‑ nej zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy.

Metformina jest lekiem zalecanym i zarejestro‑ wanym do stosowania w takiej sytuacji, a jej skuteczność jest największa u osób otyłych, w wieku do 60 lat oraz u kobiet, które przebyły cukrzycę ciążową. U takich osób w stanie przed‑ cukrzycowym wskazania do zastosowania met‑ forminy są najsilniejsze. Do tej listy dodałbym osoby, u których wartości glikemii są już bar‑ dzo bliskie spełnienia kryterium rozpoznania cukrzycy. Przemawia za tym zarówno zdrowy rozsądek, jak i wyniki otwartej fazy badania DPP (Diabetes Prevention Programme), które pokazują, że duże, ale jeszcze mieszczące się w granicach stanu przedcukrzycowego warto‑ ści glikemii są czynnikiem ryzyka progresji do cukrzycy typu 2. Zarówno intensywna inter‑ wencja niefarmakologiczna, jak i stosowanie metforminy mogą opóźnić ten proces.

prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki – Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

Jakie leczenie można zaproponować choremu na cukrzycę typu 2 bez choroby sercowo‑na‑ czyniowej w celu uniknięcia hipoglikemii i przyrostu masy ciała?

Lekami, których stosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 nie zwiększa ryzyka hipo‑ glikemii i nie wiąże się z przyrostem masy ciała, są – poza metforminą – flozyny, agoniści recep‑ tora GLP‑1 i gliptyny. Na te ostatnie zwraca się mniejszą uwagę, ponieważ nie wykazano, by zmniejszały ryzyko zdarzeń sercowo‑naczy‑ niowych, w tym zgonu, u chorych na cukrzycę.

W Polsce nigdy nie miały one szansy zyskać ciąg dalszy na stronie 2

© Medycyna Praktyczna, Kraków 2019 | Zespół redakcyjny: Ewa Płaczkiewicz‑Jankowska, Marta Bela, Maciej Müller, Mirella Tajnert‑Siuda | DTP: Łukasz Siuda| Redakcja: Cholerzyn 445, 32-060 Liszki, tel. 12 29 34 000

2 ENDOK RY NOLOGI A NR 4 / 2019

Wywiad ciąg dalszy ze strony 1

popularności z powodu braku refundacji, a już zostały przyćmione przez inhibitory SGLT‑2 (flozyny) oraz analogi GLP‑1, które dziś powinno się zalecać przede wszystkim chorym obciążonym zwiększonym ryzykiem sercowo­ ‑naczyniowym. Niemniej jednak trzeba zazna‑ czyć, że w przypadku gliptyn ryzyko hipoglike‑ mii jest niewielkie i nie ma wielu przeciwwska‑ zań do ich stosowania. Tak więc z perspektywy internisty i lekarza rodzinnego są to wygodne i skuteczne leki dla chorych na cukrzycę typu 2 bez choroby niedokrwiennej serca.

fot. iStock

Czy u pacjentów z dobrze kontrolowaną cu‑ krzycą, ale z niewydolnością serca, należy do leczenia dołączyć inhibitor SGLT‑2?

Prześledźmy kilka potencjalnych sytuacji kli‑ nicznych: 1) Jeśli pacjent przyjmuje metforminę i glip‑ tynę, a cukrzyca jest dobrze wyrównana, należy zastąpić gliptynę inhibitorem SGLT-2 (flozyną).

2) Jeśli pacjent przyjmuje metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a cukrzyca jest dobrze wyrównana, należy zastąpić pochodną sulfonylomocznika flozyną.

3) Jeśli pacjent przyjmuje metforminę, a cukrzyca jest dobrze wyrównana, pojawia się pytanie, czy do leczenia można dodać flo‑ zynę. Tu trudno o jednoznaczną odpowiedź, bo takie postępowanie budzi kontrowersje.

Formalnie nie powinienem go rekomendować.

W „Zaleceniach” PTD nie ma mowy o tym, aby dołączać kolejny lek, jeśli glikemia jest dobrze wyrównana. Jakie postępowanie mógłbym zaproponować w takiej sytuacji, znając korzyści kardiologiczne ze stosowa‑ nia flozyn? Po pierwsze: warto się zastano‑ wić nad zmniejszeniem dawki metforminy i dodaniem flozyny. Po drugie: chociaż zgodnie z „Zaleceniami” PTD zasadniczo nie ma wskazań, by do leczenia pacjenta, który osiąga docelowe wyrównanie glikemii, dodawać jeszcze jeden lek, to jednak istnieją zwolennicy takiego postępowania. Należy

do nich prof. Ralph DeFronzo, który uważa, że wprowadzenie terapii nawet nie 2-, ale 3‑lekowej u chorego od samego początku leczenia cukrzycy typu 2 pozwala uniknąć fluktuacji wyrównania glikemii, a więc jest korzystne. W miarę progresji choroby można zwiększać stopniowo dawki leków, podobnie jak się postępuje w leczeniu nadciśnienia tęt‑ niczego, a chory od początku może odnosić korzyści związane z różnymi mechanizmami działania stosowanych leków.

Czy powinno się wykonywać badania w celu rozpoznania insulinooporności?

Aktywnie polemizuję z „nadrozpoznawaniem” insulinooporności. To jest jakaś plaga, która się przetacza przez środowisko medyczne. Nie stygmatyzujmy pacjentów, nie rozpoznawajmy insulinooporności jako takiej. Uważam, że nie ma to uzasadnienia, zwłaszcza że nie usta‑ lono jednoznacznych kryteriów rozpoznania.

O zwiększonym ryzyku rozwoju w przyszłości stanu przed­cukrzycowego lub cukrzycy u danej osoby z nadwagą lub otyłością może dodatkowo świadczyć dodatni wywiad rodzinny, co jest wystarczającą podstawą do zalecania terapii behawioralnej i okresowej kontroli glikemii u tych osób. Nie trzeba w tym celu oznaczać stężenia insuliny we krwi.

Jakie insuliny stosować u pacjentów z gastro‑ patią cukrzycową?

Zapewne osoba, która zadała to pytanie, chciała się upewnić, czy lepiej stosować w takiej sytuacji insuliny ludzkie, które działają dłużej. Czasami tak robimy, aczkolwiek nie ma danych z badań klinicznych, które potwierdzałyby korzyści Ile „przekąsek białkowych” może spożyć chory na cukrzycę leczony insuliną w ciągu doby, tak z takiego postępowania. W praktyce musimy by nie musiał przyjmować dodatkowych dawek przede wszystkim wybierać rozwiązania, które insuliny? dla danego chorego są najbardziej korzystne.

W ogóle nie powinno się zalecać chorym I to zarówno pod względem skuteczności na cukrzycę stosującym intensywną insulino‑ leczenia cukrzycy, jak również – na co zwra‑ terapię spożywania przekąsek białkowych bez camy szczególną uwagę – wpływu na jakość insuliny. Mogę jedynie powiedzieć, że z mojego życia. Niekiedy można wprowadzić pokarmy lekarskiego doświadczenia wynika, iż spożycie półpłynne i płynne, a w leczeniu hipoglikemi‑ 150–200 g serka wiejskiego nie powoduje istot‑ zującym stosować szybko działające analogi nego wzrostu glikemii. insuliny.

Czy u bardzo otyłych osób nie powinno się Czy u chorego z cukrzycą LADA można zastoso‑ zwiększać maksymalnej dobowej dawki met‑ wać terapię skojarzoną metforminą i insuliną? forminy >3 g?

Takie postępowanie można rozważyć u cho‑ Nie ma mocnych danych wskazujących, rego z nadwagą, a zwłaszcza z otyłością. Jest że zwiększanie dobowej dawki metforminy to jedyne solidne wskazanie do zastosowania ponad 2 g wiąże się z poprawą wyrównania metforminy w terapii skojarzonej w cukrzycy metabolicznego cukrzycy. Należę do pokolenia, LADA, które znajduje potwierdzenie w wyni‑ dla którego stosowanie metforminy w dawce kach badania klinicznego z randomizacją. do 3 g dziennie było niemalże normą. Obecnie Warto przy okazji wspomnieć, że rejestra‑ rzadko przekraczamy 2 g dziennie i często cję do terapii skojarzonej w cukrzycy typu 1 stosujemy metforminę w postaci preparatu uzyskują również flozyny (dapagliflozyna o przedłużonym uwalnianiu. Wprawdzie nie w Europie). Choć leczenie skojarzone z uży‑ sądzę, by ograniczało to występowanie objawów ciem tych leków jest obwarowane długą listą ubocznych – biegunki czy dyspepsji, ale jestem zastrzeżeń, to rzeczywiście można je rozwa‑ przekonany, że przyjmowanie 1 lub 2 tabletek żyć u pacjenta/pacjentki z chwiejną cukrzycą dziennie pacjenci akceptują chętniej niż stoso‑ i hiperglikemią poposiłkową. wanie leku w 3 dawkach.

NR 4 / 2019 ENDOK RY NOLOGI A 3

Nowe technologie w leczeniu cukrzycy prof. dr hab. n. med. Tomasz Klupa Pracownia Zaawansowanych Technologii Diabetologicznych Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Od Redakcji: Artykuł przygotowany na podstawie wywiadu z prof. Tomaszem Klupą, przeprowadzonego przez Jerzego Dziekońskiego, dziennikarza portalu mp.pl Jak cytować: Klupa T.: Nowe technologie w leczeniu cukrzycy. Med. Prakt., 2019; 11: 130–132 Skróty: CGMS (continuous glucose monitoring system) – system ciągłego monitorowania glikemii

Na czym polega system ciągłego monitorowa‑ nia glikemii (CGMS) i którym pacjentom jest on najbardziej potrzebny?

Działanie CGMS polega na ciągłym pomiarze stężenia glukozy, najczęściej w płynie tkanko‑ wym, i wysyłaniu informacji o aktualnej gli‑ kemii i o prognozowanych trendach jej zmian do odbiornika.

Nie są to więc wyrywkowe pomiary, ale ciągła informacja o zmianach glikemii i ich trendach.

Możemy przewidywać, jak zmieni się glikemia w ciągu najbliższych kilkudziesięciu minut, i wyprzedzać zdarzenia, podejmując odpowied‑ nie działania prewencyjne. Jeżeli trendy wska‑ zują na zagrożenie hipoglikemią, chory może spożyć dodatkowe węglowodany, a jeśli wska‑ zują na ryzyko rozwoju znacznej hiperglikemii, można podać korekcyjną dawkę insuliny.

Niemal wszyscy chorzy na cukrzycę typu 1 oraz chorzy na cukrzycę typu 2 leczeni insuli‑ ną odniosą korzyści ze stosowania CGMS. Im bardziej intensywne leczenie cukrzycy (pompa insulinowa lub wielokrotne wstrzyknięcia insu‑ liny w ciągu doby), tym korzyści ze stosowania CGMS są większe.

Jest jeszcze jedna grupa pacjentów, dla któ‑ rych stosowanie CGMS jest szczególnie przy‑ datne – to osoby z tzw. nieświadomością hipo‑ glikemii, nieodczuwające objawów zwiastuno‑ wych zbliżającego się spadku stężenia glukozy we krwi poniżej niebezpiecznego poziomu. Dla nich ciągłe monitorowanie glikemii z systemem alarmów ostrzegających przed zbliżającą się hipo­glikemią jest po prostu bezcenne.

Obecnie dostępne są różne systemy CGMS i wydaje się, że decyzja, który z nich należy po‑

lecić pacjentowi, może być trudna. Czy istnieją między nimi zasadnicze różnice, które ułatwia‑ ją wybór systemu optymalnego dla danego pa‑ cjenta, czy też należy się kierować wyłącznie ceną urządzenia i kosztem jego eksploatacji?

CGMS obejmuje urządzenia dwojakiego typu.

Pierwszy to prawdziwe systemy ciągłego moni‑ torowania glikemii, przekazujące choremu in‑ formacje w czasie rzeczywistym i wyposażone w alarmy sygnalizujące hipo- i hiperglikemię.

Urządzenia tego typu to Eversense, Dexcom oraz urządzenia firmy Medtronic. Drugi to urządzenia, które informują o stanie glikemii po zeskanowaniu odbiornika – ich jedynym przykładem jest FreeStyle Libre. Żeby uzyskać informacje o aktualnej glikemii, trzeba zbliżyć odbiornik do elektrody – wówczas informacja zostanie przekazana bezprzewodowo do odbior‑ nika i odczytana. W ciągu dobry można wyko‑ nać dowolną liczbę skanów. Jest to system bez aktywnych alarmów. Jeśli pacjent nie dokona skanowania, nie dowie się o wzroście glikemii bądź jej spadku. Nie oznacza to jednak, że ten system jest gorszy. Ma on szereg zalet, wśród których najważniejsze to prostota obsługi i wy‑ soka wiarygodność odczytów.

Wybór systemu pokazującego odczyty glike‑ mii w sposób ciągły jest bardzo indywidualny.

Systemy różnią się długością pracy sensora i możliwościami aplikacji ułatwiającymi inter‑ pretację wykresów. Odrębną kategorię stanowi system Eversense, w którym sensor (elektrodę) wszczepia się co pół roku pod skórę. Szczególnie poleca się go osobom wykonującym potencjal‑ nie urazowy zawód lub uprawiającym urazowy sport.

Czy dla chorującej na cukrzycę typu 1 kobiety w ciąży można dobrać sensor CGMS odpowia‑ dający jej indywidualnym potrzebom?

W takim przypadku należy unikać systemu wymagającego wszczepiania sensora pod skórę. Korzystniejsze będą tradycyjne sensory, które się zakłada na 1–2 tygodnie. Pacjentka łatwiej się nauczy obsługi tego rodzaju systemu, a czasu na naukę nie ma przecież zbyt wiele.

Przede wszystkim jednak są to systemy mniej inwazyjne.

Czy stosujący insulinoterapię chory na cukrzy‑ cę typu 2, który prowadzi aktywny tryb życia, również może odnieść korzyści ze stosowania CGMS? Tak. Jak wcześniej wspomniałem, chodzi o pacjentów, którzy stosują intensywną insu‑ linoterapię, przyjmują zmienne dawki insuliny i prowadzą aktywny tryb życia. Niekoniecznie oznacza to liczne wstrzyknięcia insuliny

prof. dr hab. n. med. Tomasz Klupa – Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

na dobę. Istnieją modele insulinoterapii, które pozwalają na jedno wstrzyknięcie długo dzia‑ łającej insuliny na noc i jedno wstrzyknięcie insuliny przed głównym posiłkiem. Jeżeli tacy chorzy prowadzą aktywny tryb życia, pracują zawodowo, uprawiają sport, to stosowanie CGMS będzie dla nich bardzo korzystne.

Jakich korzyści może się spodziewać chory na cukrzycę, który zamiast intensywnej insuli‑ noterapii, prowadzonej metodą 4 wstrzyknięć insuliny na dobę, chciałby stosować osobistą pompę insulinową? Jakim pacjentom należy proponować takie leczenie?

Wskazania do stosowania pompy insulinowej u chorych na cukrzycę typu 2 są ograniczone.

Wśród pacjentów, którzy zachorowali w wieku dorosłym i szybko wymagali insulinotera‑ pii, przeważają osoby cierpiące na cukrzycę typu LADA, jedną z form cukrzycy typu 1. Jeśli występuje u nich bezwzględny niedobór insu‑ liny, precyzyjne dawkowanie, jakie zapewnia pompa insulinowa, jest korzystne. Dla chorych na cukrzycę typu 2 bardziej sensowne jest nato‑ miast wdrożenie – niestety nierefundowanych w Polsce – nowych leków doustnych albo nie­ insulinowych leków iniekcyjnych. Takie terapie zmniejszają ryzyko hipoglikemii i umożliwiają ciąg dalszy na stronie 4

fot. iStock

Czy wizja stworzenia sztucznej trzustki, która zwalniałaby chorego na cukrzycę z myślenia o chorobie, jest już bliska realizacji?

Tego rodzaju urządzenia już istnieją, chociaż nie są jeszcze skomercjalizowane. Kilka dużych firm technologicznych pracuje nad stworzeniem mechanicznej sztucznej trzustki. Warto zwrócić uwagę na pacjencki ruch DIYPS (Do It Yourself Pancreas System; https://diyps.org/), który stwo‑ rzył już de facto sztuczną trzustkę, opierając się na aplikacjach integrujących systemy ciągłego monitorowania glikemii z osobistymi pompami insulinowymi. Tego typu urządzenia nie zostały poddane badaniom klinicznym, nie są objęte gwarancją i nie są certyfikowane, w odpowie‑ dzialnych rękach dają jednak możliwości, jakie stwarza sztuczna trzustka. Odpowiedź na pyta‑ nie jest więc twierdząca: stworzenie sztucznej trzustki i szerokie, komercyjne jej udostępnie‑ nie to kwestia najbliższych kilku lat.

4 ENDOK RY NOLOGI A NR 4 / 2019

Wywiad ciąg dalszy ze strony 3

lepszą kontrolę masy ciała. Tacy pacjenci odno‑ szą z nich więcej korzyści niż ze stosowania droższej pompy insulinowej.

Czym jest pompa hybrydowa zamkniętej pętli i jakie są jej zalety?

Pompy hybrydowe zamkniętej pętli to pierw‑ sze pompy insulinowe, które mają pewne cechy urządzenia działającego w pełni automatycz‑ nie. Urządzenia te automatycznie dostosowują tzw. bazalny (podstawowy) wlew insuliny do aktualnego zapotrzebowania na ten hor‑ mon. Kiedy między posiłkami i w nocy zapo‑ trzebowanie na insulinę rośnie, pompa zwięk‑ sza szybkość jej podawania. I odwrotnie – jeśli pojawia się ryzyko hipoglikemii, pompa wstrzy‑ muje pracę. Określenie „hybrydowa” wskazuje, że pacjent musi sygnalizować moment spożycia posiłku i wprowadzić do pamięci pompy infor‑ mację o jego wielkości.

Obecnie dostępne systemy działają wtórnie, tzn. najpierw musi dojść do wzrostu glikemii, żeby system zareagował przyśpieszeniem po‑ dawania insuliny. Oznacza to, że gdyby chory nie uprzedził pompy o spożyciu posiłku, do‑ świadczyłby przejściowej, ale niewykluczone, że dosyć znacznej hiperglikemii, po której mo‑ głaby nastąpić normalizacja stężenia glukozy.

Po wprowadzeniu informacji o planowanym spo‑ życiu posiłku pompa zaczyna podawać insulinę z pewnym wyprzedzeniem. W przyszłości pro‑ blem ten zostanie prawdopodobnie rozwiązany przez doskonalsze algorytmy, które zwolnią cho‑ rego z konieczności wprowadzania do systemu informacji o posiłku, gdyż wykryją określony wzór wzrostu stężenia glukozy we krwi jako początek posiłku i wówczas same – bez ingeren‑

cji użytkownika pompy – zastosują agresywną dawkę insuliny. Rozwiązaniem może się okazać pompa bihormonalna, podająca insulinę i glu‑ kagon. Takie urządzenie pozwoli na bardziej agresywne dawkowanie insuliny – jeśli bowiem wskutek jego działania pojawi się ryzyko hipo‑ glikemii, chory otrzyma niewielką dawkę glu‑ kagonu, który go przed nią uchroni.

Czy podejmuje się próby łączenia osobistej pompy insulinowej i CGMS, tak by stworzyć pompę hybrydową zamkniętej pętli, czy też istnieje jedynie możliwość korzystania z go‑ towych zestawów, których działanie zależy od zainstalowanego oprogramowania?

Obie sytuacje są możliwe. Koncerny pracują nad niewymagającym ingerencji ze strony pacjenta urządzeniem łączącym cechy osobistej pompy insulinowej i ciągłego monitorowania glikemii.

Jak wspominałem, już dzisiaj ruchy pacjen‑ tów udostępniają chorym aplikacje na telefon komórkowy, które mogą spełniać podobną funk‑ cję, czyli integrować dane z ciągłego monito‑ rowania glikemii i na tej podstawie sterować osobistą pompą insulinową. Jest to ekwiwalent hybrydowej osobistej pompy insulinowej. Moje doświadczenia z tego typu urządzeniami są bardzo dobre.

Należy przy tym wyraźnie podkreślić, że udostępniane aplikacje nie przechodzą pro‑ cesu weryfikacji klinicznej. Z jednej strony to ich zaleta, ponieważ aplikacja staje się dostęp‑ na dla pacjenta natychmiast po wprowadzeniu nowej wersji. Z drugiej jednak trzeba pamiętać o odpowiedzialności, która przy stosowaniu tego typu aplikacji spoczywa częściowo na bar‑ kach pacjenta.

Czy dla korzystającego z osobistej pompy in‑ sulinowej i CGMS chorego na cukrzycę, który

trafia na oddział internistyczny, kardiologiczny lub neurologiczny z powodu innej niż cukrzyca choroby wymagającej hospitalizacji, korzyst‑ niejsze będzie dalsze używanie tych urządzeń, czy też ich odłączenie i przejście na system 4 wstrzyknięć insuliny?

Z pewnością korzystniejsze byłoby utrzymanie dotychczasowej formy terapii, pod warunkiem że na oddziale pracuje lekarz, który jest w stanie za taką terapię wziąć odpowiedzialność, choćby konsultujący diabetolog, gotowy przejąć opiekę nad takim pacjentem. W przeciwnym razie bezpieczniejsze dla chorego będzie przejście na system 4 wstrzyknięć insuliny bądź zasto‑ sowanie insuliny dożylnie. Takie rozwiązanie powinno być wdrożone na pewno w przypadku ciężkiej choroby i dużego zabiegu operacyjnego.

W przypadku zabiegów mniejszych, wymagają‑ cych stosunkowo krótkotrwałego znieczulenia, można polegać na wiedzy i umiejętnościach pacjenta, pod warunkiem, że przed zabiegiem jego stan będzie dobrze wyrównany. Tak więc jeżeli na niewielki zabieg trafia pacjent, który dobrze sobie radzi z obsługą osobistej pompy insulinowej, ten sposób leczenia można utrzy‑ mać na czas zabiegu, nawet jeśli lekarz ane‑ stezjolog, chirurg czy internista nie mają zbyt dużego doświadczenia w takiej terapii. Jeśli natomiast jest to duży zabieg, wiążący się z dłu‑ gim okresem wyłączenia świadomości pacjenta, to postępowanie będzie zależało od dostępności diabetologa: jeśli jest dostępny – zostawiamy pompę, jeśli nie – przechodzimy na formę insu‑ linoterapii, którą znamy lepiej.

NR 4 / 2019 ENDOK RY NOLOGI A 5

6 ENDOK RY NOLOGI A NR 4 / 2019

Postępy

Zasady współczesnej farmakoterapii cukrzycy typu 2 według stanowiska American Diabetes Association i European Association for the Study of Diabetes 2018 dr hab. n. med. Leszek Czupryniak1, prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek2 1 Klinika

Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze

2 Oddział

Jak cytować: Czupryniak L., Strojek K.: Zasady współczesnej farmakoterapii cukrzycy typu 2 według stanowiska American Diabetes Association i European Association for the Study of Diabetes 2018. Med. Prakt., 2019; 1: 13–26 Skróty: ADA – American Diabetes Association, CVOT (cardiovascular outcome trial) – badanie oceniające wpływ terapii na ryzyko występowania incydentów sercowo‑naczyniowych, EASD – European Association for the Study of Diabetes, FDA (Food and Drug Agency) – (amerykański) Urząd ds. Żywności i Leków, PChN – przewlekła choroba nerek

Leczenie cukrzycy typu 2 należy do codziennych obowiązków każdego lekarza rodzinnego i inter‑ nisty, ale biorą w nim udział również lekarze innych specjalności, gdyż chorych na cukrzycę, których żyje w Polsce ponad 3 miliony, spotyka się w każdej poradni i na każdym oddziale szpi‑ talnym. Ważne są więc wytyczne postępowania, oparte na aktualnych i wiarygodnych danych naukowych. Od 2006 roku American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD) wydają co 3 lata wspólnie opracowane zalecenia dotyczące kon‑ troli glikemii u chorych na cukrzyc typu 2.

Najnowsze stanowisko, opublikowane w paź‑ dzierniku 2018 roku,1 zasługuje na szczególną uwagę, zawiera bowiem istotne zmiany, które – jeśli zostaną szeroko wprowadzone do prak‑ tyki lekarskiej – mogą zasadniczo poprawić los chorych na cukrzycę. W niniejszym artykule przedstawiamy najważniejsze zalecenia z aktu‑ alnego stanowiska ADA i EASD oraz odnosimy je do opieki diabetologicznej w Polsce.

Zalecenia ADA i EASD dotyczące farmakoterapii cukrzycy typu 2 Główne zmiany względem stanowiska ADA i EASD z 2015 roku,2 dotyczące postępowania farmakologicznego w cukrzycy typu 2, są nastę‑ pujące: 1) wybór farmakoterapii powinno się uzależniać od występowania chorób układu sercowo­ ‑naczyniowego i przewlekłej choroby nerek (PChN) oraz od tego, czy u danego chorego należy unikać hipoglikemii i przyrostu masy ciała 2) preferowanymi lekami doustnymi (drugiego wyboru, stosowanymi po metforminie) są inhibitory SGLT‑2, przede wszystkim ze względu na ich działanie kardioprotek‑ cyjne 3) przed rozpoczęciem insulinoterapii zaleca się rozważenie zastosowania agonisty receptora GLP‑1 4) jednym z głównych czynników decydujących o wyborze farmakoterapii powinien być jej koszt.

Pozycja metforminy jako leku pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 pozostała niezmieniona, a nawet ją jeszcze mocniej pod‑

kreślono. Wprowadzenie zasady uzależniania wyboru kolejnych – po metforminie – leków przeciwcukrzycowych od występowania chorób układu sercowo­‑naczyniowego (rozumianych jako choroby o podłożu miażdżycowym, czyli choroba niedokrwienna serca, choroba naczy‑ niowa mózgu i choroba tętnic obwodowych, lub jako niewydolność serca) wynika z gwałtowne‑ go rozwoju farmakoterapii cukrzycy w ostatnich 10 latach, a przede wszystkim z aktualnych da‑ nych na temat wpływu nowych leków przeciw‑ cukrzycowych na ryzyko sercowo­‑naczyniowe.

W latach 2005–2007 wprowadzono do lecz‑ nictwa pierwsze leki inkretynowe, tj. analogi GLP‑1 i inhibitory DPP‑4, a od 2012 roku w Eu‑ ropie dostępny jest pierwszy inhibitor SGLT‑2 – dapagliflozyna. W 2013 roku pojawiły się dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo‑naczyniowe‑ go tych leków, zaczęto ogłaszać wyniki badań

klinicznych oceniających ich wpływ na ryzyko występowania incydentów sercowo‑naczynio‑ wych (CVOT), realizowanych w odpowiedzi na wydane w 2008 roku zalecenie amerykań‑ skiego Urzędu ds. Żywności i Leków (FDA).3‑16 Pierwsze publikacje dotyczyły inhibitorów DPP‑4;3‑5 wykazano w nich neutralny wpływ le‑ ków z tej grupy na ryzyko sercowo‑naczyniowe, jedynie w przypadku saksagliptyny stwierdzono niewielki wzrost ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Nie odnotowano żadnych niepokojących działań sitagliptyny i linaglipty‑ ny, obecnie uważa się je więc za całkowicie bez‑ pieczne pod względem kardiologicznym. Z uwa‑ gi na małe ryzyko hipoglikemii i przyrostu masy ciała w większości krajów europejskich stały się one w ostatniej dekadzie lekami dołączany‑ mi do metforminy w pierwszej kolejności (jako

NR 4 / 2019 ENDOK RY NOLOGI A 7

1. Ocena kliniczna pacjenta: wiek, masa ciała, odsetek HbA1c, styl życia, choroby współistniejące, postawa wobec choroby, sytuacja rodzinna i materialna

2. Uwarunkowania decyzji terapeutycznych wynikające z charakterystyki klinicznej pacjenta: docelowa wartość HbA1c, znaczenie ryzyka przyrostu masy ciała i hipoglikemii, wystąpienia działań niepożądanych leków, możliwa do akceptacji złożoność terapii i jej koszt

7. Ocena realizacji i skuteczności planu leczenia, akceptacja jego dalszej realizacji lub ewentualna modyfikacja (co najmniej 1–2 razy w roku)

6. Ciągłe monitorowanie skuteczności leczenia i wsparcie pacjenta: ocena wyrównania metabolicznego cukrzycy, samopoczucia chorego, tolerancji leków, podstawowych parametrów (masa ciała, liczba wykonywanych kroków, odsetek HbA1c, ciśnienie tętnicze, profil lipidowy)

3. Zaangażowanie pacjenta w podejmowanie decyzji: edukacja pacjenta i jego rodziny, wyjaśnienie celów terapii, uświadomienie roli chorego i wzmocnienie jego wewnętrznej motywacji

5. Wprowadzenie planu leczenia (postęp terapii powinno się oceniać przynajmniej co 3 mies., częstsze wizyty edukacyjne)

4. Przyjęcie wraz z chorym realistycznego, indywidualnego, czasowego planu leczenia

Ryc. 1. Proces decyzyjny w postępowaniu z chorym na cukrzycę. Cel: prewencja powikłań cukrzycy i utrzymanie optymalnej jakości życia

metformina (+ modyfikacja stylu życia) HbA1c powyżej wartości docelowej czy występuje choroba sercowo-naczyniowa lub przewlekła choroba nerek? tak

nie co jest u danego chorego najważniejsze w terapii cukrzycy?

co dominuje w obrazie klinicznym?

a b

miażdżyca tętnic (np. choroba wieńcowa)

niewydolność serca lub przewlekła choroba nerek

unikanie hipoglikemii

redukcja masy ciała

koszt terapii

agonista receptora GLP-1a lub inhibitor SGLT-2a

inhibitor SGLT-2b (preferowany) lub agonista receptora GLP-1a (jeżeli eGFR <45–60 ml/min/1,73 m2)

inhibitor DPP-4 lub agonista receptora GLP-1 lub inhibitor SGLT-2 lub pochodna tiazolidynodionu

agonista receptora GLP-1 lub inhibitor SGLT-2

pochodna sulfonylomocznika lub pochodna tiazolidynodionu

o udowodnionym działaniu zmniejszającym ryzyko sercowo-naczyniowe o udowodnionym działaniu zmniejszającym progresję niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek

Ryc. 2. Schemat wyboru drugiego leku dołączanego do metforminy w przypadku nieosiągania wyznaczonej dla danego chorego docelowej wartości HbA1c podczas monoterapii1

8 ENDOK RY NOLOGI A NR 4 / 2019

Postępy drugi lek przeciwcukrzycowy) i zastępują one na tym miejscu pochodne sulfonylomocznika.

Prawdziwą sensacją okazały się jednak ogłoszone we wrześniu 2015 roku wyniki ba‑ dania EMPA‑REG OUTCOME,6 w którym wykazano, że stosowanie empagliflozyny (inhi‑ bitora SGLT‑2) u chorych, którzy przebyli epizod sercowo­‑naczyniowy, prowadzi do istotnego sta‑ tystycznie zmniejszenia (o 14%) łącznego ryzyka wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo‑naczy‑ niowych, a także zawału serca lub udaru mózgu niezakończonych zgonem. Najbardziej spekta‑ kularna była redukcja ryzyka zgonu z przyczyn sercowo‑naczyniowych, która wyniosła 38% (95% CI: 0,49–0,77) w ciągu średnio 3,5 roku trwania obserwacji; efekt ten stwierdzono już w pierwszych tygodniach stosowania empagli‑ flozyny. Obecnie się uważa, że za ten korzystny efekt w największym stopniu odpowiada popra‑ wa wydolności krążenia i zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca.17 Od tego czasu ogromnie wzrosło zaintere‑ sowanie inhibitorami SGLT‑2 – grupą leków, które zmniejszają glikemię poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego glukozy w kanalikach nerkowych, a ponadto wykazują wiele innych działań metabolicznych, hemodynamicznych i hormonalnych. Kolejnym lekiem z tej gru‑ py, który również zmniejsza łączne ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo‑naczy‑ niowych oraz zawału i udaru niezakończonych zgonem (wszystkie badania realizowane zgod‑ nie z zaleceniem FDA mają taki wspólny główny punkt końcowy), okazała się kanagliflozyna.11 Mniej spektakularne efekty odnotowano w naj‑ nowszym badaniu z serii CVOT – DECLARE, w którym oceniano bezpieczeństwo dapagliflo‑ zyny, ale stwierdzono, że lek ten charakteryzu‑ je się bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa,

a ponadto zmniejsza ryzyko niewydolności serca i progresji cukrzycowej choroby nerek.16 Najbardziej prawdopodobnym wytłumacze‑ niem zaobserwowanych różnic w zakresie kardio­ protekcji wywieranej przez poszczególne leki z tej grupy są odmienności badanych populacji. W ba‑ daniu EMPA‑REG OUTCOME przebyty epizod sercowo­‑naczyniowy w chwili włączenia do bada‑ nia miało 99% z 7020 uczestników, w badaniu CANVAS – 34% z 10 142, a w badaniu DECLA‑ RE – 41% z 17 160.

W połowie 2016 roku ogłoszono wyniki inne‑ go badania w którym wykazano, że podobnie ko‑ rzystny wpływ na ryzyko sercowo‑naczyniowe ma liraglutyd, lek z grupy agonistów receptora GLP‑1, stosowany raz dziennie w iniekcjach podskórnych.8 Względne zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo‑naczyniowych było w tym przypadku mniejsze niż przy stosowa‑ niu empagliflozyny i odnotowano je po lecze‑ niu trwającym ponad rok, niemniej jednak korzystny efekt był statystycznie istotny. Ko‑ lejne badania potwierdziły ogólnie korzystny wpływ na ryzyko sercowo‑naczyniowe innych leków z tej grupy: semaglutydu, eksenatydu LAR i albiglutydu (stosowanych podskórnie raz w tygodniu, przy czym albiglutyd jest obecnie niedostępny), chociaż występowały między nimi pewne różnice (np. semaglutyd – podobnie jak liraglutyd – zmniejszał ryzyko zgonu z przyczyn sercowo‑naczyniowych, a eksenatyd – ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny).10,14,15 Wyczer‑ pujące omówienie różnic między nowymi lekami przeciw­cukrzycowymi w obrębie każdej grupy przekracza ramy tego opracowania, wydaje się jednak, że zarówno między poszczególnymi inhibitorami SGLT‑2, jak i między agonistami receptora GLP‑1 istnieje więcej podobieństw niż różnic.

Ważny dla zrozumienia aktualnych zaleceń ADA i EASD jest dobór uczestników badań, w których oceniano ryzyko sercowo‑naczynio‑ we. Zgodnie z zaleceniami FDA kwalifikowano do nich osoby obciążone dużym ryzykiem ser‑ cowo‑naczyniowym, na przykład w badaniu EMPAREG‑OUTCOME połowa chorych prze‑ była zawał serca, a co czwarty – udar mózgu.6 Z tego powodu uważa się, że wyniki badań CVOT odnoszą się do prewencji wtórnej chorób ukła‑ du sercowo­‑naczyniowego (czyli dotyczą osób z rozwiniętą chorobą sercowo‑naczyniową), nie rozstrzygnięto natomiast, czy można je odnieść do prewencji pierwotnej, tzn. do osób z nieusz‑ kodzonym układem sercowo‑naczyniowym, na przykład krótko chorujących na cukrzycę.

W opublikowanym w połowie listopada 2018 roku badaniu DECLARE, w którym większość uczestników stanowili chorzy bez współistnie‑ jącej choroby układu sercowo­ ‑naczyniowego, stosowanie dapagliflozyny (inhibitora SGLT‑2) wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpie‑ nia nowych przypadków niewydolności serca, co można potraktować jako dowód skuteczności w prewencji pierwotnej.16 Należy również podkreślić, że stosowanie zarówno inhibitorów SGLT‑2, jak i agonistów receptora GLP‑1 wiązało się z hamowaniem po‑ stępu PChN. Działanie to wykazano zarówno w przypadku empagliflozyny, kanagliflozyny i dapagliflozyny, jak i liraglutydu oraz sema‑ glutydu.9‑11,13,16 Autorzy aktualnego stanowiska ADA i EASD, uwzględniając opublikowane w ostatnich 3 la‑ tach i przytoczone powyżej w skrócie wyniki badań CVOT, zaproponowali nowe podejście do farmakoterapii cukrzycy typu 2. Opracowali algorytm opisujący proces decyzyjny w opiece nad chorymi na cukrzycę, który ułatwia wybór

NR 4 / 2019 ENDOK RY NOLOGI A 9

Tabela 1. Dostępne w Polsce doustne leki przeciwcukrzycowe Leki

Podstawowy mechanizm działania i skuteczność w zmniejszaniu glikemii

Zalety

Ograniczenia, objawy niepożądane

ogólne zmniejszenie insulinooporności (m.in. zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy, zwiększenie wychwytu glukozy przez mięśnie); duża skuteczność

– kilkudziesięcioletnie doświadczenie kliniczne – nie wywołują hipoglikemii – mały koszt stosowania

– dyskomfort w jamie brzusznej – wieloletnie stosowanie może prowadzić do niedoboru witaminy B12 (rzadko) – nie stosować przy eGFR <30 ml/min/1,73 m2

blokowanie wychwytu zwrotnego glukozy i sodu w nerkach, co prowadzi do glukozurii; duża skuteczność

– nie wywołują hipoglikemii – prowadzą do redukcji masy ciała i obniżają ciśnienie tętnicze – skuteczne na każdym etapie cukrzycy przy zachowanej wydolności nerek – udowodnione korzystne działanie w zakresie ryzyka sercowo‑naczyniowego, niewydolności serca i postępu cukrzycowej choroby nerek (różnice między lekami tej grupy – p. tekst i tab. 2)

– zakażenia grzybicze narządów płciowych – zakażenia układu moczowego (rzadko) – wielomocz – hipotensja, zawroty głowy w razie odwodnienia – przejściowe zwiększenie kreatyninemii – ryzyko wystąpienia euglikemicznej kwasicy ketonowej (zwłaszcza u chorych leczonych insuliną) – bardzo rzadko martwica tkanek miękkich krocza (zgorzel Fourniera) – duży koszt stosowania

hamowanie rozpadu natywnego GLP‑1, co prowadzi do glukozozależnego wzrostu wydzielania insuliny i zahamowania wydzielania glukagonu; średnia skuteczność

– nie wywołują hipoglikemii – nie wpływają na masę ciała – są bardzo dobrze tolerowane

– skuteczność zależna od zachowanej czynności komórek β trzustki – w niewydolności nerek konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie leku (z wyjątkiem linagliptyny) – bardzo rzadko wywołują pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, pemfigoid pęcherzowy – duży koszt stosowania

– kilkudziesięcioletnie doświadczenie kliniczne – mały koszt stosowania

– istotne ryzyko hipoglikemii (w zależności od leku, najmniejsze w przypadku gliklazydu) – przyrost masy ciała – malejąca skuteczność kliniczna z upływem czasu – w niewydolności nerek konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie leku

– nie wywołują hipoglikemii – długotrwała skuteczność kliniczna – prowadzą do wzrostu stężenia cholesterolu HDL i redukcji triglicerydemii – zmniejszają ryzyko sercowo‑naczyniowe w prewencji wtórnej

– przyrost masy ciała – retencja płynów prowadząca do nasilenia niewydolności serca – odwapnienie kości prowadzące do zwiększenia ryzyka złamań kości długich – niepewne ryzyko wywołania lub nasilenia obrzęku plamki – niejasne bezpieczeństwo pod względem ryzyka raka pęcherza moczowego – umiarkowanie duży koszt stosowania

– nie wywołuje hipoglikemii – zmniejsza glikemię poposiłkową – nie ulega wchłanianiu i nie ma działania ogólnoustrojowego (nie zwiększa ryzyka sercowo‑naczyniowego)

– częste objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (wzdęcia, wiatry, biegunka) – wymaga podawania 3 × dz.

– malejąca skuteczność kliniczna z upływem czasu

pochodne biguanidu metforminaa

inhibitory SGLT‑2 dapagliflozynaa empagliflozynaa ertugliflozyna kanagliflozynaa

inhibitory DPP‑4 alogliptyna linagliptynaa saksagliptynaa sitagliptynaa wildagliptyna

pochodne sulfonylomocznika gliklazyd glikwidon

zwiększenie wydzielania insuliny; duża skuteczność

glimepiryd glipizyd

pochodne tiazolidynodionu pioglitazona

zwiększenie insulinowrażliwości; duża skuteczność

inhibitor α‑glukozydazy akarbozaa

a leki

hamowanie rozkładu wielocukrów w jelitach; mała lub średnia skuteczność

oceniane w badaniach z randomizacją pod kątem bezpieczeństwa sercowo‑naczyniowego

leczenia dostosowanego do potrzeb danego pa‑ cjenta i przypomina o konieczności oceny jego skuteczności (ryc. 1). Proces ten należy regular‑ nie powtarzać. Wszyscy lekarze opiekujący się chorymi na cukrzycę powinni postępować zgod‑ nie z tym algorytmem.

Przy wyborze leku dołączanego do metfor‑ miny należy się kierować następującymi prze‑ słankami (ryc. 2): 1) jeżeli u chorego występuje choroba układu sercowo­‑naczyniowego (rozumiana jako kli‑ niczna manifestacja miażdżycy tętnic wień‑ cowych, mózgowych lub obwodowych, albo niewydolność serca) lub PChN, należy zasto‑ sować inhibitor SGLT‑2 lub agonistę recep‑

tora GLP‑1 o udowodnionych w badaniach klinicznych korzyściach w zakresie ryzyka sercowo‑naczyniowego 2) jeżeli dominującym problemem kardiolo‑ gicznym u chorego jest niewydolność serca lub jeśli występuje PChN – jako drugi lek, po metforminie, preferuje się inhibitor SGLT‑2. U chorych, u których upośledzenie filtracji kłębuszkowej nie pozwala na sku‑ teczne pod względem anty­hiperglikemicznym stosowanie inhibitorów SGLT‑2

(eGFR <45 ml/min/1,73 m2), wskazane jest zastosowanie agonistów receptora GLP‑1.

3) u chorych bez choroby sercowo‑naczyniowej ani PChN wybór leków jest szerszy: a) jeżeli najważniejsze jest zminimalizowa‑ nie ryzyka hipoglikemii – preferuje się dołączenie do metforminy jednego z nastę‑ pujących leków: inhibitora DPP‑4, agoni‑ sty receptora GLP‑1, inhibitora SGLT‑2 lub pochodnej tiazolidynodionu (glitazonu) b) jeżeli w ocenie lekarza i chorego najistot‑ niejsze jest zminimalizowanie ryzyka przyrostu masy ciała lub jej zmniejsze‑ nie – preferuje się dołączenie do metfor‑ miny agonisty receptora GLP‑1 lub inhibi‑ tora SGLT‑2; tylko leki z tych grup wyka‑ zują działanie sprzyjające redukcji masy

10 ENDOK RY NOLOGI A NR 4 / 2019

Tabela 2. Z asady kojarzenia doustnych leków przeciwcukrzycowych z insuliną Leki

Postępowanie w chwili rozpoczynania insulinoterapii

metformina

kontynuować stosowanie

inhibitory SGLT‑2

kontynuować stosowanie, dołączyć w przypadku dążenia do redukcji masy ciała lub występowania chorób sercowo‑naczyniowych lub przewlekłej choroby nerek (uważać na zwiększone ryzyko wystąpienia euglikemicznej kwasicy ketonowej [przebiegającej bez istotnej hiperglikemii], zwłaszcza przy agresywnym zmniejszaniu dawki insuliny)

inhibitory DPP‑4

kontynuować stosowanie

pochodne sulfonylomocznika

przerwać stosowanie lub zmniejszyć dawkę o 50% w chwili rozpoczęcia insulinoterapii; rozważyć odstawienie w razie wprowadzenia insuliny posiłkowej lub modelu z zastosowaniem mieszanek insulinowych

pochodne tiazolidynodionu

przerwać stosowanie lub zmniejszyć dawkę w chwili rozpoczęcia insulinoterapii

inhibitory α‑glukozydazy

kontynuować stosowanie

ciała. Jeśli zastosowanie leku z którejkol‑ wiek z tych dwóch grup jest niemożliwe, kolejną opcją terapeutyczną jest inhibitor DPP‑4 4) jeżeli podstawowym kryterium wyboru leku jest jego cena, można zastosować pochodną sulfonylomocznika albo pochodną tiazolidy‑ nodionu (jako leki tańsze).

W tabeli 1. przedstawiono doustne leki przeciw­cukrzycowe dostępne obecnie w Polsce.

Na dalszym etapie, kiedy leczenie 2 lub 3 le‑ kami doustnymi przestaje być skuteczne i nie pozwala utrzymać zadowalającego wyrównania glikemii, autorzy stanowiska ADA i EASD zale‑ cają rozpoczęcie stosowania leków podawanych we wstrzyknięciach – najpierw rozważenie za‑ stosowania agonisty receptora GLP‑1, a dopie‑ ro potem insuliny bazowej. Kolejnym krokiem powinno być dołączenie do tych 2 leków albo do samej insuliny bazowej insuliny krótko lub szybko działającej podawanej przed najwięk‑ szym posiłkiem, a potem stopniowo wstrzyknięć przed pozostałymi głównymi posiłkami. Zasady kojarzenia leków doustnych z insuliną przed‑ stawiono w tabeli 2.

Schemat wyboru drugiego leku dołączanego do metforminy w przypadku jej nieskuteczności w monoterapii przedstawia rycina 2. Kolejne leki wprowadza się także według tego schema‑ tu, kierując się priorytetami terapii w danej sytuacji klinicznej pacjenta.

Stanowisko ADA i EASD okiem polskiego diabetologa Aktualne stanowisko ADA i EASD istotnie się różni od poprzedniego z 2015 roku i to pod kilkoma względami. Po pierwsze, jego autorzy jednoznacznie preferują leki zmniejszające ryzyko sercowo­‑naczyniowe (inhibitory SGLT‑2, agoniści receptora GLP‑1), po drugie uwzględ‑ niają koszt terapii, po trzecie zaś zalecają zasto‑ sowanie agonisty receptora GLP‑1 przed rozpo‑ częciem insulinoterapii.

Preferowanie leków wykazujących działa‑ nie kardioprotekcyjne jest tak zdecydowane, że u chorych dobrze wyrównanych metabolicz‑ nie (np. z HbA1c <7%), ale obciążonych chorobą układu sercowo‑naczyniowego lub PChN, którzy nie przyjmują leku z jednej z 2 wyżej wymienio‑ nych grup, zaleca się zastąpienie jednego z do‑ tychczas stosowanych leków inhibitorem SGLT‑2 albo agonistą receptora GLP‑1 bądź dołączenie jednego z tych leków. Proponowany algorytm le‑

czenia ma niewątpliwie wiele zalet. Uwzględnia najnowsze wyniki bardzo ważnych dużych badań z randomizacją, pozwala leczyć chorych tak, by zmniejszyć ryzyko sercowo‑naczyniowe, a tak‑ że ryzyko wystąpienia hipoglikemii i przyrostu masy ciała; jednocześnie umożliwia daleko posu‑ niętą indywidualizację leczenia. W stanowisku ADA i EASD poświęcono też wiele miejsca roli edukacji, leczenia niefarmakologicznego i chi‑ rurgii metabolicznej. Trudno jednak nie zauwa‑ żyć pewnych ograniczeń tego dokumentu.

Nasze wątpliwości budzi zalecanie doboru leku na podstawie odpowiedzi na pytanie, czy u danego pacjenta najważniejsze jest unika‑ nie hipoglikemii czy zapobieganie przyrostowi masy ciała (ryc. 1). Są to aspekty bardzo mało różnicujące chorych, ponieważ u każdego chce‑ my uniknąć i hipo­glikemii, i przyrostu masy ciała. W odniesieniu do większości pacjentów będących pod naszą opieką ta wskazówka nie będzie zatem zbyt pomocna.

W ramach intensyfikacji terapii proponuje się m.in. kojarzenie agonistów receptora GLP‑1 i inhibitorów SGLT‑2. Jeśli się weźmie pod uwa‑ gę całkiem odmienne mechanizmy działania tych leków, proponowane połączenie wydaje się uzasadnione, nie ma jednak danych z ba‑ dań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii.

Jednym z największych wyzwań pozosta‑ je stosowanie inhibitorów SGLT‑2 u chorych z PChN. W odniesieniu do wszystkich leków z tej grupy wykazano korzystny, hamujący wpływ na postęp nefropatii, lecz mimo to są one przeciwwskazane – nie dlatego, że są nie‑ bezpieczne, ale dlatego, że znacznie zmniejsza się wówczas ich działanie antyhiperglikemiczne (w przypadku eGFR <45–60 ml/min/1,73 m2), a to właśnie w tej grupie chorych działanie nefro­ protekcyjne ma największe znaczenie.

W Polsce bardzo ważnym aspektem jest koszt leczenia. Zdecydowana większość leków przeciwcukrzycowych nie jest refundowana, na ministerialnej liście nie znalazł się żaden spośród obecnie najbardziej zalecanych leków, czyli inhibitorów SGLT‑2 i agonistów receptora GLP‑1, a także inhibitorów DPP‑4. Koszt mie‑ sięcznej terapii agonistą receptora GLP‑1 wynosi 500–600 zł, a dowolnym lekiem z pozostałych wymienionych grup – 120–140 zł. Dla większości chorych w Polsce są to ceny uniemożliwiające przewlekłe stosowanie tych leków, dlatego też naszych pacjentów najbardziej dotyczy ten punkt algorytmu, w którym mowa o koszcie terapii jako

głównym czynniku determinującym dobór leków.

W praktyce oznacza to konieczność ogranicze‑ nia wyboru leków kojarzonych z metforminą do pochodnych sulfonylomocznika. Dopóki się nie poprawi dostępność innych leków, dopóty leczenie cukrzycy typu 2 w Polsce będzie odbie‑ gało od współczesnych standardów. Chorzy nie otrzymują bowiem leczenia, które zmniejszałoby nie tylko ryzyko zgonu z przyczyn sercowo‑na‑ czyniowych, ale także ograniczałoby liczbę epi‑ zodów hipoglikemii i przyrost – często już i tak nadmiernej – masy ciała. Nam jako lekarzom opiekującym się chorymi na cukrzycę pozostaje mieć nadzieję, że tak dobrze udokumentowane najnowsze stanowisko dwóch najważniejszych towarzystw diabetologicznych na świecie, które zmienia dotychczasowe zalecenia terapeutyczne w cukrzycy typu 2, korzystnie wpłynie na poli‑ tykę refundacyjną także w Polsce.

Należy jednakże podkreślić, że zasadnicze znaczenie dla ochrony przed powikłaniami cu‑ krzycy ma wyrównanie glikemii, lipemii i ciśnie‑ nia tętniczego oraz redukcja masy ciała. Stosowa‑ nie leków o udokumentowanym działaniu kardio­ protekcyjnym stanowi wartość dodaną i nie może zastąpić wymienionych składowych wyrównania metabolicznego.

P iśmiennictwo 1. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. i wsp.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 2018; 41: 2669–2701 2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. i wsp.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient‑centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 2015; 58: 429–442 3. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. i wsp.; SAVOR‑TIMI 53 Steering Committee and Investigators: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 2013; 369: 1317–1326 4. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. i wsp.; EXAMINE Investigators: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2013; 369: 1327–1335 5. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. i wsp.: Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2015; 373: 232–242 6. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. i wsp.; EMPA‑REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl.

J. Med., 2015; 373: 2117–2128 7. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. i wsp.; ELIXA Investigators: Lixisenatide in pa‑ tients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med., 2015; 373: 2247–2257 8. Marso S. P., Daniels G.H., Brown‑Frandsen K. i wsp.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2016; 375: 311–322 9. Wanner C., Inzucchi S. E., Lachin J. M. i wsp.: Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2016; 375: 323–334 10. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. i wsp.; SUSTAIN‑6 Investigators: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2016; 375: 1834–1844 11. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. i wsp.; CANVAS Program Collaborative Group: Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N. Engl.

J. Med., 2017; 377: 644–657 12. Marso S.P., McGuire D.K., Zinman B. i wsp.; DEVOTE Study Group: Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2017; 377: 723–732 13. Mann J.F.E., Ørsted D.D., Brown‑Frandsen K. i wsp.; LEADER Steering Committee and Investigators: Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N. Engl.

J. Med., 2017; 377: 839–848 14. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. i wsp.; EXSCEL Study Group: Effects of once weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2017; 377: 1228–1239 15. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. i wsp.; Harmony Outcomes committees and investigators: Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double‑blind, ran‑ domised placebo‑controlled trial. Lancet, 2018; doi: 10.1016/S0140‑6736(18)32 261‑X 16. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. i wsp.: Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med., 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1 812 389 17. Fitchett D., Zinman B., Wanner C. i wsp.; EMPA‑REG OUTCOME® trial investiga‑ tors: Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA‑REG OUTCOME®trial. Eur. Heart J., 2016; 37: 1526–1534

NR 4 / 2019 ENDOK RY NOLOGI A 11