Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące korzyści klinicznych ze stosowania doustnej antykoncepcjii

Tomasz Paszkowski, Małgorzata Bińkowska, Paweł Kamiński, Leszek Pawelczyk, Violetta Skrzypulec-Plinta

Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące korzyści klinicznych ze stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej z octanem chlormadynonu

Tomasz Paszkowski, Małgorzata Bińkowska, Paweł Kamiński, Leszek Pawelczyk, V ­ ioletta Skrzypulec‑Plinta

Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące korzyści klinicznych ze stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej z octanem chlormadynonu

© Treść: Zespół Ekspertów w składzie: Tomasz Paszkowski, Małgorzata Bińkowska, Paweł Kamiński, Leszek Pawelczyk, Violetta Skrzypulec‑Plinta, 2020 © Projekt graficzny: Medycyna Praktyczna, 2020

typografia Łukasz Łukasiewicz opracowanie redakcyjne Sylwia Bojsza Ewa Cebo skład Joanna Myśliwiec druk GRAF

ISBN 978-83-7430-641-6

Medycyna Praktyczna ul. Rejtana 2 30-510 Kraków tel. 12 293 40 00, faks 12 293 40 10 www.mp.pl, e‑mail: listy@mp.pl

Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące korzyści klinicznych ze stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej z octanem chlormadynonu Tomasz Paszkowskia, Małgorzata Bińkowskab, Paweł Kamińskic, Leszek Pawelczykd, ­Violetta Skrzypulec‑Plintae a III Katedra i Klinika Ginekologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie; b Klinika Ginekologii Onkologicznej i Położnic­ twa, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie; c Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicz­ nej, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie; d Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu, Uniwersytet Medycz­ ny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu; e Katedra Zdrowia Kobiety, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Za rok minie 60 lat, od kiedy w laboratoriach

l

firm Syntex i Merck w USA dokonano syntezy

w metabolizmie wątrobowym,

octanu chlormadynonu (chlormadinone ace­tate –

l

CMA). Jest to jeden z najlepiej zbadanych proge‑ l

doustnej antykoncepcji hormonalnej (DAH).

brak wpływu na metabolizm etynyloestra‑ diolu (EE),

l

Octan chlormadynonu – progestagen o unikalnym profilu farmakologicznym

wydalanie zarówno przez nerki, jak i z ka‑ łem prawie w równych ilościach.

Octan chlormadynonu jest analogiem natu‑ ralnego progesteronu otrzymywanym w wyni‑ ku syntezy chemicznej. W porównaniu z natural‑ nym odpowiednikiem charakteryzuje się o oko‑ ło 30% większym powinowactwem do receptora progesteronowego. Podobnie jak progesteron, odznacza się znikomym powinowactwem do receptorów androgenowego, estrogeno‑ wego (nie wykazuje aktywności estro­genowej) oraz glikokortykoidowego. W prze­ciwieństwie do progesteronu, CMA nie wykazuje powino‑

Octan chlormadynonu wykazuje podobień‑ stwo do silnie działającego antyandrogenu – octanu cyproteronu. Antyandrogenne działanie CMA stwierdzono po raz pierwszy w 1966 roku.

W zależności od wybranego modelu badawcze‑ go jest ono 3–5 razy słabsze od anty­androgennej aktywności octanu cyproteronu, jakkolwiek jest ono wysokie w porównaniu z innymi proge‑ stagenami.

Na działanie antyandrogenne preparatu za‑ wierającego EE i CMA (EE/CMA) składają się:

wactwa do receptora mineralokortykoidowego

l

blokowanie i zmniejszanie gęstości recepto‑ rów dla testosteronu i dihydrotestosteronu

i ma silne właściwości antygonadotropowe1,2.

(DHT),

Farmakokinetykę CMA cechują:

l

minimalne różnice międzyosobnicze w za‑ kresie okresu półtrwania (34–38 h),

stagenów, szczególnie jako składnik preparatów

l

brak wpływu na układ cytochromu P450

szybkie i niemal całkowite wchłanianie

l

blokowanie 5α‑reduktazy typu 1,

po przyjęciu doustnym,

l

zahamowanie produkcji androgenów w jaj‑

osiąganie maksymalnego stężenia w osoczu

nikach i nadnerczach w wyniku działania

1–2 godziny od podania,

antygonadotropowego,

– 3 –

Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące korzyści klinicznych ze stosowania doustnej… brak powinowactwa CMA do globuliny wią‑ żącej hormony płciowe, przyczyniający się do redukcji puli wolnych androgenów.3 Dystrybucja CMA w organizmie następuje w różnych obszarach komórek, a hormon od‑ znacza się szczególnie silnymi właściwościami lipofilnymi.

Octan chlormadynonu nie wykazuje zdolno‑ ści do wiązania się z globuliną wiążącą hormony płciowe. Progestagen ten szybko wiąże się z ta‑ kimi białkami osocza, jak albumina, a w znacz‑ nie mniejszym stopniu z orosomukoidem (nośni‑ kiem związków lipidowych), transtyreiną i pre­ albuminą. Jak się przyjmuje, powinowactwo CMA do białek transportowych jest 3‑krotnie mniejsze niż w przypadku wiązania z receptorem andro‑ genowym. Oznacza to, że CMA cechuje wysoka biodostępność pod warunkiem należytej perfuzji tkanek docelowych oraz odpowiedniej zawartości osoczowych białek transportujących tę molekułę1.

W przypadku codziennego przyjmowania CMA drogą doustną w stosunkowo krótkim czasie uzyskuje się jego odpowiednie stężenie we krwi. Stosowanie EE/CMA w pojedynczej dawce dobowej pozwala uzyskać stan równo‑ wagi w okresie 10 dni od rozpoczęcia podawa‑ nia doustnego tych steroidów. Czas półtrwania tego progestagenu wynosi około 34–38 godzin, a jego farmakokinetykę wyróżnia szybkie wchła‑ nianie, stosunkowo szybkie osiąganie stabilnych stężeń w surowicy krwi oraz szybka eliminacja z organizmu po zakończeniu podawania. Ważną z punktu widzenia klinicznego cechą tej moleku‑ ły jest, w przeciwieństwie do octanu cyproteronu, brak tendencji do kumulowania się w tkankach4. l

Korzyści kliniczne doustnej antykoncepcji hormonalnej z etynyloestradiolem i octanem chlormadynonu Skuteczność antykoncepcyjna W toku badań klinicznych wykazano dużą efektywność antykoncepcyjną preparatu zawie‑ rającego 30 μg EE i 2 mg CMA5-11. W trwającym

około 2 lat badaniu 3. fazy, zrealizowanym przed rejestracją tego leku, uczestniczyło 1655 pacjen‑ tek, które przyjmowały EE/CMA przez 22 337 cy‑ kli. Wskaźnik Pearla uzyskany po uwzględnie‑ niu błędów użytkowniczek wyniósł 0,27. Z kolei w późniejszym badaniu z udziałem 21 993 ko‑ biet (125 634 cykle), którym preparat podawano przez 6 miesięcy, wskaźnik ten po uwzględnieniu błędów użytkowniczek wynosił 0,08, co potwier‑ dza bardzo wysoką skuteczność antykoncepcyjną preparatu DAH o tym składzie.

Wysoką skuteczność EE/CMA potwierdzono także w takich grupach pacjentek, jak nastolatki po raz pierwszy sięgające po DAH oraz kobiety z nadwagą i otyłością5,8,12.

Istotna z klinicznego punktu widzenia jest również szybka i całkowita odwracalność anty­koncepcji hormonalnej. Po przerwaniu stosowania preparatu EE/CMA prawidłowa folikulo­geneza powraca już w pierwszym cy‑ klu, a po roku aż 70% pacjentek zachodzi w cią‑ żę. Wskaźniki te są zbliżone do skumulowanego prawdopodobieństwa planowanego macierzyń‑ stwa wśród kobiet, które nie stosowały uprzed‑ nio antykoncepcji hormonalnej i nie miały pro‑ blemów z płodnością.

Kontrola cyklu Badania kliniczne wykazały, że CMA powo‑ duje skuteczną przemianę endometrium pod‑ danego działaniu estrogenu13,14. Dawka trans‑ formacyjna CMA wynosi około 2 mg na dobę.

Cechy histologiczne przemiany wydzielniczej w obrębie endometrium można zaobserwować już po 6 cyklach przyjmowania EE/CMA. Bar‑ dzo istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że w żadnym wypadku badanie histopatolo‑ giczne próbek od pacjentek stosujących ten pre‑ parat nie ujawniło cech rozrostu endometrium.

U 96% kobiet przyjmujących 30 μg EE i 2 mg CMA dochodzi do stabilizacji cyklu już w 4. mie‑ siącu stosowania tego preparatu. W pierwszych 3 cyklach stosowania DAH zawierającej CMA

– 4 –

Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące korzyści klinicznych ze stosowania doustnej… zaznacza się trend zmniejszania się liczby przy‑ padków nieprawidłowego krwawienia z maci‑ cy. W 3. cyklu stosowania preparatu plamienie zgłaszało tylko 8% kobiet, czyli o połowę mniej niż w cyklu pierwszym.

Profil tolerancji Liczne wykonane w tej mierze badania wy‑ kazały korzystny profil tolerancji EE/CMA5-11,15,16.

Najczęstszymi objawami niepożądanymi ob‑ serwowanymi podczas stosowania doustnego preparatu EE/CMA są bóle piersi (3,5–4,7% ko‑ biet) oraz bóle głowy (<3%). Pozostałe działa‑ nia uboczne dotyczyły mniej niż 1% badanych.

Wśród kobiet stosujących EE/CMA przez rok nie stwierdzono znamiennego wzrostu masy ciała.

Badanie wykonane metodą analizy bioimpe‑ dencji elektrycznej wykazało redukcję o ponad 10% masy tkanki tłuszczowej po 6 cyklach sto‑ sowania EE/CMA12. Fenomen ten można wytłu‑ maczyć działaniem CMA, który nie tylko niwelu‑ je wpływ EE na układ RAAS, ale również – jako pochodna naturalnego progesteronu – pobudza podstawową przemianę materii, będącą główną determinantą utraty energii w organizmie.

Ogólna tolerancja preparatu została ocenio‑ na jako dobra lub bardzo dobra przez 85–87% badanych. Wysoki odsetek pacjentek deklarują‑ cych co najmniej dobrą tolerancję EE/CMA od‑ notowano zarówno wśród nastolatek, jak i ko‑ biet starszych8,17.

Wyniki szeregu badań wskazują, że EE/CMA jest dla wielu pacjentek wartościową propozycją tabletki antykoncepcyjnej zarówno pierwszego, jak i drugiego wyboru. W Contraceptive Switch Study aż 80,5% kobiet stwierdziło większą satys‑ fakcję z przyjmowania EE/CMA w porównaniu z poprzednio stosowanymi tabletkami18.

Profil bezpieczeństwa Progestageny, wykazujące właściwości anty­ androgenowe, w przeciwieństwie do gesta­

genów o działaniu androgennym, nie prowadzą do istotnych wahań parametrów lipidogramu.

Dzięki zwiększeniu stężenia cholesterolu HDL przy jednoczesnym obniżaniu stężenia chole‑ sterolu LDL stosowanie EE/CMA pozwala uzy‑ skać w organizmie pacjentki korzystną zmianę wskaźnika HDL/LDL. Nie stwierdzono również wpływu CMA/EE na ciśnienie tętnicze ani para‑ metry czynności nerek i wątroby.2,3,5,8,19 Przyjmowanie 30 μg EE z 2 mg CMA wią‑ że się z małym ryzykiem występowania powi‑ kłań zakrzepowo‑zatorowych. Obserwacji pod tym kątem poddano 1655 pacjentek stosujących EE/CMA ponad 2 lata. W przebiegu badania stwierdzono zaledwie 2 przypadki zakrzepicy żył głębokich oraz jeden przypadek zatorowo‑ ści płucnej. Nie można było jednak przypisać jednoznacznie tych epizodów działaniu anty‑ koncepcji hormonalnej w kontekście przyczy‑ nowo‑skutkowym. U jednej spośród tych 3 ko‑ biet odnotowano znaczny niedobór białka C, u 2. zatorowość płucna rozwinęła się po operacji chirurgicznej, a u 3. stwierdzono objawy niewy‑ dolności żylnej11.

Schramm i Steffens w trwającym ponad 6 miesięcy badaniu obejmującym niemal 22 000 pacjentek stosujących EE/CMA stwierdzili nis­ ką zapadalność na żylną chorobę zakrzepowo­ ‑zatorową, wynoszącą zaledwie 2,07 na 10 000 kobietolat. W innym badaniu ryzyko względ‑ ne tej choroby podczas przyjmowania EE/CMA zostało ocenione na 2,4. Wskaźniki te są niższe od odnotowanych podczas przyjmowania ta‑ bletek antykoncepcyjnych zawierających inne progestageny8,11.

Korzyści pozaantykoncepcyjne Bolesne miesiączkowanie Przyjmuje się, że na bolesne miesiączkowa‑ nie cierpi niemal co 4. kobieta20. Dla tych pacjen‑ tek, które chcą się jednocześnie zabezpieczyć

– 5 –

Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące korzyści klinicznych ze stosowania doustnej… przed niepożądaną ciążą, DAH staje się w takich przypadkach metodą terapeutyczną z wyboru21.

Korzystny wpływ EE/CMA na złagodze‑ nie nasilenia bólu miesiączkowego wykazano w wielu badaniach22-24. Jak ustalono w jednym z nich, po 6 cyklach terapii ciężką postać bo‑ lesnego miesiączkowania zgłaszało 6‑krotnie mniej pacjentek stosujących EE/CMA niż przed wdrożeniem leczenia. W badaniu tym tabletki zawierające drospirenon wykazywały 2‑krotnie mniejszą skuteczność.

Skuteczność preparatów antykoncepcyjnych zawierających CMA w zmniejszaniu nasilenia bólów miesiączkowych potwierdzają również wyniki badania, w którym wzięło udział 16 781 kobiet. W przebiegu badania analizującego wy‑ stępowanie i nasilenie bolesnego miesiączko‑ wania pacjentki stosowały różne leki hamujące owulację. U ponad 94% kobiet zmiana na prepa‑ rat zawierający CMA skutkowała już po 4 mie‑ siącach znacznym złagodzeniem lub ustąpie‑ niem dolegliwości bólowych.

Działanie EE/CMA na skórę i włosy Czynność gruczołów łojowych jest w wyso‑ kim stopniu hormonozależna25,26. W komórkach nabłonkowych gruczołów łojowych występują liczne receptory dla androgenów, które pośred‑ niczą w namnażaniu się tych komórek oraz sty‑ mulowaniu ich funkcji wydzielniczej. Trądzik w każdej formie charakteryzuje się nadmierną aktywnością gruczołów łojowych. Pobudzenie wywołane przez DHT prowadzi do nadczynno‑ ści gruczołów łojowych, a w konsekwencji do ło‑ jotoku i trądziku. U pacjentek cierpiących na trą‑ dzik duże znaczenie ma zarówno zwiększenie metabolizmu wolnego ­testosteronu do DHT w skórze, jak i wzrost wrażliwości gruczołów łojowych na androgeny27-30.

Skuteczność tabletki zawierającej EE/CMA w eliminacji zmian wywołanych nadmiarem androgenów (trądzik, łojotok, hirsutyzm) po‑ twierdzono w wielu badaniach17,24,31-33.

Badanie z rocznym okresem obserwacji przeprowadzone wśród 199 kobiet z trądzikiem grudkowo‑krostkowym twarzy wykazało po‑ prawę u 98,7% pacjentek stosujących EE/CMA w porównaniu z 87,3% kobiet przyjmujących EE z lewonorgestrelem (LNG)34. W badaniu tym cał‑ kowite wyleczenie stwierdzono niemal 4‑krotnie częściej w grupie EE/CMA niż w grupie stosują‑ cej EE/LNG (16,5% vs 4,3%).

W wyżej opisanym badaniu KUSS przyjmo‑ wanie preparatu antykoncepcyjnego zawierają‑ cego EE/CMA pozwoliło uzyskać zadowalające dla pacjentek efekty terapeutyczne w odniesie‑ niu do trądziku. Brało w nim udział 16 781 ko‑ biet, u których zastąpiono dotychczas stosowaną tabletkę antykoncepcyjną preparatem zawiera‑ jącym EE/CMA. Po upływie 4 cykli od zmiany preparatu nastąpiła wyraźna (subiektywna i kli‑ niczna) poprawa u 88,4% pacjentek.

Po 6 cyklach stosowania EE/CMA liczba ko‑ biet z przetłuszczającymi się włosami zmniej‑ szyła się o 73%, a liczba kobiet z nasilonym hir‑ sutyzmem o 70%.

Ze względu na potwierdzone w badaniach klinicznych silne działanie antyandrogenne CMA, preparaty zawierające EE/CMA wydają się dobrym rozwiązaniem dla pacjentek z ze‑ społem policystycznych jajników.

Wpływ na dobrostan psychiczny Spadek libido jest jedną z najczęstszych (43%) przyczyn zmiany dotychczas stosowanego prepa‑ ratu antykoncepcyjnego na inny35. Wyniki badań dotyczące preparatów DAH zawierających CMA są pod tym względem korzystne36-38. Po 6 cy‑ klach stosowania EE/CMA 99,9% pacjentek nie zauważyło spadku poziomu libido. Za feno­men ten może odpowiadać wiele spośród udowod‑ nionych korzyści poza­antykoncepcyjnych sto‑ sowania EE/CMA, takich jak: właściwa kontrola cyklu, poprawa nastroju i ogólnego samopoczu‑ cia, zarówno fizycznego, jak i emocjonalnego,

– 6 –

Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące korzyści klinicznych ze stosowania doustnej… ustąpienie dolegliwości związanych z cyklem, a także poprawa oceny własnej atrakcyjności (zła‑ godzenie objawów trądziku, stała masa ciała).

Dodatkowym możliwym mechanizmem jest od‑ działywanie neuro­aktywnych metabolitów CMA na ośrodkowy układ nerwowy27,39-41.

Wyniki przeprowadzonych w tym zakresie badań wskazują na korzystny wpływ EE/CMA na nastrój. U 93% kobiet po 6 cyklach stosowa‑ nia tabletki o tym składzie skłonność do nastro‑ ju depresyjnego uległa całkowitej lub częściowej redukcji37,38.

Stosowanie DAH zawierającej EE/CMA w schemacie tzw. długiego cyklu W ostatnich latach podejście kobiet do stoso‑ wania schematu antykoncepcji z krwawieniami z odstawienia uległo wyraźnej zmianie. Na popu‑ larności zyskuje możliwość kontrolowania krwa‑ wienia z odstawienia za pomocą DAH w sche‑ macie „długiego cyklu”. Przyjmowanie w spo‑ sób ciągły EE/CMA w celu uniknięcia dolegli‑ wości w trakcie przerwy bez hormonów było przedmiotem badania przeprowadzonego wśród 1719 niemieckich ginekologów. Wykazano, że aż 73% ich pacjentek stosuje okazjonalnie EE/CMA w schemacie „długiego cyklu”, zazwyczaj przez 3 lub 4 cykle bez przerwy42. Co istotne, CMA jest progestagenem wyjątkowo przydatnym do sto‑ sowania w ten sposób, ponieważ nie wykazu‑ je tendencji do gromadzenia się w organizmie1.

Podsumowanie Niespełna 60 lat od momentu zsyntezowa‑ nia CMA, ten powszechnie znany i dogłębnie przebadany progestagen przeżywa swoją „dru‑ gą młodość” jako składnik DAH. Unikalna cha‑ rakterystyka farmakologiczna i kliniczna czyni zeń wartościowy składnik tabletki antykoncep‑ cyjnej. Octan chlormadynonu decyduje o wy‑ sokiej skuteczności DAH, dobrym profilu jej to‑ lerancji i bezpieczeństwa oraz warunkuje wie‑ le istotnych korzyści pozaantykoncepcyjnych.

Piśmiennictwo 1. Druckmann R.: Profile of the progesterone derivative chlormadinone acetate – pharmocodynamic properties and therapeutic applications. Contraception, 2009 Apr; 79 (4): 272–281 2. Kuhl H.: Chemie und Pharmakologie von Chlorma­ dinon­acetat. [W:] Loch E.G., Schramm G., red.: Chlormadi­ non­acetat bei Androgenisieringserscheinungen. Stuttgart New York: Schattauer Verlag 1995, s. 1–24 3. Raudrant D., Rabe T.: Progestogens with antiandro‑ genic properties. Drugs, 2003; 63 (5): 463–492 4. Terouanne B., Paris F., Servant N. i wsp.: Evidence that chlormadinone acetate exhibits antiandrogenic activity in androgen‑dependent cell line. Mol. Cell. Endocrinol., 2002 Dec 30; 198 (1–2): 143–147 5. Anthuber S., Schramm G., Heskamp M.L.: Six‑month evaluation of the benefits of the low‑dose combined oral contraceptive chlormadinone acetate 2 mg / Ethinylestradiol 0.03 mg in Young Women. Clin. Drug Invest., 2010; 30 (4): 211–220 6. Pushparajah D., Rohm P., Hoschen K. i wsp.: A 13‑cycle, observational safety study with Belara® (0.03 mg ethinyl estradiol/2 mg chlormadinone acetate) in routine clinical practice. Int. J. Gynec. Obstet., 2009 Oct.; 107. DOI: 10.1016/S0020-7292(09)62234-7 7. Pushparajah D.S., Röhm P., Höschen K. i wsp.: Safety data and beneficial effects of the combined oral contracepti‑ ve ethinylestradiol 0.03 mg/chlormadinone acetate 2 mg (Belara®): a 13‑cycle, observational study in routine clinical practice. Clin. Drug Investig., 2011; 31 (2): 121–134 8. Schramm G., Schrah G.: The efficacy and safety of an oral contraceptive containing chlormadinone acetate: results of a pooled analysis of noninterventional trials in adult and adolescent women. Contraception, 2011 Oct; 84 (4): 390–401 9. Spona J., Binder N., Höschen K., Feichtinger W.: Contra­ceptive efficacy and safety of a low‑dose oral contra­ ceptive (0.03 mg ethinyl oestradiol and 2 mg chlormadinone acetate) Belara®, over three medication cycles. Eur. J. Cont‑ racept. Reprod. Health Care, 2008; 13: 39–48 10. Zahradnik H., Goldberg J., Andreas J.: Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive Belara®.

Contraception, 1998 Feb; 57 (2): 103–109 11. Zahradnik H.P., Hanjalic‑Beck A.: Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 μg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long‑term usage (up to 45 cycles) – An open‑label, prospective, non‑controlled, office‑based Phase III study. Contraception, 2008; 77 (5): 337–344 12. Uras R., Orru M., Etzi R. i wsp.: Evidence that in healthy young women, a six‑cycle treatment with oral contra­ceptive containing 30 mcg of ethinylestradiol plus 2 mg of chlormadinone acetate reduces fat mass. Contra­ ception, 2009 Feb; 79 (2): 117–121 13. Franceschini S.A., Vieira C.S., Martins W.P. i wsp.: Effects of combined oral contraceptives containing levonor­ gestrel or chlormadinone on the endothelium. Contracep‑ tion, 2012 Oct 25. pii: S0010‑7824(12)00 871–2. DOI: 10.1016/j. contraception.2012.09.023

– 7 –

Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące korzyści klinicznych ze stosowania doustnej…

14. Rabe T., Johanisson E:. The influence of ethinyl estra‑ diol 0.03 mg and chlormadinone acetate 2 mg on the structure and histology of the endometrium. JATR, 2008; 6 (4): 3–10 15. Schramm G., Steffens D.: A 12‑month evaluation of the CMA‑containing oral contraceptive Belara: efficacy, tol‑ erability and antiandrogenic properties. Contraception, 2003 Apr; 67 (4): 305–312 *data partly on file 16. Schramm G., Steffens D.: Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0.03mg (Belara®). Results of a post‑marketing surveillance study. Clin. Drug Invest., 2002; 22: 221–231 17. Sabatini R., Orsini G.R., Loverro G.: Noncontraceptive benefits of two combined oral contraceptives with antiandro­genic among adolescents. Contraception, 2007 Nov; 76 (5): 342–347 18. Schramm G., Heckes B.: Switching hormonal contra‑ ceptives to a chlormadinone acetate‑containing oral contra‑ ceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception, 2007 Aug; 76 (2): 84–90 19. Winkler U.H., Sudik R.: The effects of two monopha‑ sic oral contraceptives containing 30 mcg of ethinyl estradiol and either 2 mg of chlormadinone acetate or 0.15 mg of desogestrel on lipid, hormone and metabolic parameters.

Contraception, 2009 Jan; 79 (1): 15–23 20. French L.: Dysmenorrhea. Am. Fam. Physician., 2005 Jan 15; 71 (2): 285–291 21. Zahradnik H.P., Hanjalic‑Beck A., Groth K.: Nonste‑ roidal anti‑inflammatory drugs and hormonal contracepti‑ ves for pain relief from dysmenorrhea: a review. Contracep‑ tion, 2010; 81: 185–196 22. Bock K., Heskamp M.L., Schramm G.: Influence of chlor­madinone acetate on dysmenorrhoea and other cycle related complaints. Gyne., 2008; 219–258 23. Schramm G., Waldmann‑Rex S.: Effects of 2 mg Chlor‑ madinone Acetate / 0.03 mg Ethinylestradiol in Primary Dys­ menorrhoea: The BEDY (Belara® Evaluation on Dys­menorrhea) Study – an Open, Non‑Comparative, Non­‑Interventional Obser‑ vational Study with 4,842 Women. J. Reproduktionsmed. Endo‑ krinol., 2010; 7 (wydanie specjalne 1): 112–118 24. Zahradnik H.P.: Belara® – a reliable oral contracep‑ tive with additional benefits for health and efficacy in dys‑ menorrhoea. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 2005; 10 (suppl. 1): 12–18 25. Breckwoldt M., Zahradnik H.P., Wieacker P.: Hir‑ sutism. [W:] Orfanos C., Happle R., red.: Hair and hair dis‑ eases. Berlin: Springer‑Verlag; 1990, 777–789 26. Ebling F.J.: Hormonal control and methods of meas‑ uring sebaceous gland activity. J. Invest. Dermatol., 1974 Mar; 62 (3): 161–171 27. Fried R., Friedman A.: Psychosocial sequelae related to acne: looking beyond the physical. J. Drugs Dermatol., 2010; 9 (suppl. 5): 50–52 28. George R., Clarke S., Thiboutot D.: Hormonal thera‑ py for acne. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 2008; 27: 188–196 29. Taylor M., Gonzalez M., Porter R.: Pathways to inflammation: acne pathophysiology. J. Dermatol., 2011 May‑Jun; 21 (3): 323–333 30. Toyoda M., Morohashi M.: Pathogenesis of acne.

Medical Electron. Microscopy, 2001; 34: 29–40

31. Kerscher M., Reuther T., Bayrhammer J., ­Schramm G.: Effects of an oral contraceptive containing chlormadinone and ethinylestradiol on acne‑prone skin of women of differ‑ ent age groups: an open‑label, single‑centre, phase IV study.

Clin. Drug Investig., 2008; 28 (11): 703–711 32. Kerscher M., Reuther T., Krueger N., Buntrock H.: Effects of an oral contraceptive containing chlormadinone acetate and ethinylestradiol on hair and skin quality in women wishing to use hormonal contraception. J. Eur. Acad.

Dermatol. Venereol., 2012 Mar 10. DOI: 10.1111/j.1468–3083.

2012.04497 33. Plewig G., Cunliffe W.J., Binder N., Hoschen K.: Efficacy of an oral contraceptive containing EE 0.03 mg and CMA 2 mg (Belara) in moderate acne resolution: a randomi‑ zed, double‑blind, placebo‑controlled Phase III trial. Contra­ ception, 2009 Jul; 80 (1): 25–33 34. Worret I., Arp W., Zahradnik H. i wsp.: Acne resolu‑ tion rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara®) and EE/LNG (Microgynon). Dermatology, 2001; 203 (1): 38–44 35. Martin‑Loeches M., Orti R., Monfort M. i wsp.: A comparative analysis of the modification of sexual desire of users of oral hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 2003 Sep; 8 (3): 129–134 36. Duke J.M., Sibbritt D.W., Young A.F.: Is there an asso‑ ciation between the use of oral contraception and depressive symptoms in young Australian women? Contraception, 2007 Jan; 75 (1): 27–31 37. Heskamp M.L., Schramm G.A.: Efficacy of the low‑dose combined oral contraceptive chlormadinone acetate/ethinyl­estradiol: physical and emotional benefits.

Contraception, 2010 Jan; 81 (1): 49–56 38. Huber J.C., Heskamp M.L., Schramm G.A.: Effect of an oral contraceptive with chlormadinone acetate on depres‑ sive mood: analysis of data from four observational studies.

Clin. Drug Investig., 2008; 28 (12): 783–791 39. Bodnar R.J., Klein G.E.: Endogenous opiates and behavior: 2005. Peptides, 2006 Dec; 27 (12): 3391–3478 40. Pluchino N., Lenzi E., Merlini S. i wsp.: Selective effect of chlormadinone acetate on brain allopregnanolone and opioids content. Contraception, 2009 Jul; 80 (1): 53–62 41. Pluchino N., Luisi M., Lenzi E. i wsp.: Progesterone and progestins: effects on brain, allopregnanolone and beta‑endorphin. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 2006; 102: 205–213 42. Göretzlehner G., Waldmann-Rex S., Schramm G.A.K.: Extended cycles with the combined oral contracep‑ tive chlormadinone acetate 2 mg/ethinylestradiol 0,03 mg.

Pooled analysis of data from three large-scale, non-interven‑ tional, observational studies. Clin. Drug Investig., 2011; 31 (4): 269–277

– 8 –