Nyt fra Johnson & Johnson Consumer Nordic
Kombinationsbehandling (inhalator + plaster) giver 40% større chance for et rygestop
n y h e ds b r e v
om
r y g e a fv æ n n i n g
Nr
1 8
n ov e m b e r
2 0 0 9
1
Ud over at være godkendt til rygestop, er Nicorette Inhalator også godkendt til kombinationsbehandling og rygereduktion. Basen i kombinationsbehandlingen er nikotinplasteret, som giver en jævn nikotintilførsel hen over dagen. Plastret kombineres med
Kære læser RØGFRI EFTER
6 uger
1 år
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Nicorette plaster + Inhalator
Placebo plaster + Inhalator
Modificeret efter Bohadana MD et al 20001
Nicorettes inhalator eller 2 mg nikotintyggegummi, som doseres ved behov. Metoden er velegnet til rygere med en samlet score på over 5 i Rygeafhængigheds-testen. Som udgangspunkt kan de dosere inhalator eller tyggegummi på samme måde, som hvis de ikke brugte plaster. Risikoen for overdosering er tæt på nul. I et dobbeltblindet studie med deltagelse af 400 personer med et dagligt cigaretforbrug på gennemsnitlig 25 stk. var 40 pct. flere stoppet med plaster og inhalator end ved placebo og inhalator.
Ref.:1. Bohadana MD et al. Nicotine Inhaler and Nicotine Patch as a Combination Therapy for Smoking Cessation. A randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial. Arch Intern Med. 2000;160:3128-34 NICORETTE® (nicotin). Indikation: Behandling af tobaksafhængighed gennem lindring af nicotintrang og abstinenssymptomer. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for indholdsstoffer. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen: Afhængige rygere med nylig hjerteinfarkt, ustabil eller forværret angina incl. Prinzmetals angina, alvorlige arytmier, ukontrolleret hypertension eller nylig apopleksi bør tilskyndes til rygestop ved hjælp af ikke-farmakologisk behandling , og behandling med Nicorette bør kun påbegyndes under nøje medicinsk kontrol. Bør kun bruges med forsigtighed af patienter med alvorlig hypertension, stabil angina pectoris, hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær lidelse, okklusiv perifer arteriel sygdom, nylig koronar bypassoperation og angioplastik, diabetes mellitus, ukontrolleret hypertyreose, fæokromocytom, moderat til alvorligt nedsat leverfunktion, alvorligt nedsat nyrefunktion og aktiv ulcus duodeni eller ventriculi. Tyggegummi kan ikke anbefales til patienter med tandprotese. Næsespray kan ikke anbefales til patienter med hyperaktive luftveje. Depotplastrene kan potentielt være hudirriterende og give kontaktallergi. Nicorette (brugt el. ubrugt) bør opbevares utilgængeligt for børn. Ved rygeophør kan der forekomme ændringer i plasmaniveauer for CYP1A2 afhængige lægemidler, f.eks. theophyllin, clozapin, ropinirol, flecainid, pentazocin, imipramin, olanzapin, clomipramin, fluvoxamin. Bør ikke bruges af børn under 15 år pga. utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning. Graviditet og amning: Rygning kan skade fostret/det nyfødte barn alvorligt og bør stoppes. Gravide eller ammende rygere bør informeres om kun at bruge Nicorette efter vejledning fra sundhedspersonale. Risikoen for fostret/det nyfødte barn ved brug af Nicorette er ikke fuldstændigt kendt. Graviditet: Nicotin passerer placenta og påvirker fostret/det nyfødte barns hjertefrekvens og respiration. Der bør altid rådes til rygestop uden brug af nicotinsubstitution. Fordelen ved brug af nicotinsubstitution vejer dog væsentligt tungere end risikoen ved fortsat rygning. Amning: Nicotin passerer over i modermælk i mængder, som kan påvirke barnet, selv ved terapeutiske doser. Nicorette bør derfor undgås under amning. Hvis dette ikke er muligt, må risikoen i ammeperioden afvejes over for risikoen ved fortsat rygning. Dosering: Hvis ikke det er muligt at foretage et seriøst forsøg på rygeophør inden for 9 måneder efter påbegyndt behandling opfordres patienten til at søge faglig rådgivning. Bivirkninger: Hovedsagligt dosisafhængige. De fleste bivirkninger optræder de første 3-4 uger af beh. (resoribletter og næsespray dog de første 2 dage). Symptomer som f.eks. svimmelhed, hovedpine og søvnløshed kan skyldes rygeophøret. Tyggegummiet kan i sjældne tilfælde beskadige tandproteser. Ved for hurtig tygning kan der forekomme irritation i halsen, svimmelhed, utilpashed, hikke, flatulens og gastrointestinale gener. Ca. 4 ud af 10 inhalatorbrugere kan forvente milde reaktioner som hoste og irritation i mund og hals. I løbet af de første 2 dage kan næsespraybrugere opleve nasale irritationer som næseblod, løbende næse, vand i øjnene og hoste. Frekvens og sværhedsgrad klinger af ved fortsat brug. Ca. 2 ud af 10 depotplasterbrugere kan forvente milde lokale hudreaktioner. Meget almindelige/almindelige: Hovedpine, svimmelhed, søvnløshed, hikke, hoste, gastrointestinale gener, opkastning, kvalme øm/irriteret/brændende fornemmelse i mund/hals (tyggegummi, resoribletter, inhalator, næsespray), smerter i tyggemusklen (tyggegummi), næsetilstopning (inhalator), mundtørhed (resoribletter), lokalirritationer i næse, (resoribletter, næsespray), næseblod (næsespray), kløe, erythem (plastre) øget spytsekretion (tyggegummi, resoribletter) Ikke almindelige: Palpitationer, urticaria, erythem Sjældne: Allergiske reaktioner incl. angioødem. Meget sjældne: Atrieflimren. Udlevering: HF. Tilskud: Nej. Nicorette Fruitmint, Nicorette Freshmint, Nicorette Spicemint, Nicorette Mint, Nicorette Classic. Medicinsk tyggegummi. 2 og 4 mg nicotin. Dosering: Voksne og ældre: Bruges ved rygetrang – maks. 24 stk. dgl. ved et dgl. forbrug på mere end 20 cigaretter bruges 4 mg, ved lavere forbrug 2 mg. Ved rygestop: Patienten bør opfordres til rygestop. Anv. i mindst 3 mdr. med fuld dosis før forbruget langsomt nedsættes og afsluttes, som regel efter 6 mdr. Ved rygereduktion: Anv. ved rygetrang for at forlænge de røgfri intervaller mest muligt og dermed reducere det dgl. cigaretforbrug. En reduktion af cigaretforbruget og forsøg på rygestop bør ses efter 6 mdr. Patienten bør søge faglig rådgivning, hvis et seriøst rygestop ikke er afprøvet inden for 9 mdr. I kombination med Nicorette depotplastre: Se depotplastre. Pakninger: 30 stk., 105 stk., 210 stk. Nicorette Inhalator 10 mg nicotin pr. prop/dosisbehandling (4 mg frigøres). Dosering: Hver prop indeh. nicotin til ca. 20 min. intensiv brug. Voksne og ældre: 6-12 propper dgl. Ved rygestop: Se tyg. Ved rygereduktion: Se tyg. i komb. m. Nicorette depotplastre: Se depotplastre. Pakninger: 18 stk., 42 stk. 10 mg. Nicorette Depotplastre. Nicotin 8,3 mg, 16,6 mg og 24,9 mg (5 mg/16 timer, 10 mg/16 timer og 15 mg /16 timer). Dosering: Voksne og ældre: Ved rygestop: Patienten bør opfordres til rygestop. 1 plaster à 15 mg/16 timer dgl. i 8 uger, derefter 1 plaster à 10 mg/16 timer dgl. i 2 uger og endelig 1 plaster à 5 mg/16 timer dgl. i 2 uger. Appliceres på et ubehåret, ulæderet hudområde og fjernes igen v. sengetid. I kombination med Nicorette tyggegummi eller Nicorette inhalator: Et 15 mg plaster bruges sammen med 5-6 stk. 2 mg tyggegummi eller 4-5 propper dgl. i 6-12 uger. Nedtrapning: Et 10 mg plaster dgl. i 3-6 uger, efterfulgt af et 5 mg plaster dgl. i 3-6 uger - i begge tilfælde suppl. med 5-6 stk. tyggegummi eller 4-5 stk. propper dgl. Eller: Brugen af depotplastre stoppes, og brugen af tyggegummi/inhalator nedtrappes gradvist over 12 mdr. Pakninger: 15 mg/16 timer, 7 stk., 14 stk. el. 28 stk. – 10 mg/16 timer, 7 stk. el. 14 stk. - 5 mg/16 timer, 14 stk. Nicorette næsespray, opløsning. 0,5 mg/dosis (”pust”) nicotin. Dosering: Voksne og ældre: 1 pust (0,5 mg) i hvert næsebor ved rygetrang. Min. 8 doser (pust i hvert næsebor) pr. dag med 1-2 pust (højst 3) pr. time anbefales initialt dog højst 40 doser (80 pust) pr. døgn. Ved rygestop: Se tyg. Ved rygereduktion: Se tyg. Pakning: 10 ml. Nicorette Microtab Lemon og Nicorette Microtab Classic resoribletter, sublinguale. 2 mg nicotin. Dosering: Voksne og ældre: 1 resoriblet pr. time, meget afhængige rygere dog 2 pr. time. Hvis der stadig er rygetrang, kan der suppl. med flere resoribletter, op til totalt 40 dgl. De fleste rygere behøver hhv. 8-12 eller 16-24 resoribletter pr. dag. Ved rygestop: Se tyg. Ved rygereduktion: Se tyg. Pakninger: 20 stk. el. 90 stk. Afsnittet om Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen, herunder graviditet og amning er omskrevet i forhold til de af LMS godkendte produktresuméer. Forkortet produktinformation er baseret på de fuldstændige produktresuméer, som kan fås ved henvendelse til McNeil Denmark ApS, tlf. 7020 5212 – www.nicorette.dk. Feb 09. NIC-2009-048
Initiativ - Nyhedsbrev om rygeafvænning nr. 14, september 2008. Udgivet af Johnson & Johnson Consumer Nordic a division of McNeil Denmark ApS, Bregnerødvej 133, 3460 Birkerød. Redaktion: McNeil og Essencius. Layout og produktion: Backup Kommunikation og design. Foto: Essencius. Tryk: RL Grafisk. Oplag: 5.000 ex. Medicinske spørgsmål kan rettes til vores medicinske informationsafdeling: med-info@condk.jnj.com
Initiativ
Nr. 18 - November 2009
Det næste stormøde for rygestopinstruktører står for døren, og vi håber selvfølgelig at se rigtig mange af jer i november til et program, som vi ikke er bange for at kalde et af de hidtil bedste. Fristen for tilmelding er udløbet, men du er velkommen til at skrive til os på nicorette@condk.jnj. com, så sætter vi dig på ventelisten. Men inden stormøderne er det blevet tid til endnu et Initiativ. I dette nummer har vi et interview med Michael Milo Jørgensen, der afholder rygestopkurser på Club La Santa - langt fra hospitaler og sundhedsvæsen. Michael Milo mener, at mad og motion er altafgørende faktorer for et varigt rygestop, og så synes han, at de danske rygestopkurser er gået i stå. Grundlæggende mener Michael Milo at det er forkert, at rygestopkurser tager afsæt i sundhedssektoren.
Rygestoprådgiver Michael Milo Jørgensen Rygning er nemlig ”ikke en sygdom, men en livsstil,” siger han. Det synspunkt deles ikke af WHO og IRF. I artiklen ”Rygning er en kronisk sygdom” gennemgår vi den nyeste IRFrapport om rygestop, som Phillip Tønnesen står bag. Vi håber, at begge artikler kan være med til at give ny viden og inspiration til dit arbejde som rygestopinstruktør. Og så er der selvfølgelig ’nyt fra forskningen’ og ’initiativer’ samt et interview med en
ikke-ryger, der er holdt op, fordi hun var træt af at blive stemplet som taber. Der er også nyt fra succeshjørnet, hvor du denne gang kan læse om rygestopinstruktør Lotte Møller, der oplevede én storrygende kursist blive til ti ikke-rygere. Vi ønsker dig et dejligt efterår og rigtig god fornøjelse med Initiativ.
Rygning er en livsstil - ikke en sygdom Michael Milo Jørgensen er en innovativ rygestoprådgiver og afholder blandt andet rygestopkurser på Club La Santa. Han mener, at de vigtigste forudsætninger for et rygestop er, at man forandrer kost og motionsvaner. Og så mener han i øvrigt, at den danske rygestopordning er gået i stå. ”Min kongstanke er, at rygeren der gerne vil holde op skal vende tilbage til den livsstil, som denne havde inden han eller hun begyndte at ryge. Det vigtigste er at ændre kosten. Derefter kommer, at man skal have motion tilbage i livet. Først når det er gjort, kan man begynde at fjerne cigaretterne.” Sådan lyder det, når Michael skærer tanken bag sine rygestopkurser helt ind til filteret. Michael er indehaver af konsulentfirmaet ”Sundhed og livsstil”. Han har hjulpet mere
end 700 danskere, svenskere og spaniere med at stoppe med at ryge. Hvert år forlader en række danskere landet for at deltage i Michaels ”Rygestop - Kost & Motionsuge” på Club La Santa. Men hvis nogen for 10 år siden havde fortalt Michael Milo, at han skulle komme til at bruge sit liv på at hjælpe mennesker med at kvitte smøgerne, så ville han højst sandsynligt have grinet af dem. For hans vej til at arbejde med rygestop har ikke ligefrem været traditionel. Rygestoprådgiver ved et tilfælde ”Jeg havde arbejdet i 10 år i Danmarks Idræts-Forbund, og i 2002 ville jeg prøve noget helt andet, og så fik jeg et job i Vest-
Forudsætning for et succesfuldt rygestop er ifølge Michael Milo Jørgensen, at personen ændrer lidt på flere faktorer samtidigt:
Rygning er en kronisk sygdom
• fysisk, bl.a. kost og motion
”Rygning er en kronisk sygdom med tendens til tilbagefald’. Sådan begynder rapporten ”Anvendelse af farmaka til rygeafvænning” fra Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF). Rygning er defineret som en sygdom i den internationale sygdomsklassifikation fra WHO. En af de vigtigste årsager til langtidsrygning er afhængighed af nikotin. Og det er behandlingen af afhængigheden, i form af nikotinsubstitution og medicinske lægemidler, som rapporten gennemgår. Det er de specifikke nikotinreceptorer, der er identificeret i hjernen, som nikotin binder sig til. Disse receptorer frigiver dopamin ved stimulation med nikotin, og det opleves som en akut tilfredsstillelse hos rygeren. Risikoen for tilbagefald ved rygestop er størst de første 3-6 uger, parallelt med abstinenssymptomerne. Efter den periode aftager symptomerne gradvist.
Nikotinsubstitution er stadig første valg. Sådan lyder konklusionen på den seneste IRF- rapport fra 2009, der gennemgår anvendelsen af medicinske lægemidler til rygeafvænning.
• mentalt, bl.a. planlægning, målsætning og vaner • socialt, bl.a. samvær med venner, familie, kollegaer m.fl. Han mener, at mange rygere ”falder tilbage til rygning” på grund af manglende impulskontrol - hvilket ofte skyldes kombinationen af et lavt blodsukkerniveau, mangel på vitaminer og højt kortisonniveau. Mad og motion hænger derfor uløseligt sammen med at blive varigt røgfri. sjællands Amt, hvor jeg skulle være med til at implementere rygestop på organisationsniveau.” Michaels job handlede om at koordinere hvilke rådgivere, der varetog de enkelte rygestopkurser. ”Men på et tidspunkt var der nogle rådgivere, der hoppede fra, og så sprang jeg til og tog uddannelse via Kræftens Bekæmpelse.” Og Michael fandt jobbet som rygestoprådgiver overraskende spændende. ”Jobbet kombinerer den enkeltes livsstil, arbejdsliv og fritidsliv med faktorer som vaner, psykologi, sociologi og biokemi.” Da Michaels projektperiode udløb fik han et job som projektleder på ’Rygestop i almen praksis’ ved ’Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed’. Her arbejdede han tæt sammen med diætister, og blev sporet ind på vigtigheden af kost og motion i forbindelse med et rygestop. Forberedelse er vigtig ”Et lavt blodsukker giver abstinenser, som man let kan komme til at forveksle med nikotin abstinenser. Symptomerne er nemlig helt ens. Derfor er det fuldstændig essentielt, at en person, der har røget og ønsker at stoppe med at ryge, indvilliger i at ændre på sin livsstil.” Når Michael har personer til et rygestopkursus, plejer han at tale med dem ca. tre måneder før et rygestop sættes i gang. Her snakker de sammen om vaner, rygemønstre, rygeprofil, dagligdag, kost og motion. ”Gode kost- og motionsvaner er ikke blot affødte distraktionsele-
menter af et rygestop, men en vigtig forudsætning for at opnå succes med varig røgfrihed. Gode kost- og motionsvaner skal derfor på plads INDEN rygestoppet.” Rygestoprådgivingen er gået i stå Michael mener, at et varigt rygestop kræver nøje forberedelse og omstrukturering af hverdagen. ”At stoppe med at ryge anden eller tredje gang man mødes med sin instruktør - det mener jeg simpelthen ikke er holdbart. Og så vidt jeg ved, så er effekten af rygestopkurser på landsplan på ca. 25 pct. Det synes jeg på ingen måde er godt nok.” Michael ved godt, at hans tilgang til et rygestop er en stor mundfuld for mange, og han mener da heller ikke, at hans kursusform er god for alle. Derfor eftersøger han også flere innovative former for rygestopkurser. ”Hvem har sagt, at den største effekt kommer af at holde seks rygestopmøder? Inden for rygestoprådgivning er man stort set blevet ved på samme måde i 15 år,” siger han. ”Da jeg kom ind i hele denne verden, blev jeg meget forbavset over, at stort set alle rygestopkurser er forankret i sundhedsvæsnet. På sygehuse og apoteker med videre. Det betyder, at rygerne bliver mødt med hele dette begrebsapparat forankret i sygdom. Men for rigtig mange mennesker er rygning en livsstil og ikke en sygdom, og det er vigtigt at huske på,” lyder det fra Michael Milo Jørgensen.
SUCCESHJØRNET
Én blev til 10 Lotte Møller er sygeplejerske på et hjerteambulatorium. Hun er samtidig rygestopin-
2
struktør, fordi hun hellere vil ”forebygge end helbrede”. Lotte er 49 år og har været rygestopinstruktør siden 2000, og blandt hendes bedste oplevelser som rygestopinstruktør hører historien om én storrygende kursist, der blev til 10 ikke-rygere. ”For et år siden havde jeg et hold med 15 rygestoppere, hvoraf den ene stammede fra Tyrkiet. Manden var storryger og røg mellem 40-50 cigaretter om dagen,” fortæller Lotte Møller. Ved tredje møde spurgte hun, hvad der var sket siden sidst og kursisten fortalte, at han havde sagt til sin omgangskreds, at
han var begyndt på et rygestopkursus, og at han nu var stoppet med at ryge. Han fortalte, at ni af hans venner havde reageret ved at sige, ”at hvis en storryger som han kunne holde op med at ryge, så kunne de i hvert fald også”. Kursisten havde derfor fortalt vennerne, hvad Lotte Møller havde fortalt ham om morgenmad og om nikotinsubstitutionspræparater. ”Så de andre ni holdt også op, men uden at være på kursus. Det syntes jeg var en god oplevelse. Og jeg ved, at de syv af dem stadig holder det, plus kursisten.”
Initiativ
Philip Tønnesen, dr.med. og ledende overlæge på Lungemedicinsk afdeling, Gentofte Hospital, står bag IRFs undersøgelse. Han har undersøgt dokumentationen for effekt af de tre overordnede lægemiddelgrupper, som i dag anbefales til rygeafvænning: • Nikotinsubstitution • Vareniclin • BupropionSR Nikotinsubstitution beskrives i rapporten som det mest veldokumenterede middel til rygeafvænning. Årsager: • Mest ekstensive videnskabelige doku mentation. • Effektiv både til raske og syge rygere. • Effektiv i kombination med både lav og høj støtte også i almen praksis. • Meget sikkert at anvende, har få bi virkninger og ingen kontraindikationer.
IRFs rapport slår dog fast, at uanset valg af lægemiddelform til rygeafvænning kan man forvente en 1-års ophørsrate på 20-25 %. Derfor er det vigtigt, at man gentager rygeafvænningen hos dem, der ikke havde succes med deres rygestop. Desuden slås det fast, at rygeafvænning med NRT, bupropion og vareniclin er yderst kost-effektivt, også sammenlignet med mange andre medicinske behandlinger. ”Langtidsanvendelse af nikotinsubstitution har antagelig ganske beskedne negative helbredseffekter, og sammenlignet med cigaretrygning er langtidsbrug af nikotinsubstitution at foretrække. ,” lyder det i rapporten. Phillip Tønnesen angiver i rapporten, at hovedproblemet med nikotinsubstitution ikke er langtidsbrug, men faktisk underdosering. Du kan læse hele rapporten og dets referencer på: http://www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/ maanedsblad/2009/anvendelse_af_farmaka_til_rygeafvaenning.htm
FARVEL TIL RYGERUMMET
I bås som taber
NYT FRA FORSKNING: Rygning i bil er ekstra skadeligt
Kathrine Dahl Arvidsen er 37 år gammel. Hun er gift, har to børn og bor på Fyn med sin familie. Katrine stoppede med at ryge for 11/2 år siden og har ikke røget siden. Hun stoppede, fordi hun var træt af at blive sat i bås som taber, når hun gik på gaden og røg. Hvornår begyndte du at ryge? Jeg røg min første cigaret, da jeg var tolv år. Det var en grøn Look, og jeg fik nærmest overbalance, fordi den var så stor i forhold til mig selv. Hvorfor valgte du at holde op? Der var flere årsager, men først og fremmest var det fordi, at jeg begyndte at føle mig som et udskud, et slags andenrangsmenneske. Jeg følte virkelig, at jeg blev stigmatiseret af folk og samfund, når jeg gik med en cigaret i hånden. Hvordan foregik det? Jeg havde en kollega, der havde været på et kursus i alternativ behandling af misbrug. Så hun gav mig akupunktur i form af nåle i
ører og pande en 2-3 gange. Jeg skal ikke kunne sige, om det var det, der hjalp, eller om det var fordi, jeg så nødigt ville skuffe hende, men jeg har ikke røget siden. Og jeg kommer aldrig til at ryge igen. Jeg er blevet en rigtig irriterende ikke-ryger. Jeg kan ikke holde lugten ud. Hvad er det bedste ved at være holdt op? Det bedste er ikke at være afhængig længere. Man er jo misbruger, sådan er det bare. Men der er en stor frihed i at være holdt op. Det er skønt at være fri for det hensyn, at man lige skal nå at ryge.
INITIATIVER INDENLANDS: Smid smøgerne uden stress. Som det første sygehus i Danmark laver Sygehus Himmerland fra 1. september et åbent tilbud om ændring af rygevaner for patienter og pårørende. Modsat gængse rygestopkurser skal man ikke på forhånd have besluttet sig til noget som helst, og man kan frit komme til en eller mange lektioner. Lektionerne afpasses efter deltagernes behov og ønsker.
Nr. 18 - November 2009
En international forskergruppe har fundet frem til, at rygning i bil er ekstra skadeligt for passive rygere. Det skyldes, at koncentrationen af nikotin i luften i en bil er langt højere end den koncentration af nikotin, som generelt måles på offentlige eller private indendørsområder. Forskerne betegner i den nye undersøgelse en bil som et ”vigtigt mikromiljø for udsættelse for passiv rygning”. Josh Martin, et al. Observed smoking in cars: a method and differences by socioeconomic area Tob. Control 2006; 15: 409 - 411.
Unge rygere kan blive mere tungsindige som voksne En ny undersøgelse viser, at unge rygere har en forhøjet risiko for at blive tungsindige som voksne. En forskergruppe har fundet frem til, at nikotin har en negativ effekt på neurosystemet, hvilket for unge kan betyde forhøjet risiko for kynisme og tristhed i voksenlivet. Sergio D Iñiguezet al. Nicotine Exposure During Adolescence Induces a Depression-Like State in Adulthood. Neuropsychopharmacology 2009: 34; 1609–1624.
3