Connelly et al. BMC Neurology
(2019) 19:88
https://doi.org/10.1186/s12883-019-1316-4
Acceso abierto
ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN
Respuestas vasculares periféricas a la acetilcolina como herramienta predictiva para la respuesta a los inhibidores de la colinesterasa en el Alzheimer ' enfermedad s
Peter J. Connelly 1, Fiona Adams 2, Ziad I. Tayar 3 y Faisel Khan 2 *
Resumen Antecedentes: Los inhibidores de la colinesterasa siguen siendo la terapia de primera línea para personas con Alzheimer leve a moderado ' s enfermedad (AD). La respuesta es modesta y difícil de predecir a partir de las características previas al tratamiento. Presumimos que la respuesta vascular de la piel a la iontoforesis de acetilcolina, que está determinada en parte por el nivel de actividad de la colinesterasa, puede ser una medida previa al tratamiento que podría predecir la respuesta al tratamiento.
Métodos: Veinticuatro personas con probable EA se sometieron a iontoforesis de acetilcolina en la superficie volar de la piel del antebrazo antes del tratamiento con un inhibidor de la colinesterasa. El pico de la respuesta vascular de la piel y la resolución de los niveles basales se midieron utilizando imágenes de perfusión láser Doppler. La respuesta al tratamiento se evaluó después de 6 meses utilizando los criterios del Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención (NICE) y se repitió la iontoforesis con acetilcolina. Se mantuvo la ceguera entre las evaluaciones clínicas y de laboratorio.
Resultados: Catorce de las veinticuatro personas respondieron al tratamiento utilizando criterios NICE. En comparación con los que no respondieron, los que respondieron al tratamiento tuvieron una resolución más rápida que la vasodilatación inducida por acetilcolina al inicio del tratamiento, lo que disminuyó con el tratamiento. En este estudio piloto hubo un alto nivel de precisión en la clasificación de la respuesta utilizando esta variable. Ninguna medida cognitiva o funcional inicial discriminó a los respondedores de punto final de los que no respondieron.
Conclusión: Los inhibidores de la colinesterasa son bien tolerados, pero el número de personas con efectos adversos se reduciría si fuera posible predecir la respuesta. El papel de la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina y la recuperación como un biomarcador potencial para la eficacia del tratamiento ahora debe evaluarse y posiblemente sea relevante en la estratificación de muestras para estudios de intervención en EA y otras formas de demencia. Creemos que un estudio más definitivo ahora está justificado.
Palabras clave: Colinesterasa, acetilcolina, flujo sanguíneo, Doppler láser, respuesta vascular, predicción
Antecedentes
es difícil predecir de antemano quién podría responder, aunque se ha
Los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina) son la
demostrado una asociación entre la velocidad de procesamiento y la
terapia de primera línea para personas con Alzheimer leve a moderado ' s enfermedad
respuesta previa al tratamiento [ 2 ] El flujo sanguíneo cerebral regional
(AD). Se han demostrado efectos beneficiosos sobre la función intelectual, las
mejorado (rCBF) también se ha correlacionado con la mejoría clínica [ 3 - 5 5 ],
habilidades cotidianas y el comportamiento social de las tres drogas [ 1 ] Sin embargo,
aunque existe una disputa sobre las características basales de rCBF que
solo aproximadamente el 40% de las personas que toman estos medicamentos
podrían estar asociadas con la respuesta al tratamiento [ 6 6 , 7 7 ] La alteración
tienen una buena respuesta [ 1 ] Sigue siendo extremadamente
de la reactividad microvascular de la piel se ha descrito en AD [ 8 , 9 9 ] sugiriendo que la reactividad microvascular de la piel podría ser útil en el diagnóstico de EA. Se ha descrito una respuesta vasodilatadora cutánea
* * Correspondencia: 2
reducida a la iontoforesis de acetilcolina en pacientes no tratados con EA leve
f.khan@dundee.ac.uk
División de Medicina Molecular y Clínica, Hospital y Escuela de Medicina de Ninewells, Universidad de
Dundee, Dundee DD1 9SY, Reino Unido. La lista completa de información del autor está disponible al final del artículo. © El autor (es). 2019 Acceso abierto Este artículo se distribuye bajo los términos de Creative Commons Attribution 4.0 International License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que otorgue el crédito apropiado al autor o autores originales y a la
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en comparación con los sujetos control [ 8 ], mientras que también se ha
Las subescalas de comportamiento vivo y social del NOSGER se extrajeron
encontrado una respuesta significativamente mejorada en pacientes tratados
de la puntuación completa, ya que se han utilizado en otros estudios locales
con donepezilo en comparación con pacientes con EA no tratados [ 10 ]
como un índice de cambio que involucra preguntas sin memoria. El estudio
Nuestro grupo ha demostrado previamente que la duración de la respuesta
fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Este de Escocia (ref
vascular de la piel a la iontoforesis de la acetilcolina, en particular la
11 / AL / 0259) y se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración
recuperación al inicio, está determinada en parte por el nivel de actividad de
de Helsinki. La contratación se realizó entre octubre de 2011 y mayo de
la colinesterasa [ 11 , 12 ] Se sabe que AD está asociado con niveles más
2014.
bajos de acetilcolina. En consecuencia, habrá menos acetilcolina disponible para la hidrólisis y los niveles circulantes de acetilcolinesterasa (AChE)
Dado que el estudio fue diseñado para reflejar la práctica clínica real en el
serán potencialmente más altos en personas con EA. Por lo tanto,
uso de inhibidores de la colinesterasa, no se hicieron exclusiones sobre el uso
planteamos la hipótesis de que una persona con una respuesta de
de terapia concomitante con medicamentos, tabaquismo, hipertensión o
recuperación de acetilcolina relativamente rápida podría tener una alta
diabetes. De manera similar, no hubo un rango establecido para los puntajes
actividad de colinesterasa y, por lo tanto, podría ser un buen candidato para
del Mini Examen del Estado Mental (MMSE) al inicio del estudio; sentimos que
la respuesta al tratamiento con inhibidores de colinesterasa. Este estudio
esto estaba justificado porque en un estudio de Maltz et al. no se encontró una
intenta identificar el patrón característico de cambio en el flujo sanguíneo
asociación entre las puntuaciones MMSE y la respuesta vasodilatadora. [ 10 ]
periférico después de la exposición a la iontoforesis de una dosis estándar
en pacientes similares. Los pacientes fueron excluidos si tenían afecciones
de acetilcolina y evaluar su asociación con la respuesta al tratamiento con
médicas que se sabe que interfieren con el metabolismo de la acetilcolina o si
es probable que reaccionen negativamente a la estimulación cutánea. inhibidores de la colinesterasa en personas con EA. En particular, " respondedores
" o " no respondedores " al tratamiento con inhibidores de la colinesterasa y si
Además, excluimos a los pacientes si tomaban medicamentos cuya acción
las respuestas del flujo sanguíneo antes del tratamiento predicen la
primaria era anticolinérgica y se usaba para una afección médica en la que la
respuesta a los inhibidores de la colinesterasa en pacientes con EA. La
acción anticolinérgica era la intervención deseada, por ejemplo, oxibutinina
identificación de un marcador para
para la vejiga irritable. Se prohibió fumar y la ingesta de cafeína el día de las pruebas cutáneas hasta que se hayan completado todas las pruebas. Antes de comenzar el tratamiento con un inhibidor de la colinesterasa (generalmente dentro de los 10 días hábiles), los pacientes tenían respuestas basales del flujo sanguíneo de la piel a la iontoforesis de acetilcolina y nitroprusiato de
' buenos respondedores ' la inhibición de la colinesterasa mejoraría el costo-beneficio de
sodio realizada por un investigador experimentado (FA) o bajo su supervisión.
esta clase de medicamento y reduciría los riesgos en aquellos que probablemente no
Todas las pruebas se realizaron en el mismo laboratorio dentro del Hospital
respondan al tratamiento.
Ninewells, Dundee, Reino Unido. Todas las evaluaciones se realizaron por la mañana para controlar la variación diurna de las respuestas vasculares [ dieciséis
Métodos
] La ceguera entre los resultados de cualquier evaluación cognitiva, funcional o
El estudio fue de diseño pragmático y el criterio principal de inclusión fue el
global y los resultados de las medidas de flujo de la piel se mantuvo durante
diagnóstico de probable EA por parte de un psiquiatra consultor o aprendiz
todo el estudio.
senior utilizando los criterios de la CIE-10, como es la práctica estándar en el Servicio de Memoria local en Tayside después de la evaluación de la cronología de los síntomas clave, incluidos los intelectuales , cambio funcional y social y, en su caso, neuroimagen. La decisión de recetar un inhibidor de colinesterasa y la elección del fármaco residían en el médico a cargo del paciente. ' s atención clínica. Los participantes fueron invitados a inscribirse en el estudio en el punto de diagnóstico. Solo se incluyó a los juzgados con capacidad de consentimiento.
Iontoforesis de productos químicos vasoactivos. Los experimentos se realizaron en
Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para el
una habitación con temperatura controlada (22-23 ° C). Después de un período de
estudio, que fue aprobado por el Servicio de Ética de Investigación del Este de
equilibrio de 20 minutos, se midió la perfusión cutánea basal durante 2 minutos. Las
Escocia (referencia REC 11 / AL /
respuestas del flujo sanguíneo de la piel a la iontoforesis de acetilcolina y nitroprusiato de sodio se midieron en la cara palmar del antebrazo utilizando imágenes de perfusión láser Doppler (moorLDI, Moor Instruments Ltd., Devon, Reino
0259). Dado que todos los pacientes que son adecuados para la terapia con inhibidores
Unido) de acuerdo con nuestro protocolo descrito anteriormente [ 12 , 17 ] Se usaron
de la colinesterasa comienzan con esos medicamentos, no fue posible incluir un grupo de
escaneos a intervalos de 30 s para construir una imagen codificada por colores que
control compatible.
representa la perfusión de la piel en dos dimensiones. A partir de estas imágenes, se
A los fines de este estudio, los participantes que dieron su consentimiento para participar se sometieron a una evaluación utilizando el Mini-Mental State Examination (MMSE) [ 13 ],
el
Enfermeras ' Escala de observación para pacientes geriátricos (NOSGER) [ 14 ] y una versión de la Prueba de sustitución de símbolo de dígitos (DSST) [ 15 ] Las actividades instrumentales de diario
determinó una medida relativa del flujo sanguíneo de la piel (denominado flujo Doppler láser) y se expresó en unidades de perfusión (PU). Si bien la recuperación de la respuesta de acetilcolina está determinada en parte por los niveles de colinesterasa, la respuesta máxima
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se rige por la producción de óxido nítrico dependiente del endotelio. Por lo tanto,
Los eventos fueron grabados. Las características clínicas basales de los
como control, se determinó la respuesta del flujo sanguíneo de la piel y la
pacientes se muestran en la tabla 1 . Mesa 2 muestra los datos en todos los
recuperación a la iontoforesis del nitroprusiato de sodio, ya que estos resultados
pacientes para respuestas clínicas y respuestas vasculares al inicio del estudio
están determinados por la producción de óxido nítrico independiente del endotelio.
y después de 6 meses de tratamiento. No se observaron diferencias
La iontoforesis se usó para transportar acetilcolina al 1% (Miochol-E, Novartis,
significativas para ninguna de las evaluaciones clínicas o parámetros
Surrey, Reino Unido) durante 80 s usando una corriente anódica de 0.1mA
vasculares medidos al inicio versus los 6 meses. '
(administrando una dosis de 8M-Coulombs (mC)) a través de la piel dentro del área de la cámara de iontoforesis (Moor Instruments Ltd., Devon, Reino Unido),
seguimiento, aunque hubo una tendencia a un aumento en las respuestas
que consistía en un anillo Perspex de 20 mm de diámetro interno. Después de
máximas a la acetilcolina ( P = 0,08) y nitroprusiato de sodio ( P = 0,08) a los 6
determinar la respuesta máxima del flujo sanguíneo a la acetilcolina, se registró la
meses.
recuperación posterior del flujo sanguíneo desde este nivel hasta la línea de base durante hasta 30 minutos para permitir que se establezca la tasa de descomposición. Siguiendo esto, El nitroprusiato de sodio al 1% (Rottapharm,
Respuesta al tratamiento. Después de 6 meses ' tratamiento, 14/24 (58.33%) se
Barcelona, España) se ionóforó en un sitio adyacente durante 80 s usando una
clasificaron como " respondedores " a la terapia con colinesterasa. No hubo
corriente catódica de 0,1 mA. Para determinar la respuesta de descomposición, se
diferencias significativas en las características clínicas básicas entre
calculó el tiempo que tarda el flujo sanguíneo en volver al 50% del valor máximo
respondedores y no respondedores, aparte del índice de masa corporal. (Mesa 1 )
de la acetilcolina.
Mesa 3 muestra los datos para respondedores y no respondedores para respuestas clínicas y vasculares al inicio del estudio y después de 6 meses de tratamiento. No se observaron diferencias significativas para ninguno de los parámetros vasculares medidos al inicio versus los 6 meses. ' en no respondedores. Los que no
Después de las mediciones iniciales de la respuesta del flujo sanguíneo a la
respondieron mostraron una disminución en los valores para las cuatro variables
iontoforesis de acetilcolina y nitroprusiato de sodio, los pacientes tomaron la
clínicas, mientras que los que respondieron mostraron una mejoría en las cuatro,
primera dosis del medicamento inhibidor de la colinesterasa. Los tres
aunque solo las puntuaciones IADL / SB y DSST entre los que no respondieron
medicamentos (donepezilo, rivastigmina y galantamina) se usaron en el estudio. A
fueron significativamente diferentes de los valores iniciales dentro de los grupos. El
los 6 meses, los participantes fueron evaluados clínicamente por el psiquiatra
análisis de covarianza mostró diferencias significativas entre el cambio en las
consultor o aprendiz psiquiátrico superior responsable de la atención clínica del
puntuaciones para todas las variables desde el inicio hasta el seguimiento de 6
paciente para determinar si se consideraba que habían respondido al tratamiento
meses entre los dos grupos después de controlar las puntuaciones iniciales (MMSE P
o no, con clasificación como ' respondedor ' o ' no respondedor ' basado en el cambio = 0.013, NOSGER IADL / SB P = en MMSE, subescalas NOSGER, DSST y una evaluación global del cambio que incluye puntos de vista de cuidador / familia (ver Tabla 1 ) según lo recomendado por NICE [ 18 años ] Las respuestas del flujo sanguíneo se volvieron a medir como se describió anteriormente.
0.031, NOSGER Total P = 0.013, DSST P = 0.005). Dentro del grupo de respuesta, hubo aumentos significativos en la respuesta máxima de acetilcolina ( P < 0,01) y la respuesta máxima de nitroprusiato de sodio ( P < 0.005) entre las respuestas al inicio del estudio versus el seguimiento a los 6 meses, y también un aumento significativo
análisis estadístico Las diferencias en las respuestas vasculares a la acetilcolina
en el curso del tiempo de la descomposición del 50% de acetilcolina ( P < 0.05)
y al nitroprusiato de sodio entre los respondedores buenos y los pobres se
indicativo de una respuesta de disminución más lenta. El cambio en la respuesta
analizaron mediante análisis de varianza de dos vías y pruebas t no apareadas.
máxima de acetilcolina, la respuesta máxima de nitroprusiato de sodio y el 50% de
Las diferencias dentro del grupo se analizaron mediante pruebas t pareadas. Las
descomposición de acetilcolina desde el inicio hasta el seguimiento de 6 meses fue
correlaciones se realizaron con Pearson ' s coeficiente de correlación. P < Se eligió
significativamente diferente entre los que no respondieron y los que respondieron
0,05 como nivel de significación. Todas las comparaciones se llevaron a cabo
después de ajustar los valores iniciales, el IMC y el género ( P < 0.002, P < 0.01, y P < 0.001,
utilizando SPSS Versión 22. El análisis de escalas cognitivas y funcionales o
respectivamente). Dentro del grupo de no respondedores, no hubo diferencias
datos de flujo sanguíneo fue realizado por individuos que habían permanecido
significativas en la respuesta máxima de acetilcolina, la respuesta máxima de
ciegos a los resultados de los otros dominios a lo largo del estudio.
nitroprusiato de sodio, o en el transcurso del tiempo de descomposición del 50% de acetilcolina antes y después del tratamiento. La comparación de las respuestas entre los que no respondieron y los que respondieron al inicio del estudio y en el seguimiento a los 6 meses mostró que la descomposición del 50% de acetilcolina fue
Resultados
significativamente más rápida en los respondedores (230 ± 38 s versus 400 ± 60 s, P
Se inscribieron veintiséis pacientes y veinticuatro completaron la visita de
<
seguimiento a los 6 meses. Por lo tanto, los datos se presentan solo para aquellos participantes que completaron ambas visitas. La razón principal por la que dos participantes se retiraron del estudio fue la renuencia a viajar al laboratorio. Ningún estudio relacionado con el procedimiento adverso
0.05) indicando una decadencia más rápida en pacientes que posteriormente fueron clasificados como respondedores. No hay otras diferencias
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tabla 1 Característica clínica basal de pacientes con EA. Los valores son medias ± SE Todos ( n = 24)
No respondedor ( n = 10)
Respondedor ( n = 14)
Años de edad)
77,6 ± 1,2
78,8 ± 2,0
76,6 ± 1,6
Hombre / mujer (No.)
13/12
3/7
9/5
Altura (m)
1.62 ± 0.02
1.59 ± 0.03
1.65 ± 0.02
Peso (Kg)
72,3 ± 2,7
77,6 ± 4,9
69,1 ± 3,5
Índice de masa corporal (Kg / m 2)
27,3 ± 1,0
30.5 ± 1.6
25,2 ± 1,0 *
Presión arterial sistólica (mmHg)
149 ± 4
150 ± 5
145 ± 6
Presión arterial diastólica (mmHg)
76 ± 2
80,1 ± 3
74,4 ± 3
Frecuencia cardíaca (latidos / min)
66 ± 2
72 ± 3
64 ± 3
**
P < 0,01
se observaron entre los dos grupos al inicio del estudio o a los 6 meses de
respuesta) en los respondedores. No hubo comparaciones significativas en los no
seguimiento.
respondedores.
No hubo correlaciones significativas entre los valores de las variables de
El análisis de la curva característica de funcionamiento del receptor entre los que no
referencia en la Tabla 1 y las respuestas vasculares a la acetilcolina y al
responden y los que responden versus el pico o la descomposición de la acetilcolina basal
nitroprusiato sódico o en el transcurso del tiempo de acetilcolina 50% de
revelaron un área bajo el valor de la curva de
desintegración en todos los pacientes al inicio del estudio y a los 6 meses de
0.583 para pico y 0.800 para decaimiento con un punto de corte para decaimiento de 242
seguimiento o dentro de los grupos de no respondedores y respondedores en
s que muestra sensibilidad de 0.90 y especificidad de
cualquier momento. Sin embargo, hubo correlaciones negativas entre los valores
0,77 para la categorización del grupo de respuesta. 10/14 respondedores y 1/10
máximos y de disminución de la línea de base para la acetilcolina y los puntajes de
no respondedores tuvieron un tiempo de decaimiento basal ≤ 242 s. La regresión
cambio a lo largo del tiempo para MMSE, NOSGER IADL / SB, NOSGER Total y
logística bivariada en torno a este punto de corte mostró que el 79.2% de los
DSST, que fueron significativos para NOSGER IADL / SB en el grupo total ( r = - 0,575, pacientes fueron categorizados correctamente (valor predictivo positivo = 71.4%, P = 0.006 y r = - 0.435, P = 0,049 para el pico de acetilcolina y la descomposición,
valor predictivo negativo 90%) (estadística de Wald = 6.64, df = 1, P =
respectivamente) y para ambos NOSGER IADL / SB ( r 0,010). La razón de probabilidades fue de 22.50 (IC 95% 2.11 - 240,48).
= - 0.817, P = 0.001 para el pico de acetilcolina) y NOSGER Total ( r = - 0,704 Discusión
Los hallazgos de este estudio muestran que la respuesta clínica a los
P = 0.016 para el pico de acetilcolina
inhibidores de la colinesterasa durante un período de 6 meses es modesta como se esperaba, aunque existen diferentes patrones en los Tabla 2 Cambios en las evaluaciones clínicas y las respuestas vasculares (en unidades de
respondedores versus los no respondedores. Ninguna variable cognitiva
perfusión) a la acetilcolina y al nitroprusiato de sodio en todos los pacientes ( n = 24), y el curso
o funcional inicial fue capaz de discriminar a los respondedores de punto
posterior del tiempo de descomposición en la respuesta de acetilcolina al 50% del valor máximo
final de los que no respondieron a un nivel estadísticamente significativo.
al inicio del estudio y después de 6 meses de tratamiento. Los valores son medias ± SE
Tampoco hubo relación entre los parámetros de perfusión y la gravedad del deterioro cognitivo o funcional al inicio del estudio. Por el contrario, la
Base
6 meses
MMSE
24.0 ± 0.6
24,7 ± 0,6
precisión. Hubo correlaciones negativas entre la desintegración basal y el
NOSGER IADL / SB
37.8 ± 1.6
37,5 ± 1,7
cambio en cada variable clínica, 19 ], que es considerablemente más
NOSGER Total
118,9 ± 3,7
118,7 ± 3,3
DSST
21,4 ± 2,3
21,9 ± 2,1
Perfusión basal (PU)
40 ± 11
47 ± 12
colinesterasa [ 20 ] La recuperación de la respuesta vasodilatadora a la
Pico de respuesta de acetilcolina (PU)
334 ± 40
389 ± 31
iontoforesis de acetilcolina probablemente depende de varios factores,
Respuesta pico de nitroprusiato de sodio (PU)
274 ± 34
337 ± 33
uno de los cuales será la expresión vascular de la colinesterasa. Hemos
Acetilcolina 50% de descomposición (segundos)
318 ± 41
321 ± 32
Respuestas vasculares
NOSGER Escala de observación de enfermeras para pacientes geriátricos Puntuación combinada IADL / SB (máx. 50, las puntuaciones más altas son mejores)
NOSGER Total Escala de observación de enfermeras para pacientes geriátricos Puntaje total (máx.
DSST Prueba de sustitución de símbolo de dígitos durante 90 s
invasivo para medir. Como una variable dinámica medida rápidamente, nuestra prueba también puede resultar más útil que medir la inhibición de la colinesterasa de glóbulos rojos, que se ha demostrado que es un marcador poco confiable para la actividad de los inhibidores de la
MMSE Mini examen del estado mental
150, mejores puntuaciones son mejores)
disminución basal en la recuperación de la vasodilatación asociada con acetilcolina discriminó los grupos de respuesta con un alto grado de
Parámetros clínicos
demostrado previamente que alto
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Tabla 3 Cambios en las evaluaciones clínicas y las respuestas vasculares (en unidades de perfusión) a acetilcolina y nitroprusiato de sodio en respondedores y no respondedores, y el curso posterior del tiempo de decaimiento en la respuesta de acetilcolina al 50% del valor máximo al inicio del estudio y después de 6 meses de tratamiento. Los valores son medias ± SE No respondedor
Respondedor
Base
6 meses
Base
6 meses
MMSE
23,4 ± 1,0
23.0 ± 0.9
24,4 ± 0,6
25,9 ± 0,6
NOSGER IADL / SB
39.0 ± 2.2
35,9 ± 2,6 *
36,8 ± 2,4
38.8 ± 2.2
NOSGER Total
121.8 ± 4.8
116,2 ± 4,7
116,5 ± 5,5
120,7 ± 4,7
DSST
16.6 ± 3.7
14,5 ± 3,8 *
22,3 ± 2,5
25,1 ± 1,8
Perfusión basal (PU)
49 ± 12
51 ± 13
41 ± 10
43 ± 11
Pico de respuesta de acetilcolina (PU)
345 ± 77
361 ± 49
326 ± 43
409 ± 43 **
Respuesta pico de nitroprusiato de sodio (PU)
288 ± 68
296 ± 45
265 ± 36
366 ± 50 ***
Acetilcolina 50% de descomposición (segundos)
400 ± 60
321 ± 32
230 ± 38 ¥
332 ± 42 *
Parámetros clínicos
Respuestas vasculares
**
P < 0,05; ** ** P < 0,01; *** P < 0.005, comparando valores al inicio versus 6 meses dentro de los dos grupos ¥ P < 0.05 comparando la acetilcolina
basal 50% de descomposición entre los que no responden y los que responden
La actividad de la colinesterasa se asocia normalmente con una recuperación
tienen acciones anticolinérgicas de diferente potencia [ 25 - 27 ] y que algunos de
más rápida en la respuesta del flujo sanguíneo inducida por acetilcolina [ 12 ],
estos se usaron para trastornos médicos concomitantes, pero dado el tamaño de
mientras que también se ha demostrado una prolongación de la
la muestra en nuestro estudio piloto, no es realista utilizar la potencia como una
descomposición de la hiperemia estimulada por acetilcolina en respuesta a la
variable en nuestros análisis. En nuestro estudio planeado más amplio
administración tópica de edrofonio en el antebrazo de sujetos humanos
abordaremos este tema más de cerca. Se excluyeron los participantes que habían
normales [ 21 ] La prolongación de la descomposición de la respuesta
sido tratados previamente con inhibidores de la colinesterasa o que tenían
iontoforética a la acetilcolina a través de un efecto sobre la inhibición de la
afecciones médicas que se sabe que interfieren con el metabolismo de la
colinesterasa a través del malatión brinda un mayor apoyo al vínculo entre la
acetilcolina.
respuesta de la piel y la actividad de la colinesterasa vascular [ 22 ] El hecho de que la respuesta máxima de acetilcolina después de una aplicación de dosis
También somos conscientes de que una prueba periférica solo puede ser una
única no sea estadísticamente diferente entre los que no responden y los que
representación de la actividad central y una debilidad de nuestro estudio piloto es
responden al inicio sugiere que la densidad del receptor muscarínico en el
que no permitió un examen detallado del mecanismo que podría afectar la
endotelio es comparable y que no hubo diferencias significativas en el
respuesta, incluidos hallazgos genómicos potencialmente importantes en
endotelio
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) ) en los genes de acetil y butirilcolinesterasa (AChE y BChE) que pueden tener una fuerte influencia en las
función.
respuestas encontradas en nuestra prueba [ 24 ] pero posiblemente también en
Además, el hallazgo de que las respuestas al nitroprusiato de sodio
tratamiento. Sin embargo, la fortaleza de nuestros hallazgos es que son
también fueron similares entre los que no respondieron y los que
generados por una prueba mínimamente invasiva que se puede realizar con
respondieron al inicio del estudio implica que la función vascular general
bastante rapidez en un entorno clínico y potencialmente proporciona una guía
fue comparable en los dos grupos. Aunque el IMC fue significativamente
pragmática rápida para médicos y pacientes sobre la probabilidad de respuesta a
mayor en los que no respondieron que en los que respondieron al inicio
los inhibidores de colinesterasa. Es muy probable que ninguna variable individual
del estudio, no encontramos ninguna correlación entre esto y la
demuestre ser una medida de respuesta totalmente predictiva, pero se puede
descomposición de la acetilcolina y no podemos comentar qué influencia
explorar una evaluación mecanicista detallada como parte de un estudio de
podría tener esto en la respuesta al tratamiento. Sin embargo, un punto
seguimiento más grande en preparación. Siguientes 6 meses ' del tratamiento, no
importante a tener en cuenta es que el propósito de nuestro estudio no
hubo cambios significativos en ninguno de los parámetros de la función vascular
fue determinar qué factores (por ejemplo, IMC, presión arterial, género)
en los no respondedores, lo que contrastaba con los respondedores que
influyen en el resultado del tratamiento, sino más bien ver si podemos
mostraron una disminución significativa en la descomposición de la acetilcolina a
encontrar un biomarcador indicativo de respuesta al tratamiento basado
los 6 meses en comparación con el valor basal y también una mejora significativa
al examinar la respuesta vascular periférica a la iontoforesis de
en las respuestas vasculares a acetilcolina y nitroprusiato de sodio. Creemos que
acetilcolina. 23 , 24 ], pero posiblemente también en tratamiento.
la disminución más lenta en los respondedores está relacionada con un
Reconocemos que muchas drogas
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disminución de la actividad de la colinesterasa debido a la inhibición por
Abreviaturas
tratamiento. Las razones para la mejora en la respuesta máxima tanto a la
Dolor: Acetilcolinesterasa; AD: Alzheimer ' s enfermedad; BChE: butirilcolinesterasa; DSST: Prueba de
acetilcolina como al nitroprusiato de sodio son menos claras, pero pueden estar
sustitución de símbolo de dígito; DIA: actividades instrumentales de la vida diaria; mC: milli-Coulombs; MMSE: MiniMental State Examination; NIZA: Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención; NOSGER:
relacionadas con una mejora en la función endotelial en el caso de la
enfermeras ' Escala de observación para pacientes geriátricos; PU: unidades de perfusión; rCBF: flujo
acetilcolina [ 8 ] y, para el nitroprusiato de sodio, debido a una mejora en la
sanguíneo cerebral regional; SB: comportamiento social
liberación de acetilcolina debido a la dilatación mediada por el flujo después de la inhibición de la colinesterasa [ 28 ]
Expresiones de gratitud
La asistencia del Dr. Kapil Kashyap durante el estudio es muy apreciada.
El aumento observado en la respuesta del flujo sanguíneo de la piel a la
Fondos
acetilcolina y al nitroprusiato de sodio también podría reflejar mejoras en la
Los fondos para este estudio se proporcionaron a través de una subvención de Anonymous Trust, Universidad de
perfusión cerebral y, por lo tanto, contribuir a la respuesta positiva al
Dundee. El organismo de financiación no tuvo ningún papel en el diseño del estudio y la recopilación, el análisis y
tratamiento. Se cree que las respuestas vasculares en la piel reflejan la
la interpretación de los datos y en la redacción del manuscrito.
función vascular generalizada [ 29 ] Anteriormente hemos demostrado que las respuestas vasculares de la piel a la iontoforesis de acetilcolina y nitroprusiato de sodio en el antebrazo se correlacionan significativamente con las
Disponibilidad de datos y materiales. Se puede poner a disposición un conjunto mínimo de datos del autor correspondiente después de una solicitud razonable.
respuestas en la circulación coronaria [ 30 ], y por lo tanto es plausible que mejoras similares puedan estar presentes en los vasos cerebrales y así explicar los hallazgos en SPECT vistos en estudios anteriores [ 3 - 5 5 ] De esta
Autores ' contribuciones PJC y FK contribuyeron a la concepción y diseño, adquisición de datos, análisis e interpretación de datos y estuvieron involucrados en la redacción del manuscrito y su revisión crítica de contenido
manera, las mejoras en el flujo sanguíneo cerebral podrían contribuir a la
intelectual importante. FGA y ZT contribuyeron a la adquisición de datos, análisis e interpretación
desaceleración de la degeneración neural.
de datos y estuvieron involucrados en la redacción del manuscrito y su revisión crítica de contenido intelectual importante. Todos los autores han dado su aprobación final a la versión que se publicará. Cada autor acepta ser responsable de todos los aspectos del trabajo para garantizar que las preguntas relacionadas con la precisión o integridad de cualquier parte del trabajo se investiguen y resuelvan adecuadamente.
Conclusión
Aprobación ética y consentimiento para participar
Aunque aceptamos que en este estudio piloto los números fueron pequeños y
Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para el estudio, que fue aprobado por el Servicio
que se requiere la replicación en un estudio más amplio, estos resultados son
de Ética de Investigación del Este de Escocia (referencia REC 11 / AL / 0259).
alentadores y respaldan nuestra hipótesis de que los niveles de colinesterasa son más altos que en los que no responden y, por lo tanto, es más probable que el tratamiento sea beneficioso en personas con un deterioro más rápido
Consentimiento para publicación
No aplica.
de la respuesta vasodilatadora. Las implicaciones de nuestros hallazgos, si se
Conflicto de intereses
replican en un estudio más amplio que controla posibles factores de confusión
PJC actúa como investigador principal en ensayos clínicos patrocinados por Biogen, Axovant,
vasculares y factores que se cree que interactúan con la actividad de la colinesterasa (como las diferencias genómicas y las actividades sanguíneas
Boehringer Ingelheim, Roche, Eli Lilly y en el pasado (no en los últimos cinco años) recibió gastos, honorarios y honorarios de oradores de Eisai, Novartis, Janssen y Lundbeck. FA, ZT y FK no tienen intereses en competencia que declarar.
AChE y BChE), son que puede ser posible predecir la respuesta a la colinesterasa inhibidores mediante el uso de una breve prueba no invasiva antes del tratamiento. En contraste con los estudios que relacionan la respuesta clínica a los cambios en rCBF [ 3 - 5 5 ], nuestro estudio identifica una
Editor ' s Nota Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
posible variable de referencia no relacionada con la gravedad del deterioro cognitivo o funcional, en lugar de medir el cambio en grupos predefinidos.
Detalles del autor 1 Murray Royal Hospital y University of Dundee, Muirhall Road, Perth PH2 7BH, Reino Unido. 2 División de
Además de los posibles beneficios a más largo plazo para aquellos que
Medicina Molecular y Clínica, Hospital y Escuela de Medicina de Ninewells, Universidad de Dundee, Dundee
responden al tratamiento, evitar la prescripción en potenciales no
DD1 9SY, Reino Unido. 3 Kingsway Care Center, Dundee, Reino Unido.
respondedores evita la exposición a los posibles efectos secundarios de estos medicamentos y permite la elaboración de planes de atención adecuados que
Recibido: 4 de abril de 2018 Aceptado: 24 de abril de 2019
se concentren en intervenciones no farmacológicas. El papel de la respuesta vasodilatadora como un biomarcador potencial para el tratamiento ahora debe evaluarse y posiblemente sea relevante para estratificar muestras para
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