UNIVERSIDAD DE COLIMA FACULTAD DE MEDICINA
MAESTRÍA EN CIENCIAS MÉDICAS
“ EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTO COMBINADO DE GLIBENCLAMIDA Y ACARBOSA COMPARADA CON GLIBENCLAMIDA Y METFORMINA EN EL CONTROL GLUCÉMICO DEL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 ”
TESIS
Que para obtener el grado de Maestría en Ciencias Médicas presenta: Francisco Javier Vizcaíno Orozco. Médico Familiar
ASESORES: D. en C. Xochitl Angélica Rocío Trujillo Trujillo.- Profesor Investigador del CUIB, nivel 1 del SNI M. en C. Arnoldo Aguayo Godínez .- Jefe de Educación Medica e Investigación del HGZMF I del IMSS.
Colima, Col., enero de 2004.
AGRADECIMIENTOS:
A MI FAMILIA: Por su apoyo y comprensión para que lograra una meta más en mi vida.
A MIS MAESTROS: Porque como un bebé al que se
le enseña a dar sus primeros pasos, nos ayudaron a conocer la metodología para realizar una investi- ‘ gación de calidad.
A MIS ASESORES: D. En C Xochitl A Trujillo Trujillo, y M. En C. Arnoldo Aguayo Godínez que con su apoyo y conocimientos ayudaron a llevar a término este estudio.
A MIS COMPAÑEROS: por su paciencia y su invaluable apoyo en la aclaración de dudas durante el programa académico.
A LOS PACIENTES DERECHOHABIENTES DEL IMSS que con su participación en este estudio ayudaron a su culminación a sabiendas que les será esto de utilidad en un futuro para su salud.
DEDICATORIA
A MI MADRE, Que aunque físicamente ya no se encuentra aquí, siempre ha estado a mi lado, con sus enseñanzas, su vigor en el logro de todo lo que se proponía y su confianza que de mí siempre tuvo.
A ti, a quien amo tanto, y que me reconfortas en la vida.
EVALUACIÓN
DEL
TRATAMIENTO
COMBINADO
DE
GLIBENCLAMIDA
Y
ACARBOSA COMPARADA CON GLIBENCLAMIDA Y METFORMINA EN EL CONTROL GLUCEMICO DEL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS TIPO 2.
RESUMEN. La presencia de hiperglucemia crónica causa las complicaciones agudas y crónicas de la diabetes. Para encontrar eficacia de la combinación de glibenclamida + acarbosa, y glibenclamida + metformina se estudiaron 88 personas con diabetes mellitus tipo 2 descontroladas. A 44 se les proporcionó glibenclamida + metformina en su manejo encontrando una disminución de HbA1c de 8.67 ± 1.32% a 7.82 ± 1.28% (p= 0.0028), con una reducción total de HbA1c de 0.85 ± 0.06%. A otras 44, se les proporcionó glibenclamida + acarbosa en su manejo encontrando una Hba1c inicial de 9.03
± 1.7%
a 8.27± 1.6%, (p= 0.0001 ), con una reducción total de HbA1c de 0.76 ± 0.36%. CONCLUSIÓN :- La eficacia de las dos combinaciones estudiadas, es similar. Cualquiera de las dos combinaciones logran reducir las cifras de HbA1c entre un 0.5 y un 1.2%.
EVALUATION OF THE COMBINED TREATMENT OF GLIBENCLAMIDE AND ACARBOSE COMPARED TO GLIBENCLAMIDE AND METFORMINE IN THE
GLUCEMIC CONTROL OF THE PATIENT WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2.
SUMMARY. The presence of chronic hyperglycemia causes chronic and acute complications in diabetes. In order to find effectiveness of the combination of glibenclamide + acarbose in comparison with glibenclamide + metformine, 88 people with diabetes mellitus type 2 were studied. To 44 of them in their treatment with glibenclamide + metformine provided a diminution of HbA1c into a range of 8.67 ± 1.32% to 7.82 ± 1.28% ( p= 0.0028 ), also, with a total decreasing of HbA1c of 0.85 ± 0.06%. The other 44 patients were provided with glibenclamide + acarbose to their treatment, finding an initial Hba1c of 9.03 ± 1.7% to 8.27 ± 1.6% (p = 0.0000), with a reduction of HbA1c of 0.76 ± 0.36%. CONCLUSIONS:
The effectiveness of both studied combinations, are similar.
Individually, each one of the two combinations, achieves a reduction in the numbers of HbA1c around it 0.5 and 1.2 %.
CONTENIDO Página Introducción Capítulo I
Marco Teorico. Antecedentes: Definición.
Manifestaciones Clínicas Clasificación: Diagnóstico Patogenia Factores de Riesgo. Complicaciones agudas. Complicaciones Crónicas. Tratamiento. Tratamiento no farmacológico. Tratamiento Farmacológico. Selección del Agente.
1 3 4 6 6 7 8 10 11 12 14 15 19 25
Capitulo II Conocimiento Actual. Control de la Glucemia. Eficacia de los diferentes tipos de tratamiento.
29 34
Capítulo III Material y Métodos Justificación. Problema de Estudio Hipótesis Objetivo General. Objetivos Específicos Diseño. Análisis Estadístico
39 39 40 40 40 41 43
Capítulo IV Resultados 1. Resultados 2. Discusión 3. Conclusiones 4. Pespectivas
45 51 53 54
Capítulo V Bibliografía. Capítulo VI Anexos
55 61
INTRODUCCIÓN:
La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónico-degenerativas que por sus características propias se ha convertido en uno de los mayores obstáculos para que la población pueda tener una mejor calidad de vida.
En la actualidad constituye un problema de salud pública por la magnitud y trascendencia de sus complicaciones. En los últimos años, debido probablemente a mejores métodos diagnósticos y a los programas de detección oportuna, el número de diabéticos diagnosticados se ha elevado en forma considerable en las unidades de primer nivel de atención. De igual manera se ha observado incremento en la demanda de hospitalización por diabetes en los últimos años, casi cinco veces mayor que por otros padecimientos.
Cada año aparecen múltiples publicaciones que abordan métodos de diagnostico y avances en la terapéutica, sin embargo, pocos estudios se refieren al impacto de la atención en el adecuado control glucémico del paciente con diabetes. La importancia del buen control glucémico en el tratamiento de la diabetes es incuestionable.
Existen confirmaciones recientes de los efectos preventivos del buen control metabólico en la aparición y velocidad de progresión de las complicaciones crónicas asociadas con la diabetes.
Los factores que se han identificado como determinantes en el control glucémico son: la dieta, la actividad física, el acceso a los servicios de salud, la adherencia al tratamiento y la educación al paciente con diabetes.
Se debe tener presente que la propuesta de los organismos internacionales
sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2, se basa principalmente en la modificación de la dieta, la reducción y prevención de la obesidad, una actividad física acorde con la edad, sexo y ocupación, y en caso necesario, el empleo de hipoglucemiantes orales y
de insulina. Todos estos factores han sido asociados con el control metabólico del paciente con diabetes.
Se tiene conocimiento por publicaciones aparecidas del efecto que tienen los medicamentos hipoglucemiantes orales en uso y otros muchos en fase de experimentación, reportándose eficacia que va desde un 25 hasta un 70 %, y que esa eficacia se ve disminuida por el tiempo de evolución de la enfermedad, la presencia de complicaciones, la edad del paciente y las características propias del medicamento.
A pesar de presentar esa eficacia los hipoglucemiantes orales, existen múltiples estudios que nos hablan del incremento de la enfermedad, así como de las complicaciones que secundariamente se presentan, lo que ha instado a los investigadores a realizar estudios realizando combinaciones de medicamentos para
incrementar el grado de eficacia. Ya se han estudiado combinaciones de sulfonilureas + biguanidas, sulfonilureas + Inhibidores de la aminoglucosidasa, combinaciones con insulina e incluso se han realizado combinaciones con tres hipoglucemiantes orales, y con dos hipoglucemiantes orales + insulina. De algunos se tiene resultados.
En este estudio se evalúa la eficacia de dos combinaciones de hipoglucemiantes orales, como son: glibenclamida + metformina y glibenclamida + acarbosa. Con la finalidad de contar con una herramienta confiable para por lo menos retardar la presencia de complicaciones tanto crónicas como agudas de la población que cursa con diabetes mellitus.
CAPITULO I MARCO TEORICO:
ANTECEDENTES:
La palabra diabetes tiene su origen en el griego y significa “atravesar o discurrir a través”, mientras que mellitus proviene del latín y significa “dulce como la miel”.
La diabetes es una enfermedad conocida desde épocas muy antiguas. La primera referencia histórica que tenemos, figura en un papiro egipcio descubierto en una tumba de Tebas, por Ebers en 1862, papiro que había sido escrito
aproximadamente en el año 1500 antes de JC. El término diabetes, fue acuñado hasta el siglo I por un médico turco, Areteo de Capadocia. Galeno, en el siglo II, interpretó que la diabetes era producida por la
incapacidad del riñón para retener agua, y ésta idea persistió hasta el siglo XVII, cuando Thomas Willis se atrevió a probar la orina de un diabético descubriendo, que la orina tenía sabor dulce.
En 1775 Mathew Dobson descubrió que el sabor dulce de la orina era debido a la presencia de azúcar, concluyendo que la perdida de peso y fuerza de los diabéticos era debido a la pérdida de material nutritivo por la orina.
En 1869, Paul Langerhans, publicó su tesis
doctoral sobre histología del páncreas. En sus estudios, Langerhans descubrió unos grupos de células en forma de pequeñas islas, independientes del resto de la estructura de la glándula.
En 1889, dos cirujanos, Von Mering y Minkowsky observaron que tras la
extirpación del páncreas a animales, éstos se volvían diabéticos. Todo hacía suponer
que el páncreas fabricaba una sustancia que se vertía a la sangre y cuya ausencia era la responsable de la diabetes.
La búsqueda de esta sustancia llevó en 1921 a Banting y Best a descubrir la insulina, la cual se produce en el páncreas, en las células beta que se localizan en los islotes de Langerhans, ésta sustancia fue utilizada por Leonard Thomson en enero de
1922 (1).
DEFINICIÓN: DIABETES MELLITUS .-
Es una enfermedad sistémica, crónico-
degenerativa, de etiología múltiple, con grados variables de predisposición hereditaria y con participación de diversos factores ambientales, que se caracteriza por hiperglucemia crónica (2,3,4), debido a una deficiencia en la producción o acción de la insulina, propiciando alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas, que puede favorecer la aparición de complicaciones agudas (cetoacidosis, hiperosmolaridad) y crónicas (micro y macroangiopatía: ocular, renal, nerviosa,
dermatológica, cardiovascular) ( 2,5).
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica que afecta a un gran número de personas, representando un problema personal y de salud pública de enormes proporciones (4,5).
Se calcula una prevalencia total de un 5% de personas diabéticas, de las cuales, cerca de la mitad desconoce su situación. El 85-90% son de tipo 2 y el resto de tipo 1. Se reconoce una incidencia de diabetes tipo 1 de 10/100.000 personas y de diabetes tipo 2 del 10-20% ( 4,6,7).
Además del aumento de la incidencia, otra de las grandes preocupaciones es que el 50% de la población mundial con diabetes desconoce que tiene la enfermedad, proporción que alcanza el 80% en algunos países. La FID ( Federación Internacional de
Diabetes ) añade que la diabetes es la cuarta causa de muerte en la mayoría de países desarrollados, donde habita el 35% de la población diabética mundial ( 3,5-8).
Entre las personas con diabetes mellitus tipo 1, la principal causa de muerte es la
insuficiencia renal derivada de la nefropatía diabética ( 2,4,6,7,9). En México es considerada la diabetes como un grave problema de salud pública, puesto que es una enfermedad incurable que origina altos costos económicos a la persona que la sufre, y que de no ser atendida en tiempo y forma, presenta el riesgo de
discapacidad y, eventualmente, conduce a la muerte. Alrededor del 8.2% de la población entre 20 y 69 años de edad padece diabetes, y cerca del 30% de los individuos afectados, desconoce que la tiene.
Esto significa que en nuestro país existen más de cuatro millones de personas enfermas, de las cuales poco más de un millón no han sido diagnosticadas. Una
proporción importante de personas la desarrolla antes de los 45 años de edad, situación que debe ser evitada. Por otra parte, la mortalidad por esta causa muestra un incremento sostenido durante las últimas décadas, hasta llegar a ocupar el tercer lugar dentro de la mortalidad general de 1997 (2,9).
La diabetes es la causa más importante para la amputación de miembros inferiores de origen no traumático, así como de otras complicaciones como la
retinopatía e insuficiencia renal. Es también uno de los factores de riesgo más importantes por lo que se refiere a las enfermedades cardiovasculares (2,5).
Cada año en México se registran más de 180 mil casos nuevos de esta
enfermedad y es causa de aproximadamente 36 mil defunciones (9).
En el Instituto Mexicano del Seguro Social, la diabetes mellitus se sitúa en el segundo lugar dentro de los principales motivos de demanda en la consulta de medicina familiar, y en el primer lugar en la consulta de especialidades. Incide en forma
significativa en la tasa de mortalidad, pues de ser de 32.8 por cada 100 mil derechohabientes en el año de 1986, pasó a ser de 59.7 en el año de 1996; en
promedio diariamente mueren 40 derechohabientes por complicaciones de esta enfermedad (11).
Su repercusión económica se puede apreciar si consideramos que el costo del tratamiento para un paciente sin complicaciones puede ser de mil a cuatro mil pesos mensuales. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
1. Síntomas cardinales: poliuria, polifagia/anorexia, astenia y pérdida de peso. 2. Síntomas generales: prurito, infecciones cutáneas recidivantes, retraso en la
cicatrización de las heridas, somnolencia o letargia postprandial. 3. Síntomas por aparatos: son los debidos a la presencia de complicaciones crónicas. Puede ser una forma de descubrirse la enfermedad (alteración de la función renal, retinopatía, etc). CLASIFICACIONES
Las clasificaciones previas, de 1979 en los Estados Unidos, y hasta hace poco la clasificación mundialmente aceptada era la de la OMS de 1985. En ella se hace una separación de las situaciones de hiperglucemia crónica de las no crónicas (8,12,13).
Diabetes clínica: 1. Diabetes mellitus q
Idiopática (tipo I y tipo II)
q
Secundaria (pancreática, hormonal, por drogas, síndromes genéticos, otros)
q
Gestacional
2. Intolerancia a la glucosa q
Obeso
q
No obeso
q
Secundaria
3. Clases con riesgo estadístico: q
Tolerancia previa anormal
q
Tolerancia potencial anormal
En 1997 la ADA (Asociación Americana de Diabetes) postuló una nueva clasificación de la diabetes, la cual fue actualizada en el 2003. Uno de los aportes es que se disminuyó la cifra de glucemia para el diagnóstico( 8,12,13 ): Diabetes tipo 1: ( 2,15 )
1.
Diabetes tipo 2
2.
4. Diabetes gestacional DIAGNOSTICO
Según los nuevos criterios diagnósticos, la diabetes mellitus ocurre en aquellos casos que presenten:
1. Síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia, pérdida de peso sin otra causa) +
glucemia plasmática al azar 200 mg/dl, o bien 2. Glucemia plasmática en ayunas 126 mg/dl, o bien 3. Glucemia plasmática a las 2 horas del test de tolerancia oral a la glucosa 200 mg/dl.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE HOMEOSTASIS ALTERADA DE LA GLUCOSA. q
Glucemia en ayuno alterada: Son aquellos casos cuyos niveles de glucemia en ayuno son inferiores a los criterios establecidos para el diagnóstico de diabetes
(<126 mg/dl). Si bien, son lo suficientemente elevados para que no puedan considerarse como normales (> 110 mg/dl). q
Tolerancia alterada a la glucosa: Se diagnostica mediante la administración de una sobrecarga oral de 75 g de glucosa. Son aquellos casos que presentando una glucemia basal en plasma venoso inferior a 126 mg/dl, presentan -a las 2 horas de administrada la sobrecarga oral de glucosa- una glucemia basal en plasma venoso entre 140 y 199 mg/dl (2,7,8,19,20).
PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS. DIABETES MELLITUS INSULINODEPENDIENTE O TIPO 1
Se caracteriza por su comienzo generalmente antes de los 30 años, de manera brusca, con los llamados "síntomas cardinales". Aparece en personas de peso normal o delgadas, a menudo asociada a cetoacidosis en su debut (cada vez menos frecuente), y requiere de forma imprescindible y vital de insulina como tratamiento ( 2,8,15 ).
1. Componente genético: hay una cierta asociación familiar. Un familiar directo tiene un 5-10% de posibilidades de desarrollar diabetes. Y un gemelo homocigoto 3050% (esto implica la influencia de factores exógenos para su desarrollo). Se asocia con frecuencia a determinados genes del sistema HLA: DR2, DR3, DR4, B8 y B15. Se han descrito otras asociaciones pero sin evidencias suficientes.
2. Fenómenos de autoinmunidad: q
Insulitis: en diabéticos diagnosticados recientemente hay reacción inflamatoria alrededor de la células beta del páncreas. Un diabético de larga evolución tiene carencia casi absoluta de células beta de los islotes pancreáticos.
q
Autoanticuerpos: anticuerpos contra las células del islote que aparecen en el 75% de los pacientes en el momento del diagnóstico y preceden años a la aparición de la diabetes; anticuerpos antiinsulina en el 50% de los diabéticos al diagnóstico, así como otros anticuerpos relacionados. Evidencian mecanismo autoinmune y son marcadores de riesgo en un
futuro para desarrollar diabetes en familiares. q
Autoinmunidad celular.
3. Alteraciones de la insulinosecreción: aparece insulinopenia severa que requiere tratamiento insulínico imprescindible para el control de la glucemia y para evitar la aparición de cetosis. 4. Agentes externos: podrían ser los desencadenantes de la respuesta inmune, al compartir estructuras con las células beta. Entre ellos se han implicado el virus Coxackie B4, parotiditis y la albúmina sérica bovina (efecto protector de la lactancia materna para el desarrollo de la diabetes).
DIABETES MELLITUS NO INSULINODEPENDIENTE O TIPO 2 Se caracteriza por su aparición en edades superiores, más de 40 años, de forma lenta, en personas frecuentemente obesas o con sobrepeso. No tienen cetosis y pueden precisar insulina para controlar la glucemia, pero no la necesitan para prevenir la cetosis como en el tipo 1 ( 2,6,8-10 ).
1. Alteraciones genéticas: en los gemelos homocigotos cuando uno es diabético, la posibilidad de que el otro lo sea es del 90%. Hay alteraciones descritas como anomalías de la insulina y en ciertos cromosomas como el 7, 12 y 20.
Probablemente se trate de una herencia poligénica y multifactorial, uniéndose a los genes implicados factores exógenos como la dieta, el sobrepeso y el sedentarismo. 2. Insulinorresistencia: hay una menor captación de glucosa por los tejidos
periféricos mediada por la insulina. También la estimulación para la secreción de insulina debida a la glucosa es menor. Asimismo, tras la ingesta aumenta excesivamente la producción hepática de glucosa debido a la insulinopenia
relativa que lo desbloquea. 3. Defecto de la insulinosecreción: se ha observado un déficit en la fase inicial de secreción de insulina así como en su pulsatilidad. Hay un defecto cualitativo en las células beta. 4. Factores exógenos: cada vez está más claro que los elementos vitales pueden favorecer el desarrollo de la diabetes, sobre todo el exceso de peso, la dieta inadecuada y el sedentarismo.
FACTORES DE RIESGO PARA DIABETES MELLITUS TIPO 2 1. Edad mayor o igual a 45 años. 2. Obesidad (peso 20% mayor que el peso ideal; índice de masa corporal igual o mayor de 27 kg/m²). 3. Antecedentes familiares de diabetes en pacientes en primer grado: padres, hijos. 4. Antecedentes de diabetes gestacional, tolerancia alterada a la glucosa o
glucemia basal alterada. 5. Mujeres con antecedentes de partos macrosómicos (> 4,5 kg). 6. Hipertensión arterial. 7. Dislipemia: HDL-colesterol igual o mayor de 35 mg/dl ó un nivel de triglicéridos igual o mayor de 250 mg/dl. 8. Presencia de posibles complicaciones asociadas a la DM: retinopatía, proteinuria, paresia o parálisis ocular, enfermedad cardiovascular, etc. diagnostico previo de tolerancia anormal a la glucosa o de glucemia basal alterada (2,8,20,22,23).
DIABETES GESTACIONAL Son aquellas formas de diabetes que se diagnostican por primera vez en el embarazo. Se presenta en el 2-6% de las embarazadas si bien, tras ocurrir el parto, pueden volver a la normalidad. Las mujeres con diabetes gestacional presentan un
mayor riesgo de padecer DM (8,14,19).
COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS.
1. COMPLICACIONES AGUDAS Son situaciones, reversibles y remediables generalmente, que pueden presentarse en cualquier momento de la evolución de la diabetes, incluso desde su comienzo.
Las más importantes son la hipoglucemia, hiperglucemia, cetoacidosis y coma hiperosmolar. Interfieren de forma transitoria en la correcta compensación metabólica del diabético, y hay que conocerlas, reconocerlas y tratarlas a tiempo y de forma
adecuada para evitar riesgos mayores ( 2,8,20).
q
Hipoglucemia: es la complicación más frecuente de la diabetes mellitus en personas tratadas con hipoglucemiantes orales y, sobre todo, con insulina. En general se acepta que ocurre con niveles inferiores de 50 mg/dl. Factores como la edad, sexo, ayuno previo, rapidez de producción, nivel previo de glucemia o complicaciones como la neuropatía, van a matizar la sintomatología.
q
Hiperglucemia: es la elevación de la glucemia por encima de los niveles normales pre y postprandiales. Por:
1. Error en el tratamiento ( Hipoglucemiantes orales o insulina insuficientes, mal estado de la insulina, mala técnica de inyección, no rotación de la zona, no esperar el tiempo suficiente antes de la ingesta). 2. Transgresiones o errores dietéticos ( exceso de hidratos de carbono ). 3. Ejercicio físico habitual no realizado 4. Estrés físico (cirugía, infecciones,etc..) o psíquico (tensión emocional). 5. Ingesta o administración de medicamentos hiperglucemiantes (corticoides, anticonceptivos orales, etc.) 6. Fenómeno de Somogy o de rebote: ( hiperglucemia, más frecuentemente matutina, pero puede ser a cualquier hora, causada por una hipoglucemia
previa) Cetoacidosis: es una situación cada vez menos frecuente que se da en la
q
diabetes 1, con hiperglucemia moderada o alta, en el debut de la enfermedad con más frecuencia. Es necesaria la combinación de déficit de insulina con aumento del glucagón mantenido durante días sin control. Consiste en hiperglucemia, hipercetonemia, acidosis metabólica y deshidratación. Coma hiperosmolar: generalmente aparece en mayores de 50 años, con
q
diabetes tipo 2, a veces desconocida hasta entonces. Es la complicación menos frecuente, pero la más grave, pues tiene una mayor mortalidad. Presenta deshidratación
intensa,
hiperglucemia
extrema,
hiperosmolaridad ( alta
concentración de solutos en la sangre ) y ausencia de cetoacidosis.
2. COMPLICACIONES CRÓNICAS La diabetes es una enfermedad sistémica que afecta a todo el organismo.
Las complicaciones crónicas son consecuencia de la hiperglucemia mantenida de forma crónica aunque desconocemos los mecanismos exactos por los que se
producen. Lo más importante y con mayor beneficio es controlar la glucemia y la tensión arterial.
Se manejan varias teorías como causantes: hiperglucémica, la glicosilación proteica, la vía de los polioles, teoría genética, hormonal, hemodinámica, hematológica, lipídica, etc. (2,8,20-26 ).
Se pueden resumir en las siguientes complicaciones: a. MICROVASCULARES: 1. Oculares.- El 100% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, y el 60% con diabetes mellitus tipo 2, presentan patología ocular. q
Retinopatía diabética
q
Catarata
q
Glaucoma
2. Renales La incidencia de enfermedad renal terminal es del 40%,
estimándose que el 10% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, desarrollan nefropatía diabética. q
Insuficiencia renal progresiva
3. Sistema nervioso q
Central
q
Periférico
q
Polineuropatía
q
Mononeuropatía
q
Autónomo
b. MACROVASCULARES: Principales causas de morbilidad y mortalidad entre las personas q
Cardiopatía diabética
q
Enfermedad isquémica
q
Arteriosclerosis generalizada
q
Enfermedades cerebrovasculares
q
Pie diabético
q
Piel del diabético
TRATAMIENTO DE LA DIABETES
La compensación de la diabetes es el resultado de 2 fuerzas contrapuestas: •
Los alimentos por un lado, que tienden a aumentar la glucemia, y
•
el ejercicio y la medicación por otro que tienden a bajarla.
A esto se suman otros factores como el estrés, enfermedades intercurrentes, emociones, hormonas contrainsulares, índice glucémico de los alimentos, etc. que se escapan de nuestro control.
La función del autocontrol es imitar en lo posible la función de un páncreas
normal, monitorizando los niveles glucémicos y modificando constantemente el tratamiento para corregirlos cuando están alterados. Esto es posible gracias a la educación diabetológica, otro pilar fundamental del tratamiento de la diabetes.
Objetivos del tratamiento 1. Obtener una adecuada compensación metabólica 2. Prevenir las complicaciones agudas (hipoglucemias, cetosis) 3. Evitar, retrasar o minimizar las complicaciones tardías 4. Disfrutar de sensación subjetiva de bienestar físico y psíquico 5. Conseguir una expectativa de vida similar a la de un individuo no diabético.
En la actualidad hay evidencias que justifican el tratamiento y los medios para conseguir normalizar la glucemia en diabéticos de cualquier tipo, para disminuir las complicaciones microvasculares fundamentalmente, y también las macrovasculares. Las recomendaciones de control glucémico deben ser individualizadas, valorando la relación riesgo/beneficio.
OBJETIVOS DEL CONTROL GLUCEMICO:
Optimo
Bueno
Regular
Malo _________________ _________________ _________________ _________________ __ Gluc <
<
<
>
emi 110 140 160 160 a en <
<
<
>
Ayu 140 160 180 180 nas < 6 < Gluc emi
6.5 >7.5
6.5 7.5
( 4
a
9
pos
)
pran dial Hem oglo bina gluc osila da (Hb A1c )
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓG ICO DE LA DIABETES.
PRINCIPIOS GENERALES
Los principios generales en que se basa el tratamiento de la DM tienen como objetivo conseguir un equilibrio entre la ingesta de calorías y el gasto energético del paciente, junto al mantenimiento de una concentración de insulina circulante adecuada
que permita asegurar una utilización efectiva de la energía y evitar, en la medida de lo posible, las situaciones de hipo o hiperglucemia.
Clásicamente se han considerado tres pilares fundamentales en el tratamiento de la DM: dieta, ejercicio y tratamiento farmacológico (2,5,8,20,29).
as pe cto s cult ura les y/o ec on ómi cos y otr os fact ore
La dieta constituye la base fundamental D sobre la que se ajusta I E T A -
s pro pio s de los há
cualquier otra medida complementaria del
bit
tratamiento. En numerosas ocasiones,
os
constituye la única terapia necesaria. Sin embargo,
de
conseguir la adherencia del
vid
paciente al plan alimenticio constituye uno de los
a
principales retos dentro del
del
tratamiento de la DM, por lo que dicho plan debe
pa
establecerse de manera
cie
individualizada de acuerdo con el estilo de vida del
nte
paciente y los objetivos del
.
tratamiento, para lo que deberán tenerse en cuenta
Aproximadamente, el 80% de los pacientes con DM2 presentan sobrepeso, teniendo en cuenta que aún una disminución moderada en el peso puede mejorar la glucemia, la presión arterial y el perfil lipídico del paciente ( 2,5,8,20,30): Recomendaciones nutricionales.-
Recomendaciones establecidas en los
Consensos europeos de tratamiento de la DM y las establecidas por la Asociación
Americana de Diabetes. Proteínas: Las Cantidades Diarias Recomendadas (CDR) para las proteínas son de 0.8 g/kg peso/día. En el caso de sujetos con alteración de su función renal, ante aumentos (alrededor, de 2 mg/dl) del valor de aclaramiento de creatinina, se recomienda mantener la ingesta de proteínas en niveles próximos a las CDR . Lípidos: Se recomienda una restricción en la ingesta de lípidos, dado el riesgo de complicaciones cardiovasculares que se asocian a la DM. Así, menos del 10% de las calorías deben proceder de grasas no saturadas. El consumo de colesterol debe
reducirse hasta 200-300 mg/día. Hidratos de Carbono: El resto de las calorías de la dieta (60-70%) se aportaran mediante carbohidratos y grasas monoinsaturadas. Los productos dietéticos para
pacientes con DM usualmente contiene sorbitol, fructosa o xilitol. No existen diferencias en los niveles de glucemia alcanzados tras el consumo de alimentos conteniendo
sacarosa, fructosa o sorbitol. Estos azúcares son energéticamente equivalentes a la sacarosa, por lo que parece poco probable que su consumo ofrezca beneficios sobre la reducción de peso. Sal: El efecto del sodio, que aporta la sal común, sobre la tensión arterial varía entre los individuos. Las recomendaciones sobre la ingesta diaria de sal, son similares a las de la población general: se deberá limitar su ingesta a 3 g/día, en los sujetos con hipertensión, y 6 g/día en los normotensos. Aunque la reducción en la ingesta de sal se asocia a una modesta mejoría de la presión arterial (una reducción de 1-2 mm Hg tras limitar la ingesta de sal de 10-12 g/día a 6 g/día), ésta se asocia a una marcada reducción en la incidencia de enfermedad cardiaca .
Fibra: Tanto la fibra proveniente de los cereales, como la fibra soluble, producen un modesto efecto hipoglucemiante en los sujetos con DM; adicionalmente, mejoran el perfil lipídico del paciente al reducir los niveles de LDL y VLDL colesterol. Bebidas alcohólicas: El consumo de alcohol por parte de los sujetos con DM puede causar hipoglucemia; asimismo, puede afectar la capacidad de recuperación de
la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis hepática. En aquellos pacientes con un buen control de la glucemia, la ingesta de cantidades moderadas de alcohol, junto a las comidas, no suele causar problemas; sin embargo, debe tenerse en cuenta su alto valor
energético, sobretodo en las personas con sobrepeso (2,8,20). EJERCICIO FÍSICO
Al igual que ocurre con la dieta, la práctica de ejercicio
físico adecuado constituye un aspecto fundamental del tratamiento de la DM. Entre las ventajas asociadas a su práctica regular cabe destacar, que: ayuda a conseguir un mejor control metabólico a largo plazo disminuyendo las concentraciones (basales y postprandriales) de insulina; aumenta la sensibilidad a la insulina; permite reducir el peso; reduce los factores de riesgo cardiovascular al mejorar el perfil lipídico y la presión arterial; aumenta la fuerza y flexibilidad y mejora la sensación de bienestar y la calidad de vida del sujeto.
Entre los posibles riesgos asociados a la práctica de ejercicio en pacientes con DM, resultan de especial importancia las situaciones de hipo o hiperglucemia, cetoacidosis y el empeoramiento de las complicaciones crónicas: retinopatía, nefropatía y neuropatía
Un aspecto esencial, y de especial importancia, radica en advertir sobre la
necesidad de asegurar una adecuada hidratación durante la práctica de ejercicio, ya que la deshidratación que se asocia al mismo puede afectar a los niveles de glucosa y a la función cardiaca.
El régimen de ejercicio físico a realizar debe establecerse de forma cautelosa cuando se presentan complicaciones asociadas a la DM. Así, en los pacientes con
enfermedad coronaria (que a menudo son asintomáticos), se realizará una evaluación cuidadosa de su situación realizando un electrocardiograma previamente, de forma especial cuando el paciente tiene un estilo de vida sedentario. Asimismo, en los pacientes con alteración de la circulación periférica o neuropatía, debido a la pérdida de la sensibilidad, deben establecerse las medidas (higiénicas y ortopédicas) adecuadas que aseguren la correcta protección del pie. Los pacientes afectados de retinopatía diabética deberían evitar la práctica de ejercicios isométricos y de levantamiento de peso.
Se recomiendan ejercicios físicos de intensidad moderada y carácter aeróbico, practicados de forma continuada. En este sentido, el caminar durante 45 a 60 minutos cada día constituye una excelente forma de ejercicio físico, de fácil realización por los pacientes con DM salvo que estén afectados de neuropatía.
Los pacientes bajo tratamiento con insulina (especialmente, los pacientes con DM1) deben adoptar algunas precauciones especiales con relación a la práctica de ejercicio físico. La determinación de los niveles de glucemia resulta obligado antes del inicio del ejercicio, para establecer la necesidad de ingerir calorías extra durante la práctica de la actividad física. Así, cuando la glucemia se encuentra por debajo de los 100 mg/dl se recomienda la ingesta de alimentos que proporcionen de 20 a 25 g de hidratos de carbono; por el contrario, si la glucemia se sitúa entre 100 - 250 mg/dl, no se precisan calorías extra. Asimismo, deben ser instruidos sobre la necesidad de determinar los niveles de cetonas urinarias previamente al inicio del ejercicio, de
manera que cuando la glucemia supere los 250 mg/dl (o ante la presencia de cetonuria) su práctica no está recomendada (2,8,20,31).
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES.
En aquellos pacientes que tras un período de tres meses de tratamiento dietético, de practica de ejercicio físico y educación sobre su enfermedad no se observa una mejoría razonable en su glucemia, de acuerdo con los objetivos individuales establecidos, deberá incorporarse el uso de fármacos, a su plan de tratamiento.
Como ya se ha señalado, los fármacos deben ser utilizados como medio para aumentar los efectos de la dieta y del ejercicio físico, y no como medio para
reemplazarlos.
El tratamiento con antidiabéticos orales (en monoterapia o asociación) sólo se muestra eficaz mientras que las células beta pancreáticas mantienen cierta capacidad secretoria de insulina; como consecuencia de esta disminución en la capacidad de secretar insulina, que forma parte de la progresión natural de la enfermedad, puede ocurrir, que el tratamiento farmacológico con el que se ha conseguido un excelente control de la glucemia, puede -con el tiempo- ser inadecuado.
ANTIDIABÉTICOS ORALES Sulfonilureas.-
Disponibles desde los años 50, presentan un efecto
hipoglucemiante agudo, mediado por su acción sobre los canales de potasio
dependientes de ATP de la célula beta pancreática estimulándola para la secreción de insulina y, en consecuencia, producen un efecto hipoglucemiante crónico (tras un uso prolongado), al potenciar la acción de la insulina, por medio de un aumento en el numero de receptores insulínicos o mejorando su unión a estos receptores en los tejidos sensibles. Dentro de las sulfonilureas, pueden distinguirse dos grupos, o
generaciones, que difieren en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Dentro de los disponibles en nuestro país, la primera generación comprendería: tolbutamida, colpropramida, tolazolamida y acetohexamida; y la segunda: gliclacida, glipizida, glimepirida, glibenclamida, gliquidona y glisentida.
Tras su administración oral, resultan bien absorbidas del tracto gastrointestinal. Son eliminadas por el hígado y los riñones; algunos de estos agentes, dan lugar en el hígado a metabolitos activos o inactivos, y se unen en elevada proporción a las proteínas plasmáticas.
Constituyen uno de los tratamientos más utilizados en la DM2. Inicialmente, disminuyen la glucemia -en el mejor de los casos, hasta en el 60-70% de los pacientes-
cuyos niveles de glucosa no pueden ser controlados mediante la dieta y la práctica de ejercicio físico. Los pacientes con niveles elevados de glucemia, o con obesidad grave, raramente alcanzan los objetivo de control por medio del tratamiento con sulfonilureas. En la medida que, las sulfonilureas sólo son efectivas en presencia de una función
residual secretoria de insulina significativa, su efectividad disminuye conforme la función de la célula beta se deteriora.
Ciertos pacientes (hasta el 20%) no responden desde el inicio al tratamiento con sulfonilureas (fallo primario), que parece relacionado con el nivel de hiperglucemia. En otros, del 3-5% por año, que responden inicialmente al tratamiento con sulfonilureas, a lo largo del tiempo (normalmente, 5-7 años) se observa una falta de respuesta (fallo secundario). Las razones que motivan la aparición del fallo secundario del tratamiento no son completamente conocidas y parecen ser multifactoriales; así, puede deberse al agotamiento de la capacidad de la célula beta para secretar insulina, a la falta de cumplimiento del tratamiento dietético y la consiguiente ganancia de peso y obesidad, a la aparición de procesos concomitantes: infecciones, estrés, etc. En algunos de estos pacientes, que dejan de responder a las sulfonilureas, puede recuperarse la capacidad de respuesta al tratamiento por medio de la insulinización temporal de estos sujetos. Disminuyen la Hemoglobina Glucosilada entre 1.5 y 2.0 %
Entre ellas tenemos: tolbutamida (menos potente y de corta acción 6 a 10h, puede producir hiponatremia e hipoglucemia prolongada), glibenclamida (más potente, de acción 18 a 24 horas). (2,5,8,20)
GLIBENCLAMIDA.- Sulfonilurea de 2da generación. Presenta mejor respuesta farmacológica cuando se toman de 15 a 30 minutos antes de los alimentos. Alcanza niveles máximos plasmáticos a las 3 horas. Es metabolizada a nivel hepático. Aproximadamente el 50 % de la dosis es eliminada por las heces el otro 50% por vía renal. Tiene una vida media de eliminación de 10 horas y una duración efectiva de acción de 24 horas. Su dosis máxima son 20 mg. por día. Viene en presentación de 5 mg.
Efectos
secundarios.- Alteraciones
hematológicas
(aplasia
medular,
agranulocitosis, anemia hemolítica y trombocitopenia), alteraciones cutáneas ( rash,
púrpura, prurito), alteraciones gastrointestinales (nauseas vómitos ). Contraindicaciones.- Diabetes tipo 1 embarazo y lactancia. insuficiencia renal. alergia a las sulfonilureas Interacción Farmacológica:
q
Potencializan.- Sulfonamidas, salicilatos, esteroides anobolizantes, clofibrato,
guanetidina, fenilbutazona, alcohol, alopurinol. q
Inhiben.- Tizidas, cloranfenicol, propanolol, diazóxido, furosemida, corticoides, contraceptivos, barbitúricos, rifampicina (5,20,22). Biguanidas
Disponibles en Europa desde los años 50, durante años han sido
fármacos cuestionados dada la asociación de algunos agentes de este grupo (fenformina, butmorfina) con cuadros de acidosis láctica, como consecuencia de la producción en el intestino de lactato por glucolisis anaeróbica; si bien, la metformina, presenta una propensión mínima a la presentación de estos cuadros de acidosis. disminuyen la glucemia por medio de acciones extrapancreáticas, aún no
suficientemente establecidas: anorexígena, disminución de la absorción de glucosa, aumento del número de receptores insulínicos, potenciación de la acción de la insulina, disminución de la liberación hepática de glucosa (2,5,8).
En cuanto a su efecto sobre la glucemia, el grado de descenso de ésta es similar al obtenido mediante tratamiento con sulfonilureas (aproximadamente, 60 mg/dl) independientemente de si el paciente presenta o no sobrepeso u obesidad . De forma adicional, presentan efectos favorables sobre el perfil lipídico de los pacientes con DM (disminución de triglicéridos, LDL-colesterol y colesterol total) y no producen aumento de peso ni hiperinsulinemia, presentando un bajo riesgo de hipoglucemia. De igual
manera que ocurría con las sulfonilureas, la efectividad de las biguanidas disminuye a lo largo del tiempo, lo que hace necesario utilizar otras estrategias terapéuticas (25).
Dada su capacidad para reducir la glucemia sin producir aumento de peso, mejorando la sensibilidad a la insulina y reduciendo la hiperinsulinemia y su acción
beneficiosa sobre los lípidos plasmáticos, se considera a las biguanidas (en concreto, a la metformina) como tratamiento de elección de aquellos pacientes con DM2 que presenten dislipemia o sobrepeso, siempre que no existan contraindicaciones para su uso: insuficiencia renal, hepática o respiratoria, embarazo lactancia y alcoholismo. En este sentido, los resultados del estudio UKPDS muestran que la mejoría en el control de la glucemia obtenida por medio del tratamiento con metformina es similar al alcanzado mediante el tratamiento con sulfonilureas en los pacientes obesos con diagnostico
reciente de DM; de forma adicional, el control intensivo de la glucemia con metformina redujo las complicaciones asociadas a la DM en pacientes obesos, asociándose el tratamiento con metformina a una menor ganancia de peso, y menos episodios de hipoglucemia, que el tratamiento con sulfonilureas o insulina.
La dosificación de metformina debe ser incrementada progresivamente, partiendo de una dosis inicial de 850 mg, hasta alcanzar una dosis máxima de 1.7002.550 mg/día. Con el objetivo de mejorar la tolerancia digestiva al tratamiento, se
recomienda administrar el medicamento junto a las comidas; si bien, sus efectos gastrointestinales (diarrea) pueden impedir el tratamiento en algunos pacientes. Este efecto adverso suele aparecer de forma precoz tras iniciar la terapia, afectando hasta al
30% de los pacientes; la utilización de un esquema de dosificación adecuado, y el paso del tiempo, parecen reducir su frecuencia de aparición (8,32,33).
Como ya se ha señalado, el riesgo de acidosis láctica asociado al tratamiento con metformina es muy bajo (0.03 casos por cada 1,000 pacientes tratados) en comparación con las otras biguanidas, aunque dado que la excreción de metformina se produce en los riñones por secreción tubular, resulta más probable la aparición de acidosis láctica en pacientes con contraindicaciones para su uso, como: enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca, respiratoria o alteración de la función renal (34,35,36).
En cuanto a las interacciones descritas con metformina, su uso conjunto con
vitamina B12 puede causar una disminución en la absorción de esta última; si bien, este hecho parece no tener significación clínica. Su administración junto a betabloqueantes (especialmente, con los agentes no selectivos) puede causar dislipemia y disminuir la tolerancia a la glucosa; asimismo, pueden dificultar la recuperación de la hipoglucemia. La administración conjunta con cimetidina puede causar un aumento en los niveles
plasmáticos de metformina (5,20,23,32). Inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales.-
Dentro de este grupo se
encuentran comercializados en nuestro país dos fármacos, acarbosa y miglitol. Actúan inhibiendo de forma competitiva y reversible las alfa-glucosidasas intestinales, lo que conduce a una disminución de la absorción de glucosa y a la consiguiente reducción de la glucemia postprandrial, y de las concentraciones plasmáticas de insulina, sin producir aumento de peso ni provocar episodios de hipoglucemia .
Algunos estudios muestran que el tratamiento con acarbosa se asocia a un mejor control de la glucemia en pacientes con DM2 en tratamiento con dieta, antidiabéticos orales o insulina. Asimismo se han descrito discretas mejorías en los niveles de hemoglobina glucosilada sin producir aumentos en el peso o en la incidencia de
episodios de hipoglucemia.
Los principales efectos adversos de estos fármacos afectan al tracto gastrointestinal: diarrea, flatulencia, borborigmos, y son secundarios a los efectos
osmóticos y de fermentación bacteriana de los carbohidratos no digeridos. La mayoría de estos síntomas dependen de la dosis administrada, y son de carácter transitorio presentándose con mayor frecuencia al inicio del tratamiento; con el objetivo de disminuir la incidencia de estos síntomas, se recomienda incrementar la dosis (en función de la respuesta obtenida) de forma lenta y progresiva (5,8,20,23,28).
Criterios de insulinización.-
Constituye el único tratamiento posible en
pacientes con DM1 sin reserva funcional de la célula beta. Además, también puede utilizarse en pacientes con DM2 que presenten alguna de los siguientes condiciones:
q
En las descompensaciones hiperglucémicas agudas con cetonemia o cetonuria.
q
En caso de diabetes mal controlada, a pesar de realizar un correcto tratamiento dietético y con fármacos antidiabéticos orales durante al menos 3 meses.
q
Cuando existan contraindicaciones para la administración de antidiabéticos orales.
q q
Durante el embarazo. De forma transitoria, ante situaciones de estrés, infecciones, tratamientos con
corticosteroides. q
Previamente a la realización de procedimientos quirúrgicos
La dosis diaria de insulina: .- Los requerimientos de insulina pueden variar
dependiendo del tipo de diabetes, del tiempo de evolución, del grado de resistencia a la insulina, etc. En general, el criterio más comúnmente utilizado es el de tanteo y ajuste progresivo de la dosis. Los adultos con un peso normal pueden iniciar el tratamiento administrándose de 15 a 20 UI de insulina. En los obesos, dada su resistencia a la insulina, puede iniciarse el tratamiento con 25 a 30 UI. Se aconseja utilizar la misma dosis de insulina durante varios días antes de modificar la dosis, salvo en el caso de que aparezca hipoglucemia.
De forma general, y teniendo en cuenta el tipo de DM, pueden utilizarse las siguientes dosis. En la DM1, de 0.4-0.6 UI/kg/día, repartidas en una dosis del 60%, antes del desayuno, y el 40% restante antes de la cena; así, como ejemplo en un sujeto de 70 kg de peso se comenzará con 30 UI/día, repartidas en 20 UI antes del desayuno y 10 UI antes de la cena. En la DM2, de 0.2-0.3 UI/kg/día, repartidas en una dosis del 60%, antes del desayuno, y el 40% restante antes de la cena (8,20).
SELECCIÓN DEL AGENTE A UTILIZAR Monoterapia. En principio la selección del antidiabético oral a utilizar ante un paciente concreto se realizará en base a la edad del paciente y del estado de la
función hepática y renal del mismo. Se utilizará de forma preferente metformina en pacientes obesos; mientras que las sulfonilureas deberían de ser utilizadas, como primera alternativa, en pacientes sin obesidad.
En los pacientes con DM que no presentan sobrepeso, predomina una insuficiente secreción de insulina. En consecuencia, la utilización de fármacos antidiabéticos secretagogos -que estimulan la secreción de insulina- parece ser la
estrategia de tratamiento más apropiada: sulfonilurea o metiglinida (5).
El tratamiento con inhibidores de las alfa-glucosidas intestinales (acarbosa, miglitol) parece preferible, como monoterapia, en pacientes con DM2, que presentando una modesta hiperglucemia basal, tienen elevaciones de la glucemia postprandrial. En estos pacientes, el tratamiento con estos fármacos puede mejorar su control de la glucemia sin producir episodios de hipoglucemia (5,8,20,29).
Combinación de fármacos En los últimos tiempos existe un considerable interés sobre el papel de la terapia combinada en la DM2, por dos motivos principales. El primero, la disponibilidad de agentes con distintos mecanismos de acción, y perfil de efectos adversos, permite individualizar los regímenes de tratamiento en función
de la heterogeneidad en su fisiopatología; y, el segundo (y, probablemente, más importante) radica en el hecho que en la mayoría de lo pacientes, a lo largo de la evolución de su enfermedad, no es posible alcanzar los objetivos de control metabólico mediante el tratamiento con un único agente (37). Resulta de importancia conocer que la mayoría de los estudios clínicos en DM2 con tratamientos combinados, han sido realizados en pacientes con una larga evolución de su enfermedad con un pobre control glucémico; de manera que no se dispone de evidencias suficientes que apoyen su utilización, como terapia inicial, en pacientes con un diagnóstico reciente de DM (8,20,32). 1. La asociación de dos sulfonilureas nunca está justificada (8). 2. La asociación de metformina y una sulfonilurea, ha sido la más comúnmente utilizada ya que puede mostrase útil en pacientes en los que no se observa eficacia como monoterapia a dosis máximas, siempre que no se den contraindicaciones para la utilización de cualquiera de los fármacos. Las evidencias disponibles con relación a la utilización de esta combinación, provienen de varios estudios (controlados y no controlados, realizados en
pacientes con o sin sobrepeso) en los que se realizó un seguimiento de varias semanas hasta 6 meses. Mientras que, en algunos estudios han puesto de manifiesto que la combinación de metformina + sulfonilurea (a dosis altas) consigue un efecto hipoglucemiante aditivo, sin producir un incremento en los efectos adversos propios de cada clase de antidiabéticos; en otros, en los que se administraron los dos tipos de fármacos a bajas dosis, no se observó dicho efecto aditivo (38,39).
3. La asociación de sulfonilureas e inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales
(fundamentalmente, acarbosa) ha mostrado su utilidad en algunos
estudios en pacientes con diabetes mellitus en los que las sulfonilureas, como monoterapia, no conseguían un adecuado control de las hiperglucemias
postprandriales. En estos estudios, la adición de acarbosa (dosificada de forma progresiva) al tratamiento con sulfonilureas produjo reducciones significativas de
la glucemia postprandrial, descensos discretos de la glucemia basal y una disminución media de la hemoglobina glucosilada de entre el 0.5-1% (40). 4. La asociación de metformina con inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales (acarbosa), no se dispone de suficientes evidencias que justifiquen su asociación. Si bien, en los últimos tiempos se han publicado algunos estudios que sugieren la posible utilidad de esta asociación, basada en los distintos mecanismos de acción que presentan estos fármacos. Así, la metformina controlaría la glucemia basal al inhibir la liberación hepática de la glucosa, mientras que la acarbosa controlaría las glucemias postprandriales.
Algunos autores consideran escasa la experiencia clínica disponible con relación al uso de esta asociación, dado que (desde una perspectiva teórica) existe el potencial para una mayor frecuencia de efectos adversos gastrointestinales; adicionalmente, también podría darse una reducción en la biodisponibilidad de la metformina con el uso concomitante de acarbosa, desconociéndose las consecuencias de estos cambios farmacocinéticos (38,41) (cuadro 1).
Cuadro 1.- Algoritmo de manejo de la diabetes mellitus tipo2.
Se pueden considerar otras combinaciones de fĂĄrmacos, si bien ĂŠstos no han sido suficientemente estudiados
CAPITULO II
CONOCIMIENTO ACTUAL
CONTROL DE LA GLUCEMIA
La detección precoz de la DM en personas asintomáticas podría prevenir o retrasar las complicaciones asociadas a ésta. Los beneficios potenciales de la detección precoz están basados en la evidencia, puesta de manifiesto en algunos destacados estudios (Diabetes Control and Complications Trial - DCCT; United Kingdom Prospective Diabetes Study - UKPDS), de que un control intensivo de la glucemia evita o retrasa la aparición de complicaciones crónicas (8). Cada vez se acumulan más evidencias que muestran los beneficios derivados de un control intensivo de la glucemia en pacientes con DM. Aunque la existencia de una asociación entre la aparición de las complicaciones de la DM en relación con niveles elevados de glucosa ha sido ampliamente postulada, en los últimos 30 años han aparecido una serie de evidencias en este sentido provenientes de estudios en
animales, observacionales y estudios clínicos que de forma directa relacionan la hiperglucemia con la aparición de complicaciones diabéticas (8,42). Control intensivo de la glucemia en DM1 El estudio “Diabetes Control and Complications Trial” (DCCT)
puso de
manifiesto que la mejoría en el control de la glucemia disminuye la incidencia de complicaciones asociadas a la DM1. En los pacientes que recibieron tratamiento
intensivo se observó una mejoría del control glucémico junto a una reducción significativa de la progresión de la retinopatía diabética existente y a una disminución en la incidencia de neuropatía y nefropatía (8).
Control intensivo de la glucemia en DM2
q
Kumamoto Study: Se realizó en Japón con 110 sujetos, con un diseño y objetivos semejantes a los del DCCT, con la salvedad de que éste se realizó en pacientes no obesos con DM2. Demostró que la administración de múltiples inyecciones de insulina se asocia a un mejor control de la glucemia (de acuerdo con los niveles de hemoglobina glucosilada) que con el tratamiento convencional, disminuyen, de forma significativa, la aparición de las complicaciones microvasculares asociadas a la DM2, con una reducción del riesgo similar al
observado en el DCCT (8).
q
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): Estudio más amplio y prolongado realizado en pacientes con DM2. Se incluyeron 5.102 pacientes con diagnostico reciente de DM2, en 23 centros del Reino Unido, durante 1977 y 1991, asintomáticos tras un programa de intervención dietética de tres meses de duración y que presentaban unos niveles de glucemia entre 1,08 y 2,7 g/l. En el grupo de control convencional, los pacientes fueron tratados con dieta, con el
objetivo de mantener al paciente asintomático y con una glucemia plasmática en ayunas < 270 mg/dl; iniciándose tratamiento farmacológico adicional, en el caso de que no se alcanzase dicho objetivo. En el grupo de control intensivo, los pacientes fueron asignados al tratamiento con sulfonilureas (clorpropramida, glibenclamida y glipizida) o con insulina, con los objetivos de mantener al
paciente asintomático y con unos niveles de glucemia plasmática en ayunas < 108 mg/dl. En ambos grupos, control convencional y control intensivo, se iniciaba tratamiento farmacológico en monoterapia; cuando no se conseguían los objetivos de control, se pasaba -en primer lugar- a la terapia combinada oral con dos fármacos y, en última instancia, se iniciaba tratamiento con insulina (8).
Los resultados del estudio UKPDS son globalmente favorables; así, el objetivo de un control intensivo de la glucemia se asocia a cierta mejoría clínica. No observándose diferencias, en los valores de la hemoglobina glucosilada ni en la reducción del riesgo o en la incidencia de efectos adversos, en función de los
distintos fármacos utilizados en el grupo de control intensivo (sulfonilureas o insulina) (8,20).
Eficacia clínica del control de la glucemia q
Así, en el primer análisis realizado sobre la totalidad de la muestra, con la
salvedad de los pacientes que recibieron metformina, no se puso de manifiesto la existencia de una diferencia significativa entre los grupos de control intensivo y convencional de la glucemia. Demostrándose una reducción del riesgo en el conjunto de complicaciones relacionadas con la DM, y en las complicaciones microvasculares, en el grupo de control intensivo respecto al grupo de control convencional. q
En cuanto a los sujetos obesos con DM tratados con metformina incluidos en el estudio UKPDS, un análisis separado de los resultados muestra que la
mortalidad total, la mortalidad asociada a la DM y la incidencia del conjunto de complicaciones
relacionadas
con
la
DM,
disminuyeron
(de
manera
estadísticamente significativa) en el grupo de control intensivo mediante
tratamiento con metformina. En estos pacientes con sobrepeso, no se ha puesto de manifiesto esta disminución de la mortalidad en los grupos de control intensivo tratados con sulfonilureas o insulina. q
El análisis de un subgrupo de pacientes en los que la glucemia era difícil de controlar, ha mostrado resultados inquietantes. Así, 537 pacientes (con o sin sobrepeso) inicialmente incluidos en el grupo de control intensivo mediante
tratamiento con sulfonilureas (clorpropramida o glibenclamida), en los que su glucemia no se controlaba adecuadamente a pesar de utilizar los fármacos a dosis máximas, fueron aleatorizados en dos subgrupos: el primero de ellos, continuaría el tratamiento con sulfonilureas en monoterapia; mientras que al segundo, se les añadía metformina al tratamiento inicial. Tras un seguimiento medio de 6.6 años, la mortalidad asociada a la DM fue de 8.6/1.000 pacientes en el grupo que continuó la monoterapia con una sulfonilurea; mientras que, en el
grupo que recibió la metformina asociada, la mortalidad asociada a la DM fue de 16.8/1.000 pacientes. q
Con relación la incidencia de efectos adversos asociados a los distintos tratamientos empleados en el estudio UKPDS. La ganancia de peso fue estadísticamente significativa entre los pacientes asignados al grupo de control intensivo mediante insulina (4 kg), clorpropramida (2.6 kg) y glibenclamida (1.7 kg), con relación al grupo de pacientes con control menos intensivo.
q
En cuanto a la aparición de episodios de hipoglucemia, cada año
aproximadamente el 25% de los pacientes incluidos en el grupo de control intensivo padecieron al menos un episodio de hipoglucemia. Independientemente de la pertenencia al grupo de control intensivo o menos intensivo, el porcentaje de pacientes que padecieron episodios de hipoglucemia fue: clorpropramida
(11%), glibenclamida (17.7%), metformina (4.2%) e insulina (36.5%). Entre los pacientes con sobrepeso, que fueron incluidos en el grupo de control intensivo mediante tratamiento con metformina, se observó una menor ganancia de peso y menos episodios de hipoglucemia que entre los pacientes incluidos en los otros grupos de tratamiento. q
En cuanto al efecto de un control intensivo de la glucemia sobre la aparición de complicaciones asociadas a la DM, el estudio UKPDS pone de manifiesto que un control intensivo de la glucemia disminuye el riesgo de aparición de
complicaciones diabéticas. Sin embargo, con relación al criterio de mortalidad asociada a la DM, no se observa una diferencia significativa en los grupos de pacientes tratados con una sulfonilurea o insulina; lo que en principio no permite descartar una disminución o un ligero aumento de la mortalidad. No obstante, y contrariamente a los resultados del estudio UGDP, en el estudio UKPDS no se ha puesto de manifiesto la existencia de un incremento de mortalidad entre los pacientes tratados con sulfonilureas o insulina . q
Un análisis de los criterios secundarios de evaluación muestra que entre las complicaciones asociadas a la DM, ha sido esencialmente el riesgo de
microangiopatía diabética (en especial, la retinopatía diabética) el que más ha disminuido en el grupo de pacientes con un control intensivo de la glucemia. Sin
embargo, el riesgo de aparición de complicaciones macrovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, amputaciones) no fue menor en el grupo de control intensivo que en el de control menos intensivo. q
El efecto del control intensivo de la glucemia mediante tratamiento con metformina sobre la mortalidad resulta difícil de interpretar. Así, en el estudio UKPDS muestra que entre los sujetos con DM y sobrepeso, el tratamiento con metformina se asocia a una reducción de las complicaciones, de la mortalidad total y de la mortalidad asociada a la DM. Por el contrario, entre los pacientes (con sobrepeso o no) en tratamiento con sulfonilureas, la asociación de metformina aumenta la mortalidad asociada a la diabetes, hecho que deberá aclararse en posteriores estudios (8,20).
1. Estudio tras estudio, nos muestran la importancia del control de la glucosa
sanguínea en la prevención de complicaciones diabéticas en las personas tanto con DM1 como DM2. La Asociación Americana de Diabetes sugiere una meta de niveles de glucosa en la mañana de 120 mg/dl y hemoglobina glicosilada (A1c o HbA1c) por debajo de 7% (7).
2. Según el grupo de Consenso Europeo, el control metabólico de los diabéticos tipo II en tratamiento con dieta y agentes orales, sería bueno con glucemias en ayunas de 80-120 mg/dl o postprandiales de 80-160 mg/dl. Aceptable con glucemias en ayunas < 140 mg/dl y postprandiales < 180 mg/dl y mal control con glucemias en ayunas > 140 mg/dl y postprandiales > 180 mg/dl ( 22 ).
OBJETIVOS DEL CONTROL GLUCEMICO: Optimo
Bueno
Regular
Malo
<6.5
6.5- 7.5
> 7.5
Hemoglobina Glucosilada HbA1c
<6
Glucemia Posprandial
<140
<160
< 180
> 180
< 110
< 140
<160
> 160
Glucemia en Ayunas
(49)
En pacientes ancianos o con expectativas de vida reducidas, los criterios de control deberán ser menos estrictos, limitándonos a mantener a los pacientes asintomáticos (29).
Eficacia terapéutica de los diferentes tipos de tratamiento Sulfonilureas:- De la revisión de diferentes estudios, parece deducirse un descenso medio de la glucemia basal de un 25-30% y de un 1 a 2 % de la HbA1c; al tiempo que se experimenta un incremento de los niveles insulinémicos y del peso corporal, sin variación por otra parte del perfil lipémico (colesterol y triglicéridos). Dentro de este grupo de fármacos, se ha asignado a la gliclazida una discutible acción específica antitrombótica (inhibición adhesividad y agreagabilidad plaquetaria, aumento actividad plasminógeno, etc.) (43). Biguanidas
y
concretamente
metformina:- Los
resultados
encontrados
comprueban un decremento glucémico medio de 25 % y de la HbA1c de 1 a 2 %. La insulinemia, así como el peso corporal, no varían o disminuyen en los sujetos tratados con esta droga, observandose, una disminución de los parámetros lipídicos (colesterol, HDL-colesterol y triglicéridos) y un aumento de la actividad fibrinolítica (descenso de PAI-I). En uno de los estudios más recientes y significativos, llevado a cabo en EE.UU., el Multicenter Metformin Study Group (1995), se comparó la efectividad de metformina frente a placebo durante un tratamiento de 29 semanas, poniéndose de manifiesto un descenso significativo de la glucemia basal de 52 mg. (21,5 %) y de la HbA1c del 1,4 % (43). La acarbosa
hace descender aproximadamente la glucemia basal en un 15 % y
la glucemia postprandial en un 25 % (2-3 mmol/L). El decremento medio de la HbA1c oscila del 0,5 al 1 %, los valores insulinémicos disminuyen, el peso corporal permanece estable y en ocasiones pueden descender los triglicéridos plasmáticos. En un reciente metaanálisis se comprobaron descensos medios de la glucemia basal y de la
postprandial de 20 y 60 mg./dl., respectivamente, al tiempo que la insulinemia postprandial disminuyó en 15 µU/ml (43).
ESTUDIO COMPARATIVO DEL TRATAMIENTO CON ANTIDIABÉTICOS ORALES
El UKPDS, estudio multicéntrico en el que a partir de 4,209 DM2, de reciente diagnóstico, se analiza la efectividad terapéutica de diferentes fármacos (insulina y antidiabéticos orales) y su influencia en el desarrollo ulterior de las complicaciones de la diabetes. Se han comunicado hasta el presente determinados resultados a los tres y seis años de seguimiento del estudio.
En cuanto a la eficacia terapéutica, en los datos correspondientes a los primeros tres años (2,520 DM2 asintomáticos y con glucemia basal inicial de 6.1-14.9 mmol/L), se puede comprobar en sujetos no obesos un similar descenso en los niveles glucémicos y de HbA1c y un semejante incremento en el peso corporal y valores insulinémicos en los grupos tratados con clorpropamida, glibenclamida e insulina; datos significativamente superiores a los hallados para el grupo con tratamiento dietético
aislado. En sujetos obesos, en los que se añadió a los cuatro grupos terapéuticos anteriores un nuevo grupo tratado con metformina, se obtuvieron resultados similares entre las diferentes drogas y superiores al simple tratamiento dietético, si bien el empleo de metformina no se acompañó de incremento de peso y de los niveles insulinémicos, al tiempo que generó menos hipoglucemias.
La combinación de sulfonilureas con metformina a dosis de 1.5 a 2.5 g/d en pacientes que presentan fracaso a las sulfonilureas en monoterapia, proporciona
reducciones de la glucemia basal del 25-30% y de la Hb glicosilada del 20-30% (44).
En un ensayo clínico controlado se distribuyeron al azar 290 pacientes con DM2 a los siguientes grupos de tratamiento: Placebo, Acarbosa, Tolbutamida y tolbutamida
+ acarbosa. La diferencia en la HbA1c con respecto a la basal después de 6 meses de tratamiento fue del 0.04% (placebo), -0.5% (acarbosa), -0.93% (tolbutamida) y –1.32% (acarbosa + tolbutamida).
El beneficio global obtenido sobre el control de la glucemia es modesto. La eficacia de la acarbosa es menor a la de otros antidiabéticos orales, la hemoglobina glicosilada disminuye entre un 0.5 y un 1.0% frente a reducciones del 1.5 a 2.0%
alcanzadas con sulfonilureas y biguanidas. Cuando se utiliza la acarbosa de forma combinada se obtiene un descenso adicional de HbA1c del 0.4 al 0.6% (44 ).
La asociación sulfonilureas (glibenclamida) + biguanidas (fenformina) presenta resultados positivos en su comparación con tratamientos aislados de ambas drogas, bien se trate de sujetos diagnosticados de un fracaso secundario a la monoterapia oral o bien de individuos tratados en una fase inicial de su diabetes (45 ). La asociación acarbosa + sulfonilureas ha demostrado su efecto beneficioso en diversos estudios, entre ellos el estudio multicéntrico canadiense de un año de duración (Chiason y cols. 1994, en el que se comprobó cómo la adición de acarbosa a
sulfonilureas conseguía un descenso significativo de las glucemias basal y postprandial y de la HbA1c; con respecto a la adición de placebo (45 ). En un estudio de 2 años con el uso de AC, Mertes y otros, observaron que la AC disminuye los niveles promedio de la glucemia en ayunas en 2.39 mmol/L, la glucemia posprandial a las 2 h en 3.56 mmol/L y la HbA 1y la HbA1c en 2.0 y 1.1 %, respectivamente (41 ) Cuadro 2. Laube
y otros informan que después de 3 meses de tratamiento con AC
confirmaron que el índice proinsulina/insulina disminuyó significativamente. Estos resultados hacen sugerir que la AC es un medicamento protector de la célula b de los islotes pancreáticos (41).
Muchos autores coinciden en afirmar que la AC ayuda a disminuir significativamente los lípidos sanguíneos, en particular los triglicéridos, después de 4 sem de tratamiento.
Otros señalan que la AC disminuye también los niveles de las
VLDL (41 ). Scott
y otros
estudiaron 105 pacientes con diabetes tipo 2 en edades
comprendidas entre 36 y 71 años y afirmaron que la AC reduce los niveles de glucemia en ayunas, la hipertrigliceridemia, la HbA1c y limita la respuesta insulínica a la hiperglucemia posprandial (41). Cuadro 2.- Terapia combinada con acarbosa Tipo de DM Asociación propuesta
Resultados Hb A1c 0,61 %
Tipo 2
Acarbosa + metformin
Glucemia en ayunas y posprandial Lípidos séricos
Acarbosa + sulfonilureas + Tipo 2
metformina
Hb A1c2 % Hb A1c 0,6 %
Tipo 2
Acarbosa + insulina
Glucemia en ayunas y posprandial Triglicéridos séricos Glucemia posprandial
Tipo 1
Acarbosa + insulina
No cambios en lípidos No cambios en Hb A1c Glucemia posprandial
Tipo 1
Acarbosa + insulina
Tipo 1
Acarbosa + insulina
No cambios en Hb A1c No cambios en Hb A1c (41)
Cuando el objetivo del control glucémico o de la HbA1c no se ha logrado satisfactoriamente con la monoterapia, la combinación de Sulfonilurea + Metformina logra una reducción de la glucemia en ayuno de 3mg/dl, y una reducción de la HbA1c de –1.7 ( la metformina sola logra una reducción de 0.33) (46).
CAPITULO III
MATERIAL Y METODOS:
JUSTIFICACIÓN: q
La diabetes mellitus se ve como un problema de salud por su incremento ascendente secundario a mayor expectativa de vida, por el advenimiento de nuevos procedimientos tanto tecnológicos como de manejo.
q
Existe múltiples estudios en los que se demuestra que un buen control glucémico del paciente con diabetes mellitus previene o retarda la presencia de complicaciones tanto micro como macrovasculares, ya que se ha observado que la insulina y los hipoglucemiantes orales nos proporcionan un control adecuado de la glucemia hasta en un 70%
q
A pesar de ello aún vemos incrementada la atención en el Segundo nivel por presencia de descontrol y por lo tanto de complicaciones, por lo que queremos analizar en nuestra unidad el manejo de dos combinaciones de hipoglucemiantes Orales
( glibenclamida + metformina y glibenclamida + acarbosa), para
conocer si la combinación de glibenclamida y acarbosa nos proporciona un mejor control glucémico en nuestra población con diabetes mellitus para disminuír el riesgo de complicaciones. q
Como método de control realizaremos análisis a base de hemoglobina
glucosilada. q
Creemos que este estudio es factible de realizar porque en el IMSS de nuestra localidad contamos con los medicamentos necesarios y el estudio de laboratorio se llevará por cuenta del investigador.
PROBLEMA DE ESTUDIO En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 descontrolados que son manejados a base de Glibenclamida dosis máxima, ¿ El control glucémico es mejor cuando se agrega al manejo Acarbosa que Metformina ?
HIPÓTESIS General.
El Control Glucémico del paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 es
mejor cuando se maneja con la Combinación de Glibenclamida y Acarbosa que con la combinación de Glibenclamida y metformina.
Nula El control Glucémico del paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 es igual cuando se maneja con la combinación de Glibenclamida y Acarbosa o con la combinación de Glibenclamida y Metformina. OBJETIVO GENERAL Investigar si el control Glucémico del paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 es mejor cuando se emplea en su manejo la combinación de Glibenclamida y Acarbosa que cuando se maneja con la Combinación de glibenclamida y Metformina.
OBJETIVOS ESPECIFICOS q
Analizar el control glucémico, mediante la determinación de hemoglobina glucosilada, de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que son manejados con: glibenclamida más acarbosa y
q
Analizar el control glucémico, mediante la determinación de hemoglobina
glucosilada, de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que son manejados con glibenclamida más metformina q
Comparar los resultados de las determinaciones de hemoglobina glucosilada realizada en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que reciben manejo combinado de glibenclamida más metformina con los que reciben glibenclamida más acarbosa.
a).- TIPO DE ESTUDIO
Ensayo Clínico Ciego Simple
b).- UNIVERSO DE ESTUDIO:
Población adscrita al HGZMF no 1 IMSS Colima que
cursen con diabetes mellitus tipo 2. c).-POBLACIÓN DE ESTUDIO:
Población adscrita al HGZMF No. 1 del IMSS Colima
que cursen con Diabetes mellitus tipo 2 descontrolada, que sean manejados a base de Glibenclamida solamente. d).-TAMAÑO DE LA MUESTRA:
Se realizó en base a dos proporciones, con un nivel
de confianza de 0.95 y una precisión del 20% Dando un total de 44 personas por grupo (48). e).-CRITERIOS DE INCLUSION: Pacientes adscritos al HGZMF No 1 que cursan con diabetes mellitus tipo 2 descontrolados, manejados con 20 mg de glibenclamida, como dosis máxima y con cifras de Hemoglobina Glucosilada superior a 6.5 % f).- CRITERIOS DE NO INCLUSIÓN.-
Personas adscritas al HGZMF No 1 del IMSS
Colima que cursan con Diabetes Mellitus tipo 2 y que presentan complicación como: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática o Problemas de alcoholismo. g).-CRITERIOS DE ELIMINACION: Personas que no acepten participar en el estudio, que no permitan que se les realicen los controles laboratoriales, que presenten marcada intolerancia o alergia al medicamento, que sean sometidas a Evento Quirúrgico durante el tiempo del estudio, que por su descontrol metabólico requieran se adicione Insulina en su manejo, que sean dadas de baja del HGZ MF No 1, IMSS Colima.
h). Variables a estudiar: 1. Manejo farmacológico del paciente:
Empleo de medicamentos hipoglucemiantes orales para control y que a pesar de usar una dosis de 20 mg de glibenclamida al día, presente cifras de hemoglobina glucosilada por arriba de 6.5 y se agregue:
A. Acarbosa de 50 a 100 mg cada 8 horas con los alimentos. Dosis máxima
300
mg/día. (Glibenclamida 20 Mg + Acarbosa 150300 mg/d ) B. Metformina 800 mg cada 8 o 12 horas. Dosis Máxima 2550 mg/día. (Glibenclamida 20 Mg + Metformina 8502550 mg /d
Variable Independiente, Cualitativa, Dicotómica 2. Control Glucémico.-
Nivel
aceptado de hemoglobina glucosilada para evitar o Retardar la aparición de Complicaciones. Medido en % •
BUENO.- Si la HbA1c es igual o menor de
6.5 •
MALO.-
Si la HbA1c es mayor de 6.5
Variable Dependiente, Cualitativa, Dicotómica Bueno o Malo. i). NORMAS ETICAS.
Este estudio se realiza con apego a las normas éticas e
institucionales vigentes en materia de investigación científica
j).- RECOLECCION DE LA INFORMACIÓN. 1. De la hoja de Información de Consulta (MF4-306) de cada uno de los consultorios de Medicina Familiar del Hospital General de Zona con Medicina Familiar No 1, se recolectaron 200 expedientes de pacientes con diagnostico de diabetes Mellitus tipo 2. 2. De los expedientes se seleccionaron los datos de los pacientes que cursan con diabetes mellitus tipo 2, que presentaban cifras de glucemia superior a 126 mg/dl. Y que eran manejados con Glibenclamida sola . 3. A los pacientes seleccionados se les realizó exámen de laboratorio a base de Hemoglobina Glucosilada, de éstos se tomaron 88 que presentaron HbA1c superior a 6.5 %. El 42 % corresponde a sexo masculino y el 58% al sexo femenino. ( Gráfica No. 1) 4. En forma aleatoria se formaron dos grupos. Grupo A, al que se le adiciona
Acarbosa a su manejo actual, y Grupo B al que se le adiciona Metformina a su manejo actual. ( gráfica No. 2)
ANÁLISIS ESTADÍSTICO.
Utilizamos la estadística descriptiva (media o promedio desviación estándar, así como gráficas), para las características de la población en estudio. Para realizar la comparación de las variables estudiadas utilizamos t de Student pareada. Para realizar la comparación antes-después de cada una de las combinaciones (glibenclamida + acarbosa y glibenclamida + metformina), utilizamos la t de student. Y para comparar el control glucémico óptimo de las dos combinaciones utilizamos la chi cuadrada. En ambas pruebas estadísticas se utilizó un intervalo de confianza del 95%, considerando como significativas los datos si p<0.05.
CAPITULO IV .1. RESULTADOS.
Se estudiaron 88 pacientes con diagnostico de Diabetes Mellitus tipo 2, con más de 5 años de antigüedad de la enfermedad, manejados a base de Glibenclamida en su dosis máxima (20Mg), encontrándose al inicio del estudio descontrolados ( GPA mayor
de 126 mg/dl y una HbA1c mayor de 6.5%), Se formaron aleatoriamente dos grupos de 44 cada uno; al grupo A se adicionó al tratamiento Acarbosa (150-300 mg/día) y al Grupo B se le adicionó al tratamiento Metformina (850-2750 mg/día) Cuadro 1.
Cuadro 1.- Características Basales de la Población de Estudio _____________________________________________________________________ DATOS GRUPO A GRUPO B VALOR DE P. _____________________________________________________________________ n.
44
44
Sexo (M / F)
19 / 25
18 / 26
Edad (años)
57.8 ± 11.1
57.6 ± 12.4
GPA (mg/dl)
195.4 ± 45.4
179.5 ± 39.4
HbA1c (%)
9.03 ± 1.7
8.67 ± 1.32
0.83 0.92 0.83 0.15
IMC ____________________________________________________________________ n = Número de Personas que intervienen en el estudio. M = Masculinos. F = Femeninos. GPA.- Glucosa Plasmática en ayuno. Expresada en miligramos / decilitro. HbA1c.- Hemoglobina Glucosilada expresada en porcentaje. IMC.- Indice de Masa Corporal
En la gráfica 1 se muestra la distribución por sexo de los pacientes en el estudio. Como puede verse ambos grupos son homogéneos y los valores promedio pueden encontrarse en el cuadro 1.
Gráfica 1.- Sexo de los pacientes por grupo de estudio
Grafica de Sexo 30 25 20 15 10 5 0 1
2
1.- Gpo Acarbosa 2.- Gpo Metformina FEMENINO
MASCULINO
En la gráfica 2 se muestran las diferencias en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre los grupos de estudio, en ambos grupos un hubo diferencias en los
niveles basales
Cantidades
Gráfica 4.- Gráfica de Línea y Caja de hemoglobina glucosilada basal
Grupo A
Grupo B
Grupo A.- Hemoglobina glucosilada inicial del grupo manejado con glibenclamida y que se agrega para su control acarbosa. Grupo B .- Hemoglobina glucosilada inicial del grupo manejado con glibenclamida y que se agrega para su control metformina. Se realizó seguimiento de 3 meses con estas dos combinaciones de manejo.
El grupo A (glibenclamida + acarbosa) al inicio del estudio presentó una Hba1c de 9.03 ± 1.7 y una HbA1c final de 8.27 ± 1.6 con una p= 0.0000 y un IC (0.65 – 0.87) (cuadro 2). Con una Reducción de HbA1c de 0.76 ± 0.36 El grupo B al inicio del estudio presentó una HbA1c de 8.67 HbA1c de 7.82
±
± 1.32 y al final una
1.28 con una P 0.0028 y un IC (0.30 – 1.41) (cuadro 2). Con una
reducción de HbA1c de 0.85 ± 0.06
Cuadro 2 Grupo A
Hemoglobina Glucosilada Inicial y final. Glibenclamida + Acarosa
Glibenclamida + metformina
Inicial
9.03 ± 1.67
8.67 ± 1.32
Final
8.27 ± 1.6
7.82 ± 1.28
Tomando en cuenta nuestro objetivo del estudio, encontramos que: en el grupo A solo el 11.36% ( 05/44) presentó buen control (HbA1c < 6.5) y el 88.64 % (39 / 44),
presentó un mal control, en el grupo B el 13.6% (06/44) presentó buen control (HbA1c <6.5), y el 86.4 % (38/44) un mal control (cuadro 3).
Comparando grupo A con grupo B tenermos: Grupo A 05/44 y grupo B 06/44 No hay diferencia significativa.
Cuadro 3.- Resultados del control glucémico con la combinación de glibenclamida y acarbosa, y con la combinación de glibenclamida y metformina.
Control Bueno ( HbA1c 6.5%) Malo ( HbA1c >6.5% )
Glibenclamida +
Glibenclamida +
acarbosa
metformina
05
06
39
38
44
44
De los pacientes que se encuentran con mal control glucémico (gpo A 39 y gpo B 38), se toma en cuenta lo indicado por los diferentes estudios realizados, en los que se
refiere que es imposible lograr un buen control, se tratará de llevar al paciente a un control admisible ( HbA1c 7.5), con lo que se disminuye la presencia de complicaciones, el grupo de glibenclamida + acarbosa presenta un 28.21% (11/39) control aceptable, y el grupo de Glibenclamida + metformina un 42.10% (16/38) (cuadro 4). Control Admisible ( HbA1c 7.5%) Mal control (HbA1c > 7.5%)
Glibenclamida + acarbosa
11 28
Glibenclamida + metformina
16 22
39
38
2. DISCUSIÓN. q
La diabetes mellitus es una enfermedad crónica que representa un problema de salud pública mundial, ya que se estima una prevalencia del 5% de las cuales cerca de la mitad desconoce su situación (4,6,7).
q
Con la nueva clasificación y criterios para su detección y diagnóstico, las cifras de diabetes mellitus se ven incrementadas, haciendo necesario implementar programas preventivos y de manejo más eficaces (2,8,12).
q
En México los estudios realizados indican la existencia de cerca de cinco millones de personas con diabetes y, de acuerdo con prevalencias internacionales, debe haber otros cinco millones más en la fase de intolerancia a la glucosa (situación intermedia entre la normalidad y la diabetes, cifras de
glucemia en ayuno de 110 a 125 mg/dl) ( 2,4,6).
q
Los estudios realizados con anterioridad demuestran que un control glucémico y metabólico óptimo ayuda a evitar o enlentecer la aparición y progresión de las complicaciones micro y macrovasculares (5,8,20,42).
q
Se ha estado buscando la mejor opción en el manejo terapéutico, haciendo hincapié, que de manera importante se buscará la adhesión a los hábitos alimenticios, conservación del peso ideal, implementación de la actividad física, y si después de tres meses no se logra un buen control agregar el hipoglucemiante indicado (2,8,22,23,31).
q
En el manejo terapéutico se han tenido diversos avances, desde el descubrimiento de la insulina, y posteriormente la gran variedad de
medicamentos hipoglucemiantes orales, lo que ha disminuido en alto porcentaje la mortalidad por la enfermedad, incrementando la esperanza de vida (34,38). q
Igualmente se ha descubierto con los estudios realizados que si con la
monoterapia, no logramos un buen control, el uso de combinaciones en el manejo, aumenta la eficacia del medicamento (5,8,28,30).
q
Gran variedad de estudios demuestra la presencia de complicaciones secundarias debido al descontrol glucémico del paciente con diabetes mellitus tipo 1 y 2 (2,5,8, 42).
q
La combinación de una sulfonilurea (glibenclamida) + Una biguanida
(metformina) es reportada en la literatura con una disminución de HbA1c de 20 a 30 % ( 40 ), encontrando en este estudio con esa combinación, una reducción de HbA1c de 0.85 ± 0.06 %. q
El uso de la combinación de una sulfonilurea (glibenclamida) + Una alfa amino glucocidasa (acarbosa) es reportada con una disminución de la HbA1c de 1.32% ( 44), en este estudio encontramos una reducción de HbA1c de 0.76 ± 0.36 %.
q
Se ha mencionado en diferentes estudios que en personas que cursan con diabetes mellitus y son mayores de 60 años es imposible alcanzar la meta de
control estricto (HbA1c de 6.5%). Debiendo fijar el interés en disminuir al menos la presencia de las complicaciones, llevándolas a cifras aceptables (HbA1c menor de 7.5%) (29). En este estudio el 41% (18/44) del grupo tratado con glibenclamida + acarbosa, y del grupo tratado con glibenclamida + metformina el 43% (19/44) presentaban edad superior a los 60 años; así como
3. CONCLUSIONES
Al inicio del estudio ningún elemento de los dos grupos de trabajo, se encontraba con un control glucémico adecuado (HbA1c 6.5).
Al finalizar el estudio no encontramos diferencia significativa en nuestro objetivo de buen control glucémico (HbA1c 6.5 ), ya que sólo 05/44 del grupo A, y 06/44 del grupo B lo lograron.
Si analizamos por separado a los dos grupos encontramos que en el grupo A (glibenclamida + acarbosa), presentó una reducción de 0.76 ± 0.36 % y el grupo B (glibenclamida + metformina), una reducción de 0.85 ± 0.06 %, sin embargo, la
comparación de promedios no mostró diferencia estadísticamente significativa entre los
dos grupos de estudio. Por lo que podemos concluir que las dos combinaciones de medicamentos son eficaces en el control glucémico del paciente con diabetes mellitus
tipo 2, lo que nos haría falta estudiar serían las causas que intervienen en el mal control glucémico
4.- PERSPECTIVAS: A pesar de existir estudios que demuestran que los diferentes tipos de medicamentos hipoglucemiantes logran reducir la glucemia de ayuno en cifras que van desde el 30 al 70 %, en este estudio encontramos que la combinación de glibenclamida + acarbosa
logra un control del 11 al 38 % y la combinación de glibenclamida y metformina del 22 al 50%, por lo que restaría continuar realizando estudios encaminados al apego no farmacológico y farmacológico, influencia de la familia, la resistencia a la insulina, el tiempo de evolución de la enfermedad y la edad de presentación
CAPITULO V
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Garduño-Espinoza
J,
Navarrete-Navarro S, Velásquez-Pérez L, Martínez-García MC. El Tamaño de muestra: Un enfoque práctico en la Investigación Clínica Pediatrica. Bol Med Hosp. Infant Mex Vol 52(6) junio1995:381-91.
CAPITULO VI ANEXO 1 HOJA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO Evaluación del manejo combinado de Glibenclamida y Acarbosa contra Glibenclamida y Metformina en el control glucélico del paciente con Diabetes mellitus tipo 2
Yo : _________________________________________ con Número de Afiliación IMSS _______________________. Reconozco que se me ha proporcionado
información amplia y clara sobre la Diabetes Mellitus Tipo 2 y de la importancia de llevar
un buen control de la glucosa, para evitar la aparición de Complicaciones, por lo que entiendo y declaro: 1. Que se me informó de la importancia los estudios de laboratorio que me indique mi médico tratante. 2. Que algunos medicamentos que se usan para disminuir la glucosa en sangre, pueden producir náuseas, vómito o diarrea y que esos efectos se desaparecen con el tiempo o con disminuir la dosis y que si se me presentan le debo informar a mi médico de ello. 3. Que se me informó igualmente se está buscando el mejor tratamiento para que se lleve un buen control de la glucosa. 4. Que puedo quedar en cualquiera de los dos grupos de estudio. Por lo tanto es mi decisión libre y consciente de participar en este grupo de estudio. Lugar y Fecha _______________________________________________
Aceptante.
Testigo.
____________________________ Firma
______________________________ Firma.
Nombre______________________
Nombre_____________________
Medico__________________________________________________
ANEXO 2 HOJA DE RECOLECCION DE DATOS
DIABETES MELLITUS TIPO 2
1.- FICHA DE IDENTIFICACIÓN: Consultorio: _________ NUMERO DE AFILIACIÓN: ________________________________________. NOMBRE: ______________________________________________________ DOMICILIO. ____________________________________________________ 2.- HISTORIA CLINICA: USO DE TIEMPO LIBRE : Activo ___________ Pasivo _________ PESO ______________ TALLA ___________ IMC ( ) ______ ORIGEN DEL DIAGNOSTICO: Detección _______ Cuadro Clínico _____ FECHA DE INICIO DE PATOLOGÍA _________________________ ANTECEDENTES HEREDITARIOS: Padres diabéticos __ Hermanos___ Presencia de Otras Patologías______________________________________
3.- MANEJO: Glibenclamida _______ MG/DIA
en _____ tomas ( ____ cada ______ H).
4.- MANEJO EN EL ESTUDIO: 1.- glibenclamida _____ día en ___ tomas ( __ cada ____ H ) 2.- Metformina _______ mg/d. En __ tomas (__cada ____H) 3.- Acarbosa _________mg/d. En ___ tomas (__cada ___H) 5.- ESTUDIOS DE LABORATORIO: Al Inicio del Estudio : Glucosa en Ayunas _________________ mg / dl HbA1c ______ % 6.- RESULTADOS FINALES; Hba1c
7- ANÁLISIS
fecha _________________fecha. ________________
_____________
______________