Perinatologia Vol I Nr. 2 (2) 2017 by Innovation in Health Center

PERINATOLOGIA

Romanian Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology

Romanian Society of Human Papillomavirus

Association for Human Reproduction

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine Vol. 1 â&#x20AC;˘ no. 2 â&#x20AC;˘ 2017

editorial

perinatologia

Pot fi prevenite anomaliile congenitale? Conf. dr. Simona Vlădăreanu Redactor-şef

Reclamă PA1(1)0101 

Pentru multe cupluri, sarcina reprezintă o provocare și un stres emoțional. Cele mai multe sarcini au o evoluție fiziologică și un final fericit. Totuși, nu de puține ori, viitorii părinți se confruntă cu situații mai puțin fericite, mai ales când rezultatele primelor analize și investigații, din primele săptămâni de sarcină, semnalează probleme precum anomaliile congenitale. Desigur, este apanajul medicinei perinatale să identifice sarcinile cu risc, dar și să consilieze aceste cupluri aflate dintr-o dată într-o situație specială, cu o adevărată avalanșă de întrebări sau păreri privind starea de sănătate și prognosticul viitorului copil, cu neliniști și uneori chiar cu tendință de autoculpabilizare, în ideea că au greșit cu ceva și de aceea rezultatul se arată a fi nefast. Evident că există o serie de factori de risc, mai mult sau mai puțin asociați cu anumite anomalii congenitale, factori care pot fi evitați sau corectați din momentul în care cuplul se gândește să procreeze: fumatul, unele obiceiuri alimentare nesănătoase, drogurile sau obezitatea, acestea reprezentând un număr destul de restrâns de situații care pot fi înlăturate în vederea obținerii unei sarcini fără risc. Conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, anomaliile congenitale sunt modificări structurale, funcționale sau biochimice prezente la momentul nașterii, chiar dacă nu întotdeauna sunt diagnosticate ante- sau postnatal. Între anomaliile congenitale, cele mai frecvente sunt anomaliile sau defectele structurale. Anomaliile structurale letale – anencefalia şi sindromul de cord stâng hipoplazic fiind doar două exemple – fie induc decesul fetal sau neonatal precoce, fie conduc spre terminarea cursului sarcinii când diagnosticul antenatal este precizat, această situație întâlnindu-se în mai mult de 50% din cazuri. O altă categorie de anomalii structurale sunt cele încadrate ca severe, așa cum sunt despicătura labio-palatină/ cheilognatopalatoschizis, hipertrofia stenozantă de pilor sau omfalocelul, care în absența tratamentului chirurgical pot duce la deces sau la diverse dizabilități. Practic, ultima categorie de anomalii structurale le include pe cele ușoare, de tipul displaziei luxante de șold sau testiculului cryptorchid, care necesită intervenție medicală, dar prognosticul și calitatea vieții sunt excelente. În general, defectele letale sau severe constituie anomalii congenitale majore, în timp ce anomaliile minore sau diferitele variante morfologice precum hipotelorismul ocular,

faldul epicantic, fibrocondroamele preauriculare, creasta simiană sau clinodactilia, fără necesitatea intervenției medicale, au fost excluse din categoria anomaliilor congenitale. Prevalența anomaliilor congenitale nu este cunoscută exact. Acest fapt se datorează metodelor de diagnostic prenatal care s-au perfecționat, ducând la creşterea numărului anomaliilor detectate, însă pe de altă parte și numărul avorturilor terapeutice a crescut, ceea ce afectează măsurarea corectă a incidenței defectelor congenitale. În privinţa cauzelor care duc la aceste anomalii congenitale, acestea ar putea fi clasificate sumar ca fiind genetice în aproximativ 25% dintre situații, așa cum sunt sindromul Down și alte aneuploidii, dependente de mediu, alte 15% incluzând infecții materne, CMV, diabet, obezitate, alcool, fumat sau poluanți din mediu, în timp ce majoritatea de până la 60% au etiologie multifactorială complexă, respectiv anomalii de tipul defectelor de tub neural, malformațiilor cardiace, omfalocelului, hypospadiasului etc. Soluția medicală optimă este de departe prevenția, medicina având la momentul actual instrumente eficiente precum vaccinarea, suplimentarea periconcepțională cu acid folic, dar și diagnosticul prenatal precoce, consilierea parentală și alegerea managementului corect, fie cu terminarea cursu lui sarcinii, în cazul anomaliilor severe, sau continuarea acesteia și asigurarea tratamentului specific postnatal, cu recuperare completă în peste 50% din cazuri. Din punct de vedere practic, putem considera că o parte dintre anomaliile congenitale pot fi prevenite, însă uneori este vorba despre entități patologice complexe care necesită o decizie integrată la care să participe atât cuplul, cât și echipa medicală interdisciplinară, formată din obstetrician, genetician, neonatolog, chirurg pediatru sau ortoped. În acest nou număr al revistei Perinatologia am inclus articole de medicină materno-fetală, abordând infecţia cu citomegalovirus în sarcină, trombocitopenia alloimună fetală și neonatală sau omfalocelul, dar și studii privind diagnosticul ultrasonografic în patologia rinichiului fetal sau teme din domeniul neonatologiei, abordând blocul atrioventricular congenital la nou-născutul din mamă cu lupus eritematos sistemic, printr-o prezentare de caz. De asemenea, sunt incluse și articole aflate la convergența oarecum atipică dintre chirurgia ginecologică și medicina perinatală, echipa acestei publicații promovând cu convingere și de la început ideea unei cât mai bune interdisciplinarități. n

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

summary

Perinatologia

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine Vol. 1 • No. 2 • May 2017

MATERNAL-FETAL MEDICINE

Infecţia cu citomegalovirus în sarcină 10 întrebări, 10 răspunsuri

Claudia Mehedinţu, Ana Cercasov, Georgeta Pătrașcu, Liubovi Băcescu, Costin Berceanu, Roxana Bohîlţea, Marina Antonovici

Omfalocelul - asocierea cu anomalii cromozomiale și abord terapeutic

George Alexandru Filipescu, Mona Zvâncă, Oana Solomon, Amelia Milulescu, Andreea Graţiana Boiangiu, Simona Vlădăreanu

Trombocitopenia alloimună fetală și neonatală patogeneză, diagnostic și tratament

Diana Mihai, Lavinia Răboj, Costin Berceanu, Elvira Brătilă

PRENATAL DIAGNOISIS

ORIGINAL PAPER

Rinichiul fetal hiperecogen

Răzvan Băltoaica, Răzvan Ciortea, Cristian Iuhaș, Carmen Bucuri, Maria Rada, Dan Mihu

Efectele expunerii la alcool asupra ficatului și miocardului fetal

Daniela Pintican, Ștefan Strilciuc, Dan Mihu

NEONATOLOGY 82 A new concept for preventing allergies: training the immune system

S. Vlădăreanu, A. Milulescu, A. Filipescu, R. Vlădăreanu

NEONATOLOGY - CASE REPORT

Bloc atrioventricular congenital la nou-născut din mamă cu lupus eritematos sistemic prezentare de caz

EDITOR Simona VLĂDĂREANU (Neonatology/Bucharest) ASSOCIATED EDITOR Costin BERCEANU (Obstetrics & Gynecology/Craiova) ROMANIAN BOARD Mihaela BĂLGRĂDEAN (Pediatrics/Bucharest) Ligia BLAGA (Neonatology/Cluj) Elvira BRĂTILĂ (Obstetrics & Gynecology/Bucharest) Monica CÎRSTOIU (Obstetrics & Gynecology/Bucharest) Dana CRAIU (Pediatric Neurology/Bucharest) Manuela CUCEREA (Neonatology/Târgu-Mureș) Mihaela GHEONEA (Neonatology/Craiova) Sebastian IONESCU (Pediatric Surgery/Bucharest) Claudiu MĂRGINEAN (Obstetrics & Gynecology/Targu-Mures) Claudia MEHEDINŢU (Obstetrics & Gynecology/Bucharest) Dan MIHU (Obstetrics&Gynecology/Cluj) Mihai MITRAN (Obstetrics & Gynecology/Bucharest) Dan NĂVOLAN (Obstetrics & Gynecology/Timișoara) Cornelia NITIPIR (Oncology/Bucharest) Luminiţa PĂDURARU (Neonatology/Iași) Gheorghiţa SARDESCU (Neonatology/Bucharest) Radu VLĂDĂREANU (Obstetrics & Gynecology/Bucharest) Gabriela ZAHARIE (Neonatology/Cluj-Napoca) INTERNATIONAL BOARD Frank CHERVENAK (Perinatal Medicine/USA) Asim KURJAK (Perinatal Medicine/Croatia) Apostolos PAPAGEORGIOU (Neonatology/Canada) Milan STANOJEVICI (Neonatology/Croatia) Fred USHAKOV (Maternal-Fetal Medicine/UK) Marcin WIECHEĆ (Maternal-Fetal Medicine/Poland) GRAPHIC DESIGN Ioana BACALU PROOF READING Rodica CREŢU Florentin CRISTIAN PHOTO PROCESSING Radu LEONTE

Simona Vlădăreanu, Iulia Petrescu, Aurora Popa, Alina Dumitrescu

CASE REPORT uccessful pregnancy after 21-nodule removal S by abdominal myometrectomy

Răzvan Ciortea, Andrei Malutan, Marina Dudea, Carmen Bucuri, Maria Rada, Dan Mihu

SURGERY 92 Laparoscopic gynecological procedures during pregnancy

George Alexandru Filipescu, Amelia Milulescu, Oana Solomon, Andreea Boiangiu, Nicoleta Clim

UPCOMING EVENTS

CEO Dr. Simona MELNIC EDITORIAL MANAGER Eugenia BUDUREA EVENTS MANAGER Elena OLTEANU SALES MANAGER George PAVEL ADMINISTRATIV MANAGER Alexandra CHIRILESCU SUBSCRIPTIONS MANAGER Mădălina ȘERBAN abonamente@medichub.ro

EDITORIAL AND ADMINISTRATION: MEDICHUB MEDIA S.R.L.

Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu nr. 22, etaj 11, Sector 5, cod poștal 050883, București Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro

COPYRIGHT © 2017 MEDICHUB MEDIA S.R.L. The copyright for all articles and photos published belongs exclusively to the Romanian Society of Pneumology. Reproduction in whole or in part, in any form, printed or electronic, or distribution of published materials can be done only with the written consent of the Romanian Pneumology Society. ISSN 2558-8680 ISSN 2559-4354 ISSN-L 2558-8680 Responsability for the original content belongs entirely to the authors. Interviewed persons are responsible for their statements and users of advertising space, for the information included in the layouts.

PLATFORMA PROFESIONIȘTILOR DIN SĂNĂTATE

Cu MedicHub ții pasul cu lumea medicală

Publicațiile noastre medicale sunt acum online

Te bucuri de flexibilitate și mobilitate totală, deoarece ai acces la toate materialele de specialitate oricând și de pe orice dispozitiv.

Revistele se păstrează în contul tău MedicHub și le poți și descărca în format PDF.

Digital înseamnă mai bine pentru tine

Îți creezi o bibliotecă virtuală de specialitate, bine organizată și ușor de răsfoit.

Găsești mai rapid și mai ușor informația de care ai nevoie.

Păstrezi fiecare publicație și câștigi spațiu.

Ține pasul cu lumea medicală! Creează-ți cont acum pe platforma MedicHub ca să poți citi revistele online. tel: 031 425 40 40

abonamente@ medichub.ro

www.medichub.ro

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

maternal-fetal medicine

Infecţia cu citomegalovirus în sarcină 10 întrebări, 10 răspunsuri CMV infection during pregnancy - 10 questions, 10 answers

Claudia Mehedinţu1,2, Ana Cercasov2, Georgeta Pătrașcu2, Liubovi Băcescu2, Costin Berceanu3, Roxana Bohîlţea1, Marina Antonovici1,2 1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București 2. Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, București 3. Universitatea de Medicină și Farmacie Craiova

ABSTRACT Congenital Cytomegalovirus (CMV) infection occurs in 0.6-0.7% of newborns and represents the most frequent infectious cause of congenital neurologic handicap. Vertical transmission occurs in approximately 30% of cases, but the fetus isn’t always affected. Symptomatic newborns present a higher risk for severe neurological sequelae. CMV screening should be reserved for suspected primary infection during pregnancy or for pregnant women considered at risk, so the indications are very wide. Serum IgG and IgM detection and IgG avidity seem to be the most reliable tests to identify a primary infection, although their interpretation in clinical context may be difficult. In the absence of confirmed fetal infection with structural fetal anomalies identified, pregnancy termination should be discouraged. Fetal outcome is mainly correlated with the cerebral involvement. Despite promising results regarding medical treatment with antivirals and hyperimmune globulin (HIG), results must be carefully interpreted. Keywords: Cytomegalovirus, avidity testing, congenital infection, maternal infection, fetal infection

REZUMAT Infecţia congenitală cu citomegalovirus (CMV) apare la 0,6-0,7% dintre nou-născuţi și este cea mai frecventă cauză infecţioasă de handicap neurologic congenital. Transmiterea verticală se produce în aproximativ 30% dintre cazuri, dar fătul nu este întotdeauna afectat. Nou-născuţii simptomatici la naștere au risc mult mai crescut să prezinte sechele neurologice severe. Screeningul pentru CMV ar trebui rezervat gravidelor la care se suspectează o infecţie primară sau pentru femeile din categoriile cu risc crescut, deci indicaţiile sunt foarte largi. Detecţia IgG și IgM specifice și aviditatea IgG par să fie cele mai de încredere teste pentru identificarea unei infecţii primare, totuși interpretarea acestora în context clinic poate fi dificilă. În absenţa confirmării infecţiei fetale, cu evidenţierea anomaliilor structurale fetale, întreruperea sarcinii ar trebui descurajată. Prognosticul fetal este în primul rând corelat cu prezenţa afectării cerebrale. În ciuda obţinerii de rezultate promiţătoare la administrarea medicaţiei antivirale și a globulinei hiperimune (HIG), rezultatele trebuie interpretate cu grijă. Cuvinte-cheie: citomegalovirus, test de aviditate, infecţie congenitală, infecţie maternă, infecţie fetală

Introducere

Infecția cu citomegalovirus (CMV) apare la 0,6-0,7% dintre nou-născuți, fiind cea mai frecventă infecție congenitală, cu consecințe neonatale nefaste, dintre care cele mai frecvente sunt hipoacuzia unilaterală și retardul mintal(1,2). CMV este un virus ADN din familia Herpesviridae și produce o infecție latentă, care are următorul ciclu biologic: primoinfecția (în copilărie, în majoritatea cazurilor inaparentă clinic), starea de latență, reactivare sau reinfecție cu alte tulpini. Are răspândire largă și se poate transmite cu ușurință orizontal, pe cale aerogenă (saliva este intens contaminată), dar și posttransfuzional (mult mai rar). Copiii preșcolari reprezintă rezervorul de infecție, iar majoritatea populației adulte este deja seroconvertită. Transmiterea virusului poate fi și verticală (materno-fetală) și este în primul rând transplacentară,

dar se poate produce și ascendent, de la nivelul colului în momentul nașterii sau prin alăptare. Incidența transmiterii materno-fetale este de aproximativ 30% în primoinfecția maternă și de 1,5% în reactivări ale infecției cu CMV(1).

Facem sau nu facem screening?

Valoarea screeningului pentru infecția cu CMV încă este controversată(1). Nu se indică screening general, de rutină, dar indicațiile sunt foarte largi și includ: toate femeile însărcinate cu copii preșcolari acasă sau care se ocupă de aceștia, gravida cu sindrom gripal și cea la care ecografia indică afectare fetală compatibilă cu infecția CMV. Totuși, valoarea screeningului în sarcină este importantă, deoarece 90% dintre primoinfecțiile materne în sarcină sunt asimptomatice și pot rămâne asimptomatice și la făt(2,3).

Mehedinţu et al. Infecţia cu Citomegalovirus în sarcină...

Cum interpretăm rezultatele testării și cum stabilim diagnosticul de infecție maternă cu CMV?

Standardul de aur pentru diagnosticul serologic este seroconversia maternă bazată pe detectarea anticorpilor IgG CMV, având sensibilitate și specificitate de 100%(1,2). Detectarea anticorpilor de tip IgM poate fi utilă, dar în același timp poate pune probleme de diagnostic, deoarece prezența acestora nu înseamnă neapărat infecție primară, putând să însemne și reinfecție, reactivare sau persistență (vârful se atinge la 3-6 luni și pot persista postinfecție primară până la 12 luni). Există, de asemenea, și rezultate fals-pozitive în rândul pacientelor care prezintă infecții virale cu parvovirusul B19 sau virusul Epstein-Barr(2,4). n IgM (-) și IgG (-) = risc de primoinfecție în sarcină n IgM (-) și IgG (+) = risc de infecție fetală scăzut, 0,5-2% în caz de reactivări sau reinfecții n IgM (+) și IgG (-) = infecție foarte recentă, risc foarte mare de transmitere verticală n IgM (+) și IgG (+) = problemă de diagnostic.

Cum stabilim diagnosticul de primoinfecție?

Cea mai fiabilă procedură pentru identificarea primoinfecției o reprezintă testul de aviditate (TA) a IgG anti-CMV pentru antigenele virale, care are o specificitate de 100% și o sensibilitate de 94,3%, fiind considerată standard de aur pentru distincția infecției primare de cea secundă(1,3). Aviditatea este definită ca puterea cumulată cu care un amestec de molecule IgG policlonale se leagă de multipli epitopi antigenici de la nivelul proteinelor. Testul frecvent utilizat este ELISA, care folosește ureea ca agent disociant(3). TA <35% reprezintă o afinitate scăzută a Ac IgG, res pectiv infecție recentă/primoinfecție. Depistat în primul trimestru de sarcină, impune întreruperea cursului sarcinii(3,5). TA >65% reprezintă o afinitate crescută a Ac IgG, res pectiv infecție veche. Riscul pe parcursul sarcinii este de reactivare sau reinfecție, mai puțin severă și de obicei asimptomatică pentru mamă și făt, cu o rată de transmitere materno-fetală de aproximativ 1,5%(3,5).

perinatologia Cum interpretăm testul de aviditate cu valoare intermediară?

Aviditatea intermediară este intervalul de referință între 35% și 65%. Aproximativ 10-20% dintre pacientele IgG+ și IgM+ la care nu se poate identifica momentul primoinfecției prezintă aviditate intermediară. Cum ar trebui sfătuite aceste paciente referitor la riscul de transmitere in utero și la necesitatea de investigații invazive în scopul identificării infecției fetale?(6). Multiple studii din literatură au analizat ratele de transmitere a infecției CMV în corelație cu rezultatele testelor de aviditate și au concluzionat că infecția se transmite în 30% dintre cazuri la pacientele cu aviditate scăzută, în 4% dintre cazuri la pacientele cu aviditate intermediară și la 2% din cazurile celor cu aviditate crescută(7). Aceste rezultate sugerează că aviditatea intermediară se apropie mai mult de aviditatea crescută din punctul de vedere al consilierii cuplului(3,5). Ulterior, cercetările au luat în considerare și trimestrul de sarcină în care este efectuat testul de aviditate; 23% dintre pacientele IgG+IgM+ cu aviditate intermediară în trimestrul al II-lea au transmis infecția, comparativ cu 3% dintre pacientele IgG+IgM+ cu aviditate intermediară în trimestrul I. Autorii au concluzionat că un rezultat de aviditate intermediară în trimestrul I este comparabil cu un rezultat de aviditate crescută, în timp ce un rezultat de aviditate intermediară în trimestrele al II-lea și al III-lea este comparabil cu un rezultat de aviditate scăzută(3).

Cum diagnosticăm infecția fetală?

În caz de primoinfecție maternă dovedită, al doilea pas este identificarea infecției fetale prin: metode neinvazive (ecografie/RMN) și metode invazive (amniocenteza)(6). Ecografia are avantajul de a fi neinvazivă, dar are sensibilitate scăzută: detectează doar 5% dintre feții infectați. Fătul infectat care prezintă anomalii evidențiate ecografic are risc să fie simptomatic la naștere(2,6). RMN-ul fetal cerebral efectuat după săptămâna a 26-a de gestație este foarte util în examinarea suprafeței corticale și a fosei posterioare. Polimicrogiria este prezentă la 65% dintre feții cu afectare cerebrală și semnifică un prognostic sumbru(1,6).

Tabelul 1. Anomalii fetale în infecţia cu CMV Anomalii care nu ţin de sistemul nervos central Restricţie de creștere intrauterină Hidrops Ascită Revărsat pericardic Revărsat pleural Edem cutanat Intestin hiperecogen Hepatosplenomegalie Calcificări hepatice Placentomegalie Oligo-/anhidramnios Polihidramnios

Anomalii ale sistemului nervos central Microcefalie Hidrocefalie Ventriculomegalie Ecogenitate periventriculară crescută Calcificări intracerebrale Pseudochisturi periventriculare Sinechie intraventriculară Malformaţii de dezvolare corticală: lisencefalie-pahigiria, oligo-/pahigiria, polimicrogiria, schizencefalie Anomalii cerebeloase: hipoplazie de vermix, hemoragie cerebelară, calcificări, chisturi

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

maternal-fetal medicine Amniocenteza, prin care se pune în evidență virusul în lichidul amniotic (prin culturi celulare sau PCR), este considerată standardul de aur în diagnosticul prenatal al infecției fetale cu CMV, având sensibilitate și specificitate de 100%. Aceasta trebuie efectuată la cel puțin 5-6 săptămâni de la momentul primoinfecției și după 21 de săptămâni de gestație, acest interval de timp fiind important pentru replicarea virală și concentrarea virusului în urina fetală/lichid amniotic; prezența ADN-ului viral confirmă infecția fetală, iar absența acestuia poate să excludă infecția fetală(8). Așadar, amniocentezele precoce nu sunt utile; de asemenea, nu sunt utile nici biopsiile de vilozități coriale, deoarece virusul afectează placenta doar parcelar(2,6). Dozarea cantitativă a ADN-ului CMV din lichidul amniotic poate fi utilă în evaluarea prognosticului fetal, o încărcătură virală <103 copii/mL reprezentând un risc scăzut de infecție fetală simptomatică. Încărcătura virală ≥103 copii/mL în lichidul amniotic este dovada sigură a infecției congenitale și indică transmiterea verticală cu probabilitate de 100%(1). În concluzie, dozarea cantitativă a ADN-ului CMV în lichidul amniotic poate fi utilă în evaluarea prognosticului fetal, iar utilizarea adecvată și interpretarea corectă a testelor de diagnostic și de confirmare, precum și comunicarea rezultatelor testelor femeii gravide ar putea reduce semnificativ rata de avorturi inutile(1,2,6).

Care este prognosticul fetal?

Trebuie subliniat faptul că diagnosticul de infecție cu CMV nu echivalează cu afectare fetală, 80-90% dintre feții cu infecție congenitală cu CMV fiind asimptomatici la naștere, dar dintre aceștia, 8-15% vor dezvolta pe parcursul vieții surditate și retard psihomotor(1). Pentru cei 10-20% feți simptomatici la naștere, prognosticul este în general infaust, semnele și simptomele putând include: deficite neurologice (de exemplu, convulsii, corioretinită, hipotonie, pierderea auzului, microcefalie și calcificări intracraniene), precum și modificări hematologice (de exemplu, peteșii, trombocitopenie, afectare hepatică manifestată prin icter, transaminaze crescute, hiperbilirubinemie și hepatosplenomegalie). Copiii pot prezenta, de asemenea, restricție de creștere(9,10).

Cum diagnosticăm infecția CMV postnatal?

Infecția congenitală ar trebui confirmată în decurs de trei săptămâni de la naștere (după acest interval nu mai poate fi diferențiată de infecția perinatală). Din sânge, urină sau LCR fetal se realizează culturi sau se identifică prin PCR ADN-ul CMV. Dacă se confirmă infecția, nou-născutul se clasifică, în funcție de prezența sau absența modificărilor clinice și de laborator, în simptomatic sau asimptomatic(6). Nou-născutul asimptomatic beneficiază de urmărire la 1, 3, 6 și 12 luni în primul an de viață și anual până la vârsta școlarizării (detectarea sechelelor cu debut tardiv, surditate senzorială în 5-15% dintre cazuri). Se monitorizează prin evaluare fizică, neurologică și antropometrică, prin evaluarea neurodezvoltării, a răspunsurilor auditive trunculare, a fundului de ochi. Testele de laborator includ:

HLG completă, numărătoare de trombocite, nivelul transaminazelor, nivelul bilirubinei (directă și indirectă), probă de urină pentru izolarea/identificarea ADN-ului viral(9). Nou-născuții cu infecție prenatală reziduală CMV simptomatică prezintă: microcefalie, calcificări periventriculare, având prognostic rezervat, paralizie cerebrală (90%), afectare cognitivă, deficit vizual. Mortalitatea perinatală este de 2-30%. Nou-născuții cu infecție activă sub forma „sepsis-like” prezintă pneumonie, trombocitopenie refractară, surditate senzorială, afectare cognitivă și deficit vizual în proporție de 25-35%. Tratamentul nou-născuților simptomatici impune administrarea de gancyclovir i.v., 6 mg/kgc de 2x/zi, 6 săptămâni(6,9).

Ar trebui recomandată globulină hiperimună sau agenți antivirali la gravida cu CMV?

Femeilor care doresc păstrarea sarcinii le pot fi oferite aceste alternative terapeutice, cu mențiunea că sunt încă în curs de cercetare. Globulina hiperimună anti-CMV a fost administrată intravenos mamei, intraamniotic, intraperitoneal fătului sau direct la nivelul venei ombilicale prin cordocenteză. Dozajul optim, calea de administrare sau indicațiile, precum și eficacitatea rămân să fie stabilite în studii clinice prospective randomizate(6). Cu toate acestea, utilizarea globulinei hiperimune și/ sau a agenților antivirali precum valganciclovirul ar putea fi o opțiune în cazul gravidelor cu feți având infecție CMV confirmată care nu doresc întreruperea sarcinii(1,6,9).

Există vaccin împotriva CMV?

În prezent, există în desfășurare studii clinice de fază 2 care investighează un vaccin conceput pe baza glicoproteinei B de la nivelul anvelopei CMV. Acest vaccin s-a dovedit până la momentul actual a fi imunogenic și cu riscuri acceptabile, dar sunt necesare în continuare studii extensive care să ateste siguranța și eficacitatea acestui vaccin înainte de a putea fi folosit în prevenția primară a infecției congenitale cu CMV(11). Profilaxia este foarte importantă, deoarece nu există tratamente de reducere a transmiterii materno-fetale decât la nivel experimental. Din păcate, nu există profilaxie specifică preconcepțional (imunizări prin vaccinare), există doar profilaxie nespecifică, reprezentată de: igiena riguroasă, care reduce riscul expunerii la CMV, spălarea frecventă a mâinilor cu apă și săpun, mai ales după schimbarea scutecelor, după hrănirea sau după îndepărtarea secrețiilor nazale ale unui copil mic, evitarea folosirii tacâmurilor și paharelor în comun, în special cu copiii mici, precum și evitarea partenerilor sexuali multipli(6).

Care sunt mesajele de reținut?

n Infecția cu CMV este cea mai frecventă infecție congenitală, cu consecințe neonatale nefaste. n Transmiterea materno-fetală este de 30% în primo infecție maternă și de 1,5% în reactivări ale infecției cu CMV.

Mehedinţu et al. Infecţia cu Citomegalovirus în sarcină...

n NU se indică screening general, de rutină, dar indicațiile sunt foarte largi. n Testul de aviditate a IgG anti-CMV pentru antigenele virale reprezintă cea mai fiabilă procedură pentru identificarea primoinfecției. n Ecografia și RMN-ul sunt utile pentru identificarea semnelor de afectare fetală, iar amniocenteza este standardul de aur diagnostic pentru identificarea infecției și stabilirea prognosticului fetal. Aceasta trebuie efectuată

perinatologia după 21 de săptămâni de gestație sau după cel puțin 5-6 săptămâni de la momentul primoinfecției. n 80-90% dintre feții cu infecție congenitală cu CMV sunt asimptomatici la naștere, iar dintre aceștia, 8-15% vor dezvolta pe parcursul vieții: surditate și retard psihomotor. n Profilaxia este foarte importantă, deoarece nu există tratamente de reducere a transmiterii materno-fetale decât la nivel experimental (globuline hiperimune, medicație antivirală și vaccin). n

BIBLIOGRAFIE 1. Silvia Bonalumi, Angelica Trapanese, Angelo Santamaria, Laura D’Emidio, Luisa Mobili. Cytomegalovirus infection in pregnancy: review of the literature 2011, Journal of Prenatal Medicine, Vol. 5 (1), pp. 1-8. 2. Adler, Stuart P. Screening for Cytomegalovirus during Pregnancy. 2011, Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology, pp. 1-9. 3. Harry E. Prince, Mary Lapé-Nixon. Role of Cytomegalovirus (CMV) IgG Avidity Testing in Diagnosing Primary CMV Infection during Pregnancy. 2014, Clinical and Vaccine Immunology, Vol. 21(10), pp. 1377–1384. 4. Leruez-Ville, Yves Villea and Marianne. Managing infections in pregnancy. 2014: s.n., Wolters Kluwer Health, Lippincott Williams & Wilkins, Vol. 27(3), pp. 251-257. 5. Grangeot-Keros L, Mayaux MJ, Lebon P, Freymuth F, Eugene G, Stricker R, Dussaix E. Value of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity index for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women. 1997, J. Infect. Dis., Vol. 175, pp. 944–996. 6. Oriol Coll, Guillaume Benoist, Yves Ville, Leonard E. Weisman, Francesc Botet, The WAPM Perinatal Infections Working Group: Maurizio M. Anceschi, Anne Greenough, Ronald S. Gibbs and Xavier Carbonell-Estrany. Guidelines on CMV congenital infection. 2009, J. Perinat. Med., Vol. 37 (2009), pp. 433–445. 7. Leruez-Ville M, Sellier Y, Salomon LJ, Stirnemann JJ, Jacquemard F, Ville Y. Prediction of fetal infection in cases with cytomegalovirus immunoglobulin M in the first trimester of pregnancy: a retrospective cohort. Clin. Infect. Dis., Vol. 56, pp. 1428–1435. 8. Guillaume Benoist, Marianne Leruez-Ville, Jean François Magny, François Jacquemard, Laurent J. Salomon, Yves Ville. Management of Pregnancies with Confirmed Cytomegalovirus Fetal Infection. 2013, Fetal Diagn Ther, Vol. 33, pp. 203–214. 9. Wendy J van Zuylen, Stuart T Hamilton, Zin Naing, Beverly Hall, Antonia Shand and William D Rawlinson. Congenital cytomegalovirus infection: Clinical presentation, epidemiology, diagnosis and prevention. 2014, Obstetric Medicine, Vol. 7(4), pp. 140–146. 10. Amanda Carlson, Errol R. Norwitz, Robert J. Stiller. Cytomegalovirus Infection in Pregnancy: Should All Women Be Screened? 2010, Reviews in Obstetrics & Gynecology, Vol. 3(4). 11. Schleiss, Mark R. Cytomegalovirus vaccines under clinical development.2016, Journal of Virus Eradication, Vol. 2, pp. 198–207.

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

maternal-fetal medicine

Omfalocelul - asocierea cu anomalii cromozomiale și abord terapeutic Omphalocele - association with chromosomal abnormalities and therapeutic approach

George Alexandru Filipescu1,2, Mona Zvâncă1,2, Oana Solomon1, Amelia Milulescu1,2, Andreea Graţiana Boiangiu1, Simona Vlădăreanu2,3 1. Clinica de Obstetrică-Ginecologie, Spitalul Universitar de Urgenţă „Elias”, București 2. UMF „Carol Davila” București 3. Clinica de Neonatologie, Spitalul Universitar de Urgenţă „Elias”, București Autor corespondent: Andreea Graţiana Boiangiu, e-mail: andreeaboiangiu@gmail.com

ABSTRACT Omphalocele is the most common congenital parietal defect, with an incidence of 1 to 4,000-5,000 live births. Depending on the contents of the hernial sac, the omphalocele may be of low parietal defect when the extracorporeal sac contains only stomach and bowels, or with high parietal defects, when the extracorporeal sac contains the liver. Published data over time have shown an important association between parietal defect and chromosomal anomalies, so that after ultrasound detection of omphalocele there are required a fetal cardiac ultrasound and amniocentesis. The most common chromosomal abnormalities are: Trisomy 18, Trisomy 13, triploidy, Trisomy 21, 45X, 47XXY and 47XXX, partial aneuploidy - deletions, duplications, inversions. The risk of chromosomal anomalies varies with maternal age, gestational age, umbilical cord cyst association, omphalocele sac content, complexity of other associated abnormalities. In fetuses with ventral parietal defects, an important role will be played by the detection of other associated defects and karyotyping in order to determine the course of pregnancy. Early involvement of the neonatologist and pediatric surgeon can improve perinatal and postnatal prognosis in fetuses with simple parietal defects without chromosomal abnormalities. Keywords: ventral parietal defect, fetal ultrasound, amniocentesis, pediatric surgery

REZUMAT Omfalocelul reprezintă cel mai des întâlnit defect parietal congenital, având o incidenţă de 1 la 4000-5000 de nașterii vii. În funcţie de conţinutul sacului, omfalocelul poate fi cu defect parietal mic, atunci când sacul extracorporeal conţine doar stomacul și intestinele, sau cu defect parietal mare, atunci când sacul extracorporeal conţine și ficatul. Datele publicate de-a lungul timpului au arătat o importantă asociere între defectul parietal și anomaliile cromozomiale, astfel încât după depistarea ecografică a omfalocelului este necesară efectuarea unei ecografii cardiace fetale și a amniocentezei. Anoma liile cromozomiale cel mai des întâlnite sunt: trisomia 18, trisomia 13, triploidia, trisomia 21, 45X, 47XXY și 47XXX, aneuploidiile parţiale – deleţii, duplicaţii, inversiuni. Riscul anomaliilor cromozomiale variază cu vârsta maternă, vârsta gestaţională, asocierea cu chisturi ale cordonului ombilical, conţinutul sacului omfalocelului, complexitatea altor anomalii asociate. În cazul feţilor cu defecte parietale ventrale, un rol important îl vor juca detectarea altor defecte asociate și cariotiparea, în vederea stabilirii cursului sarcinii. Implicarea cât mai precoce a neonatologului și a chirurgului pediatric poate îmbunătăţi prognosticul perinatal și postnatal la feţii cu simple defecte parietale, fără anomalii cromozomiale. Cuvinte-cheie: defect parietal ventral, ecografie fetală, amniocenteză, chirurgie pediatrică

Introducere

Omfalocelul a fost descris prima dată de Ambrose Paré în 1634 și, deși reprezintă o patologie relativ rară, având o incidență de 1 la 4000-5000 de feți născuți vii, este totuși cea mai frecventă anomalie de perete ventral. Se definește ca un defect de linie mediană a peretelui abdominal anterior situat la baza de inserare a cordonului ombilical, manifestat prin hernierea unor viscere abdominale într-un sac herniar avascular. Prognosticul

acestui defect depinde în cea mai mare măsură de asocierea lui cu alte anomalii structurale sau cromozomiale(1).

Patogeneză

Dezvoltarea tractului digestiv începe încă din săptămânile a 3-a și a 4-a, odată cu plicaturarea longitudinală și laterală a embrionului. Intestinul primitiv se formează din endoderm și este împărțit în proenteron - din care se vor dezvolta faringele, tractul respirator inferior,

Filipescu et al.

Omfalocelul - asocierea cu anomalii cromozomiale și abord terapeutic

esofagul și stomacul, duodenul, ficatul, ductele biliare și pancreasul; mezenteron - din care se vor dezvolta intestinul subțire, cecul, apendicele cecal, colonul ascendent și o parte din colonul transvers; și metenteron - din care se vor forma colonul transvers, descendent, sigmoidul, rectul, canalul anal, o porțiune din vezica urinară și uretră(2). Mezenteronul, sau intestinul mijlociu, păstrează temporar comunicarea cu sacul vitelin prin ductul vitelin (ductul omfalomezenteric). Începând cu a șasea săptămână de gestație, apare o elongație a mezenteronului sub forma literei U, care depășește corpul fetal prin ductul omfalomezenteric - acest fenomen fiind descris ca herniere fiziologică prin cordonul ombilical (figura 1)(2,3). La 10 săptămâni de gestație, acest fenomen regresează în mod fiziologic, iar intestinele revin în corpul embrionar, peretele abdominal ventral se închide, iar ductul omfalomezenteric se contractă, formând inserția cordonului ombilical(3). Cu toate că etiopatogenia apariției omfalocelului nu este pe deplin cunoscută, acesta este determinat de o tulburare a mecanismului de închidere a corpului embrionar, cu hernierea unor visecere în afara cavității abdominale prin inelul ombilical, acoperite de o membrană, avasculară, transparentă(4). La momentul actual sunt acceptate trei teorii ale formării omfalocelului: I - dezvoltare incompletă sau migrare incompletă a faldurilor abdominale; II - persistența pediculului omfalomezenteric; III - eșecul viscerelor abdominale de a se întoarce în cavitatea abdominală la sfârșitul celei de-a 10 săptămâni a vieții intrauterine, după hernierea fiziologică ombilicală(5,6,7). Majoritatea omfalocelelor sunt centrale și se formează printr-un defect de plicaturare laterală; în cazuri mai rare, omfalocelul poate fi situat deasupra ombilicului sau dedesubtul acestuia. Omfalocelul epigastric se formează printr-un defect al faldului cranial și se asociază unui sindrom de linie mediană superioară - pentalogia Cantrell (sindrom CantrellHeller-Ravitch) -, defect parietal, hernie diafragmatică, cord ectopic, lipsa pericardului, cleft sternal și defecte cardiace congenitale - sindrom extrem de rar, circa 5 cazuri la 1 milion de nașteri; până la momentul actual sunt raportate aproximativ 90 de cazuri în literatura de specialitate(8,9). Omfalocelul hipogastric se asociază cu anomalii ale enteronului terminal: extrofie vezicală, atrezie colonică, mielomeningocel, anomalii ale vertebrelor sacrate(8,10). Sacul herniar al omfalocelului poate conține: intestin subțire, intestin gros, stomac, ficat, splină, vezică urinară și chiar gonade(11). În circa 50% dintre cazuri, ficatul este extracorporeal(10,11). Diametrul defectului de perete variază, în general, între 4 și 12 cm - un diametru >8 cm este însoțit de prezența ficatului extracorporeal(11). În aproximativ 10-18% dintre cazuri, poate să apară o ruptură a sacului herniar al omfalocelului înainte de naștere(4). Un omfalocel este considerat gigant atunci când defectul parietal este mai mare de 5 cm. În aceste cazuri, cavitatea abdominală rămâne mică și subdezvoltată(4,5,11).

perinatologia

Epidemiologie

Datele epidemiologice arată o asociere cu vârsta maternă crescută, o frecvență mai mare la feții de sex masculin (1,5-3: 1), apariția la gemeni, la nașteri multiple, la diferite generații din cadrul aceleiași familii și o asociere cu trisomiile 13, 18 și 21 (25-50% dintre cazuri) și cu sindromul Beckwith-Wiedemann, motiv pentru care fost emisă și o teorie genetică pentru omfalocel(4,12,13,14).

Asocieri

Așadar, în 30-80% dintre cazuri, omfalocelul poate asocia alte anomalii, după cum urmează: anomali cardiace în 50% dintre cazuri (tetralogie Fallot și/sau defecte septale atriale); anomalii cromozomiale în 30-40% dintre cazuri (cel mai frecvent, trisomie 13 și 18 și sindrom Beckwith-Wiedemann - macrosomie, hipoglicemie și macroglosie); anomalii gastrointestinale în 40% dintre cazuri și în mai puțin de 10% dintre cazuri poate asocia anomalii genitourinare, faciale, scheletale sau renale(8,11,14,15,16). Au fost raportate, de asemenea, cazuri de trisomie: 14, 15, 16, 17, precum și cazuri de triploidii(15). Anomaliile cromozomiale însoțesc mai frecvent defectele parietale mici, în timp ce defectele parietale mari sunt complicate cu alte anomalii structurale, cel mai frecvent cardiace sau hipoplazie pulmonară(17,18,19).

Management

Un făt cu omfalocel trebuie evaluat atât din punct de vedere structural - din cauza asocierilor cu alte defecte structurale -, cât și din punct de vedere genetic, cunoscut fiind faptul că poate coexista și o aberație cromozomială. Din acest motiv, ecografia de morfologie fetală ocupă un loc important, la fel ca ecocardiografia fetală - malformațiile cardiace fiind cel mai frecvent asociate.

Figura 1. Hernierea fiziologică a mezenteronului

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

maternal-fetal medicine Amniocenteza cu efectuarea cariotipării fetale este, de asemenea, o evaluare obligatorie. După stabilirea unui diagnostic complet, se va efectua consilierea genetică, acolo unde este cazul. După efectuarea unei informări complete asupra diagnosticului, prognosticului și posibilelor complicații, părinții pot stabili dacă doresc sau nu continuarea cursului sarcinii până în 24 de săptămâni, în termen legal. Datele din literatură arată că circa 29-51% dintre părinți solicită întreruperea cursului sarcinii(13,20,21). Atunci când se decide totuși continuarea cursului sarcinii, sunt necesare ecografii seriate pentru monitorizarea stării de sănătate a fătului - până la 35% dintre cazuri pot dezvolta restricție de creștere intrauterină(12,15). Nașterea trebuie programată într-un serviciu specializat, de obicei o maternitate de gradul 3, iar ulterior nou-născutul trebuie preluat de un serviciu de chirurgie pediatrică în vederea reparării defectului parietal. Este de preferat nașterea prin operație cezariană, pentru a proteja sacul herniar și pentru a evita posibilele distocii

din timpul unui travaliu, accidente hemoragice - ruptură hepatică fetală, atunci când ficatul este componentă a sacului herniar, sau accidente infecțioase - cunoscut fiind faptul că tractul genital matern este populat cu diverși germeni. Totuși, nașterea pe cale vaginală poate fi încercată la feții cu defect parietal mic. Imediat postnatal sunt importante susținerea cardiorespiratorie a nou-născutului, protejarea sacului herniar - comprese umede, asigurarea homeostaziei, a normotermiei - și transferul cât mai rapid într-un serviciu de chirurgie pediatrică. Ratele de supraviețuire sunt direct influențate de anomalii cromozomiale sau structurale asociate. Mortalitatea poate atinge 80% la feții care asociază alte anomalii(15). De asemenea, un factor de prognostic este dat și de dimensiunea sacului herniar, mortalitatea fiind mai crescută la omfalocelele mari, prin detresă repiratorie, complicații infecțioase sau insuficiență hepatică. Rata de supraviețuire poate atinge 95% la cazurile de omfalocel mic și fără alte asocieri(4,15,18,22,23).

În loc de concluzii, vă propunem o prezentare de caz în imagini Cazul 1:

Figura 2. Bază de implantare a omfalocelului = 0,89 cm; conţinut: anse intestinale; ficat intracorporeal. Vascularizaţia omfalocelului

Figura 3. Chist de acordon asociat; cariotip trisomie 18. În acest caz s-a solicitat întreruperea cursului sarcinii

Filipescu et al.

Omfalocelul - asocierea cu anomalii cromozomiale și abord terapeutic

perinatologia

Cazul 2:

Figura 4. Imagine 2D și 3D a unui făt cu defect parietal mare; amniocenteza a relevat un cariotip fetal normal, iar părinţii au hotărât continuarea cursului sarcinii Figura 5. La 38 de săptămâni, pacienta a născut prin operaţie cezariană un făt viu, de sex masculin, 2800 g, nondismorfic, IA=8, cu sac membranos intact, în interiorul căruia au fost descoperite atât anse intestinale, cât și ficat; nou-născutul a necesitat intubare și ventilare mecanică la 15 minute după naștere, din cauza insuficienţei respiratorii - torace mic, îngust, fiind ulterior stabilizat și preluat de un serviciu complementar de chirurgie pediatrică. Intervenţia chirurgicală a fost un succes

BIBLIOGRAFIE 1. Cicero S, Sacchini G, Rembouskos K, et al. Sonographic markers of fetal aneuploidy - A review. Placenta 2003; 24: S88-S98. 2. Moore K, and Persaud T. 1998. In The Developing Human Clinically Oriented Embryology, 6th ed., Moore K, and Persaud T, eds. Philadelphia: WB Saunders, 273–302. 3. Seashore JH. 1978. Congenital abdominal wall defects. Clinics in Perinatology 5(1): 61–77. 4. Cooney DR. 1998. Defects of the abdominal wall. In Pediatric Surgery, 5th ed., O’Neill JA, et al., eds. Toronto: Mosby, 1045–1086. 5. Dillon PW, and Cilley RE. 1993. Newborn surgical emergencies: Gastrointestinal anomalies, abdominal wall defects. Pediatric Clinics of North America 40(6): 1289–1314. 6. Sadler T. 2000. Digestive system. In Langman’s Medical Embryology, 8th ed., O’Brian P, and Sadler T, eds. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 270–303. 7. Rescorla FJ. 2001. Surgical emergenices in the newborn. In Workbook in Practical Neonatology, 3rd ed., Polin RA, Yoder MC, and Burg FD, eds. Toronto: WB Saunders, 423–459. 8. Wilson RD, and Johnson MP. 2004. Congenital abdominal wall defects: An update. Fetal Diagnosis and Therapy 19(5): 385–398. 9. Lack, Vered, et al. Pentalogy of Cantrell with thoracoabdominal ectopia cordis: Attempted surgical correction and review of recent literature to aid prognostication prior to surgery. Journal of Pediatric Surgery Case Reports 3.11 (2015): 476-480. 10. Grosfeld JL, Dawes L, and Weber TR. 1981. Congenital abdominal wall defects: Current management and survival. Surgical Clinics of North America 61(5): 1037–1049. 11. Dykes EH. 1996. Prenatal diagnosis and management of abdominal wall defects. Seminars in Pediatric Surgery 5(2): 90–94. 12. Paidas MJ, Crombleholme TM, and Robertson FM. 1994. Prenatal diagnosis and management of the fetus with an abdominal wall defect. Seminars in Perinatology 18(3): 196–214. 13. Forrester MB, and Merz RD. 1999. Epidemiology of abdominal wall defects, Hawaii, 1986–1997. Teratology 60(3): 117–123. 14. Calzolari E, et al. 1995. Omphalocele and gastroschisis in Europe: A survey of 3 million births 1980–1990. EUROCAT Working Group. American Journal of Medical Genetics 58(2): 187–194. 15. Heider AL, Strauss RA, and Kuller JA. 2004. Omphalocele: Clinical outcomes in cases with normal karyotypes. American Journal of Obstetrics and Gynecology 190(1): 135–141. 16. Nyberg DA, et al. 1989. Chromosomal abnormalities in fetuses with omphalocele. Significance of omphalocele contents. Journal of Ultrasound Medicine 8(6): 299–308. 17. Yang P, et al. 1992. Genetic-epidemiologic study of omphalocele and gastroschisis: evidence for heterogeneity. American Journal of Medical Genetics 44(5): 668–675. 18. Biard J, et al. 2004. Prenatally diagnosed giant omphaloceles: Short- and long-term outcomes. Prenatal Diagnosis 24(6): 434–439. 19. Hershenson MB, et al. 1985. Respiratory insufficiency in newborns with abdominal wall defects. Journal of Pediatric Surgery 20(4): 348–353. 20. Stoll C, et al. 2001. Risk factors in congenital abdominal wall defects (omphalocele and gastroschisis): A study in a series of 265,858 consecutive births. Annals of Genetics 44(4): 201–208. 21. Barisic I, et al. 2001. Evaluation of prenatal ultrasound diagnosis of fetal abdominal wall defects by 19 European registries. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 18(4): 309–316. 22. Yaster M, et al. 1988. Hemodynamic effects of primary closure of omphalocele/gastroschisis in human newborns. Anesthesiology 69(1): 84–88. 23. Fisher R, et al. 1996. Impact of antenatal diagnosis on incidence and prognosis in abdominal wall defects. Journal of Pediatric Surgery 31(4): 538–541.

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

maternal-fetal medicine

Trombocitopenia alloimună fetală și neonatală patogeneză, diagnostic și tratament Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia - pathogenesis, diagnosis and therapy Diana Mihai1, Lavinia Răboj1, Costin Berceanu2,3, Elvira Brătilă1,4 1. Spitalul Clinic de Obstetrică-Ginecologie „Prof. Dr. Panait Sîrbu”, București, România 2. Clinica II Obstetrică-Ginecologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Craiova, România 3. Departamentul Obstetrică-Ginecologie, UMF Craiova, România 4. UMF „Carol Davila”, București, România Autor corespondent: Costin Berceanu, e-mail: dr_berceanu@yahoo.com

ABSTRACT Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia (FNAIT) represents the most frequent cause of severe fetal or neonatal severe thrombocytopenia and intracranial haemorrhage in full-term infants. It should be suspected with isolated thrombocytopenia or with a personal or family history of alloimmune thrombocytopenia, especially if the fetus experienced intracranial haemorrhage. FNAIT results from maternal alloimmunization during pregnancy against specific fetal platelet antigens (HPA) inherited from the father and absent in the mother. These maternal IgG alloantibodies bind to the fetal platelets, leadind to their distruction. Although rare, FNAIT has a poor outcome, due to possible severe complications and long-term disabilities. The immediate antenatal maternal treatment, using high dose i.v. IG and corticosteroids has shown that both the degree of thrombocytopenia in the fetus and the risk of intracranial haemorrhage can be reduced. The aim of this paper is to put an exclamation point on the importance of adequate diagnosis and treatment on reducing both associated morbidity and mortality. We worked on a meta-analysis of numerous studies, drawing conclusions on pathogenesis, genetic testing, diagnosis and screening principles, as well as on treatment recommendations based on antenatal risk stratification algorithms. We present in detail the severity-based approach for treatment of pregnancies at undetermined risk, standard, high and extremely high risk, so this paper could be even used as a guide to FNAIT management. An important chapter is the management of subsequent pregnancies, where we presented the latest protocols of recommendation for parental and fetal genotyping and methods for estimating the severity of FNAIT. Keywords: platelet antigens, fetal thrombocytopenia, alloimmune thrombocytopenia

REZUMAT Trombocitopenia alloimună fetală și neonatală (TAINF) reprezintă cea mai frecventă cauză a trombocitopeniei severe fetale sau neonatale și a hemoragiei intracraniene în rândul nou-născuţilor la termen. Aceasta ar trebui suspicionată în cazul trombocitopeniilor neonatale izolate sau în cazul gravidelor cu istoric obstetrical personal ori familial de trombocitopenie alloimună, mai ales dacă fătul a prezentat și hemoragie intracraniană. Patologia are la bază o reacţie de alloimunizare a mamei în sarcină împotriva unor antigene plachetare paterne specifice (HPA). Anticorpii materni formaţi se vor lega de trombocitele fetale, complexele antigenanticorp formate ducând la distrugerea trombocitelor. Deși rară, TAINF are un prognostic rezervat, din cauza complicaţiilor potenţial fatale și a sechelelor pe termen lung. Însă introducerea unei terapii precoce, antenatal, cu imunoglobuline și corticosteroizi, duce la îmbunătăţirea evidentă a rezultatelor sarcinilor afectate. Scopul lucrării este de a atrage atenţia asupra importanţei diagnosticului și tratamentului adecvat, în vederea reducerii mortalităţii și morbidităţii asociate. Am realizat o metaanaliză pe baza a numeroase studii, aducând în discuţie, în acest articol, atât detalii etiopatologice, genetice, modalităţi diagnostice și de screening, cât și recomandări de tratament, folosind un algoritm de stratificare a riscului antenatal. Schemele de tratament sunt prezentate în detaliu, în cazul sarcinii cu risc nedeterminat, standard, crescut și foarte crescut, această lucrare putând fi utilizată și ca ghid de management al cazurilor de TAINF. Un capitol important îl reprezintă managementul următoarelor sarcini, unde vom prezenta ultimele protocoale recomandate de testare parentală, pe baza studiilor. Cuvinte-cheie: trombocitopenie alloimună, antigene plachetare, trombocitopenie fetală

Introducere

Trombocitopenia alloimună fetală și neonatală (TAINF) este o patologie în care trombocitele fetale conțin un antigen pe care l-au moștenit de la tată, dar care îi lipsește mamei. Astfel, mama dezvoltă anticorpi împotriva antigenului pa-

tern, care traversează placenta și se leagă de trombocitele fetale. Trombocitopenia fetală sau neonatală apare ca urmare a clearance-ului complexelor antigen-anticorp, din cauza căruia numărul de trombocite scade, fiind definită ca o valoare a plachetelor fetale sub 150000/μL. Anticorpii

Mihai et al.

Trombocitopenia alloimună fetală și neonatală...

împotriva antigenelor plachetare cel mai frecvent implicate în etiologia TAINF sunt anticorpii anti-HPA-1a. Astfel, pot apărea hemoragii, în mod particular intracraniene antepartum sau post-partum(1). TAINF reprezintă cea mai frecventă cauză a trombocitopeniei severe fetale sau neonatale și a hemoragiei intracraniene în rândul nou-născuților la termen(2). Deși rară, TAINF este o patologie potențial fatală, interesând între 1:800 și 1:1000 de nașteri, și este cea mai comună cauză de trombocitopenie severă izolată neonatală sau fetală. Complicația de temut a acestei patologii este hemoragia intracraniană, care poate conduce la deces sau la sechele neurologice. În cele mai multe cazuri, având în vedere că nu există un test de screening, TAINF este diagnosticată doar atunci când apar semne de hemoragie fetală în sarcină sau la naștere. Transfuzia de masă trombocitară se impune atunci când este prezentă hemoragia sau trombocitopenia severă (<30 x 109/L) în primele 48 de ore post-partum. Diagnosticul de alloimunizare nu condiționează tratamentul, însă este important pentru managementul sarcinilor ulterioare, având în vedere că severitatea afectării fetale crește în cazul recurențelor(3). Momentan, nu există un consens în ceea ce privește un algoritm diagnostic sau terapeutic al acestei patologii, însă vom prezenta ultimele protocoale recomandate pe baza studiilor.

Etiopatologie

Trombocitopenia alloimună apare la aproximativ 1:1000 de nașteri în populația caucaziană și este definită ca trombocitopenia (trombocite <150 x 109/L) apărută ca urmare a pasajului transplacentar de alloanticorpi plachetari materni. TAINF apare din cauza incompatibilității materno-fetale cauzate de antigenele plachetare. Antigenele responsabile de apariția TAINF sunt prezente la nivelul glicoproteinelor membranei plachetare. Polimorfismele genetice rezultate din cel puțin 27 de substituții ale aminoacizilor localizate în șase glicoproteine (GPIIb, GPIIIa, GPIbα, GPIbβ, GPIa, CD109) sunt responsabile de imunizarea maternă, astfel încât s-a stabilit un consens internațional pentru denumirea acestora, Human Platelet Antigen (HPA), astfel: HPA-1, HPA-2 etc., în cele mai multe cazuri în funcție de ordinea descoperirii acestora. Peste 95% dintre cazurile confirmate serologic de trombocitopenie alloimună în familiile caucaziene sunt provocate de imunizarea maternă împotriva antigenelor care aparțin unuia dintre cele cinci sisteme antigenice (HPA-1, -2, -3, -5, și -15), fiecare cuprinzând două alele, cu frecvențe diferite între populații(5). Majoritatea cazurilor (75-85%) apar ca urmare a incompatibilității maternofetale pentru antigenul plachetar HPA-1a (PlA1, Zwa). În populația caucaziană, aproximativ 2-2,5% dintre femei sunt HPA-1a negative. La o treime dintre aceste femei s-a observat prezența genei HLA-DR B3*0101, ceea ce crește riscul pentru apariția imunizării împotriva HPA-1a atunci când fătul este HPA-1a pozitiv (35% dintre cazuri)(5). Din aceste 2-2,5% dintre femeile caucaziene, la aproximativ 10% s-au detectat anticorpi anti-HPA-1a, iar o treime vor avea un copil HPA-1a pozitiv cu trombocitopenie (<50 x 109 platelets/L)(4,5,14). Incompatibilitatea pentru antigenul HPA-5b este a doua cea mai frecventă cauză a TAINF în rândul caucazienilor; mai rar sunt responsabile pentru

perinatologia

TAINF incompatibilitatea pentru HLA, sistemul ABO sau alte antigene plachetare specifice. În populațiile necaucaziene (de exemplu, cele orientale), incompatibilitatea HPA-1a este o cauză rară a TAINF, fiind implicate alte antigene, de exemplu HPA-4b (Penb, Yuka). Cea mai mare provocare clinică o reprezintă managementul antenatal al femeilor imunizate împotriva antigenului HPA-1a (PlA1, Zwa) și în special cele care au istoric al unui nou-născut cu trombocitopenie severă sau hemoragie intracraniană(4). Spre deosebire de imunizarea maternă apărută împotriva antigenelor eritrocitare, imunizarea împotriva alloantigenelor plachetare apare încă de la prima sarcină, deci chiar și primul făt al acestor paciente riscă să fie afectat. Totuși, majoritatea cazurilor de imunizare maternă sunt provocate de expunerea la sângele fetal în timpul nașterii, predispunând la dezvoltarea unei trombocitopenii neonatale(5).

Diagnostic

Pentru a stabili diagnosticul de certitudine este necesară îndeplinirea următoarelor criterii: trombocitopenie fetală sau neonatală, identificarea unor antigene plachetare fetale, neonatale sau paterne absente la mamă și prezența anticorpilor materni împotriva acestor antigene. Totuși, tratamentul se recomandă să se instituie empiric, după diagnosticul clinic și cel diferențial, deoarece diagnosticul serologic este laborios. Diagnostic clinic. Mamele feților cu TAINF sunt asimptomatice. Diagnosticul este stabilit după descoperirea de obicei întâmplătoare a unei trombocitopenii neonatale, după excluderea altor posibile cauze, cum ar fi infecții virale sau bacteriene, coagularea intravasculară diseminată sau alte afecțiuni congenitale asociate cu trombocitopenie. O afecțiune similară, dar mai puțin severă, este trombocitopenia autoimună, care afectează atât mama, cât și fătul, în urma transferului pasiv transplacentar al anticorpilor. În cazul acestei patologii, mama are istoric de trombocitopenie autoimună(5). Spre deosebire de izoimunizarea în sistemul Rh, TAINF apare la prima sarcină în cazul cuplurilor aflate la risc și se însoțește de o rată mare a recurențelor (90%), precum și de manifestări mai severe în sarcinile următoare, în lipsa terapiei(5,6,7). TAINF ar trebui suspicionată în cazul în care se observă apariția trombocitopeniei neonatale sau fetale de cauză necunoscută, apariția manifestărilor hemoragice sau dacă există un istoric de afectare la sarcina anterioară ori la sarcina surorii mamei. Trombocitopenia neonatală sau fetală este moderată în cazul prezenței Ac anti-HPA 5b și este mai severă dacă sunt prezenți Ac antiHPA 1a. De asemenea, poate fi însoțită de manifestări hemoragice precum: peteșii, echimoze, hematoame, purpură, cefalhematom, sângerare la nivelul tractului gastrointestinal (melenă) sau genitourinar (hematurie), ventriculomegalie, hemoragie intracraniană. Hemoragia intracraniană este cea mai severă manifestare a TAINF și apare în 10-20% dintre cazurile simptomatice(5). La aproximativ 80% dintre sarcinile complicate de TNAIF, hemoragia intracraniană apare antepartum, iar post-partum riscul cel mai mare este în primele 96 de ore. Hemoragia intracraniană a fost asociată cu un prognostic nefavorabil, fiind însoțită de o rată a mortalității de 59%. Numărul sarcinilor anterioare al

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

maternal-fetal medicine femeilor cu anticorpi anti-HPA-1a este un factor predictiv al hemoragiei intracraniene. Important de subliniat este faptul că variabilitatea imunogenetică maternă ar trebui investigată în contextul imunizării materne, pentru a se încerca anticiparea răspunsului matern la terapie în sarcinile următoare(6). Diagnostic de laborator. Sensibilizarea împotriva antigenelor plachetare fetale poate apărea de la prima sarcină. Dacă este suspicionată trombocitopenia neonatală, este indicată efectuarea unei hemoleucograme complete, pentru a se putea obiectiva valoarea trombocitelor și existența sau nu a unui sindrom pancitopenic. De asemenea, este recomandată și recoltarea de sânge matern, pentru a depista o eventuală trombocitopenie maternă, caz în care diagnosticul ar fi direcționat către trombocitopenia autoimună. Trombocitele ar trebui apoi testate imunologic, pentru confirmarea diagnosticului de TAINF, acesta fiind bazat pe prezența alloanticorpilor materni împotriva antigenelor fetale. Este recomandat ca ambii părinți, împreună cu nou-născutul, să facă genotiparea antigenelor HPA. Diagnosticul de TAINF este confirmat atunci când este depistat antigenul patern corespunzător anticorpilor materni, astfel încât este necesară testarea atât a serului matern, cât și a celui patern. Detectarea anticorpilor antiplachetari specifici se poate realiza printr-un test de imunofluorescență indirectă sau prin testul MAIPA (monoclonal antibody immobilization platelet antigen), însă aceste investigații ar trebui făcute în urma consultării unui expert în serologie plachetară(5,7). Mai multe studii norvegiene au încercat identificarea nou-născuților aflați la risc de a dezvolta TAINF, prin genotiparea femeilor primigeste, în vederea identificării anticorpilor anti-HPA-1a(8,9,10). Cele găsite negative au fost retestate în diverse momente ale sarcinii, pentru a detecta apariția anticorpilor. S-a demonstrat astfel că în majoritatea cazurilor imunizarea se produce la naștere, însă cazurile de imunizare antenatală încă din prima sarcină nu sunt de neglijat, ca urmare a severității potențial fatale. Imunizarea s-a observat că poate apărea și abia la șase săptămâni postnatal, astfel încât nu trebuie considerate rezolvate cazurile în care nu se detectează anticorpi la scurt timp post-partum, mai ales că acest lucru pune în pericol viitoarele sarcini. Au fost păreri conform cărora ar fi cost-eficient screeningul de rutină și managementul cazurilor celor 10% dintre femeile HPA-1a negative care produc anticorpi(11), dar în prezent această abordare nu se practică în absența unui istoric familial de TAINF, de exemplu în cazul surorii mamei. Astfel, prima suspiciune de TAINF apare la un nou-născut cu peteșii, echimoze sau alte semne de hemoragie. Diagnosticul inițial și tratamentul se bazează pe prezența semnelor clinice și a valorii trombocitelor, având în vedere durata îndelungată a diagnosticului serologic. Deși se recomandă tratamentul empiric, diagnosticul serologic este indicat în vederea managementului sarcinilor ulterioare, chiar și în formele moderate de TAINF. Diagnosticul de laborator trebuie efectuat în centre specializate în serologie plachetară. În cazul în care acesta nu este efectuat, în sarcinile ulterioare, atunci când riscul de TAINF este crescut, se va administra terapie empirică antenatală(5).

În diagnosticul trombocitopeniei alloimune pot apărea o serie de probleme. Unii pacienți prezintă antigene plachetare rare. Astfel, dacă testele pentru identificarea anticorpilor anti-HPA sunt negative, ar trebui efectuate alte teste, precum testul MAIPA cu o cantitate crescută de sânge matern. În plus, este recomandată efectuarea unei reacții de cross-match între sângele matern și cel patern după excluderea anticorpilor frecvent implicați, cu scopul identificării antigenelor rar întâlnite sau unice. A doua problemă este prezența rezultatelor fals-negative. În peste 30% dintre cazurile de TAINF cauzate de prezența antigenului HPA-1a, anticorpii materni anti-HPA-1a pot fi absenți inițial, dând un rezultat fals-negativ, dar care se poate pozitiva la câteva săptămâni sau luni post-partum. Astfel, în aceste cazuri se recomandă retestarea la șase săptămâni post-partum, dacă suspiciunea clinică este ridicată(7). După detectarea anticorpilor este recomandată genotiparea antigenelor plachetare. Genotiparea fetală este recomandat a fi realizată din amniocite sau din ADNul fetal liber prezent în serul matern, în cazul în care tatăl este heterozigot sau paternitatea este incertă(12). Scheffe și asociații au descris un test neinvaziv bazat pe efectuarea real-time PCR (polymerase chain reaction), folosindu-se de ADN-ul liber fetal prezent în circulația maternă, cu scopul de a determina riscul apariției TAIMF la sarcinile următoare(7,13,14). ADN-ul fetal se poate obține prin biopsie de vilozități coriale din celulele trofoblastice, între 10 și 14 săptămâni de sarcină, sau din amniocite obținute în urma amniocentezei, între 15 și 16 săptămâni de sarcină. Amniocenteza este procedura preferată, având în vedere că biopsia de vilozități coriale poate fi grevată de exacerbarea răspunsului imun matern în cazul feților afectați. Diagnostic diferențial. Principalele cauze ale trombocitopeniei neonatale, în afară de trombocitopenia alloimună, sunt infecțiile virale sau bacteriene, trombocitopenia autoimună, distrucția plachetară provocată de medicamente, coagularea intravasculară diseminată, enterocolită necrozantă, hipersplenismul, sindromul Kasabach-Merritt și tromboza. Cauzele mai puțin frecvente ale trombocitopeniei includ anomaliile genetice (trombocitopenie congenitală amegacariocitară, boală plachetară congenitală), boli infiltrative ale măduvei (metastaze medulare, leucemie neonatală) sau afectarea toxică a trombocitelor. Alte cauze rare sunt asociate cu preeclampsia, injuria hipoxic-ischemică sau hipotermia neonatală(7). Trombocitopenia autoimună este frecvent confundată cu TAINF, din această cauză considerăm importantă sublinierea diferențelor. În trombocitopenia alloimună, doar trombocitele fetale sunt afectate, având în vedere natura anticorpilor responsabili. În schimb, în trombocitopenia autoimună, anticorpii afectează atât fătul, cât și mama, în sângele matern fiind prezenți autoanticorpi, în contextul unor boli precum: lupus eritematos sistemic, purpură trombocitopenică idiopatică sau hipotiroidism. Severitatea este crescută în cazul TAINF, deoarece, pe lângă trombocitopenie, este prezentă și o disfuncție plachetară, ca urmare a capacității alloanticorpilor de a se lega atât de glicoproteinele IIb, cât și de cele IIIa. Pe de altă parte, în cazul trombocitopeniei autoimune, simptomatologia este moderată și

Mihai et al.

Trombocitopenia alloimună fetală și neonatală...

se caracterizează tipic prin prezența peteșiilor la câteva zile post-partum(7).

Management și tratament

Feții femeilor alloimunizate împotriva antigenelor HPA (PlA1, Zwa) și mai ales al acelora care au istoric de afectare al unei sarcini anterioare, cu trombocitopenie severă cu sau fără hemoragie intracraniană, prezintă un risc crescut de hemoragie intracraniană antenatală. Din cauza acestui risc, se recomandă intervenția terapeutică, fie prin administrarea săptămânală de doze crescute de imunoglobuline intravenoase (IG i.v.), însoțită sau nu de corticoterapie (abordare preferată în centrele nord-americane), fie prin transfuzii repetate in utero de masă trombocitară (atitudine preferată în unele centre europene). Managementul postnatal al nou-născuților sever afectați se bazează pe transferul rapid de trombocite antigen-negative, recoltate de la mamă sau de la un donator. Importanța programelor de screening antenatal pentru a depista femeile alloimunizate la risc în timpul sarcinii continuă să fie dezbătută(4). În terapia antenatală se iau în considerare: statusul fetal, riscul procedurilor terapeutice și eficiența terapiei. Nu există momentan un consens în ceea ce privește terapia optimă a acestor cazuri, însă este recomandată abordarea neinvazivă, ca urmare a riscurilor transfuziilor repetate intrauterine (hemoragii fetale, aritmii fetale, avort). Astfel, transfuziile intrauterine de masă trombocitară se recomandă a fi utilizate doar în cazurile refractare la tratamentul cu IG i.v. și corticoterapie. Tratamentul optim ar trebui să fie adoptat în funcție de situația clinică, și nu de confirmarea diagnosticului serologic. Managementul terapeutic al sarcinilor complicate de prezența TAINF este recomandat deci a fi bazat pe stratificarea riscului(5,14,15,29,30,31,32). În urma mai multor studii clinice, a fost propus un algoritm terapeutic pe baza stratificării riscului și personalizarea terapiei antenatale(5,14,29,30): 1. risc nedeterminat - istoric de făt sau nou-născut cu trombocitopenie ori hemoragie intracraniană de etiologie necunoscută; anticorpi anti-HPA absenți; 2. risc standard - istoric al unei sarcini cu afectare fetală sau neonatală de TAINF confirmată serologic, doar cu prezența trombocitopeniei, fără hemoragie intracraniană; 3. risc crescut - istoric al unei sarcini cu afectare fetală sau neonatală de TAINF cu hemoragie intracraniană la peste 28 de săptămâni de sarcină sau perinatală; 4. risc foarte crescut - istoric al unei sarcini cu afectare fetală sau neonatală de TAINF cu hemoragie intracraniană apărută la mai puțin de 28 de săptămâni de sarcină(14). În prima categorie, de risc nedeterminat, se recomandă monitorizarea prin teste seriate, pentru depistarea anticorpilor anti-HPA, inclusiv reacții serologice de cross-match cu trombocitele paterne, pentru identificarea antigenelor rar implicate, la 12 săptămâni, la 24 de săptămâni și la 30 de săptămâni. Nu se recomandă administrarea terapiei în cazul absenței anticorpilor. Totuși, dacă suspiciunea clinică este înaltă, este indicată terapia empirică, în absența

perinatologia

confirmării serologice. Atunci când pacienta este încadrată în clasa de risc standard, este recomandată o strategie terapeutică în două etape: de la 20 de săptămâni de sarcină se administrează IG i.v. 2 g/kg/săptămână sau 1 g/kg/săptămână și prednison 0,5 mg/kg/zi, iar de la 32 de săptămâni se administrează i.v. IG 2 g/kg/săptămână și prednison 0,5 g/kg/zi(2,3,5,14,24,30,31). În urma mai multor studii, s-a concluzionat că terapia cu IG în doze mici (0,5 g/kg/săptămână) și neasociată cu corticoterapie are o rată mai mare de trombocitopenie la naștere(14,15). S-a stabilit astfel eficiența tratamentului și totodată s-a dovedit indirect că poate fi evitată cordocenteza, cu toate riscurile asociate ale acesteia. Doza optimă de IG i.v. în sarcinile cu risc standard nu este stabilită încă(2,3,5,14,24,30,31). Cercetătorii au abordat eficacitatea tratamentului cu doză mai mică, deoarece IG i.v. este un produs sangvin uman obținut de la mai mulți donatori, cu efecte secundare asociate dozei. Această abordare diferă de cea din Buletinul de practică ACOG din septembrie 2016, care afirmă că, la sarcinile cu risc standard (fără antecedente de hemoragie intracraniană la un făt anterior afectat și un număr inițial de trombocite fetale mai mare de 20 x 109/L la 20 săptămâni de gestație), terapia cu IG i.v. sau prednison este benefică, fără un avantaj semnificativ al uneia dintre cele două(16). Această abordare se bazează pe cordocenteză pentru a determina numărul de trombocite fetale. Subliniem faptul că acum cordocenteza nu mai face parte din managementul TAINF, în favoarea tratamentului empiric fără cunoașterea numărului inițial de trombocite(14,15,16,17). De asemenea, se consideră că numai prednisonul singur nu ar trebui să fie o opțiune. În ceea ce privește nașterea, în sarcinile cu risc standard se recomandă operația cezariană electivă la 37-38 de săptămâni, fără amniocenteză, pentru obiectivarea maturării pulmonare. Scopul programării nașterii este de a minimiza riscurile prematurității și riscurile hemoragice. Astfel, nașterea la termen este posibilă cu forme mai ușoare ale patologiei, iar nașterea mai devreme este indicată în cazurile mai severe(14,18). Dacă pacienta are o probabilitate mare de a naște între 34 și 37 de săptămâni gestaționale, se ia în calcul administrarea de terapie corticoidă pentru maturarea pulmonară(14,19). Pentru femeile care își doresc naștere vaginală, se poate efectua prelevarea de probe de sânge fetal la ≥32 de săptămâni de gestație, pentru a determina dacă numărul trombocitelor fetale este adecvat (>100000/μL) pentru a minimiza riscul hemoragiei fetale asociate travaliului și nașterii. Cu toate acestea, nu există un consens cu privire la criteriile de selectare a feților cu risc scăzut de complicații după nașterea vaginală, iar numărul de trombocite poate să nu reflecte în mod proporțional riscurile implicate(14,20), având în vedere și faptul că disfuncția endotelială vasculară a fost, de asemenea, implicată în patogeneza TAINF(14,21,22). Pe de altă parte, în caz de risc crescut, este recomandată abordarea în trei etape a conduitei terapeutice, astfel: la 12 săptămâni de sarcină se administrează i.v. IG 1 g/kg/săptămână, la 20 de săptămâni de sarcină se adaugă prednison 0,5 mg/kg/ zi sau se crește doza de IG la 2 g/kg/săptămână, iar la 28 de săptămâni se administrează i.v. IG 2 g/kg/săptămână și prednison 0,5 mg/kg/zi(2,3,5,14,15,22,24,30,31).

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

maternal-fetal medicine În general, se practică operație cezariană între 37 și 38 de săptămâni, fără amniocenteză. O abordare alternativă este efectuarea amniocentezei între 35 și 36 de săptămâni, urmată de nașterea prin operație cezariană, dacă rezultatele indică maturare pulmonară fetală. Dacă în urma amniocentezei se obiectivează imaturitatea fetală, se temporizează nașterea prin operație cezariană până la 37-38 de săptămâni (5,14). Dacă există o probabilitate mare de naștere între 34 și 36 de săptămâni, se evaluează dacă este necesară administrarea corticoterapiei(14,19). Cazul cel mai solicitant este însă atunci când pacienta este încadrată în clasa de risc foarte crescut. Este recomandată strategia terapeutică cu doze mai crescute: la 12 săptămâni se administrează i.v. IG 2 g/kg/ săptămână, iar la 20 de săptămâni se adaugă prednison 1 mg/kg/zi(2,3,5,14,15,22,24,30,31). Acest regim terapeutic este cel mai agresiv în aceste cazuri, din punctul de vedere al asocierii de agenți terapeutici, al dozelor folosite și al momentului administrării. Pentru sarcinile cu risc foarte crescut nu există suficiente date care să ateste conduita terapeutică optimă. În cazul sarcinilor cu risc foarte crescut este recomandată operația cezariană electivă la 36-37 de săptămâni, fără amniocenteză, sau efectuarea amniocentezei la 35 de săptămâni, pentru verificarea maturării pulmonare, urmată de operație cezariană, dacă maturarea pulmonară este prezentă. Dacă în urma amniocentezei se obiectivează imaturitatea fetală, se temporizează nașterea prin operație cezariană până la 36-37 de săptămâni(14). Dacă există o probabilitate mare de naștere între 34 și 36 de săptămâni, se evaluează dacă este necesară administrarea corticoterapiei(14,19). În această clasificare pe baza gravității afectării unui făt anterior, abordarea terapeutică încearcă să reducă riscul de hemoragie intracraniană antenatală, în același timp evitând necesitatea recoltării de sânge fetal, această procedură dovedind a avea o rată ridicată a complicațiilor în special pentru feții cu trombocitopenie severă. Cordocenteza și transfuzia de trombocite. Cordocentezele repetate au fost utilizate pentru monitorizarea numărului de trombocite fetale și a răspunsului la terapie la sarcinile complicate de TAINF, dar această abordare a fost în mare parte abandonată în favoarea terapiei empirice (IG i.v. și prednison), date fiind riscurile semnificative ale procedurii(14,15,17). Avantajul major al informațiilor obținute constă în evitarea subtratării feților cu trombocitopenie, care poate determina morbiditate și mortalitate fetală, și a supratratării feților cu număr suficient de trombocite, având în vedere costurile ridicate și riscurile procedurii. Terapia empirică nu a fost comparată cu tratamentul indicat prin recoltarea sângelui fetal într-un studiu randomizat, dar anumite metaanalize susțin utilizarea acestuia pentru tratamentul TAINF(14,15,18,23). Prelevarea de sânge fetal și transfuzia in utero de masă trombocitară ar trebui efectuate numai de către un operator experimentat. Acul de prelevare trebuie să aibă un diametru mic, calibrul 22, iar procedura trebuie efectuată într-o sală de operații, în cazul în care este necesară operația cezariană de urgență. Trebuie să existe acces imediat la un hemocitometru automat, pentru a obține rapid numărul de trombocite fetale, iar

trombocitele antigen-negative trebuie să fie imediat disponibile pentru transfuzia in utero, dacă numărul de trombocite este <50000/μL, pentru a reduce riscul hemoragiei excesive a cordonului ombilical(14,24). Trombocitele pentru transfuzie pot fi obținute de la mamă sau de la un donator corespunzător. Cantitatea transfuzată de trombocite trebuie să aibă o concentrație mai mare de 2000 x 106/μL, pentru a reduce riscul de supraîncărcare volemică fetal, și este necesar să fie leucoreduse și iradiate, pentru a preveni reacțiile de rejet de grefă. În cazurile de incompatibilitate în sistemul rhesus (Rh), trebuie administrată imunoglobulină Rh (D). Dacă se utilizează trombocite materne, donarea ar trebui planificată cu 48 de ore înainte de cordocenteză, având în vedere timpul îndelungat de procesare, dar și menținerea viabilității plachetare. Este necesară o etapă suplimentară de spălare, pentru a elimina anticorpii alloimuni. Acest lucru nu se efectuează de obicei înainte de cordocenteză, deoarece spălarea poate duce la activarea trombocitelor și reduce astfel timpul de supraviețuire. Transfuziile repetate de masă trombocitară pentru tratamentul trombocitopeniei fetale nu sunt preferate, din cauza riscului morbidității fetale ca urmare a procedurilor repetate invazive și problemelor privind obținerea și transfuzarea trombocitelor corespunzătoare(14,25). Se utilizează ca ultimă soluție, dacă terapia medicală este ineficientă. Terapia neonatală. Inițial, post-partum, se evaluează ultrasonografic prezența sau absența hemoragiei intracraniene și gravitatea trombocitopeniei. Terapia de elecție este transfuzia de masă plachetară și se indică în cazul în care trombocitele sunt <30000/μL în primele 24 de ore de viață sau la valori mai ridicate în cazul prematurilor sau al asocierii hemoragiei intracraniene(5). Transfuzia plachetară presupune transferul de masă trombocitară fie de la mamă, după ce trombocitele au fost trecute printr-un proces de depleție leucocitară și iradiere, pentru a se evita rejetul de grefă, fie de la donator compatibil, în cazurile severe cu trombocitopenie severă și hemoragie, unde nu se poate aștepta prelucrarea sângelui matern(14). A fost propusă ca terapie adițională administrarea IG i.v. în doze crescute, 400 mg/kg/zi timp de 3-4 zile sau 1 g/kg/zi timp de 1-3 zile. Terapia corticoidă nu este indicată ca terapie de rutină în aceste cazuri. Valorile trombocitelor se normalizează în 8-10 zile de la inițierea terapiei, iar prognosticul este unul favorabil, în absența hemoragiei intracraniene. Indicațiile pentru transfuzia de trombocite în primele 24 de ore de viață sunt: numărul de trombocite mai mic de 30 x 109/L sau nou-născut cu hemoragie clinică și număr de trombocite mai mic de 100 x 109/L sau chiar la un număr mai mare de trombocite, de 50 x 10 x 109/L, în cazul în care se asociază prematuritatea, asfixia la naștere sau o altă predispoziție suplimentară la hemoragie intracraniană. Pe toată perioada în care există trombocitopenie, nounăscutul este expus riscului de hemoragie și, prin urmare, poate dezvolta hemoragie intracraniană. Transfuzia de masă trombocitară aleatorie a dus la creșterea numărului de trombocite suficient încât să fie prevenită hemoragia cerebrală spontană, comparativ cu așteptarea unui concentrat de trombocite compatibil, care poate dura până

Mihai et al.

Trombocitopenia alloimună fetală și neonatală...

la mai multe ore. Managementul optim trebuie stabilit în funcție de situația clinică, chiar și fără confirmarea diagnosticului prin testarea imunologică plachetară(12). Pentru trombocitopenia neonatală severă, cu suspicionarea sau confirmarea cadrului trombocitopeniei alloimune, protocolul recomandat este următorul: 1. 10-20 ml/kg de concentrat trombocitar; 2. IG i.v. 1 g/kg/zi timp de 1-3 zile, în funcție de răspunsul terapeutic (rata răspunsului terapeutic este de 75%); 3. metilprednisolon i.v. 1 mg la 8 ore (3 mg/zi); 4. ecografie cerebrală/CT sau RMN. Trombocitopenia se remite de obicei în două până la șase săptămâni. Este recomandată efectuarea unei ultrasonografii cerebrale seriate, pentru determinarea apariției hemoragiei intracraniene, fapt ce ar determina modificări de management. Managementul sarcinilor următoare. În cazul femeilor cu sarcini anterioare cu risc crescut sau foarte crescut de TAINF, opțiunile pentru evitarea conceperii unui făt afectat includ inseminarea intrauterină cu sperma unui donator HPA-1b/1b sau, dacă partenerul este heterozigot (HPA-1a/1b), este posibilă fertilizarea in vitro (FIV), cu diagnostic genetic preimplantațional(14). Ca test preconcepțional, se recomandă testarea ambilor părinți în caz de istoric obstetrical sugestiv pentru trombocitopenie alloimună (hemoragie intracraniană fetală sau trombocitopenie neonatală de origine necunoscută). În unele centre se recomandă testarea parentală a tuturor nou-născuților cu trombocitopenie severă (<50000/μL), chiar dacă aceasta a fost atribuită unei alte patologii(14). Se mai recomandă testarea părinților în cazul istoricului obstetrical sugestiv pentru trombocitopenie alloimună a surorii mamei, chiar dacă această patologie a fost confirmată serologic sau nu. În cazul femeilor gravide sau lăuze cu tablou clinic în sarcina respectivă sugestiv pentru trombocitopenie alloimună, se recomandă, de asemenea, genotiparea antigenelor plachetare de la ambii părinți. Laboratoarele diferă în ceea ce privește numărul de alloantigene plachetare testate, dar de obicei se realizează testări pentru HPA-1a și b, 3a și b, 4a și b, 5a și b. În plus față de determinarea incompatibilității antigenelor plachetare parentale, este necesară testarea existenței anticorpilor în serul matern, împotriva antigenului patern, și care îi lipsește ei. În cazul în care există un istoric de hemoragie intracraniană fetală sau neonatală, trombocitopenie și incompatibilitate HPA, dar nu există anticorpi, se recomandă testarea seriată a sângelui matern pentru acești anticorpi la 12, 24 și 32 de săptămâni de gestație, atât pentru antigenele HPA frecvente, cât și prin reacție de cross-match cu trombocitele tatălui, pentru a determina alloimunizarea la un antigen mai rar. În cazul absenței anticorpilor, nu se va face nicio altă intervenție. În situația în care aceștia sunt descoperiți, diagnosticul de trombocitopenie alloimună este pus și se va folosi schema de tratament descrisă. După cum a fost menționat, afectarea sarcinilor care survin după o sarcină anterioară afectată de TAINF este de obicei mai severă, astfel încât este necesară urmărirea acestora împreună cu un medic experimentat în diagnosticul și managementul acestei patologii. O serie de etape trebuie luate în considerare(5). Prima etapă este depistarea

perinatologia

incompatibilității dintre făt și alloanticorpii materni, fie că aceștia mai sunt sau nu detectabili. Dacă fătul este incompatibil, a doua etapă constă în estimarea gradului de severitate al trombocitopeniei, pentru a putea aprecia riscul hemoragiei intracraniene antenatale. Ultima etapă este reprezentată de acordarea tratamentului antenatal adecvat categoriei de risc, cu scopul de a reduce riscul apariției hemoragiei intracraniene antenatale. Genotiparea HPA paternă poate fi utilizată pentru a se stabili dacă fătul are 100% șanse să dețină antigenul implicat (tatăl este homozigot) sau 50% șanse să dețină antigenul implicat (tatăl este heterozigot). Dacă tatăl este homozigot, toți copiii cuplului vor fi obligatoriu heterozigoți și vor fi incompatibili cu anticorpii materni, în timp ce, dacă tatăl este heterozigot, incompatibilitatea va apărea la 50% dintre aceștia. În cea din urmă situație, genotiparea fetală poate fi efectuată din lichidul amniotic la 18-20 de săptămâni de gestație sau din vilozitățile coriale la 8-10 săptămâni de gestație, pentru a putea stabili riscul fetal(5). În cazul în care s-a stabilit că fătul este predispus riscului apariției trombocitopeniei alloimune, este importantă estimarea severității acesteia prin metode directe sau indirecte. Metoda directă este numărarea trombocitelor după prelevarea de sânge fetal, însă această procedură este însoțită de un risc semnificativ, în special când fătul are trombocitopenie severă(5,26). Metoda neinvazivă pentru estimarea severității trombocitopeniei alloimune este identificarea în sângele matern a concentrației de anticorpi anti-HPA și luarea în considerare a severității patologiei din sarcinile anterioare. Astfel, mai mulți cercetători au concluzionat că există o relație invers proporțională între concentrația de anticorpi materni și valoarea trombocitopeniei neonatale(9,27,28). Cu toate acestea, sunt multe exemple în care, deși a fost identificată o concentrație mare a anticorpilor anti-HPA în serul matern, nou-născuții au dezvoltat o formă moderată de trombocitopenie, precum și cazuri severe de trombocitopenie neonatală, asociată cu valori scăzute ale concentrației anticorpilor materni. Se aduce în acest caz în discuție importanța afectării sarcinilor precedente în stratificarea riscului. Severitatea TAINF în sarcinile anterioare afectate poate fi un predictor fiabil, în special dacă a existat și hemoragie intracraniană(5,26). Din studiile anterioare efectuate pentru a determina importanța tratamentului antenatal, în care recoltarea de sânge fetal s-a făcut înainte și după administrarea tratamentului, este clar faptul că, fără intervenție, în cazul feților la risc pentru TAINF, care au avut frați afectați, pe măsură ce sarcina avansează apare scăderea progresivă a trombocitelor. Începând din 1997, studii pentru tratamentul matern antenatal cu doze crescute de imunoglobuline intravenoase (IG i.v.), cu sau fără corticosteroizi, au demonstrat că atât severitatea trombocitopeniei, cât și riscul de hemoragie intracraniană pot fi reduse prin tratament(5,26).

Concluzii

În acest moment nu este recomandat screeningul pe scară largă pentru această patologie, având în vedere că nu există un test simplu și eficient de screening. De asemenea,

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

maternal-fetal medicine strategia optimă pentru prevenția și tratamentul trombocitopeniei alloimune reprezintă un subiect în continuare controversat, progresele făcute în acest sens fiind rezultatul mai multor studii clinice. Deși nu are o frecvență crescută a apariției în populație, TAINF este subdiagnosticată. Astfel, prezența ei ar trebui suspicionată în cazul trombocitopeniilor neonatale izolate sau în cazul gravidelor cu istoric obstetrical de trombocitopenie alloimună, mai ales dacă fătul a prezentat și hemoragie intracraniană. În urma studiilor, s-a demonstrat că screeningul tuturor gravidelor, în vederea identificării celor aflate la risc pentru trombocitopenie alloimună prin discordanță materno-fetală HPA-1a (cel mai frecvent tip), nu este cost-eficient; în plus, managementul optim este încă dezbătut. Este recomandată însă genotiparea antigenelor plachetare materne și paterne atunci când există un istoric obstetrical personal sau familial (sora pacientei) sugestiv pentru acest diagnostic (de exemplu, moarte fetală ca urmare a hemoragiei intracraniene, trombocitopenie neonatală neexplicată). În ceea ce privește strategia terapeutică antenatală este preferată abordarea neinvazivă, prin administrarea IG i.v. și a corticoterapiei. Tratamentul post-partum de elecție constă în administrarea de transfuzii de masă plachetară.

Frecvența crescută de apariție a hemoragiei fetale in utero este motivul principal pentru inițierea tratamentului prenatal, în vederea creșterii numărului de trombocite, și nu așteptarea până la naștere. Se recomandă examinarea sistematică cu ultrasunete pentru identificarea hemoragiei intracraniene începând de la 16-20 de săptămâni de sarcină. Evaluarea ecografică se va face la intervale de patru până la șase săptămâni, în funcție de istoricul pacientei, și va continua până la naștere. Opțiunile terapeutice includ terapia maternă cu glucocorticoizi și imunoglobuline intravenoase (i.v. IG). De precizat este faptul că tratamentul reduce semnificativ, însă nu elimină riscul de hemoragie intracraniană. Utilizată frecvent în trecut, recoltarea de sânge fetal ar trebui totuși rezervată pacientelor care doresc să încerce o probă de travaliu și nașterea vaginală(14). La momentul prelevării sângelui fetal, se recomandă transfuzia in utero de masă trombocitară dacă numărul trombocitelor fetale este mai mic de 50000/μL, ca metodă terapeutică, dar și pentru a evita exsangvinarea de la locul de puncție din cadrul cordocentezei(14,20). Este recomandată nașterea prin operație cezariană, cu luarea în considerare a nașterii vaginale numai dacă numărul trombocitelor fetale este mai mare de 100000/μL înainte de naștere. n

BIBLIOGRAFIE 1. Rayment R1, Brunskill SJ, Soothill PW, Roberts DJ, Bussel JB, Murphy MF. (2011). Antenatal interventions for fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11;(5):CD004226. doi 10.1002/14651858.CD004226.pub3. 2. Pacheco LD, Berkowitz RL, Moise KJ Jr, Bussel JB, McFarland JG, Saade GR. (2011). Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a management algorithm based on risk stratification. Obstet Gynecol. 2011 Nov;118(5):1157-63. 3. Bertrand G, Kaplan C.(2014). How do we treat fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia? Transfusion. 2014 Jul;54(7):1698-703. Epub 2014 Apr 28. 4. V.S. Blanchette, J. Johnson, M. Rand. (2000). The management of alloimmune neonatal thrombocytopenia. Volume 13, Issue 3, September 2000, Pages 365-390. 5. Julie A. Peterson, Janice G. McFarland, Brian R. Curtis, and Richard H. Aster. (2013), Neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management. Br J Haematol. 2013 Apr; 161(1): 3–14. 6. Delbos F, Bertrand G, Croisille L, Ansart-Pirenne H, Bierling P, Kaplan C. (2016). Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: predictive factors of intracranial hemorrhage. Transfusion. 2016 Jan;56(1):59-66; quiz 58. 7. J P Espinoza, J Caradeux, Errol R Norwitz, and SE Illanes. (2013) Fetal and Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia. Rev Obstet Gynecol. 2013; 6(1): e15–e21. 8. Kjeldsen-Kragh J, Killie MK, Tomter G, Golebiowska E, Randen I, Hauge R, Aune B, Oian P, Dahl LB, Pirhonen J, Lindeman R, Husby H, Haugen G, Gronn M, Skogen B, Husebekk A. A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity associated with severe neonatal alloimmune thrombocytopenia. Blood. 2007;110:833–839. 9. Killie MK, Husebekk A, Kjeldsen-Kragh J, Skogen B. A prospective study of maternal anti-HPA 1a antibody level as a potential predictor of alloimmune thrombocytopenia in the newborn. Haematologica. 2008;93:870–877 10. Skogen B, Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Ahlen MT, Tiller H, Stuge TB, Husebekk A. Reconsidering fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia with a focus on screening and prevention. Expert Review of Hematology. 2010;3:559–566 11. Husebekk A, Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Skogen B. Is it time to implement HPA-1 screening in pregnancy? Current Opinion in Hematology. 2009;16:497–502. 12. Simona Constantinescu, Vlad Zamfirescu, Radu Vlădăreanu (2012). Fetal and Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia. Maedica (Buchar). 2012 Dec; 7(4): 372–376. 13. Scheffer P, Ait Soussan A, Verhagen O, et al. (2011). Noninvasive fetal genotyping of human platelet antigen-1a. BJOG. 2011;118:1392–1395. 14. Michael J Paidas, (2017). Neonatal alloimmune thrombocytopenia: Parental evaluation and pregnancy management. http://www.uptodate.com/contents/ neonatal-alloimmune-thrombocytopenia-parental-evaluation-and-pregnancy-management 15. Lakkaraja M, Berkowitz RL, Vinograd CA, Manotas KC, Jin JC, Ferd P, Gabor J, Wissert M, McFarland JG, Bussel JB. (2016). Omission of fetal sampling in treatment of subsequent pregnancies in fetal-neonatal alloimmune thrombocytopenia. SOAm J Obstet Gynecol. 2016;215(4):471.e1. 16. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins - Obstetrics. Practice Bulletin No. 166: Thrombocytopenia in Pregnancy. Obstet Gynecol 2016; 128:e43. 17. Kamphuis MM, Oepkes D. (2011) Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: prenatal interventions. Prenat Diagn 2011; 31:712. 18. van den Akker ES, Oepkes D, Lopriore E, et al. Noninvasive antenatal management of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: safe and effective. BJOG 2007; 114:469. 19. Men-Jean Lee, Debra Guinn, Charles J Lockwood, Richard Martin, Vanessa A Barss. (2017). Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery 20. van den Akker E, Oepkes D, Brand A, Kanhai HH. Vaginal delivery for fetuses at risk of alloimmune thrombocytopenia? BJOG 2006; 113:781. 21. Althaus J, Weir EG, Askin F, et al. Chronic villitis in untreated neonatal alloimmune thrombocytopenia: an etiology for severe early intrauterine growth restriction and the effect of intravenous immunoglobulin therapy. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1100. 22. Kay HH, Hage ML, Kurtzberg J, Dunsmore KP. Alloimmune thrombocytopenia may be associated with systemic disease. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:110. 23. Thung SF, Grobman WA. The cost effectiveness of empiric intravenous immunoglobulin for the ante-partum treatment of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1094. 24. Pacheco LD, Berkowitz RL, Moise KJ Jr, et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a management algorithm based on risk stratification. Obstet Gynecol 2011; 118:1157. 25. Overton TG, Duncan KR, Jolly M, et al. Serial aggressive platelet transfusion for fetal alloimmune thrombocytopenia: platelet dynamics and perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:826. 26. Bussel JB, Sola-Visner M. Current approaches to the evaluation and management of the fetus and neonate with immune thrombocytopenia. Seminars in Perinatology. 2009;33:35–42. 27. Jaegtvik S, Husebekk A, Aune B, Oian P, Dahl LB, Skogen B. Neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-HPA 1a antibodies; the level of maternal antibodies predicts the severity of thrombocytopenia in the newborn. BJOG. 2000;107:691–694. 28. Killie MK, Husebekk A, Kaplan C, Taaning E, Skogen B. Maternal human platelet antigen-1a antibody level correlates with the platelet count in the newborns: a retrospective study. Transfusion. 2007;47:55–58. 29. Bussel JB, Berkowitz RL, Hung C, Kolb EA, Wissert M, Primiani A, Tsaur FW, Macfarland JG. Intracranial hemorrhage in alloimmune thrombocytopenia: stratified management to prevent recurrence in the subsequent affected fetus. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2010;203:e131–114. 30. Pacheco LD, Berkowitz RL, Moise KJ, Jr, Bussel JB, McFarland JG, Saade GR. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a management algorithm based on risk stratification. Obstetrics and Gynecology. 2011;118:1157–1163.

perinatologia

prenatal diagnosis

Rinichiul fetal hiperecogen Fetal echogenic kidney Răzvan Băltoaica, Răzvan Ciortea, Cristian Iuhaș, Carmen Bucuri, Maria Rada, Dan Mihu Disciplina Obstetrică și Ginecologie II, Universitatea „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca Autor corespondent: Răzvan Ciortea, e-mail: r_ciortea@yahoo.com

ABSTRACT Abnormalities of the urinary tract account for approximately 20% of all fetal malformations. Most of renal abnormalities are not life-threatening, but severe bilateral renal abnormalities account for 10% of all terminations for lethal fetal malformations. Abnormalities of the renal parenchyma can be divided into two main categories: anomalies of the renal echogenicity and cystic changes of the renal parenchyma. In this article, we present a review of the literature regarding the detection and management of fetal echogenic kidneys. Whenever fetal urinary tract malformations are detected, extra-urinary anomalies should be ruled out by a complete assessment of the fetus. The management of prenatally urinary tract malformations is moving towards a multidisciplinary approach with obstetricians, paediatric nephrologists and urologists. Keywords: fetal malformations, echogenic kidney

REZUMAT Anomaliile de tract urinar reprezintă aproximativ 20% din totalul malformaţiilor fetale. Majoritatea anomaliilor renale nu sunt ameninţătoare de viaţă, însă malformaţiile renale bilaterale severe constituie 10% din totalul avorturilor terapeutice pentru anomalii fetale letale. Patologia parenchimului renal poate fi divizată în două categorii: anomalii ale ecogenităţii renale și modificări chistice ale parenchimului renal. În acest articol prezentăm un review al literaturii de specialitate referitor la diagnosticul și conduita în cazul rinichiului fetal hiperecogen. În toate cazurile de malformaţii fetale renale este necesară o examinare a anatomiei fetale pentru a exclude patologii extraurinare. Conduita, în cazul anomaliilor fetale renale, presupune o comunicare interdisciplinară între obstetrică, nefrologie pediatrică și urologie. Cuvinte-cheie: malformaţii fetale, rinichi hiperecogen

Introducere

Anomaliile de tract urinar sunt relativ comune, reprezentând aproximativ 20% din totalul malformațiilor fetale(1). Evaluarea tractului urinar fetal începe din trimestrul I și se realizează cu ocazia efectuării testului combinat (CRL între 45-84 mm). Ecografic, rinichii se examinează în secțiune coronală și apar ca două structuri ovalare, ecogenice, de o parte și de alta a coloanei vertebrale. Cranial, se evidențiază glandele suprarenale de formă triunghiulară și hipoecogene(1,2). În trimestrul al II-lea, cu ocazia evaluării morfologiei fetale între 20 și 23 de săptămâni de sarcină, rinichii sunt examinați în trei secțiuni ecografice: sagital, coronal și transversal. La această vârstă gestațională se poate vizualiza diferențierea cortico-medulară (cortexul renal este ecogenic, zona medulară fiind hipoecogenă). Pelvisul renal, anecogen, se examinează pe secțiune transversală(1,2). Pe parcursul sarcinii, rinichii continuă să fie examinați în contextul ecografiilor pentru evaluarea creșterii fetale (figurile 1, 2, 3, 4).

Secțiunea sagitală În această secțiune, forma rinichiului este ovoidă, „în bob de fasole”, cu axul mare longitudinal. De la exterior spre interior se vor evidenția: n capsula renală - fină, sub 1 mm, dând conturului renal un aspect regulat n parenchimul renal - de aspect hipoecogen în raport cu blocul hepato-splenic. Secțiunea transversală În situația în care spatele fetal este orientat anterior, imaginea clasică în raport cu coloana vertebrală este cea „în ochelari”. În această secțiune se poate realiza o analiză comparativă a celor doi rinichi, în aceeași imagine. Secțiunea coronală Această secțiune este utilă pentru aprecierea sistemului pielo-caliceal. Bazinetul are o formă triunghiulară, cu vârful orientat spre aortă. Calicele au aspectul unor lacune de 2-3 mm și sunt dispuse de sus în jos, în evantai, în jurul bazinetului. În ceea ce privește funcția renală, volumul de lichid amniotic constituie un parametru de evaluare începând cu 16-17 săptămâni de sarcină. Rinichii fetali produc, în

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

prenatal diagnosis

Figura 1. Evaluarea rinichilor în secţiune sagitală

Figura 2. Evaluarea rinichilor în secţiune transversală

Figura 3. Evaluarea rinichilor în secţiune coronală

Figura 4. Evidenţierea arterelor renale în secţiune coronală

medie, 2 ml urină/oră la 16 săptămâni de sarcină, ajun gând la termen să producă aproximativ 50 ml/oră. Volumul mediu de lichid amniotic la 16 săptămâni de sarcină este de 175 ml, iar la termen este de 750 ml(3). Anomaliile tractului urinar fetal pot să fie clasificate astfel: n anomalii de poziție și/sau de număr al rinichilor fetali n anomalii ale parenchimului renal n anomalii ale sistemului colector renal n anomalii ale vezicii fetale. În momentul decelării unei patologii renale, este necesară evaluarea întregii anatomii fetale, pentru a putea exclude anomalii extrarenale. În cazul defectelor de tract urinar, incidența anomaliilor cromozomiale este de aproximativ 12%(4).

diferențiere a nefronilor și a sistemelor colectoare, stromă în cantitate crescută și, ocazional, chisturi și țesut metaplazic(5). Ecografic, imaginea clasică de rinichi displazic presupune evidențierea unui rinichi mărit de volum, hiperecogen (ecogenitate mai crescută comparativ cu ficatul sau splina), cu sau fără formațiuni chistice (la nivelul cortexului renal), diagnostic realizat după vârsta gestațională de 17 săptămâni. Rinichii displazici pot să aibă și un volum mai redus, uneori fiind dificil de vizualizat(6,7). În contextul identificării unor rinichi cu ecogenitate crescută, următoarele evaluări trebuie realizate: n dimensiunea rinichilor fetali n diferențierea cortico-medulară n prezența/absența chisturilor renale n examinarea celorlalte structuri ale tractului urinar (anomalii prezente în 25% dintre cazuri) n cuantificarea lichidului amniotic n examinarea ecografică a anatomiei fetale pentru a decela anomalii extrarenale (anomalii prezente în 33% dintre cazuri) n documentarea unor eventuale patologii renale materne/paterne n istoric familial de boli renale sau sindroame genetice n diagnostic invaziv - amniocenteza (cariotip anormal în 12% dintre cazuri).

Anomalii ale parenchimului renal

Patologia parenchimului renal fetal poate fi clasificată în două mari categorii: n anomalii ale ecogenității renale - rinichii displazici n modificări chistice ale parenchimului renal.

Anomalii ale ecogenității renale

Rinichiul fetal displazic este un diagnostic histopatologic și presupune o dezvoltare anormală a rinichiului, cu o slabă

Băltoaica et al.

perinatologia

Rinichiul fetal hiperecogen

Aneuploidii

Boală renală polichistică

Trisomie 13 Trisomie 18

ARPKD ADPKD

Beckwith-Wiedemann Perlman Simpson-Golabi-Behmel

Ciliopatii Bardet-Biedl Meckel-Gruber Sindromul orofaciodigital

Sindroame cu creștere excesivă

Obstrucţii joase de tract urinar

Displazii scheletale Sindromul polidactilie coastă scurtă Sindromul Jeune

Boală renală multichistică

PUV Atrezie uretrală

Alte patologii Ivemark Zellweger Sindroame metabolice CMV

Figura 5. Etiologia rinichiului fetal hiperecogen

Tabelul 1. Rinichii hiperecogeni - caracteristici clinico-ecografice Afectare renală Istoric Anomalii chistică familial asociate a părinţilor

Dimensiunea rinichilor

Chisturi renale

Hidronefroză

Lichid amniotic

Boală renală polichistică AR

Crescută

Redus

Boală renală polichistică AD

Crescută

Uneori

Normal

Frecvent

În funcţie de gradul de obstrucţie

Patologie

Displazie chistică obstructivă Sindrom nefrotic (tip finlandez)

Crescută

Normal

Sindromul Beckwith-Wiedemann

Crescută

Normal sau crescut

Uneori

Sindromul Perlman

Crescută

Uneori

Normal sau crescut

Sindromul Simpson-Golabi-Behmel

Crescută

Normal sau crescut

Sindromul Meckel-Gruber

Crescută

Uneori

Redus

Trisomie

Crescută

Uneori

Normal

CMV

Crescută

Normal

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

prenatal diagnosis În etiologia rinichiului hiperecogen sunt implicate mai multe patologii, însă doar unele pot fi depistate prenatal ( figura 5).

Modificări chistice ale parenchimului renal

Patologia renală fetală care evoluează cu apariția de chisturi la nivelul parenchimului renal determină și modificări ale ecogenității. Displazia renală multichistică (MCDK) prezintă următoarele caracteristici ecografice(8,9): n multiple structuri chistice, cu pereți subțiri, fără conexiune între ele sau cu restul tractului urinar, distribuite aleator la nivelul rinichiului n rinichi măriți de volum n nu se poate evidenția pelvisul renal sau ureterul n parenchimul renal este hiperecogen n arterele renale nu se pot evidenția, în unele cazuri, utilizând ecografia Doppler color. Boala renală polichistică AR (ARPKD) are următoarele particularități ecografice (debut prenatal): n rinichi măriți de volum n parenchim renal hiperecogen (mai ales în zona medulară) n în general, nu se vizualizează chisturi n absența diferențierii cortico-medulare n creșterea în dimensiune a circumferinței abdominale n vezică urinară redusă în dimensiune n oligohidramnios. Boala renală polichistică AD (ADPKD) prezintă următoarele particularități ecografice (debut prenatal)(10,11,12,13,14):

n rinichi măriți de volum, cu parenchim renal hiper ecogen, cu sau fără multiple structuri chistice n accentuarea diferențierii cortico-medulare n comparativ cu ARPKD, rinichii au dimensiuni mai mici n chisturile sunt de dimensiuni mai mari (versus ARPKD) n volumul de lichid amniotic este normal sau redus (doar în unele cazuri).

Concluzie

O serie de patologii sunt corelate cu prezența rinichilor hiperecogeni, principalele caracteristici clinico-ecografice fiind redate în tabelul 1. Nu sunt citate complicații obstetricale specifice în timpul sarcinii și al nașterii. Evoluția depinde de substratul fiziopatologic al rinichilor hiperecogeni și de asocierea cu alte defecte structurale sau sindroame genetice. În cazurile izolate, prognosticul depinde de localizarea unilaterală sau bilaterală a patologiei. Afectarea bilaterală are un prognostic mai rezervat, fiind asociată cu oligohidramnios și hipoplazie pulmonară(15,16,17,18). Ecogenitatea crescută a parenchimului renal, chiar și în situația unei cantități normale de lichid amniotic la un făt fără alte defecte decelate, poate sugera prezența unei anomalii a parenchimului renal, cu posibilitatea apariției insuficienței renale după naștere sau în primii ani de viață, ceea ce impune urmărirea acestor cazuri (funcție renală, tensiune arterială). În majoritatea cazurilor, diagnosticul definitiv depinde de investigațiile postnatale. n

BIBLIOGRAFIE 1. Coady AM, Bower S. Twining’s textbook of fetal abnormalities. London: Churchill Livingstone; 2015. 2. Larsen WJ, editor. Human Embryology. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2002. 3. Rabinowitz R, Peters MT, Vyas S, et al. Measurement of fetal urine production in normal pregnancy by real-time ultrasonography. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1264–6. 4. Pilu G, Nicolaides KH. Diagnosis of fetal anomalies: The 18–23 week scan. Kidneys and Urinary Tract. London: Parthenon Publishing; 1999. p. 77–85. 5. Woolf AS, Price KL, Scambler PJ, Winyard PJD. Evolving concepts in human renal dysplasia. J Am Soc Nephrol 2004; 15(4):998e1007. 6. Winyard P, Chitty LS. Dysplastic and polycystic kidneys: diagnosis, associations and management. Prenat Diagn 2001;21:924–35. 7. Mashiach R, Davidovits M, Eisenstein B, et al. Fetal hyperechogenic kidney with normal amniotic fluid volume: a diagnostic dilemma. Prenat Diagn 2005;25:553–8. 8. Lazebnik N, Bellinger MF, Ferguson JE 2nd, et al. Insights into the pathogenesis and natural history of fetuses with multicystic dysplastic kidney disease. Prenat Diagn 1999;19:418–23. 9. Wacksman J, Phipps L. Report of the multicystic kidney registry: preliminary findings. J Urol 1993;150:1870–2. 10. Koptides M, Deltas CC. Autosomal dominant polycystic kidney disease: molecular genetics and molecular pathogenesis. Hum Genet 2000;107:115–26. 11. Demetriou K, Tziakouri C, Anninou K, et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease-type 2. Ultrasound, genetic and clinical correlations. Nephrol Dial Transplant 2000;15:205–11. 12. Somlo S, Markowitz GS. The pathogenesis of autosomal dominant polycystic kidney disease: an update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000;9:385–94. 13. MacDermot KD, Saggar-Malik AK, Economides DL, Jeffery S. Prenatal diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease (PKD1) presenting in utero and prognosis for very early onset disease. J Med Genet 1998;35:13–16. 14. Fick-Brosnahan GM, Tran ZV, Johnson AM, et al. Progression of autosomal-dominant polycystic kidney disease in children. Kidney Int 2001;59:1654–62. 15. Mallik M, Watson AR. Antenatally detected urinary tract abnormalities: more detection but less action. Pediatr Nephrol 2008;23:897–904. 16. Chitty LC, Altman DG. Charts of fetal size: kidney and renal pelvis measurements. Prenat Diagn 2003;23:891–7. 17. Cocchi G, Magnani C, Morini MS, et al. Urinary tract abnormalities (UTA) and associated malformations: data of the Emilia-Romagna Registry. IMER Group. Emilia-Romagna Registry on Congenital Malformations. Eur J Epidemiol 1996;12:493–7. 18. Zerres K, Mücher G, Bachner L, et al. Mapping of the gene for autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) to chromosome 6p21-cen. Nat Genet 1994;7:429–32.

original paper

perinatologia

Efectele expunerii la alcool asupra ficatului și miocardului fetal The effects of alcohol exposure on the liver and fetal myocardium

Daniela Pintican1, Ștefan Strilciuc2, Dan Mihu1 1. Disciplina Obstetrică-Ginecologie II, Universitatea „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, România 2. Departamentul de Sănătate Publică, Universitatea „Babeș-Bolyai”, Cluj-Napoca, România Autor corespondent: Daniela Pintican, e-mail: dr.daniela.pintican@gmail.com

ABSTRACT Introduction. Alcohol consumption during pregnancy exposes the child to the possibility of developing a series of physical and neurobehavioral disorders, among which fetal alcohol syndrome (FAS). The objective of our study was to evaluate the morphologic effects of pre-gestational and gestational exposure to alcohol on the fetal liver and myocardium. Materials and methods. We tested our hypothesis using a quasi-experimental, cross-sectional, comparative morphological study. The sample included 30 fetuses from female gestating rats. Results. In both exposure groups, alcohol was associated with histopathological changes in the fetal liver: important steatosis and congestion, and sharp-edged, hyperchromatic hepatocyte nuclei. Important capillary congestion was observed in the fetal myocardium. Conclusions. Our study enhances current knowledge on FAS by comparing different exposure durations. Further studies are required to evaluate the exact causal pathways of action, in order to develop effective population-based prevention strategies. Keywords: pregnancy, alcohol, liver, myocardium

REZUMAT Introducere. Consumul de alcool în timpul sarcinii expune fătul la o serie de modificări fizice și neurocomportamentale, printre care și sindromul alcoolic fetal (SAF). Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectelor expunerii pregestaţionale și gestaţionale la alcool, din punct de vedere morfologic, la nivelul ficatului și miocardului. Materiale și metode. Testarea ipotezei de cercetare s-a bazat pe un studiu morfologic cvasiexperimental, transversal, comparativ. Eșantionul din acest studiu a inclus 30 de feţi proveniţi de la femele gestante de șobolani. Rezultate. Alcoolul administrat în ambele perioade de expunere a determinat la feţi modificări histopatologice la nivelul ficatului: steatoză marcantă, congestie evidentă, nuclei hepatocitari hipercromi, colţuroși. La nivelul miocardului a fost observată congestia marcantă a capilarelor. Concluzii. Studiul prezent îmbogăţește nivelul actual de cunoștinţe în domeniul sindromului alcoolic fetal. Sunt necesare mai multe studii pentru evaluarea mecanismelor de acţiune ale alcoolului, cu scopul de a dezvolta strategii de prevenire la nivel populaţional. Cuvinte-cheie: sarcină, etanol, ficat, miocard

Introducere

Consumul de alcool în timpul sarcinii expune fătul la o serie de modificări fizice și neurocomportamentale, printre care și sindromul alcoolic fetal (SAF). Acesta este un sindrom congenital indus de expunerea fătului la alcool în perioada prenatală și se caracterizează prin: întârziere a dezvoltării prenatale și/sau postnatale, disfuncții ale sistemului nervos central, retard mintal și malformații cranio-faciale specifice sindromului(1). Gravitatea sindromului și debutul său depind în primul rând de vârsta gestațională, cantitatea și frecvența consumului, starea de sănătate a mamei, predispoziția genetică a fătului și a mamei, respectiv asocierea mai multor substanțe nocive (2). După consum, alcoolul străbate bariera placentară, ajungând în circulația fetală (3).

Alcoolul are o toxicitate importantă asupra organogenezei, mai ales în prima perioadă a sarcinii. În primul trimestru al sarcinii interferează cu migrarea și dezvoltarea celulelor sistemului nervos central, fenomen care duce la malformații la acest nivel(4). În al treilea trimestru al sarcinii este afectat în primul rând hipocampul, o structură cu un rol important în memorie și învățare (5). Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectelor expunerii pregestaționale și gestaționale la alcool, din punct de vedere morfologic, la nivelul ficatului și al miocardului. Un obiectiv secundar a fost compararea efectelor în funcție de durata expunerii, pentru a stabili dacă factorul temporal prezintă efecte cumulative. Importanța acestui studiu constă în identificarea unor căi etiopatogenetice care să permită o mai bună

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

original paper înțelegere a acestei afecțiuni, aspect foarte important în dezvoltarea strategiilor de prevenire a SAF.

Materiale și metode

Loturile de studiu Testarea ipotezei de cercetare s-a bazat pe un studiu morfologic cvasiexperimental, transversal, comparativ. Eșantionul din acest studiu a inclus 30 de feți proveniți de la femele gestante de șobolani, rasa Wistar, cu greutate între 180 și 200 g, în vârstă de 16 săptămâni, primipare provenite din Biobaza UMF „Iuliu Hațieganu”, ClujNapoca, menținute în condiții de vivarium adecvate, la Biobaza Disciplinei de Fiziologie. Pentru studiu s-a obținut Acordul Comisiei de Etică nr. 438/24.07.2016, aprobat de UMF „Iuliu Hațieganu”, ClujNapoca. Experimentele au fost efectuate în Laboratorul de Cercetări Experimentale din cadrul Departamentului de Fiziologie al aceleiași universități. Loturile de feți (10 șobolani în fiecare lot) proveniți de la animale femele gestante au fost împărțite astfel: n Lotul I - martor, feți rezultați de la femele cărora nu li s-a administrat alcool. n Lotul II - feți rezultați de la femele la care s-a administrat alcool timp de 20 de zile pe perioada gestației. n Lotul III - feți rezultați de la femele la care s-a administrat alcool timp de 50 de zile (30 de zile pregestație și 20 de zile pe durata gestației). Tehnica de studiu Administrarea alcoolului s-a făcut prin gavaj orofaringian: alcool etilic 30% în doză de 2 ml/kg corp/ zi - echivalentul a 3 sticle de bere (500 ml) și 1 pahar de vin la un adult de 60 kg (6). Durata administrării a fost de 20 de zile, având în vedere că durata unei sarcini normale la termen este de 20 de zile la șobolani. Pentru expunerea în pregestație, s-a ales un interval de 30 de zile, pentru a simula o administrare cronică înainte de sarcină - echivalentul unui an înainte de sarcină la om. Pregătirea animalelor pentru gestație s-a făcut după metoda Ladoși, adaptată pentru rozătoare: gonadotropină serică bovină (PMSG) - fiole de 600 UI pentru stimulare foliculară; gonadotropină corionică (hCG), fiole de 1500 UI, pentru inducerea ovulației, produs administrat la 48 de ore după PMSG. Fecundarea s-a produs cu ajutorul unui mascul introdus la femele, după 24 de ore de la administrarea hCG. Extragerea feților s-a realizat în ziua a 20-a de gestație, prin operație cezariană de la femele anesteziate cu Ketamină - Xilazină (2:1) 0,1 ml/100 g/corp. Recoltarea țesuturilor de la feți (ficat și miocard) s-a efectual în vederea analizei histopatologice. La terminarea experimentului, animalele au fost eutanasiate cu supradoză de Ketamină 10%. Analiza histopatologică Fetușii au fost prelevați și conservați în formol până la efectuarea examenului necropsic. Aceștia au fost secționați longitudinal pe linia sagitală și s-a realizat examinarea macroscopică a organelor. Probele au fost

recoltate conform recomandărilor Societății Europene de Patologie Toxicologică (ESTP). Probele recoltate, reprezentate de ficat și miocard, au fost introduse în soluție de formol tamponat, neutru 10%, în vederea fixării. După fixare, în vederea efectuării examenului histopatologic, probele au fost prelucrate după tehnica la parafină. S-au efectuat secțiuni seriate la o grosime de 4 micrometri cu ajutorul microtomului Leica RM 2125 RT, secțiunile fiind etalate pe lame histologice uzuale pentru examenul histopatologic, prin colorarea hematoxilină-eozină. Protocolul urmat pentru colorația (hematoxilină și eozină) H&E a fost următorul: deparafinarea probelor, prin introducerea în două băi de xilen timp de 3 minute, hidratarea probelor în 3 băi succesive de alcool etilic (100% - 3 minute, 90% - 3 minute și 70% - 3 minute), urmate de imersarea în apă distilată. În continuare, probele au fost introduse în hematoxilină Gill 2 timp de 2 minute, spălate într-o baie de apă de robinet timp de 3 minute, imersate în soluție de eozină-f loxină timp de un minut și spălate în apă de robinet. Apoi s-a procedat la deshidratarea probelor în 3 băi succesive de alcool etilic (70% - 3 minute, 90% - 3 minute și 100% - 3 minute), clarificarea prin imersarea în xilen timp de 3 minute, de două ori, și în final montarea (în mediu de montare), urmată de examinarea la microscop. Preparatele au fost examinate cu ajutorul unui microscop Olympus BX 41, iar imaginile au fost preluate cu o cameră digitală Olympus UC325 și prelucrate cu ajutorul programului de achiziție și prelucrare de imagini Olympus Stream Basic.

Rezultate

În ceea ce privește modificările hepatice, la lotul-martor morfologia macro- și microscopică a ficatului a fost una normală, în citoplasma hepatocitelor fiind prezente fine vacuole lipidice și de glicogen, iar în parenchim s-a observat prezența unor focare de eritropoieză extramedulară (figura 1). La animalele din ambele loturi tratate cu alcool s-a observat o creștere marcantă a cantității de lipide din citoplasma hepatocitelor fetale, acestea fiind hipertrofiate, având citoplasma intens vacuolizată, severitatea

Figura 1. Ficat, lot-martor, aspect histologic normal, caracteristic acestui stadiu de dezvoltare, HE x400

Pintican et al.

Efectele expunerii la alcool asupra ficatului și miocardului fetal

perinatologia

leziunilor fiind mai mare la lotul la care s-a administrat alcool 50 de zile. În lotul de expunere pregestație-gestație se observă, de asemenea, fenomene de eritropoieză extramedulară (figura 2). De asemenea, se observă dilatarea capilarelor sinusoide și atrofierea venelor centrolobulare. Majoritatea nucleilor hepatocitari au fost hipercromi, colțuroși (cariopicnoză), fenomenul fiind mai evident în cazul feților proveniți de la femele care au primit alcool 50 de zile (figura 3). În ceea ce privește modificările de la nivel cardiac, nu s-au observat defecte septale atriale sau ventriculare la niciun animal luat în studiu. Referitor la histologia miocardică, la animalele repartizate în lotul-martor morfologia fibrelor miocardice a fost una normală. În cazul animalelor cărora li s-a administrat alcool pe perioada gestației (20 de zile), morfologia miocardică a fost similară cu cea a lotului-martor, singura leziune evidentă fiind o ușoară vacuolizare a fibrelor miocardice (figura 4). La animalele supuse efectelor alcoolului o perioadă lungă - pregestație (30 de zile) și gestație (20 de zile) - s-a

observat congestia evidentă a capilarelor miocardice și prezența unor vacuole în citoplasma celulelor de la acest nivel (figura 5).

Figura 2. Ficat, lot expunere gestaţie: ușoară congestie a capilarelor sinusoide, vacuolizarea moderată a hepatocitelor; HE x400

Figura 3. Ficat, lot expunere pregestaţie-gestaţie: steatoză marcantă, congestie evidentă, nuclei hepatocitari hipercromi, colţuroși; HE x400, bară=50 µm

Figura 4. Miocard, lot expunere gestaţională: ușoară vacuolizare a fibrelor miocardice; HE x400

Figura 5. Miocard, lot expunere pregestaţie-gestaţie: congestia marcantă a capilarelor; HE x400

Discuții

Atât la nivel ficatului, cât și la nivelul miocardului au fost observate efecte semnificative asupra organogenezei fetale, după administrarea cronică a alcoolului. Acest fenomen este important, deoarece modelul animal ales are valoare comparativă documentată în literatură pentru studiul FAS (9). Deși recomandările referitoare la consumul de alcool pentru femeile însărcinate recomandă abstinența totală în perioada sarcinii(10), studiul actual pune în evidență efectele cumulate pe care le aduce consumul cronic. Deși există un număr mare de publicații care studiază efectele consumului matern asupra defectelor congenitale ale inimii, concluziile acestora nu sunt consistente (11). În concordanță cu o metaanaliză pe această temă publicată în 2011, expunerea loturilor de șobolani la alcool în perioadele de pregestație-gestație și gestație nu a determinat anomalii congenitale ale cordului(12).

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

original paper La nivel vascular, administrarea zilnică de alcool matern în timpul ultimului trimestru de sarcină induce modificări fetale, precum rigiditate arterială crescută, conform unui model experimental pe ovine (13). Similar, studiul nostru confirmă modificări la nivel de miocard, accentuate de consumul cronic. Studii anterioare au arătat faptul că alcoolul etilic inhibă dezvoltarea hepatică și inhibă activitatea enzimei ornitin decarboxilază la feți. Având în vedere aceste aspecte, determinarea greutății hepatice ar putea fi un marker important în evaluarea toxicității hepatice a acestei substanțe (14). Pentru acest lot de șobolani, în contrast cu literatura de specialitate (15), nu s-a observat prezența icterului atribuit expunerii la alcool. SAF este o problemă de sănătate publică în evoluție. La nivel socioeconomic, consumul de alcool în timpul sarcinii este atribuit sărăciei(7). Totuși, în ultimii ani (2010-2015), acesta are o creștere constantă în țările

dezvoltate (8). Din acest motiv, sunt necesare studii suplimentare pentru evaluarea mecanismelor de acțiune ale alcoolului, cu scopul de a adapta strategiile de prevenire la nivel populațional. Deși modelul de studiu prezintă anumite limitări, precum numărul limitat al lotului și nivelul de analiză calitativ, studiul prezentat îmbogățește nivelul actual de cunoștințe în domeniul SAF prin analiza comparativă a timpului de expunere la alcool.

Concluzii

Alcoolul administrat la loturile de șobolani a determinat la feți apariția unor modificări morfologice semnificative la nivel hepatic și modificări mici la nivelul miocardului. Alcoolul administrat în perioada pregestație-gestație la femele determină la feți modificări histopatologice mai evidente decât dacă este administrat doar în perioada gestației. n

BIBLIOGRAFIE 1. Popova S, Lange S, Probst C, et al. Estimation of national, regional, and global prevalence of alcohol use during pregnancy and fetal alcohol syndrome: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Heal 2017; 5(3):e290–9. 2. del Campo M, Jones KL. A review of the physical features of the fetal alcohol spectrum disorders. Eur J Med Genet 2017; 60(1):55–64. 3. Joya X, Friguls B, Ortigosa S, et al. Determination of maternal-fetal biomarkers of prenatal exposure to ethanol: A review. J Pharm Biomed Anal 2012; 69:209–22. 4. Abbott CW, Kozanian OO, Kanaan J, et al. The Impact of Prenatal Ethanol Exposure on Neuroanatomical and Behavioral Development in Mice. Alcohol Clin Exp Res 2016; 40(1):122–33. 5. Coles CD, Goldstein FC, Lynch ME, et al. Memory and brain volume in adults prenatally exposed to alcohol. Brain Cogn 2011; 75(1):67–77. 6. Kerr WC, Stockwell T. Understanding standard drinks and drinking guidelines. Drug Alcohol Rev 2012; 31(2):200–5. 7. McKinney CM, Chartier KG, Caetano R, et al. Alcohol availability and neighborhood poverty and their relationship to binge drinking and related problems among drinkers in committed relationships. J Interpers Violence 2012; 27(13):2703–27. 8. Lanting CI, van Dommelen P, van der Pal-de Bruin KM, et al. Prevalence and pattern of alcohol consumption during pregnancy in the Netherlands. BMC Public Health 2015; 15(1):723. 9. D’Souza El-Guindy NB, Kovacs EJ, De Witte P, et al. Laboratory models available to study alcohol-induced organ damage and immune variations: choosing the appropriate model. Alcohol Clin Exp Res 2010; 34(9):1489–511. 10. NHS, UK – Drinking Guidelines for Pregnancy and Breastfeeding. 11. Yang J, Qiu H, Qu P, et al. Prenatal Alcohol Exposure and Congenital Heart Defects: A Meta-Analysis. Dastgiri S, editor. PLoS One 2015; 10(6):e0130681. 12. Dolk H, Loane M, Garne E, et al. Congenital Heart Defects in Europe: Prevalence and Perinatal Mortality, 2000 to 2005. Circulation 2011; 123(8):841–9. 13. Parkington HC, Kenna KR, Sozo F, et al. Maternal alcohol consumption in pregnancy enhances arterial stiffness and alters vasodilator function that varies between vascular beds in fetal sheep. J Physiol 2014; 592(12):2591–603. 14. Meyers AFA, Gong Y, Zhang M, et al. Liver development in a rat model of fetal alcohol syndrome. Dig Dis Sci 2002; 47(4):767–72. 15. Caputo C, Wood E, Jabbour L. Impact of fetal alcohol exposure on body systems: A systematic review. Birth Defects Res Part C Embryo Today Rev 2016; 108(2):174–80.

Medicina perinatală în secolul XXI

al XII-lea CONGRES NAŢIONAL de MEDICINĂ PERINATALĂ 29 – 30 septembrie 2017, Cluj-Napoca, România

COMITETUL ORGANIZATORIC AL CONGRESULUI

SECRETARIAT ȘTIINȚIFIC

PREȘEDINTE COPREȘEDINTE SECRETAR

Daniel MUREȘAN Gabriela ZAHARIE Dan ONA

Iulian GOIDESCU

Gabriela CARACOSTEA Gheorghe CRUCIAT

Romeo MICU Silivia STOICESCU

Ioana ROTAR

Tunde KOVACS Georgiana NEMETI Mihai SURCEL

COMITETUL NAŢIONAL ȘTIINŢIFIC Prof. Dr. Ivona ANGHELACHE LUPAȘCU

Prof. Dr. Mircea ONOFRIESCU

Prof. Dr. Garbiel BĂNCEANU

Prof. Dr. Dimitrie PELINESCU-ONCIUL

Prof. Dr. Ștefan BUŢUREANU

Prof. Dr. Zenovia PRICOP

Prof. Dr. Nicolae CERNEA

Prof. Dr. Lucian PUȘCAȘIU

Prof. Dr. Decebal HUDIŢĂ

Prof. Dr. Nicolae SUCIU

Prof. Dr. Bogdan MARINESCU

Prof. Dr. Bela SZABO

Prof. Dr. Dan MIHU

Prof. Dr. Petrache VÂRTEJ

Prof. Dr. Liliana NOVAC

Prof. Dr. Gabriela ZAHARIE

Gen. Brig. Conf. Dr. Cornel Petre BRĂTILĂ Conf. Dr. Florin ANCA Conf. Dr. Iolanda BLIDARU Prof. Dr. Dorin GRIGORAȘ Conf. Dr. Cristina NEAGU Conf. Dr. Dan ONA Conf. Dr. Dan PĂSCUŢ Conf. Dr. Carmen RĂDULESCU Prof. Dr. Manuela RUSSU Conf. Dr. Ruxandra STĂNCULESCU

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

neonatology

A new concept for preventing allergies: training the immune system Un nou concept în prevenirea alergiilor: antrenarea sistemului imunitar

S. Vlădăreanu*, A. Milulescu*, A. Filipescu, R. Vlădăreanu Department of Obstetrics-Gynecology and Neonatology, “Elias” University Hospital, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest Corresponding author: Amelia Milulescu, e-mail: amelia.milulescu@gmail.com * Authors with equal contribution.

ABSTRACT Allergies, besides obesity and cardiovascular diseases, are one of the main noncommunicable diseases that can develop in the first 1000 days postpartum. In the last several decades, the incidence of asthma, atopic dermatitis and food allergies has increased, a fact that represents a problem for all the clinicians who provide healthcare for pregnant women and newborns. Currently, there are evidence that support the idea that breastfeeding, compared with feeding formula with intact cow milk protein, for at least four months, delays or prevents the occurrence of cow milk allergies and atopic dermatitis. In regard to hydrolyzed formulas, there are comparative studies that indicate that not all formulas have the same protective benefit. Exclusive breastfeeding seems to have a preventive effect on the development of allergic disease (asthma, atopic dermatitis) up to 2 years of age. Some probiotics, prebi otics and synbiotics have the ability to influence the response of the immune system. The underlying immunological mechanism of the effects of the three aforementioned products continues to be discovered, with new findings for dendritic cells, effector lymphocytes, T regulatory cells, natural killer T cells and B cells. There are three keys periods that can train and stimulate the development of immune system: pregnancy, breast feeding period and early childhood. The aim of this clinical report is to review the dietary options during pregnancy, lactation and the first year of life that can affect the development of atopic disease in early life. Keywords: maternal diet, breast feeding, food allergies, atopic dermatitis, prebiotics

REZUMAT Alergiile, pe lângă obezitate sau bolile cardiovasculare, sunt printre principalele boli netransmisibile care pot apărea în primele 1000 de zile post-partum. În ultimele decenii, incidenţa astmului, a dermatitei atopice şi a alergiilor alimentare a cunoscut o creştere semnificativă, devenind astfel o problemă pentru toate specialităţile medicale implicate în îngrijirea femeile gravide şi a nou-născuţilor. În prezent, există dovezi care susţin ideea că alăptarea, în comparaţie cu formulele ce conţin proteine din lapte de vacă integrale, timp de cel puţin patru luni, întârzie sau previne apariţia alergiilor la proteina laptelui de vacă și a dermatitei atopice. În ceea ce privește formulele hidrolizate, există studii comparative care indică faptul că nu toate formulele au același grad de protecţie. Alăptarea exclusivă pare să aibă un efect preventiv asupra dezvoltării bolilor alergice (astm, dermatită atopică) de până la doi ani. Unele probiotice, prebiotice şi sinbiotice au abilitatea de a influenţa răspunsul sistemului imunitar. Mecanismele imunologice care stau la baza efectelor probioticelor, prebioticelor şi sinbioticelor continuă să fie din ce în ce mai bine definite, noi mecanisme fiind descrise pentru celulele dendritice, celule epiteliale, celulele T regulatoare, limfocite, celulele T „natural killer” și celulele B. Există trei perioade-cheie care pot antrena și stimula dezvoltarea sistemului imunitar: sarcina, perioada de alăptare şi perioada de sugar. Scopul acestui articol este de a revizui opţiunile alimentare din timpul sarcinii, lactaţiei și din primul an de viaţă care pot determina dezvoltarea bolilor atopice în copilărie. Cuvinte-cheie: dieta maternă, alăptare, alergii alimentare, dermatită atopică, prebiotice

Introduction

It is by now recognized that the earliest nutritional influence on atopic disease in infants is the nutritional diet of the pregnant woman. However, not all studies have supported the protective effect of a maternal exclusion diet (including the exclusion of cow milk and eggs) on the development of atopic disease in infants, as summarized in a 2006 Cochrane review(3,4,5). Although data is still conflicting, there is no demonstrated significant benefit for children whose mothers had a

restrictive diet during breastfeeding(6,7,8). There was found a possible reduction of the incidence of atopic dermatitis in children in their first two years of life in some studies, but no difference after two years(9). Short-chain galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides (GOS/FOS) supplementation of the partially hydrolysed cow’s milk formula influences the immune system by lowering IgE, that is directly involved in the allergic mechanism, and also by lowering the IgG1, IgG2 and IgG3, whereas no effect on IgG4 was observed. The IgG1

perinatologia

Vlădăreanu et al. A new concept for preventing allergies...

Table 1. Advantages of prebiotics over antibiotics and probiotics Advantages over antibiotics n Not allergenic n Safe for long-term consumption n Do not stimulate the antimicrobial resistance genes n Do not stimulate side effects

value of the cow’s milk protein decreases significantly when prebiotics are added to the fomula(10). The use of prebiotics is one of the tree strategies used in manipulating the intestinal microbiota. Prebiotics are undigestible food ingredients that stimulate selectively the proliferation or/and the activity of the already existing bacterial population. This strategy offers more advantages than the use of antibiotics or probiotics (Table 1). Recent studies have brought more and more evidence that suggests that early colonization of the intestinal tract by an appropriate intestinal microbiota is very important for the healthy maturation of the immune system(11). Although it is well known that the only food that satisfies the nutritional needs of a newborn is human milk, there are cases when breastfeeding is interrupted and babies are fed with infant formula, or cases of mothers who don’t produce enough milk in order to fulfill the nutritional needs of the baby and they add infant formula. There are several studies which reported that the oligosaccharides found in human milk acted as prebiotics(12,13). Particularly, studies have shown that by adding prebiotics (galactooligosaccharides and fructooligosaccharides) mixtures to the infant formula, the growth of bacilli and Bifidobacteria is being stimulated(14), which lead to a change in the chain of fatty acids, making their biological profile closer to the one observed in infants who were breastfed, and also reduces the incidence of infections and allergic events during the first two years of life(15). The positive effects of using probiotics have stimulated an intense interest in determining if the same results can be achieved by using prebiotics. Some animal feeding studies have demonstrated that prebiotics can induce the immune response of Th1, re-balance Th2 biased responses, and also suppress allergenic synthesis of IgE. Currently, there have been reports from different randomized controlled studies which concluded that prebiotics may be able to replicate the exact benefits that have been seen for probiotics in the prevention of allergies(16). Prebiotics added to infant formula rarely produce any side effects. Among the minor effects that can appear, we can mention flatulence or abdominal bloating, but only for doses greater than 20 g per day, and diarrhea and abdominal cramps for doses greater than 50 g per day(17). Although World Allergy Organization (WAO) recommends the use of prebiotic supplements in not exclusively breastfed infants and not using the prebiotic supplement in exclusively breastfed infants, a recent study, made by Boyle et al.(18), concluded that the use of pHF-prebiotic formula showed a persistent immune-modulatory effect and, possibly, also reduced the occurrence of allergic manifestations in infants to whom solids were introduced in the diet according to guidelines (>18 weeks).

Advantages over probiotics n They stimulates organisms already existent in the host n Resistant to acid, protease and bile during intestinal passage n They have physicochemical properties

Conclusions

Despite some studies that showed an increased risk of allergic disease with exclusive breast-feeding, the overall benefits of breastfeeding on the general health of the child are likely to outweigh the potential drawbacks, regardless of the allergic status of the mother or child. The prevention of allergy symptoms is very important in order to reduce the risk of chronic disease in the adult life. Although the current guidelines do not recommend the use of prebiotics, more targeted studies have shown beneficial effects, mostly in reducing the occurrence of allergic manifestations in infants to whom solids were introduced in the diet according to guidelines. n

REFERENCES 1. Eichenfield LF, Hanifin JM, Beck LA, et al. Atopic dermatitis and asthma: parallels in the evolution of treatment. Pediatrics. 2003; 111:608–616. 2. Kull I, Wickman M, Lilja G, et al. Breast feeding and allergic diseases in infants – a prospective birth cohort study Archives of Disease in Childhood 2002; 87:478-481. 3. Kramer MS, Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance during pregnancy and/or lactation for preventing or treating atopic disease in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (3): CD000133. 4. Falth-Magnusson K, Kjellman NI. Allergy prevention by maternal elimination diet during late pregnancy: a 5-year follow-up of a randomized study. J Allergy Clin Immunol. 1992; 89: 709–713. 5. Lilja G, Dannaeus A, Foucard T, Graff-Lonnevig V, Johansson SG, Oman H. Effects of maternal diet during late pregnancy and lactation on the development of IgE and egg- and milkspecific IgE and IgG antibodies in infants. Clin Exp Allergy. 1991; 21:195–202. 6. Lack G, Fox D, Northstone K, Golding J. Factors associated with the development of peanut allergy in childhood N Engl J Med, 348 (2003), pp. 977–985. 7. Herrmann ME, Dannemann A, Gruters A, Radisch B, Dudenhausen JW, Bergmann R, et al. Prospective study of the atopy preventive effect of maternal avoidance of milk and eggs during pregnancy and lactation Eur J Pediatr, 155 (1996), pp. 770–774. 8. G Hattevig, N Sigurs, B Kjellman Effects of maternal dietary avoidance during lactation on allergy in children at 10 years of age Acta Paediatr, 88 (1999), pp. 7–12. 9. Muraro A, Dreborg S, Halken S, et al. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Part III: critical review of published peer-reviewed observational and interventional studies and final recommendations. Pediatr Allergy Immunol. 2004; 15:291–307. 10. van Hoffen E, Ruiter B, Faber J, M’Rabet L, Knol EF, Stahl B, Arslanoglu S, Moro G, Boehm G, Garssen J. A specific mixture of short-chain galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides induces a beneficial immunoglobulin profile in infants at high risk for allergy; Allergy. 2009 Mar; 64(3):484-7. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01765.x. Epub 2008 May 27. 11. Lahtinen S, Ouwehand A, Collado MC, Salminen S, Vesterlund S, Tang M and Satokari R (2008). Mechanisms of Probiotics, in Handbook of Probiotics and Prebiotics, Second Edition (eds Y. K. Lee and S. Salminen), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9780470432624.ch5 12. Bode L. Human milk oligosaccharides: Prebiotics and beyond Nutrition Reviews, 67 (s2) (2009), pp. S183–S191. 13. MB Engfer, B Stahl, B Finke, G Sawatzki, H Daniel. Human milk oligosaccharides are resistant to enzymatic hydrolysis in the upper gastrointestinal tract American Journal of Clinical Nutrition, 71 (6) (2000), pp. 1589–1596. 14. XM Ben, J Li, ZT Feng, SY Shi, YD Lu, R Chen, et al. Low level of galacto-oligosaccharide in infant formula stimulates growth of intestinal Bifidobacteria and Lactobacilli World Journal of Gastroenterology, 14 (42) (2008), pp. 6564–6568. 15. S Arslanoglu, GE Moro, J Schmitt, L Tandoi, S Rizzardi, G Boehm. Early dietary intervention with a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life Journal of Nutrition, 138 (6) (2008), pp. 1091–1095. 16. Lee, Yuan Kun, and Seppo Salminen. Andbook of Probiotics and Prebiotics. New Jersey: Wiley, 2009. 17. Randi J Bertelsen, Elizabeth T Jensen, Tamar Ringel-Kulk. Use of probiotics and prebiotics in infant feeding, Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, Volume 30, Issue 1, February 2016, Pages 39-48, http://doi.org/10.1016/j.bpg.2016.01.001. 18. Boyle et al. Partially hydrolysed, prebiotic supplemented whey formula for the prevention of allergic manifestations inå high risk infants: a multicentre double-blind randomised controlled trial. Clinical and Translational Allergy 2015 5(Suppl 3):P30.

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

neonatology - case report

Bloc atrioventricular congenital la nou-născut din mamă cu lupus eritematos sistemic prezentare de caz Congenital atrioventricular heart block in a newborn from mother with systemic lupus erytematosus - case report

Simona Vlădăreanu1, Iulia Petrescu2, Aurora Popa3, Alina Dumitrescu4 1. Medic primar neonatolog, Spital Universitar de Urgenţă „Elias”, conferenţiar dr., UMF „Carol Davila” București 2. Medic primar neonatolog, Spitalul Universitar de Urgenţă „Elias” București 3. Medic primar neonatolog, Spitalul Universitar de Urgenţă „Elias” București 4. Medic rezident neonatolog, Spitalul Universitar de Urgenţă „Elias” București

ABSTRACT Introduction. Congenital atrioventricular block (BAVC) in the absence of other malformations or structural cardiac abnormalities is most often due to the transplacental transfer of maternal autoimmune antibodies anti-RO (SSA) or anti-LA (SSB) found in the serum of mothers with systemic lupus erytematosus or Sjögren sindrom. Only in 1-2% of cases, autoantibodies can affect fetal myocardial tissue, causing inflammation, subsequently fibrosis, ultimately leading to blocking in the atrioventricular node. The damage of the leading tissue can produce grade I, II or III (complete) atrioventricular block and can start in utero, at birth, or in the early neonatal period. While grade I and II atrioventricular block are reversi ble, BAV III (atrioventricular block) is always irreversible and its treatment consists in permanent pacing. Newborn babies may develop dilated cardiomyopathy. Case presentation. We present a case of neonatal bradyarrythmya, with onset in the first 48 hours of life, appearing in a newborn male, at term, without structural cardiac abnormalities, rhythm disorder detected on EKG by BAV grade II Mobitz I (Luciani-Weckebach period) and Mobitz II. We searched for and found antilupus antibodies in the serum of the mother, without having been presented at birth, or with a history of autoimmune disease. The particularity of the case consisted in the association of rhythm disorder with signs of superior digestive haemorrhage, and after that, ulceronecrotic enterocolitis. Besides the treatment of bradyarrhythmia with atropine, the administration of nonspecific human immunoglobulins has proven efficient in this case, leading to gradual disparagement of BAVC in a few days of treatment, the newborn being healthy at twelve days of life. Conclusion. The early diagnosis and prompt management were important in this case for a good prognosis and for preventing the complications. Keywords: congenital atrioventricular heart block, newborn, lupus antibodies

REZUMAT Introducere. Blocul atrioventricular congenital (BAVC), în absenţa unor malformaţii sau anomalii cardiace structurale majore, este datorat cel mai frecvent transferului transplacentar al anticorpilor materni autoimuni anti-Ro (SSA) și/sau anti-La (SSB), depistaţi în serul mamelor cu lupus eritematos sistemic sau sindrom Sjögren. Doar în 1-2% dintre cazuri autoanticorpii pot afecta ţesutul de conducere miocardic fetal, producând inflamaţie, ulterior fibroză și, în final, ducând la blocarea conducerii în nodul atrioventricular. Afectarea ţesutului de conducere se poate manifesta prin BAV grad I, II sau III (complet) și poate debuta in utero, la naștere sau în perioada precoce neonatală. În timp ce BAV de gradul I și II sunt reversibile, BAV complet este întotdeauna ireversibil, iar tratamentul lui constă în pacing permanent. Nou-născuţii afectaţi pot dezvolta cardiomiopatie dilatativă. Prezentare de caz. Prezentăm un caz de bradiaritmie neonatală, cu debut în primele 48 de ore de viaţă, apărut la un nou-născut de sex masculin, la termen, fără anomalii structurale cardiace, cu tulburare de ritm obiectivată pe EKG prin BAV de grad II tip Mobitz I (perioadele Luciani-Weckebach) și Mobitz II. S-au căutat și au fost depistaţi anticorpii antilupici în serul mamei, fără ca aceasta să fi prezentat la naștere sau în antecedente manifestări de boli autoimune. Particularitatea cazului a constat în asocierea tulburării de ritm cardiac cu manifestări de hemoragie digestivă superioară și ulterior debut de enterocolită ulceronecrotică. Pe lângă tratamentul bradiaritmiei cu atropină, administrarea de imunoglobuline umane nespecifice s-a dovedit eficientă în acest caz, ducând la dispariţia treptată a BAVC în câteva zile de tratament, nou-născutul externându-se sănătos la 12 zile de viaţă. Concluzii. Diagnosticul precoce și managementul prompt în acest caz sunt importante pentru un prognostic bun și pentru prevenirea apariţiei complicaţiilor. Cuvinte-cheie: bloc atrioventricular congenital, nou-născut, autoanticorpi lupici

Vlădăreanu et al. Bloc atrio-ventricular congenital la nou-născut...

Introducere

Blocul atrioventricular congenital (BAVC), ca manifestare principală a lupusul neonatal (LN), este o formă de boală autoimună dobândită pasiv, în care autoanticorpii materni față de ribonucleotidele intracelulare Ro (SS-A) și La (SS-B) traversează placenta și afectează țesutul cardiac de conducere fetal anterior normal(2). Blocul atrioventricular (BAV) complet ireversibil este în principal manifestare cardiacă, deși unii copii pot dezvolta alte complicații cardiace, precum fibroelastoză endocardială sau insuficiență valvulară, chiar în absența blocului cardiac. Cele mai frecvente forme de prezentare a LN sunt BAVC, precum și afectarea dermatologică (rash neonatal caracteristic) și hepatobiliară (anomalii ale nivelurilor enzimelor hepatice și icter). Mai rar se pot asocia și anomalii splenice, hematologice (anemie, leucopenie și trombocitopenie) și ale SNC(2,9,10), datorate tot anticorpilor anti-Ro/La. Spre deosebire de BAVC complet, celelalte manifestări ale LN sunt de obicei autolimitante(1), dispărând odată cu epurarea autoanticorpilor. BAVC are, din fericire, o incidență redusă. Rata de apariție a LN este considerată a fi de 2-3% din toate nașterile din rândul mamelor cu Ac anti-Ro sau anti-La. Rata de recurență crește la 18% în cazul mamelor care au mai avut un copil anterior afectat(60). În timp ce mamele pot avea boli autoimune, precum lupus eritematos sistemic (LES) sau sindrom Sjögren, aproximativ jumătate dintre mame sunt asimptomatice la momentul diagnosticării LN. Testarea serului matern relevă titruri pozitive de anticorpi anti-Ro și/sau anti-La, evaluate prin metoda ELISA(2). BAVC poate fi detectat in utero, la naștere sau în perioada neonatală. BAV poate fi complet (gradul III) sau incomplet (gradul I sau II) (figura 1). Patogenie. Mecanismul de producere a LN nu este pe deplin înțeles. Studii recente au evidențiat că, la aproximativ 12 săptămâni de gestație, anticorpii materni de tip IgG împotriva riboproteinelor intracelulare Ro și La sunt transportați

perinatologia

activ prin placentă și se fixează specific pe celulele țesutului cardiac fetal de conducere, producând inflamație și ulterior cicatrizare și fibroză. Există, de asemenea, un element de maturare a sistemului imun fetal implicat în dezvoltarea bolii imune fetale. Mecanismul cardiomiopatiei tardive după naștere este necunoscut(2). Diagnosticul fetal - BAVC se detectează in utero fie prin auscultație, fie la examenul ecocardiografic de rutină în sarcinile cu risc scăzut. Ecocardiografia fetală bidimensională M-mod și tehnica Doppler confirmă și stabilesc gradul de BAV, precum și modificările secundare dilatației cardiace (regurgitație tricuspidiană, pericardită, hidrops fetal) și exclud anomalii cardiace majore responsabile de BAV fără anticorpi (isomerism atrial stâng, cu sau fără defect septal atrioventricular, inversiune ventriculară)(2) ( figurile 2 și 3). Serul matern va fi testat prin metoda ELISA pentru depistarea de anticorpi anti-Ro și/sau anti-La(1,2). La femeile gravide cu Ac anti-Ro/La se indică ecocardiografii fetale Doppler, seriate, la cel puțin două săptămâni, începând din săptămâna a 16-a de sarcină, pentru a determina intervalul PR mecanic și a identifica BAV reversibil(1,6,8). Grupul cu risc crescut este reprezentat de acele mame cu titru crescut de anticorpi anti-Ro/La, precum și acelea cu sarcini anterior afectate. Opțiuni terapeutice. Tratamentul BAV diagnosticat in utero nu este bine stabilit. Nu se indică terapie profilactică, ci doar monitorizare prin ecocardiografii seriate în cazul sarcinilor cu risc. În prezența simptomelor de alarmă sunt indicate: betametazona/dexametazona și/sau imunoglobuline intravenoase, precum și simpatomimetice în cazul unei rate ventriculare fetale <50-55 bpm. Terapii mai agresive sunt considerate plasmafereza și pacing in utero. Evoluția BAVC se face prin ecografii săptămânale și se impune nașterea electivă prin cezariaă la 36-37 de săptămâni sau mai devreme dacă se evidențiază apariția complicațiilor cardiace(8). După naștere, tratamentul este în principal simptomatic și de susținere cardiacă. În BAVC de tipul I, tratamentul constă în administrarea de atropină, care crește temporar Figure 1. Tipuri de BAV (https://ekg.academy/ecgLessons/ heartBlockAsset)

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

neonatology - case report

Figura 2. BAV complet. Ecocardiografie fetală - înregistrare modul M

Figura 3. BAV complet. Ecocardiografia fetală evidenţiază disociaţia dintre contracţiile atriale și ventriculare (înregistrare Doppler)

conducerea atrioventriculară. O abordare terapeutică mai agresivă prin implantare de pacing temporar sau permanent se indică în cazurile care nu răspund la terapia medicală. Prognostic și mortalitate. Severitatea BAV complet este ilustrată de rata de mortalitate de 20% și de necesitatea implantării de pacemaker permanent la 60% dintre supraviețuitori, adesea în primul an de viață(2,12). Rata de supraviețuire la nou-născuții cu BAV congenital este de 85%, în absența anomaliilor cardiace structurale(2). Rata de mortalitate crescută se înregistrează la fetușii diagnosticați in utero cu hidrops fetal. Pacienții cu BAVC care au asociate boli cardiace structurale au o rată crescută de morbiditate și mortalitate, mai ales ca urmare a afecțiunii cardiace în sine, decât a necesității unui pacemaker(2). Cardiomiopatia tardivă este asociată cu BAVC de cauză imună în 5-11% din cazuri(5).

L=17470/mmc, PMN 10440/mmc, Tr 190000/mmc), ionogramă normală, CRP crescut (22,6 mg/L), hemocultură negativă, radiografie abdominală pe gol neconcludentă. Se instituie tratament cu spălături gastrice cu soluție salină izotonică, hemostatice, vitamina K, plasmă proaspătă

Prezentare de caz

Prezentăm cazul unui nou-născut la termen - AGA, sex masculin, BIII Rh pozitiv, născut în Clinica de Obstetrică și Ginecologie a Spitalului Universitar de Urgență „Elias”, prin operație cezariană, cu prezentație craniană deflectată, circulară pericervicală strânsă de cordon, vârsta de gestație 40 de săptămâni, Scor Apgar 9, greutatea la naștere 3140 g, membrane intacte, contracții uterine dureroase, lichid amniotic normal, provenit din sarcină bine urmărită și investigată, cu evoluție normală, screening infecțios negativ, în afara unei infecții de tract urinar cu E. coli la 35 săptămâni de sarcină, tratată și vindecată. Mama are 32 de ani, IIIG, IIP, grup sangvin OI, Rh pozitiv, incompatibilitate de grup sangvin fără anticorpi, fără antecedente de boli autoimune, primul copil cu adaptare bună neonatală și afirmativ sănătos. Fără alte antecedente heredocolaterale semnificative. Evoluție în maternitate: n Adaptare neonatală bună în primele 30 de ore de viață, apoi starea generală se modifică prin apariția vărsăturilor „în zaț de cafea” și cu sânge proaspăt. Nou-născutul, transferat și monitorizat în secția de Terapie Intensivă Neonatală, se menține rozat și echilibrat cardio-respirator, iar paraclinic se înregistrează: echilibru acido-bazic și schimburi respiratorii bune, hemogramă normală (Hb 15,5g%, Ht 43,9%,

Figura 4. BAV gradul II, ritm sinusal cu AV 150 bpm

Figura 5. BAV grad II, Mobitz 1 cu perioade Wechenbach variabile la începutul traseului

Vlădăreanu et al. Bloc atrio-ventricular congenital la nou-născut...

congelată, concentrat de factor VIIa recombinant de coagulare, medicație vasopresoare - dopamină 5 ug/kg/min, antisecretorii gastrice - ranitidină, antibioterapie empirică cu meroponem și gentamicină. n La 36 de ore de viață, sângerarea digestivă este în continuare prezentă și se exteriorizează pe sonda nazogastrică și prin vărsătură „în zaț de cafea” și cu sânge proaspăt. Tegumentele și mucoasele devin discret palide, timpul de recolorare capilară (TRC) întârziat la 4 secunde și apare bradicardia cu ritm neregulat - AV cu tendință la scădere către 60-65 bpm în repaus, crește până la 130 bpm în perioadele de activitate. TA și SpO2 se mențin bune; apare suflu sistolic gradul II-III/VI parasternal stâng, ușoară alcaloză respiratorie. Traseu EKG: BAV gradul II (figurile 4-6) - ritm sinusal cu AV 150 bpm, BAV grad II Mobitz 1 cu perioade Wechenbach variabile la începutul traseului și BAV grad II Mobitz 2 spre sfârșitul traseului, cu modificări primare difuze de repolarizare ventriculare antero-lateral întins. n Hemograma se menține în limite normale, ionograma serică - Na și K ușor crescute, se normalizează rapid; Ca și Mg serice normale; probe de coagulare - APTT1 scăzut la

Figura 7. Distensie abdominală marcantă, niveluri hidroaerice în hipocondrul și flancul drept

perinatologia

Figura 6. BAV grad II Mobitz 2 spre sfârșitul traseului, cu modificări primare difuze de repolarizare ventriculare antero-lateral întins

23,7 secunde (normal: 42,9 +/- 5,8 secunde). Examen ETF normal. S-au administrat atropină 0,1 mg/kg/doză, pentru creșterea conducerii atrioventriculare, și imunoglobuline nespecifice intravenoase, 0,5 g/kg/doză, pentru neutrali-

Figura 8. Distensie abdominală marcantă, aerocolie stângă marcantă, fără pneumoperitoneu

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

neonatology - case report zarea și accelerarea clearance-ului autoanticorpilor imuni. n La 60 ore de viață, starea generală se agravează prin apariția scaunului melenic însoțit de vărsătură „în zaț de cafea”, febră 38,6 °C, care cedează lent la antitermice, tegumentele și mucoasele devin palide, TRC 4 secunde, desaturare până la 70%, se menține bradiaritmia - AV scade până la 67-70 bpm și crește la 120 bpm la stimulare, hipotonie, hiporeactivitate. Manifestări clinice sugestive pentru enterocolită ulcero-necrotică (EUN) la debut (abdomen mult destins de volum, meteorizat), susținute și de modificările radiologice abdominale (figurile 7-8) distensie abdominală marcantă, niveluri hidroaerice în hipocondrul și flancul drept, aerocolie stângă marcantă, fără pneumoperitoneu. Analizele de laborator au arătat: anemie și tendință la leucopenie, Hb 10,7g%, Ht 31,2%, L 6460/mmc, PM N 3480/mmc, Tr 156000/mmc, procalcitonina 1,03 ng/ml, ionograma serică normală, coprocultura și hemocultura necrescute, probe hepatice normale: ALT și AST normale, CK-MB, marker de injurie miocardică - normal. Se instituie tratament cu plasmă proaspătă congelată și transfuzie cu masă eritrocitară izogrup - izoRh, dopamină 5 ug/kg/min, alimentație parenterală totală pe cateter venos percutanat central, sondă nazogastrică de drenaj gastric și sondă intrarectală de decompresie abdominală; se adaugă schemei de antibioterapie empirică inițială (cu meroponem și gentamicină) ciprofloxacină, metronidazol și fluconazol, iar pentru controlul agitației se administrează fenobarbital și midazolam. Manifestările digestive se remit sub tratamentul specific în două zile; persistă însă tendința la bradicardie. n Evoluție favorabilă sub tratament, iar la șase zile de viață: traseu EKG normalizat, AV 100-120 bpm, scade până la 80 bpm în repaus, ritm regulat, hemogramă normalizată - Hb 14,3 g%, Ht 41,5%, L 10870/mmc, N 3050/mmc, Tr 150000/mmc; ionograma serică normală, CRP normal. n După ziua a șaptea de viață, AV se menține >90 bpm, în jur de 110-120 bpm, ritm regulat, și nou-născutul este externat clinic sănătos la 12 zile de viață. La externare, nou-născutul este examinat ecocardiografic în Serviciul de

Cardiologie Pediatrică al Spitalului „M.S. Curie” și rezultatul confirmă vindecarea tulburării de ritm și lipsa instalării complicațiilor cardiace.

Discuții

În acest caz, drept cauză a BAV s-a suspicionat încă de la început lupusul neonatal congenital și pentru confirmarea diagnosticului s-a recurs la dozarea anticorpilor autoimuni în serul mamei: anti-Ro/SS-A și anti-La/SS-B, care au fost prezenți. Astfel s-a putut stabili diagnosticul pozitiv: 1. Lupus neonatal congenital (BAV grad I și II) 2. Hemoragie digestivă superioară 3. Debut de enterocolita ulceronecrotică. Dacă afectarea cardiacă datorată BAVC imun nu a pus probleme deosebite de tratament, prin natura caracterului reversibil al blocului atrioventricular, și prognosticul afecțiunii a fost considerat bun datorită absenței anomaliilor cardiace asociate, așa cum au evidențiat morfologiile fetale; în schimb, manifestările repetate de hemoragie digestivă superioară, precum și cele de distensie marcantă abdominală au complicat evoluția și atitudinea terapeutică în acest caz.

Concluzii

BAVC apare în aproximativ 2-3% dintre sarcinile mamelor cu anticorpi anti-Ro/La, independent de statusul matern, și în aproximativ 18% dintre sarcinile care urmează nașterii unui copil afectat de LN. Pentru monitorizarea sarcinilor cu risc crescut, se recomandă ecocardiografii seriate prin care se măsoară intervalul PR, pentru a identifica la timp apariția BAV de grad I sau II, reversibile și permițând oportunități precoce de intervenție terapeutică. Tratamentul BAV identificat in utero nu este încă bine stabilit, existând câteva scheme terapeutice acceptate(1). Diagnosticul precoce și managementul prompt în cazul BAVC sunt importante pentru prevenirea instalării BAVC ireversibil și a apariției complicațiilor cardiace. Nou-născuții cu BAV congenital au morbiditate și mortalitate ridicată, dar acest rezultat poate fi îmbunătățit printr-o diagnosticare precoce asociată cu o terapie agresivă. n

BIBLIOGRAFIE 1. Friedman DM, Rupel A, Glickstein J, Buyon JP. Congenital heart block in neonatal lupus: the pediatric cardiologist’s perspective. Indian J Pediatr. 2002 Jun; 69(6):517-22. 2. DM Friedman, LJ Duncanson, J Glickstein, JP Buyon. A review of congenital heart block, Images Paediatr Cardiol. 2003 Jul-Sep; 5(3): 36–48. 3. Kertesz NJ, Fenrich AL, Friedman RA. Congenital complete atrioventricular block. Texas Heart Inst J. 1997; 24:301–307. 4. Jaeggi ET, Hamilton RM, Silverman ED, Zamora SA, Hornberger LK. Outcome of children with fetal, neonatal or childhood diagnosis of isolated congenital atrioventricular block. J Am Coll Cardiol. 2002; 39:130–137. 5. Moak JP, Barron KS, Hougen TJ, et al. Congenital heart block: development of late-onset cardiomyopathy, a previously underappreciated sequela. J Am Coll Cardiol. 2001; 37:238–242. 6. Glickstein JS, Buyon JP, Friedman D. Pulsed Doppler echocardiographic assessment of the fetal PR interval. Am J Cardiology. 2000; 86:236–239. 7. Brucato A. Prevention of congenital heart block in children of SSA-positive mothers, Rheumatology, 2008 Jun; 47 Suppl 3. 8. Ayse Yildirim, F Sedef Tunaodlu and Aysu Türkmen Karaadaç. Neonatal Congenital Heart Block, Indian Pediatrics, vol. 50, May 2013, 483-488. 9. Mahmoud A. Kiblawi, Alina Naeem, Elham A. Al Attrash, Subhranshu Kar, B.K.M. Goud Complete Congenital Heart Block in a Newborn Associated with Maternal Systemic Lupus Erythematosus: A Case Report, International Journal of Medical Students, vol. 1, no. 3, 2013. 10. Samo Vesel, Uros Mazic, Tanja Blejec, and Tomaz Podnar. First-Degree Heart Block in the Fetus of an Anti-SSA/Ro-Positive Mother. Reversal after a Short Course of Dexamethasone Treatment, Arthritis & Rheumatism, Volume 50, Issue 7, 2004. 11. Matthew Cauldwell, Catherine Nelson-Piercy. Maternal and fetal complications of systemic lupus erythematosus, TOG, Volume 14, Issue 3, July 2012. 12. Brito-Zerón P, Izmirly PM, Ramos-Casals M, Buyon. JP, Khamashta MA. The clinical spectrum of autoimmune congenital heart block. Nat Rev Rheumatol. 2015 May; 11(5):301-12. 13. http://www.elsevier.es/ficheros/publicaciones 14. http://www.elsevier.es/ficheors/publicaciones

perinatologia

case report

Successful pregnancy after 21-nodule removal by abdominal myometrectomy Sarcină obţinută după îndepărtarea a 21 de leiomioame prin miometrectomie abdominală

Răzvan Ciortea, Andrei Malutan, Marina Dudea, Carmen Bucuri, Maria Rada, Dan Mihu 2nd Department of Obstetrics and Gynecology, “Iuliu Haţieganu” University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca Corresponding author: Marina Dudea, e-mail: marina.dudea@gmail.com

ABSTRACT Background. Leiomyomas are a known cause of infertility and recurrent pregnancy loss, with a global incidence of 25-30% and 2.7-10.7% during pregnancy. They can have an unpredictable evolution and determine numerous complications during pregnancy, such as preterm delivery and severe postpartum hemorrhage. Case presentation. This case report presents a successful pregnancy obtained after the removal of 21 leiomyomas by abdominal myometrectomy. A 28-year-old patient, gravida 2, abortus 1, with uterine fibroids, was subjected to multiple abdominal myometrectomy. Four months after surgery, the patient reported amenorrhea for 7 weeks, and intrauterine evolutive pregnancy was confirmed. She had an uncomplicated pregnancy and delivered by caesarean section a healthy female fetus, weighing 2900 g. Conclusion. The management of leiomyomas before obtaining a pregnancy should be highly recommended. To the best of our knowledge, this is the first case reporting a successful pregnancy after the removal of 21 fibroid nodules by abdominal myometrectomy. Keywords: pregnancy, leiomyomas, abdominal myometrectomy

REZUMAT Introducere. Leiomioamele sunt o cauză cunoscută de infertilitate și avort spontan recurent, având o incidenţă globală de 2530%, respectiv 2,7-10,7% în sarcină. Leiomioamele pot avea evoluţie imprevizibilă și pot determina numeroase complicaţii în sarcină, precum naștere prematură și hemoragie post-partum severă. Prezentare de caz. Prezentăm cazul unei sarcini obţinute după îndepărtarea a 21 de leiomioame prin miometrectomie abdominală. O pacientă în vârstă de 28 de ani, II gesta, I para, cu leiomioame uterine, a beneficiat de miometrectomie abdominală multiplă. La 4 luni după intervenţia chirurgicală, pacienta a raportat amenoree de 7 săptămâni, confirmându-se prezenţa unei sarcini intrauterine în evoluţie, care nu a prezentat complicaţii. Pacienta a născut prin operaţie cezariană un făt sănătos, de sex feminin, cu greutate de 2600 g. Concluzie. Pacientele ar trebui consiliate în vederea tratamentului leiomioamelor înainte de concepţie. În limita cunoștinţelor noastre, acesta este primul caz raportând o sarcină cu evoluţie favorabilă după îndepărtarea a 21 de fibroame prin miometrectomie abdominală. Cuvinte-cheie: sarcină, leiomioame, miometrectomie abdominală

Introduction

Uterine leiomyomas, also called uterine myomas or fibroids, are benign proliferations of smooth muscle cells of the myometrium. Being the most common benign genital solid tumors, leiomyomas are diagnosed in 25%-30% of females during their lives(1). Myomas have a major impact on women’s health, as they can cause significant morbidity, including heavy or prolonged menstrual bleeding, pelvic pressure of pain and, more rarely, reproductive dysfunction(2). Fibroids may cause infertility and recurrent pregnancy loss, being estimated as responsible for approximately 7% of recurrent spontaneous abortions(3,4). Numerous studies have assessed the effectiveness of either abdominal, laparoscopic or transvaginal myomectomy in the improvement of fertility and pregnancy outcomes. It has been suggested that the results are cor-

related with the patient’s age, myoma size, number and location, as well as the interval between myomectomy and pregnancy(5,6). We report the case of a patient with multiple leiomyomas, who had a prior normal pregnancy and a first trimester abortion, who sponaneously conceived 3 months after abdominal myometrectomy with the removal of 21 fibroids.

Case report

The patient was a 28-year-old woman, gravida 2, para 1, who was admitted to our institution on the 8th of May 2015 for lower abdominal pain and abnormal uterine bleeding. The patient had previously a normal, uncomplicated pregnancy with term vaginal delivery. She had also expe-

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine â&#x20AC;˘ Vol. 1 â&#x20AC;˘ No. 2 â&#x20AC;˘ May 2017

case report

Figure 1. Transvaginal ultrasound image. Intrauterine gestational sac, with visible embryo and Yolk Sac, crown-rump length corresponding to 6 weeks + 6 days

Figure 2. Transabdominal ultrasound image. Intrauterine gestational sac, with visible embryo and cardiac activity detectable by Doppler ultrasound

rienced a spontaneous abortion at 8 gestational weeks three months before. The anamnesis indicated family history of leiomyomatosis, including her mother and sister. Nicotine use was noted: 4-5 cigarettes per day. Clinical examination revealed uterine bleeding, enlarged uterus with irregular contour, suprapubic sensitivity to palpation. Ultrasound examination revealed a globally enlarged uterus, presenting numerous well delimited hypoechoic nodules, including: one nodule located at the uterine fundus, measuring 5 cm, one intraligamentar nodule measuring 3.9 cm, and one intramural nodule located on the posterior uterine wall, measuring 3 cm. The sonographic aspect was highly suggestive for multiple leiomyomatosis. The treatment options were presented to the patient, depending on her future will to conceive. Since she was not sure about ending her reproductive life, the patient opted for multiple myometrectomy, if the intraoperative findings made this option possible. Intraoperative, multiple fibroids were observed, having subserosal and intramural location, along with small fibroids having an intramural and a submucosal component. Multiple myometrectomy was performed, with the removal of 21 fibroids, with diameters ranging from 0.5 to 6 cm (Figure 1). The uterus was repaired in layers, using vicryl sutures, and hemostasis was achieved. The postoperative evolution was normal, without complications. The pathology confirmed multiple fibroids, along with normal endometrial tissue in the secretory phase. On 17th September 2015 (4 months after the surgical procedure) the patient presented to our institution for secondary amenorrhea. Ultrasound examination revealed intrauterine pregnancy, embryo with crown rump length corresponding to 6 weeks + 6 days (Figure 2), with detectable cardiac activity (Figure 3). The patient decided to continue the pregnancy. At 36 gestational weeks, she was admitted in emergency to an institution in another region of the country for uterine contractions. Caesarean section was decided by the clinic personnel. The patient delivered by caesarean section a living female fetus, weighing 2900 g, Apgar index =9.

Discussion

Figure 3. Multiple intramural and submucosal leiomyomas. By abdominal myometrectomy, 21 leiomyomas were removed, with diameters ranging form 0.5 to 6 cm

Leiomyomas have a reported incidence of 2.7-10.7% during pregnancy(7,8). The stimulatory effects of pregnancy on leiomyomas are unpredictable and can be impressive(9). The complications associated with this condition are numerous and include: preterm delivery, abruptio placentae, malposition, breech presentation and severe postpartum hemorrhage(7,9,10). Since leiomyomas significantly increase the risk of adverse pregnancy outcomes and can sometimes represent a cause of infertility(11), ideally, they should be managed before conception(12,13). Treatment options include open surgery, laparoscopic or hysteroscopic removal of leiomyomas, embolization of the uterine artery and hormonal treatment.

Ciortea et al.

Successful pregnancy after 21-nodule removal...

Open and laparoscopic myomectomy are most commonly used, depending on the size, number and location of the masses. Although patients who undergo laparos copy recover faster and have less blood loss, laparoscopy does not conserve future fertility better than abdominal myomectomy(3). Uterine artery embolization appears to increase the risk of miscarriage and postpartum hemorrhage, therefore this procedure is not appropriate for patients who want to conceive(9,14,15). Hormonal treatments with selective progesterone receptor modulators, such as ulipristal acetate, have also been used in order to reduce the size of leiomyomas and to facilitate the sugical procedure; some studies describe the hormonal therapy to have optimal effects when administered after myomectomy(16). In our case, being given the wide spread of the myomas, abdominal myomectomy was considered the most suitable option. When considering delivery after a prior myomectomy, most obstetricians would assess the risk for uterine rupture. It was demonstrated that there were no significant

perinatologia

differences in the perinatal outcomes between the females who had laparoscopic or abdominal myomectomy (17). However, since the risk of uterine rupture might be under estimated by some studies and being given the potential impact of such a condition, even fatal consequences for both mother and fetus, obstetricians should perform a very careful follow-up for pregnant patients after a prior myomectomy(18). In our case, the patient was admitted in emergency to a small regional center, with regular uterine contractions occuring every 10 minutes. Given the limited experience of the center, vaginal delivery was considered inappropriate after multiple myometrectomy and caesarean section was performed at 36 gestational weeks. The patient delivered a healthy female fetus, weighing 2900 g. In the presence of uterine fibroids in a patient of reproductive age, the management of leiomyomas before obtaining a pregnancy should be highly recommended. To the best of our knowledge, this is the first case reporting a successful pregnancy after the removal of 21 fibroid nodules by abdominal myometrectomy. n

REFERENCES 1. EuzebusChinonye E, Chukwuemeka Anthony I, Frank Okechukwu E, George U. Successful Pregnancy Following Myomectomy for Giant Uterine Fibroid in an Infertile Woman. J ReprodInfertil. 2014; 15(4):233-236. 2. Weibel H, Jarcevic R, Gagnon R, Tulandi T. Perspectives of Obstetricians on Labour and Delivery After Abdominal or Laparoscopic Myomectomy. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2014; 36(2):128-132. 3. Sangha R, Strickler R, Dahlman M, Havstad S, Wegienka G. Myomectomy to Conserve Fertility: Seven-Year Follow-Up. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2015; 37(1):46-51. 4. Zhang Y, Hua K. Patients’ Age, Myoma Size, Myoma Location, and Interval Between Myomectomy and Pregnancy May Influence the Pregnancy Rate and Live Birth Rate After Myomectomy. Journal of Laparoendoscopic & Advanced Surgical Techniques. 2014; 24(2):95-99. 5. Rovio P, Heinonen P. Pregnancy outcomes after transvaginal myomectomy by colpotomy. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2012; 161(2):130-133. 6. Gavai M, Berkes E, Lazar L, Fekete T, Takacs Z, Urbancsek J et al. Factors affecting reproductive outcome following abdominal myomectomy. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2007; 24(11):525-531. 7. Qidwai G, Caughey A, Jacoby A. Obstetric Outcomes in Women with Sonographically Identified Uterine Leiomyomata. Obstetrics & Gynecology. 2006, 107(2, Part 1):376-382. 8. Laughlin S, Baird D, Savitz D, Herring A, Hartmann K. Prevalence of Uterine Leiomyomas in the First Trimester of Pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2009; 113(3):630-635. 9. Cunningham F Gary, et al. Williams Obstetrics. 24th edition. New York: McGraw-Hill Education, 2014; 1219-1239. 10. Sheiner E, Bashiri A, Levy A, Hershkovits R, Katz M, Mazor M. Obstetric Characteristics and Perinatal Outcome of Pregnancies with Uterine Leiomyomas. Obstetrical & Gynecological Survey. 2004; 59(9):647-648. 11. Zepiridis L, Grimbizis G, Tarlatzis B. Infertility and uterine fibroids. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2016; 34:66-73. 12. Li T, Mortimer R, Cooke I. Myomectomy: a retrospective study to examine reproductive performance before and after surgery. Human Reproduction. 1999; 14(7):1735-1740. 13. Fauconnier A, Dubuisson J, Ancel P, Chapron C. Prognostic factors of reproductive outcome after myomectomy in infertile patients. Human Reproduction. 2000; 15(8):1751-1757. 14. Homer H, Saridogan E. Uterine artery embolization for fibroids is associated with an increased risk of miscarriage. FertilSteril. 2010 Jun; 94(1):324-30. 15. Stokes LS, Wallace MJ, Godwin RB, Kundu S, Cardella JF. Society of Interventional Radiology Standards of Practice Committee. Quality improvement guidelines for uterine artery embolization for symptomatic leiomyomas. J VascIntervRadiol. 2010 Aug; 21(8):1153-63. 16. Monleón J, Martínez-Varea A, Galliano D, Pellicer A. Successful Pregnancy after Treatment with Ulipristal Acetate for Uterine Fibroids. Case Reports in Obstetrics and Gynecology. 2014; 2014:1-3. 17. Fukuda M, Tanaka T, Kamada M, Hayashi A, Yamashita Y, Terai Y et al. Comparison of the perinatal outcomes after laparoscopic myomectomy versus abdominal myomectomy. GynecolObstet Invest. 2013; 76(4):203-8. 18. Kim HS, Oh SY, Choi SJ, Park HS, Cho GJ, Chung JH et al. Uterine rupture in pregnancies following myomectomy: a multicenter case series. ObstetGynecolSci 2016; 59(6):454-462.

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

surgery

Laparoscopic gynecological procedures during pregnancy Proceduri ginecologice laparoscopice în timpul sarcinii

George Alexandru Filipescu1,2, Amelia Milulescu1,2, Oana Solomon1, Andreea Boiangiu1, Nicoleta Clim1 1. Obstetrics and Gynaecology Department, “Elias” Emergency University Hospital, Bucharest, Romania 2. “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Corresponding author: Amelia Milulescu, e-mail: amelia.milulescu@gmail.com

ABSTRACT The incidence of surgical nonobstetrical procedures during pregnancy has a small range. Performing surgery during pregnancy can be challenging because both mother’s life and fetus viability should be considered, and both of them can be injured during these procedures. Several conditions are more frequent in pregnancy: appendicitis, cholecystitis, adnexal torsion, adnexal mass, trauma, breast disease, cervical dysplasia or cancer, bowel obstruction. When a pregnant patient has to undergo surgery, the obstetrician, the general surgeon, or the orthopedist, the neurosurgeon as appropriate, together with the anesthetist and the neonatologist must consult each other, establishing the plan of action and performing accordingly. Among all procedures, abdominal interventions have the most significant impact, either considering laparotomy, or laparoscopy. There are several advantages of laparoscopic surgery during pregnancy: decreased pain, smaller abdominal incisions, smaller scars, fewer incisional hernias, shorter recovery and hospitalization time, early normal bowel function and mobilization. There are also some possible disadvantages, such as injuring the pregnant uterus, decreasing uterine blood flow by increased intraabdominal pressure or even carbon dioxide absorption by mother and fetus. Data supporting laparoscopy in pregnancy suggest that laparoscopy can be done safely during pregnancy. Keywords: laparoscopy, pregnancy, gynecological procedures

REZUMAT Incidenţa procedurilor chirurgicale neobstetricale în timpul sarcinii este relativ mică. Intervenţia chirurgicală în timpul sarcinii poate fi o provocare, deoarece trebuie avute în vedere atât viaţa mamei, cât și viabilitatea fătului, iar ambii pot fi afectaţi în timpul acestor proceduri. Câteva afecţiuni sunt mai frecvente în timpul sarcinii: apendicita, colecistita, torsiunea anexială, masele anexiale, traumatismele, patologia sânului, displazia cervicală sau cancerul cervical, obstrucţia intestinală. Dintre toate procedurile, intervenţiile abdominale au cel mai mare impact, fie că este vorba despre laparotomie sau laparoscopie. Există mai multe avantaje ale chirurgiei laparoscopice în timpul sarcinii: reducerea durerii, incizii mai mici, cicatrice mai mici, hernii incizionale reduse, recuperarea mai scurtă, timpul de spitalizare redus, reluarea precoce a funcţiei intestinale normale și mobilizarea timpurie. Există, de asemenea, posibile dezavantaje, cum ar fi rănirea uterului gravid, scăderea fluxului sanguin uterin prin creșterea presiunii intraabdominale sau chiar absorbţia dioxidului de carbon de către mamă și făt. Datele din literatură în sprijinul laparo scopiei sugerează că aceasta se poate face în siguranţă în timpul sarcinii. Cuvinte-cheie: laparoscopie, sarcină, intervenţii chirurgicale ginecologice

Introduction

The incidence of surgical nonobstetrical procedures during pregnancy is about 0.75 percent(1). Performing surgery during pregnancy can be challenging because both mother’s life and fetus viability should be considered, and both of them can be injured during these procedures. Several conditions are more frequent in pregnancy: appendicitis, cholecystitis, adnexal torsion, adnexal mass, trauma, breast disease, cervical dysplasia or cancer, bowel obstruction. Among all procedures, abdominal interventions have the most important impact,

either considering laparotomy, or laparoscopy. In the last years, laparoscopy seems to be the treatment of choice in gynecologic pathology during pregnancy, and there is evidence that supports that it is a safe procedure to perform during pregnacy(2,3-6). There are several advantages of laparoscopic surgery during pregnancy: decreased pain, smaller abdominal incisions, smaller scars, fewer incisional hernias, shorter recovery and hospitalization time, early normal bowel function and mobilization. There are also possible some disadvantages, such as injuring the pregnant uterus, decreasing uterine blood

Filipescu et al.

perinatologia

Laparoscopic gynecolocical procedures...

flow by increased intraabdominal pressure or even carbon dioxide absorption by mother and fetus.

Technique

Because of the enlarged uterus, the placement of the trocars is important for a successful operation. The patient is placed in left side-down position. The access to the abdomen is made through an open technique. Usually, we use 5-mm laparoscopes for the sides and a 10-mm laparoscope superior to the umbilicus. In their study, Carter and Soper used 3-mm laparoscopes superior to the umbilicus on uteri that were at or above the umbilicus(7,8). Uterine manipulation must be minimal and intraperitoneal pressures must be kept below 12-mm Hg(6,9). Tocolytic drugs are recommended to be used in case of uterine manipulation(10).

Imaging

Ultrasounds. Adnexal mass are usually discovered at routine ultrasound obstetrical examination. The IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) criteria are used to characterize ovarian pathology. Although there is no evidence of the specific use of these criteria in pregnant women, ultrasounds as an examination with high sensitivity and specificity is also very useful during pregnancy (Kaijser et al., 2014(11)). Magnetic resonance imaging. Magnetic Resonance Imaging (MRI) can be used when ultrasound examination is unclear and there is a high suspicion of malignancy. MRI is safely used during the second and third trimester, usually with no contrast because gadolinium doesn’t have enough safety data available. Tumor markers. CA-125, AFP, b-hCG, Inhibine B and AMH are tumor markers that can be associated with ovarian tumor growth. Physiological decidual and amnion cells produce CA-125, so the CA-125 level is higher pregnancy. Still, CA-125 level may help making the difference between benign and malignant tumors. AFP (related to germ cell tumors), Inhibine B and AMH (related to granulosa cell tumors) levels are higher in pregnacy and are used for follow-up(12,13).

Adnexal torsion

Ovarian torsion, also known as adnexal torsion or tuboovarian torsion, refers to an emergency condition where the rotation of the ovary and portion of the fallopian tube on the supplying vascular pedicle can compromise the blood supply. The result can be arterial, venous and lymphatic stasis, leading to ovarian and fallopian tube necrosis. Either intermittent, or sustained stasis, early diagnostic and laparoscopy are important in order to preserve the adnexa. Approximately 20% of the cases occur during pregnancy(14). Hypermobility of the ovary and adnexal mass are the two main reason of adnexal torsion (15). Dermoid cysts and para ovarian cysts are frequently incriminated, and at most risk are masses between 5-10 cm(16). Adnexal torsion mainly occurs during the first trimester of pregnancy(17-21). In pregnacy, adnexal torsion can occur as a complication of ovarian hyperstimulation syndrome(22,23). Shalev et al.(24-26) have

reported 41 patients with adnexal torsion, including 10 pregnant patients who had a favorable outcome. There is a common trend to consider laparoscopy the treatment of choice in adnexal torsion, being a safe procedure if special precautions are adhered to. Depending on the size of the cyst and the gestation age, aspiration, detorsion and subsequent cystectomy can be practiced.

Adnexal mass

The reported incidence of adnexal mass complicating pregnancy is about 0.2-2%, with a malignancy rate of 1-6% (27-29). Benign adnexal masses discovered during early pregnancy can be: functional cyst (corpus luteum, follicular cyst, haemorrhagic cyst), dermoid cyst, serous cystadenoma, mucinous cystadenoma, endometrioma, leiomyomas, and paraovarian cyst(27-32). Corpus luteum cysts and benign cystic teratomas has each one third(32,33). Cystic masses are conservative treated till the second trimester or even after delivery. Depending on evolution of the cyst, measures must be taken. Often, there is a spontaneous resolution of functional cysts(34,35). If masses persist or grow larger, they must be removed in order to prevent torsion or rupture. Non-functional cyst usually persists after 16 weeks of gestation(13,30,36,37). In cases where there is no need for surgical treatment during pregnancy, only survey is sufficient till delivery. Otherwise, laparoscopic procedure should optimally be done between 16 and 20 weeks of gestation(27,38). Suspicious features like vascula rized septa, solid components, papillae or nodules require further investigation through Magnetic Resonance Imaging and tumour markers analyzes(39). Although ovarian cancer during pregnancy is rare, any sign of malignancy must be taken into consideration and appropriate treatment must be applied. The termination of pregnancy is indicated in early pregnancy, and chemotherapy can be safely used during second and third trimesters.

Conclusions

Gynecological disorders during pregnancy such as ovarian cysts and masses must first be thoroughly assessed by ultrasound examination and, if the situation requires, by MRI examination, safely done during the second and the third trimesters. Also, CA-125 level may be useful in distinguishing a benign from malignant disease. The moment of surgery is an important aspect. Small benign painless cysts should only be under surveillance as they may spontaneously remit, and large cysts or cysts that last over 16 weeks should be reassessed and undergo surgery. When a pregnant patient has to undergo surgery, the obstetrician, the general surgeon, or the orthopedist, the neurosurgeon as appropriate, together with the anesthetist and the neonatologist must consult each other and take a decision. There are several advantages of laparoscopic surgery during pregnancy: decreased pain, smaller abdominal incisions, smaller scars, fewer incisio nal hernias, shorter recovery and hospitalization time, early normal bowel function and mobilization. There are also possible some disadvantages, such as injuring the pregnant uterus, decreasing uterine blood flow by increased intraabdominal pressure or even carbon dioxide

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

surgery absorption by mother and fetus. Adnexal torsion and benign ovarian cysts and masses can be safely operated during first and second trimester. Although ovarian cancer during pregnancy is rare, any sign of malignancy

must be taken into consideration and appropriate treatment must be applied. The termination of pregnancy is indicated in early pregnancy, and chemotherapy can be safely used during second and third trimesters. n

REFERENCES 1. Mazze RI, Källén B. Reproductive outcome after anesthesia and operation during pregnancy: a registry study of 5405 cases. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:1178. 2. Graham G, Baxi L, Tharakan T. Laparoscopic cholecystectomy during pregnancy: a case series and review of the literature. Obstet Gynecol Surv. 1998; l9:556574. 3. Hunter JG, Swanstrom L, Thornberg K. Carbon dioxide pneumoperitoneum induces fetal acidosis in a pregnant ewe model. Surg Endosc. 1995; 9:272-279. 4. Reedy MB, Galan HL, Richards WE, Preece CK, Wetter PA, Kuehl TJ. Laparoscopy during Pregnancy. A survey of Laparoendoscopic Surgeons. J Reprod Med. 1997; 42:33-38. 5. Reedy MB, Kallen B, Kuehl TJ. Laparoscopy during pregnancy: a study of five fetal outcome parameters with use of the Swedish Health Registry. Am J Obstet Gynecol. 1997; 177:673- 680. 6. Duncan PG, Pope WDB, Cohen MM, et al. Fetal risk of anesthesia and surgery during pregnancy. Anesthesiology, 1986; 64:790-794. 7. Carter JF, Soper DE. Laparoscopy vs. laparotomy in pregnancy. Laparoscopy Today. March 2005. 8. Carter J, Chang E, Haynes G, Scardo J. Hemodynamic effects of pneumoperitoneum during gynecologic laparoscopic surgery. J Gynecol Surg. 1997; 13:169173. 9. Carter JF, Soper DE. Laparoscopy in pregnancy. JSLS. 2004; 8:57-60. 10. Amant F, Halaska MJ, Fumagalli M, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of a second international consensus meeting. Int J Gynecol Cancer. 2014; 24:394–403. 11. Kaijser J, Sayasneh A, Van Hoorde K. Presurgical diagnosis of adnexal tumours using mathematical models and scoring systems: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014; 20:449–462. 12. Giuntoli RL 2nd, Vang RS, Bristow RE. Evaluation and management of adnexal masses during pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 2006; 49:492–505. 13. Leiserowitz G. Managing ovarian masses during pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2006; 61:463–470. 14. Bider D, Mashiach S, Dulitzky M et al. Clinical, surgical and pathologic findings of adnexal torsion in pregnant and nonpregnant women. Surg Gynecol Obstet. 1991; 173 (5): 363-6. 15. Dähnert W. Radiology Review Manual. Hubsta Ltd, 2007. 16. Amirbekian S, Hooley RJ. Ultrasound Evaluation of Pelvic Pain. Radiol. Clin. North Am. 2014; 52 (6): 1215-1235. doi:10.1016/j.rcl.2014.07.008 17. Hibbard, LT. Adnexal torsion. Am J Obstet Gynecol. 1985; 152: 456–461. 18. Hasson J, Tsafrir Z, Azem F, Bar-On S, Almog B, Mashiach R. et al. Comparison of adnexal torsion between pregnant and nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2010; 202: 536.e1–536.e6. 19. Smorgick N, Pansky M, Feingold M, Herman A, Halperin R and Maymon R. The clinical characteristics and sonographic findings of maternal ovarian torsion in pregnancy. Fertil Steril. 2009; 92: 1983–1987. 20. Bider D, Mashiach S, Dulitzky M, Kokia E, Kipitz S, and Ben-Rafael Z. Clinical, surgical and pathologic findings of adnexal torsion in pregnant and nonpregnant women. Surg Gynecol Obstet. 1991; 173: 363–366. 21. Rackow B and Patrizio P. Successful pregnancy complicated by early and late adnexal torsion after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2007; 87: 697e9–697e12. 22. Garzarelli S, Marruca N. One laparoscopic puncture for treatment of ovarian cysts with adnexal torsion in early pregnancy. A report of two cases. J Reprod Med 1994; 39: 985–986. 23. Mashiach S, Bider D, Moran O et al. Adnexal torsion of hyperstimulated ovaries in pregnancies after gonadotropin therapy. Fertil Steril 1990; 53: 76–80. 24. Shalev E, Rahav D, Romano S. Laparoscopic relief of adnexal torsion in early pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 853–854. 25. Shalev E, Peleg D. Laparoscopic treatment of adnexal torsion. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 448–450. 26. Shalev E. Laparoscopic unwinding of hyperstimulated ovaries during the second trimester of pregnancy [lettr]. Hum Reprod 1996; 11: 460. 27. Hoover K, Jenkins TR. Evaluation and management of adnexal mass in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205:97–102. 28. Runowicz CD, Brewer M. Barbieir RL (Ed), UpToDate. 2015. Adnexal mass in pregnancy. 29. Telischak NA, Yeh BM, Joe BN, et al. MRI of adnexal masses in pregnancy. AJR AM J Roentgenol. 2008; 191:364–370. 30. Glanc P, Salem S, Farine D. Adnexal masses in the pregnant patient: a diagnostic and management challenge. Ultrasound Q. 2008; 24:225–240. 31. Parsons AK. Imaging the human corpus luteum. J Ultrasound Med. 2001; 20:811–819. 32. Whitecar MP, Turner S, Higby MK. Adnexal masses in pregnancy: a review of 130 cases undergoing surgical management. Am J Obstet Gynecol. 1999; 181:19–24. 33. Yuen PM, Chang AMZ. Laparoscopic management of adnexal mass during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1997; 76: 173–176. 34. Struyk APHB, Treffers PE. Ovarian tumors in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1984; 63: 421–424. 35. Parker WH, Childers JM, Canis M et al. Laparoscopic management of benign cystic teratomas during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1499–1501. 36. Chiang G, Levine D. Imaging of adnexal masses in pregnancy. J Ultrasound Med. 2004; 23:805–819. 37. Hoffman MS. Barbieir RL (Ed), UpToDate. 2015. Differential diagnosis of the adnexal mass. 38. Amant F, Brepoels L, Halaska MJ, et al. Gynaecologic cancer complicating pregnancy: an overview. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2010; 24:61–79. 39. De Haan J, Verheecke M, Amant F. Management of ovarian cysts and cancer in pregnancy. Facts, Views & Vision in ObGyn. 2015; 7(1):25-31.

upcoming events

perinatologia

16th World Congress in Fetal Medicine 2017 (FMF 2017) 25-26 June 2017 Ljubljana, Slovenia https://fetalmedicine.org/courses-and-congress/fmfworld-congress

European Society of Human Reproduction and Embryology 33rd Annual Meeting 2017 (ESHRE 2017) 2-5 July 2017 Geneva, Switzerland https://www.eshre2017.eu/

British Menopause Society 27th Annual Conference 2017 (BMS 2017) 6-7 July 2017 Warwick, UK https://thebms.org.uk/meeting/bms-27th-annual-conference/

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

upcoming events

ICGOI 2017: 19th International Conference on Gynecology, Obstetrics and Infertility 17-18 August 2017 Barcelona, Spain https://www.waset.org/conference/2017/08/barcelona/ICGOI

A XIV-a Conferinţă Naţională a Societăţii Române de Uroginecologie 7-9 septembrie 2017 Hotel Europa, Eforie Nord, România http://urogin2017.medical-congresses.ro/

International Continence Society 47th Annual Meeting 2017 (ICS 2017) 12-16 September 2017 Florence, Italy https://www.ics.org/2017/about

perinatologia

27th World Congress on Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 16-19 September 2017 Vienna, Austria http://www.isuog.org/WorldCongress/2017/

Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine • Vol. 1 • No. 2 • May 2017

Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol Articolele trebuie să aibă între 10.000 şi 40.000 de caractere, cu spaţii cu tot, să fie cu diacritice în limba română/limba engleză; titlurile să nu fie foarte lungi. Titlul, rezumatul şi cuvintele-cheie trebuie redactate în limba română şi în limba engleză. Trimiterea materialelor - responsabilitatea integrală asupra caracterului original al materialelor trimise spre publicare aparţine în întregime autorilor. Publicarea sau trimiterea spre publicare - anterior. Nu vor fi luate în consideraţie articolele publicate anterior în alte reviste. Primirea articolelor se face în următoarele condiții: n O declarație de originalitate a articolului și de nepublicare/trimitere la o altă revistă medicală semnată de autorul corespondent (adresa de e-mail a acestuia). n cu înregistrarea datei primirii articolului. n cu înregistrarea datei acceptării articolului.

Redactarea articolelor

Articolele se trimit în format Microsoft Word 2000 sau altă versiune mai recentă, Times New Roman 12, justified. Exemplarele vor fi corectate, inclusiv bibliografia, şi trebuie să fie coerente ştiinţific şi lingvistic. Articolele trebuie să conţină: titlu (în limba română şi în limba engleză), subtitlu, numele complet al autorilor și afilierea acestora, rezumat (în limba română şi în limba engleză), cuvinte-cheie (în limba română şi în limba engleză), textul propriu-zis, bibliografie, legenda figurilor şi tabelelor. Autorul (ii) îşi asumă responsabilitatea că documentul electronic este complet şi corect la momentul trimiterii, după revizuire şi acceptare.

Structura rezumatului

Va avea aproximativ 10-15 rânduri, maximum 150 de cuvinte şi va cuprinde obiectivul sau scopul studiului (motivaţie), metoda folosită (studiu clinic, experimental, metaanaliză), principalele rezultate şi principalele concluzii - semnificaţia rezultatelor. Se vor sublinia aspectele noi ale studiului.

Figurile, imaginile, tabelele

Figurile sunt trimise separat, nu în cadrul documentului. În document se citează numai figurile, consecutiv, cu cifre arabe, cu un titlu şi legendă. Imaginile, tabelele şi figurile trebuie să fie în format jpeg, de minimum 300 dpi. Figurile (desene, scheme) vor fi reprezentate grafic profesional. Fiecare fotografie va avea menţionat în subsol numărul, titlul articolului şi primul autor, iar partea superioară a figurii - indicată cu o săgeată (dacă nu se poate deduce care este aceasta). Toate ilustraţiile vor fi numerotate cu cifre arabe. Autorii vor indica în text unde trebuie plasate ilustraţiile.

Legendele ilustraţiilor

Se recomandă exprimarea rezultatelor în unităţi de măsură internaţionale şi în SI. Vor fi utilizate abrevierile acceptate internaţional.

Bibliografie

Referinţele bibliografice vor fi numerotate în ordinea în care apar în text, cu cifre arabe, între paranteze rotunde. Este obligatoriu ca toate sursele cuprinse în bibliografie să fie citate în text; nu trebuie să apară în text trimiteri la lucrări care nu sunt menţionate în bibliografie. Titlurile periodicelor vor fi abreviate conform stilului internaţional acceptat Vancouver. Informaţiile provenite din surse nepublicate încă, dar acceptate spre publicare pot fi citate - indicaţiile respective vor purta însă în bibliografie menţiunea „sub tipar” între paranteze rotunde. Exemple de citare corectă n Articole publicate în reviste: autorii (se vor enunța toți autorii așa cum apar în articolul original), titlul original al articolului, revista cu prescurtările internaţionale, anul, volumul, numărul revistei, pagina de început şi de sfârşit: 1. Gelber SE, Grünebaum A, Chervenak FA. Prenatal screening for microcephaly: an update after three decades. J Perinat Med. 2017; 45(2):167-170. n Cărți: autorii (se vor enunța toți autorii așa cum apar pe coperta sau în caseta tehnică a cărții), titlul original, editura, oraşul, anul, numărul paginilor care să indice cât mai exact informația citată: 2. Cunningham GF, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY. Williams Obstetrics 23rd Edition. McGraw-Hill Medical, New York, 2010:1210-1234. n Capitole în cărți/tratate: autorii capitolului (se vor enunța toți autorii așa cum apar în capitolul original), titlul original al capitolului, urmat de cuvântul „In:”, autorii cărții/tratatului (se vor enunța toți autorii așa cum apar pe copertă sau în caseta tehnică a cărții), titlul original al tratatului, editura, oraşul, anul, numărul paginilor la care se regăsește capitolul: 3. Duff P, Sweet RL, Edwards RK. Maternal and Fetal Infections. In: Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Moore TR. Creasy & Resnik's Maternal-Fetal Medicine Principles and Practice, Sixth Edition. Saunders Elsevier, Philadelphia, 2009:739-795. Autorii sunt invitați să trimită manuscrise electronice la adresa de e-mail a Editorilor: editor.perinatologia@ gmail.com n Autorii trebuie să țină cont de faptul că PERINATOLOGIA, Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, participă la inițiativa „CrossCheck” pentru detectarea și prevenirea plagiatului. Toate manuscrisele trimise spre publicare vor fi comparate cu baza de date CrossCheck folosind „iThenticate”.

perinatologia

Guidelines for article submission

Guide to editing articles

Articles will be sent in Microsoft Word 2000 format, or using a more recent version, in Times New Roman font, 12, justified. The papers will be subjected to proofreading (including the references) and they must be scientifically and linguistically coherent. Articles must include: title (in Romanian and English), subtitle, the complete name of authors and their professional affiliation, abstract (in Romanian and English), keywords (in Romanian and English), full text, references, legend of figures and tabels. The author(s) must assume responsibility that their paper is complete and correct at the moment of submission, after revision and after the acceptance for publishing.

Abstract structure

The Abstract must have approximately 10-15 lines, at most 150 words length, and will include the objective/ the purpose of the study (the motivation), the method used (clinical trial, experiment, meta-analysis), the main results and conclusions - the significance of the results. The innovative aspects of the study will be underlined.

Figures, photos and tabels

Figures must be sent separataley, not within the paper. In the full text, figures are only mentioned, consecutive, with Arabic numerals, with a title and a legenda. Photos, tables and figures must be sent in jpeg. format, at minimum 300 dpi. Figures (draws, schemata) will be professionally represented. Below each figure will be mentioned its number, the title of the paper, the first author, and the upper part of the figure will be indicated with an arrow (if it can’t be distinguished which one is). All illustrations must be numbered using Arabic numerals. Authors must indicate in the full text where figures should be placed.

Figures legenda

We recommend that the results should be described using international measure units and SI. Only internationally accepted abbreviations will be used.

References

References should be numbered in the order they appear in the text, with Arabic numerals in parentheses. It is mandatory that all sources included in the bibliography to be cited in the text; references to works not mentioned in the bibliography should not appear in the text. Titles of periodicals should be abbreviated in accordance with the accepted Vancouver reference style. Information from unpublished sources but accepted for publication, may be cited - these particular indications shall appear under “in press” indication, in the bibliography, between parentheses. Examples of proper citations n Journal articles: authors (all authors will be enlisted as they appear in the original article), original title of the article, journal with international abbreviations, year, volume, journal number, start and end page: 1. Gelber SE, Grünebaum A, Chervenak FA. Prenatal screening for microcephaly: an update after three decades. J Perinat Med. 2017; 45(2):167-170. n Books: authors (all authors will be enlisted as they appear on the cover or in the technical box of the book), the original title, publishing house, city, year, the number of pages indicating as much as possible the quoted information: 2. Cunningham GF, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY. Williams Obstetrics 23rd Edition. McGraw-Hill Medical, New York, 2010:1210-1234. n Book chapter: authors of the chapter (all the authors will be enlisted as they appear in the original chapter), the original title of the chapter, followed by the word "In:" the authors of the book (all authors will be enlisted as they appear on the cover or in the technical box of the book), the original title of the book, publishing house, city, year, the number of pages where the chapter is found: 3. Duff P, Sweet RL, Edwards RK. Maternal and Fetal Infections. In: Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Moore TR. Creasy & Resnik's Maternal-Fetal Medicine Principles and Practice, Sixth Edition. Saunders Elsevier, Philadelphia, 2009:739-795. Authors are invited to submit electronic manuscripts to the Editors, at the following e-mail address: editor.perinatologia@ gmail.com n Authors should keep in mind that PERINATOLOGIA, Romanian Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine participates in the “CrossCheck Initiative” for plagiarism detection and prevention. All manuscripts submitted for publication, will be compared to the CrossCheck database using “iThenticate”.

Reclamă PA2(2)0103 

Articles should have between 10000 and 40000 characters with spaces, and should be written with diacritical marks in the Romanian language; titles should not be very long. The title, summary and keywords must be written in Romanian and in English. Sending the materials - full responsibility of the original character of the materials sent for publication belongs entirely to authors. Publication or sending to be published - as previously. Articles published previously in other journals will not be taken into account. Articles will be submitted in the following conditions: n with a statement of the originality of the article, signed by the corresponding author, that the paper hasn’t been published previously or sent for publishing to other medical journal; n with the registration of the receiving date of the paper n with the registration of the acceptance date for publishing.