Rojced 1 (1) 2014 by Innovation in Health Center

www.rojced.com

ROMANIAN JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL DERMATOLOGY Vol. I / Nr. 1 / 2014 ISSN 2392 – 7461 ISSN-L 2392 – 7461

RoJCED sub egida

October 2014

R o m a n i a n

J o u r n a l

o f

C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY Volume I / Issue 1 / October 2014

EDITOR-IN-CHIEF & MANAGING EDITOR Victor Gabriel Clatici, MD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania.

ROMANIAN SENIOR EDITORS Calin Giurcaneanu, Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Simona Fica, Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Radu Vladareanu, Professor, MD PhD, ”Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania George Sorin Tiplica, Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Alexandru Rafila, Associate Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Luiza Spiru, Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Mihai Nicolescu, Professor, MD, Vicepresident of ASAS - Academy for Agriculture and Forestry Sciences Gheorghe Ionescu-Sisesti, Craiova, Romania Stefana Jurcoane, Professor, PhD, University of Agronomics and Veterinary Medicine, Bucharest, Romania Carmen Maria Salavastru, Associate Professor, MD, Carol Davila University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Dana Mihaela Jianu, MD, PhD, Associate Professor “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Sabina-Andrada Zurac, Associate Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Ruxandra Diana Sinescu, Associate Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Roxana Silvia Bumbacea, MD, PhD, Associate Professor, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania

INTERNATIONAL SENIOR EDITORS Cassian Sitaru, Professor, MD, PhD, University of Freiburg, Freiburg, Germany Claude Dalle, Professor, MD, Paris, France Daniel Racoceanu, Professor, PhD, Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie, Paris, France Razvan Cristescu, MD, PhD, Merck Research Laboratories, Boston MA, USA Miroslav Blumenberg, MD, PhD, Langone Medical Center, New York USA Björn Brücher, Professor, MD, PhD, FRCS, FACS, Bon Secours Cancer Institute, Theodor-Billroth-Academy, Richmond, Virginia, USA Ijaz Jamall, PhD, American Board of Toxicology, Sacramento, USA Marco A. Pelosi III, MD, FACOG, FACS, FICS, FAACS, International Society of Cosmetogynecology Bayonne, New Jersey, USA Mehmet Ufuk Abacioglu, MD, Radiation Oncology Department, Neolife Medical Center, Istanbul, Turkey

ROMANIAN EDITORIAL BOARD Alin Laurentiu Tatu , MD, PhD, University Dunarea de Jos, Faculty of Medicine and Pharmacy, Galati, Romania Cristian Radu Jecan, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Madalina Musat, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Valentin Calu, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Cosmin Balabuc, DDS, Victor Babeș University of Medicine and Pharmacy, Timișoara, Romania Claudia Dima, MD, PhD, National Institute of Public Health, Bucharest, Romania Ileana Turcu, Senior Researcher, “Ana Aslan” International Foundation, Bucharest, Romania Violeta Corina Cristea, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Aurel-Florentin Badiu, PhD, Academy for Agriculture and Forestry Sciences Gheorghe Ionescu-Șișești, Bucharest, Romania Loredana Manolescu, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Catalin Enachescu, MD, PhD, Research, Elias Hospital, Bucharest, Romania Alexandra Maria Hillebrand-Voiculescu, PhD, “Emil Racovita” Institute of Speleology of the Romanian Academy, Bucharest, Romania

INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Serban P. Georgescu, MD, Romanian American Biomedical Association, Boston, Massachusetts, USA Ciprian Enachescu, MD, Societé Francaise de Radiothérapie et Oncologie, Lyon, France Raffaele Rauso, MD, University of Foggia, Foggia, Italy Nikoleta Koini, MD, Greek Medical Association, Athens-Greece Marinela van den Heuvel-Olaroiu, MD, PhD, SOAZ / RACE (Research and Advice in Care of Elderly), Maastricht, The Netherlands Carmen Dolea, MD, MPH, MBA, World Health Organization, Geneva, Switzerland Patrick Treacy, LRCSI, MICGP, MBCAM, DRCOG, DCH, H Dip Dermatology, Dublin, Ireland Tara Nekoroski, Bachelor degree, Halozyme Therapeutics, San Diego, CA, USA

EDITORIAL OFFICE TEAM Cristiana Voicu Ana Livia Duta Cristina Anamaria Medeleanu Ioana-Madalina Maftei-Antoneag Ana Maria Veronica Draganita

6 EDITORIAL

DE CE ROMANIAN JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL DERMATOLOGY - ROJCED? Victor Gabriel Clătici

8 10 CLINICAL STUDY

NEW TIMES REQUIRE A NEW APPROACH - ROJCED Şerban P. Georgescu

ACNE IN ADULT WOMEN: A RETROSPECTIVE STUDY Victor Gabriel Clătici, Cristina Anamaria Medeleanu, Ana Livia Duță, Maftei-Antoneag Ioana-Mădălina, Călin Giurcăneanu

20 CASE PRESENTATION

ANTITHYROID DRUGS – A NECESSARY RISK

Carmen Sorina Martin, Cristina Șerbănescu, Alexandra Nilă, Liliana Popa, Călin Giurcăneanu, Simona Fica

OVERLAP STEVENS-JOHNSON SYNDROME/TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS: A CASE REPORT

Radu-Nicolae Grigore, Carmen Maria Sălăvăstru, George Sorin Țiplică

34 ONCOLOGY & DERMATO-ONCOLOGY

GENITAL MELANOMA: A MULTIDISCIPLINARY APPROACH FOR AN INVISIBLE DISEASE Vlădăreanu R., Zamfirescu V., Gavril A.

RECURRENT MELANOCYTIC LESIONS - A BETTER DERMOSCOPIC TERM BEFORE THE FINAL DIAGNOSIS? Alin Laurențiu Tatu

A REVIEW OF FREQUENT CUTANEOUS MALIGNANCIES PART I: NONMELANOMA SKIN CANCERS Jecan C.R., Răducu L., Filip I., Hernik D.

Electromagnetica Business Park, No. 266-268, Rahovei Str., 2nd Building, 2nd Floor, District 5, Bucharest, Romania Tel./Fax: 031.432.82.30 E-mail: office@mediasyscom.ro www.rojced.com www.msc-ro.com ISSN 2392 – 7461 ISSN-L 2392 – 7461 CEO Alina NICOLEANU Business Development Manager Lavinia IOVIȚĂ Production Manager Bogdan LABER Art Director Cristian CONSTANTINESCU Sales Manager Ionuţ NICOLEANU Administrative Manager Mihai MĂGEANU PR & Marketing Anca PRODAN

BRAIN METASTASES IN MALIGNANT MELANOMA TREATMENT OPTIONS AND RECOMMENDATIONS

Ciprian Enăchescu, Corina Udrescu

UP TO DATE

DIAGNOSTIC VALUE OF CUTANEOUS FINDINGS IN ADULT STILL DISEASE, A RARE AUTOINFLAMMATORY DISEASE

Subscriptions Tel./Fax: 031.432.82.30 E-mail: abonamente@mediasyscom.ro

R.S. Bumbăcea, L. Vasile, L.G. Popa, I. Tudose, C. Giurcăneanu

ROSACEA (PART 1) - EPIDEMIOLOGY, HISTORY AND AETIOPATHOGENESIS Cristiana Voicu, Victor Gabriel Clătici

PROPIONIBACTERIUM ACNES AND ACNE ETIOPATHOGENESIS Mara Mădălina Mihai, Mircea Ioan Popa, Victor Gabriel Clătici, Cristiana Voicu, Maftei-Antoneag Ioana-Mădălina, Călin Giurcăneanu

84 ORAL PATHOLOGY

LASER-ASSISTED TREATMENT IN ORAL PATHOLOGY Cosmin Balabuc

88 EVENTS 89 CONCURS 90 INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

Copyright© 2014 MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION S.R.L. All rights are reserved. For total or partial reproduction, and in any form, printed or electronic, or distribution of materials published is required only with the written consent of the publisher. The responsibility of original content of published articles belongs to original authors. Every interviewed person responds entirely for their statements. Also the buyers of advertised space are responsible for information included in their advertisements.

Editorial

DE CE Romanian Journal of Clinical and Experimental Dermatology RoJCED? Dr. Victor Gabriel Clătici Editor-in-Chief & Managing Editor

Pentru că o nouă prezență în zona publicațiilor științifice este benefică întotdeauna!

Pentru că dezvoltarea medicinei bazate pe dovezi și a medicinei personalizate se bazează pe cercetare și diseminarea informației rezultate din cercetare!

Pentru că RoJCED este “peer review” și “open acces” și publică materiale științifice originale, referitoare la toate aspectele din dermatologie și specialitățile înrudite (cercetare, diagnostic și management de caz).

Scopul RoJCED este de a se constitui într-o platformă destinată promovării comunicării științifice de tip multi- / inter- și transdisciplinare între variate nuclee de cercetare și stabilirea de relații de cooperare și colaborare la nivel național și internațional, în vederea realizării unor rețele transfrontaliere de cercetare. Caracterul de tip “open acces” al RoJCED semnifică faptul că întregul conținut este disponibil fără costuri (“free of charge”) atât pentru utilizator, cât și pentru instituția de care aparține.

Conceptul “open acces” constă în disponibilitatea tuturor articolelor pentru toți cititorii, ceea ce conduce atât la o diseminare mai rapidă a rezultatelor științifice, cât și la creșterea numărului de citări ale articolului (aspect important în cadrul activității de cercetare și academice). Utilizatorii înregistrați au dreptul de a citi, descărca, copia, distribui, imprima, căuta și realiza link-uri către textul integral al articolelor din RoJCED fără permisiunea inițială din partea editurii sau a autorului, atâta timp cât citează sursa articolului. Pentru că ne adresăm unei vaste comunități științifice reprezentate de medici rezidenți, specialiști și primari, cadrelor universitare și asociațiilor de pacienți, precum și asociațiilor profesionale și firmelor de medicamente, aparatură medicală, laborator.

Pentru că Boardul RoJCED este constituit din personalități științifice marcante, recunoscute la nivel internațional în domeniul lor de activitate, cu experiență academică și în activitatea de cercetare.

Pentru că obiectivul primordial al RoJCED este de a asigura publicarea și indexarea articolelor cât mai rapidă, pentru diseminarea informațiilor și pentru sprijinirea activității academice și de cercetare a autorilor.

Vă mulțumesc!

Editorial

New Times Require a New Approach RoJCED Serban P. Georgescu, MD Founder Romanian American Biomedical Association

I salute the first issue of the Romanian Journal of Clinical and Experimental Dermatology. Knowing how much time and heart Victor and the team have put into this, I am very happy to see their vision come true. The timing could not have been better. Not only Romanian medicine needs a new journal focused on Dermatology and many of the specialties that interact with it. But today journals require an integrated vision, a different approach, and ROJCED promises to deliver exactly that. These are extraordinary times in medicine, times of change, times of innovation. A famous investor, Vinod Khosla from Khosla Ventures, has predicted recently that machines will soon replace 80% of physicians and their work. Indeed, technology can use immense computational power and precise algorithms, together with large data sets to systematically produce faster, less costly and more reliable diagnoses. By comparison, humans are prone to error, and their decisions are often influenced by their background, education, experience, emotions, etc. You may or may not agree with Khosla, but the man is putting his money where his mouth is. And his prediction seems to be moving closer to becoming a reality. Novel and better technologies are coming out every day. Genomic analysis can now be done in a few hours for $1,000 or less. Digital health has taken off in unprecedented ways. Innovation, driven by the convergence of new sensors, wearable technologies, smartphones, and cloud computing, is transforming healthcare delivery. New technologies provide immediate access to patient data anytime and anywhere, improve the clinical efficacy and lower the costs of diagnosis and treatment. Patient data such as photos of skin lesions can be collected remotely and made available to primary care physicians, and if necessary, to specialists, potentially detecting cancer at earlier and more treatable stages. The novel and revolutionary bioprinting technology uses 3-D printers to form human tissue for organ replacement. Bone, liver, kidney, bladder, teeth, ears, and nose, are among the first to be tested. Human cells are harvested by biopsy, grown in the lab, and then used as “ink” for a printer which arranges them on a scaffold into a 3-D shape. A team at the Wake Forest School of Medicine in North Carolina has developed such a printer which uses collagen and enzyme “ink” to provide the scaffold for skin cells to be used for grafts. While this technology is still experimental and controversial, bioprinting is advancing rapidly and holds great promise for the future. Not only it could cure a vast array of medical conditions and eliminate the transplant waiting lists, but drugs and vaccines could also be tested on bioprinted tissues and organs. In this era medical technology needs to deliver both clinical and economic value. Today physicians are more tech-savvy, more connected, and eager to adopt new technologies. And more than ever are not afraid to take entrepreneurial steps and be at the forefront of innovation in medicine. Therefore, I encourage you, the readers, experienced or at the beginning of your careers, to be constantly informed and keep an eye on everything that is new. So many places in medicine today are ripe for change, and you can be part of that transformation of healthcare delivery. It will improve not only the patients’ lives, but yours as well. I close by wishing good luck to the editors. Victor and the whole team have undertaken a daring and important task. With their dedication, perseverance and a willingness to make an impact, I am convinced that this first issue will be followed by many more, and ROJCED will quickly rise to a position of recognition and respect.

Clinical study

Acne in adult women: a retrospective study

ACNE IN ADULT WOMEN: A RETROSPECTIVE STUDY ACNEEA – FORMA TARDIVĂ A FEMEII ADULTE: STUDIU RETROSPECTIV Victor Gabriel Clătici(1), Cristina Anamaria Medeleanu(2), Ana Livia Duță(2), Maftei-Antoneag Ioana-Mădălina(2), Călin Giurcăneanu(1) (1) Clinica de Dermatologie Spitalul Universitar de Urgență ELIAS, București, România; Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davilla” Bucureşti, România. (2) Clinica de Dermatologie - Spitalul Universitar de Urgenţă ELIAS, Bucureşti, România Corresponding author: Victor Gabriel Clatici, 17 bd Marasti Street, Sector 1, Bucharest, Phone 021 / 3161600 – 190 / 224, fax 021 / 3173052, Email claticiv@yahoo.com

Open Access Article

Abstract Keywords: Acne in adult women, acne associated disorders, acne chronic disease

Acne vulgaris is a common dermatological condition with complex pathogenesis and significant negative effects on quality of life. Now we have a significant increase of acne in adults, especially in the female sex. The authors present a retrospective study conducted over a period of five years, on Department of Dermatology Emergency University Hospital Elias - Bucharest.

Rezumat Cuvinte-cheie: Acnee - forma tardivă, afecțiuni asociate acneei, acnee - boală cronică

Acneea vulgară reprezintă o afecțiune dermatologică frecventă, cu fiziopatologie complexă și cu efecte negative importante asupra calității vieții pacienților. În ultima perioadă se constată o creștere importantă a acneei la persoana adultă, în special în cazul sexului feminin. Autorii prezintă un studiu retrospectiv, efectuat pe o perioadă de 5 ani, în Clinica de Dermatologie a Spitalului Universitar de Urgență Elias - București, studiu în care au fost evaluate atât repartiția din punct de vedere al diagnosticului, cât și analiza cazurilor de acnee.

Cite this article: Victor Gabriel Clătici, Cristina Anamaria Medeleanu, Ana Livia Duță, MafteiAntoneag Ioana-Mădălina, Călin Giurcăneanu Acne in adult women: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):10-17.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Victor Gabriel Clătici, Cristina Anamaria Medeleanu, Ana Livia Duță, Maftei-Antoneag Ioana-Mădălina, Călin Giurcăneanu

I. Introducere Acneea vulgară, una dintre cele mai întâlnite afecțiuni dermatologice, cu maxim de incidență în adolescență(1), reprezintă cel mai frecvent diagnostic precizat de către medicii dermatologi(2, 3) . La nivel global, date recente indică faptul că din ce în ce mai multe persoane de sex feminin sunt afectate de acnee după vârsta de 25 de ani(4, 5, 6).

II. a) Definiție Deși, tradițional, acneea vulgară este privită ca o afecțiune a adolescenților, ea poate persista către viața adultă sau se poate dezvolta, de novo, la vârsta adultă(7). Acneea la femeia adultă se diferențiază de forma din adolescență prin aspecte clinice și evolutive, și de aceea abordarea acneei la femeia adultă trebuie să fie diferită atât în ceea ce privește algoritmul de evaluare, cât și al schemei de tratament. Acneea - forma tardivă a femeii adulte se definește ca fiind forma de acnee prezentă după vârsta de 25 de ani(5, 8). Vârsta medie a femeilor cu forma tardivă de acnee care se prezintă pentru consult variază, după diverse studii, între 36 de ani(9), 31,8 ani(10) și 26,5 ani(4), iar 10% din vizitele medicale erau solicitate de persoane între 35 și 44 ani(11).

II. b) Impact asupra qol (Quality of Life) Acneea moderată spre severă localizată la nivelul feței are efecte negative importante sociale și economice, pacienții prezintă mari dificultăți în găsirea unui loc de muncă(12), concomitent cu o stimă de sine redusă și depresie(13, 14, 15). Aspectul cutanat determină modificări la nivelul imaginii corporale, cu consecințe imediate de tip furie, frică, jenă, anxietate, depresie, stânjeneală sau stigmatizare(16, 17, 18). Impactul avut asupra calității vieții exercitat de acnee este similar cu impactul exercitat de afecțiuni grave de tip epilepsie, astm, diabet sau artrită(19) și bolnavii cu acnee la vârsta adultă prezintă o comorbiditate psihiatrică de circa 40%(20), inclusiv ideație suicidală(21). Impactul asupra calității vieții este asociat în mod direct cu durata de evoluție a bolii(21, 22, 23), iar unii autori indică o mai mare prevalență la pacienții cu acnee a unor modificări de tip anorexie și bulimie nervoasă(24).

II. c) Tipuri de acnee la femeia adultă Femeile reprezintă 2/3 din totalul vizitelor făcute la medicul dermatolog pentru acnee, în timp ce 1/3 din totalul consultațiilor sunt acordate femeilor în vârstă de peste 25 de ani(25).Interesant, Epstein(26) a stabilit în 1968 o prevalență a acneei de 42% la femeile cu vârsta cuprinsă între 26 și 45 de ani. În general, acneea la vârsta adultă are tendința să fie mai inflamatorie, cu mai puține comedoane, iar localizarea de preferință a leziunilor este diferită de forma din adolescență, respectiv leziunile se localizează

în special în zona inferioară a feței(27), cu prezența de leziuni polimorfe de tip comedoane, papule, chisturi, noduli(28, 29). Referitor la frecvența bolii după 20 de ani asociată cu leziuni vizibile de acnee, aceasta a fost de 64% la persoanele cu vârsta cuprinsă între 20 și 29 de ani și 43% la grupa de vârstă 30-39 ani(30). Din punct de vedere al vârstei de debut și al evoluției se descriu forma de tip “continuu” sau “persistent” în care acneea la femeia adultă reprezintă o continuare fără pauză a formei din adolescență (forma cea mai comună)(9, 31, 32) și forma de tip “debut tardive” sau “late onset” în care leziunile de acnee apar prima dată după vârsta de 25 de ani(10, 28).

III. Fiziopatologie, cauze și factori de risc Acneea este o afecțiune multifactorială, în care intervin factori de tip genetic(33-36), stres(37), hormoni androgeni(38) care influențează atât dezvoltarea bolii, cât și severitatea acesteia(39). Mai intervin sușele rezistente de Propi-onibacterium acnes, utilizarea anumitor produse cosmetice și folosirea unor medicamente, inclusiv contraceptive orale(40). Expunerea la ultraviolete(41), obezitatea ,creștereanivelului de LDL colesterol(42) și anumite alimente(43, 44) au fost implicate în procesul de dezvoltare a bolii. Studiile au evidențiat legătura nivel de stres, hormoni androgeni, număr de leziuni de acnee la femei cu o viață profesională solicitantă (fast paced professional careers)(45). Datele clinice sugerează o agregare familială importantă(10, 32, 45, 46) și se consideră că sunt implicate gene legate de imunitatea înnăscută și de metabolismul hormonilor androgeni. O legătură importantă este cea reprezentată de acnee și utilizarea de anumite ACO de tip progestine pro androgenice(32) și unele studii au subliniat legătura puternică dintre folosirea de ACO orale și creșterea frecvenței acneei(31). Datele din literatură sugerează că mai degrabă modificări la nivelul foliculului pilossebaceu (“endorgan hypersensitivity”) și nu nivelul de androgeni poate reprezenta factorul central în dezvoltarea acneei la femeia adultă(45). Există un nivel ridicat al activității enzimatice a 5 alfa reductaza tip 1 în glandele sebacee la femeile cu acnee comparativ cu femeile fără acnee și valorile androgenilor sangvini sunt în mod semnificativ și constant mai mari la femeile cu acnee DAR tot în limite normale(46 bis). Acneea are o evoluție nefavorabilă la fumători(30), iar fumatul crește riscul de a dezvolta acnee și de apariție a unor forme severe după un model liniar doză număr de țigări fumate zilnic(4, 5, 6, 30, 47) și a fost introdus conceptul de “smokers acne”(47). Stresul este considerat un factor trigger major de exacerbare a leziunilor în acnee vulgară(28, 48, 49), iar Kligman(50) consideră stresul ca fiind factorul etiologic major al acneei la femeia adultă, practic nivelurile October 2014

Clinical study

Acne in adult women: a retrospective study

ridicate de stres conduc în final la creșterea producției de androgeni la nivel adrenal. Absența leziunilor de acnee la populația din Papua New Guinea și Paraguay a condus la ideea că dieta “high glycaemic load” caracteristică alimentației de tip western poate avea un rol în dezvoltarea leziunilor de acnee(51.) În cazul femeilor adulte, creșterea nivelului seric de insulin-like growth factor 1 (IGF 1) se corelează în mod direct cu numărul leziunilor de acnee(52), iar dieta de tip „low glycaemic load” poate reduce în mod semnificativ numărul de leziuni de acnee și să îmbunătățească sensibilitatea la insulină(53-55). Studiile observaționale au evidențiat o legătură între aportul de lapte și prevalența acneei și a severității acesteia(56), precum și între alimentele cu index glicemic ridicat și durata acneei(57), iar Robinson(58) a descris pentru prima dată posibila implicare a laptelui în agravarea leziunilor de acnee. O posibilă legătură lapte/acnee este repre-zentată de prezența în lapte a variate substanțe cu efect hormonal like, a derivaților de tip 5alfa, a precursorilor de testosteron precum și a IGF1 (care stimulează în mod direct sinteza de androgeni)(59-62). În momentul de față se consideră că hiperactivarea nutrient-sensitive kinase mTOR complex 1 (mTORC1) este principala cale de „mediere” a leziunilor de acnee de către alimente(63-65).

Criteriile care au stat la baza alegerii variatelor tipuri de diagnostic principal sunt frecvența și prevalența afecțiunii respective în populația generală, impactul avut de boala respectivă asupra QOL, caracterul de boală cronică, cu tratament de lungă durată. În ceea ce privește diagnosticul principal de „Acnee vulgară” am urmărit următorii parametri: număr total de internări, repartiția pe sexe B – bărbați / F- femei, repartiția cazurilor de la F pe grupe de vârstă (sub 20 de ani, 20-29 ani, 30-49 ani, 40-49 ani). La sexul feminin, grupele de vârstă peste 20 de ani, au fost analizate și antecedentele personale patologice (APP) și antecedentele heredo-colaterale (AHC) (în special afecțiuni endocrine, diabet zaharat (DZ), obezitate, variate forme de cancer, afecțiuni cardiace și hipertensiunea arterială - HTA).

IV. b) Rezultate Rezultate obținute au fost următoarele: număr total de internări 2009-2013 = 7559, număr de internări variate tipuri de cancer de piele = 1403 (18,56/%), număr de internări psoriazis = 1167 (15,43%), număr de internări cu afecțiuni buloase = 188 (2,48%) și număr de internări cu acnee (sex masculin și feminin) = 381 (5,04%) – Tabelul 1. În ceea ce privește diagnosticul principal de „Acnee vulgară”, am obținut următoarele date: număr total de internări cu acnee = 381, iar

NR. TOTAL INTERNĂRI

2009

1.450

213

14,68%

202

13,93%

2,27%

6,41%

2010

1.500

226

15,06%

236

15,73%

3,33%

4,40%

2011

1.199

219

18,26%

214

17,84%

1,75%

4,25%

2012

1.564

194

12,40%

271

17,32%

2,23%

4,28%

2013

1.846

315

17,06%

480

26,00%

2,65%

104

5,63%

Total

7.559

1167

15,43%

1403

18,56%

188

2,48%

381

5,04%

PSORIAZIS

TUMORI

MALADII BULOASE

ACNEE VULGARĂ

Tabelul 1. Număr total de internări și repartiția pe grupe de afecțiuni

IV. a) Material și metodă Am realizat un studiu retrospectiv, pe pacienții internați în Clinica de Dermatologie a Spitalului Universitar de Urgență ELIAS București în perioada 01.01.2009 – 31.12.2013. Indicatorii care au fost colectați sunt: număr total de internări, număr de internări având ca diagnostic principal variate forme de tumori cutanate (epiteliom bazocelular, epiteliom spinocelular, melanom), număr total de internări având ca diagnostic principal variate forme de psoriazis, număr total de internări având ca diagnostic principal variate forme de afecțiuni buloase (pemfigus vulgar, pemfigoid bulos, dermatită herpetiformă).

repartiția pe sexe: B = 140 ( 36,75 %), F = 241 ( 63,25 %) – Tabelul 2. Referitor la repartiția pe grupe de vârste a cazurilor de acnee la sexul feminin, s-au identificat următoarele date: sub 20 de ani = 68 (17,85%), iar peste 20 de ani = 173 (45,41%). Raportarea s-a făcut la numărul total de cazuri de acnee, respectiv sex B și F luate împreună Tabelul 3. În ceea ce privește repartiția pe grupe de vârstă în cazul persoanelor feminine în vârstă de peste 20 de ani, aceasta a fost: 20-29 ani = 148 ( 61,41%), 30-39 ani = 22 (9,13 %) și 40-49 ani = 3 (1,24%), cu mențiunea că analiza s-a făcut la cazurile totale de acnee la sexul feminin - Tabelul 4.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Victor Gabriel Clătici, Cristina Anamaria Medeleanu, Ana Livia Duță, Maftei-Antoneag Ioana-Mădălina, Călin Giurcăneanu

NR. TOTAL

ACNEE B

ACNEE F

2009

25,80%

74,20%

2010

53,03%

46,97%

2011

43,14%

56,86%

2012

43,28%

56,72%

2013

104

28,84%

71,16%

Total

381

140

36,75%

241

63,25%

Tabelul 2. Repartiția pe sexe a cazurilor de acnee Din punct de vedere al APP (antecedente personale patologice)/diagnostice concomitente (grupele de vârstă peste 20 de ani – 173 de paciente), am obținut următoarele informații: SOPC / chist ovarian = 20 (11,56%), afecțiuni tiroidiene = 7 (4,04%) și dislipidemie = 22 (12,71%) - Tabelul 5. Referitor la AHC (antecedentele heredocolaterale) (grupele de vârstă peste 20 de ani – 173 de paciente), s-au găsit următoarele: hipotiroidie (4 - 2,31%), hipertiroidie (1 - 0,57%), diabet zaharat tip 2 = 13 (7,51%), HTA (15 - 8,67%), BCI (12 6,93%), AVC (3 - 1,73%), acnee (7 - 4,04%), variate neoplazii (13 - 7,51%) - Tabelul 6.

Departe de a fi o simplă problemă de piele, acneea este o afecțiune complexă, cu o patogenie departe de a fi elucidată pe deplin și cu implicarea mai multor specialități medicale și chirurgicale, respectiv dermatologia, endocrinologia, gine-cologia, chirurgia plastică etc. Repartiția pe sexe, respectiv B = 140 (36,75%), F = 241 (63,25%), reflectă, pe de o parte, importanța factorului hormonal și, pe de altă parte, preocuparea mai mare pe care o are sexul F față de aspectul fizic în general și față de aspectul feței (al tenului) în particular. De asemenea, aceste date confirmă datele din literatură referitoare la localizarea predilectă a leziunilor de acnee la persoana adultă, torace la bărbați și față la femei.

Nr. total B+F

2009

17,20%

8,60%

17,20%

56,98%

2010

25,75%

27,27%

12,12%

34,85%

2011

25,49%

17,65%

19,61%

37,25%

2012

20,89%

22,39%

10,45%

46,27%

2013

104

14,42%

25,96%

45,19%

Total

381

140

241

19,68%

17,06%

17,85%

173

45,41%

B <20

B >20

F <20

F >20

Tabelul 3. Repartiția pe grupe de vârstă (sub/peste 20 de ani) și pe sexe

V. Discuții Deși percepția generală este “acneea este o problemă cosmetică”, procentul de internări într-o clinică universitară de dermatologie este de 5,04% (comparativ cu 18,56% pentru tumori și 15,43% pentru psoriazis). F <20

Repartiția pe grupe de vârste la F, respectiv 20-29 ani = 148 (61,41%), 30-39 ani = 22 (9,13%) și 40-49 ani = 3 (1,24%), sugerează aspectul “epidemic” al formei de acnee la femeia adultă. Pe de altă parte, „concentrarea” cazurilor pe grupa de vârstă 20-29 de ani subliniază implicarea majoră a factorului stres și a unor disfuncții endocrine asociate stresului.

F >20

F 20/29

F 30/39

F 40/49

2009

23,19%

76,81%

66,66%

10,14%

2010

25,81%

74,19%

61,29%

12,90%

2011

34,48%

65,52%

58,62%

6,89%

2012

18,42%

81,58%

65,79%

7,89%

2013

36,49%

63,51%

55,40%

8,10%

Total

241

28,22%

173

71,78%

148

61,41%

9,13%

1,24%

Tabelul 4. Repartiția pe grupe de vârstă (sub 20/20-29/30-39, 40-49) a cazurilor de acnee la sexul feminin October 2014

Clinical study

Acne in adult women: a retrospective study

Afecţiuni asociate F >20 ani (total = 173) SOPC / chist ovarian

11,56%

Afecţiune tiroidiană

4,04%

Dislipidemie

12,71%

Afecţiuni de tip BCI/HTA/AVC

Neoplazii

Tabelul 5. Afecțiuni asociate la paciente cu acnee, peste 20 ani Aplicarea în practica de zi cu zi a acestor date reprezintă o importantă oportunitate, respectiv tratamentul correct (inclusiv modificările stilului de viață legate de fumat și alimentație), pe lângă efectele benefice față de acnee, poate să determine prevenirea unor afecțiuni de tip cardiovascular sau diabet zaharat. Antecedentele personale patologice la pacienta cu acnee în vârstă de peste 20 ani au evidențiat o asociere importantă cu modificări endocrine, ginecologice și metabolice, respectiv asocierea de SOPC/chist ovarian = 20 (11,56%), afecțiuni tiroidiene = 7 (4,04%), dislipidemie = 22 (12,71%), implică adoptarea unui comportament activ („agresiv” în sensul bun) de evaluare extinsă a pacientelor cu acnee – forma tardivă a femeii adulte. Prezența cu o frecvență ridicată a unor afecțiuni de tip DZ (13 - 7,51%), HTA (15 - 8,67%) și Boală Cardiacă Ischemică (BCI) (12 - 6,93%), AVC (3 - 1,73%) și variate forme de cancer (13 - 7,51%), în cadrul AHC a pacientelor cu acnee la vârsta adultă implică adoptarea unui stil de viață destinat prevenției active a acestor afecțiuni, cât și a unui diagnostic precoce al acestor boli. De asemenea, se ridică o întrebare legitimă legată de aceste asocieri, respectiv asocierile sunt rezultatul unor factori genetici, ale stilului de viață sau ale unei combinații factori genetici + stil de viață (cel mai probabil scenariu). Diagnosticul de „acnee – forma tardivă a femeii adulte” reprezintă o bună oportunitate atât pentru diagnosticul

precoce al unor afecțiuni asociate, cât și pentru instituirea unui set de măsuri („life style health and beauty”) pentru reducerea unor consecințe ulterioare (inclusiv pentru reducerea activării mTORC1).

VI. Concluzii Managementul acneei la femeia adultă nu este numai de tip „intervenție acută”, ci și de tip „intervenție pe termen lung, de menținere”, iar abordarea va trebui să fie centrată pe caracteristicile particulare ale acneei la femeia adultă. Rata de aderență la tratament este mai mare la femeia adultă comparativ cu bărbații sau adolescenții(66), iar educația pacientului(4), utilizarea de tratamente combinate, satisfacția pacientului și răspunsul la tratament sunt factori importanți care determină aderența la tratament în cazul femeilor adulte cu acnee. Conceptul actual de acnee trebuie să fie de tip „afecțiune cronică” cu evoluție de lungă durată și aspecte clinice care se modifică permanent de-a lungul vieții, și nu de tipul acneea este o boală acută, autolimitată care afectează adolescenții. Acneea la femeia adultă este frecventă, cu variate forme clinice, rezistentă la tratament(45, 46) și necesită o abordare individualizată. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

AHC F > 20 ani (total = 173) AFECȚIUNI

GRAD 1

GRAD 2

TOTAL

Hipotiroidie

1,15%

2,31%

Hipertiroidie

0,57%

DZ 2

4,62%

2,89%

7,51%

Osteoporoză

0,57%

HTA

6,35%

2,31%

8,67%

BCI

5,20%

1,73%

6,93%

AVC

1,15%

0,57%

1,73%

Dislipidemie

2,31%

Afecțiuni hepatice

4,04%

Acnee

4,04%

Neoplazii

5,78%

1,73%

7,51%

Tabelul 6. Antecedente heredocolaterale la persoanele cu acnee, sex F, peste 20 ani

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Victor Gabriel Clătici, Cristina Anamaria Medeleanu, Ana Livia Duță, Maftei-Antoneag Ioana-Mădălina, Călin Giurcăneanu

Bibliografie 1. White GM: Recent findings in the epidemiological evidence, classification and subtypes of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 39:S34^S37, 1998. 2. Thompson TT, Feldman SR, Fleischer AB. Only33%ofvisits for skin disease in the US in 1995 were to dermatologists: is decreasing the number of dermatologists the appropriate response? Dermatol Online J 1998;4(1):3. 3. Stern RS. Dermatologists and office-based care of dermatologic care in the 21st century. J Investig Dermatol Symp Proc 2004;9(2):126–30. 4.Williams C, Layton AM. Persistent acne in women : implications for the patient and for therapy. Am J Clin Dermatol 2006; 7: 281–290. 5. Rivera R, Guerra A. Management of acne in women over 25 years of age. Actas Dermosifiliogr 2009; 100: 33–37. 6. Capitanio B, Sinagra JL, Bordignon V et al. Underestimated clinical features of postadolescent acne. J Am Acad Dermatol 2010; 63:782–788. 7. Kraning KK, Odland GF. Prevalence, morbidity, and cost of dermatologic diseases. J Invest Dermatol 1979; 73:395–401. 8. Goodman NF, Bledsoe MB, Cobin RH, Futterweit W, Goldzieher JW, Petak SM, et al. Hyperandrogenic Disorders Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for the clinical practice for the diagnosis and treatment of hyperandrogenic disorders. Endocr Pract. 2001;7:120-34. 9. Shaw JC, White LE. Persistent acne in adult women. Arch Dermatol2001; 137: 1252– 1253. 10. Dumont-Wallon G, Dreno B. Specificity of acne in women older than25 years. Presse Med 2008; 37: 585–591. 11. McConnell RC, Fleischer AB Jr, Willford PM, Feldman SR. Mosttopical tretinoin treatment is for acne vulgaris through the age of 44 years: an analysis of the national ambulatory medical care survey, 1990-1994. J Am Acad Dermatol 1998;38:221-6. 12. Cunliffe WJ. Acne and unemployment. Br J Dermatol 1986;115:386. 13. Cunliffe WJ. Acne and unemployment. Br J Dermatol 1986;115:386. 14. Motley RJ, FinlayAY: Practical use of a disability index in the routine management of acne. ClinExp Dermatol 17:1^3, 1992. 15. Gupta MA, Gupta AK: Depression and suicidal ideation in dermatology patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol139:846^850, 1998. 16. Rubinow D R, Peck G L, Squillace K M. et al Reduced anxiety and depression in cystic acne patients after successful treatment with oral isotretinoin. J Am Acad Dermatol 1987. 1725–32.32. 17. Layton A M, Knaggs H, Taylor J. et al Isotretinoin for acne vulgaris-10 years later- a safe and successful treatment. Br J Dermatol 1993. 129292–296.296. 18. Clark S M, Goulden V, Finlay A Y. et al The psychological and social impact of acne. Student using three disability questionnaires. Br J Dermatol 1997. 13741. 19. Mallon E M, Newton J N, Klassen A. et al The quality of life in acne: a comparison with general medical conditions using generic questionnaires. Br J Dermatol 1999. 140672–676.676. 20. Henkel V, Moehrenschlager M, Hegerl U, Moeller HJ, Ring J, Worret WI. Screening for depression in adult acne vulgaris patients: Tools for the dermatologist. J Cosmet Dermatol 2002;1:202-7. 21. Tan JKL, Li Y, Fung K et al. Divergence of demographic factorsassociated with clinical severity compared with quality of life impact in acne. J Cutan Med Surg 2008; 12:235–42. 22. Jones-Caballero M, Chren MM, Soler B et al. Quality of life in mild to moderate acne: relationship to clinical severity and factors influencing change with treatment. J EurAcad Dermatol Venereol2007; 21:219–26. 23. Maguire K, Westhoff C. The state of hormonal contraception today: established and emerging noncontraceptive health benefits. Am J Obstet Gynecol 2011; 205 (4 Suppl.):S4–8. 24. Gupta MA, Gupta AK. The psychological comorbidity in acne. Clin Dermatol 2001; 19: 360–363. 25. Yentzer BA, Hick J, Reese EL, et al. Acne vulgaris in the United States: a descriptive epidemiology. Cutis 2010; 86:94–99. 26. Epstein E. Incidence of facial acne in adults. Dermatol Digest1968:49–58. 27. White G. Recent findings in the epidemiologic evidence, classification, and subtypes of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol1998;39: S34–S37. 28. Poli F, Dreno B, Verschoore M. An epidemiological study of acne in female adults: results of a survey conducted inFrance. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15: 541–545. 29. Marks R. Acne and its management beyond the age of 35 years. Am J Clin Dermatol. 2004;5:459-62. 30. Schafer T, Nienhaus A, Vieluf D et al. Epidemiology of acne in the general population: the risk of smoking. Br J Dermatol 2001;145:100–4. 31. Schmitt JV, Masuda PY, Miot HA. Acne in women: clinical patterns indifferent agegroups. An Bras Dermatol 2009; 84: 349–354. 32. Goulden V, Stables GI, Cunliffe WJ. Prevalence offacial acne in adults. J Am Acad Dermatol 1999; 41:577–580. 33. Bataille V, Sneider H, MacGregor A J. et al The influence of genetic and environmental factors in the pathogenesis of acne: a twin study of acne in women. J Invest Dermatol 2002. 1191317–1322.1322.

34. Bataille V, Snieder H, MacGregor AJ et al. The influence of genetics and environmental factors in the pathogenesis of acne: a twin study of acne in women. J Invest Dermatol 2002; 119: 1317–1322. 35. Goulden V, McGeown CH, Cunliffe WJ. The familial risk of adult acne: a comparison between first-degree relatives of affected and unaffected individuals. Br J Dermatol 1999; 141: 297–300. 36. Herane MI, Ando I. Acne in infancy and acne genetics. Dermatology2003; 206: 24–28. 37. Chiu A, Chon S Y, Kimball A B. The response of skin disease to stress: changes in the severity of acne vulgaris as affected by examination stress. Arch Dermatol. 2003;139:897-900. 38. Cunliffe W J, Gollnick H P M. Acne diagnosis and management. London: Martin Dunitz, 2001. 39. Shalita A R. Acne revisited. Arch Dermatol 1994. 130363–364.364. 40. Kligman, A M, and Mills, 0 H, Archives of Dermatology, 1972, 106,843. 41. Zouboulis CC, Piquero-Martin J. Update and future of systemic acne treatment. Dermatology 2003; 206: 37–53. 42. Abulnaja KO. Changes in the hormone and lipid profile of obese adolescent Saudi females with acne vulgaris. Braz J Med Biol Res 2009; 42:501–505. 43. Bowe WP, Joshi SS, Shalita AR. Diet and acne. J Am Acad Dermatol2010; 63: 124–141. 44. Zouboulis CC, Eady A, Philpott M et al. What is the pathogenesis of acne? Exp Dermatol 2005; 14: 143–152. 45. Knaggs HE, Wood EJ, Rizer RL, Mills OH. Post-adolescent acne. Int J Cosmet Sci 2004; 26: 129–138. 46.Goulden V, Clark SM, Cunliffe WJ. Post-adolescent acne: a review of clinical features. Br J Dermatol 1997; 136: 66–70. 46 bis. Thiboutot D, Gilliland K, Light J, et al. Androgen metabolism in sebaceous glands from subjects with and without acne. Arch Dermatol 1999; 135: 1041-5. 47. Capitanio B, Sinagra JL, Ottaviani M et al. Acne and smoking. Dermatoendocrinol 2009; 1: 129–135. 48. Shalita A. Treatment of refractory acne. Dermatol Nurs 1980; 3:23–4. 49. Griesemer RD. Emotional triggered disease in a dermatologic practice. Psychiatr Ann 1978; 8:407–12. 50 Kligman AM. Postadolescent acne in women. Cutis. 1991;48:75-7. 51. Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acnevulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol 2002;138:1584–90. 52. Cappel M, Mauger D, Thiboutot D. Correlation between serum levels of insulinlike growth factor 1, dehydroepiandrosterone sulfate, and dihydrotestosterone and acne lesion counts in adult women. Arch Dermatol. 2005;141:333-8. 53. Smith RN, Braue A, Varigos GA et al. The effect of a low glycemic load diet on acne vulgaris and the fatty acid composition of skin surface triglycerides.J Dermatol Sci 2008; 50: 41–52. 54. Smith RN, Mann N, Makelainen H et al. A pilot study to determinethe short-term effects of a low glycemic load diet on hormonal markersof acne: a nonrandomized, parallel controlled feeding trial. Mol NutrFood Res 2008; 52: 718–726. 55. Smith RN, Mann NJ, Braue A et al. The effect of a high-protein, low glycemicload diet versus a conventional, high glycemic-load diet on biochemical parameters associated with acne vulgaris: a randomized, investigator-masked, controlled trial. J Am Acad Dermatol 2007; 57:247–256. 56. Spencer EH, Ferdowsian HR, Barnard ND. Diet and acne: a review of the evidence. Int J Dermatol 2009;48:339–47. 57. Kaymak Y, Adisen E, Ilter N, Bideci A, Gurler D, Celik B. Dietary glycemic index and glucose, insulin, insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding protein 3, and leptinlevels in patients with acne. J Am Acad Dermatol 2007;57:81923. 58. Robinson H. The acne problem. South Med J 1949; 42:1050–60. 59. Hartmann S, Lacorn M, Steinhart H. Natural occurrence of steroid hormones in food. Food Chem 1998; 62:7–20. 60. Aizawa H, Niimura M. Elevated serum insulin-like growth factor-I (IGF-I) levels in women with postadolescent acne. J Dermatol1995; 22:249–52. 61. Cara JF. Insulin-like growth factors, insulin-like growth factor binding proteins and ovarian androgen production. Horm Res1994; 42:49–54. 62. Norat T, Dossus L, Rinaldi S. Diet, serum insulin-like growth factor-I and IGFbinding protein-3 in European women. Eur J ClinNutr 2007; 61:91–8. 63. Melnik BC, Schmitz G. Role of insulin, insulin-like growth factor-1, hyperglycaemic food and milk consumption in the pathogenesis of acne vulgaris. Exp. Dermatol.18(10),833–841 (2009). 64. Melnik BC. Diet in acne: further evidence for the role of nutrient signalling in acne pathogenesis. Acta Derm. Venereol.92(3),228–231 (2012). 65. Melnik BC. FoxO1 – the key for the pathogenesis and therapy of acne? J. Dtsch. Dermatol. Ges.8(2),105–114 (2010). 66. Thomas B, Tan JKL. Adherence optimization in acne management. SkinTher Lett 2011; 7: 1–3.

October 2014

P SĂNĂTATEA SCALPULUI ȘI A PĂRULUI – EFECTE COMPLEXE HEAD & SHOULDERS (ZPT) Dr. Victor Gabriel Clatici

I. Pitiriasis capitis (mătreața) și dermatita seboreică sunt afecțiuni cronice ale scalpului(1) și extrem frecvent întâlnite, cel puțin 50% din populația globului suferă de acestea cel puțin o data în viață(2). Pitiriasis simplex (mătreață sau Dandruff D) și dermatită seboreică (SD) au ca semne și simptome predominante și definitorii descuamarea și pruritul, care se corelează una cu alta din punct de vedere al intensității(3). Pe de altă parte, D și SD au anumite manifestări clinice comune cu psoriazisul și dermatita atopică(4). II. Recent, a fost descrisă afectarea importantă a părului la bolnavii cu D/SD, respectiv față de populația generală firele de păr de la bolnavii cu D/SD au tendința de a fi mai subțiri, mai friabile și mai lipsite de strălucire(5). Un articol extrem de recent(6), a evidențiat faptul că pacienții cu dermatită seboreică (SD) au o prevalență mai mare a hipertensiunii arteriale față de populația generală, după ce au fost corectate datele pentru vârstă, sex, status socio-economic, fumat, diabet și obezitate. Ca și posibile explicații au fost sugerate predispoziția genetică, stresul psihic, modificările lipidelor și inflamația cronică de la nivelul tegumentelor. Pe lângă faptul că firele de păr la persoanele cu SD/D sunt mai subțiri,mai fragile și mai lipsite de strălucire(7,8), există o contribuție a D/SD la creșterea ratei de cădere a firelor de păr(9,10), aspect care poate fi atribuit în mod DIRECT prezenței genului Malassezia(10, 11). III. Factorii implicați în procesul fiziopatologic de dezvoltare a SD sunt modificările hormonale, cantitatea și calitatea sebumului, microorganismele din genul Malassezia precum și modelul de reactivitate imunologic și inflamator al pacientului(12, 13). Speciile de Malassezia sunt de tip comensal și în anumite condiții, ele pot deveni patogene(2,14), iar reducerea nivelului de Malassezia cu tratament antifungic se asociază cu îmbunătățirea clinică(15). Diferențierea variatelor specii de Malassezia se realizează pe criterii morfologice, necesități de creștere, activitate enzimatică și tehnici moleculare(16). Din punct de vedere istoric, Louis Charles Malassez (1842-1909), microbiolog francez, a observat prezența de fungi la nivelul scuamelor unui pacient cu dermatită seboreică(17) și a ridicat ipoteza implicării variatelor specii fungice. Descifrarea(18) genomului M globosa și M restricta a condus la stabilirea evenimentelor implicate în apariția afecțiunilor scalpului, și actual se consideră că

dezvoltarea leziunilor caracteristice D este rezultatul interacțiunilor complexe între pielea scalpului, microorganismele de la nivel cutanat și sistemul imun(4). În apariția leziunilor de D/SD intervin mai mulți factori(5), respective genul Malassezia și interacțiunile sale cu epidermul, reacțiile inflamatorii, modificările proceselor de diferențiere și proliferare la nivel epidermic precum și afectarea organică și funcțională a funcției de barieră. Genul Malassezia face parte din flora comensală a scalpului(19) și este considerat factor etiologic în D/SD(20), iar implicarea acestuia este sugerată și de faptul că aspectul comun al diferiților agenți terapeutici pentru D/SD este potența lor anti fungică(21).

Potență antifungică a ZPT prin atașare de fung IV. Efecte ZPT (Zinc Pirithione) în D/SD Cea mai frecventă strategie pentru a trata pitiriasis capitis este de a controla fungii din genul Malassezia și cel mai utilizat preparat este ZPT, agent antifungic dezvoltat în anii 50 și derivat din acidul aspergillic, un antibiotic natural provenit din Aspergillus(22). ZPT a fost evaluat, alături de peste 1.000 de alte substanțe, pentru controlul infecției cu Malassezia, factor important în etiologia pitiriasis capitis(23). Din punct de vedere tehnologic, pentru optimizarea suprafeței de contact cu scalpul și asigurarea eficienței optime au fost alese particule de tip “plăcuțe” cu mărimea de 2,5 µm(9). Mecanismul antifungic al ZPT față de M globosa constă în modificarea nivelului de cupru intracelular, care are efecte directe unor proteine mitocondriale bazate pe Fe/S(24). ZPT din șamponul Head & Shoulders reținut la nivelul scalpului după clătire(25) se consideră a fi sursa cea mai importantă pentru beneficiul pe termen lung, deoarece există un timp de expunere mai lung comparativ cu perioada scurtă de activitate în timpul fazei de spălare propriu-zise.

Livrarea la nivelul rezervorului infundibular, precum și retenția depind de mărimea moleculelor sau a particulelor, de polaritate, precum și de tipul de preparat(26).

recolonizarea cu Malassezia după tratament determină recăderea și reapariția semnelor și simptomelor – descuamare, prurit, iritație (29, 30, 31, 32, 33).

Livrarea ZPT la nivel scalp

Activitate multidimensională a ZPT

Noile formule de șampon Head & Shoulders pe bază de ZPT asigură creșterea eficacității tratamentului (prin creșterea complianței și creșterea “livrării” de ZPT la nivelul infundibului folicular). Șampoanele anti-mătreață care au principii active antifungice determină reducerea căderii părului CHIAR la persoanele cu alopecie androgenică(27, 28), sprijinind în plus ipoteza implicării Malassezia. Este ACCEPTAT GLOBAL faptul că tratamentul eficient reduce încărcătura de Malassezia și că

V. În concluzie, șamponul Head & Shoulders (bazat pe ZPT) permite retenția eficientă la nivelul scalpului după clătire și utilizarea regulată, realizarea de variate formulări galenice (absența culorii și a mirosului) și obținerea unui timp de expunere mai lung a produsului reținut pe scalp comparativ cu perioada scurtă de activitate în timpul fazei de spălare propriu-zise(25). Șamponul Head & Shoulders bazat pe Zinc pyrithione (ZPT) este important, eficient, sigur, acceptabil cosmetic pentru sănătatea scalpului și a părului.

Bibliografie 1.Kerr K, BS, Darcy T, PhD, Henry J, PhD, Mizoguchi H, PhD, Schwartz JR, PhD, Morall S, PhD, Filloon T, PhD, Wimalasena R, PhD, Fadayel G, BS, Mills JK, PhD. Epidermal changes associated with symptomatic resolutin of dandruff: biomarkers of scalp health. Int J of Dermatol; 50: 102 –113. 2.RJ Hay – Malassezia, dandruff and seborrhoeic dermatitis: an overview. Br J Dermatol 2011; 165 (Suppl. 2): 2 – 8. 3. Brzezinska-Wcislo, L., Wcislo-Dziadecka, D.,Lis-Swiety, A. and Trzmiel, D. Dandruff and seborrhoeic dermatitis of the scalp – pathogenesis, clinical picture and therapeutic aspects. Postep. Derm. Alergol. 24, 59–64(2007). 4. Kathy Kerr, James R. Schwartz, Thomas Filloon, Angela Fieno, Ken Wehmeyer1, Jacek C. Szepietowski and Kevin J. Mills, Scalp Stratum Corneum Histamine Levels: Novel Sampling Method Reveals Association with Itch Resolution in Dandruff/Seborrhoeic Dermatitis Treatment Acta Derm Venereol 2011; 91: 404–408. 5. James R. Schwart , Andrew G. Messenger, Antonella Tosti, Gail Todd , Maria Hordinsky, Roderick J. Hay, Xuemin Wang, Claus Zachariae, Kathy M. Kerr1, James P. Henry, Rene C. Rust and Michael K. Robinson1 A Comprehensive Pathophysiology of Dandruff and Seborrheic Dermatitis – Towards a More Precise Definition of Scalp Health, Acta Derm Venereol 2012; 92. 6. D. Linder, J. Dreiher, A. Zampetti, F. Sampogna, A.D. Cohen. Seborrheic dermatitis and hypertension in adults: a cross-sectional study. JEADV / 2013. DOI: 10.1111/ jdv.12310. 7. Sinclair R, Schwartz J, Rocchetta H, Dawson T. Jr, Fisher B, Meinert K, et al. Dandruff and seborrheic dermatitis adversely affect hair quality. Eur J Dermatol 2009; 19:410–411. 8. Kim K, Shin M, Ahn J, Haw C, Park H. Investigation of hair shaft in seborrheic dermatitis using atomic force microscopy. Skin Res Technol 2011; 17: 288–294. 9. Saint-Leger D. Dandruff (pityriasis capitis simplex): of yeasts and men. In: Bouillion C, Wilkinson J, editors. The Science of Hair Care, Second Edn. New York: Taylor & Francis, 2005, p. 609–631. 10. Alexander S. Loss of hair and dandruff. Br J Dermatol 1967; 79: 549–552. 11. Nematian J, Ravaghi M, Gholamrezanezhad A, Nematian E. Increased hair shedding may be associated with the presence of Pitrosporum ovale. Am J Clin Dermatol 2006; 7: 263–266. 12. Kim GK. Seborrheic dermatitis and Malassezia species: how are they related? J Clin Aesthet Dermatol 2009; 2: 14–17. 13. Gupta AK, Madzia SE, Batra R. Etiology and management of seborrheic dermatitis. Dermatology 2004; 208: 89–93. 14. Ro B I, Dawson TL. The role of sebaceous gland activity and scalp micro- floral metabolism in the etiology of seborrheic dermatitis and dandruff. J Investig Dermatol Symp Proc 2005; 10: 194–197. 15. Stefanaki I, Katsambas A. Therapeutic update on seborrheic dermatitis. Skin Therapy Lett 2010; 15: 1–4. 16.Gemmer, C.M., DeAngelis, Y.M., Theelen, B., Boekhout, T., & Dawson, T.L. Jr. (2002). Fast, noninvasive method for molecular detection and differentiation of Malassezia yeast species

on human skin and application of the method to dandruff microbiology. Journal of Clinical Microbiology, 40(9), 3350-3357. 17. Malassez L. Note sur le champignon du pityriasis simple. Arch physiol 1874; 1: 451 – 9. 18. Dawson TL. Malassezia globosa and restricta: breakthrough understanding of the etiology and treatment of dandruff and seborrheic dermatitis, through whole-genome analysis. J Investig Dermatol Symp Proc; 12: 15 – 19. 19. Ashbee H, Scheynius A. Malassezia. In: Ashbee H, Bignell E, editors. Pathogenic Yeasts, The Yeast Handbook. Berlin: Springer-Verlag, 2010. 20. Hay R, Graham-Brown R. Dandruff and seborrhoeic dermatitis: causes and management. Clin Exp Dermatol 1997; 22: 3–6. 21. Shuster S. The aetiology of dandruff and the mode of action of therapeutic agents. Br J Dermatol 1984; 111: 235–242. 22. Shaw E, Bernstein J, Losee K, Lott WA – Analogs of aspergilic acid IV. Substituted 2 – bromopyridine – N – oxydes and their conversion to cyclic thiohydroxamic acids. J Am Chem Soc 1950; 72: 4362 – 4. 23. Synder FH. Development of a therapeutic shampoo. Cutis 1969; 5: 835 – 8. 24. Reeder NL, Xu J, Youngquist RS, Schwartz JR, Rust RC, Saunders CW – The antifungal mechanism of action of zinc pyrithione. Br J Dermatol 2011; 165 (Suppl. 2): 9 – 12. 25.Schwartz JR, Shah R, Krigbaum H, Sacha J, Vogt A, Blume – Peytavi U – New insights on dandruff/seborrhoeic dermatitis: the role of the scalp follicular infundibulum in effective treatment strategies. Br J Dermatol 2011; 165 (Suppl. 2): 18 – 23. 26. Blume – Peytavi U, Vogt A – Human hair follicle : reservoir function and selective targeting. Br J Dermatol 2011; 165 (Suppl. 2): 13 – 17. 27. Berger R, Fu J, Smiles K, Turner C, Schnell B, Werchowski K, et al. The effects of minoxidil, 1% pyrithione zinc and a combination of both on hair density: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2003; 149: 354–362. 28. Piérard-Franchimont C, DeDoncker P, Cauwenbergh G, Piérard G. Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia. Dermatology 1998; 196: 474–477. 29. Imokawa G, Shimizu H, Okamoto K. Antimicrobial effects of zinc pyrithione. J Soc Cosmet Chem 1982; 33: 27–37. 30. Piérard-Franchimont C, Arrese J, Durupt G, Ries G,Cauwenbergh G, Piérard G. Correlation between Malassezia spp. load and dandruff severity. J Mycol Med 1998; 8: 83–86. 31. Faergemann J, Jones T, Hettler O, Loria Y. Pityrosporum ovale (Malassezia furfur) as the causative agent of seborrhoeic dermatitis: new treatment options. Br J Dermatol 1996; 134 Suppl 46: 12–15. 32. Piérard G,Ausma J, Henry F,Vroome V, Wouters L, Borgers M, et al.A pilot study on seborrheic dermatitis using pramiconazole as a potent oral anti-Malassezia agent. Dermatology 2007; 214: 162–169. 33. Faergemann J. Seborrheic dermatitid and Pityrosporum orbiculare: treatment of seborrheic dermatitis of the scalp with miconazole-hydrocortisone (Daktacort), miconazole and hydrocortisone. Br J Dermatol 1986; 114: 695–700.

Case presentation

Antithyroid drugs – A necessary risk

ANTITHYROID DRUGS – A NECESSARY RISK ANTITIROIDIENELE DE SINTEZĂ - UN RISC NECESAR Carmen Sorina Martin1, Cristina Șerbănescu2, Alexandra Nilă3, Liliana Popa4, Călin Giurcăneanu5, Simona Fica6 1. Asist. Univ. Dr., Spitalul Universitar de Urgență Elias, Secţia de Endocrinologie, Diabet Zaharat, Nutriţie şi Boli Metabolice; Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila, Departamentul Endocrinologie; București, România; 2. Dr., Spitalul Universitar de Urgență Elias, Secţia de Endocrinologie, Diabet Zaharat, Nutriţie şi Boli Metabolice; București, România; 3. Dr., Spitalul Universitar de Urgență Elias, Secţia de Endocrinologie, Diabet Zaharat, Nutriţie şi Boli Metabolice; București, România; 4. Dr., Spitalul Universitar de Urgență Elias, Sectia Dermatologie; București, România; 5. Prof. Univ. Dr., Spitalul Universitar de Urgență Elias, Secţia Dermatologie; Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila, Departamentul Dermatologie; București, România; 6. Prof. Univ. Dr., Spitalul Universitar de Urgență Elias, Secţia de Endocrinologie, Diabet Zaharat, Nutriţie şi Boli Metabolice; Universitatea de Medicină și Farmacie CarolDavila, Departamentul Endocrinologie; București, România

Corresponding author: Simona Fica, Bd. Mărăşti nr 17, sector 1, Bucureşti, România E-mail: simonafica@yahoo.com

Open Access Article

Abstract Backround. Antithyroid drugs are associated with minor adverse effects such as urticaria. Dapsone presents notable results treating dermatologic afflictions such as drug-induced dermatosis. Case report. We present the case of a 56 year old woman diagnosed with Graves disease in October 2005, who developed polypharmacological intolerance to antithyroid drugs. She presented in our clinic in November 2005 with weight loss, weakness, insomnia, anxiety, generalised urticarian erruption, facial oedema. Chronic urticaria unresponsive to steroids and antihistaminics diagnosis was established and a combined treatment of Dapsone, antihistaminics, steroids and Thyrozol was decided. As a result, favorable evolutions of the urticarian syndrome and euthyroid status were obtained. Conclusions. Antithyroid drugs can lead to severe, difficult to manage, allergic reactions. Dapsone can be an efficient and safe option for patients showing chronic severe urticaria resistant to antihistamines.

Keywords: Graves disease, antithyroid drugs, adverse reactions, dapsone

Rezumat Cuvinte-cheie: Boala Graves, antitiroidiene de sinteză, reacții adverse, dapsonă Cite this article: Carmen Sorina Martin, Cristina Șerbănescu, Alexandra Nilă, Liliana Popa, Călin Giurcăneanu, Simona Fica, Antithyroid drugs – A necessary risk: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):20-23.

Introducere. Antitiroidienele de sinteză sunt asociate cu efecte adverse minore precum urticaria. Dapsona prezintă rezultate remarcabile în tratamentul unor boli dermatologice precum dermatozele asociate cu alergii medicamentoase. Prezentare caz. Prezentăm cazul unei paciente de 56 ani, diagnosticată cu boala Graves în octombrie 2005, care a dezvoltat intoleranță polifarmacologică la antitiroidiene de sinteză de la debutul tratamentului. În noiembrie 2005 s-a prezentat în clinica noastră pentru scădere ponderală, astenie fizică, insomnie, anxietate, erupție cutanată urticariană generalizată, edeme palpebrale. S-a stabilit diagnosticul de urticarie cronică acutizată nonresponsivă la tratament antihistaminic și corticosteroid şi s-a decis asocierea terapiei cu dapsonă, permițând continuarea tratamentului cu Thyrozol, cu evoluție favorabilă a sindromului urticarian și obținerea eutiroidiei. Concluzii. Antitiroidienele de sinteză pot duce la apariția unor reacții alergice severe, greu de controlat terapeutic. Dapsona poate fi o opţiune sigură şi eficientă pentru pacienţii cu urticarie cronică severă non-responsivă la antihistaminice.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Carmen Sorina Martin, Cristina Șerbănescu, Alexandra Nilă, Liliana Popa, Călin Giurcăneanu, Simona Fica

Introducere Hipertiroidia este o afecțiune frecventă ce apare la 2% dintre femei şi 0,2% dintre bărbați. Boala Graves (BG) se caracterizează prin gușă difuză și hipertiroidism, care pot fi însoțite de oftalmopatie și rareori de dermopatie infiltrativă pretibială și acropatie. BG este una dintre cele mai frecvente boli tiroidiene, reprezentând 5080% din cauzele de tireotoxicoză. Tratamentul medicamentos al hipertiroidiei constă în administrarea antitiroidienelor de sinteză (ATS), reprezentate de carbimazol, metimazol şi propiltiouracil (PTU)(1,2). ATS sunt asociate cu efecte adverse minore precum urticarie, artralgie, tulburări gastrointestinale, ce apar la 5% din pacienți. De obicei, urticaria se poate trata cu antihistaminice și nu necesită întreruperea tratamentului ATS. Rar, aceste reacții pot fi severe și, deoarece există reactivitate încrucișată, în 50% din cazuri, se recomandă o altă metodă terapeutică, precum terapia cu iod radioactiv sau chirurgia(3-6). Au fost descrise în literatură, după administrarea de ATS, cazuri de apariție a vasculitei cu manifestări cutanate, cu substrat imunologic, însă fără a îndeplini criteriile de Lupus, ce poate fi fatală. Poate apărea la orice grupă de vârstă, indiferent de tipul ATS și doză. În acest caz tratamentul constă în administrarea de glucocortizi în doze mari pentru o perioadă scurtă de timp(7). Dapsona (4-4’-diaminodifenilsulfona) este un antibiotic din clasa suflonamidelor cu efect bacteriostatic a cărei utilizare principală o reprezintă tratamentul leprei, dar este utilizată cu succes într-o multitudine de alte boli dermatologice, precum vasculite, lupus eritematos, dermatita herpetiformă, pemfigoid, sindrom urticarian vasculitic, muşcături de insecte, dermatoze mediate prin IgA asociate cu alergii medicamentoase(8-10). Raportăm cazul rar al unei paciente cu BG care a prezentat reacţii adverse cutanate severe la antititroidienele de sinteză, controlate terapeutic după asocierea dapsonei la tratamentul antihistaminic şi antiinflamator steroidian.

Prezentare de caz Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 56 ani, diagnosticată cu BG în octombrie 2005 [TSH=0.09 µUI/ml (N: 0.49-4.67), FT4=1.9 ng/ ml (N: 0.71-1.85)] pentru care a primit tratament cu carbimazol 20 mg/zi, întrerupt după 10 zile din cauza apariției unei erupții alergice maculopapuloeritematoase, pruriginoase, cu edeme palpebrale, erupție care se menține de șase săptămâni cu evoluție ondulantă, în pofida tratamentului antihistaminic cu fexofenadină 120 mg/zi și diclorhidrat de cetirizină 10 mg/zi. S-a internat în noiembrie 2005 în secția noastră,

Figura 1. Leziuni

eritematoedematoase la nivelul membrelor inferioare şi abdomenului (colecţie proprie) prezentând scădere ponderală aproximativ 12 kg în ultimele 3 luni, astenie fizică, insomnie, anxietate, tremor periferic, erupție cutanată urticariană generalizată (Figura 1), edeme palpebrale. Aspectul ecografic tiroidian ce descrie tiroida hipoecogenă, neomogenă, cu circulație crescută la examenul Doppler, împreună cu rezultatele analizelor hormonale: TSH = 0.001 µUI/ml, FT4 = 3.14 ng/dl, TT3 = 3.85 ng/ml (N: 0.79-1.49), ATPO = 382 UI/ml (N: 0.0-12) au stabilit diagnosticul de BG. S-a încercat inițierea tratamentului cu Propiltiouracil întrerupt după 2 zile din cauza accentuării erupției urticariene, ulterior s-a introdus Thyrozol 40 mg/zi. În urma consultului dermatologic s-a diagnosticat urticarie cronică în puseu acut cu recomandarea continuării tratamentului antihistaminic şi asocierea corticoterapiei sistemice, iniţiate cu October 2014

Case presentation

Antithyroid drugs – A necessary risk

hemisuccinat hidrocortizon (HSHC) 200 mg/ zi i.v., ulterior Dexametazonă 8 mg/zi, iar apoi Prednison 50 mg/zi în doze descrescătoare. Sub acest tratament evoluția sindromului urticarian a fost bună, permițând continuarea tratamentului cu Thyrozol. S-a recomandat efectuarea serologiei pentru Toxocara și Toxoplasma, cu rezultate negative. S-a exclus existența unui focar infecțios. La o săptămână de la externare a prezentat reacutizarea alergiei, s-a prezentat într-un serviciu teritorial de dermatologie unde s-a decis întreruperea tratamentului cu Thyrozol şi continuarea tratamentului cu prednison şi antihistaminice. A revenit în clinica noastră după 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului cu Thyrozol, prezentând erupție urticariană generalizată însoțită de prurit, edeme palpebrale, crampe musculare, pluriartralgii. S-a diagnosticat urticarie cronică acutizată rezistentă la tratament şi, la recomandarea medicului dermatolog, s-a decis asocierea Disulone (dapsonă) 100 mg/ zi. A fost reintrodus și bine tolerat Thyrozol 20 mg/zi, la valori hormonale de FT4 = 1.77 ng/dl şi TT3 = 3.03 ng/ml. Tratamentul cu dapsonă a dus la ameliorarea până la dispariție a erupției urticariene după o săptămână şi a fost menţinut până în martie 2006, când, având în vedere obținerea eutiroidiei (FT4 = 1.22 ng/dl, TT3 = 0.91 ng/ml), s-a administrat radioiodoterapie cu 8 mCi 131I. Tratamentul glucocorticoid a fost redus progresiv şi s-a menţinut pe termen lung tratamentul antihistaminic. În iunie 2006 s-a prezentat pentru reevaluare, clinic şi paraclinic hipotiroidiană (TSH= 21.9 µUI/ml, FT4 = 0.51 ng/dl). S-a inițiat terapia de substituție hormonală cu levotiroxină. Pacienta continuă să fie urmărită anual, fiind eutiroidiană sub tratament substitutiv cu levotiroxină 100 µg/ zi şi fără recidivă a urticariei.

Discuții Reacțiile adverse cutanate reprezintă unele dintre cele mai frecvente efecte secundare ale medicamentelor, complicând 1-3% din tratamentele efectuate în spital(11,12). Ele desemnează orice tulburare a structurii și/sau funcției tegumentelor sau mucoaselor induse de consumul unui medicament, indiferent de mecanismul de producere. Femeile sunt mai frecvent afectate decât bărbaţii. Dat fiind consumul mai mare de medicamente, incidența efectelor secundare cutanate este mai ridicată la vârstnici(13). O serie de alți factori ce țin de gazdă pot crește riscul de apariție a reacțiilor cutanate la medicamente (infecții virale, variații genetice ale metabolizării medicamentelor, afecțiuni sistemice, precum colagenoze, insuficiența hepatică sau renală etc.).

75-80% dintre reacțiile adverse la medicamente sunt previzibile și se produc prin mecanisme neimunologice (efecte farmacologice, toxice, interacțiuni cu alte medicamente, supradozaj), în timp ce 20-25% sunt imprevizibile, o parte având substrat imunologic(14). Acestea din urmă reprezintă reacții de hipersensibilitate, responsabile de 5-10% din efectele adverse ale medicamentelor(15). Cel mai adesea, reacțiile cutanate la medicamente au la bază mecanisme imunologice. Ele îmbracă aspecte clinice variate, în special de rash maculo-papulos, urticarie și/sau angioedem, eritem fix postmedicamentos și eritem polimorf(16). 0,1% dintre reacțiile adverse cutanate la medicamente dezvoltate în spital sunt severe, amenințătoare de viață(17). Marea majoritate, însă, sunt blânde și se remit o dată cu sistarea administrării medicamentului incriminat. Virtual, orice medicament poate induce reacții adverse cutanate, grupele de medicamente cel mai frecvent incriminate fiind antibioticele, anticonvulsivantele și antiinflamatoarele nesteroidiene(18). Deși, mult mai rar, tratamentul cu ATS se poate asocia, de asemenea, cu o serie de efecte adverse cutanate. În cele mai multe cazuri acestea sunt reprezentate de erupții urticariene sau maculo-papuloase ușoare(6). Este esențială stabilirea legăturii de cauzalitate între ATS și manifestările cutanate. Etiologia post-medicamentoasă a unei erupții cutanate nu poate fi stabilită cu certitudine pe baza examenului clinic și histopatologic, iar testele in vivo și in vitro disponibile au utilitate limitată. Precum în cazul prezentat, recidiva leziunilor cutanate la readministrarea medicamentului oferă argumentul decisiv, impunând interzicerea utilizării de produși din clasa respectivă de medicamente. Totuși, există adesea o reactivitate încrucişată între clase diferite de medicamente, ceea ce ridică reale probleme de abordare terapeutică. Acesta este cazul ATS, reactivitatea încrucişată între tioimidazoli și propiltiouracil fiind întalnită în aproximativ 50% din cazuri(3). În situația în care medicamentul incriminat este indispensabil, poate fi indusă toleranța imună prin administrarea unor doze mici de medicament la intervale fixe până la obținerea dozei terapeutice. Procedura de desensibilizare se aplică reacțiilor IgE mediate și reacțiilor anafilactoide. Atunci când desensibilizarea nu este posibilă și reacția cutanată nu este severă, amenințătoare de viață, tratamentul concomitent cu antihistaminice anti-H1 și glucocorticoizi sistemici poate diminua într-o manieră semnificativă amploarea leziunilor cutanate, permițând continuarea administrării medicamentului. În cazul pacientei noastre, în absența unui protocol standardizat de desensibilizare la ATS, s-a decis administrarea de

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Carmen Sorina Martin, Cristina Șerbănescu, Alexandra Nilă, Liliana Popa, Călin Giurcăneanu, Simona Fica

premedicație constând în antihistaminice antiH1 nesedative orale și glucocorticozi sistemici și reluarea tratamentului cu Thyrozol. Această măsură nu a dus, însă, la controlul urticariei. În această situație s-a recurs la o triplă asociere medicamentoasă, incluzându-se în schema terapeutică dapsona, tratament de a treia linie utilizat în cazurile de urticarie cronică refractară la tratamentele convenționale. Leziunile urti-cariene s-au remis la scurt timp după inițierea tratamentului cu dapsonă. Pacienta a continuat tratamentul cu Thyrozol fără a mai dezvolta erupții urticariene sau reacții alergice de altă natură. Deși nu poate fi precizat mecanismul exact prin care dapsona a ajutat la inducerea toleranței la Thyrozol, este bine cunoscut faptul că, în plus față de proprietățile sale antimicrobiene, exercită efecte antiinflamatorii și imunomodulatorii com-plexe. Dintre acestea, menționăm diminuarea infiltrării neutrofilice și/ sau eozinofilice cutanate, inhibarea mieloperoxidazei și peroxidazei eozinofilice și scăderea producției de specii reactive de oxigen(20). Dapsona determină, de asemenea, scăderea adezivității neutrofilelor, inhibă chemotactismul pentru neutrofile și reduce producția și activitatea prostaglandinelor și leucotrienelor(20,21). Dapsona s-a dovedit, așadar, o alternativă de tratament eficientă și sigură ce trebuie avută în vedere în cazurile de urticarie cronică refractară. Eficiența sa în urticaria cronică a fost confirmată de o serie de studii(19,22,23). Tratamentul este în general bine tolerat, dar se poate complica cu o serie de reacții adverse, cel mai adesea de ordin hematologic

(methemoglobinemie și anemie hemolitică, în special la pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază). Sunt necesare studii suplimentare pentru elucidarea mecanismelor sale de acțiune în afecțiunile imunologice.

Concluzii ATS pot duce la apariția unor reacții alergice severe, greu de controlat terapeutic. Reacțiile alergice cutanate precum urticaria sunt rareori grave și rezistente la administrarea de glucocorticoizi. În cazul prezentat, după asocierea dapsonei, un bacteriostatic cu multiple efecte sistemice și locale, reacția alergică severă la ATS ce nu a putut fi controlată cu antihistaminice și glucocorticoizi s-a remis complet într-o săptămână. Abrevieri ATS = antitiroidiene de sinteză BG = boala Graves HSHC = hidrocortizon hemisuccinat PTU = propiltiouracil

Consimţământ informat Pentru această prezentare de caz a fost obţinut consimţământul informat în scris al pacientei. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliografie 1. Abraham P, Avenell A, Park CM, Watson WA, Bevan JS. A systematic review of drug therapy for Graves’ hyperthyroidism. EJE. 2005; 15:489–498. 2. Franklyn JA. The management of hyperthyroidism. NEJM. 2002; 330:1731 – 1738. 3. Cooper DS. Antithyroid Drugs. NEJM. 2005; 352:905-917. 4. Meyer-Gessner M, Benker G, Olbricht T, et al. Nebenwirkungen der antithyreoidalen Therapie der hyperthyreose. Dtsch. Med. Wochenschr. 1989; 114:166-171. 5. Ducornet B, Duprey J. Effects secondaires des antithyroidiens de synthese. Ann. Med. Interne.1988;139:410-431. 6. Cooper DS. The side effects of antithyroid drugs. Endocrinologist. 1999;9:457476 7. Wing SS, Fantus IG, Adverse immunologic effects of antithyroid drugs. CMAJ. Jan 15, 1987; 136(2): 121–127. 8. Coleman MD, Scott AK, Breckenridge AM, Park BK, The use of cimetidine as a selective inhibitor of dapsone N-hydroxylation in man. Br. J. Clin. Pharmacol. Nov 1990; 30(5): 761–767. 9. Kannan G, Vasantha J, Vanitha RN, Thennarasu P, Kousalya K, Anuradha P, Umamaheswara RC. Drug Usage Evaluation of Dapsone. Indian J. Pharm. Sci. 2009 Jul-Aug; 71(4): 456–460. 10. Zhu Isabel Y, Stiller J Matthew. Dapsone and sulfones in dermatology: Overview and update. JAAD. September 200, 45(3): 420–434. 11. Bigby M. Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol. 2001;137:765–70. 12. Craig KS, Edward WC, Anthony AG. Cutaneous drug reactions. Pharmacol Rev.2001;53:357–79. 13. Nayak S, Acharjva B, Adverse cutaneous drug reaction. Indian J Dermatol. 2008 Jan-Mar; 53(1): 2–8.

14. Executive summary of disease management of drug hypersensitivity: A practice parameter. Joint Taskforce on Practice Parameters, the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999;83:665–700. 15. DeShazo RD, Kemp SF. Allergic reactions to drugs and biologic agents. JAMA.1997;278:1895–906. 16. Stern RS, Wintroub BU. Cutaneous reactions to drugs. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, editors. Fitzpatrick’s Dermatology in genera medicine. 5th ed. McGraw-Hill: New York; 1999. pp. 1634–42. 17. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med.1994;331:1272–85. 18. Chatterjee S, Ghosh AP, Barbhuiya J, Dey SK. Adverse cutaneous drug reactions: A one year survey at a dermatology outpatient clinic of a tertiary care hospital. Indian J Pharmacol.2006;38:429–31. 19. Cassano N, D’Argento V, Filotico R, Vena GA. Low-dose dapsone in chronic idiopathic urticaria: preliminary results of an open study. Acta Derm Venereol 2005;85(3):254-255 20. Wozel G, Blasum C.Dapsone in dermatology and beyond. Arch Dermatol Res 2014; 306(2):103-124. 21. Begon E, Chosidow O, Wolkenstein P. Disulone. Ann Dermatol Venereol 2004; 131(12):1062-1073. 22. Engin B, Ozdemir M. Prospective randomized non-blinded clinical trial on the use of dapsone plus antihistamine vs. antihistamine in patients with chronic idiopathic urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22(4):481-486. 23. Noda S, Asano Y, Sato S.Long-term complete resolution of severe chronic idiopathic urticaria after dapsone treatment. J Dermatol 2012; 39(5):496-497.

October 2014

P STUDIUL RANDOMIZAT CONTROLAT AL LACULUI DE UNGHII HIDROSOLUBIL PE BAZĂ DE HYDROXYPROPYL-CHITOSAN (HPCH) ÎN MANAGEMENTUL PSORIAZISULUI UNGHIAL Acest articol a fost publicat în revista “Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology” din data de 27 mai 2014 Franca Cantoresi1, Maurizio Caserini2, Antonella Bidoli1, Francesca Maggio1, Raffaella Marino1, Claudia Carnevale1, Paola Sorgi1, Renata Palmieri2 1 Catedra de Dermatologie, Universitatea Sapienza, Roma, Italia; 2Departamentul Ştiinţific, Polichem SA, Lugano, Elveţia

Rezumat

Introducere

Background: Psoriazisul unghial este întâlnit la peste 50% dintre pacienții cu psoriazis, având un impact semnificativ asupra calităţii vieţii, ceea ce conduce la o nevoie clinică reală pentru noi opţiuni terapeutice. Obiectivul studiului: De a confirma dacă proprietăţile de întărire şi fortificare ale lacului de unghii cu hydroxypropil-chitosan (HPCH) pot îmbunătăţi structura plăcii unghiale în psoriazisul unghial. Materiale şi metode: S-a realizat un studiu randomizat, dublu orb, controlat placebo, pe grupuri paralele, în care au fost evaluate eficacitatea şi tolerabilitatea la nivelul unghiei psoriazice a lacului de unghii hidrosolubil pe bază de HPCH, Equisetum arvense şi methylsulfonylmethan. Produsul testat sau placebo a fost aplicat pe toate unghiile pacienţilor o dată pe zi, timp de 24 de săptămâni. Evaluarea eficacităţii a fost realizată pe unghia ţintă, urmărindu-se modificările scorului NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index). Un scor NAPSI de minimum 4 a fost considerat că defineşte rata de vindecare clinică (vindecare ≤4, eşec >4). Rezultate: După 24 de săptămâni, rata clinică de vindecare în grupul tratat cu lacul pe bază de HPCH a arătat o superioritate semnificativă statistic comparativ cu grupul placebo: ITT: Fisher’s exact test, P=0.0445; PPP: Fisher’s exact test, P=0.0437. Această superioritate a fost evidentă încă după primele 16 săptămâni de tratament. Mai mult, analiza modificărilor scorului NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index-50) a demonstrat o îmbunătăţire clinică semnificativă după primele 12 săptămâni de tratament, în comparaţie cu rezultatele obţinute după 8 săptămâni (Fisher’s exact test, P <0.05). Concluzie: Studiul a demonstrat că lacul de unghii pe bază de tehnologie HPCH poate reprezenta o nouă, validă, eficientă şi sigură opţiune în vederea diminuării semnelor distrofiei unghiale la pacienţii psoriazici.

Psoriazisul este o afecţiune cronică a tegumentelor care afectează aproximativ 2% din populaţie, asociind suferinţă, morbiditate şi un important impact emoţional, social şi fizic.1,2 Implicarea unghiei este de mult timp recunoscută ca fiind o manifestare comună psoriazisului, manifestânduse la peste 50% dintre pacienţi, cu o incidenţă de apariţie pe parcursul vieţii de 80-90%.3 Impactul său asupra calităţii vieţii este bine cunoscut, distrofiile unghiale fiind adesea foarte vizibile, cauzând disconfort pentru pacient şi fiind considerate reale dizabilităţi în multe cazuri.4,5 Cel mai comun semn clinic în psoriazisul unghial este denivelarea unghiei care se evidenţiază la aproape 70% dintre pacienţi, urmată apoi de onicoliză.6 Alte afectări ale unghiei asociate cu psoriazisul sunt hemoragia subunghială în aşchie, leuconichia, pete roşii la nivelul lunulei, denivelarea plăcii unghiale, pete maculare şi hiperkeratoză.1 Înainte de a începe un tratament adecvat pentru psoriazisul unghial, este bine să se ia în consideraţie severitatea modificărilor unghiale şi extinderea lor la nivel tegumentar şi/sau articular. Dacă un pacient are un psoriazis tegumentar extins asociat cu modificări unghiale, este potrivită în acest caz abordarea terapiei sistemice, în timp ce pentru un pacient care are predominant psoriazis unghial cu o uşoară sau fără implicarea tegumentelor, tratamentele topice sunt o opţiune ideală pentru iniţierea tratamentului.7 Alegerea tratamentului topic care va fi utilizat depinde de prezenţa afecţiunii la nivelul patului unghial şi/sau a matricei unghiale. S-au folosit multe produse în tratamentul topic al unghiei psoriazice; corticosteroizii şi analogii de vitamina D sunt încă cele mai frecvente terapii topice utilizate, regăsite în literatura de specialitate.8 Cu toate acestea, nici una dintre aceste terapii nu a mulţumit pe deplin, acest fapt determinând o nevoie clinică reală pentru noi opţiuni terapeutice. Un produs existent actualmente pe piaţă, respectiv lacul de unghii hidrosolubil pe bază de hydroxypropyl-chitosan (HPCH), extract de coada calului (Equisetum arvense) şi methylsulfonylmetan ca ingrediente principale, şi-a

dovedit eficienţa în managementul fragilităţii şi fragmentării unghiale.9 Într-un studiu preliminar, anterior efectuat, am raportat eficacitatea acestui lac de unghii în onicodistrofia psoriazică10, studiu în care lacul pe bază de HPCH a fost capabil să îmbunătăţească semnele clinice, precum deformarea unghiei, leukonichia şi onicoliza (care este cea mai comună manifestare a psoriazisului unghial). Studiul de faţă, placebo controlat, a fost realizat pentru a confirma dacă proprietăţile de întărire şi fortificare ale acestui produs pot îmbunătăţi structura plăcii unghiale în psoriazisul unghial.

ghii pe bază de HPCH comparativ cu placebo pe durata celor 24 de săptămâni de tratament. În plus, îmbunătăţirea clinică observată în grupul cu produsul testat a fost deja confirmată după 12 săptămâni de tratament, scorul mNAPSI-50 fiind statistic superior comparativ cu rezultatele obţinute după 8 săptămâni de tratament (Fisher’s exact test, P<0.05). Îmbunătăţirea semnelor clinice ale psoriazisului unghial la sfârşitul tratamentului este documentată în Figura 2.

Rezultate Un număr de 87 de pacienţi au fost randomizaţi astfel: 43 de pacienţi în grupul cu lac de unghii pe bază de HPCH şi 44 în grupul placebo. 81 de pacienţi din 87 au fost consideraţi evaluabili pentru analiza de eficacitate ITT, în timp ce 6 pacienţi (câte 3 în fiecare grup) nu au fost evaluaţi după înrolare. Cele două grupuri au fost similare, cu respectarea caracteristicilor demografice. Rata clinică de vindecare, care a fost definită ca şi end point primar şi evaluată la fiecare 4 săptămâni, a arătat că după 24 de săptămâni (la sfârşitul tratamentului) s-a observat o superioritate semnificativă statistic în grupul tratat cu lac de unghii pe bază de HPCH comparativ cu grupul placebo atât în ceea ce priveşte ITT (Fisher’s exact test, P=0.0445), cât şi PPP (Fisher’s exact test, P=0.0437). Mai precis, în setul datelor ITT, 55% (22/40) dintre pacienţii din grupul tratat cu lac de unghii pe bază de HPCH versus 31,7% (13/41) din grupul placebo au fost vindecaţi după 24 de săptămâni (Figura 1).

Figura 2. Ameliorarea onicolizei, leuconichiei şi hiperkeratozei comparativ cu momentul iniţial Notă: (A) Pre-tratament (scor NAPSI modificat=14); (B) post-tratament (scor NAPSI modificat=4) Nivelul de acceptare al produselor de către pacienţi a fost de asemenea evaluat în cadrul populaţiei tip intenţie de tratament (ITT) . O diferenţă semnificativă statistic a fost observată între tratamente, în favoarea lacului de unghii pe bază de HPCH (Figura 3) la sfârşitul perioadei de tratament (testul chi-pătrat, P=0.0265). Detaliind, nivelul de acceptare a fost evaluat ca “bun” sau “foarte bun” de către 96,8% dintre pacienţii din grupul tratat cu lacul de unghii pe bază de HPCH (30/31) în comparaţie cu 78,1% (25/32) dintre subiecţii trataţi cu placebo. Complianţa a fost excelentă la toţi pacienţii.

Figura 1. Procentul pacienților tratați din punct de vedere clinic de la înrolare până în săptămâna 24 Superioritatea produsului testat comparativ cu placebo a fost evidentă după primele 16 săptămâni la 35% (14/40) dintre pacienţii trataţi cu lac de unghii pe bază de HPCH versus 14,6% (6/41) dintre pacienţii din grupul placebo (Fisher’s exact test, P=0.0415; ITT). Diferenţa a fost şi mai mare când a fost analizat setul de date PPP, incluzând toţi pacienţii care au finalizat studiul conform protocolului: 67,7% (21/31) dintre pacienţii trataţi cu lac de unghii pe bază de HPCH şi 40,6% (13/32) dintre pacienţii randomizaţi cu placebo au fost trataţi din punct de vedere clinic la finele perioadei de tratament. Analiza mNAPSI-50 indică superioritatea lacului de un-

Figura 3. Procentul pacienţilor care în săptămâna 24 de studiu au evaluat pozitiv/negativ tratamentul (Populaţia Per Protocol)

P Discuţii Psoriazisul unghial este asociat cu dizabilitate, unghiile sunt subţiri şi adesea dureroase în această afecţiune. Acest aspect a rămas o necesitate medicală neacoperită pe durata ultimelor două decenii.4,13 Alegerea tratamentului în psoriazisul unghial depinde de caracteristicile clinice ale afecţiunii, cât şi de factorii individuali caracteristici fiecărui pacient. Dacă psoriazisul tegumentar asociat nu este tratat sistemic sau dacă unghia psoriazică este singura manifestare a afecţiunii, terapiile topice reprezintă prima opţiune corespunzătoare de tratament. Opţiunile actuale de tratament pentru psoriazisul unghial au eficacitate modestă, iar pacienţii necesită tratamente pe termen lung pentru a obţine beneficii clinice.5,14 Situaţia nu s-a schimbat major după introducerea terapiilor biologice în managementul pacienţilor cu psoriazis.13 Agenţii biologici au demonstrat cele mai bune rezultate în comparaţie cu alte metode terapeutice disponibile. Cu toate acestea, implicaţiile sociale relativ mari şi riscurile superioare de apariţie a reacţiilor adverse rămân în continuare o preocupare serioasă. Aşadar, tratamentul sistemic ar trebui rezervat pentru o minoritate de pacienţi cu psoriazis tegumentar sever şi/ sau implicarea articulaţiilor.7,13 În momentul actual, opţiunile de tratament topic sunt limitate sau chiar absente datorită dificultăţii de pătrundere a medicamentului la locul de acţiune şi datorită faptului că medicamentele comercializate sunt disponibile de obicei sub formă de creme sau geluri, care nu pot rămâne în contact cu unghia pentru o perioadă suficientă de timp, de aceea sunt aplicate prin intermediul unor complicate medicaţii semiocluzive sau ocluzive.15–17 Studiul actual, randomizat, controlat placebo, dublu orb, poate fi considerat unul dintre cele mai relevante studii clinice realizate până în prezent, rezultatele con-

firmând eficienţa lacului de unghii cu tehnologie HPCH aplicat timp 24 de săptămâni în psoriazisul unghial, produsul evaluat dovedind superioritate statistică versus placebo. Până în prezent, nu a mai fost publicat nici un alt studiu referitor la managementul psoriazisului unghial care compară o terapie topică cu placebo.18 Mai mult, a fost calculată proporţia pacienţilor care au atins un scor mNAPSI-50. Această evaluare este valoarea standard curentă folosită în majoritatea studiilor psoriazisului.21 Se poate estima că o reducere cu 50% a scorului mNAPSI reprezintă o modificare importantă a evoluţiei clinice. Deşi beneficiul clinic al tratamentului a fost deja evident după 12 săptămâni, cele 24 de săptămâni de tratament reprezintă perioada minimă recomandată pentru a demonstra cu adevărat efectele semnificative ale tratamentului. Nu există diferenţe în termenii profilului de siguranţă între produsul evaluat şi placebo. În plus, datele clinice au arătat că, cu cât este mai lungă perioada de tratament, cu atât este mai mare eficacitatea lacului de unghii pe bază de HPCH. Totuşi, considerând că un tratament durează mai mult de 6 luni pentru rezoluţia psoriazisului unghial, este justificat prin siguranţa bună şi profilul înalt de tolerabilitate al produsului, investigaţii ulterioare necesitând a fi realizate pentru a confirma rezultatele raportate.

Concluzie În concluzie, luând în consideraţie modestele rezultate clinice al tratamentelor sistemice şi topice pentru psoriazisul unghial, lacul de unghii pe bază de tehnologie HPCH este o opţiune validă, eficientă şi sigură care poate fi folosită pentru a minimiza semnele distrofiei unghiale la pacienţii psoriatici.

Bibliografie 1. Jiaravuthisan MM, Sasseville D, Vender RB, Murphy F, Muhn CY. Psoriasis of the nail: anatomy, pathology, clinical presentation, and a review of the literature on therapy. J Am Acad Dermatol. 2007;57(1):1–27. 2. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient membership survey. Arch Dermatol. 2001;137(3):280–284. 3. Van Laborde S, Scher RK. Developments in the treatment of nail psoriasis, melanonychia striata, and onychomycosis. A review of the literature. Dermatol Clin. 2000;18(1):37–46. 4. de Jong EM, Seegers BA, Gulinck MK, Boezeman JB, van de Kerkhof PC. Psoriasis of the nails associated with disability in a large number of patients: results of a recent interview with 1,728 patients. Dermatology. 1996;193(4):300–303. 5. Gupta AK, Cooper EA. Psoriatic nail disease: quality of life and treatment. J Cutan Med Surg. 2009;13 Suppl 2:S102–S106. 6. Tham SN, Lim JJ, Tay SH, et al. Clinical observations on nail changes in psoriasis. Ann Acad Med Singapore. 1988;17(4):482–485. 7. Tan ES, Chong WS, Tey HL. Nail psoriasis: a review. Am J Clin Dermatol. 2012;13(6):375– 388. 8. Nakamura RC, Abreu Ld, Duque-Estrada B, Tamler C, Leverone AP. Comparison of nail lacquer clobetasol efficacy at 0.05%, 1% and 8% in nail psoriasis treatment: prospective, controlled and randomized pilot study. An Bras Dermatol. 2012;87(2):203–211. 9. Sparavigna A, Setaro M, Genet M, Frisenda L. Equisetum arvense in a new transungual technology improves nail structure and appearance. Journal of Plastic Dermatology. 2006;2(1):31–38. 10. Cantoresi F, Sorgi P, Arcese A, et al. Improvement of psoriatic onychodystrophy by a watersoluble nail lacquer. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23(7):832–834.

11. Parrish CA, Sobera JO, Elewski BE. Modification of the Nail Psoriasis Severity Index. J Am Acad Dermatol. 2005;53(4):745–746; author reply 746. 12. Desouza CM, Legedza ATR, Sankoh AJ. An overview of practical approaches for handling missing data in clinical trials. J Biopharm Stat. 2009;19:1055–1073. 13. Lawry M. Biological therapy and nail psoriasis. Dermatol Ther. 2007;20(1):60–67. 14. De Simone C, Maiorino A, Tassone F, D’Agostino M, Caldarola G. Tacrolimus 0.1% ointment in nail psoriasis: a randomized controlled open-label study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27(8):1003–1006. 15. Fischer-Levancini C, Sánchez-Regaña M, Llambí F, Collgros H, Expósito-Serrano V, Umbert-Millet P. Nail psoriasis: treatment with tazarotene 0.1% hydrophilicointment. Actas Dermosifiliogr. 2012;103(8):725–728. 16. Sánchez Regaña M, Márquez Balbás G, Umbert Millet P. Nail psoriasis: a combined treatment with 8% clobetasol nail lacquer and tacalcitolointment. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22(8):963–969. 17. Rigopoulos D, Gregoriou S, Katsambas A. Treatment of psoriatic nails with tazarotene cream 0.1% vs clobetasol propionate 0.05% cream: a double-blind study. Acta Derm Venereol. 2007;87(2):167–168. 18. de Vries AC, Bogaards NA, Hooft L, et al. Interventions for nail psoriasis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD007633. 19. Rich P, Scher RK. Nail Psoriasis Severity Index: a useful tool for evaluation of nail psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2003;49(2):206–212. 20. Rigopoulos D, Gregoriou S, Stratigos A, et al. Evaluation of the efficacy and safety of infliximab on psoriatic nails: an unblinded, nonrandomized, open-label study. Br J Dermatol. 2008;159(2):453–456. 21. Fabroni C, Gori A, Troiano M, Prignano F, Lotti T. Infliximab efficacy in nail psoriasis. A retrospective study in 48 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(5):549–553.

Case presentation

Overlap Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis: a case report

OVERLAP STEVENS-JOHNSON SYNDROME/TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS: A CASE REPORT OVERLAP SINDROM STEVENS JOHNSON/NECROLIZA EPIDERMICĂ TOXICĂ: PREZENTARE DE CAZ Dr. Radu-Nicolae Grigore(1), A/Prof. Carmen Maria Sălăvăstru(1,2), Prof. Dr. George Sorin Țiplică(1,2) (1) - 2nd Clinic of Dermatology, Colentina Clinical Hospital (2) - University of Medicine and Pharmacy “Carol Davila”, Bucharest, Romania Corresponding author: A/Prof. Carmen Maria Sălăvăstru, 2nd Clinic of Dermatology, Colentina Clinical Hospital, Șoseaua Ștefan cel Mare Nr. 19-21, Bucharest, Romania Email: galati1968@yahoo.com

Open Access Article

Abstract Keywords: Stevens Johnson Syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis, Lamotrigine, Overlap SJS / TEN

Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are rare but potentially lethal acute dermatologic condition. SJS and TEN can be induced by drugs. We present the case of a 30 year-old woman who was admitted for generalized skin eruption consisting of erythematous, dusky-red macules which evolved to flaccid blisters, painful mucous erosions, conjunctivitis, malaise, fever and chills. Three weeks before admission she started taking Lamotrigine for bilateral temporal arachnoid cysts. Based on the affected body surface area (> 10%, but <30%) the diagnosis was: Overlap SJS/TEN induced by Lamotrigine. The patient was successfully treated with corticosteroids and supportive measures and was discharged after 26 days in good health. The chronic complications that occurred, involved the eyes (entropion, trichiasis) and nails (onychomadesis and nail plate detachment).

Rezumat Cuvinte-cheie: Received: August 2014 Accepted: September 2014 Cite this article: Dr. Radu-Nicolae Grigore, A/Prof. Carmen Maria Sălăvăstru, Prof. Dr. George Sorin Țiplică, Overlap Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis: a case report: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):28-31.

Sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică, lamotrigină, overlap SJS / TEN

Sindromul Stevens-Johnson (SJS) şi necroliza epidermică toxică (TEN) sunt afecţiuni dermatologice rare, acute şi cu potenţial letal. SJS şi TEN pot fi induse de medicamente. Prezentăm cazul unei femei în vârstă de 30 de ani care a fost internată pentru o erupție cutanată generalizată constituită din macule roșii-violacee pe care s-au dezvoltat bule flasce, eroziuni mucoase dureroase, conjunctivită, stare generală alterată, febră și frisoane. Cu 3 săptămâni înaintea internării pacienta a început tratament cu Lamotrigină pentru chisturi arahnoidiene temporale bilaterale. A fost stabilit diagnosticul Overlap SJS/TEN indus de Lamotrigină datorită suprafeței corporale afectate mai mare de 10%, dar mai mică de 30%. Pacienta a fost tratată cu succes folosind terapia cu corticosteroizi și măsuri suportive și a fost externată după 26 de zile cu stare generală bună. Singurele complicații cronice au fost afectarea oculară (entropion și trichiazis) și unghială (onicomadeză).

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Radu-Nicolae Grigore, Carmen Maria Sălăvăstru, George Sorin Țiplică

Introduction Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are rare but potentially lethal acute adverse drug reactions, characterized by erythema and epidermal detachment of the skin and mucous membranes. They are estimated to occur in 1–3people/million/year in Europe and the USA(1, 2). They are characterized by a low incidence but high mortality, and drugs are most commonly implicated in 80% of cases(3, 4). The most common triggers are antibiotics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and anticonvulsants. Symptoms usually occur within 1–3 weeks after the first drug intake. Pathophysiology of the disease is characterized by cytotoxic T-lymphocytes and other cytokine pathways which cause keratinocyte apoptosis(5). It presents clinically with cutaneous purpuric macules disseminated over the trunk and limbs and characteristic periorificial purpuric macular lesions covered by hematic crusts. Oral mucosa is affected (painful erosions covered by membranes) and also conjunctivitis can be present. The skin lesions progress to superficial (epidermal) necrosis. A positive Nikolsky sign can be elicited, and the skin resembles wet cigarette paper when detached(6). The SJS and TEN are considered the same disease process; the distinction is made based on body surface area involvement. The SJS is characterized by <10% of the body surface area of epidermal detachment, SJS/TEN overlap by 10–30%, and TEN by >30%(7). The SCORTEN level(7) is used to predict disease severity and mortality, and is calculated within 24 hours of admission and on day 3. The score is the sum of 7 variables, each contributing 1 point, including the following: (1) Age > 40 years; (2) Heart rate > 120 beats per minute; (3) Positive cancer history; (4) Epidermal detachment > 10% body area; (5) Blood urea nitrogen > 28 mg/dL; (6) Glucose > 252 mg/dL; (7) Bicarbonate < 20 mEq/L. A score of 2 or less is associated with a maximum of 12% mortality; a score of 4 predicts 58% mortality, and a score of 5 or more is predictor for a 90% death rate(8). SJS/TEN positive diagnosis relies on clinical symptoms and on histological features: full thickness epidermal necrolysis due to extensive keratinocyte apoptosis(9). Differential diagnosis includes Erithema multiforme major, Acute generalized exanthematous pustulosis, Generalized bullous fixed drug eruption, Thermal burns, Chemical burns, Phototoxic reactions, Paraneoplastic pemphigus and Staphylococcal scalded skin syndrome. Several therapies have been proposed, with contradictory results. Currently, intravenous immunoglobulins (IVIG) and plasmapheresis are considered most effective(10, 11). Corticosteroids are

Figure 1. The skin lesions at admission to hospital: 9% of body

surface area was involved. Note the “atypical target” aspect that the lesions presented effective if administered within 72 h from the onset of first symptoms(12). The use of Cyclosporine A was associated with lower levels of hepatic, renal and cardiac injury and lower mortality(13). Despite the increased knowledge regarding the immunological aspects, only prompt withdrawal of suspect medication and general management of the patient as a burn patient are the only evidencebased therapies(14,15).

Case report A 30 year old non-smoker female patient presented with generalized skin eruption consisting of erythematous, dusky-red macules which evolved to flaccid blisters, painful mucous erosions, conjunctivitis affecting both eyes, malaise, fever and chills. The patient had no history of allergies and was diagnosed 6 months before admission with bilateral temporal arachnoid cysts (right one 15/19/10 mm, left one 32/31/23 mm). The patient was on Valproic acid 1000 mg/ day for the past 6 months (for chronic headache induced by the arachnoid cysts). Three weeks before admission her neurologist decided to replace Valproic acid with Lamotrigine 25 mg/day with progressive increase of dosage, because the patient was willing to obtain a pregnancy. One week before symptoms began, the patient was on a 50 mg of Lamotrigine/day dose. Symptomatology began 2 days before admission and she was treated as outpatient with antihistaminics and intravenous Hydrocortisone hemisuccinate. The clinical examination revealed fever (39.1oC) and slight tachycardia (100 beats/minute). Examination of the skin and mucous membranes revealed generalized skin eruption consisting of erythematous, dusky-red, irregularly shaped macules, with symmetrical distribution, atypical target lesions with dark center, which evolve to flaccid blisters (with 9% of BSA that presented a October 2014

Case presentation

Overlap Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis: a case report

Figure 2. Patient in the 10th day of admission:

27% of body surface area was involved positive Nikolsky sign at admission (Figure 1). On face, neck, palms and soles the lesions tended to coalesce. The patient had erosions, grayish-white pseudomembranes on the surface of the lips, oral cavity and tongue erosions. Both eyes were affected by conjunctival hyperemia, grey-yellow adherent pseudomembranes. Genital erosions were also present. All the skin and mucous lesions were extremely painful. Lab tests at admission showed hiperglycaemia – 152 mg/dl, slightly elevated liver enzymes, slight lymphopenia and thrombocytopenia. The patient was treated with corticosteroids in high doses for the first three days (1 g/day), then the dosage was tapered. Antipyretics, antibiotics, anticoagulants, fluid replacement solutions, diuretics and vitamins were also used. The patient was fed with standardized solutions with high calories count (1 mL = 1 kcal). Lamotrigine was excluded from the patient’s treatment scheme and Acetaminophen was used instead for the patient’s headaches. Topical treatment with antiseptics, colloidal silver cream, corticosteroids and biomembrane dressings were used for the skin lesions. Mucous lesions were treated with antibiotics and corticosteroids. Blood pressure, pulse, body temperature and renal function were closely monitored and the patient was seen by an Ophthalmologist every day. New lesions continued to appear during the first 10 days of admission. Older lesions followed their course leaving massive areas of skin denudated.

By day ten 27% of BSA was affected (Figure 2). Mucous membranes became more and more affected, causing difficulty to eat and breath. The patient was able to open the eyes with great effort. Fever ceased after the 5th day of admission. The laboratory tests showed: leucopenia, neutropenia and thrombocytopenia, elevated liver enzymes (4x normal values), anemia (HGB – 9.52g/dL), hyperglycemia (maximum value 195 mg/dL), hypoalbuminemia (lowest value 2.52 g/ dL), hypoproteinemia (lowest value 4.28 g/dL) and hypokalemia (lowest value 3.01 mmol/L). Treatment was supplemented with human albumin and potassium. Urea and creatinine had normal values during the hospitalization. SCORTEN in the 3rd day after admission was 1 (BSA=11%) and stayed the same during admission period. Predicted mortality based on SCORTEN was 3.2%. No new lesions occurred after the 10th day, the areas of skin which were denudated began to heal (Figure 3), the mucous membrane lesions healed at a lower pace than the skin lesions and the lab test results slowly returned to normal values. Her headaches were easily controlled with acetaminophen during hospitalization.

Discussions Anti-epileptic drugs can be associated with a wide spectrum of cutaneous adverse reactions. These rashes are well documented with older antiepileptic drugs like phenytoin, phenobarbital and carbamazapine. Lamotrigine is a newer antiepileptic drug used in the treatment of partial and generalized seizures and as maintenance treatment of bipolar I disorder(16, 17). It is known to cause skin rashes in 3-10% of new users(18). Several factors are likely to increase the development of serious rashes. Coadministration of valproic acid with lamotrigine significantly increases the risk for development of serious adverse cutaneous reactions(19). It has been hypothesized that valproic acid interacts with lamotrigine by inhibiting its hepatic inactivation. The elimination half life of lamotrigine when used as monotherapy is 25-30 hours and it is more than doubled to 60 hours when combined with valproic acid(20,21). It has also been suggested that a high starting dose and a rapid dose escalation may increase the occurrence of skin rashes with lamotrigine(19,21). Severe cutaneous reactions to antiepileptic drugs are more frequently associated with female sex, probably due to hormonal factors(22). The skin lesions in SJS/TEN are similar to seconddegree burns(3) and lead to extreme pain, massive loss of fluid and protein, bleeding, evaporative heat loss with subsequent hypothermia, and infection. Our patient didn’t suffer an infection of the cutaneous lesions, thus the prognosis

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Radu-Nicolae Grigore, Carmen Maria Sălăvăstru, George Sorin Țiplică

remained favorable. She did suffer tough a massive loss of fluid and proteins that required prompt intervention. She received important quantities of replenishment fluids, electrolytes and human albumin. A patient with TEN is suffering from “acute skin failure” and the condition can be complicated by major metabolic abnormalities, sepsis, multi-organ failure, pulmonary embolism and gastrointestinal hemorrhage(23). Our patient did not suffer any of those complications. Apart of the acute complications, SJS/TEN patients can develop long term complications: late ophthalmic complications (synblepharon, corneal ulcerations, ectropion, entropion, trichiasis, dryness of the eye), postinflamatory skin hypo/ hyperpigmentation, nail plate abnormalities, genital complications (dyspareunia, dryness, pain, bleeding, adhesions), post traumatic stress disorder. At a follow-up visit one month after checkup the patient had disseminated hyperpigmented macular lesions, onychomadesis, entropion, trichiasis and dry eyes. At the two months followup visit the main complaints of the patient were eye dryness, entropion and trichiasis. New nail plates were growing normally on all fingers. The patient had no episode of headache that couldn’t be controlled by using acetaminophen during those two months after discharge.

Conclusions Skin failure can be induced by antiepileptic drugs. Lamotrigine or lamotrigine potentiated by previous chronic intake of valproic acid

Figure 3. Patient in the 15th day of admission (left image)

versus the 26th day of admission (right image) was the inducer of the SJS/TEN overlap in our patient. The avoidance of skin supra-infection and the iv support (albumin, potassium) were essential in the recovery of the patient.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliography 1) Fritsch PO, Sidoroff A. Drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Am J Clin Dermatol., 2000, 1(6): 349–360. 2) Harrand T, French LE. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis, 2010, 5 (1):39. 3) Palmieri TL, Greenhalgh DG, Saffleetal JR. A multicenter review of toxic epidermal necrolysis treated in U.S. burn centers at the end of the twentieth century. J Burn Care Rehabil, 2002, 23(2): 87–96. 4 Kim HI, Kim SW, Park GY et al. Causes and treatment outcomes of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in 82 adult patients. Korean J Intern Med, 2012, 27(2): 203–210. 5) Heyea P, Desclouxa A, Singerb G, Rosenberga R, Kochera T. Perforated Sigmoid Diverticulitis in the Presence of Toxic Epidermal Necrolysis. Case Rep Dermatol, 2014, 6: 49–53. 6) French LE. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: our current understanding. Allergol Int, 2006, 55: 9–16. 7) Roujeau JC. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are severity variants of the same disease which differs from erytema multiforme. J Dermatol, 1997, 24:726-9. 8) Guegan S, Bastuji-Garin S, Poszepczynska-Guigne E, Roujeau JC, Revuz J. Performance of the SCORTEN during the ﬁrst ﬁve days of hospitalization to predict the prognosis of epidermal necrolysis. J Invest Dermatol, 2006, 126(2):272-6. 9) Moitra S, Sen S, Banerjee I, Das P, Tripathi SK. Diclofenac-serratiopeptidase combination induced Stevens - Johnson Syndrome - a rare case report with review of literature. J Clin Diagn Res. 2014, Vol-8: 8-11 10) Fromowitz JS, Ramos-Caro FA, Flowers FP. Practical guidelines for the management of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Int J Dermatol 2007; 46: 1092-4.

11) Knowles S, Shear NH. Clinical risk management of Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis spectrum. Dermatol Ther 2009; 22: 441-51. 12) Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Toxic epidermal necrolysis: Part II. Prognosis, sequelae, diagnosis, differential diagnosis, prevention, and treatment. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 187.e1-6. 13) Arevalo JM, Lorente JA, Gonzales-Herrada C. Treatment of toxic epidermal necrolysis with cyclosporine. A. J Trauma 2000; 48: 473-8. 14) Downey A, Jackson C, Harun N, Cooper A. Toxic epidermal necrolysis: review of pathogenesis and management. J Am Acad Dermatol,2012, 66 (6):995–1003. 15) Lissia M, Mulas P, Bulla A, Rubino C. Toxic Epidermal Necrolysis (Lyell’s disease). Burns, 2010, 36 (2): 152–163. 16) Dichter MA, Brodie MJ. New antiepileptic drugs. N Engl J Med. 1996;334:1583–90. 17) Keck PE, Jr, McElroy SL, Strakowski SM. Anticonvulsants and antiepileptics in the treatment of bipolar disease. J Clin Psychiatr. 1998;59(suppl 6):74–81. 18) Sukhjot K, Alka D. Toxic Epidermal Necrolysis due to concomitant use of Lamotrigine and Valproic Acid. Indian J Dermatol, 2013, 58(5): 406. 19) Hirsch LJ, Weintraub DB, Buchsbaum R et al. Predictors of Lamotrigineassociated rash. Epilepsia. 2006;47:318–22. 20) Patsalos PN, Bourgeois BFD. The Epilepsy Prescribers Guide to Antiepileptic Drugs 1st ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2010. Lamotrigine. 111– 23. 21) Guberman AH, Besag FM, Brodie MJ, et al. Lamotrigine-associated rash: Risk/ benefit considerations in adults and children. Epilepsia. 1999;40:985–91. 22) Alvestad S, Lydersen S, Brodtkorb E. Rash from antiepileptic drugs: Influence by gender, age, and learning disability. Epilepsia. 2007;48:1360–5. 23) Pereira FA, Mudgil AV, Rosmarin DM. Toxic epidermal necrolysis, J Am Acad Dermatol, 2007, 56 (2): 181–200.

October 2014

Oncology & Dermato-oncology

Genital melanoma: a multidisciplinary approach for an invisible disease

GENITAL MELANOMA: A MULTIDISCIPLINARY APPROACH FOR AN INVISIBLE DISEASE MELANOMUL GENITAL: BOALA INVIZIBILĂ DE LA GRANIȚA SPECIALITĂȚILOR Vlădăreanu R.1,2 , Zamfirescu V.1,2, Gavril A.1 1. Spitalul Universitar de Urgență Elias București 2. Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” București Corresponding author: Prof. Dr. Vladareanu Radu, 17 Bd Marasti Street, Sector 1, Bucharest, Romania E-mail: vladareanu@gmail.com

Open Access Article

Abstract Keywords: female genital tract, mucosal melanoma, prognosis, review

Melanoma of the female genital tract is a rare location (less than 2% of melanomas all sites combined). These cancers have a very poor prognosis, due to the delay in diagnosis. Vulvar location is about 1% of melanomas, then the vaginal location, uterine and ovarian. There is no consensus to date regarding their care, due to the rarity of the lesions. Their treatment must however be based on the current data concerning gynaecological cancers as well as standard management of cutaneous melanoma. The treatment is often based on conservative surgery, because radical resection does not improve survival. For the vulva and vagina, reconstructive surgery is possible. Treatment is sometimes supplemented by chemotherapy or radiotherapy, which could improve local control. The interest in the use of targeted therapy in these locations is not well known because of their rarity, but the study of genes c-Kit and BRAF (1) provides new perspectives for treatment. The objective of this review is to describe and report the current state of knowledge about gynaecologic melanomas.

Rezumat Cuvinte-cheie: tractul genital feminin, melanom mucosal, prognostic

Cite this article: Vlădăreanu R., Zamfirescu V., Gavril A., Genital melanoma: a multidisciplinary approach for an invisible disease : a case report: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):34-38.

Melanoamele tractului genital feminin reprezintă o localizare rară (mai puțin de 2% dintre toate localizările menționate). Acest tip de cancer are un prognostic rezervat, datorită întârzierii cu care este diagnosticat. Localizarea vulvară reprezintă 1% din totalul melanoamelor genitale incluzându-le pe cele vaginale, uterine și ovariene. Nu există la momentul actual un protocol de management, aceasta datorându-se frecvenței reduse a apariției acestor leziuni. Tratamentul lor se bazează pe datele curente privind cancerele ginecologice, alături de managementul standard al melanoamelor cutanate. Tratamentul se bazează de cele mai multe ori pe chirurgia conservatoare, deoarece rezecțiile radicale nu îmbunătățesc supraviețuirea. În cazul localizărilor vulvare și vaginale, chirurgia reconstructivă este posibilă. Tratamentul este completat adeseori de chimio și radioterapie, care ar putea îmbunătăți controlul local al bolii. Interesul utilizării terapiei țintite în cazul acestor localizări nu este cunoscut datorită prevalenței scăzute, dar studiul genelor c-Kit și BRAF ar putea duce la apariția unor noi perspective terapeutice. Obiectivul acestui review este de a descrie și a raporta statusul curent al cunoștințelor despre melanoamele ginecologice.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Vlădăreanu R., Zamfirescu V., Gavril A.

Introducere Melanomul malign al mucoaselor reprezintă 0,03% din totalitatea cancerelor. El poate avea diverse origini cum ar fi cavitatea orală, mucoasa anală, conjunctiva sau mucoasa genitală feminină. Această ultimă localizare reprezintă mai puțin de 2% din totalitatea melanoamelor. În acest caz localizarea poate fi vulvară sau vaginală, foarte rar la nivelul colului uterin. Melanocitele provin embriologic de la nivelul crestei neurale. În timpul migrației lor spre epiderm, un număr dintre acestea pot migra aberant la nivelul mucoasei vaginale sau în canalul endocervical. Acestea pot determina ulterior apariția de melanoame primitive vaginale, cervicale sau vulvare. În opoziție cu melanoamele cutanate, nu au fost evidențiați factori de risc genetici predispozanți ai acestei maladii(2). Rolul factorilor hormonali în dezvoltarea melanoamelor genitale, a fost evocat de KHOO & co.(3). Analiza cazurilor de melanoame primitive vaginale și cervicale raportate în literatură arată că ele apar cel mai frecvent în jurul vârstei de 50 de ani. Diagnosticul este în general tardiv, semnalat de aspecte clinice diverse (leucoree, metroragii, durere, prurit, palparea unei mase tumorale) secundare invaziei epiteliului mucosal, ulcerat și/sau suprainfectat. Din punct de vedere clinic tumoarea poate fi uni sau multifocală, posibil pigmentată. În cazul localizării vaginale, aceasta apare cel mai frecvent la nivelul treimii inferioare (58%) și la nivelul peretelui anterior vaginal (45%)(6). Luând în considerare paucitatea cazurilor de melanom genital, există puține studii în literatură care să evalueze un număr mare de pacienți. În general, prezentarea clinică este asemănătoare în toate cazurile, respectiv, apariția unei mase tumorale vulvare sau pelvine însoțită, de cele mai multe ori de schimbarea aspectului secreției vaginale și/sau menometroragii. De cele mai multe ori, pacientele sunt îndrumate spre o evaluare extensivă imagistică care decelează determinări secundare viscerale însoțite de invazie ganglionară locală, alături de biopsierea masei tumorale în cauză care poate prezenta markeri specifici pozitivi de tipul CD 117(5). În general, vârsta medie de apariție este la pacientele menopauzale, dar acest fapt nu reprezintă o regulă. Autorii au realizat un rezumat al literaturii bazate pe această patologie .

Etiopatogenie Toate tipurile de melanocite împărtășesc aceeași origine embriologică, micromediul destinațiilor lor finale în diverse țesuturi diferă foarte mult. Melanocitele dermale și epidermale, ca și melanocitele membranelor mucosale și uveea sunt situate în diverse țesuturi și sunt

înconjurate de diferite tipuri de celule. Conform acestui fapt, este de așteptat ca ele să dețină molecule de adeziune diferite sau căi de semnalizare diferite implicate în creșterea și menținerea lor și în consecință în dezvoltarea melanoamelor. Plecând de la această premisă, Aoki et al. au sugerat existența a două tipuri distincte de melanocite în studiile pe șoareci, premisă bazată pe faptul că există cerințe diferențiate de semnalizare pentru întreținerea melanocitelor noncutanate vs. cele cutanate. Studii genetice recente arată că subtipuri diferite de melanoame dețin diferite mutații genetice. În timp ce melanoamele cutanate poartă frecvent mutații oncogenice de tipul BRAF (serin/treonin kinază), acest tip de mutații sunt rar întâlnite în melanoamele mucosale. Totuși, Curtin et al. au arătat că în 39% din cazurile de melanoame mucosale investigate poartă mutații și/sau un număr crescut de tip KIT (receptorul pentru tirozin kinază)(9). Beadling et al. au găsit mutații de tip KIT în 15,6%(9) din cazurile de melanoame mucosale evaluate. Diferențele descoperite în mutațiile genetice sugerează că aceste tumori reprezintă entități biologice diferite, alături de prezentarea lor clinică diferită. Descoperind diferențele melanocitelor situate în diverse țesuturi ale corpului, alături de funcțiile alternative ale acestor celule, pot fi de o importanță majoră în înțelegerea melanomogenezei în diverse țesuturi.

Diagnostic La momentul diagnosticului unui melanom mucosal este de o importanță crucială excluderea posibilității existenței unei leziuni metastatice al unui melanom primar cutanat sau ocular. Când nu există istoric de un melanom preexistent, examinarea întregii suprefețe corporale și o examinare oftalmologică sunt esențiale pentru a exclude originea primară a acestora. Prezența melanomului in situ sau faza creșterii radiale sunt criterii importante pentru diferențierea leziunilor primare de metastaze. Allen și Spitz au definit ca și criterii majore pentru diagnosticul melanoamelor primare, componentă melanică joncțională sau in situ cu epiteliu intact supraiacent. Totuși, datorită localizărilor ascunse și lipsei simptomelor precoce, diagnosticul melanoamelor mucosale este de obicei tardiv și multe dintre leziuni sunt ulcerate la momentul diagnosticului, astfel încât criteriile definite mai sus nu mai stau în picioare. Datorită acestui fapt, absența schimbărilor joncționale într-o leziune ulcerată nu exclude posibilitatea unei leziuni primare. Aspectul amelanic, care nu October 2014

Oncology & Dermato-oncology este nicidecum rar în leziunile mucosale, face diagnosticul și mai dificil. Leziunile macroscopice pigmentate sunt înalt sugestive pentru melanom, dar când pigmentul este absent chiar și diagnosticul microscopic este dificil. Melanoamele vulvare apar cel mai frecvent la nivelul labiilor mici și pe fața internă a labiilor mari (50-60% din cazuri). Confirmarea diagnosticului este histologică și apelează de cele mai multe ori la studii de imunohistochimie. Se evidențiază proliferări celulare aranjate în straturi, pleiomorfism nuclear marcat și index mitotic crescut. Se pot întâlni celule fusiforme, epiteloide sau pseudoepiteliale cu celule gigante polinucleate. Stroma este subțiată, redusă la rețeaua vasculară. Celule tumorale pot conține pigment melanic intracitoplasmatic. Caracteristicile imunohistochimice sunt similare melanoamelor cutanate, markerii tumorali utilizați pentru confirmarea diag-nosticului sunt anticorpii anti Melan A, antiproteină S100 și anticorpii HMB45, cei din urmă specifici celulei melanice. Utilizarea a doi anticorpi pentru confirmarea diagnosticului este de preferat. Recent, alți anticorpi înalt specifici liniei melanocitare sunt utilizați: NK1/C-3 și NK1BETEB. O dată ce diagnosticul de melanom este confirmat, rămâne de determinat natura sa primitivă. Aceasta implică cautarea unui melanom primitiv cutanat, oftalmologic, ORL, digestiv sau a antecedentelor de exereză anterioară a unei leziuni cutanate pigmentare. Factorii de prognostic ai melanomului admiși de AJCC în 2009, în special ulcerația și indexul Breslow nu se utilizează pentru melanoamele mucosale(7). Cu toate acestea o analiză a 115 cazuri de melanoame vaginale, Reid & co. au reținut ca și unic factor prognostic dimensiunea tumorală cu o valoare limită de 3 cm(8). Cei mai mulți autori, cum ar fi Mordel & co., susținători ai utilizării sistemului FIGO (Federația Internațională a Ginecologilor și Obstetricienilor) pentru stadializare, au observat ca melanomul cervical este adesea diagnosticat întrun stadiu tardiv, cu o prezentare clinică și un mod de extensie comparabil cu cel al carcinomului cervical.

Tratament Ca și în cazul melanoamelor cutanate, chirurgia reprezintă în prezent încă singurul tratament potențial curativ al acestei tumori. Geisler & co. sugerează optarea pentru exenterație pelvină când invazia tumorală depășește 3 mm(10). Chung și Ariel optează pentru o chirurgie radicală completată de o limfadenectomie locală(11). În cazul melanomului cervical, histerectomia totală cu anexectomie bilaterală este tehnica cea mai utilizată. Aportul radioterapiei nu este

Genital melanoma: a multidisciplinary approach for an invisible disease

susținut de către toți autorii. Tratamentul adjuvant sistemic este dezamăgitor. Imunoterapia cu interferon nu a crescut rata de supraviețuire globală și este asociată cu o toxicitate importantă. În stadiul metastatic, tratamentului melanomului este în prezent paliativ făcând apel la o chimioterapie bazată pe Dacarbazină (Deticene) cu rate de răspuns modeste raportate, cu nicio dovadă a prelungirii supraviețurii semnificativă. În prezent, plaja terapeutică a melanomului se modifică odată cu apariția terapiei țintite anti BRAF sau anti kit pentru melanoamele portante ale unei asemenea mutații cu imunoterapie cu anticorpi anti CTLA4 (Ipilimumab). Mutațiile BRAF se regăsesc în 50% dintre cazurile de melanoame cutanate, dar sunt rare în cazul melanoamelor vaginale. În schimb, acestea din urmă sunt purtătoare în 10-15% din cazuri ale mutației KIT(12). Din păcate, cu toate tipurile de tratament propuse , prognosticul melanoamelor vaginale și cervicale rămâne rezervat cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 5-10%(13) pentru cele vaginale și de 0-18,8% în cazul celor cervicale. Prognosticul melanoamelor vulvare în seriile raportate este, de asemenea, nefavorabil datorită invaziei tumorale la momentul diagnosticului, supraviețuirea medie la 5 ani fiind estimată la 30-60%(14). Acestea se datorează diagnosticului care este realizat într-un stadiu tardiv, dar și datorită vascularizației abundente și a drenajului limfatic de la nivelul vaginului și vulvei(7).

Melanoamele mucosale ale tractului urogenital Melanoamele pot apărea în orice regiune a tractului urogenital incluzând vulva și vaginul, cervixul, uretra și vezica urinară. Cele mai frecvente în proporție de 76,7% sunt cele vulvare, , urmate de cele vaginale 19,8%, melanoamele cervicale fiind cele mai rare. Melanomul vulvar reprezintă cea de-a doua cauză de malignitate ca frecvență a vulvei, după carcinomul scuamo celular, dar are o incidență scăzută de 0.1 la 100.000 femei/an. Melanomul vulvar poate apărea atât pe pielea cu păr, cât și pe pielea glabră a vulvei, prin poziționarea anatomică ferită de soare, acest tip de melanom este considerat a fi mucos și nu cutanat. El apare cel mai frecvent la femeile în vârstă, cu o medie de vârstă la apariție de 68 de ani, în proporție de 90% apărând la rasa albă. Siturile cele mai comune de apariție sunt zona clitoridiană și labiile mari, urmate de labiile mici și zona periuretrală, în timp ce introitul vaginal reprezintă localizarea cea mai puțin frecventă. Ele apar mai frecvent pe pielea glabră, în 46% din cazuri, comparativ cu 12% la nivelul tegumentului acoperit de păr, în timp ce în 35% din cazuri poate apărea în ambele localizări.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Vlădăreanu R., Zamfirescu V., Gavril A.

Simptomele cele mai frecvente de prezentare sunt sângerarea, mase vulvare sau ganglionare, prurit, durere și iritație, discomfort micțional și scurgeri vaginale. Tumorile amelanice sunt frecvente la nivelul pielii glabre 39%. Leziunile satelite sunt, de asemenea, frecvente și apar în proporție de 22% dintre paciente, în cazuri selecționate, nevi preexistenți pot fi prezenți la nivelul pielii acoperite de păr a vulvei. Vârsta, stadializarea și invazia ganglionilor limfatici par a reprezenta criteriile care influențează supraviețuirea în melanomul vulvar. La pacientele cu ganglioni pozitivi, supraviețuirea specifică la 5 ani este de 24%, comparativ cu 68,3% în cazurile cu ganglioni negativi. Întrun studiu populațional pe 219 femei, analizele multivariate au arătat că, pentru pacientele stadiul I (stadializare clinică în trei stadii), grosimea tumorii, ulcerația și amelanoza clinică au reprezentat factori de predicție negativi independenți. Chirurgia rămâne principala opțiune terapeutică pentru melanomul vulvar. Momentan tendința terapeutică este reprezentată de o rezecție mai puțin radicală, nefiind descoperite diferențe semnificative în ratele de supraviețuire între pacientele tratate radical vs. conservator. Melanomul vaginal reprezintă o entitate rară, cu mai puțin de 300 de cazuri raportate în literatură, cu un procent mai mic de 3% din totalul malignităților vaginale. Melanocite au fost descoperite în stratul bazal al suprafeței epiteliale vaginale într-un procent de 3% din cazurile raportate. Melanomul vaginal reprezintă o boală a femeilor în vârstă, predominant la femeile de rasă albă. Afectează femeile în postmenopauză în proporție de 80%, vârsta medie la diagnostic fiind de 60 de ani, localizarea predominantă fiind la nivelul treimii inferioare a vaginului pe peretele anterior. Simptomele clinice cele mai frecvente sunt reprezentate de sângerare vaginală și scurgeri, prezența unei mase lezionale și mai puțin frecvent, durerea. Macroscopic apare ca o leziune variabil pigmentată, fragilă, ușor sângerândă la atingere. La mai mult de jumătate dintre paciente tumoarea a fost descoperită în stadiu ulcerativ. Aspectul amelanic este rar, dar poate fi ușor diagnosticat drept alt tip de malignitate. În 20% din cazuri, boala este multifocală. Mărimea tumorii reprezintă cel mai predictiv factor de supraviețuire. În literatură, reviewul lui Buchanan et al., mediana supraviețuirii pentru tumorile de peste 3 cm a fost de 12 luni, comparativ cu 41 de luni pentru tumorile cu diametru maxim sub 3 cm. Pe de altă parte, grosimea tumorii nu a afectat în mod semnificativ supraviețuirea. Pacientele cu ganglioni limfatici invadați au avut o mediană

a supraviețuirii diminuată comparativ cu cele cu ganglioni negativi (7,8 vs. 30 luni). Recidiva locală este frecventă și apare în 40% dintre paciente. Chirurgia reprezintă tratamentul de elecție, publicațiile recente arătând ca chirurgia radicală nu îmbunătățește rata de supraviețuire vs. chirurgie conservatoare. Excizia largă locală urmată de radioterapie este adecvată pentru majoritatea pacientelor, dar când aceasta nu este posibilă, exenterația poate reprezenta o opțiune. Cele mai frecvente localizări ale determinărilor secundare sunt reprezentate de plămâni, ficat și oase. Prognosticul este rezervat, raportat la terapie, rata de supraviețuire medie la 5 ani fiind de 0-21%. Melanomul cervical reprezintă o entitate extrem de rară, doar un număr de 80 de cazuri fiind raportate în literatură. Peste 60% din femeile diagnosticate aveau o vârstă mai mare de 50 de ani la momentul diagnosticului. Majoritatea fiind simptomatice, cu sângerare vaginală reprezentând simptomul major, urmat de scurgeri vaginale. Inspecția a arătat o masă cervicală exofitică pigmentată, dar aspectul amelanic este posibil. Majoritatea pacientelor sunt diagnosticate într-un stadiu precoce, în ciuda acestui fapt prognosticul rămâne rezervat, doar 10,7% dintre paciente supraviețuind la 5 ani. Tratamentul este reprezentat, ca și în cazul carcinomului cervical, de chirurgie radicală, în timp ce radio și chimioterapia ocupă un rol paliativ.

Perspective O mai bună înțelegere a schimbărilor genetice ce au loc în melanoamele mucoase poate reprezenta baza de plecare pentru dezvoltarea unor agenți terapeutici mai eficienți, țintiți. Descoperirea mutațiilor KIT activatoare, au oferit o speranță ca inhibitorii KIT, ca imatinib și sunitinib, să poată reprezenta agenți terapeutici eficienți împortiva bolii agresive. Unele studii au raportat răspuns la inhibitorii KIT la pacienții cu melanom mucosal și aberații KIT. Hodi et al. au raportat răspunsuri majore în cazul tratamentului cu imatinib în cazul melanomului rectal cu mutații KIT prezente. Minor et al. au raporat un caz de remisie completă timp de 15 luni și două răspunsuri parțiale (1-7 luni) la pacienții cu tumori cu mutații KIT prezente tratați cu sunitinib. Raritatea melanoamelor mucosale și faptul ca mutațiile KIT sunt prezente doar la unii pacienți face dificilă sarcina de a conduce trialuri clinice de mari dimensiuni. Descoperirea diferitelor mutații genetice în diverse subtipuri de melanoame, dar și prezența diverselor mutații în cadrul aceluiași subtip, conduc la o nouă clasificare, moleculară a melanoamelor. Odată cu dezvoltarea agenților October 2014

Oncology & Dermato-oncology terapeutici țintiți, se va putea oferi un tratament specific pentru pacienți, în concordanță cu schimbările moleculare subiacente prezente în subtipul tumoral particular(15).

Concluzii Melanoamele primare genitale mucosale au o incidență foarte scăzută dar o agresivitate foarte ridicată. Comparativ cu cele cutanate (80,8%) și cele oculare (74,6%), melanoamele mucosale au rata cea mai scăzută de supraviețuire la 5 ani, de doar 25%. În prezent, cea mai mare speranță în rata de supraviețuire o reprezintă detecția precoce și îndepătarea chirurgicală completă. Totuși, datorită localizării oculte și a simptomatologiei nespecifice, diagnosticul este de cele mai multe ori tardiv. Fiecare tip de localizare anatomică necesită o abordare chirurgicală diferită, în multe cazuri rezecția completă a leziunii fiind limitată de către structurile adiacente. Chirurgia extensivă pentru un control local adecvat este încă controversată. Radioterapia poate oferi

Genital melanoma: a multidisciplinary approach for an invisible disease

un mai bun control local, dar nu îmbunătățește supraviețuirea. Rolul chimio și imunoterapiei nu este pe deplin elucidat. Schimbările genetice decelate recent privind melanoamele mucosale oferă speranțe noi pentru dezvoltarea unei terapii sistemice mai eficiente, în special în cazul tumorilor agresive. Având în vedere ca factorii de risc nu sunt pe deplin cunoscuți, îmbunătățirea prevenției nu poate fi realizată. Orice leziune pigmentată pe membranele mucoaselor și a joncțiunii mucocutanate trebuie investigată. Este foarte important ca clinicienii să rețină și aceste localizări rare ale melanomului, în special datorită faptului că multe dintre ele sunt accesibile examinării și pot fi diagnosticate într-un stadiu precoce curativ. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliografie 1. Patrick RJ, Fenske NA, Messina JL. Primary mucosal melanoma. J Am Acad Dermatol. 2007; 56(5):828–34. 2. Roudier-Pujol C, Saiah Ph. Mélanomes malins, Epidémiologie, dépistage, Diagnostic, évolution: Critères cliniques histopathologiques. Rev Prat. 1998; 48(15):1729. 3. Rohwedder A, Philips B, Malfetano J, Kredentser D, Carlson JA. Vulvar malignant melanoma associated with human papillomavirus DNA: report of two cases and review of literature. Am J Dermatopathol. 2009; 24(3):230–40. 4. McLaughlin CC, Wu XC, Jemal A, Martin HJ, Roche LM, Chen VW. Incidence of non-cutaneous melanomas in the US. Cancer. 2005;103(5):1000–7. 5. Buchanan DJ, Schlaerth J, Kurosaki. T. Primary vaginal melanoma: 13- year disease free survival after wide local excision and review of recent literature. Am J Obstet Gynecol. 1998; 178(6):1177–1184. 6. Gökaslan H, Sismanoglu A, Pekin T, Kaya H, Ceyhan N. Primary malignant melanoma of the vagina: a case report and review of the current treatment options. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005; 121(2):243–248. 7. Uzanc O, Gouy S, Calvacanti A, Mateus C, Robert C, Kolb F, Morice P. Le mélanome vaginal une localisation particulèrement défavorable. Gynécologie obstétrique et fértilité. 2012; 40(5):273–278. 8. Frumovitz M, Etchepareborda M, Sun CC, Soliman PT, Eifel PJ, Levenback CF. Primary

malignant melanoma of the vagina. Obstet Gynecol. 2010; 116(6):1358–1365. 9. Mordel N, Mor-Yosef S, Ben-Baruch N, Anteby SO. Malignant melanoma of the uterine cervix: case report and review of the literature. Gynecol Oncol. 1989; 32(3):375–80. 10. Geisler JP, Look KY, Moore DA, Sutton GP. Pelvic exenteration for malignant melanoma of the vagina or urethra with over 3 mm of invasion. Gynecol Oncol. 1995; 59(3):338–341. 11. Irvin WP Jr, Bliss SA, Rice LW, Taylor PT Jr, Andersen WA. alignant melanoma of the vagina and locoregional control: radical surgery revisited. Gynecol Oncol. 1998; 71(3):476–480. 12. Robert C. Quoi de neuf en cancérologie cutanée. Ann Dermatol Venerol. 2008; 135:354–9. 13. Signorellia T, Lissonia AA, Garbia A, Peregob P, Mangionia C. Primary malignant vaginal melanoma treated with adriamycin and ifosfamide: A case report and literature review. Gynecol Oncol. 2005; 97(2):700–703. 14. Verschraegen CF, Benjapibal M, Supakarapongkul W, Levy LB, Ross M, Atkinson EN, et al. Vulvar melanoma at the MD Anderson Cancer Center: 25 years later. Int J Gynecol Cancer. 2001; 11(5):359–364. 15. Trone JC, Guy JB, Mery B, Langrand Escure J, Lahmar R, et al. Melanomas of the female genital tract: state of the art. Bull Cancer. 2014; 101(1):102-6.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

P DERMATOLOGIST AND SKIN VISION – A NEW TEAM AGAINST MELANOMA SkinVision is built around the idea that everybody should have easier access to a doctor. Smartphones and communications technology can now make this possible in a very convenient way and independent of the patient’s location. The change in the doctor-patient communication form will be driven by patients, but it needs to be guided by doctors. In this context, SkinVision proposes a platform for dermatologist – patient communication and an automated algorithm for skin lesion risk assessment that can be used by the patients as self-monitoring tool. These features are extremely helpful in-between regular consults and for underserved population e.g. rural areas and for anyone that wants to get an idea about the risk raised by a lesion on his or hers skin. SkinVision makes use of the smartphone capabilities and helps the general public in taking colored high resolution images of a skin lesion, archiving them and sharing them with the dermatologist. The images that are acquired with the smartphone are guaranteed to be of high resolution, well focused, with minimum shadows and the lesions are imaged completely and centered in the image. Keeping in touch with the dermatologist in between consults by sending him high quality images of a lesion of interest leads to an improved monitoring process. Saving the evolution of single lesions over time as digital image may be helpful for the dermatologist on the decision to excise a lesion. The imaged lesions are also automatically analyzed and the user is provided with the associated degree of risk raised by each lesion. The risk assessment algorithm has been evaluated at the Department of Dermatology, University Hospital of Munich, Germany in terms of sensitivity and specificity in the diagnosis of malignant melanoma and the results have been published in the Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, in the article “Accuracy of a smartphone application using fractal image analysis of pigmented moles compared to clinical diagnosis and histological result”(in press, online at: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdv.12648/full). This is the first clinical study ever made regarding an app’s accuracy in detecting melanoma. The study conclusion is that this application might be a promising tool in the pre-evaluation of pigmented moles by laypersons with a sensibility sensitivity of 73% and a specificity of 83% (81% accuracy in detecting melanoma). With its platform and the risk assessment algorithm, SkinVision wants to raise the public awareness regarding the need for skin cancer screening; it wants to offer a tool for the common people to get an idea about the lesions on their skin; it wants to bring easier ways for the doctor to manage the relationship with their patients. In the near future, SkinVision wants to improve the patient-doctor experience through the provided communication platform and to increase the accuracy of the automatic risk assessment algorithm. In this regards, we are eager to collaborate with clinics in order to start clinical studies what would increase the overall quality of our platform and algorithm. The SkinVision iPhone medical app is available on the Apple App Store. You can also find more about SkinVision BV and our system at www.skinvision.com and directly contact us at info@skinvision.com.

Oncology & Dermato-oncology

Recurrent melanocytic lesions - a better dermoscopic term before the final diagnosis?

RECURRENT MELANOCYTIC LESIONS A BETTER DERMOSCOPIC TERM BEFORE THE FINAL DIAGNOSIS? LEZIUNI MELANOCITARE RECURENTE – UN NOU MODEL DE EVALUARE DERMATOSCOPICĂ Alin Laurențiu Tatu, MD, PhD, Assistant Professor of Dermatology, Faculty of Medicine and Pharmacy, University Dunărea de Jos, Galați, România Corresponding Author: Alin Laurențiu Tatu, Faculty of Medicine and Pharmacy, University ,,Dunărea de Jos,,, 35 Al. I. Cuza street, cod 800010,Galați, România, Phone 004 0728267435, Fax 0040236415705, Email: dralin_tatu@yahoo.com

Open Access Article

Abstract Keywords: Melanocytic lesion, non melanocytic lesion, traumatized nevus, recurrent nevus

Introduction. As we are not fully aware of the histological diagnosis at the presentation we often need to excise the lesion, therefore we feel that before receiving the report it is more appropriate to use the term of recurrent melanocytic/nonmelanocytic lesions before finalizing the case. Method. Workup steps are highlighted as well as the differential diagnosis using dermoscopy, confocal microscopy and histopathology is discussed. Results. Different challenging questions are raised throughout this process, with answers being provided and argumented. Discussion. We would like to discuss around a common clinical situation of patients with traumatized and recurrent nevi and we highlighted in conclusions why we should use the proposed term of melanocytic/ nonmelanocytic lesions rather than recurrent/traumatized nevus before the histopathologic exam.

Rezumat Cuvinte-cheie: Leziune melanocitară, leziune nonmelanocitară, nev traumatizat, nev recurent Cite this article: Alin Laurențiu Tatu, Recurrent melanocytic lesions - a better dermoscopic term before the final diagnosis?: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):40-43.

Introducere. Deoarece la primul examen clinic nu dispunem de un diagnostic histopatologic, adesea este nevoie să excizăm leziunea, de aceea este mai prudent ca înainte de examenul histopatologic să folosim termenul de leziune melanocitară sau nonmelanocitară recurentă. Metodă. Voi urmări pașii ce ajută diagnosticul diferențial între nevi și melanom cu ajutorul dermoscopiei, microscopiei confocale , histopatologiei și corelațiile dintre ele. Rezultate. Diverse întrebări care apar în cursul acestui proces vor primi și răspunsuri argumentate. Discuții. Voi discuta despre o situație frecvent întâlnită în practica zilnică și anume nevii traumatizați sau recurenți și voi evidenția în concluzie de ce înainte de rezultatul examenului histopatologic trebuie să folosim termenul de leziune melanocitară/nonmelanocitară și nu acela de nev recurrent.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Alin Laurențiu Tatu

I. Introduction We would like to discuss about the correct term for a frequent situation in a daily practice that we have encountered after two cases. It is not unusual for patients to present with traumatized nevi or recurrent nevi. They are afraid of the implications of the diagnosis and us, as dermatologists, often need to perform complete excision followed by a histopathological examination. After receiving the report, we can establish the diagnosis of recurrent nevus – if a development of a melanocytic lesion at the place of the removal of a previously benign nevus was found(1, 2). Just because we don’t know beforehand if it is or if it was a common nevus, a dysplastic nevus, a Spitz nevus or a melanoma, we require the excision to have the definitive diagnosis. Until then, what should we do? It is important to take the history and to know any changes of the lesion in time. Inquiring about the previous treatment or trauma would also be valuable. One of the most frequent questions is if the trauma is a melanoma inductor? In a well - known study Walton et al. found no evidence of a malignant change after they examined 112 biopsy samples from the nevi removed by shave biopsy followed immediately by electrodessication and then completely excised in a time interval of one year. They concluded that trauma is not a melanoma inductor, but rather the future melanoma was already undergoing malignant change at the time of the initial biopsy(3).

II. Material, methods At presentation, it is important to consider the differential diagnosis from clinical point of view and to establish whether this is a melanocytic or a nonmelanocytic lesion. What should we do for this? Obviously it is very important to perform dermoscopy of the lesion. Dermoscopy can

Figure 1. A traumatized skin tag – dermoscopy

(personal collection)

Figure 2. A central crust after nevus excision (pc)

differentiate as to whether the actual or the previous lesion was a – common nevus, dysplastic nevus, Spitz nevus or melanoma. The first step in dermoscopy is to state if this is a melanocytic or non-melanocytic lesion and for this purpose we have the following dermoscopic criteria: for the melanocytic lesions - pigment network, streaks, dots, globules, blotches, blue white structures and for non-melanocytic - blue-gray blotches, arborizing vessels, milia-like cysts, comedolike openings, red- blue lagoons, central white patch, crusts(4). Most often, the recurrent or traumatized nevus reveals in dermoscopy a typical starburst pattern (black diffuse pigmentation with regular radial streaks at the periphery) situated in the whitish pink scar-like area at the centre and surrounded by a thin light-brown pigment network at the periphery similar to Spitz Nevus(5), either situated at the periphery of the traumatized or recurrent nevus. Regarding the scars following incomplete surgical removal, like shave biopsies, the typical features observed in such recurrent nevi are of a roundish scar revealing in the center atypical prominent network structures, globules and/or irregular streaks and, typically, a heterogeneous pigmentation(6). It is important to keep in mind that any signs of growth on dermoscopy or spitzoid pattern of the nevi in adulthood are a major indication for the lesion to be excised. The dermoscopic pseudogrowing sign – an apparent active lesion or the dermoscopic spitzoid pattern are due to the process of repairing the tissue that takes part in the scar. We suggest that there is a mechanical path of this process – the scar grows and some melanocytes, nests and melanin migrate from the dermis to epidermis in this way following the vertical and eccentric growth of the scar due to the process of healing(5). October 2014

Oncology & Dermato-oncology

Recurrent melanocytic lesions - a better dermoscopic term before the final diagnosis?

Figure 3. Peripheral crusts after nevus excision (pc)

Figure 5. Recurrent melanocytic lesion -

One of our patients, had a previous linear trauma resulted from a scratch with a window glass. Dermoscopy identified the image presented in Figure 4 and the histopathology reported a dysplastic nevus. The second patient had a recurrent melanocytic lesion, the dermoscopic picture is seen in Figure 5 and histopathology result was also of a dysplastic nevus. However, in cases where no histopathologic diagnosis of the previously removed lesion has been performed, complete excision is mandatory(6). Obviously, it is important, if possible, to perform confocal microscopy (CM), but this technique is not (yet) available everywhere, since it is time consuming and expensive. CM is valuable to differentiate between the recurrent nevus, hyperpigmentation seen in the scar and melanomas. Recurrent nevus can reveal typical honeycomb pattern observed at the spinousgranular layers, focal streaming of basal keratinocytes, single bright nucleated cells at suprabasal epidermal layer correlating to melanocytes in pagetoid pattern seen on histopathology, as well the focal loss of the

dermoscopy (personal collection)

ring pattern at the dermo-epidermal junction and irregularly shaped dermal papillae due to distortion caused by scarring. The scar hyperpigmentation can show pigmented basal keratinocytes without nests(7). Melanomas are characterized in confocal microscopy mostly by epidermal disarray and pagetoid cells in the epidermis, non-edged papillae, cellular atypia at the junction, and atypical nests and bright nucleated cells in the upper dermis(7a). Finally, the histopathological examination is (still?) the golden standard for the diagnosis. Roy King et al. observed in a retrospective study that some cases of recurrent nevi had histological overlap with the regression seen in malignant melanomas and in a large series (357) of recurrent melanocytic lesions 28% were dysplastic nevi and 1% being melanomas. The histological characteristics of the recurrent lesions were as follows: predominant 74%- melanocytic nests, 33%-residual nevus, 26%-atypia and 26% single cells(8). Regarding the immunohistochemical studies S100 protein and Melan-A can not differentiate between melanoma and recurrent nevus(9,10). In melanoma there is a strong immunolabeling for gp100 with HMB-45 in the junctional and also in the dermal component of the lesion(11,12); in recurrent nevus the same immmunolabeling is strong in the junctional part and not in the dermal part of the nevi(10, 11). Another challenging question would be whence had originated the recurrent lesion â&#x20AC;&#x201C; regrowth from peripheral or profound dermal melanocytic lesions(13), melanocytes from the adjacent epidermis(2,8) or from remaining adnexal structures(8,14)?

III. Discussions and conclusions

Figure 4. Traumatized melanocytic lesion -

dermoscopy (personal collection)

After these considerations we are proposing the following three aspects: 1. From the clinical and dermoscopical point of view it is important to establish if the

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Alin Laurențiu Tatu

lesion is melanocytic or non-melanocytic and subsequently to decide if excision and histopathological examination are required. 2. If melanocytic, the dermoscopic spitzoid pattern of the recurrent melanocytic lesion is probably due to the process of repairing the tissue that takes part in the scar and is not mandatory a dermoscopic sign of melanoma until otherwise proven. When no histopathologic diagnosis of the previously removed lesion has been performed or when the traumatized nevus has a dermoscopic spitzoid pattern the excision is mandatory.

3. It is better to use in these situations the term melanocytic/nonmelanocytic recurrent/traumatized lesion. It is important not to use before the histopathological report the term recurrent/ traumatized nevus because it could be a melanoma or a non-melanocytic lesion- determinant for the patient’s outcome and also important from the legal point of view. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliography 1. Schoenfeld RJ, Pinkus H. The recurrence of nevi after incomplete removal. AMA Arch Derm. 1958; 78:30-35. 2. Cox AJ, Walton RG. The induction of jonctional changes in pigmented nevi. Arch Patol. 1965; 79:428-434. 3. Walton RG, Sage RD, Farber EM. Electrodesication of pigmented nevi-biopsy studies: a preliminary report. AMA Arch Dermatol. 1957; 76(2):193-199 4. John R, Soyer HP, Argenziano G, Hofmann-Wellenhof R, Scalvenzi M. Dermoscopy The Essentials; Mosby, Elsevier Limited. 2004:33,107. 5. Yoshida Y, Yamada N, Adachi K, Tanaka M and Yamamoto O. Traumatized Recurrent Melanocytic Naevus with Typical Starburst Pattern on Dermoscopy. Acta Dermatol Venerol. 2008; 88(4):408-409. 6. Zalaudek I, Manzo M, Ferrara G, Argenziano G. New Classification of Melanocytic Nevi Based on Dermoscopy. Expert Rev Dermatol. 2008; 3(4):477-489. 7. Hofmann-Wellenhof R, Malhevi J, Pellacani G, Soyer HP. Reflectance Confocal Microscopy for Skin Diseases. Springer Verlag Berlin Heidelberg. 2012; 134. 8. Pellacani G, Guitera P, Longo C, Avramidis M, Seidenari S, Menzies S. The impact of in vivo reflectance confocal microscopy for the diagnostic accuracy of melanoma and equivocal melanocytic lesions. J Invest Dermatol. 2007; 127:2759–2765.

9. King R, Hayzen BA, Page RA et al. Recurrent Nevus Phenomenon: A clinicopathologic study of 357 cases and comparison with melanoma with regression. Mod Pathol. 2009; 22:611-617. 10. Sexton M, Sexton CW. Recurrent pigmented melanocytic nevus. A benign lesion, not to be mistaken for malignant melanoma. Arch Patol Lab Med. 1991; 115(2):122-126. 11. Hoang MP, Prieto VG, Burchette JL Jr, Shea CR. Recurrent melanocytic nevus a histologic and immunohistochemical evaluation. J Cutan Pathol. 2001; 28(8):400406. 12. Fox JC, Reed JA, Shea CR. The Recurrent Nevus Phenomenon. Arch Pathol Lab Med. 2011; 135:842-846. 13. Ruhoy SM, Prieto VG, Eliason SL, Grichnik JM, Burchette JL Jr, Shea CR. Malignant Melanoma with paradoxical maturation. Am J Surg Pathol. 2000; 24(12):16001614. 14. Schreus HT. Nevus and melanoma. Contributions to the histogenesis of nevus cell nevi. Hautarzt. 1960; 11:440-444. 15. Nishimura EK, Jordan SA, Oshima H et al. Dominant role of the niche in melanocyte stem-cell fate determination. Nature. 2002; 416:854-860.

October 2014

Oncology & Dermato-oncology

A review of frequent cutaneous malignancies - part I: Nonmelanoma skin cancers

A REVIEW OF FREQUENT CUTANEOUS MALIGNANCIES - PART I: NONMELANOMA SKIN CANCERS Jecan C.R.1,2, Raducu L.1,2, Filip I.2, Hernik D.2 1. University of Medicine “Carol Davila” Bucharest; 2. Department of Plastic and Reconstructive Microsurgery, Clinical Emergency Hospital “Prof. dr. Agrippa Ionescu” Bucharest Corresponding author: Cristian Radu Jecan, MD, PhD, FEBOPRAS, University of Medicine “Carol Davila” Bucharest, Clinical Emergency Hospital Bucharest, Department of Plastic and Reconstructive Micro Sourgery Arhitect Ion Mincu 7, Sector 1, 011356, Bucharest, Romania

Open Access Article

Abstract Keywords: Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, skin tumors, skin malignancies

Skin cancers are responsible for extensive local tissue destruction, metastasis and even death. The incidence of skin cancers is increasing worldwide, especially those that are highly mortal and those that are associated with an increased morbidity. Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma and cutaneous malignant melanoma accounts for most of skin malignancies. To develop a solid treatment plan one needs to know the epidemiology, biology, etiology, tumor types and clinical behavior. Diagnostic biopsy is important in establishing various treatment options. Principles of reconstruction are briefly described. The article reviews the most frequent cutaneous malignancies in the most important aspects.

Introduction

Cite this article: Jecan C.R., Raducu L., Filip I., Hernik D., A review of frequent cutaneous malignancies - part I: Nonmelanoma skin cancers: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):46-51.

Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma and cutaneous malignant melanoma accounts for the majority of cutaneous malignancies(1). This article will cover in part I basal cell and squamous cell carcinoma and in part II cutaneous malignant melanoma. It is estimated that over one million cutaneous malignancies occur in U.S.A. each year. Costs associated with treatment are difficult to estimate, but more than 1 $ billion were spent for non-melanoma skin cancers alone, worldwide(2,3). Although cutaneous malignant melanoma accounts for a small amount of all skin cancers, it is responsible for 75% of related deaths(4). The article reviews non-melanoma cutaneous malignancies (part I) and cutaneous malignant melanoma (part II), regarding epidemiology and etiology,

predisposing conditions, tumor biology, clinical types and various treatment options, basis of surgical treatment and general principles of reconstruction. Basal cell carcinoma (abbreviated BCC), the most common skin cancer, is a malignant epithelial neoplasm of the skin, most often arisen in areas of chronic sun exposure. It is a slow-growing tumor that rarely metastasizes, but if inadequately treated or left untreated, it can cause extensive local tissue destruction and slow death(5). Squamous cell carcinoma (abbreviated SCC) is the second most common skin cancer, more specific to males and also arising on sun exposed skin of fair complexion(6). In treating SCC, identifying factors that may serve as high risk predictors is paramount(7).

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Jecan C.R., Raducu L., Filip I., Hernik D.

Etiology

in males and on sun-exposed areas(8). It now represents approximately 20% of all skin cancers, approaching epidemic proportions (12). Different from CBC, it does metastasize with an incidence reported between 2-6%(6,13). The incidence rises in light-skinned population and declines with geographic latitude(14,15). Carcinogenesis progress is a multistep process that begins with initiation. Then the genetic mutation occurs(8,16). Promotion results from modifications within the cellular environment. The final step is progression to the final malignant phenotype that materializes with further and definitive genetic alterations(8). All these steps are required for malignant transformation to occur. Exposure to ultraviolet light produces DNA changes that are usually corrected by cellular repair mechanisms. If erroneous sequences are not repaired, propagation continues during DNA replication. Mutations related to ultraviolet light have been associated with mutations of the p53 tumor suppressor gene. In 56% of basal cell carcinomas, mutations occur in both p53 alleles(17); the presence of p53 protein seems to correlate with basal cell tumor aggressiveness(18).

Predisposing factors include Fitzpatrick skin types I and II, actinic damage in youth that becomes evident in middle age, male sex, personal and family history of others skin cancers(8). Exposure to sun and ultraviolet radiation (abbreviated UVR) is associated with 90% of non-melanoma cutaneous malignancies and 65% of malignant cutaneous melanoma, i.e. UVR A (95% of solar radiation) and UVR B (5% of solar radiation). There are 3 situations of UVR induced skin cancers: mutations with Thiamine substitutions in DNA with alterations of p53 tumor suppressor gene, activated oxygen radicals, Langerhans depletion and T-cells suppression(8). Disorders like Nevus sebaceous of Jadassohn, xeroderma pigmentosum, porokeratosis, albinism, familial atypical multiple melanoma syndrome act through various mechanisms(8). Epidermodysplazia verruciformis, bowenoid papulosis, discoid lupus erythematosis and chronic inflammation (burns, chronic ulcers) are also implied. Immunosuppression associated with transplants also increases the risks(8).

Epidemiology Basal Cell Carcinoma is the most common human cancer, with more than 540.000 annual cases in USA by year-end 2010(5,8); the number of cases doubled between 1970 and 1986(6). Most of these carcinomas occur on sun-exposed regions, but also on protected areas like post-auricular sulcus, probably related to embryological closure of skin planes(9). BCC metastasize very rarely. Basal cell carcinomas are stroma -dependent; experimentally transplanted basal cell carcinomas do not survive free of dermal tissue(10). This may explain why these tumors metastasize so rarely, with an incidence of less than 0.1 percent(11). Squamous cell carcinoma is the second-most common skin carcinoma, occurring especially

Diagnosis BCC diagnosis is made by clinical presentation and features, through a logical descriptive and microscopic evaluation made by a dermatologist. Clinical evaluation through naked eye inspection provides the correct diagnosis in two thirds of cases and accuracy is improved by imaging tools as epiluminescence microscopy and serial body photography(8). Tissue biopsy can aid diagnosis in border line lesions. In SCC the most characteristic appearance is that of a raised pink papule or plaque, often scaly or crusted and sometimes eroded or ulcerated, but the tumor may present in a spectrum of appearences(19).

Low risk

High risk

• Location, diameter

Under 6 mm

More than 20 mm

Clinical risk factors • Border

Well defined

Poorly defined

• Primary or recurrent

Primary

Recurrent

• Immunosupression

Yes

• Prior radiotherapy

Yes

• Rapid growth

Yes

• neurologic symptoms

yes

• Perineurial or perivascular invasion

Yes

• Subtype (BCC)

Nodular or superficial

Morpheaform, micronodular, atypical

• Degree of differentation (SCC)

Well differentiated

Poor differentiated

• Depth - Clark level (SCC)

Under 4 mm

More than 4 mm (Clark IV or V)

Pathologic risk factors

Adapted from Netscher DT et all. in „Cutaneous Malignancies: Melanoma and Nonmelanoma Types”(8) Table 1. Risk factors in BCC and SCC October 2014

Oncology & Dermato-oncology

A review of frequent cutaneous malignancies - part I: Nonmelanoma skin cancers

Diagnosis is made by clinical impression, microscopic evaluation performed by a dermatologist and tissue biopsy usually performed by a plastic surgeon(7). A dermatopathology examination makes the final diagnosis. Biopsy can be attained by excision, punch or shave and it should be deep enough to distinguish between superficial and deep squamous cell carcinoma(7,8,21).

Tumoral biology and clinical types Basal cell carcinoma Tumor spread. As described above, BCC’s rarely metastasizes(8); they spread along paths of least resistance (periosteum, perichondrium) until soft tissue is encountered. Reticular dermis seems to be a relative barrier to BCC penetration, and perineurial spread occurs in highly aggressive forms(20). Tumor type is the most important prognostic factor in BCC treatment(5). Clinical types. A descriptive dermatological scheme will aid both diagnosis and consecutive treatment. This may include a primary description (macule, papule, nodule or plaque), a secondary description (scaly, crusted, erosion, ulcerative, smooth), shape (annular, round, difuse, serpiginous, erythematous), size and measurement, location and fixation to skin layer or deeper tissues. BCC can be considered as circumscribed (nodular solid, nodular ulcerated, adenoid, cystic, keratotic, pigmented) or diffuse (superficial, sclerosing, infiltrative, micronodular)(5) - Table 1 describes BCC types. Within this two wide-ranging types, BCC is classified according to type and degree of differentiation and depth of invasion to deep structures(22,23). Although there are multiple types of basal cell carcinoma, the following four types classification will cover most of them(8): 4 nodulo-ulcerative - the most frequent one, starting as a small nodule and evolving to an enlarging ulcer with a pearly border 4 pigmented - nodular, nodulo-ulcerative or superficial, can be very deceptive 4 morphea-like - a yellowish plaque slightly elevated with ill defined borders and intact skin, until ulceration occurs

4 superficial, one or several lesions, with superficial ulceration and crusting. Squamous cell carcinoma Unlike BCC, SCC has premalignant precursors and presents in a spectrum of appearances, the most characteristic is that of a raised papule or plaque, scaly or crusted that sometimes gets eroded or ulcerated(19). Most lesions are diagnosed early, under 1,5 cm., but this is not always the case(7). The SCC is almost always preceded by premalignant lesions, that can be very similar in appearance. The diagnosis is made only by biopsy which identifies atypical cytology and invasive component(8). Tumor spread of SCC is mainly by local invasion and destruction, but they can also metastasize in the primary regional lymphatic drainage and hematogenous(8). Prognostic factors for SCC are based on the following factors: 4 Broder grades of differentiation: grades with no differentiation are likely to recur and metastasize(24). 4 Location: ear, lips, nose, genitalia and scalp are at high risk(6,25). 4 Tumor size and depth: size over 2 cm and Clark level V are more likely to recur and metastasize(26). 4 Perineurial invasion is associated with 47% local recurrence, 35% regional node metastasis and 15% distant metastasis(27). 4 Rapid growth and recurrence(8). Clinical types are very similar between in situ and invasive lesions; the biopsy is what identifies between them(8): 1. Squamous cell in situ, that is confined to epidermis(28): a. actinic keratosis is the most common premalignant lesion and develops in 20% of cases to invasive carcinoma. b. Bowen disease represents dysplasia at all epidermal levels, with 10% becoming invasive after many years(29). When on glans penis it is called erythroplasia of Queyrat. Invasive SCC is more virulent and metastases develop in 33% of cases.

BCC dimension

1 cm

1 - 2 cm

More than 2 cm

Recurrence, morpheaform, critical locations, high risk of recurrence

Surgical margins

2 mm

3-5 mm extending in subcuatneous fat

1 cm

MOHS surgery, more than 1 cm

SCC stratification

Low risk

High risk

Recurrence, morpheaform, critical locations, high risk of recurrence

Surgical margins

4 mm

6 mm

MOHS surgery

Adapted from Netscher DT et all. in „Cutaneous Malignancies: Melanoma and Nonmelanoma Types”(8) Table 2. Surgical excision margins for BCC and SCC

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Jecan C.R., Raducu L., Filip I., Hernik D.

Figure 1. Nodular ulcerated CBC (Dr. Jecan personal photo archive)

1a - Ulcerated, nodular CBC of the zigomatic area, with marked skin excision at 1cm. 1b - Post - excision defect with planned Limberg flap 1c - Aspect afetr flap inset 2. Invasive SCC presents invasion into dermis through the lamina basale. The common forms are: a. Invasive SCC associated with actinic keratosis. b. De novo invasive SCC. c. Keratoachantoma. d. Adenoid SCC. When treating and developing a surgical plan for BCC and SCC, one must stratify the lesions in “low-risk” or “high risk” categories and adapt the plan accordingly(8). Management and Treatment of the BCC and SCC should consider the following aspects and principles(8):

4 Tumor type.Well demarcated tumors can be treated by surgery, curettage, cryosurgery and radiation all with good cure rates. Superficial BCC can be managed with electrodesiccation, avoiding morbidity associated with surgery. Ill defined tumors require Mohs micrographic surgery. Tumors under 2 cm are best treated with surgical excision and Mohs micrographic surgery(8). 4 Patient age should not defer treatment, unless serious associated conditions exist. 4 Number of lesions. Isolated lesions benefit from surgical excisions excision. Multiple lesions, especially superficial, benefit from electrodesiccation or cryosurgery.

Figure 2. Ulcerated CSC located in posterior torso (Dr. Jecan personal photo archive)

2a - Planned excision at 1 cm 2b - Post - excision defect 2c - Excised tumor with marked cranial pole 2d - Defect closed after local skin flap advancement October 2014

Oncology & Dermato-oncology

A review of frequent cutaneous malignancies - part I: Nonmelanoma skin cancers

Figure 3. Recurrent CBC of the naso-genian junction

(high-risk area) (Dr. Jecan personal photo archive) 3a - Clinical aspect of the tumor 3b - Post excision defect 3c - frontal view after 9 months, reconstruction with naso - genian flap with composite skin graft 3d - Worm-eye view after 9 months, reconstruction with naso - genian flap with composite skin graft

4 Anatomical location. High risk areas, i.e. fusion lines in the face, may require frozen-section margin determination. 4 Primary versus recurrent tumor. Mohs surgery can yield better results in well defined, recurrent tumors(6). 4 The concepts of “low risk” versus “high risk” factors for recurrence of BCC and SCC must be understood and incorporated in the surgical plan Table 2 (adapted from David T. Netscher et all. in “Cutaneous Malignancies: Melanoma and Nonmelanoma Types”). SCC margins of excision for low-risk lesions are 4 mm and for high risk lesions 6 mm, including underlying fat(8). Treatment options for BCC and SCC include the following types. Electrodesiccation and curettage is common for tumors less than 2 mm. being eradicated 100% and for 2-5 mm. tumors with an 85% success rate(30,31). Tumors larger than 1 cm. should be treated otherwise. The cosmetic aspect is inferior to surgical excision(32). These options does provide material for pathological examination but no tissue to confirm margins; so if SCC is suspected, a biopsy is warranted(8). Topical therapies offer comfort to the patient, in the treatment of large areas with generally good cosmetic outcome. The trade-off is a long treatment time and the need of excellent patient compliance(8). Imiquimod is F.D.A. approved for superficial BCC(8), Bowen disease(33), invasive SCC and lentigo maligna melanoma(34). Topical 5-flurouracil is indicated in diffuse actinic keratoses.

Non responsive lesions may harbor foci of squamous cell carcinoma(35). Surgical excision provides material for histological examination and may be planned with standard margins, frozen excision with standard margins, excision with frozen-section margin evaluation and MOHS micrographic surgery(8). Standard margins identification is aided by loupe magnification. For BCC under 1 cm. a 2 mm. margin is indicated; 3-5 mm. margins extending in subcutaneous fat are recommended for lesions under 2 cm. Lesions greater than 2 cm. or recurrent ones require margins of 10mm - Figure 1. For SCC “low risk” the margins are at 4 mm., and for “high risk” a 6 mm. margin is advocated(8) (table 2). Frozen sections are recommended for lesions greater than 2 cm., morpheaform or in critical anatomical locations(8). MOHS micrographic surgery technique involves horizontal frozen sections of the undersurface of the tumor and microscopic examination. It is indicated for recurrent lesions,poor margins,critical cosmetic locations or anatomical areas with high risk for recurrence(8). Radioteraphy is reserved for older patients with BCC or SCC and has a good overall cure, of 92%(36). Cryotherapy is indicated for tumors less than 2 cm(37). Sentinel node biopsy may be indicated in some selected cases of “high-risk” SCC(38).

Principles for reconstruction Reconstruction after surgical excision of the tumor is established using general principles

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Jecan C.R., Raducu L., Filip I., Hernik D.

of defects reconstruction. Spontaneous healing, suture, skin grafts, local flaps and microsurgical flaps can be used, according to the size, location and composition of the defect, age of the patient and general health status (39) - Figures 2, 3.

Follow Up For BCC and SCC recurrences appear up to 4 years, so follow-up should be at least 3 years, on a yearly basis, more frequent for multiple BCCs (5). Clinical signs can be indicators of recurrence (scaling, erythema, crusting). New lesions can be observed early, especially for type 1 and 2 skin patients (40).

Conclusions Basal cell and squamous cell carcinoma can be locally invasive and disfiguring and on occasions can prove fatal (especially SCC). Early diagnosis is important; along with understanding the cellular pathology, types of tumors and clinical behavior can lead to proper management. Mohs micrographic surgery, with margins control, can help in high-risk lesions. A multidisciplinary board is appropriate in complex cases(7). This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliography 1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2008. Atlanta, Ga.: American Cancer Society; 2008. 2. Robinson JK. Sun exposure, sun protection, and vitamin D. JAMA. 2005;294:1541–1543. 3. Bickers D, Lim HW, Margolis D, et al. The burden of skin diseases. J Am Acad Dermatol. 2006;55:490–500. 4. Overview: Skin cancer—Melanoma, how many people get melanoma skin cancer? Atlanta, Ga.: American Cancer Society, 2007. Available at: http://www. cancer.org/docroot/ CRI/content/CRI-2-2-1X. 5. Netscher DT, Spira M. Basal Cell Carcinoma: An Overview of Tumor Biology and Treatment, Plast Reconstr Surg. 2004. 113(5):74e-94e, April 15. 6. Goldman, G. D. Squamous cell cancer: A practical approach. Semin. Cutan. Med. Surg. 17: 80, 1998. 7. Dahl, E., Aberg, M., Rausing, A., et al. Basal cell carcinoma: An epidemiologic study in a defined population. Cancer 70: 104, 1992. 8. Netscher TD, Leong M, Orengo I, Yang D, Berg C, Krishnan B. Cutaneous Malignancies: Melanoma and Nonmelanoma Types. Plast Reconstr Surg, 2011. 127(3):37e-56e. 9. Fleming, I. D., Amonette, R., Monaghan, T., et al. Principles of management of basal and squamous cell carcinoma of the skin. Cancer 75 (Suppl. 2): 699, 1995. 10. Grimwood, R. E., Ferris, C. F., Mercill, D. B., and Huff, J. C. Proliferating cells of human basal cell carcinoma are located on the periphery of tumor nodules. J. Invest. Dermatol. 86: 191, 1986. 11. Wermuth, B., and Fajardo, L. F. Metastatic basal cell carcinoma: A review. Arch. Pathol. 90: 458, 1970. 12. Glass, A. G., and Hoover, R. N. The emerging epidemic of melanoma and squamous cell skin cancer. J.A.M.A. 262: 2097, 1989. 13. Glocker-Reis, L. A., Miller, B. A., Hankey, B. F., et al. (Eds.). SEER Cancer Statistics Review, 1973–1991. Bethesda, Md.: National Cancer Institute, 1994. National Institutes of Health publication no. 94: 2789. (Tables and graphs.) 14. Johnson, T. M., Rowe, D. E., Nelson, B. R., and Swanson, N. A. Squamous cell carcinoma of the skin (excluding lip and oral mucosa). J. Am. Acad. Dermatol. 26: 467, 1992. 15. Brodkin, R. H., Kopf, A. W., and Andrade, R. Basal cell epithelioma and elastosis: A comparison of distribution. In F. Urback (Ed.), The Biological Effects of Ultraviolet Radiation. Oxford: Pergamon, 1969. Pp. 581-618. 16. Willis, I., Menter, J. M., and Whyte, H. J. The rapid induction of cancers in the hairless mouse utilizing the principles of photoaugmentation. J. Invest. Dermatol 76: 404, 1981. 17. Buzzell, R. A. Carcinogenesis of cutaneous malignancies. Dermatol. Surg. 22: 209, 1996. 18. De Rosa, G., Staibano, S., Barra, E., et al. p53 protein in aggressive and nonaggressive basal cell carcinoma. J. Cutan. Pathol. 20: 429, 1993. 19. Bernstein, S. C., Lim, K. K., Brodland, D. G., and Heidelberg, K. A. The many faces of squamous cell carcinoma. Dermatol. Surg. 22: 243, 1996. 20. Mohs FE. Modes of spread of cancer. In: Chemosurgery: Microscopically Controlled Surgery for Skin Cancer. Springfield, Ill.: Charles C. Thomas, 1978:256 21.Franseen CC, Taylor GW. Arsenical keratoses and carcinomas. Am J Cancer 1934;22:287–307.

22. Lang PG, Maize JC. Histologic evolution of recurrent basal cell carcinoma and treatment implications. J Am Acad Dermatol. 1986;14:186–196. 23. Sloane JP. The value of typing basal cell carcinomas in predicting recurrence after surgical excision. Br J Dermatol. 1977;96:127–132. 24. Franseen CC, Taylor GW. Arsenical keratoses and carcinomas. Am J Cancer 1934;22:287–307. 25. Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for excision of primary cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 1992;27:241–248. 26. Mortley R, Kersey P, Lawrence C. Multi-professional guidelines for the management of the patient with primary cutaneous squamous cell carcinoma. Br J Dermatol. 2002;146: 18–25. 27. Goepfert H, Dichtel WJ, Medina JE. Perineural invasion in squamous cell carcinoma of the head and neck. Am J Surg. 1984;148:542–547. 28. Ackerman AB. Editorial: Respect at last for solar keratosis. Dermatopathol Pract Concept. 1997;3:101–103 29. Kao GS. Carcinoma arising in Bowen’s disease. Arch Dermatol. 1986;122:1124–1126. 30. Werlinger KD, Upton G, Moore AY. Semin Cutan Med Surg. 1998;17:80–95 Recurrence rates of primary non-melanoma skin cancers treated by surgical excision compared to electrodesiccation-curettage in private dermatological practice. Dermatol Surg. 2002;28:1138–1142. 31. Motley R, Kersey P, Lawrence G. Multiprofessional guidelines for the management of the patient with cutaneous squamous carcinoma. Br J Dermatol. 2002;146:18–25. 32. Jecan CR, Trandafir AM, Petrescu M, Principiile unitatilor estetice in reconstructia faciala – prezentare de caz. Analele de Chirurgie Plastica si Microchirurgie Reconstructiva, nr. 3/2003, pg 38-41. 33. Marks R, Gebauer K, Shumack S, et al. Imiquimod 5 percent cream in the treatment of superficial basal cell carcinoma: Results of a multicenter six-week dose-response trial. J Am Acad Dermatol. 2001;44:807–813. 34. Rosen T, Harting M, Gibson M. Treatment of Bowen’s disease with topical 5 percent imiquimod cream: Retrospective study. Dermatol Surg. 2007;33:427–431. 35. Gupta AK, Davey V, McPhail H. Evaluation of the effectiveness of imiquimod and 5-fluorouracil for the treatment of actinic keratosis: Critical review and meta-analysis of efficacy studies. J Cutan Med Surg. 2006;9:209–214. 36. Gladstein, A. H., Kopf, A. W., and Bart, R. S. Radiotherapy of cutaneous malignancies. In H. Goldschmidt (Ed.), Physical Modalities in Dermatologic Therapy: Radiotherapy, Electrosurgery, Phototherapy, Cryosurgery. New York: Springer-Verlag, 1978. P. 95 37. Zacarian SA. Cryosurgery for cancer of the skin. In: Zacarian SA, ed. Cryosurgery for Skin Cancer and Cutaneous Disorders. St. Louis, Mo.: Mosby; 1985:96. 38. Reschly MJ, Messina J, Zaulyanob LL, et al. Utility of sentinel lymphadenectomy in the management of patients with high-risk cutaneous squamous carcinoma. Dermatol Surg. 2003;29:135–140. 39. Jecan CR, Giurcaneanu C, Jecan C, Clatici V, Nedelcu I, Badea O.Colaborarea chirurgie plastica – dermatologie in tratamentul neoplasmelor cutanate. Societatea Romana de Dermatologie, Filiala Bucuresti, Presentation Session february 2004, personal communication. 40. Robinson, J. K. Risk of developing another basal cell carcinoma: A five year prospective study. Cancer 60: 118, 1987.

October 2014

P SCAR MANAGEMENT BY MEANS OF OCCLUSION AND HYDRATION: A comparative study of silicones versus a hydrating gel-cream Burns. 2013 Apr 29.. pii: S0305-4179(13)00105-8. Doi:10.1016/j.burns.2013.03.025; Hoeksema H, Monstrey S, et. Department of Plastic and Reconstructive Surgery â&#x20AC;&#x201C; Burn Centre, Ghent University Hospital, Belgium

Aim of the study: To compare the occlusive and hydrating properties of three fluid silicone gels and a hydrating gelcream (ALHYDRAN) and secondly compare these finding with silicone sheets. Occlusion and hydration are regarded to be the main mechanisms for scar treatment.

Method: Tape stripped skin on the forearm was used as a scar like model. 40 healthy volunteers. Trans Epidermal Water Loss (TEWL) and hydration was measured at fixed times.

Results: Fluid silicone gels and ALHYDRAN have comparable occlusive and hydrating properties, while silicone gel sheets are much more occlusive and reducing the TEWL far below normal skin.

Figure 1. Test areas

Conclusion: 4 ALHYDRAN can provide the same occlusive and hydrating properties as fluid gels 4 ALHYDRAN approached the normal skin TEWL the best 4 ALHYDRAN can eventually replace silicones in scar treatment

ALHYDRAN: 4 Easy to apply and not sticky/not shining 4 Can be used direct after wound closure 4C an be combined with silicone treatments/ pressure garments 4C ost effective (ALHDYRAN is much cheaper than silicones)

Oncology & Dermato-oncology

Brain metastases in malignant melanoma - treatment options and recommendations

BRAIN METASTASES IN MALIGNANT MELANOMA TREATMENT OPTIONS AND RECOMMENDATIONS METASTAZELE CEREBRALE ÎN MELANOMUL MALIGN OPŢIUNI TERAPEUTICE ŞI RECOMANDĂRI Ciprian Enachescu1, Corina Udrescu2 1 Department of Radiation Oncology, 2 Department of Medical Physics, Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre Benite, France Corresponding author: Ciprian Enachescu Département de Radiothérapie et Oncologie, Centre Hospitalier Lyon Sud, Chemin du Grand Révoyet, 69495 Pierre-Benite Cedex, France E-mail: ciprian.enachescu@lyon.fr

Open Access Article

Abstract Keywords: Malignant melanoma, brain, radiotherapy

Malignant melanoma has a high propensity to metastasize to the brain, so nearly 37% of patients eventually develop clinically diagnosed brain metastasis, but in autopsy series up to 75% of the patients who died of melanoma progression have brain metastasis. Headache and seizures are the most common symptoms, but the also cognitive and language dysfunction or focal motor dysfunction can be described. Brain metastases from malignant melanoma are often are richly vascularized, tend to haemorrhage and present variable degrees of melanin production. There are many prognostic classifications, the median overall survival ranging between 2 to 13 months. The systemic treatments are represented by chemotherapy with Dacarbazine or Nitrosourea drugs with limited efficacy and new molecules likes B-RAF inhibitors and Monoclonal Antibody that modulate the immune response, molecules that can produce better response and outcomes. Local treatments are surgery, whole brain or focal sterotactic radiotherapy. The metastasis resection or radiosurgery are considered equally effective in achieving local tumor control (60–90%) and also in overall patient survival, the treatment choice depending on prognostic factors and brain tumor complications. The whole brain radiotherapy after either surgery or radiosurgery significantly reduced the probability of relapse at initial and new cerebral sites, but without significant benefice in terms of functional independence and median survival.

Rezumat Cuvinte-cheie: Melanom malign, creier, radioterapie

Cite this article: Ciprian Enachescu,Corina Udrescu, Brain metastases in malignant melanoma treatment options an recommendations: a case report: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):54-61.

Melanomul malign are o tendinţă mare de metastazare la nivel cerebral, la 37% dintre pacienţi putându-se diagnostica metastaze cerebrale, însă în seriile de autopsie 75% dintre pacienţii decedaţi prin evoluţia bolii au metastaze la nivel cerebral. Cefaleea şi crizele comiţiale sunt principalele manifestări clinice, dar se pot descrie de asemenea şi tulburări cognitive şi de vorbire, precum şi deficite motorii. Metastazele cerebrale sunt bogat vascularizate, au tendiţa de sângerare intratumorală şi prezintă niveluri diferite de melanină. Există mai multe scoruri de clasificare prognostică, supravieţuirea medie situându-se între 2 şi 13 luni. Tratamentele sistemice sunt reprezentate de Dacarbazină sau derivaţi de Nitrozo-uree, medicamente cu eficacitate limitată şi de noile molecule precum inhibitorii de B-RAF sau anticorpii monoclonali care modulează răspunsul imun, molecule care determină răspunsuri mai bune şi evoluţii favorabile. Tratamentele locale sunt chirurgia, radioterapia pan-encefalică sau cea stereotactică. Rezecţia chirurgicală sau radiochirurgia sunt considerate egal eficace atât în ceea ce priveşte controlul local (60-90%), cât şi supravieţuirea, alegerea tratamentului depinzând de factorii de prognostic şi de complicaţiile locale ale metastazei. Iradierea întregului encefal, fie după chirurgie, fie după radiochirurgie, reduce semnificativ rata recidivelor cerebrale atât la locul iniţial, cât şi în alte teritorii cerebrale, însă fără a aduce un beneficiu semnificativ de independenţă funcţională sau supravieţuire.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Ciprian Enachescu,Corina Udrescu

Clinical presentation Headache (42% of patients) and seizures (about one third of the patients) are the most common symptoms, but the also cognitive and language dysfunction or focal motor dysfunction can be present(3).

b) Intratumoural haemorrhage is a much more common feature of melanoma metastases in comparison to other brain metastases. On noncontrast CT, 75% of melanoma brain metastases appear hyperdense (increased attenuation), a sign of recent haemorrhage(8). c) Depending on the brown melanin pigment concentration, the melanoma metastases can be classified into “melanotic” (containing greater than 10% melanotic cells) or “amelanotic” (containing less than 10% melanotic cells), with implication in radiological appearance. Melanotic metastases are hyperintense on T1-weighted images and hypointense on T2-weighted images, and the amelanotic metastases are hypointense or isointense on T1-weighted images and hyperintense or isointense on T2-weighted images(9).

Pathological and radiological features Melanoma hystopathological diagnosis is based on the presence of epithelioid cells with abundant pink cytoplasm, large nuclei and giant cherry-red nucleoli. The usual immunohistochemistry (IHC) melanocytic markers include S-100, HMB-45, Melan-A, and MITF. S-100 is a low-molecular weight calcium binding protein that stains all melanomas with very high sensitivity but low specificity in CNS metastases due to their widespread expression in neurons, astrocytes, Schwann cells and gliomas(4). The HMB-45 (Human Melanoma Black 45) is a melanocyte-specific monoclonal antibody directed against a membrane glycol-protein, the Melan-A (Melanoma Antigen) also known as MART-1 (Melanoma Antigen Recognized by T cells 1), which is a protein antigen found on the surface of melanocytes. The MITF (Microphthalmia-associated transcription factor) is a transcription factor involved in melanocyte development. All of these markers have lower sensitivities for metastatic lesions, therefore a combination of markers seems to be necessary for a correct diagnosys(5). From radiological point of view intracerebral metastatic melanoma has a distinctive presentation because of its often extensive vascularity, tendency to haemorrhage and variable degrees of melanin production. a) Melanoma metastases are hypervascular, therefore all lesions show contrast enhancement in Computed Tomography (CT) and Magnetic Resonance Images (MRIs). In Dynamic contrast-enhanced MRI, they show an elevated relative cerebral blood volume (rCBV), the ratio between the blood volume in the pathological area (tumor) and the normal adjacent cerebral parenchyma(6). The mean rCBV of melanoma metastases (5.35±2.32, range 3.14–9.23) is significantly greater than those of high-grade glioma (2.61±1.17, range 1.3–5.0) and of lung carcinoma metastases (2.94±0.86, range 1.43–4.04)(7).

Figure 1. Contrast enhancement CT: ring-enhancing

left frontal lesion Figure 2. Contrast enhancement MRI: Gadolinium-

enhancing left frontal (precentral gyrus) lesion

Prognostic factor and risk classification There are many classification systems (scores) of patients with brain metastases, the main prognostic factors being the age, the clinical performance (Karnofsky or ECOG/OMS scale) and the status of extracranial disease (controlled or progressive cancer).

Recursive partitioning analysis (RPA) The Recursive partitioning analysis (RPA), is derived from patients treated with Whole Brain Radiotherapy (WBRT) in several Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) studies, based on Karnofsky performance status (KPS) , age and status of extracranial disease. Class 1: patients with KPS ≥70, ≤65 years with controlled primary and no extracranial metastases. Median overall survival is 7.1 months. Class 2: patients with KPS ≥70 and all other than Class 1. Median overall survival is 4.2 months. Class 3: patients with KPS <70. Median overall survival is 2.3 months(10).

The Score Index for Radiosurgery in Brain Metastases (SIR) The Score Index for Radiosurgery in Brain Metastases (SIR) is a prognostic score obtained by retrospective October 2014

Oncology & Dermato-oncology

Brain metastases in malignant melanoma - treatment options an recommendations

Points

SIR

Overall Survival

AGE

≥ 60

51-59

≤ 50

1-3

2.91 months

KPS

≤ 50

60-70

80-100

4-7

7 months

Systemic disease

Progressive

Stable

Complete/ Partial Remission

8-10

31.38 months

Lesions (Number)

≥3

Largest lesion volume

> 13 cc

5-13 cc

< 5 cc

(11)

Neither the RPA, nor SIR classification take into consideration the metastases histological type. survival analysis of brain metastases patients treated with radiosurgery and it is based on the five major prognostic factors: age, KPS, extracranial disease status, number of brain lesions, and largest brain lesion volume.

Temozolomide, an oral alkylating agent analog of DTIC, can cross the blood-brain barrier and concentrate in the central nervous system (approximately 28-30% of its plasmatic concentration)(14). Clinical benefit of Temozolomide as a single agent remains modest but encouraging against melanoma brain with 7% objective response, 29% disease stabilization, and median survival of 2.2 months)(14,15). Ipilimumab is a fully human IgG1 monoclonal antibody that blocks cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4). CTLA-4 is an inhibitory immune checkpoint receptor, that plays a critical role in regulating the adaptive immune response by interrupting the costimulatory signal essential for T-cell activation. By negating the inhibitory action of CTLA-4, Ipilimumab augments T-cell responses to tumor antigens, resulting in immunemediated antitumor activity(16). In a prospective Phase II trial, patients with melanoma who had at least one brain metastasis were treated with Ipilimumab (10 mg/kg). The Overall Survival (OS) for patients with asymptomatic metastases (no corticosteroids needed) was 31% at 1 year and 26% at 2 years, whereas symptomatic patients (patients receiving corticosteroids) had OS rates of 19% at 1 year and 10% at 2 years. These results indicate that Ipilimumab is associated with prolonged survival in patients with melanoma that has metastasized to the brain, without excessive toxicities(17). Vemurafenib and Dabrafenib are BRAF kinase inhibitors, approved for the treatment of patients with melanoma carrying mutated BRAF (in 40-60% of melanomas)(18). BRAF protein is a cytoplasmic protein kinase belonging to a RAF (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma) kinase family, that plays a role in regulating the RAS-RAF-MEK-ERK signalling pathway, which affects cell division, differentiation,

Graded Prognostic Assessment (GPA) The Disease-Specific Graded Prognostic Assessment (DS-GPA) was validated and refined based on a multiinstitutional retrospective analysis of 4259 patients with brain metastases from breast , small-cell and non– small-cell lung carcinoma, gastro-intestinal cancers, melanoma, and renal cell carcinoma. All those patients were treated with brain WBRT with or without boost to the metastases. The GPA index for melanoma is based only on Karnofsky Performance Scale (KPS) and the number of brain metastases present.

Systemic treatments Systemic chemotherapy has shown little benefit in the treatment of stage IV melanoma, including those with brain metastasis and therefore the chemotherapy was usually reserved for salvage therapy. Dacarbazine (DTIC) , an alkylating agent, was the first drug approved for metastatic melanoma but no Central Nervous System (CNS) objective response and no clear survival advantage were observed. An explanation for this limited efficacy is the failure of systemic drugs to pass the blood-brain barrier. Fotemustine (Muphoran), a nitrosourea (chloroethyl-nitrosourea) that penetrates the blood-brain barrier, compared with DTIC shows similar (low) objective response rates (5%), durations of response (5.8 months with fotemustine v 6.9 months with DTIC) and time to progression (1.8 v 1.9 months, respectively)(13). Points

KPS

No brain metastases

GPA Score

Overall Survival

< 70

0-1

3.4 months

70-80

2-3

1.5-2.5

4.7 months

90-100

8.8 months

3.5-4

13.2 months(12)

Treatment options. Systemic versus Local treatments

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Ciprian Enachescu,Corina Udrescu

and secretion(19). The mutated BRAF gene leads to constitutive activation of the RAF/MEK/ERK signaling pathway and consequently promote tumourigenesis. Vemurafenib produces a 50% response rate, with a response duration between 8 and 32 weeks . The median overall survival was 46 weeks for the patients with an objective response and 21 weeks among the nonresponding patients(20). The other BRAF-inhibitor, Dabrafenib demonstrated a better response rate (53% against 19%) and Progression Free Survival (5.1 months against 2.7 months) compared to DTIC(21). Local treatments are represented by surgery, whole brain radiotherapy (WBRT) or stereotactic radiosurgery (SRS). Surgical resection remains an important option for the diagnosis (biopsy or surgical resection to differentiate metastasis from primary tumors or other brain lesions) and treatment of brain metastases. From therapeutic point of view, the resection of brain metastases may be preferred in some circumstances: 1. patients with good prognosis: KPS ≥70%, controllable extracranial disease or having only bone metastases from breast cancer or lung cancer (very good prognostic patients). 2. patients with a brain lesion causing mass effect or peritumoural oedema. In this case, if there are multiple brain metastases, surgical resection is recommended for the dominant lesion (Debunking, cytoreduction surgery). 3. patients with a radio-resistant primary cancer (e.g., renal cancer or melanoma), witch do not benefit of WBRT. In contrast, surgical resection is not generally recommended for relatively radiosensitive tumour types such as small cell lung cancer, germ cell tumours or leukaemia and lymphoma, metastases that are more likely to be treated with WBRT(22). Whole Brain Radiotherapy (WBRT), 30 Gy in 10 fractions (3 Gy per fraction) over two weeks using a simple technique with a pair of parallel opposed lateral 6 MV photon fields has been widely adopted as a standard treatment of multiples brain metastases. For good performance (≤4 brain metastases , no extracranial metastases and RPA class 1) higher dose like 40 Gy in 20 fractions or 45 Gy in 15 fractions were associated with improved overall survival compared with standard dose. The dose escalade increase the Overall Survival from 27% to 50% at 6 month and from 4% to 20% at 1 year and the Local Control at 12 months from 0% to 13%(23).

Stereotactic radiosurgery ( SRS) Stereotactic radiosurgery (SRS) refers to the precise and focused delivery of a single, high dose of radiation in a single session and has been used to treat various intracranial and skull base lesions. The dose is heterogeneous delivered, with a very high dose inside the tumor and a rapid dose decline (dose fall off) outside the tumor volume(24). For the treatment of brain metastases with SRS, a large single dose of typically 1525 Gy is applied to the target volume(s).

Figure 3. Whole brain Radiotherapy

The radiosurgery procedure follows these steps: Patient immobilisation is the basic requirement to assure a high level of irradiation precision by minimizing the intrafractional errors. The invasive approach enables an effective patient immobilization and simultaneously accurate target localization, but it can produce pain, bleeding or infection, and it needs local anaesthesia and anxiolytics. The non-invasive approach is represented by thermoplastic mask systems with bite blocks devices, an individual dental mould placed into the mouth and fixed between the bite block and the hard palate(25). Tumor target and Organ at Risk volumes delineation should be based on contrast enhanced MRI of the brain (axial, sagittal and coronal axes are used) coregistered with the radiation treatment planning computer tomography (CT). The Gross Target volume (GTV) should encompass the contrast-enhanced tissue in the planning CT and the MRI. The Clinical Target Volume (CVT), representing the tissue volume that contains the visible tumor plus all subclinical microscopic malignant disease, is obtained by adding a margin of 0-1 mm around the GTV. The Planning Target Volume (PTV) is a geometrical concept that considers the inherent uncertainties (geometrics errors ) that can appear in treatment procedures. The PTV-to-CTV margin depends on the treatment technique, in SRS with invasive fixation it is general practice to use PTV=CTV whereas for noninvasive fixation, the PTV is CTV plus 1 to 2 mm margins. The principals Organs at risk that must be delineate are the brain parenchyma and the brainstem , the optic nerves and optic chiasm(26). Dose planning. To assure the high conformity of the dose distribution with the target volume (PTV), the prescribed isodose should cover at least 95 % of the target volume and the conformity index (how well the volume of a radiosurgical dose distribution conforms to the size and shape of a target volume) should not be less than 0.5-0.6(27). The SRS total dose must take into account the normal tissue tolerance limits to avoid severe toxicity, like brain radio-necrosis. The maximum tolerated doses of single-fraction radiosurgery depends of tumor diameter and volume, 24 Gy for tumors of ≤20 mm, 18 Gy for tumors of 21-30 mm, and 15 Gy for tumors of 31-40 mm in maximum diameter(28). The constraint doses for the principals Organs at Risk are: October 2014

Oncology & Dermato-oncology

Brain metastases in malignant melanoma - treatment options an recommendations

Optic Pathway:

Dose max. <10 Gy (Radiation-induced optic neuropathy risk <2%)

Cochlea:

Dose max. <9 Gy

Brainstem:

Dose max. <12- 15 Gy

Brain:

V 12 Gy <5 cc(29)

The patient correct installation. The brain radiosurgery involves precise positioning of the patient and the target volume in 3-dimensional space and require the monitoring of patient position in order to track potential isocenter displacements and to realign the target during the treatment session. ExacTrac X-ray 6D (ET) system (BrainLab) has 2 in-room-mounted orthogonal x-ray tubes and 2 detectors that can monitor the patient’s anatomy in the treatment position and offers high detection and subdegree positioning accuracy for rotations. The kV images were acquired and an automatic image fusions with 6 degrees of freedom (6D) on digitally reconstructed radiographs (DRRs) is

Figure 4. Planning Target Volume and Organs at Risk

Volumes

performed to setup refinement(30). The X-ray verification data from patients showed a high installation accuracy, with a random error less than 0.3 mm in each direction and rotational deviations less than 0.2-0.3°(31).

Stereotactic radiosurgery ( SRS) results in terms of efficacy and toxicity Efficacy. For all primitive tumor types the local control is achieved in 85–91% cases and the 1-year tumor control rates range between 69% and 81 with lower local control (60%) in tumors larger than 2 cm(32). The reported survival of 7-14 months after SRS, equivalent to that reported after surgical resection, the 1-year and 2-year survival rates were 58% and 24%, and the 1-year and 2-year local control rates were 92% and 84%, respectively. Histopathological type, age, and sex were not shown to be a significant factor for the treatment efficiency. For melanoma patients the local tumor control rates were 72-84% and the median survival were 14.5 months for RPA Class I and 5 months for patients in RPA Class II or III. For RPA Class I and a solitary brain metastasis the median survival was 22 months(33). Toxicity. The most common complication of SRS is represented by brain radionecrosis, that may occur in up to 50% of treated lesions. Factors related to the development of radionecrosis include the dose (total dose and prescription isodose), the treated volume, and volume of the brain receiving a specific dose. The volume of brain receiving 10 and respectively 12 Gy (V10 and V12) seems to be the most independent predictors of both symptomatic and asymptomatic, the cut-off value proposed for single-fraction radiosurgery being V10 Gy <10.5 cc and V 12 Gy <7.9 cc. One major problem for irradiated patients is differential diagnosis between tumor recurrence and radio-necrosis in case of appearance of T1 contrast enhancement MRI images in the irradiated area.

In favour of radio-necrosis are the following criteria: 1) central hypo-intensity (necrosis) with increased peripheral edema in the treated area. 2) a clear absence of perfusion (black hole) within the contrast-enhanced lesion at perfusion MRI. 3) regression or stability (for at least 4 months) of enhancing areas on serial follow-up MRI.

The tumor recurrence is argued by:

Figure 5. Dosimetry (dose distribution)

1) an intense perfusion within the contrast-enhanced lesion at perfusion MRI. 2) a progression of enhancing lesion on serial MR ima-ging during a minimum follow-up period of 4 months(34).

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Ciprian Enachescu,Corina Udrescu

Figure 9. Control IRM 3 months post radiotherapy

Figures 6,7,8. ExacTrac X Installation Verification

Evidences and recommendations Surgery versus Radiosurgery Radiosurgery and surgery are local treatment options for limited number of brain metastases (usually one to three metastases). The advantages of SRS over neurosurgical resection are the noninvasive approach that make it possible even for patients with significant comorbidities and the

facility to treat multiple lesions. Radiosurgery might be preferred in patients with lesions of <3-3.5 cm in diameter without mass effect (less than 1 cm midline shift), especially if located in eloquent brain regions or surgically inaccessible regions. SRS is effective in radiosensitive as well as radioresistant histologies due to the single high radiation dose. Surgery is required for histological confirmation of the malignancy and in cases of symptomatic metastases (intracranial hypertension, symptomatic haemorrhage), especially for the large lesions in the posterior fossa. No prospective phase III randomised trial exist to compare surgery with radiosurgery, but retrospective series suggest at least equal efficacy in achieving local tumor control (60–90%) and also in overall patient survival(35). Radiosurgery versus Whole Brain Radiotherapy In a German study (University of Cologne) 117 previously untreated patients with one to three brain metastases were treated from 1991 to 1998 by exclusive radiosurgery in one single median dose of 20 Gy (15-25 Gy), without adjuvant WBRT. The most frequent primary tumor type was non-small-cell lung cancer (30%), followed by malignant melanoma (27%). The outcomes of radiosurgery group were compared to a historical group of 138 patients with one to three lesions but treated by WBRT (30-36 Gy/3-Gy fractions). The median Overall Survival was significantly superior for radiosurgery group only for RPA 1 class (25 months versus 4.7 months) but not for RPA 2 (5.9 months vs 4.1 months) and RPA 3 (4.2 months vs 2.5 months) classes(36). Radiosurgery versus Radiosurgery plus Whole Brain Radiotherapy The Japanese JROSG 99-1 study was the first randomized Phase III trial comparing Stereotactic radiosurgery (SRT) alone versus SRS plus Whole Brain Radiotherapy (WBRT) on 132 patients with one to four newly diagnosed brain metastases, each less than 3 cm in maximum diameter. All patients were RPA classes I and II (KPS scores of ≥70). The radiation dose was prescribed to the tumor periphery, 22-25 Gy in one fraction for metastases up to 2 cm diameter and 18-20 Gy for October 2014

Oncology & Dermato-oncology

Brain metastases in malignant melanoma - treatment options an recommendations

those larger than 2 cm. For the combination arm the WBRT dose was 30 Gy in 10 fractions, and the SRS dose was reduced by 30%. Overall survival for all patients was not significantly improved by the addition of WBRT, but intracranial failure rates were considerably higher in those patients who did not receive WBRT (SRS alone). The median survival was 8 months for SRS alone against 7.5 months for SRS plus WBRT and the 1-year survival was 28.4% for SRS alone versus 38.5% for SRS plus WBRT (p = 0.42). The intracranial distant recurrence rates were at 1-year 63.7% for SRS alone versus 41.5% for SRS plus WBRT (p = 0.003)(37). In the United States the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 95-08 randomized 333 patients with one to three newly diagnosed brain metastases to either WBRT or WBRT followed by SRS boost. All patients received WBRT in daily 2·5 Gy fractions to a total of 37·5 Gy over 3 weeks. For the radiosurgery group, the metastases up to 2·0 cm in broadest diameter are irradiated with a surface isodose prescription of 24 Gy, those larger than 2 cm but equal to or smaller than 3 cm with 18 Gy and those larger than 3 cm and less than or equal to 4 cm with 15 Gy, in one fraction. WBRT plus stereotactic radiosurgery provided survival benefit over to WBRT (median survival time 6.5 vs. 4.9 months) to patients with either single metastases , RPA class 1, or a favourable histological status(38). The neurocognitive function ant its impact on quality of life was studied in the EORTC 22952– 26001 study, a Phase III trial on 353 patients with one to three brain metastases ≤3.5 cm (≤2.5 cm each for multiple metastases), stable extracranial disease, and WHO Performance Status (PS) scores of 0–2. They are treated with SRS alone (100 patients), surgery alone (79 patients) or local treatments with WBRT (99 with SRS plus WBRT and 81 with surgery plus WBRT). SRS median tumor surface dose was 20 Gy (range 14–25 Gy) and the WBRT prescription dose was 30 Gy in 10 fractions. The primary end point was time to deterioration of performance scale to a level of ≥3 (i.e., capable of only limited self-care, or confined to a bed or chair for more than 50% of waking hours), and secondary end points included intracranial relapse, progression-free and overall survival, and late toxicities (quality of life data planned to be reported separately). Like in Japanese study the median overall survival was not significantly different between the two groups (10.7 months for no WBRT vs 10.9 months for WBRT; p = 0.89), but the overall intracranial progression at 2 years was significantly higher for patients without WBRT (78 vs. 48%; p < 0.001) and represent a major component of cause of death (44 vs 28%; p < 0.002). The authors conclusion is that WBRT after either surgery or SRS significantly reduced the probability of relapse at initial and new cerebral

sites, but without significant benefice in terms of functional independence and median survival. No differences in toxicity rates were seen(39).

Recommendations General recommendations American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based recommendations: 1. The addition of fractionated whole brain radiotherapy (WBRT) after surgical resection of brain metastases does not improve overall survival or duration of functional independence, but improves treated brain metastasis control and overall brain control. 2. In patients with good prognosis and single brain metastasis (<3 cm), either surgery or radiosurgery may be considered. 3. Selected patients with brain metastasis(es) may be treated with radiosurgery alone. 4. Radiosurgery boost added to WBRT in patients with multiple brain metastases and good prognosis improves control over treated brain metastases as compared with WBRT alone(20, 27, 28). 5. Two randomized trials showed that omission of WBRT after radiosurgery is associated with better neurocognitive outcomes and with better health related quality of life. 6. The randomized trial RTOG 9508 found an improvement in KPS and decreased steroid use at 6 months with the use of radiosurgery boost added to WBRT 7. WBRT alone may be considered, as there is no survival advantage with radiosurgery added to WBRT in patients with multiple brain metastases(40). Radiosurgery recommendations Patients. Only patients with RPA classes I and II benefits (KPS ≥ 70 that mind Cares for self; unable to carry on normal activity or to do active work) with an life expectancy more than 3 months can be candidate for radiosurgery. Brain metastases. Standard indication of radiosurgery remains for the patients with one to three brain metastases up to 3 cm maximal diameter. Multiple (>4) lesions can eventually being treated with fractionated radiosurgery , depending on metastases cumulative volume. Dose and Volume: 24 Gy for < 2 cm, 18 Gy for 21-30 mm and 15 Gy for 31-40 mm, PTV=GTV + 1-2 mm. Medication: Corticosteroids (to prevent perifocal edema) and anxiolytics 1 hour before the procedure. Follow-up: Brain IRM 6 to 8 weeks after the radiosurgery and then every 3 months. Adjuvant WBRT: increases local control but does not prolong survival when compared with radiosurgery and salvage treatment. A cause of neurocognitive risk it seems reasonable to withhold WBRT for as long as possible.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Ciprian Enachescu,Corina Udrescu

Conclusions The chemotherapies are still not sufficiently reliable as treatment options for brain metastases and local treatments are necessary. For single or few brain metastases the stereotactic radiosurgery provides highly effective and predictable local tumour control, equivalents to surgery , even for conventionally radioresistant metastases from melanoma or renal cancer. After a minimum doses of 18 Gy

the reported local tumor control are 73–90% for melanoma brain metastases. Moreover the avoidance of WBRT can have a positive impact on the patient’s cognitive status and health related quality of life. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliography 1. Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG, Vigneau FD, Lai P, Sawaya RE. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J. Clin. Oncol. 22(14), 2865–2872 (2004). 2. Sloan AE, Nock CJ, Einstein DB. Diagnosis and treatment of melanoma brain metastasis: a literature review. Cancer Control. 2009 Jul;16(3):248-55. 3. Lassman AB1, DeAngelis LM. Brain metastases. Neurol Clin. 2003 Feb;21(1):1-23 4. Pekmezci M, Perry A. Neuropathology of brain metastases.Surg Neurol Int. 2013 May 2;4(Suppl 4):S245-55 5. Zubovits J, Buzney E, Yu L, Duncan LM. HMB-45, S-100, NK1/C3, and MART-1 in metastatic melanoma. Hum Pathol. 2004 Feb;35(2):217-23. 6. Goulart C R., Mattei T.A, Ramina R0. Cerebral Melanoma Metastases: A Critical Review on Diagnostic Methods and Therapeutic Options. ISRN Surgery, vol. 2011, 9 , 2011. Published online May 25, 2011. 7. Kremer S, Grand S, Berger F, Hoffmann D, Pasquier B, Rémy C, Benabid AL, Bas JF. Dynamic contrast-enhanced MRI: differentiating melanoma and renal carcinoma metastasesfrom high grade astrocytomas and other metastases. Neuroradiology. 2003 Jan;45(1):44-9. 8. Weisberg LA. Computerized tomographic findings in intracranial metastatic malignant melanoma. Computerized Radiology. 1985;9(6):365–372. 9. Isiklar I, Leeds NE, Fuller GN, Kumar AJ. Intracranial metastatic melanoma: correlation between MR imaging characteristics and melanin content. AJR Am J Roentgenol. 1995 Dec;165(6):1503-12. 10. Gaspar L1, Scott C, Rotman M, Asbell S, Phillips T, Wasserman T, McKenna WG, Byhardt R. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Mar 1;37(4):745-51. 11. E. Weltman, J.V. Salvajoli, R.A. Brandt, et al. Radiosurgery for brain metastases: a score index for predicting prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 46 (2000), pp. 1155–1161. 12. Sperduto PW1, Chao ST, Sneed PK, Luo X, Suh J, Roberge D, Bhatt A, Jensen AW, Brown PD, Shih H, Kirkpatrick J, Schwer A, et al. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4,259 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jul 1;77(3):655-61. 13. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J. Clin. Oncol. 2004 22(6), 1118–1125. 14. Agarwala SS, Reyderman L, Statkevich P, et al. Pharmacokinetic study of temozolomide penetration into CSF in a patient with dural melanoma. Ann Oncol 1998;9:Suppl 4:138-138. 15. Agarwala SS, Kirkwood JM, Gore M, Dreno B, Thatcher N, Czarnetski B, Atkins M, Buzaid A, Skarlos D, Rankin EM. Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2101-7. 16. Hoos A, Ibrahim R, Korman A et al. Development of ipilimumab: contribution to a new paradigm for cancer immunotherapy. Semin. Oncol. 37(5), 533–546 (2010). 17. Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 13(5), 459–465 (2012). 18. Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al; and BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V200E mutation. N. Engl. J.Med. 364(26), 2507–2516 (2011). 19. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417:949–954. 20. Dzienis MR, Atkinson VG. Response rate to vemurafenib in patients with B-RAFpositive melanoma brain metastases: a retrospective review. Melanoma Res. 2014 Aug;24(4):349-53. 21. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. Phase III, randomized, open-label, multicenter trial (BREAK-3) comparing the BRAF kinase inhibitor dabrafenib

(GSK2118436) with dacarbazine (DTIC) in patients with BRAFV600E-mutated melanoma [abstract]. J. Clin. Oncol. 30(15 Suppl.), LBA8500 (2012). 22. Hatiboglu MA, Wildrick DM, Sawaya R. The role of surgical resection in patients with brain metastases. Ecancermedicalscience. 2013 Apr 18;7: 308, 1-13 23. D. Rades, C. Heisterkamp, S. Huttenlocher et al., Dose escalation of whole-brain radiotherapy for brain metastases from melanoma. Int J Rad Oncol Biol Phys, 2010 .vol. 77, no. 2, pp. 537–541. 24. Sturm V, Kober B, Höver KH et al (1987) Stereotactic percutaneous single dose irradiation of brain metastases with a linear accelerator. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13:279–282. 25. Ramakrishna N, Rosca F, Friesen S, Tezcanli E, Zygmanszki P, Hacker F (2010) A clinical comparison of patient setup and intra-fraction motion using frame-based radiosurgery versus a frameless image-guided radiosurgery system for intracranial lesions. Radiother Oncol 95:109–115. 26. Kocher M, Wittig A, Piroth MD, Treuer H, Seegenschmiedt H, Ruge M, Grosu AL, Guckenberger M. Stereotactic radiosurgery for treatment of brain metastases. A report of the DEGRO Working Group on Stereotactic Radiotherapy. Strahlenther Onkol. 2014 Jun;190(6):521-32. 27. Paddick I (2000) Simple scoring ratio to index the conformity of radiosurgical treatment plans. J Neurosurg 93:219–222. 28. Shaw E, Scott C, Souhami L et al (2000) Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90–05. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:291–298. 29. Benedict SH, Yenice KM, Followill D, Galvin JM, Hinson W, Kavanagh B, et al. Stereotactic body radiation therapy: the report of AAPM Task Group 101. Med Phys. 2010 Aug;37(8):4078-101. 30. Udrescu C, Mornex F, Tanguy R, Chapet O. ExacTrac Snap Verification: a new tool for ensuring quality control for lung stereotactic body radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Jan 1;85(1):e89-94. 31. Verbakel WF, Lagerwaard FJ, Verduin AJ, Heukelom S, Slotman BJ, Cuijpers JP. The accuracy of frameless stereotactic intracranial radiosurgery. Radiother Oncol. 2010 Dec;97(3):390-4. 32. J. Voges, H. Treuer, J. Erdmann, et al .Linac radiosurgery in brain metastases. Acta Neurochir Suppl, 62 (1994), pp. 72–76. 33. D.N. Liew, H. Kano, D. Kondziolka, et al. Outcome predictors of Gamma Knife surgery for melanoma brain metastases. J Neurosurg, 114 (3) (2011), pp. 769–779 34. Minniti G, Clarke E, Lanzetta G, Osti MF, Trasimeni G, Bozzao A, Romano A, Enrici RM. Stereotactic radiosurgery for brain metastases: analysis of outcome and risk of brain radionecrosis. Radiat Oncol. 2011 May 15;6:48. 35. O’Neill BP, Iturria NJ, Link MJ, Pollock BE, Ballman KV, O’Fallon JR. A comparison of surgical resection and stereotactic radiosurgery in the treatment of solitary brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Apr 1;55(5):1169-76. 36. Kocher M, Maarouf M, Bendel M, Voges J, Müller RP, Sturm V. Linac radiosurgery versus whole brain radiotherapy for brain metastases. A survival comparison based on the RTOG recursive partitioning analysis. Strahlenther Onkol. 2004 May;180(5):263-7. 37. Aoyama H, Shirato H, Tago M et al. Stereotactic radiosurgery plus wholebrain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 295(21), 2483–2491 (2006). 38. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al (2004) Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 363:1665–1672 39. Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952–26001 study. J. Clin. Oncol.29(2), 134–141 (2011). 40. M.N. Tsao, D. Rades, A. Wirth, S.S. Lo, B.L. Danielson, L.E. Gaspar, et al.Radiotherapeutic and surgical management for newly diagnosed brain metastasis(es): An American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline Pract Radiat Oncol, 2 (2012), pp. 210–225

October 2014

P AVANTAJELE ŞI PARTICULARITĂŢILE AZITROMICINEI Dr. Ana-Lavinia Duță.

Istoric Macrolidele reprezintă o clasă de antibiotice, naturale și de semisinteză, primul agent descoperit în urmă cu peste cinci decenii fiind eritromicina, a cărei utilizare a fost limitată de efectele adverse produse, în principal gastrointestinale. Macrolidele semisintetice, din grupa cărora face parte și azitromicina, prezintă avantajul unor caracteristici farmacologice și terapeutice superioare, cu o incidență mai mică a efectelor adverse și spectru larg de acțiune.

Clasa Macrolidele prezintă în structura lor un inel lactonic și se caracterizează printr-un mecanism de acțiune comun, prin inhibarea sintezei proteice, acționând la nivelul subunității ribozomale 50S(1). În grupa macrolidelor naturale sunt incluse metimicina, neometimicina, oleandomicina, spiramicina, josamicina, sporeamicina, iar macrolidele de semisinteză sunt reprezentate de azitromicină, roxitromicină, fluritromicină, claritromicină, rokitamicină(2).

Proprietăți/spectru de acțiune Azitromicina, antibiotic azalid, previne translocarea lanțului peptidic și blochează proteosinteza ARN-dependentă, conform mecanismului de acțiune caracteristic clasei din care face parte. Azitromicina are un spectru larg de acțiune și este eficientă împotriva infecțiilor provocate de Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonie, bacterii Gram-pozitive (Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes) și Gramnegative (Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae), bacterii anaerobe, microorganisme intracelulare și atipice.

Indicații dermatologice Datorită profilului particular, azitromicina este utilizată pentru tratamentul infecțiilor pielii și țesuturilor moi, precum infecții streptococice (impetigo, ectimă, erizipel), infecții provocate de stafilococi (furuncule, abcese), ulcere gambiere suprainfectate, eritem cronic migrator sau boală Lyme. Activă împotriva Propionibacterium acnes, azitromicina constituie o alternativă eficientă a tratamentului

convențional al acneei, cu o complianță crescută, tolerabilitate foarte bună și fără să prezinte fototoxicitate(3). În rozacee este utilizată cu succes datorită efectului antiinflamator și antiinfecțios, mai ales asupra infecției cu Helicobacter pylori care se asociază frecvent, dar și datorită efectului antioxidativ asupra speciilor reactive de oxigen(4). De asemenea, azitromicina prezintă un potențial terapeutic în psoriazis, ca terapie adjuvantă, datorită efectului său antiinflamator prin inhibarea IL6, IL8, TNF alfa și diminuarea activității neutrofilelor.

Indicații venerologice Azitromicina are multiple indicații în infecțiile cu transmisie sexuală și este tratamentul de elecție pentru uretrite cu Chlamydia trachomatis în doză unică de 1g, având complianță maximă. Este folosită totodată în managementul pacienților cu gonoree (doză unică de 2 g) și ca tratament prezumptiv al infecției cu Chlamydia trachomatis la acești pacienți. Chancroidul Haemophilus ducreyi, uretritele nongonococice, granulomul inghinal și pacienții cu sifilis și intoleranță la penicilină beneficiează de tratament oral cu azitromicină, iar profilaxia la persoanele agresionate sexual conține o combinație de metronidazol, ceftriaxone şi azitromicină.

Precauții/CYP 450 Macrolidele prezintă un număr semnificativ de interacțiuni cu alte medicamente care sunt metabolizate prin sistemul hepatic enzimatic microzomal, respectiv citocromul P450. Studii clinice au evidențiat aceste interacțiuni în cazul eritromicinei și claritromicinei și, deși nu au fost raportate și în cazul azitromicinei, apartenența la această clasă impune multiple precauții. Astfel, pacienții care primesc tratament concomitent cu digoxin, ergotamine/dihidroergotamine, medicamente metabolizate prin sistemul CYP (ciclosporina, barbiturice, fenitoine etc.) trebuie atent monitorizați. De asemenea, nu se administrează împreună cu antiacide cu Mg sau Al, agenţi hipolipemianţi (statine) datorită riscului de rabdomioliză sau cu warfarină datorită riscului de creştere a efectului anticoagulant.

Concluzii Azitromicina este un macrolid cu un profil farmacologic deosebit, cu proprietăți remarcabile şi cu indicații largi în dermatovenerologie.

Bibliografie 1. Parnham MJ, Erakovic Haber V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Perletti G, Verleden GM, Vos R. Azithromycin: mechanisms of action and their relevance for clinical applications. Pharmacol Ther 2014;143(2):225-45. 2. Jarkuska P. Macrolide antibiotics – when, to whom and for how long. Slovakofarma Revue, XI, 2-3, 2001, 46-51.

3. Sandoval LF, Hartel JK, Feldman SR. Current and future evidence-based acne treatment: a review. Expert Opin Pharmacother 2014;15(2):173-92. 4. Bakar O, Demirçay Z, Gürbüz O. Therapeutic potential of azithromycin in rosacea. Int J Dermatol 2004;43(2):151-4.

Up to date

Diagnostic value of cutaneous findings in Adult Still Disease, a rare autoinflammatory disease

DIAGNOSTIC VALUE OF CUTANEOUS FINDINGS IN ADULT STILL DISEASE, A RARE AUTOINFLAMMATORY DISEASE R.S. Bumbacea1,2, L. Vasile2, L.G. Popa2, I. Tudose3, C. Giurcaneanu1,2 1. Carol Davila University of Medicine and Pharmacy, Bucharest; 2. Elias Emergency University Hospital, Department of Dermatology and Allergology; 3. Elias Emergency University Hospital, Department of Pathology Corresponding author: Roxana Bumbacea, 17 bd Marasti Street, Sector 1, Bucharest, Phone 021 / 3161600 – 190 / 224, fax 021 / 3173052, E-mail roxana.bumbacea@gmail.com

Open Access Article

Abstract Keywords: Still disease, adult onset, rash, cutaneous manifestations

Adult onset Still disease (AOSD) is a rare autoinflammatory syndrome of unknown etiology, characterized by fever, arthralgia or arthritis, evanescent rash and systemic involvement. AOSD has variable clinical pictures, from mild symptoms to life-threatening complications, and variable disease course (self-limited, intermittent or chronic). The heterogeneous clinical presentation often makes the diagnosis difficult for an inexperienced clinician. Therefore, cutaneous manifestations are considered important clues for correct diagnosis. Besides the typical salmon-pink, macular or maculo-papular rash, which represents one of the major diagnosis criteria, AOSD can be associated with various types of skin lesions (e.g. persistent, erythematous, slightly scaly or crusted papules with linear configuration) with characteristic histological features. In this short review, we present a series of important diagnostic aspects in AOSD, insisting on cutaneous manifestations, according to available literature data.

Autoinflammatory diseases: clues for diagnosis in patients with urticarial rashes

Cite this article: R.S. Bumbacea, L. Vasile, L.G. Popa, I. Tudose, C. Giurcaneanu Diagnostic value of cutaneous findings in Adult Still Disease, a rare autoinflammatory disease: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):64-68.

Urticarial skin reactions are one of the most frequent problems seen by dermatologists and allergists in daily practice. The most common reason for recurrent wheals is chronic spontaneous urticaria. Although it is much less common than acute urticaria, it is still a frequent condition, with a point prevalence of 0.5-1% in the European population(1). The underlying mechanisms of chronic urticaria are largely unknown, but being mast-cell mediator-mediated, the first line symptomatic treatment is based on nonsedating antihistamines.

Importantly, there are some much less common diseases that present with urticarial rash and thus mimic urticaria, such as autoinflammatory disorders. In contrast to autoimmune diseases (mediated by T and B cells and other key players of adaptive immunity), autoinflammatory diseases are disorders of the innate immune system(2). They include cryopirin-associated periodic syndrome (CAPS), Schnitzler’s syndrome and others disorders like Adult-onset Still’s disease (AOSD) (Table 1). They are characterized by episodic fever and chronic inflammation of the skin, joints and various other organs. Thus, the list of symptoms can also include inflammation of the anterior eye or uveitis

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

R.S. Bumbacea, L. Vasile, L.G. Popa, I. Tudose, C. Giurcaneanu

resulting in eye redness and pain, periorbital edema, serositis, stomatitis, abdominal pain and diarrhea, myalgia, central nervous system (CNS) involvement, lymphadenopathy(2). Importantly, when present separately, these symptoms do not raise the suspicion of an autoinflammatory disease. On the other hand, a characteristic association of symptoms (e.g. urticarial rash, recurrent fever and arthralgia or arthritis) should make the clinician take into consideration an autoinflammatory disorder.

with symptoms of the disease entity currently known as systemic onset of juvenile idiopathic arthritis. Only in 1971, Eric Bywaters described 14 adults with similar signs and symptoms as in pediatric presentations, thus establishing this new entity(4). Later, in 1992, Yamaguchi et al. developed a set of diagnostic criteria for AOSD(5). Its real incidence and prevalence in different populations is not known. Based on larger reviews from the 1980s it appears that it occurs worldwide and affects women slightly

Mast-cell mediator- mediated

Interleukin1-mediated

Chronic spontaneous urticaria

Cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS) Schnitzler’s syndrome Other autoinflammatory disorders: • Systemic onset juvenile idiopathic arthritis (soJIA) • Adult onset Still disease (AOSD) • Mevalonate kinase deficiency (MKD) • TNF-receptor associated periodic syndrome (TRAPS) • NLRP12-associated cold induced autoinflammatory syndrome (FCAS2)

Inducible urticarial

Table 1. Mechanism and causes of recurrent urticarial rashes Autoinflammmatory disorders are rare and severely debilitating chronic diseases with limited awareness. Thus they are often underdiagnosed and recognized after many years of evolution. Patients frequently suffer from an impaired quality of life; delay in proper diagnosis may lead to long term complications such as amyloidosis and to serious side effects of immunosuppressive therapies including systemic glucocorticoids. Therefore, clinicians should consider them as a potential differential diagnosis of urticarial rashes; in fact, urticarial eruptions are prototypic skin lesions of autoinflammatory conditions and cutaneous manifestations can help identify these diseases in early stages. In this short review, we present a series of important diagnostic aspects in AOSD, a rare autoinflammmatory disease, insisting on cutaneous manifestations, according to available literature data.

AOSD - general data AOSD is a rare autoinflammatory syndrome of unknown etiology, characterized by fever, arthralgia or arthritis, evanescent rash and systemic involvement. AOSD has variable clinical pictures, from mild symptoms to life-threatening complications, and variable disease course (selflimited, intermittent or chronic)(3). It owns its name to George Still who published his monograph in 1897 describing 22 children

more often than men(3). The disease affects young people, with three quarters of patients reporting disease onset between age 16 and 35 years(6, 7). However, several cases of AOSD with onset after the age of 60 have been reported(8). Stress has been suggested to be an important risk factor for the development of the disease independent of age(9). A number of studies linked the condition to a series of HLA antigens e.g. HLA- B17, B18, B35, DR2(10), but they were not confirmed later on, therefore a genetic component remains uncertain. Another hypothesis suggests that AOSD is triggered by various viral and bacterial infections: Epstein–Barr virus, cytomegalovirus, human herpes virus 6, parvovirus B19, coxsackie virus, rubella, echovirus, human immunodeficiency virus, Hepatitis A, B, and C viruses, Mycoplasma pneumonia, Campylobacter jejuni, Chlamydia pneumonia, Yersinia enterocolitica 3 and 9 and Borrelia burgdoferi(11, 12), in a pattern similar to reactive arthritis. A more recent hypothesis is that alteration in cytokine production has an important pathophysiological role in AOSD; a predominant shift towards T helper (Th) 1 profile was shown in the peripheral blood and tissues of patients with active AOSD. Serum levels of interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interferon (IFN)-gamma are significantly higher than in healthy controls(13, 14). Sustained macrophage activation may result in tissue inflammation, October 2014

Up to date

Diagnostic value of cutaneous findings in Adult Still Disease, a rare autoinflammatory disease

production of ferritin and increased secretion of inflammatory cytokines such as IL-1, IL-6, IL-18, IFN-gamma and TNF-alpha. High serum levels of IL-18 were also detected in the acute phase of AOSD(15).

AOSD- clinical manifestations AOSD is typically characterized by fever, arthralgia/arthritis, evanescent salmon-pink rash, lymphadenopathy. In some patients, myalgia, serositis and hepatosplenomegaly can be found. Fever is usually high (>39°C), transient, lasting typically under 4 hours, and usually appears in the early evening. Overall incidence of fever among AOSD patients across five of the largest retrospective studies was 95,7%(3). The maculo-papular, transient eruption is predominantly found on the proximal limbs and trunk and appears in the evening, with the onset of fever and vanishes until the next day. Arthralgia and arthritis are found in the majority of patients, with knees, ankles and wrists being the most commonly affected joints. The pattern is symmetric. These manifestations are also associated with fever spikes. Some patients may develop destructive polyarthritis(16). The course of the disease is usually benign, but it can be complicated by acute liver failure, macrophage activation syndrome, pericarditis,

five times the upper normal limit (40-200 ng/ml) has been used to suggest AOSD(18). Rheumatoid factor and antinuclear antibodies (ANA) are both absent. Joint radiographs are normal or show minimal changes in the initial phase of the disease (soft tissue swelling, joint effusion, mild periarticular demineralization). Patients suffering from the chronic articular disease pattern can develop ankylosis and present with join erosions(19).

Diagnosis The clinical presentation of AOSD is heterogeneous and consecutively, the diagnosis can be difficult for an inexperienced clinician. Differential diagnoses include viral/bacterial infections, neoplastic and autoimmune disorders, reactive arthritis, other spondyloarthropathies and the periodic fever syndromes (familial Mediterranean fever and TNF receptor associated periodic syndrome). A positive diagnosis can be made only by ruling out these conditions. There are several sets of diagnostic criteria for AOSD, all of them having been developed based on retrospective data. Yamaguchi’s criteria (Table 2) are the most widely used and most sensitive (93.5%)(20). If the patient has 5 criteria (at least 2 major criteria) and infection and neoplasia have been ruled out, AOSD can be considered(5).

Major criteria

Minor criteria

• Fever > 39°C, intermittent, > 1 week • Leukocytosis > 10,000/mm3 (>80% granulocytes) • Arthralgia > 2 weeks • Typical rash

• Sore throat • Lymphadenopathy • Splenomegaly • Modified liver function tests • Negative rheumatoid factor and ANA

Table 2. Yamaguchi’s diagnostic criteria for AOSD(5) pleuritis, respiratory failure and disseminated intravascular coagulation(17). Renal disease is rare and can manifest as interstitial nephritis, subacute glomerulitis, renal amyloidosis and the most recently described, collapsing glomerulopathy.

Biological findings The biological profile of the disease mirrors the systemic inflammation: increased erythrocyte sedimentation rate and C reactive protein, high white blood cell count (>10,000 leukocytes/ mm3 with >80% granulocytes), thrombocytosis, anemia, modified liver function tests, high lactate dehydrogenase levels and an increased serum ferritin with less than 20% glycosylated ferritin. Ferritin levels in AOSD are usually higher than those of patients with other autoimmune and autoinflammatory diseases. In most studies, a threshold for serum ferritin levels of 1,000 ng/ml,

Three clinical patterns have been described: self-limited or monocyclic pattern, intermittent or polycyclic systemic pattern and chronic articular pattern. The last one is dominated by joint manifestations that can lead to joint destruction. Patients with chronic joint disease have more disability and worse prognosis than patients with systemic symptoms(21).

Skin manifestations: important diagnostic value Skin rash has a significant value for correct diagnosis. It is well known that the typical skin manifestation is a salmon-pink, macular or maculopapular rash, appearing parallel with the onset of fever-up and disappearing in accordance with fever-down. The characteristic eruption (Figure 1) predominantly affects the extremities and trunk. The histopathologic exam of the skin biopsy most frequently reveals non-specific, modest infiltrates

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

R.S. Bumbacea, L. Vasile, L.G. Popa, I. Tudose, C. Giurcaneanu

Figure 3. Transepidermal diskeratotic and apoptotic

cells and dermal inflammatory infiltrate (hematoxylin-eosin, 100x)

Figure 1. Erythemato-maculo-papular rash in an

adult patient with Still disease

a characteristic pattern(23-24) of dyskeratosis with a distinctive distribution in the upper epidermis and cornified layers and focal hyperkeratosis (Figure 3). A spare infiltrate containing neutrophils is seen in the upper dermis, but no feature of vasculitis was described in any of the mentioned papers. Other types of eruptions like vesiculo-pustular eruption, generalized persistent erythema, prurigo pigmentosa-like eruption, and angioedema have been reported in AOSD patients(25-28).

Conclusions

Figure 2. Histopathologic aspect of lesional skin sample

(hematoxylin-eosin, 200x): polymorphic perivascular inflammatory infiltrate, with eosinophils within the dermis of polymorphonuclear and mononuclear cells in the upper dermis (Figure 2). However, unusual skin manifestations have been reported in patients with AOSD(22). Among these are the so called flagellate erythema: the lesions are persistent and consist of papules and erythematous plaques with scales and crusts with linear configuration, most commonly located on the chest, abdominal area and posterior torso, but also on the extremities. Histopathologic exam of such lesions reveals

AOSD is a rare autoinflammatory syndrome characterized by fever, arthralgia/arthritis and an evanescent salmon-pink rash. Diagnosis is usually established using Yamaguchi criteria. Early diagnosis is of great importance, enabling initiation of effective treatment and preventing long term complications of the disease, such as amyloidosis. Therefore, cutaneous manifestations are considered important clues for correct diagnosis. Besides the typical rash, which represents one of the major diagnosis criteria, recent data clarify that AOSD can be associated with various types of skin lesions (e.g. persistent, erythematous, slightly scaly or crusted papules with linear configuration) with characteristic histological features. This suggests the importance of skin biopsy. It is therefore important to consider AOSD when diagnosing a patient with typical or atypical skin rash. However, further investigations regarding the mechanisms involved in the development of cutaneous manifestations in AOSD are necessary. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the articleâ&#x20AC;&#x2122;s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

October 2014

Up to date

Diagnostic value of cutaneous findings in Adult Still Disease, a rare autoinflammatory disease

Bibliography 1. Baiardini I, Bousquet PJ, Brzoza Z, Canonica GW, Compalati E, Fiocchi A, Fokkens W, van Wijk RG, La Grutta S, Lombardi C, Maurer M, Pinto AM, Ridolo E, Senna GE, Terreehorst I, Todo Bom A, Bousquet J, Zuberbier T, Braido F. Recommendations for assessing Patient-Reported Outcomes and HealthRelated quality of life in clinical trials on allergy: a GA2LEN taskforce position paper. Allergy 2010; 65: 290–295 2. Krause K, Grattan CE, Bindslev-Jensen C, Gattorno M, Kallinich T, de Koning HD, Lachmann HJ, Lipsker D, Navarini AA, Simon A, Traidl-Hoffmann C, Maurer M. How not to miss autoinflammatory diseases masquerading as urticaria. Allergy 2012; DOI:10.1111/all.12030 3. Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosisand management of adult onset Still’s disease.Ann Rheum Dis 2006;65:564-72. 4. Bywaters EG. Still’s disease in the adult. Ann Rheum Dis 1971;30:121–33. 5. Yamaguchi M., Ohta A. , Tsunematsu T. et al., “Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease”. Rheumatol, 192;19: 424-431 6. van de Putte L B, Wouters J M. Adult-onset Still’s disease. Baillieres Clin Rheumatol 1991. 5263–275.275 7. Ohta A, Yamaguchi M, Kaneoka H, Nagayoshi T, Hiida M. Adult Still’s disease: review of 228 cases from the literature. J Rheumatol 1987. 141139–1146.1146 8. Wouters JM, van Rijswijk MH, van de Putte LB. Adult onset Still’s disease in the elderly: a report of two cases. J Rheumatol 1985; 12:791-3. 9. Sampalis J S, Medsger T A, Jr, Fries J F, Yeadon C, Senecal J L, Myhal D. et al Risk factors for adult Still’s disease. J Rheumatol 1996. 232049–2054.2054 10. Pouchot J, Sampalis J S, Beaudet F, Carette S, Decary F, SalusinskySternbach M. et al Adult Still’s disease: manifestations, disease course, and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimore) 1991. 70118–136.136 11. Perez C, Artola V. Adult Still’s disease associated with Mycoplasma pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2001. 32E105–E106.E106 12. Kadar J, Petrovicz E. Adult-onset Still’s disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004. 18663–676.676 13. Hoshino T, Ohta A, Yang D, Kawamoto M, Kikuchi M, Inoue Y. et al Elevated serum interleukin 6, interferon-gamma, and tumor necrosis factoralpha levels in patients with adult Still’s disease. J Rheumatol 1998. 25396– 398.398

14. Choi JH, Suh CH, Lee YM, Suh SK, Kim SS. Serum cytokine profiles in patients with adult onset Still’s disease. J Rheumatol 2003; 30: 2422-2427 15. Kawaguchi Y, Terajima H, Harigai M, Hara M, Kamatani N. Interleukin-18 as a novel diagnostic marker and indicator of disease severity in adult-onset Still’s disease. Arthritis Rheum 2001. 441716–1717.1717 16. Medsger T A, Jr, Christy W C. Carpal arthritis with ankylosis in late onset Still’s disease. Arthritis Rheum 1976. 19232–242.242 17. Masson C, Le Loet X, Liote F, Renou P, Dubost J J, Boissier M C. et al Adult Still’s disease: part I. Manifestations and complications in sixty-five cases in France. Rev Rhum Engl Ed 1995. 62748–757.757 18. Fautrel B. Ferritin levels in adult Still’s disease: any sugar? Joint Bone Spine 2002. 69355–357.357 19. Cush J J. Adult-onset Still’s disease. Bull Rheum Dis 2000. 491–4.4 20. Masson C, Le Loet X, Liote F, Dubost J J, Boissier M C, Perroux-Goumy L. et al. Comparative study of 6 types of criteria in adult Still’s disease. J Rheumatol 1996. 23495–497.497 21. Mandl L, Esdaile J M. Adult Still’s disease. Up To Date. http://www.uptodate. com/ (accessed 10 September 2014) 22. Yamamoto T, Cutaneous. manifestations associatedwith Still’s diseaseimportant diagnostic values. Rheumatol Int 2012; 32: 2233-2237 23. Lee JY, Yang CC, Hsu MM. Histopathology of persistent papules and plaques in adult-onset Still’s disease. J Am Acad Dermatol. 2005;52(6):1003-8. 24. Wolgamot G, Yoo J, Hurst S, Gardner G, Olerud J, Argenyi Z. Unique histopathologic findings in a patient with adult-onset Still disease. Am J Dermatopathol.2007;29:194–6. 25. Lee JB, Kim JW, Lee SS et al. Adult-onset Still’s disease with vesiculopustules on the hands and feet. J Korean Med Sci 2002;17: 852-5. 26. Bachmeyer C, Blum L, Petitjean B et al. Vesiculopustules in adult-onset Still’s disease. J Am Acad Dermatol 2006;54: S247-8. 27. Tomaru K1, Nagai Y, Ohyama N, Hasegawa M, Endo Y, Tamura A, Ishikawa O. Adult-onset Still’s disease with prurigo pigmentosa-like skin eruption. J Dermatol. 2006;33(1):55-8. 28. Soy M. A case of adult-onset Still’s disease presenting as angioedema. Clin Rheumatol 2004;23: 92.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

R.S. Bumbacea, L. Vasile, L.G. Popa, I. Tudose, C. Giurcaneanu

October 2014

P SOLUŢII INOVATIVE PRIVIND ÎNCETINIREA PROCESULUI DE ÎMBĂTRÂNIRE CELULARĂ Dr. Maftei-Antoneag Ioana Madalina

Asupra sănătăţii şi aspectului pielii acţionează numeroşi factori, atât externi, cât şi interni, ce duc la modificarea aspectului cutanat şi chiar la apariţia de leziuni cu caracter malign. Unii dintre aceşti factori sunt independenţi, ei acţionând asupra fiecărei persoane şi în privinţa lor nu putem lua nici o măsură. Aceştia sunt reprezentaţi de modificările hormonale (specifice menopauzei) şi de procesul natural de îmbătrânire cutanată, care nu poate fi oprit, dar care poate fi încetinit sau diminuat ca intensitate. Din fericire, pentru noi există şi numeroşi factori asupra cărora putem interveni: expunerea excesivă la soare, factorii climaterici (căldură, vânt, ger, umiditate), radicalii liberi, dieta necorespunzătoare (alcool, dulciuri, cafea, mese neregulate), poluarea, expresivitatea facială exagerată, poziția din timpul somnului, modalitățile de îngrijire a pielii (skin care), fumatul, stresul, tulburările de somn, lipsa efortului fizic. În ultimii ani s-a pus accentul din ce în ce mai mult asupra rolului stresului oxidativ, ca factor ce declanşează şi întreţine numeroase afecţiuni dermatologice, şi nu numai (sindromul metabolic, obezitatea, ateroscleroza, diabetul zaharat, bolile neurodegenerative, toate au ca numitor comun stresul oxidativ). Stresul oxidativ reprezintă dezechilibrul dintre speciile reactive de oxigen generate în timpul metabolismului celular aerob şi mecanismele de apărare antioxidantă. Radicalii liberi accentuează reacțiile inflamatorii și accelerează procesul de îmbătrânire a pielii. Radicalii liberi (sau ROS – “Specii Reactive de Oxigen”) se produc în mod natural în timpul metabolismului uman, dar o cantitate prea mare generată în urma expunerii la radiaţii ultraviolete, medicamente, produse cosmetice, poluare, aditivi alimentari, are efecte nocive la nivelul variatelor structuri celulare, inclusiv al ADN-ului, proteinelor şi membranelor celulare. Speciile reactive de oxigen au molecula cu structură instabilă şi, generate în exces, au afinitate faţă de structurile lipidice membranare. Legându-se de acestea, modifică semnalizarea intercelulară, astfel se produc efecte pro-apoptotice, inflamatorii şi de proliferare celulară aberantă. De asemenea, ele au şi efecte de accelerare a procesului de îmbătrânire cutanată, acţionând asupra colagenului din derm. Colagenul este foarte sensibil la acţiunea ROS, el devenind mai rigid şi mai puţin mobil, astfel apare aşa-numitul fenomen de elastoză.

Organismul posedă metode eficiente de apărare față de stresul oxidativ, dar pe măsură ce îmbătrânește în mod natural, apare atât reducerea eficienței mecanismelor de apărare, cât și accelerarea procesului de producție a radicalilor liberi. Astăzi, dupa zeci de ani de cercetări, experimente şi fonduri alocate, Consiliul Superior de Cercetări Ştiinţifice (CSIC) din cadrul Ministerului Ştiinţei şi Inovaţiei din Spania, a dezvoltat formula Stilvid, cunoscută sub denumirea comercială de Revidox. Acesta este un supliment alimentar natural complex ce conţine resveratrol 100% bioactiv (compus ce face parte din clasa stilbenelor polifenoli non-flavonidici), în asociere cu extract de rodie şi seleniu, toate aceste ingrediente acţionând sinergic.

Descrierea detaliată a ingredientelor din Revidox: 4 Polifenoli (133mg) din Vitis vinifera: Resveratrol 100% bioactiv: 8 mg Procyanidines: 14,63 mg Anthocyanosides: 0,67 mg 4 Extract de rodie (125 mg): Procyanidines (3,75 mg) Punicalagins-Ellagic Acid (8,75 mg) 4 Stilbene, 4 Selenium 50 µg. Aşa cum am menţionat mai sus, de îmbătrânire nu putem scăpa, dar putem amâna apariţia ei şi diminua efectele pe care le are asupra organismului nostru, inclusiv asupra pielii. În

ultimii ani s-au identificat nişte proteine denumite sirtuine, în prezent cunoscându-se 7 clase (SRT17), aşa-numitele proteine ale longevităţii. Ele sunt proteine NAD+ dependente, implicate în apoptoza celulară (inhibă p53, astfel au efect antiapoptotic), reduc inflamaţia, regleaza metabolismul glucidic şi lipidic (prin reducerea nivelului glicemiei şi al triacilglicerolului plasmatic), stimulează funcţiile mitocondriale şi inhibă procesul de carcingeneză. Resveratrolul conţinut în Revidox are capacitatea de a stimula SIRT1, astfel Revidox întârziere procesul de îmbătrânire atât la nivel cutanat, cât şi la nivel sistemic.

,,Paradoxul francez” (the ,,French paradox”) este un concept recent (descris în 1992) referitor la frecvența redusă a bolilor cardiovasculare în Franța, în ciuda unui consum ridicat de grăsimi saturate existente în dietă. Explicaţia acestui paradox este consumul de vin roșu, bogat în resveratrol (care se găsește în diferitele structuri ale strugurilor roșii și este prezent în complexul unic Stilvid 84%, în asociere cu extras de rodie şi seleniu). O capsulă de Revidox reprezintă echivalentul a 45 kg de struguri, iar procesul tehnologic prin care este obţinut este unul controlat, acreditat şi brevetat la nivel internaţional şi presupune utilizarea de radiații ultraviolete C, determinând o creștere semnificativă a concentrației de Resveratrol din strugurele roșu (de peste 2.000 de ori). Revidox, prin acţiunea sinergică a compuşilor săi, este unul dintre cele mai puternice antioxidante cunoscute. El are efecte antiinflamatorii, de neutralizare a radicalilor liberi, de protecţie împotriva radiaţiilor UV, antioxidant, antibacterian (inhibă creşterea P. acnes), menține fermitatea și elasticitatea pielii, protejează structurile celulare ale dermului și epidermului - previne îmbătrânirea cutanată, efecte anti-cancer, beneficii cardio-vasculare, potențial antidiabet, și protecție împotriva bolii Alzheimer şi a bolilor neurodegenerative.

Efectele benefice ale produsului Revidox au fost demonstrate printr-un studiu clinico-instrumental, dublu-orb, randomizat, controlat placebo, efectuat la Pavia, Italia, în 2011 sub îndumarea Prof. Fulvio Marzatico. Studiul a fost efectuat pe un lot de 50 subiecţi, prin administrarea de 1 capsulă Revidox pe zi, timp de 60 de zile. La finalul studiului s-a constatat creşterea gradului de hidratare a pielii cu 79,5%, a elasticităţii cutanate cu 43,6%, a crescut luminozitatea şi capacitatea antioxidantă a pielii, rugozitatea pielii a scăzut cu 19%, ridurile şi-au redus din profunzime cu 39,1%, intensitatea hiperpigmentărilor cutanate s-a redus cu 34,5% şi stresul oxidativ a scăzut cu până la 61%. În cadrul studiului s-a determinat şi testul de Oxyadsorbţie (prin dozarea din ser) - capacitatea de a neutraliza radicalii liberi a crescut cu 180% şi expresia SIRT1 (din limfocite) care a arătat o creştere cu 20,5%. Din punct de vedere farmacologic, molecula este foarte sigură, neexistând reacţii adverse cunoscute. Doza recomandată este de 1 capsulă∕zi. Cremele se aplică dimineaţa şi seara, pe tenul curăţat, pentru orice tip de ten, inclusiv cel sensibil (formula hipoalergenică). Utilizarea pe cale generală de Stilvid 84% - Revidox și aplicarea topică de preparate bazate pe complexul unic Stilvid 84% - cremele dermato-cosmetice Ox by Revidox (cremă de faţă anti-aging şi cremă contur de ochi antirid) determină atât reducerea stresului oxidativ la care este supus organismul nostru, cât și corectarea modificărilor determinate de radicalii liberi și stresul oxidativ. În concluzie, recomandăm administrarea Revidox pe termen lung împreună cu aplicarea cremelor de faţă si contur de ochi Ox by Revidox, pentru a menţine funcţionalitatea şi integritatea cutanată şi a întregului organism, într-o lume în care alimentaţia şi stilul nostru de viaţă sunt departe de a fi perfecte.

Up to date

Rosacea (part 1) - Epidemiology, History and Aetiopathogenesis

ROSACEA (PART 1) - EPIDEMIOLOGY, HISTORY AND AETIOPATHOGENESIS ROZACEEA (PARTEA 1) - EPIDEMIOLOGIE, ISTORIC ŞI ETIOPATOGENIE Cristiana Voicu¹, Victor Gabriel Clătici² ¹medic rezident, Spitalul Universitar de Urgenţă Elias, Bucureşti, România. ²Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila, Bucureşti, România. Corresponding author: Victor Gabriel Clatici, 17 bd Marasti Street, Sector 1, Bucharest, Phone 021 / 3161600 – 190 / 224, fax 021 / 3173052, Email claticiv@yahoo.com

Abstract Keywords: Rosacea, aetiology, pathogenesis, diagnosis, triggers

Open Access Article

Background: Rosacea is a chronic inflammatory disorder. The prevalence of rosacea is highest among fair-skinned individuals. Although it is a common dermatologic condition, rosacea is shockingly overlooked. The aetiology, pathogenesis, the clinical manifestasions and management of rosacea still remain disputed. Objectives: This review outlines the latest information on the aetiology, pathogenesis and management of rosacea. Methods: Published literature involving the features mentioned above was examined and summarized. Results: Rosacea is a common cutaneous condition that is frequently overlooked. Prevalence rates in the literature are controversial. As a result of its multifactorial nature and characteristic relapsis and remisions, diagnosis is complex. Even though there is no cure for rosacea, effective treatment options do exist and can be tailored to the symptoms and disease severity. Conclusions: With the wide variety of oral and topical agents available for the management of rosacea and with the new insight into disease pathogenesis, therapeutic choices should remain holistic to achieve optimal results. The pacients should be educated about recognising and avoiding triggers. The focus, however, must not be limited to rosacea symptoms, but to the underlying causes.

Rezumat Cuvinte-cheie: Rozacee, etiologie, patogeneza, diagnostic, factori trigger

Cite this article: Cristiana Voicu, Victor Gabriel Clătici, Rosacea (part 1) - Epidemiology, History and Aetiopathogenesis: a case report: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):72-76.

Rozaceea este o afecţiune cutanată inflamatorie cronică. Prevalenţa bolii este mai mare în rândul populaţiei cu fototip deschis. În mod paradoxal, deşi este o afecţiune frecvent întâlnită, rozaceea este încă subdiagnosticată. Etiopatogenia, manifestările clinice şi managementul sunt încă disputate în literatura de specialiate. Obiective: Acest articol prezintă ultimele informaţii cu privire la etiologia, patogeneza şi managementul rozaceei. Metode: Autorii au examinat şi rezumat datele privitoare la cele menţionate mai sus existente în literatura de specialitate. Rezultate: Rozaceea este afecţiune cronică frecvent subdiagnosticată. Datele existente în literatură privind prevalenţa sunt controversate. Datorită naturii ei multifactoriale şi evoluţiei ondulante, diagnosticul rozaceei este complex. Deşi nu există un tratament curativ, există metode terapeutice eficiente axate pe controlul simptomelor şi severitatea bolii. Concluzii: Tratamentul rozaceeii necesită o abordare holistică, beneficiind de o mare varietate de agenţi topici şi sistemici şi noi informaţii cu privire la patogeneza bolii. Pacienţii trebuie educaţi cu privire la identificarea şi evitarea factorilor trigger. Cu toate acestea, factorii etiologici ai rozaceei sunt cei care trebuie combătuţi în principal şi nu simptomatologia.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Cristiana Voicu, Victor Gabriel Clătici

Definiţie Rozaceea este o afecţiune cutanată cronică frecvent întâlnită în practica dermatologică(1), ale cărei etiologie şi fiziopatologie rămân încă controversate, caracterizată prin leziuni dispuse pe fond eritemato-telangiectazic la nivelul zonelor convexe ale feţei (nas, obraji, frunte, zona mentonieră)(2) (figura 1).

Figura 1.

caracteristice ale bolii. O înţelegere profundă a etiologiei şi fiziopatologiei rozaceei va facilita identificarea precoce a semnelor şi diagnosticul în stadii incipiente(8).

Epidemiologie Rozaceea este o boala cronică care a fost intens studiată la nivel mondial(5). Datele epidemiologice cu privire la rozacee ramân controversate(16), cu raportări statistice publicate în Europa şi Statele Unite ale Americii variind între 1% şi 20%(4). Societatea Naţională pentru Rozacee din SUA (National Rosacea Society NSR) estimează că în ultima decadă 16 milioane de americani (aproximativ 5% din populaţie) au fost diagnosticaţi cu rozacee şi alte milioane sunt în stadiul de remisie(18). În plus, un număr important de persoane afectate de rozacee (în jur de 78% în SUA) nu ştiu că suferă de această afecţiune(19). Majoritatea cazurilor apare la populaţia caucaziană(2), dar şi celelalte rase pot fi afectate(17). Afecţiunea este prezentă la orice vârstă(17), însă cel mai frecvent debutul este în jurul vârstei de 30 ani (figura 3), cu un vârf al incidenţei între 40 şi 60 ani(1), de regulă vârsta menopauzei la femei(4). Vârsta înaintată este considerată un factor de risc pentru rozacee, întrucât prevalenţa afecţiunii creşte o dată cu vârsta(4).

Leziunile elementare ale rozaceei sunt reprezentate de flushing, telangiectazii, papule şi pustule(2) (figura 2), însoţite sau nu de hiperplazia glandelor sebacee(1). Leziunile secundare includ sensibilitate facială (senzaţie de arsură, aspect xerotic), edem, plăci, fime şi manifestări oculare(2). Modificările texturale (pori dilataţi, hiperplazia glandelor sebacee) au fost atribuite de unii autori stadiilor incipiente de rozacee(10).

Figura 3.

Figura 2.

Deşi este una dintre cel mai frecvent întâlnite afecţiuni dermatologice(7), diagnosticul de rozacee este stabilit de cele mai multe ori în stadii avansate, când sunt prezente majoritatea elementelor

Numeroase studii citează o preponderenţă mai crescută a rozaceei la sexul feminin (figura 4), cu un raport între femei şi bărbaţi de 3/1(3). Cu toate acestea, cercetări recente efectuate în Grecia şi Estonia indică posibile surse de eroare în ceea ce priveşte raportul pe sexe; se pare că rozaceea este mai frecvent diagnosticată la femei(20), întrucât acestea tind să solicite consult medical în procent mai mare decât bărbaţii pentru afecţiuni de ordin cosmetic(4). În mod cert însă, evoluţia severă a bolii către leziuni fimatoase este mai frecvent întâlnită la sexul masculin(1), posibil datorită faptului că bărbaţii amână prezentarea la medic până în momentul în care boala atinge stadii avansate(20). October 2014

Up to date

Rosacea (part 1) - Epidemiology, History and Aetiopathogenesis

alcătuit din 21 de întrebări specifice afecţiunii(28). Autorii au utilizat acest chestionar pentru a compara stadiile clinice de rozacee şi au concluzionat că stadiul fimatos are cel mai mare impact asupra calităţii vieţii pacienţilor(4). Până în prezent, chestionarul RosaQoL a fost aprobat pentru utilizare în SUA şi a fost tradus la nivel european în Franţa, Germania, Italia şi Spania(4).

Rozaceea de-a lungul istoriei

Figura 4.

Rozaceea este mai puţin frecventă în rândul fumătorilor, dar o dată cu renunţarea la fumat, riscul de a dezvolta rozacee devine egal cu cel al populaţiei generale(16). Deşi rozaceea poate afecta toate rasele, indivizii cu fototip deschis sunt în special supuşi riscului de a dezvolta afecţiunea(20). Rozaceea poate fi uşor trecută cu vederea la persoanele non-caucaziene, fiind implicit subdiagnosticată în rândul acestora(5), datorită indicelui redus de suspiciune şi a prezentărilor atipice induse de pigmentarea cutanată fiziologică(10).

Impact asupra calităţii vieţii De mii de ani eritemul facial a fost un handicap în ceea ce priveşte relaţiile sociale, în principal datorită asocierii cu abuzul de alcool. Rozaceea a fost poreclită “blestemul celţilor”, cuvântul “blestem” fiind extrem de rar utilizat pentru a descrie afecţiuni cutanate, chiar şi într-o manieră figurativă. În plus, rozaceea este o afecţiune extrem de vizibilă, având un impact important asupra vieţii pacienţilor(7), care sunt afectati în special de anxietate, depresie, fobie socială(26). Rozaceea influenţează negativ calitatea vieţii pacienţilor (QoL). Până în momentul de faţă, principalele metode de evaluare a impactului asupra QoL au fost chestionarul DLQI (Dermatology Life Quality Index) şi WTP (Willingness to pay). Primul dintre ele este un chestionar cu 10 întrebări utilizat pentru a evalua impactul asupra calităţii vieţii pacienţilor în peste 40 boli dermatologice, nefiind deci specific rozaceei. Cu toate acestea, 11 studii care au utilizat DLQI în cuantificarea QoL la pacienţii cu rozacee au concluzionat că tratamentul eficient influeţeză în sens pozitiv calitatea vieţii pacienţilor cu rozacee(26). WTP este o altă metodă bine cunoscută de a cuantifica impactul bolii asupra vieţii pacienţilor. Un studiu recent a utilizat acest sistem în cazul pacienţilor cu rozacee şi a concluzionat că pacienţii afectaţi prezintă o disponibilitate de a plăti pentru a se vindeca (WTPWillingness to pay) considerată medie şi o afectare relativ redusă a calităţii vieţii (QoL); în medie, pacienţii s-au declarat dispuşi să plătească 500 de euro pentru a se vindeca, comparativ cu pacienţii diagnosticaţi cu vitiligo, care au fost dispuşi să cheltuiască 3.000 de euro. Disponibilitatea de a plăti a fost mai mare la femei cu vârste cuprinse între 21 şi 30 ani(27). Un grup de cercetători din Statele Unite ale Americii a creat un instrument specific de analizare a impactului asupra calităţii vieţii în rozacee, denumit RosaQoL,

Istoria dermatologiei dezvăluie faptul că semiologia rozaceei este bine cunoscută încă din Evul Mediu. Primele descrieri ale rozaceei datează din secolul al XIV-lea, dar asocierea între descrierea leziunilor şi patogenează nu era încă înţeleasă în acel moment(15). Prima descriere modernă a afecţiunii a fost scrisă în Franţa în secolele XVII-XVIII de către Jean Astruc (16841766), medicul regelui Ludovic al XV-lea şi discipolul acestuia, care au descris eritemul facial, rinofima şi au introdus termenul de “gutta rosacea”. Rozaceea era denumită “varus gutta-rosea”, “varus” însumând variate forme de acnee, iar “gutta” însemna punct. Termenul “cuperose” cuprindea întreg spectrul de manifestări ale rozaceei, aspect care s-a menţinut până la sfârşitul secolului al XIX-lea, moment din care a exprimat prezenţa de telangiectazii(7). “Guta rosea” era un termen larg cunoscut, asociat cu abuzul de alcool, lipsa de rafinament, obiceiuri sexuale ruşinoase şi cu un stil de viaţă nesănătos. Rozaceea era privită ca o afecţiune a claselor sociale inferioare, în special a celor expuşi condiţiilor meteorologice extreme(7). În secolul al XVIII-lea, dermatologul J.J. Plenck a sugerat că abuzul de alcool ar putea să nu fie singura cauză a rozaceei, făcând referire la câteva cazuri de rozacee pe care a declarat că le-ar fi tratat încurajând pacienţii să bea vin(14). O dată cu dezvoltarea dermatologiei în secolul al XIX-lea, rozaceea a fost una una dintre primele afecţiuni descrise. Prima ilustraţie a rozaceei datează din 1817 şi a fost efectuată de către Robert Willan. De cele mai multe ori, imaginile cu rozacee erau aşezate lângă cele cu acnee dar trăsăturile erau exagerate pentru a diferenţia cele două afecţiuni(10). Ilustraţiile clinice au ajutat major dezvoltarea dermatologiei, aceasta atingând noi dimensiuni pe măsură ce artişti şi clinicieni deopotrivă au depus eforturi importante pentru a documenta şi ilustra caracteristicile fizice ale diferitelor dermatoze. Calitatea din ce în ce mai bună a acestor imagini a ajutat ulterior la difereţierea dintre acnee şi rozacee(15). În jurul anilor 1900, rozaceea continua să fie clasificată drept o formă de acne, iar rinofima era privită ca o afecţiune distinctă. Autorii austrieci au fost primii care au separat acneea de rozacee, atlasul întocmit de Ferdinand von Hebra (1816-1880) conţinând ilustraţii clare ale rozaceei. Mai târziu, dermatologul francez Darier a divizat în mod cert cele două afecţiuni în lucrarea sa “Practique Dermatologique”, publicată în 1900(7). Literatura şi picturile secolului al XIX-lea conţin numeroase exemple de indivizi cu rozacee(14), celebrul tablou “Bătrânul şi nepotul său” al lui Ghirlandajo (1449-

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Cristiana Voicu, Victor Gabriel Clătici

1494), expus la Luvru, în Paris, fiind doar un exemplu de lucrare artistică care ilustrează prezenţa rinofimei(14). În literatură, eritemul facial era privit ca fiind apanajul claselor sociale inferioare şi al alcoolismului, în timp ce termenul de “cuperoză” era şi mai defăimător, fiind asociat unei conduite morale inadecvate(7).

Etiopatogenie Etiopatogenia rozaceei rămâne încă subiect de controversă fiind incomplet elucidată(11). În apariţia bolii sunt implicaţi numeroşi factori, uneori dificil de identificat. Afecţiunea apare la indivizi predispuşi genetic, în special subiecţi cu fototip deschis care sunt supuşi anumitor factori de mediu (29). Cu toate acestea, în prezent se consideră că în fiziopatologia rozaceei ar fi implicaţi doi factori majori: factorul vascular şi cel inflamator. Anomaliile funcţionale ale vascularizaţiei cutanate reprezintă după unii autori cel mai important factor, argumentele care orienteaza spre această etiologie fiind destul de puternice: simptomul principal este eritemul, investigaţiile circulatorii arată încă de la debut dilataţii venulare cu creşterea permeabilităţii parietale, topografia leziunilor coincide cu teritoriul de drenaj al venei faciale, care direcţionează sângele spre sinusurile cavernoase, considerându-se astfel că este vorba de o disfuncţie a drenajului venos de la acest nivel(3). Astfel, pe fondul unei anomalii vasculare primare, factorii externi (climat, expunerea la radiaţii ultraviolete, microflora locală etc.) contribuie la dezvoltarea unor anomalii la nivelul vaselor de sânge, cu permeabilitate redusă. Vasele de sânge ale pacienţilor cu rozacee au diametrul mai mare decât la indivizii sănătoşi, formă tortuoasă şi permebilitate redusă, factori care contribuie la dezvoltarea hiperemiei şi al edemului facial(8). Inflamaţia din rozacee este caracterizată de anomalii ale răspunsului imun înnăscut, discutându-se de alterarea fotoindusă a colagenului de tip IV, localizat în membrana bazală şi dermul papilar(3, 9) şi de o creştere a expresiei proteazelor epidermice şi producerea crescută de peptide catelicidine pro-inflamatorii(8), ceea ce induce vasodilataţie facială superificială, inflamaţie şi proliferare vasculară(10). Catelicidina este o peptidă antiinflamatorie care joacă rol de apărare antimicrobiană în sistemul imun înnăscut. În plus, este implicată în diferite funcţii vasculare, migrarea leucocitelor, semnalare moleculară şi wound healing. Catelicidina induce interleukină 8, care, la rândul ei, recrutează şi activează leucocitele polimorfonucleare, care sunt celulele predominante în pustulele de rozacee. Stimulează de asemenea angiogeneza, o altă problemă în rozacee(23). Pe lângă catelicidină, Yamasaki a raportat niveluri crescute de enzimă triptică a stratului cornos (stratum corneum tryptic enzyme SCTE), o serin protează dermică, în leziunile de rozacee. Aceasta serin protează este implicată în procesarea catelicidinei(23). Recent, noi molecule cu rol proinflamator au fost identificate: supraproducţie de receptori Toll-like de tip 2, serin proteaze şi forme anormale de catelicidina.

Cei doi factori care stimulează receptorii toll-like să inducă expresia de catelicidine sunt infecţia şi afectarea barierei cutanate(25). Deşi literatura de specialitate consideră că excreţia de sebum şi compoziţita lipidelor de la suprafaţa pielii nu sunt afectate, unii autori afirmă că sebumul este imunogenic şi contribuie la apariţia rozaceei, lucru dovedit de existenţa porilor dilataţi şi hiperplazia glandelor sebacee prezentă la unii pacienţi şi distribuţia tipică a leziunilor în zone bogate în glande sebacee. Mai mult decât atât, deşi nivelul lipidelor de la nivel cutanat este păstrat în limite normale, este posibilă o alterare a compoziţiei acestora, ceea ce le conferă proprietăţi proinflamatorii mai accentuate(10). De-a lungul anilor, alţi mulţi factori etiopatogenici au fost citaţi, şi anume: predispoziţia genetică(21), afecţiuni în sfera gastro-intestinală (gastrita cronică, dezechilibrul florei microbiene intestinale, atrofia mucoasei jejunale), hipertensiune, infecţia cu Demodex folliculorum şi Helicobacter Pylori(9), deficitul de vitamină B12, disfuncţii endocrine şi factori neuro-psihici(1, 3, 11). Demodex folliculorum joacă în mod cert un rol în etiopatogenia rozaceei(22), în principal prin răspunsului inflamator pe care îl generează şi prin producerea de lipaze care scindează trigliceridele din sebum, cu eliberarea secundară de acizi graşi iritanţi(3). Acest ectoparazit este un saprofit al pielii umane, mai frecvent întâlnit la barbaţi. Colonizarea foliculilor piloşi cu Demodex se petrece de obicei începând cu a treia decadă de viaţă. Există mai multe argumente care susţin rolul lui în rozacee, printre care amintim: starea de portaj mai frecventă în rândul pacienţilor cu rozacee(11), Demodex se găseşte în cantităţi mai mari în pielea persoanelor afectate de rozacee decât la indivizi sănătoşi şi, în cazul unui pacient dat, densitatea parazitului este mai mare la nivelul pielii afectate decât în zonele cu tegument normal(8). Implicarea acestui acarian pare să fie mai importantă în rozaceea granulomatoasă. Vasodilataţia pasivă permanentă a plexului venos subpapilar oferă teren propice înmulţirii demodexului(3). Experimentele efectuate în trecut au evidenţiat faptul că Demodex are capacitatea de a induce un răspuns inflamator şi că acest parazit poate duce la formarea de leziuni granulomatoase. Cu toate acestea, medicamentele care ameliorează rozeceea nu au niciun efect asupra Demodex. În plus, încărcătura de Demodex este de cele mai multe ori similară înainte şi după tratamentul cu tetracicline, în ciuda ameliorării clinice, indicând faptul că rolul lui ar putea fi unul indirect(8, 11). Studii recente sugerează faptul că Demodex nu este o cauză de rozacee per se, ci un cofactor important, în special în rozaceea papulo-pustuloasă. Analizele imunohistochimice sugerează că existenţa unei reacţii de hipersensibilitate întârziate, posibil cauzată de antigene de origine foliculară, probabil legate de D. folliculorum, stimulează progresia către stadiul papulo-pustulos(22). Bacillus oleronius, o bacterie gram negativă găzduită de Demodex folliculorum, poate juca un rol în dezvoltarea rozaceei, iar tratamentul antibiotic pentru October 2014

Up to date

Rosacea (part 1) - Epidemiology, History and Aetiopathogenesis

eradicarea B. oleronius poate avea drept rezultat o scădere a populaţiei Demodex(6, 21). Tetraciclinele par a fi active împotriva B. Oleronius, însă studii suplimentare sunt necesare pentru a confirma aceste noi teorii(8). Helicobacter Pylori, bacteria implicată în inducerea ulcerelor duodenale, joacă un posibil rol şi în apariţia leziunilor de rozacee, probabil prin creşterea nivelurilor de gastrină care poate stimula flushingul. Cu toate acestea, subiectul este controversat, întrucât studii mai noi au dovedit faptul că H. Pylori nu este mai frecvent la pacienţii cu rozacee decât în populaţia sănătoasă(11). În concluzie, legat de acest subiect, cercetătorii au stabilit următoarele: rozaceea este o afecţiune care asociază multiple manifestări gastrointestinale, strâns legate de gastrită şi implicând în special mucoasa antrala; eradicarea infecţiei cu H. Pylori duce la ameliorarea leziunilor cutanate şi a manifestărilor gastro-intestinale; lipsa ameliorării manifestărilor cutanate după eradicarea H. Pylori se poate datora persistenţei florei la nivelul cavităţii bucale şi, nu în ultimul rând, rozaceea poate fi considerată o manifestare extra-gastrică a infecţiei cu H. Pylori, probabil mediată de citokine şi citotoxine direcţionate împotriva H. Pylori(21, 23). Deşi lista factorilor trigger potenţiali poate fi extrem de lungă, un chestionar efectuat de National Rosacea Society în 2012 în care au fost interogaţi un număr de

1066 de pacienţi, cu privire la factorii declanşatori în funcţie de prevalenţă, a stabilit următoarele: expunerea la soare (81%), stres (79%), apa fierbinte (75%), vânt (57%), exerciţii fizice intense (56%), consum de alcool (52%), băi fierbinţi (51%), temperaturi reduse (46%), mâncăruri picante (45%), umiditate (44%), temperatura ambientală crescută (41%), anumite produse de îngrijire/cosmetice (41%/27%), băuturi fierbinţi (36%), medicamente (15%), anumite afecţiuni (15%), anumite fructe (13%), carne marinată (10%), anumite legume (9%), produse lactate (8%), alţi factori (24%)(12). O altă listă elaborată de National Rosacea Society privind factorii care pot induce agravări ale rozaceei, cuprinde următoarele: diferite alimente (ficat, iaurt, smântână, brânză, ciocolată, soia, vanilie, oţet, vinete, avocado, spanac, citrice, tomate, banane, alimente picante şi/sau fierbinţi, alimente bogate în histamină), băi fierbinţi, saună, variaţii de temperatură şi umiditate,unele medicamente (vasodilatatoare, corticosterioizi topici), alcool şi alte băuturi fierbinţi, menopauza, stres neuropsihic, produse cosmetice care conţin alcool, parfum, acetona, substanţe astringente(13). This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliografie 1. O. Braun-Falco, G. Plewig, H.H. Wolf, W.H.C. Burgdorf. Dermatology- Second, Completely Revised Edition, Springer 2000, 1071-1077. 2. L. A. Goldsmith, S.I. Katz, B.A. Gilchrest, A.S. Paller, D.J. Leffell, K. Wolf. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, McGraw Hill Medical 2012, 918925. 3. V. Patrascu. Boli Dermatologice si Infectii Sexual Transmisibile Editia a II-a, Editura Sitech, 339-343. 4. Chosidow O, Cribier B. Epidemiology of rosacea: updated data. Ann Dermatol Venereol 2011;138(Suppl):S179-83. 5. Jean-Phillip Okhovat & April W. Armstrong. Updates in Rosacea: Epidemiology, Risk Factors and Management Strategies, Curr Derm Rep (2014) 3:23–28 6. Jarmuda S. et. All. Potential role of Demodex mites and bacteria in the induction of rosacea. J Med Microbiol. Nov 2012; 61:1504-10. 7. Cribier B. The red face: art, history and medical representations. Ann Dermatol Venereol 2011;138(Suppl):S 172-178. 8. Cribier B. Pathophysiology of rosacea: redness, telangiectasia and rosacea. Ann Dermatol Venereol 2011;138(Suppl):S 184-191. 9. Rosacea: a common, yet commonly overlooked, condition. Am Fam Physician. 2002 Aug 1;66(3):435-40. 10. Rachael Eckel. Rosacea: the strawberry fields of dermatology., international Journal of Aesthetic and Anti-Anging Medicine, Issue 4, Volume 4,pages 18-29, june 2014. 11. Understanding rosacea: what causes rosacea. National rosacea society. www. rosacea.org (accesat 05 august 2014). 12. Rosacea Triggers Survey. National rosacea society. http://www.rosacea.org/ patients/materials/triggersgraph.php (accesat 05 august 2014). 13. Factors That May Trigger Rosacea Flare-Ups. National rosacea society. http:// www.rosacea.org/patients/materials/triggers.php (05 AUG 2014). 14. Rosacea History- Dr Ananya Mandal, MD. http://www.news-medical.net/ health/Rosacea-History.aspx (accesat 05.aug 2014) 15. Bernard Cribier. Medical history of the representation of rosacea in the 19th century. Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 69, Issue 6, Supplement 1, Pages S2–S14, December 2013. 16. Spoendlin J1, Voegel JJ, Jick SS, Meier CR. A study on the epidemiology of rosacea in the U.K.. Br J Dermatol. 2012 Sep;167(3):598-605. 17. Guy F. Webster. Rosacea: A Review-. From Medscape Education Dermatology. http://www.medscape.org/viewarticle/719063 (accesat 05 august 2014).

18. Rosacea Now Estimated to Affect at Least 16 Million Americans. Rosacea review, National Rosacea Society,winter issue 2010. http://www.rosacea.org/ rr/2010/winter/article_1.php (accesat 05 august 2014). 19. Rosacea epidemiology. British Medical Journal. http://bestpractice.bmj.com/ best-practice/monograph/102/basics/epidemiology.html (accesat 05 aug 2014). 20. All About Rosacea. National Rosacea Society. http://www.rosacea.org/patients/ allaboutrosacea.php (accesat 05 aug 2014) 21. Rosacea: Who gets and causes. American Academy of Dermatology. http:// www.aad.org/dermatology-a-to-z/diseases-and-treatments/q---t/rosacea/whogets-causes (accesat 05aug 2014). 22. S Georgala, AC Katoulis, GD Kylafis, E Koumantaki-Mathioudaki, C Georgala and K Aroni. Increased density of Demodex folliculorum and evidence of delayed hypersensitivity reaction in subjects with papulopustular rosacea. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology Volume 15, Issue 5, pages 441–444, September 2001. 23. A Szlachcic . The link between Helicobacter pylori infection and rosacea Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology Volume 16, Issue 4, pages 328–333, July 2002. 24. N. Duman, S. Ersoy Evans and N. Atakan. Rosacea and cardiovascular risk factors: a case control study. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, Volume 28, issue 9, sept. 2014, pag. 1165-69. 25. F.M.N. Forton. Papulopustular rosacea, skin immunity and Demodex: pityriasis folliculorum as a missing link. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, Volume 26, Issue 1, pages 19–28, January 2012. 26. Farah Moustafa, Robin S. Lewallen, Steven R. Feldman. The psychological impact of rosacea and the influence of current management options. Journal of the American Academy of Dermatology , Publication stage: In Press Corrected Proof, Accepted: May 14, 2014; Published Online: June 30, 2014. 27. Eikert FC1, Langenbruch AK, Radtke MA, Augustin M. Willingness to pay and quality of life in patients with rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Jun;27(6):734-8. 28. Nicholson K1, Abramova L, Chren MM, Yeung J, Chon SY, Chen SC. A pilot quality-of-life instrument for acne rosacea. J Am Acad Dermatol. 2007 Aug;57(2):213-21. 29. C Voicu, C Diţescu, M Andrei, C Medeleanu, AL Duţă, M Maftei, CV Clatici. Rozaceea papulo –pustuloasă : conduită practică și abordare multidisciplinară. ORL.RO, ISSN 2067-6530, Anul VII, Nr.23(2/2014), p26-31.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Nume autori

October 2014

Up to date

Propionibacterium acnes and acne etiopathogenesis

PROPIONIBACTERIUM ACNES AND ACNE ETIOPATHOGENESIS PROPIONIBACTERIUM ACNES ȘI ETIOPATOGENEZA ACNEEI Mara Mădălina Mihai(1,2,3), Mircea Ioan Popa(2), Victor Gabriel Clătici(1,2), Cristiana Voicu(1), Maftei-Antoneag Ioana-Mădălina(1), Călin Giurcăneanu(1,2) 1. Clinica de Dermatologie, Spitalul Universitar de Urgență ELIAS, București, România; 2 Universitatea de Medicină și Farmacie ”Carol Davila”, Bucureşti, România; 3POSDRU/159/1.5/S/141531. Corresponding author: Victor Gabriel Clatici, 17 bd Marasti Street, Sector 1, Bucharest, Phone 021 / 3161600 – 190 / 224, fax 021 / 3173052 E-mail: claticiv@yahoo.com

Open Access Article

Abstract Keywords: Propionibacerium acnes, acne vulgaris, biofilm, pathogen, virulence

Acne vulgaris is a common dermatological pathology whose causes, although extensively studied in the last decade, have not been fully elucidated. The involvement of Propionibacterium acnes in the pathogenesis of the disease, by the onset and maintenance of a follicular inflammatory status, has been disputed over the years. Paradoxical evidence suggests both its role as a skin commensal in patients without lesions and as a skin pathogen, that triggers a sustained follicular inflammatory response in patients diagnosed with acne vulgaris. The presence of Propionibacterium acnes communities with different locations within the pilosebaceous follicle, with variable virulence patterns and organized in complex biofilm structures might represent the first arguments in favour of a commensal/pathogen switch. We aim to review the latest findings on the involvement of Propionibacterium acnes in acne pathogenesis.

Rezumat Cuvinte-cheie: Propionibacterium acnes, acnee vulgară, biofilm, patogen, virulență Cite this article: Mara Mădălina Mihai, Mircea Ioan Popa, Victor Gabriel Clătici, Cristiana Voicu, Maftei-Antoneag Ioana-Mădălina, Călin Giurcăneanu, Propionibacterium acnes and acne etiopathogenesis: a case report: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):78-80.

Acneea vulgară este o patologie dermatologică frecventă ale cărei cauze, deși studiate intens în ultimul deceniu, nu au fost complet elucidate. Implicarea Propionibacterium acnes în patogeneza acestei afecțiuni, prin declanșarea și menținerea unui proces inflamator cronic la nivel folicular, a fost îndelung disputată în ultimii ani. În mod paradoxal, rezultatele studiilor au evidențiat atât rolul său de comensal cutanat la pacienții fără leziuni, cât și acela de patogen capabil să declanșeze un răspuns inflamator folicular, la pacienții diagnosticați cu acnee. Existența unor comunități de Propionibacterium acnes dispuse diferit la nivel folicular, cu profiluri de virulență variabile, precum și organizarea în structuri complexe de tip biofilm pot reprezenta primele argumente în favoarea unei transformări comensal/patogen. Urmărim o trecere în revistă a celor mai recente descoperiri cu privire la implicarea Propionibacterium acnes în patogeneza acneei.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Mara Mădălina Mihai, Mircea Ioan Popa, Victor Gabriel Clătici, Cristiana Voicu, Maftei-Antoneag Ioana-Mădălina, Călin Giurcăneanu

Acneea vulgară este o patologie dermatologică frecventă, ce afectează aproximativ 80% dintre indivizi la un moment dat în cursul vieții(1). Există multipli factori implicați în etiologia acneei: sub influența hormonilor androgeni apare o producție exagerată de sebum, prin hiperkeratinizare sunt obstruate ostiumurile foliculare pilosebacee, iar acumularea de sebuum conduce la apariția microcomedoanelor și la inflamație tisulară. Colonizarea bacteriană a conținutului comedonic accelerează reacția inflamatorie(2, 3). Propionibacterium acnes este un bacil Gram pozitiv anaerob, fiind și principalul reprezentant al florei bacteriene comensale cutanate de la nivel facial, într-o proporție ce depășește 60%(4). Implicarea Propionibacterium acnes în patogeneza acneei vulgare este controversată. Microorganismul a fost identificat la nivel folicular, la 20-100% dintre pacienții sănătoși, o explicație fiind utilizarea unor metode diferite de prelevare a produselor patologice (utilizarea unui tampon steril, extracția cu geluri de cianoacrilat, biopsiere etc).(4, 5). Studiul efectuat de Jahns AC și colab. (2012) a demonstrat echivalența statistic semnificativă între existența Propionibacterium acnes la nivel folicular, liber sau încorporat întrun biofilm, și acnee(5). Mai mult, aceștia au sugerat potențialul patogen diferit al microorganismului în funcție de localizarea cutanată: comunitățile bacteriene superficiale, de la suprafața epidermului sunt comensale spre deosebire de acelea de la nivel folicular care sunt capabile să declanșeze un răspuns inflamator tisular susținut(5). Studii recente sugerează existența unor diferențe semnificative în patogenitatea și virulența diferitor tulpini de Propionibacterium acnes. În funcție de secvența genelor tly și recA, Propionibacterium acnes a fost clasificată în 4 filotipuri: IA, IB, II și III. În studiul condus de Jahns AC și colab. (2012) filotipurile IA și II au predominat la nivelul biofilmelor foliculare din 38 de piese bioptice, pe când Kwon HH și colab. (2013), după evaluarea a 370 de probe prelevate de la pacienți cu acnee, au evidențiat predominanța filotipului IA la nivelul papulelor inflamatorii, IB și II având o proporție redusă. Mai mult s-a identificat și Peptostreptococcus spp. în probele prelevate de la nivelul leziunilor inflamatorii(5, 6). Bek-Thomsen M și colab. (2014) au efectuat analiza proteomică a conținutului folicular la două categorii de pacienți, diagnosticați cu acnee, respectiv indivizi sănătoși și au evidențiat prezența unei singure specii bacteriene Propionibacterium acnes, predominant filotipul IA, la ambele populații(7). La pacienții suferinzi de acnee au fost detectate într-o proporție superioară proteine implicate în răspunsul inflamator al gazdei la agenți microbieni, spre deosebire de lotul martor unde au predominat proteinele implicate în procese protectoare tisulare, anti-stres (ex. cu rol

antioxidant)(7). Diferențele clinice semnificative au fost explicate prin profilurile de virulență diferite ale tulpinilor Propionibacterium acnes(7). Mecanismele prin care Propionibacterium acnes promovează hiperkeratinizarea foliculară și activarea căilor inflamatorii au fost intens studiate în ultimii ani: 4 producția enzimatică (lipaze, proteaze, hialuronidaze) care declanșează cascada inflamatorie(8). 4 activarea receptorilor toll-like, TLR2, exprimați de keratinocitele, sebocitele și monocitele epiteliale, etapă urmată de eliberarea diferitor factori proinflamatori (chemokine și citokine): IL-1α, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα și de exprimarea moleculelor de adeziune intercelulară ICAM-1(914) . Mai mult, IL-1α determină hiperkeratinizarea infundibulului folicular(15). 4 activarea inflamazomului NLRP-3 (NLRP-3 inflammasome), un oligomer heteroproteic localizat în citoplasma celulelor prezentatoare de antigen dermice, implicat în declanșarea răspunsului imunitar nativ, prin eliberarea de IL-1β de la nivelul monocitelor și activarea neutrofilelor(16-18). Propionibacterium acnes exprimă factorul de virulență CAMP (co-haemolysin ChristieAtkins-Munch-Peterson factor) care potențează capacitatea Staphylococcus aureus de a produce β-hemoliză și, implicit, invazivitatea sa(19). Astfel, coexistența celor două specii bacteriene în leziunile de acnee poate implica o evoluție mai severă a afecțiunii și un răspuns nefavorabil la terapia locală cu antibiotice, fiind recunoscută rezistența în creștere a stafilococului la macrolide (eritromicina) și lincosamide (clindamicina). Într-un studiu condus de Jahns AC și colab. (2012), toate cele 6 tulpini de Propionibacterium acnes producătoare de biofilm studiate au fost CAMP pozitive(5). Cercetări recente au evidențiat organizarea Propionibacterium acnes în structuri de tip biofilm atât la nivelul unităților pilo-sebacee, cât și la suprafața epidermului. Prin procese complexe de semnalizare intercelulară, microorganismele se organizează în comunități uni- sau polimicrobiene, incluse într-o structură protectoare, alcătuită din produși microbieni (ex. mucopolizaharid), dar și din macromolecule proprii organismului uman (ex. acizi nucleici). Prin fenotipul de biofilm, microorganismele prezintă toleranță la antibioticoterapie și sunt protejate de acțiunea răspunsului imunitar al gazdei(20, 21). Dacă la nivelul comedoanelor, biofilmele de Propionibacterium acnes au fost vizualizate într-o proporție de 16%, la nivelul leziunilor active de acnee acestea au fost prezente în 86% din cazuri(22). Biofilmul de Propionibacterium acnes aderă puternic la substrat, fapt dovedit printr-un test efectuat in vitro, în care nu s-a reușit îndepărtarea sa de pe o suprafață metalică în ciuda utilizării unei lame chirurgicale(23). October 2014

Up to date

Propionibacterium acnes and acne etiopathogenesis

S-au descris 4 modele prin care comunitățile de Propionibacterium acnes se dezvoltă la nivelul unităților pilo-sebacee: 4 atașate de peretele folicular, 4 atașate de teaca firului de păr, 4 extinse la nivelul întregului lumen al foliculului pilos, 4 sub forma unui biofilm neatașat de structurile înconjurătoare, dispus liber în centrul foliculului pilos(24). Dacă în anul 2007, Burkhart și colab. au sugerat rolul de adeziv intercelular al mucopolizaharidului sintetizat de Propionibacterium acnes, asupra corneocitelor descuamate la nivelul ostiumului și formarea dopului folicular, în anul 2014, Jahns AC și colab. au sugerat un nou mecanism în etiopatogeneza acneei: biofilmul dens microbian dispus la nivelul ostiumului folicular blochează eliberarea sebumului, fapt ce declanșează cascada de evenimente patologice acneiforme(24, 25).

Concluzii Rezultatele studiilor sunt paradoxale, evidențiind atât rolul de comensal cutanat al Pro-pionibacterium acnes la pacienții fără leziuni, cât și acela de patogen capabil să declanșeze un răspuns inflamator folicular, la

pacienții diagnosticați cu acnee. Existența unor comunități de Propionibacterium acnes dispuse diferit la nivel folicular, cu profiluri de virulență variabile pot reprezenta primele argumente în favoarea unei transformări comensal - patogen. Organizarea microorganismelor în structuri complexe de tip biofilm, permite modificarea profilului de virulență, prin sinteza de molecule de semnalizare intercelulară (quorum sensing), dar și al profilului de răspuns la tratament, printr-o toleranță crescută la substanțe antimicrobiene. Producerea unor factori de semnalizare intercelulară, capabili în a potența virulența altor specii bacteriene, printr-un proces de patogenie indirectă, poate reprezenta de asemenea un mecanism important în declanșarea și progresia acneei. Implicarea Propionibacterium acnes în patogeneza acneei vulgare prin declanșarea și menținerea unui proces inflamator cronic la nivelul folicular, rămâne a fi complet elucidată în studii ulterioare. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliografie 1. Williams HC, Dellavalle RP, Garner S. Acne vulgaris. Lancet. 2012; 379(9813):36172. 2. Harvey A, Huynh TT. Inflammation and acne: putting the pieces together. J Drugs Dermatol. 2014; 13(4):459-63. 3. Tanghetti EA. The role of inflammation in the pathology of acne. J Clin Aesthet Dermatol. 2013; 6(9):27-35. 4. Grice EA, Kong HH, Conlan S, Deming CB, Davis J, Young AC; NISC Comparative Sequencing Program, Bouffard GG, Blakesley RW, Murray PR, Green ED, Turner ML, Segre JA. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science. 2009; 324(5931):1190-2. 5. Jahns AC, Lundskog B, Ganceviciene R, Palmer RH, Golovleva I, Zouboulis CC, McDowell A, Patrick S, Alexeyev OA. An increased incidence of Propionibacterium acnes biofilms in acne vulgaris: a case-control study. Br J Dermatol. 2012; 167(1):50-8. 6. Kwon HH, Yoon JY, Park SY, Suh DH. Analysis of distribution patterns of Propionibacterium acnes phylotypes and Peptostreptococcus species from acne lesions. Br J Dermatol. 2013; 169(5):1152-5. 7. Bek-Thomsen M, Lomholt HB, Scavenius C, Enghild JJ, Brüggemann H. Proteome Analysis of Human Sebaceous Follicle Infundibula Extracted from Healthy and AcneAffected Skin. PLoS One. 2014; 9(9):e107908. 8. Hoeffler U. Enzymatic and hemolytic properties of Propionibacterium acnes and related bacteria. J Clin Microbiol. 1977; 6(6):555-8. 9. Kim J, Ochoa MT, Krutzik SR, Takeuchi O, Uematsu S, Legaspi AJ, Brightbill HD, Holland D, Cunliffe WJ, Akira S, Sieling PA, Godowski PJ, Modlin RL. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. J Immunol. 2002; 169(3):1535-41. 10. Vowels BR, Yang S, Leyden JJ. Induction of proinflammatory cytokines by a soluble factor of Propionibacterium acnes: implications for chronic inflammatory acne. Infect Immun. 1995; 63(8):3158-65. 11. Chen Q, Koga T, Uchi H, Hara H, Terao H, Moroi Y, Urabe K, Furue M. Propionibacterium acnes-induced IL-8 production may be mediated by NF-kappaB activation in human monocytes. J Dermatol Sci. 2002; 29(2):97-103. 12. Nagy I, Pivarcsi A, Kis K, Koreck A, Bodai L, McDowell A, Seltmann H, Patrick S, Zouboulis CC, Kemény L. Propionibacterium acnes and lipopolysaccharide induce the expression of antimicrobial peptides and proinflammatory cytokines/ chemokines in human sebocytes. Microbes Infect. 2006; 8(8):2195-205.

13. Jugeau S, Tenaud I, Knol AC, Jarrousse V, Quereux G, Khammari A, Dreno B. Induction of toll-like receptors by Propionibacterium acnes. Br J Dermatol. 2005; 153(6):1105-13. 14. Selway JL, Kurczab T, Kealey T, Langlands K. Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne. BMC Dermatol. 2013; 13:10. 15. Guy R, Kealey T. Modelling the infundibulum in acne. Dermatology. 1998;196(1):32-7. 16. Kistowska M, Gehrke S, Jankovic D, Kerl K, Fettelschoss A, Feldmeyer L, Fenini G, Kolios A, Navarini A, Ganceviciene R, Schauber J, Contassot E, French LE. IL-1β drives inflammatory responses to Propionibacterium acnes in vitro and in vivo. J Invest Dermatol. 2014; 134(3):677-85. 17. Qin M, Pirouz A, Kim MH, Krutzik SR, Garbán HJ, Kim J. Propionibacterium acnes Induces IL-1β secretion via the NLRP3 inflammasome in human monocytes. J Invest Dermatol. 2014;134(2):381-8. 18. Diane M Thiboutot. Inflammasome Activation by Propionibacterium acnes: the story of IL-1 in acne continues to unfold. J Invest Dermatol. 2014; 134(3):595–597. 19. Lo CW, Lai YK, Liu YT, Gallo RL, Huang CM. Staphylococcus aureus hijacks a skin commensal to intensify its virulence: immunization targeting β-hemolysin and CAMP factor. J Invest Dermatol. 2011; 131(2):401-9. 20. Alhede M, Bjarnsholt T, Givskov M, Alhede M. Pseudomonas aeruginosa biofilms: mechanisms of immune evasion. Adv Appl Microbiol. 2014; 86:1-40. 21. Van Acker H, Van Dijck P, Coenye T. Molecular mechanisms of antimicrobial tolerance and resistance in bacterial and fungal biofilms. Trends Microbiol. 2014; 22(6):326-33. 22. Alexeyev OA, Jahns AC. Sampling and detection of skin Propionibacterium acnes: current status. Anaerobe. 2012; 18(5):479-83. 23. Bjerkan G, Witsø E, Bergh K. Sonication is superior to scraping for retrieval of bacteria in biofilm on titanium and steel surfaces in vitro. Acta Orthop. 2009; 80(2):245-50. 24. Jahns AC, Alexeyev OA. Three dimensional distribution of Propionibacterium acnes biofilms in human skin. Exp Dermatol. 2014 Jun 30. [Epub ahead of print] http://dx.doi.org/10.1111/exd.12482. 25. Burkhart CG, Burkhart CN. Expanding the microcomedone theory and acne therapeutics: Propionibacterium acnes biofilm produces biological glue that holds corneocytes together to form plug. J Am Acad Dermatol. 2007;57(4):722-4.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

P REZULTATELE TERAPEUTICE CU VISMODEGIB, INHIBITOR HEDGEHOG, ÎN CAZUL UNUI PACIENT CU CARCINOM BAZOCELULAR AVANSAT Dr. Rusu Alice, Dr. Gabriela Albu, Dr. Vasile Benea, Prof. Dr. Simona Roxana Georgescu Secția Clinică Dermato-Venerologică, Sp. “Victor Babeş ”Bucureşti

BACKGROUND: Tratarea timp de 9 luni cu un medicament nou din clasa “Hedgehog Pathway Inhibitors” a unui caz de carcinom bazocelular invaziv, ulcerat, sângerând, necrozat, gigantic, depăşit radioterapeutic şi chirurgical. OBIECTIVE: observarea beneficiilor tratamentului cu vismodegib a unei leziuni canceroase de tip carcinom bazocelular avansat. MATERIALE ŞI METODE: Carcinom bazocelular invaziv (CBC), ulcerat, sângerând, necrozat, gigantic, infiltrat perilezional superficial şi în profunzime situat în regiunea pectorală antero-superioară dreapta, la un bărbat caucazian în vârstă de 68 ani. S-a iniţiat tratament cu vismodegib în doză de 150 mg/zi (1 capsulă/zi), iar pacientul a fost monitorizat dermatoscopic, fotografic seriat în evoluţie, imagistic, oncologic, clinic şi paraclinic. Conform înregistrării produsului, tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

mare care putea să pună în pericol viaţa pacientului. A fost tratat anterior prin chirurgie electrică excizională şi bioptică largă cu acoperirea defectului prin grefa de piele, a urmat multiple şedinţe de radioterapie, dar fără o evoluţie favorabilă, leziunea mărindu-se considerabil în dimensiuni. S-a iniţiat tratamentul cu Inhibitor de cale Hedgehog şi s-a urmărit evoluţia favorabilă a leziunii sub acest tratment timp de 9 luni. CONCLUZII: Opţiunile terapeutice actuale (chirurgie, radioterapie) în cazul pacienţilor cu CBC avansat sunt suboptimale şi pot să adauge morbidităţi suplimentare. Abordarea terapeutică interdisciplinară este esenţială, iar în prezent aceste cazuri complicate pot beneficia de o nouă variantă de tratament oral prin intermediul primului medicament înregistrat din clasa Inhibitorilor căii de semnalizare Hedgehog. Vismodegib este un tratament oral care inhibă transducţia semnalizării pe calea anterior menţionată şi care

REZULTATE: Leziunea iniţială, carcinomatoasă, a fost gigantică, invazivă superficial şi profund, necrotică, sângerândă, din zona pectorală antero-superioară, care a afectat fibrele musculare striate, ţesutul conjunctiv adiacent, adipos, derm profund şi hipoderm, prinzând regiunea axilară inferior, regiunea claviculară şi supraclaviculară superior şi regiunea cervicală medial. Pacientul a prezentat o marcată impotenţă funcţională mecanică şi de drenaj limfatic al membrului superior drept şi a fost încadrat ca depăşit din punct de vedere chirurgical şi radioterapeutic, având un risc major de sângerare printr-un vas arterial/venos

este înregistrat începând cu anul 2012 pentru pacienţii cu CBC avansat inadecvat pentru intervenţie chirurgicală sau radioterapie şi de asemenea pentru pacienţii cu CBC metastatic simptomatic. În cazul de faţă am considerat pe baza istoricului prezentat faptul că acest caz era depăşit din punct de vedere chirurgical şi radioterapeutic. Tratamentul leziunilor epiteliomatoase bazocelulare invazive din zone cu risc de invazie a organelor vitale sau din regiuni ale feţei care mutilează bolnavul trebuie luate în consideraţie pentru un tratament medicamentos cu această nouă clasă terapeutică.

REZULTATE TERAPEUTICE CU VEMURAFENIB LA PACIENŢII CU MELANOM METASTATIC ŞI MUTAȚIE BRAFV600 Dr. Florin Băcanu Medic primar oncolog, Centrul Medical Povernei, Bucureşti Accentul pus pe inovaţie şi biotehnologie în cercetarea medicală a dus la progrese importante în ceea ce priveşte tehnicile de diagnosticare şi medicamentele ce se adresează unor ţinte la nivel molecular. Ca urmare, multe afecţiuni pot fi diagnosticate mai devreme şi tratate mai exact decât oricând înainte. Astăzi vorbim de medicina personalizată, despre tratamente ce se adresează anumitor grupuri de pacienţi, pe baza specificaţiilor genetice. Este şi cazul melanomului metastatic în cazul căruia oamenii de ştiinţă au identificat pentru prima dată o mutaţie în celulele maligne în anul 2002. Între timp, mutaţia numită BRAFV600, a fost detectată în cazul a aproximativ 50% dintre pacienţii cu melanom. Pornind de la această descoperire a fost dezvoltat tratamentul personalizat şi a apărut primul inhibitor BRAF - vemurafenib, care se poate administra pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600. Prezint din experienţa personală cu acest nou medicament, cazul unei paciente de sex feminin în vârstă de 50 de ani, diagnosticată cu melanom metastatic. În luna martie 2012 se excizează un fragment tisular de aproximativ 2.4/1.2/1.3 cm din fosa epitrohleară stângă şi se stabileşte diagnosticul de metastază ganglionară masivă dintr-un melanom cu punct de plecare neprecizat. Pacienta nu a urmat tratament de specialitate ulterior acestui diagnostic. În luna iulie 2012 se prezintă pentru prima dată într-un serviciu de oncologie, se efectuează o biopsie dintr-o leziune în evoluţie cu dimensiunile de 9x6 cm şi se stabileşte diagnosticul de recurenţă a metastazei în zona epitrohleară stânga. Se efectuează testele de imunohistochimie la Institutul ”V. Babeş” şi acestea relevă următoarele: S100 intens pozitiv, MITF şi T311 pozitivi, HMB45 şi Melan A slab pozitivi în celulele tumorale. Tot în luna iulie 2012 se pune în evidenţă prin secvenţiere ADN efectuată în Olanda, prezenţa mutaţiei BRAFV600E în exonul 15. În luna septembrie 2012 se iniţiază terapia cu vemurafenib cu doza standard de 960 mg oral x 2/zi. În prima lună de la iniţierea terapiei se pune în evidenţă o remisiune parţială a leziunii iniţiale (Figura 1) din fosa

Figura 1

epitrohleară. Pacienta a continuat tratamentul, iar în luna noiembrie, după 2 luni de la iniţierea tratamentului, nu se mai vizualizează metastază din fosa epitrohleară, răspunsul terapeutic la nivelul acesteia fiind unul complet atât clinic, cât şi imagistic (Figura 2). Evoluţia imagistică din luna martie 2013 confirmă răspunsul terapeutic complet la nivelul metastazei cutanate cu menţinerea unui singur focar activ metabolic la nivelul capului femural stâng. Durata răspunsului terapeutic obţinut în cazul acestei paciente a fost de 10,5 luni, cu menţinerea statusului de performanţă ECOG 1. A făcut tratament cu doza corectă de vemurafenib, nu a făcut întreruperi din raţiuni financiare sau de altă natură. Pacienta a intrat după cele 10 luni de tratament cu vemurafenib în terapie de linia a 2-a la care din păcate nu a răspuns. Într-o boală orfană, în care tratamentele disponibile până în 2011 aveau rezultate slabe, cu rată de răspuns între 5-15%, aceasta nefiind însă însoţită de creşterea supravieţuirii, apariţia tratamentelor personalizate, a schimbat soarta pacienţilor cu melanom şi sperăm ca în perioada următoare acestea să fie disponibile gratuit pe scară largă pentru pacienţii cu melanom. Este necesară o abordare unitară pentru diagnosticul şi tratamentul moden în această boală, din partea tuturor specialităţilor conexe implicate în depistarea şi tratarea pacienţilor cu melanom. Astfel, este important să avem în vedere următoarele aspecte: intervenţia chirurgicală să fie efectuată de către un dermatolog sau chirurg avizat, reţeaua de anatomie patologică să comunice rezultatul direct şi oncologului (cazul prezentat nu a fost trimis la timp la oncolog), este necesară crearea unor centre de excelenţă pentru melanom şi înfiinţarea unor comisii multidisciplinare (dermatolog, anatomopatolog, chirurg, oncolog), evaluarea corectă a extensiei reale a bolii (RMN craniu, CT scan torace, abdomen, pelvis, biomarkeri BRAF încă de la început, precum şi biopsia ganglionului santinelă înainte de RMN şi CT scan). În cazul pacienţilor a căror tumoră exprimă mutaţia BRAFV600 este recomandată iniţierea terapiei încă din linia întâi cu tratamentul ţintit de tip inhibitor BRAF.

Figura 2

Oral pathology

Laser-assisted treatment in oral pathology

LASER-ASSISTED TREATMENT IN ORAL PATHOLOGY TRATAMENTUL LASER ASISTAT IN PATOLOGIA ORALĂ Cosmin Balabuc, DDS

Department of Oral Rehabilitation and Dental Emergencies School of Dentistry Victor Babes University of Medicine and Pharmacy of Timisoara, Romania Corresponding author: Cosmin Balabuc Bvd. Revolutiei 1989 No. 9 RO 300070 Timisoara Phone/Fax: +40-256-222514 Mobile: +40-721-331316 E-mail: cbalabuc@gmail.com

Open Access Article

Abstract Keywords: Laser, oral pathology, herpes labialis, oral lichen planus, aphtous stomatitis

Nowadays, Laser stands for an avantgarde technolgy in dentistry. Its applications continues to expand since it was introduced to the dental profession, being available on a wide range of wavelengths. Lasers provide a simple and safe in-office treatment alternative and at the same time reducing the risks of infection, swelling, discomfort and scaring. The present article reviews the most common applications of lasers in oral pathology.

Rezumat Cuvinte-cheie: Laser, patologia orală, herpes labialis, l ichen plan, stomatita aftoasă

În prezent, laserul reprezintă o tehnologie de avangardă în domeniul medicinei dentare. Aplicațiile sale sunt într-o continuă expansiune începând cu momentul introducerii sale în acest domeniu, la ora actuală fiind disponibilă o varietate mare de lungimi de undă. Echipamentele laser asigură o alternativă de tratament simplă, sigură și care în același timp reduce riscurile de apariție a infecției, inflamației, disconfortului și cicatrizării. Articolul de față face o trecere în revistă a celor mai des utilizate aplicații ale laserului în patologia orală.

Cite this article: Cosmin Balabuc, Laser-assisted treatment in oral pathology: a case report: a retrospective study. RoJCED 2014; 1(1):84-87.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Cosmin Balabuc

Introduction The history of lasers started in the early 1900’s, when Albert Einstein mathematically demonstrated the possibility that some portions of the electromagnetic field could be stimulated to emit amplified light. Then, in the early 1950’s, American physicist Charles H. Townes, amplified microwave frequenciesbby the stimulated emission process (MASER). Schawlow and Townes (1958), wrote a paper in which they discussed extending the maser principle to the optical portion of the electromagnetic field. Finally, Theodore Maiman (1960) inserted a ruby rod into a photographic flash lamp turned the switch and light amplification by stimulated emission of radiation (LASER) became a reality. The main advantages of the laser are the cutting effect on tissue at the same time tissue is removed and bleeding is almost stopped. By using the laser beam in the bare fiber mode one of the disadvantages is the temperature rise at the edges of the wound. Due to this effect the wound healing is prolonged in comparison to the standard scalpel cut(1, 2) . Lasers produce energy that can be absorbed by a target tissue, and this absorption proceeds as a photo-thermal reaction; that is the radiation produces a thermal reaction in that tissue. The ability to control bleeding during surgery enables much better visualization of the area. Some wavelengths achieve better hemostasis than others. The erbium family whose radiation is emitted in a free running pulse mode offers less sustained energy so soft tissue surgery may not be totally bloodless. At the same time lasers have been shown to have offer bio-stimulatory effects. These are not clearly understood, but are clinically significant during and after treatment, adding to the value of health care. Other advantages include the lessening need for sutures, less painful treatment and reduced swelling post-operatively, less wound contraction, easier contouring of gingival tissues compared to a scalpel, and generally better patient acceptance of a procedure(1). The present paper reviews the literature concerning the laser applications in oral pathology, focusing on the treatment of herpes labialis, oral lichen planus and aphtous stomatitis.

Herpes labialis Oral herpes infection represents one of the most common manifestations of HSV (Herpes simplex viruses), type 1 (HSV-1) and type 2 (HSV2) being the main causative agents. Both viral HSV-1 and HSV-2 can present clinical manifestations(2). HSV infection is spread by direct contact with mucosal surfaces or skin traveling from nerve endings to ganglions. The virus can remain latent for indefinite periods of time and is noninfectious during the latency period. However, horizontal transmission can occur due to viral replication(3).

HSV-1 and HSV-2-induced ulcers cause discomfort to patients, manifested as itching, tingling and pain with functional and esthetic implications where local trauma is present(4).The available antiviral drugs have not been successful in completely eliminating the virus and its recurrence. Currently, different kinds of laser treatment and different protocols have been proposed for the management of recurrent herpes labialis(5). According to the literature, none of the laser treatment modalities is able to completely eliminate the virus and its recurrence. However, laser phototherapy appears to strongly decrease pain and the interval of recurrences without causing any side effects. The main advantages of the laser treatment appear to be the absence of side effects and drug interactions, which are especially helpful for older and immunocompromised patients. LLLT has been used to treat a number of conditions, particularly herpes simplex 1 and 2, permitting the host cells to remain viable, with in vitro results indicating a decrease of 68.4% and 57.3% in acyclovirresistant HSV-1 and HSV-2, respectively(6). LLLT presents both antiinflammatory and analgesic effects, contributing to tissue repair and fibroblast proliferation and an increase in the interval between infections; moreover, it does not contribute in viral resistance. Munoz et al. used a 670-nm laser irradiation, 40 mW, 1.6 J, 2.04 J/cm2, 51 mW/cm2 per blister in the prodromal stage and 4.8 J in the crust and secondarily infected stages, plus 1.2 J at the C2-C3 vertebrae. Patients were monitored daily during the first week to control healing, and monthly for 1 year to check on recurrence. They concluded that LLLTof herpes simples virus 1 (HSV-1) appears to be an effective treatment modality without any observed side effects(7). De Carvalho et al aimed to evaluate the effectiveness of laser phototherapy in prevention and reduction of severity of labial manifestations ofherpes labialis virus. Seventy-one patients, divided into experimental (n = 41) and control (n = 30) groups were followed up for 16 months. Patients in the control group were treated topically with aciclovir and patients in the experimental group were subjected to laser phototherapy (one session per week, 10 weeks): 780 nm, 60 mW, 3.0 J/cm2 or 4.5 J/cm2 on healthy (no HSV-1 infection) and affected (with HSV-1 infection) tissues. They suggested that that this treatment should be further considered as an effective alternative to therapeutic regimens for herpes labialis lesions(8). Bello-Silva et al used an association of high-intensity (erbium-doped yttrium aluminum garnet, 2.94 mum, 80 mJ/pulse, 2-4 Hz) and low-intensity (indium gallium aluminum phosphide, 660 nm, 3.8 J/cm2, 10 mW) to treat HSV-1 infection. During treatment, no systemic or topical medication was used. Pain sensitivity was completely gone after the first irradiation with the October 2014

Oral pathology

Laser-assisted treatment in oral pathology

low-intensity laser. During the healing process, lesions were traumatized twice, on the days 4 and 7. Even though the lesions were completely healed within 10 days(9).

Oral lichen planus Oral lichen planus (OLP) is a common autoimmune disease resulting from auto-cytotoxic T lymphocytes triggering apoptosis of epithelial cells, leading to chronic inflammation of oral mucosa. Regarding the symptoms, atrophic and erosive OLP are generally painful for sufferers(10, 11). Due to its inflammatory effects, lichen planus can be painful both in atrophic and erosive forms. The incidence of oral mucosae involvement in the course of the disease is estimated to be 0.3–2.5%. Clinically, six types of mucosal lesions can be identified: network, papulous, plaque-like, erosive, atrophic and bullous. Individual patients may be affected by more than one type of lesion. Malignant transformation most often involves erosive, atrophic and plaque-like lesions, but is also possible in the remaining types. The rate of malignant transformation in OLP has been estimated to be approximately 1% in all cases(12). The management of OLP is still symptomatic relief by reduction of inflammation, aiming for pain control. There is a range of treatment options, such as avoiding initiating factors, applying a topical steroid, or taking an immune-suppressive drug or systemic steroid. Low intensity laser therapy is an additional therapy for conservative treatment of OLP(13). Several low level lasers have been used to treat oral lichen planus, including ultraviolet (waves of below 350 nm length), Helium-Neon (632 nm), and more recently, diode (a spectrum of red to infrared wave lengths, 600 to 1100 nm) lasers. These lasers have been used with different wave lengths, intensities, powers, durations, number of sessions, and therapeutic approaches (with or without tissue absorbent) (14-17). In a study of Mahdavi et al the patients underwent laser therapy with low level red diode laser of 630 nm, 10 mill watts, 1.5 J/cm². Each lesion was emitted for 150 seconds during each session. Sessions were attended every three days during one month. The lesions were photographed each session. The patients were followed for three months, and visual analog scale (VAS) for pain was recorded before and after treatment. They concluded that the 630 nm low level laser used led to a decrease of pain and soreness with no side effect(18). Sattayut used low intensity laser therapy (830 nm, continuous wave, 100 mW, 4 J) once a week for four treatment episodes and defocused CO2 laser (continuous wave, 1 W) irradiation with a high water content absorbing gel once a week for two treatment episodes. These laser treatments partially relieved pain and offered some temporary reduction in the size of the ulcer but did not bring complete recovery. The patient continued to complain of pain in the region of the ulcer, stimulated by drinking and consuming spicy foods. The novel technique used here (laser welding technique for oral mucosa), using an 830 nm diode laser (continuous wave, 2 W), was able to gain complete

recovery from ulceration clinically in a case of refractory erosive OLP. Therefore, the laser welding technique is worth further study with regard to exploring basic tissue reaction and clinical efficacy(12). Bhardwaj et al used CO2 laser (10.6 nm wavelength continuous wave at 1.01.5 W) to irradiate the lesions on one side of the mouth for 5-10s. The patients reported no pain after the treatment. The healing process was checked at 1 month and 3 month follow-up visits and subsequently, no recurrence was detected(19).

Aphtous stomatitis The Greek word aphthi, which means “burning, to set on fire or to inflame”, was first used by Hippocrates for the clinical symptoms of recurrent aphthous stomatitis(20). Aphtous stomatitis is characterized by the appearance of initially necrotic ulcers, with well defined limits surrounded by an erythematous halo. The lesions are located on the oral mucosa, but are infrequent on the gums(21, 22). The disease manifests in the form of outbreaks, with a chronic and self-limiting course in most cases(23, 24). It is the most frequent chronic disease of the oral cavity, affecting 5-25% of the population. It is more common in patients between 1040 years of age, and predominantly affects women and individuals of higher socioeconomic levels(25, 26) . The typical lesion involves selflimited, painful, clearly defined, shallow, round or oval 1 to 3 mm ulcers, each with a shallow necrotic centre. They are covered with a yellow-greyish pseudomembrane and are surrounded by minimally raised margins and an erythematous halo, and they tend to heal within ten to 14 days. Treatment strategies must be directed toward providing symptomatic relief by reducing pain, increasing the duration of ulcer-free periods, and accelerating ulcer healing. The recommended treatment modalities include topical agents such as topical steroids and antiinflammatory agents and systemic therapy such as predisone and immunopotentiating agents(27, 28) . Recently, there were a case report and clinical trials showing benefit of immediate pain relief on aphthous ulcers by using CO2 laser at 0.7 to 1.5 W irradiating to the transparent gel. On the basis of no clinical alteration, this was called the non-thermal CO2 irradiation(29-32). By comparison with laser ablation for replacing aphthous ulcer with the lasered wound(29, 33) this technique appeared to be non-invasive. In a pilot study, Zand et al used a CO2 laser device (1 W power in defocused continuous mode, scanning rapidly over the lesion). The placebo lesion was irradiated with the same laser, but with an inactive probe. The healing times of the lesions were recorded by a blinded physician. They concluded that single session of non-thermal, nonablative CO2 laser therapy (NACLT) could be used to promote wound healing in minor aphthous ulcers, with no visible side effects(34). The Nd:YAG laser is also used for the treatment of aphtous sto-

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Cosmin Balabuc

matitis(35, 36). The applied physical parameters were a pulse energy of 80 mJ and a frequency of 30 Hz (power setting 2.4 W). Albrektson et al indicated LLLT in the treatment of aphthous stomatitis. The intervention group was treated with LLLT on 3 occasions, with a 1-day interval. (809 nm; power, 60 mW; pulse frequency, 1800 Hz; duration, 80 seconds per treatment; dose, 6.3 J/cm2). They found out that LLLT reduced the pain and the inconvenience of eating, drinking, and brushing teeth for patients with aphtous stomatitis as compared with placebo(37).

Conclusion For the last two decades, lasers have become an excellent tool in oral pathology and therefore, it may increase the positive effects by providing reliability for the practitioner and comfort for the patient. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliography 1. Verheyen LP. Laser applications in oral medicine and dentistry. J Oral Laser Aplications 2002;2:239-48. 2. Colojoara C, Miron M, Leretter M. Laseri in Stomatologie. Actualitati si perspective, Timisoara: DA&F Spirit, 1998. 3. Moritz A. Oral laser applications. Quintessence Publishing; 2006. 4. Wutzler P, Doerr HW, Färber I, Eichhorn U, Helbig B, Sauerbrei A, et al. Seroprevalence of herpes simplex virus type 1 and type 2 in selected German populations-relevance for the incidence of genital herpes. J Med Virol 2000;61:201-207. 5. Malkin JE. Natural history of HSV1 and HSV2 transmission modes and epidemiology consequences of HSV infection on HIV infection. Prevention. Ann Dermatol Venereol 2002;129:571-576. 6. Drake S, Taylor S, Brown D, Pillay D. Improving the care of patients with genital herpes. BMJ 2000;321:619-623. 7. de Paula Eduardo C, Aranha AC, Simões A, Bello-Silva MS, Ramalho KM, Esteves-Oliveira M, de Freitas PM, Marotti J, Tunér J. Laser treatment of recurrent herpes labialis: a literature review. Lasers Med Sci. 2014 Jul;29(4):1517-29. doi: 10.1007/s10103-013-1311-8. Epub 2013 Apr 13. 8. Fatahzadeh M, Schwartz RA. Human herpes simplex labialis. Clin Exp Dermatol 2007;32:625-630. 9. Muñoz Sanchez PJ, Capote Femenías JL, Díaz Tejeda A, Tunér J. The effect of 670-nm low laser therapy on herpes simplex type 1. Photomed Laser Surg. 2012 Jan;30(1):37-40. doi: 10.1089/pho.2011.3076. Epub 2011 Nov 2. 0. de Carvalho RR, de Paula Eduardo F, Ramalho KM, Antunes JL, Bezinelli LM, de Magalhães MH, Pegoretti T, de Freitas PM, de Paula Eduardo C. Effect of laser phototherapy on recurring herpes labialis prevention: an in vivo study. Lasers Med Sci. 2010 May;25(3):397-402. doi: 10.1007/s10103-009-0717-9. Epub 2009 Aug 11. 11. Bello-Silva MS, de Freitas PM, Aranha AC, Lage-Marques JL, Simões A, de Paula Eduardo C. Low- and high-intensity lasers in the treatment of herpes simplex virus 1 infection. Photomed Laser Surg. 2010 Feb;28(1):135-9. doi: 10.1089/ pho.2008.2458. 12. Sattayut S. Novel technique for using the diode laser to treat refractory erosive oral lichen planus. Laser 2011; 3:18-20. 13. Bombeccari GP, Guzzi G, Tettamanti M, et al. Oral lichen planus and malignant transformation: a longitudinal cohort study.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2011;112:328–34. 14. Drogoszewska B, Chomik P, Polcyn A, Michcik A. Clinical diagnosis of oral erosive lichen planus by direct oral microscopy. Postepy Dermatol Alergol. 2014 Aug;31(4):222-8. doi: 10.5114/pdia.2014.40926. Epub 2014 Sep 8. 15. Conrotto D, Carbone M, Carrozzo M, Arduino P, Broccoletti R, Pentenero M, et al. Ciclosporin vs clobetasol in the topical management of atrophic and erosive oral lichen planus: a double-blind, randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2006;154:139–145. 16. Passeron T, Zakaria W, Ostovari N, Mantoux F, Lacour JP, Ortonne JP. Treatment of erosive oral lichen planus by the 308 nm excimer laser. Lasers Surg Med. 2004;34:205. 17. Trehan M, Taylor CR. Low-dose excimer 308-nm laser for the treatment of oral lichen planus. Arch Dermatol. 2004;140:415–420. 18. Köllner K, Wimmershoff M, Landthaler M, Hohenleutner U. Treatment of oral lichen planus with the 308-nm UVB excimer laser--early preliminary results in eight patients. Lasers Surg Med.2003;33:158–160. 19. Jajarm HH, Falaki F, Mahdavi O. A comparative pilot study of low intensity laser versus topical corticosteroids in the treatment of erosive-atrophic oral lichen planus. Photomed Laser Surg.2011;29:421–425. 20. Mahdavi O1, Boostani N2, Jajarm H3, Falaki F3, Tabesh A4. Use of low level laser therapy for oral lichen planus: report of two cases. J Dent (Shiraz). 2013 Dec;14(4):201-4.

21. Bhardwaj A1, Joshi M, Sharma D. Management of recalcitrant oral pemphigus vulgaris with CO(2) laser - Report of two cases. J Indian Soc Periodontol. 2010 Apr;14(2):132-5. doi: 10.4103/0972-124X.70835. 22. Ship JA, Chavez EM, Doerr PA, Henson BS, Sarmadi M. Recurrent aphthous stomatitis. Quintessence Int. 2000 Feb;31(2):95-112. 23. Baccaglini L, Lalla RV, Bruce AJ, Sartori-Valinotti JC, Latortue MC, Carrozzo M. Urban legends:recurrent aphthous stomatitis. Oral Dis. 2011;17:755–70. 24. Femiano F, Buonaiuto C, Gombos F, Lanza A, Cirillo N. Pilot study on recurrent aphthous stomatitis (RAS):a randomized placebo-controlled trial for the comparative therapeutic effects of systemic prednisone and systemic montelukast in subjects unresponsive to topical therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010;109:402–7. 25. Chavan M, Jain H, Diwan N, Khedkar S, Shete A, Durkar S. Recurrent aphthous stomatitis:a review. J Oral Pathol Med.2012;41:577–83. 26. Preeti L, Magesh KT, Rajkumar K, Karthik R. Recurrent aphthous stomatitis. J Oral Maxillofac Pathol. 2011;15:252–6. 27. Quijano D, Rodríguez M. [Topical corticosteroids in recurrent aphthous stomatitis. Systematic review] Acta Otorrinolaringol Esp. 2008;59:298–307. 28. Meng W, Dong Y, Liu J, Wang Z, Zhong X, Chen R. A clinical evaluation of amlexanox oral adhesive pellicles in the treatment of recurrent aphthous stomatitis and comparison with amlexanox oral tablets:a randomized, placebo controlled, blinded, multicenter clinical trial. Trials. 2009;10:30. 29. Scully C, Porter S. Oral mucosal disease: Recurrent aphthous stomatitis. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 2008; 46:198 – 206. 30. Natah SS, Konttinen YT, Enattah NS, Ashammakhi N, Sharkey KA, HäyrinenImmonen R. Recurrent aphthous ulcers today: a review of the growing knowledge. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 2004;33:221 – 234. 31. Prasad R S, Pai A. Assessment of immediate pain relief with laser treatment in recurrent aphthous stomatitis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 2013; 116:189 -193. 32. Sharon-Buller A, Sela M. CO2 laser treatment of ulcerative lesions. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology Oral Radiology, and Endodontology 2004;97:332 – 334. 33. Zand N, Fateh M, Ataie-Fashtami L, Djavid GE, Fatemi SM, Shirkavand A. (2012): Promoting wound healing in minor recurrent aphthous stomatitis by nonthermal, non-ablative CO2laser therapy: a pilot study. Photomedcine and Laser Surgery 2012;0:719 – 723. 34. Zand N, Ataie-Fashtami L, Djavid GE, Fateh M, Alinaghizadeh MR, Fatemi SM, Arbabi-Kalati F. (2009): Relieving pain in minor aphthous stomatitis by a single session of non-thermal carbon dioxide laser irradiation. Lasers in Medical Science 2009;24:515 – 520. 35. Kotlow L. (2008): Lasers and soft tissue treatments for the pediatric dental patient. Alpha Omegan 2008;101:140 – 151. 36. Zand N, Fateh M, Ataie-Fashtami L, Djavid GE, Fatemi SM, Shirkavand A. Promoting wound healing in minor recurrent aphthous stomatitis by nonthermal, non-ablativeCO(2) laser therapy: a pilot study. Photomed Laser Surg. 2012 Dec;30(12):719-23. doi: 10.1089/pho.2012.3301. Epub 2012 Oct 31. 37. Tezel A, Kara C, Balkaya V, Orbak R. An evaluation of different treatments for recurrent aphthous stomatitis and patient perceptions: Nd:YAG laser versus medication. Photomed Laser Surg. 2009 Feb;27(1):101-6. doi: 10.1089/ pho.2008.2274. 38. Arabaci T, Kara C, Ciçek Y. Relationship between periodontal parameters and Behçet’s disease and evaluation of different treatments for oral recurrent aphthous stomatitis. J Periodontal Res. 2009 Dec;44(6):718-25. doi: 10.1111/j.16000765.2008.01183.x. Epub 2008 Dec 11. 39. Albrektson M, Hedström L, Bergh H. Recurrent aphthous stomatitis and pain management with low-level laser therapy: a randomized controlled trial. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2014 May;117(5):590-4. doi: 10.1016/j. oooo.2014.01.228. Epub 2014 Feb 6.

October 2014

INTERNATIONAL EVENTS CALENDAR

2015

INTERNATIONAL EVENTS CALENDAR CALENDAR EVENIMENTE INTERNAŢIONALE IANUARIE 22-24 European Dermatology Forum Annual Meeting 2015, Berna, Elveţia. www.euroderm.org 29-31 EADO 2015 School (European Association of Dermato Oncology), Berlin, Germania www.eado.org

FEBRUARIE 4-7 EUROGIN - Sevilla, Spania HPV Infection and Related Concerns: Translating Research Innovations into Improved Practice www.eurogin.com/2015 26-28 Spring Meeting of the International Society of Dermatologic Surgery, Cartagena, Colombia. www.isdworld.com

MARTIE 5-8 12-th EADV Spring SymposiumValencia, Spania www.eadv.org 18-19 18th Joint Meeting of the International Society of Dermato-Pathology, San Francisco, USA www.intsocdempath.org 20-24 73 rd Annual Meeting of the American Academy of Deramatology (AAD), San Francisco, SUA www.aad.org; e-mail: MRC@aad.org

APRILIE 16-18 4-th World Congress of Dermoscopy, Viena, Austria www.dermoscopy-congress2015.com

MAI 6-9 74th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology (SID), Atlanta, Georgia, USA www.sidnet.org

IUNIE 6-10 EAACI Congress (European Academy of Allergology and Clinical Imunology), Barcelona, Spania www.eaaci.org

8-13 23rd World Congress of Dermatology, Vancouver, Canada www.derm2015.org

IULIE 7-9 95th Annual Meeting of the British Association of Dermatologists, Manchester Central, UK www.bad.or.uk 9-12 41th Annual Meeting of the Society for Pediatric Dermatology, Boston, MA-USA www.pedsderm.net 28iul-1 aug: 4th International Summer Academy of Dermatology,Munchen, Germania www.intsocderm.org

AUGUST 9-23 Summer Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD), New York, USA www.aad.org

SEPTEMBRIE 9-12 45-th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research, Rotterdam, Olanda www.eventegg.com/esdr-2015/

OCTOMBRIE 1-4 36th Annual Meeting of the International Society of Dermatologic Surgery, Seul, Coreea www.isds2015.org 7-11 24-th EADV Congress, Copenhaga, Danemarca www.eadv.org 28-31 11-th EADO Congress and 8-th World Meeting of Interdisciplinary Melanoma/ Skin Centers, Marseilles, Franţa www.eado-melanomacenters-marseille2015.com

NOIEMBRIE 14-16 10th World Congress of the International Academy of Cosmetic Dermatology (IACD), Rio de Janeiro, Brazilia www.iacdRio2015.com.br 19-21 36th Symposium of the International Society of Dermato-Pathology, New Delhi, India www.intsocdermpath.org

Instructions for authors 1. Sending the Article All articles will be accompanied by the signed Conflict of Interests and Copyright statement which can be returned by e-mail (as scanned documents). All the responsibility for the originality of the sent material belongs to the author(s) alone. The articles can be sent to the following address: victor.clatici@rojced.com Each article will be evaluated by the peer-review committee composed of two independent peerreviewers, in a blinded fashion, according to the peer-review protocol. Each author must suggest peer-reviewers (preferably three) for his article. The peer-reviewers must not have the same affiliations as the authors. Their name, affiliation and e-mail addresses must be included in the e-mail alongside the article. The editors reserve the right to use or not use the peerreviewers suggested by the authors.

2. Articles sent for publishing The Romanian Journal of Clinical and Experimental Dermatology publishes: - original articles; - reviews; - case reports; - perspectives; - consensus declaration coming from an association or from a group of specialists; - letters to the editor. There are no length limits for all articles except for letters to the editor which can have a maximum of 2500 characters without spaces. Letters to the editor can be related to an article already published in the journal or it can represent original scientific contributions or events news/presentations etc. of interest for the reader. If, following the peer-review process, the article requires only minor changes then the manuscript is accepted for publication in its revised form without further input from the author. In case the changes are considered more important (scientific errors or an incorrect use of the language that can affect the quality of the scientific message) the author will be contacted by a member of the editorial committee and it will only be published after he approves the changes considered necessary by the peer reviewers. In some cases, based on the written approval of the author(s), the peer-reviewers and the editor-in-chief or the publisher the article may be published alongside the comments of the reviewer(s).

3. Authors Each author must be able to prove his active participation in the study by contributing to the concept, protocol, data gathering or analysis, their

interpretation or by critically revising the manuscript. The approval of each author must be sent alongside the article. Any other persons who have contributed to the paper, like study participants or colleagues, will be mentioned in the â&#x20AC;&#x153;Contributionâ&#x20AC;? section.

4. Permissions and Ethics For citations, tables, figures etc. which are not original, these must be accompanied by the written permission for their use and the full reference. Photographs of identifiable persons must be sent alongside the written permission of the person(s) and all regions that may allow the identification of the subject must be covered. The author must have obtained, for all studies including human subjects, the permission of the subjects to be part of the study whilst keeping their anonymity. By sending the article, the author declares that he obtained this permission from all his subjects. All studies must respect the Helsinki Declaration (1975). For human and animal studies, the authors must have obtained the approval of the ethics committee from the University/Institute/etc. where the study was done.

5. Writing the article The article must be written in conformity with the general recommendations of the ICMJE (www.icmje.org). The journal publishes articles written in English or Romanian, written using the special characters used in each language. The articles must be sent either as a Microsoft Word 2000 document (*.doc) or as a Microsoft Word 2003 document (*.docx). The articles will be written using a size 12 for the characters with one and half (1 1/2) spaces between paragraphs. The manuscript must be sent in its final form. The pages will be numbered with the manuscript containing the following sections: Title, Authors, Author Affiliation(s), complete physical and e-mail address of the corresponding author as well as his/hers phone and fax number (on page one of the article), Abstract, Keywords, the text of article, thanks and/ or contributions, Funding Acknowledgements, Bibliography, the figure(s) and the table(s) legend. The author(s) assume full responsibility that the electronic document represents the entire article as mentioned before and that it is correct at the moment it was sent, after revisal and after acceptance. A. The Title of the manuscript will have a maximum of 100 characters without spaces and will represent the main idea of the article. B. The author(s) will send their full name(s) and surname(s), the highest academic position, their full tittles, their affiliations and the city and country of residence at the moment the manuscript was written. The corresponding author will mention his/

hers complete physical and e-mail address as well as his/hers phone and fax number. Each article can have a maximum of 12 authors with the exception of the letters to the editor which can have at most 5 authors and consensus declaration which have no author limit. C. Abstracts and Keywords. Each article must have a bilingual abstract (English and Romanian). The abstracts can have at most 1000 characters without spaces and will include: Introduction - the presentation of the most important aspects in the studied field as to sustain the hypothesis and the objective of the study, as well as the reason(s) for which the study was done; Methods - the presentation of the main methods used and the type of study (clinical study, experimental study, meta-analysis); Results - the most important results of the study; Discussion - the significance of the results with an emphasis on the new discovery(ies). For case presentations we recommend that the authors first describe the initial condition of the patient, followed by the clinical and laboratory exams, the discussion of the differential diagnosis and treatment. The case report should end with the presentation of the evolution of the patient from admission until the last contact. For reviews and consensus declarations the abstract will contain a general description of the article contents. Letters to the editor and Perspective articles must not be accompanied by an abstract. For each article (including perspectives) the authors must mention 3-5 keywords which will be used for indexing. D. Abbreviations. Abbreviations are not accepted in the title or the abstracts. Measure Units will be expressed according to the International System. In the text, authors can use only standard abbreviations. All abbreviations must be explained at their first use in the text. E. The Article Text For original articles: Introduction - a presentation of the most important aspects in the studied domain without doing a review of the literature. The purpose of this part is to present and backup the hypothesis on which the study was based. Methods - this section will include all required information so that the reader can verify the validity of the study including, but not limited to, subjects, measurements, statistics and ethics. Results - the results of the study will be presented in a descending order of importance. An interpretation of the results will not be done in this section. Discussion - the authors will present the way the results backup the original hypothesis, as well as the way in which the results are backed up or contradicted

by the published literature. A paragraph must be dedicated to presenting the limitations of the study and another one must represent a conclusion in which the authors can present their personal opinion backed up by the study results and/or the literature. For all other types of articles we recommend the use of a clear structure based on sections and subsections.

6. Bibliography The references will be written using the Vancouver style. The references will be numbered, in the order they appear in the text as such: (1). All sources found in the text must be present in the bibliography and all the papers mentioned in the bibliography must appear in the text. All journals will be abbreviated according to international standards. Information obtained from sources which are not published yet, but are accepted for publishing will include at the end of the reference the mention “in print” between round parentheses. If the cited results have not been published yet the mention will be “personal communication” written in the text of the article between round parentheses. Only references read by the authors of the article will be cited. An original article will have at most 50 references, a review will have at most 100 references, a letter to the editor 5 references, whilst all other types of articles will have the minimum number of references required. Examples of correct citations: - For journals: author(s), article title, abbreviated name of the journal, year, volume, number, first and last page. Example: Skalsky K, Yahav D, Bishara J, Pitlik S, Leibovici L, Paul M. Treatment of human brucellosis: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2008; 336(7646):701-4. For articles which aren’t published in print yet (example): Evans JD, Gomez DR, Chang JY, Gladish GW, Erasmus JJ, Rebueno N, Banchs J, Komaki R, Welsh JW. Cardiac 18F-fluorodeoxyglucose uptake on positron emission tomography after thoracic stereotactic body radiation therapy. Radiother Oncol. 2013 Sep 6. [Epub ahead of print] http://dx.doi. org/10.1016/j.radonc.2013.07.021 - For books: author(s), title, city, publishing house, year. Example: Cheers B, Darracott R, Lonne B. Social care practice in rural communities. Sydney: The Federation Press; 2007. - For book chapters: chapter author(s), chapter name, editor(s), book name, edition, city, publishing house, year. Example: Rowlands TE, Haine LS. Acute limb ischaemia. In: Donnelly R, London NJM, editors. ABC of arterial

and venous disease. 2nd ed. West Sussex: Blackwell Publishing; 2009. - For websites: Author(s) (if known). Webpage name [internet]. Year [date of last change, date of citation]. Exact web address. Example: Atherton, J. Behavior modification [Internet]. 2010 [updated 2010 Feb 10; cited 2010 Apr 10]. Available from: http://www.learningandteaching. info /learning/behaviour_mod.htm The references will be placed in the text in the following way: “leading to lymphocytosis(1).”

7. Figures, Images, Tables Figures and Images will be drawn professionally and sent in separate file(s) as jpeg, tiff or png files at a quality of a minimum of 300 dpi. In the text, each figure must be represented by a number, a title and a description. The authors will indicate where should the figure be placed in the text. All images or figures must come from the author’s personal collection or the author must have rights to publish the image or figure. We do not accept images or figures taken from the Internet. Tables will be included in the text and each table will have a number and a short description if required.

8. Ownership Rights By sending the article for publication the author(s): - take full responsibility for the scientific content of the text and for the accuracy of the send data; - become (co)author(s) of the manuscript (all further plagiarism accusation are addressed solely to the author(s) who signed the manuscript); - declare they are the rightful owners of the images, figures and/or information sent for publishing and that they have the permission to publish all the materials for which they do not own the intellectual property rights; - declare that the message/content of the manuscript is not influenced in anyway by commercial interests/previous engagements/any sort of relations with other people or companies; - transfer all rights for the manuscript to Media Systems Communications - declare that there has been no ghostwriting (there are no other authors except the ones mentioned here). The article will be publically available under a CC BY-NC license (Licensees may copy, distribute, display and perform the work and make derivative works based on it only if they give the author or licensor the credits in the manner specified by these; Licensees may copy, distribute, display, and perform the work and make derivative works based on it only for noncommercial purposes).

9. Scientific misconduct Scientific misconduct is the violation of the standard codes of scholarly conduct and ethical behavior in professional scientific research. In accordance with the COPE definition, scientific misconduct can also be defined as: - Intention or gross negligence leading to fabrication of the scientific message or a false credit or emphasis given to a scientist (Danish definition); - Intentional distortion of the research process by fabrication of data, text, hypothesis, or methods from another researcher’s manuscript form or publication; or distortion of the research process in other ways (Swedish definition). The journal and its editors will retract a publication if there is clear evidence that the findings are unreliable, either as a result of misconduct (e.g. data fabrication) or honest error (e.g. miscalculation or experimental error). Retraction is also appropriate in cases of redundant publication, plagiarism and unethical research. The journal and its editors will issue an expression of concern if they receive inconclusive evidence of research or publication misconduct by the authors, there is evidence that the findings are unreliable but the authors’ institution will not investigate the case, they believe that an investigation into alleged misconduct related to the publication either has not been, or would not be, fair and impartial or conclusive, or an investigation is underway but a judgment will not be available for a considerable time. The journal and its editors issue a correction if a small portion of an otherwise reliable publication proves to be misleading (especially because of honest error), or the author / contributor list is incorrect (i.e. a deserving author has been omitted or somebody who does not meet authorship criteria has been included). For any other forms of scientific misconduct not specified here, the journal and its editors will follow the COPE and the ICMJE rules and regulations.

10. Other Previously mentioned limitations can be ignored in special cases with the agreement of the chief-editor and/or the publisher. All published materials cannot be returned. The editorial office reserves the right to republish the materials in any journals/magazines. The official recommendations for medical journals can be consulted at : www.icmje.org. Not taking into consideration the recommendations mentioned before can lead to delay in publishing the materials or may lead to not publishing the article.

Nume autori

October 2014

TALON DE ABONAMENT Doresc să mă abonez la

qA bonament pentru 1 an 4 numere ale revistei qA bonament pentru 2 ani 8 numere ale revistei

Titlul articolului

90 RON 160 RON

Nume:................................................................................... Prenume: ............................................................................... Dna Dl Dra Adresă domiciliu: ..................................................................................................................................................................... Municipiu: ........................................................................ Sect.: ................ Judeţ:............................................................ Oraş:................................................................. Comună: ...................................................................................................... Cod poştal: ............................................... Telefon: ............................................................................................................... Specialitate ................................................................................................................................................................................ student rezident medic specialist medic primar Competenţă ............................................................................... Denumire instituţie: ....................................................... Domeniu de activitate: Privat Public Secţie: ................................................................................................. Funcţie: ...................................................................... Specialitate: ................................................................. Adresă instituţie: ............................................................................ .................................................... Municipiu: ....................................................Sect.: ........... Judeţ:................................. Oraş:................................................................. Comună: ...................................................................................................... Cod poştal: ............................................... Telefon: .......................................... Mobil: ...................................................... E-mail: ........................................................................ Web: ................................................................................................... CUI instituţie: Plătitor de TVA: da nu Factură - vă rugăm să completaţi cu coordonatele necesare emiterii facturii: Denumire persoană: ...................................................... Denumire instituţie: .................................................................. Adresa pentru primirea revistelor MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION: Domiciliu Instituţie Data:

Semnătură:…..………….….......…

După completare, vă rugăm să trimiteţi talonul însoţit de dovada efectuării plăţii la adresa: MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION S.R.L., Calea Rahovei nr. 266-268, corp 2, etaj 2, camerele 22-23, Sector 5, Bucureşti, cod poştal 050912, prin fax (031) 432.82.30 sau scanate prin e-mail la office@mediasyscom.ro. Mulţumim!

Adeverinţa pentru abonarea la revistă se eliberează în maximum 5 zile lucrătoare de la exprimarea solicitării dvs.

Plata abonamentului se va efectua prin mandat poştal sau prin ordin de plată pe coordonatele: MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION S.R.L., Calea Rahovei nr. 266-268, corp 2, etaj 2, camerele 22-23, Sector 5, Bucureşti, cod poştal 050912, CUI RO31922876, J40/8111/2013. Cont RON IBAN: RO05BACX0000000912742000, deschis la Unicredit Țiriac Bank, Sucursala Rahova.

Doresc să primesc o copie a facturii abonamentului: q Da, la adresa de e-mail: ..................................................................... q Da, la fax: .....................................................................

SC MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION cu sediul în București, Calea Rahovei nr. 266-268, corp 2, etaj 2, camerele 22-23, CUI RO31922876, J40/8111/2013 prelucrează datele cu caracter personal furnizate de dumneavoastră prin acest document în scopul actualizării bazei de date. Pe viitor, datele menționate ne permit să vă ţinem la curent cu activitatea noastră. În cazul în care nu doriţi această informare, bifaţi

Conform Legii nr. 677/2001, beneficiaţi de dreptul de acces, de intervenţie asupra datelor, dreptul de a nu fi supus unei decizii individuale. Aveţi dreptul să vă opuneţi prelucrării datelor personale care vă privesc şi să solicitaţi ştergerea datelor. Pentru exercitarea acestor drepturi, vă puteţi adresa cu o cerere scrisă, datată şi semnată la sediul social din Calea Rahovei nr. 266-268 corp 2 etaj 2 camerele 22-23, București. De asemenea, vă este recunoscut dreptul de a vă adresa justiţiei. Media Systems Communication este înregistrată la Autoritatea Națională de Supraveghere a Prelucrării Datelor cu Caracter Personal sub numărul 29878/7.11.2013.

Nume autori

October 2014