Rojced 2 (1) 2015 by Innovation in Health Center

www.rojced.com

ROMANIAN JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL DERMATOLOGY Vol. II / Nr. 1 / 2015 ISSN 2392 – 7461 ISSN-L 2392 – 7461

RoJCED sub egida

M a rc h 2 0 1 5

R o m a n i a n

J o u r n a l

o f

C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY Volume I I/ Issue 1 / March 2015

EDITOR-IN-CHIEF & MANAGING EDITOR Victor Gabriel Clatici, MD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania

ROMANIAN SENIOR EDITORS Calin Giurcaneanu, Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Simona Fica, Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Radu Vladareanu, Professor, M.D. PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania George Sorin Tiplica, Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Oana Andreia Coman, Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Alexandru Rafila, Associate Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Luiza Spiru, Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Mihai Nicolescu, Professor, MD, Vicepresident of ASAS - Academy for Agriculture and Forestry Sciences Gheorghe Ionescu-Șișești, Craiova, Romania Stefana Jurcoane, Professor, PhD, University of Agronomics and Veterinary Medicine, Bucharest, Romania Carmen Maria Salavastru, MD, PhD, Associate Professor, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Dana Mihaela Jianu, MD, PhD, Associate Professor “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Sabina-Andrada Zurac, Associate Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Ruxandra Diana Sinescu, Associate Professor, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Roxana Silvia Bumbacea, MD, PhD, Associate Professor, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Horatiu Moldovan, MD, PhD, Associate Professor, University of Medicine and Pharmacy, Tirgu-Mures, Romania

INTERNATIONAL SENIOR EDITORS Cassian Sitaru, Professor, MD, PhD, University of Freiburg, Freiburg, Germany Claude Dalle, Professor, MD, Paris, France Daniel Racoceanu, Professor, PhD, Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie, Paris, France Razvan Cristescu, MD, PhD, Merck Research Laboratories, Boston MA, USA Carmen Cantemir-Stone, PhD, Research Scientist, The Ohio State University, Columbus OH, USA Miroslav Blumenberg, MD, PhD, Langone Medical Center, New York USA Björn Brücher, Professor, MD, PhD, FRCS, FACS, Bon Secours Cancer Institute, Eichmond, Virginia, USA Ijaz Jamall, PhD, American Board of Toxicology, Sacramento, USA Marco A. Pelosi III, MD, FACOG, FACS, FICS, FAAC International Society of Cosmetogynecology Bayonne, New Jersey, USA Mehmet Ufuk ABACIOGLU, MD, Radiation Oncology Department, Neolife Medical Center, Istanbul, Turkey. Uwe Gieler, Professor, MD, PhD, University Clinic Giessen (UGKM), Germany Lucia Tomas-Aragones, MD, PhD, University of Zaragoza, Spain

ROMANIAN EDITORIAL BOARD Alin Laurentiu Tatu , MD, PhD, University Dunarea de Jos, Faculty of Medicine and Pharmacy, Galati, Romania Cristian Radu Jecan, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Madalina Musat, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Valentin Calu, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Cosmin Balabuc, DDS, Victor Babeș University of Medicine and Pharmacy, Timișoara, Romania Claudia Dima, MD, PhD, National Institute of Public Health, Bucharest, Romania Ileana Turcu, Senior Researcher, “Ana Aslan” International Foundation, Bucharest, Romania Violeta Corina Cristea, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Aurel-Florentin Badiu, PhD, Academy for Agriculture and Forestry Sciences Gheorghe Ionescu-Șișești, Bucharest, Romania Loredana Manolescu, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Catalin Enachescu, MD, PhD, Research, Elias Hospital, Bucharest, Romania Alexandra Maria Hillebrand -Voiculescu, PhD, ,,Emil Racovita,, Institute of Speleology of the Romanian Academy, Bucharest, Romania Loredana Mitran, MD, PhD, Emergency Universitary Hospital Elias , Bucharest, Romania Mihai Mitran, MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania Carmen Sorina Martin MD, PhD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania

INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Serban P. Georgescu, MD, Romanian American Biomedical Association, Boston, Massachusetts, USA Ciprian Enachescu, MD, Societé Francaise de Radiothérapie et Oncologie, Lyon, France Daniel Nichita, MD, MS, Senior Medical Editor, Borm Bruckmeier Publishing, California, USA Raffaele Rauso, MD, University of Foggia, Foggia, Italy Nikoleta Koini, MD, Greek Medical Association, Athens-Greece Marinela van den Heuvel-Olăroiu, MD, PhD, SOAZ / RACE (Research and Advice in Care of Elderly), Maastricht, The Netherlands Carmen Dolea, MD, MPH, MBA, World Health Organization, Geneva, Switzerland Patrick Treacy, LRCSI, MICGP, MBCAM, DRCOG, DCH, H Dip Dermatology, Dublin, Ireland Tara Nekoroski, Bachelor degree, Halozyme Therapeutics, San Diego, CA, USA Elena Campione, MD, PhD, University Hospital of Rome ,,Tor Vergata,,, Italy

EDITORIAL OFFICE TEAM Cristiana Voicu Ana Livia Duţă Ana Maria Cristina Medeleanu Ioana-Madalina Maftei-Antoneag Ana Maria Veronica Drăgăniţă

6 EDITORIAL

2015 - UN AN PLIN DE PROVOCĂRI! Victor Gabriel Clătici

ASOCIAŢIA DE PACIENŢI, UN PARTENER PENTRU PACIENŢI ŞI MEDICI

Rozalina Lăpădatu

10 PSYCHO-DERMATOLOGY

BEYOND CHILDHOOD ATOPIC DERMATITIS PSYCHODERMATOLOGICAL ASPECTS Cristiana Voicu, Francoise Poot, Lucia Tomas-Aragones, Uwe Gieler

17 UP TO DATE

ATOPIC DERMATITIS AND SKIN MICROBIOME – NEW THERAPEUTIC APPROACHES Coman Oana Andreia, Ungureanu Ana-Mihaela, Coman Laura Ioana

UPDATE OF ATOPIC DERMATITIS: WHAT’S NEW IN SYSTEMIC TREATMENT FOR CHILDREN WITH SEVERE AD

Ana Maria Draganita, Ionela Manole

LATEST FINDINGS IN PRIMARY PREVENTION OF ATOPIC DERMATITIS IN CHILDREN Laura Daniela Vasile, Mihaela Zait, Roxana Silvia Bumbacea

34 MULTIDISCIPLINARY APPROACH ATOPY AND NEWBORN

Simona-Daniela Popescu, Ana-Maria Maresescu, Simona Vladareanu

THE ALLERGIC RHINITIS AND ITS IMPLICATIONS DURING PREGNANCY Loredana Mitran, Daniela Safta, Mitran Mihai, Simona Vladareanu

Electromagnetica Business Park, No. 266-268, Rahovei Str., 2nd Building, 2nd Floor, District 5, Bucharest, Romania Tel./Fax: 031.432.82.30 E-mail: office@msc-ro.com www.rojced.com www.msc-ro.com ISSN 2392 – 7461 ISSN-L 2392 – 7461

CEO Alina NICOLEANU Business Development Manager Lavinia IOVIȚĂ Production Manager Bogdan LABER Sales Manager Ionuţ NICOLEANU Communication Manager Alexandra Mănăilă Administrative Manager Andreea BANEA Editorial & Events Assistant Valentin MIROIU

SUBSCRIPTIONS Tel./Fax: 031.432.82.30 E-mail: office@msc-ro.com

50 REVIEW

ALOPECIA AREATA - ASSOCIATIONS WITH ATOPY AND AUTOIMMUNE DISEASES Ana Maria Cristina Medeleanu, Ana Livia Duţă, Victor Gabriel Clătici, Simona Fica

HIDRADENITIS SUPPURATIVA: A REVIEW OF PATHOGENESIS AND TREATMENT Mihai Lupu, Cristiana Voicu, Laura Papagheorghe, Irina Tudose, Victor Gabriel Clătici, Călin Giurcăneanu

70 EVENTS 71 CONCURS

Copyright© 2015 MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION S.R.L. All rights are reserved. For total or partial reproduction, and in any form, printed or electronic, or distribution of materials published is required only with the written consent of the publisher. The responsibility of original content of published articles belongs to original authors. Every interviewed person responds entirely for their statements. Also the buyers of advertised space are responsible for information included in their advertisements.

Editorial

2015 - un an plin de provocări! Dr. Victor Gabriel Clătici Editor-in-Chief & Managing Editor

La Timișoara, cu ocazia Congresului Societății Române de Dermatologie (5-8.11.2014), primul număr al Romanian Journal of Clinical and Experimental Dermatology – RoJCED a fost prezentat comunității științifice și academice atât din România, cât și din străinătate. Conceptul de tip ,,open access and peer review” a fost primit cu interes și entuziasm, iar caracterul multidisciplinar al RoJCED contribuie la diseminarea rapidă a informației științifice .

RoJCED are drept viziune principală contribuția activă la dezvoltarea carierei universitare, diseminarea rezultatelor activității de cercetare și sprijinirea colegilor tineri în obținerea de variate granturi, burse sau scholarshipuri. Promovarea articolelor publicate în Romanian Journal of Clinical and Experimental se face atât prin site-ul cu caracter de ,,open access” (care permite vizualizarea integrală a articolelor publicate fără nici un fel de obligație financiară), cât și prin prezența articolelor pe Academia.edu sau LinkedIn. Anul 2015 este un an plin de provocări legate în special de indexarea RoJCED și de dezvoltarea și promovarea revistei în cadrul comunității academice naționale și internaționale!

Fiecare număr al RoJCED din anul 2015 va fi lansat cu ocazia unor evenimente științifice marcante, iar tematica va fi ,,Skin and sun” pentru numărul 2/2015, ,,Skin and technology” pentru numărul 3/2015 respectiv ,,Skin and infections” în cazul numărului 4/2015. De ce un număr special destinat atopiei?

Pentru că atopia, atât la copii, cât și la adulți, este din ce în ce mai frecventă!

Pentru că are un impact negativ profund asupra calității vieții (Quality of Life – QOL) pacienților și aparținătorilor! Pentru că impune colaborarea interdisciplinară, tratamentul complex și managementul bolii individualizat!

Vă doresc un 2015 plin de realizări!

Editorial

Asociaţia de pacienţi, un partener pentru pacienţi şi medici Rozalina Lăpădatu, președinte Asociația Pacienților cu Afecțiuni Autoimune (APAA)

În lumea oarecum superficială în care trăim, avem tendinţa să judecăm oamenii după aspect. În primele câteva secunde de la momentul primului contact, ne-am făcut deja o impresie puternică în ceea ce-l privește, l-am judecat după aspectul său exterior, de la postură și atitudine, până la vestimentație, coafură și senzația pe care ne-o transmite pielea sa. Pielea spune multe despre starea noastră de sănătate, este o oglindă a ceea ce se întâmplă în interiorul nostru. Psoriazis, vitiligo, sclerodermie, pemphigus, lupus eritematos sistemic – toate acestea sunt afecţiuni ale pielii, dar puțini sunt cei care știu că acestea nu sunt contagioase, iar contactul cu pacienţii care suferă de aceste afecţiuni nu este periculos. Dar stă în firea omenească să judecăm în funcție de aspect, iar o eventuală afecțiune a pielii nu este în avantajul celui cu care interacționăm. Devenim dintr-o dată rezervați și sceptici, ne ținem deoparte și îi îndemnăm eventual și pe ceilalți la prudență în ceea ce privește relația cu un om afectat de o asemenea boală. Așa că acesta va trebui să îndure o dublă povară – cea a bolii sale, dar și cea a discriminării cu care poate fi tratat din partea celor din jur. Ca să poată duce o viață normală, acestuia îi trebuie forță să se obișnuiască cu modul în care este privit de semenii săi, dar și să se accepte el însuși așa cum este. Ușor de recomandat, însă dificil de făcut în condițiile în care tratamentele sunt limitate și nu sunt întotdeauna eficiente, iar cei din jur cunosc atât de puțin despre bolile care afectează pielea. În societatea noastră, nu cu mult timp în urmă, o boală a pielii era privită ca ceva rușinos. Ajutorul celor din jur este binevenit și poate veni de la prieteni, familie sau un grup de suport ce poate fi oferit de o asociație de pacienți. Astfel, pacientul poate depăși momente precum: rușinea, negarea și chiar renunțarea la tratament. Dar dacă pacientul găsește medicația potrivită bolii sale și o urmează după indicațiile medicului, putem spune că am contribuit la reactivarea sa socială și profesională, la întoarcerea la normalitate. Informația cea mai sigură vine din partea medicilor. Dar peisajul medical românesc suferă de lipsa de resurse și medicii sunt din ce în ce mai puţini, iar consultaţia medicală durează maxim 20 minute, timp în care medicul tratează pacienţii și încearcă în același timp să se descurce prin hăţişul birocratic. E dificil în aceste condiții pentru pacienți să plece din cabinet cu toată informația pe care o doresc. Pe de altă parte, pe lângă familie și prieteni, pacienții pot găsi informații și răspunsuri la întrebările lor și implicit pot beneficia de educație și din partea asociațiilor de pacienţi care pot să ii ajute prin atragerea în grupuri de suport, cursuri de auto-management sau consiliere psihologică. O asociaţie de pacienţi încurajează pacientul să urmeze tratamentul prescris de medic și îl ajută cu informații despre boala de care suferă, astfel încât să poată deveni un partener de dialog pentru medicul care îl tratează. De aceea, pacienții trebuie să învețe să caute și singuri educația în publicații de specialitate, care să îi ajute în dialogul cu medicii, care să îi țină la curent și să îi încurajeze să continue pe calea căutării de răspunsuri pentru aceste boli cu impact deosebit în viața lor. De aceea, o asemenea publicație capătă un rol primordial în educația pe care vrem cu toții să o oferim în dermatologie oamenilor, prezentând ultimele descoperiri în această zonă sau cazuri relevante pentru viața pacienților. Pentru că un pacient informat ajută la creşterea aderenței la tratament, la obţinerea de rezultate mai bune în ceea ce priveşte eficiența tratamentului şi în final el se poate bucura de o viaţă mai bună. Dorim mult spor redacției si comitetului redacțional format din medici de renume, un astfel de demers să fie într-un ceas bun și întru folosul nostru, al tuturor!

Psycho-dermatology

Beyond childhood atopic dermatitis - psychodermatological aspects

BEYOND CHILDHOOD ATOPIC DERMATITIS PSYCHODERMATOLOGICAL ASPECTS DERMATITA ATOPICĂ LA COPIL - ASPECTE PSIHODERMATOLOGICE Cristiana Voicu1, Francoise Poot2, Lucia Tomas-Aragones3, Uwe Gieler4 1. Department of Dermatology and Allergology, Elias Emergency University Hospital, Bucharest, Romania; 2. Department of Dermatology, Erasme University Hospital, Brussels, Belgium; 3. Department of Psychology, University of Zaragoza, Spain; 4. Department of Dermatology and Allergology, University Clinic Giessen (UGKM), Germany Corresponding author: Prof. Uwe Gieler - Adress: Gaffkystrasse 14, 35392 Giessen- Germany. Tel: +49 (0)641-985-43200; Fax: 0641-985-43209; E-mail: Uwe.Gieler@psycho.med.uni-giessen

Open Access Article

Abstract Keywords: childhood atopic dermatitis, family impact, psychological comorbidities, questionnaires, genograms

Atopic dermatitis is a common inflammatory chronic skin condition, usually starting in early infancy and posing important physical, psychological and social distress to both children and their parents. Taking into consideration all of these aspects, the goal of psychodermatology is to teach and help patients and their families to cope with their disease, at the same time making them more adherent to traditional treatment measures. Since high standard medical care is the goal of every well trained physician, the management of childhood atopic dermatitis should consist of a multidisciplinary team of experts, including dermatologists, allergologists, pediatricians, but also psychologists or family therapists, in order to achieve best therapy results.

Rezumat Cuvinte-cheie:

Cite this article: Cristiana Voicu, Francoise Poot, Lucia TomasAragones, Uwe Gieler. Beyond childhood atopic dermatitis - psychodermatological aspects. RoJCED 2015; 1(1):10-14

dermatita atopică la copil, impact asupra familiei, comorbidităţi psihologice, chestionare, genograme

Dermatita atopică, dermatoză inflamatorie cronică frecvent întâlnită în practica medicală, cu debut în copilăria timpurie, afectează la nivel psihologic și social atât pe copii cât și pe părinţii acestora. Având în vedere aceste aspecte, scopul psihodermatologiei este acela de a educa și ajuta pacienţii și familiile lor să facă faţă afecţiunii, determinându-i în același timp să adere mai bine la opţiunile terapeutice existente. întrucât dezideratul oricărui medic bine instruit este acela de a oferi servicii medicale de înaltă calitate, managementul DA infantile trebuie să cuprindă o echipă multidisciplinară alcătuită din dermatolog, alergolog, pediatru și, nu în ultimul rând, psihoterapeut.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Cristiana Voicu, Francoise Poot, Lucia Tomas-Aragones, Uwe Gieler

INTRODUCTION Atopic dermatitis is a chronic and relapsing inflammatory skin disease characterized by eczematous skin lesions, xerosis, lichenification and severe pruritus (1), affecting both children and adults, with an important impairment on the child’s and parents’ quality of life and significant financial impact on the healthcare resources (2). Approximately 60% of patients will experience remission, while others will progress through the atopic march (asthma, allergic rhinitis) (3). The pathogenesis of eczema is still a subject of debate, but two major models are mainly recognized: impairment of the epidermal barrier function (4) due to FLG (fillagrine gene) loss-of-function mutations (5) and immune function disorders (6).

PSYCHOIMMUNOLOGY Patients with AD often report a close relationship between emotional distress, pruritus, and scratching, and 81% report that psychological stress aggravates their pruritus (1). In response to stress, various neuroendocrine mediators (adrenocorticotropin, B endorphin, catecholamines and cortisol) are produced. Psychological stress may also lead to a disruption of the skin barrier function and stratum corneum cohesion, as well as epidermal antimicrobial function, through a mechanism which may be related to cytokine secretion (7).

QUESTIONNAIRES Even though pruritus is the predominant complaint in atopic dermatitis patients, up to date no standard method of documenting pruritus has been established. Different scales, such as the visual analogue scale (VAS), numerical ratio scale (NRS), verbal rating scale (VRS) (8), Itch Severity Scale (ISS), Eppendorf Itch Questionnaire, 5-D Itch Scale, Objective Severity Assessment of Atopic dermatitis (OSAAD), Atopic Dermatitis Quickscore (ADQ), Patient Oriented Eczema Measure (POEM), SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) and Eczema Area and Severity Index (EASY) have been used in studies in the attempt to document pruritus and other specific features of the disease (42), but unfortunately they do not asses the impact of atopy on the quality of life (9). Regarding the impact of atopic dermatitis on a psychological level, there is a need for quality of life (QoL) questionnaires focused on skin disorder, pediatric population and family burden. Common scales used to asses QoL in dermatological pediatric patients include skin specific questionnaires, such as Dermatology Life Quality Index (DLQI), Dermatology Quality of Life Scales (DQoLS), the Dermatology Specific Quality of Life (DSQL), Chronic Skin Disease Questionnaire, Skindex-16, SkindexTeen (10), Children’s Dermatology Life Quality Index and ItchyQoL (9). Specific questionnaires designed for atopic dermatitis children have been recently proposed. The Childhood Atopic Dermatitis Impact Scale (CADIS), a 45 items quality of life scale, specifically designed

for children with atopic dermatitis younger than 6 years and their parents, assesses child dimensions (symptoms and activity limitation/behavior), and parent dimensions (family/social function, sleep, and emotions) (11). The Infant’s Dermatitis Life Quality Index is a 10 items parent-generated QoL questionnaire focusing on dermatitis severity, sleep disturbance, family and social impairment (12). Little information is available about the effect of childhood atopic dermatitis on family function (13). The Dermatitis Family Impact (DFI) questionnaire is the only disease specific measure to asses the impact of atopic eczema on the QoL of the parents and family members of affected children (14). DFI is a 10 questions instrument revealing the impact of atopic dermatitis in areas such as housework, food preparation, leisure activities, sleep, emotions and family relations. Recently, Balkrishnan et al (2014) (15) have found a significant association between family impact and disease severity. Their results highlight the importance of studying the burden of caregivers, as a less burdened caregiver is potentially more likely to adhere to treatment guidelines for the child, as well as to ensure optimal availability of care for the child.

GENOGRAMS Genograms are family tree diagrams that display a person’s family relationships and medical history, over at least three generations (16, 17), using simple symbols linked with connectors that explain how each person is related. This tool helps to go to a complex vision of psychosomatics. This means to see the symptom as a non-verbal language trying to express psychological suffering into the family. Difficulties in verbalizing emotional experiences by psychosomatic patients come from the fact that emotions are carefully filtered to conserve a “pseudoharmony” in the family system. This “myth of unity” seems to form the cement of the family beyond which exist “fantasies of rupture”, fears of family disaggregation. By constructing the genogram we discover in these families’ pasts the presence of traumatic events. The theme of loss often dominates these histories and is associated with deep emotional experiences of separation anxiety. This is carried out by the parents and the child, as young as he can be. Building the genogram opens the doors to a better understanding of what is involved. It can also help to express the feelings related to this difficult past and to understand why a psychotherapeutically approach could be helpful. Moreover, the child often functions as a bond between parents who have a dysfunctional relation ship. By being ill the child binds his parents to each other when they cannot resolve their couple problems. The child becomes the mediator of communication in the parental dyad. The illness has the function to protect the parents. When they are busy with the child they have no time to look to their relationship and they can avoid the conflicts between them. M a rc h 2 0 1 5

Psycho-dermatology QUALITY OF LIFE (QoL) AND PSYCHOLOGICAL COMORBIDITIES The impact of atopic dermatitis on QoL is unexpectedly high; eczema has profound negative consequences for the patient, the family and caregivers, affecting their physical, psychological and social wellbeing. Atopic dermatitis starts in the first years of life and, because of its symptoms, it can have the ability to affect the parent-child relationship. Early relationships are important because they influence the organization of stress and emotions. Some mothers of children with AD are more depressed, hopeless and overprotective. Lack of positive nurturing during childhood may lead to disorders and behavioral problems, such as self-image issues, personality disturbances, dysthymic states and neurotic symptoms (7). Studies reveal that children with atopic dermatitis displayed more aggression towards their parents and reported more separation events in their lives. The mothers in these studies were also rather distant and showed little emotion, feeling stressed by the outward appearance of the child. In contrast, other studies point out that parents react with overprotection towards their skin-diseased child and thus inhibit the child’s development. The atopic dermatitis patient is incapable of perceiving his skin as a protective, enveloping shell. Children with AD have been noted to have a less secure attachment, which can increase feelings of stigmatization. A recent published study revealed that the odds for attention deficit hyperactivity disorder was significantly increased in children with atopic dermatitis compared with control subjects (18). Reduced sleep efficacy leads to tiredness, mood changes, impaired psychosocial functioning of not only pediatric patients, but also their families. Longterm studies have shown that infants with AD who exhibit signs of sleep disturbance and those who experience sleep problems are at increased risk of developing emotional and conduct problems in adolescence (9). In addition, the social interactions of such children are affected, especially at school, where they are subject of embarrassment, comments, teasing, bullying, all of these leading to social isolation, depression and school avoidance. The child’s lifestyle is also limited with respect to clothing, holidays, staying with friends, owning pets, swimming and so on (19). Even though the psychological impact is not directly related to the overall area affected or to the objective severity of the condition, there is evidence that suggests that being affected in visible places such as the face, hands or genital areas causes higher levels of distress (20). Childhood AD also affects parents, who report high levels of stress related to treating and taking care of such a child and feelings of helplessness, guilt, anger and depression (19) regarding the symptoms. In addition, this situation can negatively affect spousal relationships, the attention that parents give to siblings (9) and the financial

Beyond childhood atopic dermatitis - psychodermatological aspects

status, particularly on lower income families (19). Furthermore, there is growing evidence that, in atopic dermatitis, dysfunctional family dynamics may play an important role, leading to a lack of therapeutic response (21). Although many studies focused on the negative impact of atopic dermatitis on family members’ lives, many participants also described positive effects. Some family members felt closer to the patient through supporting each other in difficult times, and others described making more effort to spend time as a family. However, these positive effects did not outweigh the huge burden felt by family members, and many could not identify any positive effects (22).

COPING STRATEGIES AND ADHERENCE According to Huang-Tz Ou et al. (2010) (23), poor adherence is common in children with chronic diseases and it is estimated that approximately 30% are nonadherent to treatment recommendations. In children with AD, poor adherence may be the primary reason for failure of topical corticosteroid treatment, which can lead to use of potentially toxic systemic medications; hence the importance of behavioural and educational interventions to help improve adherence. Parents are sometimes terrified of the risks of medications and time spent to reassure them on the safety of the medication can influence compliance. Giving an appointment shortly after starting a topical corticosteroid may also result in better compliance. Positive reinforcement should not be forgotten in children, and the use of a sticker chart can prove to be an easy technique to motivate children to apply the medication or stay still for Mum or Dad to apply the cream. Coping strategies should not be forgotten and time spent talking about the difficulties and challenges that patients and families have to face on a daily basis will help adherence, clinical outcomes and quality of life. The ultimate goal should be to provide the family and the child with the skills and tools to control the symptoms. A written home-care plan detailing diagnosis, medications, treatments and psychosocial recom mendations should be provided. Without a written plan, patients or caregivers may forget or confuse skin care recommendations (24). When a treatment is failing, ask about the possible causes and discuss them openly, trying to find solutions or alternatives. Remember to explore possible fears or inconveniences associated with the treatment. The dermatologist needs to acquire the skills in addressing these practical aspects that will improve the patientdoctor relationship and translate into better adherence and outcomes (23).

PSYCHOTHERAPY Psychological intervention can range from a short psychoeducation program to daily therapy sessions focusing on the specific needs of each family (24).

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Cristiana Voicu, Francoise Poot, Lucia Tomas-Aragones, Uwe Gieler

In the four-step process of Therapeutic Pa tient Education (TPE), the first step is aimed at understanding what the patient already knows (believes, fears and hopes) in order to determine his/her difficulties and resources. In this first step, barriers to adherence are identified. In the second step, educational objectives are discussed and decided with the patient. The third step is about acquiring the necessary skills to achieve the objectives. All sorts of programs may be necessary in this third step. Finally, the fourth step is the assessment of the TPE (25). Both children and families benefit from some type of psychological support, either in group format or in individual sessions. However, when there are no mental health professionals in the team to offer this support, the use of stories can prove helpful in order to explain the condition to the child, establish a correct self-perception with reference to the skin condition, try to break the itchscratch cycle, and improve treatment adherence. The use of stories has proven to reduce stigma and increase understanding of the illness, as well as to introduce behavioral changes, facilitate education and improve self-esteem (26). The use of relaxation with imagery has also proven to be effective in children suffering of AD, as it can reduce itchiness and thus, scratching (27). While the evidence base for managing medical treatments for AD is robust, a recent Cochrane Review update (2014) (28) reveals a dearth of evidence for interventions to meet the psychological and educational needs of parents and children with AD. This update concludes that there is a potential for health visitors and school nurses to work collaboratively with dermatologists and psychologists on future developments in psychological and educational interventions for AD.

MEASURES TO INFLUENCE THE ITCH/SCRATCH CIRCLE The itch-scratch cycle is responsible for much of the misery and chronicity of atopic dermatitis, emotional factors can cause and frequently heighten the itching and scratching behavior, both leading to serious impairment on QoL. Negative effects of pruritus include sleep disorders, anxiety, depression, financial costs, helplessness, frustration, and suicidal thoughts (9). Minimizing scratching is usually one of the main treatment goals and the techniques used vary depending on the age of the child, but may include distraction, habit reversal, cognitive therapy, biofeedback and hypnosiss (24). As mentioned in the European Guidelines of Itch (29) evaluation of the biographical aspects in itch patients is the first step into a psychosomatic explanation of itch. Special techniques to reduce itch in AD patients are relaxation methods like Jacobsen muscle relaxation (30) and behavioral approaches of habit reversal techniques (31). The habit reversal techniques were introduced into the management of chronic itch in the early 70’s (32,33) and

well established into the skin pruritus management in education programmes (34). Other aspects were developed to reinforce procedures by mothers of AD children (35).

MEASURES TO REDUCE NEGATIVE EFFECTS ON SOCIAL RELATIONSHIPS The impairment on social relationships are well-known in AD (36) and the measures to reduce negative effects are developed but rarely proved in controlled studies. The measures which look helpful are, beside habit reversals techniques, the psychotherapy approaches with behavior therapy and psychodynamic therapies. In behavior therapy the social relationships are mostly reinforced by learning social communication with role-plays as they were used in the education programs (34,36,37). In psychodynamic therapies the biographical aspects and learned interactions with significant others are mostly the main topics in the therapy sessions (38).

PATIENT EDUCATION PROGRAMS Although AD is primarily a condition in small children, it affects the whole family, and education concerning the disease and its management is usually needed (38). Educational programs provide information on the disease and aim to improve patients’ skills in self-management of the condition. An important aim is to improve treatment compliance and thereby improve eczema status. These programs usually include background information on the etiology, epidemiology and results of recent research on AD. Topics such as the clinical features of AD and its complications, particularly infections and exacerbating factors are approached. Emphasis should be placed on disease management, including use of moi sturizers, medical treatment, and the avoidance of exacerbating factors. Stress control techniques should also be taught, as well as the principals of behavioral approaches and interventions to deal with problem behavior in children (38). Worldwide, there is a diverse spectrum of atopic dermatitis educational programs raging from group lecture models in Asia to individualized approaches in Canada. In Europe, such group approaches have been implemented in Germany and France. The patient education program that was tested in the German Atopic Dermatitis Intervention Study (GADIS) was found to have positive effects on disease severity, satisfaction with treatment and costs, coping behavior of children, parental management of the disease, and hospitalization rates. The German Eczema School Program is an interdisciplinary program that has developed 10 academies in Germany with widespread work shops to train physicians to prepare AD education programs in their own medical centers (39, 40). Taking things further, age related educational programs for the control of atopic dermatitis in children and adolescents have been developed M a rc h 2 0 1 5

Psycho-dermatology and proved to be significantly more effective than the conventional treatments. Therefore such programs should be considered and be introduced into routine management of atopic dermatitis in children and their parents (41).

CONCLUSIONS AD is one of the most common chronic inflammatory skin diseases, usually starting in early infancy, posing an important burden on both the patient and his family. This is the reason why it is extremely important for dermatologists, allergologists, pediatricians and other healthcare professionals that treat such patients to go beyond the diagnostic label and try to asses the psychological suffering in each individual case. Even in patients with a mild presentation of AD, the psychosocial and economic burden of the disease can be profound (7). The relationship between patient and healthcare provider is important especially in clinical dermatology, because psychological problems are often associated

Beyond childhood atopic dermatitis - psychodermatological aspects

with skin conditions. As a consequence, high-quality consultations (7) con sisting of multidisciplinary treat ment programs should include the pediatrician, a dermatologist, and a psychologist or family therapist (9). In addition, the CALM-IT (Course of Advanced Learning for the Management of Itch) Task Force, an interdisciplinary group of experts specializing in pruritus treatment, which convened in Berlin in 2012, brought to attention a few more important aspects: the need for more integrated QoL tools that consider both the child and the family, the need to improve access to multidisciplinary treatment programs, and the need to provide rapid itch control and to develop more targeted therapies for pruritus that are safe for infants and children (9). This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliography 1. Suarez A.L., Feramisco J.D., Koo J., Steinhoff M. Psychoneuroimmunology of psychological stress and atopic dermatitis: pathophysiologic and therapeutic updates. Acta Derm Venereol. Jan 2012; 92 (1):7-15. 2.Flohr C.,Mann J.New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis.Allergy 2014; 69: 3-16. 3. Da Veiga S.P.Epidemiology of atopic dermatitis:a review. Allergy Asthma Proc. 2012 May-Jun; 33(3): 227-34. 4. Elias P.M., Steinhoff M. Outside to inside (and now back to outside) pathogenic mechanisms in atopic dermatitis.J Invest Dermatol 2008; 128(5): 1067. 5. Palmer C.N.A., Irvine A.D.,Terron-Kwiatkowski A., Zhao Y., Liao H. et all. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nature Genetics 38, 441 - 446 (2006). 6. Chan L.S.Atopic dermatitis in 2008; Curr Dir Autoimmun 2008; 10:76. 7. Senra M.S.,Wollenberg A. Psychodermatological aspects of atopic dermatitis.Br J Dermatol 2014 Jul; 170 Suppl 1:38-43. 8.ReichA.,Heisig M., Phan N.Q., Taneda K.,Ta K.VisualAnalogue Scale: Evaluation of the Instrument for the Assessment of Pruritus.Acta Derm Venereol 2012; 92: 449–581. 9. Metz M., Wahn U., Gieler U., Stock P., Schmitt J., Blume-Peytavi U. Chronic pruritus associated with dermatologic disease in infancy and childhood: Update from an interdisciplinary group of dermatologists and pediatricians. Pediatric Allergy and Immunology Volume 24, Issue 6, pages 527–539, September 2013. 10. Niemeier V., Kupfer J., Gieler U. Acne vulgaris – Psychosomatic aspects. J Dtsch Dermatol Ges. 2006 Dec;4(12):1027-36. 11. Chamlin SL, Cella D, Frieden IJ, Williams ML, Mancini AJ et all. Development of the Childhood Atopic Dermatitis Impact Scale: initial validation of a quality-of-life measure for young children with atopic dermatitis and their families.J Invest Dermatol. 2005 Dec;125(6):1106-11. 12. Lewis-Jones M S, Finlay A Y, Dykes P J. The Infants’ Dermatitis Quality of Life Index. Br J Dermatol 2001 144: 104-10. 13. Lawson, Lewis-Jones, Finlay, Reid, Owens. The family impact of childhood atopic dermatitis: The Dermatitis Family Impact Questionnaire. British J Dermatol Vol 138, issue 1, 107-113,Yan 1998. 14. Dedington S.R., Basra M.K., Finlay A.Y., Salek M.S.The Dermatitis Family Impact questionnaire: a review of its measurement properties and clinical application.BrJ Dermatol 2013Jul; 169 (1):31-46. 15. Balkrishnan R., Housman TS., Carroll C., Feldman SR., Fleischer AB. Disease severity and associated family impact in childhood atopic dermatitis.Arch Dis Child 2003; 88:423-427. 16. Genogram. www.wikipedia.org (accesed 26.11.2014). 17. Genogram. http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/genogram. (accesed 26.11.2014) 18. Yagmaie P., Koudelka CW, Simpson EL. Mental Health comorbidities in patients with atopic dermatitis.J Allergy Clin Immunol 2013, febr;131 (2):428-33. 19.Lewis- Jones S.Quality of life and childhood atopic dermatitis: the misery of living with childhood eczema. Int J of Clinical Practice, vol 60, issue 8, aug 2006, 984-992. 20. Madhulika A. Gupta, Aditya K. Gupta. Psychiatric and Psychological Comorbidity in Patients with Dermatologic Disorders.Am J of Cl Derm, dec 2003, vol 4, issue 12, 833-842. 21. Poot F. , Antoine E., Gravellier M., Hirtt J. et all. A Case-control Study on Family Dysfunction in Patients with Alopecia Areata, Psoriasis and Atopic Dermatitis. Acta Derm Venereol 2011; 91: 415–421. 22. Catherine Jane Golics C.J., Basra M.K.A., Salek M.S., Finlay A.Y. The impact of patients’ chronic disease on family quality of life: an experience from 26 specialties. International Journal of General

Medicine 2013:6 787–798. 23. Ou H-T., Feldman SR., Balkrishnan R. Understanding and Improving Treatment Adherence in Pediatric Patients. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:137-140. 24. Boguniewicz M., Nicol N., Kelsay K., Leung DYM. A Multidisciplinary Approach to Evaluation and Treatment of Atopic Dermatitis. Semin Cutan Med Surg 2008; 27:115-127. 25. Barbarot S., Stalder JF. Therapeutic patient education in atopic eczema. British Journal of Dermatology 2014; 170 (Suppl. s1):44-48. 26. Naidoo RJ., Williams HC. Therapeutic Use of Stories for Children with Atopic Eczema and Other Chronic Skin Conditions. Pediatric Dermatology 2013; Vol. 30, No. 6 pages 765-767. 27. Horne D J de L. The effects of relaxation with and without imagery in reducing anxiety and itchy skin in patients with eczema. Behavioural and Cognitive Psychotherapy 1999; 27:143-151. 28. Farasat H. Cochrane Review update: psychological and educational interventions for atopic eczema in children. Community Practitioner 2014; 87:9 29. Weisshaar E, Szepietowski JC, Darsow U, Misery L, Wallengren J, Mettang T, Gieler U, Lotti T, Lambert J, Maisel P, Stret M, Greaves MW, Carmichael A, Tschachler E, Ring J, Ständer S. European Guideline on Chronic Pruritus.Acta Derm Venereol 2012; 92:563-581. 30. Byung Gi Bae, Sang Ho Oh, Chang Ook Park, Seongmin Noh, Ji Yeon Noh, Kyung Ran Kim and Kwang Hoon Lee. Progressive Muscle Relaxation Therapy for Atopic Dermatitis: Objective Assessment of Efficacy.Acta Derm Venereol 2012; 92: 57–61. 31.ChidaY,SteptoeA,Hirakawa N,Sudo N,Kubo C.The Effects of psychological intervention on atopic dermatitis.A systematic review and meta-analysis. Int Arch Allergy Immunol 2007; 144: 1-9. 32.Bar L,Kuypers B.Behaviour therapy in dermatological practice.Br J Dermatol 1973; 88: 591-598. 33. Azrin N, Nunn R. Habit reversal treatment of eliminating nervous habits and tics. Behav Res & Therapy 1973; 11:619-628. 34. Staab D., Diepgen T.L.,Fartasch M., Kupfer J., Lob-Corzilius T. et all. Age related, structured educational programmes for the management of atopic dermatitis in children and adolescents: multicentre, randomised controlled trial BMJ 2006;332;933-938 35. Allen K, Harris F. Elimantion of a child’s excessive scratching by training the mother in reinforcement procedures. Behav Res & Therapy 1966; 4: 79.84. 36.Carroll CL,Balkrishnan R,Feldman SR,FleischerAB Jr,Manuel JC.The burden of atopic dermatitis: impact on the patient, family, and society. Pediatr Dermatol. 2005; 22(3):192-9. 37. Wenninger K, Kehrt R, Von Rueden U et al. Structured parent education in the management of childhood AD. The Koblenzer CS, Koblenzer PJ. Chronic intractable atopic eczema. Arch Dermatol 1988:124:1673-7. 38. Agner, T. 7. Compliance among patients with atopic eczema. Acta Derm Venereol 2005; Suppl. 215:33-35 39. Schut C., Mahmutovic V., Gieler U., Kupfer J. Patient education programs for childhood atopic ermatitis: who is interested? Journal of the German Society of Dermatology. 2012 • 10:657– 661. 40.Joerg Kupfer J.,Gieler U.,Diepgen T.L.,Fartasch M.,Lob-Corzilius T.Structured education program improves the coping with atopic dermatitis in children and their parents—a multicenter, randomized controlled trial.Journal of Psychosomatic Research (cauta referita online). 41. Staab D., Diepgen T.L.,Fartasch M., Kupfer J., Lob-Corzilius T. et all. Age related, structured educational programmes for the management of atopic dermatitis in children and adolescents: multicentre, randomised controlled trial BMJ 2006;332;933-938 42. Weisshaar E, Gieler U, Kupfer J, Furue M, Saeki H et all. Questionnaires to assess chronic itch: a consensus paper of the special interest group of the International Forum on the Study of Itch. Acta Derm Venereol. 2012 Sep;92(5):493-6

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Cristiana Voicu, Francoise Poot, Lucia Tomas-Aragones, Uwe Gieler

M a rc h 2 0 1 5

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Up to date

Coman Oana Andreia, Ungureanu Ana-Mihaela, Coman Laura Ioana

ATOPIC DERMATITIS AND SKIN MICROBIOME – NEW THERAPEUTIC APPROACHES DERMATITA ATOPICĂ ȘI MICROBIOMUL CUTANAT – NOI ABORDĂRI TERAPEUTICE Coman Oana Andreia1, Ungureanu Ana-Mihaela2, Coman Laura Ioana3 1. MD PhD, Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Medicine and Pharmacy “Carol Davila”, Bucharest, MD, Clinical Hospital of Infectious and Tropical Diseases „Dr. Victor Babeş”, Bucharest; 2. MD, Clinical Hospital of Infectious and Tropical Diseases „Dr. Victor Babeş”, Bucharest; 3. MS, Faculty of Medicine, University of Medicine and Pharmacy “Carol Davila”,Bucharest Corresponding author: Coman Oana Andreia Av. Muntenescu Ion Str, 020171, Bucharest, Romania; E-mail: andreia.coman@gmail.com

Open Access Article

Abstract Keywords: atopic dermatitis, microbiome, Vitreoscilla filiformis

Atopic dermatitis (AD) is the most common skin disease in childhood, but it has been shown that the atopic march can occur at any age. If AD cannot be controlled by topical therapy, systemic therapy should be considered. Also it is important to prevent relapses with an adequate treatment. Human microbiome is a very complex symbiotic ecosystem of commensal microorganisms, which is in homeostasis with the host, representing an entire living organism in our body. Skin microbiome includes bacteria, viruses, fungi and protozoa. Microbiome has a major impact on body functions providing anti-infectious protection, reactivity of the immune system and sometimes can augment the susceptibility to auto-inflammatory diseases. On the skin, microbiome has two ubiquitous members represented by Staphylococcus epidermidis and Propionibacterium acnes. Imbalance of skin microbiome or dysbiosis may help maintain the vicious circle of atopy. A possible favorable role of emollients was observed, regarding the relief of symptoms of atopic dermatitis, by increasing microbial diversity. Composition of these emollients improved by adding extracts of saprophytic bacteria. One such example materialized in practice is Vitreoscilla filiformis bacterial lysate grown in La Roche Posay thermal water (Aqua Posae Filiformis). This approach allows stimulating the immune system of the skin in parallel with the regulation of cutaneous homeostasis, which would break the pathologic vicious circle of atopic dermatitis.

M a rc h 2 0 1 5

Cite this article: Coman Oana Andreia, Ungureanu Ana-Mihaela, Coman Laura Ioana: Atopic dermatitis and skin microbiome – new therapeutic approaches. RoJCED 2015; 1(1):17-22

Up to date

Atopic dermatitis and skin microbiome – new therapeutic approaches

Rezumat Cuvinte-cheie: dermatita atopică, microbiom, Vitreoscilla filiformis

Dermatita atopică (DA) reprezintă cea mai frecventă afecțiune cutanată a copilariei, însă s-a arătat că terenul atopic poate să apară la orice vârstă. Dacă DA nu poate fi controlată cu terapie topică, tratamentul sistemic trebuie luat în considerare. De asemenea, este importantă prevenția recăderilor cu un tratament corespunzător. Microbiomul uman este un ecosistem foarte complex, simbiotic, al microorganismelor comensale, care se află în homeostazie cu gazda, reprezentând un întreg organism viu din corpul nostru. Microbiomul cutanat include bacterii, virusuri, fungi și protozoare. Microbiomul are un impact major asupra funcțiilor organismului asigurând protecția antiinfecțioasă și reactivitatea sistemului imun și uneori poate favoriza predispoziția pentru afecțiuni autoinflamatorii. La nivel cutanat, microbiomul are doi membri ubicuitari reprezentați de Staphylococcus epidermidis și Propionibacterium acnes. Dezechilibrul microbiomului cutanat sau disbioza de la nivelul pielii poate contribui la menținerea cercului vicios al atopiei. S-a observat un posibil rol favorabil al unor emoliente în ameliorarea simptomatologiei din dermatita atopică, în speță pentru creșterea diversității microbiene. În consecință s-a îmbunătățit compoziția acestor emoliente prin adăugarea extractelor unor bacterii saprofite. Un astfel de exemplu concretizat în practică este lizatul bacteriei Vitreoscilla filiformis cultivat în apă termală La Roche Posay (Aqua Posae Filiformis). Această abordare permite stimularea sistemului imun al pielii în paralel cu reglarea homeostaziei cutanate, fapt care ar întrerupe cercul vicios fiziopatologic al dermatitei atopice.

Dermatita atopică (DA) este o boală cutanată inflamatorie cronică care afectează semnificativ calitatea vieții, atât prin simptomatologie, cât și prin infecțiile secundare (1). Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică (EAACI) a sugerat o definiție a atopiei: „atopia este o tendință personală sau familială de a produce anticorpi IgE ca răspuns la doze mici de alergeni, de obicei proteine, și de a dezvolta simptome tipice de astm, rinoconjunctivită sau eczemă / dermatită” (2). DA se caracterizată prin piele uscată (xeroză) și pierdere crescută de apă transepidermic. Un simptom cheie este pruritul; în faza acută pot fi prezente eritem, papule, vezicule, cruste și edem, în timp ce îngroșarea, lichenificarea și descuamarea pielii sunt caracteristice fazei cronice. În ultimii ani, s-a pus accentul pe DA, fiind con siderată o problemă de sănătate publică asociată cu un risc crescut de a dezvolta alergii alimentare, astm și rinită alergică. Din a doua parte a secolului trecut, prevalența DA a crescut și a devenit o problemă sem nificativă clinic, în special la sugari si copii mici (3). Se pare că peste 50 milioane de oameni din Europa sunt afectați de probleme ale pielii atopice, cu o prevalență mai mare în rândul copiilor

(15-30%), față de adulți (2-10%). La 45% dintre copii, DA debutează în primele 6 luni de viață, la 60% în primul an de viață și la 85% debutează înainte de vârsta de 5 ani. DA poate să dispară cu timpul, însă 40-60% dintre pacienții copii și adolescenți continuă să prezinte simptome mai târziu in viață (4). Cauzele dermatitei atopice sunt necunoscute, se pare ca boala este rezultatul unei combinații dintre factorii genetici si factorii de mediu. Dermatita atopică este în continuă creștere în țările industrializate, prin influența factorilor de mediu (urbanizare, poluare etc) sau a unor factori ce țin de calitatea vieții (obiceiuri alimentare, de igienă, fumatul activ sau pasiv). DA poate fi văzută ca o combinație între o imunitate înnăscută și dobândită afectate care interacționează împreună în cadrul unui sistem imunitar cutanat cu funcția de barieră suboptimală (5). Prezentarea antigenului mediată de IgE legate la receptorul de mare afinitate IgE (FceRI) de pe celulele dendritice epidermale este un aspect important al patogenezei, cel puțin în cazul DA extrinseci (6). De asemenea, pacienții cu DA sunt susceptibili la infecții cutanate produse de stafilococul auriu, acestea putând conduce, în unele cazuri, la forme severe de boală.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Coman Oana Andreia, Ungureanu Ana-Mihaela, Coman Laura Ioana

Diagnosticul bolii se bazează pe aspectul clinic, existând criterii majore (prurit intens, rash la nivelul zonelor de elecție, simptome cronice și cu apariție bruscă, istoric personal sau familial de boală atopică) și minore (xeroză cutanată, Ig E serice crescute, hiperliniaritate palmo-plantară, pliul Dennie-Morgan, dermatografism alb, teste cutanate pentru atopie pozitive), care orientează diagnosticul. Diagnosticul diferențial al bolii se face cu: dermatită seboreică, dermatită de contact, dermatită iritativă, scabie, lichen simplex cronic, eczemă numulară, sindrom Wiskott-Aldrich, granulomatoză cronică, etc. Pentru a determina extinderea și severitatea bolii se folosește scorul SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis). Dermatologii utilizează acest scor înainte și după terminarea tratamentului pentru a determina eficacitatea acestuia. În ceea ce privește tratamentul dermatitei atopice sunt descrise o varietate largă de mo dalități. O combinație de terapie cu emoliente,

antiinflamatorii și antimicrobiene este considerată optimă pentru majoritatea pacienților aflați în puseu acut al bolii (7,8). Emolientele constituie baza de tratament pentru formele acute și cronice de boală, dar cei mai multi pacienti necesită, de asemenea, terapie antiinflamatoare, fie cu corticosteroizi topici sau inhibitori de calcineurină topici pentru gestionarea episoadelor acute (9). Corticosteroizii topici au rămas standardul de aur de tratament antiinflamator de la introducerea hidrocortizonului în anii 1950 (10). Dacă dermatita atopică nu poate fi controlată cu terapie topică, tratamentul sistemic trebuie luat în considerare (11). (tabelul 1) Pacienții cu forme severe de boală sunt, în principal, cei cu debut precoce, cei cu leziuni cutanate generalizate și cu evoluție continuă (12). Microbiomul uman (din greacă micro-mic, biosviață) reprezintă totalitatea microbilor și elementelor genetice ale acestora aflați în cadrul unui mediu particular. Microbiomul uman este un ecosistem

Tabelul 1. Principalele clase de substanțe medicamentoase indicate în tratamentul sistemic al dermatitei atopice13 Abordare terapeutica

Substante medicamentoase

Comentarii

Imunomodulare/ imunosupresie

Corticosteroizi

În puseele acute, 0.75–1 mg/kg/zi, 7–10 zile, în terapie pe termen scurt.

Ciclosporină

Inițial 3–5 mg/kg/zi, apoi se administrează cea mai mică doză eficientă, fiind o terapie pe termen lung.

Azatioprină

Micofenolat mofetil

Studii efectuate pentru copii și adulți, dozele se adaptează la activitatea tiopurin metiltransferazei. Doza inițială 2 g/zi, doza de intreținere 1g/zi

Metotrexat

7.5–25 mg/sapt; studii efectuate pentru copii și adulți

Alitretinoin

Aprobat pentru tratamentul eczemelor palmare severe,10–30 mg/zi; teratogenic

Imunoglobuline i.v

Rezultate controversate în DA

Anti-CD20, rituximab

In DA moderată-severă; studii în desfășurare

Anti-IL-5 : mepolizumab

Efect moderat la doza de 2 x 750 mg

Anti-IgE, omalizumab

Rezultate controversate

Antagonist anti- receptor IL-6

Eficient, risc crescut de infectii severe

Antimicrobiene

Antibiotice Antivirale

In suprainfectii bacteriene severe Pentru eczema herpetică

Vitamine

Vitamina D

Rezultate controversate

Biologice

M a rc h 2 0 1 5

Up to date

Atopic dermatitis and skin microbiome – new therapeutic approaches

Figura 1. Principalele clase de microorganisme ce constituie microbiomul cutanat – caracteristici în funcție de localizarea anatomică (după Grice and Segré, Ann Rev Genomics Hum Gen, 2012)(25) foarte complex, simbiotic, al microorganismelor comensale, care se află în homeostazie cu gazda, reprezentând un întreg organism viu din corpul nostru. În timp ce fiecare celulă din corp care conține moștenirea genetică constituie primul genom, putem spune că microbiomul este al doilea genom. Acest microbiom este caracteristic fiecărei celule în parte, putând fi comparat cu o amprentă sau o semnătură. După naștere, pielea umană se colonizează cu diverse microorganisme care în timp formează un ecosistem complex constituit din microorganisme indigene (rezidente) sau tranzitorii(14). Compoziția acestei comunități microbiene este diferită atât între diferiți oameni cât și în cadrul aceluiași individ, în funcție de diverși factori de mediu sau fiziologici cum ar fi vârsta, statusul hormonal, umiditatea locală, localizarea anatomică, producția de se bum și sudoare etc (figura 1). Această comunitate microbiană, denumită microbiom cutanat, include bacterii, virusuri, fungi și protozoare, iar stabilitatea sa se datorează echilibrului dintre proporția germenilor comensali și capacitatea de apărare a gazdei. Se știe că bariera cutanată este dublă: una fizică, mecanică, reprezentată de stratul cornos,

care are o temperatură mai redusă, o ușoară aciditate, asigurând și un mediu uscat, ce reduce proliferarea unor microorganisme și alta chimică, ce constă în variate molecule de apărare sintetizate de celulele epiteliale (ex. peptide antimicrobiene, proteaze, citokine și chemokine). Microbiomul are un impact major asupra funcțiilor organismului asigurând protecția anti infecțioasă și reactivitatea sistemului imun și uneori poate favoriza predispoziția pentru afecțiuni autoinflamatorii. La nivel cutanat, micro biomul are 2 membri ubicuitari reprezentați de Staphylococcus epidermidis, care are capacitatea de a produce substanțe antimicrobiene și Propionibacterium acnes, care produce acizi grași cu lanț ușor sub acțiunea unor lipaze de la nivelul foliculilor pilosebacei, având în plus și proprietăți imunomodulatorii. Aceste calități sunt favorabile prin potențarea componentelor înnăscute ale gazdei de apărare imună, menținând compoziția unui microbiom cutanat sănătos (15). Se pare că pe pielea umană sănătoasă pot fi găsite aproape 1 miliard de bacterii pe cm2, grupate în peste 1000 de specii. Aceste specii codifică de 150 ori mai multe gene decât cele prezente în genomul uman.(16) Din punct de vedere biologic, bacteriile sunt grupate conform regulilor taxonomice în regn –

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Coman Oana Andreia, Ungureanu Ana-Mihaela, Coman Laura Ioana

Figura 2.

Microbiomul cutanat și funcția de barieră a pielii

domeniu – încrengătură – clasă – ordin – familie – gen – specie. La nivelul pielii predomină 3 încrengături: Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria. Cel mai răspândit gen este Staphylococcus, care aparține încrengăturii Firmicutes. În cadrul genului Staphylococcus, specia cea mai întâlnită la nivelul pielii sănătoase este Staphylococcus epidermidis. (17, 18) În ultimii ani tot mai multe studii au avut ca obiectiv cercetarea unei eventuale legături dintre microbiomul cutanat și apariția unor pusee de dermatită atopică (figura 2). S-a emis ipoteza că modificarea diversității microbiene cutanate poate preceda erupțiile de atopie. Este de presupus că orice dezechilibru în microbiomul cutanat poate duce la posibilitatea apariției unor suprainfecții bacteriene la nivelul pielii (19). Astfel s-a constatat că înainte de erupție diversitatea florei microbiene saprofite cutanate începe să scadă, fiind urmată rapid de creșterea proporției de stafilococi, moment în care se declanșează erupția cutanată. O dată cu reducerea intensității erupției, proporția stafilococilor începe să scadă, în paralel cu creșterea diversității microbiene și revenirea microbiomului la compoziția sa normală, fiziologică. Din aceste date se poate concluziona că dezechilibrul microbiomului cutanat sau disbioza de la nivelul pielii poate contribui la menținerea cercului vicios al atopiei. În 2012 s-a încercat cartografierea microbiomului în dermatita atopică, pornindu-se de la următoarele ipoteze de lucru: - microbiomul unei leziuni atopice este diferit de cel al pielii perilezionale, la același pacient? - microbiomul pielii atopice este modificat în urma aplicării unui emolient? Studiul (20) s-a bazat pe urmărirea unui număr de 50 pacienți atopici la care s-au realizat prelevări

prin tehnici aseptice, cu tampoane sterile, din zone lezionale și non-lezionale; ulterior a fost extras din fiecare prelevat ADN-ul purificat, atât de la nivelul celulelor microbiene cât și al celulelor umane. În continuare, ADN-ul bacterian a fost prelucrat prin tehnica de amplificare genică PCR 16SrARN, în scopul identificării secvențelor genice bacteriene. Această analiză a fost efectuată înainte și după aprox. 3 luni de tratament cu un emolient (în speță Lipikar Balsam AP). Rezultatele au confirmat ipoteza diversității microbiomului, independent de bogăția sa, ca indicator al pielii sănătoase. La pacienții atopici diversitatea microbiană de la nivelul pielii a fost mai scăzută, scăderea ei fiind direct proporțională cu severitatea dermatitei atopice. În tratamentul pacienților cu dermatită atopică s-a aplicat un emolient care s-a observat că a influențat microbiomul cutanat, prin reducerea semnificativă a tuturor stafilococilor (epidermidis, aureus, haemolyticus). S-a demonstrat pentru prima oară că tratamentul cu un emolient modifică diversitatea microbiană redusă asociată leziunilor atopice, cu reducerea proporției de stafilococi și restaurarea unei microflore diversificate (creșterea predominanței Corynebaterium sp sau Sterotrophomonas sp.). În legătură cu posibilul rol favorabil al unor emoliente în ameliorarea simptomatologiei din dermatita atopică, în speță pentru creșterea di versității microbiene, s-a pus problema îmbunătățirii compoziției acestor emoliente prin adă ug area extractelor unor bacterii saprofite. Un astfel de exemplu concretizat în practică este lizatul bacteriei Vitreoscilla filiformis cultivat în apă termală La Roche Posay, sau Aqua Posae Filiformis, care este rodul a 26 de ani de cercetare și a făcut obiectul a multor patente de invenții. În acest sens, dacă ar fi să M a rc h 2 0 1 5

Up to date

Atopic dermatitis and skin microbiome – new therapeutic approaches

trecem în revistă cele mai semnificative studii publicate în literatura de specialitate pe acest subiect, sunt de menționat cele din 2008 ale lui Gueniche A et. Col (21) care au demonstrat efectele benefice ale lizatului bacterian Gram negativ nonpatogen în dermatita atopică într-un studiu clinic prospectiv, dublu orb, randomizat. Un al 2-lea studiu din 2013 (22) a demonstrat efectele acestui extract de V.F. de activare a potențialului cutanat endogen antioxidant și antimicrobian prin intermediul unei căi metabolice în legătură cu receptori Toll-like2 și a proteinkinazei C. Mai mulți autori au demonstrat într-un studiu publicat în Journal of Investigative Dermatology în 2014 (23) că efectul acestor bacterii non-patogene de reducere a procesului inflamator în dermatita atopică se datorează inducerii producerii de IL10 de către celulele dendritice precum și de apariția de celule regulatoare TR1. În sfârșit, un alt studiu interesant este cel al lui Nakatsugi T. și Gallo R. publicat tot în 2014 în JID (24) care arată că microbiomul cutanat este un factor natural de apărare al pielii, care controlează răspunsul imun cutanat. Se conturează astfel noi strategii terapeutice în tratarea afecțiunilor inflamatorii cutanate.

În concluzie, în urma rezultatelor prezentate în multiple studii din literatura de specialitate se conturează că o abordare terapeutică rațională a dermatitei atopice ar putea consta în modularea microbiomului cutanat, cu creșterea diversității speciilor bacteriene care îl compun, în paralel cu reducerea proporției de stafilococi patogeni. Această abordare ar permite și stimularea sistemului imun al pielii în paralel cu reglarea homeostaziei cutanate, fapt care ar întrerupe cercul vicios fiziopatologic al dermatitei atopice. Nu în ultimul rând, se poate presupune că reechilibrarea microbiomului cutanat prin aplicarea unor emoliente care să conțină lizate ale unor bacterii saprofite este o abordare mult mai rațională comparativ cu utilizarea unui antibiotic clasic care distruge bacteriile neselectiv și aleator, mai ales în cazul în care nu este demonstrată prezența unei infecții cutanate.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliografie 1. Deckers IA, McLean S, Linssen S, Mommers M, van Schayck CP, Sheikh A. Investigating international time trends in the incidence and prevalence of atopic eczema 1990–2010: a systematic review of epidemiological studies. PLoS One 2012;7:e39803. 2. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56:813–824. 3. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006;368:733–743 4. Garmhausen D, Hagemann T, Bieber T, Dimitriou I, Fimmers R, Diepgen T et al. Characterization of different courses of atopic dermatitis in adolescent and adult patients. Allergy 2013;68:498–506. 5. Wollenberg A, Rawer HC, Schauber J. Innate immunity in atopic dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 2011;41:272–281. 6. Maurer D, Fiebiger E, Ebner C, Reininger B, Fischer GF, Wichlas S et al. Peripheral blood dendritic cells express FceRI as a complex composed of FceRIa and FceRIc-Chains and can use this Receptor for IgEmediated Allergen presentation. J Immunol 1996;157:607– 616. 7. Darsow U, Wollenberg A, Simon D, Taieb A, Werfel T, Oranje A et al. Difficult to control atopic dermatitis. World Allergy Organ J 2013;6:6. 8. Wollenberg A, Schnopp C. Evolution of conventional therapy in atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am 2010;30:351–368. 9. Alchorne MM, Da CP, Cestari S et al. A multicenter, comparative, open-labelled, randomized study of tolerability and efficacy of methylprednisolone aceponate and mometasone furoate in children from 2 to 14 years of age suffering from atopic dermatitis. Ped Mod 2003; 39:275–280. 10. Korotky NG, Taganov AV, Shimanovsky NL. Use of Advantan in the treatment of atopic dermatitis in children. Pediatriya 2000; 5: 75–78. 11. Ring J, Alomar A, Bieber T, Deleuran M, Fink-Wagner A, Gelmetti C et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:1045–1060. 12. Ring J, Alomar A, Bieber T, Deleuran M, Fink-Wagner A, Gelmetti C et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:1176–1193. 13. Simon D, Bieber T. Systemic therapy for atopic dermatitis. Allergy 2014; 69: 46–55. 14. Rosenthal, M., Goldberg, D., Aiello, A., Larson, E. and Foxman, B.,. Skin microbiota: Microbial community structure and its potential association with health and disease. Infection, Genetics and Evolution 2011; 11: 839-848.

15. Christensen J.M. and Brüggemann H. Bacterial skin commensals and their role as host guardians Beneficial Microbes, 2014; 5(2): 201-215 Wageningen Academic P u b l i s h e r s. 16. Bäckhed, F. Host responses to the human microbiome. Nutrition Reviews 2012; 70: S14-S17. 17. Iwase T, Uehara Y, Shinji H, Tajima A, Seo H, Takada K, Agata T, Mizunoe Y. Staphylococcus epidermidis esp inhibits Staphylococcus aureus biofilm formation and nasal colonization. Nature. 2010 May 20;465(7296):346-18. 18. Cogen AL, Yamasaki K, Muto J, Sanchez KM, Crotty Alexander L, Tanios J, Lai Y, Kim JE, Nizet V, Gallo RL. Staphylococcus epidermidis antimicrobial delta-toxin (phenolsoluble modulin-gamma) cooperates with host antimicrobial peptides to kill group A Streptococcus. PLoS One. 2010 Jan 5;5(1):e8557. doi: 10.1371/journal. pone.0008557. 19. Kong HH, Oh J, Deming C, Conlan S, Grice EA, Beatson MA, Nomicos E, Polley EC, Komarow HD; NISC Comparative Sequence Program, Murray PR, Turner ML, Segre JA. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 2012 May;22(5):850-9. doi: 10.1101/gr.131029.111. Epub 2012 Feb 6. 20. Seite S, Flores GE, Henley JB, Martin R, Zelenkova H, Aguilar L, Fierer N. Microbiome of affected and unaffected skin of patients with atopic dermatitis before and after emollient treatment. J Drugs Dermatol. 2014 Nov 1;13(11):1365-72. 21. Gueniche A, Knaudt B, Schuck E, Volz T, Bastien P, Martin R, Röcken M, Breton L, Biedermann T. Effects of nonpathogenic gram-negative bacterium Vitreoscilla filiformis lysate on atopic dermatitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Br J Dermatol. 2008 Dec;159(6):1357-63. doi: 10.1111/j.13652133.2008.08836.x. Epub 2008 Sep 15. 22. Mahe YF, Perez MJ, Tacheau C, Fanchon C, Martin R, Rousset F, Seite S. A new Vitreoscilla filiformis extract grown on spa water-enriched medium activates endogenous cutaneous antioxidant and antimicrobial defenses through a potential Toll-like receptor 2/protein kinase C, zeta transduction pathway.Clin Cosmet Investig Dermatol. 2013 Aug 30;6:191-6. doi: 10.2147/CCID.S47324. eCollection 2013. 23. Volz T, Skabytska Y, Guenova E, Chen KM, Frick JS, Kirschning CJ, Kaesler S, Röcken M, Biedermann T Nonpathogenic bacteria alleviating atopic dermatitis inflammation induce IL-10-producing dendritic cells and regulatory Tr1 cells.J Invest Dermatol. 2014 Jan;134(1):96-104. doi: 10.1038/jid.2013.291. Epub 2013 Jun 28. 24. Nakatsuji T, Gallo RL Dermatological therapy by topical application of non-pathogenic bacteria. J Invest Dermatol. 2014 Jan;134(1):11-4. doi: 10.1038/jid.2013.379. 25. Grice EA and Segre JA. The human microbiome: our second genome. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012;13:151-70. doi: 10.1146/annurevgenom-090711-163814. Epub 2012 Jun 6.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Coman Oana Andreia, Ungureanu Ana-Mihaela, Coman Laura Ioana

Creaţie & DTP Servicii complete de grafică computerizată pentru realizarea de publicaţii, cărți, ghiduri, machete publicitare, materiale promoționale, invitații, bannere, roll-up-uri, pliante, flyere etc. (project management, concept, layout, realizare grafică)

Servicii de traducere

Procesare şi editare foto

Traducerea materialelor medicale

Copywritting

Servicii pentru procesarea şi editarea fotografiilor

Creare, editare şi corectare materiale publicitare

Realizare și distribuire Ghiduri medicale, cărți, broșuri, materiale și produse dedicate targetului dvs.

Materiale promotionale personalizate La alegere dintr-o gama foarte larga de produse din catalogul de produse promotionale

Servicii de tipărire

Servicii de indexări

Direct mailing

E-mailing

Indexări ale revistelor științifice în baze de date internaționale (ISI , PubMed, Index Copernicus, SCOPUS etc.)

Oferim servicii complete de tipărire, personalizare, anvelopare şi expediere poştală, respectând întocmai prevederile privind protecţia informaţiilor.

Creare și trimitere newslettere personalizate

Organizare evenimente Organizăm evenimente științifice și de CSR M a rc h 2 0 1 5

Up to date

Update of atopic dermatitis: what’s new in systemic treatment for children with severe AD

UPDATE OF ATOPIC DERMATITIS: WHAT’S NEW IN SYSTEMIC TREATMENT FOR CHILDREN WITH SEVERE AD DERMATITA ATOPICĂ MODERAT – SEVERĂ LA COPII: NOUTĂȚI ÎN TERAPIA SISTEMICĂ Ana Maria Drăgăniţă1, Ionela Manole2 1. Dermatology private practice, Zimnicea, Romania; 2. Center of Diagnosis and Treatment NICOLE, Bucharest, Romania Corresponding author: Ana Maria Drăgăniţă - Dermatology Private Practice Street Imparatul Traian, No 68-72, Zimnicea, Romania, E-mail: anadraganita@yahoo.com

Open Access Article

Abstract Keywords: moderate – severe atopic dermatitis, systemic therapy, azathioprine, cyclosporine, methotrexate, mycofenolat mofetil, probiotics

Atopic dermatitis affects more often the children than the adults and its prevalence is increasing in the last years, especially in the developed countries. In the cases of patients with moderate – severe atopic dermatitis, sometimes a systemic treatment is necessary in order to manage the disease. This article presents a synthesis of the recent data from the literature, regarding the safety and the efficacy of various systemic therapies for children with moderate – severe atopic dermatitis.

Rezumat Cuvinte-cheie: dermatită atopică moderat-severă, tratament sistemic, azatioprină, ciclosporină, metotrexat, micofenolat mofetil, probiotice

INTRODUCTION Cite this article: Ana Maria Draganita, Ionela Manole. Update of atopic dermatitis: what’s new in systemic treatment for children with severe AD. RoJCED 2015; 1(1):24-26

Dermatita atopică afectează preponderent copiii, iar prevalența acestei afecțiuni este în creștere în ultimii ani, în special în țările dezvoltate. În cazul pacienților tineri cu dermatită atopică moderat-severă, uneori este necesar un tratament sistemic, pentru a putea ameliora simptomatologia. Acest articol prezintă o sinteză a datelor recente din literatura de specialitate referitoare la eficacitatea și siguranța utilizării variatelor metode de terapie sistemică la copiii cu dermatită atopică moderat-severă.

Atopic dermatitis (AD) is a pruritic chronic inflammatory skin disease, which affects 10-20% of children and 1-3% of adults. The incidence of the condition is higher in the developed countries and it has been increasing in the last years (1). Children's AD presents many differences compared to adults regarding clinical aspects, physiopathology and therapy management. Sometimes the topical therapy is not enough to

manage the disease. Because AD affects more often the children, it is important to know the efficacy and safety of systemic treatment. The dermatologists are not always so confident when using systemic drugs as an alternative for children with AD unresponsive to topical therapy. More information about this subject can improve their experience and, in the same time, can increase their comfort when using systemic drugs for pediatric patients. The objective of this

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Ana Maria Draganita, Ionela Manole

article is to offer a better knowledge regarding the use of systemic treatment in younger patients with moderate to severe AD. This article presents the news published in the past years in the literature concerning the safety and efficacy of systemic drugs in children with AD between 2 – 18 years old.

IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY Severe and refractory AD has a significant impact upon QOL (quality of life) of the patient or the family and represents a real challenge for doctors. Immunosuppressive drugs could be an alternative choice for these cases, but their results depends on dosage, patient's body surface area and the doctor's experience. The age of patients, body mass and surface, general health and co morbidities play an important role in the evaluation of the clinical response. 1. Methotrexate (MTX) is mentioned in various studies and articles for its beneficial effects in adults with severe or refractory AD, but for children this type of data is few and limited. Thereby, in the European Journal of Paediatrics, a group of scientists from Egypt published the first randomized comparative study between MTX and cyclosporine in children with severe AD. 40 patients were included with ages between 7 – 14 years old, divided in 2 groups of 20. The first group received 7,5 mg/week of MTX and the second group 2,5 mg/kg/day of cyclosporine. After 12 weeks, the results showed a similar efficacy for both drugs - 50% improved and an equal reduction of severity scoring for atopic dermatitis (SCORAD) (2). 2. The efficacy of clinical response to azathioprine (AZT) was also observed in 12 children with severe atopic dermatitis. In this study side effects were evaluated and they included laboratory tests, such as thiopurine methyltransferase (TPMT) activity. The study demonstrated the importance of measuring TPMT activity repeatedly during the treatment in order to evaluate unresponsive patients or changes in response (3). The European treatment of severe atopic eczema in children taskforce (TREAT) survey, published in the British Journal of Dermatology, concluded that cyclosporine (43%), oral corticosteroids (30,7%) and AZT (21,7%), should be the first-line treatment in children with severe AD (4). 3. In 2014, the American Academy of Der matology published the Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, which were divided in 4 parts. The third section was dedicated to the management and treatment of AD with phototherapy and systemic agents. The indications of systemic immunomodulators have been evaluated, in association with dosage regimens and treatment monitoring. Each systemic drug was presented for both categories of patients, adults and children with severe AD. Regarding the use of cyclosporine

for children with severe AD, the authors of this guideline suggested that it is more suitable to use a continuous dosage, because it is associated with a higher efficacy in comparison with an intermittent use of the same drug. AZT was recommended to be used for children with severe AD, but also for cases with a significant impact upon QOL (quality of life) of patients or of their families. The recommendation was to regularly monitor the TPMT activity, according to the results of the guideline. The scientists suggested that pediatric patients with lower TPMT levels might have a better clinical response on a lower dosage, but, in the same time, they might be at a higher risk of myelosupression. 4. Mycofenolat mofetil (MM) is also an alter native systemic drug in children with severe AD, with a dosage that varies between 40- 50 mg/ kg/day. The results showed a benefit for using MM in monotherapy, for children above 2 years old (5). Besides that, in the same year - 2014 - a review on systemic treatment for patients with moderate-severe AD has been presented. In this case, the data was collected from 34 randomized controlled trials (RCTs), with strong arguments in the literature regarding the use of cyclosporine as a first-line treatment, but only for a shorttherm. The 2nd line was AZT, but with a lower comparative efficacy and MTX represented the 3rd line choice for the therapy (6). Dermatologists who treat children with this kind of pathology should know more details about the risk of relaps after systemic treatment. In addition, in a retrospective study, cyclosporine was suggested to be an alternative for relapse risk reduction in pediatric patients with severe AD. This was the case only when it was used for a longer period of time at a lower dosage (7). MTX was analised in a 5-year retrospective study, in New Zeeland, for children and also for adolescents. The results were in favour of using this drug in a lower-dose with a good safety and efficacy for children and adolescents (8).

PROBIOTICS THERAPY Probiotics are living organisms, with beneficial effects on the patient's health. During the time, the treatment with probiotics showed beneficial effects in various diseases, including AD. Modulation of the immune response, competitive inhibition of invading flora in the gut, modification of pathogenic toxins and host products and enhancement of epidermal barrier function represent some of the mechanisms of action of probiotics, which could influence the clinical response (9,10,11). According to the published articles from the literature, pro biotics like bifidobacteria, lactobacilli and enterococcus do not have adverse reactions and are recognized as beeing safe (12). Regarding the efficacy of probiotics for patients with AD, the results are controversial. For pediatric patients, this therapy showed no beneficial effects (12). M a rc h 2 0 1 5

Up to date

Update of atopic dermatitis: what’s new in systemic treatment for children with severe AD

In 2014, JEADV published a meta-analysis in probiotics, which showed a protective role of this therapy in prevention of AD (13). These contrary results demonstrate the necessity of future research and studies, for evaluation of the effects of probiotics on patients with AD. Probiotics have many effects on the immune system, especially upon T helper cells. Some of these effects are inhibition of TH2 and stimulation of TH1 (12) or upregulation of regulatory T cells and influence on T helper cytokine activation. Other effects of probiotics include modulation of intestinal flora and dropping the fermentation products, improvement of barrier function both in skin and mucosa, and reduction of adherence of Staphylococcus aureus. According to some authors (12), the uses of probiotics in AD have not been evaluated in large and homogenous trials and we cannot draw a conclusion this moment, although some patients benefit from this treatment.

CONCLUSIONS In the past several years, many publications concluded that immunosuppressive therapy offers a great possibility of treatment for young patients with severe or unresponsive AD. These drugs can improve the clinical aspects of the disease and can increase QOL of patients and their families, when they are being used with a right dosage and adequately monitored. Cyclosporine is recommended as the first-line therapy for recalcitrant pediatric AD, it is well tolerated and it is associated with a decrease of relapse disease. The efficacy of the drug is similar for children and adults with severe AD, but the

tolerability seems to be higher in children's case (14). Hypertension and renal dysfunction are the most frequent adverse effects associated with the use of cyclosporin and they are usually reversible after drug discontinuation. These results represent a big advantage for doctors and their comfort using immunosuppressive drugs. For patients who cannot tolerate cyclosporine, AZT and MTX could be the alternative choice of refractory AD treatment. Otherwise, AZT was presented like an effective treatment for pediatric severe AD, with low important side effects (15). Gastro-intestinal symptoms, such as nausea, stomatitis and vomiting were the most common side effects for children treated with MTX (5). Prevention and treatment of AD with probiotics represents a new perspective therapy, of increasing interest in the last years for health care professionals. Their clinical effects depend on the type of bacteria, dosing regimen, delivery method and other host factors, such as age and diet (16). In the present, the data from the literature is contradictory and a possible cause could be the patient characteristics, dosage of probiotics, duration of supplementation, use of a single strain or a mixture of strains. Future studies and recommendations are needed to determine the clear indications and efficacy of probiotics for patients with AD.

Bibliography 1. Watson W and Kapur S. Atopic dermatitis Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2011, 7(Suppl 1):S4 doi:10.1186/1710-1492-7-S1-S4. 2. El-Khalawany MA, Hassan H, Shaaban D, et al. Methotrexate versus cyclosporine in the treatment of severe atopic dermatitis in children: a multicenter experience from Egypt. Eur J Pediatr. 2013:172(3):351-356. 3. Caufield M, Tom WL. Oral azathioprine for recalcitrant pediatric atopic dermatitis: clinical response and thiopurine monitoring. J Am Acad Dermatol. 2013:68(1):29-35. 4. Proudfoot LE, Powell AM, Ayis S, et al. The European TREatment of severe Atopic eczema in children Taskforce (TREAT) survey. Br J Dermatol 2013;169(4):901-909. 5. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis.Section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014;71(2):327-349. 6. Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatment for moderate-to severe atopic dermatitis: a systematic review. J Clin Immun. 2014;133(2):429-438. 7. Sibbald C, Pope E, Ho N, Weinstein M. Retrospective review of relapse after systemic cyclosporine in children with atopic dermatitis [published online ahead of print July 24, 2014]. Pediatr Dermatol. doi: 10.1111/pde.12367. 8. Deo M, Yung A, Hill S, Rademaker M. Methotrexate for treatment of atopic dermatitis in children and adolescents. Int J Dermatol. 2014;53(8):1037-1041.

9. Oelschlaeger TA. Mechanisms of probiotic actions - A review. Int J Med Microbiol 2010;300:57-62. 10.Chapman CM, Gibson GR, Rowland I. Health benefits of probiotics: are mixtures more effective than single strains? Eur J Nutr 2011;  50:1-17.   11. Hyeon-Jong Yang, Taek Ki Min, Hae Won Lee, Bok Yang Pyun , Efficacy of Probiotic Therapy on Atopic Dermatitis in Children: A Randomized, Double-blind, Placebocontrolled Trial. Allergy Asthma Immunol Res. 2014 May;6(3):208-215. 12. Katherine L. Baquerizo Nole, Elizabeth Yim, Jonette E. Keri, MD, Probiotics and prebiotics in dermatology. J Am Acad Dermatol 2014;71:814-21. 13. M. Panduru, N.M. Panduru, C.M. Salavastru, G.-S. Tiplica. Probiotics and primary prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis of randomized controlled studies . JEADV 2014 DOI: 10.1111/jdv.12496. 14. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema - a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 May;21(5):606-19. 15. Fuggle NR, Bragoli W, Mahto A, Glover M, Martinez AE, Kinsler VA. The adverse effect profile of oral azathioprine in pediatric atopic dermatitis, and recommendations for monitoring. J Am Acad Dermatol. 2015 Jan;72(1):108-14 16. Meneghin F, Fabiano V, Mameli C, Zuccotti G.V. Probiotics and Atopic Dermatitis in Children. Pharmaceuticals 2012, 5, 727-744.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

c d d a m

Ana Maria Draganita, Ionela Manole

SAVE the DATE

www.isrms.eu

CALL for ABSTRACTS (deadline 31st of March 2015)

International Society for Regenerative Medicine and Surgery - ISRMS invites you at the First CONGRESS

New frontieres in regenerative medicine and surgery. Interdisciplinarity, research and clinical applications 12 & 15 15-16 16 May 2015 2015, Bucharest Bucharest, Romania

12 May - PRE-CONGRESS WORKSHOP

1. LIVE SURGERY Composite regenerative plastic surgery based on enriched fat graft with implants for BREAST n with PRP & laser for FACE performed by C. Calabrese, D. Jianu 2. SAFETY IN REGENERATIVE POST-ONCOLOGICAL BREAST RECONSTRUCTION (C. Calabrese) n

15-16 May - INTERNATIONAL KEY NOTE SPEAKERS & OVER 30 PROMINENT MULTIDISCIPLINARY ROMANIAN SPEAKERS ORAL & VIDEO PRESENTATIONS n 16 MAY - FREE COURSES: Introduction in Regenerative Medicine & Surgery for students, residents and all interested specialists n

MAIN TOPICS grafting n SVF (Stromal Vascular Fraction) n Adipose derived stem cells (ADSCs) n Bone marrow, umbilical cord and other sources of stem cells n PRP and growth factors n Fat

DOMAINS n REGENERATIVE MEDICINE (RM) cardiovascular, haematology, oncology, dentistry, neurology n Aesthetic RM, dermatology n Regenerative Surgery - plastic surgery (wounds, sequelal, aesthetic), orthopedy, vascular, maxilo facial n Veterinary Medicine n Bioengineering, biomaterials, biocompatibility n Legal aspects in RM&S

E. Alt - Germany V. Cervelli - Italy n S. Moshref - Saudi Arabia n L. Lancerotto - Italy n J. Yasir - Saudi Arabia n V. Kostas - Greece n M. Liccardo - Italy n D. Boruczkowski - Poland n R. Krebs - Germany n Lina Badimon - Spain n n

Registration fees (15-16 May) Early bird (before 28.02.2015) – 250 Euro Advanced (before 14.05.2015) – 300 Euro On site – 400 Euro Workshop (May 12th) – 150 Euro Residents (1st specialty) – 30% reduced fee Students – free of charge For ISRMS members – 50% reduced fee

SPONSORS:

INTRODUCTIONAL COURSES

FOREIGN SPEAKERS R. Or - Israel C. Calabrese - Italy n D. Casella - Italy n D. Simionescu - USA n Luminita Simion Labusca - Denmark n Violeta Skorobac Asanin - Serbia n Judit Cubedo - Spain n S. Baila - Italy n n

1. Identity of stem cells 2. Stem cells sources; ADSC in plastic-aesthetic surgery 3. Markers for stem cells 4. Up to Date on regenerative cells applications 5. From students to students 6. Regenerative lasers in acne scars.

Congress fee includes: Admission to all scientific sessions l Admission to the exhibition l Delegates’s bag with conference material l Certificate of attendance l Lunch & coffee breaks l

S.C. ROMGER MEDICAL S.R.L.

M a rc h 2 0 1 5

Media Partners:

office@isrms.eu

Up to date

Latest findings in primary prevention of atopic dermatitis in children

LATEST FINDINGS IN PRIMARY PREVENTION OF ATOPIC DERMATITIS IN CHILDREN ULTIMELE NOUTĂŢI ÎN PREVENŢIA PRIMARĂ A DERMATITEI ATOPICE LA COPII Laura Daniela Vasile1, Mihaela Zait2, Roxana Silvia Bumbacea3 1. Progresului Medical Center, Bucharest, lauradanielavasile@gmail.com; 2. Life-Med Medical Center, Bucharest, zait.m.mihaela@gmail.com; 3. Carol Davila University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Elias Emergency University Hospital, Department of Dermatology and Allergology, roxana.bumbacea@gmail.com Corresponding author: Laura Daniela Vasile, 65 Sos. Giurgiului Street, Sector 4, Bucharest, E-mail: lauradanielavasile@gmail.com

Open Access Article

Abstract Keywords: atopic dermatitis, trigger factors, prophylactic measures

Atopic dermatitis is the most common inflammatory skin disease in children with an increased prevalence and a significant burden on the healthcare system. Lately, attention has been directed towards prevention methods and ways of reducing the severity of atopic dermatitis . An increased benefit was observed controlling the factors that can influence the evolution of AD and among them the most important are: diversity of the microbiota, increased fish intake, use of emollients and proactive long-term continuous topical anti-inflammatory therapy. This article is a review of the most recent findings from the literature on factors that are thought to affect the course of atopic dermatitis.

Rezumat Cuvinte-cheie: dermatită atopică, factori declanşatori, măsuri de profilaxie Cite this article: Laura Daniela Vasile, Mihaela Zait, Roxana Silvia Bumbacea. Latest findings in primary prevention of atopic dermatitis in children. RoJCED 2015; 1(1):28-31

Dermatita atopică este una dintre cele mai comune boli cutanate la copii, având o incidenţă crescută şi reprezentând o povară asupra sistemului de sănătate. În ultimul timp, atenţia s-a îndreptat tot mai mult asupra mijloacelor de prevenire şi reducere a severităţii bolii. S-a observat un beneficiu crescut prin controlarea unor factori ce pot influenţa evoluţia bolii, iar printre aceştia se pot enumera: flora intestinală microbiană, consumul crescut de peşte, folosirea emolientelor cutanate şi a terapiei antiinflamatorii proactive pe termen lung. Acest articol este o punere la punct a celor mai recente descoperiri din literatură privind factorii care se crede că ar afecta debutul sau evoluţia dermatitei atopice.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Laura Daniela Vasile, Mihaela Zait, Roxana Silvia Bumbacea

Atopic dermatitis is the most common inflamÂ matory skin disease in children. Patients' quality of life is significantly impaired both through its symptoms and through complications, like infections. Because its increasing prevalence and the significant burden it poses on the healthcare system there is a clear need for methods of disease prevention (1). As the understanding of the complexity of the disease has grown, attention has been focused on ways of reducing the incidence or severity of atopic dermatitis (2). In this short review we present some of the latest findings in literature on factors that are thought to somehow affect the course of atopic dermatitis.

MATERNAL AND INFANT NUTRITION Nutrition is one of the many factors affecting atopic dermatitis development. In this context it has been proposed that maternal diet during pregnancy can affect the immune response of the fetus making it more predisposed to childhood allergy. A German prospective birth cohort study (LISA) showed a positive association between high maternal intake of margarine and vegetable oil during pregnancy and childhood eczema (3). However a recent Cochrane review concluded that a strict maternal diet of antigen avoidance was no better than a standard diet in the prevention of childhood eczema (4). Although the World Health Organization has recommended exclusive breastfeeding for at least 6 months (5), there is little, if no evidence that breastfeeding for more than 3 or 4 months has an effect on atopic dermatitis development (5-7). Recent studies showed that delayed introduction of solid foods in the infants alimentation was associated with a higher risk of developing atopic dermatitis (6,8-10).Even more food allergies seem to be associated with a delayed introduction of allergenic foods in the diet (11). The German Infant Nutritional Intervention Study showed that children who have been fed with extensively hydrolyzed casein formulas or with partially hydrolyzed whey formulas had an important risk reduction of developing atopic dermatitis up to age 10 (12,13).

DIETARY SUPPLEMENTS A number of studies showed that a high fish intake during pregnancy or infancy lowers the risk of the offspring developing atopic dermatitis (14,15). This effects have been attributed to the antiinflammatory n-3 polyunsaturated acids (n-3 PUFA). Case studies showed that people who suffer from atopic dermatitis have a increased level of linoleic acid in their blood and lower levels of n-3 PUFA (16). Accordingly to this discoveries fish oil supplementation has been tried, but it did not show a protective effect on atopic dermatitis development (although it increased the levels of n-3 PUFA in the serum) (16, 17). A number of recent reports suggested that vitamin D plays an important role in the pathogenesis of several diseases, including atopic dermatitis. It

appears to enhance the expression of antibacterial peptides, thus preventing skin infections (18). Unfortunately there is insufficient evidence to demonstrate that vitamin D supplementation can reduce the risk of developing atopic dermatitis (19-22). The same thing can be said about a number of other supplements, including vitamin E, vitamin C, pyridoxine, zinc and selenium (21).

MICROBIOTA, PRE AND PROBIOTICS The microbiota (or microflora) of the gut is another subject that has been extensively investigated in relation with the development of atopic dermatitis. An association between the low diversity of the microbiota and development of atopic dermatitis has been shown, especially in high risk children (23). Furthermore, children who develop atopic dermatitis have an increased staphylococcus aureus and coliforms, and less lactobacilli and bifidobacteria in their early gut microflora (24-26). Probiotics are supplements or food products that contain microorganisms in a number that can alter the microflora of the patient in order to obtain a beneficial health effect. Prebiotics are a nondigestible food ingredient that benefits the host by selectively stimulating the favorable growth and/or activity of one or more indigenous bacteria (27). A big number of probiotics (especially strains of lacto - and bifidobacteria) have been studied, used together, or individually during pregnancy and early life and have shown a relative risk reduction for atopic dermatitis development (28), but this findings are difficult to replicate due to the heterogeneity in methodology. The same risk reduction was demonstrated by a recent Cochrane review and meta-analysis of four studies using prebiotics in the postnatal period (29). Further research is needed before validating the use of pre- and probiotics as an effective means in the prevention of atopic dermatitis (30).

PHYSICAL FACTORS Environment plays an important part in the etiology of atopic eczema and the exposure to hard water may increase the risk of eczema (31). In a cross-sectional study about the effect of water hardness on 358 children aged 5-6 years, practicing swimming was linearly associated to the prevalence of eczema whereas the relationship of eczema with infant swimming was not linear (32). According to studies carried out among elementaryschool children in Japan, as well as in the United Kingdom and Spain, water hardness may be involved in increasing the risk of atopic dermatitis. Softened Water Eczema Trial (SWET), could not recommend the water softener as a routine use because there was no significant benefit in addition to normal AD treatment after 12 weeks of study. However these cannot exclude the fact that water hardness might play a role in the initiation of eczematous skin inflammation in early life (33). M a rc h 2 0 1 5

Up to date

Latest findings in primary prevention of atopic dermatitis in children

SKIN BARRIER DYSFUNCTION Filaggrin is an important component of the granular cell layer of the epidermis, leading to formation of the stratum corneum and it is known that FLG mutation carriers had more than four times higher risk of developing eczema by 3 months of age compared with children without FLG mutations. However, it is currently unclear whether skin barrier impairment and the increase of transepidermal water loss (TEWL) precedes eczema in FLG mutation carriers, or whether it is an epiphenomenon of disease activity (34). On this basis a Barrier Enhancement for Eczema Prevention (BEEP) pilot study tries to demonstrate the usefulness in primary prevention by using emollients and avoiding alkaline soaps, bubble baths and shampoos from an early age in children with signs of skin barrier impairment. If this is true, enhancing the skin barrier function in babies born from parents with allergic disease by limiting the assault of skin cleansers coupled with liberal use of emollients could prevent the development of atopic dermatitis (35). Latest research findings support the concept that identifying a combination of general disease features together with specific trigger factors in the individual patients might be helpful for preventing and treating the disease. To improve the skin barrier function it is working on new enhancing topical and systemic preparations to upregulate FLG expression in the epidermis (36).

ROLE OF MICROORGANISM AND ALLERGIC SENSITIZATION There is a close connection between AD severity and allergic sensitization like food and respiratory allergies but IgE sensitization provided no predictive value when used as part of the diagnostic criteria for AD (37). A majority of AD patiens develops bacterial colonization predominantly with Staphylococcus aureus witch secretes toxins with superantigenic properties leading to inflammation of the skin and causing secondary infection in atopic eczema, but it is unclear if antimicrobial products are useful outside of the context of clinical infection or if they promote bacterial resistance (38). According to a study made on mice, parasitic infection inhibits AD-like skin lesions and the number of NK cells in the skin increased after malarial infection in a mouse model of AD but it is still unclear whether parasitic infections can suppress AD, and if so, it is important to investigate the actual mechanism. This understanding of the ‘hygiene hypothesis’ will open a new era of AD research (39). Considering the important role of inflammation in the skin barrier breakdown, a more efficient control of the disease might help to prevent AD chronicity and severity and even prevent the development of the atopic march (40,41). Proactive long-term continuous topical anti-inflammatory therapy, twice weekly application of topical

cortisone or calcineurin inhibitors, has been indicated to prevent AD flares (42).

HOUSE DUST MITE INFLUENCE Although eczematous lesions are the con sequence of skin inflammation which is pro duced by lymphocytes and not by an immediate IgE mediated response, an increased percentage of patients with AD shows sensitivity to mites and exposure to them may exacerbate atopic dermatitis (43). As it is known house dust mites produce proteins with proteolytic activity on the skin that contributes to delayed barrier recovery and barrier impairment in patients with AD (44). Experimental cutaneous house dust mite (HDM) exposure by inhalation of house dust mite allergen and atopy patch test can provoke eczematous skin lesions and induce AD flares (45). However the early use of mite-impermeable mattress covers has not been demonstrated to reduce the risk of eczema or allergic sensitization and is successful only in reducing exposure to Der. f1 (46). Prospective birth cohort study (PIAMA) that included children with allergic mothers who have received the mite-allergenimpermeable matress covers at birth showed a paradoxical result with a higher frequency of AD in people who received the mattress than in those who did not. The result may be influenced by other factors like the increased sweating because of the active (polyester-cotton) mattress covers but further studies are needed (46). Currently there is no evidence to support routine use of HDM-proof bed covers for AD (47).

CONCLUSIONS There is no general consensus at this moment regarding the influence of certain factors in evolution or prevention of childhood eczema. Latest findings in literature recognize factors like low diversity of the microbiota to have a negative influence in disease evolution and a positive influence is due to delaying solid food introduction and increased fish intake. Vitamin D plays an important role in preventing skin infections but there is insufficient evidence regarding its influence in reducing the risk of developing atopic dermatitis. In children with atopic dermatitis enhancing the skin barrier function by using emollients has a positive effect but additional measures such as using HDMproof bed covers in children with allergic mothers or water softener is not indicated for prophylactic use . An increased benefit was observed in proactive long-term continuous topical anti-inflammatory therapy, twice weekly application of topical cortisone or calcineurin inhibitors, and has been indicated to prevent AD flares. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Laura Daniela Vasile, Mihaela Zait, Roxana Silvia Bumbacea

Bibliography

1. Flohr C, Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy 2014;69:3-16. 2. Flohr C, Mann J. New approaches to the prevention of childhood atopic dermatitis. Allergy 2014;69:56-61 3. Sausenthaler S, Koletzko S, Schaaf B, Lehmann I, Borte M, Herbarth O et al. Maternal diet during pregnancy in relation to eczema and allergic sensitization in the offspring at 2 y of age. Am J Clin Nutr. 2007;85:530–537. 4. Foisy M, Boyle RJ, Chalmers JR, Simpson EL, Williams HC. Overview of reviews the prevention of eczema in infants and children: an overview of Cochrane and nonCochrane reviews. Evid Based Child Health. 2011;6:1322–1339 5. Kramer MS, Kakuma R. Optimal duration of exclusive breastfeeding. Cochrane Database Syst Rev 2012;8:CD003517. 6. Flohr C, Nagel G, Weinmayr G, Kleiner A, Strachan DP, Williams HC et al. Lack of evidence for a protective effect of prolonged breastfeeding on childhood eczema: lessons from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Two. Br J Dermatol 2011;165:1280–1289. 7. Yang YW, Tsai CL, Lu CY. Exclusive breastfeeding and incident atopic dermatitis in childhood: a systematic review and metaanalysis of prospective cohort studies. Br J Dermatol 2009;161:373–383. 8. Snijders BEP, Thijs C, van Ree R, van den Brandt PA. Age at first introduction of cow milk products and other food products in relation to infant atopic manifestations in the first 2 years of life: the KOALA Birth Cohort Study. Pediatrics 2008;122:e115– e122. 9. Sariachvili M, Droste J, Dom S, Wieringa M, Hagendorens M, Stevens W et al. Early exposure to solid foods and the development of eczema in children up to 4 years of age. Pediatr Allergy Immunol 2010;21(1 Pt 1):74–81. 10. Roduit C, Frei R, Loss G, Buchele G, Weber J, Depner M et al. Development of atopic dermatitis according to age of onset and association with early-life exposures. J Allergy ClinImmunol 2012;130:130–136. 11. Du Toit G, Katz Y, Sasieni P, Mesher D, Maleki SJ, Fisher HR et al. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy ClinImmunol 2008;122:984–991. 12. von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Kramer U, Link E, Bollrath C, Brockow I et al. Preventive effect of hydrolyzed infant formulas persists until age 6 years: longterm results from the German Infant Nutritional Intervention Study (GINI). J Allergy ClinImmunol 2008;121:1442–1447. 13. von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Kramer U, Hoffmann B, Link E, Beckmann C et al. Allergies in high-risk schoolchildren after early intervention with cow’s milk protein hydrolysates: 10-year results from the German Infant Nutritional Intervention (GINI) study. J Allergy ClinImmunol 2013;131:1565–1573. 14. Romieu I, Torrent M, Garcia-Esteban R, Ferrer C, Ribas-Fito N, Anto JM et al. Maternal fish intake during pregnancy and atopy and asthma in infancy. ClinExp Allergy 2007;37:518–525. 15. Alm B, Aberg N, Erdes L, Mollborg P, Pettersson R, Norvenius SG et al. Early introduction of fish decreases the risk of eczema in infants. Arch Dis Child 2009;94:11–15. 16. Newson RB, Shaheen SO, Henderson AJ, Emmett PM, Sherriff A, Calder PC. Umbilical cord and maternal blood red cell fatty acids and early childhood wheezing and eczema. J Allergy ClinImmunol 2004;114:531–537. 17. Yang YW, Tsai CL, Lu CY. Exclusive breastfeeding and incident atopic dermatitis in childhood: a systematic review and metaanalysis of prospective cohort studies. Br J Dermatol 2009;161:373–383. 18. Oh J-W. The Clinical Impact of Vitamin D in Children With Atopic Dermatitis. Allergy, Asthma & Immunology Research 2013;5(4):179-180.doi:10.4168/ aair.2013.5.4.179. 19. Javanbakht MH, Keshavarz SA, Djalali M, Siassi F, Eshraghian MR, Firooz A et al. Randomized controlled trial using vitamins E and D supplementation in atopic dermatitis. J Dermatolog Treat 2011;22:144–150. 20. Sidbury R, Sullivan AF, Thadhani RI, Camargo CA Jr. Randomized controlled trial of vitamin D supplementation for winterrelated atopic dermatitis in Boston: a pilot study. Br J Dermatol 2008;159:245–247. 21. Bath-Hextall FJ, Jenkinson C, Humphreys R, Williams HC. Dietary supplements for established atopic eczema. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:CD005205. 22. Goldring ST, Griffiths CJ, Martineau AR, Robinson S, Yu C, Poulton S et al. Prenatal vitamin D supplementation and child respiratory health: a randomised controlled trial. PLoS ONE 2013;8:e66627.

23. Williams H, Stewart A, von Mutius E, Cookson W, Anderson HR. Is eczema really on the increase worldwide? J Allergy ClinImmunol 2008;121:947–954. 24. Bjorksten B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy ClinImmunol 2001;108:516–520. 25. Kalliomaki M, Kirjavainen P, Eerola E, Kero P, Salminen S, Isolauri E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy ClinImmunol 2001;107:129–134. 26. Watanabe S, Narisawa Y, Arase S, Okamatsu H, Ikenaga T, Tajiri Y et al. Differences in fecal microflora between patients with atopic dermatitis and healthy control subjects. J Allergy ClinImmunol 2003;111:587–591. 27. Dan W Thomas, Frank R Greer and Committee on Nutrition; Section on Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Probiotics and Prebiotics in pediatrics. Pediatrics 2010;126;1217-31. 28. Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach JF et al. Probiotics supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a metaanalysis. Epidemiology 2012;23:402–414. 29. Osborn DA, Sinn JK. Prebiotics in infants for prevention of allergy. Cochrane Database Syst Rev 2013;3:CD006474. 30. Fiocchi A, Burks W, Bahna SL, Bielory L, Boyle RJ, Cocco R et al. Clinical use of probiotics in pediatric allergy (CUPPA): a world allergy organization position paper. World Allergy Organ J 2012;5:148–167. 31. McNally NJ, Williams HC, Phillips DR, Smallman-Raynor M, Lewis S, Venn A et al. Atopic eczema and domestic water hardness. Lancet 1998;352:527–531. 32. Chaumont A, Voisin C, Sardella A, Bernard A. Interactions between domestic water hardness, infant swimming and atopy in the development of childhood eczema. Environ Res 2012;116:52–57 33. Thomas KS, Dean T, O’Leary C, Sach TH, Koller K, Frost A et al. A randomised controlled trial of ion-exchange water softeners for the treatment of eczema in children. PLoS Med 2011;8:e1000395. 34. Flohr C, England K, Radulovic S, McLean WH, Campbel LE, Barker J et al. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with early-onset eczema, eczema severity and transepidermal water loss at 3 months of age. Br J Dermatol 2010;163:1333– 1336. 35. Williams HC, Chalmers JR, Simpson EL. Prevention of atopic dermatitis. F1000 Med Rep 2012;4:24. 36. Novak N, Simon D. Atopic dermatitis – from new pathophysiologic insights to individualized therapy. Allergy 2011;66:830–839. 37. Flohr C, Johansson SG, Wahlgren CF, Williams H. How atopic is atopic dermatitis? J Allergy ClinImmunol 2004;114:150–158. 38. Bath-Hextall FJ, Birnie AJ, Ravenscroft JC, Williams HC. Interventions to reduce Staphylococcus aureus in the management of atopic eczema: an updated Cochrane review. Br J Dermatol 2011;164:228. 39. C. Kishi1 , H. Amano1 , K. Suzue2 & O. Ishikawa1. Plasmodium berghei infection ameliorates atopic dermatitis-like skin lesions in NC/Nga mice. Allergy 2014; 69: 1412–1419 40. Tang TS, Bieber T, Williams HC. Does “autoreactivity” play a role in atopic dermatitis? J Allergy ClinImmunol 2012;129:1209–1215. 41. Bieber T, Cork M, Reitamo S. Atopic dermatitis: a candidate for diseasemodifying strategy. Allergy 2012;67:969–975. 42. Schmitt J, von Kobyletzki L, Svensson A, Apfelbacher C. Efficacy and tolerability of proactive treatment with topical corticosteroids and calcineurin inhibitors for atopic eczema: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2011;164:415–428. 43. Schafer T. The impact of allergy on atopic eczema from data from epidemiological studies.CurrOpin Allergy ClinImmunol 2008;8:418–422. 44. Hostetler SG, Kaffenberger B, Hostetler T, Zirwas MJ. The Role of Airborne Proteins in Atopic Dermatitis. The Journal of clinical and aesthetic dermatology2010;3(1):22-31. 45. Ring J, Darsow U, Behrendt H. Role of aeroallergens in atopic eczema: proof of concept with the atopy patch test. J Am Acad Dermatol 2001;45(Suppl 1):S49–S52. 46. Gehring U, de Jongste JC, Kerkhof M, Oldewening M, Postma D, van Strien RT et al. The 8-year follow-up of the PIAMA intervention study assessing the effect of mite-impermeable mattress covers. Allergy 2012;67:248–256. 47. Harris JM, Williams HC, White C, Moffat S, Mills P, Newman Taylor AJ et al. Early allergen exposure and atopic eczema. Br J Dermatol 2007;156:698–704.

M a rc h 2 0 1 5

Multidisciplinary approach

Atopy and newborn

ATOPY AND NEWBORN NOU-NĂSCUTUL ȘI BOALA ATOPICĂ Simona-Daniela Popescu1, Ana-Maria Maresescu2, Simona Vladareanu1 1. Carol Davila University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Elias Emergency University Hospital, Departament of Neonatology; 2. Elias Emergency University Hospital, Departament of Neonatology Corresponding author: Simona Vladareanu,17 Bd Marasti Street, Sector 1 Bucharest, Phone 021 / 3161600, E-mail: simconst69@gmail.com

Open Access Article

Abstract Keywords: atopy, atopic dermatitis, breastfeeding, hydrolyzed formula, IgE screening in newborn

Over the past several decades, the prevalence of atopic disease, such as atopic dermatitis (AD), asthma and food allergies, continued to rise, reaching 20% in some parts of the world. The incidence of AD has increased twofold to threefold among children up to 4 years old; almost half of all children experience eczema within the first 2 years of life. The disease reduces patient’s quality of life, by disturbing sleep, and should be considered a significant global burden. AD is a complex disorder and the subject of genetic, immunological and environmental influences. This report reviews the nutritional options during the first year of life that may have an important influence on infant development and presents some methods to prevent or delay the onset of the atopic disease. Also, we took in consideration some immunological changes related to AD and the role of emollient therapy to prevent eczema.

Rezumat Cuvinte-cheie: atopie, dermatită atopică, alăptare, formula hidrolizată, screening IgE la nounăscuți

Cite this article: Simona-Daniela Popescu, Ana-Maria Maresescu, Simona Vladareanu: Atopy and newborn. RoJCED 2015; 1(1):34-37

De-a lungul ultimelor decenii, prevalența bolilor atopice, cum este dermatita atopică (DA), astmul și alergiile alimentare, a continuat să crească, ajungând la un procent de 20% în unele părți ale lumii. Incidența DA a crescut de două până la de trei ori în rândul copiilor de până la 4 ani; aproape jumatate dintre copii au eczeme în primii doi ani de viață. Boala afectează calitatea vieții, apar tulburări de somn și devine o problemă majoră la nivel mondial. Alergiile nu sunt unicele responsabile pentru declanșarea DA, boala are cauze multiple cu influențe genetice, imunologice și de mediu. Acest review analizează opțiunile nutriționale din primul an de viață care pot avea o influență importantă asupra dezvoltării copilului și prezintă câteva modalităţi de prevenire sau întârziere a instalării bolii atopice. De asemenea, am luat în considerare unele modificări imunologice întâlnite în DA și rolul terapiei emoliente în prevenirea eczemelor.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Simona-Daniela Popescu, Ana-Maria Maresescu, Simona Vladareanu

INTRODUCTION

In 1925, Arthur F. Coca, in his studies Hyper sensitiveness, introduced the term ’’ATOPY’’ signify ing the tendency to develop allergies to food and inhalant substances manifested by skin reaction, asthma and hay fever on a hereditary bases. ATOPY is a genetic predisposition to form exces sive Ig E antibodies. The reaction may manifest with one or more of immunologic reactions such as eczema, asthma, hay fever and conjunctivitis. Eczema, a common, chronic, relapsing inflam mation of the skin is often seen in young children (13). Over the past 3 decades, the rate of eczema among children has increased, including the rate of atopic dermatitis (AD), a type of eczema (1). Some 20% of school-aged children in North America and 10% of children in Western Europe suffer from eczema (1, 13). Similarly, incidence in other industrialized na tions is about 20% ( 13). AD is a complex disorder with genetic, immuno logical and environmental influences who should be considered a significant global concern (2-6). AD is a characteristic chronically recurrent form of dermatitis with a hereditary predisposition affecting infants before the age of six months or can appear later in childhood or in adult age. Skin manifestations appear after birth from two months to two years old. Dermatitis can affect any part of the body especially cheeks, neck, flexural, popliteal areas and antecubital areas. The skin is itchy, red and irritated. Newborns can have patches of skin lesions like bumps, red, rough spots or dry, scaly patches. The affected skin may have a darker colour. As atopic eczema can cause your skin to become dry and cracked, there is an increased risk of skin infection. Secondary infection, characterised by pustules and crusts, is very common, predisposed by the abraded skin surface and severe itching. Erithroderma and constitutional symptoms such as fever, vomiting, abdominal colic and diarrhoea are common in severe causes or infantile eczema.

ETIOLOGY Different factors play a role in the etiology of AD: - genetic predisposition and hereditary factors are the most important in the etiology of infantile eczema. There is mounting evidence that genetic linkage and family history are risk factors for developing eczema (14). Screening of family history and high serum cord IgE reccomand the introduction of dietary and environmental measures to prevent atopy; - environmental prenatal and perinatal factors, exposure to household allergens, infections, cigarette smoking, dietary factors, including those during pregnancy, duration of breastfeeding, dietary measures during lactation, all have effects in modifying the atopic response (15).

HUMAN MILK, FORMULA, SOLID FOOD AND ATOPIC DERMATITIS For many years, food has been considered a trigger for eczema (13). According to the American Academy of Pae diatrics, the moment of introducing solid food can also affect the development of AD (7). It is recommended that initiating solid food to delay the introduction of solid food until 4 to 6 months of age, and whole cow’s milk be delayed until 12 months of age (7). Since the 1930s, many studies have examined the benefits of breastfeeding on the development of atopic disease. Breast milk contains α, β tocopherol and prolactin compounds with a role in increasing immune function and decreasing sensitivity of infants (16). A 2001 meta-analysis of 18 prospective studies compared the incidence of AD in infants who were breastfed versus infants who were fed with cow milk formula (17). There was evidence of a protective effect of exclusive breastfeeding for 3 months, the stronger effect having been shown for infants with a family history of allergy. No protective effect of breastfeeding was seen in children who were not at risk of developing allergy. In Sweden, according with two studies results published in 2005, we found that, with or without a family history of allergy, exclusive breastfeeding for <4 months has no effects on the incidence of AD in the first year of life, but exclusive breastfeeding for more than 4 months reduced the risk of AD at 4 years of age (18,19). Other authors, in their reviews, also found no benefit of exclusive breastfeeding beyond 3 months of age on the incidence of AD in studies in which parents were not selected for risk of allergy (20). A recent report from the German Infant Nutritional Intervention Program showed a positive effect of exclusive breastfeeding for 4 months compared with breastfeeding with supplemental cow milk formula in these infants at high risk of developing allergy (7). Several studies have evaluated the potential to reduce the risk of allergies for hydrolyzed formula compared with cow’s milk. Breastfeeding with hydrolyzed formula (par tially and extensively hydrolyzed) also showed a positive effect compared with breastfeeding supplemental cow milk formula; however, breast feeding with supplements of hydrolyzed formulas showed no advantage compared with exclusive breastfeeding (21). Osborn and Sinn in a Cochrane Database comparing soy formula with human milk, cow’s milk formula and hydrolyzed protein formula on the development of atopy, no significant benefit in preventing infants eczema offered by soy formula (22). In summary, for infants at high risk of developing atopy, there is evidence that exclusive breastfeeding for at least 4 M a rc h 2 0 1 5

Multidisciplinary approach months or breastfeeding with supplement of hydrolyzed infant formulas decreases the risk of AD compared with breastfeeding with supplements of standard cow milk-based formulas. This is less likely to apply to infants who are not at risk of developing atopy, and exclusive breastfeeding beyond 3 to 4 months does not seem to offer any benefit in the incidence of atopic eczema (20).

IMMUNOLOGIC ABNORMALITIES IN AD Since the detection of IgE in the mid-1960s, overwhelming evidence has been presented concerning the correlation between atopic disease and raised IgE levels. In many studies, cord serum IgE levels are examined in newborns of atopic parents to de termine any relation with signs and symptoms of allergic rhinitis, bronchial asthma, AD, urticaria and food allergy. High IgE levels were present before the ma nifestation of atopic symptoms in studies on selected groups of children, including newborn infants (8-11). Atopic disease developed in 75% of infants with a high IgE concentration in cord blood and a family history, but in only 3% of infants with a low IgE and no family history (12,23). The fetal synthesis of IgE may be stimulated by components in the mother’s diet, which possibly cause the “allergic break-through” suggested by Katz (24) . A hypoallergenic maternal diet during pregnancy, when both parents suffer from atopic disease, might therefore be of prophylactic value for the child (12). Recent studies have suggested that epidermal barrier dysfunction contributes to the development of AD and other allergic diseases. Japanese Institute performed a prospective controlled trial to investigate if protecting the skin barrier with a moisturizer during the neonatal period prevents the development of AD and allergic sensitization. Researchers of the National Centre for Child Health and Development in Tokyo found that regular use of emollients during the first 32 weeks of life can help the immune system to function properly (25). Application of moisturizer prevents the skin from drying and cracking. Dry cracked skin allows irritants to enter the body, exposing immune cells to those irritants. In order to combat those irritants, the immune system produces antibodies; this over-production of antibodies causes the symptoms of allergy such as AD and allergies and food allergies (25).

CONCLUSIONS Eczema, formally known as AD, is a common disorder in infants and is associated with dry, red and itchy patches of skin.

Atopy and newborn

Genetic predisposition is the most important factor in the etiology of AD, but food, especially human milk and formulas have also an important effect. The World Health Organization recommends exclusive breastfeeding for the first 6 months and continuing to breastfeed as well as introducing other foods, until 2 years of age (26). Exclusive breastfeeding for at least 4 months compared with cow’s milk formula decreases the incidence of AD in the first 2 years of life for infants at high risk of developing atopic disease. AD may be delayed or prevented by the use of hydrolyzed formulas, compared with cow milk, in early childhood for infants at high risk of developing atopic disease. While some reports suggest positive effects in preventing AD by breastfeeding or changing the maternal diet, other studies show insignificant or reverse effects (27). Thus, exclusive breastfeeding or breastfeeding with hydrolyzed formula is not enough to prevent the majority of cases of AD and, for infants without family history of atopic disease, the advantages of breastfeeding are less clear. There is no evidence on the use of soy-based infant formula for the allergy prevention. There is also little evidence that delaying the timing of the introduction of solid foods beyond 4 to 6 months of age prevents the occurrence of atopic disease (7). Emollient therapy in newborn babies is an inexpensive and easy way to prevent and treat eczema and food allergies (25). Daily application of moisturizer during the first 32 weeks of life reduces the risk of AD in infants (25). IgE screening in cord blood is recommended if there is obvious atopy in both parents or if severe atopy disease is present in a sibling or in one parent (12). We conclude that, even if the role of human body in allergic disease remains controversial, breastfeeding during the first 4 months of life is prophylactic against atopic disease throughout childhood and adolescence, especially in cases when the mother herself is allergic (28,29). Breast-feeding should be strongly re com mended to mothers of infants with a family history of atopy, as a possible method of preventing atopic eczema.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Simona-Daniela Popescu, Ana-Maria Maresescu, Simona Vladareanu

References 1. Eichenfield LF, Hanifin JM, Beck LA, et al. Atopic dermatitis and asthma: parallels in the evolution of treatment. Pediatrics.2003;111 :608– 616 2. Deckers IA, McLean S, Linssen S, Mommers M, van Schayck CP, Sheikh A. Investigating international time trends in the incidence and prevalence of atopic eczema 1990-2010: a systematic review of epidemiological studies. PLoS One 2012;7:e39803. 3. Flohr C, Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy 2014;69:3-16. 4. Lowe AJ, Carlin JB, Bennett CM, Hosking CS, Abramson MJ, Hill DJ, et al. Do boys do the atopic march while girls dawdle? J Allergy Clin Immunol 2008; 121:1190-5. 5. Lio PA, Lee M, LeBovidge J, Timmons KG, Schneider L. Clinical management of atopic dermatitis: practical highlights and updates from the atopic dermatitis practice parameter 2012. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:361-9. 6. Leung DY, Jain N, Leo HL. New concepts in the pathogenesis of atopic dermatitis, Curr. Opin. Immunol.2003; 15: 634-638. 7. Frank Greer, Scott Sicherer, A. Wesley Burks and the Committee on Nutrition and Section on Allergy and Immunology. Effects of Early Nutritional Interventions on the Development of Atopic Disease in Infants and Children: The Role of Maternal Dietary Restriction, Breasfeeding, Timing of Introduction of Complementary Foods, and Hydrolyzed Formulas 2008. Pediatrics. Jan; 121(1), 183-91. 8. Foucard T. A follow-up study of children with asthmatoid bronchitis. II. Serum IgE and eosinophil counts in relation to clinical course. Acta Paediatr Scand.1974 Jan;63(1):129–139. 9. Orgel HA, Hamburger RN, Bazaral M, Gorrin H, Groshong T, Lenoir M, Miller JR, Wallace W. Development of IgE and allergy in infancy. J Allergy Clin Immunol. 1975 Oct;56(4):296–307. 10. Kjellman NI. Predictive value of high IgE levels in children. Acta Paediatr Scand. 1976 Jul;65(4):465–471. 11. Dannaeus A, Johansson SG, Foucard T. Clinical and immunological aspects of food allergy in childhood. II. Development of allergic symptoms and humoral immune response to foods in infants of atopic mothers during the first 24 months of life. Acta Paediatr Scand. 1978 Jul;67(4):497–504. 12. S Croner, N I Kjellman, B Eriksson, and A Roth. IgE screening in 1701 newborn infants and the development of atopic disease during infancy. Arch Dis Child. May 1982; 57(5): 364–368. 13. Finch J, Munhutu MN, Whitaker-Worth DL. Atopic dermatitis and nutrition. Clin Dermatol 2010;28(6):605-14. 14. Snijders BEP, Stelma FF, Reijmerink NE, Thijs C, van der Steege G, Damoiseaux JGMC, et al. CD14 polymorphisms in mother and infant, soluble CD14 in breast milk and atopy development in the infant (KOALA study). Pediatr Allergy Immunol 2010;21(3):541-9. Epub 2009 Sep 15.

15. Cantani A, Businco L. Prevention of atopic diseas in at risk newborns. Department of Pediatrics , University of Roma La Sapienza Medical School Italy. Allergy and Immunology 1991, 387-390. 16. Oddy WH. The long-term effects of breast-feeding on asthma and atopic disease. Adv Exp Med Biol 2009;639:237-51. 17. Gdalevich M, Mimouoni D, David M, Mimouni M. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Am Acad Dermatol.2001;45 :520– 527. 18. Ludvigsson JF, Mostrom M, Ludvigsson J, Duchen K. Exclusive breastfeeding and risk of atopic dermatitis in some 8300 infants. Pediatr Allergy Immunol.2005;16 :201– 208. 19. Kull I, Bohme M, Wahlgren CF, Nordvall L, Pershagen G, Wickman M. Breast-feeding reduces the risk for childhood eczema. J Allergy Clin Immunol.2005;116 :657– 661. 20. Kramer MS, Kakuma R. Optimal duration of exclusive breastfeeding.Cochrane Database Syst Rev.2002;(1) :CD003517. 21. Von Berg A, Koletzko S, Grübl A, Filipiak-Pittroff B, Wichmann HE, Bauer CP, et al. The effect of hydrolyzed cow’s milk formula for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional Intervention study, a randomized double-blind trial. J Allergy Clin Immunol 2003;111(3):533-40. 22. Osborn DA, Sinn J. Soy formula for prevention of allergy and food intolerance in infants. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD003741. 23. Businco L, Marchetti F, Pellegrini G, Perlini R. IgE levels in “at-risk” newborn babies and influence of type of feeding. Clinical& Experimental Allergy November 1983; vol.13, issue 6: 503-508. 24. Katz DH. New concepts concerning the clinical control of IgE synthesis. Clin Allergy. 1979 Nov;9(6):609–624. 25. Kenta Horimukai, MD et al. Application of moisturizer to neonates prevents development of atopic dermatitis. Tokyo, Tokushima, Hiroshima, and Osaka, Japan; J Allergy Clin Immunol, October 2014,Volume 134, Number 4, 824-830. 26. World Health Organization [website]. Exclusive breastfeeding. Geneva, Switz: World Health Organization; 2011. Available from: www.who.int/nutrition/topics/ exclusive_breastfeeding/en/. Accessed 2011 Jul 30. 27. Tina Y. Lien Ran D. Goldman MD. Breastfeeding and maternal diet in atopic dermatitis Vol 57: december • décembre 2011 | Canadian Family Physician • Le Médecin de famille canadien; 1403-1405. 28. U.M.Saarinen, MD, M.Kajosaari, MD. Breastfeeding as prophylaxis against atopic disease: prospective follow- up study until 17 years old; The Lancet, 21 oct 1995, volume 346, 1065-1069. 29. Alan M. Dattner, MD. Breastfeeding and atopic dermatitis: protective or harmful? Facts and controversies. Clinics in Dermatology, January- February, 2010, vol 28, issue 1, pages 34-37.

M a rc h 2 0 1 5

Titlul articolului

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Nume autori

M a rc h 2 0 1 5

Titlul articolului

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Nume autori

M a rc h 2 0 1 5

Multidisciplinary approach

The allergic rhinitis and its implications during pregnancy

THE ALLERGIC RHINITIS AND ITS IMPLICATIONS DURING PREGNANCY RINITA ALERGICĂ ȘI IMPLICAȚIILE EI ÎN SARCINĂ Loredana Mitran1, Daniela Safta1, Mitran Mihai2, Vlădăreanu Simona3 1. medic primar ORL, Doctor în ştiinţe medicale, Spitalul Clinic de Urgenţă ,, Elias” Bucureşti; 2. medic primar obstetrică- ginecologie, Doctor în ştiinţe medicale, Spitalul Clinic de ObstetricăGinecologie ,,Prof. Dr. Panait Sîrbu”, UMF “Carol Davila” Bucureşti; 3. Spitalul Clinic de Urgență ”Elias” București, UMF ”Carol Davila” București Corresponding author: Loredana Mitran - 17 bd Marasti Street, Sector 1, Bucharest, Phone 021/3161600 - 192, fax 021/3161602, E-mail: loribucan@yahoo.com

Open Access Article

Abstract The allergic rhinitis met throughout pregnancy raises lots of issues related to the diagnosis and therapy protocols. Objectives: Information regarding the nasal physiopathology during pregnancy is presented, as well as diagnosis and therapy protocols which have been applied throughout the study. Methods: Analysis has been undergone regarding the above mentioned aspects using data from the specialist literature in comparison with the authors’ experience. Results: The alergic rhinitis encountered during pregnancy can raise problems as far as the therapeutic protocol is concerned, when the symptomatology is painful and the treatment cannot be postponed until the postpartum period. The authors recommend the topic cortison as the first-line treatment for the alergic rhinitis during pregnancy, mometasone furoate to be specific, regardless of the gestational stage. Conclusions: The alergic rhinitis is to be treated only with topic cortisone, which is regarded by the ARIA guide as the first-line treatment. The alergic rhinitis can emerge in the course during pregnancy or it can present a higher frequency of its episodes throughout the gestational period, if identified before pregnancy.

Keywords: alergic rhinitis, pregnancy, topic cortisone, atopy, IgE

Rezumat Cuvinte-cheie: rinită alergică, sarcină, cortizon topic, atopie, IgE

Cite this article: Loredana Mitran, Daniela Safta, Mitran Mihai, Vlădăreanu Simona. The allergic rhinitis and its implications during pregnancy. RoJCED 2015; 1(1):42-47

Rinita alergică întâlnită pe parcursul sarcinii pune multiple probleme ce țin de protocolul diagnostic și terapeutic. Obiective: Sunt prezentate informații privind fiziopatologia nazală în sarcină, protocoale diagnostice și terapeutice care au fost aplicate pe parcursul studiului. Metode: Au fost examinate date privitoare la cele menționate mai sus existente în literatura de specialitate și comparate cu experiența autorilor. Rezultate: Rinita alergică întâlnită pe parcursul sarcinii poate pune probleme în ceea ce privește protocolul terapeutic atunci când simptomatologia este supărătoare și tratamentul nu suportă amânare până în post-partum. Autorii recomandă ca tratament de primă intenţie în rinita alergică în sarcină cortizonul topic, și anume mometazonă furoat, indiferent de vârsta gestațională. Concluzii: Rinita alergică va fi tratată doar cu cortizon topic (care este considerat de ghidul ARIA ca tratament de primă intenţie). Rinita alergică poate debuta pe parcursul sarcinii sau, dacă a fost diagnosticată înainte de sarcină, poate să prezinte o frecvență mai mare a episoadelor pe parcursul stării de gestație.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Loredana Mitran, Daniela Safta, Mitran Mihai, Vlădăreanu Simona

INTRODUCERE Fiziopatologia nazală în sarcină Mucoasa nazală a femeii gravide diferă histologic de statusul negravidic. Diferenţele rezultă din efectele directe şi indirecte ale sarcinii asupra pituitarei, cu toate că mecanismul exact ramâne obscur (1). Henderson, în 1956, a făcut afirmaţia că epiteliul nazal se supune influenţei hormonale într-o manieră similară suprafeţei cervicale uterine (2). Factori importanţi răstoarnă fiziologia normală a nasului, prin disturbarea fluxului de aer sau prin întreruperea clearance-lui mucociliar. Această stare este cauzată de un număr de factori specifici sarcinii. Unul ar fi creşterea generalizată a fluidelor interstiţiale pe parcursul sarcinii care ar afecta pituitara , acest lucru fiind exacerbat de efectul direct al estrogenilor şi progesteronului asupra mucoasei nazale care cauzează vascularizaţie crescută şi edem pituitar (3). Alte studii au demonstrat că nu există nici o legătură semnificativă între rinita de sarcină şi nivelul estrogenilor, progesteronului, hormonului de creştere uman (hGH) şi factorul de creştere insulin-like I (IGF-I). S-au găsit niveluri crescute ale hormonului de creştere placentar în aceste cazuri (4). Studii electromiografice şi histochimice efectuate de Toppozada pe epiteliul respirator al femeii gravide precum şi al femeilor care iau anticoncepţionale, au sugerat o activitate crescută a sistemului parasimpatic, precum şi un nivel crescut de estrogeni, ceea ce duce la o secreţie glandulară crescută şi o congestie vasculară, responsabile de starea congestivă a pituitarei (5). Trebuie ţinut cont de faptul că pilulele contraceptive produceau iniţial o congestie nazală considerată ca efect advers. Ca bază pentru această teorie a fost folosită aplicarea de estrogeni în rinita atrofică. S-a dovedit că există în mucoasa nazală receptori pentru estrogeni, dar s-a demonstrat că aceştia au şi o acţiune directă cum ar fi: eliberarea de histamine sau producerea de monofosfatadenozid ciclic (6). Această activitate crescută a sistemului para simpatic poate fi un răspuns alergic la proteinele placentare, proteinele fetale sau hormonii feminini (estrogeni şi progesteron) (3). În baza unui număr destul de limitat de paciente, Bende şi colaboratorii emit teoria eliberării de polipeptide intestinale vasoactive de către nervii nazali, fapt ce conduce la congestia nazală în sarcină (7). Nivelul de progesteron sangvin, care creşte în sarcină, poate induce o relaxare a musculaturii netede arteriolare la nivelul pituitarei, rezultând o stază vasculară locală. Acest lucru poate fi influenţat şi de volumul sistemic ridicat (8). Altă teorie ar fi legată de nivelele plasmatice ale hormonului de creştere uman (hGH) care este secretat, în mod normal, episodic, în” peak-uri” cu nivele joase sau nedeterminate între piscuri. Acest lucru se modifică pe parcursul sarcinii când avem o secreţie de hormon de creştere placentar (PGH) continuă cu valori crescânde. Acest lucru poate determina apariţia rinitei de sarcină după trimestrul al doilea (9,10).

Factorii de creştere peptidici, în special factorul 1 de creştere insulin like (IGF-I) au fost legaţi de activitatea regenerativă în celulele mucoase nazale (11). Mai mult decât atât, IGF-I a fost propus a fi implicat în formarea polipozei nazale (12). În concluzie, putem afirma că în timpul sarcinii mucoasa nazofaringiană devine hiperemică şi edematoasă, cu hipersecreţii de mucus, secundare modificărilor hormonale. Aceste schimbări conduc adeseori la secreţii nazale marcate, obstrucţie nazale şi este obişnuită declanşarea epistaxisului. Punerea de tuburi nazogastrice şi nazotraheale poate cauza sângerare excesivă, daca nu se foloseşte o lubrifiere semnificativă. La unele gravide se dezvoltă rinite acute, rinite alergice, polipoza nazală, sinuzite şi disfuncţii tubare, care regresează după naştere. Din cauza tuturor acestor schimbări, multe paciente se plâng de o răceală cronică în timpul sarcinii (13). La femeia cu rinită alergică permenentă (diag nosticată premergător stării de graviditate), simptomele se pot îmbunătăţi sau deteriora pe parcursul sarcinii (14). Protocol diagnostic al rinitei alergice în sarcină Trebuie să facem clar distincţia între PER (rinita alergică aparută în sarcină) şi rinita de sarcină (RS), care este o condiţie frecventă pe parcursul sarcinii. Aceasta din urmă este definită ca o “ congestie nazală prezentă în timpul sarcinii” fără alte semne de infecţie a tractului respirator şi fără o cauză alergică cunoscută, dispărând complet în două săptămâni după naştere. Apare la una din 5 femei însărcinate şi poate începe în aproape orice săptămână gestaţională. Este necesară această diferenţiere întrucât glucocorticoizii nazali, care pot fi folosiţi ca monoterapie, nu sunt foarte eficienţi la femeile însărcinate non-alergice, dar ar putea fi folosiţi când există o rinită de tip alergic (3). Diagnosticul de rinită alergică se bazează pe concordanţa dintre istoricul tipic sau simptomele alergice şi testele diagnostice. Simptomele tipice de rinită alergică includ: - rinoreea; - obstrucţia nazală; - strănutul; - pruritul; - simptomele oculare. Testele diagnostice se bazează pe demonstraţia existenţei alergenului specific IgE în piele (teste cutanate), sau sânge (specific IgE). Determinările de IgE total nu sunt suficiente pentru punerea diagnosticului de rinită alergică. Acestea trebuie corelate cu simptomele tipice (14). În general testele cutanate nu sunt indicate a se efectua la femeia gravidă, din cauza posibilităţii declanşării şocului anafilactic. În mod normal, dozele de alergen nu sunt ridicate şi mulţi alergologi vor reduce dozele de alergen cu 50% în timpul sarcinii. Unii alergologi consideră că dozele de alergen ar trebui întrerupte pe parcursul sarcinii, datorită apariţiei riscului de anafilaxie şi ca M a rc h 2 0 1 5

Multidisciplinary approach rezultat, suferinţa fetală. Cu excepţia anafilaxiei, nu există studii conform cărora imunoterapia pe timpul sarcinii este dăunătoare fătului (15). Se poate pune diagnosticul pozitiv pe măsurarea IgE în secreţia nazală. Acest lucru se bazează pe reacţia inflamatorie specifică, care apare la nivelul pituitarei “allergic – like inflamation”. Alte modalităţi de diagnostic: teste de provocare nazale, examen bacteriologic al secreţiei na zale, endoscopia nazală, imagistica, funcţia mu cociliară, măsurarea permeabilităţii nazale prin rinomanometrie, teste olfactive (14). Protocol terapeutic al rinitei alergice în sarcină Cele mai multe medicamente luate în sarcină traversează bariera placentară şi ajung în sângele fătului. Din moment ce fătul nu poate metaboliza aceste substanţe, aşa cum face mama, unele din ele pot avea efecte negative, ce nu pot fi anticipate, asupra dezvoltării normale a acestuia. În 1979, Food and Drug Administration (FDA) a mandatat ca pe ambalajul folosit pentru medicamente după 1 noiembrie 1980, trebuie inclusă toată informaţia disponibilă despre efectele teratogene şi nonteratogene ale medicamentelor în cursul sarcinii. De asemenea au fost clasificate cu privire la riscul aparent fetal în cinci clase: A, B, C, D, X (în funcţie de gradul de teratogenitate pe care îl pot avea) (1). Există o reticenţă din partea medicilor în legătură cu managementul acestei patologii în cursul sarcinii, care poate fi înţeleasă din cauza existenţei factorilor de risc fetali. Impactul simptomatologiei zgomotoase asupra mamei sugerează că PER şi RS trebuie evaluate activ şi tratate. Au fost făcute studii limitate pentru cea mai mare parte a medicamentelor, dar pe grupuri mici, fără analiză pe termen lung. Mai mult decât atât, există diferenţe legislative la nivelul diferitelor ţări şi se recomandă aplicarea legislaţiei ţării respective (14). Ţara noastră nu prezintă o legislaţie clară referitor la aceasta problemă. Tratamentul medicamentos al rinitei alerice conform ghidului ARIA 2008 se bazează pe administrarea de (în funcţie de tipul rinitei alergice) : - antihistaminice orale, intranazale şi intraoculare; - glucocorticoizi intranazali; - leucotriene antagoniste; - cromoneme locale (intranazal şi intraocular); - decongestionante orale şi nazale; - glucocorticoizi orali; - anticolinergice intranazale; - imunoterapia specifică (14). În ceea ce priveşte imunoterapia specifică, ea poate fi continuată pe parcursul sarcinii dacă a fost începută înaintea apariţiei sarcinii, dar este contraindicat a se începe acest tratament pe parcursul sarcinii (16). Studiile efectuate în care au fost implicate femei gravide, precum şi rapoarte de cazuri sporadice sau serii mici, care descriu rezultatul folosirii unui anumit medicament în sarcină se rezumă doar la ipoteze (17,18).

The allergic rhinitis and its implications during pregnancy

Antihistaminicele topice sau orale, decongestionantele nazale sau orale, glucocorticoizii orali prezintă riscuri la administrarea pe parcursul sarcinii, în funcţie de vârsta gestaţională, precum şi în funcţie de doze (19). Administrarea de corticoizi intranazali Se ştie că aceştia sunt recomandaţi în tratamentul rinitei alergice ca primă linie (first-line treatment) întrucât au cea mai bună eficienţă (14). Avantajul acestei administrări îl reprezintă o concentraţie mare la nivelul organului ţintă şi efecte sistemice minime. Din acest motiv nu prezintă efecte pe termen lung în creşterea copiilor, ei nu intervin în axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. De asemenea au o durată lungă de acţiune, pot fi administraţi o dată la 24 de ore. “Posibil” a fi administraţi la femeia gravidă (14). Desigur prezintă şi dezavantaje cum ar fi apariţia crustelor, a sângerărilor nazale, dezvoltarea atrofiei pituitarei şi nu pot fi administraţi pe un nas complet obstruat. Au fost făcute numeroase observaţii privind tratamentul cu corticoizi pe parcursul sarcinii. Studii pe animale au sugerat că corticosteroizii pot avea efecte adverse la fătul în dezvoltare atunci când sunt luaţi sistemic. S-au descris în urma administrării în doze mari apariţia palatoschizisului, retard de creştere intrauterină, insuficienţă placentară. Totuşi, informaţiile ce privesc administrarea corticoizilor sistemic în timpul sarcinii umane nu sunt atât de ameninţătoare (20, 21). O mare parte din rezultatele pe oameni publicate în ultimii 25 ani nu au confirmat temerile generate de studiile pe animale (1). Ocazional, corticoizii orali pot fi necesari pentru polipoza nazală obstruantă, pareza de facial sau sinuzita non-alergică eozinofilică, care nu răspund la tratamentul topic. Predninsonul şi Predninsolonul par a prezenta un risc foarte mic pentru fătul în dezvoltare deoarece trec în cantitate extrem de mică bariera placentară. Se preferă administrarea lor în sarcină şi pentru că retenţia hidrică produsă este mică şi au o activitate antiinflamatorie mare (grupa glucocorticoizilor cu potenţă intermediară). Ideal ar fi ca formele orale să fie administrate după primele 4 luni, dacă condiţia clinică suportă o asemenea întârziere (22). Ţinând seama de faptul, că în rinita alergică administrarea de corticoizi topici este cea mai Tabelul 1. Biodisponibilitatea diverşilor glucocorticoizi (23)

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Alin Laurențiu Tatu Loredana Mitran, Daniela Safta, Mitran Mihai, Vlădăreanu Simona

Tabelul 2. Structurile chimice ale unor corticosteroizi (24)

indicată, va trebui să urmărim biodisponibilitatea sistemică , precum şi traversarea barierei placentare a diverşilor glucocorticoizi. Vom prezenta în continuare un tabel referitor la biodisponibilitatea diverşilor glucocorticoizi intranazali. (Tabelul 1). Trebuie să ţinem seama de faptul, că indiferent de biodisponibilitate, glucocorticoizii trec bariera placentară. Astfel, cei cu potenţă intermediară (cum ar fi Predisonul şi Predisolonul) trec în cantitate extrem de mică, pe când cei cu potenţă mare (Dexametazona) trec în cantitate mare, din acest motiv sunt evitaţi pe parcursul sarcinii. Ei sunt

administraţi doar pentru imaturitatea pulmonară fetală, în doze de 8 mg (o fiolă) la 8 ore, 3 doze, cu repetarea tratamentului peste o săptămână, în caz de sarcină gemelară. Unele proprietăţi fizico-chimice, farmaco cinetice şi farmacodinamice (solubilitate în apă şi lipide, absorbţia, legarea de proteine plasmatice, rata de metabolizare şi de eliminare, afinitatea şi acţiunea intrinsecă faţă de receptorii specifici, specificitatea acţiunilor şi potenţa) pot fi profund diferite la derivaţii de sinteză în comparaţie cu hidrocortizonul (24). M a rc h 2 0 1 5

Multidisciplinary approach

The allergic rhinitis and its implications during pregnancy

Siguranţa utilizării CSIN - Mituri şi realitate Concluzii Clasa CSIN: bun profil de siguranţă în 15 ani de experienţă clinică CSIN: biodisponibilitate diferită Mometazonă Furoat (Nasonex): cea mai mică biodisponibilitate (0.1%)

Tabelul 3. Siguranța utilizării glucocorticoizilor intranazali (23)

CSIN nu influenţează axul hipotalamo-hipofizar Majoritatea CSIN (inclusiv Nasonex): nu afectează creşterea copiilor Utilizarea îndelungată CSIN: nu determină atrofia mucoasei nazale Majoritatea CSIN (inclusiv Nasonex): nu determină creşterea presiunii intraoculare sau dezvoltarea de cataractă www.mecompany.com

Glucocorticoizii au o structură sterolică cu 21 atomi de carbon şi se caracterizează prin : - o dublă legătură C4-C5 şi un oxigen cetonic la C3 - un oxigen hidrolitic la C11, C17 şi C21 La această structură de bază putem avea: - introducerea unei nesaturări C1-C2 care creşte selectiv acţiunea glucocoticoidă (Prednison şi Prednisolon) ; - introducerea unui atom de fluor în poziţia 9 la compuşii delta1 nesaturaţi şi substituiţi la C19 (-CH3, -OH), de exemplu Triamcinolon, Dexametazonă, Betametazonă, determină creşterea marcată a acţiunii glucocorticoide ; - introducerea unui substituient la C16, (-CH3, -OH) practic anulează acţiunea mineralocorticoidă ; - prezenţa unui substituient la C6 duce la efecte imprevizibile ; - anumite modificări conferă moleculei de glucocorticoid o liposolubilitate crescută mărind ra portul potenţă topic/sistemic: introducerea unui acetoid între hidroxilii din C16 şi C17; esterificarea hidroxilului de la C17 (valerat), esterificarea hidroxiluluide la C17 şi C21 (acetat, propionat) sau substituirea hidroxilului din C21 cu clor, duc la compuşi utilizaţi local, în plus aceşti compuşi administraţi local sunt metabolizati rapid (scade mult timpul de injumataţire) ; - sărurile de sodiu ale esterilor hidroxilului de la C21 (fosfaţi, succinaţi) sunt hidrosolubili utilizaţi în urgenţe, administraţi intravenos.

Prezentăm în continuare structurile chimice ale unor corticosteroizi (Tabelul 2). Principalii glucocorticoizi din preparatele nazale sunt: beclometazon dipropionat, budesonid, tixo cortol pivalat, fluticazon propionat, mometason, triamcinolon, hidrocortizon, betametazon. Dintre toţi glucocorticoizii intranazali studiile efectuate la administrarea de mometazonă furoat au aratat (Tabelul 3). Compoziţia chimică a mometazonei furoat: Mometasonum furoatum

Figura 1.

9,21-Dichloro-11β,17-dihydroxy-16αmethylpregna-1,4-diene-3,20-dione 17(2 furoate)

Mometazona furoat beneficiază de un principiu activ cu o structură chimică deosebită, alcătuită dintr-un nucleu steroidic clorurat în poziţiile 9 şi 21 şi un radical de ester furoat în poziţia 17 ce conferă unicitatea acestei molecule în raport cu ceilalţi corticosteroizi (Figura 1). Produsul a fost astfel conceput încât să îndeplinească dezideratul actual al unei eficacităţi superioare în condiţiile unor efecte secundare minime. Radicalul mono-ester în poziţia 17 conferă moleculei o mai mare potenţă anti-inflamatorie comparativ cu

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Loredana Mitran, Daniela Safta, Mitran Mihai, Vlădăreanu Simona

moleculele ce conţin radical ester în poziţia 21d.; Atomul de clor din poziţia 21 conferă moleculei rezistenţă la acţiunea de degradare a esterazelor epidermice; Atomul de clor din poziţia 9, esterul din poziţia 17 şi clorul din poziţia 21 induc creşterea afinităţii moleculei pentru receptorii glucocorticoizilor. Această moleculă nu conţine în compoziţia ei atomul de flor, deci nu intră în grupa corticoizilor cu potenţă mare, trece în cantitate extrem de mică bariera placentară. Ţinând seama de biodisponibilitatea extrem de mică, sub 0,1%, şi de faptul că este un derivat cortizonic nefluororinat putem afirma, cel puţin din punct de vedere teoretic, că ar putea fi administrat ca first-line treatment în rinita alergică pe parcursul sarcinii, în dozele terapeutice, indiferent de vârsta gestaţională (25).

STUDIUL CLINIC Perioada cuprinsă în studiu a fost de 2 ani (20122014). Toate cazurile prezentate în studiu sunt gravide urmărite la Spitalul Clinic de Obstetrică-Ginecologie “Prof. Dr. Panait Sîrbu” București. În această perioadă s-au adresat către serviciul de ORL al Spitalului Clinic de Urgenţă “Elias” Bucureşti 17 gravide la care s-a pus diagnosticul de rinită alergică. Trebuie să specificăm că numărul gravidelor cu rinită alergică putea fi şi mai mare, dar adresabilitatea către serviciul nostru a fost numai a acelor paciente pentru care simptomatologia a fost deranjantă şi nu suporta amânare până în postpartum. De asemenea, o parte din paciente se poate să se fi adresat medicilor de familie, care nu au considerat necesară îndrumarea lor către un serviciu de specialitate ORL. Am avut în urmărire 17 cazuri de rinită alergică din care 5 au fost în cadrul sindromului rino-sinobronşic. Ca şi evoluţie, pe parcursul sarcinii cele 5 cazuri diagnosticate înainte de sarcină cu sindromul rino-sinobronşic şi aflate

pe medicaţie bronhodilatatoare şi topice cortizonice intranazal au evoluat normal în sarcină, fără incidente deosebite. Alte 9 cazuri diagnosticate înainte de sarcină cu rinită alergică şi care urmau tratament doar la declanşarea simptomatologiei pe parcursul sarcinii au prezentat crize frecvente de rinoree, obstrucţie nazală, prurit nazal şi ocular, strănut. Trei paciente care nu au prezentat înainte de sarcină simptomatologia specifică rinitei alergice, au prezentat pe parcursul sarcinii pentru prima dată episoade de strănut, rinoree apoasă şi obstrucţie nazală. Această simptomatologie s-a remis în postpartum. Toate cazurile au primit ca tratament corticon topic intranazal, mometazonă furoat în doză de 1 pufx2/ zi până la ameliorarea simptomatologiei. Nu au fost necesari corticoizi peros sau intravenos şi nici o altă medicaţie adjuvantă.

CONCLUZII Rinita alergică va fi tratată doar cu cortizon topic (care este considerat de ghidul ARIA ca first –line treatment), iar în cadrul sindromului rinosinobronşic se aplică protocolul de tratament din astmul bronşic. Rinita alergică poate debuta pe parcursul sarcinii, sau dacă a fost diagnosticată înainte de sarcină poate să prezinte o frecvenţă mai mare a episoadelor pe parcursul stării de gestaţie. Au fost câteva cazuri de rinită de sarcină, diagnosticată înainte de sarcină, la care s-a ameliorat simptomatologia pe parcursul sarcinii cu revenire în postpartum.

Bibliografie 1. Incaudo GA. The Diagnosis and Tratament of Rhinosinusitis During Pregnancy and Lactation. In: Schartz M, Zeiger RS, Claman HN - Asthma and Immunological Diseases in Pregnancy and Early Infancy, Exec Ed Claude Lenfant; 1998:279-307 2. Henderson ID. Cyclical changes in female mucous. J Clin Endocrinol, 1956;16:905-9 3. Hillman EJ. Otolaryngologic Manifestation of Pregnancy. In: BCM, Alford BR Department of Otolaryngology. Head and Neck Surgery; 995 4. Ellegard E, Oscarsson J, Bougoussa M, Igout A, Hennen G, Eden S, Karlsson G. Serum Level of Placental Growth Hormone is Reised in Pregnancy Rhinitis. Arct Otolaryngol Head Neck Surg, 1998;124:439-43 5. Toppozada H, Michaels L, Toppozada M, El-Ghazzawi I, Talaat M, Elwany S. The human respiratory nasal mucosa in pregnancy. J Laryngol Otol, 1982, 96:613-26 6. Wilson JA, Hawkins RA, Sangster K, et al. Estimation of oestrogen and progesterone receptors in chronic rhinitis. Clin Otolaryngol, 1986; 11:213-8 7. Bende M, Hallgårde U, Sjögren C, Uvnäs-Moberg K. Nasal congestion during pregnancy. Clin Otolaryngol, 1989;14:385-7 8. Schatz M, Zeiger RS. Diagnosis and management of rhinitis during pregnancy. Allergy Proc, 1988; 9:545-54 9. Zadik Z, Chalew SA, McCarter RJ, Meistas M, Kowarski AA. The influence of age on the 24-hour integrated concentration of growth hormone in normal individuals. J Clin Endocrinol Metab, 1985; 60:513-6 10. Eriksson L, Frankenne F, Eden S, Hennen G, von Schoultz B. Growth hormone 24hour serum profiles during pregnancy: lack of pulsatility for the secretion of the placental variant. Br J Obstet Gynaecol, 1989; 96:949-53 11. Klein VR, Harris AP, Abraham RA, Neybil JR. Fetal distress during a maternal systemic allergic reaction. Obstet Gynecol, 1984; 64 (suppl):15s-17s 12. Petruson B, Hansson H, Petruson K. Insulinlike growth factor I immunoreactivity in

nasal polyps. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1988;114(11):1272-5 13. Luca M, Mureşan C. Aparatul Respirator. În: Munteanu I. – Tratat de Obstetrică şi Ginecologie, Ed Acad Rom, Bucureşti, 2000; 260-1 14. Alergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), 2008 Update (in collab with the WHO, GALEN and AllerGen); Allergy 2008: 63(Suppl 86):8-160 15. Dykewicz MS, Fineman S. Diagnosis and Management of Rhinitis: Complete Guidelines of the Joint Task Force on Practice Parameters in Allergy, Asthma and Immunology, 2003, 90: S 1-40. 16. Ambro BT, Pribitkin EA, Scheid SC. Prescribing guidelines for ENT medication during pregnancy. Ear, Nose and Throat Journal, 2003;82(8):565-8. 17. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation, Baltimore, Williams&Wilkins, 1986. 18. Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Birth Defects and Drugs in Pregnancy, Littleton, MA: P.S.G. Publishing, 1977 19. Safta D, Mitran L, Mitran M. Rinita de sarcină, ORL.ro, 2008, 1(1)54-8 20. Blackburn WR, Kaplan HS, McKay DG. Morphologic changes in the developing rat placenta following prednisolone administration. Am J Obstet Gynecol, 1965;92:234-6 21. Fraser FC, Watter BE, Fainstat JD. The experimental production of cleft calate with cortisone and other hormones, J Cell Comp Physiol, 1954; 43 (suppl 1):237-45 22. Hill RM, Tennyson LM. The lactating allergic patient: which drugs cause concern for the infant?; Immunol Allergy Prac. 1984;6:221-7 23. Studii furnizate de SCHERING PLOUGH LABO NV, Belgia 24. Brezina A. Corticosteroizii. În: Tratat de farmacologie, ed I, Ed. Med, Bucureşti, 2008:726-4 25. Pribitkin EA, Ambro BT. Otolaryngologic Manifestation of Pregnancy. 2003; Am Acad of Otolaryngol. Head and Neck Surgery Foundation.

M a rc h 2 0 1 5

P CONTROLUL SIMPTOMATOLOGIEI ALERGICE Dr. Victor Gabriel Clătici

Antihistaminicele reprezintă baza terapeutică pentru controlul simptomatologiei alergice, utilizate cu succes în rinita alergică, conjunctivita alergică, urticarie și anafilaxie, dar și ca tratament adjuvant în multiple afecțiuni cu componentă alergică. Patogenia alergică se datorează în principal eliberării de histamină, care prin legarea de receptorii histaminici H1 determină bronhoconstricție, vaso dilatație, creșterea permeabilității capilare și prurit. Antagoniști competitivi și reversibili ai receptorilor H1, antihistaminicele se leagă de aceștia și îi stabilizează în forma inactivă, blocând astfel efectul histaminei și apariția simptomatologiei alergice. În plus, ele au efect antiinflamator și antialergic prin capacitatea de a inhiba degranularea mastocitară, chemotaxia neutrofilelor și a eozinofilelor și de a regla activitatea factorului nuclear kB (NFkB). Antihistaminicele de primă generație (difenhidramina, hidroxizina, antazolina, ketotifenul) sunt molecule mici, care traversează bariera hematoencefalică și care acționează și asupra receptorilor dopaminergici, serotoninergici și colinergici, cu efecte secundare precum cardiotoxicitate sau deprimarea sistemului nervos central. Avantajul antihistaminicelor de generație a doua (loratadina, cetirizina, rupatadina, mizolastina, bilastina etc.) este că prezintă o selectivitate crescută pentru receptorii H1, însă există riscul de sedare ușoară sau de interacțiuni medicamentoase cu antifungice, antibiotice sau prokinetice. A treia genereție (levocetirizina, desloratadina, fexofenadina), cea mai nouă, sunt fie metaboliți, fie enantiomeri activi ai moleculelor din clasa a doua și sunt mult mai sigure, mai eficace și mai rapide decât acestea. Levocetirizina, enantiomer al cetirizinei, este un antagonist puternic și selectiv al receptorilor H1, cu afinitate de două ori mai mare decât cetirizina, cu absorbție rapidă, atingând o concentrație maximă în 0,9 ore. Studii au demonstrat că suprimă semnificativ pruritul subiectiv evaluat prin scara vizuală analogă, și că nu există diferențe semnificative în ceea ce privește nivelul de sedare sau funcția cognitivă și psihomotorie, comparativ cu placebo. Datorită metabolizării limiate și absenței potențialului inhibitor metabolic, este puțin probabilă interacțiunea levocetirizinei cu alte medicamente și invers. Utilizată atât în doze terapeutice (5 mg), cât și la doze supraterapeutice (30 mg) la voluntari sănătoși, nu afectează repolarizarea cardiacă și nu influențează intervalul QT corectat. Studii observaționale au demonstrat rolul levocetirizinei ca tratament eficient și satisfăcător în afecțiunile alergice respiratorii și cutanate, indicațiile principale fiind rinita alergică și urticaria.

Rinita alergică este o afecțiune cauzată de o reacție alergică la nivelul mucoasei nazale care se manifestă cu simptome precum obstrucție nazală, rinoree, prurit nazal și strănut. Levocetirizina este semnificativ superioară desloratadinei în reducerea acestora, cu eficacitate marcantă sau completă la până la 75% din pacienți și are o durată de acțiune mai lungă și un control mult mai eficient al simptomatologiei după 22 ore, comparativ cu fexofenadina. Rinita alergică trebuie tratată corespunzător istoricului, fie intermitent până la dispariția simptomelor și reinițiată atunci când reapar, fie continuu pe perioada expunerii la alergeni. Tratamentul este însă important și prin impactul asupra altor comorbitități precum astmul bronșic, infecții de tract respirator, polipoză nazala, sinuzită sau otită medie. Urticaria se manifestă printr-o reacție alergică la nivelul dermului și țesutului subcutanat caracterizată prin apariția de papule și plăci eritemato-edematoase fugace și intens pruriginoase. Comparativ cu moleculele care aparțin aleleiași clase, în urticarie levocetirizina asigură un grad superior de blocare al receptorilor H1 la 24 ore și de inhibiție al papulei și eritemului, reducând semnificativ simptomele, cu rezultate marcante sau complete la 60-80% din pacienți. Antihistaminicele sunt prima linie de tratament în urticaria cronică, însă mulți pacienți nu prezintă rezultate satisfăcătoare la dozele recomandate. Pentru ameliorarea simptomatologiei, ghidurile europene recomandă creșterea dozei până la de 4 ori mai mult, fără să existe riscul de a compromite siguranța pacientului. Rinita alergică și urticaria cronică idiopatică au o prevalență în creștere, în special la copii și adolescenți, iar levocetirizina este una dintre cele mai investigate antihistaminice privind profilul de siguranță și eficacitate la copiii cu varsta între 2 și 12 ani. În doze de 1,25 mg și 2,5 mg este bine tolerată de copiii mai mari de 6 luni, fără să inducă modificări ale parametrilor vitali, ale parametrilor de laborator, modificări ale EKG, inclusiv a intervalului QT corectat. Singurul lansat în secolul 21 fără efecte adverse asupra dezvoltării fizice și psihomotorii, levocetirizina reprezintă o opțiune terapeutică adecvată pentru copiii între 6 luni și 12 ani cu astfel de patologie alergică. Reacțiile adverse sunt extrem de rare și în general ușoare (cefalee, somnolență, xerostomie, fatigabilitate), frecvent rezultatul supradozajului, și nu impun întreruperea tratamentului. Nu există contraindicații de utilizare a levocetirizinei, cu excepția hipersensibilității și insuficienței renale severe cu clearance la creatinină mai mic de 10 ml/ min. În lipsa studiilor clinice, se recomandă precauție în administrarea la femeile gravide sau care alăpteaza, deși studii pe animale nu au remarcat reacții adverse asupra dezvoltării embrionare sau postnatale.

Bibliografie

1. Hampel F, Ratner P, Haeusler JM. Safety and tolerability of levocetirizine dihydrochloride in infants and children with allergic rhinitis or chronic urticaria. Allergy Asthma Proc 2010; 31(4):2905. 2. Hulhoven R, Rosillon D, et al. Levocetirizine does not prolong the QT/QTc interval in healthy subjects: results from a thorough QT study. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63(11):1011-7. 3. Staevska M, Popov TA, et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010; 125(3):676-82.

4. Bulca S, Bayramgurler D, et al. Comparison of effects of 5 and 10 mg oral desloratadine and levocetirizine on histamine-induced wheal and flare response in healthy volunteers. J Dermatolog Treat 2013;24(6):473-6. 5. Horak F, Zieglmayer PU, Zieglmayer R, Kavina A, Lemell P. Levocetirizine has a longer duration of action on improving total nasal symptoms score than fexofenadine after single administration. Br J Clin Pharmacol 2005;60(1):24-31. 6. RCP produs

Review

Alopecia areata - associations with atopy and autoimmune diseases

ALOPECIA AREATA - ASSOCIATIONS WITH ATOPY AND AUTOIMMUNE DISEASES ALOPECIA AREATA – ASOCIEREA CU ATOPIE ȘI AFECȚIUNI AUTOIMUNE Ana Maria Cristina Medeleanu1, Ana Livia Duţă1, Victor Gabriel Clătici2, Simona Fica3 1. Clinica de Dermatologie - Spitalul Universitar de Urgenţă ELIAS, Bucureşti, România; 2. Clinica de Dermatologie Spitalul Universitar de Urgență ELIAS, București, România. Universitatea de Medicină și Farmacie ,,Carol Davilla,, Bucureşti, România; 3. Prof. Univ. Dr., Spitalul Universitar de Urgență Elias, Secţia de Endocrinologie, Diabet Zaharat, Nutriţie şi Boli Metabolice; Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila, Departamentul Endocrinologie; București, România Corresponding author: Simona Fica - Bd. Mărăşti nr 17, sector 1, Bucureşti, România; E-mail: simonafica@yahoo.com

Open Access Article

Abstract Keywords: alopecia areata, atopy, autoimmune diseases

Alopecia areata (AA) is a common condition presenting in dermatological practice. Evidence suggest that T cell autoimmune reactions along with genetic predisposition and environmental triggers play important roles in the development of AA. A multitude of autoimmune diseases and also atopic disease have been incriminated to be more frequent in patients with AA. New evidences based on large scale studies support and define these associations and these findings can improve the clinicians strategy when dealing with AA.

Rezumat Cuvinte-cheie:

Cite this article: Ana Maria Cristina Medeleanu, Ana Livia Duţă, Victor Gabriel Clătici, Simona Fica. Alopecia areata - associations with atopy and autoimmune diseases. RoJCED 2015; 1(1):50-52

alopecia areata, atopie, afecțiuni autoimune

Alopecia areata (AA) este o afecțiune comună în practica dermatologică. Dovezile din literatură sugerează că mecanisme autoimune mediate prin limfocite T împreună cu predispoziția genetică și factorii de mediu joacă roluri importante in dezvoltarea AA. O multitudine de afecțiuni autoimune dar și atopia au fost incriminate ca fiind frecvente printre cei cu AA. Noi dovezi bazate pe studii pe scară largă susțin si definesc aceste asocieri, iar aceste noi informații pot inbunătăți strategia clinicianului în managementul AA.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Ana Maria Cristina Medeleanu, Ana Livia Duţă, Victor Gabriel Clătici, Simona Fica

INTRODUCTION Alopecia areata (AA) is a T cell mediated disease that targets anagen-stage hair follicles. (1,2) Commonly presenting as sudden-onset, nonscarring hair loss and is often psyhologically devastating with huge cosmetic impacts and therapeutic challenges. (1, 2, 3) It affects both sexes equally, can occur early in life or present in adulthood, and has lifetime risk estimated to be 1,7% for the general population with an incidence rate of 20,2 per 100.000 person-years. (3, 5) AA is reported to account for approximately 2% of new visits to outpatient dermatology clinics in the USA and the UK. (1) Although environmental factors may trigger the initiation of the disease in genetically predisposed individuals, the exact cause is still unknown. (4, 5) Alopecia areata is considered an autoimmune disease with undetermined pathogenesis. Studies suggest that atopy and autoimmune diseases are risk factors for AA. It is important to be aware of the implications and physicians caring for patients with AA should consider screening for comorbid conditions.

EVIDENCES Important studies that link the association of AA with atopy and autoimmune diseases have been published lately. They support the previous data, even though most of the studies are either limited to small population or by self-reported conditions. We used PubMed to find the most significant studies conducted in the last five years. A history of atopy and autoimmune disease was associated with a statistically significant risk of AA in a study conducted on 2613 self-registered sporadic cases of AA. (20) The results were consistent for both the severe subtype of AA (ie, alopecia totalis and alopecia universalis) and the localized subtype (ie, AA persistent). The prevalence of atopy among patients with AA in this study was 39%, compared with 60,7% and 46% reported for AA by Tan et. al. and Goh et. al., respectively. (20, 6, 7) The prevalence of having autoimmune disease was 16%, compared with the 12% to 25% observed in previous studies. (20, 6, 7) To clarify the role of atopic and autoimmune disease in AA, therefore better understanding its pathogenesis, a total of 4334 patients with AA were included in one retrospective study conducted from 1996 to 2008. (5) Among patients with AA there were significant associations with vitiligo, lupus erythematosus, psoriasis, atopic dermatitis, autoimmune thyroid disease, and alergic rhinitis. Different ages at onset resulted in disparate comorbidities. Most atopic and autoimmune diseases were observed at onset ages of 21-60 years. Moreover, patients with AA had higher risk for more coexisting diseases than control subjects. Numerous studies have reported that AA is associated with atopic diseases. Among them atopic dermatitis showed more significant association with AA than atopic rhinitis and asthma in this study. (20, 5) In 2013 a retrospective cross-sectional study that assesed the comorbidity profiles among patients with AA and the importance of onset age was published. (8) Common comorbid conditions included autoimmune diagnoses (thyroid disease

in 14,6%, diabetes mellitus in 11,1%, inflammatory bowel disease in 2%, systemic lupus erythematosus in 4,3%, rheumatoid arthritis in 3,9%, and psoriasis and psoriatic arthritis in 6,3%), atopy (allergic rhinitis, asthma, and/or eczema in 38,2% and contact dermatitis and other eczema in 35,9%), and mental health problems (depression or anxiety in 25,5%). This study also found high prevalences of hyperlipidemia (24,5%), hypertension (21,9%), and gastroesophageal reflux disease (17,3%). ( 8 ) A sistematic review and meta-analysis to compare the prevalence of atopic dermatitis between patients with either vitiligo or AA and those without these disorders was published in December 2014. In total, 16 studies of vitiligo and 17 studies of AA were included. In the pooled analysis of the studies that included control patients without vitiligo and control patients without AA, patients with vitiligo had significantly higher odds of atopic dermatitis than did control patients without these disorders. Pooled analysis of four studies found higher odds of atopic dermatitis in patients with alopecia totalis or alopecia universalis compared with those with patchy alopecia. (9) Van der Spek et. al. reported that juvenile AA was more severe and had a less favourable prognosis than the maturity onset disease. (10) In one study the frequencies of autoimmune and atopic diseases were not different between adult and paediatric patients and the control group. Furthermore, the investigators did not find a statistically significance between disease severity and personal and family history of autoimmune disease in the two groups. (4)

DISCUSSIONS Currently, the mechanisms explaining an as sociation among atopy, autoimmunity, and AA are not fully understood. Previous studies have provided evidence that a history of atopy and autoimmune diseases are also risk factors for AA. (4, 5, 6, 7, 8, 9, 20) AA is considered to be an autoimmune disease caused by CD41 and CD81 T cells invading immuneprivileged anagen-stage hair follicles causing a loss of tolerance. (5. 11, 20) Both T helper 1 (Th1) and T helper 2 (Th2) cytokine responses are involved with animal models of AA, which could explain the association of AA with both antibody mediated (systemic lupus erythematosus and autoimmune trombocytopenic purpura) and T cell mediated autoimmune diseases (Hashimotto thyroiditis and vitiligo). (2, 5, 12, 13, 20) The ability to transfer AA by bone-marrow transplantation in an unaffected HLA matched healthy individual was demonstrated and supports the fact that T cells mediate AA.(2,13) More than that, major histocompatibility genes on chromosome 6p21 encoding HLA antigenes have been shown to be a major determining loci for autoimmune diseases including AA. (14, 20) The association of AA with autoimmune disease is very strong and is suported by the latest populational studies. (4, 5, 7, 8, 9, 12, 15, 20) One of the four subtypes of AA in the Ikeda classification is the atopic one (10%). (21) Immune cells attack the skin in both AA and atopic dermatitis. (1,5,11, 16,17,18,20) AA and atopy share a Th2 cytokine pattern and increased levels of IgE antibodies, mast cells, and eosinophils. (5, 20) Even though atopic dermatitis M a rc h 2 0 1 5

Review

Alopecia areata - associations with atopy and autoimmune diseases

and AA are both common inflammatory skin diseases, they involve different mechanisms: atopic dermatitis as predominantly Th 2 - mediated and AA as predominantly Th 1 - mediated. (16, 17, 18) There has been recent evidence, however, that suggest that these immune mechanisms may not be so clear cut in either disease, especially in their chronic forms. (7, 11, 16) There is a Th2 (interleukin (IL) 4) response in localized AA versus a Th1 (interferon (IFN) - gamma) response in generalized AA. Similarly, there is a Th2 response in acute phase of atopic dermatitis (IL 4) whereas the important role of Th1 response (IFN-gamma) is only seen in later stages of atopic dermatitis. Thus, this similar biphasic pattern of Th response in AA and AD may also account for the increased risk of atopic dermatitis in patients with AA. (11, 16, 17, 20) In addition Th2 cytokines (IL4 and IL13) also influence epidermal barrier function by downregulating the filaggrin gene expresion, encoding a protein of the keratin cytoskeleton. (17, 20) The upregulation of RANTES (regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted), a chemoatractant for eosinophils, is increased in both AA and atopic dermatitis. ( 11, 16, 17, 20) Since 1963 Muller SA and Winkelmann RK found that a personal history of asthma and/or atopic dermatitis in 18% of children and 9% of the adults in their series. (19) Atopic disease was associated with all forms of AA. (5, 8, 9, 20) Most of the findings show that atopic dermatitis is more frequent than asthma or allergic rhinitis in patients. (5,20) In addition, the association seems to be higher for the more severe forms of AA,

alopecia totalis and alopecia universalis respectively. (9) The conglomeration of more than one autoimmune disorder is common, even though there are studies that showed no evidence that the history of more than one atopic or autoimmune disease increased the risk of AA. (5) A multitude of immune reactions are involved in AA, therefore it seems that the risk for autoimmune or atopic diseases increases with the number of these diseases in patients with AA. A cumulative effect of different kinds of immune responses might exist. (20)

CONCLUSIONS 1. AA is related to various atopic and autoimmune diseases. The clinician must be aware of these associ ations and efficiently investigate specific comor bidities. 2.Further studies are necessary to elucidate the un derlying mechanisms and the common pathogenic pathways involved in atopy, autoimmune diseases, and AA. 3. Maybe a new classification of AA is needed allowing greater importance to the specific forms of AA that can be included in the atopic and/ or autoimmune status. This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4 .0 Unported License. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons license, unless indicated otherwise in the credit line; if the material is not included under the Creative Commons license, users will need to obtain permission from the license holder to reproduce the material. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Bibliography

1. Alexis AF, Dudda-Subramanya R, Sinha AA. Alopecia areata: autoimmune basis of hair loss, Eur J Dermatol. 2004 Nov-Dec;14(6):364-70 2. Gilhar A, Ullmann Y, Berkutzki T, Assy B, Kalish RS. Autoimmunehair loss (alopecia areata) transferred by T lymphocytesto human scalp explants on SCID mice. J Clin Invest 1998;101:62-7. 3. Safavi KH, Muller SA, Suman VJ et al. Incidence of alopeciaareata in Olmsted County, Minnesota, 1975 through 1989.Mayo Clin Proc 1995; 70: 628–633. 4. Serarslan G, Savaş N, Yenin JZ. Is atopy and autoimmunity more prevalent in patients with alopecia areata? A comparative study.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Jun;26(6):720-3. doi: 10.1111/j.1468 -3083.2011.04152.x. Epub 2011 Jun 21 5. Chu SY, Chen YJ, Tseng WC, Lin MW, Chen TJ, Hwang CY, Chen CC, Lee DD, Chang YT, Wang WJ, Liu HN. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata: the importance of onset age, a nationwide population-based study. J Am Acad Dermatol. 2011 Nov;65(5):949-56. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.032. Epub 2011 May 25. 6. Tan E, Tay YK, Goh CL, Giam YC. The pattern and profile ofalopecia areata in Singapore: a study of 219 Asians. Int JDermatol 2002; 41: 748–753. 7. Goh C, Finkel M, Christos PJ, Sinha AA. Profile of 513 patients with alopecia areata: associations of disease subtypes with atopy, autoimmune disease and positive family history.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006 Oct;20(9):1055-60. 8. Huang KP, Mullangi S, Guo Y, Qureshi AA. Autoimmune, atopic, and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States. JAMA Dermatol. 2013 Jul;149(7):789-94. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.3049. 9. Mohan GC, Silverberg JIAssociation of Vitiligo and Alopecia Areata With Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2014 Dec 3. doi: 10.1001/jamadermatol.2014.3324. [Epub ahead of print] 10. Van Der Spek FBW, Oranje AP, De Raeymaecker DMJ et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata- a comparative retrospective clinical study. Clin Exp Dermatol 1989; 14: 429–433. 11. Barahmani N, Lopez A, Babu D, Hernandez M, Donley SE, Duvic M . Serum T helper 1 cytokine levels are greater in patients with alopecia areata regardless of severity or atopy Clin Exp Dermatol. 2010 Jun;35(4):409-16. doi: 10.1111/j.1365-

2230.2009.03523.x. Epub 2009 Oct 23 12. Ahmed AM, Barahmani N, Duvic M. National Alopecia AreataRegistry. Familial alopecia areata and chronic thrombocytopenia.J Am Acad Dermatol 2008;58(Suppl):S75-7. 13. Barahmani N, Whaley K, Duvic M. Alopecia areata afterallogeneic bone marrow transplantation from an affected,human leukocyte antigen-matched sibling. J Am Acad Dermatol2003;49:1192. 14. Barahmani N, de Andrade M, Slusser JP, Wei Q, Hordinsky M,Price VH, et al. Human leukocyte antigen class II alleles areassociated with risk of alopecia areata. J Invest Dermatol 2008;28:240-3. 15. Thomas EA, Kadyan RS. Alopecia areata and autoimmunity: a clinical study. Indian J Dermatol. 2008;53(2):70-4. doi: 10.4103/0019-5154.41650. 16. Teraki Y, Imanishi K, Shiohara T. Cytokines in alopeciaareata: contrasting cytokine profiles in localized form andextensive form (alopecia universalis). Acta Derm Venereol1996;76:421-3 17. Ogg G. Role of T cells in the pathogenesis of atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2009;39:310-6. 18. Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL, Feldman SR, Hanifin JM, Simpson EL, Berger TG, Bergman JN, Cohen DE, Cooper KD, Cordoro KM, Davis DM, Krol A, Margolis DJ, Paller AS, Schwarzenberger K, Silverman RA, Williams HC, Elmets CA, Block J, Harrod CG, Smith Begolka W,Sidbury RGuidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopicdermatitis. J Am Acad Dermatol. 2014 Feb;70(2):338-51. doi: 10.1016/j. jaad.2013.10.010. Epub 2013 Nov 27 19. Muller SA, Winkelmann RK. Alopecia areata: an evaluation of 736 patients. Arch Dermatol 1963; 88: 106–113. 20. Barahmani N, Schabath MB, Duvic M; National Alopecia Areata Registry. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata.J Am Acad Dermatol. 2009 Oct;61(4):581-91. doi: 10.1016/j.jaad.2009.04.031. Epub 2009 Jul 16. 21. Ikeda T. A new classification of alopecia areata.Dermatologica. 1965;131(6):421-45. 22. Kasumagić-Halilović E, Prohić A. [Association between alopecia areata and atopy]. (article in Bosnian)Med Arh. 2008;62(2):82-4.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Cristina R.S. Anamaria Bumbacea,Medeleanu, L. Vasile, L.G. Victor Popa, Gabriel I. Tudose, ClÄ&#x192;tici, C. Giurcaneanu Simona Fica

M a rc h 2 0 1 5

P STANFORD UNIVERSITY STUDY FINDS EVIDENCE THAT BROADBAND LIGHT™ TREATMENT PROMOTES YOUTHFUL SKIN ON A MOLECULAR LEVEL A study recently published in the Journal of Investigative Dermatology shows that Sciton BroadBand Light (Forever Young BBL™) treatments can alter the expression of genes associated with the aging process to more closely resemble that of young skin. The study supports the hypothesis that regulators of aging can be altered in human skin using Forever Young BBL technology to provide a functional change, rather than simply a cosmetic promotion of youthful appearance. Forever Young BBL treatments promote the appearance of youthful skin. This study reveals that the appearance of younger skin may be due to the differences observed in gene expression patterns of aged skin becoming more like young skin. Treatments from the study were performed on the Sciton Joule™ using the Forever Young BBL module. Led by dermatologists Dr. Anne Lynn S. Chang of the Stanford University School of Medicine and Dr. Patrick H. Bitter, Jr. of Advanced Aesthetic Dermatology, the study (“Rejuvenation of Gene Expression Pattern of Aged Human Skin by BroadBand Light Treatment”) reveals the molecular changes that are promoted by Forever Young BBL, a popular treatment from Sciton for improving the appearance of acne, sun spots, freckles, pigmented lesions and vascular conditions. Forever Young BBL treatments are requested by patients looking to attain a more youthful and rejuvenated appearance. Previous studies have shown that animal models can exhibit gene expression changes to become more youthful, but Dr. Chang’s study is the first to show a similar correlation in human skin. “As an industry, to find a clinically sound solution for human anti-aging is critical,” said Dr. Macrene Alexiades-Armenakas, board certified dermatologist, attending physician at Lenox Hill Hospital and Yale/New Haven VA Hospital, and Assistant Clinical Professor at Yale University School of Medicine. “As a practicing physician in the field of dermatology, it is exciting to know there is a safe, light based treatment with groundbreaking clinical evidence supporting anti-aging and the reversal of skin damage available to our patients.” An additional study (“Long Term Evaluation of the AntiAging Effects of BroadBand Light Therapy”) by Dr. Patrick

“There is nothing on the market that achieves the perfect marriage of cost, recovery time and results like Forever Young BBL. It is the number one treatment in my practice,” notes Dr. Toni Campo. “Once people try it you have a patient forever.”

Antonio Campo Voegeli, MD Dermatologist

H. Bitter, Jr, a well-known dermatologist and co-author of the JID study, and Dr. Jason Pozner, world-renowned Plastic Surgeon, was published in Cosmetic Dermatology in February 2013. This publication takes Stanford University’s groundbreaking research a step further and explores the practical application and patient results of Forever Young BBL treatments. Dr. Bitter’s study focuses on the ability to improve the health and appearance of aging skin with long-term Forever Young BBL treatments at regular intervals. 1. Chang AL, Bitter PH, Qu K, Lin M, Rapicavoli NA, Chang HY. Rejuvenation of gene expression pattern of aged human skin by broadband light treatment: a pilot study. J Invest Dermatol. 2013;133(2):394-402. 2. Bitter P, Pozner J. Retrospective evaluation of the long-term antiaging effects of BroadBand Light Therapy. Cosmet Dermatol. February 2013:34-40.

P NEW THERAPEUTIC PERSPECTIVES IN THE TREATMENT OF STRIAE ATROPHICAE Andrea Artigiani (1), Pier Antonio Bacci (2) (1)Professor of Dermatology in Pisa University; (2) Head of Surgery in Maria Teresa Hospital in Florence. Lecteur in the Master Aesthetic Medicine at the University of Siena, Pavia and Barcelona. Professor of Aesthetic Surgery in the School of Surgery, University of Siena

Introduction In the last decade the dermatology and esthetic medicine started to dedicate more attention to the stretch marks problem. In the past the reason for the onset of the stretch marks was mostly due to pregnancy. But today we see this problem hits also young girls already at the moment of menarche. Contemporaneously also adolescent boys are now suffering from stretch marks with an increasing diffusion in all Europe. The exponential increase of this problem in European and American countries occurred probably with the change of alimentation of recent decades, and it is likely to interfere with the hormonal balance for the increased quantity of toxins in the biological tissue and for the metabolic alterations that cause reduction of oxygenation and damage the connective. Already in 1932 Cushing evidenced the close correlation between hormonal disorders and the onset of striae. Some researchers estimate that there are about 200 million people suffering from this imperfection in the European Community alone, confirming as it is one of the most common aesthetic problem ever, enough to lead to an increasing social discomfort especially in women, usually affected by this problem on breasts, abdomen and buttocks, which are the symbols of her own feminity. The more visible anti-aesthetic aspect is definitely the lack of color reactions of the stretch mark to exposure to ultraviolet rays, especially when it is white and old. Since 2006 we dedicated much energy to research into this aesthetic pathology, beginning with a thorough analysis of tissue physiology of stretch marks and structural deficits that characterize them. Only knowledge of these aspects may serve to identify a therapeutic strategy that allows you to interact with the skin tissue, trying to restore the best balance and regenerate existing stretch marks, effectively reducing the evidence.

forming a cercine that makes the stretch marks evident to the touch. At the same time this kind of corneum effectively prevents the physiological supply of oxygen for transpiration. The epidermis instead looks totally unstructured and the basal membrane tends to flatten progressively losing the characteristic villi. Therefore the alteration of the basal membrane causes the loss of melanocytes which will no longer be able to be activated by exposure to ultraviolet rays, thus causing a double reaction. The first reaction is functional, as with the alteration of the basal membrane skin no longer has a normal defense against sun exposure, the second is aesthetic, since the striae exposed to ultraviolet rays remain white. The analysis of the dermis instead shows a marked atrophy of the tissue, with reduced cell mitosis and minor presence of collagen and elastic fibers of poor quality.

Histology By analyzing a biopsy of stria we noticed that the changes are more and more evident with the increase of the age of the imperfection: the corneal surface of a pearly white stretch mark tends to increase its thickness progressively, until reaching to be between 4 and 10 times thicker than normal layer. The normal skin atrophy of the stretch mark leads to an introflection of the stratum corneum, which is therefore in greater depth than the surrounding skin tissue, avoiding in fact the natural exfoliation that characterizes our skin every day. This abnormal thickness determines two distinct consequences on the stretch marks: a layer so high and thick looks much more rigid than the surrounding skin,

Biopsy of 15 years old stretch marks on gluteus â&#x20AC;&#x201C; Archive A. Artigiani

The treatment of BiodermogenesiÂŽ (on right Dr. A. Artigiani)

Matrix and toxins The alterations of the dermis evidenced by the biopsies take place simultaneously to significant vascular reactions. We know that the light passes through the dermis up to reflect on the red blood cells, giving to our skin normal color more or less intense; chromatic difference that characterizes the striae shows a dermal ischemia which becomes more obvious progressively with the years passing by. Consequently, ischemia causes a lower contribution of oxygen and nutritional factors in the dermal matrix. At the same time, even the lymphatic microcirculation reduces its functionality, as evidenced by ever more opaque and pearly color of the stretch marks, obvious symptom of reduced ability to absorb the waste material from dermal cell metabolism. Therefore, the matrix is filled with toxins that, physically, constitutes an electrical insulation, as well a real mechanical obstacle to the normal ionic motility. All these constitutes fundamental importance in understanding why the various methods proposed for the treatment of stretch marks, based mainly on a damage in

order to facilitate the repair, gave various level of results with high difficulty to replicate them continuously. The damage applied for example to wrinkle, which mechanically looks similar to stretch marks, provides generally good results, because it acts on skin tissue that is adequately vascularized (and therefore oxygenated) and rich in nutrients, such as to allow a significant activity on the part of fibroblast as a reaction to the same damage. In the case of stretch marks we have instead a poor and not enough vascularized matrix, which the resistive charge increase from the physiological 100/200 Ohm to an absolutely higher value, in proportion to the increasing presence of toxins of cellular metabolism not adequately drained by the lymphatic system. It is known that the normal electric intensity allows the activity of the sodium (Na +) and Potassium (K +) ions in the physiological permeation of cell membranes (pumping sodium and potassium) is equal to 1-10A. It is therefore a very bland intensity, for which even the minimum increase of the resistive charge leads to more than proportional reduction of the ionic activity. The increase in the resistive charge of the matrix

P thus arrives to constitute an increasing obstacle to the activity of sodium and potassium pumping through the cell membranes and particularly against the fibroblast. The modified quality of biophysics of the dermal matrix effectively impedes a significant and repetitive repair of tissue with stretch marks after a therapy based on a calibrated damage. Consequently the therapeutic experience based on this kind of philosophy did not able to guarantee protocols that are replicable for all patients.

Biodermogenesi® We have a lot of years of experience with a new noninvasive method called Biodermogenesi®. This method is based on a series of steps to be carried out in sequence, such as to deal successfully with the various structural deficits that characterize stretch marks. We start with a peeling that is made with a disposable abrasive felt pad inserted in a bell shaped handpiece that creates a vacuuming action. The biopsies show us that stria has a reduced elasticity respect to surrounding healthy skin; the vacuum lifts up the furrow of stretch marks brings closer its stratum corneum to the abrasive surface of the felt pad reducing the thickness. Session after session, this first step permits to eliminate the superficial fibrosis given by the thickening of the stratum corneum and allows a renewed supply of oxygen for traspiration. Biopsy of 15 years old stretch marck on gluteus after 15 session of Biodermogenesi® - Archive A. Artigiani

Stretch marks before treatment

Photograph taken after follow-up of 6 months after 20 session of Biodermogenesi®. During 6 months the patient was submitted to repeated exposure to the sun. On the picture we appreciate the filling and the perfect tanning of stretch marks – Archive P.A. Bacci – S. frappi

The second phase is based on a process of electro poration that conveys the nutritional elements capable of improving the quality of the dermis. The third phase is the real heart of the Bioder mogenesi® method and it is about a synergy between biocompatible electromagnetic field and vacuum. The electromagnetic field is the only form of the energy able to supply to sodium and potassium a calibrated energy that is higher than the increased electrical resistance of the dermal matrix of the stretch marks. Thanks to this form of energy it is possible to reactivate quickly the pumping of sodium and potassium towards the fibroblast, favoring the production of collagen and elastin. At the same time with the same action we increase the cell mitosis. The dosage of the electromagnetic field changes thanks to the action of feedback calibrated automatically by the unit by varying the frequency of the supply based on the response from the skin tissue. At the same time a calibrated vacuum action allows the stimulation of the arterial capillaries carrying blood rich in oxygen to the dermis and helps gradually to improve the quality of the matrix. The treatment ends with another electroporation phase destined to restore the physiological defenses of the treated skin, eliminating the risks from bland action of mechanical peeling made in first session.

Clinical Results The synergy given by Biodermogenesi® allowed to highlight a real restructuring of the dermis. From the studies we observed a clear increase in the quantity and quality of collagen and elastin and cell density. At the same time the action of vacuum abled to stabilize a greater vessel caliber, effectively restoring the physiology of stria like its surrounding intact tissue. The analysis of the epidermis has eventually showed a perfect restructuring, starting from the reduced thickness of the stratum corneum until arriving to the basement membrane, which presents itself properly modulated and rich in neomelanocytes that will allow to reactivate the physiological protection towards exposure to ultraviolet rays and make possible to tan the furrow of stretch marks.

Results The sum of our experiences has led to analyze several hundreds of cases treated at our clinics, at the clinics of colleagues as coordinators of some studies related to Biodermogenesi® and at Pisa

University and Pavia University. We can therefore affirm that Biodermogenesi® allows to obtain a real restructuring of the stria regardless of its dating. Of course we obtain this result with different number of sessions determined by the patient’s age and difficulty coefficient of the striae to be treated. A cycle of Biodermogenesi® may vary from 15 to 20 sessions to be carried out every two, three times a week; on very large and dated striae there may need a second treatment cycle to be executed after a break of six months, during which the stretch marks continues to regenerate further. One aspect that is very appreciated by the patients about Biodermogenesi® is the absolute absence of collateral effects or limitations to lifestyle.

Conclusions Working in accordance with the protocols and making a correct anamnesis prior to the treatment permits to fill significantly striae, eliminate the feeling of the stretch marks to the touch and then encourage the normal pigmentation that attenuates progressively the visibility of the stretch marks, with stable results over the years. Making a correct diagnosis of the stretch marks permits to avoid starting treatments of approximately 5% of patients for which you may get a lower result. These patients are characterized by factors that reduce the yield of the treatment, such as the presence of hormonal alterations in their stage of onset, recent posthumous of anorexia and bulimia, tissue completely lost its compactness for which it is necessary a plastic surgery (abdominoplasty, brachioplasty, etc.), while for vegetarians and vegans it is expected a greater number of sessions than usual. Experiences gained by different researchers allowed us to make a follow-up of tens of patients at a distance of more than 5 years. The results were all collimating: treated stretch marks maintained the results obtained after the treatment and further reduced their evidence due to progressive exposure to ultraviolet rays that in many cases allowed a perfect uniformity with the surrounding intact tissue. During the year 2014 the research has expanded the fields of application of Biodermogenesi® by starting to document comforting outcomes in the treatment of post-surgical scars and burn scars in Pavia University. This new experimentation effectively opens new perspectives in this noninvasive method.

Bibliography 1. P.A. Bacci, Trattamento di striae distensae con la Biodermogenesi®, Hi-tech dermo 2013 n° 5 settembre/ottobre – pp. 29/36 2. A. Artigiani, G. Cervadoro, B. Loggini, A. Paolicchi, Biodermogénesis®: la solución no invasiva en el tratamiento de las estrías, Cosmetic Surgery Times - Edición Española 2012 Vol. 3 n° 4 – pp.24/28 3. A. Artigiani, G. Cervadoro, B. Loggini, A. Paolicchi, Biodermogenesi®: la soluzione non invasiva nel trattamento delle smagliature - La Medicina Estetica 2012 n° 1 gennaiomarzo – pp. 41/49 4. Roberta Triola, Emanuele Bartoletti, Carlo Alberto Bartoletti, La Biodermogenesi®

applicata al trattamento delle smagliature - La Medicina Estetica 2010 n° 4 ottobredicembre – pp. 543/552 5. P.A. Bacci, – M.P. Goldman, D. Hexsel - Dermoelectroporation and Biodermogenesi® -Cellulite – Pathophysiology and treatment , Taylor and Francis, New York 2011 – pp. 147/150 6. C. Calonzi, Rieti: Analisi su un gruppo di 15 pazienti e bilancio degli esiti a tre anni di distanza, Archivio EXPO 2011 7. P.A. Bacci - C. La Magra, Studi bioptici in trattamenti di Biodermogenesi®, Archivio Expo 2011 8. P.A. Bacci - La Biodermogenesi® - Euphraghia - Minelli editore- n° 1/2009 - pp. 2/3

Review

Hidradenitis suppurativa: a review of pathogenesis and treatment

HIDRADENITIS SUPPURATIVA: A REVIEW OF PATHOGENESIS AND TREATMENT HIDRADENITA SUPURATIVĂ: O ANALIZĂ A PATOGENIEI ȘI TRATAMENTULUI Mihai Lupu1, Cristiana Voicu1, Laura Papagheorghe1, Irina Tudose3, Victor Gabriel Clătici1,2, Călin Giurcăneanu1,2 1. Elias Emergency University Hospital, Department of Dermatology and Allergology; 2. Carol Davila University of Medicine and Pharmacy, Bucharest; 3. Elias Emergency University Hospital, Department of Pathology Corresponding author: Victor Gabriel Clătici - 17 bd Mărăști Street, Sector 1, Bucharest, Phone 021 / 3161600 – 190/224, fax 021 / 3173052, E-mail: claticiv@yahoo.com

Open Access Article

Abstract Keywords: hidradenitis suppurativa, acne inversa, infliximab, treatment anti TNF alpha

Cite this article: Mihai Lupu, Cristiana Voicu, Laura Papagheorghe, Irina Tudose, Victor Gabriel Clătici, Călin Giurcăneanu. Hidradenitis suppurativa: a review of pathogenesis and treatment. RoJCED 2015; 1(1):60-69

Hidradenitis suppurativa (HS), also known as acne inversa, is a chronic, recurrent, inflammatory disease, characterized by follicular obstruction, extremely painful abscess and sinus tract formation, foul muco-purulent secretions and vicious, often debilitating scarring. From the first reports of the disease, in mid19th century, our understanding of HS has evolved so that today it is considered a disease of follicular obstruction with the possibility of a defective basement membrane at the sebofollicular junction of the folliculopilosebaceous unit rather than an infectious process of the apocrine glands. The recent discovery of bacterial biofilm involvement in HS could very well explain its resistance to antibiotic therapy. Treatment options have evolved to include multi-antibiotic therapy, laser therapy, biological treatments (TNF-α and IL-1 inhibitors), surgical treatment options and electrosurgical procedures. Despite all these progresses, may patients continue to struggle with the pain, odor, embarrassment and frustration that accompany this isolating disease. HS is misunderstood by patients and doctors alike, resulting in the delay of clinical presentation, diagnosis and treatment. Patients and physicians across various specialties must collaborate in expanding awareness, so that one day we may find a cure for this debilitating disease.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Mihai Lupu, Cristiana Voicu, Laura Papagheorghe, Irina Tudose, Victor Gabriel Clătici, Călin Giurcăneanu

Rezumat Cuvinte-cheie: hidradenită supurativă, acnee inversă, infliximab, tratament anti TNF alfa

Hidradenita supurativă (HS), cunoscută și sub numele de acnee inversă, este o afecțiune inflamatorie cronică, recurentă, caracterizată prin obstrucție foliculară, cu formare de abcese și traiecte sinuoase, extrem de dureroase, secreție muco-purulentă și cicatrici vicioase, care adesea produc impotență funcțională. De la prima descriere a bolii, la mijlocul secolului al-19-lea, nivelul cunoașterii în HS a evoluat, astfel încât astăzi este considerată o boală a ocluziei foliculare care include posibilitatea unui defect al membranei bazale la nivelul joncțiunii sebo-foliculare a unității foliculopilosebacee și nu a unui proces infecțios al glandelor apocrine. Descoperirea relativ recentă a implicării biofilmului bacterian în patogenia bolii ar putea explica rezistența acesteia la tratamentele antibiotice. Opțiunile terapeutice s-au dezvoltat în timp și includ în prezent terapii multi-antibiotice, laser terapie, terapii biologice (inhibitori TNF-α și IL-1), tratament chirurgical și proceduri de electroterapie. În ciuda acestui arsenal terapeutic, un număr mare de pacienți se confruntă cu durerea, mirosul, jena și frustrarea care însoțesc această afecțiune. HS este puțin înțeleasă de către pacienți dar și de către medici, necunoaștere care duce la o latență în prezentarea la medic, diagnostic și tratament. Pacienții și medicii de diverse specialități trebuie să lucreze împreună pentru a ridica nivelul de sensibilizare în privința HS, pentru a putea în final găsi un leac acestei debilitante boli.

Hidradenita supurativă (HS) este o afecțiune inflamatorie cronică, recurentă, caracterizată prin obstrucție foliculară comedon-like, cu formare de abcese și traiecte sinuoase, extrem de dureroase, secreție muco-purulentă și cicatrici vicioase, care adesea produc impotență funcțională. Boala mai este cunoscută și sub numele de boala Verneuil, sindrom de obstrucție foliculară, apocrinită (în literatura engleză), dar poate cel mai sugestiv nume este cel de acnee inversă (acne inversa) din cauza similarităților proceselor fiziopatologice cu acneea și faptului că HS afectează cu precădere zonele de pliu ale tegumentelor (axile, inghinal, perineal, fesier, infra și intermamar) (1).

ISTORIC Hidradenita supurativă a fost descrisă ca o afecțiune distinctă în anul 1839 de către Velpeau (1795-1867), chirurg și anatomist francez (2), la un pacient cu abcese superficiale ale tegumentului de la nivel axilar, submamar și perianal. În 1854 chirurgul francez Verneuil (1823-1895) asociază procesul supurativ cu glandele sudoripare după ce observă o serie de pacienți cu leziuni ase mănătoare celor descrise de Velpeau la nivel axilar și inghinal (2). Acesta denumește boala după propriul său nume și teoria sa devine cea acceptată pentru mai mult de un secol. În 1939, Brunsting, în urma unui studiu histopatologic al pieselor de rezecție de la 16 pacienți cu HS, sugerează punctul de plecare al bolii ca fiind glanda sudoripară apocrină (3). În 1956, Pillsbury et al. organizează acneea conglobată, hidradenita supurativă și foliculita disecantă a

scalpului sub termenul de ”triada ocluzivă fo liculară”, iar în 1975 Plewig și Kligman, părinții tretinoinului, adaugă la triada anterior descrisă chistul pilonidal și introduc termenul de ”tetradă acneică” (4). Abia în 1989, Plewig și Steger propun înlocuirea denumirii de triadă ocluzivă foliculară și tetradă acneică cu termenul de acnee inversă (4). În același an Hurley introduce clasificarea clinică în 3 stadii. În cele din urmă, în 1990, este global acceptată teoria ocluziei foliculare ca mecanism patogenic în HS (5,6).

IMPACT ASUPRA CALITĂȚII VIEȚII Boala produce un stres psihologic major dar și o stigmatizare socială importantă, mai ales prin leziunile aflate în zone vizibile (7). Recent, un studiu german a descoperit că 38,6% din pacienții cu HS sufereau de depresie, comparativ cu 2,4% din pacienții din grupul de control de aceeași vârstă, sex și indice de masă corporală (IMC) (8). Von der Werth și colab. (9) explică scăderea calității vieții (QoL) pacienților cu HS ca fiind produsul unei combinații între episoadele dureroase, secrețiile cu miros neplăcut, stigmatizarea cauzată de leziunile din zone intime, dar și lipsa îngrijirilor medicale, diagnosticarea incorectă sau reticența pacienților cu semne sau simptome de HS de ase prezenta la medic. Prin efectele dăunătoare asupra QoL afecțiunea poate fi un adevărat promotor pentru diverse adicții (fumat, consum de alcool sau droguri), anumiți pacienți având chiar ideație suicidară (10). Având în vedere toate aceste aspecte, au fost create fundații de profil (www.hs-foundation.org) M a rc h 2 0 1 5

Review

Hidradenitis suppurativa: a review of pathogenesis and treatment

și grupuri de sprijin pentru a le veni în ajutor celor suferinzi de această boală debilitantă.

EPIDEMIOLOGIE Hidradenita supurativă debutează în mod tipic după pubertate, în decadele 2-3 de viață, este de 3 ori mai frecventă la femei (F:M=3:1) (11,12), la bărbați boala fiind însă mai severă și mai rezistentă la tratament (13). Debutul după menopauză și cel prepubertar sunt rare (14,15). Prevalența bolii în populația generală este situată între 0,053% și 4,1%, fiind cu siguranță subestimată din cauza latenței diagnostice (6,16). Unii autori au sugerat rate de prevalență crescute la rasa neagră, acestea nefiind însă confirmate de studiile privind predilecția rasială (17,18).

ETIOPATOGENIE În încercarea de elucidare a patogeniei HS au fost postulate atât teorii foliculare și nefoliculare. Teoria foliculară presupune un individ predispus genetic ( prin defecte ale membranei bazale a foliculului pilos) la care procesul patogenic începe înaintea manifestărilor clinice, ca răspuns la factorii stresori externi (bacteriile comensale, forțele de frecare piele pe piele, hormoni). Răspunsul inflamator subclinic la aceste agresiuni este realizat de către keratinocite (prin procese de secreție de proteine antimicrobiene și citokine inflamatorii), limfocite T și mastocite atrase prin chemotactism (TNFa și IL-1b6). Această inflamație subclinică promovează obstrucția foliculară infundibulară (hiperkeratoză foliculară, hiperplazie psoriaziformă) cu dilatarea unității pilo-sebacee și formarea de chisturi. Manifestările clinice (noduli și abcese) apar în mod caracteristic după ruperea epiteliului chistului (prin frecare mecanică sau presiune) și extravazarea conținutului chistului format din keratină, sebum, bacterii, păr, în derm. Prezența conținutului chistului în derm determină un influx masiv de neutrofile, celule dendritice, macrofage, limfocite T, limfocite B și plasmocite, cu formarea unui abces care promovează obstrucția foliculară în pielea înconjurătoare. Proliferarea structurilor epiteliale rezultate din ruperea foliculului este stimulată de citokinele inflamatorii și conduce la formarea de traiecte sinuoase epitelizate prin care bacteriile capătă acces direct la dermul profund, agravând inflamația. Aceste traiecte sinuoase se pot la rândul lor rupe și boala va intra într-un cerc vicios. În leziunile cronice infiltratul inflamator se extinde și numărul limfocitelor T, celulelor dendritice, limfocitelor B și plasmocitelor crește. Limfocitele B sunt dispuse difuz în jurul abcesului sau în insule, formând pseudofoliculi. În leziunile cronice numărul mastocitelor este crescut comparativ cu leziunile acute. Una din teoriile nefoliculare sugerează implicarea glandelor apocrine în patogenia bolii datorită unei secreții aberante (caracterizate fie prin exces sau absență) ce afectează acroinfundibulul distal de glandă. Alți autori postulează formarea traiectelor sinuoase precoce în evoluția bolii și propun

formarea acestora din invaginări epidermice. Aceste teorii nefoliculare(19) nu sunt însă susținute de studii. 1. Factorii genetici Rolul factorilor genetici în etiopatogenia acestei afecțiuni este încă incert și în curs de cercetare. Unele studii(20) arată că 34% din rudele de gradul I ale pacienților cu HS dezvoltă la rândul lor boala, transmiterea făcându-se pe verticală și la femei și la bărbați de-a lungul mai multor generații, dovezi care indică o transmitere autozomal dominantă (20,21) . HS pare a fi o boală heterogenă din punct de vedere genetic cu multiple mutații diferite. Boala debutează la vârste mai tinere la pacienții cu istoric familial, aceștia dezvoltând însă și forme mai puțin severe. 2. Factorii hormonali Implicarea hormonilor în patogenia HS este încă un subiect de dezbatere, multe studii comunicând rezultate contradictorii. Majoritatea seriilor de cazuri nu relevă modificări semnificative ale profilului hormonal al pacienților cu HS (22). O parte din elementele care permit excluderea unui rol cheie al hiperandrogenismului în pato genia HS sunt: frecventa absență a virilizării, ab sența hiperseboreei (în contrast cu acneea) și eficiența limitată a tratamentelor antiandrogenice. Barth și colab. asociază nivelul crescut al andro genilor cu un nivel scăzut al SHBG (sexhormone-binding-globuline), la rândul său invers proporțional cu greutatea corporală (15) (pacienții cu HS fiind frecvent obezi), neindicând în acest caz hiperandrogenism (20). 3. Factorii microbiologici Infecția bacteriană este considerată în mod tradițional un factor important în patogenia HS, aceasta fiind un element esențial în completarea tabloului clinic. Deși discutabil, bacteriile joacă un rol mai curând secundar decât primar în etiopatogenia HS (23). În funcție de metodele utilizate pentru a obține culturi bacteriene, studiile de microbiologie în HS comunică rezultate discordante. Din secrețiile prelevate de la suprafața leziunilor de HS au fost cultivate diverse microorganisme: Streptococcus viridans, Staphylococcus (mai ales coagulazo-negativi, aureus și epidermidis), Strep tococcus milleri, anaerobi (Peptostreptococcus spp., Bacteroides melaninogenicus și Bacteroides cor rodens), bacterii corineforme, chiar și bacili gram-negativi (24,25). Bacteriile Gram negative, reprezentate de Escherichia coli, Klebsiella și Proteus, sunt cultivate mai frecvent din leziunile perineale și perianale (26,27). Un studiu recent a constatat obstrucția foliculară cu o substanță polizaharidică extracelulară PAS pozitivă secretată de Staph. Epidermidis (28). Pornind de la datele conform cărora pacienții cu HS la care s-a izolat Staphylococcus aureus au avut o durată a bolii semnificativ redusă a fost emisă

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Mihai Lupu, Cristiana Voicu, Laura Papagheorghe, Irina Tudose, Victor Gabriel Clătici, Călin Giurcăneanu

ipoteza implicării Staph. aureus doar în stadiile inițiale ale bolii, în care provoacă modificări anatomice la nivelul foliculului pilos (29). În fazele cronice și de recidivă, speciile de Proteus și anaerobii sunt frecvent izolați. Varietatea speciilor bacteriene izolate în absența unei anumite specii dominante, sugerează colo nizarea secundară a suprafeței leziunilor și nu incriminează factorii microbiologici ca agenți etiologici primari în HS. Mai mult decât atât, absența complicațiilor infecțioase severe (celulită) și absența adenopatiei loco-regionale exclud un rol patogenic major al infecției bacteriene. Conceptul că bacteriile cresc împreună ca o comunitate reprezintă cheia înțelegerii eșecului antibioticelor standard în terapia infecțiilor bac teriene din HS. Biofilmul reprezintă o comunitate specializată de bacterii întâlnită frecvent în natură și se formează prin aderarea, inițial reversibilă, a bacteriilor la un substrat (30). Are loc apoi aderarea ireversibilă datorită unei matrici polizaharidice secretată de bacterii, cu rol de protecție împotriva injuriilor externe, inclusiv antibiotice. Pe măsură ce biofilmul crește în dimensiuni bacteriile din centrul acestuia nu mai au acces la nutrienți și oxigen, își reduc metabolismul bazal și devin rezistente la antibiotice. Rezultatele a două studii sprijină ipoteza rolului secundar al biofilmului bacterian în patogenia secundară a HS prin descoperirea de biofilm aderent la epiteliul traiectelor sinuoase (31,32) și la foliculii piloși (32). 4. Sistemul imun Factorii imunologici sunt asociați cu severitatea bolii și tratamentul imunosupresor se dovedeşte eficient în anumite cazuri. Un studiu recent sugerează că un defect funcțional al neutrofilelor, care determină generarea în exces de radicali liberi de oxigen, este implicat în procesul patogenic (33). Un alt studiu prezintă scăderea răspunsului antibacterian monocitar și diminuarea progresivă a procentului de celule natural-killer în leziunile cronice de HS (34). Nivelurile citokinelor pro- și antiinflamatorii sunt crescute în leziunile de HS. Creșteri ale nivelurilor serice înregistrează IL-1β (31 de ori față de tegument normal (35) și mai ridicate decât în psoriazis (36)), TNF-α (5 ori față de tegumentul psoriatic(35)), IL-10 (34 ori față de normal (35)), creștere datorată unui mecanism compensator pentru creșterea nivelului seric de IL-1β (36)), CXCL9 (monokină indusă de IFN-γ), IL-11, chemoatractantul pentru limfocitele B și IL-17 (7 ori față de normal (37)). Pe de altă parte, IL-2, IL-4, IL-5 și IFN-γ se află la limita inferioară de detecție (35,37). Pe baza acestor date se constituie raționamentul utilizării tratamentelor biologice anti-TNF-α și anti-IL-1β în tratamentul HS. Niveluri crescute de IL-12 și IL-23 au fost descoperite în dermul leziunilor de HS, sugerând o cale IL-23/Th17 activă, potențială țintă a anticorpilor monoclonali moderni ca ustekinumab sau briaki numab (38). În plus, în tegumentele afectate de HS au fost observate nivele scăzute de IL-22 și

IL-20 (supraexpresia IL-10 deprimă IL-22, care la rândul său deprimă producția de IL-20 de către keratinocite (36)) ce predispun tegumentele la infecții bacteriene (36). O dovadă suplimentară în favoarea ipotezei imune este expresia crescută a receptorilor TLR2 (Toll-like), cu rol esențial în imunitatea înnăscută, de către macrofage și celulele dendritice la nivelul leziunilor pacienților cu HS (39). Supraexpresia acestor proteine este similară cu cea întâlnită în acneea vulgară (40). 5. Alți factori Fumatul reprezintă un factor de risc principal, în trecut HS fiind cunoscută și sub numele de ”furunculele fumătorilor”. Conform mai multor studii, până la 80% din pacienții suferind de aceasta boală sunt fumători (41,42). Fumatul alterează chemotaxisul, modifică secreția glandelor sudo ripare, crește secreția de TNFa și produce inducția LTh17. Obezitatea este un alt factor major de risc, aproximativ 52% din pacienții cu HS fiind obezi (43). Obezitatea menține umezeala la nivelul pielii (având ca efect hiperhidratarea keratinocitelor), promovează macerația, crează forțe de forfecare la nivelul foliculului pilos și produce tulburări hormonale. Șapte studii din țări diferite (1,2,23,26,44,45,46) au ajuns la concluzia că frecarea piele pe piele este trigger pentru descuamare și hiperkeratoză, promovând astfel obstrucția foliculară. De aseme nea, excesul androgenic prezent la persoanele obeze poate produce îngroșarea firului de păr cu obstrucție foliculară consecutivă. Din cauza agravării bolii în urma administrării de litiu, acesta a fost considerat un factor de risc iatrogen, mai ales prin potențarea migrării neutrofilelor și creșterea capacității de fagocitare, accelerarea proliferării celulelor epiteliale și producerea obstrucției foliculare prin efectul său direct asupra keratinocitelor foliculare (similar efectului din acnee) (47). Alți factori de risc implicați în patogenia HS sunt transpirația, bărbieritul, folosirea de antiperspirante și dieta (48).

CLINICA Simptomatologia prodromală este relativ su biectivă şi întâlnită la aproximativ 50% dintre pacienţi, caracterizându-se prin senzaţii de arsură sau înţepătură, durere, prurit, căldură locală şi/sau hiperhidroză, cu 12-48 de ore înaintea dezvoltării primelor leziuni. Leziunile primare sunt noduli eritematoşi, extrem de dureroşi, solitari, fără aspect caracteristic, care pot rămâne clinic staționari săptămâni sau chiar luni de zile (în medie între 7-15 zile) sau pot prezenta episoade inflamatorii. Forma lor mai degrabă rotundă fără necroză centrală contribuie la diferențierea față de furuncule. Uneori pot fi greu de observat din cauza localizării profunde în hipoderm. Nodulii pot persista fără manifestări clinice, pot prezenta recurențe inflamatorii sau se pot vindeca spontan. Însă cea mai frecventă evoluție, cel puţin în cazurile M a rc h 2 0 1 5

Review

Hidradenitis suppurativa: a review of pathogenesis and treatment

Foto din arhiva personală Prof. Dr. Giurcăneanu Călin

Stadiul I Unul sau mai multe abcese recurente fără traiecte sinuoase, fistule sau cicatrici

Stadiul II Unul sau mai multe traiecte sinuoase separate de tegument normal, cicatrici

Stadiul III Multiple traiecte sinuoase comunicante fără interpoziţie de tegument normal, inflamaţie şi supuraţie

severe, este abcedarea spontană sau după incizie şi exprimarea unui material purulent. Un aspect clinic tipic este reprezentat de prezenţa comedoanelor cu dublă deschidere (13). Nu se observă comedoane închise la nivelul leziunilor HS. Frecvent se remarcă prezenţa de papule foliculare şi pustule în zonele cu HS, precum şi în alte zone, însă acestea nu sunt un indiciu pentru diagnostic. La nivelul feselor, leziunile foliculitice pot lăsa cicatrici rotunde, uşor deprimate. La unii pacienţi se pot evidenţia chisturi epidermice proeminente: noduli elastici, cu diametrul de până la 5 cm, la nivelul organelor genitale externe, feţei (regiunea malară şi zigomatică) sau trunchiului. Limfadenopatia loco-regională este absentă, în ciuda fenomenelor relativ zgomotoase de tip inflamator şi infecţios. Recurenţa episoadelor inflamatorii poate duce la formarea de fistule din care se evacuează o secreție seroasă, purulentă sau sanguinolentă cu miros neplăcut din cauza colonizării anaerobe. Uneori pot apărea ulceraţii sau granuloame piogene. Cicatricea hipertrofică reprezintă o leziune secundară caracteristică: vindecarea se produce cu fibroză densă, cu aspect de plăci indurate sau benzi liniare cu aspect de cordon. HS prezintă o predilecţie pentru zonele inter triginoase. În ordinea frecvenţei, zonele afectate sunt: regiunea inghinală, inclusiv feţele interne ale coapselor (femei), regiunea pubiană, scrotul, vulva, axilele, perianal (bărbaţi) şi regiunea perineală, regiunea intermamară şi plicile inframamare (femei), fesele (bărbaţi). Aceste localizări se regăsesc de-a lungul liniei mamelonare a ţesuturilor apocrin şi mamar la mamifere, care au aceeaşi origine embrionară. Cel mai des canalul anal nu este afectat, însă pacienţi cu HS a regiunii ano-genitale pot prezenta leziuni şi la nivelul canalului anal (22,7%, conform unui studiu), superficial faţă de sfincterul anal intern (49). Pot fi afectate concomitent, de cele mai multe ori simetric, mai multe regiuni; recurenţele survin la nivelul sau în jurul zonei afectate iniţial. Leziunile de HS pot avea şi localizări atipice: abdomenul, în mod special regiunea periombilicală, toracele,

Figura 1. Stadializarea clinică Hurley pentru HS

regiunea retroauriculară şi ceafa (mai ales la bărbaţi) (48). Hurley a indrodus unul dintre primele sisteme de stadializare ale HS în 1989 (50). Clasificarea clinică Hurley presupune 3 stadii, bazate pe prezenţa şi severitatea cicatrizării şi a fistulelor36 (Figura 1): I. Abces (unic sau multiplu) recurent, fără traiecte sinuoase sau cicatrice; II. Unul sau mai multe abcese separate de tegument clinic normal, cu formarea de traiecte sinuoase şi cicatrice; III. Multiple traiecte sinuoase comunicante şi abcese fără interpoziție de tegument clinic normal, inflamație și supurație, la nivelul unei întregi zone. Au fost formulate numeroase sisteme de evaluare, utilizate în principal în scop de cercetare pentru o analiză detaliată a severităţii afecţiunii, fiind însă prea complexe pentru a putea fi utilizate în clinică. Câteva exemple sunt scorul HS-LASI (leziune, arie, severitate), clasificarea latentă în fenotipuri Canoui-Poitrine, scorul Sartorius şi Indexul de Severitate al HS.

PARACLINIC Analizele de laborator sunt nespecifice și pot evidenția o creștere a vitezei de sedimentare a hematiilor dar și pozitivarea proteinei C reactive. Ecografia cutanată, deși rar utilizată în practică, poate demonstra prezența abceselor în derm și anomalii ale porțiunii profunde a foliculului. Recent, investigațiile imagistice de rezonanță magnetică (MRI) au descris, la pacienții cu HS, îngroșarea marcată a tegumentelor, indurația țesutului subcutanat și prezența a multiple abcese subcutanate (52). Examenul histopatologic al leziunilor primare din HS arată hiperparakeratoză foliculară, hiperplazia psoriaziformă a epidermului interfolicular (în leziunile inițiale) și a epiteliului folicular (în leziunile cronice). În derm se poate observa infundibulofoliculită și perifoliculită, abcese, sinusuri, fibroză, granuloame, și în aproximativ o treime din cazuri, inflamația glandelor sudoripare apocrine/ecrine. (figurile 2 și 3) Țesutul subcutanat poate prezenta inflamație, necroze sau fibroză.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Foto din arhiva personală Dr. Tudose Irina

Mihai Lupu, Cristiana Voicu, Laura Papagheorghe, Irina Tudose, Victor Gabriel Clătici, Călin Giurcăneanu

Figura 2.

Fazele inițiale: Obstrucție foliculară keratozică, foliculi piloși dilatați, în dreapta cu efracția tecii foliculare și infiltrat inflamator perifolicular. (HE, mărire 40x)

Figura 3.

Glande sudoripare cu metaplazie, infiltrat inflamator granulomatos și celule gigante. (HE, mărire 100x)

Imunohistochimia evidențiază în tegumentele perilezionale un infiltrat inflamator alcătuit din mastocite, plasmocite CD138+, limfocite T CD3+ și celule dendritice (factor XIIIa prezent). La nivel lezional se evidențiază un influx suplimentar de limfocite și neutrofile. Ulterior celulele CD20+ și CD79a+ devin mai frecvente (53) .

superficiale și profunde, pemfigus vegetant, blastomicoză cutanată, infecții bacteriene acute, piodermită vegetantă, tricofiția scalpului, micoze cutanate profunde (actinomicoză), acnee nodulochistică, chist pilonidal, abces perirectal, acnee cheloidiană a cefei și boală Crohn.

COMORBIDITĂȚI

Date dintr-un studiu epidemiologic recent arată că pacienții cu HS prezintă un risc de 50% pentru a dezvolta diverse neoplasme, în special epiteliom spinocelular (59), neoplasm al cavităţii bucale și carcinom hepatic, posibil din cauza fumatului excesiv (60). Epiteliomul spinocelular asociat HS are o incidență mai mare la pacienţii de sex masculin (61) și, întrucât este localizat cu precădere în zona perineală, perianală și fesieră, a fost lansată ipoteza asocierii suplimentare cu HPV (62). Alte complicaţii citate (tabel nr. 2) sunt apariţia de fistule și stricturi, contracuri cicatriciale, limfedem, infecţii localizate (abces, osteomielită), sistemice (sepsis), dar și alte afecţiuni posibil ameninţătoare de viaţă (anemie severă și alte tulburări metabolice) sau cu un impact profund asupra calităţii vieţii pacientului, cum ar fi depresia care poate merge până la tendinţ ă de suicid.

În literatura de specialitate sunt citate o multitudine de afecţiuni care se pot asocia cu HS (tabel nr. 1) dar, dintre acestea, probabil cea mai frecventă este tetrada foliculară descrisă de Plewig și Kligman (HS, acnee conglobată, celulită disecantă a scalpului și chist pilonidal), toate având ca mecanism fiziopatologic principal comun ocluzia foliculară (54,55). În plus, asocierea dintre HS, spondilatropatie și acnee conglobată a fost intens studiată (56), artropatia fiind considerată de unii autori consecinţa infecţiei cutanate, iar de alţii secundară asocierii cu antigenul HLA-DR4. HS pare a fi mai frecventã la pacienţii cu boală Crohn (17% din pacienții cu HS), relația dintre cele două entități fiind susținută de similitudinile clinice, histologice și epidemiologice, cum ar fi prezența fistulelelor, infiltratului inflamator de tip granulomatos, cicatricelor și a debutului post-pubertar (57).

DIAGNOSTIC - CLINIC Diagnosticul pozitiv se stabilește clinic, pe baza următoarelor criterii (58): 1. Leziuni primare și secundare tipice: noduli profunzi dureroși, abcese, traiecte sinuoase și fistule, cicatrice, comedoane deschise. 2. Topografie tipică axilară, inghinală, perineală și perianală, fesieră, zonă intermamară și pliuri inframamare. 3. Cronicizare și recidive. Diagnosticul diferențial se face, în funcție de regiunile topografice afectate, cu: furuncule, abcese comune, chisturi epidermice inflamate, bartholinită, limfogranulomatoză veneriană, tuber culoză cutanată/scrofulodermă, tularemie, foliculite

COMPLICAȚII

TRATAMENT Tratamentul hidradenitei supurative este com plex și adesea boala poate fi controlată doar prin asocierea a multiple modalități terapeutice. Obiectivele tratamentului în HS sunt: reducerea populației bacteriene și a ocluziei foliculare, scă derea răspunsului imun, accelerarea vindecării plăgilor, ameliorarea durerii, creșterea calității vieții și nu în ultimul rând, prevenția formării de noi leziuni. În vederea îndeplinirii acestor obiective clinicianul dispune de tratamente medicale (locale și sistemice), tratamente chirurgicale, precum și o varietate de măsuri complementare. Tratamentele locale tradiționale utilizate în tra tamentul leziunilor sau ca măsură profilactică constau din comprese calde cu ser fiziologic, M a rc h 2 0 1 5

Review

Hidradenitis suppurativa: a review of pathogenesis and treatment

Tabelul 1. Comorbidități la pacienții cu HS Asocieri comune

Asocieri rare

Tetrada foliculară: Acnee conglobată Celulita disecantă a scalpului Chist pilonidal

Boli genetice: Sindrom keratită-ihtioză-surditate (KID) Boală Dowling-Degos (DDD) Paronichie congenitală Acantosis nigricans

Acnee vulgară (până la 70%)

Sindrom Bazex-Dupre-Christol

Obezitate (până la 52%)

Boala Crohn (17%)

Sindrom metabolic

Boală Fox-Fordyce Distrofie simpatică reflexă

Fumat (până la 80%)

Keratită interstițială (KI) Pyoderma gangrenosum Sindrom PAPA (artrită, pioderma gangrenosum, acnee). Sindrom SAPHO ( osteomielită aseptică, artită, psoriazis pustulos sau palmo-plantar, acnee, mono sau poliosteită). Elefantiazis scrotal

Adaptat după Alikhan A, Lynch PJ, Eisen DB. Hidradenitis suppurativa: a comprehensive review. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 539–561

Tabelul 2. Complicații posibile la pacienții cu HS Complicații locale

Complicații sistemice

Stricturi și fistule uretrale, anale, rectale, vaginale, peritoneale, vezicale

Anemie

Contracturi cicatriciale ce limitează mișcarea

Hipoproteinemie Amiloidoză Sindrom nefritic Septicemie

Limfedem cronic scrotal, penian, vulvar Depresie Carcinom spinocelular/ulcer Marjolin (risc de 3% după 20 ani) Risc crescut pentru alte malignități (50% din pacienții cu HS - hepatic și cavitate bucală) Abces epidural lombosacrat Osteomielită bacteriană a sacrului Adaptat după Alikhan A, Lynch PJ, Eisen DB. Hidradenitis suppurativa: a comprehensive review. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 539–561

soluție Burrow, soluție de acid boric 2%, soluție de clindamicină 1%, tetraciclină, amoxicilină sau rifampicină și corticosteroizi intralezional (ca adjuvant al antibioticoterapiei). Acestea sunt însă dificil de aplicat de două ori pe zi, timp îndelungat. Antibioticoterapia sistemică se practică în

tratamentul HS având în vedere similaritățile cu patogenia acneei conglobate, însă nu se poate continua la nesfârșit din cauza dezvoltării de rezistență a microorganismelor și apariției efectelor adverse. Numeroase antibiotice sunt citate în literatura de specialitate ca fiind eficiente

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Mihai Lupu, Cristiana Voicu, Laura Papagheorghe, Irina Tudose, Victor Gabriel Clătici, Călin Giurcăneanu

în tratamentul HS, printre care: claritromicină, tetraciclină, azitromicină, clasa cefalosporinelor, eritromicină, doxiciclină, minociclină, me troni dazol, clindamicină, rifampicină. Dintre toate acestea, clindamicina este de departe cel mai frecvent antibiotic utilizat în practică, iar schema asocierii clindamicină (300 mg x 2/zi) și rifampicină (300 mg x 2/zi) timp de 10 săptămâni este cunoscută a induce un răspuns bun însă este limitată de reacțiile adverse gastro-intestinale63,64. Schema terapeutică de asociere a rifampicinei, moxifloxacinei și metronidazolului s-a dovedit mai eficientă decât formula clasică, conform datelor unui studiu mic (65). Combinația amoxicilină și acid clavulanic poate fi extrem de eficientă dacă este administrată precoce, în prima oră de la debutul simptomatologiei. A fost de asemenea studiată eficiența ertapenemului (în doze de 1g/ zi) administrat timp de 6 săptămâni, însă acest tratament este limitat de costuri financiare și de riscul dezvoltării de rezistență. În mod uzual, nu se obține un răspuns sem nificativ al HS la tratamentele hormonale, deși acestea au fost raportate ca fiind eficiente în unele cazuri. Se pot încerca combinații de tip etinilestradiol/ciproteron acetat (50 mg/50 mg) sau etinilestradiol/norgestrel (50 mg/500 mg) sau doar ciproteron acetat (100 mg), care s-au dovedit eficiente, cel puțin în unele studii(66), în ameliorarea activității bolii. Într-un studiu mic publicat în 2005, Joseph et. al. au evaluat eficiența monoterapiei cu finasteridă în doze de 5mg/zi între 8-18 luni, având ca rezultate vindecarea a 3 din cei 7 pacienți și ameliorarea celorlalți 4 (67). Utilizarea tratamentul sistemic cu retinoizi (isotretinoin) a fost derivat din eficiența lor în tratamentul acneei. În cazul HS însă, rezultatele sunt dezamăgitoare, un studiu retrospectiv din 1999 raportând vindecarea la doar 23,5% din cei 64 de pacienți (68). Tratamentul sistemic cu acitretin s-a dovedit eficient într-un număr mic de cazuri, mai ales prin capacitatea de a normaliza proliferarea și diferențierea celulelor epiteliale. Într-un studiu mic (22 de pacienți, stadii Hurley I și II) gluconatul de zinc admininstrat în doze de 90mg/zi timp de 12 luni a dus la 8 remisii complete (36,4%) și la ameliorarea celorlalți participanți la studiu, dar pacienții au prezentat ca reacții adverse anemia microcitară și greața (70). Metforminul ar putea constitui o nouă terapie în HS, efectul său pozitiv fiind confirmat în urma unui studiu în care pacienții au fost supuși unor doze de 500 mg până la 1500 mg/zi, cu creștere progresivă, timp de 6 luni obținându-se ameliorări la 19 din cei 25 pacienți (76%) (71). Corticosteroizii sistemici în doze mari reduc inflamația și durerea și pot fi folosiți ca alternativă la dozele mari de antibiotice în prevenirea abcedării. Tratamentul cu dapsonă în doze de 50-150mg/zi timp îndelungat (24 luni) permite obținerea unor rezultate foarte bune prin efectul său de inhibare a chemotaxisului neutrofilic, însă trebuie folosită cu precauție din cauza posibilelor efecte adverse. În ceea ce

privește utilizarea colchicinei, a methotrexatului sau ciclosporinei în tratamentul HS, acestea sunt citate în cazuri izolate însă nu există suficiente date pentru a se putea trage o concluzie validă. Rezultate prezentate recent au arătat efecte favorabile ale terapiilor anti-TNF-α în HS. Majoritatea studiilor susțin eficiența infliximabului, etanerceptului și adalimumabului, însă doar infliximabul și etanerceptul au demonstrat rezultate pe termen lung (72). Infliximabul a fost primul și cel mai studiat agent biologic care și-a demonstrat eficiența în tratamentul HS, reducând activitatea bolii și ameliorând calitatea vieții pacienților. Posologia uzuală de administrare intravenoasă a unei doze de 5mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6 cu repetarea dozei la fiecare 8 săptămâni a condus la o rată crescută a recidivelor între doze (73). Prin urmare este agreată administrarea a 3mg/kg la fiecare 4 săptămâni, 3 luni consecutiv asociat sau nu cu methotrexat 7,5 mg/ săptămână. Tratamentul cu etanercept pare să aibă efecte similare celui cu infliximab, cu avantajul administrării subcutanate. Un studiu mic arată rezultate favorabile după administrare de 25mg de două ori pe săptămână timp de 24 săptămâni, cu ameliorarea semnificativă a calității vieții pacienților (74). Până în prezent au fost efectuate două trial-uri randomizate care evaluează utilitatea adalimu mabului în tratamentul HS (75,76), dar eficiența acestuia s-a dovedit a fi redusă (ameliorare în 17,6% din cazuri) (75) și recidivele frecvente (76). Datele privind eficiența altor agenți biologici cum ar fi anakinra (agonist receptor IL-1), ustekinumab (inhibitor IL-12/IL-23) sau canakinumab (anticorp monoclonal uman anti-IL-1β) sunt foarte puține și provin în mare parte din studii pe un număr foarte mic de pacienți sau raportări de caz. Tratamentul chirurgical a fost considerat mult timp singura metodă ”curativă” în HS și este una dintre cele mai eficiente atitudini terapeutice în cazul bolii cronice sau în stadii avansate (Hurley III) rezistentă la tratament. Luând în considerare natura bolii, nici măcar tratamentul chirurgical nu poate garanta absența recidivelor. Folosirea a 250 unități de toxină botulinică la un pacient cu HS a dus la remisia bolii în scurt timp. Un alt caz cu rezultate identice a fost raportat ulterior (77). Tratamentul chirurgical în HS se face în funcție de stadiul bolii. Pentru leziunile izolate în stadii incipiente se practică incizie cu drenaj și recoltare de secreții pentru antibiogramă. În cazul formelor ușoare-medii cu abcese recidivante și supurație se poate practica excizia locală cu sutură perprimam, fiind însă grevată de recidive frecvente. În cazul pacienților aflați în stadii avansate (Hurley III) indicația uzuală este de excizie radicală urmată de reconstrucție cu lambouri sau grefe de piele. Conform rezultatelor unui studiu retrospectiv ratele de recidivă sunt de 54% pentru sutura perprimam, 19% pentru reconstrucția cu lambouri și 13% pentru plastia cu grefe de piele liberă M a rc h 2 0 1 5

Review

Hidradenitis suppurativa: a review of pathogenesis and treatment

despicată (78). În concluzie tratamentul chirurgicale este o metodă relativ sigură de control a bolii, cu morbiditate scăzută când este practicat în formele ușoare-moderate, vindecare rapidă și un grad ridicat de satisfacție al pacienților. În 2014, Blok et. al. (79) introduc procedura STEEP (skin tissue-sparing excision with electrosurgical peeling) ca alternativă la procedurile chirurgicale clasice. Această procedură constă în electroexcizia plafonului traiectelor sinuoase și distrugerea tangențială a țesuturilor afectate cu vindecare per-secundam. Avantajele acestei proceduri sunt cruțarea țesutului sănătos, vindecarea mai rapidă și reducerea numărului de contracturi cicatriciale. Printre metodele complementare disponibile pentru tratamentul HS se numără crioinsuflarea (insuflare de azot lichid direct în traiectele sinuoase), terapia cu laser CO2, laser Nd:YAG 1064nm (în stadiile Hurley I, II), radiofrecvență, peeling cu rezorcină (eficient într-un studiu foarte mic). Au fost de asemenea citate terapia fotodinamică (rezultate modeste și recidive frecvente)(80) și radioterapia în doze de 3-8 Gray (risc crescut de neoplazie în zona fesieră și interfesieră). Una din cele mai importante și adesea greu de realizat măsuri ajutătoare în tratamentul HS este schimbarea stilului de viață al pacientului prin renunțarea la fumat și scăderea în greutate.

CONCLUZII Cercetarea în domeniul HS a avansat enorm de la prima descriere a bolii în 1839, cu descoperiri constante în epidemiologia și fiziopatologia bolii, permițând introducerea de noi alternative terapeutice. Deși prevalența HS ar putea-o egala sau chiar întrece pe cea a psoriazisului, HS primește doar o fracțiune din atenția și eforturile de cercetare acordate acestuia. Prin urmare HS este în mare măsură neînțeleasă atât în comunitatea medicală dar mai ales la nivelul populației generale, fapt ce duce la întârzierea diagnosticului și tratamentului. Scopul principal în viitor ar trebui să fie creșterea awareness-ului asupra acestei boli în cadrul comunității medicale și a populației generale. Acest lucru va conduce la diagnosticarea precoce, rezultate terapeutice îmbunătățite, sprijin psihosocial mai bun dar și alocarea mai multor fonduri cercetării în lupta cu această boală frustrantă și debilitantă.

Bibliografie 1. Jansen I, Altmeyer P, Piewig G: Acne inversa (alias hidradenitis suppurativa). J Eur Acad Dermatol Venereol 2001, 15:532-40. 2. Slade DE, Powell BW, Mortimer PS. Hidradenitis suppurativa: pathogenesis and management. Br J Plast Surg 2003; 56:451-61. 3. Brunsting HA. Hidradenitis suppurativa; abscess of the apocrine sweat glands. A study of the clinical and pathologic features, with a report of twentytwo cases and a review of the literature. Arch Derm Syphilol 1939;39:108-20. 4. Plewig G, Steger M Acne inversa (alias acne triad, acne tetrad, or hydradenitis suppurativa). In: Marks R, Plewig G, eds. Acne and Related Disorders. London: Martin Dunitz Ltd; 1989: 343-57 5. Yu CC, Cook MG. Hidradenitis suppurativa: a disease of follicular epithelium, rather than apocrine glands.Br J Dermatol. Jun 1990;122(6):763-9. 6. Jemec GB, Heidenheim M, Nielsen NH. The prevalence of hidradenitis suppurativa and its potential precursor lesions. J Am Acad Dermatol. Aug 1996;35(2 Pt 1):191-4. 7. Matusiak L, Bieniek A, Szepietowski JC: Psychophysical aspects of hidradenitis suppurativa. Acta Derm Venereol 2010, 90:264-8. 8. Kurek A, Johanne Peters, Eva Milena, Sabat R, Sterry W, Schneider- Burrus S: Depression is a frequent comorbidity in patients with acne inversa. J Dtsch Dermatol Ges 2013, 11:743-9, 743-50. 9. von der Werth JM, Jemec GB. Morbidity in patients with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2001;144:809-13. 10. Esmann S, Jemec, Gregor BE: Psychosocial impact of hidradenitis suppurativa: a qualitative study. Acta Derm Venereol 2011,91:328-32. 11. Cosmatos I, Matcho A, Weinstein R, et al. Analysis of patient claims data to determine the prevalence of hidradenitis suppurativa in the United States. J Am Acad Dermatol 2013; 68: 412–419. 12. Gregor B.E, Jemec G. Hidradenitis Suppurativa. New England Journal of Medicine 2012; 366: 158-164. 13. Alikhan A, Lynch PJ, Eisen DB. Hidradenitis suppurativa: a comprehensive review. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 539–561, quiz 62–63 14. Mengesha YM, Holcombe TC, Hansen RC. Prepubertal hidradenitis suppurativa: two case reports and review of the literature. Pediatr Dermatol. Jul-Aug 1999;16(4):292-6. 15. Barth JH, Layton AM, Cunliffe WJ. Endocrine factors in pre- and

postmenopausal women with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. Jun 1996;134(6):1057-9. 16. Revuz JE, Canoui-Poitrine F, Wolkenstein P, Viallette C, Gabison G, Pouget F, Poli F, Faye O, Roujeau JC, Bonnelye G, Grob JJ, Bastuji- Garin S: Prevalence and factors associated with hidradenitis suppurativa: results from two case-control studies. J Am Acad Dermatol 2008, 59:596-601. 17. Ching CC, Stahlgren LH. Clinical review of hidradenitis suppurativa: management of cases with severe perianal involvement. Dis Colon Rectum 1965;8:349-52. 18. Williams ST, Busby RC, DeMuth RJ, Nelson H. Perineal hidradenitis suppurativa: presentation of two unusual complications and a review. Ann Plast Surg 1991;26:456-62. 19. Kurzen H, Kurokawa I, Jemec GB, et al. What causes hidradenitis suppurativa?. Exp Dermatol. May 2008;17(5):455-6; discussion 457-72. 20. Fitzsimmons JS, Guilbert PR. A family study of hidradenitis suppurativa. J Med Genet 1985;22:367-73. 21. Brown TJ, Rosen T, Orengo IF. Hidradenitis suppurativa. South Med J 1998;91:1107-14. 22. Harrison BJ, Kumar S, Read GF et al. Hidradenitis suppurativa: evidence for an endocrine abnormality. Br J Surg 1985; 72: 1002–1004. 23. Wiseman MC. Hidradenitis suppurativa: a review. Dermatol Ther 2004;17:50-4. 24. Highet AS, Warren RE, Weekes AJ. Bacteriology and antibiotic treatment of perineal suppurative hidradenitis. Arch Derma- tol 1988;124:1047-51. 25. Steiner K, Grayson LD. Hidradenitis suppurativa of the adult and its management. AMA Arch Derm 1955;71:205-11. 26. Paletta C, Jurkiewicz MJ. Hidradenitis suppurativa. Clin Plast Surg 1987;14:383-90. 27. Shaughnessy DM, Greminger RR, Margolis IB, Davis WC. Hidradenitis suppurativa. A plea for early operative treatment. JAMA 1972;222:320-1. 28. Mowad CM, McGinley KJ, Foglia A, Leyden JJ. The role of extracellular polysaccharide substance produced by Staphylococcus epidermidis in miliaria. J Am Acad Dermatol. Nov 1995;33(5 Pt 1):729-33. 29. Jemec GB, Faber M, Gutschik E, Wendelboe P. The bacteriology of hidradenitis suppurativa. Dermatology 1996;193: 203-6.

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

Mihai Lupu, Cristiana Voicu, Laura Papagheorghe, Irina Tudose, Victor Gabriel Clătici, Călin Giurcăneanu 30. Renner LD, Weibel DB: Physicochemical regulation of biofilm formation. MRS Bull 2011, 36:347-55. 31. Kathju S, Lasko L, Stoodley P: Considering hidradenitis suppurativa as a bacterial biofilm disease. FEMS Immunol Med Microbiol 2012, 65:385-9. 32. Jahns AC, Killasli H, Nosek D, Lundskog B, Lenngren A, Muratova Z, Emtestam L, Alexeyev OA: Microbiology of hidradenitis suppurativa (acne inversa): a histological study of 27 patients. APMIS 2014. 33. Lapins J, Asman B, Gustafsson A, Bergstrom K, Emtestam L. Neutrophilrelated host response in hidradenitis suppurativa: a pilot study in patients with inactive disease. Acta Derm Venereol 2001;81:96-9. 34. Giamarellos-Bourboulis EJ, Antonopoulou A, Petropoulou C, Mouktaroudi M, Spyridaki E, Baziaka F, et al. Altered innate and adaptive immune responses in patients with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2007;156:51-6. 35. van der Zee HH, de Ruiter L, van den Broecke DG, et al. Elevated levels of tumour necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-1beta and IL-10 in hidradenitis suppurativa skin: a rationale for targeting TNF-alpha and IL-1beta. Br J Dermatol 2011; 164: 1292–1298. 36. Wolk K, Warszawska K, Hoeflich C, et al. Deficiency of IL-22 contributes to a chronic inflammatory disease: pathogenetic mechanisms in acne inversa. J Immunol 2011; 186: 1228–1239. 37. van der Zee HH, Laman JD, de Ruiter L, et al. Adalimumab (antitumour necrosis factor-alpha) treatment of hidradenitis suppurativa ameliorates skin inflammation: an in situ and ex vivo study. Br J Dermatol 2012; 166: 298–305. 38. Schlapbach C, Hänni T, Yawalkar N, Hunger RE: Expression of the IL-23/ Th17 pathway in lesions of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 2011, 65:790-8. 39. Leslie KS, Tripathi SV, Nguyen TV, Pauli M, Rosenblum MD: An openlabel study of anakinra for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 2014, 70:243-51. 40. Zarchi K, Dufour DN, Jemec, Gregor BE: Successful treatment of severe hidradenitis suppurativa with anakinra. JAMA Dermatol 2013, 149:1192-4. 41. Konig A, Lehmann C, Rompel R, Happle R. Cigarette smoking as a triggering factor of hidradenitis suppurativa. Dermatology 1999;198:261-4. 42. Freiman A, Bird G, Metelitsa AI, Barankin B, Lauzon GJ. Cutaneous effects of smoking. J Cutan Med Surg 2004;8:415-23. 43. Rompel R, Petres J. Long-term results of wide surgical excision in 106 patients with hidradenitis suppurativa. Dermatol Surg 2000;26:638-43. 44. Edlich RF, Silloway KA, Rodeheaver GT, Cooper PH. Epidemiology, pathology, and treatment of axillary hidradenitis suppurativa. J Emerg Med 1986;4:369-78. 45. Harrison BJ, Read GF, Hughes LE. Endocrine basis for the clinical presentation of hidradenitis suppurativa. Br J Surg 1988;75:972-5. 46. Attanoos RL, Appleton MA, Douglas-Jones AG. The pathogenesis of hidradenitis suppurativa: a closer look at apocrine and apoeccrine glands. Br J Dermatol 1995;133:254-8. 47. Marinella MA. Lithium therapy associated with hidradenitis suppurativa. Acta Derm Venereol 1997;77:483. 48. von der Werth, JM, Williams HC: The natural history of hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000, 14:389-92. 49. Culp CE. Chronic hidradenitis suppurativa of the anal canal. A surgical skin disease. Dis Colon Rectum 1983;26: 669-76. 50. Hurley H. Dermatologic surgery, principles and practice. New York: Marcel Dekker; 1989. 51. Jemec GB, Wendelboe P. Topical clindamycin versus systemic tetracycline in the treatment of hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 1998;39:971-4. 52. Kelekis NL et al: Ultrasound aids in diagnosis and severity assessment of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 162(6):1400-1402, 2010; [Epub Feb 22, 2010] 53. van der Zee HH, de Ruiter L, Boer J, van den Broecke DG, den Hollander JC, Laman JD, Prens EP. Alterations in leukocyte subsets and histomorphology in normal-appearing perilesional skin and early and chronic hidradenitis suppurativa lesions. Br J Dermatol. 2012; 166: 98-106. 54. Chicarilli ZN. Follicular occlusion triad: hidradenitis suppurativa, acne conglobata, and dissecting cellulitis of the scalp. Ann Plast Surg 1987;18:230-7. 55. Scheinfeld NS. A case of dissecting cellulitis and a review of the literature. Dermatol Online J 2003;9:8.

56. Bhalla R, Sequeira W. Arthritis associated with hidradenitis suppurativa. Ann Rheum Dis 1994;53:64-6. 57. Koch A, Nowak A. Acne inversa (Hidradenitis suppurativa): A review with a focus on pathogenesis and treatment. Indian Dermatol Online J 2013; 4(1): 2–11. 58. Hidradenitis suppurativa foundation 7895 via Belfiore #, San Diego, California 92129, www.hs.foundation.org. 59. Li M, Hunt MJ, Commens CA. Hidradenitis suppurativa, Dowling Degos disease and perianal squamous cell carcinoma. Australas J Dermatol 1997;38:209-11. 60. Anderson MJ Jr, Dockerty MB. Perianal hidradenitis suppurativa: a clinical and pathologic study. Dis Colon Rectum 1958;1:23-31. 61. Maclean GM, Coleman DJ. Three fatal cases of squamous cell carcinoma arising in chronic perineal hidradenitis suppurativa. Ann R Coll Surg Engl 2007;89:709-12. 62. Cosman BC, O’Grady TC, Pekarske S. Verrucous carcinoma arising in hidradenitis suppurativa. Int J Colorectal Dis 2000; 15:342-6. 63. Mendonça CO, Griffiths, CEM: Clindamycin and rifampicin combination therapy for hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2006, 154:977-8. 64. van der Zee, Hessel H, Boer J, Prens EP, Jemec, Gregor BE: The effect of combined treatment with oral clindamycin and oral rifampicin in patients with hidradenitis suppurativa. Dermatology (Basel) 2009, 219:143-7. 65. Join-Lambert O, Coignard H, Jais J, Guet-Revillet H, Poirée S, Fraitag S, Jullien V, Ribadeau-Dumas F, Thèze J, Le Guern A, Behillil S, Leflèche A, Berche P, Consigny PH, Lortholary O, Nassif X, Nassif A: Efficacy of rifampin-moxifloxacinmetronidazole combination therapy in hidradenitis suppurativa. Dermatology (Basel) 2011, 222:49-58. 66. Mortimer PS, Dawber RP, Gales MA, Moore RA. A double- blind controlled cross-over trial of cyproterone acetate in females with hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 1986; 115:263-8. 67. Joseph MA, Jayaseelan E, Ganapathi B, Stephen J. Hidradenitis suppurativa treated with finasteride. J Dermatolog Treat 2005;16:75-8. 68. Boer J, van Gemert MJ. Long-term results of isotretinoin in the treatment of 68 patients with hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 1999;40:73-6. 69. Boer J, Nazary M: Long-term results of acitretin therapy for hidradenitis suppurativa. Is acne inversa also a misnomer? Br J Dermatol 2011, 164:170-5 70. Brocard A. Knol AC, Khammari A, Dréno B. Hidradenitis suppurativa and zinc: a new therapeutic approach. a pilot study. Dermatology. 2007;214:325327. 71. Bader D, Kurban M, Abbas O. Metformin in dermatology: an overview. JEADV 2013, 27, 1329-1335. 72. Yen Liu, Daniel B. Treatment of Hidradenitis Suppurativa: What’s New? Cosmetic Dermatology 2011; 5:226- 238. 73. Moriarty B, Jiyad Z, Creamer D: Four-weekly infliximab in the treatment of severe hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2014, 170:986-7. 74. Cusack C, Buckley C. Etanercept: effective in the management of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2006;154: 726-9. 75. Kimball AB, Kerdel F, Adams D, Mrowietz U, Gelfand JM, Gniadecki R, Prens EP, Schlessinger J, Zouboulis CC, van der Zee, Hessel H, Rosenfeld M, Mulani P, Gu Y, Paulson S, Okun M, Jemec, Gregor BE: Adalimumab for the treatment of moderate to severe Hidradenitis suppurativa: a parallel randomized trial. Ann Intern Med 2012, 157:846-55. 76. Miller I, Lynggaard CD, Lophaven S, Zachariae C, Dufour DN, Jemec GBE: A double-blind placebo-controlled randomized trial of adalimumab in the treatment of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2011, 165:391-8 77. O’Reilly DJ, Pleat JM, Richards AM. Treatment of hidradenitis suppurativa with botulinum toxin A. Plast Reconstr Surg. 2005 Oct; 116(5):1575-1576. 78. Watson JD. Hidradenitis suppurativa—a clinical review. Br J Plast Surg 1985;38:567-9. 79. Blok JL, Spoo JR, Leeman, FWJ, Jonkman MF, Horváth B: Skin-Tissuesparing Excision with Electrosurgical Peeling (STEEP): a surgical treatment option for severe hidradenitis suppurativa Hurley stage II/III. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014. 80. Strauss RM, Pollock B, Stables GI, Goulden V, Cunliffe WJ. Photodynamic therapy using aminolaevulinic acid does not lead to clinical improvement in hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2005;152:803-4.

M a rc h 2 0 1 5

articolului INTERNATIONAL EVENTSTitlul CALENDAR

2015 INTERNATIONAL EVENTS CALENDAR

CALENDAR EVENIMENTE INTERNAŢIONALE MARTIE 7-8 ACE 2015. London, UK. www.ace2015.co.uk 5-8 12-th EADV Spring Symposium- Valencia, Spania. www.eadv.org 18-19 18th Joint Meeting of the International Society of Dermato-Pathology, San Francisco, USA www.intsocdempath.org 20-24 73 rd Annual Meeting of the American Academy of Deramatology (AAD), San Francisco, SUA e-mail: MRC@aad.org 26-28 13th AMWC (Aesthetic and Anti-aging Medicine World Congress), Monte Carlo, Monaco. www.euromedicom.com

APRILIE 7-9 Dubai Derma 2015. Dubai, UAE. www.dubaiderma.com 10-12 IMCAS China 2015. Shanghai, China. www.imcas.com 16-18 4-th World Congress of Dermoscopy, Viena, Austria. www.dermoscopy-congress2015.com

MAI 6-9 74th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology (SID), Atlanta, Georgia, USA www.sidnet.org

IUNIE 3-4 Clinical Facial Aestetics. Singapore, Hilton Singapore. www.euromedicom.com 4-6 Beauty Through Science. Stockholm, Sweden. www.beautythroughscience.com 4-7 FACE. London, UK. www.faceconference.com 6-10 EAACI Congress (European Academy of Allergology and Clinical Imunology), Barcelona, Spania. www.eaaci.org 8-13 23rd World Congress of Dermatology, Vancouver, Canada. www.derm2015.org 25-27 16th ESDaP Congress (European Society for Dermatology and Psychiatry). Saint-Petersburg, Russia. www.esdap2015.org 25-27 Interntional Congress of Aestetic Dermatology and Healthy Aging Medicine. Sao Paolo, Brazil. www.euromedicom.com

25-27 3rd ESPD Summer School. Lausanne, Switzerland. www.espd2015.com

IULIE 7-9 95th Annual Meeting of the British Association of Dermatologists, Manchester Central, UK. www.bad.or.uk 9-12 41th Annual Meeting of the Society for Pediatric Dermatology, Boston, MA-USA. www.pedsderm.net 28-1.08 4th International Summer Academy of Dermatology,Munchen, Germania. www.intsocderm.org

AUGUST 19-23 Summer Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD), New York, USA. www.aad.org

SEPTEMBRIE 9-12 45-th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research, Rot terdam, Olanda. www.eventegg.com/esdr-2015/ 18-19 Anti-agind Medicine World Congress-Eastern Europe. Moscow, Russia. www.euromedicom.com

OCTOMBRIE 1-4 36th Annual Meeting of the International Society of Dermatologic Surgery, Seul, Corea. www.isds2015.org 7-11 24-th EADV Congress, Copenhaga, Danemarca. www.eadv.org 28-31 11-th EADO Congress and 8-th World Meeting of Interdisciplinary Melanoma/Skin Centers, Marseilles, Franta. www.eado-melanomacenters-marseille2015.com

NOIEMBRIE 14-16 10th World Congress of the International Academy of Cosmetic Dermatology (IACD), Rio de Janeiro, Brazilia. www.iacdRio2015.com.br 19-21 36th Symposium of the International Society of Dermato-Pathology, New Delhi, India. www.intsocdermpath.org

DECEMBRIE 5-6 ICAAM 2015. Dubai, UAE. www.antiageingme.com

R O M A N I A N J O U R N A L o f C L I N I CA L a n d E X P E R I M E N TA L D E R M ATO LO GY

CÂŞTIGATOR CONCURS BERLIN DERMATOLOGY DAY 2015 COMITETUL ŞTIINŢIFIC AL REVISTEI ROJCED A VOTAT ŞI ÎN URMA ANALIZĂRII TUTUROR PREZENTĂRILOR DE CAZ TRIMISE PE ADRESA REDACŢIEI, CÂŞTIGĂTOARE ESTE LUCRAREA CU TITLUL:

“Difficulties in the management of mastocytosis (case report)” Autor: Dr. Sandra Viviana Olariu Spitalul Universitar de Urgenţă Elias, Bucureşti

Autoarea va fi prezentă în luna aprilie la Berlin Dermatology Day, participarea fiind suportată integral de compania Bayer. Felicitări câştigătoarei şi mulţumiri companiei Bayer pentru sprijinul acordat!

M a rc h 2 0 1 5

TALON DE ABONAMENT Doresc să mă abonez la

qA bonament pentru 1 an 4 numere ale revistei qA bonament pentru 2 ani 8 numere ale revistei

Titlul articolului

90 RON 160 RON

Nume:................................................................................... Prenume: ............................................................................... Dna Dl Dra Adresă domiciliu: ..................................................................................................................................................................... Municipiu: ........................................................................ Sect.: ................ Judeţ:............................................................ Oraş:................................................................. Comună: ...................................................................................................... Cod poştal: ............................................... Telefon: ............................................................................................................... Specialitate ................................................................................................................................................................................ student rezident medic specialist medic primar Competenţă ............................................................................... Denumire instituţie: ....................................................... Domeniu de activitate: Privat Public Secţie: ................................................................................................. Funcţie: ...................................................................... Specialitate: ................................................................. Adresă instituţie: ............................................................................ .................................................... Municipiu: ....................................................Sect.: ........... Judeţ:................................. Oraş:................................................................. Comună: ...................................................................................................... Cod poştal: ............................................... Telefon: .......................................... Mobil: ...................................................... E-mail: ........................................................................ Web: ................................................................................................... CUI instituţie: Plătitor de TVA: da nu Factură - vă rugăm să completaţi cu coordonatele necesare emiterii facturii: Denumire persoană: ...................................................... Denumire instituţie: .................................................................. Adresa pentru primirea revistelor MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION: Domiciliu Instituţie Data:

Semnătură:…..………….….......…

După completare, vă rugăm să trimiteţi talonul însoţit de dovada efectuării plăţii la adresa: MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION S.R.L., Calea Rahovei nr. 266-268, corp 2, etaj 2, camerele 22-23, Sector 5, Bucureşti, cod poştal 050912, prin fax (031) 432.82.30 sau scanate prin e-mail la office@msc-ro.com. Mulţumim!

Adeverinţa pentru abonarea la revistă se eliberează în maximum 5 zile lucrătoare de la exprimarea solicitării dvs.

Plata abonamentului se va efectua prin mandat poştal sau prin ordin de plată pe coordonatele: MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION S.R.L., Calea Rahovei nr. 266-268, corp 2, etaj 2, camerele 22-23, Sector 5, Bucureşti, cod poştal 050912, CUI RO31922876, J40/8111/2013. Cont RON IBAN: RO05BACX0000000912742000, deschis la Unicredit Țiriac Bank, Sucursala Rahova.

Doresc să primesc o copie a facturii abonamentului: q Da, la adresa de e-mail: ..................................................................... q Da, la fax: .....................................................................

SC MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION cu sediul în București, Calea Rahovei nr. 266-268, corp 2, etaj 2, camerele 22-23, CUI RO31922876, J40/8111/2013 prelucrează datele cu caracter personal furnizate de dumneavoastră prin acest document în scopul actualizării bazei de date. Pe viitor, datele menționate ne permit să vă ţinem la curent cu activitatea noastră. În cazul în care nu doriţi această informare, bifaţi

Conform Legii nr. 677/2001, beneficiaţi de dreptul de acces, de intervenţie asupra datelor, dreptul de a nu fi supus unei decizii individuale. Aveţi dreptul să vă opuneţi prelucrării datelor personale care vă privesc şi să solicitaţi ştergerea datelor. Pentru exercitarea acestor drepturi, vă puteţi adresa cu o cerere scrisă, datată şi semnată la sediul social din Calea Rahovei nr. 266-268 corp 2 etaj 2 camerele 22-23, București. De asemenea, vă este recunoscut dreptul de a vă adresa justiţiei. Media Systems Communication este înregistrată la Autoritatea Națională de Supraveghere a Prelucrării Datelor cu Caracter Personal sub numărul 29878/7.11.2013.

Nume autori

M a rc h 2 0 1 5