Romjoh 1 (1) 2013 by Innovation in Health Center

Jurnal dedicat rezidenților, specialistilor și Nume cercetătorilor din domeniul autori oncologiei, hematologiei, medicinei paliative și terapiei durerii

Revistă publicată sub egida

Foto Shutterstock

R o m a n i a n

J o u r n a l

o f

O n c o l o g y & H e m at o l o g y

Nr. 1/ Vol. I/ 2013

www.mediasyscom.ro

Dr. Valentin RĂDOI Editor-sef

Un nou jurnal pentru un domeniu care este întotdeauna nou

eşi mortalitatea determinată de cancer s-a aflat într-o continuă scădere în ultimii 5-15 ani (1), incidenţa şi prevalența determinate de această afecţiune sunt în continuare la niveluri alarmante, iar incidenţa se aşteaptă chiar să crească de la 12.7 milioane în 2008 la 21 de milioane în 2030, la nivel global(2). Mortalitatea în urma cancerelor se ridică în continuare la niveluri ridicate: de exemplu, în SUA, au fost descoperite 1.660.290 de noi cazuri de cancer în 2013, în acelaşi an înregistrându-se 580.350 de decese ca urmare a acestei afecţiuni (3). De asemenea, de la începutul acestui secol, s-au făcut progrese enorme în înțelegerea acestor boli la nivel molecular şi în găsirea unor tratamente ţintite şi personalizate. Un astfel de exemplu de succes este Imatinib, inhibitorul protein-kinazei BCR-ABL, folosit în tratamentul leucemiei mieloide cronice (4). Totuşi, o complicaţie neaşteptată a apărut o dată cu dezvoltarea ponatinib (inhibitor al protein-kinazei BCR-ABL de generaţia a doua), medicament care a prezentat o frecvenţă crescută a „cheagurilor de sânge ameninţătoare pentru viaţa pacientului şi o îngustare severă a vaselor de sânge” (5). Astfel, deşi noile tratamente scad mortalitatea şi comorbidităţile, reprezentând un pas înainte în lupta împotriva acestor afecţiuni, efectele secundare ale noilor medicamente care deseori sunt pe piaţă doar de câţiva ani atârnă greu în balanţa decizională a oricărui medic, transformând decizia terapeutică într-una şi mai grea. În aceste condiţii, apariţia unui nou jurnal dedicat oncologiei, hematologiei şi medicinei paliative aplicate în aceste domenii reprezintă o consecință logică a necesităţilor medicilor români şi nu numai de a fi informaţi şi de a avea capacitatea de a-şi publica rezultatele studiilor şi prezentările cazurilor într-un jurnal modern care să le asigure vizibilitate la nivel naţional şi internaţional. Încă de la primul număr, „Romanian Journal of Oncology and Hematology” acoperă o serie dintre problemele prezentate anterior, precum rolul pe care îl va juca evoluţia geneticii, genomicii şi a epigeneticii în diagnosticarea şi tratamentul cancerelor (6,7), dar şi o prezentare integrală a durerii viscerale, des întâlnită în tumori, celebrând, în acest fel, încheierea anului IASP (International Association for the Study of Pain) dedicat acestui tip de durere (8). Valentin Rădoi Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila”, Bucureşti valentin.radoi@mediasyscom.ro

Bibliografie 1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2013 [Internet]. 2013 [cited 2013 November 17]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/ documents/document/acspc-036845.pdf. 2. World Cancer Research Fund International. Cancer Statistics [Internet]. 2013 [cited 2013 November 17]. Available from: http://www.wcrf.org/cancer_statistics/world_cancer_statistics. php. 3. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer Statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013; 63:11-30. 4. Groarke J.D., Cheng S., Moslehi J. Cancer-Drug Discovery and Cardiovascular Surveillance. N Engl J Med. 2013; 369:1779-1781.

5. Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: FDA investigating leukemia drug Iclusig (ponatinib) after increased reports of serious blood clots in arteries and veins. [Internet]. 2013 [updated 2013 November 11; cited 2013 November 17]. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm370945.htm. 6. Markman M. Pharmacogenetic analyses and genome-wide association studies of cancer risk: increasingly easy to obtain, but difficult to interpret. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1): 6-7. 7. Paul D. Taming cancer. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1): 8-10. 8. Boeru A.M. Visceral Cancer Pain. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1): 39-47.

R o m a n i a n

J o u r n a l

o f

O n c o l o g y & H e m at o l o g y Nr. 1/ Vol. I/ 2013 Revistă publicată sub egida Societatea națională de oncologie medicală din românia; societatea română de hematologie; asociația română pentru studiul durerii; Societatea Română de Cancer “Vasile Păcurar”

Chief Editor Dr. Valentin Rădoi

Senior Editors Prof. Dr. Florin Bădulescu (Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova, Craiova, România) Prof. Dr. Anca Roxana Lupu (Universitatea de Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Şef Lucrări Dr. Lucia Stănculeanu (Universitatea de Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Şef Lucrări Dr. Simona Mihuţiu (Universitatea de Medicină şi Farmacie Oradea, Oradea, România) Cerc. St. Gr. I. Dr. Grigorescu Alexandru (Institutul oncologic Prof. Dr. Alexandru Trestiorean, Bucureşti, România)

Romanian Editorial Board Prof. Dr. Oltean Galafteon (Universitatea of Medicină şi Farmacie Târgu Mureș, Târgu Mureș, România) Prof. Dr. Ljubomir Petrov (Universitatea of Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, România) Prof. Dr. Ioniță Hortensia (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Victor Babeș" , Timișoara, România) Prof. Dr. Cătălina Poiană (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Conf. Dr. Monica Dragomir (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Conf. Dr. Coriu Daniel (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Conf. Dr. Anca Coliță (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Conf. Dr. Horia Bumbea (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", București, România) Conf. Dr. Elena Copaciu (Universitatea of Medicină şi Farmacie “Carol Davila”, București, România) Șef Lucrări Dr. Coliță Andrei (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Şef Lucrări Dr. Cristian Silviu Voinea (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Asist. Univ. Dr. Carsote Mara-Laura (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Asist. Univ. Dr. Trandafir Maria Silvia (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", Bucureşti, România) Dr. Adrian Udrea (Medisprof, Cluj-Napoca, România) Dr. Radu Niculescu (Universitatea of Medicină şi Farmacie "Carol Davila", București, România) Dr. Ana Maria Boeru (Asociaţia Free of Pain, Bucureşti, România) Dr. Anca Coliţă (Institutul Clinic Fundeni, Bucureşti, România) Dr. Virgil Dincă (Asociația Română pentru Studiul Durerii, Bucureşti, România)

International Editorial Board: Prof. Dr. Shibo Li (University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, USA) Prof. Dr. Mariusz Z. Ratajczak (University of Louisville, Louisville, USA) Prof. Dr. Arnold Ganser (Hannover Medical School, Hanover, Germany) Prof. Dr. Saverio Bettuzzi (University of Parma Via Volturno, Parma, Italy) Prof. Dr. Lodovico Balducci (Moffitt Cancer Center, Tampa, USA) Prof. Dr. Leonard Wartofsky (Georgetown University School of Medicine, Washington, USA) Prof. Dr. Robert Amato (Memorial Hermann Cancer Center, Texas, USA) Prof Dr. Kevin R. Loughlin (Harvard University, Cambridge, USA) Prof. Dr. Maureen Markman (Drexel University College of Medicine, Philadelphia, USA) Prof. Dr. Stephen P. Hunger (University of Colorado School of Medicine, Colorado, USA) Prof. Dr. M.W.M. van den Brekel (Academic Medical Center Amsterdam, Amsterdam, Netherlands) Prof. Dr. M Sitki Copur (University of Nebraska Medical Center, Nebraska, USA) Prof. Dr. Derek Raghavan (UNC School of Medicine, Levine Cancer Institute, Charlotte, NC, USA) Prof. Dr. Richard J. Ablin (University of Arizona, Arizona, USA) Prof. Dr. Florian Strasser (Cantonal Hospital St. Galen, Sweden) Prof. Dr. Michel Rigaud (Scientific advisor - IRST, Meldola, Italy) Associate Prof. Dr. Mishu Popa McKiver (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) Assistant Prof. Dr. Alina Mihai (Univ Pittsburgh School Medicine, Pittsburgh, USA) Assistant Prof. Dr. Doru Paul (Hofstra North Shore-LIJ School of Medicine, New York, USA) Assistant Prof. Dr. Bruno Vincenzi (University Campus Bio-Medico, Rome, Italy Assistant Prof. Dr. Elizabeta C. Popa (Weill Cornell Medical College, NY, USA) Assistant Prof. Dr. Gabriela Oprea (Emory University, Atlanta, USA) Dr. Wainer Zoli (Director of the Bioscience Laboratory, IRST, Meldola, Italy) Dr. Ciprian Enachescu (Centre Hospitalier Lyon Sud, Lyon, France) Dr. Javier Martín Broto (Son Espases Hospital, Palma de Mallorca Spain) Dr. David Gómez Almaguer (Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, México)

Electromagnetica Business Park, Calea Rahovei nr. 266-268, Corp 2, Etaj 2, Sector 5, Bucureşti Tel./Fax: 031.432.82.30 E-mail: office@mediasyscom.ro; www.mediasyscom.ro ISSN 2344 – 6641 ISSN-L 2344 – 6641

CEO Alina NICOLEANU Production Manager Bogdan LABER Financial Manager Andreea DINCĂ Marketing Manager Aurelian GHEBAUR Sales Manager Mihai MĂGEANU

Copyright© 2013 Media Systems Communication S.R.L. Drepturile de autor pentru conținutul științific și fotografiile publicate aparţin exclusiv Media Systems Communication S.R.L. Reproducerea, totală sau parţială, şi sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii. Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor, iar utilizatorii spaţiului publicitar sunt responsabili de informaţiile incluse în machete. Tipar executat la:

3 6

Editorial

A new journal for the always new domains of Oncology and Hematology [ro] Rădoi V.

Pharmacogenetic analyses and genome-wide association studies of cancer risk: increasingly easy to obtain, but difficult to interpret [en] M. Markman

Taming cancer [en] Paul D.

“Provisional” type of nonhodgkin lymphomas, a challenge in clinical practice [ro]

News

Events

Case presentation

Bumbea H.

Genomics and Cancer [ro] Implantable cameras for chemotherapy and an easier treatment [ro] The first national conference of Private Romanian Oncologists [ro]

Calendar Scientific Events [en] B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma [ro]

Reviews

Visceral Cancer Pain [ro] Boeru A.M.

Stereotactic body radiotherapy for early stages non-small cell lung cancer [en]

Testicular Cancer: diagnosis and treatment [ro]

3 6

Enachescu C.

Grigorescu A.

Editorial

Un nou jurnal pentru un domeniu care este întotdeauna nou [ro] Rădoi V.

Analize farmacogenomice şi studii de asociere la nivelul genomului în oncologie: din ce în ce mai uşor de obţinut, dar dificil de interpretat [en] Markman M.

Cancerul poate fi îmblânzit [ro] Paul D.

Limfomul nonhodgkin “provisional”, o provocare în practica clinică [ro]

Ştiri

Evenimente

Prezentare de caz

Bumbea H.

Era genomicii în cancer [ro] Camere implantabile pentru administrarea chimioterapiei și ușurarea tratamentului [ro] Prima conferință națională a Oncologilor privaţi din România [ro]

Calendar Manifestări ştiinţifice [en] Limfomul cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodgkin clasic [ro]

Referate Generale

Radioterapia stereotactică pentru cancerul pulmonar non-microcelular precoce [en] Enachescu C.

Durerea Viscerală din Cancer [ro]

Cancerul testicular: diagnostic și tratament [ro]

Boeru A.M.

Grigorescu A.

Editorial

PHARMACOGENETIC ANALYSES AND GENOME - WIDE ASSOCIATION STUDIES OF CANCER RISK: INCREASINGLY EASY TO OBTAIN, BUT DIFFICULT TO INTERPRET

PHARMACOGENETIC ANALYSES AND GENOME - WIDE ASSOCIATION STUDIES OF CANCER RISK: INCREASINGLY EASY TO OBTAIN, BUT DIFFICULT TO INTERPRET Analize farmacogenomice şi studii de asociere la nivelul genomului în oncologie: din ce în ce mai uşor de obţinut, dar dificil de interpretat Maurie Markman* *Prof. dr. at Cancer Treatment Centers of America, Philadelphia, PA; and Drexel College of Medicine, Philadelphia, PA Coresponding author: Maurie Markman Email: maurie.markman@ctca-hope.com

Cite this article: Markman M, Pharmacogenetic analyses and genome - wide association studies of cancer risk: increasingly easy to obtain, but difficult to interpret. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1):6-7

It has been well-documented that over the past several years there have been rather dramatic reductions in the costs associated with obtaining molecular profiles of the tumors present within individual cancer patients(1). Assuming these costs continue their rather steep decline, this exciting state-of-affairs has the potential to substantially alter the management paradigm in many clinical settings. Today, while it is routine to examine breast cancers for the presence of Her2 over-expression and lung cancers for the presence of EGFR mutations and (increasingly) ALK rearrangements, one can envision in the not-so-distant future that such analyses will become standard-of-care in many additional malignancies. This strategy has the potential to not only improve the opportunity for patients to receive anti-neoplastic regimens with the greatest opportunity to achieve an objective response against their specific cancer, but also decrease the overall costs and morbidity of therapy by avoiding expensive treatments that are realistically unlikely to result in clinical benefit. Less often discussed in this exciting and rapidly evolving world of molecular cancer medicine are two somewhat related dimensions associated with genetic profiling in the cancer arena. The two areas to be briefly highlighted in this

commentary are: (a) genome-wide association studies of cancer risk, and (b) pharmacogenetic association studies of cancer outcomes. In genome-wide association studies investigators explore potential relationships between individual normal human genetic polymorphisms and the development of a particular serious medical illness, such as cancer. The general concept is to define risk such that early intervention or modifications in environmental influences under the individual’s control may reduce the suggested risk. For example, in the case of a documented increased risk of cancer based on a particular genetic profile individuals may be suggested to undergo more frequent or intensive screenings or modify their lifestyle/diet with the goal of favorably impacting that statistically-determined risk. While in theory this is a potentially important use of germline genetic testing it is critical to appreciate that most such associations, while possibly revealed to be “highly statistically significant”, are of dubious clinical utility (2). Consider, for example, the known association between particular polymorphisms and the development of Parkinson disease. While the presence of specific variants may more than double the lifetime risk of this serious illness, this actually translates

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 6-7

Markman M

to an absolute lifetime risk for Parkinson disease of only 0.35% (compared to a baseline risk of 0.14%) (2). So, the question to be asked is whether this increased risk is worthy of any additional intervention or more focused surveillance compared to the patient without this degree of risk. Of course, the same question should be asked regarding the clinical relevance of any current or future suggested associations between normal polymorphisms and cancer risk. Studies examining the relationship between specific polymorphisms and cancer outcomes have the potential to identify factors that may substantially impact efficacy or toxicity (3). Particularly promising are suggestions that the genetically-determined metabolism of individual anti-cancer agents may be a major determinant of outcome, and knowledge of the presence of particular genetic variants can allow for the modification of the planned therapeutic regimen to enhance the opportunity for a favorable clinical result. Unfortunately, despite the unquestionable potential utility of this therapeutic concept it has been difficult to objectively confirm the validity of suggested claims such that the data are able to be accepted as a component of routine oncologic cancer. For example, several studies

have suggested particular polymorphisms that influence the metabolism of tamoxifen may directly impact this drugâ&#x20AC;&#x2122;s anti-neoplastic effects in breast cancer (4). However, these results have not been confirmed in other large databases and the breast cancer research community has not embraced the idea that such testing should be considered standard-of-care. How much data should be required to permit the conclusion that a proposed pharmacogenetic association with a meaningful cancer outcome can be considered for use in routine clinical practice? Are data from retrospective analyses, no matter how compelling, ever acceptable or will the results of a large prospective trial be required which will certainly take years (if not more than a decade) to complete? It is essential that the cancer research community critically addresses these issues as it is virtually certain there will be an increasing number of cancer-related pharmacogenomic studies reported in the oncology literature in the relatively near future. Finally, it will be important for practicing oncologists to both understand the limitations of such associations and their potential clinical relevance. Conflicts of Interest/Conflict de Interese: none/nici unul.

Bibliography 1. MacConaill LE. Existing and emerging technologists for tumor genomic profiling. J Clin Oncol 2013; 31(15):1815-1824. 2. Klein C, Lohmann K, Ziegler A. The promise and limitations of genome-wide association studies. JAMA 2012; 308:1867-1868.

3. Dawood S, Leyland-Jones B. Pharmacology and pharmacogenetics of chemotherapeutic agents. Cancer Invest 2009; 27:482-488. 4. Peppercorn J, Hamilton E, Marcom PK, et al. Pharmacogenetic testing in the face of unclear clinical efficacy. Cancer 2013; 119:3703-3709.

Editorial

Taming cancer

Taming cancer Cancerul poate fi îmblânzit Doru Paul* *Assistant Professor at Hofstra North Shore-LIJ School of Medicine, Hematology-Oncology Attending Monter Cancer Center, 450 Lakeville Rd # A, Lake Success, NY 11042 Tel. 516.734.8900, Fax. 516.734. 8924 Coresponding author: Doru Paul Email: dpaul4@nshs.edu

Cite this article: Paul D, Taming cancer. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1):8-10

Despite the recent discoveries in genetics and molecular biology that led to several new classes of anti-neoplastic agents the fundamental mechanisms responsible for the emergence and development of cancer are only partially understood. This explains, in our opinion, the lack of efficacy of current cancer treatments. The failure of cancer treatments reflects the lack of understanding of the nature of this disease. First of all, cancers are of very different types. When we say “cancer” we designate a large and heterogeneous class of diseases with extremely different molecular characteristics, prognostics and treatments. For example, the majority of patients diagnosed with thyroid cancer can be cured, and their chances of surviving at least 15 years are approximately 90%. On the other hand, the prognostic of patients with metastatic solid tumors such as pancreas, stomach, small cell carcinoma of the lung, is extremely sober and these patients` chance of surviving 5 years is less than 7%. The current dogma of Oncology sees cancer as a genetic disease caused by mutations of genes responsible for key functions of the cells (cell growth, local invasion, differentiation, cell death etc.). In support of this view, it has been demonstrated that all cancer cells contain a variable number of mutations. For example, the genome of smoker patients with non-small cell lung cancers contains ~200 mutations, as opposed to the genome of non-smoker patients with the same type of cancers, which contains ten times less mutations. Are all mutations present in the genome of the cancer cells involved in pathophysiology of the disease? A recent seminal review article recently published in Science (1) by Bert Vogelstein and his collaborators from Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, made clear that many of the mutations present in cancer are “passenger” mutations with no effect on the neoplastic process, and only those mutations that confer a selective growth advantage to the tumor cells, called “driver” mutations, are responsible for the cancer phenotype. As mentioned in this review, the number of driver mutations found so far is 138 (67 oncogenes and 74 tumor suppressor genes), with an average of five to eight “driver” genes per tumor. It appears that

there are only a limited number of altered cellular signaling pathways in cancers, and the authors further classified these 138 driver genes into 12 pathways that confer a selective growth advantage. The model of cancer as a genetic disease that affects key pathways of the cells, led, over the past fifteen years, to the development of rationally designed new classes of drugs that target specific key molecules involved in the malignant process. The term “biological targeted therapy” refers to this new generation of cancer drugs designed to interfere with a specific molecular target (typically a protein) that has been proven to have a critical role in tumor growth or progression (2). The introduction of biological targeted agents has revolutionized the management of certain cancer types, and has contributed to recent improvements in survival rates of cancer patients, in certain subgroups of “novel nosological entities” (3). For certain cancer types, treatment with biological targeted agents represents a progress. For example, in a recent long-term follow-up data on the Imatinib treatment of patients with chronic myelogenous leukemia (CML), the overall survival rate of patients was very impressive, with 80-90% of the patients taking this drug being alive at 10 years (4). Also, since its approval in US in 1998, Trastuzumab has revolutionized the management of Her2-positive breast cancer, specifically, in the subset of patients whose tumors express the human epidermal growth factor receptor (HER)-2 protein. The use of Trastuzumab has reversed the worse prognosis associated with HER2-positive status in women with breast cancer. In a multivariate analysis published in 2010, Trastuzumab recipients with Her2-positive disease had a 44% reduction in the risk of death, versus women with Her2-negative disease. (HR 0.56; 95% CI, 0.45 to 0.69; P < 0.0001) (5). It is important to note that although the molecular target of these agents is known and, generally, these agents act more selectively on tumor cells than chemotherapy, they may still have significant side effects. It became quickly clear that the benefit of these “smart agents” that target epidermal or vascular growth factors and tyrosine kinases is restricted to only a subgroup of patients, and the quality of life of some patients may be worsened by taking them. For ex-

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 8-10

Paul D

ample, it has been estimated that in US approximately 100,000 patients with metastatic colorectal cancer, with tumors harboring mutant KRAS, have received unhelpful and potentially detrimental therapy, before clinical studies had shown that these patients do not benefit from Cetuximab (6). Also, in patients with breast cancer treated with Trastuzumab, for each life saved, between 10 and 25 patients will develop heart disease; also, despite effective treatments, some of these patients will decease due to cardiac complications. For example, in the N9831 (arm C) and NSABP B31 studies joint analysis, approximately two patients died of excess heart disease or other complications for every three lives saved by reducing breast cancer (7). The more worrisome aspect of the use of targeted agents is the phenomenon of resistance that appears, sooner or later, in the vast majority of patients treated with these agents. The fact that the prognosis of patients with CML has improved significantly after the introduction of Imatinib on the market should not make us extrapolate positive results of this level of magnitude (4) to other tumor types. Imatinib`s success seems to be the exception rather than the rule. The reason for Imatinib`s efficacy in CML is related to the special pathophysiology of this disease: in CML the tumors become “addicted” to a unique, constitutively active ABL kinase that has a direct, causal relationship with the development of CML (8). Transgenic mice with BCR/ABL DNA construct develop leukemia shortly after birth. In contrast to this idiosyncratic pathologic mechanism, solid tumors are much more complex than CML, and numerous mutations have been described in each solid tumor type (1). On average, breast tumors may have at least 105 mutated genes and colorectal cancer may have at least 81 mutated genes from which an average of 20 and 14, respectively, are “driver” cancer genes directly involved in the malignant process (9). This complexity and heterogeneity makes solid tumors much more difficult to treat than CML. After a period of an initial response (10-16 months), targeting single clones, in a heterogeneous tumor background, may foster tumor adaptation through Darwinian selection (10). Cancer cells are not the same at the genetic level. Heterogeneity is present not only between cancers of different patients but also, inside a tumor itself. A single tumor may contain clones with differently mutated genes and also, the tumor and the metastasis, may be genetically very different. Additionally, individual metastasis may harbor different mutations (11). If resistant clones are present before administration of therapy, treatments designed to kill maximum numbers of cancer cells remove this inhibitory effect and, actually, promote more rapid growth of the resistant populations (12). Acquired resistance to targeted agents is inevitable and, future therapies will have to address more effectively spatial and temporal tumor heterogeneity. It is clear that the model of cancer as a genetic disease is incomplete and, for the prognostic of patients

diagnosed with this disease to improve, the cancer treatment field urgently needs a paradigm shift. The clinical benefit of targeted agents that resulted from this model is modest, at best, in the majority of solid tumors. Also, the market cost of targeted agents is far from being negligible. Currently, more than 90% of the biological target agents approved by the FDA in US in the last decade cost at least $20,000 for a 4-month course of treatment. Recently, two world experts in metastatic renal cell cancer made a sobering statement about the therapeutic progress in this disease: “despite advances in treatment, most patients with advanced disease still face a dramatically shorted life expectancy. An objective look at the therapeutic landscape shows development of only 2 classes of agents after an expenditure of billions of dollars and involvement of thousands of patients in clinical trials, with little or no effort to understand the determinants of response and resistance” (13). Ideally, in order to optimize cost-effectiveness, biological targeted agents should rise to the promise of their name and be used only in patients with tumors expressing the relevant molecular target. Standardized and reliable means of measuring the target should be made available before blindly using new drugs. A retrospective analysis published in June 2011 in the Journal of Clinical Oncology supported the idea that molecular targeted agents produced the highest relative benefit when the target population was selected by a biomarker (14). However, in practice, the priorities and rationales of drug marketing are different from those of scientific research. The development of biomarkers is a laborious and costly process. “Marketing departments in the pharmaceutical industry tend to favor ‘organ’-based drug registrations, while scientific data increasingly suggest that only those that express the relevant biomarker target will benefit from the treatment” (3). In a recent editorial, researchers from the Weizmann Institute of Science in Israel illustrated the pitfalls of targeted therapy and personalized therapy concepts (15) . They pointed up the fact that although the targeted approach was heralded as a new paradigm in the treatment of cancer Paul Ehrlich had more than a century ago, the idea of the “magic bullet”, a treatment that would specifically target pathogens without affecting healthy tissues. They clearly stated the field of oncology would benefit from “a new framework that would integrate theories within and outside the normal modes of research”. For the new paradigms to be developed a multidisciplinary approach was suggested. An inter-disciplinary collaboration should bring together biologists, physicians, bioinformaticians, as well as bioengineers that would open the oncology field towards innovative ideas, particularly, those proven successful in the treatment of other medical conditions. There is an interesting alternative model of cancer that needs, I think, to be further explored. Last year,

Editorial Sir John Bertrand Gurdon and Shinya Yamanaka were awarded the Nobel prize for their discovery that mature cells can be converted to stem cells. In 1958, Gurdon, successfully cloned a frog using intact nuclei from the somatic cells of a Xenopus tadpole. Few years later, in a series of experiments, Pierce and collaborators transplanted teratocarcinoma cells into mice and noticed that the tumor cells can differentiate into benign tissue (16, 17). Subsequently, it has been shown, in several nuclear transfer experiments, that it is it possible to revert the malignant phenotype of a cancer cell to a non-malignant phenotype, without correcting the genetic abnormalities of the cancer cell genome. Nuclei from malignant cells are reprogrammable, if placed in a different environment. This finding supports the idea that epigenetic conformation of a tumor cell may determine whether a cell manifests a malignant phenotype or not (18). As a recent example, researchers from UK, demonstrated that breast cancer cells can be directly reprogrammed by amphibian oocyte extracts. The tumor reversion occurred, in the absence of DNA replication, and included epigenetic mechanisms. (DNA demethylation and removal of repressive histone marks at the promoters of tumour suppressor genes) (19). Despite the fact that these experiments took place more than half a century ago and they have been replicated in different cancer cell models many times (20), the field of genetic reprogramming is still in its infancy and the mechanisms by which cells, in a multicellular organism, are constrained to adopt a certain state are still not well understood. These experiments suggest a different view of cancer. If cancer cells can be reprogrammed, then the genome of cancer cells appears to be a modified deve lopmental program, that can be rewritten or switched to a different program, that may lead to non-neplastic states. Such reprogramming could bypass the genetic

Taming cancer

abnormalities present in cancer, through rerouting the cancer cell phenotype to a benign phenotype. In an article published in Nature Reviews of Cancer in March 2009, Adam Telerman and Robert Amson, two researchers from École Normale Supérieure in Paris, France, who have been modeling tumor reversion for more than 20 years, stated that the “reversion process involves a reprogramming mechanism using epigenetic and probably genetic tools that will supersede the changes in cancer by assembling and triggering alternative ways leading to the suppression of tumorigenicity” (20). As many as 300 genes seem to be involved in the process of cancer reprogramming. Importantly, these genes which are different from tumor suppressor genes are not mutated in a wide variety of cancers (20). In the same line of thinking, researchers from John Hopkins School of Medicine in Baltimore, US, proposed a unifying model of cancer combining epigenetic dysregulations and genetic mutations (21). The characterization of the signals that initiate transitions between different cellular states is only partially understood and deserves further exploration. The model of cancer as a reversible cellular program complements and refines the genetic model. A better understanding of the epigenetic factors that define cell commitment to a specific phenotype will help establish better cancer prevention and therapeutic strategies. Instead of focusing our efforts on killing the cancer cells with prohibitively expensive targeted agents that are doomed to resistance, we should try to improve the quality and the duration of life of cancer patients, through research approaches that will “tame” the malignant cell to a less aggressive behavior, and transform cancer into a chronic disease. Conflicts of Interest/Conflict de Interese: none/nici unul.

Bibliography 1. Vogelstein, Papadopoulos N, Velculescu VE, and al. Cancer Genome Landscapes. Science, 2013, 339; 1546: 1546-1558. 2. Sawyers C. Targeted cancer therapy. Nature, 2004, 432: 294-298. 3. Soria JC., J. Y. Blay JY, Spano JP, et al. Added value of molecular targeted agents in oncology. Annals of Oncology, 2011, 22; 8:1703-1716. 4. Kantarjian H, O’Brien S, Garcia-Manero G, et al. Very long-term follow-up results of imatinib mesylate therapy in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon alpha therapy. Cancer, 2012, 118; 12: 3116–3122. 5. Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. Prognosis of women with metastatic breast Cancer by HER2 status and Trastuzumab treatment: An institutional-based review. J Clin Oncol, 2010, 28; 1, 92-98. 6. Fojo T and Parkinson DR. Biologically targeted cancer therapy and marginal benefits: Are we making too much of too little or are we achieving too little by giving too much? Clin Cancer Res, 2010; 16:5972-5980. 7. Littlejohns, P Trastuzumab for early breast cancer: evolution or revolution? Lancet Oncology, 2006; 7;1: 22–3. 8. Weisenberg E, Manley PW, Cowan-Jacob SW, et al. Second generation inhibitors of BCR-ABL for the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukaemia. Nature Reviews Cancer, 2007, 7; 345-356. 9. Sjoblom T, Jones S, Wood LD, et al. The Consensus Coding Sequences of Human Breast and Colorectal Cancers Science, 2006, 314; 5797: 268-274. 10. Gillies RJ, Flowers CI, Drukteinis JS, Gatenby RA. A unifying theory of carcinogenesis, and why targeted therapy doesn’t work. European Journal of Radiology, 2012, 81S1: S48–S50.

11. Kimmel M. Evolution and cancer: a mathematical biology approach. Biology Direct, 2010, 5:29. 12. Gatenby RA, Silva AS, Gillies RJ, Frieden BR. Adaptive therapy. Cancer Res. 2009, 69; 11:4894-903. 13. Jonasch E and Motzer RJ. Ten years of progress in Renal Cell Carcinoma. JNCCN, 2012, 10; 6: 690-693. 14. Amir E, Seruga B, Martinez-Lopez J, et al. Oncogenic targets, magnitude of benefit, and market pricing of antineoplastic drugs. J Clin Oncol, 2011, 29; 18:2543-2549. 15. Goldstein I, Madar S, Rotter V. Cancer research, a field on the verge of a paradigm shift? Trends Mol Med., 2012, 18; 6 :299-303. 16. Pierce, GB and Dixon, FJ. Testicular teratomas. I. Demonstration of teratogenesis by metamorphosis of multipotential cells. Cancer, 1959, 12, 573–583. 17. Kleinsmith LJ and Pierce GB. Multipotentiality of single embryonal carcinoma cells. Cancer Research, 1964. 24, 1544–1551 (1964). 18. Hochedlinger K, Blelloch R, Brennan C, et al. Reprogramming of a melanoma genome by nuclear transplantation. Genes & Dev. 2004. 18: 1875-1885. 19. Allegrucci C, Rushton MD, Dixon JE, et al. Epigenetic reprogramming of breast cancer cells with oocyte extracts. Molecular Cancer, 2011, 10; 7:1-14. 20. Telerman A and Amson R. The molecular programme of tumour reversion: the steps beyond malignant transformation. Nat Rev Cancer, 2009, 9; 3:206-216. 21. Timp W and Feinberg AP. Cancer as a dysregulated epigenome allowing cellular growth advantage at the expense of the host. Nat Rev Cancer, 2013, 13; 7:497-510.

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 8-10

Limfomul nonhodgkin “provisional”, o provocare în practica clinică

Bumbea H

Limfomul nonhodgkin “provisional”, o provocare în practica clinică “Provisional” type of nonhodgkin lymphomas, a challenge in clinical practice Horia Bumbea* *Conf. dr. Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila”, Bucureşti Coresponding author: Horia Bumbea horiabum@gmail.com

Limfoamele nonhodgkiniene sunt un grup heterogen de limfoproliferări cronice care pot fi corect clasificate prin analiza integrată a caracteristicilor morfologice, imunofenotipice și de genetică moleculară. Clasificarea acceptată și larg utilizată în acest moment este clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) din 2008 (1). Limfoamele cunoscute inițial ca „grey zone lymphomas” sau de “graniţă” (borderline) în clasificarea limfoamelor nonhodgkiniene au fost incluse în ultima clasificare OMS. Astfel, deși majoritatea limfoproliferărilor cronice sunt clar definite pe baza criteriilor amintite, există un grup de entități „provizionale” care au fost introduse în clasificarea OMS 2008 în vederea obținerii de date suplimentare care să definitiveze încadrarea ulterioară a acestora (2) . Dintre entitățile „provizionale”, se disting două entități provizionale majore: limfomul difuz, cu celulă mare B, în special forma primitiv mediastinală (PMBCL), și limfomul Hodgkin clasic, cu scleroză nodulară (cHL-NS), care au caracteristici clinice, anatomopatologice și moleculare similare. Astfel, atât limfomul difuz cu celula mare B, cât și limfomul Hodgkin au frecvent determinare mediastinală și supraclaviculară, cu afectare predominantă la femei. De asemenea, în limfomul difuz cu celule B se pot des crie celule Reed Sterneberg, specifice limfomului Hod gkin, iar absența CD15 și prezența CD30 și a markerilor asociați liniei limfoide B, cum sunt CD19, CD20, CD79a, sau PAX5, pot să orienteze diagnosticul. Mai mult, expresia factorilor de transcripție asociați imunoglobulinelor, BOB1, OCT2, și PUI, sau lipsa EBV și expresia MAL pot ajuta la distincția PMBCL (3). Analiza profilului genic este o altă metodă prin care se poate face distincția între cele două entități. Diagnosticul este cu atât mai dificil în mo-

mentul în care cele două entități se prezintă ca limfom „composite”, situație în care toți acești factori distinctivi trebuie analizați (4,5). C. Drăgan et al., prin articolul din acest număr al jurnalului (6), aduc în discuție un astfel de caz rar, de limfom difuz cu celulă B, cu tablou sugestiv pentru forma clinică primitiv mediastinală, cu prezentare clinică și histopatologică înalt sugestivă pentru limfomul Hodgkin clasic, la care lipsa de răspuns terapeutic a dus la reevaluarea diagnosticului inițial și orientarea către diagnosticul de PMBCL. Sunt prezentate etapele de diagnostic clinic și de evaluare terapeutică în dinamică, cu testarea detaliată a răspunsului la tratament, un indicator prognostic foarte important în limfoproliferările cronice. Cazul prezentat susține necesitatea de a aborda complex diagnosticul limfoamelor nonhodgkiniene și urmărirea atentă a prezentării clinice și a răspunsului la linia terapeutică, ceea ce poate fi extrem de important în identificarea corectă a limfoamelor provizionale. Utilizarea reevaluării histopatologice sau a „second-opinion” este, de asemenea, strălucit utilizată în acest caz, în care schimbarea liniei terapeutice a condus la răspunsul terapeutic optim și la posibilitatea consolidării tratamentului prin transplant cu celule stem. Acest articol oferă un exemplu de atitudine clinică performantă, în care puterea diagnosticului modern al formelor complexe și rare de limfoproliferări maligne prin folosirea metodelor de înaltă performanță imunofenotipice de diagnostic la nivel celular permite depășirea barierelor în cazurile de limfoproliferări neclasificabile. Conflicts of Interest/Conflict de Interese: none/nici unul.

Bibliografie 1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J, Vardiman J.W. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC; 2008. 2. Ott M.M, Horn H., Rosenwald A., Ott G. Grey zone lymphomas: limitations of the classification of aggressive B-cell lymphomas, Pathologe. 2013; 34(3):225-32. 3. Hoeller S., Copie-Bergman C. Grey zone lymphomas: lymphomas with intermediate features. Adv Hematol. 2012; 2012:460801. 4. Hoeller S., Zihler D., Zlobec I., et al. BOB.1, CD79a and cycline are the most appropriate markers

to discriminate classical Hodgkin’s lymphoma from primary mediastinal large B-cell lymphoma. Histopathology. 2010; 2(56):217–228. 5. Eberle F.C., Salaverria I., Steidl C., et al. Gray zone lymphoma: chromosomal aberrations with immunophenotypic and clinical correlations. Modern Pathology. 2011; 12(24):1586–1597. 6. Drăgan C., Șaguna C., Manolache R., Ciortan S., Lupu A.R., Limfomul cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul difuz cu celulă mare B și limfomul Hodgkin clasic. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1): 20-23.

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 11

Cite this article: Bumbea H, Limfomul nonhodgkin “provisional”, o provocare în practica clinică. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1):11

News

Foto Shutterstock

Camere implantabile pentru administrarea chimioterapiei și ușurarea tratamentului

sociația Medisprof a demarat o amplă campanie socială de strângere de fonduri pentru bolnavii de cancer, cu prilejul participării la Târgul de Servicii Medicale și Îngrijire Corporală care a avut loc în perioada 18-20 octombrie la Cluj-Napoca. Scopul campaniei este de a asigura pacienților oncologici 100 de camere implantabile pentru administrarea chimioterapiei și ușurarea tratamentului. Administrarea citostaticelor, dincolo de efectele secundare bine cunoscute pe care le produce, afectează atât sistemul venos periferic, cât și pielea sau țesutul muscular al pacienților, mai ales în cazul puncționărilor repetate. Toate aceste efecte pot fi prevenite cu ajutorul camerelor implantabile, sisteme de tip Port-a-Cath (PAC), ce se montează printr-o intervenție simplă sub piele și permit un acces venos sigur și facil în administrarea citostaticelor. „Bolnavii de cancer sunt supuși unor nume roase investigații și tratamente ce necesită injectări frecvente, riscul de infecție este crescut, iar orga nismul lor slăbit suportă cu greu aceste proceduri. Tocmai de aceea ne-am propus să dăm o mână de ajutor și să oferim pacienților oncologici aceste camere implantabile care le vor ușura tratamentul, având multiple beneficii: reduc efectul toxic al chi-

mioterapicelor, diminuează riscul de infecție sau tromboză venoasă și permit distribuția imediată a medicamentelor în sistemul venos central” , afirma dr. Adrian Udrea, medic primar oncolog. Sub sloganul „Donează pentru o cauză”, campania se va desfășura pe o perioadă de 3 luni, timp în care Asociația Medisprof își propune să desfășoare diverse acțiuni prin care să strângă fondurile ne cesare pentru a oferi bolnavilor de cancer 100 de camere implantabile. Oferirea celor 100 de camere implantabile reprezintă doar începutul unui proiect mult mai cuprinzător marca Asociația Medisprof. În viitor se dorește să se ofere constant sprijin financiar și medical pacienților diagnosticați cu cancer: acces la tratamente și terapii de ultimă oră, asigurarea sau decontarea transportului pentru pacienții veniți din afara orașului Cluj-Napoca, precum și alte facilități. Asociația Medisprof a fost înființată în anul 2011 în Cluj-Napoca, principalele sale obiective pe parcursul dezvoltării fiind: sprijinirea și îmbunătățirea rețelei medicale oncologice din România, promovarea și susținerea unor politici de depistare precoce a cancerului și de reducere a factorilor de risc la care este expusă populația, dar și susținerea unor activități educative profesionale la nivelul cadrelor medicale specializate. (Asociația Medisprof)

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 12

Era genomicii în cancer

Foto Shutterstock

Era genomicii în cancer

ncologia, prin ritmul achiziţiilor în diagnostic şi tratament, se află în prezent în avangarda specialităţilor medicale. Cancerul este o boală condiţionată genetic, iar visul de a descifra mecanismele apariţiei sale devine încet-încet realitate. În acest context devine posibil şi tratamentul personalizat, adaptat tipului de tumoare şi stadiului bolii, pentru pacienţii diagnosticaţi cu cancer. Cancerul este o boală complexă şi dificil de tratat, în special din cauza faptului că fiecare tumoare este diferită prin însăşi natura sa, cauzele ce determină apariţia ei, precum şi modul în care progresează pe parcurs. De aceea este important ca pacientul oncologic să poată beneficia de un tratament personalizat, iar terapiile genetice ţintite promit să devină terapiile viitorului în cancer. În majoritatea ţărilor occidentale există deja posibilitatea de tratament ţintit pentru categorii de pacienţi unde diagnosticul molecular a fost stabilit prin testări de laborator. Este cazul anumitor tumori de sân, colon, gastrointestinale şi mai nou pulmonare sau chiar melanoame maligne. Dacă metoda clasică de diagnostic presupune biopsia şi studierea aspectului unei celule la microscop, în cazul diagnosticului molecular se determină modul în care genele şi proteinele interacţionează într-o celulă, îmbunătăţind capacitatea clinicienilor de a depista în timp util cancerul sau de a administra un tratament personalizat. Cu toate că eficienţa unui astfel de diagnostic este net superioară, în cazul României accesul

pacienţilor la acesta este anevoios. „În prezent, în ţara noastră, diagnosticul molecular nu este rambursat de CNAS. Este susţinut, pentru anumite tipuri tumorale, de firmele farmaceutice care produc medicamentele cu indicaţie în situaţia dată, însă în cele mai multe cazuri pacientul trebuie să susţină financiar testarea genetică. Este posibil ca această situaţie să fie o urmare a lipsei de informare la nivelul CNAS-ului şi mai ales a lipsei unor studii de cost/eficienţă”, afirmă dr. Adrian Udrea, medic primar oncolog la clinica Medisprof din Cluj-Napoca. Tratamentele personalizate ce se administrează ulterior diagnosticului sunt în parte rambursate de CNAS, cu excepţia celor apărute pe piaţă după 2008. „Prin natura meseriei medicul este sau ar trebui să fie interesat în primul rând de cea mai bună, cea mai actuală conduită terapeutică şi cu cele mai bune rezultate publicate pentru fiecare pacient. Or, este evident că în 2013 orice furnizor român de servicii medicale în oncologie este într-o dificultate date fiind cele menţionate mai sus”, concluzionează dr. Adrian Udrea. Clinica Medisprof a fost înfiinţată în anul 2003 în Cluj-Napoca, unul dintre principalele sale obiective pe parcursul dezvoltării fiind sprijinirea şi îmbunătăţirea reţelei medicale oncologice din România. Pe lângă secţia de oncologie, clinica Medisprof pune la dispoziţia pacienţilor şi servicii de medicină de familie, medicina muncii, analize de laborator, psihologie clinică şi nutriţie-dietetică. (Asociația Medisprof)

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 13

Events

Prima conferință națională a oncologilor privaţi din România

Foto Shutterstock

Prima conferință națională a oncologilor privaţi din România

sociația Națională a Oncologilor Privați din România pregătește pentru primăvara anului următor prima conferință națională cu tema „Abordarea multidisciplinară în cancer. Noi modalități de tratament în 2014”. Pornind de la ideea că este nevoie de o colaborare strânsă între diverse specialități medicale pentru a salva viețile atinse de cancer, ANOPR împreună cu Asociația Medisprof și Centrul Medical Diasan propun pentru conferința din 9-10 mai 2014, ce va avea loc la Sibiu, câteva sesiuni ample care vor aduce laolaltă medici oncologi, chirurgi, ginecologi, pneumfti ziologi, gastroenterologi, dar și alți specialiști. Pentru prima dată în cadrul unui astfel de eveniment ce vizează tratamentul cancerului, alături de oncologii din România vor fi invitați și reprezentanți ai pacienților, echipelor paramedicale, firmelor farmaceutice și oficiali ai Ministerului Sănătății și CNAS. „Zeci de mii de români mor în fiecare an de cancer și un număr și mai mare se luptă zilnic cu această boală. Pacienții noștri merită îngrijiri de calitate, de aceea dorim ca la această conferință anuală să reunim reprezentanții tuturor părților implicate în sistemul oncologic și să le arătăm că și România se poate alinia la standardele occidentale” , afirmă dr. Adrian Udrea, medic primar oncolog, președinte în exercițiu al ANOPR. Manifestarea va avea ca subiecte principale de dezbatere tumorile gastrointestinale, mamare și pulmonare, fiind structurată astfel încât sesiunile educaționale să se adreseze atât cadrelor medicale, cât și celor paramedicale (asistenți medicali, farmaciști, psihologi, nutriționiști). Tematica

lucrărilor de tip poster va aduce în prim plan prevenția, diagnosticul sau tratamentul tumorilor solide, iar o altă parte importantă a conferinței se va adresa problemelor pacienților oncologici. Conferința „Abordarea multidisciplinară în cancer. Noi modalități de tratament în 2014” va fi un eveniment creditat de Colegiul Medicilor cu puncte EMC, iar înscrierile vor începe din ianuarie 2014. „Timp de doi ani consecutivi, începând cu 2011, acest eveniment medical pe teme oncologice s-a desfășurat sub forma unui simpozion local la Cluj-Napoca, iar o dată cu înființarea ANOPR s-a simțit nevoia unei extinderi la nivel național. La lucrările științifice sunt invitați să participe cadrele medicale specializate, medicii rezidenți, asistenții medicali și farmaciștii, iar la discuțiile și dezbaterile privind sistemul medical sunt așteptați și reprezentanții Federației Asociațiilor Bolnavilor de Cancer din România, precum și autoritățile avizate din domeniul sănătății” , adaugă dr. Adrian Udrea. Asociația Națională a Clinicilor Private de Oncologie din România a fost înființată în anul 2012, membrii fondatori fiind 6 dintre cei mai importanți furnizori de servicii medicale de profil din întreaga țară: Euroclinic (Iași), Medisprof (Cluj-Napoca), Oncomed (Cluj-Napoca și Timișoara), Oncolab (Craiova) și Kron Elpis (Brașov). Scopul Asociației este de a contribui la dezvoltarea rețelei medicale oncologice și de a oferi pacienților oncologici servicii medicale la standarde europene de calitate prin furnizarea de servicii profesioniste. (Asociația Medisprof)

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 14

Foto Shutterstock

Cursuri pe teme oncologice pentru medicii de familile și asistenții medicali

Cursuri pe teme oncologice pentru medicii de familie și asistenții medicali Cluj-Napoca, 18 noiembrie 2013

edicii de familie și asistenții medicali sunt așteptați la cursurile pe teme oncologice ce vor avea loc în perioada 12-13 decembrie la centrul de conferințe al hotelului Topaz din Cluj-Napoca. Organizate sub egida Asociației Medisprof, atelierele de lucru tratează problematica procedurilor de screening în diverse tipuri de cancer, precum și importanța camerelor implantabile în administrarea intravenoasă a medicamentelor. Aflat la cea de a treia ediție, cursul de screening în oncologie pentru medicii de familie va aduce în discuție totalitatea tehnicilor prin care se poate depista cancerul înaintea manifestării simptomelor. “Acest proiect educațional își propune să pregătească medicii de familie cu privire la procedurile de screening în cazul cancerului de sân, de colon, de prostată, de col uterin, dar și în alte localizări oncologice. Screeningul este o modalitate ce ajută la descoperirea timpurie a bolii și contribuie la creșterea șanselor unui prognostic favorabil. Cursul a mai fost organizat în luna septembrie la Târgu-Mureș și Bistrița, unde a fost pri mit cu mare interes de medicii participanți datorită diversității subiectelor abordate și noutăților prezentate” precizează dr. Andrei Ungureanu, medic oncolog. Atelierul de lucru pe tema camerelor implantabile se adresează în special asistenților medicali, însă modulul poate fi parcurs și de medicii de familie. Cursul se va axa pe admi nistrarea intravenoasă periferică a citostaticelor, complicațiile și dificultățile întâlnite în această procedură, precum și rolul și montarea came

relor implantabile, sesiunile plenare teoretice fiind susținute de medici oncologi și chirurgi. Aspectele practice ale utilizării camerelor implantabile vor fi prezentate detaliat de către asistenți medicali specializați în utilizarea unor astfel de dispozitive. “Deși în Occident camerele implantabile se folosesc pe scară largă de mai bine de douăzeci de ani, în România încă nu sunt foarte bine cunoscute. Pentru domeniul oncologic, aceste dispozitive reduc semnificativ efectul toxic al citostaticelor, iar substanțele ajung mai repede în sistemul venos central al pacientului, dar ele pot fi folosite și pentru administrarea antibioticelor, transfuzii și recoltări de sânge sau administrarea substanței de contrast pentru RMN și CT”, adaugă dr. Adrian Udrea, medic primar oncolog. Cursurile sunt creditate cu puncte EMC și fac parte dintr-un proiect mai amplu al Asociației Medisprof prin care aceasta și-a propus să formeze personalul medical din întreaga țară cu privire la metodele de screening în oncologie și utilizarea camerelor implantabile. În anul ce va urma se vor organiza aceste seminarii și în alte orașe din România. Asociația Medisprof a fost înființată în anul 2011 în Cluj-Napoca, principalele sale obiective pe parcursul dezvoltării fiind: sprijinirea și îmbunătățirea rețelei medicale oncologice din România, promovarea și susținerea unor politici de depistare precoce a cancerului și de reducere a factorilor de risc la care este expusă populația, dar și susținerea unor activități educative profesionale la nivelul cadrelor medicale specializate. (Asociația Medisprof)

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 15

Events

Scientific Events

Scientific Events ONCOLOGY 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium 16-18 January 2014 San Francisco, California, USA

opportunity to reflect upon the past and discuss new approaches for the future. The abstract submitter, registration, and housing will open in mid-August so check back often for Meeting updates.

APOS 11TH ANNUAL CONFERENCE 13-15 February 2014 Tampa, Florida, USA

Join us for the 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium (January 16-18, 2014 in San Francisco, California) and participate in three days of translational research, novel clinical therapies, and state-of-the-art science in GI oncology. Key Dates Abstract Submission Opens: Late July Registration and Housing Open: Late July Abstract Submission Deadline: September 17, 2013 at 11:59 PM (EDT) Meeting Dates: January 16-18, 2014

2014 Genitourinary (GU) Cancers Symposium 30 January - 1 February 2014 San Francisco, California, USA

Mark your calendar for the 2014 Genitourinary (GU) Cancers Symposium, which will be held January 30-February 1, 2014 in San Francisco, California. Through didactic presentations, engaging debates and case-based discussions, the meeting will provide a comprehensive analysis of emerging scientific data and clinical strategies. This year’s Meeting marks the 10th anniversary of the GU Cancers Symposium offering attendees the

Preconference Workshops APOS plans a day of preconference workshops that are a mix of two and four hours in length. Topics will be determined by the process of proposal submission and acceptance. We are excited to announce our keynote speakers for the 11th Annual Conference! Keynote Speakers Philip A. Pizzo, M.D. Former Dean and Professor of Pediatrics and of Microbiology and Immunology, Stanford University School of Medicine Philip A. Pizzo, MD, became dean of the Stanford School of Medicine in April 2001. Before joining Stanford, he was the physician-in-chief of Children’s Hospital in Boston and chair of the Department of Pediatrics at Harvard Medical School. Pizzo is recognized for his contributions as a clinical investigator, especially in the treatment of children with cancer and HIV. Philip A. Pizzo, MD, became dean of the Stanford School of Medicine in April 2001. Before joining Stanford, he was the physician-in-chief of Children’s Hospital in Boston and chair of the Department of Pediatrics at Harvard Medical School. Pizzo is recognized for his contributions as a clinical investigator, especially in the treatment of children with cancer and HIV. Pizzo devoted much of his distinguished medical career to the diagnosis, management, prevention and treatment of childhood cancers and the

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 16-17

infectious complications that occur in children whose immune systems are compromised by cancer and AIDS. Pizzo has received several awards from the U.S. Public Health Service, including the Outstanding Service Medal in 1995. He has been cited in Best Doctors of America since 1995, and in 1990 was declared “Washingtonian of the Year” by Washingtonian Magazine for helping to found the Children’s Inn, a temporary home for children undergoing treatment at the National Institutes of Health and their families. He is a member of a number of prestigious organizations and in 1997 was elected to membership in the Institute of Medicine of the National Academy of Sciences. Carolyn D. Runowicz, M.D. Executive Associate Dean for Academic Affairs Professor of Obstetrics and Gynecology, Florida International University, Herbert Wetheim College of Medicine Dr. Runowicz is a nationally and internationally recognized leader in women’s health and gynecologic cancer. Her research has focused on the development, initiation and conduct of clinical trials in gynecologic cancer and in cancer prevention. She has authored more than 200 scientific articles. Dr. Runowicz is a nationally and internationally recognized leader in women’s health and gynecologic cancer. Her research has focused on the development, initiation and conduct of clinical trials in gynecologic cancer and in cancer prevention. She has authored more than 200 scientific articles. She has received numerous honors and awards and has served in leadership roles in the major cancer organizations. She served as the first woman president of the Society of Gynecologic Oncologists (2000), was President of the American Cancer Society (2005) and served on the National Cancer Advisory Board (NCAB), appointed by President George W. Bush. She served as Chair of the NCAB for 4 years (2006-2010). She is currently serving on the Board of Directors of the American Society of Clinical Oncology (2011-2015) and as Vice President of the American Gynecological and Obstetrical Foundation Board. She is a reviewer for medical journals and serves on several editorial boards in recognition of her expertise in women’s health and gynecologic cancers. She is on several scientific advisory boards, including the National Cancer Institute and the Ovarian Cancer Research Foundation. Meet the Expert Lunches Grab lunch with the leaders in your field! We offer five topics that allow you to meet and mingle with the experts. Past lunch topics have included Cancer Survivorship, Pediatric Distress Screening, and Caring for Yourself as a Psychosocial Oncology Clinician with experts like Paul Jacobsen PhD, Matt

Loscalzo, MSW and Jimmie Holland, M.D. Stay tuned for details on this year’s lunches. Networking Opportunities Join in the fun with the APOS “speed networking” event. This will be an exciting opportunity for you to meet leading researchers and clinicians in the field. During the event, you will receive a box lunch and have a chance to discuss your career goals and common professional interests with multiple potential mentors. Beautiful Tampa, Florida From family-friendly events and culinary adventures to great hotel deals and special museum exhibits, it’s all in Tampa Bay. And you won’t find a better home-base for exploring Tampa than the beautful Tampa Marriott Waterside.

Sarcoma & GIST Conference 2014 18-19 February 2014 Milan, Italy

Sarcoma and GIST 2014 will offer participants a complete update of current medical therapy of these diseases from a multidisciplinary and clinical approach while also covering molecular and pathological issues.

ELCC 2014 European Lung Cancer Conference 26-29 March 2014 Geneva, Switzerland

Main Themes: • Molecular testing in advanced NSCLC: clinical practice, clinical trials, emerging biomarkers • Immunotherapy in NSCLC: new findings and how to select patients for this approach • Oncogenic-driven diseases: potential role of local therapies, strategies for overcoming resistance • Clinical trials in advanced NSCLC: worldwide landscape • Targeted therapies: new developments • Advanced NSCLC without driver mutations: treatment approaches • Mesothelioma: standards and controversies • Oligometastatic NSCLC: definition, biology, chan ging the role of local treatments

Events

Scientific Events

HEMATOLOGY 2013 ASH Annual Meeting and Exposition 7-10 December, 2013 New Orleans, LA

It is an absolute honor to invite you to join me for the preeminent celebration of research, education, and patient care in hematology at the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition in New Orleans. For those of you who have been to the meeting previously, you will notice that 2013 marks the debut of several new, expanded, or special sessions that have not been offered previously. Those of you attending for the first time are in for a treat as you will have access to the most diverse range of clinical and research sessions we have ever offered, along with enhanced networking opportunities. We will showcase the full spectrum of translation in hematology from new basic research to new insights into disease pathogenesis to new therapies for patients to outcome analyses. With that in mind, I wanted to highlight several offerings of this year’s meeting that I am particularly excited to share with you: • The Special Symposium on Innovation and the Future of Hematology (Monday, December 9, 1:00 p.m. – 2:30 p.m.), to be held on Sunday just prior to the Plenary Scientific Session, will celebrate what would have been the 100th birthday of Wallace H. Coulter, a prolific inventor whose discoveries became the basis for CBC determinations and flow cytometry. I hope you’ll join me at this session that honors this occasion with lectures from two outstanding and creative physician-scientists, Drs. Stuart Orkin and Bruce Beutler, who will discuss how novel concepts and technologies should revolutionize hematology research and practice in the future. • The Presidential Symposium (Tuesday, December 10, 9:50 a.m. – 11:20 a.m.), will delve into an important and timely topic – using genomics for clinical decision making – that you won’t want to miss. During this year’s Symposium Drs. James Downing, Matthew Walter, and David Ginsburg will discuss advances in genomic sequencing and when and how we might integrate this information into patient care decisions for individuals with acute leukemia, MDS, and clotting and bleeding disorders. • Two Special Symposia offered as part of the Scientific Program, one on approaches for inhibiting

“undruggable” targets in cancer (Saturday, December 7, 4:00 p.m. – 5:30 p.m.) and another on the role of reduction/oxidation chemistry in hematology (Sunday, December 8, 9:30 a.m. – 11:00 a.m.), will explore topics that cut across our vast discipline, bringing together scientists with diverse interests. • For the first time, the Scientific Program will feature four ticketed Scientific Spotlight Sessions. Similar to the Education Spotlights, these sessions are intended to focus on areas of special interest and, in some cases, address controversies in hematology. • More than any other meeting in the past, this year’s meeting will focus on honing and maintaining a sense of community among our various smaller, sometimes distinct, and sometimes overlapping, constituencies. We will employ several strategies at this year’s meeting to accomplish this objective, including grouping like sessions geographically and synchronizing the timing of the talks and Q&A periods, allowing attendees to slip seamlessly between presentations in nearby rooms. Tables and chairs will also be grouped outside sessions on similar topics to encourage informal conversations and networking among attendees with common clinical or research interests. While there are many new features of this year’s meeting that I encourage you to explore, I would also like to call your attention to the superb programming in store for you via two of the hallmark offerings of each ASH annual meeting: the Education and Scientific Programs. This year’s Education Program, chaired by Drs. Wendy Stock and John Tisdale, will present the practicing hematologist with updates on the latest clinical advances via nearly 30 sessions on topics ranging from optimizing therapies for non-Hodgkin lymphoma to sports medicine and hematology. This year’s Scientific Program, chaired by Drs. José López and Kevin Shannon, will present the latest scientific breakthroughs – from non-coding RNAs in normal and malignant hematopoiesis to transfusion medicine for the pregnant mother, fetus, and neonate – in 18 key areas of hematology. Of course, the Society’s annual celebration of groundbreaking advances in hematology would not be complete without honoring some of the distinguished leaders in the field through awards and special lectures. I am extremely proud of the exceptional, diverse program that my colleagues have assembled. I hope you will join me in December to experience these talks first-hand, reconnect with old friends, and enjoy the sights and sounds of historic New Orleans. Sincerely yours, Janis L. Abkowitz, MD 2013 President

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 18-19

Clinical And Multidisciplinary Hematology And Oncology 11th Annual Review 2014 24-26 January 2014 Scottsdale, Arizona, USA

This course will be a comprehensive update of issues in hematologic and oncologic malignancies presenting new disease classification, treatment, and challenging cases. Course topics will include up-to-date American Society of Hematology (ASH) highlights and medical oncology. Topics focus on key hematologic diseases (dysproteinemias, acute and chronic leukemias, lymphomas), key solid tumors (breast, thoracic, GI, GU), and overlap topics of supportive, ancillary and diagnostic care. The course offers challenging and interactive sessions on pertinent issues involved with the care of patients and includes breakout sessions for one-on-one interaction between faculty and learners. Hematologists, oncologists, physician assistants, nurse practitioners, nurses, pharmacists, and anyone interested in the diagnosis and treatment of hematologic and oncologic disorders should attend.

The 10th European Congress on Hematologic Malignancies: From Clinical Science to Clinical Practice 28 February - 2 March 2014 Vienna, Austria

Dear Colleague, We invite you to join us in the beautiful city of Vienna, Austria, for the 10th European Congress on Hematologic Malignancies: From Clinical Science to Clinical Practice which will be held February 28 – March 2, 2014. Given the rapid pace of research in this field, it is essential for our community to stay informed of the latest findings and their potential impact on our clinical practice. Advances in our understanding of the mechanisms of hematologic malignancies have resulted not only resulted in novel therapies and improvements in disease management — such as maintenance strategies and new and improved regimens involving targeted therapies, proteasome inhibitors, monoclonal antibodies,

and immunomodulatory agents — but have also given rise to new challenges and debates. For the last ten years, the European Congress on Hematologic Malignancies has provided cuttingedge updates and expert perspectives on the diagnosis and management of hematologic malignancies, including multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and Hodgkin’s and nonHodgkin’s lymphomas. By combining stimulating didactic sessions, interactive panel discussions, and lively debates by internationally renowned specialists, this Congress continues to provide healthcare professionals with the information they need to optimize care and outcomes for their patients with hematologic malignancies. To complement the exceptional scientific experience of this Congress, Vienna, the City of Music, offers the perfect educational backdrop, with its Baroque castles and gardens, as well as Ringstrasse, which is lined with grand buildings, monuments and parks. We hope you will join us in this beautiful and historic city for what is sure to be an exciting, interactive and educational experience.

10th European congress on Hematologic Malignancies: From Clinical Science to Clinical Practice 7-9 March 2014 Vienna, Austria

Are you up-to-date on current clinical best practices? New findings, new techniques, and recent efforts in research and discovery have changed the way physicians treat their patients – taking a more individualized approach. The 10th European Congress on Hematologic Malignancies from Clinical Science to Clinical Practice will provide important clinical updates in the management of your patients. You will find 10th European Congress on Hema tologic. Malignancies from Clinical Science to Clinical Practice to be of immediate value, and we look forward to welcoming you to Vienna in March! Don’t forget to bring your laptop or tablet! In a continuing effort to be environmentally con scious, all slide presentations, pending speaker approval, will be available to view on the electronic device of your choice—laptop, tablet, smart phone, etc., via ARRAY technology. A printed summary book will not be available and we encourage you to bring your electronic device to the conference for optimal participation. This technology is the most convenient way to provide attendees with the most up-to-date information. After the conference, a link to download the presentations will be emailed to attendees.

Case presentation

B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma

B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma Limfomul cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodgkin clasic Cornel Drăgan*, Carmen Şaguna*, Raluca Manolache*, Silvia Ciortan*, Anca Roxana Lupu* * Clinica de Hematologie Clinică, Spitalul Clinic Colţea Bucureşti Coresponding author: Cornel Drăgan Email: dragan_cornel@yahoo.com

Abstract:

Keywords: grey zone lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, immunohistochemistry, immunochemotherapy, complete remission

Cite this article: Dragan C., Saguna C., Manolache R., Ciortan S., Lupu A.R., Limfomul cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodgkin clasic. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1):20-23

B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma, known as being part of “grey zone lymphoma” category, displays clinical and biological characteristics which overlap between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma. The rarity of these cases represents an extraordinary challenge for both pathologists and hematologists, because the differential diagnosis has direct inferences for the therapeutic strategies. In this paper we present the case of a 29 year old young man diagnosed in April 2010 with classical Hodgkin lymphoma, histologic subtype lymphocyte depletion, that followed 6 cycles chemotherapy (ABVD– Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine) without getting an adequate response after salvage chemotherapy (DHAP - Dexamethasone, high-dose Cytarabine, Cisplatin, IGEV - Ifosfamide, Gemcitabine, Vinorelbine) and radiotherapy after which the progressive disease was diagnosed. Reassessment of the lymph node biopsy has led to the diagnosis of unclassifiable B-cell lymphoma with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma, and after immunochemotherapeutic treatment (R-EPOCH Rituximab, Etoposide, Vincristine, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Prednisolone), partial remission was achieved, which has been consolidated by an autologous stem cell transplant which resulted in a complete remission.

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 20-23

Drăgan C, Şaguna C, Manolache R, Ciortan S, Lupu AR

Rezumat:

Cuvinte-cheie: “grey zone lymphoma”, limfom difuz cu celulă mare B, limfom Hodgkin, imunohistochimie, imunochimioterapie, remisiune completă

Limfomul cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodkin clasic, cunoscut ca aparţinând categoriei „grey zone lymphoma”, prezintă caracteristici clinice şi biologice suprapuse între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodkin clasic. Raritatea acestor cazuri reprezintă o provocare extraordinară atât pentru anatomo-patologi, cât şi pentru hematologi, deoarece diagnosticul diferenţial are implicaţii directe asupra strategiei terapeutice. În această lucrare vom prezenta cazul unui tânăr în vârstă de 29 de ani diagnosticat în aprilie 2010 cu limfom Hodkin clasic subtip histologic depleţie limfocitară, care a urmat 6 cicluri polichimioterapice (ABVD – Doxorubicin, Bleomicină, Vinblastin, Dacarbazină) fără a obţine un răspuns adecvat, ulterior chimioterapie de salvare (DHAP – Dexametazonă, Citarabină în doză mare, Cisplatin, IGEV – Ifosfamidă, Gemcitabină, Vinorelbin) şi radioterapie în urma cărora s-a stabilit diagnosticul de boală progresivă. Reevaluarea blocului ganglionar obţinut iniţial a pus diagnosticul de limfom cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodkin clasic, iar în urma tratamentului imunochimioterapic utilizat (R-EPOCH – Rituximab, Etopozid, Vincristin, Doxorubicină, Ciclofosfamidă, Prednisolon) s-a obţinut remisiune parţială consolidată prin autogrefă de celule stem hematopoietice cu obţinerea remisiunii complete.

Introducere Limfomul cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodkin clasic, cunoscut ca aparţinând categoriei „grey zone lymphoma”, prezintă caracteristici clinice şi biologice suprapuse între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodkin clasic (1). Acest diagnostic a fost inclus în clasificarea limfoamelor a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii din anul 2008 (2). Această categorie a fost concepută ca o măsură de a încadra cazurile de graniţă care nu pot fi cu certitudine încadrate într-o singură entitate după efectuarea tuturor investigaţiilor morfologice, imunofenotipice şi moleculare. În mod tipic aceste cazuri cuprind caracteristici intermediare între cele două afecţiuni sau caracteristici ale amândurora. Însăşi raritatea acestor cazuri reprezintă o provocare extraordinară atât pentru anatomo-patologi, cât şi pentru hematologi, deoarece diagnosticul diferenţial are implicaţii directe asupra strategiei terapeutice (3). În această lucrare vom prezenta cazul unui tânăr în vârstă de 29 de ani diagnosticat în aprilie 2010 cu limfom Hodkin clasic subtip histologic depleţie limfocitară în urma efectuării examenelor histopatologic şi imunohistochimic ale unei adenopatii supraclaviculare, care a urmat 6 cicluri polichimioterapice fără a obţine un răspuns adecvat, ulterior chimioterapie de salvare şi radioterapie în urma cărora s-a stabilit diagnosticul de boală progresivă. Reevaluarea blocului

ganglionar obţinut iniţial a pus diagnosticul de limfom cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodkin clasic, iar în urma tratamentului imunochimioterapic utilizat s-a obţinut remisiune parţială consolidată prin autogrefă de celule stem hematopoietice cu obţinerea remisiunii complete.

Prezentarea cazului Vă prezentăm cazul unui pacient în vârstă de 29 de ani, fără antecedente heredo-colaterale sau personale patologice semnificative, fără expunere la substanţe toxice, care descrie debutul aparent al afecţiunii în urmă cu aproximativ 6 luni prin apariţia unor formaţiuni pseudotumorale supraclaviculare bilaterale, însoţite de transpiraţii nocturne, tuse seacă, sindrom febril prelungit, scădere ponderală (5 kg în 6 luni). Examenul clinic la internare decelează pacient cu stare generală bună, blocuri adenopatice supraclaviculare bilateral de aproximativ 3-4 cm, echilibrat cardiopulmonar, murmur vezicular prezent simetric, bilateral, fără raluri, ficat cu marginea inferioară la rebordul costal, splina cu pol inferior nepalpabil. Radiografia mediastino-pleuro-pulmonară efec tuată a evidenţiat lărgirea mediastinului mijlociu şi superior bilateral, mai important de partea dreaptă, de aceea s-au continuat investigaţiile prin efectuarea unui examen computer-tomograf care a pus în evidenţă multiple adenopatii cu dimensiuni

Case presentation

B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma

maxime de 37/27 mm, conglomerate, dispuse paratraheal drept, prevascular, în loja Baretty şi fereastra aorto-pulmonară, cu uşoară deplasare a traheei spre stânga. Ficat, splină cu aspect normal. Fără adenopatii lombo-aortice până la nivelul emergenţei arterei mezenterice superioare. S-a practicat biopsie ganglionară excizională de la nivelul adenopatiilor supraclaviculare cu efectuarea examenului histopatologic care a decelat prezenţa a numeroase celule tumorale de tip Hodgkin/Reed-Sternberg dispuse în plaje pe un fond relativ sărac în limfocite mici, cu frecvente eozinofile, histiocite, plasmocite, şi a examenului imunohistochimic care a evidenţiat CD30 pozitiv în celule tumorale; L26/CD20 pozitiv în frecvente celule tumorale, pozitivare inegală (30%); CD15 negativ în celule tumorale, pozitiv în granulocite; CD3 negativ în celule tumorale, pozitiv în limfocite mici, PAX5 pozitiv în celule tumorale izolate; OCT2 pozitiv în celule tumorale izolate; CD79a negativ în celule tumorale, pozitiv în limfocite mici, reactive, CD45 pozitiv. Acestea stabilesc diagnosticul de limfom Hodgkin clasic – depleţie limfocitară de tip reticular (sarcom Hodgkin). Investigaţiile paraclinice efectuate au pus în evidenţă prezenţa anemiei uşoare (Hg=12,5g/ dL) normocrome, normocitare, hiporegenerative (reticulocite=0,6%), a leucocitozei (10100 celule/ mmc) cu neutrofilie (77%), a monocitozei relative (13,2%, 1300 monocite/mmc), a trombocitozei uşoare (528000/mmc), a sindromului biologic inflamator, valoarea sideremiei în limite normale şi a feritinei uşor crescute (504 ng/mL), valorile lactatdehidrogenazei şi a acidului uric în limite normale, funcţia hepatică şi renală în limite normale, testele serologice pentru infecţia cu virusul hepatitic B, C şi HIV negative. Biopsia osteo-medulară efectuată nu a evidenţiat prezenţa infiltratelor maligne. Astfel s-a stabilit diagnosticul de limfom Hodgkin clasic subtip histologic depleţie limfocitară (sarcom Hodgkin), iar conform clasificării ANN ARBOR a fost stadializat în stadiul IIBb (determinare supradiafragmatică). Conform scorului prognostic EORTC/GELA, pacientul este încadrat în grupa de risc intermediară. Pacientul a urmat 4 cicluri polichimioterapice tip ABVD cu obţinerea remisiunii parţiale (scăderea numerică a adenopatiilor mediastinale) obiectivată imagistic (CT). S-a continuat tratamentul cu efectuarea a încă două cicluri ABVD, iar reevaluarea imagistică (PET-CT) a evidenţiat boală progresivă (menţinerea adenopatiilor supradiafragmatice cu activitate metabolică crescută la nivel ganglionar supradiafragmatic). Se decide continuarea tratamentului prin chimioterapie de salvare, efectuându-se două cicluri DHAP, însă cu persistenţa adenopatiilor supradiafragmatice. În acel moment s-a considerat boală chimiorefractară şi s-a decis efectuarea radioterapiei supradiafragmatice conformaţionale (doză totală de 36 Gy) pe volumul cervico-mediastinal. De asemenea s-au efectuat probe de compatibilitate în sistem HLA cu fratele

pacientului, care au identificat semiidentitate HLA clasa I nivel generic între pacient şi fratele său. Reevaluarea imagistică (PET-CT) post-radioterapie a stabilit diagnosticul de boală progresivă postchimioterapie și radioterapie (prin evidenţierea adenopatiilor suprasi subdiafragmatice, determinărilor osoase, splenică, pulmonare). Pacientul a fost restadializat în stadiul IV B ANN ARBOR. Post-radioterapie reapar simptomele generale de boală (sindromul febril, transpiraţii nocturne), pacientul fiind investigat într-un serviciu de boli infecţioase, excluzându-se febra de cauză infecţioasă: hemoculturi şi urocultura negative, iar proba terapeutică cu Naproxen a fost pozitivă. Având în vedere lipsa răspunsului atât la prima linie de tratament, cât şi la chimioterapia de salvare, s-a decis reevaluarea blocului ganglionar iniţial concomitent cu începerea demersurilor în vederea efectuării autogrefei de celule stem hematopoietice. Astfel s-au efectuat două cicluri de chimioterapie de salvare tip IGEV, urmate de aplazii severe post-chimioterapie, dar şi de reducerea sindromului tumoral, ulterior efectuându-se cura de mobilizare a celulelor stem hematopoietice. Reevaluarea blocului ganglionar iniţial la Laboratorul de Histopatologie Szeged: examenul imunohistochimic a pus în evidenţă CD30+, CD40+, NFATc+, CD20+ (30%), CD15-, EBVLMP1, concluzionând că aspectul histopatolgic şi imunohistochimic pledează pentru diagnosticul de limfom cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfom cu celulă mare B difuz şi limfom Hodgkin clasic. Astfel, s-a reconsiderat conduita terapeutică şi s-a continuat tratamentul prin imunochimioterapie tip R-CHOP (un ciclu), însă cu persistenţa sindromului tumoral şi a stării generale alterate (datorate în mare măsură epanşamentului pleural bilateral în cantitate medie-mare ce a necesitat puncţii evacuatorii repetate cu refacerea rapidă a lichidului). Ca urmare a lipsei de răspuns la tratament s-a modificat schema chimioterapică, continuându-se cu cicluri R-EPOCH. Reevaluarea după 4 astfel de cicluri a evidenţiat remisiune parţială (prin scăderea numerică şi în dimensiuni a adenopatiilor supra- şi subdiafragmatice), iar ulterior s-a efectuat autogrefa de celule stem hematopoietice cu obţinerea remisiunii complete obiectivate imagistic (examen PET-CT: fără zone cu activitate metabolic crescută sugestive pentru modificări cu substrat oncologic). Reevaluarea prin PET-CT efectuată la un an de la transplantul de celule stem hematopoietice a evidenţiat menţinerea remisiunii complete. În prezent, pacientul se află în remisiune completă.

Discuţii şi particularităţi ale cazului În această lucrare este prezentat cazul unui pacient cu limfom cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul difuz cu celulă mare B şi limfomul Hodkin clasic la care stabilirea diagnosticului a reprezentat o provocare. Debutul afecţiunii a fost reprezentat de prezenţa simptomelor

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 20-23

Drăgan C, Şaguna C, Manolache R, Ciortan S, Lupu AR

B, a adenopatiilor superficiale şi profunde supradiafragmatice; examenul histopatologic a pus în evidenţă prezenţa celulelor Reed-Sternberg dispuse în plaje pe un fond relativ sărac în limfocite mici, iar examenul imunohistochimic a evidenţiat CD30 pozitiv, CD79a negativ, caracteristic pentru limfomul Hodgkin, însă CD15 negativ discordant cu diagnosticul de limfom Hodgkin, PAX5 pozitiv şi Oct2 pozitiv; de remarcat expresia CD20 în frecvente celule tumorale cu pozitivare inegală. Astfel, diagnosticul diferenţial a fost efectuat cu: limfomul Hodgkin nodular cu predominanţă limfocitară susţinut prin faptul că acesta apare mai frecvent la bărbaţi tineri (vârsta medie de 35 ani), CD15 negativ, CD20 pozitiv şi infirmat prin faptul că în mod tipic este localizat la debut, nu prezintă simptome generale de boală, şi CD30 pozitiv, CD79a negativ(4); cu limfomul nonHodgkin difuz cu celula mare B mediastinal care apare mai frecvent la femei tinere (sub 30 ani) printr-o masă tumorală mediastinală şi prezenţa CD20(5); cu limfomul nonHodgkin anaplazic cu celula mare T care interesează în mod tipic adenopatii dintr-o singură regiune şi care prezintă markeri de suprafaţă pan-T, CD30 pozitiv, CD20 negativ, CD15 negativ, ALK pozitiv(6); cu limfomul T periferic nespecific de tip limfoepitelioid (Lennert) care a fost descris iniţial ca o variantă a limfomului Hodgkin, la care examenul histologic pune în evidenţă prezenţa celulelor epitelioide, celulelor T şi inconstant a celulelor Reed-Sternberg şi care ulterior a fost demonstrat a avea originea în celulele T (CD4 pozitive)(7); cu celelalte subtipuri ale limfomului Hodgkin clasic. Diagnosticul pozitiv a fost stabilit: limfom Hodgkin clasic subtip histologic depleţie limfocitară (sarcom Hodgkin) şi a fost stadializat în stadiul IIBb. De menţionat faptul că tratamentul cu anticorp monoclonal anti-CD20 nu a putut fi adăugat schemei iniţiale de tratament. De remarcat este absenţa răspunsului la tratament atât la prima linie (cicluri ABVD), cât şi la radioterapie şi la chimioterapia de salvare (DHAP, IGEV), fapt care a condus la decizia reevaluării blocului

ganglionar care a stabilit diagnosticul de limfom cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul cu celulă mare B difuz şi limfomul Hodgkin clasic, cu pozitivitate CD20 în aproximativ 30% din celule, examenul imunohistochimic oferind cele mai relevante argumente în favoarea acestuia: CD20 pozitiv (30%), CD30 pozitiv, CD15 negativ, CD40 pozitiv, NFATc pozitiv (factorul nuclear al celulelor T activate citoplasmatic), ABV-LMP1. Astfel, este subliniată importanţa imunohistochimiei în stabilirea diagnosticului corect, aceasta influenţând major conduita terapeutică ulterioară. O altă particularitate a cazului este reprezentată de răspunsul foarte bun la chimioterapia specifică limfomului nonHodgkin (EPOCH) în asociere cu anticorpul monoclonal anti-CD20, cu obţinerea remisiunii complete (consolidate prin autogrefa de celule stem hematopoietice), în special datorită faptului că pacientul era considerat având boală progresivă sub chimio- şi radioterapie, cu stare generală profund alterată. Având în vedere că nu s-a putut obţine remisiunea completă prin chimioterapia de salvare (DHAP, IGEV), care are indicaţie de utilizare atât în cazul limfomului Hodkin, cât şi a limfomului nonHodgkin, ne duce la supoziţia că însăşi asocierea anticorpului monoclonal anti-CD20 a avut un rol vital în obţinerea remisiunii complete. Rămâne de discutat dacă asocierea anticorpului monoclonal anti-CD20 (care nu a putut fi accesat la acel moment) la chimioterapia iniţială, tip ABVD, ar fi condus la o evoluţie diferită a pacientului. Limfomul cu celulă B neclasificabil, cu trăsături intermediare între limfomul cu celulă mare B difuz şi limfomul Hodgkin clasic, se asociază în mod tipic cu prezenţa unei formaţiuni mediastinale, iar afectarea extranodală este rară (1). De remarcat este faptul că în cursul tratamentului iniţial sunt descoperite determinări extranodale importante (pulmonare, osoase, splenice), necaracteristice pentru acest tip de limfom. Conflicts of Interest/Conflict de Interese: none/nici unul.

Bibliografie 1. Iwaki N., Sato Y., Kurokawa T., Maeda Y., et al, B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma without mediastinal disease: mimicking nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma.,Med Mol Morphol. 2013 Mar 20. 2. Sabattini E., Bacci F., Sagramoso C., et al., WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview., Pathologica. 2010;102:83–87. 3. Carbone A., Gloghini A., Aiello A., et al., B-cell lymphomas with features intermediate between distinct pathologic entities. From pathogenesis to pathology., Hum Pathol 2010;41:621–631.

4. Fanale M.A., Younes A., Nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma,Cancer Treat Res. 2008;142:367-81. 5. Hutchinson C.B., Wang E., Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma: a short review with brief discussion of mediastinal gray zone lymphoma., Arch Pathol Lab Med. 2011 Mar;135(3):394-8. doi: 10.1043/2009-0463-RSR.1. 6. Medeiros L.J., Elenitoba-Johnson K.S., Anaplastic Large Cell Lymphoma, Am J Clin Pathol. 2007 May;127(5):707-22. 7. Yamashita Y., Nakamura S., Kagami Y., et al., Lennert's lymphoma: a variant of cytotoxic T-cell lymphoma?, Am J Surg Pathol. 2000 Dec;24(12):1627-33.

Reviews

Stereotactic body radiotherapy for early stages non-small cell lung cancer

Stereotactic body radiotherapy for early stages non-small cell lung cancer Radioterapia stereotactică pentru cancerul pulmonar non-microcelular precoce Ciprian Enachescu* *Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre Benite, France 165, Chemin du Grand Revoyet 69495 Pierre-Benite cedex Coresponding author: Ciprian Enachescu Email: ciprian.enachescu@chu-lyon.fr

Abstract:

Keywords: lung cancer, non-small-cell, earlylocalised, stereotactic radiotherapy

Cite this article: Enachescu C, Stereotactic body radiotherapy for early stages non-small cell lung cancer. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1):24-34

For patients with stage I–II Non Small Cells Lung Cancer (NSCLC) lobectomy remains the standard treatment with 5-year survival rates of about 60–80% for stage I and 40–50% for stage II. For medically inoperable patients (or who decline surgery), with good general medical condition that justifies aggressive local treatment and early localised T1-T2 NoMo NSCLC, the Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) represents a validated therapeutic option. The SBRT deliver a very high dose per fraction (5 Gy to 34 Gy per fraction) in 1 to 5 total fractions. The minimum Biologically Effective Dose, calculated according to the Linear Quadratic (LQ) model with an α/β value of 10, needed to achieve a local control rate of more than 90%, is 100 Gy. To provide highly accurate, precise, and focused radiation delivery, SBRT requires correct patient immobilization, accurate tumour identification and control of the tumour motion. The radiotherapy regimen choice depends on the tumor localization, central versus peripheral, up to 1 cm or more than 1 cm from the chest wall for peripheral tumours and respectively tumor size. The main critical organs at risk that must be delineated are the spinal cord, oesophagus, heart, chest wall and, for apical tumors, the brachial plexus. Regardless of the technique used, when the biological effective dose (BED) is >100 Gy, the local control rate is 88-96%. The estimated 3-year primary tumour control rate is more than 90% and the survival probability is 70% at 2 years and more than 55% at 3-years and the most important Grade 3 toxicities are pulmonary (dyspnoea and pneumonitis) and chest pain for peripheral tumours. In conclusion, SBRT is superior to conventionally fractionated radiotherapy and today is the standard of care for medically inoperable and early-localised lung cancer patients.

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 24-34

Enăchescu C

Rezumat:

Cuvinte-cheie: cancer pulmonar, non-microcelular, localizat și precoce, radioterapie stereotactică

Pentru pacienţii cu stadiul I și II de cancer pulmonar nonmicrocelular (NSCLC), lobectomia rămâne tratamentul de referinţă, rata de supravieţuire la 5 ani fiind de 60-80% pentru stadiul I şi de 40-50% pentru stadiul II. Pentru pacienţii inoperabili (sau care refuză chirurgia), cu stare generala bună care să justifice un tratament local agresiv şi cu cancer localizat, clasificat T1-2NoMo, radioterapia stereotactică (SBRT) reprezintă o opţiune terapeutică validată. Radioterapia stereotactică eliberează o doză foarte mare pe ședință (de ordinul 5 Gy până la 34 Gy pe ședință) pentru un total de 1-5 ședințe de iradiere. Doza eficace biologic este calculată cu modelul matematic Linear Pătratic (LQ). Pentru a realiza o iradiere precisă, focalizată şi de mare acurateţe, este necesară o corectă imobilizare a pacientului pe masa de tratament, o identificare precisă a tumorii şi un control al mișcărilor tumorale. Regimul de iradiere depinde de localizarea tumorală, centrală versus periferică şi, respectiv, la mai mult sau mai puțin de 1 cm de peretele toracic în cazul tumorilor periferice, cât şi de dimensiunea tumorii. Organele la risc care trebuie conturate sunt măduva spinării, esofagul, cordul, peretele toracic, iar pentru tumorile apicale şi plexul brahial. Independent de tehnica de iradiere, atunci când doza biologică efectivă este cel puţin 100 Gy se obţine un control local de 88-96%. Rata de control tumoral la 3 ani este de peste 90%, iar probabilitatea de supravieţuire este de 70% la 2 ani şi aproximativ 55% la 3 ani. Cele mai importante toxicităţi de grad 3 sunt cea pulmonară (dispnee și pneumonită) şi durerea toracică, în cazul tumorilor periferice. În concluzie, radioterapia stereotactică este superioară iradierii convenţionale şi reprezintă un standard terapeutic pentru pacienţii inoperabili cu cancer pulmonar localizat şi precoce.

Regarding the outcome and the adapted therapeutic approach, Non Small Cells Lung Cancer (NSCLC) patients can be classified in early-localised, locally-advanced and metastatic stages. Early-localised stages, approximately 25% of patients, are represented by Stage I and II including T1-T2 and No-N1 tumors. The tumors less than 3 cm (T1a ≤ 2 cm and T1b 2 -3 cm) and without invasion of the visceral pleura or more proximal than the lobar bronchus (not in the main bronchus) are classified as T1 tumors. The T2 tumors are tumors > 3 cm but ≤ 7 cm (T2a 3-5 cm and T2b 5-7 cm) or tumors with any of the following features: involve the main bronchus (but at ≥2 cm distal to the carina); invades the visceral pleura; is associated with atelectasis or obstructive pneumonitis that extends to the hilar region but does not involve the entire lung. The No stage means no regional lymph nodes metastasis and the N1 stage means metastasis in ipsilateral peribronchial and/or ipsilateral hilar lymph nodes and intrapulmonary nodes, including involvement by direct extension. The stage I-A is defined as T1a and T1b No tumors , the stage I-B as T2a No , the stage II-A includes T2bNo , T1-T2a N1 tumors, and the stage II-B includes T2bN1 and T3No tumors (1).

Early-localised stages NSCLC Surgery for Early stage I and II Non-Small Cell Lung Cancer For patients with stage I–II NSCLC surgery represents the treatment of choice with 5-year survival rates of about 60-80% for stage I and 40– 50% for stage II (2). Regarding surgery 2 problems exist: 1. The extent of pulmonary resection: pneu monectomy versus lobectomy versus limited resection (segment or wedge); 2. Mediastinal dissection versus mediastinal sampling.

The extent of pulmonary resection Pneumonectomy versus Lobectomy Shi et al. realized a meta-analysis (2012) on 3878 patients enrolled in 19 studies, out of which 1316 patients (33.9%) underwent sleeve lobectomy and 2562 patients (66.1%) underwent pneumonectomy. The final results shows that Sleeve lobectomy is significantly better than pneumonectomy in terms of postoperative mortality (2.91% versus 5.86%) and survival

Reviews

Stereotactic body radiotherapy for early stages non-small cell lung cancer

(54% versus 33% at 5 years) and equivalent in terms of locoregional recurrences (14.44% for lobectomy versus 28.06% for pneumonectomy, nonsignificant). The study conclusion is that sleeve lobectomy could offer better long-term survival than pneumonectomy with less loss of pulmonary function and better quality of life (3).

Lobectomy versus Limited resection The only clinical randomised trial that compared lobectomy with limited resection demonstrated no significant differences for perioperative morbidity, mortality, or late pulmonary function but an observed 75% increase in recurrence rates, a 30% increase in overall death rate and a 50% increase in cancer-specific mortality rate in comparison to patients undergoing lobectomy (4). A Japanese phase III study (conducted by the Japan Clinical Oncology Group and the West Japan Oncology Group) comparing segmentectomy with lobectomy in patients with small-sized (diameter ≤2 cm) peripheral non-small cell lung cancer was started in August 2009 and is planned to include a total of 1100 patients from 71 institutions within 3 years. The primary endpoint is overall survival and the principal secondary endpoints are postoperative respiratory function and post-operative morbidity, relapse-free survival and proportion of local recurrence (5).

Mediastinal sampling versus Mediastinal dissection Complete mediastinal lymph node dissection for non-small cell lung cancer remains a controversial procedure, providing optimal staging for resectable NSCLC, but without a clear therapeutic role. The randomised study ACOSOGZ 0030 of The American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) randomised 1111 patient with early T1-2 NSCLC to evaluate whether mediastinal lymph node dissection (MLND) improves overall survival for pNo patients. In the mediastinal dissection group 20 patients (3.8%) were found to have occult N2 disease. The median survival was 8.1 years (mediastinal sampling) versus 8.5 years (mediastinal dissection) (p=0.531) and the median time to recurrence was 5.7 years in the mediastinal sampling group (24 local; 42 regional; and 110 distant) versus 6.1 years in the mediastinal dissection group (30 local; 31 regional; and 114 distant) (p=0.655). In conclusion, mediastinal dissection does not improve survival and does not decrease the incidence of local or distant recurrences in patients with early stage NSCLC when a thorough preresection sampling of the mediastinal lymph nodes is negative (6).

Recommendations For early NSCLC, lobectomy remains the standard treatment, more limited resections (segmentectomy and wedge resection) being associated with increased local recurrence. In

terms of Lymph Nodes management, randomised trials have not solved the controversial issue of sampling versus systematic nodal dissection. These two options do not differ in terms of complication rates, but data are conflicting with respect to survival outcome. The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) recommends a minimum six nodes/stations dissection , three of which should be mediastinal including the sub-carinal station, with negativity of the highest resected node (7).

The role of Radiotherapy in the treatment of Early stages I and II Non-Small Cell Lung Cancer External Beam Radiation Therapy (EBRT) versus Observation In absence of any curative treatment, long-term survival of Stage I NSCLC is uncommon and the vast majority of patients die of lung cancer. For non-treated Stage I NSCLC patients, the median survival is 9-14 months, the 5-year overall survival is 6-11% and the lung cancer-specific survival rates is 16-22% (8). Using population-based cancer data From The Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Registry 2004, Wisnivesky compare the survival of 4,357 patients diagnosed between 1988-2004 with stage I (88%) and II (12%) lung cancer and treated with radiotherapy alone or observed (no treatment). The radiotherapy increased the median survival time by 5 to 7 months, from 14 to 21 months for stage I patients and from 9 to 14 months for stage II patients. The mortality of other causes was similar among the radiotherapy group and the observation group, 27% vs. 23%, for stage I patients and 19% vs. 19% for stage II patients (9).

External Beam Radiation Therapy versus Surgery Rowell identified 26 non-randomised and retrospective studies (no randomised trials) comparing surgery versus radiotherapy for the patients diagnosed with early-localised (T1-2/ N0-1 and T3No tumors) NSCLC considered not sufficiently fit for or declining surgery. For the irradiated patients, the overall survival varied between 33-72% at 2 years and 0-42% at 5 years and the cancer-specific survival between 54-93% at two year and 13-39% at five years. Complete response rates were 33-61%, local failure rates between 6-70% and the distant metastases rate is about 25%. Better outcome (local control and survival) is seen in those with tumours less than 3 cm in diameter, those achieving a complete response, and in those treated by hyperfractionated and accelerated radiotherapy. Worse outcomes are seen in those with performance status WHO/ ECOG ≥2 or Karnofsky ≤80% and those with weight loss ≥5% body weight. There is no evidence that age or histological subtype significantly affects

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 24-34

EnÄ&#x192;chescu C

Figure 1

outcome. There is no evidence to support the use of mediastinal irradiation for stage I tumours, but there is some evidence to support the use of mediastinal irradiation in stage II tumours (10).

External Beam Radiation Therapy. Regimes comparation The randomised CHART Trial compare the conventionally fractionated EBRT (60 Gy in 30 fractions over six weeks) with continuous hyperfractionated and accelerated radiotherapy (54 Gy in 30 fractions over 12 days, 1.5 Gy/fraction, 3 time per day). The CHART regims produce an increase in 2-year survival from 24% to 37% and in 4-years survival from 12% to 18%. The majority of these patients ( 77%) had T2N0 tumours, 20% were T1N0 and only 4% were stage IIA (11).

Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) in NSCLC treatment SBRT definition Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) is a type of external-beam radiation therapy in which

few and very high-doses fraction of radiation are delivered to small, well-defined tumors. The dose per fraction is more than 5 Gy (5 Gy to 34 Gy per fraction) and the total treatment is represented by 1 to 5 fractions. The dose is heterogeneously delivered, with an inhomogeneous dose inside the target volume and a rapid dose decline (dose fall off) outside the tumor volume (12). Therefore, two issues need to be discussed: A. Very high-doses fraction. B. Small and well-defined volume. Target volume definition and high practical precision of radiation delivery.

A. High dose fraction. Radiobiological aspects of SBRT 1. Cancer cells direct effects. The effectiveness of conventionally fractionated radiotherapy is directly influenced by the 4 radiobiological effects (4R): Reoxygenation of hypoxic tumor cells, Repair of sub-lethal radiation damage, Redistribution of cells in cell cycle phases and Repopulation of cells.

Reviews

Stereotactic body radiotherapy for early stages non-small cell lung cancer

a) Reoxygenation. Oxygen concentration at the time of irradiation is an important radio-sensitivity factor; the presence of oxygen (aerated cells) increases radiation effectiveness and, on the contrary, lack of oxygen (hypoxic cells) results in more radioresistant cells. To obtain the same final effect (cell killing) in the case of hypoxic cells the radiation dose should be increased by 2-3 times (Oxygen Enhancement Radio). When tumors are treated with conventional fractionated radiation, the proportion of hypoxic cells are reoxygenated during the interval of fractions resulting restoration of their radiosensitivity. For a single fraction or extremely high-dose but few fractions, SBRT does not allow adequate reoxygenation because of vascular damage. The intratumor environment will become hypoxic leading to secondary cell death (12). b) Repair of sub-lethal radiation damage. Ionizing radiation is considered to produce two different types of lesion: non-repairable (i.e. lethal) lesions and repairable (i.e. potentially lethal) lesions , the final tissue survival rate depending on the repair of some of these last lesions. The time needed for reparation is defined by T ½ (the half time of repair) , the time when half the repair has taken place . The T ½ is usually about ½-1 hours for cells in culture but can be longer for tissues and the full repair may take 6-8 hours or longer in tissues (e.g. in CNS it may be more than 24 hrs). The sublethal lesion repair depends on the radiation dose, the interval between doses and the cellular repair capacity. When tumors are treated with SBRT, considerable repair of sublethal radiation damage may take place during the prolonged radiation exposure. The estimated loss of radiation effect due to repair of radiation damage is greater than 10% when the irradiation of tumors lasts longer than 30 min (13 , 14). c) Reassortment or Redistribution Do to the selective killing and to the dosedependent arrest of cells in the cell cycle phases (activation of cell cycle checkpoints to prevent the progression into next cell cycle phase before the damage is repaired) ionising radiation delays cell cycle progression. Irradiation with moderate doses causes transient cell cycle arrest predominantly in G2 phase and may induce mitotic cell death (if cells enter mitosis with incompletely repaired DNA) but the cell cycle arrest eventually disappears and the distribution of cells though the cell cycle phases is restored to preirradiation state. After an exposure to high-doses of radiation cells tend to be arrested indefinitely and die in the cell cycle phases in which they are irradiated (in the G1 phase, S-phase or G2 phase wherever they were at the time of irradiation) (14). d) Repopulation The rapid repopulation is due to the proliferation of surviving clonogenic tumour cells during fractionated radiotherapy, and is an important factor in radiotherapy resistance. Since SBRT

treatment lasts for a short period, at most 2 weeks (repopulation is evoked usually 3-4 weeks after initiation of radiotherapy), repopulation of tumor cells will not be substantial during the treatment course(13,14). 2. Vascular effects There is an observation that radiation may destroy the tumor vessels and therefore the tumor response to radiation may be regulated by the degree of apoptosis in tumor endothelial cells, so the tumor vasculature may be an important therapeutic target for radiation(15). Since the blood vessels are serial tissues, injury even at a single focal point of vessels may cause obstruction, thereby causing tumor cell death along the damaged vessels. When human tumors are treated with conventional fractionated radiotherapy (usually 2.0 Gy per fraction), the morphological and functional status of the vasculature is preserved, if not improved, during the early part of a treatment course (the blood perfusion tends to increase) and then decreases toward the end of treatment (the blood perfusion returns to or declines lower than the pre-irradiation level). Irradiation with 5-10 Gy in a single dose causes relatively mild vascular damages, but increasing the radiation dose to higher than 10 Gy/fraction induces severe vascular damage resulting in reduced blood perfusion. The results for experimental tumors strongly indicate that SBRT with doses higher than about 10 Gy/fraction is likely to induce considerable vascular damages and thereby damages the intratumor microenvironment, leading to indirect tumor cell death(16).

Radiobiological models The Linear Quadratic (LQ) model is most frequently model used for conventionally fractionated radiotherapy to evaluate the biological effect of irradiation and to calculate equivalent dose for different fractionation regimes. The LQ model assumes there are 2 components to killing a cell by radiation: a) the linear component (a parameter): a single hit produce cell death and therefore the proportion of cells killed is proportional to the dose; b) the quadratic component (b parameter): two or more hits are necessary to produce cell death and therefore cell kill is proportional to the square of the dose (17). The mathematical formula to the equivalence of 2 different regiment of radiotherapy is:

D and D’ =total dose d and d’= dose per fraction a/b ratio=tissue parameter (about ‘10’ for tumors and acute toxicity and ‘1-3’ for late normal tissue toxicity)

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 24-34

Enăchescu C

Figure 2

The Biologically effective dose (BED) is a measure of the true biological dose delivered by a particular combination of dose per fraction and total dose to a particular tissue characterized by a specific α/β ratio.

It must be understood that a physical radiation dose has different biological effects in terms of tumor control and normal tissue complications depending on fractionation schedule, and therefore the Stereotactic Radiotherapy, delivering a high dose in a short period of time, is more effective in tumor control and can be more toxic than conventionally fractionated radiotherapy (18).

B. Treatment Accuracy The Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) must deliver a high dose of radiation to a welldefined targeted tumor and at the same time to minimize the amount of radiation received by surrounding normal tissues, so the accuracy and precision of SBRT treatment planning and

delivery are critical. The adjective “stereotactic” describes a procedure during which a target lesion is localized relative to a known threedimensional reference system that allows for a high degree of anatomic accuracy and precision. To provide highly accurate, precise, and focused radiation delivery SBRT requires correct patient immobilization, accurate tumor identification and control of the tumor motion. The treatment position should be comfortable enough for the patient to hold still for the entire duration of the SBRT procedure. Immobilization may involve use of a body aquaplast mold, a thermoplastic mask, a vacuum mold, a vacuum pillow, immobilization cushions, etc. The Computer Tomography (CT) simulation must have been performed with the patient in the treatment position in order to define and delineate the tumoral target volume and the Organs at Risk. Along with CT simulation images, the treatment-planning system may also import and fuse diagnostic magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), combined PET/CT with the CT simulation images to add functional data to optimize the treatment plan. The irradiation planning should provide an adequate dose coverage for the Planning

Reviews

Stereotactic body radiotherapy for early stages non-small cell lung cancer

Target Volume (PTV) and to minimize the volume of surrounding normal tissues exposed to high dose levels. Quantification of the dose/volume statistics for the organs at risk is needed so that volume-based tolerances are not exceeded. It should be understood that reduction of high dose levels within normal tissue volume may require additional exposure of normal tissues to low dose levels (i.e., increased integral dose). Treatment of extracranial sites should take account of internal organ motion, which is possible by using the breath-hold CT or four dimensional-respirationcorrelated techniques (4D CT) (19, 20).

SBRT NSCLC treatment Indication and Patient selection The patient must be considered medically inoperable or decline surgery after consulting with a thoracic surgeon. Standard justification for deeming a patient medically inoperable based on pulmonary function for surgical resection of NSCLC may include any of the following: - Baseline FEV1 <40% and/or Postoperative FEV1 <30% predicted; - Severely reduced diffusion capacity with baseline hypoxemia and/or hypercapnia; - Severe pulmonary hypertension; - Diabetes mellitus with severe end organ damage; - Severe cerebral, cardiac, or peripheral vascular disease (21) From the point of view of the radiation treatment (American Society for Radiation Oncology-ASTRO recommendations), SBRT is indicated for primary or metastatic tumors only if the patient’s general medical condition (notably, the performance status) justifies aggressive (local) treatment and if the tumor burden can be completely targeted with acceptable risk to critical normal structures (22). For NSCLC, only the patients with MoNo stages and with tumors up to 5 cm must be eligible for SBRT. Nodal stage is considered No if the hilar or mediastinal lymph nodes are ≤1 cm and without any abnormal uptake on Positron Emission Tomography (PET). For the hilar or mediastinal lymph nodes >1 cm on CT or with abnormal PET uptake, the No stage should be confirmed by a directed tissue biopsy (23, 24). The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) consider SBRT suitable for patients with peripheral stage I NSCLC that measures 6 cm or less, but accepts central tumors as well, which must be irradiated with lower dose per fraction (e.g. 60 Gy in 8 fractions). SBRT can be proposed even for patients age 75 years or older who have a median Charlson comorbidity score of 4 or for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease, without significant toxicity risk. (25)

Treatment planning Patient Positioning and Immobilization The patients should be positioned in a stable and reproducible position, with both arms above the head, permitting a greater choice of beam

access (360 degree gantry rotation), which in turn improves target coverage and sparing of normal tissues. Reproducible patient setup can be achieved by using a stable arm support in combination with knee supports to improve patient comfort. CT Scanning The planning CT scan is extended from the level of the cricoid cartilage to the second lumbar vertebra in order to include the entire lung volume, and the slice thickness should be 2 to 3 mm to permit a better tumour and Organs at Risk (OAR) delineation and the generation of high resolution digitally reconstructed radiographs (DRR) needed for setup verification. To better evaluate and control the tumor motion during radiotherapy a 4D-CT (also known as respirationcorrelated CT) or a breath holding CT have to be performed (26).

Volumes definition/delineation A. Tumoral target volumes 1. The Gross Target Volume (GTV) is represented by the lung tumor and is delineated on a ‘pulmonary window’ (width=1,600 and level=600) (27) 2. The Clinical Target Volume (CTV) is an anatomical concept and represents the tissue volume that contains a GTV and subclinical microscopic malignant disease. For SBRT, the CTV is assumed to be identical to the GTV (i.e. with no margin for microscopic disease added) 3. The Internal Target Volume (ITV) represents the volume encompassing all the variations in size, shape and position of the CTV during the treatment. The ITV definition depends on the type of scan and treatment technique: a) 3D-CT scan (free breathing and without tumor motion recording). The internal motion should be considered at least 1 cm in the inferior-superior direction and 0.5 cm in the axial plane; b) 4D-CT-Gating scan (free breathing but with tumor motion recording). The ITV result from the sum of all GTV that must be delineated on all breathing phases (figure 1); c) Breath holding technique. In this case, the ITV=CTV=GTV since there is no respiratory movement. 4. The Planning Target Volume (PTV) is a geometrical concept that must consider the net effect of all the possible geometrical variations and inaccuracies in order to ensure that the prescribed dose is actually absorbed in the CTV. Usually the PTV is obtained by an additional margin of 5-10 mm in all directions around the CTV (28). A clear dose-response relationship for local tumor control exist and therefore the minimum Biologically effective dose needed to achieve a local control rate of more than 90% is considered 100 Gy. The BED is calculated according to the Linear Quadratic (LQ) model with an α/β value of 10, and corresponds in conventional

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 24-34

Enăchescu C

Figure 3

radiotherapy to a dose of 83.3 Gy in 42 fractions (8 ½ weeks). In comparison, 60 Gy in 30 fractions (6 weeks) and 70 Gy in 35 fractions (7 weeks of treatment) represent a BED of 72 Gy and respectively 84 Gy (29). The radiotherapy regimen choice depend on the tumor localization and size. a) Central versus peripheral tumors. According to the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) the peripheral lesions are located outside a 2 cm radius of the main airways and proximal bronchial tree, including the most inferior 2 cm of the distal trachea and the proximal airways on both sides up to the segmental bifurcation (figure 2). Peripheral lung tumors are surrounded only by parallel tissue (normal lung), and no maximum pointdose limit has been identified for their treatment. Centrally located tumors are in proximity to both parallel tissues (normal lung) and serial tissues (trachea, bronchial tree, or oesophagus), as well as imperfectly categorized tissues (heart and great vessels) and therefore, limited dose/fraction regimen should be used (30). b) for peripheral tumors: position towards the chest wall (CW) (>1 cm or <1 cm from the chest wall) c) tumor size: up to 2 cm, 2 to 5 cm. B. Critical Organs At Risk (OAR) On the premise that SBRT treats only the small targets, in contrast to the conventional radiotherapy, most of the SBRT limits are defined for the maximum point dose or a small percentage of the OAR volume. I present the RTOG recommendations for critical organs delineation: Spinal Cord. The spinal cord will be contoured based on the bony limits of the spinal canal.

The spinal cord should be contoured starting at least 10 cm above the superior extent of the PTV and continuing on every CT slice to at least 10 cm below the inferior extent of the PTV. To calculate the BED and the 2-Gy equivalent dose an α/β value 2 for spinal cord late effect (radiation mylopathy) must be used. The recent recommendations limit the thecal sac maximum dose to 12.4 Gy in 1 fraction, 17.0 Gy in 2 fractions, 20.3 Gy in 3 fractions, 23.0 Gy in 4 fractions, and 25.3 Gy in 5 fractions to reduce the risk of RM to less than 5% (32). Oesophagus. The oesophagus will be contoured using mediastinal windowing on CT to correspond to the mucosal, submucosal and all muscular layers out to the fatty adventitia. The oesophagus should be contoured starting at least 10 cm above the superior extent of the PTV and continuing on every CT slice to at least 10 cm below the inferior extent of the PTV. The main toxicities are esophagitis (grade 2) and oesophageal perforation (grade 4). The single fraction dose constraint could be estimated at 15-17 Gy to Dmax and 12-14 Gy to 1 cc of the oesophagus (31). If 4 fractions are used, up to 5 cc of oesophage must receive 30 Gy (7.5 Gy/fraction to the oesophageal wall) and circumferential irradiation should be avoided (33). Trachea and the Proximal Bronchial Tree. The trachea and the proximal bronchial tree will be contoured as two separate structures using mediastinal windows (width=400 and level=40) on the CT to correspond to the mucosal, submucosal and cartilage rings and airway channels associated with these structures. The proximal trachea will be contoured as one structure, at least 10 cm superior to the extent of the PTV or 5 cm superior to the carina (whichever is superior) and continued distally to the superior aspect of the proximal bronchial tree, and the distal 2 cm of trachea will be included in the structure identified as the proximal bronchial tree. Heart. The heart will be contoured along with the pericardial sac. The superior aspect (or base) for purposes of contouring will begin at the level of the inferior aspect of the aortic arch (aortopulmonary window) and extend inferiorly to the apex of the heart. An indicator of myocardial injury after radiotherapy is the focal increased uptake of 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) on positron emission tomography (PET) , which is correlated best with the V20, specifically for those receiving 20 Gy to ≥5 cm3 of the heart (34).

Commonly used SBRT regimens Peripheral tumors, more than 1 cm from CW and up to 2 cm:

1 fraction

25-34 Gy/fr 25-34 Gy total dose

Peripheral tumors, more than 1 cm from CW and 2 to 5 cm:

3 fractions 15-20 Gy/fr 45-60 Gy total dose

Peripheral tumors, more than 1 cm from CW:

4 fractions 12-12.5 Gy/fr 48-50 Gy total dose

Central tumors

8 fractions 7-7.5 Gy/fr

60-70 Gy total dose (31)

Reviews

Stereotactic body radiotherapy for early stages non-small cell lung cancer

Table 1 OAR/ N0 fraction

1 fraction

3 fractions

4 fractions

5 fractions

8 fractions

Spinal Cord

Dmax=14 Gy 10 Gy <0.35 cc

Dmax=18 Gy

Dmax =26 Gy 28.8 Gy <0.35 cc

Dmax =30 Gy 22.5 Gy <0.25 cc

Dmax =28 Gy

Oesophagus

Dmax =15.4 Gy 11.9 Gy <5 cc

Dmax =25.2 Gy 17.7 G <5 cc

Dmax=30 Gy 18.8 Gy <5 cc

Dmax =105% 27.5 Gy <5 cc

Dmax= 40 Gy

Tracheea

Dmax =20.2 Gy

Dmax =30 Gy

Dmax =34.8 Gy 15.6 Gy <4 cc

Dmax =105% 18 Gy <5 cc

Dmax= 44 Gy

Heart

Dmax= 22 Gy 16 Gy <15 cc

Dmax =30 Gy

Dmax =34 Gy 28 Gy <15 cc

Dmax =105% 32 Gy <15 cc

–

Brachial plexus

Dmax= 17.5 Gy 14 Gy <3 cc

Dmax =24 Gy 20.4 Gy <3 cc

Dmax =27,2 Gy 23.6 Gy <3 cc

Dmax= 32 Gy 30 Gy <3 cc

Dmax =36 Gy

Chest wall

Dmax= 30 Gy 22 Gy <1 cc

30 Gy <30 cc 60 Gy <3 cc

Dmax= 27,2 Gy 32 Gy <1 cc

30 Gy <30 cc 60 Gy <3 cc

–

Organs at risk tolerance dose for different SBRT regimens (39, 40) Brachial Plexus. The defined ipsilateral bra chial plexus originates from the spinal nerves exiting the neuroforamina on the involved side from around C5 to T2. Only the major trunks of the brachial plexus will be contoured using the subclavian and axillary vessels as a surrogate for identifying the location of the brachial plexus. This neurovascular complex will be contoured starting proximally at the bifurcation of the brachiocephalic trunk into the jugular/subclavian veins (or carotid/subclavian arteries) and following along the route of the subclavian vein to the axillary vein ending after the neurovascular structures cross the second rib. Stereotactic body radiotherapy for apical lesions carries a risk of brachial plexopathy, the 2-year risk of brachial plexopathy being 46% after a biologically effective dose (BED) >100 Gy versus 8% for BED <100 Gy (p = 0.04) (35). Chest wall. For SBRT planning, the chest wall is defined as an ipsilateral hemibody that excludes the lungs and the mediastinum. In conventional radiotherapy, the threshold dose of radiationinduced fracture is considered to be 50 to 60 Gy. In Stereotactic radiotherapy, the better parameter to predict the risk of chest wall toxicity are V30 Gy and V40 Gy (the volume receiving 30 and 40 Gy) for 3 to 5 fractions irradiation regimens. No rib fractures occurred with <35 ml of chest wall receiving >30 Gy and at >35 ml, half of the patients developed rib fracture(36).

Whole Lung. Both the right and the left lungs should be contoured as one structure using pulmonary windows, excluding the tumor (GTV) and trachea/ipsilateral bronchus. For conventional thoracic radiotherapy the radiationinduced pneumonitis (RP) is besides esophagitis the major toxicity and The Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) recommended a lung V20 ≤30% to 35% and mean lung dose (MLD) ≤20 to 23 Gy to limit the risk of RP to ≤20% (37). For SBRT in order to evaluate the effects of different fractionation schedules, the dose should be converted to 2 Gy equivalent total dose using the linear quadratic (LQ) model with an a/b ratio of 3 Gy. Development of symptomatic RP correlated significantly with MLD (cut-off 4 Gy) and V20 Gy (cut-off 10%) but not with V5 Gy, V10 Gy, or tumor location (38). In conclusion, the most common SBRT toxicities are rib fractures and chest wall pain (rarely fracture) for peripheral tumors and for more central locations, the necrosis/fistula of the oesophagus, bronchi and large vessels, as well that of cardiac arrhythmias (very rare but life-threatening) (table 1).

SBRT planning and dosimetry Stereotactic radiotherapy is characterized by an inhomogeneous dose inside PTV and a sharp dose fall off outside PTV, reason for which the dose is prescribed to the periphery of the PTV (60% to 80% isodose), so that 99% of the target

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 24-34

Enăchescu C

Figure 4

volume (PTV) receives a minimum of 90% of the prescription dose (figure 3). Any areas receiving greater than 105% of the prescription dose, commonly referred to as high-dose spillage, must be confined to the PTV (41). In order to respect the high irradiation accuracy, a daily kV verification is performed (figure 4).

Studies, results, recommendations In the RTOG 0236 phase II trial, 59 patients with peripheral T1 and T2 (<5 cm) tumors are irradiated by 3 fractions of 18 Gy (total dose 54 Gy), with entire treatment lasting between 1½ and 2 weeks. The complete response is obtained 6.5 months (median) from completion of treatment for 28 patients (51%) and partial response was recorded in 21 patients (35.9%). The median follow-up was 34.4 months. The estimated 3-year primary tumor control rate was 97.6% with only 1 tumor recurrence. Regional failures were reported in 2 patients, one occurring at 33.0 months and the other at 36.1 months post protocol therapy and disseminated recurrence was reported in 11 patients, meaning that 14 patients had recurrence of cancer. Median disease-free survival was 34.4 months and the disease-free survival at 3 years was 48.3%. Median overall survival for all patients was 48.1 months and the overall survival at 3 years was 55.8% respectively, but only 10 patients (18%) died of lung cancer, the other 16 died of other causes (9 of unknown causes, 5 of comorbid problems and 2 of non-protocol-related medical interventions)(42). In the phase II trial of Japan Clinical Oncology Group (JCOG-0403), from 2004 to 2008, 104 patients with inoperable and operable stage IA lung cancers were treated by stereotactic radiotherapy, 48 Gy at the isocenter in 4 fractions over 4-8 days. The median follow-up was 46.8 months. The results at 3 years show a 59.9% Overall Survival (OS), a 49.8% Progression-free Survival (PFS) and a 52.8% LocalProgression-free Survival. Grade 3 adverse events

were dyspnoea (9%), hypoxia (8%), pneumonitis (7%), chest pain (2%), and cough (1%). Grade 4 AE were in dyspnoea (1%) and hypoxia (1%). No grade 5 AE were observed (43).

Systematic Reviews The systematic review published by van Baardwijk includes 1076 patients with cT1 (66%) and T2 (34%) N0M0 NSCLC, treated by stereotactic radiotherapy or accelerated highdose conventional radiotherapy with prescribed total doses from 30 Gy to 72.5 Gy in 3–11 fractions. For a median biologically equivalent dose in 2 Gy (EQD2,) for tumours of 76.9 ± 17.4 Gy (50– 126 Gy), the local tumour control rates are over 90%, the remaining local failure might be due to biological (e.g. hypoxia) or technical factors such as a geographical miss (44). The systematic review published by Soldà F. on the 2456 SBRT articles published between 2006 and June 2012 selected 45 reports with a total of 3641 patients with stage I NSCLC patients treated with SBRT with a median follow up of minimum of 1 year. At 2 years, the local control rate is 91% and the survival probability is 70% which is comparable to survival of a cohort of clinical stage I patients treated with surgery (45).

Conclusions Stereotactic body radiotherapy (SBRT) is a method for a highly precise application of percutaneous high dose radiotherapy of extracranial targets in a limited number of treatment fractions. For the early-localised but inoperable lung cancer, SBRT showed high local control rates with acceptable toxicities. Regardless of the technique used, when the biological effective dose (BED) is >100 Gy, the local control rate is 88-96%. SBRT is today considered superior to conventionally fractionated radiotherapy and is the standard of care for medically inoperable patients. Conflicts of Interest/Conflict de Interese: none/nici unul.

Reviews

Stereotactic body radiotherapy for early stages non-small cell lung cancer

Bibliography 1. National Cancer Institute. Non Small Cell Lung Cancer. available online (Last Modified: 05/30/2013) http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/ non-small-cell-lung/healthprofessional 2. Scott WJ, Howington J, Feigenberg S, et al. Treatment of non-small cell lung cancer stage I and stage II: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition) Chest. 2007; 132: 234S–242S. 3. Shi W, Zhang W, Sun H, Shao Y. Sleeve lobectomy versus pneumonectomy for non-small cell lung cancer: a meta-analysis. World J Surg Oncol. 2012; 11(10):265. 4. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995; 60(3):615-22. 5. Nakamura K, Saji H, Nakajima R, Okada M, Asamura H, Shibata T, Nakamura S, Tada H, Tsuboi M. A phase III randomized trial of lobectomy versus limited resection for small-sized peripheral non-small cell lung cancer (JCOG0802/ WJOG4607L). Jpn J Clin Oncol. 2010; 40(3):271-4. 6. Darling GE, Allen MS, Decker PA, et al. Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than hilar) non–small cell carcinoma: results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011; 141(3):662-70 . 7. Vansteenkiste J, De Ruysscher D, Eberhardt WE, Lim E, Senan S, Felip E, Peters S; on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013; 6 : 89-98. avalaible online at : http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2013/07/15/annonc. mdt241.short 8. Raz DJ, Zell JA, Ou SH, Gandara DR, Anton-Culver H, Jablons DM. Natural history of stage I non-small cell lung cancer: implications for early detection. Chest. 2007; 132(1):193-9. 9. Wisnivesky JP, Bonomi M, Henschke C, Iannuzzi M, McGinn T. Radiation therapy for the treatment of unresected stage I-II non-small cell lung cancer. Chest. 2005; 128(3):1461-7. 10. Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable): a systematic review. Thorax. 2001; 56:628-638 11. Bentzen SM, Saunders MI, Dische S, Parmar MK. Updated data for CHART in NSCLC: further analyses. Radiother Oncol 2000; 55:86-87. 12. Tipton KN, Sullivan N, Bruening W, et al. Stereotactic Body Radiation Therapy: Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2011 May. (Comparative Effectiveness Technical Briefs, No. 6.) Available from: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK55723/ 13. Radiation Biology:A Handbook for Teachers and Students. Training Courses Serie 42. Vienna 2010. www-pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/TCS-42_web. pdf‎ 14. Chang W. Song, Heonjoo Park, Robert J. Griffin, and Seymour H. Levitt. Radiobiology of Stereotactic Radiosurgery and Stereotactic Body Radiation Therapy. In Technical Basis of Radiation Therapy, Medical Radiology. Radiation Oncology. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012 15. Ng QS, Goh V, Milner J, Padhani AR, Saunders MI, Hoskin PJ. Acute tumor vascular effects following fractionated radiotherapy in human lung cancer: In vivo whole tumor assessment using volumetric perfusion computed tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 67(2):417-24. 16. Park HJ, Griffin RJ, Hui S, Levitt SH, Song CW. Radiation-induced vascular damage in tumors: implications of vascular damage in ablative hypofractionated radiotherapy (SBRT and SRS). Radiat Res. 2012; 177(3):311-27. 17. Hall E. Radiobiology for the radiologist. Philadelphia, USA: Lippincott Williams & Wilkins Publishing. 2000. 18. C. Park, L. Papiez, S. Zhang, M. Story, and R. D. Timmerman. Universal survival curve and single fraction equivalent dose: Useful tools in understanding potency of ablative radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol.Biol. Phys. 2008; 70:847–852. 19. ACR-ASTRO Practice Guideline for the Performance of Stereotactic Body Radiation Therapy. Available from http://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/ PGTS/guidelines/Stereo_body_radiation.pdf. 20. Tipton KN, Sullivan N, Bruening W, et al. Stereotactic Body Radiation Therapy [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2011 May. (Comparative Effectiveness Technical Briefs, No. 6.) Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK55723/. 21. BTS guidelines: Guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery.British Thoracic Society Society of Cardiothoracic Surgeons of Great Britain Ireland Working Party. Thorax 2001; 56:89-108. 22. Potters L, Kavanagh B, Galvin JM, et al. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) and American College of Radiology (ACR) practice guideline for the performance of stereotactic body radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76(2): 326-332. 23. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC: Noninvasive staging of non-small cell

lung cancer: a review of the current evidence. Chest 2003; 123 (Suppl. 1): 137S146S. 24. Ung YC, Maziak DE, Vanderveen JA, et al.: 18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis and staging of lung cancer: a systematic review. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(23):1753-67. 25. De Ruysscher D, Faivre-Finn C, Nestle U, Hurkmans CW, Le Péchoux C, Price A, Senan S. European Organisation for Research and Treatment of Cancer recommendations for planning and delivery of high-dose, high-precision radiotherapy for lung cancer. J Clin Oncol. 2010; 28(36):5301-10. 26. Timmerman R, Galvin J, Michalski J, et al: Accreditation and quality assurance for Radiation Therapy Oncology Group: Multicenter clinical trials using stereotactic body radiation therapy in lung. cancer. Acta Oncol 2006; 45:779-786. 27. Harris KM, Adams H, Lloyd DC, et al: The effect on apparent size of simulated pulmonary nodules of using three standard CT window settings. Clin Radiol 1993; 47:241-244. 28. Chavaudra J., Bridier A. Définition des volumes en radiothérapie externe: rapports ICRU 50 et 62. Cancer/Radiother 2001; 5:472-8. 29. Onishi H, Araki T, Shirato H, et al Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung carcinoma: clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese multiinstitutional study. Cancer. 2004; 101:1623-1631,. 30. Stephans K. Stereotactic body radiotherapy for stage I non–small cell lung cancer. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2012; 79(e-Suppl 1):e-S26-e-S31; 31. S. Senan, D.A. Palma, F.J. Lagerwaard. Stereotactic ablative radiotherapy for stage I NSCLC: recent advances and controversies. J Thorac Dis. 3 (2011), pp. 189–196. 32. Sahgal A, Weinberg V, Ma L, Chang E, Chao S, Muacevic A, Gorgulho A, Soltys S, Gerszten PC, Ryu S, Angelov L, Gibbs I, Wong CS, Larson DA. Probabilities of radiation myelopathy specific to stereotactic body radiation therapy to guide safe practice. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013; 85(2):341-7. 33. Abelson JA, Murphy J, Chang SD, Soltys SG, Le Q, Loo BW, Gibbs IC. Esophageal Dose Tolerance in Stereotactic Body Radiotherapy. ASTRO abstracts.2010. http:// astro2010.abstractsnet.com/pdfs/2140.pdf 34. Evans JD, Gomez DR, Chang JY, Gladish GW, Erasmus JJ, Rebueno N, Banchs J, Komaki R, Welsh JW. Cardiac 18F-fluorodeoxyglucose uptake on positron emission tomography after thoracic stereotactic body radiation therapy. Radiother Oncol. 2013 Sep 6. [Epub ahead of print] http://dx.doi.org/10.1016/j. radonc.2013.07.021. 35. Forquer JA, Fakiris AJ, Timmerman RD, Lo SS, Perkins SM, McGarry RC, Johnstone PAS: Brachial plexopathy (BP) from stereotactic body radiotherapy (SBRT) in early-stage NSCLC: Dose-limiting toxicity in apical tumor sites. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72:S36-37. 36. Dunlap NE, Cai J, Biedermann GB, Yang W, Benedict SH, Sheng K, Schefter TE, Kavanagh BD, Larner JM. Chest wall volume receiving >30 Gy predicts risk of severe pain and/or rib fracture after lung stereotactic body radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76(3):796-801. 37. Marks LB, Bentzen SM, Deasy JO, et al. Radiation dose–volume effects in the lung.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76:S70–S76. 38. Barriger RB, Forquer JA, Brabham JG, Andolino DL, Shapiro RH, Henderson MA, Johnstone PA, Fakiris AJ. A dose-volume analysis of radiation pneumonitis in non-small cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 82(1):457-62. 39. Guckenberger M, Andratschke N, Alheit H, Holy R, Moustakis C, Nestle U, Sauer O. Definition of stereotactic body radiotherapy : Principles and practice for the treatment of stage I non-small cell lung cancer. Strahlenther Onkol. 2013 Sep 21. [Epub ahead of print] http://dx.doi.org/10.1007/s00066-013-0450-y 40. Radiation Therapy Oncology Group. RTOG 0915. http://www.rtog.org/ClinicalTrials/ ProtocolTable/StudyDetails.aspx?study=0915. Updated: 3/25/2013 41. Ding C, Solberg TD, Hrycushko B, Xing L, Heinzerling J, Timmerman RD. Optimization of normalized prescription isodose selection for stereotactic body radiation therapy: conventional vs robotic linac. Med Phys. 2013; 40(5):051705. 42. R. Timmerman, R. Paulus, J. Galvin, J. Michalski, W. Straube, J. Bradley, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA. 2010; 303:1070–1076. 43. Nagata Y, Hiraoka M, Shibata T, Onishi H, Kokubo M, Karasawa K, Shioyama Y, Onimaru R, Kozuka T, Ishikura S. Stereotactic Body Radiation Therapy For T1N0M0 Non-small Cell Lung Cancer: First Report for Inoperable Population of a Phase II Trial by Japan Clinical Oncology Group (JCOG 0403). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012. 3(84) 2012. 3(84):S46 44. van Baardwijk A, Tomé WA, van Elmpt W, Bentzen SM, Reymen B, Wanders R, Houben R, Ollers M, Lambin P, De Ruysscher D. Is high-dose stereotactic body radiotherapy (SBRT) for stage I non-small cell lung cancer (NSCLC) overkill? A systematic review. Radiother Oncol. 2012; 105(2):145-9. 45. Soldà F, Lodge M, Ashley S, Whitington A, Goldstraw P, Brada M. Stereotactic radiotherapy (SABR) for the treatment of primary non-small cell lung cancer; Systematic review and comparison with a surgical cohort. Radiother Oncol. 2013 Oct 12. [Epub ahead of print] doi: 10.1016/j.radonc.2013.09.006.

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 24-34

Grigorescu A

Cancerul testicular: diagnostic și tratament Testicular Cancer: diagnosis and treatment Alexandru Grigorescu* *Medic primar oncologie medicală, cercetător științific gradul I - Institutul Oncologic București Coresponding author: Alexandru Grigorescu Email: alexgrigorescu2004@yahoo.com

Abstract:

Keywords: testicular cancer, prognostic, chemotherapy

Testicular cancer is relatively rare, but is the most common cancer in males between the ages of 15 and 34. Testicular cancer is highly treatable, even when the cancer has spread beyond the testicle. If it is identified early, the chance for successful treatment of testicular cancer is highest. We will discuss in this article the main diagnostic means and treatment indications taking into account the stage and the prognostic factors of disease. Sonoelastography is a new procedure which could help for diagnostic of disease. The first treatment is surgery (testicular ablation) followed by retroperitoneal lymph node dissection. If lymph nodes are involved, radiotherapy and chemotherapy are indicated. The most indicated combination of chemotherapy is BEP (Bleomicin, Etoposid and Cisplatin). The number of cycles of chemotherapy varies due to the histological type of tumor (seminoma or nonseminoma), the risk factors represented by tumor TNM stage and tumor markers levels. For the resistant disease, after first line chemotherapy, a combination of Vinblastine, Iphosphamide and Cisplatin is recommended. For metastatic disease which is resistant to first/second line of chemotherapy or relapsed disease we could use GENOX chemotherapy (Gemcitabine plus oxaliplatin). The actual management of testicular cancer may lead to a better overall survival then in other localizations of cancer.

Rezumat:

Cuvinte-cheie: cancerul testicular, prognostic, chimioterapie

Cancerul testicular este relativ rar, dar este cel mai frecvent cancer la vârste cuprinse între 15 și 34 de ani la populația masculină. Cancerul testicular este tratabil chiar când este descoperit într-o formă mai avansată, care depășește testiculul. Totuși, dacă este depistat timpuriu, șansele de vindecare sunt mai mari. Vom discuta în acest articol despre diagnosticul cancerului testicular și tratamentul în funcție de stadiu și factorii de prognostic. Mijloacele diagnostice s-au îmbogățit recent cu sonoelastografia, o procedură care ajută când ecografia nu este concludentă. Primul act terapeutic este cel chirurgical. Ulterior, tratamentul se face în funcție de existența sau nu a invaziei ganglionare. Dacă aceasta este prezentă, se face radioterapie sau chimioterapie. Tratamentul citostatic cel mai des indicat este EP sau BEP (etoposid plus cisplatin, la care se poate asocia și bleomicina). Numărul ciclurilor de chimioterapie este dictat în funcție de factorii de prognostic reprezentați de stadiul TNM și valoarea markerilor tumorali. Tratamentul bolii rezistente la linia I de chimioterapie se face cu schema VIP (vinblastină, ifisfamidă și cisplatin). Pentru stadiile metastatice rezistente la chimioterapia de linia I sau II, cât și pentru recidive se poate folosi și schema GEOX (gemcitabină plus oxaliplatin). Cancerul testicular prin managementul actual poate fi curabil și în general are o durată de supraviețuire mai îndelungată față de alte localizări ale cancerului.

Cite this article: Grigorescu A, Cancerul testicular: diagnostic și tratament. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1):35-38

Reviews

Cancerul testicular: diagnostic și tratament

În România, în 2012, incidenţa cancerului testicular a fost de 3000 (13) Cancerul testicular este cel mai frecvent cancer la adolescenți și tineri (15-40 ani) în Statele Unite ale Americii. 95% dintre tumorile testiculare sunt tumori germinale. Există însă și tumori testiculare, care nu sunt gonadale, și, de asemenea, există tumori germinale localizate și în alte regiuni ale corpului, nu numai la nivel testicular. O frecvență crescută a acestui cancer se întâlnește și în zona nordică a Europei (Scandinavia), Elveția, Germania și Noua Zeelandă. O frecvență mai scăzută se întâlnește în Africa și Asia (1). În Norvegia și Danemarca, rata cancerului testi cular este de 10 ori mai mare decât în celelalte țări ale Europei, lucru greu explicabil. LDH = lactat dehidrogenaza, HCG = gonadotropina umană corionică, AFP = alfa fetoproteina; * Toți markerii trebuie să fie la valoarea indicată, pentru a se considera S1. + Numai un marker trebuie să fie la valoarea indicată, pentru a se considera S2 sau S3. Adaptat după (7)

Etiologie Ca la orice cancer, nu vorbim de factori etiologici, ci de factori de risc. Câțiva factori de risc au fost identificați și în cazul cancerelor testiculare, aceștia fiind corelați mai frecvent cu apariția bolii, absența lor neducând implicit la siguranța că boala nu va apărea, iar prezența lor nu semnifică imposibilitatea de apariție a bolii. Cel mai des citați factori de risc sunt: criptorhidia, antecedentele heredocolaterale, infecția cu HIV, carcinomul in situ descoperit cu ocazia testărilor pentru fertilitate sau a diagnosticării criptorhidiei, un alt

cancer testicular în antecedente, vârsta (20-34 ani), rasa și etnicitatea (frecvență mai mare la rasa albă în SUA, frecvență redusă în general la populația asiatică și africană). Unele studii au făcut o corelație cu înălțimea persoanei, cancerul testicular fiind mai frecvent la persoanele înalte. Această observație nu s-a confirmat însă în alte studii (3). Alți cercetători incriminează prin rezultatele unor studii și alți factori de risc, cum ar fi hipospadiasul, unele hernii inghinale, nivelul unor hormoni ai mamei (dihidroepiandrosteronul sulfat crescut duce la un risc scăzut, iar nivelul crescut al androstendionului și estradiolului crește riscul) în perioada de început a sarcinii. Unele rezultate în ceea ce privește influența hormonală din timpul sarcinii sunt contradictorii, astfel, după unele studii, scăderea nivelului estradiolului în timpul sarcinii ar favoriza lipsa coborârii testiculului în scrot și apariția cancerului. Un alt factor de risc decelat este vasectomia, dar rezultatele observațiilor sunt contradictorii și în acest caz (4). Sindromul Klinefelter (prezenţa unui cromozom X suplimentar) a fost și el incriminat în predispoziția de apariție a cancerului testicular.

Diagnostic Simptomele principale sunt reprezentate de o senzație neplăcută la nivelul scrotului, ”greutate” sau durere resimțită la nivelul testiculului, dureri la nivel abdominal inferior sau la nivelul spatelui (5). Examenul fizic poate decela o formațiune tumorală la nivelul unuia dintre testicule. Exami narea prin iluminare trans-scrotală decelează tumora care nu este transparentă.

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 35-38

Grigorescu A

Tabelul 1. Grupele de risc în cancerul testicular LDH (U/L)

HCG (mIU/ml)

AFP (ng/ml)

Markeri nedisponibili

Normal

S1*

<1.5 x Normal

<5,000

<1,000

S2+

1.5 - 10 x Normal

5,000 - 50,000

1,000 - 10,000

S3+

>10 x Normal

>50,000

>10,000

Estimarea numărului de cancere testiculare în 2008. Adaptat după (2)

Examinările paraclinice și de laborator

Tratamentul seminomului testicular

Tomografia computerizată pelvină, dar și cea la nivelul abdomenului și al pelvisului sunt necesare pentru diagnostic și pentru stadializare. Ecografia trans-scrotală este și ea inclusă în standardul de examinări. Markerii tumorali care trebuie investigați: alfafetoproteina, gonadotropina umană corionică (beta HCG ale cărei valori de peste 10,000 ng/ml se întâlnesc numai în tumori germinale sau carcinomul hepatocelular) și lactat dehidrogenaza (LDH). Sonoelastografia reprezintă o achiziție recentă în mijloacele de diagnostic ale cancerului testicular, ea având avantaje față de ultrasonografia clasică (6). Stadializarea tumorilor testiculare este complexă și constituie o preocupare permanentă a instituțiilor specializate în acest sens. În mare avem boală localizată, boală extinsă loco-regional sau boală extinsă la distanță. O particularitate a cancerelor testiculare o reprezintă clasificarea pe baza factorilor de prognostic. Astfel, există trei categorii de tumori: cu risc scăzut, intermediar și mare, această clasificare jucând un rol important în alegerea tratamentului.

Grupul Internațional de Consens pentru Cance rele cu Celule Germinale (IGCCCG) a elaborat o clasificare bazată pe factorii de prognostic (extensia bolii, nivelul markerilor tumorali). La seminoamele cu risc scăzut (good risk seminoma), nu se mai decelează situsul primar, nu există metastaze pulmonare. Riscul intermediar cuprinde, de asemenea, cazurile unde nu se decelează situsul primar și nu sunt metastaze pulmonare. Pacienții cu seminom pur nu au categoria de risc avansat (poor risk). Pentru stadiul IA și IB se recomandă rezecția chirurgicală (orhiectomie radicală inghinală). Intervenția chirurgicală poate fi urmată de radio terapia 20-25 Gy la nivelul ganglionilor para-aortici și la nivelul ganglionilor inghinali ipsilaterali. Orhiectomia poate fi urmată și de chimioterapie cu carboplatin AUC7, o singură doză. Unele echipe de clinicieni apelează doar la supraveghere postorhiectomie. Stadiul IS necesită radioterapie post-operator în dozele și ariile ganglionare amintite anterior.

Tratament Tratamentul este în funcție de tipul histologic al tumorii și stadiul bolii. O particularitate a cancerelor testiculare care impun decizia terapeutică este clasificarea acestora în funcție de gradul de risc, în tumori cu risc scăzut, mediu și ridicat. Principalele entități histologice întâlnite sunt: tumorile seminomatoase (seminomul pur), tumorile nonseminomatoase şi tumorile mixte. Examenele imagistice ajută la realizarea stadializării bolii. În stadiul I, tumora este localizată exclusiv la nivel testicular, în stadiul II se decelează invazia ganglionară la nivel abdominal, stadiul III cuprinde extensia și la alte structuri decât cele ganglionare. Tratamentul este diferit pentru seminoame și tumorile nonseminomatoase.

Tratamentul stadiului II Radioterapia la nivelul ariei subdiafragmatice la nivelul ganglionilor para-aortici, iliaci. Pentru stadiul II B se recomandă și chimioterapie tip EP (etoposid plus cisplatin), 4 serii, sau BEP (bleomicină, etoposid, cisplatin), 3 serii, ca alternativă la radioterapie.

Tratamentul stadiului IIC și III Acești pacienți sunt clasificați ca având un risc bun, cu excepția stadiului III cu metastaze viscerale, altele decât cele pulmonare. Pentru cei cu risc bun se fac 4 serii de EP sau 3 BEP, iar pentru cei cu risc intermediar se vor administra 4 serii BEP. În linia a II-a se poate administra schema VeIP (vinblastină, ifosfamidă, cisplatin), TIP (paclitaxel, ifosfamidă, cisplatin) sau TIP (paclitaxel, ifosfamidă, cisplatin).

Reviews

Cancerul testicular: diagnostic și tratament

Boala persistentă sau recurentă poate beneficia de chimioterapie cu gemcitabină și oxaliplatin (GEMOX) (8,10,11).

Tratamentul tumorilor non-seminomatoase Niveluri de risc Pacienții clasificați cu un nivel de risc bun: prezența tumorii testiculare sau retroperitoneale fără metastaze viscerale non-pulmonare și markeri S1, pentru care supraviețuirea fără progresie (PFS) este, la 5 ani, de 89%, iar supraviețuirea globală, la 5 ani, de 92-94%. Riscul intermediar este reprezentat de prezența tumorii testiculare sau retroperitoneale fără metastaze viscerale, altele decât cele pulmonare, cu markeri S2, PFS, la 5 ani, 75%, supraviețuirea la 5 ani 80-83%. Riscul crescut: prezența tumorii la nivel mediastinal, metastaze viscerale non-pulmonare, markeri S3, PFS, la 5 ani, 41%, supraviețuire la 5 ani 71%.

Tratamentul recomandat Stadiul IA (SIA): orhiectomie, supraveghere în cazul pacienților complianței sau disecția ganglionilor retroperitoneali (RPLND). Dacă examenul histologic al ganglionilor relevă N0, nu există indicație de chimioterapie. Chimioterapia este indicată în cazul invaziei ganglionare pN2-pN3. Chimioterapia recomandată este reprezentată de asocierea de etoposid 100 mg/m2/zi, 5 zile, plus cisplatin 20 mg/ m2/zi, 5 zile, cu repetare la 21 de zile (2 cicluri EP), sau se poate adăuga bleomicină în doză de 30 mg/ m2 în zilele 1, 8 şi 15, cu repetare la 21 de zile (2 cicluri BEP). Stadiul IB (SIA): orhiectomie + RPLND sau chimioterapie reprezentată de două cicluri BEP. Pacienții complianţi cu T2 pot fi supuși numai supravegherii. Stadiul IS cu persistența markerilor crescuți se va trata adjuvant cu 4 cicluri EP sau 3 cicluri BEP. Stadiul IIA: dacă după orhiectomie markerii sunt normali, se va face RPLND sau 4 cicluri EP sau 3 BEP. Pacienții care după RPNLD vor avea pN1 sau pN2 vor beneficia de 2 cicluri EP sau BEP. Cei cu pN3 vor fi tratați cu 4 cicluri EP sau 3 BEP. Stadiul IIB va fi tratat adjuvant, ca și stadiul IIA, după confirmarea invaziei ganglionare și în prezența markerilor negativi.

Pentru pacienții cu extensie multifocală și invazie ganglionară cu drenaj limfatic nu se recomandă RPLND. Stadiile IIC și IIIA vor fi tratate ca și stadiul IIB. Stadiile IIIB și IIIC vor fi tratate post-orhiectomie, cu citostatice (4 cicluri BEP), ulterior discutându-se posibilitatea RPLND. Dacă markerii sunt pozitivi după prima linie de chimioterapie, sau în prezența maselor tumorale reziduale, se va lua în discuție chimioterapia de linia a II-a cu etoposid 75 mg/m2/zi, 5 zile, + ifosfamidă 1,2 g/m2/zi, 5 zile (mesna 20% din fiecare doză de ifosfamidă, 15 minute înainte de ifosfamidă, la 4 și respectiv 8 ore după ifosfamidă) + cisplatin 20 mg/m2/zi/5 zile. Tratamentul chirurgical și radioterapia locală sunt indicate atunci când sunt fezabile, pentru localizările metastatice. Înaintea fiecărui ciclu de chimioterapie se vor determina markerii tumorali. Tratamentul de linia a II-a al bolii metastatice: VelP (vinblastină 0.11 mg/kg IV/zi/ziua 1-2, ifosfamidă 1.200 mg/m2, 5 zile, mesna 400 mg/m2 înainte, la 4 și respectiv 8 ore după ifosfamidă, cisplatin 20 mg/m2/zi, 5 zile) la 21 de zile, 4 cicluri. Altă schemă recomandată este cu paclitaxel 250 mg/m, ziua 1, ifosfamidă 1.500 mg/m2/zi, zilele 2-5, mesna 400 mg/m2 la 4 și respectiv 8 ore după fiecare doză de ifosfamidă și cisplatin 25 mg/m2/zi, zilele 2-5, 4 cure la 21 de zile. Trialurile clinice sunt recomandate la pacienții cu prognostic nefavorabil sau la cei care nu mai răspund la terapia standard. Boala recurentă sau persistentă poate beneficia de combinația citostatică GEMOX: gemcitabină 1.000-1.250 mg/m2 ziua 1 și 8 + oxaliplatin 130 mg/ m2 ziua 1, cu repetare la 21 de zile. O altă opțiune este reprezentată de chimioterapia în doze mari, cu transplant de celule stem (9, 10, 11).

Noi tendințe În practica actuală, disecția laparoscopică a ganglionilor retroperitoneali a dat rezultate bune, cu un risc operator mai redus și complicații post-operatorii mai puțin importante față de intervenția clasică(12). Conflicts of Interest/Conflict de Interese: none/ nici unul.

Bibliografie 1. G.J. Bosl, D.R. Feldman. Oncology - Testicular Cancer. [Internet] 2013 [last updated 2013 March 28; cited 2013 November 17] Available from: http://www.clinicaloptions. com/inPractice/Oncology/GU/ch15_GU-Testis/Pages/Page%201.aspx. 2. http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/testis/incidence/#In. 3. http://www.cancer.org/cancer/testicularcancer/overviewguide/testicular-canceroverviewwhat-causes. 4. http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/type/testicular-cancer/about/ testicular-cancer-risks-and-causes#factor. 5. http://health.nytimes.com/health/guides/disease/testicular-cancer/overview.html. 6. Hossein J. Evaluating Testicular Cancer: Real-Time Sonoelastography vs Ultrasonography [Internet] 2012. Available from: http://www.medscape.com/viewarticle/769100. 7. http://www.cancer.org/cancer/testicularcancer/detailedguide/testicular-cancer-staging. 8. Sachdeva K., Harris J.E. SEM. [Internet] 2013. Available from: http://emedicine.

medscape.com/article/2006821-overview. 9. Sachdeva K., Harris J.E. NONSEM. [Internet] 2013. Available from: MD, http:// emedicine.medscape.com/article/2006613-overview. 10. Einhorn L.H. Testicular cancer. In Goldman L., Schafer A.I., eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2011: chapter 206. 11. National Comprehensive Cancer Network. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology: Testicular cancer. 2012. Version 1.2012. 12. Busch J., Magheli A., Erber B. Laparoscopic and Open Postchemotherapy Retroperitoneal Lymph Node Dissection in Patients With Advanced Testicular Cancer, A Single Center Analysis. BMC Urol. 2012; 12:15. 13. Ferlay J., Steliarova-Foucher E., Lortet-Tieulent J., Rosso S., Coebergh J.W., Comber H., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013; 49:1374–1403.

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 35-38

Boeru AM

Durerea viscerală din cancer Visceral Cancer Pain Ana Maria Boeru* *Asociaţia Free of Pain, Bucureşti Coresponding author: Ana Maria Boeru Email: anamariaboeru@yahoo.com

Abstract:

Keywords: visceral pain, nociception, cancer pain, visceral cancer pain

Pain in cancer may be caused by tumour infiltration of pain sensitive structures or by the treatment which injures visceral, musculoskeletal, and nervous tissues. Surgery, chemotherapy, and radiation therapy, which are necessary to treat cancer are all associated with potentially painful sequelae. Visceral cancer pain results from infiltration, compression, distension, or stretching of thoracic, abdominal and pelvis viscera. This type of pain is poorly localized and is often referred to cutaneous sites which may be remote from the site of the lesion. I will talk about this specific physiological type of cancer pain, neurobiological mechanism of nociception, modulation, acute and chronic visceral pain, the locations of the primary tumour and where is the referred pain.

Rezumat:

Cuvinte-cheie: durere viscerală, nocicepţie, durerea în cancer, durerea viscerală în cancer

Durerea oncologică rezultă fie după invazia tumorală, fie după tratamentele oncologice de specialitate care afectează ţesuturile viscerale, musculoscheletale, nervos periferice şi centrale. Chirurgia oncologică, chimio şi radioterapia asociază potenţial durere post-terapeutică. Durerea viscerală apare ca rezultat al invaziei, compresiei, distensiei, întinderii organelor din interiorul toracelui, abdomenului şi pelvisului. Acest tip de durere este foarte puţin localizată şi adesea este referită în zone cutanate destul de departe de leziunea primitivă. Am să scriu despre specificul acestui tip de durere, despre neurotransmitere, modulare, durerea viscerală acută şi cea cronică, despre localizările tumorilor primitive viscerale şi unde este resimţită această durere.

Tipul specific de durere viscerală are anumite caractere care o diferenţiază definitoriu de cea somatică (cutanată, musculoscheletală), neuropată sau de durerea menţinută (întreţinută) prin sistemul simpatic sau durerea din sindromul complex regional.

Sindroame dureroase tip visceral specifice cancerului Acestea au fost descrise de mai bine de 20 de ani şi se clasifică în sindroame dureroase acute şi cronice (1).

Cite this article: Boeru A M, Durerea viscerală din cancer. Rom J Oncol Hematol. 2013; 1(1):39-47

Reviews

Durerea viscerală din cancer

Figura 1. Calea de transmitere a durerii. Adaptat după (1)

Sindroamele dureroase acute De obicei, durerea este cronică, dar există dureri acute asociate cu intervenţii diagnostice (cefalee postpuncţie lombară, biopsie medulară, biopsie percutană, toracocenteză etc.), dureri acute post-operatorii, cauterizarea suprapubiană, cateterul intercostal, inserţia nefrostomiei, embolizarea tumorii etc. Mai există dureri acute asociate cu tratamentele curative: cu chimioterapia (infuzie prin artera hepatică, chimioterapia intraperitoneală, dureri de angină pectorală după 5-fluorouracil, ginecomastie post-hormonoterapie, durere acută indusă de interferon, enterită şi proctocolită radică acută, plexopatie brahială). Le-am enumerat pe câteva dintre acestea pentru sublinierea necesităţii diagnosticului diferenţial cu durerea cronică la bolnavul cu cancer, fiecare tip de durere beneficiind de tratament diferit.

Sindroame dureroase cronice În legătură cu invazia tumorală (70-80%): sindroame dureroase viscerale (sindromul de distensie hepatică, sindromul retroperitoneal, obstrucţia intestinală cronică, carcinomatoza peritoneală, durerea perineului malign, mialgia planşeului pelvin malign, obstrucţia ureterală). În legătură cu tratamentele specifice antineoplazice: sindroame dureroase post-chimioterapie (durerea asociată cu infuzia intraarterială, ginecomastia asociată cu hormonoterapia cancerului de prostată), sindroame dureroase post-chirurgicale (post-mastectomie, post-toracotomie, post-tumorectomie şi evidare ganglionară în regiunea cervicală anterioară pentru tumorile din sfera ORL), sindroame

de membru fantomă (sân fantomă, anus fantomă, vezică urinară fantomă), mialgia planşeului pelvin post-chirurgicală, sindroame cronice dureroase post-radioterapie (mielopatii cronice radice, enterite şi proctite radice, sindromul perineului ars). Enumerarea acestor sindroame a fost făcută cu scopul de a sublinia faptul că, cu cât diagnosticarea acestora este posibilă mai devreme, cu atât tratamentul durerii cauzate de acestea este posibil mai ţintit şi devine optim.

Durerea viscerală Este rezultatul infiltrării, compresiei, distensiei sau întinderii organelor toracice sau viscerale (de exemplu, metastaza hepatică, cancerul pancreatic). Este slab localizată, descrisă ca torsiune, presiune, profundă, poate fi asociată cu greaţă, vomă. Este ade sea referită la teritorii cutanate la distanţă de locul leziunii (de exemplu, durerea de umăr din iritaţia diafragmatică). Zona cutanată referită poate fi şi la palpare superficială sau profundă, sensibilă sau chiar dureroasă (2). Există două mecanisme fiziopatologice predominante ale durerii oncologice: nociceptiv şi neuropat. Durerea nociceptivă este rezultatul afectării structurilor somatice şi viscerale, apare în urma activării receptorilor nociceptivi. Aceştia se găsesc în piele, viscere, muşchi şi ţesuturile conjunctive. Durerea nociceptivă poate fi durere somatică şi durere viscerală. Diferenţele clinice dintre durerea somatică şi cea viscerală: 1. Viscerele au mai puţini nociceptori decât suprafaţa corpului, care e dotată cu foarte mulţi nociceptori.

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 39-47

Boeru AM

Tabelul 1. Exemple de durere viscerală referită. Adaptat după (2) Organ

Inervație

Localizarea durerii

Esofag

T2-T8

Retrosternală, interscapulară, regiunea cervicală anterioară, membrul superior stâng sau ambele.

Diafragm

C3-C4

Regiunea cervicală anterioară şi umeri.

Stomac, duoden

T6-T9

Epigastru, hipocondrul drept sau stâng, iradiere regiunea toracică posterioară.

Ficat, căi biliare

T6-T9

Hipocondrul drept, scapula sau umărul drept.

Pancreas

T6-T10

Etaj abdominal superior şi regiunea toracică posteroinferioară.

Intestin subţire

T8-T12

Periombilical, uneori suprapubian.

Colon

T10-L2

Periombilical, flancul drept sau stâng.

Rinichi

T10-L1

Regiunea lombară şi flancul corespunzător.

Joncţiune ureterovezicală

T10-L2

Regiunea lombară, flancul,+/- testiculul sau ovarul ipsilateral.

Uretră

T12-L2

Regiunea suprapubiană, ţesutul cutanat scrotal sau labial.

Vezică urinară

T12-L2

Bărbat: hipogastru, uretra şi penisul; Femeie: hipogastru, uretra şi ţesutul cutanat perineal.

2. Durerea viscerală este mai difuz localizată decât cea somatică şi poate fi şi referită. 3. Durerea viscerală este mai puternic influenţată de emoţii decât cea somatică. Deci, o nevoie crescută de tratament complex inclusiv al anxietăţii şi depresiei. Durerea nociceptivă viscerală ar putea fi descrisă cu următoarele caractere: mai difuză, ca un junghi, colicativă. Este urmare a compresiei, infiltrării sau distensiei organelor intratoracice şi a viscerelor abdominopelvine (3). Sindromul dureros complex regional este o entitate distinctă, cu tratament diferit. Înlocuieşte termenii mai vechi folosiţi: distrofia reflex simpatică şi durerea menţinută prin acţiune simpatică. Se referă la posibilul rol pe care îl joacă sistemul nervos simpatic în unele dureri: acută viscerală şi durerea neuropată. Se referă la creşterea intensităţii durerii la bolnavii cu cauzalgie prin stimulare simpatică sau controlul parţial al unor forme de durere prin blocarea nervilor

simpatici sau prin folosirea medicamentelor blocante adrenergice (propranololul). Se caracterizează prin senzaţie de arsură superficială, cu modificări vasculare şi pe un traseu arterial (de exemplu, durerea din Sindromul Pancoast). Este important să se distingă senzaţia de arsură superficială asociată lezării nervoase periferice (de obicei cea mai frecventă) de aceeaşi senzaţie dureroasă de cauză “menţinută simpatic” (foarte puţin frecventă) (1).

Anatomia şi fiziologia durerii Stimulul algogen sau nociceptiv acţionează asupra receptorilor nociceptivi, somatici sau viscerali reprezentaţi de terminaţiile libere ale fibrelor nervoase A Delta slab mielinizate şi C, nemielinizate ale neuronilor senzitivi situaţi în ganglionii rădăcinilor medulare posterioare. Fibrele A Delta mielinizate, mai groase, au o viteză de transmitere mai mare 17-25 m/sec şi conduc impulsurile provenind de la receptori nociceptivi specifici, de exemplu, mecano-

Reviews

Durerea viscerală din cancer

ceptorii, mediind durerea acută, în timp ce fibrele C subţiri, nemielinice, conduc impulsuri provenind de la nociceptorii polimodali, cu o viteză redusă şi latenţă mare, aproximativ 100 m/sec şi remanenţă mare 100-150 m/sec., mediind durerea lentă, difuză, cu caracter de cauzalgie (1). Receptorii viscerali sunt mai puţin studiaţi decât cei somatici. S-au pus în evidenţă receptori pentru durere în plămâni, testicul, vezica biliară. Alte organe nu posedă astfel de receptori, putând fi incizate fără a se percepe durerea. Durerea viscerală se produce pentru viscerele cavitare prin contracţia izometrică prelungită sau prin distensie, iar pentru viscerele parenchimatoase, prin distensia capsulei. Hipoxia şi anoxia sunt resimţite ca durere de miocard – infarct. Durerea viscerală este percepută ca durere referită la un teritoriu somatic – durerea referită – supraiacent sau la distanţă de viscerul în suferinţă. Explicaţia durerii viscerale resimţită ca durere referită este prin sinapsele pe care fibrele algomediatoare viscerale le fac în cornul medular posterior cu aceiaşi neuroni ca şi fibrele somatice, cortexul localizând durerea în teritoriul somatic, de la care primeşte în mod normal mai mulţi stimuli nociceptivi (3). Axonul fibrelor algoconducătoare face sinapsă în cornul dorsal medular, în zone bine determinate, cu celule nervoase intercalate sau direct cu neuronii de origine ai tractului medular, tracturilor medulare ascendente (figurile 2 și 3). Căile medulare ascendente algoconducătoare sunt reprezentate în principal de fasciculele spinotalamice laterale şi anterioare. Mediatorul chimic specific nociceptorilor periferici nu este bine definit, pare să fie bradichinina, substanţă care se eliberează din celule în momentul unei traume, concomitent cu amorsarea cascadei eicosanoizilor, a coagulării şi fibrinolizei, toate constituind mecanisme umorale, locale, imediate de autoconservare. Pe lângă mediatorul specific, există o serie de alte substanţe chimice care, acţionând asupra terminaţiilor libere, le sensibilizează la acţiunea acesteia: ionii de K, H, Cl, ATP, grupul aminelor biogene (histamina, serotonina, acetilcolina), peptide (substanţa P, peptide colecistokinin-like, bombezina, tahikininele, substanţa K), prostaglandinele şi leukotrienele, hormoni, ca de exemplu noradrenalina, angiotensina (figura 2). Aminele biogene şi hormonii adrenergici joacă un rol paradoxal în transmiterea stimulului nociceptiv: la nivel periferic, sensibilizează receptorii la stimulii nociceptivi, în timp ce la nivelul căilor de transmitere medulară au un rol modulator al impulsului nociceptiv, constituind mediatorii chimici ai unor căi descendente, inhibitoare ale durerii, care fac parte din sistemul modulator descendent (1,2). Sensibilizatorii receptorilor periferici, mediatori ai inflamaţiei (figura 4), accentuează descărcările în neuronii sistemului nociceptiv, astfel încât un stimul banal poate fi perceput ca durere. În plus, acţionând asu-

Figura 2. Calea de transmitere a durerii. Adaptat după (3)

pra tonusului musculaturii, crescând permeabilitatea vasculară, chemotactismul leucocitar, influenţând coagularea şi fibrinoliza, declanşează cercuri vicioase care accentuează durerea. Mediatorul chimic la nivelul sinapsei medulare, între fibra periferică şi fibra traiectului spino-talamic, pare să fie substanţa P, care se eliberează în cantităţi importante în LCR, la stimularea intensă a fibrelor nociceptive subţiri A Delta şi C, dar nu şi la stimularea slabă, selectivă a fibrelor sensibilităţii proprioceptive şi tactile (A Beta). Transmisia medulară a nocicepţiei se face prin intermediul tracturilor spino-talamiceneo, paleo şi arhi-spino-talamice, primele două cu rol dovedit la om (figura 5). Cunoaşterea anatomiei acestor tracturi are importanţă pentru procedeele neurochirurgicale antialgice lezionale, explicând atât logica, cât şi cauzele insuccesului acestora (3). Pe parcursul transmisiei medulare, cel mai important loc îl ocupă joncţiunea medulară, locul unde se face sinapsă între fibra periferică şi cea a fasciculului spino-talamic. La acest nivel acţionează sistemele modulatoare descendente ale durerii; la acest nivel

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 39-47

Boeru AM

Figura 3. Mediatori chimici specifici nocicepţiei. Adaptat după (1)

este unul dintre locurile de acţiune ale analgezicelor opioide prin intermediul receptorilor opioizi (4). Proiecția mezencefalică a fibrelor spino-talamice (figura 6) este diferită în funcţie de tractul din care fac parte: tractul neo-spino-talamic proiectându-se preponderent în nucleii talamici ventro-postero-laterali. În general, se admite că această proiecţie împreună cu cea talamo-corticală participă la aspectul discriminativ al durerii (mediate de fibrele A Delta). Fibrele tractului paleo-spino-talamic se proiectează tot în talamus, dar o mare parte a lor sau colaterale ale lor fac sinapsă în substanţa reticulată mezencefalică, în special în zonele profunde ale coliculului superior, preponderent fibrele mecanoceptoare, care formează reprezentarea somatotopică, coincizând cu reprezentarea vizuală din zonele superficiale ale coliculului superior – în nucleii pretectali şi parabrahiali – unde predomină fibrele sensibilităţii tactile – în substanţa periapeductală, care are un rol primordial în modularea durerii. Fibrele tractului reticulo-spinotalamic (paleospinotalamic) sunt suportul anatomic al transmisiei durerii lente, difuze, nediscriminative, iar prin proiecțiile lor bulbare şi în nucleii cenuşii mezencefalici participă la răspunsul motor şi vegetativ al organismului la durere. Prin proiecția lor ascendentă în nucleii ventrali ai talamusului şi în hipotalamus şi de acolo în sistemul limbic intervin în integrarea psihoafectivă a durerii şi în crearea unor arcuri reflexe care adeseori accentuează nocicepţia(1). Proiecţia talamo-corticală se face în ariile senzitive S1 (girusul post-central şi lobul paracentral), S2 (partea posterioară a şanţului lui Sylvius), S3 (neconfirmată unanim, pe faţa medială a emisferelor

cerebrale). În general, proiecţiile corticale ale fibrelor algomediatoare cuprind structuri care fac parte atât din neo, cât şi din paleo şi arhicortex. Neocortexul participă la componenta discriminativă a durerii (localizare temporospaţială), în timp ce structurile vechi filogenetic (sistemul rinencefalic) intervin în evaluarea durerii, constituie substratul reacţiilor afective, emoţionale, atât de importante în durerea cronică. Prin strânsa legătură între sistemul nociceptiv şi talamus, hipotalamus, substanţa reticulată şi nucleii din trunchiul cerebral, el participă la reacţia vegetativă a organismului. Sistemele paleo şi arhicorticale constituie punctul-cheie în modularea durerii.

Modularea durerii Una dintre achiziţiile foarte importante ale ultimilor 20 ani în studiul durerii este faptul că transmisia sti mulului nociceptiv de la periferie spre cortex nu se face simplu, direct proporţional cantitativ cu stimulul periferic, uneori neavând nevoie de existenţa unui stimul periferic pentru a apărea durerea, ci suferă de-a lungul drumului său ascendent o serie de transformări, modulări, care pot ajunge uneori până la producerea analgeziei. Acest mecanism face parte din contextul reacţiei de supravieţuire. Se pune pro blema rolului fiziologic al sistemelor modulatoare ale durerii. În diferenţierea stimulilor nociceptivi de alţi stimuli senzoriali, mai probabil în reacţia de apărare a organismului, stimulul s-a dovedit a fi activat în mod cert, însă rolul lui nu este de a produce analgezie în toate condiţiile. Calea algomediatoare este o cale polisinaptică, în acest fel oferind multiple posibilităţi de modulare,

Reviews

Durerea viscerală din cancer

Figura 4. Mediatori chimici ai inflamaţiei. Adaptat după (3)

cea mai importantă fiind la nivelul sinapsei din cornul medular posterior, unde nocicepţia este încă bine individualizată de celelalte senzaţii somatice (1-3). Activarea căilor algomodulatoare descendente se poate face prin stimularea periferică sau prin stimulare centrală. Tehnica de stimulare periferică pentru producerea analgeziei se cunoaşte de mult timp: acupunctura, cauterizarea unor puncte dureroase,, trigger”, aplicarea de ventuze, recent se face prin stimularea electrică a unor fibre nervoase cu un curent electric cu anumiţi parametri (sub 100 Hz, 50–80 m/ sec pentru fibrele mielinice şi sub 20 Hz şi mai mult de 200 m/sec pentru fibrele A Delta şi C). Stimulul se aplică pe nervii periferici transcutanat, stimularea activând căile modulatoare descendente şi, în acest fel, producând analgezia. Stimulul poate fi aplicat direct în SNC în zonele de origine a tracturilor modulatoare descendente: substanţa periapeductală în principal. Aceste tehnici se utilizează în mod frecvent în tratamentul durerii cronice. Căile algomodulatoare descendente sunt multiple, cu neuromediatori specifici, cele mediate de opioidele endogene şi de noradrenalină fiind cele mai bine studiate. Receptorii opioizi din aceste căi modulatoare descendente, cel de-al 2–lea loc de acţiune al analgezicelor opiacee în producerea analgeziei, al 3-lea, dar nu cel mai puţin important, fiind la originea acestor căi. Alte căi sunt mediate de GABA, neuromediator cu funcţie depresoare în SNC, de serotonină şi de alte substanţe peptidice (4). Efectul stimulării căilor modulatoare descendente este în final inhibarea descărcărilor neuronilor din cornul medular posterior, în felul acesta blocând transmisia stimulului nociceptiv spre ariile corticale şi subcorticale. Prima menţiune a neuromediatorilor de tip peptide opioide s-a făcut de Hughes în anul 1975, grupul acestor substanţe fiind numit,,endorfine”. Endorfinele descoperite până în prezent fac parte din 3 grupuri mari, clasificate aşa după parcursul molecular din care provin:

Grupul opiomelanocortin – care include beta endorfina. Molecula precursoare dă naştere şi ACTHului şi MSH-ului de tip alfa şi beta. Aceasta ar fi explicaţia analgeziei în cursul unei situaţii de stres. Grupul dynorfin – care include dynorfina şi leuenkefalina. Grupul proenkefalin – care include met-enkefalina. Ulterior s-au pus în evidenţă receptorii specifici acestor substanţe denumiți receptori opiacei. Până în prezent s-au identificat 5 asemenea tipuri de receptori: miu, delta, kappa, sigma şi epsilon, primele 4 având cu certitudine rol în modularea durerii. Substanţele analgezice majore de tipul morfinei se leagă de aceşti receptori. Fiecare tip de receptor produce la activarea lui un anumit efect. De aici se deduce că specificitatea de legare a opioidelor la receptori este responsabilă de producerea efectelor caracteristice. Substan�� ţele care se leagă de receptor şi îl activează se numesc agoniste, cele care se leagă, dar nu îl activează se numesc antagoniste, efectul lor fiind evident numai dacă s-au administrat după o substanţă agonistă al cărui efect îl combate, îl antagonizează. Afinitatea receptorilor pentru agonişti este mai slabă decât pentru antagonişti, în acest fel explicându-se antagonizarea efectului unui agonist care va fi deplasat de pe receptor şi disponibilizat pentru metabolizare şi excreţie. Efectul activării diferiţilor receptori şi locul de legare al liganzilor naturali şi ai opiaceelor sunt prezentate în tabelul nr. 2 (4).

Investigaţii paraclinice Evaluarea paraclinică este rezervată doar cazurilor unde există dubiu în legătură cu cauza durerii sau cazurilor la care decizia asupra tratamentelor antineoplazice specifice ulterioare depinde de precizarea localizării bolii. În durerea viscerală cu provenienţa tumorii primare digestive, colonoscopia, ecografia abdominală, tomografia computerizată abdominală pot informa despre localizarea, volumul şi extensia tumorii digestive pentru stabilirea oportunității me-

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 39-47

Boeru AM

Figura 5. Căi spinotalamice. Adaptat după (4)

todelor terapeutice de reducere a volumului tumoral prin radiochimioterapie paliativă, dacă acestea sunt posibile (ţinând cont de indicaţiile și contraindicaţiile lor în cazul dat), prin chirurgie paliativă în scop fie reducţional (debulking), iar dacă aceasta nu este posibilă, în scop de by-pass acolo unde este nevoie şi posibil (1,2). În durerea viscerală metastatică, de exemplu metastazele hepatice, ecografia abdominală, CTul abdominal pot stabili existenţa lor, numărul lor, localizarea în plin parenchim hepatic, localizarea în vecinătatea unor structuri importante vasculare sau căi biliare, a căror compresie sau invazie prin semnele şi simptomele pe care le determină să dicteze conduita terapeutică: metastaze mici, până la 3, în plin parenchim hepatic, fără vecinătate periculoasă cu sistemul vascular port sau hepatic (cav) sau cu sistemul canalicular biliar, oferă posibilitatea metastazectomiei. De asemenea, aceleaşi ecografii, CT hepatice pot stabili invazia capsulei hepatice care în mod sigur va determina ca bolnavul să fie candidat la morfină în scurt timp, dacă nu este deja. În legătură cu neoplazia pancreatică, ecografia şi tomografia computerizată stabilesc localizarea tumorii, invazia de vecinătate şi oportunitatea by-pass-ului digestiv pentru evitarea insuficienţei hepatobiliare datorită compresiei totale a căii biliare principale (coledocului) sau oportunitatea blocării anestezice (alcoolizare) a plexului celiac. În durerea viscerală de provenienţa tumorii primare a aparatului urinar, urografia UIV, ecografia, CT-ul, cistoscopia pot stabili oportunitatea tratamentelor specifice urologice (dezobstrucţii, by-pass-uri, intervenţii endoluminale sau ure-

terostomii). În durerea toracică de provenienţă bronhopulmonară, bronhoscopia şi CT-ul toracic stabilesc oportunitatea intervenţiilor chirurgicale, în particular cele legate de invazia pleurală, sau stabilesc oportunitatea intervenţiilor endoluminale dezobstructive. Deci durerea viscerală devine exprimată după: a. distensia capsulei hepatice; b. sindromul de masă retroperitoneală; c. ocluzia intestinală cronică; d. carcinomatoza peritoneală. Durerea se produce prin exces de nocicepţie legată de hiperstimularea fibrelor nervoase periferice care transmit influxul nociceptiv. Această hiperstimulare poate să rezulte din compresia tumorală, inflamaţia locală şi ischemia cu eliberare de substanţe algogene (3,4). Tumora malignă produce o distrugere difuză a proceselor fiziologice. Creşterea necontrolată duce la compresia şi invazia structurilor vecine. Datorită locului de origine pentru multe dintre cancerele organelor interne, durerea nu apare de la început, invazia tumorală fiind progresivă, multă vreme este asimptomatică până la un moment critic caracterizat prin producerea ischemiei, compresiei sau obstrucţiei organelor din vecinătate. Când acestea se întâmplă, durerea viscerală devine manifestă, începe să existe. Poate fi urmare a unui tratament oncologic de specialitate sau poate marca recidiva cancerului. Diagnosticul diferenţial dintre cele două de mai sus e dificil. De aceea pacientul care continuă să simtă durerea după tratament dezvoltă o imensă anxietate, depresie: „M-am tratat, de ce mă mai doare, sau sunt nevindecabil?”. Intervine în plus şi

Reviews

Durerea viscerală din cancer

Tabelul 2. Tipuri de receptori. Adaptat după(4) Opioide

Endorfine

Miu (m)

Delta (d)

Kappa (k)

Enkephaline

Antagonist

Agonist

Beta-endorfina

Agonist

Dynorfin

Agonist slab

Codeine

Agonist slab

Etorphine

Agonist

Fentanyl (Sublimaze)

Agonist

Meperidine (Demerol)

Agonist

Methadone (Dolophine)

Agonist

Morphine

Agonist

Buprenorphine

Parţial agonist

Dezocine (Dalgan)

Parţial agonist

Nalbuphine (Nubain)

Antagonist

Agonist

Pentazocine (Fortral)

Antagonist sau parţial agonist

Agonist

Naloxone (Narcan)

Antagonist

Agonist

Agonişti

Agoniștiantagonişti

Antagonist

componenta psihologică la fel ca în colonul iritabil, care va întreţine durerea (2,3). Există patru categorii de stimuli care pot produce durerea viscerală oncologică: 1. distensia mecanică acută a structurilor viscerale; 2. tulburările ischemice; 3. stimuli biochimici ai invaziei tumorale; 4. durere neuropată compresivă prin invadarea inervaţiei viscerului. Fiziopatologia, ca mecanism de producere al durerii viscerale, este diferită în funcţie de categoria din care face parte organul: - organele cavitare: obstrucţie, în primul moment asociată cu sindrom de luptă, apoi ocluzie; asemănător în cazul canalelor excretoare biliare şi urinare; - organele parenchimatoase: durerile sunt legate de invazia capsulei cu vasele şi nervii din interiorul

Agonist slab

Agonist

Antagonist

ei, de exemplu capsula hepatică; caz particular pancreasul, unde durerea este produsă de distrugerea ţesutului pancreatic de către propriile enzime; - durerea seroaselor: pleura, mezoteliomul, pericardul, peritoneul, carcinomatoza peritoneală prin distensie, inflamaţie, aderenţe (5). Durerea abdominopelvină: cu originea tumorii in ficat, pancreas, stomac, intestine sau în pelvis (6). Ficat: durere constantă, în adâncime, caracter compresiv, situată în hipocondrul drept, aici fiind însoţită de o senzaţie de plenitudine în etajul abdominal superior. Poate să se exprime şi în regiunea toracică posterioară median sau în dreptul umărului drept dacă e şi diafragmul iritat. Pancreas: durere insuportabilă, sfredelitoare, caracter de junghi, în bară etaj abdominal superior mai ales zona mediană, iradiază în spate, se ameliorează prin răsucire în poziţia fetală sau în

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 39-47

Boeru AM

se blochează sistemul venos şi cel limfatic, zonele corespunzătoare devin contractate, umflate, edematoase şi cu eritem sau cianoză. Exemplu: tromboza venoasă profundă a gambei unde apariţia durerii marchează urgenţa medicală.

Alte dureri viscerale oncologice (3,7):

Figura 6. Proiecţia mezencefalică a fibrelor spino-talamice. Adaptat după (1) Reticular formation (RF), vestibular nuclei (V), cerebellar roof nuclei (R), periaquiductal gray (PG). Posterior hypothalamic nuclei (P), paraventricular hypothalamic nucleus (PV), substantia nigra (SN), Thalamic nuclei (T), preoptic hypothalamic nuclei (PO), locus ceruleus (LC), median raphe nuclei (MR).

poziţie şezândă pe un scaun moale, comod şi se agravează în clinostatism cu picioarele întinse. Stomac: durere asemănătoare celei din tumorile pancreatice sau cu caracter de arsură ca în ulcer. Intestin: prin blocarea conţinutului intestinal apar dureri colicative, balonare, greaţă şi vomă. Tumorile intrapelvine care pot produce durere sunt cele ale colonului, ovarelor, corp şi col uterin sau sarcoame de părţi moi din abdomen cu invazie în pelvis. Durere vagă, difuză, cu caracter de înţepătură, umflătură, presiune, adâncă sau disconfort în ambele flancuri. Uneori această durere poate fi intermitentă cu caracter de înţepătură de cuţit, pumnal, sau resimţită ca o arsură intensă în rect. Când este vorba de vezica urinară, durerea este cu caracter de spasm, colică sau arsură şi poate exista şi senzaţie de vezică urinară foarte plină. Când circulaţia sistemică sau cea limfatică este blocată, apar alte dureri specifice. Blocajul arterial produce amorţeală, slăbiciune în zona respectivă, când apare şi ischemia, ea se însoţeşte de durere profundă cu caracter de junghi şi deficit motor. Când

Xerostomia: scăderea secreţiei glandelor salivare produsă direct prin invazia tumorală în tumorile din sfera ORL, post-chirurgie sau radioterapie e însoţită şi ea de durere. Stomatitele: cauze directe ale invaziei tumorale, efecte adverse ale chimio şi radioterapiei sau malnutriţiei în stadii avansate provoacă durere mixtă nociceptivă. Disfagia: însoţită de odinofagie. Esofagita: prin invazie tumorală însoţită de disfagie, odinofagie, reflux esofagian cauzator al durerii retrosternale fără etiologie cardiacă. Radioterapia toracică: pleurita, pericardita postradice. Sarcomul de părţi moi retroperitoneal: durere asemănătoare celei din cancer de pancreas. Incontinenţa de materii fecale şi scurgerile anale: provoacă dureri anale şi perineale. Cistita interstiţială postradică: durere ca aceea descrisă la vezica urinară. Incontinenţa urinară: durere suprapubiană. Prostatita, orhiepididimita şi vaginita: durere post iradiere pelvis.

Concluzii Durerea viscerală de cauze oncologice este o durere recurentă, devine şi intermitent acută, pe fondul unei dureri cronice progresive, produsă prin exces de nocicepţie datorită compresiei volumului tumoral, inflamaţiei locale, ischemiei, toate aceste informaţii fiind transmise specific cortexului, sunt modulate prin metode speciale susţinute de sistemul simpatic şi parasimpatic, de aceea ea este difuză şi referită. Emoţiile puternice, ca de exemplu anxietatea, sunt evocate prin stimulii viscerali şi în acelaşi timp pot exacerba simptomele viscerale, preponderent durerea. De aceea terapia durerii viscerale oncologice trebuie să se adreseze atât factorilor emoţionali, cât şi celor fizici pentru a i se respecta dreptul pacientului diagnosticat cu această boală să nu sufere şi să i se amelioreze durerea. Conflicts of Interest/Conflict de Interese: none/nici unul.

Bibliografie 1. Doyle D., Hanks G.W.C., Mac Donald N. Oxford Textbook of Palliative Medicine. Oxford University Press. 2001. 2. Woodrruff R. Palliative Medicine. Evidence-based symptomatic and supportive care for patients with advanced cancer. Oxford University Press. 2005. 3. De Leon-Casasola O.A. Cancer Pain. Pharmacological, Interventional and Palliative Care Approaches. Saunders Elsevier. 2006.

4. Davis M., Glare P., Hardy J. Opioids in Cancer Pain. Oxford University Press. 2005. 5. Vibes J. Guide de la Douleur. Le syndrome douloureux chronique. Editions Estem. 2001. 6. Patt R.B, Lang S.S. The Complete Guide to Relieving Cancer Pain and Suffering. Oxford University Press . 2004. 7. Simpson K.H., Budd K. Cancer Pain Management. A comprehensive approach. Oxford University Press. 2000.

Instructions for authors 1. Sending the Article The articles can be sent at the following address: valentin.radoi@mediasyscom.ro Each article will be evaluated by the peer-review committee composed of two independent peerreviewers, in a blinded fashion, according to the peer-review protocol.

2. Articles sent for publishing The Romanian Journal of Oncology and Hematology publishes: - original articles; - reviews; - case reports; - perspectives; - consensus declaration coming from an assoÂ ciation or from a group of specialists; - letters to the editor.

3. Permissions and Ethics For citations, tables, figures etc. which are not original, these must be accompanied by the written permission for their use and the full reference. Photographs of identifiable persons must be sent alongside the written permission of the person(s) and all regions that may allow the identification of the subject must be covered. The author must have obtained, for all studies including human subjects, the permission of the subjects to be part of the study whilst keeping their anonymity. By sending the article, the author declares that he obtained this permission from all his subjects. All studies must respect the Helsinki Declaration (1975). For human and animal studies, the authors must have obtained the approval of the ethics committee from the University/Institute/etc. where the study was done.

4. Writing the article Abstracts and Keywords. Each article must have a bilingual abstract (English and Romanian) and bilingual keywords (3-5). For case presentations we recommend that the authors first describe the initial condition of the patient, followed by the clinical and laboratory exams, the discussion of the differential diagnosis and treatment. The case report should end with the presentation of the evolution of the patient from admission until the last contact. For reviews, consensus declarations and perspective articles the abstract will contain a general description of the article contents.

Letters to the editor must not be accompanied by an abstract. The Article Text For original articles: Introduction Methods Results Discussion For all other types of articles we recommend the use of a clear structure based on sections and sub-sections.

5. Bibliography The references will be written using the Vancouver style.

6. Ownership Rights By sending the article for publication the author(s): - take full responsibility for the scientific content of the text and for the accuracy of the send data; - become (co)author(s) of the manuscript (all further plagiarism accusation are addressed solely to the author(s) who signed the manuscript); - declare they are the rightful owners of the images, figures and/or information sent for publishing and that they have the permission to publish all the materials for which they do not own the intellectual property rights; - declare that the message/content of the manuscript is not influenced in anyway by commercial interests/previous engagements/ any sort of relations with other people or companies; - transfer all rights for the manuscript to Media System Communications.

7. Other Previously mentioned limitations can be ignored in special cases with the agreement of the chiefeditor and/or the publisher. All published materials cannot be returned. The editorial office reserves the right to publish the materials in any journals/magazines. The official recommendations for medical journals and articles can be consulted at: www.icmje.org. Not taking into consideration the recommendations mentioned before can lead to delay in publishing the materials or may lead to not publishing the article. For more detailed instructions visit the journalâ&#x20AC;&#x2122;s webpage.

Romanian Journal of Oncology & Hematology (2013) 1 (1): 48-49

Instrucțiuni pentru autori 1. Trimiterea materialelor Materialele vor fi trimise la: valentin.radoi@mediasyscom.ro. Fiecare articol este evaluat de comitetul de peerreview, format din doi referenţi independenţi, respectându-se anonimatul autorului, conform protocolului de peer-review.

2. Manuscrise publicate/transmise spre publicare Revista “Romanian Journal of Oncology and Hematology” publică: - articole originale; - rezumate ale literaturii (review); - prezentări de caz; - articole de perspectivă; - declarații de consens din partea unei asociații sau grup de profesioniști; - scrisori către editor.

3. Permisiuni şi etică Pentru citări, tabele, figuri etc. care nu sunt originale, acestea trebuie însoţite de permisiunea scrisă pentru reproducere a autorului împreună cu referinţele în întregime. Fotografiile persoanelor identificabile trebuie să fie însoţite de acordul acestora semnat pentru publicare sau, în caz contrar, vor trebuie acoperite toate regiunile care permit identificarea persoanei. Autorul trebuie să fi obţinut anterior, pentru toate studiile care includ subiecţi umani, permisiunea acestora pentru a face parte din studiu, fiindu-le respectată anonimitatea. Prin trimiterea articolului autorul declară că a obţinut această permisiune de la toţi pacienţii. În cazul studiilor cu subiecţi umani, protocolul trebuie să respecte Declaraţia de la Helsinki (1975). În cazul studiilor cu oameni sau animale, autorii trebuie să fi obţinut acordul comisiei de etică de la Universitatea/Institutul/etc. în cadrul căruia studiul a fost realizat.

4. Redactarea articolelor Rezumate şi cuvinte-cheie. Fiecare articol trebuie însoţit de un rezumat redactat obligatoriu în limbile română şi engleză şi de cuvinte-cheie în limbile română şi engleză (3-5). Pentru prezentările de caz se recomandă descrierea stării inițiale a bolnavului, examenul clinic şi paracli nic efectuat, discutarea diagnosticului diferențial și a tratamentului, urmată de prezentarea evoluției bolnavului până la ultimul contact cu acesta. Pentru rezumate ale literaturii (review-uri), declarații de consens și articole de perspectivă, rezumatele vor cuprinde descrierea generală a tematicii prezentate. Scrisorile către editor nu trebuie însoțite de abstract.

Text. În cazul articolelor originale în text se va respecta următoarea succesiune: Introducere Metode Rezultate Discuție În cazul celorlalte tipuri de articole publicate de către revista “Romanian Journal of Oncology and Hematology”, se recomandă folosirea unei structuri clare bazate pe capitole și subcapitole.

5. Bibliografie Pentru referinţe se va folosi stilul de citare Vancouver.

6. Drepturi de autor Prin transmiterea către redacţie a manuscriselor spre publicare, autorii: - îşi asumă răspunderea integrală pentru conţinutul ştiinţific al manuscrisului transmis şi acurateţea datelor prezentate; - îşi asumă calitatea de (co)autor al manuscrisului (orice eventuală acuzaţie ulterioară de plagiat adresându-se exclusiv autorului/autorilor care au semnat manuscrisul respectiv); - declară că sunt proprietarii de drept ai imaginilor şi/sau informaţiilor propuse spre publicare sau că au permisiunea de reproducere în vederea publicării în revista „Romanian Journal of Oncology and Hematology” pentru materialele ale căror drepturi de proprietate intelectuală nu le aparţin; - declară pe propria răspundere că mesajul/conţinutul manuscrisului nu este influenţat şi/sau dictat de interese comerciale, de angajamente prealabile sau de orice alte relaţii cu terţe persoane care ar putea fi considerate conflicte de interese; - transferă integral drepturile de autor către Media System Communications.

7. Alte precizări Limitările expuse anterior pot fi ignorate în situaţii deosebite, cu acceptul prealabil al redactorului-şef şi/sau Publisher-ului. Materialele publicate nu se restituie. Redacţia îşi asumă dreptul de a republica materialele în aceeaşi revistă şi/sau de a aviza favorabil republicarea manuscriselor în alte reviste. Versiunea oficială şi integrală a recomandărilor pentru revistele biomedicale se poate consulta la adresa: www.icmje.org. Nerespectarea recomandărilor de mai sus poate duce la întârzieri în publicarea materialelor sau la decizia de nepublicare a acestora. Pentru instrucţiuni mai detaliate vă rugăm să vizitaţi site-ul web al jurnalului.

Nr. 1/ Vol. I/ 2013

j o u r n a l

o f

Doresc să mă abonez la O n c o l o g y & H e m at o l o g y 90 RON 160 RON

R o m a n i a n

qA bonament pentru 1 an 4 numere ale revistei qA bonament pentru 2 ani 8 numere ale revistei

REVISTĂ PUBLICATĂ SUB EGIDA

Foto Shutterstock

R o m a n i a n

J o u r n a l

o f

Oncology & Hematology

TALON DE ABONAMENT

Jurnal dedicat rezidenților, specialistilor și Nume cercetătorilor din domeniul autori oncologiei, hematologiei, medicinei paliative și terapiei durerii

www.mediasyscom.ro

Nume:................................................................................... Prenume: ............................................................................... Dna Dl Dra Adresă domiciliu: ..................................................................................................................................................................... Municipiu: ........................................................................ Sect.: ................ Judeţ:............................................................ Oraş:................................................................. Comună: ...................................................................................................... Cod poştal: ............................................... Telefon: ............................................................................................................... Specialitate ................................................................................................................................................................................ student rezident medic specialist medic primar Competenţă ............................................................................... Denumire instituţie: ....................................................... Domeniu de activitate: Privat Public Secţie: ................................................................................................. Funcţie: ...................................................................... Specialitate: ................................................................. Adresă instituţie: ............................................................................ .................................................... Municipiu: ....................................................Sect.: ........... Judeţ:................................. Oraş:................................................................. Comună: ...................................................................................................... Cod poştal: ............................................... Telefon: .......................................... Mobil: ...................................................... E-mail: ........................................................................ Web: ................................................................................................... CUI instituţie: Plătitor de TVA: da nu Factură - vă rugăm să completaţi cu coordonatele necesare emiterii facturii: Denumire persoană: ...................................................... Denumire instituţie: .................................................................. Adresa pentru primirea revistelor Media Systems Communication: Domiciliu Instituţie

Data:

Semnătură:…..………….….......…

După completare, vă rugăm să trimiteţi talonul însoţit de dovada efectuării plăţii la adresa: Media Systems Communication S.R.L., Calea Rahovei nr. 266-268, corp 2, etaj 2, camera 14, Sector 5, Bucureşti, cod poştal 050912, prin fax (031) 432.82.30 sau scanate prin e-mail la office@mediasyscom.ro. Mulţumim!

Adeverinţa pentru abonarea la revistă se eliberează în maximum 5 zile lucrătoare de la exprimarea solicitării dvs.

Plata abonamentului se va efectua prin mandat poştal sau prin ordin de plată pe coordonatele: Media Systems Communication S.R.L., Calea Rahovei nr. 266-268, corp 2, etaj 2, camera 14, Sector 5, Bucureşti, cod poştal 050912, CUI RO31922876, J40/8111/2013. Cont RON IBAN: RO05BACX0000000912742000, deschis la Unicredit Țiriac Bank, Sucursala Rahova.

Doresc să primesc o copie a facturii abonamentului: q Da, la adresa de e-mail: ..................................................................... q Da, la fax: .....................................................................

SC MEDIA SYSTEMS COMMUNICATION cu sediul in Bucuresti, Calea Rahovei nr. 266-268 corp 2 etaj 2, camera 14, CUI RO31922876, J40/8111/2013 prelucrează datele cu caracter personal furnizate de dumneavoastră prin acest document în scopul actualizării bazei de date. Pe viitor, datele mentionate ne permit să vă ţinem la curent cu activitatea noastră. În cazul în care nu doriţi această informare, bifaţi

Conform Legii nr. 677/2001, beneficiaţi de dreptul de acces, de intervenţie asupra datelor, dreptul de a nu fi supus unei decizii individuale. Aveţi dreptul să vă opuneţi prelucrării datelor personale care vă privesc şi să solicitaţi ştergerea datelor. Pentru exercitarea acestor drepturi, vă puteţi adresa cu o cerere scrisă, datată şi semnată la sediul social din Calea Rahovei nr. 266-268 corp 2 etaj 2 camera 14 Bucuresti. De asemenea, vă este recunoscut dreptul de a vă adresa justiţiei. Media Systems Communication este înregistrată la Autoritatea Națională de Supraveghere a Prelucrării Datelor cu Caracter Personal sub numărul 29878/7.11.2013

Nume autori

MALPRAXIS AUTO BUNURI CĂLĂTORIE

SĂNĂTATE ACCIDENTE

ARO ASIGURĂRI ROMÂNIA BROKER DE ASIGURARE SRL Adresă: Str. Viitorului nr. 122, Sector 2, București Tel.: 0721654588; 0765488377 Web: www.asigurariromania.ro E-mail: ionut@asigurariromania.ro Servicii complete. Oferim clienților noștri servicii complete de consultanță și management al riscului și informarea permanentă asupra evoluției pieței de asigurări. Vă oferim consultanță, instrumentarea și lichidarea dosarelor de daună prin personal specializat. Parteneriate solide. Colaborăm strâns cu cele mai importante societăți de asigurare de pe piață pentru a va oferi întotdeauna soluția optimă și a vă apăra cel mai bine interesele. Relații de durată. Construim relații solide, de durată și de încredere cu toți clienții noștri pentru care asigurăm intermedierea polițelor și reprezentarea în caz de daună. Obiectivul nostru primordial este identificarea soluțiilor care răspund cel mai bine necesităților clienților noștri și apărarea interesului acestora. Optimizarea costurilor. Economii pentru dumneavoastră. Optimizăm costurile asigurărilor dumneavoastră prin identificarea celui mai bun raport calitate/preț. Prin parteneriate solide cu cele mai importante societăți de asigurare de pe piață avem capacitatea de a obține cele mai avantajoase prețuri pentru acoperirea inteligentă a riscurilor specific domeniului dumneavoastră. Asistență la daune. Recuperarea rapidă a despăgubirilor. Facilităm recuperarea sumelor asigurate prin asistență completă în caz de daună. Vă asigurăm asistență la daună prin personal specializat și în exclusivitate, vă oferim consultanță, instrumentarea și lichidarea dosarelor de daună. Protecție complexă. Acoperire totală. Oferim consultanță strategică gratuită pentru identificarea riscurilor specifice activității dumneavoastră. Dezvoltăm soluții personalizate, adaptate riscurilor identificate. Analizăm riguros riscurile specifice activității dumneavoastră și propunem soluții personalizate care îmbunătățesc gradul de protecție a asigurărilor.