Chi è Ring14
L
’Associazione Internazionale RING14 nasce come Onlus a Reggio Emilia nel maggio del 2002 dall’iniziativa di un gruppo di famiglie con bambini colpiti da una malattia genetica rara, pro-
vocata da alterazioni del Cromosoma 14: ad oggi è l’unica associazione al Mondo, con la filiale americana, ad occuparsi delle sindromi genetiche rare legate al cromosoma 14. La sfida da affrontare riguarda soprattutto il fatto che si tratta di malattie sconosciute: le famiglie di questi bimbi e i loro medici attualmente hanno pochi strumenti a disposizione per ottenere un quadro completo ed esaustivo su tutti i possibili sintomi di queste patologie e sulle terapie più idonee a curarli.
LA DIAGNOSI PURTROPPO NON È UN PUNTO DI ARRIVO, MA UN PUNTO DI PARTENZA.
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La nostra mission
Stimolare
Divulgare
la conoscenza delle sindromi del cromosoma 14 tra medici (genetisti, pediatri) affinchĂŠ le famiglie possano ottenere una corretta diagnosi il piĂš precocemente possibile e cure efficaci.
Offrire
sostegno alle famiglie che hanno componenti affetti da queste sindromi.
la ricerca scientifica in campo clinico, genetico, farmacologico e riabilitativo, finanziando progetti di ricerca e arricchendo le nostre banche dati biologiche e cliniche, uniche al mondo.
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La malattia
La sindrome del La nostra
mission CROMOSOMA14
L’Associazione Internazionale RING14 nasce come Onlus a Reggio Emilia nel maggio del 2002 dall’iniziativa di un gruppo di famiglie con bambini colpiti da una malattia genetica
Sintomatologia
rara, provocata da alterazioni del Cromosoma 14:
Il Cromosoma
Sano
ad oggi è l’unica associazione al Mondo, con la filiale americana, ad occuparsi Le alterazioni del cromosoma 14 cau- di tali pato-
sano numerosi sintomi clinici tra cui grave epilessia farmacoresistente, deE’ la base del nostro patrificit immunitari, frequenti infezioni alle monio genetico. vie respiratorie, problemi alla retina, sfida da affrontare il fatto che si tratta di malattie sconosciute: le NeLapossediamo 23 coppie. riguarda soprattutto problemi di alimentazione e celiachia, ritardo psicomotorio medio-grave, famiglie di questi bimbi ed i loro medici attualmente hanno pochi strumentiina disposizione particolare nel linguaggio, e presenza per ottenere un quadro completo ed esaustivo su tutti i possibili sintomi di queste patolodi tratti autistici,
logie.
gie e sulle terapie più idonee a curarli. La diagnosi purtroppo non è un punto di arrivo, ma un punto di partenza.
Il Cromosoma14 con altre
aberrazioni genetiche
Il cromosoma 14 può anche perdere materiale genetico (delezioni) o avere alterazioni di posizione (translocazioni) o nel numero dei cromosomi (duplicazioni o trisomie).
Il Cromosoma14 ad
Anello
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Il cromosoma 14 perde un pe zzo di materiale ad entrambe le es tre mità che si cong iungono formando un an ello (da cui il nome inglese “RING” ).
La nostra mission
Il cromosoma Sano
Il cromosoma 14
con aberrazioni genetiche
Il cromosoma 14
ad anello
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I PRO RICERC A FI GET TI DI NANZIATI D Da 10 an A RING14 ni Ring
14 promu ove e fina i sul territ nzia prog o ri etti o it aliano in farmacolo c a m gico e ria p o c li n ico, gene bilitativo tico, individua per comp re potenz re n d e re iali terap la p a to genesi e ie contro le sindrom alterazion i rare, pro i del crom vocate da osoma 14 , come RIN da cui l’A G14, ssociazio Seguend ne prend o il virtuo e il nome s o m o d ello Teleth . RING14 O on, dal 20 nlus, son o valutati 12 tutti i progetti e selezion attravers finanziati ati secon o un com da d o il it c ri a terio “pee to interna che avran r review”, zionale d no anche i scienzia ovvero il compit ti revisori o di verifi superpart care gli s teps di av ies, anzamen to degli o to e biettivi co d il raggiu ncordati. ngimenIn questo modo so lo i proge tti miglio giarsi dei ri e i ricerc finanziam atori più enti e de qualificati garante p lla collab potranno orazione resso i su avvantag con Ring oi sosten 14, che in itori e do nors, dell q u esto mod a qualità cui i fond o s i fa del lavoro i generos e dell’atte amente o nzione co fferti ven n gono spe Dal 2011 si. l’Associaz ione orga nizza, ino principale ltre, Work è di stimo shops Inte lare ulteri rnaziona ori ricerc workshop li il cui ob he sulle s partecipa iettivo in d romi del un grupp cromoso o selezio altissimo m n a ato di rice 14. Al livello, es rcatori in perti nel ternazion campo d ella citog ali di enetica, d e ll m a g o e le n c e della clin olare, tica ica e in p articolare dell’epile ssia, con generare l’obiettivo idee e nu di ovi appro cci semin ali. scientific
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GLOSSARIO: Con il termine FENOTIPO si intende l’insieme di tutte le caratteristiche osservabili di un individuo, quindi la sua morfologia, il suo sviluppo, le sue proprietà biochimiche e fisiologiche comprensive del comportamento. Questo termine viene utilizzato in associazione al termine GENOTIPO, dove per genotipo si intende la costituzione genetica di un individuo.
ESPRESSIONE GENICA si intende il processo attraverso cui l’informazione contenuta in un gene (costituita di DNA) viene convertita in una proteina. L’espressione genica è finemente regolata dalla cellula. La regolazione dell’espressione genica è fondamentale per la cellula, perché le permette di controllare le proprie funzioni interne ed esterne.
IPS CELLS (cellule staminali pluripotenti indotte), sono un tipo di cellule staminali pluripotenti artificialmente derivate da una cellula non-‐pluripotente -‐ in genere una cellula somatica adulta -‐ mediante l’espressione “forzata” di specifici geni. Le cellule staminali pluripotenti indotte sono per molti aspetti simili alle cellule staminali pluripotenti naturali, come le staminali embrionali.
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ANALISI DELL’ESPRESSIONE GENICA NELLA SINDROME RING14
Responsabile Prof.ssa Nancy Spinner The Children’s Hospital of Philadelphia at The Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania USA. Durata: 2 anni (2013 - 2014) Costo: 130.000€ - Finanziato da Ring14 Italy & Ring14 USA I cromosomi ad anello sono associati a una varietà di fenotipi che comprendono ritardo della crescita, disabilità mentale e attacchi epilettici gravi, difficili da controllare. La sovrapposizione tra fenotipi associati a diversi cromosomi ad anello ha condotto all’ipotesi che la stessa struttura ad anello possa essere la causa dei sintomi clinici. La ricerca, che sarà supportata da tecnologie innovative presenti solo in pochi centri nel mondo, ha il compito di approfondire la funzione dei geni mancanti nei pazienti affetti da Ring14, per capire da dove nascono i sintomi, come epilessia e ritardo psicomotorio, e individuare i farmaci genetici in grado di riparare tali geni. Il Laboratorio della Dott.ssa Nancy Spinner al Children’s Hospital di Philadelphia studia i cromosomi ad anello dal 2006 e sta lavorando per verificare l’ipotesi che sia la struttura ad anello ad alterare l’espressione del gene. Confrontando i profili di espressione di linee cellulari normali e linee cellulari che contengono un anello, i ricercatori sperano di arrivare a identificare i profili di espressione che sono le cause degli attacchi epilettici. La speranza è che la scoperta del meccanismo alla base degli attacchi epilettici associati al cromosoma ad anello possa portare a cure più razionali.
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Prof.ssa Nancy Spinner Responsabile della Ricerca Da quali presupposti nasce la ricerca genetica “Analisi dell’espressione genica nella sindrome Ring14”? Stiamo cercando di capire perché i cromosomi ad anello sono associati ad anomalie, con particolare interesse verso l’epilessia, perché questo fenotipo viene ritrovato anche in altri cromosomi ad anello. Le nostre prime ipotesi riguardano il fatto che i geni del cromosoma ad anello non siano normalmente espressi (cioè le copie non sono trasformate in RNA e nelle proteine, allo stesso modo in cui questi geni si trovano nel cromosoma 14 normale).
Qual è il risultato principale che spera di ottenere? Il nostro primo importante risultato è determinare se l’espressione del gene nel cromosoma ad anello è normale o deficitaria inferiore (silenziato).
Quale sarà l’aspetto più complesso da affrontare? La parte più impegnativa sarà mettere in coltura le cellule con l’anello sperando che crescano bene e, successivamente, eseguire le analisi dell’espressione del gene, cosa che richiede diversi esperimenti, con particolare attenzione alla selezione delle cellule normali, con cui dobbiamo confrontare i nostri risultati.
CREAZIONE DI MODELLO DI TOPO CON RING14 LOMEGLIO SVILUPPO DEL LINPER CAPIRE LA FISIOPATOLOGIA DELLA GUAGGIO IN BAMBINI SINDROME UMANA CON ABERRAZIONI DEL CROMOSOMA 14
Responsabile Responsabile Prof. Prof. Yann LauraHerault D’Odorico
Direttore di Institut Clinique de la Souris (ICS) di Strasburgo, specializzato in ricerca traslaDipartimento di Psicologia dell’Università degli Studi di Milano-‐Bicocca. zionale e genomica funzionale. Durata: 2 anni (2013 - 2014) Durata: 5 anni (2010 -‐ 2014) Costo: 50.000€ - Finanziato da Ring14 Italy & Ring14 USA Costo: 75.000€ - Finanziato da da Ring14 Italy La ricerca condotta dal Prof. Herault nasce dal desiderio di approfondire la sindrome Il linguaggio è la forma più immediata dell’espressione del sé. Ci permette di comunicare, RING14, e le sindromi correlate, attraverso la creazione di un modello di topo affetto da interagire e condividere ogni attimo della nostra esistenza, ma non tutti riescono a svilupRING14 e da Delezione del cromosoma 14. Ad oggi, il topo di laboratorio (modello muriparlo come nel caso dei bambini affetti da sindromi del cromosoma 14. Per loro la funzione no) è il primo modello animale utilizzato per la ricerca biomedica e farmaceutica integrata, del linguaggio è spesso compromessa, presentando anche ritardi evolutivi e problemi a perché condivide con l’essere umano numerose somiglianze nei geni (> 95%), nella fisiolivello neurologico. Il risultato è che hanno un buon livello di comprensione, ma non riescologia e nell’anatomia. Lo studio di modelli murini consente di analizzare e comprendere no a comunicare ed esprimersi, sviluppando di conseguenza comportamenti problematici meglio i meccanismi fisiopatologici e le relazioni genotipo-‐fenotipo alla base di malattie e chiusura verso il mondo esterno. La prassi condivisa è quella di rivolgersi ai logopedisti complesse. L’obiettivo della ricerca è dare risposte alle domande legate al contributo del e, in alcuni casi, di usare linguaggi alternativi, come la comunicazione con gesti, immagini cromosoma 14 nel sequenziamento dei geni, arrivando a una diagnosi clinica completa, a o computer. Comprendere le problematiche del linguaggio potrebbe portare a individuun approfondimento dei sintomi principali quali l’epilessia e a una valutazione più precisa are percorsi terapeutici e assistenziali più mirati, in grado di migliorare la qualità di vita dei disturbi comportamentali e cognitivi sulle cavie, iniziando un confronto con le carattedel bambino e di tutta la famiglia. Il progetto ha l’obiettivo di descrivere le caratteristiche ristiche umane presenti in pazienti affetti da RING14. linguistiche di bambini affetti da queste sindromi per offrire alle famiglie una prospettiva In particolare, i modelli di topo saranno utilizzati per: terapeutica adeguata. Il progetto sul linguaggio ha già portato a risultati interessanti. Gli • comprendere la trasmissione del cromosoma ad anello nelle cellule mutanti e la vitalità ultimi dati, integrati a quelli raccolti negli anni passati e pubblicati sulla rivista internaziodelle cellule stesse nale Clinical Linguistics & Phonetics (novembre – dicembre 2012), dimostrano che esiste • generare un’analisi completa e standardizzata fenotipica dei modelli un’ampia variabilità individuale. Prendendo in considerazione le caratteristiche genetiche, • confrontare la valutazione fenotipica nel topo e in pazienti umani è emerso che l’ampiezza della delezione non è collegata • identificare il gene responsabile dei fenotipi cognitivi / motorio / epi-
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lettico e capire la loro funzione • caratterizzare ulteriormente i fenotipi cerebrali, limitando i percorsi
alterati, per una migliore comprensione dei processi che possono influenzare differenti regioni del cervello • proporre, ed eventualmente sperimentare, approcci terapeutici nei modelli murini.
Prof. Yann Herault Responsabile della Ricerca Può spiegarci quali sono gli obiettivi della ricerca e su quali premesse è fondata? Il modello topo è diventato fondamentale quando si tratta di studiare malattie rare e malattie dette cromosomiche, come la trisomia 21 (sindrome di Down). In meno di 10 anni, lo studio dei modelli topo per la trisomia 21 ha permesso di ottenere informazioni preziose per conoscere meglio la fisiopatologia di questa malattia, identificata dai geni target o dai percorsi senza regole, e per sviluppare approcci terapeutici nei modelli preclinici. Questi progressi sono possibili per il Ring14.
Quando prevede di ottenere i primi risultati scientifici? Spero di ottenere i modelli topo entro un anno. In seguito, occorrerà produrne ancora in massa e analizzarli per caratterizzare i loro risultati. Per convalidare il modello, sarà necessario confrontare i risultati con i fallimenti osservati nei pazienti.
Quali soluzioni nasceranno da questa ricerca? Che cosa significherà per la comunità scientifica internazionale? Queste tappe saranno certamente lunghe, anche se l’attesa è forte. Dovranno permetterci di capire meglio l’origine genetica della malattia e le loro conseguenze. Spero di proporre nuove prospettive di cura.
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L O S V I L U P P O D E L L I N G U A G G I O I N BAMBINI CON LO SVILUPPO DEL LINGUAGGIO IN BAMBINI CON ABERRAZIONI DEL CROMOSOMA 14
Responsabile Prof. Laura D’Odorico
Dipartimento di Psicologia dell’Università degli Studi di Milano-‐Bicocca.
Responsabile Costo: 75.000€ - Finanziato da Ring14 Italy Prof. Laura D’Odorico Durata: 5 anni (2010 - 2014)
Il linguaggio è la forma più immediata dell’espressione del sé. Ci permette di comunicare, Dipartimento di Psicologia dell’Università di Milano- ‐Bicocca. interagire e condividere ogni attimo della degli nostraStudi esistenza, ma non tutti riescono a svilupDurata: 5 anni - 2014) parlo come nel(2010 caso dei bambini affetti da sindromi del cromosoma 14. Per loro la funzione Costo: 75.000€ Finanziato da da Ring14 Italy del linguaggio è spesso compromessa, presentando anche ritardi evolutivi e problemi a livello neurologico. Il risultato è che hanno un buon livello di comprensione, ma non riescoIl linguaggio è la ed forma più immediata dell’espressione del sé.comportamenti Ci permette di problematici comunicare, no a comunicare esprimersi, sviluppando di conseguenza interagire condividere attimo esistenza, madinon tutti riescono a svilupe chiusuraeverso il mondoogni esterno. Ladella prassinostra condivisa è quella rivolgersi ai logopedisti e, parlo come nel caso dei bambini affetti da sindromi del cromosoma 14. Per loro la funzione in alcuni casi, di usare linguaggi alternativi, come la comunicazione con gesti, immagini o del linguaggio è spesso compromessa, presentando anche ritardi evolutivi e problemi a computer. livello neurologico. Il risultato è che hanno un buon livello di comprensione, ma non riescono a comunicare esprimersi, sviluppando di conseguenza comportamenti problematici Comprendere le ed problematiche del linguaggio potrebbe portare a individuare percorsi e chiusura verso il mondo esterno. La prassi condivisa è quella di rivolgersi ai logopedisti terapeutici e assistenziali più mirati, in grado di migliorare la qualità di vita del bambino e, di in tutta alcunilacasi, di usare linguaggi la comunicazione con gesti, immagie famiglia. Il progetto haalternativi, l’obiettivocome di descrivere le caratteristiche linguistiche ni bambini o computer. Comprendere le problematiche potrebbe portare a individi affetti da queste sindromi per offriredel allelinguaggio famiglie una prospettiva terapeutica duare percorsi terapeutici e assistenziali più portato mirati, ina grado di interessanti. migliorare laGli qualità vita adeguata. Il progetto sul linguaggio ha già risultati ultimididati, del bambino e diraccolti tutta lanegli famiglia. progetto ha l’obiettivo descrivere le caratteristiche integrati a quelli anniIlpassati e pubblicati sulladirivista internazionale Clinical linguistiche&diPhonetics bambini (novembre affetti da queste sindromi per dimostrano offrire alle famiglie unaun’ampia prospettiva Linguistics – dicembre 2012), che esiste vaterapeutica adeguata. Il progetto sul linguaggio ha già portato a risultati interessanti. Gli ulriabilità individuale. timi dati, integrati a quelli raccolti negli anni passati e pubblicati sulla rivista internazionale Prendendo in considerazione le caratteristiche genetiche, è emerso che l’ampiezza della Clinical Linguistics & Phonetics (novembre – dicembre 2012), dimostrano che delezione non è collegata a un esito evolutivo più o meno favorevole.
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esisteQuesto un’ampia variabilità Prendendo considerazione le caratsignifica che i individuale. bambini, ai quali mancainuna maggiore quantità di teristiche genetiche, è emerso che l’ampiezza della delezione non è collegata materiale genetico, non hanno necessariamente uno sviluppo più com-
a un evolutivo piùI oD meno significa AB E esito RRA ZION E L favorevole. C R O MQuesto OSO M A che 1 4 i bambini, ai quali manca una maggiore quantità di materiale genetico, non hanno necessariamente uno sviluppo più compromesso. Quelli che presentano tratti autistici invece hanno un esito più sfavopromesso. Quelli che presentano tratti autistici invece hanno un esito più sfavorevole nello revole nello sviluppo linguistico e psicomotorio. Il risultato sottolinea l’importanza di una sviluppo linguistico e psicomotorio. Il risultato sottolinea l’importanza di una rilevazione rilevazione precoce della presenza di tratti autistici, per potenziare il più possibile le singole precoce della presenza di tratti autistici, per potenziare il più possibile le singole abilità abilità comunicative.portare a cure più razionali. comunicative.portare a cure più razionali.
Prof.ssa Laura D’Odorico Responsabile della Ricerca Quali prospettive per il progetto sul linguaggio? Il progetto sul linguaggio non si ferma qui. Lo studio, sempre condotto dalla Prof.ssa Laura D’Odorico, continua il suo percorso di ricerca verso nuove prospettive: per l’anno 2012/2013 infatti, “prosegue il monitoraggio longitudinale su una piccola paziente con Ring14 come case report” spiega la Prof.ssa D’Odorico “e la valutazione dei casi con microdelezioni. Completeremo poi la raccolta di dati sullo sviluppo linguistico dei bambini in Italia e all’estero, tramite questionari che dovranno compilare le famiglie per avere un ampliamento della casistica”. Nel prossimo futuro, il progetto sul linguaggio si occuperà di approfondire altri due aspetti. “Studieremo ulteriormente la relazione tra genotipo e fenotipo linguistico” conclude la Prof.ssa D’Odorico “ovvero il collegamento tra il quadro genetico e il sintomo del ritardo nel linguaggio. Ma punteremo anche a individuare i fattori di co-‐morbidità (fenomeno per cui in una persona sono presenti due o più disturbi di origine diversa) o fattori esterni che possono influire sull’evoluzione del linguaggio, ad esempio le terapie riabilitanti e i sintomi presenti solo in alcuni pazienti come autismo e danni cerebrali”. “Esiste una straordinaria variabilità nello sviluppo delle competenze linguistiche da parte di bambini che hanno una storia clinica simile” spiega la Prof.ssa Laura D’Odorico “Lo studio punta a scoprire i fattori che favoriscono un adeguato sviluppo linguistico in alcuni bambini, in vista della possibile implementazione di programmi riabilitativi per chi mostra maggiori difficoltà”.
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STUDIO IPS SUL CROMOSOMA RING14
Responsabile Dott.ssa Anne Cherry, Università di Harvard Durata: 1 anno (2013) Costo: lavoro pro-bono-valore equivalente a circa 30.000€ Le cellule IPS, sono cellule che sono state geneticamente riprogrammate per farle ritornare ad uno stato cellulare staminale embrionale o semi-‐embrionale. Essenzialmente sono cellule completamente formate che sono manipolate in un modo tale da essere riportate allo stato iniziale di produzione della cellula, prima che le cellule individuali svolgano la loro funzione di tessuto (ad es., dito, fegato, occhio, cuore, ecc.). Pluripotente significa “molto potente”. Una volta in questo stato IPS, lo studio può riguardare un disturbo particolare, in questo caso Ring 14. Per il suo studio, Anne ha richiesto campioni di fibroblasti cutanei (cellule della pelle) alla Bio Banca Galliera. L’obiettivo iniziale dello studio era quello di trasformare queste cellule della pelle in cellule IPS, infatti, a seconda della patologia che si sta studiando, la storia abbastanza recente mostra che alcune cellule in una certa condizione sono state effettivamente trasformate in cellule IPS, mentre altre cellule in altra condizione, non hanno avuto successo e non sono state trasformate in cellule IPS. Fortunatamente questo studio ha raggiunto l’obiettivo di creare IPS da pazienti con Ring14. I vantaggi futuri legati a questo grande risultato sono potenzialmente eccezionali. Il vantaggio principale è che le cellule IPS possono crescere e riprodursi per sempre, fornendo letteralmente migliaia di cellule Ring 14 per studi ulteriori e futuri da parte di neuroscienziati, scienziati che studiano il cervello e i neuroni. Possono essere intrapresi studi per determinare come la creazione dell’anello
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colpisce le cellule di un paziente affetto da Ring 14. Con queste cellule IPS disponibili, i neuroscienziati saranno quindi in grado di studiare come il cromosoma Ring 14 si comporta in una cellula.
Il vantaggio potenziale maggiore della riprogrammazione riuscita dell’IPS e dello studio da parte della comunità neuroscientifica è la potenzialità di cure mirate per trattare i sintomi del Ring 14 (ad es. attacchi epilettici, capacità motorie, ritardo nello sviluppo, ecc.). Studiando il DNA le cure potrebbero essere prodotte o rese disponibili per ridurre le caratteristiche del Ring 14. Nel ricavare una terapia farmacologica efficace, i neuroscienziati possono indirizzare farmaci specifici direttamente alle cellule neuroniche IPS.
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BIOBANCA
Responsabile Dott.ssa Chiara Baldo Direttore Galliera Genetic Bank. Durata: dal 2009 in poi Costo: 4.000€ all’anno - Finanziato da Ring14 Italy Nella ricerca sulle sindromi rare spesso i fondi non sono l’unico problema. I ricercatori hanno bisogno di dati clinici e di campioni biologici per studiare queste malattie, che fino a prima di questo importante accordo scientifico non erano a loro disposizione. Le biobanche sono centri abilitati a conservare materiale genetico dei pazienti per renderli disponibili ai ricercatori di tutto il mondo. Dopo un attento esame l’Associazione si è orientata sul TGBN “Telethon Genetic Biobank Network” e, in particolare, sulla Biobanca ospitata presso l’Ospedale Galliera di Genova . Nel Dicembre del 2009 l’Associazione RING14 (prima associazione in Italia) ha stipulato un accordo con il TGBN per la presa in custodia dei campioni di sangue dei propri pazienti e per la condivisione di tali campioni con tutta la comunità scientifica internazionale. La raccolta di campioni nella BioBanca TGBN ha lo scopo di offrire tale materiale di studio a tutti i ricercatori interessati, affinché essi possano sviluppare nuove ricerche scientifiche. Per poter accedere ai campioni, i ricercatori devono presentare una precisa richiesta al “Galliera”, secondo parametri di accesso ben definiti dalla struttura e a garanzia e tutela dei pazienti. Attualmente, grazie al notevole lavoro svolto da Ring14 e alla preziosa collaborazione delle famiglie da tutto il mondo, più di 200 campioni biologici (sangue e cute) sono attualmente conservati presso la Bio Banca Galliera. Unitamente alla raccolta dei campioni di sangue l’Associazione ha raccolto tutti i dati clinici dei pazienti che sono raggruppati in una data base di sua proprietà consultabile previa richiesta formale all’Associazione. Unitamente a questa raccolta di campioni biologici l’Associazione è proprietaria di un Data Base in cui sono raccolti i dati clinici dei bambini utili a capire quali sintomi
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sono legati a queste sindromi, al fine di stimolare e sviluppare la ricerca transazionale in campo genetico e clinico e fornire ai medici informazioni preziose per una migliore cura di questi piccoli pazienti.
Dott.ssa Chiara Baldo Responsabile della Bio Banca Galiera Nel 2009 RING14 e il “Telethon Network of Genetic Biobank” hanno firmato un importante accordo, primo in Italia. Di che accordo si tratta e quali sono gli obiettivi della collaborazione? L’accordo firmato nel 2009 definisce i termini di una collaborazione tra l’Associazione RING14 e il Network Telethon di Biobanche Genetiche per la costituzione di una collezione di campioni biologici e dati clinici allegati derivati da soggetti affetti da alterazioni del cromosoma 14 e da loro familiari. L’obiettivo di tale accordo è accentrare in una rete di Biobanche qualificate i campioni biologici di persone affette da malattie rare, come le sindromi del cromosoma 14, al fine di metterli a disposizione della comunità scientifica internazionale e quindi di fornire un supporto a ricerche mirate per l’identificazione di nuove possibilità diagnostiche e terapeutiche.
Quali sfide attendono la ricerca in questo campo e quali speranze per il futuro? Le Biobanche avranno un ruolo sempre più importante nel futuro, in particolare come supporto per la ricerca traslazionale e nella collaborazione con le industrie farmaceutiche per lo sviluppo di terapie innovative. Tale ruolo è ancora più importante nel campo delle malattie rare, in cui una stretta collaborazione tra associazioni di pazienti, Biobanche e comunità scientifica è necessaria per evitare una frammentazione nella raccolta di questi preziosi campioni biologici, per ottenere collezioni di una numerosità significativa a supporto di un’attività di ricerca mirata a sviluppare terapie innovative per tali patologie.
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SINDROME RING14: VERSO UNA DETTAGLIATA CORRELAZIONE TRA GENOTIPO E FENOTIPO
Responsabile Prof.ssa Orsetta Zuffardi, Docente di Genetica presso l’Università di Pavia. Durata: 2 anni (2014 - 2015) Costo: 118.000€ - Finanziato da: Telethon Intendiamo studiare soggetti con delezione 14q terminale o con anello del cromosoma 14 [r(14)]. Come per molte altre delezioni cromosomiche subtelomeriche, il fenotipo causato dalle delezioni terminali 14q sta emergendo molto lentamente. Abbiamo la possibilità di studiare un numero significativo di individui affetti grazie all’Associazione Ring14, utilizzando le migliori tecniche molecolari per arrivare ad una correlazione genotipo-fenotipo dettagliata. Intendiamo chiarire un apparente paradosso per cui i pazienti con r(14) avrebbero un fenotipo più grave di pazienti con delezioni terminali apparentemente di dimensioni maggiori di quelle presenti negli anelli. La gravità del fenotipo della sindrome da r(14) è essenzialmente dovuta ad epilessia intrattabile e ricorrente, spesso con più episodi al giorno. Dai pochi casi adeguatamente analizzati, questa condizione sembra essere assente quando la delezione di 14q distale è presente in cromosomi lineari. La situazione è paragonabile a quella dell’epilessia associata a cromosomi del 20 ad anello. Noi ipotizziamo che la grave condizione presente in pazienti con r(14), possa essere causata da una perdita minima della regione 14q distale che abbia tuttavia un effetto regolatore su un gene o dei geni a monte che sarebbero così espressi eccessivamente. Il nostro approccio è quello di testare i DNA di casi con 22 delezioni distali lineari e 33 anelli con piattaforme mirate ad alta risoluzione per array-CGH sequenziando successivamente con sequenziamento di nuova generazione le ultime 6 Mb di 14q. Grazie all’analisi del da-
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tabase clinico istituito dall’Associazione Ring 14 ed attualmente in via di definizione saremo in grado di eseguire correlazioni genotipo-fenotipo molto dettagliate permettendo così di identificare le caratteristiche clini-
che di pazienti con delezione di 14q distale. Dovremmo così definire se l’epilessia sia essenzialmente legata alla perdita di una precisa regione di 14q. Inoltre cercheremo di effettuare l’analisi di espressione sulle linee cellulari linfoblastoidi di pazienti r(14) e di controlli per testare ogni possibile sovraespressione di geni del 14q distale. Infine, vorremmo imparare a ottenere cellule neuronali da cellule staminali pluripotenti ottenute dalle cellule nucleate del sangue. L’idea è provare in vitro dei farmaci in grado di attenuare/guarire l’epilessia ma di fatto il problema è molto complicato perché occorrerebbe innanzitutto chiarire che tipo di neuroni si debbano utilizzare, come si possa identificare la patologia a livello cellulare e come si possa capire che la patologia migliora sotto l’effetto di un certo farmaco. In conclusione, trovare la causa genetica / epigenetica che porta alla epilessia è il primo passo per rendere possibile la progettazione di farmaci ritagliati.
Prof.ssa Orsetta Zuffardi Responsabile della Ricerca Da quali presupposti nasce la ricerca da lei
spondenti alterazioni fenotipiche senza esclu-
seguita?
dere, al momento, che la comparsa di alcuni
Dalla conoscenza dell’Associazione RING14 On-
sintomi nei pazienti con l’anello siano dovute a
lus attraverso la sua Presidente Stefania Azzali e
alterazioni dell’espressione di geni del 14q, piut-
da una lunga esperienza di studi di correlazio-
tosto che alla loro delezione.
ne genotipo-fenotipo in soggetti con anomalie
Quale sarà l’aspetto più complesso da affron-
cromosomiche.
tare?
Nel dettaglio, che tipo di contributo apporte-
L’eventuale analisi di espressione. Idealmente
rà la sua esperienza?
occorrerebbe trasformare le cellule nucleate del
Definire in un numero significativo di casi se vi
sangue dei vari pazienti in cellule neuronali (iPS:
siano differenze fenotipiche fra soggetti con de-
induce pluripotent Stem Cells) per capire, rispet-
lezioni distali 14q e soggetti con cromosoma 14
to a opportuni controlli, eventuali alterazioni nei
ad anello. Da analisi preliminari, i soggetti con il
pattern di espressione. La complicazione non
cromosoma ad anello soffrirebbero di epilessia
sta tanto nell’ottenere le cellule neuronali, che
ricorrente al contrario dei soggetti con delezioni
comunque potrebbe non essere una passeg-
comparabili della regione distale di 14q.
giata, ma nel capire che tipo di neuroni occorre
Qual è il risultato principale che spera di ot-
ottenere attraverso meto-
tenere?
dologia iPS.
Una precisa correlazione fra geni deleti e corri-
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Associazione Internazionale Ring14 ONLUS Via Lusenti 1/1 42121 Reggio Emilia - Italy tel. e fax +39 0522 421037 info@ring14.it | www.ring14.org C.F. 91105800352
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2
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3
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