Cardio Oncología en cáncer de mama y en cáncer de próstata

CARDIO ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA Editor - Autor Enrique Ruiz Mori Jr. Las Gaviotas 165, Surquillo, Lima, Perú. cruizm@usmp.pe 1° Edición: LIma, Mayo 2021 Tiraje 250 ejemplares Hecho el Depósito Legal en la Biblioteca Nacional del Perú. N° 2021-04648 ISBN N° 978-612-00-6313-2 Se terminó de imprimir en Mayo 2021 en CORPORACION GRAFICA UNIVERSAL S.A.C. RUC.20544680081 Pro. Mariscal Nieto Nro. 168 Los Sauces (Cruce Av. las Torres con Mariscal Nieto) Ate Telefono: (+511) 637 2474 Esta publicación no puede ser reproducida o transmitida total o parcialmente por cualquier medio, electrónico ni mecánico, sin el permiso por escrito por el autor.

CONTENIDO

CONTENIDO

AUTORES

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FOREWORD/PRÓLOGO 5

PRESENTACIÓN 7 SECCIÓN I: GENERALIDADES Capítulo 1: Situación actual del cáncer Capítulo 2: Supervivencia del cáncer, una solución o un nuevo problema SECCIÓN II: CÁNCER DE MAMA Capítulo 3: Epidemiología del Cáncer de Mama Capítulo 4: Tratamiento del Cáncer de Mama Capítulo 5: Mecanismos de cardiotoxicidad del tratamiento farmacológico del Cáncer de Mama Capítulo 6: Estratificación del riesgo y seguimiento por Antraciclinas Capítulo 7: Estratificación del riesgo y seguimiento por Trastuzumab Capítulo 8: Cardioprotección en Cáncer de Seno Capítulo 9: Arritmias por el tratamiento del Cáncer de Mama Capítulo 10: Cardiopatía inducida por Radiación Capítulo 11: Radioterapia Moderna, optimizando la Cardiotoxicidad

9 17 28 36 62 72 81 99 107 119 133

SECCIÓN III: CÁNCER DE PRÓSTATA Capítulo 12: Epidemiología del Cáncer de Próstata Capítulo 13: Tratamiento del Cáncer de Próstata Capítulo 14: Terapia supresora de andrógenos en Cáncer de Próstata y Riesgo Cardiovascular Capítulo 15: Sindrome de Takotsubo y Cáncer Capítulo 16: Tratamiento de la Hipertensión Arterial en pacientes con Cáncer de Próstata Capítulo 17: Trombosis y Terapia del Cáncer

210 223

SECCIÓN IV: CARDIOPROTECCIÓN Capítulo 18: Unidades de Cardio-Oncología Capítulo 19: Rehabilitación Cardiaca en Cardio-Oncología Capítulo 20: Enfermería en la Práctica de Cardio-Oncología

237 255 266

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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AUTORES

AUTORES DR. JULIO ABUGATTAS SABA

Doctor en Medicina Profesor Auxiliar del Departamento de Clínicas Quirúrgicas de la UPCH, Médico Asistente del Departamento de Mamas y Tejidos Blandos del INEN , Past Presidente de la Sociedad Peruana de Cancerología, Past Presidente de la Sociedad Peruana de Mastología

DRA. LEONOR E. AYALA BUSTAMANTE

Médico Cardiólogo Asistente del Servicio de Cardiología del INEN Cardióloga Clínica Ricardo Palma

DR. JORGE VICENTE BURGOS BUSTAMANTE Médico Cardiólogo Profesor de la Faculta de Medicina de la USMP

SANDRA N. CORDOVA MADERA MD

Research Fellow Departamento de Medicina Cardiovascular Mayo Clinic, Rochester MN. USA

DR. RUBÉN DEL CASTILLO PACORA Médico Radio-Oncólogo AUNA

DRA. GINA GONZÁLEZ ROBLEDO

Especialista en cardiología e insuficiencia cardiaca Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá , Profesora asociada de la Universidad de Los Andes y Universidad El Bosque Estudios avanzados en insuficiencia cardiaca, Hospital Universitario de Zurich

DR. JORGE J. HORNA ESPINOZA

Médico Cirujano General y Oncólogo Experto en Prevención, Detección y Diagnóstico del Cáncer, Asistente del Centro Asistencial de Prevención, Detección y Diagnóstico del Cáncer; del Departamento de Promoción de la Salud, Prevención y Control Nacional del Cáncer del INEN, Lima, Perú.

DRA. MÓNICA JARAMILLO JARAMILLO

Especialista en Medicina Interna y Cardiología Clínica Máster en Insuficiencia Cardiaca, Profesor Asociado de La Universidad de los Andes, Cardiólogo Institucional del Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Presidente del Capítulo de Cardio-Oncología de la Sociedad Colombiana de Cardiología

DR. JOFFRE LARA TERÁN

Cardiólogo Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Universidad Nacional Autónoma de México.

Fellow de la Unidad de Cuidado Coronario en el Instituto de Corazón de Montreal. Canadá, Jefe del Servicio de Cardiología - Hospital Juan Tanca Marengo Guayaquil, Ecuador, Vicepresidente Sociedad Ecuatoriana de Cardiología Núcleo del Guayas, Past President del Colegio Panamericano de Endotelio y de la Sociedad Ecuatoriana de Aterosclerosis y Endotelio, Profesor de Postgrado de Cardiología Universidad Espíritu Santo, Guayaquil

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AUTORES

DR. JAVIER MANRIQUE HINOJOSA

Cirujano Oncólogo Master en Oncología Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Madrid, Coordinador de la Escuela de Excelencia para la Prevención del Cáncer de Mama del INEN, Director Ejecutivo de Promoción de la Salud, Prevención y Control Nacional del Cáncer del INEN

DR. LUIS MAS LÓPEZ

Médico Oncólogo Presidente de la Sociedad Peruana de Cancerología, Departamento de Oncología Médica, INEN, Lima, Perú Departamento de Oncología Médica Oncosalud - AUNA

ALEJANDRA MEZA CONTRERAS

Alumna de Medicina Humana de la Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (UPC).

Lima, Perú.

DR. LUIS MEZA MONTOYA

Médico Cirujano General y Oncólogo, Médico Cirujano Urólogo, Presidente de la Asociación Peruana para el Estudio de Cáncer Urológico (APECU) Médico Asistente del Departamento de Urología INEN, Lima, Perú

DRA. ZAIDA MORANTE CRUZ

Médico Oncólogo. Departamento de Medicina Oncológica, INEN. Médico Oncólogo, Departamento de Medicina Oncológica, ONCOSALUD - AUNA, Médico Investigador, AUNA - Ideas

DR. CARLOS MORANTE DEZA

Urólogo Oncólogo, Departamento de Urología Oncológica, INEN Urólogo Oncólogo, Departamento de Urología Oncológica, ONCOSALUD - AUNA

DRA. STEFANIE MUNDNICH

Médico Cardióloga Master en Cardio-Oncología, Directora de la Fundación Cardio-Onco, Chile

LIC. ADRIANA NAVARRO GÓMEZ

Licenciada en Enfermería Especialista en Oncología Enfermera del Servicio de Cardiología del INEN

DRA. SILVIA NECIOSUP DELGADO

Oncología Clínica Presidenta de la Sociedad Peruana de Oncología Médica, Departamento de Oncología Médica, INEN, Lima, Perú, Dirección de Medicina INEN

DR. ROBERTO PAZ MANRIQUE

Cirujano Oncólogo - Coordinador Médico, Gerencia de Gestión de la Salud ONCOSALUD - AUNA

JUAN A. QUINTERO MARTÍNEZ MD

Research Fellow Departamento de Medicina Cardiovascular Mayo Clinic Rochester MN. USA

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AUTORES

DR. EDGAR QUISPE SILVESTRE

Médico Cardiólogo especialista en ecocardiografía avanzada Médico Asistente del Servicio de Cardiología del INEN Cardiólogo Clínica Ricardo Palma

DR. ROWEL ROLANDO RIVAS FLORES

Médico Cardiólogo Asistente del Servicio de Cardiología del INEN

DRA. PAMELA ROJO SÁNCHEZ

Médico Cardiólogo Jefe Departamento Cardiología Clínica Dávila - Santiago de Chile, Presidenta del Comité de Acreditación, Sociedad Chilena de Cardiología

DR. ENRIQUE RUIZ MORI

Médico Cardiólogo Jefe del Servicio de Cardiología del INEN, Profesor de Pre y Post-Grado de la Facultad de Medicina de la USMP, Presidente de la Sociedad Peruana de Cardiología

DR. GUSTAVO SARRIA BARDALES

Médico Radiólogo Sub-Jefe Institucional del INEN, Past Presidente de la Sociedad de Mastología y Radioterapia del Perú, Profesor de Radioterapia de la UPCH y USMP

DR. GUILLERMO VALENCIA MESÍAS Oncología Clínica Departamento de Oncología Médica INEN, Lima, Perú

DR. VICENTE VILLACRESES PALOMEQUE

Cardiólogo Clínico, ExJefe del Servicio de Cardiología del Hospital Oncológico “Julio Villacreces Colmont”, Portoviejo.

Ecuador, Past Presidente de la Sociedad Ecuatoriana de Cardiología. Capítulo Manabi

HÉCTOR R. VILLARRAGA MD

Profesor Asociado de Medicina Departamento de Medicina Cardiovascular Mayo Clinic Rochester MN. USA

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

FOREWORD/PRÓLOGO

FOREWORD Over the last 20 years the survival rate of cancer patients has significantly increased due to the terrific progresses of modern cancer therapy. To achieve these results, however, a considerable price has been paid in terms of side effects associated with intensive anticancer treatments. Moreover, due to the increasing number of long-term cancer survivors, the ageing of the population, as well as the increased incidence and prevalence of oncologic and cardiovascular diseases, the number of patients presenting oncologic and cardiologic comorbidities are increasing. Accordingly, there is a rapidly growing need for a comprehensive and proficient management of patients in whom the two comorbidities exist, in order to provide the optimal treatment in every situation, and to avoid the possibility that the development of the second disease does not lead to a reduction of therapeutic opportunities for the patient.

A new discipline, Cardio-Oncology, has been created to deal with this need. Its aim is to investigate new strategies, collect new evidence-based indications, and develop interdisciplinary expertise in order to manage this growing category of patients. Due to the scarcity of evidence-based indications and to the urgent need for expertise in this setting, Cardio-Oncology represents a novel, topical research and clinical field, largely unexplored.

Clinicians and researchers have the ambitious task of investigating this setting and outlining new evidence-based guidelines. Twenty-eight Professors from Latin America have been called to collect and share in this book their experience in this new medicine field. This had represented a big challenge for the involved cardiologists, oncologists, radiation therapists, and nurses and - at the same time - a very stimulating incentive.

DANIELA CARDINALE, MD, PhD Director of the Cardioncology Unit European Institute of Oncology Milan, Italy

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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FOREWORD/PRÓLOGO

PRÓLOGO En los últimos 20 años, la tasa de supervivencia de los pacientes con cáncer ha aumentado significativamente debido a los tremendos avances de la terapia moderna contra el cáncer. Sin embargo, para lograr estos resultados, se ha pagado un precio considerable en términos de efectos secundarios asociados con los tratamientos intensivos contra el cáncer. Además, debido al creciente número de sobrevivientes de cáncer a largo plazo, el envejecimiento de la población, así como la mayor incidencia y prevalencia de enfermedades oncológicas y cardiovasculares, está aumentando el número de pacientes que presentan comorbilidades oncológicas y cardiológicas. En consecuencia, existe una necesidad cada vez mayor de un manejo integral y competente de los pacientes en los que existen las dos comorbilidades, con el fin de proporcionar el tratamiento óptimo en cada situación y evitar la posibilidad de que el desarrollo de la segunda enfermedad no conduzca a una reducción de las oportunidades terapéuticas para el paciente.

Se ha creado una nueva disciplina, la Cardio-Oncología, para hacer frente a esta necesidad. Su objetivo es investigar nuevas estrategias, recopilar nuevas indicaciones basadas en la evidencia y desarrollar experiencia interdisciplinaria para manejar esta creciente categoría de pacientes. Debido a la escasez de indicaciones basadas en la evidencia y a la urgente necesidad de experiencia en este ámbito, la Cardio-Oncología representa un campo clínico y de investigación novedoso y de actualidad, en gran parte inexplorado.

Los médicos y los investigadores tienen la ambiciosa tarea de investigar este entorno y delinear nuevas pautas basadas en la evidencia. Veintiocho profesores de América Latina han sido convocados para recopilar y compartir en este libro su experiencia en este nuevo campo de la medicina. Esto había representado un gran desafío para los cardiólogos, oncólogos, radioterapeutas y enfermeras involucrados en esta publicación científica y, al mismo tiempo, un incentivo muy estimulante.

Dra. DANIELA CARDINALE Director de la Unidad de Cardio-Oncología Instituto Europeo de Oncología Milán, Italia

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

PRESENTACIÓN

PRESENTACIÓN La Cardiotoxicidad en los pacientes oncológicos está relacionado con los factores de riesgo cardiovascular, enfermedad cardiovascular preexistente y la terapia oncológica; esta condición clínica conlleva a un incremento de la morbimortalidad cardiovascular del superviviente de cáncer, supervivencia que se ha incrementado en los últimos años gracias al diagnóstico precoz y a las modernas terapias oncológicas; permitiendo finalmente que se desarrolle una nueva subespecialidad de la cardiología: la Cardio-Oncología.

La Cardio-Oncología es la encargada de identificar a los pacientes de alto riesgo de cardiotoxicidad, diagnosticar tempranamente el daño miocárdico, monitorear durante el post-tratamiento antineoplásico y mejorar su pronóstico cardiovascular; todo ello con el objetivo de asegurar un tratamiento oncológico más seguro en el paciente con cáncer. Este amplio y coordinado trabajo integra a oncólogos, hematólogos, cardiólogos, especialistas afines y personal de enfermería en la Unidades de Cardio-Oncología.

Sin embargo al ser una nueva disciplina es necesario establecer su campo de acción, delimitar la labor de cada uno de los protagonistas y difundir el marco teórico producto de los ensayos clínicos. Por ello este esfuerzo editorial busca ser una herramienta más para el profesional de la salud que se desenvuelve en el campo de Cardio-Oncología.

Si bien la Cardiotoxicidad surgió inicialmente como consecuencia de los efectos tóxicos de las antraciclinas sobre la función cardiaca, ahora este concepto se ha ampliado hacia la enfermedad coronaria, hipertensión arterial, arritmias, etc.,abarcando desde el aspecto macroclínico para finalmente llegar a la biología molecular, entendiendo así la fisiopatología y llegar a un tratamiento dirigido e individualizado.

Entendiendo que las fronteras de la Cardio-Oncología cada vez es más amplia, en este texto se ha buscado abordar los dos cánceres más frecuentes de la región sudamericana, como son el cáncer de mama en la mujer y el de próstata en el hombre; a fin de sensibilizar y profundizar al personal médico y de enfermería la trascendencia que tiene en el momento actual la Cardio-Oncología en buscar que los pacientes oncológicos reciban sus tratamientos en un marco de mayor seguridad, que integra la labor del médico como del personal de enfermería.

Esta obra se divide en cuatro secciones, el primero que muestra la realidad del cáncer y su supervivencia, la segunda en donde se desarrolla el cáncer de mama y en el tercero el cáncer de próstata, ambas secciones busca mostrar sus respectivos tratamientos y como ellos pueden desencadenar la cardiotoxicidad; presentando las situaciones en que el oncólogo debe derivar al paciente para el cardiólogo, quien a la vez debe estar capacitado para brindar el tratamiento y seguimiento respectivo. En la última sección se destaca la importancia de una Unidad de Cardio-Oncología, el papel que tiene actualmente la rehabilitación en este nuevo campo y el rol que brinda el personal de enfermería en los pacientes cardio-oncológicos.

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PRESENTACIÓN

Finalmente deseo agradecer a cada uno de los autores que han participado en la redacción de los veinte capítulos de esta edición, quienes han hecho un alto en su actividad profesional para investigar y transmitir su experiencia y conocimiento en Cardio-Oncología, cumpliendo una labor primordial que tiene la medicina desde sus orígenes, que es la de educar y capacitar.

Dr. Enrique Ruiz Mori Autor – Editor Presidente de la Sociedad Peruana de Cardiología

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CAPÍTULO 1: SITUACIÓN ACTUAL DEL CÁNCER

SITUACIÓN ACTUAL DEL CÁNCER (COMO PROBLEMA DE SALUD, TANTO MUNDIAL COMO EN SUDAMÉRICA Y PERÚ) DRA. SILVIA NECIOSUP DR. GUILLERMO VALENCIA MESÍAS DR. LUIS MAS LÓPEZ SITUACIÓN DEL CÁNCER A NIVEL MUNDIAL Las enfermedades cardiovasculares y el cáncer son las enfermedades que mayor morbilidad y mortalidad ocasionan en el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial, y es considerado un grave problema de salud pública. Para el año 2018, la OMS estima que el cáncer es responsable de 9.6 millones de muertes. De manera general, cerca de 1 de cada 6 muertes es debido al cáncer. Esta tendencia va en aumento, principalmente en los países en vías de desarrollo (70% de muertes ocurre en países de medianos y bajos ingresos). Se ha demostrado que 1/3 de las muertes por cáncer son debido a 5 hábitos o estilos de vida: alto índice de masa corporal, disminución de ingesta de frutas y vegetales, disminución de actividad física, tabaquismo e ingesta de alcohol (1). De todas ellas, el tabaco es el factor de riesgo más importante para cáncer, siendo responsable de aproximadamente el 22% de muertes por cáncer (2), mientras que las infecciones que causan cáncer (como hepatitis y papiloma virus humano) son responsables de hasta el 25% de casos de cáncer en países de medianos y bajos ingresos (3). Asimismo, la presentación del cáncer en estadíos avanzados y la falta de acceso a los servicios de salud son cada vez más comunes. En el 2017, sólo el 26% de los países de bajos ingresos reportaron acceso a servicios de Patología en el sector público, y más del 90% de los países desarrollados reportan accesibilidad a los servicios de salud comparado con menos del 30% en los países en vías de desarrollo. Otro factor que impacta en el cáncer es el factor económico. El costo total anual de cáncer para el año 2010 fue estimado en aproximadamente $ 1.16 trillones (4). De igual forma, las políticas de salud son ineficientes: sólo 1 de cada 5 países en vías de desarrollo tiene la data y logística suficiente para impulsar políticas de salud contra el cáncer (5).

Incidencia y mortalidad por tipos de cáncer.

La OMS para el año 2021 señala que los cánceres más comunes a nivel mundial son: pulmón (2.09 millones), mama (2.09 millones), colorrectal (1.80 millones), próstata (1.28 millones), piel (no melanoma) (1.04 millones) y estómago (1.03 millones). Los cánceres más comunes que ocasionan mortalidad a nivel mundial son: pulmón (1.76 millones), colorrectal (862,000), estómago (783,000), hepático (782,000) y mama (627,000)(1).

Según los datos de Globocan sobre todos los tipos de cáncer, se han estimado para el año 2020 un total de 19 292 789 nuevos casos (en ambos sexos, todas las edades),

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CAPÍTULO 1: SITUACIÓN ACTUAL DEL CÁNCER

siendo los tres cánceres más frecuentes el cáncer de mama (11.7%), pulmón (11.4%) y colorrectal (10%). Respecto a mortalidad (ambos sexos, todas las edades), se ha estimado un total de 9 958 133 muertes, siendo los tres cánceres más mortales el cáncer de pulmón (18%), colorrectal (9.4%) e hígado (8.3%) (6) (Figura 1). Según continentes, la mayor incidencia de nuevos casos de cáncer se observa en Asia (49.3%), seguido de Europa (22.8%), Norteamérica (13.3%), Sudamérica (7.6%) y África (5.7%). Asimismo, la mayor mortalidad corresponde a Asia (58.3%), seguido de Europa (19.6%), Sudamérica (7.2%), África (7.1%) y en última posición Norteamérica (7%)(Figura 2)(6).

Número de casos nuevos en 2020, ambos sexos y todas las edades Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages

Número de muertes en 2020, ambos sexos y todas las edades Estimated number of deaths in 2020, worldwide, both sexes, all ages

Breast

Lung

2 261 419 (11.7%)

1 796 144 (18%)

Lung

2 206 771 (11.4%)

Other cancers 3 932 768 (39.5%)

Colorectum

Other cancers

935 173 (9.4%)

8 879 843 (46%)

Colorectum 1 931 590 (10%)

Liver

830 180 (8.3%)

Prostate

1 414 259 (7.3%)

Stomach

Pancreas

1 089 103 (5.6%)

Cervix uteri 604 127 (3.1%)

Stomach

466 003 (4.7%)

Liver

768 793 (7.7%)

Oesophagus 544 076 (5.5%)

905 677 (4.7%)

Total : 19 292 789

ce: Globocan 2020 duction: Global Cancer ory (http://gco.iarc.fr)

Breast

684 996 (6.9%)

Total : 9 958 133 Data source: Globocan 2020 Graph production: Global Cancer Observatory (http://gco.iarc.fr)

Figura 1: Incidencia y mortalidad de todos los tipos de cáncer. 2020 Fuente: All cancers. Cancer fact sheets. International Agency for Research on Cancer.

Globocan 2020.

Número de nuevos casos en 2020, todos los cánceres, ambos sexos y todas las edades

Número de muertes en 2020, todo los cánceres, ambos sexos y todas las edades

Estimated number of new cases in 2020, all cancers, both sexes, all ages

Estimated number of deaths in 2020, all cancers, both sexes, all ages

Oceania Africa

Oceania

254 291 (1.3%)

69 354 (0.70%)

Northern America

1 109 209 (5.7%)

699 274 (7%)

Africa

1 470 274 (7.6%)

711 429 (7.1%)

713 414 (7.2%)

Northern America 2 556 862 (13.3%)

Asia

9 503 710 (49.3%)

Asia

5 809 431 (58.3%)

Europe

1 955 231 (19.6%)

Europe

4 398 443 (22.8%)

Total : 19 292 789

e: Globocan 2020 uction: Global Cancer y (http://gco.iarc.fr)

Total : 9 958 133 Data source: Globocan 2020 Graph production: Global Cancer Observatory (http://gco.iarc.fr)

Figura 2: Incidencia y mortalidad de todos los tipos de cáncer por continentes. 2020 Fuente: All cancers. Cancer fact sheets. International Agency for Research on Cancer.

Globocan 2020.

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CAPÍTULO 1: SITUACIÓN ACTUAL DEL CÁNCER

La Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) ha estimado para el año 2021 unos 1´898,160 nuevos casos de cáncer y 608 570 muertes por cáncer en los Estados Unidos.

La tasa de muerte por cáncer ha estado en aumento desde el siglo XX, y desde esa fecha ha estado en caída de manera continua (desde el pico en 1991 hasta el año 2018), resultando en un descenso de 31%, que se traduce en un aproximado de 2.9 millones menos de casos de muerte por cáncer. Este progreso ha sido impulsado por la disminución de las tasas de mortalidad de los 4 cánceres principales en Estados Unidos (pulmón, colorrectal, mama, próstata) debido a los avances de detección temprana, tratamiento médico, así como la reducción del tabaquismo. En la última década (2008 - 2017), la reducción fue menor para cáncer de mama y colorrectal femeninos, y se detuvo en el cáncer de próstata, mientras que hubo una mayor reducción para el cáncer de pulmón (un descenso de casi la mitad de la mortalidad total desde 2014 - 2018). Un dato adicional a señalar es la disminución dramática de mortalidad para el melanoma de piel (debido a la administración de nuevas terapias para la enfermedad metastásica) de 5% - 6% anual en personas mayores de 65 años (en este grupo de edad las tasas estaban aumentando antes del 2013) y un aumento rápido en la sobrevida para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (de 34% en 2009 - 2010 a 42% en 2015 - 2016) con un incremento de 5% - 6% para cada estadio clínico. Si bien la sobrevida de NSCLC permanece en 14% - 15%, la mejora en el tratamiento aceleró el progreso del cáncer de pulmón y ocasionó una caída record en la mortalidad general comparado con otros cánceres (7).

SITUACIÓN DEL CÁNCER DE MAMA A NIVEL MUNDIAL A nivel mundial, Globocan 2020 ha estimado una incidencia de 2´261,419 nuevos casos de cáncer de mama (ambos sexos, todas las edades) ocupando el primer lugar de incidencia, con 11.7%. Respecto a mortalidad, se calcula unas 684 996 muertes (correspondiente al quinto lugar, con 6.9% del total). Según continentes, la incidencia es mayor en Asia (45.4%), seguido de Europa (23.5%), Norteamérica (12.5%), Sudamérica (9.3%) y África (8.3%). La mortalidad por continentes es más frecuente en Asia (50.5%), seguido de Europa (20.7%), África (12.5%), Sudamérica (8.5%) y Norteamérica (7.1%) (6).

En Estados Unidos, el cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres y la segunda causa de muerte por cáncer (sólo es superado por el cáncer de pulmón).

ASCO ha estimado que para el año 2020 unos 279,000 americanos serán diagnosticados de cáncer de mama y 42,690 morirán por la enfermedad en Estados Unidos (1).

La incidencia del cáncer de mama se ha incrementado desde la introducción del screening con mamografía y continúa aumentando con el envejecimiento de la población. En la mayoría de países occidentales la tasa de mortalidad ha disminuido en los últimos años, principalmente por una mejora en el tratamiento y detección más temprana. No obstante, el cáncer de mama sigue siendo la principal causa de muerte en Europa y el mundo, aunque la mortalidad por cáncer de pulmón en mujeres está superando al cáncer de mama en algunos países (8).

En el escenario de enfermedad avanzada (ABC), ésta sigue siendo considerada una enfermedad incurable, aunque tratable, con una mediana de sobrevida global de 3 años y una tasa de sobrevida a los 5 años de 25% (9,10), incluso en países sin mayores problemas de accesibilidad. La sobrevida en ABC está fuertemente relacionada al subtipo, siendo el subtipo ABC HER2 (+) donde se han visto mayores avances de tratamiento médico (11). Los resultados también están relacionados al adecuado acceso a los sis-

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 1: SITUACIÓN ACTUAL DEL CÁNCER

temas de salud, no sólo incluyendo los medicamentos más efectivos, sino contar con servicios especializados, un equipo multidisciplinario, implementación de guías de práctica clínica, servicios de Patología, Radiodiagnóstico y Radioterapia de alta calidad (12).

SITUACIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA A NIVEL MUNDIAL A nivel mundial, Globocan 2020 ha estimado 1´414,259 nuevos casos de cáncer de próstata (ocupando el cuarto lugar de incidencia, con 7.3% de los casos) y con 375,304 muertes (octavo lugar, 3.8% del total de casos) (6). La incidencia según continentes es mayor en Europa (33.5%) comparado con Norteamérica (16.9%) y Sudamérica (15.2%). Respecto a la mortalidad, es mayor en Asia (32.1%), seguido de Europa (28.8%) y Sudamérica (15.3%) (6).

Se ha estimado que 191,930 nuevos casos de cáncer de próstata serán diagnosticados en los Estados Unidos en el 2020, y esto corresponde a un 21% de nuevos casos en los varones (7). La tasa de mortalidad ajustada por edad por cáncer de próstata se ha reducido entre los años 1993 - 2017, pero se ha mantenido estable en los últimos años. Se ha calculado que el cáncer de próstata tendrá para el año 2020 un estimado de 33,330 muertes (10.4% de muertes por cáncer en varones en los Estados Unidos).

La tasa de mortalidad, que ha estado en descenso, se ha estabilizado en las 2 últimas décadas, sugiriendo que las políticas de salud sobre detección temprana y tratamiento han impactado en la sobrevida (13,14). No obstante, la incidencia y mortalidad se ha incrementado en los últimos años, con un incremento de muertes por cáncer de próstata desde un estimado de 26,730 en el 2017 a 31,620 en 2019 (15).

La incidencia de enfermedad metastásica se ha incrementado, y así como la incidencia y mortalidad, estos aumentos pueden estar influenciados por el descenso de screening, biopsias, diagnóstico de cáncer de próstata localizado, y prostatectomía radical (16).

SITUACIÓN DEL CÁNCER EN SUDAMÉRICA Según la Organización Panamericana de la Salud (OPS), el cáncer es una de las principales causas de mortalidad en las Américas, representando la segunda causa más común de muerte, luego de las enfermedades cardiovasculares. Se reportó que el año 2008, el cáncer causó 1.2 millones de muertes (45% en América Latina y el Caribe), y se ha estimado una mortalidad de 2.1 millones para el año 2030. Los cálculos indican aumentos del 72% en la incidencia de cáncer y del 78% en la mortalidad de los varones entre 2012 - 2030, y para las mujeres las tasas son del 62% y 74%, respectivamente. Estos aumentos de las tasas de incidencia, acompañados de unas tasas de mortalidad particularmente altas en comparación con otras regiones a nivel mundial, revelan la magnitud del cáncer como problema en América Latina y el Caribe (17). Asimismo, se menciona que un 30% del total de casos podrían prevenirse con la reducción o cese de algunos factores de riesgo (como el tabaquismo, alcoholismo, hábitos dietéticos no saludables, sedentarismo, entre otros). La región enfrenta una “doble carga”, con altas tasas de cánceres relacionados a infecciones (como cérvix, estómago, hígado) y un incremento de cánceres relacionados a estilos de vida (mama, próstata, colorrectal) (18).

Un análisis de la situación y tendencias en la incidencia y mortalidad por cáncer en Sudamérica, América Central y el Caribe (según datos de Globocan obtenido de 31 países), mostró que en el año 2012 se estimaron casi 1.1 millones de nuevos casos de cáncer al

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 1: SITUACIÓN ACTUAL DEL CÁNCER

año y 500 000 muertes (y se espera que se dupliquen estas cifras para el año 2030), con variaciones importantes entre los distintos países. Los cánceres más frecuentes fueron: mama, próstata, colorrectal y pulmón; los cánceres de estómago y cérvix fueron más prevalentes en países menos desarrollados. También se observaron tendencias de incremento en cáncer de próstata, mama y colorrectal. Las tendencias de mortalidad para cáncer de pulmón fueron diferentes entre varones y mujeres, y la mortalidad para cáncer de cérvix y estómago ha disminuido. Para el año 2030 se espera un aumento de 66% de estos cánceres. En conclusión, los diferentes patrones y tendencias de cáncer reflejan la situación sociodemográfica de la región, generando un gran desafío a los sistemas de salud por el incremento de casos de cáncer en América Latina (19).

Otro análisis de tendencias del cáncer en Sudamérica y América Central (2016), mostró resultados similares en relación a la variación de tipos de cáncer entre los países de la región. Las incidencias de cánceres más frecuentes fueron: próstata, pulmón, mama, cérvix, colorrectal y estómago. Estos cánceres fueron también las primeras causas de mortalidad por cáncer. Los países con más ingresos en la región tuvieron una alta incidencia de cáncer de próstata y mama, mientras que los países con ingresos medios y bajos tuvieron una alta incidencia de cáncer de estómago y cérvix. Entre los países, Brasil, Guyana Francesa, Uruguay y Argentina tuvieron la mayor incidencia de cáncer, mientras que Uruguay, Cuba, Argentina y Chile la mayor mortalidad. La incidencia de cáncer colorrectal, próstata y tiroides se incrementó en Argentina, Brasil, Chile y Costa Rica desde 1997 - 2008, mientras que el cáncer de pulmón, estómago, y cérvix han disminuido en estos países (20).

SITUACIÓN DEL CÁNCER EN PERÚ A nivel local, según el registro de cáncer de Lima Metropolitana 2010 - 2012, elaborado por el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), muestra que esta enfermedad varía geográficamente entre una región y otra en el mismo país, por lo que se realizó un registro de base poblacional (útil para establecer el comportamiento de la enfermedad en una región, formular proyecciones, políticas de control y evaluación de resultados). Respecto a incidencia, en Lima en el periodo 2010 - 2012 se registró 64,243 nuevos casos de cáncer (45.9% y 54% en varones y mujeres, respectivamente). Los tumores más frecuentes en la mujer fueron: cáncer de mama (6,030 nuevos casos), cáncer de cérvix (3,163 nuevos casos) y estómago (2,150 nuevos casos), mientras que los tumores más frecuentes en el varón fueron: cáncer de próstata (5,935 nuevos casos), cáncer

Figura 3: Nuevos casos de cáncer en Lima Metropolitana – sitios más frecuentes (2010-2012) Fuente: Registro de cáncer de Lima Metropolitana. Incidencia y mortalidad 2010 - 2012.

Volumen 5. Lima 2016

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CAPÍTULO 1: SITUACIÓN ACTUAL DEL CÁNCER

de estómago (2,671 nuevos casos) y cáncer de pulmón (1,658 nuevos casos) (Figura 3).

Respecto a mortalidad, el cáncer de estómago es la causa más frecuente cuando se consideran ambos sexos (3,437 muertes). Los 3 cánceres más mortales en la mujer son: cáncer de mama (1,619 muertes), cáncer de estómago (1,541 muertes) y cáncer de cérvix (1,201); y los 3 cáncer más mortales en el varón son: cáncer de próstata (2,012 muertes), cáncer de estómago (1 896 muertes) y cáncer de pulmón (1,377 muertes) (Figura 4) (21).

Figura 4: Mortalidad por cáncer en Lima Metropolitana – sitios más frecuentes (2010-2012) Fuente: Registro de cáncer de Lima Metropolitana.

Incidencia y mortalidad 2010 - 2012.

Volumen 5.

Lima 2016

Recientemente, los datos epidemiológicos del INEN resaltan que las tasas de incidencia y mortalidad para todos los cánceres en varones y mujeres ha aumentado entre los periodos 1968 - 1970 de 152.2 a 174.0 por 100,000 varones y de 166.8 - 187.0 por 100,0000 en las mujeres. Se enfatiza que si bien el cáncer de cérvix, cáncer de mama y cáncer de próstata son las neoplasias más frecuentes, son órganos accesibles por su ubicación anatómica y permiten la detección precoz. Entre los años 2009 - 2018 (ambos sexos) en Perú, de un total de 11,865 casos de todas las neoplasias malignas, los nuevos casos de cáncer más frecuentes por tipo fueron: cérvix (15,626 nuevos casos), mama (13,164 nuevos casos) y estómago (8,858 nuevos casos). Divididos por sexo, los tumores más frecuentes en la mujer (2009 - 2018) son: cérvix, mama y tiroides; y los más frecuentes en el varón son: próstata, estómago y leucemia (22).

Un estudio peruano menciona que el mayor porcentaje de los diagnósticos de cáncer se realiza cuando la enfermedad se encuentra en etapa avanzada (hasta el 75% de los casos diagnosticados de novo (23). Otro estudio peruano que evaluó las barreras existentes en Latinoamérica para el manejo de cáncer de mama localmente avanzado, mencionó cuatro pilares principales: 1. alta carga de enfermedad (diagnóstico tardío en etapas avanzadas), 2. inadecuado acceso a servicios de salud, 3. acceso deficiente a centros oncológicos especializados, 4. insuficiente investigación sobre cáncer de mama en Latinoamérica (24).

Un tema a considerar en la situación del cáncer es el costo del tratamiento oncológico, el cual es muy caro, incluso para asumirlo “como gasto de bolsillo”. Un estudio realizado en Latinoamérica que evaluó el acceso a drogas de alto costo para cáncer de mama avanzado y particularmente trastuzumab, muestra que mientras en Estados Unidos más del 60% de pacientes son diagnosticados en etapas tempranas de enfermedad, la data de Brasil y México indica que más del 60% - 70% de casos son diagnosticados en es-

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 1: SITUACIÓN ACTUAL DEL CÁNCER

tadíos más avanzados, y requieren un manejo más complejo, con menores chances de curación (25). Un estudio peruano sobre intervenciones para control de cáncer (2013) demostró que el examen clínico de mamas y la biopsia por aguja fina en áreas no urbanas (para pacientes con edad entre 40 - 69 años) combinado con examen clínico de mamas y mamografía en áreas urbanas (en pacientes con edad entre 40 - 69 años) podrían resultan en opciones de costo-efectividad rentables y factibles, mientras que el uso de trastuzumab y el manejo de ABC no son opciones económicamente atractivas (26).

Otros factores intervienen en la falta de accesibilidad a los servicios de salud en la población peruana, dentro de ellos: el sistema de salud fragmentado, idiosincrasia, lejanía (en las grandes ciudades se encuentran los centros oncológicos especializados), familiares, psicológicos y culturales (27).

El Perú ha avanzado en la lucha contra el cáncer. A través del Ministerio de Salud (MINSA) e instituciones aliadas han desarrollado estrategias multisectoriales de control de cáncer, basadas en la detección temprana y expansión de servicios para múltiples neoplasias. En el año 2012 se creó el “Plan Esperanza”, orientado a cubrir a las poblaciones en condición de pobreza y pobreza extrema afiliadas al Seguro Integral de Salud (SIS). Este programa cubre siete tipos de cáncer (cérvix, mama, estómago, colon, próstata, linfomas y leucemias) y más de 16 millones de personas fueron cubiertas por este programa, siendo el cáncer catalogado como una de las enfermedades más costosas en su tratamiento y cuya detección temprana demanda las mejores condiciones y recursos disponibles (28). No obstante, a pesar de los esfuerzos queda mucho por hacer, y la cobertura del cáncer continúa siendo un gran desafío para los sistemas de salud público peruanos.

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CAPÍTULO 1: SITUACIÓN ACTUAL DEL CÁNCER

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA

SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA DR. JORGE HORNA ESPINOZA DR. ENRIQUE RUIZ MORI Cada primer domingo de junio, desde 1988, se conmemora el día mundial de los sobrevivientes al cáncer, fecha en que niños, adultos que han logrado vencer a esta enfermedad, conjuntamente con sus familiares, médicos y personal sanitario, se reúnen para demostrar al mundo que sí se puede luchar y vencer a este mal que no hasta hace mucho era sinónimo de muerte.

En el 2002 habían 10,9 millones de casos nuevos de cáncer en el mundo, 6,7 millones de muertes por dicha enfermedad y se reportaron 24,6 millones viviendo con el cáncer; para el 2030 se espera que existan 27 millones de casos nuevos, un poco más del doble, 17 millones de muertes y 75 millones de sobrevivientes que representan un crecimiento del triple (1).

En relación a Latinoamérica, en el 2018 hubo alrededor de 1,4 millones de casos nuevos por cáncer y más de 670 mil muertes; se estima que para el 2030 en la región existirán alrededor de 2 millones de casos nuevos y la mortalidad sería de 980 mil (2).

Si bien al cáncer le corresponde el 5% de la carga de enfermedad mundial, su distribución no es homogénea, en los países de altos ingresos esta cifra es del 14,6% mientras que en los países de bajos ingresos es de 2,2%; y el riesgo de morir por esta enfermedad es 2,4 veces mayor en los países del llamado primer mundo en comparación con los países de menores recursos, lo cual puede reflejar un número mayor de años de vida perdidos por muerte prematura frente a los años vividos con discapacidad. Estas diferencias son producto de los sistemas de salud, la tecnología diagnóstica y el acceso a medicamentos (3).

En las últimas dos décadas gracias básicamente a tres factores, el primero a los diagnósticos más precoces, el segundo a los avances gigantescos en el tratamiento oncológico que incluyen nuevas e innovadoras drogas, equipos de mayor precisión en radioterapia o avances en las técnicas quirúrgicas; y en tercer lugar a los soportes de los sistemas de salud; la supervivencia al cáncer ha empezado a crecer, lo cual encieHermann J. Mayo Clin Proc 2014 (9):1287-1306 rra una gran esperanza frente a esta enfermedad (Figura 1) (4). Figura 1: Mortalidad por cáncer y Sobrevivientes al cáncer

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA Sin embargo existen múltiples variables que influyen en la supervivencia, aquellas propias del paciente, como son la edad, la carga genética, peso del paciente, otras enfermedades concurrentes; aquellas que dependen de la enfermedad oncológica como son el tipo de cáncer y su agresividad, el estadío de la enfermedad en el momento del diagnóstico, factores que agravan la enfermedad oncológica; o aquellas que son ambientales como estilos de vida, hábitos y costumbres tales como la inactividad física, el consumo de tabaco y/o alcohol, ingesta reducida de frutas y verduras, consumo excesivo de dietas insalubres.

Es importante mencionar que el término supervivencia es cuestionado por los pacientes y/o familiares, al expresar que no es apropiado para el momento que les ha tocado vivir con esta enfermedad, no se sienten identificados y hace falta una definición conceptual más precisa o adecuada.

Del punto de vista técnico, la supervivencia relaciona dos variables epidemiológicas de incidencia y mortalidad, de tal forma que expresa el número de personas que han sido diagnosticados de cáncer y que siguen vivos después de un período de tiempo, que generalmente es a los cinco años.

Algunas publicaciones en cambio consideran supervivencia a toda persona que no tiene signos ni síntomas de cáncer después de haber finalizado su tratamiento. Mientras que otra acepción es el periodo desde que es diagnosticado de una enfermedad oncológica, vivir con ella, soportarla y sobrevivir a dicha enfermedad, quizás ésta es la definición más usada.

Desde 1985 se han establecido tres niveles (5): • Supervivencia aguda: es el período desde que se diagnostica el cáncer, se realizan los exámenes complementarios y el tratamiento oncológico.

• Supervivencia extendida: corresponde a la etapa luego de finalizado el tratamiento, y durante el cual existe el riesgo de que se presente la recidiva.

• Supervivencia permanente: dependiendo del tipo de cáncer, es el momento en que la persona es considerada como “curada”.

A nivel mundial los reportes de reducción de la mortalidad del cáncer y la mayor supervivencia cada vez se hacen más frecuentes. En Europa, cada año se producen más de 3 millones de nuevos casos de cáncer lo que representa un incremento de un 50% en los últimos 20 años, mientras que la mortalidad creció en un 20%, mostrando en términos reales que la mortalidad está disminuyendo (6). La proporción de personas que se prevé que sobrevivirán a un diagnóstico de cáncer está aumentando en aproximadamente un 3% por año (7). En 2018, se estimaba en Europa que 43,8 millones de personas estaban vivos 5 años después de un diagnóstico de cáncer.

En dicho año el coste que generó el cáncer fue de 199 mil millones de euros, correspondiendo al gasto sanitario total de 103 mil millones de euros (6,2% del gasto sanitario total de la Unión Eurpea), de los cuales 32 mil millones fueron por medicamentos oncológicos.

En 1969 en los Estados Unidos la muerte por enfermedad cardiovascular fue 2,8 veces mayor que el riesgo de morir por cáncer entre los hombres mientras que era 2,2 veces en el caso de las mujeres, 45 años después esta relación fue 1,1 en hombres y 0,9 en mujeres.

En ese mismo periodo de 1969 al 2014, la mortalidad por cáncer en hombres disminuyó en un 21,9% y en las mujeres 15,6% (8).

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA Cuando se analiza la tendencia de la mortalidad por cáncer, ésta fue en incremento en USA hasta 1991, para luego ir disminuyendo paulatinamente y en el 2017, la reducción de la mortalidad oncológica fue de un 29%, lo que significó que alrededor de 2,9 millones de muertes se evitaron por esta enfermedad (9).

En 1971 en USA había alrededor de tres millones de sobrevivientes a la enfermedad oncológica. Según el Instituto Nacional del Cáncer de USA, al primero de enero del 2019, existía un estimado de 16,9 millones de sobrevivientes al cáncer y se esperaría que esta cifra se incremente a 22,1 millones en el 2030. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico de cáncer en el 67% de los sobrevivientes tenían más de 5 años y un 18% más de 20 años de supervivencia. Es importante resaltar que el 64% de los que sobrevivieron tenían 65 años o más (10).

Según la Sociedad Americana del Cáncer en el 2019 el número de sobrevivientes fue de 8´781,580 mujeres mientras que los hombres fueron 8´138,790; siendo los cánceres más prevalentes en la mujer el de mama (3´861,520), cáncer uterino (807,860) y colon (768,650) y en los hombres el de próstata (3´650,030), 2 figura 2 2)(10). colon (776,120) y melanoma de Capitulo piel (684,470)(Figura MASCULINO

AÑO

FEMENINO

2019 Próstata Colon y Recto Melanoma de piel Vejiga urinaria Linfoma no Hodgkin Riñón y pelvis renal Testículo Pulmón Leucemia Cavidad oral TOTAL

3,650,030 776,120 684,470 624,490 400,070 342,060 287,780 258,200 256,790 249,330 8,138,790

Próstata Colon y Recto Melanoma de piel Vejiga urinaria Linfoma no Hodgkin Riñón y Pelvis renal Testículo Leucemia Pulmón Cavidad oral TOTAL

5,017,810 994,210 936,980 832,910 535870 476,910 361,690 352,900 325,680 315,750 10,995,610

Mama Utero Colon y Recto Tiroides Malnoma de piel Linforma no Hodgkin Pulmón Cervix Ovario Riñón y pelvis renal TOTAL

3,861,520 807,860 768,650 705,050 672,140 357,650 313,140 283,120 249,230 227,510 8,781,580

Mama Utero Tiroides Colon y Recto Malnoma de piel Linforma no Hodgkin Pulmón Riñón y Pelvis renal Ovario Cervix TOTAL

4,957,960 1.023,290 989,340 965,590 888,740 480,690 398,930 316,620 297,580 288,710 11,174,200

2030

Figura 2: Número de sobrevivientes al Cáncer USA (10)

En Latinoamérica y el Caribe en el 2018, la supervivencia en cáncer de mama neta a cinco años fue en Costa Rica 86,7%, mientras que en Cuba fue 75,1%. El 64% de las supervivientes de cáncer de mama (más de 2,4 millones de mujeres) tienen 65 años o más. La supervivencia relativa a cinco años se acerca al 100% para el 44% de las pacientes con cáncer de mama que se diagnostican en el estadio I, mientras que la cifra es 26% para las que tienen un diagnóstico de cáncer de mama en estadio IV (11).

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA

PAIS

ARGENTINA

Cáncer de mama Tasa de supervivencia neta a 5 años

Cáncer de pulmón Tasa de supervivencia neta a 5 años

Cáncer de próstata Tasa de supervivencia neta a 5 años

Cáncer de Colon Tasa de supervivencia neta a 5 años

84.4

13.1

87.6

54.4

BRASIL

75.2

8.5

91.6

48.3

CHILE

75.5

4.6

82

43.9

COLOMBIA

72.1

8.7

80.3

34.5

ECUADOR

75.5

12.2

82.2

47.8

PERU URUGUAY

84

-

-

59

-

9

86.5

53.5

Tabla 1: Tasa de Supervivencia neta a 5 años (%) al cáncer 2010-2014 (12)

En 2019 se registraron 199,734 nuevos casos de cáncer de mama entre la población femenina en América Latina (27,4% de todos los nuevos casos de cáncer). La prevalencia de la enfermedad a un año fue del 31,1%, el índice más elevado de todos los tipos de cáncer en las mujeres de la región.

En relación al cáncer de próstata, la mayoría (90%) de los cánceres de próstata se descubren en los estadios locales o regionales, para los cuales la tasa de supervivencia relativa a 5 años se acerca al 100%. Sin embargo, la supervivencia relativa a cinco años para la enfermedad en estadíos avanzados disminuye al 30%. La mayoría (82%) de los sobrevivientes de cáncer de próstata son mayores de 65 años.

SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER Al prolongarse la supervivencia de los pacientes oncológicos, se observa en los estudios de seguimiento, que los sobrevivientes mueren por enfermedades cardiovasculares, que pueden ser producto de quedar expuestos a los factores de riesgo cardiovascular o a los estilos de vida desfavorables o lo que en recientes años se ha evidenciado, el efecto tóxico del tratamiento oncológico. La clásica quimioterapia y los nuevos fármacos contra el cáncer, forma una herramienta fundamental del oncólogo, sin embargo muchos de ellos encierran efectos tóxicos sobre el corazón (cardiotoxicidad) que pueden ser en forma aguda o también en el largo plazo. En el estudio de Armstrong que analizó a 14,359 sobrevivientes a 5 años del Childhood Cancer Survivor Study, que fueron diagnosticados antes de los 21 años de edad y que fueron seguidos durante una mediana de 24,5 años después del diagnóstico (rango, 5,0 a 39,3 años) junto con 4,301 de sus hermanos; a la edad de 50 años, el 22,5% de los supervivientes tenían dos o más afecciones de salud graves, incapacitantes, potencialmente mortales o mortales en comparación con el 4,3% de los hermanos (experimentaron un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, ataque cardíaco e insuficiencia cardíaca congestiva por primera vez en comparación con sus hermanos). En dicho estudio se observó el aumento de la prevalencia de las enfermedades cardiovasculares (ECV) a edades más temprana, demostrando así el impacto del tratamiento del cáncer en el largo plazo (Figura 3) (13).

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, O UN NUEVO PROBLEMA

UNA2 FIGURA SOLUCIÓN Capitulo 3

ESTUDIO DE SUPERVIVIENTES DE CÁNCER INFANTIL Incidencia acumulada (%)

14,359 sobrevivientes a 5 años 60 Sobrevivientes Hermanos

50

Figura 3: Impacto del tratamiento del cáncer a largo plazo

40 30

20 10 0

10

20

30

40

50

Edad (Años)

60 Amrstrong G, J Clin Oncol 2014; 32: 1218-27

Amrstrong G. J Clin Oncol 2014; 32:1218-27

En la población infantil con cáncer, también la supervivencia es cada vez mayor llegando actualmente a cifras superior al 80%, sin embargo los efectos adversos del tratamiento oncológico se van haciendo más frecuentes. En el estudio de supervivientes de cáncer infantil alemán (CVSS), que evaluó a 951 sujetos que habían recibido quimioterapia o radioterapia; treinta años después los factores de riesgo que presentaban era hipertensión arterial (23%), dislipidemia (28,3%), diabetes (2%), además se evidenció que la enfermedad cardiovascular se presentaba 9,6% de forma prematura en comparación a la población en general. Finalmente concluyen que la enfermedad cardiovascular es la causa no neoplásica más común de mortalidad prematura en esta población (Figura 4) (14)

Probabilidad de Enf CardioVasc(%)

capitulo 2 fig 4 20 18 16 14 12 10

Figura 4: Probabilidad de ECV en población oncológica y grupo control

8 6 4 2 0 20

25

30

35

40

45

50

55

Edad (Años) Cáncer Control

60

65

70

Faber J. Eur Heart J.2018; 39:1555-62

Faber J. Eur Heart J. 2018;39:1555-62

En el trabajo de Thavendiranathan, que evaluó a 18,444 mujeres que habían sido tratadas con quimioterapia (antraciclinas y/o trastuzumab) con una edad promedio de 55 años, la incidencia a 5 años de un evento cardiovascular mayor (MACE), fue de dos a seis veces mayor en pacientes con factores de riesgo de insuficiencia cardiaca en todos los regímenes de tratamiento. Los pacientes con factores de ries-

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA

Incidencia acumulada (%)

capitulo 2 fig 5

Incidencia acumulada (%)

go de insuficiencia cardiaca que recibieron sólo antraciclinas tuvieron una mayor incidencia a 5 años de MACE (4,5%) que los pacientes sin factores de riesgo de Insuficiencia cardiaca que recibieron sólo trastuzumab (2,6%) (Figura 5) (15).

Tiempo (Años) Incidencia acumulada (%)

Incidencia acumulada (%)

Tiempo (Años)

Tiempo (Años)

Figura 5: Incidencia de MACE en relación al tratamiento y a los factores de riesgo CV

Tiempo (Años)

En el trabajo de Zaorsky (16) donde analiza las causas de muerte en los pacientes con cáncer en USA, en un seguimiento de 1973 al 2012 de 3,2 millones de sujetos, estableció que pacientes con tumores de pulmón, páncreas y cerebro tienen más probabilidades de morir por el mismo cáncer; mientras que los pacientes con cáncer de orofaringe, laringe fallecen por segundos cánceres y los pacientes con cáncer de próstata y de mama tienen mayor riesgo de morir de una causa no cancerosa que generalmente es cardiovascular. En este estudio de 3´234,256 pacientes con cáncer, el 38% murió por el mismo cáncer y el 11,3% por enfermedad cardiaca (76% por enfermedad coronaria isquémica). La mayoría de las muertes cardiovasculares fueron en pacientes con cáncer de próstata (84,534 pacientes) y cáncer de mama (60,409 mujeres). En la figura 6 se puede observar como la mortalidad de los pacientes oncológicos por causas del cáncer está disminuyendo mientras que las muertes por causas no relacionadas al cáncer se encuentra aumentando, esta tendencia se grafica desde 1970.

Figura 6: Mortalidad de los pacientes oncológicos, debido a: en negro (Cáncer ínicial) en gris (otro Cáncer) y verde (causa no oncológica)

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA

capitulo 2 fig 7

Según Sturgeon (17), al analizar el seguimiento de los pacientes que sobreviven el cáncer, se evidencia un pico temprano en el riesgo de ECV (2 a 11 meses), que podría corresponder a una interacción entre el tumor y enfermedad cardiovascular previa del paciente, o podría ser producto de la cardiotoxicidad aguda de los tratamiento oncológicos. Luego de este pico de mortalidad CV se aprecia la fase crónica de la evolución, que corresponde al período de supervivencia. Para finalmente mostrar un incremento de la muerte CV como consecuencia de la progresión de la ECV o toxicidades tardías (Figura 7).

Mortalidad Standarizada

7 6 5 4

Mama Melanoma de Piel Próstata Endometrio Vejiga Urinaria TOTAL

3 2 1 0

2-11 Meses

12-59 Meses

60-119 Meses

Figura 7: Riesgo de muerte por ECV en pacientes diagnosticados de Cáncer, periodo 2000 - 2015

120 a más Meses

Herrmann presenta la mortalidad por cáncer y por ECV, colocando en un primer grupo aquellos que desarrollan un cáncer agresivo como el que afecta al pulmón o al hígado, donde su frecuencia de muerte por el mismo cáncer es 70 a 90%; en el segundo grupo se encuentran aquellos sujetos que tienen la probabilidad de morir por el cáncer en un 40 a 60% (cáncer renal o de colon); y el tercer grupo donde el cáncer puede matar al paciente en un 20 a 30% (cáncer de mama o de próstata o de vejiga); de tal forma que los pacientes del grupo 2 y 3, las posibilidades de fallecer por una enfermedad cardiaca es alta, y es donde la participación del médico en una prevención y tratamiento oportuno en las unidades de cardio-oncología tiene un gran protagonismo (Figura 8) (18). capitulo 2 fig 8

Mortalidad por Cáncer y por Enfermedad Cardiovasc Muertes %

100

0

# 1

Cáncer

70 -90%

CVD

1970

Años

100

-

40 -60%

10 -20%

-

Figura 8: Relación de mortalidad por cáncer y por Enfermedad Cardiovascular (CVD)(17)

2010

# 3

100

Cáncer

Muertes %

0 1970

<10%

# 2

CVD Años

-

2010

Cáncer

Muertes %

0 1970

Mortalidad Tendencia de Mortalidad Tendencia de Mortalidad Mortalidad por por por por Enferm CV Cáncer Enferm CV Cáncer

CVD Años

2010

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA PREVENCIÓN TERCIARIA Actualmente, en las instituciones de salud que se dedican a la Prevención, Detección, Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer, de manera integral; tienen una gran necesidad del seguimiento y selección de los Sobrevivientes del Cáncer para que con la Prevención Terciaria otorguen mayor alivio o intervengan de forma oportuna y adecuada en la prevención de los efectos secundarios a largo plazo, de los diferentes tipos de tratamiento que reciben los Sobrevivientes del cáncer.

Se define como Sobrevivientes del cáncer a aquellos individuos quienes están ≥5 años después del diagnóstico de su enfermedad primaria. Otros los consideran desde la finalización de la terapia, y el estado de la enfermedad como componentes necesarios de definición de Sobrevivencia. Asimismo, se tienen Efectos Colaterales o Complicaciones del Tratamiento por lo cual un paciente de cáncer debe ser compensado; es así, que hay; Efectos Persistentes, que son los que empiezan durante el tratamiento y continúan más allá del término de éste. Algunos investigadores clasifican los problemas cognitivos, fatiga, linfoedema y neuropatía periférica como síntomas persistentes. Efectos Tardíos, en contraste, aparecen meses o años después de la finalización del tratamiento. Los pacientes que muestran signos o síntomas de efectos tardíos podrían tener que someterse a mayores modificaciones de sus estilos de vida a los cuales ellos no están preparados. Generalmente, la quimioterapia resulta en toxicidades agudas que pueden persistir, mientras la radioterapia lleva a secuelas que no son aparentes inmediatamente. Las combinaciones de quimioterapia y radioterapia son más frecuentemente asociadas con efectos tardíos (19).

La Prevención Terciaria comprende el cuidado de la enfermedad establecida y la prevención de recurrencia de la enfermedad así como también la prevención de complicaciones relacionadas a la enfermedad. Los esfuerzos de la Prevención Terciaria también abarca el cuidado de pacientes en alto riesgo de desarrollar un cáncer primario secundario.

La Prevención Terciaria puede involucrar una variedad de aspectos de la Supervivencia o Sobrevivencia, tales como la calidad de vida, terapias de mantenimiento, intervención quirúrgica, cuidado paliativo, dieta y actividad física (20).

La Prevalencia actual de los Sobrevivientes del Cáncer nos dice que el número de pacientes; quienes están viviendo con, o después de un diagnóstico de cáncer han aumentado durante las últimas décadas. Es así que la Sociedad Americana del Cáncer estima que hasta el 1 de enero del 2016, hubieron 15,5 millones de Sobrevivientes del Cáncer en los Estados Unidos (US); y en el 2024, habrá cerca de 19 millones. Acorde a las estimaciones del Centro de Control de Enfermedades, hubieron 3 millones de Sobrevivientes de Cáncer Norteamericanos en 1971 (19).

Las Neoplasias Malignas (NM) de sitios primarios más frecuentes entre Sobrevivientes mujeres están NM de Mama (41%) y NM Uterino (8%), y entre los Sobrevivientes Varones tenemos NM de Próstata (43%) y NM Colorectal (9%). Más de la mitad de los Sobrevivientes de Cáncer en US (54%) son mujeres y 60% son mayores de 65 años de edad. Aproximadamente 65% de Sobrevivientes de Cáncer han vivido por más de 5 años después del diagnóstico. Resultados del Estudio de la Encuesta de Salud Nacional del 2010 halló que aproximadamente 2/3 de los Sobrevivientes del Cáncer vivieron más de 5 años desde el diagnostico, 12% ha tenido una recurrencia y 10% tuvo dos o más canceres. Cerca del 70% de Sobrevivientes del Cáncer tuvo tratamiento quirúrgico,

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA 27% tuvo radiación, 26% tuvo quimioterapia y 7% tuvo tratamiento hormonal. La pobre salud física fue reportada en 24.5% de sobrevivientes y pobre salud mental en 10% (19).

Con los datos disponibles sobre Cáncer de Próstata (CaP), por ejemplo, se tiene que de los 15,5 millones de Sobrevivientes de Cáncer en los US, 7,4 millones son varones y de estos se estima que 3,3 millones son Sobrevivientes de CaP (44.6%), de acuerdo a Miller y col 2016. Con los números crecientes de Sobrevivientes con CaP, no está claro el grado por el cual los especialistas en cáncer están satisfaciendo sus necesidades. Debido a la prolongada historia natural del CaP y al número creciente de sobrevivientes, los médicos de Atención Primaria inevitablemente deben participar en el cuidado de estos hombres. Aún es ambiguo de quien tiene la principal responsabilidad para el cuidado de los Sobrevivientes de CaP y que esto implica. Hay una necesidad urgente para desarrollar nuevos modelos de la prestación de cuidados del Sobreviviente con CaP que aborde las necesidades de esta creciente población. El nivel de evidencia respecto a las actuales guías de cuidado del CaP es muy baja, y la investigación es urgentemente necesaria para proveer guías basadas en evidencia para el cuidado de los Sobrevivientes de CaP (21).

Actualmente con la disponibilidad y amplio uso de tratamientos efectivos y curativos llevan a una más baja probabilidad de recurrencia y mayores tiempos de sobrevida, con efectos tardíos adversos a largo plazo; psicosociales y fisiológicos; por lo que se tiene que priorizar la investigación de la Sobrevivencia en Cáncer. Avances en la investigación de la Sobrevivencia en Cáncer en los últimos años han necesitado la incorporación de otros conceptos emergentes en la evolución del paradigma de la investigación de Sobrevivencia del Cáncer. Esto incluye el rol clave de la Promoción de la Salud y Estilos de Vida para aliviar las consecuencias adversas relacionadas a la enfermedad y el tratamiento; y mejorar la Sobrevida en pacientes con cáncer (18). A este respecto, después de una revisión bibliográfica sobre Prevención Terciaria de CaP, se puede abordar algunas recomendaciones prácticas para mejorar la Sobrevida en pacientes con diagnóstico de CaP (22-26) (Tabla 2). Otro ejemplo se tiene con la Actividad Física (AF); AF durante y después del tratamiento del cáncer ha demostrado ser segura y beneficiosa, incluyendo entrenamiento de resistencia, que fue alguna vez rechazado. La mayoría de Sobrevivientes del cáncer deberían ser capaces de desarrollar las recomendaciones actuales de AF, sin adaptaciones, aunque hay algunas consideraciones especiales para ciertos cánceres, estadios y tipos de tratamientos para recetar los ejercicios oncológicos como también lo recomienda la Sociedad Española de Oncología Médica, basada en la evidencia de los conocimientos actuales, señala el influjo positivo que tiene la AF regular tanto en la Prevención del cáncer como en la mejora del Pronóstico y Calidad de vida de los sobrevivientes del cáncer. Respecto a si el oncólogo prescribe ejercicio a sus pacientes, esta prescripción de ejercicios oncológicos incorpora la capacidad del sistema sanitario de ofrecer estos programas de ejercicios. Sin duda, actualmente no se tiene el conocimiento si todos los oncólogos recomiendan el ejercicio físico a sus pacientes, por lo que se tendrá que educar al equipo médico, a la sociedad y a los sobrevivientes del cáncer para que con esta educación lo médicos estén con mayor convencimiento de realizar esta recomendación; por lo que urge tenerlo en forma programática para los pacientes Sobrevivientes del cáncer (Tabla 3) (27-29). Asimismo; se conoce del tema, Tabaco y Cáncer, que Fumar durante el tratamiento para cualquier tipo de cáncer, aún aquellos con cánceres que tienen menos relación con el tabaco, puede llevar a complicaciones serias de la salud y puede retrasar ciertos procedimientos, tales como la cirugía. Fumar antes y después de la cirugía puede tener efectos negativos sobre la cicatrización de heridas, y la recons-

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA trucción de mama después de la mastectomía podría ser retrasada debido al consumo de cigarrillos. La investigación en ciencias básicas revela que la nicotina afecta la eficacia de las drogas quimioterapéuticas, incluyendo doxorubicina que es usada para tratar cáncer de mama. Además, fumar junto con terapia de radiación a la mama contribuiría al desarrollo de cáncer primario del pulmón. Se ha demostrado que el riesgo de neoplasias malignas relacionadas al tabaco en sobrevivientes de cáncer cervical fue doble que entre pacientes quienes han sido tratadas para cáncer de mama o cáncer colorectal.

Fumar está relacionado a mortalidad más alta por CaP y en pacientes con CaP quienes se sometieron a terapia de radiación, en particular. Asimismo, fumar mientras tienen quimioterapia contribuiría al aumento de infecciones pulmonares (19). Por estas atingencias, se recomienda no fumar, ya sea sin diagnóstico de cáncer, con diagnóstico de cáncer y durante el tratamiento del cáncer; así se logrará una mejor Supervivencia en pacientes con cáncer. El impacto de comorbilidades sobre el estado de salud del Sobreviviente y su posible interacción con el riesgo o severidad de efectos tardíos; el efecto del cáncer en la familia; y la necesidad de incorporar un desarrollo y perspectiva del estado de vida para facilitar óptimamente una ruta del paciente con cáncer dentro de la fase de Sobrevivencia. Un desarrollo o perspectiva de estado de vida es particularmente importante ya que lleva el potencial para afectar y modificar las decisiones del tratamiento, la intensidad Capitulo 2 TABLA 2 del cuidado al seguimiento post tratamiento, el riesgo y severidad de secuelas adversas del tratamiento, y la necesidad o uso de la tecnología (por ejemplo, banco de esperma, dependiendo de la edad de los sobrevivientes al diagnóstico y tratamiento) (19).

Recomendaciones prácticas para mejorar la sobrevida en pacientes con Cáncer de Próstata (CaP) Licopeno

Alto consumo de licopeno, lo más natural posible, antes y después del diagnóstico de CaP agresivo, mejora la sobrevida

Obesidad

Para obtener mayor sobrevida en pacientes con CaP; debemos alentarlos a mantener un peso adecuado, antes y después de su diagnóstico

Vitamina E (Vit E) y Selenio (Se)

Con la evidencia científica actual; la cual es limitada, poco clara y controversial, no se recomienda el uso de Vit E y Se, para mejorar la sobrevida en CaP

Actividad Física (AF)

Recomendar AF regular para mejorar la sobrevida en pacientes con CaP

Tabaco

Para mejorar la sobrevida en pacientes con CaP, se recomienda: NO FUMAR

Carnes

En términos prácticos, para mejorar la sobrevida en pacientes con CaP, consumir con mayor frecuencia carnes blancas y con menor frecuencia carnes rojas. Así mismo consumir con menor frecuencia productos procesados de carnes rojas y de carnes blancas. Evitando la cocción a altas temperaturas de las carnes

Capitulo 2 TABLA 3

Actividad Física (AF) y Sobrevivencia del Cáncer (Ca), en general Únicamente AF Moderada, tal como caminar 30 minutos/día, se requiere para lograr estos beneficios que son razonablemente alcanzables (Recomendaciones de AF por la Sociedad Americana del Cáncer y el Colegio Americano de Medicina Deportiva (ACSM) )

Tabla 2: Prevención Terciaria del Cáncer de Próstata (CaP): Recomendaciones prácticas para mejorar la sobrevida en pacientes con CaP

AF reduce el riesgo de la recurrencia del Cáncer (Ca) AF mejora significativamente la sobrevida libre de enfermedad AF reduce 30-60% la recurrencia y mortalidad, demostrada en cánceres con alta prevalencia, como los cánceres de mama y colorectal Importantemente, la fatiga, que es el efecto colateral más frecuentemente citado y estudiado del Tto del Ca mejora significativamente con la AF, más que con intervenciones psicológicas o farmacéuticas Además, mejoras en la calidad de vida, depresión, ansiedad, composición corporal, imagen corporal, función física y cardiovascular, tolerancia al Tto del Ca y manejo de los efectos colaterales del Tto; han sido notados con AF en sobrevivientes del Ca

Tabla 3: Actividad Física (AF) y Sobrevivencia del Cáncer en general

AF durante y después del Tto del Ca ha demostrado ser segura y beneficiosa, incluyendo entrenamiento de resistencia, que fue alguna vez rechazado

Thomson C.A. and Bea JW. The role of diet, physical activity, and body composition in cancer prevention.

Alberts DS and Hess LM Eds Fundamentals of Cancer Prevention, Fourth Ed. Springer International Publising AG 2019:53-110

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CAPÍTULO 2: SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER, UNA SOLUCIÓN O UN NUEVO PROBLEMA Es decir, la supervivencia del cáncer es una problemática que se debe solucionar y que por mérito propio debe ser parte del servicio integral de salud oncológica que prestan las instituciones que se dedican a la Prevención y Control del Cáncer, tal como existen en otras instituciones oncológicas; lo cual asegurará, adicionalmente, la evolución y crecimiento de esta disciplina científica: La Sobrevivencia del Cáncer.

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 3: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE LA MAMA

EPIDEMIOLOGIA DEL CÁNCER DE LA MAMA DR. JAVIER MANRIQUE HINOJOSA DR. JULIO ABUGATTAS SABA

CÁNCER DE MAMA, COMO PROBLEMA MUNDIAL El Cáncer de Mama es una enfermedad que, cinco décadas atrás, no figuraba en los programas de salud pública a nivel Mundial, debido a que otras causas con altas tasas de mortalidad como las muertes materno-infantil, desnutrición y las enfermedades infecciosas eran las prevalentes. Sin embargo, estas causas serían reemplazadas en los años siguientes por otras como infarto de miocardio, accidentes cerebro-vasculares, cáncer y muertes por accidentes.

Las pirámides poblacionales se están invirtiendo lentamente a medida que la población envejece y las tasas de fecundidad disminuyen. La urbanización, debido a la migración, está aumentando rápidamente, pasando de 25% en los años cincuenta a 80% en el 2010 (1). Asimismo, la educación, el alfabetismo y el crecimiento de la clase media han producido una mayor concientización y cultura preventiva en materia de salud, al igual que una mayor comprensión y demanda de servicios de salud. El mayor número de mujeres con Índice de Desarrollo Humano (IDH) alto o muy alto con instrucción están trabajando ahora fuera del hogar, tienen menos hijos y a mayor edad, viven más años y están expuestas a más medicamentos y contaminantes que sus madres y abuelas; estas prácticas y exposiciones implican un mayor riesgo de contraer cáncer de mama (2).

Como consecuencia, en los últimos 30 años, el cáncer de mama ha pasado a convertirse en una de las mayores preocupaciones en salud pública en el Mundo, tanto en materia de vidas perdidas como de recursos empleados para combatirlo.

El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres a nivel mundial y está considerado como la quinta causa de muerte en el mundo (3). En las Américas se reportan más de 462,000 casos nuevos y casi 100,000 muertes por cáncer de mama anualmente (4). Se espera que para el 2030 ocurra un aumento de la incidencia del cáncer de mama en las Américas, con 572,000 casos nuevos y 130,000 muertes. Este aumento de nuevos casos y muertes en América Latina y el Caribe será casi el doble que en los Estados Unidos y Canadá (5).

De acuerdo a Globocan 2020, la incidencia mundial de cáncer de mama representa el 24.5 % de todos los cánceres que afectan a las mujeres (Figura 1), por lo que se calcula que una de cada 4 mujeres con cáncer tiene cáncer de mama; esto sería equivalente a 2’261,419 casos nuevos de cáncer de mama a nivel mundial en el año 2020. Asimismo, podemos estimar que el número de muertes por cáncer de mama en ese mismo año es de 684,996 (Figura 2), lo que representa el 6.9% de todas las muertes por cáncer en ambos sexos.

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 3: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE LA MAMA Estimated number of new cases in 2020, worldwide, females, all ages

Breast

2 261 419 (24.5%)

Other cancers 3 489 618 (37.8%)

Colorectum 865 630 (9.4%)

Stomach

369 580 (4%)

Corpus uteri

Lung

417 367 (4.5%)

770 828 (8.4%)

Cervix uteri

Thyroid

604 127 (6.5%)

448 915 (4.9%)

Total : 9 227 484 Data source: Globocan 2020 Graph production: Global Cancer Observatory (http://gco.iarc.fr)

Figura 1: Incidencia de cáncer, mujeres todas las edades (Mundial), Globocan-2020 Fuente: Globocan – 2020 (traducción: Javier Manrique H.)

La tasa de incidencia de cáncer de mama por cada 100,000 habitantes varía en las diversas regiones del mundo. En el Sur y Centro de Asia es de 26.2; en África Oriental 33.0; en Latinoamérica y el Caribe 51.9; en Norteamérica 89.4; y en Australia y Nueva Zelandia 95.5. Esto da un promedio Mundial de 47.8 casos por cada 100,000 habitantes (5).

En los Estados Unidos, en el año 2015, se esperaba que una de cada ocho mujeres sea diagnosticada con cáncer de mama. Este estimado se realizó tomando en cuenta que el riesgo de cáncer aumenta de manera progresiva con la edad. A partir de los 50 años el riesgo es de 1 en 53 mujeres; de 50 a 59 años el riesgo es 1 en 44 mujeres; de 60–69 años el riesgo es 1 en 29 mujeres; y en mayores de 70 años el riesgo es 1 en 15 mujeres.

Estimated number of deaths in 2020, worldwide, females, all ages Breast

684 996 (15.5%)

Other cancers 1 637 669 (37%)

Lung

607 465 (13.7%)

Colorectum 419 536 (9.5%)

Pancreas

Cervix uteri

219 163 (4.9%)

341 831 (7.7%)

Liver

252 658 (5.7%)

Stomach

266 005 (6%)

Total : 4 429 323 Data source: Globocan 2020 Graph production: Global Cancer Observatory (http://gco.iarc.fr)

Figura 2. Mortalidad por cáncer, mujeres todas las edades (Mundial), Globocan-2020 Fuente: Globocan – 2020 (traducción: Javier Manrique H.)

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

29

CAPÍTULO 3: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE LA MAMA Cada vez más personas sobreviven al cáncer de mama. Esto se debe a que el diagnóstico se realiza más temprano, gracias a intervenciones programáticas u oportunistas con mamografía, educación y comunicación, así como también al gran desarrollo de las modalidades terapéuticas efectivas en todos los estadíos (Figura 2).

Aunque históricamente la incidencia de cáncer de mama ha sido mayor en países de altos ingresos (Tabla 1), en los últimos años se ha registrado un rápido aumento en la incidencia en el mundo en desarrollo. Esto podría deberse a cambios en la exposición de estas poblaciones a factores de riesgo, como mayor esperanza de vida en las mujeres; cambios en los estilos de vida; incremento del urbanismo y sus consecuencias, como menor actividad física, mayor consumo de calorías, dietas ricas en grasas; y cambios en los comportamientos reproductivos (postergación o ausencia de embarazos, uso de anticonceptivos hormonales, tratamientos hormonales por infertilidad), inicio reproductivo en edades más tardías, menor número de hijos y reducción en la práctica de lactancia materna.

Es de esperar que las sociedades en proceso de modernización estén cursando lo que se denomina “Transición Epidemiológica”, observándose una reducción progresiva de enfermedades agudas y el incremento de enfermedades crónicas como Diabetes, Hipertensión arterial y Cáncer, conviviendo en el mismo espectro.

En datos comparativos sobre incidencia, mortalidad y proporción de mortalidad por Cáncer de Mama (Tabla 1) en todos los Continentes y específicamente en Norteamerica, Latinoamerica y el Caribe y el Perú, se puede apreciar que, aunque la incidencia de cáncer de mama es más baja en áreas geográficas menos desarrolladas como África, Latinoamerica y el Caribe y el Perú, la proporción de mortalidad es más alta en estas áreas probalemente debido a que la mayoría de casos de cáncer de mama se detectan en estadios avanzados. La proporción de mortalidad en Norteamerica es 17.19% mientras que la proporción de mortalidad en África, Latinoamerica y el Caribe y el Perú es 45.97%, 27.58% y 26.58% respectivamente.

Tabla 1: Incidencia, Mortalidad y Proporción de Mortalidad por Cáncer de Mama por Contienetes, Norteamerica y Latinoamerica y el Caribe.

Fuente: IARC-Globcocan 2020. (traducido y modificado por Dr. Javier Manrique Hinojosa)

Los Estados Unidos tienen la mayor incidencia de cáncer de mama en la región de las Américas, seguidos de Canadá y Martinica. Las tasas de mortalidad más altas se encuentran en Barbados, Bahamas, República Dominicana y Trinidad y Tobago.

30

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 3: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE LA MAMA Los países con un PBI más bajo, como Haití, Nicaragua y Honduras, presentan una muerte por cada 2,5 casos de cáncer de mama. Mientras que en los Estados Unidos y Canadá (los países con el PBI más alto de la región) se produce una muerte por cada 6,5 casos de cáncer de mama (Figura 3).

Figura 3. Razón Tasa Incidencia/Mortalidad de Cáncer de Mama y PBI, por país 2018 Fuente: GLOBOCAN 2018 (IARC), available from http://gco.iarc. fr/; The World Bank Group Indicators; available from https://data. worldbank.org/indicator/NY.GDP.PCAP. CD *2018 PIB per cápita (current US$) • Los Estados Unidos tienen la mayor incidencia de cáncer de mama en la región, seguidos de Canadá y En la figura 4, se puede observar que en los países que poseen un muy alto Indice de Desarrollo Martinica. Las tasas de mortalidad más altas se encuentran en Barbados, Bahamas, República Dominicana Humano el número de casos nuevos y la tasa de incidencia por cáncer de mama es alto con 53.7 x y Trinidad y Tobago.

100,000, mientras que en los países con Indice de Desarrollo Humano bajo la incidencia observada • Como se muestra la figura países con un PIB más bajo, como la Haití, Nicaragua y Honduras, es menor a laende los anterior, paísesloscon IDH muy alto pero tasa de mortalidad la supera, esto probablemenpresentan una muerte por cada 2,5 casos de mama. Mientras que en los Estadosllevando Unidos y a un diagnóstico tardío y falta te se deba a inequidades en de elcáncer diagnóstico y el tratamiento, Canadá -los países para con el PIB alto de la región-oportuno se produce una por cada 6,5 casos de cáncer de recursos unmás tratamiento ymuerte eficiente por lo que la proporción de mortalidad es alta. de mama.

Fuente: GLOBOCAN 2018 (IARC), available from http://gco.iarc.fr/; The World Bank Group Indicators; available from https://data.worldbank.org/indicator/NY.GDP.PCAP.CD *2018 PIB per cápita (current US$)

Figura 4. Tasas de Incidencia y Mortalidad de acuerdo a IDH Fuente: Globocan 2020 – (Traducido y Modificado por Javier Manrique H.)

El estadio de cáncer de mama, en el momento del diagnóstico, tiene mucha relación con la sobrevivencia, de acuerdo a datos de los Estados Unidos, estos demuestran que la sobrevivencia es mayor a menor estadío. Cuando un cáncer de mama se detecta y es localizado, la sobrevivencia a 5 años es 98.9%, Cuando es regional, la sobrevivencia baja a 85.7% y cuando es un cáncer distante, la sobrevivencia a 5 años es 28.1%. La distribución y sobrevivencia por estadio de cáncer de mama se describe en la Figura 5.

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

31

CAPÍTULO 3: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE LA MAMA

Figura 5. Distribución de Estadío y Sobrevivencia a 5 años en los EEUU, por Estadio de Diagnóstico 2010-2016 Fuente: SEER del Instituto Nacional de Cáncer de los EEUU (6)

En América Latina y el Caribe, el cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres y es el segundo en mortalidad, varios países tienen algunas de las tasas de mortalidad más altas, lo que destaca las inequidades en salud en la Región. El mayor porcentaje de muertes por cáncer de mama ocurre en mujeres menores de 65 años (56%) en comparación con los Estados Unidos y Canadá (37%). El diagnóstico precoz y los avances en el tratamiento han resultado en una mayor supervivencia para las mujeres con cáncer de mama. Sin embargo, muchos países de América Latina y el Caribe continúan teniendo un acceso limitado a estas intervenciones.

Según Globocan 2020 (Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer-IARC), el número de casos nuevos de cáncer de mama en Latinoamérica y el Caribe fue de 210,100 representando el 28% (Figura 6) de la totalidad de las mujeres con cáncer. En ese mismo año se produjeron 57,984 muertes por cáncer de mama, representando el 16.65% de todas las muertes por cáncer, en las mujeres. En Latinoamérica y el Caribe es el cáncer más frecuente en las mujeres con una tasa de incidencia de 51.9 x 100,000 y una tasa de mortalidad de 13.5 x 100,000.

Latinoamérica y el Caribe

Source: Globocan 2020 Data source: Globocan 2020 Graph production: Global Cancer Observatory (http://gco.larc.fr)

32

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 3: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE LA MAMA

Latinoamérica y el Caribe

Source: Globocan 2020 Data source: Globocan 2020 Graph production: Global Cancer Observatory (http://gco.larc.fr)

Figura 6: Incidencia y Mortalidad por cáncer de mama en Latinoamerica y el Caribe, todos los cáncer, en mujeres de todas las edades, Globocan-2020 Fuente: Globocan – 2020 (traducción: Javier Manrique H.)

La tasa de incidencia por cáncer de mama varía en los diferentes países de la región (Figura 7) con 28.9 en Haiti, 35.9 en Perú, 61.9 en Brasil, 73.1 en Argentina y 85.0 en Martinica (3).

TASA DE INCIDENCIA ESTANDARIZADA POR EDAD, EN 2020, LATINOAMÉRICA Y EL CARIBE Estimated age-standardized incidence rates (World) in 2020, breast, all ages CÁNCER DE MAMA, TODAS LAS EDADES

Population ASR(W) Population ASR(W) Estimated age-standardized incidence rates (World) in 2020, breast, all ages France, Martinique 85.0 Nicaragua 35.4

er 100 000

5.4 5.1 7.8

ASR (World) per 100 000

Not applicable ≥ 65.4 No data 55.1–65.4 47.8–55.1 he designations employed and the presentation of the material in this publication do not imply the expression of any opinion whatsoever 37.6–47.8 Not applicable orld Health Organization / International Agency for Research on Cancer concerning the legal status of any country, territory, city or area < 37.6 No data or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted and dashed lines on maps represent approximate borderlines for yet be full agreement.

Barbados

82.1

Honduras

31.1

Argentina

73.1

Guatemala Population Haiti France, Martinique

29.8ASR(W) 28.9 85.0

Puerto Rico

68.2

France, Guadeloupe

67.9

Jamaica

66.9

Bahamas

65.5

Uruguay

65.1

Brazil

61.9

Dominican Republic

59.1

Paraguay

58.5

French Guiana

57.4

Trinidad and Tobago

56.2

Saint Lucia

53.5

Venezuela, Bolivarian Republic of

52.6

Guyana

51.1

Belize

49.9

Suriname

48.7

Colombia

48.3

Costa Rica

47.5

Cuba

44.3

Panama

43.3

El Salvador

40.5

Mexico

40.5

Ecuador

38.2

Chile

37.4

Peru

35.9

Data source: GLOBOCAN 2020 Graph production: IARC (http://gco.iarc.fr/today) World Health Organization

All rights reserved. The designations employed and the presentation of the material in this publication do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization / International Agency for Research on Cancer concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted and dashed lines on maps represent approximate borderlines for which there may not yet be full agreement.

Nicarag

82.1

Hondura

Argentina

73.1

Guatem

Puerto Rico

68.2

Haiti

France, Guadeloupe

67.9

Jamaica

66.9

Bahamas

65.5

Uruguay

65.1

Brazil

61.9

Dominican Republic

59.1

Paraguay

58.5

French Guiana

57.4

Trinidad and Tobago

56.2

Saint Lucia

53.5

Venezuela, Bolivarian Republic of

52.6

Guyana

51.1

Belize

49.9

Suriname

48.7

Colombia

48.3

Costa Rica

47.5

Cuba

44.3

Panama

43.3

El Salvador

40.5

Mexico

40.5

Ecuador

38.2

Chile

37.4

Peru

© International Agency35.9 for Research on Cancer 2021

Data source: GLOBOCAN 2020

Figura 7. Incidencia y Mortalidad por cáncer de mama en Latinoamerica y elIARC Caribe, Graph production: (http://gco.iarc.fr/today) todos los cáncer, en mujeres de todas las edades, Globocan-2020 World Health Organization Fuente: Globocan 2020, (Traducido y Modificado por Javier Manrique H.)

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

Populati

Barbados

33

CAPÍTULO 3: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE LA MAMA TASA DE MORTALIDAD ESTANDARIZADA POR EDAD, EN 2020, LATINOAMÉRICA Y EL CARIBE CÁNCER DE MAMA, TODAS LAS EDADES

Estimated age-standardized mortality rates (World) in 2020, breast, all ages

Estimated age-standardized mortality rates (World) in 2020, breast, all a Population

ASR (World) per 100 000

Not applicable No data

≥ 18.8 16.1–18.8 ns employed and the presentation of the material in this publication do not imply the expression of any opinion whatsoever 13.0–16.1 Organization / International Agency for Research on Cancer concerning the legal status of any country, territory, city or area g the delimitation of its frontiers or boundaries.

Dotted and dashed lines on maps represent approximate borderlines for 11.0–13.0 Not applicable reement. < 11.0 No data

Population

42.2

Chile

Jamaica

34.1

Peru

Bahamas

31.0

El Salvador

Dominican Republic

26.4

ASR(W) 10.2

Population 9.1

Barbados 8.1

Bolivia, Plurinational State Jamaica 7.3 of Bahamas

42.2

34.1

31.0

Trinidad and Tobago

23.2 20.1

Dominican Republic

26.4

Argentina

18.9

Venezuela, Bolivarian Republic of

Trinidad and Tobago

23.2

18.7

Uruguay

20.1

France, Martinique

17.6

Paraguay

17.4

Saint Lucia

17.1

France, Guadeloupe

16.7

Haiti

16.5

Argentina

18.9

Venezuela, Bolivarian Republic of

18.7

France, Martinique

17.6

Paraguay

17.4

Suriname

15.7

Saint Lucia

17.1

Guyana

15.0

France, Guadeloupe

16.7

Haiti

16.5

French Guiana

14.6

Puerto Rico

13.9

Brazil

13.8 13.1

Suriname

15.7

Guyana

15.0

French Guiana

14.6

Puerto Rico

13.9

Brazil

13.8

Colombia

13.1

Cuba

12.9

Honduras

12.4

Belize

12.3

Nicaragua

12.0

Costa Rica

11.5

Cuba

12.9

Panama

11.3

Honduras

12.4

Ecuador

10.9

Mexico

10.6

Belize

12.3

Data source: GLOBOCAN 2020 Graph production: IARC (http://gco.iarc.fr/today) World Health Organization

All rights reserved. The designations employed and the presentation of the material in this publication do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization / International Agency for Research on Cancer concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted and dashed lines on maps represent approximate borderlines for which there may not yet be full agreement.

Nicaragua

12.0

Costa Rica

11.5

Panama

11.3

© International Agency for Ecuador Research on Cancer 2021

10.9

Mexico

Data source: GLOBOCAN 2020 Graph production: IARC (http://gco.iarc.fr/today) World Health Organization

Figura 7. Incidencia y Mortalidad por cáncer de mama en Latinoamerica y el Caribe, todos los cáncer, en mujeres de todas las edades, Globocan-2020 Fuente: Globocan 2020, (Traducido y Modificado por Javier Manrique H.)

La tasa de Mortalidad (Figura 7), también presenta amplia variación en los países de la región con 7.3 en Bolivia, 9.1 en Perú, 13.8 en Brasil, 18.9 en Argentina y 42.2 en Barbados .

CÁNCER DE MAMA MUJERES MAYORES DE 65 AÑOS La Organización Mundial de la Salud definió persona mayor a los individuos mayores de 65 años. En el año 2016, según el Surveillance,Epidemiology and End Results (SEER) en EE.UU, la incidencia de cáncer de mama en mujeres mayores de 65 años fue de 436.9/100,000 por año. El 42.8% de los pacientes con diagnóstico de cáncer tienen 65 años o más, 1 de cada 4 vivirá más allá de los 90 años y 1 de cada 10 vivirá más allá de los 95 (7).

CÁNCER DE MAMA EN HOMBRES Cáncer de mama en hombres es una enfermedad rara y poco estudiada, generalmente los estudios clínicos excluyen a individuos de sexo masculino. Constituyen el 1% de los cánceres de mama. Para el 2018 se estimó en USA 2,500 casos de mama en hombre y 500 muertos por esta enfermedad. La incidencia ha ido en aumento, en 1975 la tasa ajustada a la edad fue de 0.85/100,000 y en el 2011 se reportó una tasa ajustada a laudad de 1.43/100,000. El promedio de edad al diagnóstico en hombres es 67 años (8).

34

ASR(W

Uruguay

Colombia

0

ASR(W)

Barbados

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

10.6

CAPÍTULO 3: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE LA MAMA CÁNCER DE MAMA Y GESTACIÓN En los Estados Unidos, anualmente se diagnostica cáncer de mama invasivo en 11,160 mujeres gestantes, se trata de la neoplasia maligna más común en mujeres en edad fértil. Cáncer de Mama Asociado a Gestación se define como el embarazo que ocurre durante la gestación o dentro de un año del pos parto y esta situación ocurre en 1 en 3,000 a 10,000 embarazos. (9).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Migración interna en América Latina y el Caribe: estudio regional del período 1980-2000 Jorge Rodríguez Vignoli Centro Latinoamericano y Caribeño de demografía (CELADE, División de Población de la CEPAL) Santiago de Chile, enero de 2004 2. Higuita-Gutiérrez LF, Cardona-Arias JA. Índice de desarrollo humano y eventos de salud pública: revisión sistemática de la literatura 1990-2015. Rev. Fac. Nac. Salud Pública. 2018; 36(1): 5-16. DOI:10.17533/udea.rfnsp.v36n1a02 3. Gonzalo M. (Junio 2012). Cáncer de Mama. Perinatol. Reprod. Hum, vol.26, 1.

4. GLOBOCAN 2018 (IARC), available from http://gco.iarc.fr/; The World Bank Group Indicators; available from https://data.worldbank.org/indicator/NY.GDP.PCAP.CD *2018 PIB per cápita (current US$) 5. GLOBOCAN 2020 (IARC), available from http://gco.iarc.fr/; The World Bank Group Indicators; available from https://data.worldbank.org/indicator/NY.GDP.PCAP.CD. 2020 6. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). Revisión de estadísticas de cáncer SEER, 1975-2017, Instituto Nacional del Cáncer. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/ , basado en el envío de datos SEER de noviembre de 2019, publicado en el sitio web de SEER, abril de 2020.

7. Flora Varghese, MD, MBA, Jasmine Wong,MD. Breast Cancer in the Elderly. Surg Clin N Am 98 (2018) 819-833. https://doi.org/10.1016/j.suc.2018.04.002.

8. Giordano, S, MD. Breast Cancer in Male. N Engl J Med 378; 24 June14, 2018. DOI: 10.1056/NEJMra1707939 9. Nikita M. Shah, MD, Dana M Scott, MD, et al. Young Women with Breast Cancer: Fertility Preservation Options and Management of Pregnancy-Associated Breast Cancer. Ann Surg Oncol. Published online: 24 January 2019. https://doi.org/10.1245/s10434-01907156-7

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

35

CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA DRA. SILVIA NECIOSUP DELGADO DR. GUILLERMO VALENCIA MESÍAS INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es la segunda neoplasia maligna más frecuente en las mujeres en los Estados Unidos y sólo superada por el cáncer de pulmón como la causa más frecuente de mortalidad por cáncer. La Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO) ha estimado que 279,000 mujeres serán diagnosticadas con cáncer de mama y 42,690 morirán por la enfermedad en los Estados Unidos en el 2020 (1). Asimismo, GLOBOCAN ha estimado una incidencia de 13.0 por 100,000 habitantes, con un número de muertes por cáncer de mama de 626,679 para el 2018, así como un número de 991,904 muertes para el 2040 (2).

En Perú, el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana estimó una incidencia de 6,030 nuevos casos en el periodo 2010-2012 (y 21 casos en varones), con una tasa de incidencia de 40.9 por 100,000 habitantes, y un total de 1,619 muertes, representando el 18.3% de todas las neoplasias malignas en mujeres y siendo considerada la primera causa de muerte por cáncer en mujeres (3) .

La elección del tratamiento depende del estadío clínico, el tipo histológico y el inmunofenotipo [categorizado en tres subtipos principales y basado en la presencia o ausencia de marcadores moleculares: luminal (receptor de estrógeno y/o receptor de progesterona positivos, corresponde al 70% del total de pacientes) HER2 (15% - 20% de los pacientes) y triple negativo (ausencia de receptores estrógeno, progesterona y HER2, 15 - 20%)]; siendo la cirugía la terapia de elección en los estadíos tempranos, la terapia combinada con cirugía, tratamiento y radioterapia para enfermedad temprana y localmente avanzada, y la terapia sistémica para enfermedad avanzada (reservándose la cirugía y radioterapia en casos seleccionados para este escenario).

El tratamiento médico sistémico del cáncer de mama ha evolucionado notablemente durante los últimos 20 años, fundamentalmente en enfermedad metastásica. Típicamente, se ha utilizado quimioterapia, terapia dirigida y/o hormonoterapia de acuerdo a los subtipos; no obstante, han surgido más alternativas de tratamiento (incluyendo nuevos agentes de hormonoterapia, terapias dirigidas, inmunoterapia, entre otros) que han contribuido a mejoría en sobrevida.

CUERPO DEL TEMA 1. Principios del tratamiento sistémico en enfermedad no metastásica En pacientes sin enfermedad metastásica, los objetivos terapéuticos son la eliminación del tumor y prevenir la recurrencia de enfermedad.

36

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA La terapia sistémica para enfermedad no metastásica es de acuerdo al subtipo: los pacientes con subtipo luminal reciben hormonoterapia (y algunos requerirán quimioterapia), aquellos con subtipo HER2 reciben terapias anti-HER2 [anticuerpos monoclonales como trastuzumab o terapias dirigidas, y hormonoterapia adicional si presentan receptores hormonales (RH) de forma concurrente] asociado a quimioterapia, y los pacientes con subtipo triple negativo reciben quimioterapia sola (Tabla 1). La terapia local para todos los subtipos no metastásicos consiste en resección quirúrgica, además de considerar radioterapia postoperatoria si se realiza la tumorectomía (4).

Tabla 1: Prevalencia, pronóstico y opciones para los tres subtipos principales de cáncer de mama

Definición patológica

Patogénesis molecular

Luminal RH (+) /HER2 (-) ≥ 1% de tinción positiva de células tumorales para receptor de estrógeno o receptor de progesterona

El receptor de estrógeno α activa vías de crecimiento oncogénicas

HER2 RH (+) o RH (-) /HER2 (+) Las células tumorales tienen fuertemente (3+) la proteína ERBB2 o el gen ERBB2 está amplificado en las células tumorales.

Aproximadamente la mitad de tumores HER2 (+) son también RH (+) El oncogen ERBB2 codifica un receptor de tirosinkinasa de la familia del factor de crecimiento epidérmico, es sobreactivado

Triple negativo El tumor no expresa positividad para receptor de estrógeno, receptor de progesterona o ERBB2

Desconocido.

Intervienen varias vías oncogénicas por múltiples subtipos moleculares

Porcentaje del total de casos de 70 15 - 20 15 cáncer de mama (%) Estadio clínico I (sobrevida específica por ≥ 99 ≥ 94 ≥ 85 cáncer a los 5 Pronóstico años) (%) Estadio clínico IV (mediana de 4 - 5 años 5 años 10 - 13 meses sobrevida) Fuente: Waks A, Winer EP. Breast cancer treatment. A review. JAMA, 2019;321(3): 288-300

La terapia sistémica puede ser preoperatoria (neoadyuvante), postoperatoria (adyuvante)

o ambas.

A. Terapia sistémica para subtipo RH (+) /HER2 (-)

La hormonoterapia (o terapia endocrina) es el tratamiento sistémico primario para pacientes con cáncer de mama RH (+) /HER2 (-). Su mecanismo de ac ción es contrarrestar el crecimiento tumoral promovido por el estrógeno. La

hormonoterapia estándar se basa en la administración de esta medicación (principalmente tamoxifeno o inhibidores de aromatasa) de forma diaria por un pe riodo de 5 años (con posibilidad de hormonoterapia extendida hasta completar 7 - 10 años en pacientes de alto riesgo), y las opciones difieren de acuerdo al estado menopáusico de la paciente, así como los eventos adversos (en pacientes con intolerancia a inhibidores de aromatasa se puede sustituir por tamoxifeno).

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

37

CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA Los pacientes con cáncer de mama RH (+) tienen un riesgo de recurrencia incluso varios años después del diagnóstico (5). Por lo tanto, se ha evaluado el uso extendido de tamoxifeno e inhibidores de aromatasa luego de 5 años de terapia. Dos ensayos clínicos (ATLAS y aTTom) compararon 5 vs. 10 años de tamoxifeno, y mostraron un beneficio pequeño pero significativo (mejoría absoluta de 2.8%) en mortalidad por cáncer de mama con 10 años de terapia. No obstante, se observaron también más eventos adversos como cáncer de endometrio y enfermedad tromboembólica con la terapia extendida (6,7). Un ensayo que evaluó el uso de 5 vs. 10 años de inhibidores de aromatasa mostró una pequeña reducción de recurrencias a distancia con la terapia extendida, pero no hubo mejoría en sobrevida global (SG), y se tuvo mayores tasas de osteoporosis y fracturas (eventos frecuentes con inhibidores de aromatasa) (8) Las opciones de terapia endocrina a utilizar son (Tabla 2):

Tabla 2: Opciones regímenes de terapia endocrina para cáncer de mama RH (+) /HER2 (-) no metastásico

Agente (terapia endocrina)

Mecanismo de acción •

•

Tamoxifeno

Modulador selectivo de receptor de estrógeno.

Inhibición competitiva de la unión del estrógeno al receptor de estrógeno.

Toxicidades comunes (> 10%) • • • •

Bochornos (42.9% - 64%) Descarga vaginal (30%) Amenorrea (16%) Cambios en el ciclo menstrual (13%)

Toxicidades infrecuentes (≤ 10%) •

•

• • • • • •

Inhiben la conversión de andrógenos a estrógenos

• • •

Inhibidores de aromatasa (letrozol, anastrozol, exemestano)

• • •

Bochornos (12% - 37.7%) Vasodilatación (25% - 36%) Artralgias o mialgias (comúnmente rigidez/malestar articular) (34.7%, grado ≥ 3: 3.3%) Fatiga (19%) Alteraciones del estado de ánimo (19%) Depresión (13%)

•

• • • • •

Cáncer de endometrio (< 1%) (incremento de riesgo de 0% - 2.7%, comparado con el grupo control, el riesgo se incrementa con la edad) Enfermedad tromboembólica (incremento de 2.5% comparado con el grupo control de letrozol) Oligoamenorrea (9%) Dolor óseo (6%) Fatiga (4%) Edema (4%) Dolor musculoesquelético (3%) Fractura patológica relacionada a osteoporosis (10%) (incremento de riesgo de 2.7% comparado con grupo control tamoxifeno, el riesgo se incrementa con la edad) Dolor de espalda (10%) Cefalea (10%) Insomnio (10%) Xerostomía (6%) Alteraciones del perfil hepático (hepatitis, incremento de fosfatasa alcalina, transaminasas, bilirrubinas, GGTP)

Fuente: Waks A, Winer EP. Breast cancer treatment. A review. JAMA, 2019;321(3): 288-300

• Tamoxifeno: es un modulador selectivo de receptor de estrógeno que inhibe de

manera competitiva la unión del estrógeno al receptor de estrógeno. Son efectivos en mujeres pre y postmenopáusicas. La administración de 5 años de tamoxifeno

reduce el riesgo de recurrencia en aproximadamente 50% en los 5 primeros años

luego del diagnóstico comparado con no administrar terapia endocrina (9), y es

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA proporcional al estadio clínico (por ejemplo: una paciente con cáncer de mama EC III RH (+) que puede tener un riesgo de recurrencia de 50% a los 5 años sin terapia sistémica, reduce su riesgo a 25% con 5 años de tamoxifeno; una paciente con cáncer de mama EC I que puede tener un riesgo de recurrencia de 10% a los 5 años sin terapia sistémica, reduce su riesgo a 5% con 5 años de tamoxifeno).

• Inhibidores de aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano): disminuyen los niveles circulantes de estrógeno, inhibiendo la conversión de andrógenos a estrógeno, y son efectivos en mujeres postmenopáusicas (10). Comparado con tamoxifeno, 5 años a inhibidores de aromatasa en mujeres postmenopáusicas parece ser más efectivo. Se puede realizar un “switch” (2 - 3 años de terapia inicial con tamoxifeno, seguido de inhibidores de aromatasa hasta completar 5 años de terapia endocrina), siendo esto equivalente a 5 años de terapia con inhibidores de aromatasa y como una estrategia para reducir los efectos tóxicos de ambas terapias (11).

En el caso de pacientes premenopáusicas con terapia endocrina, se debe tomar primero la decisión de supresión ovárica farmacológica (usando agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina como leuprorelina y goserelina) o quirúrgica (ooforectomía) para inducir la menopausia. La siguiente decisión es tratar con tamoxifeno o inhibidores de aromatasa. Los 2 ensayos clínicos que han comparado estas terapias (SOFT y TEXT) han demostrado una mejoría significativa (pero pequeña) en SG a los 8 años con la supresión ovárica + tamoxifeno comparado con tamoxifeno sólo (93.3% vs. 91.5%, respectivamente, P = .01) (12,13).

Otro punto a considerar es cuándo añadir quimioterapia a la terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama RH (+) /HER2 (-). Los factores clínico-patológicos, como el estadío anatómico y el grado tumoral son importantes pero imperfectos para evaluar el uso de quimioterapia (14,15). Múltiples firmas genéticas han sido desarrolladas para estimar el pronóstico y predecir el beneficio de la quimioterapia. Dos firmas (21-gene recurrence score y 70-gene assay) son recomendadas por las guías ASCO para guiar la decisión de administrar quimioterapia adyuvante para pacientes con cáncer de mama RH (+) /HER2 (-) con ganglios negativos (16,17). Asimismo, se están evaluando ensayos para ganglios positivos. Recientemente, en el congreso SABCS 2020 se presentó un ensayo (RxPONDER) para pacientes pre y postmenopáusicas con ganglios positivos (1 - 3) con un score de recurrencia ≤ 25. Se obtuvo que no hubo beneficio de la quimioterapia en postmenopáusicas, pero las mujeres premenopáusicas tuvieron un 46% de reducción de riesgo para enfermedad invasiva. Se tiene la duda si es un beneficio directo de la quimioterapia o un efecto indirecto de la supresión ovárica (18).

B. Terapia sistémica para subtipo HER2 (+) La terapia anti-HER2 ha sido uno de los mayores avances en el tratamiento del cáncer de mama. Trastuzumab (anticuerpo monoclonal que bloquea el dominio extracelular de HER2) ha demostrado ampliamente beneficio y es considerada el estándar de tratamiento en todos los escenarios de tratamiento (neoadyuvancia, adyuvancia, metastásico) de este subtipo. En enfermedad no metastásica, 4 ensayos randomizados adyuvantes (NSABP B-31, NCCTG N9831, HERA, BCIRG 006) han demostrado que la adición de 1 año de trastuzumab (de forma simultánea o secuencial) a la quimioterapia estándar mejora de manera significativa la DFS y SG en pacientes con cáncer

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA de mama HER2 (+) (HR: 0.48 - 0.75 a favor de trastuzumab)(19-21). En general, los regímenes de quimioterapia asociado a terapia anti-HER2 recomendados en neoadyuvancia también han demostrado actividad en adyuvancia, y los beneficios de trastuzumab son independientes del estado del receptor hormonal (22,23).

Las guías de práctica clínica (GPC) recomiendan que trastuzumab puede ser usado asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama HER2 (+) > 1 cm. Además, puede ser usado en pacientes con cáncer de mama HER2 (+), ganglio negativo (N-) que miden 0.6 a 1 cm (ejm: T1b) y para tumores más pequeños que tienen metástasis ganglionares axilares ≤ a 2 mm (pN1mi). Los regímenes más usados incluyen adriamicina/ciclofosfamida seguido de trastuzumab/taxano y docetaxel/carboplatino/trastuzumab (Tabla 3). En el caso de EC I (incluidos en un pequeño número en los estudios adyuvantes), se ha demostrado que trastuzumab + quimioterapia (taxanos) tiene un beneficio en la DFS (DFS a los 3 años: 98.7% vs. 93.3%) y SG (95%). Por lo tanto, en EC I, la terapia con paclitaxel/trastuzumab (estudio APT) puede ser considerado con una estándar de tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2 (+) EC I (24).

Tabla 3: Regímenes de tratamiento neo/adyuvante en cáncer de mama HER2 (+)

Regímenes preferidos TCH (docetaxel/carboplatino/trastuzumab) 2 • Docetaxel 75 mg/m EV día 1 + • Carboplatino 6AUC EV día 1, cada 21 días por 6 ciclos • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días hasta completar 1 año.

TCH-P (docetaxel/carboplatino/trastuzumab/pertuzumab) • TCH + • Pertuzumab 840 mg EV día 1, seguido de Pertuzumab 420 mg EV día 1 cada 21 días hasta completar 1 año.

TH (Paclitaxel + trastuzumab) 2 • Paclitaxel 80 mg/m EV día 1 semanal por 12 semanas + • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días hasta completar 1 año.

TH-P 2 • Paclitaxel 80 mg/m EV día 1 semanal por 12 semanas + • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días hasta completar 1 año + • Pertuzumab 840 mg EV día 1, seguido de 420 mg EV cada 21 días hasta completar 1 año. Útiles en ciertas circunstancias TC (Docetaxel – Ciclofosfamida) + Trastuzumab 2 • Docetaxel 75 mg/m día 1 + 2 • Ciclofosfamida 600 mg/m EV día 1, cada 3 semanas por 4 ciclos. + • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días hasta completar 1 año.

ACTH 2 2 • Adriamicina 60 mg/m EV día 1 + Ciclofosfamida 600 mg/m EV día 1, cada 21 días por 4 ciclos; seguido de: 2 • Paclitaxel 80 mg/m EV semanal por 12 semanas + • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días hasta completar 1 año.

ACTH-P 2 2 • A: 60 mg/m EV día 1 + C: 600 mg/m EV día 1, cada 21 días por 4 ciclos; seguido de: 2 • Paclitaxel 80 mg/m EV semanal por 12 semanas + • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días hasta completar 1 año + • Pertuzumab 840 mg EV día 1, seguido de 420 mg EV cada 21 días hasta completar 1 año.

Otros regímenes recomendados

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Jerarquización de la evidencia de las GPC 2A, NCCN IB, ESMO

2A, NCCN IB, ESMO

2A, NCCN

2A, NCCN

Jerarquización de la evidencia de las GPC

2A, NCCN

2A, NCCN IB, ESMO

2A, NCCN IB, ESMO

Jerarquización de la evidencia de las GPC

AC seguido de Docetaxel + Trastuzumab 2 2 • A: 60 mg/m EV día 1 + C: 600 mg/m EV día 1, cada 14 días por 4 ciclos; seguido de: 2A, NCCN 2 • Docetaxel 100 mg/m EV día 1, cada 3 semanas por 4 cursos + CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días

•

2

2

A: 60 mg/m EV día 1 + C: 600 mg/m EV día 1, cada 21 días por 4

ciclos; seguido de: CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER 2 • Paclitaxel 80 mg/m EV semanal por 12 semanas + DE MAMA • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días •

2A, NCCN IB, ESMO

hasta completar 1 año + Pertuzumab 840 mg EV día 1, seguido de 420 mg EV cada 21 días hasta completar 1 año.

Otros regímenes recomendados

Jerarquización de la evidencia de las GPC

AC seguido de Docetaxel + Trastuzumab 2 2 • A: 60 mg/m EV día 1 + C: 600 mg/m EV día 1, cada 14 días por 4 ciclos; seguido de: 2A, NCCN 2 • Docetaxel 100 mg/m EV día 1, cada 3 semanas por 4 cursos + • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días hasta completar 1 año.

AC seguido de Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab 2 2 • A: 60 mg/m EV día 1 + C: 600 mg/m EV día 1, cada 14 días por 4 ciclos; seguido de: 2 • Docetaxel 100 mg/m EV día 1, cada 3 semanas por 4 cursos + 2A, NCCN • Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg EV cada 21 días hasta completar 1 año + • Pertuzumab 840 mg EV día 1, seguido de 420 mg EV cada 21 días hasta completar 1 año.

Notas: - Todos los ciclos deben ser acompañados por factor estimulante de colonias (G-CSF).

- Trastuzumab EV puede ser administrado a la siguiente dosis: 4 mg/kg EV día 1, seguido de 2 mg/kg EV semanal.

- Como alternativa a trastuzumab EV, se puede utilizar trastuzumab subcutáneo (SC) 600 mg cada 3 semanas, hasta completar 1 año de tratamiento.

- Paclitaxel + trastuzumab puede ser considerado para pacientes con enfermedad HER2 (+) de bajo riesgo T1N0M0, particularmente aquellos no elegibles para otros regímenes adyuvantes estándar debido a comorbilidades.

- Monitoreo cardiaco a los 3, 6 y 9 meses con el uso de terapia anti-HER2.

Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 1.2021. May 15, 2021 F. Cardoso, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Special Article. Annals of Oncology 2019, 30; 1194-1220

La duración de trastuzumab neo/adyuvante por 1 año se deriva de una comparación de 2 ensayos prospectivos que demostraron que 2 años de trastuzumab no es mejor que 1, mientras que la terapia < 1 año es inferior a 1 año en la mayoría

de los estudios (excepto en el ensayo PERSHEPONE donde 6 meses no fue infe rior a 1 año) (25-27). Incluso, 9 semanas de trastuzumab adyuvante es superior a

no adminístralo en pacientes con cáncer de mama HER2 (+) (28). En conclusión, de terapia estándar con trastuzumab se mantiene en 1 año. la duración

Trastuzumab subcutáneo tiene un perfil farmacocinético y una eficacia no inferior

a la administración endovenosa estándar (evaluado en el ensayo HannaH), por lo que es una alternativa válida de tratamiento (29).

En el caso de pacientes con cáncer de mama HER2 (+) de alto riesgo, los agentes anti-HER2 pertuzumab y neratinib han demostrado disminuir el riesgo de recurrencia.

Pertuzumab (anticuerpo monoclonal que afecta la dimerización del HER2 y tiene mecanismos complementarios al trastuzumab) ha sido evaluado en todos los escenarios.

En el set neoadyuvante, la quimioterapia con el bloqueo dual anti-HER2 (pertuzumab y trastuzumab) ha mostrado un incremento significativo de la tasa de pCR (NeoSphere: 45.8%, TRYPHAENA: 66.2%, BERENICE: 75% en el subtipo HER2 enriquecido) cuando es comparado con quimioterapia y un agente anti-HER2. Los resultados de sobrevida libre de progresión (SLP) y DFS de NeoSphere y TRYPHAENA soportan los beneficios de alcanzar la pCR (30). En el escenario adyuvante, el estudio APHINITY evaluó la eficacia de pertuzumab y trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2 (+) EC I – III (incluyendo pacientes operables con N+ o HER2 (+) N- de alto riesgo). Como resultados, pertuzumab obtuvo una mejoría pequeña pero estadísticamente significativa en DFS a 3 años (94.1% con pertuzumab vs. 93.2% en el grupo

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA placebo, HR: 0.81, P = .045). En el análisis de subgrupos, la reducción de riesgo con pertuzumab fue observada en pacientes con N+ y RH (-), pero no fue observado en los subgrupos de pacientes con N- y RH (+), aunque el ensayo no tuvo suficiente poder estadístico para evaluar los subgrupos individuales y el seguimiento fue relativamente corto (31). Por lo tanto, en la actualidad los regímenes de tratamiento que incluyen pertuzumab son válidos de utilizar en pacientes de “alto riesgo”, definidos por el tamaño tumoral y el compromiso ganglionar, mientras que en los pacientes de “bajo riesgo” no se podría justificar debido a la toxicidad añadida y el costo.

Neratinib [una molécula pequeña inhibidora de tirosinkinasa (TKI) de múltiples familias de HER2] ha demostrado beneficio como adyuvancia extendida (Tabla 4). Un ensayo (ExteNET) que comparó el uso de neratinib diario por 1 año vs. placebo luego de completar el tratamiento neo/adyuvante basado en trastuzumab + quimioterapia en mujeres con cáncer de mama HER2 (+) (n = 2840), demostró que una mejoría de la iDFS [definida como el tiempo desde la randomización hasta la fecha de la ocurrencia de los siguientes eventos: recurrencia de cáncer de mama invasivo ipsilateral, recurrencia de cáncer de mama invasivo locorregional ipsilateral, cáncer de mama invasivo contralateral, recurrencia a distancia o muerte por cualquier causa] a los 2 años (2.3% de beneficio absoluto, P = .009), y la diferencia fue mayor en el subgrupo RH (+) (HR: 0.51, P = .001) pero no hubo beneficio en el subgrupo RH (-) (32). Un análisis a 5 años mostró una iDFS a favor de neratinib (90.2% vs. 87.7%, HR: 0.73, P = .008). Al contrario que el ensayo APHINITY, el beneficio en ExteNET se observó en el subgrupo de pacientes con RH (+) y no en RH (-), y las razones no están claras (33). A la fecha, no se tiene evidencia directa que soporte el uso de neratinib adyuvante en pacientes tratados previamente con bloqueo dual con pertuzumab/trastuzumab o T-DM1. Asimismo, en la actualidad, ninguno de estos agentes ha demostrado beneficio en SG cuando son administrados como terapia adyuvante.

Tabla 4: Regímenes de tratamiento para adyuvancia extendida en cáncer de mama HER2 (+) temprano

Regímenes recomendados

Jerarquización de la evidencia de las GPC 2A, NCCN IB, ESMO

Neratinib • 240 mg/día vía oral (VO) por 1 año.

Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 1 .2021. January 15, 2021 F. Cardoso, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Special Article. Annals of Oncology, 2019; 30; 1194-1220

T-DM1 (ado-trastuzumab emtansina) [conjugado anticuerpo-fármaco, combinación

de trastuzumab y emtansina (DM1) que es un inhibidor de microtúbulos] es un fármaco

efectivo que ha demostrado eficacia en los pacientes con cáncer de mama HER2 (+) que tienen enfermedad mínima residual luego de quimioterapia y terapia anti-HER2 neoadyuvante. Un estudio (KATHERINE) comparó el uso de T-DM1 vs. trastuzumab

en pacientes con cáncer de mama HER2 (+) con enfermedad mínima residual (en la mama o ganglios linfáticos axilares) luego de recibir neoadyuvancia con quimioterapia basada en taxanos (con o sin antraciclinas) y trastuzumab (n = 1486). El objetivo

primario fue la sobrevida libre de enfermedad invasiva (iDFS). Como resultados, se mostró que T-DM1 redujo el riesgo de iDFS en un 50% (HR: 0.50, P < 0.001), con un

incremento absoluto de iDFS a los 3 años de 11.3% (88.3% con T-DM1 vs. 77% con tras

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA tuzumab). T-DM1 tuvo beneficio además en todos los objetivos secundarios y en todos los subgrupos analizados [incluyendo pacientes con RH (+) o RH (-), estado ganglionar luego de terapia neoadyuvante, pacientes sin enfermedad mínima residual de 1 cm o menos en la mama, e independientemente del tipo de terapia anti-HER2 utilizada] (34). En conclusión, el uso de T-DM1 adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2 (+) con enfermedad mínima residual luego de completar terapia neoadyuvante asociada a terapia anti-HER2 está fuertemente recomendado por las GPC (Tabla 5).

Tabla 5: Regímenes de tratamiento para enfermedad residual post neoadyuvancia en cáncer de mama HER2 (+) temprano

Regímenes recomendados

Jerarquización de la evidencia de las GPC 1, NCCN IA, ESMO

Ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) • T-DM1 3.6 mg/kg EV cada 3 semanas por 14 ciclos Nota: - En pacientes sin enfermedad residual luego de terapia preoperatoria o no: completar hasta 1 año de terapia anti-HER2 con trastuzumab (1, NCCN) +/- pertuzumab.

- Si T-DM1 se discontinúa por toxicidad, usar trastuzumab (1, NCCN) +/- pertuzumab hasta completar 1 año de terapia.

Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 1. 2021. January 15, 2021 F. Cardoso, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Special Article. Annals of Oncology, 2019, 30; 1194-1220

C. Terapia sistémica para subtipo triple negativo [y HER2 (-)]

La quimioterapia permanece como la terapia primaria en el subtipo triple negativo EC I

(> 5 mm, incluso con ganglio negativo) - EC III. La quimioterapia ha demostrado eficacia parte también del tratamiento junto con la terapia endocrina o anti-HER2 en pay es cientes con cáncer de mama RH (+) /HER2 (-) o HER2 (+), respectivamente.

Un metaanálisis de ensayos de quimioterapia para cáncer de mama temprano (n = 100,000) demostró que el uso de antraciclinas redujo de manera significativa la mor talidad por cáncer de mama en aproximadamente un tercio (tasa de riesgo: 0.64) a 10 años, con mayor beneficio en SG en los primeros 5 años luego del diagnóstico.

Así como la terapia endocrina para tumores RH (+), los tumores de alto riesgo están asociados con un mayor beneficio absoluto de la quimioterapia (35).

Diferentes regímenes de quimioterapia neo/adyuvante son recomendados para cáncer de mama temprano (Tabla 6). De manera general, los regímenes que con tienen docetaxel/ciclofosfamida (TC) y adriamicina/ciclofosfamida (AC) seguido de taxanos (T) son los preferidos en pacientes de bajo riesgo, donde el beneficio de la quimioterapia es pequeño y las toxicidades son significativas. Los regímenes que contienen antraciclinas y taxanos (tanto dosis estándar y dosis densa) otorgan

mayor reducción de riesgo y se mantienen como una opción apropiada en pacientes de alto riesgo. Particularmente, el uso de antraciclinas parece más importante en pacientes con compromiso ganglionar y subtipo triple negativo (36).

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA Tabla 6: Regímenes de tratamiento neo/adyuvante en cáncer de mama HER2 (-)

Jerarquización de la evidencia de las GPC

Regímenes preferidos AC a dosis densa (ddAC) seguido de paclitaxel cada 2 semanas 2 2 • A: 60 mg/m EV día 1 + C: 600 mg/m EV día 1, cada 14 días por 4 ciclos; seguido de: 2 • Paclitaxel 80 mg/m EV semanal por 12 semanas AC a dosis densa (ddAC) seguido de paclitaxel semanal 2 2 • A: 60 mg/m EV día 1 + C: 600 mg/m EV día 1, cada 14 días por 4 ciclos; seguido de: 2 • Paclitaxel 80 mg/m EV semanal por 12 semanas TC (docetaxel/ciclofosfamida) 2 • Docetaxel (T): 75 mg/m EV día 1 2 • Ciclofosfamida (C): 600 mg/m EV día 1, ciclo cada 21 días por 4 ciclos Si un cáncer de mama triple negativo (TNBC) tiene enfermedad residual luego de terapia perioperatoria con quimioterapia basada en taxanos, alquilantes y antraciclinas: Capecitabina 2 • Capecitabina 2500 mg/m VO días 1 - 14, ciclo cada 21 días por 8 ciclos Útiles en ciertas circunstancias AC a dosis densa (ddAC) 2 • A: 60 mg/m EV día 1 2 • C 600 mg/m EV día 1, ciclo cada 14 días por 4 ciclos AC (cada 3 semanas) 2 • A: 60 mg/m EV día 1 2 • C 600 mg/m EV día 1, ciclo cada 21 días por 4 ciclos CMF (ciclofosfamida/metrotexato/fluorouracilo) 2 • Ciclofosfamida 100 mg/m VO días 1 - 14 2 • Metrotexato 40 mg/m EV día 1 y 8 2 • 5-fluorouracilo 600 mg/m días 1 y 8, ciclo cada 28 días por 6 ciclos AC seguido de paclitaxel semanal 2 2 • A: 60 mg/m EV día 1 + C: 600 mg/m EV día 1, cada 21 días por 4 ciclos; seguido de: 2 • Paclitaxel 80 mg/m EV semanal por 12 semanas Otros regímenes recomendados

2A, NCCN

2A, NCCN

2A, NCCN

2A, NCCN IB, ESMO Jerarquización de la evidencia de las GPC 2A, NCCN

2B, NCCN

2A, NCCN

2A, NCCN Jerarquización de la evidencia de las GPC

AC seguido de docetaxel cada 3 semanas 2 2 • A: 60 mg/m EV día 1 + C 600 mg/m EV día 1, cada 21 días por 4 ciclos; 2A, NCCN seguido de: 2 • Docetaxel 100 mg/m EV día 1, ciclo cada 21 días por 4 ciclos.

EC (epirubicina/ciclofosfamida) 2 • Epirubicina 100 mg/m EV día 1 2A, NCCN 2 • Ciclofosfamida 830 mg/m EV día 1, ciclo cada 21 días por 8 ciclos.

TAC (docetaxel/doxorubicina/ciclofosfamida) 2 • Docetaxel 75 mg/m EV día 1 2A, NCCN 2 • Doxorubicina 50 mg/m EV día 1 2 • Ciclofosfamida 500 mg/m EV día 1, ciclo cada 21 días por 6 ciclos.

Pacientes seleccionados con TNBC, sólo en el escenario preoperatorio: 2A, NCCN Carboplatino + paclitaxel semanal 2 • Paclitaxel 80 mg/m EV días 1, 8 y 15 • Carboplatino 6AUC EV día 1, ciclo cada 21 días por 4 ciclos.

Carboplatino + docetaxel 2 • Docetaxel 75 mg/m EV día 1 • Carboplatino 6AUC EV día 1, ciclo cada 21 días por 4 - 6 ciclos.

Nota: - En pacientes sin enfermedad residual luego de terapia preoperatoria o no: completar hasta 1 año de terapia anti-HER2 con trastuzumab (1, NCCN) +/- pertuzumab.

- Si T-DM1 se discontinúa por toxicidad, usar trastuzumab (1, NCCN) +/- pertuzumab hasta completar 1 año de terapia.

Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 1. 2021. January 15, 2021 F. Cardoso, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Special Article. Annals of Oncology, 2019, 30; 1194-1220

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

Tabla 7: Regímenes de tratamiento para enfermedad residual post neoadyuvancia en cáncer de mama HER2 (-)

Regímenes recomendados

Jerarquización de la evidencia de las GPC

Capecitabina 2A, NCCN 2 • Capecitabina 2500 mg/m VO días 1 – 14, ciclo de cada 21 días por 6 - 8 IB, ESMO ciclos Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 1. 2021. January 15, 2021 F. Cardoso, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Special Article. Annals of Oncology, 2019, 30; 1194-1220

En el caso de los pacientes tratados con antraciclinas y taxanos como neoadyuvancia y que no hayan alcanzado respuesta patológica completa (pCR) (definida como la ausencia de tumor en la mama y ganglios linfáticos) se recomienda el uso de capecitabina adyuvante para disminuir las tasas de recurrencia y mejorar la sobrevida en pacientes con enfermedad residual post neoadyuvancia, basado en los resultados del estudio CREATE-X (Tabla 7) (37). La pCR se considera un biomarcador de pronóstico favorable, y en un metaanálisis de pacientes tratados con quimioterapia, el pronóstico se incrementó en pacientes con subtipo triple negativo (n = 1157) que alcanzaron pCR comparado con quienes no la alcanzaron (HR: 0.24) (38).

Debido a que la reparación deficiente del DNA es un marcador en el subtipo triple negativo, algunas GPC recomiendan el uso de platinos en situaciones especiales (por ejemplo: con alta carga tumoral, jóvenes, pobre respuesta a terapia con antraciclinas y taxanos, donde se necesita alcanzar un mejor control local de la enfermedad, entre otros) (39). Dos ensayos (GeparSixto y CALGB40603) evaluaron pacientes con cáncer de mama triple negativo que recibieron o no carboplatino, y ambos demostraron una mejoría en la pCR a la cirugía con la adición de carboplatino (desde 41% a 54% en un ensayo, y desde 37% a 53% en el otro) (40,41). No obstante, sólo 1 de los ensayos demostró una mejoría significativa en la sobrevida libre de enfermedad (DFS) en el grupo carboplatino, y en este caso, los otros componentes de quimioterapia no fueron consistentes con la terapia estándar administrada usualmente y no incluyeron agentes alquilantes. En conclusión, el rol de la quimioterapia con platinos para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo EC I - III sigue en discusión e investigación.

Nuevas estrategias de tratamiento como la inmunoterapia se han evaluado en pacientes con tumores triple negativo en escenario neoadyuvante. Pembrolizumab (anticuerpo monoclonal que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos PDL1 y PD-L2, activando al sistema inmune) ha sido evaluado en el ensayo KEYNOTE-522, en pacientes con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado (n = 1174). Como resultado, el uso de pembrolizumab asociado a quimioterapia alcanzó uno de sus objetivos co-primarios: se obtuvo una pCR de 64.8% con pembrolizumab + quimioterapia vs. 51.2% con quimioterapia sola (p = 0.00055). Se encuentra pendiente el reporte del otro objetivo que es la DFS. Se reportó además que la cohorte de PD-L1 (+) respondieron mejor con el uso de pembrolizumab (42,43).

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 2. Principios del tratamiento sistémico en enfermedad metastásica En aquellos pacientes con cáncer de mama avanzado (ABC) (considerada una enfermedad incurable) los objetivos terapéuticos son prolongar la sobrevida y la paliación de síntomas (mejoría de calidad de vida). El tratamiento es similar a enfermedad no metastásica (de acuerdo a subtipos), y además depende de otras variables como: condición clínica del paciente (performance status), preferencias del paciente, y disponibilidad de medicamentos. En ABC, la terapia estándar es el tratamiento sistémico. La radioterapia y la cirugía se utilizan en casos seleccionados (básicamente para paliación de síntomas) (44,45).

La SG está fuertemente relacionada al subtipo, y ha tenido mayores avances en el subtipo HER2: en el congreso San Antonio Breast Cancer Symposium (2019) se han presentado importantes estudios con nuevas terapias anti-HER2 como tucatinib, trastuzumab deruxtecan y margetuximab para enfermedad metastásica) (46,47). El ABC es tratable, y tiene una mediana estimada de SG de aproximadamente 3 años, y una SG a los 5 años de aproximadamente 25%, incluso en países desarrollados sin mayores problemas de accesibilidad (48,49). La mediana de SG para cáncer de mama triple negativo metastásico es aproximadamente 1 año comparado con los otros 2 subtipos, donde en estos (luminal, HER2) puede alcanzar alrededor de 5 años.

Diversos factores del tumor y del paciente son de importancia pronóstica: la presencia de metástasis visceral, metástasis cerebral y múltiples sitios metastásicos otorgan un peor pronóstico, mientras que un adecuado estado funcional (performance status), metástasis ósea solamente, y un mayor intervalo libre de enfermedad entre el diagnóstico inicial y el desarrollo de recurrencia o metástasis confieren un mejor pronóstico.

En general, el manejo sistémico del ABC es de acuerdo al subtipo, y se debe tener en cuenta al menos los siguientes factores: el status de RH, el status HER2, el status BRCA de línea germinal, PIK3CA en RH (+) y PD-L1 en ABC triple negativo. Otros factores a tener en cuenta son: las terapias previas y sus toxicidades, el intervalo libre de enfermedad, la carga tumoral (número y sitios de metástasis), edad, performance status (PS), comorbilidades, status menopáusico (para el uso de terapia endocrina), la necesidad de un control rápido de síntomas o enfermedad, los factores psicológicos y socioeconómicos, la disponibilidad y acceso de terapias, y las preferencias del paciente.

• En el caso de ABC RH (+) /HER2 (-), el tratamiento inicial debe ser basado en terapia endocrina [y la adición de terapias dirigidas como inhibidores de kinasas dependiente de ciclinas 4/6 (CDKi 4/6) (palbociclib, ribociclib y abemaciclib) a la terapia endocrina estándar ha demostrado eficacia como opciones de primera y segunda línea de tratamiento]. Luego de la resistencia que se desarrolla con las opciones de terapia endocrina, los pacientes pueden recibir quimioterapia como línea subsecuente (Tabla 8).

• En el subtipo ABC HER2 (+), el estándar de tratamiento es el uso de agentes anti-HER2 en combinación con quimioterapia (pertuzumab + trastuzumab + taxano) como primera línea, mientras que en líneas subsecuentes se continúa con otras terapias anti-HER2 (como T-DM1 el cual es frecuentemente indicado como segunda línea). Las terapias subsecuentes para ABC HER2 (+) generalmente combinan quimioterapia [o terapia endocrina si es RH (+) con un agente anti-HER2], mantenien-

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

Tabla 8: Regímenes de terapia sistémica para cáncer de mama EC IV (M1) o recurrente RH (+)

HER2 negativo y postmenopáusica o premenopáusica recibiendo ablación ovárica o supresión Regímenes preferidos Regímenes preferidos Primera línea de tratamiento Segunda línea y terapia subsecuente • Inhibidor de aromatasa (AI) + CDKi 4/6 • Fulvestrant + CDKi 4/6 (abemaciclib, (abemaciclib, palbociclib o ribociclib) palbociclib o ribociclib) (categoría 1) si CDKi (categoría 1) 4/6 no fue previamente usado (categoría 1) (a)

• Down-regulator selectivo de receptor de estrógeno (SERDs): fulvestrant (categoría 1) • Inhibidor PIK3CA (alpelisib) + fulvestrant para (b) +/- AI no esteroideo (anastrozol, letrozol) tumores con mutación PIK3CA (categoría 1) (b) (categoría 1) • Everolimus + terapia endocrina (exemestano, (a, d) fulvestrant, tamoxifeno) • Fulvestrant + CDKi 4/6 (abemaciclib, palbociclib o ribociclib) (categoría 1) • AI no esteroideos (anastrozol, letrozol) • AI no esteroideo (anastrozol, letrozol) • AI esteroideo (exemestano) • Modulador selectivo de receptor de • SERDs (fulvestrant) estrógeno (SERMs) (tamoxifeno o • SERMs (tamoxifeno o toremifeno) toremifeno) • AI esteroideo (exemestano) Útiles en ciertas circunstancias (a, c) • Abemaciclib • Acetato de megestrol • Estradiol

Notas: a) Si se tiene progresión de enfermedad cuando se utiliza un CDKi 4/6, existe data limitada que soporte el uso una línea adicional de terapia con otro régimen que contiene CDKi 4/6. Si se tiene progresión de enfermedad cuando se utiliza un régimen que contiene everolimus, no se tiene data que soporte el uso de una línea adicional de terapia con otro régimen que contiene everolimus. b) Un estudio (S0226) en mujeres con MBC RH (+) y sin quimioterapia (ChT) previa, terapia biológica o terapia endocrina para enfermedad metastásica, demostró que la adición de fulvestrant + anastrozol resultó en una prolongación del tiempo a la progresión y sobrevida. Un análisis sugirió que los pacientes sin terapia previa con tamoxifeno y más de 10 años desde el diagnóstico presentaban mayor beneficio. Dos estudios con diseño similar (FACT and SOFEA) demostraron que no hubo mejoría de tiempo a la progresión con la adición de fulvestrant a anastrozol. c) Indicado luego de la progresión a terapia endocrina previa y quimioterapia previa en el escenario metastásico. d) Se puede considerar la combinación de exemestano + everolimus para pacientes que cumplen los criterios de BOLERO-2 (progresión dentro de los 12 meses o a un inhibidor de aromatasa no esteroideo). e) Un biosimilar aprobado por FDA es un sustituto apropiado para trastuzumab. f) Trastuzumab y hyalorunidase-oysk inyectable para vía subcutánea puede ser sustituido por trastuzumab. Este tiene diferente dosis y administración comparado con trastuzumab endovenoso. No se debe sustituir trastuzumab y hyalorunidase-oysk por o con T-DM1 o trastuzumab deruxtecan-nxki. g) Si el tratamiento fue iniciado con quimioterapia + trastuzumab + pertuzumab y la quimioterapia fue suspendida, la ET puede ser añadida a la combinación de trastuzumab + pertuzumab.

Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos se indique lo contrario.

Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines. Breast cancer. Version 1. 2021. January 15, 2021

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

Tabla 9: Regímenes de terapia sistémica para cáncer de mama EC IV (M1) o recurrente HER2 (+)

(a,b,c)

HER2 positivo

Regímenes preferidos Otros regímenes recomendados (d) (e) • Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (categoría 1) • Tucatinib + trastuzumab + capecitabina (categoría 1) - Tucatinib 300 mg VO BID días 1 - 21 - Pertuzumab 840 mg EV día 1, seguido de 420 mg EV - Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg día 1 - Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg día 1 cada 21 días cada 21 días 2 2 - Capecitabina 1000 mg/m VO BID días 1 - 14 - Docetaxel 75 – 100 mg/m EV día 1 Ciclo de cada 21 días Ciclo de cada 21 días • Pertuzumab + trastuzumab + paclitaxel • Ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) (categoría 1) - Pertuzumab 840 mg EV día 1, seguido de 420 mg EV - T-DM1 3.6 mg/kg EV día 1 Ciclo de cada 21 días - Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg día 1 cada 21 días o Trastuzumab 4 mg/kg día 1, seguido de 2 • Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd) (f) mg/kg semanal - T-DXd 5.4 mg/kg EV día 1 2 2 - Paclitaxel 80 mg/m EV día 1 semanal o Paclitaxel 175 mg/m Ciclo de cada 21 días día 1 • Trastuzumab + paclitaxel +/- carboplatino Ciclo de cada 21 días - Carboplatino 6 AUC EV día 1 2 2

- Paclitaxel 80 mg/m EV día 1 semanal o Paclitaxel 175 mg/m EV día 1 - Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg día 1 cada 21 días o Trastuzumab 4 mg/kg día 1, seguido de 2 mg/kg semanal Ciclo de cada 21 días (d) • Trastuzumab + docetaxel 2 - Docetaxel 80 - 100 mg/m EV día 1 cada 21 día o Docetaxel 2 35 mg/m EV días 1, 8 y 15 semanal - Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg día 1 cada 21 días o Trastuzumab 4 mg/kg día 1, seguido de 2 mg/kg semanal Ciclo de cada 21 días (d) • Trastuzumab + paclitaxel 2 2 - Paclitaxel 80 mg/m EV día 1 semanal o Paclitaxel 175 mg/m EV día 1 cada 21 días - Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg día 1 cada 21 días o Trastuzumab 4 mg/kg día 1, seguido de 2 mg/kg semanal Ciclo de cada 21 días (d) • Trastuzumab + vinorelbina 2 - Vinorelbina 25 mg/m EV día 1 semanal, o Vinorelbina 20 - 35 2 mg/m EV días 1 y 8 cada 21 días, o Vinorelbina 25 - 30 2 mg/m EV días 1, 8 y 15 cada 28 días.

- Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg día 1 cada 21 días o Trastuzumab 4 mg/kg día 1, seguido de 2 mg/kg semanal Ciclo de cada 21 días • Trastuzumab + capecitabina 2 - Capecitabina 1000 - 1250 mg/m VO BID días 1 - 14 cada 21 días - Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg día 1 cada 21 días o Trastuzumab 4 mg/kg día 1, seguido de 2 mg/kg semanal Ciclo de cada 21 días • Lapatinib + capecitabina - Lapatinib 1250 mg VO días 1 - 21 2 - Capecitabina 1000 - 1250 mg/m VO BID días 1 - 14 cada 21 días Ciclo de cada 21 días • Trastuzumab + lapatinib (sin terapia citotóxica) - Lapatinib 1000 mg VO diario - Trastuzumab 8 mg/kg EV día 1, seguido de 6 mg/kg día 1 cada 21 días o Trastuzumab 4 mg/kg día 1, seguido de 2 mg/kg semanal Ciclo de cada 21 días • Neratinib + capecitabina - Neratinib 240 mg VO días 1 - 21 2 - Capecitabina 750 mg/m VO BID días 1 - 14 cada 21 días Ciclo de cada 21 días (d,g,h) • Trastuzumab + otros agentes

Notas: a) Un biosimilar aprobado por FDA es un sustituto apropiado para trastuzumab. b) Trastuzumab y hyalorunidase-oysk inyectable por vía subcutánea puede ser sustituido por trastuzumab. Este tiene diferente dosis y administración comparado con trastuzumab endovenoso (EV). No se debe sustituir trastuzumab y hyalorunidase-oysk por o con T-DM1 o trastuzumab deruxtecannxki. c) Pertuzumab, trastuzumab y hyalorunidase-zzxf inyectable para vía subcutánea puede sustituirse en cualquier lugar donde se administre la combinación de pertuzumab endovenoso y trastuzumab endovenoso como parte de la terapia sistémica. Pertuzumab, trastuzumab y hyalorunidase-zzxf inyectable para vía subcutánea tiene diferente dosis e instrucciones de administración comparado con los productos endovenosos. d) Los pacientes previamente tratados con ChT + trastuzumab en ausencia de pertuzumab en el escenario metastásico pueden ser considerados para una línea de terapia incluyendo ambos pertuzumab + trastuzumab en combinación con o sin ChT (como vinorelbina o taxano). Se necesita mayores estudios para determinar el secuenciamiento ideal de la terapia anti-HER2. e) Indicado para pacientes con MBC HER2 (+) o irresecable, incluyendo pacientes con metástasis cerebral (BM) que han recibido 1 o más líneas de terapia previa anti-HER2 en el escenario metastásico. f) Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki está indicado luego de 2 o más líneas de terapia anti-HER2 en el escenario metastásico. Este agente está contraindicado en pacientes con neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial (ILD). g) La combinación de trastuzumab con una antraciclina está asociado con una mayor toxicidad cardiaca. Se debe evitar el uso concurrente de trastuzumab y pertuzumab con una antraciclina. h) Trastuzumab puede ser combinado de forma segura con regímenes monodroga que no contienen antraciclinas.

Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos se indique lo contrario.

Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines. Breast cancer. Version 1. 2020. January 15, 2021

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA do el bloqueo anti-HER2 incluso después de la progresión a una terapia anti-HER2 previa (debido a que demostrado una mejoría en los resultados)(Tabla 9)(50).

• En el subtipo triple negativo, la quimioterapia ha sido tradicionalmente la única opción terapéutica; no obstante, en pacientes seleccionados, se ha demostrado la eficacia de otros agentes como inmunoterapia (uso de anti-PD-1/anti-PD-L1) e inhibidores PARP (en pacientes con mutación BRCA 1/2 de línea germinal (Tabla 10).

Tabla 10: Regímenes de terapia sistémica para cáncer de mama EC IV (M1) o recurrente HER2 (-)

HER2 negativo (b) (b) Regímenes preferidos Otros regímenes recomendados Útiles en ciertas circunstancias • Antraciclinas • Ciclofosfamida • AC (doxorubicina/ciclofosfamida) 2 - Doxorubicina - 50 mg VO diario, días 1 – 21 - Doxorubicina 60 mg/m EV día 1 2 2 o 60 - 75 mg/m EV día 1, ciclo cada 21 días Ciclo de cada 28 días - Ciclofosfamida 600 mg/m EV día 1 o Ciclo de cada 21 días • Docetaxel 2 2 o 20 mg/m EV día 1 semanal - 60 - 100 mg/m EV día 1 • EC (epirubicina/ciclofosfamida) 2 - Doxorubicina liposomal Ciclo de cada 21 días o - Epirubicina 75 mg/m EV día 1 2 2 2 o 50 mg/m día 1, ciclo cada 28 días - 35 mg/m EV semanal por 6 semanas, - Ciclofosfamida 600 mg/m EV día 1 • Taxanos seguido de 2 semanas de descanso, luego Ciclo de cada 21 días - Paclitaxel repetir • CMF (ciclofosfamida/metrotexato/fluorouracilo) 2 2 o 175 mg/m EV día 1, ciclo cada 21 días o • Nab-paclitaxel - Ciclofosfamida 100 mg/m VO días 1 – 14 2 2 2 o 80 mg/m EV día 1 semanal - 100 o 125 mg/m EV días 1, 8 y 15 - Metrotexato 40 mg/m EV días 1 y 8 2 • Antimetabolitos Ciclo de cada 28 días o - 5FU 600 mg/m EV días 1 y 8 2 - Capecitabina - 260 mg/m EV día 1 Ciclo de cada 28 días 2 Ciclo de cada 21 días o 1000 - 1250 mg/m VO BID días 1 – 14, • Capecitabina/docetaxel 2 ciclo cada 21 días • Epirubicina - Capecitabina 950 mg/m VO BID días 1 - 14 2 2 - Gemcitabina - 60 - 90 mg/m EV día 1 - Docetaxel 75 mg/m EV día 1 2 o 800 - 1200 mg/m EV días 1, 8 y 15 ciclo Ciclo de cada 21 días Ciclo de cada 21 días cada 28 días • Ixabepilona • GT (gemcitabina/paclitaxel) 2 2 • Inhibidores de microtúbulos - 40 mg/m EV día 1 - Gemcitabina 1250 mg/m EV días 1 y 8 2 - Vinorelbina Ciclo de cada 21 días - Paclitaxel 175 mg/m EV día 1 2 (c) o 25 mg/m EV día 1 semanal o Ciclo de cada 21 días • Sacituzumab govitecan-hziy (para TNBC) 2 2 o 20 – 35 mg/m EV días 1 y 8, ciclo cada 21 - 10 mg/m EV días 1 y 8 • Carboplatino/gemcitabina días o Ciclo de cada 21 días - Carboplatino 6 AUC día 1 o 2 AUC EV días 1 y 2 o 25 - 30 mg/m EV días 1, 8 y 15 ciclo cada 28 días

8 2 - Eribulina - Gemcitabina 1000 mg/m EV días 1 y 8 2 o 1.4 mg/m EV días 1 y 8, ciclo cada 21 días Ciclo de cada 21 días (d) • Platinos (para TNBC y mutaciones germinales • Bevacizumab/paclitaxel BRCA 1/2) - Bevacizumab 10 mg/kg EV días 1 y 15 2 - Carboplatino - Paclitaxel 90 mg/m EV días 1, 8 y 15 Ciclo de cada 28 días o 6 AUC EV día 1, ciclo cada 21 – 28 días - Cisplatino • Carboplatino + paclitaxel 2 o 75 mg/m EV día 1, ciclo cada 21 días - Carboplatino 6 AUC día 1 o 2 AUC EV días 1, 8 y 15 • Inhibidores PARP (para mutaciones germinales (a) 2 BRCA 1/2) - Paclitaxel 175 - 200 mg/m EV día 1 o 100 2 - Olaparib mg/m días 1, 8 y 15 o 300 mg VO BID diario, ciclo cada 28 días Ciclo de cada 21 días - Talazoparib • Carboplatino + nab-paclitaxel o 1 mg VO diario, ciclo cada 28 días - Carboplatino 2 AUC EV días 1 y 8 2 • Atezolizumab + nab-paclitaxel [para tumores PD- Nab-paclitaxel 125 mg/m EV días 1 y 8 L1 (+)] Ciclo de cada 21 días - Atezolizumab 840 mg EV días 1 y 15

2 - Nab-paclitaxel 100 mg/m EV días 1, 8 y 15 Ciclo cada 28 días Notas: a) Se recomienda la evaluación de mutaciones germinales BRCA 1/2 en todas las pacientes con MBC o recurrente para identificar candidatos a terapia con inhibidores PARP. b) Se prefiere terapia con agentes únicos de forma secuencial, pero los regímenes de ChT en combinación pueden ser usados en casos seleccionados (pacientes con alta carga de enfermedad, rápida progresión de enfermedad, y crisis visceral). c) Indicado en pacientes con mTNBC que han recibido al menos 2 terapias previas para enfermedad metastásica. d) Ensayos clínicos randomizados en MBC han reportado que la adición de bevacizumab a algunos agentes de ChT en primera o segunda línea puede mejorar de manera modesta el tiempo a la progresión y las tasas de respuesta, pero no mejora la OS. El impacto del tiempo a la progresión (TTP) varía entre los agentes de ChT y parece mayor con la combinación de bevacizumab/paclitaxel semanal.

Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos se indique lo contrario.

Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines. Breast cancer. Version 1. 2021. January 15, 2021

Se debe valorar, además, la adición de terapia para metástasis ósea (agentes modificadores óseos) como los bifosfonatos (pamidronato, zoledronato) (51,52) o denosumab (anticuerpo monoclonal) (53) a la terapia antineoplásica si está presente la metástasis ósea (Tabla 11).

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

Tabla 11: Regímenes de agentes modificadores óseos (BMAs) en cáncer de mama EC IV (M1) o recurrente Opciones de tratamiento

Dosis

Jerarquización de la evidencia

Vía de administración

Frecuencia

Denosumab

120 mg

1, NCCN IA, ESMO

SC

Q4W en la parte superior del brazo, la parte superior del muslo o el abdomen.

Ácido zoledrónico

4 mg

1, NCCN IA, ESMO

EV

Q3W - Q4W o Q12W, en infusión EV mínimo 15 minutos.

Ácido pamidrónico

90 mg

1, NCCN IA, ESMO

EV

Q3W - Q4W o Q12W en infusión EV mínimo 2 horas.

Comentarios • Indicado para prevención de SREs en pacientes con metástasis ósea de tumores sólidos • Un estudio demostró la no inferioridad del uso de denosumab vs. ácido zoledrónico. Denosumab retrasó significativamente el tiempo al primer SRE en 18% comparado con ácido zoledrónico (HR: 0.82, IC 95%, 0.71 – 0.95, P < .001 para no inferioridad; P = .01 para superioridad) y el tiempo al primer SRE y subsecuente (P = .001). No se observó diferencias significativas en tiempo a la progresión u OS. • Tres ensayos (ZOOM, CALGB 70604, OPTIMIZE-2) han comparado la dosis Q4W vs. Q12W. La data de estos estudios mostró que en las pacientes con BC y metástasis ósea, el ácido zoledrónico administrado Q12W no fue inferior a Q4W (no comprometió su eficacia) y tuvieron similares tasas de SREs. • NCCN guidelines recomienda una dosis óptima de Q12W. • Los estudios originales continuaron tratamiento hasta por 24 meses; no obstante, se tiene data limitada sobre continuar más allá de este tiempo. Los ensayos clínicos actuales soportan el uso de bifosfonatos hasta por 2 años.

EV: endovenoso, Q4W: cada 4 semanas; Q12W: cada 12 semanas; SC: subcutáneo; SRE: evento esquelético relacionado; UI: unidades internacionales Notas: Todos los pacientes deben recibir suplementos con calcio (1200 - 1500 mg) y vitamina D (400 - 800 UI/día) Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines. Breast cancer. Version 1.2021. January 15, 2021

A. Terapia sistémica para ABC RH (+) /HER2 (-) Tabla 12: Regímenes de terapia dirigida adicionales y asociados a test de biomarcadores para cáncer de mama EC IV (M1) o recurrente

Los pacientes con ABC RH (+) /HER2 (-) (luminales) sin crisis visceral son tratados con Biomarcadores asociados con terapias aprobadas por FDA Subtipo de cáncer de Nivel de evidencia Categoría de terapia endocrina sola o en combinación con terapias dirigidas.

El secuenciamiento Biomarcador Detección Agentes aprobados por FDA mama (NCCN) preferencia (NCCN) óptimo de las terapias endocrinas no Olaparib está definido. La elección del fármaco depen- 300 mg VO BID al diario, ciclo cada 28 de de la terapia endocrina previa, la tolerancia tratamiento, las preferencias del Mutación BRCA1 Secuenciación de la (a) Cualquiera Categoría 1 Preferido días Mutación BRCA2 línea germinal paciente, así como los costos y la disponibilidad de los medicamentos. En el caso Talazoparib - 1 mg VO diario, ciclo cada 28 días de crisis visceral (definida como una Alpelisib + fulvestrant disfunción orgánica severa, evaluada por sig(d) Alpelisib 300 mg VO diario, días 1 - 28 nos y síntomas, exámenes de laboratorio, y rápida progresión de enfermedad; + Fulvestrant 500 mg IM días 1 y 15, PCR (sangre o bloque no sólo implica la presencia de metástasis sino un compromiso orgánico ciclo de visceral, 28 días por 1 ciclo, seguido Preferido (segunda de tejido si sangre es (b) RH (+) /HER2 (-)

Categoría 1 de: rápida y eficaz, como que lleva aMutación PIK3CA una indicación de terapia más la quimioterapia). línea de tratamiento) negativo), test panel - Alpelisib 300 mg VO diario días 1 – 28 + Fulvestrant 500 mg día 1 Ciclo de cada 28 días hasta progresión o En el caso de pacientes premenopáusicas (que son un grupo pequeño evaluado en toxicidad inaceptable Atezolizumab + nab-paclitaxel la mayoría de ensayos clínicos de ABC) se recomienda una adecuada supresión - Atezolizumab 840 mg EV días 1 y 15 Expresión de PD-L1 2 ovárica o ablación ovárica, y ser tratadas de 100 lamg/m misma - Nab-paclitaxel EV días 1, forma que las mujeres Punto de corte para Preferido (primera 8 y 15 (c) postmenopáusicas.

RH (-) /HER2 (-)

Categoría 1 positividad: ≥ 1% en las IHC línea de tratamiento) Ciclo cada 28 días células inmunes Pembrolizumab + quimioterapia (nabinfiltrantes del tumor paclitaxel, paclitaxel, o gemcitabina y La resistencia endocrina puede ser de novo o adquirida durante el tratamiento. carboplatino) (e) Cualquiera Fusión NTRK FISH, NGS, PCR Larotrectinib Útil en ciertas Múltiples vías y mecanismos están alterados en la resistenciaCategoría 2A endocrina, siendo molecular

algunos de ellos entendidos y detectados, como, por ejemplo: • Mutaciones del gen ESR1 (se encuentra en un 20 - 40% y los tumores con estas mutaciones son resistentes a tamoxifeno e inhibidores de aromatasa, y son sensibles a fulvestrant) • Mutaciones del PIK3CA [expresada en aproxidamente 40% en ABC RH (+) / HER2 (-), y en menor frecuencia en los demás subtipos; la vía PI3K-AKT-mTOR juega un rol importante en la resistencia con la mutación PIK3CA, y se han des-

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA crito blancos terapéuticos en diversos componentes de esta vía para tratar la resistencia endocrina. Asimismo, la presencia de mutación PIK3CA es un potencial biomarcador predictivo de respuesta con inhibidores de PI3K (54,55) • Otras vías de resistencia involucran al receptor de tirosinkinasa, EGFR, HER2, IGF-1, pérdida de receptor de estrógeno (en aproxidamente 20% de pacientes tratados con terapia endocrina), entre otras.

Las opciones de terapia endocrina para mujeres pre y perimenopáusicas con supresión ovárica/ablación ovárica y varones se mencionan en la Tabla 8. En líneas posteriores de enfermedad, se puede repetir agentes utilizados previamente (excepto para CDKi 4/6 y everolimus).

La combinación de CDKi 4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) con terapia endocrina es considerado el estándar de tratamiento para pacientes con ABC RH (+) /HER2 (-) tanto en primera línea (ensayos PALOMA-2, MONALEESA-2 y MONARCH 3, respectivamente) (56-58)y segunda línea (ensayos PALOMA-3, MONALEESA-3 y MONARCH 2, respectivamente) (59-61) debido al beneficio en SLP, SG y calidad de vida, así como un aceptable perfil de toxicidad.

Un ensayo (MONALESSA-7) también ha demostrado beneficio en pacientes premenopáusicas (62). Como opciones de líneas subsecuentes, se puede considerar el uso de everolimus asociado a inhibidores de aromatasa (ensayo BOLERO-2) debido a su beneficio en SLP) (63), alpelisib + fulvestrant (ensayo SOLAR-1) como segunda línea en pacientes con mutación PIK3CA (64). Incluso, abemaciclib monoterapia (ensayo MONARCH 1) ha demostrado actividad en pacientes con ABC RH (+) /HER2 (-) previamente tratados (65).

La terapia endocrina luego de quimioterapia (terapia endocrina de mantenimiento) es considerada una opción razonable de tratamiento. De igual manera, se recomienda el uso de terapia endocrina + terapia anti-HER2 en pacientes con ABC RH (+) /HER2 (-) en quienes la quimioterapia no está indicada. En pacientes con progresión de enfermedad, se puede ofrecer quimioterapia (en aquellos pacientes en quienes se ha decidido tratamiento con quimioterapia).

B. Terapia sistémica para ABC RH (+) /HER2 (-) La terapia anti-HER2 debe ser ofrecida de manera temprana (primera línea) a todos los pacientes con ABC HER2 (+), excepto en contraindicaciones para el uso de dicha terapia. Las opciones de terapia sistémica para ABC RH (+) /HER2 (-) se describen en la Tabla 9. El secuenciamiento, así como la duración óptima de la terapia anti-HER2 no están definidos; y los pacientes que progresan a una terapia anti-HER2 (combinada con quimioterapia o terapia endocrina) se les debe ofrecer una terapia anti-HER2 subsecuente, ya que se ha demostrado beneficio en continuar el bloqueo de HER2. La elección del agente anti-HER2 dependerá de la disponibilidad de los fármacos, la terapia anti-HER2 previamente administrada, y el intervalo libre de recaída.

Luego de limitados avances en ABC HER2 (+), en los últimos años han aparecido nuevos medicamentos, siendo los más relevantes tucatinib, trastuzumab deruxtecan,

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA margetuximab y neratinib, con actividad superior a otras opciones previamente disponibles en pacientes previamente tratados con terapias estándar para primera y segunda línea.

En primera línea, pertuzumab + trastuzumab + taxano es el estándar de tratamiento para ABC HER2 (+) debido a los resultados del estudio CLEOPATRA, mostrando beneficio en SLP (18.5 meses vs. 12.4 meses, HR: 0.62, P < 0.001) y SG (56.5 meses vs. 40.8 meses, HR: 0.68, P < 0.001). Una actualización de los resultados finales del estudio CLEOPATRA mostró que se mantiene el beneficio en SG con la combinación de bloqueo dual anti-HER2 + quimioterapia en primera línea. La mediana de SG fue 57.1 meses en el grupo pertuzumab vs. 40.8 meses en el grupo placebo (HR: 0.69).

La tasa de SG histórica a los 8 años fue 37% en el grupo pertuzumab vs. 23% en el grupo placebo. En conclusión, el análisis final del estudio demuestra que se mantiene una mejoría en SG, cambiando la “historia natural” del ABC HER2 (+) (66,67) Luego de una primera línea basada en trastuzumab en pacientes con ABC HER2 (+), trastuzumab emtansina (T-DM1) tiene mejor eficacia como segunda línea y líneas subsecuentes comparado con otras terapias (como lapatinib + capecitabina) por su beneficio en SG y SLP, además de menor toxicidad (ensayos MARIANNE, EMILIA, TH3RESA). Sin embargo, no se tiene data sobre el uso de T-DM1 luego de bloqueo dual anti-HER2 (pertuzumab + trastuzumab) (68-70) En líneas subsecuentes de quimioterapia, trastuzumab puede ser administrado con diferentes agentes de quimioterapia, incluyendo: taxanos (si no fueron usados en primera línea), vinorelbina (si no fue usado en primera línea), capecitabina, eribulina, doxorubicina liposomal, platinos, gemcitabina o ciclofosfamida/ metrotexato metronómico. Se debe valorar los perfiles de toxicidad de cada régimen, preferencias del paciente y disponibilidad de los fármacos.

Lapatinib + capecitabina (71,72) o trastuzumab son opciones de tratamiento en pacientes con MBC HER2 (+) que han progresado a un régimen de terapia anti-HER2.

En los pacientes con ABC RH (+) /HER2 (+) que obtuvieron beneficio con terapia anti-HER2 + quimioterapia en primera línea, es razonable utilizar terapia anti-HER2 + terapia endocrina como mantenimiento. Añadir inhibidores de aromatasa [ensayo TAnDEM con anastrozol (73), ensayo eLEcTRA con letrozol (74)] a trastuzumab, o utilizar lapatinib + letrozol (75) ha demostrado beneficio en SLP. Tucatinib (un nuevo agente anti-HER2) en combinación con trastuzumab y capecitabina ha demostrado una importante actividad antitumoral en pacientes con ABC HER2 (+) con o sin metástasis cerebral (BM) previamente tratados con trastuzumab, pertuzumab y T-DM1 (ensayo HER2CLIMB). La combinación de tucatinib fue asociado con una tasa de respuesta objetiva (ORR) en CNS de 42%, y en las pacientes con BM, la SLP a 1 año fue 7.6 meses vs. 5.4 meses en el grupo placebo. Asimismo, se demostró un beneficio en SG (la SG a los 2 años fue 44.9% en el grupo tucatinib vs.

26.6% con placebo, HR: 0.66, P = 0.005). En base a estos resultados, tucatinib está considerado como una opción de tratamiento en pacientes con ABC HER2 (+) después de haber recibido 1 o más tratamientos con terapia anti-HER2 en el escenario metastásico (76).

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd) [conjugado anticuerpo-fármaco compuesto de un anti-HER2 y un inhibidor de topoisomerasa] está actualmente indicado después de 2 o más líneas de terapia previa anti-HER2 en el escenario metastásico (ensayo DESTINY-Breast01). Las pacientes con ABC HER2 (+) recibieron tratamiento previo con T-DM1 (n = 184) y se demostró que T-DXd tuvo una ORR de 60.9%, con una mediana de duración de respuesta de 14.8 meses y una mediana de duración de PFS de 16.4 meses (77)

Neratinib (un nuevo TKI) + capecitabina fue comparado con lapatinib + capecitabina (ensayo NALA) en pacientes con ABC HER2 (+) que han recibido 2 o más regímenes previos anti-HER2 (n = 621). Como resultados, se demostró que neratinib + capecitabina redujo el riesgo de progresión en 24% (HR: 0.76, P = 0.006), las tasas de SLP a los 6 y 12 meses fueron 47.2% vs. 37.8% y 28.8% vs. 14.8% para neratinib + capecitabina vs. lapatinib + capecitabina, respectivamente. Además, se observó una tendencia a mayor SG y un mayor retraso de tiempo de intervención para la enfermedad del CNS sintomática (24.4% vs. 12.5%) en el brazo neratinib. En conclusión, neratinib + capecitabina mejoró la SLP con una tendencia de incremento de OS y mayor retraso de tiempo de intervención para la enfermedad del CNS sintomática comparado con lapatinib + capecitabina (78).

Margetuximab [un nuevo anticuerpo monoclonal anti-HER2 diseñado para aumentar la afinidad del receptor Fc a unos alelos (genotipo CD16A con alelos V y F) y activar una respuesta inmune] + quimioterapia fue comparado con trastuzumab + quimioterapia en pacientes con ABC HER2 (+) previamente muy tratados, con al menos 2 terapias anti-HER2 (ensayo SOPHIA). Todos los pacientes recibieron trastuzumab y pertuzumab, y más del 90% recibieron además T-DM1. Se demostró una mejoría significativa en SLP (5.8 vs. 4.9 meses, HR: 0.76, P = .033) así como en beneficio clínico (36.6% vs. 24.8%, P = .003) y ORR (22.1% vs. 16.0%, P = .060) a favor de margetuximab, pero no se alcanzó un beneficio en SG en el segundo análisis interino (21.6 vs. 19.8 meses, HR: 0.89, P = .326). Los beneficios del tratamiento con margetuximab se incrementaron en los pacientes con genotipo CD16A que contenían un alelo F de baja afinidad (el efecto de margetuximab y trastuzumab fue similar en los pacientes que eran homocigotos para el alelo V de alta afinidad; sin embargo, en el 85% que porta al menos un alelo F de baja afinidad se obtuvo un mayor beneficio en SLP), siendo este marcador un potencial predictor de eficacia en la terapia anti-HER2. Está pendiente el análisis de SG (79,80).

C. Terapia sistémica para ABC triple negativo [RH (-) /HER2 (-)] El ABC triple negativo es un subtipo difícil de tratar, debido a que una proporción de pacientes puede presentar progresión de enfermedad luego de primera línea y las opciones de tratamiento la quimioterapia secuencial se mantiene como el estándar de tratamiento.

En pacientes con ABC o recurrentes RH (-) con metástasis óseas o partes blandas, o aquellos con metástasis visceral, independientemente del estado RH o HER2, o con tumores RH (+) refractarios a terapia endocrina, deben recibir quimioterapia. La quimioterapia de combinación otorga altas tasas de ORR y mayor tiempo a la progresión comparado con ChT como agente único, pero produce con un incremento de la toxicidad y beneficio mínimo en sobrevida. La opción preferida es la monoterapia se-

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA cuencial, y la quimioterapia en combinación es útil en pacientes con progresión clínica rápida o necesidad de un rápido control de síntomas y/o enfermedad. Los regímenes de primera línea son administrados hasta progresión o toxicidad inaceptable. Las líneas subsecuentes deben ser decididas con el paciente, teniendo en consideración las líneas previas de quimioterapia, el performance status (PS), comorbilidades pre-existentes, toxicidades, preferencias del paciente y la disponibilidad de los medicamentos.

Los regímenes de terapia sistémica utilizados en ABC HER2 (-) se describen en la Tabla 10. Los taxanos (paclitaxel), antraciclinas (doxorubicina, doxorubicina liposomal), antimetabolitos (capecitabina, gemcitabina), inhibidores de microtúbulos (eribulina, vinorelbina), platinos (para pacientes con tumores triple negativo y mutaciones germinales BRCA 1/2) son considerados regímenes preferidos. Otros regímenes recomendados incluyen: taxanos (docetaxel, nab-paclitaxel), antraciclinas (epirubicina) e ixabepilona (tanto monoterapia como en combinación con capecitabina). Las dupletas de quimioterapia (útiles bajo ciertas circunstancias) incluyen: doxorubicina/ciclofosfamida (AC), epirubicina/ciclofosfamida (EC), capecitabina/docetaxel, gemcitabina/paclitaxel (GT), ciclofosfamida/metrotexato/fluorouracilo (CMF), carboplatino/gemcitabina, carboplatino/paclitaxel o nab-paclitaxel y paclitaxel/bevacizumab. De igual forma, las tripletas de quimioterapia (CMF) es una opción de tratamiento (útil bajo ciertas circunstancias).

En la actualidad, es muy importante mencionar han surgido nuevas alternativas de tratamiento para pacientes seleccionados [PD-L1 (+), mutación BRCA 1/2 de línea germinal], y terapia dirigida de acuerdo a biomarcadores (Tabla 12).

EV: endovenoso, Q4W: cada 4 semanas; Q12W: cada 12 semanas; SC: subcutáneo; SRE: evento esquelético relacionado; UI: unidades internacionales Notas: Todos los pacientes deben recibir suplementos con calcio (1200 - 1500 mg) y vitamina D (400 - 800 UI/día) Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines. Breast cancer. Version 1.2021. January 15, 2021

Tabla 12: Regímenes de terapia dirigida adicionales y asociados a test de biomarcadores para cáncer de mama EC IV (M1) o recurrente Biomarcadores asociados con terapias aprobadas por FDA Subtipo de cáncer de mama (a)

Cualquiera

(b)

RH (+) /HER2 (-)

Biomarcador

Detección

Mutación BRCA1 Mutación BRCA2

Secuenciación de la línea germinal

Mutación PIK3CA

PCR (sangre o bloque de tejido si sangre es negativo), test panel molecular

RH (-) /HER2 (-)

Expresión de PD-L1 Punto de corte para positividad: ≥ 1% en las IHC células inmunes infiltrantes del tumor

Cualquiera

Fusión NTRK

Cualquiera

MSI-H/dMMR

(c)

FISH, NGS, PCR (bloque de tejido)

IHC, PCR (bloque de tejido)

Agentes aprobados por FDA Olaparib - 300 mg VO BID diario, ciclo cada 28 días Talazoparib - 1 mg VO diario, ciclo cada 28 días (d) Alpelisib + fulvestrant - Alpelisib 300 mg VO diario, días 1 - 28 + Fulvestrant 500 mg IM días 1 y 15, ciclo de 28 días por 1 ciclo, seguido de: - Alpelisib 300 mg VO diario días 1 – 28 + Fulvestrant 500 mg día 1 Ciclo de cada 28 días hasta progresión o toxicidad inaceptable Atezolizumab + nab-paclitaxel - Atezolizumab 840 mg EV días 1 y 15 2 - Nab-paclitaxel 100 mg/m EV días 1, 8 y 15 Ciclo cada 28 días Pembrolizumab + quimioterapia (nabpaclitaxel, paclitaxel, o gemcitabina y carboplatino) (e) Larotrectinib - 100 mg VO BID diario, días 1 – 28 Ciclo cada 28 días hasta progresión o toxicidad inaceptable (e) Entrectinib - 600 mg VO diario, días 1 – 28 Ciclo cada 28 días hasta progresión o toxicidad inaceptable (f) Pembrolizumab - 200 mg EV día 1, cada 21 días hasta progresión o toxicidad inaceptable - 400 mg EV día 1, cada 6 semanas hasta progresión o toxicidad inaceptable, o hasta por 24 meses

Nivel de evidencia (NCCN)

Categoría de preferencia (NCCN)

Categoría 1

Preferido

Categoría 1

Preferido (segunda línea de tratamiento)

Categoría 1

Preferido (primera línea de tratamiento)

Categoría 2A

Categoría 2A

Útil en ciertas (e) circunstancias

Útil en ciertas (f) circunstancias

Notas: a) Se recomienda evaluación de mutaciones germinales BRCA 1/2 en todos los pacientes con MBC o recurrente para identificar candidatos para terapia con inhibidores PARP. Si bien olaparib y talazoparib están indicados por FDA para enfermedad HER2 (-), NCCN recomienda su uso en cualquier subtipo asociado con una mutación germinal BRCA1 o BRCA2. b) Para pacientes con cáncer de mama RH (+) /HER2 (-), la evaluación de las mutaciones PIK3CA en el tumor o biopsia líquida para identificar candidatos para alpelisib CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA más fulvestrant. La mutación PIK3CA puede ser evaluada en el tejido del tumor o ctDNA en sangre periférica (biopsia líquida). Si la biopsia líquida es negativa, el test de tejido tumoral está recomendado. c) Para pacientes con TNBC, la evaluación de la expresión de PD-L1 en células inmunes infiltrantes del tumor es un biomarcador para identificar candidatos para

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Ciclo cada 28 días hasta progresión o

toxicidad inaceptable CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER Pembrolizumab DE MAMA - 200 mg EV día 1, cada 21 días hasta (f)

Cualquiera

MSI-H/dMMR

IHC, PCR (bloque de tejido)

-

progresión o toxicidad inaceptable 400 mg EV día 1, cada 6 semanas hasta progresión o toxicidad inaceptable, o hasta por 24 meses

Categoría 2A

Útil en ciertas (f) circunstancias

Notas: a) Se recomienda evaluación de mutaciones germinales BRCA 1/2 en todos los pacientes con MBC o recurrente para identificar candidatos para terapia con inhibidores PARP. Si bien olaparib y talazoparib están indicados por FDA para enfermedad HER2 (-), NCCN recomienda su uso en cualquier subtipo asociado con una mutación germinal BRCA1 o BRCA2. b) Para pacientes con cáncer de mama RH (+) /HER2 (-), la evaluación de las mutaciones PIK3CA en el tumor o biopsia líquida para identificar candidatos para alpelisib más fulvestrant. La mutación PIK3CA puede ser evaluada en el tejido del tumor o ctDNA en sangre periférica (biopsia líquida). Si la biopsia líquida es negativa, el test de tejido tumoral está recomendado. c) Para pacientes con TNBC, la evaluación de la expresión de PD-L1 en células inmunes infiltrantes del tumor es un biomarcador para identificar candidatos para atezolizumab + nab-paclitaxel. d) La seguridad de alpelisib en pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 no controlada no ha sido establecida. e) Larotrectinib y entrectinib están indicados para el tratamiento de tumores sólidos que tienen una fusión NTRK sin una mutación de resistencia adquirida conocida y que no tienen alternativas de tratamiento satisfactorias o que han progresado durante tratamiento. f) Pembrolizumab está indicado para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos metastásicos o irresecables con MSI-H/dMMR que han progresado durante terapia previa y que no tienen opciones de tratamiento satisfactorias.

Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos se indique lo contrario.

Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines. Breast cancer. Version 1.2021. January 15, 2021

En pacientes con ABC triple negativo, la expresión de PD-L1 ocurre en las células infiltrantes del tumor que en las células tumorales y pueden inhibir la respuesta inmune. Atezolizumab [anti-PD-L1 que previene la unión entre el receptor PD-1 y B7-1 (una proteína coestimuladora)] revierte la supresión del sistema inmune (células T).

Atezolizumab ha demostrado actividad antitumoral en varios tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama. En un estudio (IMpassion 130) se evaluó el uso de atezolizumab + nab-paclitaxel (brazo atezolizumab) vs. placebo + quimioterapia (brazo placebo) como primera línea de tratamiento en cáncer de mama triple negativo recurrente o metastásico. Como resultados, se obtuvo una mejoría en SLP en el brazo atezolizumab comparado con placebo (7.2 vs. 5.5 meses, HR: 0.80). Si bien no se obtuvo una diferencia significativa en SG en la población con intención a tratar, sí se alcanzó una diferencia significativa en pacientes con PD-L1 (+). En un análisis de subgrupos de pacientes con PD-L1 (+), el brazo atezolizumab mostró una diferencia significativa en SLP (7.5 vs. 5 meses, HR: 0.62) y SG (25 vs. 15.5 meses, HR: 0.62) (81).

Un análisis de biomarcadores del estudio IMpassion 130 mostró que la expresión de PD-L1 (+) en las células infiltrantes del tumor ≥ 1% fue asociado con mejores resultados con el tratamiento con atezolizumab (82). Recientemente, se ha presentado los resultados de SG, confirmando el beneficio a largo plazo con la combinación de atezolizumab + nab-paclitaxel en pacientes PD-L1 (+), con una extensión clínicamente significativa de 7.5 meses (25.4 vs. 17.9 meses, HR: 0.67), mientras que en los pacientes PD-L1 (-) no se observó eficacia. En la población general, la diferencia en SG no fue estadísticamente significativa (21.0 vs. 18.7 meses, HR: 0.87, P = 0.077) (83). En conclusión, atezolizumab + nab-paclitaxel demostró mejoría en SLP y SG en los pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o recurrente PD-L1 (+). Con el estudio IMpassion no sólo se aprobó atezolizumab, sino también el test de medición diagnóstica ventana PD-L1 SP142 para poder seleccionar a los pacientes candidatos a recibir atezolizumab (siendo el punto de corte: < 1% negativo, ≥ 1% positivo).

No obstante, la positividad de PD-L1 puede variar según el tipo de ensayo y no se ha establecido un punto de corte predictivo de respuesta con terapia anti-PD-L1 (84).

La quimioterapia sistémica, así como la combinación de atezolizumab + nab-paclitaxel en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico han demostrado eficacia, pero a pesar de estas opciones, los pacientes progresan. Por lo tanto, se están investigando nuevas terapias dirigidas en el subtipo triple negativo metastásico.

Sacituzumab govitecan-hziy [conjugado anticuerpo-fármaco que combina un anticuerpo monoclonal humanizado (que se dirige al Trop-2, expresado en varios cánceres, y altamente expresado en cáncer de mama, promoviendo el crecimiento tumoral)

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA con SN-38 (un metabolito activo de irinotecan)] fue comparado con quimioterapia en un ensayo (ASCENT) de pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico refractarios, que habían recibido una mediana de 3 terapias previas (rango de 2 a 10) para enfermedad metastásica. Como resultados, la ORR fue 33%, la mediana de duración de respuesta fue 7.7 meses y la tasa de beneficio clínico fue 45.4%, con una mediana de SLP de 5.5 meses y una SG de 13 meses (85). Una actualización del estudio ASCENT en pacientes con BM demostró que se mantiene el beneficio en la mediana de SLP (5.6 vs. 1.7 meses, HR: 0.41, P < .0001) y SG (12.1 vs. 6.7 meses, HR: 0.48, P < .0001) (86). En conclusión, sacituzumab govitecan-hziy ha demostrado eficacia en cáncer de mama triple negativo metastásico que han recibido al menos 2 terapias previas para enfermedad metastásica comparado con quimioterapia.

A pesar que IMpassion 130 ha demostrado eficacia con atezolizumab + nab-paclitaxel, la combinación de atezolizumab + paclitaxel (ensayo IMpassion 131) no demostró beneficio en SG en la población con intención a tratar o el subgrupo PD-L1 (+) (87) Las posibles razones de los resultados divergentes entre IMpassion 130 e IMpassion 131 se encuentran en investigación.

Otro agente de inmunoterapia que ha demostrado beneficio en enfermedad metastásica es pembrolizumab + quimioterapia (ensayo KEYNOTE-355) cuando es comparado con placebo en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o recurrente inoperable. La SLP fue mayor en los pacientes PD-L1 (+) (mediana de SLP de 9.7 meses vs. 5.6 meses, HR: 0.65, P = 0.0012), demostrando una mejoría clínicamente significativa y sugiriendo un beneficio de la inmunoterapia en enfermedad avanzada (88).

De igual forma, en los pacientes con ABC triple negativo, se han aprobado los inhibidores PARP (PARPi) [olaparib (ensayo OlympiAD) (89), talazoparib (ensayo EMBRACA) (90); y veliparib el cual se encuentra en investigación (ensayo BROCADE3) (91)] como blancos terapéuticos para pacientes con ABC portadoras de mutación BRCA 1/2 de línea germinal, debido a sus beneficios en SLP, aunque no han alcanzado mejoría de OS en sus actualizaciones. Los platinos (cisplatino, carboplatino) son considerados también como opciones de tratamiento en pacientes con ABC y mutaciones germinales BRCA 1/2 (si no fueron previamente administrados (92). A la fecha, no se tiene una comparación entre los PARPi con los platinos en este escenario.

Un punto fundamental en el manejo sistémico de ABC es la metástasis del sistema nervioso central (CNS), que se diagnostica en aproximadamente 10 - 20% de pacientes de novo y sigue siendo considerado un desafío de tratamiento. Los pacientes con subtipo HER2 (+) y triple negativo son los que tienen mayor riesgo de desarrollar metástasis cerebral (hasta un 50%). La pobre permeabilidad de múltiples terapias sistémicas a la barrera hematoencefálica explica la mínima penetrancia al CNS. Las opciones históricas de tratamiento incluían cirugía, radioterapia, radiocirugía y rara vez terapia sistémica. Sin embargo, actualmente la terapia sistémica emerge como una alternativa debido a la aparición de las nuevas opciones mencionadas previamente, principalmente en ABC HER2 (+) (93-95).

En el caso de ABC en varones (que ocurre en 1% de todos los casos), pocos pacientes han sido incluidos en los ensayos clínicos de cáncer de mama. Más del 90% son luminales (A o B), mientras que los subtipos HER2 y triple negativo son raros. Las recomendaciones de tratamiento médico son extrapoladas de los resultados en mujeres y son similares para los varones (96,97).

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA CONCLUSIONES 1. El cáncer de mama es la neoplasia maligna de mayor incidencia y mortalidad por cáncer en mujeres.

2. El cáncer de mama se puede dividir en tres subtipos principales (luminal, HER2, triple negativo) basado en la presencia o ausencia de marcadores moleculares para receptores de estrógeno, progesterona y HER2, siendo factores predictivos y pronósticos. Los subtipos HER2 y triple negativos son considerados de alto riesgo, por su biología agresiva y mayor riesgo de recurrencia local y a distancia.

3. El tratamiento médico del cáncer de mama ha evolucionado en los últimos 20 años, principalmente en enfermedad metastásica, con la aparición de nuevas terapias efectivas que han impactado en la sobrevida.

4. El tratamiento en enfermedad no metastásica es de acuerdo al subtipo, donde los objetivos principales es erradicar la enfermedad y reducir el riesgo de recurrencia de enfermedad. Para el tratamiento médico en cáncer de mama no metastásico luminal, la terapia endocrina se mantiene como el estándar de tratamiento. En subtipo HER2, la terapia anti-HER2 + quimioterapia es el estándar, y la quimioterapia se mantiene como el estándar en triple negativo.

5. El cáncer de mama avanzado es una enfermedad incurable, y los objetivos de tratamiento son prolongar la sobrevida, paliación de síntomas, y mejorar la calidad de vida. La mediana de sobrevida global se ha incrementado con las nuevas terapias, siendo mayor en los subtipos luminal y HER2 (aproximadamente 5 años), no obstante, el subtipo triple negativo se mantiene como un desafío de tratamiento (sobrevida de aproximadamente 10 - 13 meses).

6. El tratamiento en enfermedad metastásica es también de acuerdo al subtipo, y depende de varios factores como: las terapias previas, el estado funcional de paciente (performance status), las preferencias del paciente, así como el acceso y disponibilidad de medicamentos. La terapia sistémica es de elección en este escenario, mientras que la cirugía y radioterapia son empleadas en pacientes seleccionados (para paliación de síntomas).

7. Para el tratamiento médico de cáncer de mama metastásico luminal, la terapia endocrina (asociada a terapia dirigida como las CDKi 4/6) es el estándar de tratamiento tanto primera y segunda línea, siendo otras terapias endocrinas, dirigidas y quimioterapia reservadas como líneas subsecuentes. En el subtipo HER2, la terapia anti-HER2 + quimioterapia es el estándar de tratamiento, continuando con terapia anti-HER2 en segunda línea y líneas subsecuentes, debido al beneficio de mantener el bloqueo HER2. En triple negativo, la quimioterapia sola se mantiene como el estándar, y actualmente se recomienda inmunoterapia (anti-PD-1/anti-PD-L1) y terapias dirigidas (PARPi) en pacientes seleccionados.

8. Diversos regímenes de terapia asociados a biomarcadores (mutación BRCA 1/2, mutación PIK3CA, PD-L1, fusión NTRK, MSI-H/dMMR) han sido aprobados para cáncer de mama avanzado.

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 4: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020; 70:7-30. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/31912902 2. Globocan 2018. Incidence and mortality by breast cancer. International Agency for Research on Cancer 2018. Disponible en: https://gco.iarc.fr/ 3. Payet E, Pérez P, Poquioma E, et al. Registro de Cáncer de Lima Metropolitana 2010-2012. Volumen V. Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN). Disponible en: http://www.inen.sld.pe/portal/documentos/pdf/banners_2014/2016/Registro%20 de%20C%C3%A1ncer%20Lima%20Metropolitana%202010%20-%202012_02092016.pdf 4. Waks AG, Winer EP. Breast Cancer Treatment. A review. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):288-300. Disponible en: doi: 10.1001/ jama.2018.19323 5. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al; EBCTCG. 20-Year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846. Disponible en: doi:10.1056/NEJMoa1701830 6. Davies C, Pan H, Godwin J, et al; Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805-816.Disponible en: doi:10.1016/S0140-6736(12)61963-1 7. Gray RG, Rea D, Handley D, Bowden SJ, Perry P. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(18 suppl). Disponible en: doi: 10.1200/ jco.2013.31.18_suppl.5 8. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med. 2016;375(3):209219. Disponible en: doi:10.1056/NEJMoa1604700 9. Davies C, Godwin J, Gray R, et al; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-levelmeta-analysis of randomised trials. Lancet.

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA

MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA DR. ENRIQUE RUIZ MORI En la actualidad se puede afirmar en forma general que el 50% de las personas diagnosticadas de cáncer sobreviven alrededor de 10 años después del diagnóstico (1), esta mayor supervivencia permite entre otras cosas reconocer con mayor frecuencia los efectos tóxicos o adversos de los tratamientos farmacológicos para el cáncer; reafirmando una vez más la necesidad de las unidades de Cardio-Oncología, que entre otras funciones tienen la finalidad de estratificar el riesgo de cardiotoxicidad, prevenir la misma, y si ya existiera algún daño miocárdico proporcionarle el tratamiento respectivo y seguimiento, disminuyendo su morbi-mortalidad.

Dos fármacos insignias del arsenal terapéutico oncológico como son la Doxorubicina y Trastuzumab han permitido un tratamiento efectivo en las pacientes con cáncer de mama, el primero de ellos perteneciente a la familia de las Antraciclinas que ha mostrado desde la década de los 50 las bondades de su uso, mientras que Trastuzumab un nuevo concepto en el mecanismo de acción, evidenciando la utilidad de la medicina de precisión; sin embargo ambos también son los representantes de los dos tipos de cardiotoxicidad que se genera en la función ventricular (Tabla 1).

Mecanismo Celular

Dosis relacionada Pronóstico

TIPO II

Similar a Antraci-

Similar a Trastuzu-

Muerte Celular

Disfunción Celular

Vacuolas, daño

Ultraestructura

Reversibilidad

TIPO I

Disfunción

miofibrilar,

mitocondrial

Acumulativa

No acumulativa

Irreversible

Reversible

Peor pronóstico

Mejor pronóstico

Tabla 1: Clasificación de la Cardiotoxicidad

ANTRACICLINAS Es un grupo de fármacos que son antibióticos denominados “citostáticos” por su acción antitumoral, obtenidos de cultivos del Streptomyces peucetius y Streptomyces caesius, por investigadores franceses e italianos que obtienen un pigmento rojo con actividad antibiótica al que llamaron Daunorubicina (2). Son drogas ampliamente utilizadas

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA en el tratamiento del cáncer desde los años 50, siendo su eficacia largamente demostrada pero que a la vez es dosis dependiente, y es precisamente que conforme se incrementa la dosis se puede producir la toxicidad cardiaca, principal limitante de su uso y constituyendo el efecto adverso más grave.

El primer reporte del efecto deletéreo con el uso de la Daunorubicina a nivel cardiaco fue en 1967 (3), y desde esa fecha se han registrado diversos episodios de injuria cardiaca con el uso de las Antraciclinas, el mecanismo fisiopatológico que se planteó era como consecuencia de la generación de radicales libres, lo cual desencadenaba en el paciente diversos grados de insuficiencia cardiaca; esta condición se incrementaba si recibían ciertas terapias coadyuvantes (ciclofosfamida, paclitaxel) o eran sometidos a radioterapia a nivel toráxico, alcanzando un 26% de incidencia de toxicidad cardiaca por este grupo farmacológico (4).

Las Antraciclinas actúan como agentes intercalantes que se insertan y unen a la doble hélice del ADN interfiriendo con la replicación, transcripción y reparación del ADN. También pueden generar radicales libres hidroxilo que ocasionan la ruptura del ADN, un efecto alquilante y de peroxidación de los lípidos celulares (estas últimas propiedades se encuentran relacionadas a su toxicidad cardiaca).

La disfunción ventricular sintomática o asintomática por efecto del tratamiento oncológico, es una reacción secundaria relativamente frecuente pero con alta mortalidad; la insuficiencia cardíaca inducida por las Antraciclinas tiene un mal pronóstico, con una mortalidad a dos años de un 60%(5).

La frecuencia de insuficiencia cardiaca por Antraciclinas es muy variable, entre un 2,2% hasta un 5,1%, considerando diversos factores que influyen en su desarrollo, el clásico reporte de Von Hoff mostró 3% con una dosis acumulada de doxorubicina de 400 mg/m2, 7% a una dosis de 550 y 18% a 700 mg/ m2 (6). Se ha estimado en 5% con una dosis acumulada de 300 mg/m2, y se hace la referencia de toxicidad subclínica de 0% a 57% (7). Si el paciente desarrolla miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardiaca, su pronóstico es reservado, mortalidad 50% a los 7 años de seguimiento.

Mecanismos de Cardiotoxicidad por Antraciclinas El mecanismo por el cual se produce el daño del músculo cardiaco aún no se conoce con exactitud, hay varias hipótesis, algunas son controvertidas. a) Radicales Libres (ROS): El mecanismo más difundido de cardiotoxicidad es aquel en que se propone que es producto del daño ocasionado por los ROS. Las Antraciclinas al ingresar a las células sufren una serie de procesos redox, reduciendo el grupo quinona de su anillo B, convirtiéndose en un radical semiquinona (un metabolito inestable), el cual se oxida y libera radicales libres (ROS) tanto por una vía enzimática a través de la cadena respiratoria mitocondrial así como por una vía no enzimática interactuando con el hierro intracelular, la formación de un complejo de hierro férrico con la Antraciclina propicia una generación exagerada de ROS, lo cual favorece la conversión de hierro ferroso en férrico, destruyendo las membranas celulares, mitocondriales, nucleares y del retículo endoplasmático (RES), todo ello produce una reducción del calcio intracelular y la consecuente disminución de la contractilidad de la fibra muscular cardiaca (Figura 1). Las Antraciclinas reducen la glutatión peroxidasa, la peróxido dismutasa y

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA catalasas, poderosos antioxidantes, facilitando que los ROS produzcan el daño celular descrito (8,9). El corazón se caracteriza por tener un alto metabolismo oxidativo y por otro lado la defensa antioxidante es menor que otros órganos, hay 150 veces menos catalasa y cuatro veces menos superóxido dismutasa en el corazón. Por lo tanto existiría una proclividad mayor a que los ROS generen más daño al corazón (10).

Figura 1: Doxorubicina y generación de radicales libres (11)

Como consecuencia del aumento en el estrés oxidativo se provoca la peroxidación de los lípidos de la membrana celular, llevando a la vacuolización, lo cual es un daño irreversible y finalmente reemplazo de los cardiomiocitos por tejido fibroso (Figura 2).

NADPH oxidasa

Doxorubicina Doxorubicina

PEROXIDACION LIPIDICA

Doxorubicina semiquinona

Doxorubicina semiquinona Potencial daño de la membrana mitocondrial

Mitocondria

Citocromo

Núcleo

Autofagia

Figura 2: Efectos del ROS en el cardiomiocito (12)

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDI0TOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA Los trabajos de Cappetta han identificado que no sólo el cardiomiocito es comprometido en esta reacción adversa de las Antraciclinas, las células progenitoras de origen cardíaco y extracardíaco, así como los fibroblastos y células de vasculatura, se ven afectados por estas drogas que generan estrés oxidativo, daño del ADN, senescencia y muerte celular, magnificando la toxicidad de las Antraciclinas (Figura 3)(13).

ANTRACICLINAS

Cardiomicito

Célula Muscular LIsa

ROS Daño DNA Apoptosis Alteración Funcional Senescencia

Céula Progenitora Cardiaca

Célula Endotelial Fibroblastos Cardiacos

Figura 3: Efecto de las Antraciclinas y otras estirpes celulares

b) Topoisomerasas y Cardiotoxicidad: Un segundo mecanismo propuesto por Sui Zhang, es por su efecto sobre las Topoisomerasas (Top). Las Top tienen un rol importante sobre la estructura del ADN, permitiendo que se enrolle para ser almacenado en forma más compacta, o participando en el desenrollamiento para la replicación del mismo. Hay dos tipos, la Top 1 cuya función es actuar sobre una de las dos cadenas del ADN facilitando la transcripción del mismo; y la Top 2 que actúa cortando las dos cadenas. Hay dos isoenzimas de Top 2, la Top 2α y la Top 2β. La Top 2α se encuentran en las células cancerosas como en aquellas células en fase de proliferación y la actividad antitumoral de las Antraciclinas es formando un complejo terciario Top2α-adriamicina-ADN lo cual conlleva a fenómenos de apoptosis; mientras que la Top 2β se encuentran en los cadiomiocitos; las Antraciclinas actúan tanto en Top2α como en la Top 2β, esta última provocaría la cardiotoxicidad como consecuencia de la activación del p53, la cual se relaciona a provocar la muerte celular temprana o apoptosis de los cardiomiocitos, ocasionando la pérdida de las miofibrillas del músculo cardiaco. Además el complejo Top 2β-adriamicina bloquea a los promotores de los PPAR-gamma alfa y beta, facilitando el incremento de ROS y la disfunción mitocondrial. La toxicidad por Antraciclinas es dosis dependiente e irreversible, ocasionando primero una disfunción diastólica, que debe ser considerada como un predictor de riesgo, y en forma tardía una disfunción sistólica (Figura 4)(14-17).

La utilidad del uso del Dexrazoxane como cardioprotector es que antagonizaría la lesión del ADN inducida por Doxorubicina a través de una interferencia en la acción de la Topoisomerasa 2β También el Dexrazoxane es un quelante del hierro, reduciendo el efecto tóxico de los ROS (18).

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA

Modificado de Sawyer DB. N Engl J Med 2013;; 368:1154-­6 Figura 4: Cardiotoxicidad de las Antraciclinas (19) Modificado de Sawyer DB. N Engl J Med 2013;; 368:1154-­6

c) Desregulación de la función mitocondrial: El corazón que funciona como una bomba aspirante e impelente de sangre es uno de los órganos que más energía consume en el cuerpo humano, y son las mitocondrias las organelas más importantes en el cardiomiocito, aproximadamente se consume de 6 a 30 Kg de ATP al día, y son las mitocondrias las encargadas de proporcionar más del 95% de dicha energía (20).

En las mitocondrias clásicamente se conoce que se produce el ciclo de Krebs así como la oxidación del piruvato y lo ácidos grasos. También en el interior de ellas se encuentran los sistemas antioxidantes (superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, glutatión reductasa, etc.). Los últimos avances han establecido que las mitocondrias participan activamente en los procesos de apoptosis, autofagia, proliferación celular, senescencia celular y migración (21,22).

Las antraciclinas tienen alta afinidad por un fosfolípido cardioespecífico que se encuentra en las mitocondrias, la cardiolipina, Al formar complejos de Antraciclina-Cardiolipina permite ser el sustrato para que se produzca la peroxidación lipídica, que conlleva a daños funcionales y estructurales irreversibles de las mitocondrias, ocasionando una reducción en la fuente de ATP, así como en los procesos donde participa el calcio, en este caso en los fenómenos de contracción de la fibra cardiaca (23-25). d) Antraciclinas y Calcio: El ión calcio es el que determina la unión del filamento delgado llamada actina con el filamento grueso o miosina propiciando la contracción muscular, sin embargo los procesos por los que atraviesa el calcio son complejos y muy interrelacionados.

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA Actualmente se han establecido una serie de mecanismos de interacción dinámica entre el calcio, el retículo sarcoplasmático (RES) y las mitocondrias.

En condiciones fisiológicas, las mitocondrias participan en la regulación del calcio tanto en el citosol como en los depósitos del RES. La membrana mitocondrial externa muestra una alta permeabilidad al calcio, y se deposita en la matriz a través del complejo uniportador de calcio mitocondrial.

La transferencia del ión calcio entre el RES y las mitocondrias representa una señal crítica en la inducción de la apoptosis. Las Antraciclinas estimulan a las proteínas p53 (supresor de tumores), las cuales se unen directamente a la bomba sarco / Retículo Endoplasmático-Calcio-ATPasa (SERCA) en el RES, cambiando su estado oxidativo y, por lo tanto, conduciendo a un incremento marcado de la carga de Calcio. Esta sobrecarga mitocondrial de Calcio provoca a su vez alteraciones en la morfología de esta organela ocasionando la apoptosis (Figura 5)(26).

ANTRACICLINAS

Ca

SERCA

Ca

Ca Ca Ca

Ca

RETICULO SARCOPLASMATICO MITOCONDRIA

Figura 5: Antraciclinas y su relación con ión calcio

Otro mecanismo es la desregulación de la homeostasis del calcio a través del deterioro del receptor de rianodina cardíaco y del retículo sarco / endoplásmico Ca2 +ATPasa, que lleva al deterioro de la dinámica mitocondrial cuando se administran las Antraciclinas (20).

e) Desorganización de la estructura sarcomérica: En pacientes tratados con Doxorubicina se han observado cambios en la estructura del sarcómero como desorganización y pérdida de miofibrillas. Este cambio en la estructura se produce por la degradación temprana de la proteína Titina frente a la exposición a Doxorubicina. Esta proteína sirve como sustento para el anclaje de los miofilamentos al sarcómero (10,27).

Corolario: Los mecanismos tanto de radicales libres o de las topoisomerasas, no explican todo el mecanismo de la cardiotoxicidad de las Antraciclinas, por ello y en base a la evidencia se plantea que existiría una acumulación preferencial de estos fármacos en las mitocondrias cardíacas ocasionando una desregulación de la función mito-

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA condrial que consistiría en un agotamiento de energía y una sobrecarga de calcio en presencia de un aumento del estrés oxidativo, con una desorganización de la sarcómera, la cual es la unidad anatómica y funcional del músculo cardiaco (Figura 6).

Figura 6: Mecanismos de cardiotoxicidad de las Antraciclinas

TRASTUZUMAB Agente antineoplásico utilizado en cáncer de mama, pertenece a grupo farmacológico denominado Anticuerpo Monoclonal. Fue aprobado por la FDA en setiembre de 1998 para el tratamiento de cáncer de mama metastásico y en el 2006 en el tratamiento de la enfermedad precoz.

El receptor HER-2 pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que tiene 4 isoformas, HER1, HER2, HER3 y HER4; son receptores Tirosin-Kinasa (dimerizan y fosforilan la Tirosina), que desarrollan un papel importante y crítico en el crecimiento y diferenciación celular. Las células epiteliales tienen estos receptores que les permite el normal funcionamiento de tejidos como el de mama, ovario, hígado, etc. Sin embargo se ha encontrado que ciertas células cancerígenas como el de mama puede tener estos receptores en cifras elevadísimas pudiendo llegar a dos millones de receptores por célula (28).

El Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG 1) dirigido contra el dominio extracelular del receptor del HER 2 neu (receptor del factor de crecimiento epidérmico) que se relaciona con la regulación del crecimiento y proliferación de células humanas tumorales, y con el cual tiene alta afinidad y especificidad al subdominio IV (región yuxtamembrana). Este gen se sobreexpresa y amplifica en un 25 a 30% de los pacientes con cáncer de mama y se asocia a mal pronóstico. La evidencia de estudios clínicos ha demostrado que Trastuzumab reduce sustancialmente el riesgo de recurrencia y de muerte temprana en las mujeres con cáncer de mama HER2-positivo (29,30).

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA El mecanismo antitumoral de Trastuzumab corresponde a tres efectos 1) a nivel molecular Trastuzumab se une al dominio extracelular del HER-2 y evita la activación del receptor, de tal forma que no se puede dimerizar y se bloquean las rutas de señalización celular mediadas por su activación; resultando en la detención del ciclo celular, no permitiendo el crecimiento y la multiplicación de las células tumorales a través de la inhibición de las vías MAPK y PI3k/Akt. 2) interacción de Trastuzumab con el HER2 provoca el incremento de los niveles de p27kip1 que ocasiona arresto en fase G1, y reducción de la proliferación celular; 3) induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos en la que intervienen células natural killer, neutrófilos y macrófagos .

La cardiotoxicidad asintomática por Trastuzumab es de 3 a 7%, mientras que la reducción sintomática de la función cardiaca es de un 10%. En el caso del uso conjunto con Antraciclinas o Ciclofosfamida la toxicidad se incrementa hasta un 27%. No existe evidencia que la cardiotoxicidad sea dosis-dependiente, como sucede con las Antraciclinas (31).

Esta cardiotoxicidad por Trastuzumab se considera tipo II, la cual se caracteriza por una reducción de la contractilidad acompañado en algunos casos de necrosis de miocitos en pequeña cantidad; la función ventricular se recupera al interrumpir el tratamiento pasajeramente.

Mecanismos de Cardiotoxicidad por Trastuzumab La neuregulina es una proteína producida por el endotelio microvascular coronario y el endocardio. Esta proteína se une al receptor HER 4, el cual se heterodimeriza con el HER 2, esta unión favorece la fosforilación del ATP, el acoplamiento mecánico del miocito, inhibe la producción de ROS y disminuye la apoptosis. El Trastuzumab al bloquear al HER 2 en los cardiomiocitos, no va a permitir que se dimerize con el HER 4, inhibiendo todos los efectos favorables de la neuregulina (Figura 7)(32,33).

NEURE GULINA

NEURE GULINA

NO HAY DIMERIZACION

HER 4

HER 2

Respiración Mitocondrial Inhibe la producción ROS Mantiene la integridad celular

HER 4 Proteina G

X

HER 2

TRASTUZUMAB

X

Proteina G

INHIBE PRODUCCION ATP PRODUCCION DE ROS ALTERA LA INTEGRIDAD CELULAR

Figura 7: Mecanismos de cardiotoxicidad de Trastuzumab

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA Otro efecto de la neuregulina es incrementar la síntesis de la enzima Óxido Nítrico Sintetasa, que es la encargada de producir Óxido Nítrico, el cual es un mecanismo que antagoniza al estrés oxidativo de los cardiomiocitos.

Al utilizar Trastuzumab, el estrés oxidativo en el corazón y en el endotelio vascular se incrementa. La angiotensina II, la trombina, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento tumoral α, estimulan a las células del músculo liso vascular a producir ROS. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor que a la vez inhibe la actividad de la neuregulina a nivel microvascular e incrementa los niveles de la NADPH oxidasa. El NADPH forma ROS en el endotelio causando en el largo plazo disfunción endotelial (34).

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CAPÍTULO 5: MECANISMOS DE CARDIOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL CÁNCER DE MAMA 26. Giorgi C, Bonora M, Sorrentino G, Missiroli S, Poletti F, Suski JM, Galindo Ramirez F, Rizzuto R, Di Virgilio F, Zito E, Pandolfi PP, Wieckowski MR, Mammano F, Del Sal G, Pinton P. p53 at the endoplasmic reticulum regulates apoptosis in a Ca2+-dependent manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Feb 10;112(6):1779-84. doi: 10.1073/pnas.1410723112. Epub 2015 Jan 26. PMID: 25624484; PMCID: PMC4330769.

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CAPÍTULO 6: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR ANTRACICLINAS

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR ANTRACICLINAS ENRIQUE RUIZ MORI INTRODUCCIÓN Las antraciclinas son fármacos muy útiles en el tratamiento del cáncer de mama, sin embargo su efectividad es dosis dependiente y es una de las principales limitaciones, considerando sus efectos adversos sobre el corazón que ha determinado una nueva condición clínica denominada Cardiotoxicidad.

Las antraciclinas corresponden a una clase de antibióticos naturales con propiedades antineoplásicas, siendo la daunorrubicina la primera en ser descrita en 1964 y la doxorrubicina en 1969 (llamada también adriamicina), las cuales son los prototipos de esta clase terapéutica. A lo largo de los años la daunorrubicina se ha posicionado en las leucemias linfoblásticas y mieloblásticas agudas, mientras que la doxorrubicina es más activa en linfomas, sarcomas y tumores sólidos, como el de mama (1).

Estos fármacos son glucósidos de productos naturales, aislados del Streptomyces peucetius, y que tienen un esqueleto de polihidroxi antraquinona (anillos B, C y D) fusionado a un cuarto anillo saturado sustituido (A), que en conjunto corresponde al resto aglicona (Figura 1). La cadena lateral en C-9 diferencia la doxorrubicina de la daunorrubicina, la primera tiene un grupo hidroxilo adicional en la posición 14.

El sistema de quinona tricíclica hidroxilada es el cromóforo responsable del color rojo a naranja característico de las antraciclinas (palabra francesa para rubí, en alusión al color de la sustancia). La estructura química es importante debido a que guarda relación con su actividad antitumoral, pero a la vez también de su toxicidad cardiaca (2).

Figura 1: Estructura química de la Daunorrubicina (1) y Doxorrubicina (2)

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CAPÍTULO 6: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR ANTRACICLINAS CARDIOTOXICIDAD Según la Sociedad Americana de Ecocardiografía y la Asociación Europea de Imagen Cardiovascular se definirá Cardiotoxicidad a una disminución de la FEVI > 10% con respecto al valor basal, o con valores menores del límite inferior de la normalidad (53%). Esta disminución debe confirmarse con un estudio repetido de 2 a 3 semanas después del estudio de diagnóstico inicial (3).

INSUFICIENCIA CARDIACA Y ANTRACICLINAS La disfunción ventricular sintomática o asintomática por efecto del tratamiento oncológico, es una reacción secundaria relativamente frecuente pero con alta mortalidad; la insuficiencia cardíaca inducida por las antraciclinas tiene un mal pronóstico, con una mortalidad a dos años de un 60% (4).

La frecuencia de insuficiencia cardiaca por antraciclinas es muy variable, considerando diversos factores que influyen en su desarrollo, el clásico reporte de Von Hoff mostró 3% con una dosis acumulada de doxorrubicina de 400 mg/m2, 7% a una dosis de 550 y 18% a 700 mg/m2 (5). Se ha estimado en 5% con una dosis acumulada de 300 mg/m2, y se hace la referencia de toxicidad subclínica de 0% a 57% (6). Si el paciente desarrolla miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardiaca, su pronóstico es malo, mortalidad 50% a los 7 años de seguimiento.

Según la Dra. Daniela Cardinale la cardiotoxicidad por antraciclinas es un fenómeno continuo y único, que empieza con la injuria celular y terminaría en la insuficiencia cardiaca (7); clásicamente se puede dividir en relación al tiempo de presentación en: Cardiotoxicidad Aguda y subaguda: se presenta desde el inicio del esquema farmacológico hasta 2 semanas después de finalizado la terapia. Las más frecuentes son las arritmias cardiacas, cambios en el electrocardiograma (trastornos de la repolarización ventricular), prolongación del intervalo QT, pericarditis o miocarditis. Es poco frecuente, es dosis independiente y es transitorio.

Cardiotoxicidad Crónica Temprana: se presentan durante el primer año de haber terminado la terapia oncológica, relacionada con signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Es dosis dependiente e irreversible.

Cardiotoxicidad Crónica Tardía: aparecen después del primer año de haber concluido el régimen terapéutico, incluso luego de décadas. Comprende a la disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca (8).

FACTORES DE RIESGO DE CARDIOTOXICIDAD POR ANTRACICLINAS (7,9) 1- Dosis total acumulada: con > 250 mg/m2 de doxorubicina o equivalente se incrementa el riesgo 2- Velocidad de administración: la velocidad lenta es menos cardiotóxica 3- Radioterapia mediastinal: altas dosis > 30 Gy 4- Otras terapias: Trastuzumab, Ciclofosfamida en altas dosis, Taxanos, Cisplatino, Mitomicina

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CAPÍTULO 6: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR ANTRACICLINAS 5- Edad > 65 años y menores de 15 años (los niños son más sensibles) 6- Sexo femenino 7- Raza negra 8- Factores genéticos: trisomía 21 9- Desnutrición 10- Hipertensión Arterial 11- Enfermedad cardiovascular previa: cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca 12- Insuficiencia renal 1. Dosis total acumulada: En relación a la dosis de antraciclinas, cuando se alcanza una dosis acumulada total de 240 mg/m2 deben tener controles ecocardiográficos más continuos, considerando que una dosis de 400 mg/m2, el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca es más del 5% y con 700 mg/m2 puede provocar una toxicidad de hasta el 48% de casos. Por lo tanto, se debe recomendar que la miocardiopatía asociada con Doxorrubicina se presenta en dosis superiores a 400 mg/ m2 y es bastante significativa en dosis superiores a 500 mg/m2 (Tabla 1) (10-12).

Dosis máxima: Adultos, Adolescentes y Niños (13,14) • Doxorrubicina: dosis máxima acumulada de por vida de 550 mg / m2; 450 mg / m2 en pacientes que han recibido radiación mediastínica previa • Daunorrubicina: 45 mg / m2 / dosis IV (hasta 90 mg / m2 / dosis se han usado fuera de etiqueta); Dosis acumulativa máxima de por vida de 550 mg / m2; 450 mg / m2 en pacientes que han recibido radiación mediastínica previa • Epirubicina: 150 mg / m2 / dosis como agente único - la dosis máxima acumulada es 900 mg / m2 • Valrubicina: 800 mg por vía intravesical en adultos - eficacia y seguridad no establecidas en adolescentes y niños • Idarubicina: 12 mg / m2 IV; La dosis máxima acumulada de por vida es de 150 mg / m2 IV - eficacia y seguridad no establecidas en adolescentes y niños.

• Mitoxantrona: la dosis máxima acumulada de por vida es de 140 mg / m2 IV Tabla 1: Dosis acumulada límites de Antraciclinas (14): Antraciclíncos: Doxorrubicina 450-550 mg/m2 Epirrubicina 650 mg/m2 Daunorrubicina 400-550 mg/m2 Idarrubicina 150-225 mg/m2 Antraquinonas: Mitoxantrona 120-140 mg/m2

2. Velocidad de administración: La ruta y la forma de administración también influye para la cardiotoxicidad; con las infusiones continuas en periodos de tiempo prolongado (48 a 96 horas), ejerce un menor efecto cardiotóxico, en comparación con los bolos intravenosos. Así mismo el tipo de antraciclina se debe considerar, la doxorrubicina tiene mayor riesgo que una liposomal o que la epirrubicina (10,15).

3. Radioterapia: La terapia del cáncer de mama, con frecuencia se asocia a radioterapia concomitante, esta combinación de ambos tratamientos incrementan el riesgo de cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad está relacionada al volumen del corazón irradiado.

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CAPÍTULO 6: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR ANTRACICLINAS Las dosis altas de radiación en forma aislada incrementan el riesgo, y si se asocia a las antraciclinas el riesgo es mucho mayor. El riesgo relativo para eventos cardiovasculares fatales fue de 1 a 2,2 en pacientes con cáncer de mama. Se estima que entre 3 y 7,4% de riesgo de eventos cardiacos por Gy de incremento de dosis media en corazón (16,17).

4. Quimioterapia concomitante: Debido a que el tratamiento del cáncer de mama es generalmente en forma conjunta con otros antineoplásicos, la quimioterapia concomitante a las antraciclinas incrementa el riesgo de cardiotoxicidad a este agente antitumoral. Los taxanos reducen el metabolismo de las antraciclinas, ocasionando un incremento en su concentración, por lo que no es recomendable exceder las dosis de 360 mg/m2. La ciclofosfamida también incrementa el riesgo en un 6,6 % y un 2,5% de disfunción ventricular con reducción de la función cardiaca en un 15%. El uso con trastuzumab en forma conjunta con antraciclinas en cáncer de mama, muestra una incidencia de insuficiencia cardiaca en un lapso de 3 años de 23,8%, comparado con 14% en el grupo de trastuzumab sólo. Con la combinación de antraciclinas, trastuzumab y ciclofosfamida se ha reportado insuficiencia cardiaca en un 27% mientras que con antraciclinas más ciclofosfamida era 8% (18,19).

5. Edad: El estudio de Swain con 630 pacientes en que divide a los pacientes en menores y mayores de 65 años, demostró que los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) tienen 2,25 veces mayor probabilidad de presentar insuficiencia cardiaca en comparación con los pacientes más jóvenes. Otro estudio prospectivo con 120 pacientes mostró que los mayores de 50 años tratados con dosis altas de epirrubicina tenían un riesgo de 68% de desarrollar una grave reducción cardiaca en comparación con el 36% de riesgo en los menores de 50 años (20,21).

6. Género: El género femenino se ha documentado como un factor de riesgo,.

Lipshultz reportó en un estudio con 120 niños que recibieron doxorrubicina por leucemia o sarcoma, las niñas tuvieron cerca del doble del riesgo de cardiomiopatía comparado con los niños. El mecanismo del mayor riesgo de toxicidad cardiaca por antraciclinas es desconocido pero se propone que estaría en relación al mayor porcentaje de grasa corporal lo que incrementaría la concentración de antraciclinas en el sistema circulatorio (22).

7. Raza: Algunos estudios han demostrado que las mujeres de raza negra tienen un 20 a 40% más de riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca con antraciclinas y trastuzumab que las mujeres de raza blanca (15).

8. Hipertensión Arterial: En estudios con doxorrubicina, la hipertensión arterial ejerce un efecto negativo, permitiendo que se desarrolle cardiotoxicidad, un 58% de los hipertensos oncológicos desarrollaron cardiomiopatía, con un hazard ratio de 1,8. En el estudio de cohorte de Pinder, que evaluaron a 43,338 mujeres con cáncer de mama con edades entre 66 y 80 años, la hipertensión incrementó el riesgo de toxicidad por doxorrubicina en un 45% (10,15,23).

9. Enfermedad cardiovascular previa: El riesgo de Insuficiencia Cardiaca por doxorrubicina aumenta si hay antecedentes de enfermedad coronaria, enfermedad cardíaca valvular, hipertensión, diabetes, tabaquismo u obesidad. En el estudio de mujeres con cáncer de mama, Pinder observó que la enfermedad coronaria isquémica incrementaba el riesgo de cardiomiopatía en un 58%, los diabéticos en un 74%; un peso mayor o igual a 70 kg también se ha relacionado como factor predictivo de cardiotoxicidad (23,24).

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CAPÍTULO 6: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR ANTRACICLINAS Tabla 2: Puntaje de riesgo de cardiotoxicidad para quimioterapia (25) Estratificación de riesgo Riesgo relacionado con el tratamiento

Factores de riesgo relacionados con el

médico

paciente

Alto (puntaje de riesgo 4):

− Cardiomiopatía o falla cardíaca.

Antraciclinas, ciclofosfamida, ifosfamida, clofarabina, herceptina.

− Enfermedad arterial coronaria o

Intermedio (puntaje de riesgo 2): Docexatel, Pertuzumab, Sunitinib, Sorafinib.

Bajo (puntaje de riesgo 1): Bevacizumab, Dasatinib, Imatinib, Lapatinib.

equivalentes. − Hipertensión arterial. − Diabetes mellitus. − Uso de antraciclinas previa o actualmente.

Raro (puntaje de riesgo 0): Rituximab, Etoposida, Talidomida.

− Radiación en el tórax previa o actualmente. − Edad < 15 ó > 65 años. − Sexo femenino.

Riesgo general por Puntaje de Riesgo de Cardiotoxicidad Categorías de riesgo del riesgo relacionado con el tratamiento médico más el número de los factores de riesgo relacionados con el paciente Puntaje > 6: muy alto riesgo; 5 – 6: alto riesgo; 3 – 4: riesgo intermedio; 1 – 2 bajo riesgo; 0: muy bajo riesgo.

TIPOS DE CARDIOTOXICIDAD Existen dos tipos de cardiotoxicidad inducida por fármacos antineoplásicos según Suter y Ewer (26):

• Tipo I: es la cardiotoxicidad característica de las antraciclinas y de agentes alquilantes (ejemplo la ciclofosfamida), que es irreversible, hay pérdida de células (necrosis/apoptosis), dosis-dependiente y causada por la formación de radicales libres, estrés oxidativo y desorden miofibrilar. Son de peor pronóstico.

• Tipo II: es la cardiotoxicidad característica de fármacos como el Trastuzumab, la cual es reversible, se produce disfunción celular (mitocondrial y de proteínas) y no dosis-dependiente .Son de mejor pronóstico.

MONITOREO PARA EVITAR LA CARDIOTOXICIDAD (9,27) 1. Evaluación de los Factores de Riesgo, recomendar a los pacientes el control de la presión arterial, no fumar, mantener el nivel de lípidos en rangos normales, y modificar a estilos de vida favorables.

2. Evaluación clínica basal.

3. Electrocardiograma basal y periódico.

4. Ecocardiograma. Si es posible Strain Longitudinal Global (SLG).

5. Biomarcadores: troponina I, y en casos especiales ProBNP 6. Conclusión final conjuntamente con el oncólogo clínico para elección de quimioterapia personalizada.

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CAPÍTULO 6: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR ANTRACICLINAS

PACIENTE INICIARÁ DROGAS ONCOLÓGICAS CON RIESGO DE ICC

3.

1-

Evaluación inicial Cardiovascular

Evaluar Factores de riesgo CV

2. EKG basal

Ecocardiografía (FEVI, SLG*) 4. Troponina basal

VEFI > 53% y SLG normal

VEFI < 53% y/o ↓ SLG

↑ Troponina

y Troponina normal

MONITORIZACION

EKG, ECO (SLG) Troponina

Antraciclinas: basal, final**

Trastuzumab: basal, cada 3

Seguimiento Cardiológico estrecho

Terapia Cardioprotectora***

meses y final**

Sin cambios en

↓VEFI >10% y VEFI >53%

VEFI,SLG y Trop

sin cambios en SLG y Trop

Continua

Quimioterapia

Repetir Eco

en 4 semanas

No suspender terapia del Cáncer

VEFI >53% y

↓ SLG>15% y/o Trop ↑ Daño subclinico

Seguimiento Cardiológico

No suspender terapia del Cáncer

Considerar Terapia Cardioprotectora***

↓VEFI >10% y VEFI < 53%

Cardiotoxicidad

Seguimiento y Terapia

Cardiológica***

Repetir ECO en 2/3 semanas

Figura 2: Flujograma de seguimiento de paciente que recibirá Antraciclinas (28) * Ideal Strain Longitudinal Global **En caso determinado seguimiento más continuo*** Iniciar drogas cardioprotectoras

Antraciclinas (29) 1. Recomendaciones con FEVI > 53% de la basal: • Medirla a los 250 a 300 mg/m2 de dosis acumulada de Doxorrubicina.

• Medirla a los 450 mg/m2 de dosis acumulada.

• Medirla antes de cada dosis después de los 450 mg/m2 de dosis acumulada.

• Descontinuar temporalmente la quimioterapia si hay una caída ≥ 10% de la FEVI basal o la FEVI es < 53%.

2. Recomendaciones • Si hay una caída ≥ 10% de la FEVI basal o la FEVI es < 45%.

Interrumpir 1 mes y revaluar • Reiniciar si la FEVI es > 45%.

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CAPÍTULO 6: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR ANTRACICLINAS

Tabla 3: Estrategias Cardioprotectoras con Antraciclinas: Individualizado Alterar estructura de la antraciclina (Epirubicina)

Cambios en la farmacocinética (preparaciones liposomales que eviten el ingreso al endotelio y al miocardio, pero sí puede difundir al tumor) Modificar la pauta de administración (Infusión continua 24-96 h vs bolos) Agentes cardioprotectores (dexrazoxano que actúa como quelador del hierro y reduce la mortalidad tanto en niños como adultos, sin disminuir el efecto de la quimioterapia)

Tabla 4: Manejo temprano de la Cardiotoxicidad: Individualizado 1. Descontinuar la quimioterapia temporalmente 2. Iniciar Inhibidores de la ECA/ARA II, o betabloqueadores tipo Carvedilol o Nebivolol.

3. Estatinas de alta potencia según algunos estudios in vitro 4. Inhibidores de la Aldosterona, sólo hay estudios iniciales

EXÁMENES AUXILIARES a) Ecocardiografía: Es la técnica de elección para valorar la función cardiaca. A través de la ecocardiografía se pueden obtener la siguiente información 1. Evaluación de la función diastólica del ventrículo izquierdo, para lo cual se pueden determinar: la función diastólica del ventrículo izquierdo a través del patrón de llenado mitral (Onda E / Onda A); el Doppler Tisular, relación E/e´.

Sin embargo es necesario estudios más amplios para valorar su utilidad.

2. Indice de rendimiento cardiaco o TEI, expresa un valor en relación a la función sisto-diastólica del ventrículo izquierdo, para lo cual utiliza los tiempos de contracción y relajación isovolumétrica respecto al tiempo de eyección. Su valor es normal cuando es menor o igual a 0,40 (30).

3. Fracción de eyección, que es el valor de referencia de la función cardiaca, para lo cual se utiliza el método de Simpson, sin embargo no es útil para la detección temprana del daño miocárdico, debido a que los cambios en la FEVI se presentan luego de una alteración significativa del daño miocárdico. Una de las limitaciones de la ecocardiografía 2D es la dificultad para visualizar el borde endocárdico, asi mismo la variabilidad interobservador e intraobservador. La FEVI por técnica tridimensal tiene menos variabilidad (5,8%)(31). Una reducción del 10% de la FEVI define la cardiotoxicidad. Su mayor limitante entre otros es que tiene baja sensibilidad para detectar cambios menores de la función cardiaca (32).

4. La deformación miocárdica o Strain y la velocidad de deformación o stra-

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CAPÍTULO 6: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR ANTRACICLINAS in rate ofrecen un examen multidimensional de la contractilidad cardiaca, permitiendo ser más sensible que la FEVI para detectar precozmente la disfunción del ventrículo izquierdo. El más utilizado es el strain longitudinal global (SLG) y una reducción en más del 15% del valor basal se considera indicador de disfunción subclínica del ventrículo izquierdo (estadío B de la insuficiencia cardiaca) y hasta el momento se sugiere como el mejor predictor de cardiotoxicidad (33,34). b) Técnicas imagenológicas adicionales: 1. Resonancia magnética nuclear: Se puede utilizar en casos en que las imágenes por ecocardiografía no fuesen adecuadas. Permite evaluar con mayor exactitud que la ecocardiografía la función cardiaca, así como también permite evaluar la estructura cardiaca (reconocer las características del pericardio, infiltrados del miocardio, edema o fibrosis).

2. Medicina nuclear: Permite una mejor evaluación de la fracción de eyección, sin embargo se somete al paciente a radiación ionizante, no se puede valorar las válvulas y el pericardio. c) Biomarcadores: Las troponinas sirven para detectar precozmente el daño del cardiomicito y es un predictor de morbilidad y mortalidad cardiovascular, por lo que se recomienda tener un control basal y controles posteriores según protocolos. El más utilizado es la Troponina I. La evaluación integral de la fracción de eyección, el SLG y Troponina I, pueden permitir detectar la disfunción ventricular subclínica y establecer una terapia cardioprotectora evitando el mayor daño de la función cardiaca (35).

Los péptidos natriuréticos permiten una evaluación de estados de sobrecarga de volumen en las cavidades cardiacas, presentes en disfunción de ventrículo izquierdo; su valor puede aumentar cuando la insuficiencia cardiaca está en estadío subclínico (36). d) Biopsia endomiocárdica: es el método más seguro para diagnosticar el daño miocárdica, sin embargo es un procedimiento invasivo que los pacientes no aceptan con facilidad.

MONITORIZACIÓN A LARGO PLAZO No hay un acuerdo como realizarlo. Hay que establecer el riesgo de toxicidad y los de alto riesgo (dosis recibida de antraciclinas > 250 mg/m2 o ≥ 35 Gy de radioterapia toráxica o terapias combinadas) y se propone realizar un ecocardiograma a los 2 años de finalizado el tratamiento y después cada 5 años, así como en el caso de mujeres antes y al final de la gestación.

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB DR. EDGAR QUISPE SILVESTRE

I.- GENERALIDADES

CÁNCER DE MAMA Y TRASTUZUMAB El cáncer de mama consiste en la proliferación acelerada e incontrolada de células del epitelio glandular (1). Es la neoplasia maligna más frecuente en mujeres (2). Las causas que producen cáncer de mama todavía no están aclaradas; sin embargo, se han identificado numerosos factores de riesgo, como la edad, antecedentes familiares, factores hormonales, factores ambientales y proliferaciones benignas (3).

Cada año en las Américas, más de 462,000 mujeres son diagnosticadas con cáncer de mama, y casi 100,000 mueren a causa de esta enfermedad (4). El cáncer de mama es curable hasta en un 80% de los pacientes con enfermedad no metastásica en estadio temprano. Actualmente, El cáncer de mama avanzado con metástasis a órganos distantes se considera incurable (5).

A nivel molecular el cáncer es una enfermedad heterogénea. Las características moleculares incluyen la activación del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), la activación de los receptores hormonales (receptor de estrógeno y receptor de progesterona) y/o mutaciones BRCA (5).

Las estrategias de tratamiento difieren según el subtipo molecular. Estas incluyen enfoques de terapia locorregional (cirugía y radioterapia) y sistémica. Las terapias sistémicas incluyen terapia endocrina para la enfermedad con receptores hormonales positivos, quimioterapia, terapia anti-HER2 para la enfermedad HER2 positiva, agentes estabilizadores óseos, inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa para portadores de la mutación BRCA y, recientemente, inmunoterapia (5,6).

TRASTUZUMAB Y CARDIOTOXICIDAD Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal. Por lo general, se utiliza para tratar los tipos de cáncer con incremento de la proteína HER2. Trastuzumab se acopla al dominio extracelular de HER2 e inhibe la actividad de la tirosina quinasa intracelular. Por lo tanto, inhibe la proliferación en el cáncer de mama positivo para HER2 (6).

Trastuzumab es un tratamiento estándar para las personas con cáncer HER2. Sin embargo, HER2 también se expresa en cardiomiocitos y su inhibición por Trastuzumab puede conducir al desarrollo de cardiotoxicidad (7). El uso concomitante de Trastuzumab y antraciclinas aumenta el riesgo de cardiotoxicidad en comparación de la monoterapia con antraciclinas (8).

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB La cardiotoxicidad se define como un conjunto de enfermedades cardiovasculares derivadas de los tratamientos oncológicos. Se puede manifestar como bradicardia, prolongación del intervalo de QT, isquemia miocárdica y miocardiopatía. La aparición de esta complicación puede incluso modificar la estrategia terapéutica, por lo que prevenirla o detectarla a tiempo es fundamental (8).

La cardiotoxicidad por Trastuzumab parece ser generada por el deterioro de la contractilidad más que por la pérdida de cardiomiocitos. La cardiotoxicidad por los fármacos anti-ErbB2 se ha atribuido a la inhibición de las acciones fundamentales de la neuregulina 1 (NRG 1) en el corazón. Se ha postulado que al interferir con el eje NRG1/ErbB4/ErbB2 en el miocardio, los agentes anti-ErbB2 pueden causar daño a los cardiomiocitos y, eventualmente insuficiencia cardiaca, y que esto es más probable que ocurra si los miocitos están expuestos concomitantemente a otros factores de estrés como hipertensión o antraciclinas (9).

Tabla 1: Definiciones de Cardioxicidad por Trastuzumab

Tabla 1: Definiciones de Cardiotoxicidad por Trastuzumab

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Definición de Cardiotoxicidad 1. Miocardiopatía caracterizada por una disminución de la FEVI cardíaca global o grave en el tabique 2. Síntomas de ICC 3. Signo asociado de ICC, incluyendo galope S3, taquicardia o ambos 4. Disminución sintomática de la FEVI> 5% a una FEVI <55% o una disminución asintomática de la FEVI> 10% a una FEVI <55%.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Referencia Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the Trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002;20:1215–21.

Insuficiencia cardíaca sintomática clase III o IV de la NYHA asociada con una disminución absoluta de la FEVI de más del 10% puntos a menos del 50%

Romano S, Fratini S, Ricevuto E, Procaccini V, Stifano G, Mancini M, Di Mauro M, Ficorella C, Penco M. Serial measurements of NT-proBNP are predictive of not-high-dose anthracycline cardiotoxicity in breast cancer patients. Br J Cancer. 2011;105(11):1663–8.

FEVI de menos del 50% y una disminución de más del 10% desde el inicio.

Bouwer NI, Liesting C, Kofflard MJM, Sprangers-van Campen SM, Brugts JJ, Kitzen JJEM, et al. NT-proBNP correlates with LVEF decline in HER2-positive breast cancer patients treated with Trastuzumab.

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FEVI de menos del 50% y una disminución de más del 10% del valor inicial o insuficiencia cardíaca congestiva o isquemia miocárdica.

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB Tabla 2: Incidencia según exposición a Trastuzumab Tabla 2: Incidenciade deCardiotoxicidad Cardiotoxicidad según exposición a Trastuzumab ESQUEMA Monoterapia con Trastuzumab Trastuzumab con antraciclina previa: doxorrubicina.

Trastuzumab, epirrubicina y ciclofosfamida.

Trastuzumab + inhibidor de HER2: pertuzumab.

Trastuzumab + inhibidor de la cinasa HER2 intracelular: lapatinib.

Trastuzumab, doxorrubicina y ciclofosfamida.

INCIDENCIA 3-7% 13% 5% 4% 3% 27%

Aunque se cree que la cardiotoxicidad inducida por Trastuzumab es reversible, algunos informes sugieren que en aproximadamente el 50% es sólo parcialmente reversible y en el 12-29% es incluso irreversible (9,10). Seidman A. et al, en un análisis post hoc identificó hasta un 27% más de riesgo de disfunción cardíaca e insuficiencia cardíaca clínica sintomática en pacientes que recibieron Trastuzumab y quimioterapia en comparación con quimioterapia sola (10).

Por ende, es necesario conocer los factores de riesgos, marcadores de susceptibilidad y perfiles de riesgo para el desarrollo de cardiotoxicidad por Trastuzumab y ello nos permita mejorar la calidad y expectativas de vida de los supervivientes al cáncer.

II.- ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO FACTORES DE RIESGO Edad y raza En el meta-análisis publicado por Jawa et al, que supone una revisión sistemática de 17 estudios relacionados con la cardiotoxicidad inducida por Trastuzumab, se indican que el rango de edad acumulativo fue de 25 a 100 años, y la mayoría de los estudios informaron un grupo de rango de 28 a 80 años (11).

La edad promedio de los pacientes en los estudios que incluyeron la edad, como factor de riesgo, fue de 54 años, lo cual representa una población de cáncer de mama ligeramente más joven que el promedio. Siendo, una enfermedad que se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres de 55 a 64 años. En el meta-análisis se sugiere que probablemente la incidencia de enfermedades cardiovasculares y cáncer de mama se superpongan, ya que, las enfermedades cardiovasculares importantes también aumentan con la edad (11).

Un estudio reciente que utilizó las bases de datos SEER-Medicare y Texas Cancer Registry-Medicare, informó que pacientes mayores con cáncer de mama (mediana=71 años) y comorbilidades cardíacas, tratados con Trastuzumab, pueden tener un mayor riesgo (12). Por otro lado, Litvak et al, propone la diversidad racial como otro factor de riesgo de cardiotoxicidad. En el estudio se observa que las mujeres de raza negra tratadas con Trastuzumab son más propensas a sufrir efectos cardiacos que las mujeres de raza blanca (24% frente a 7% en el periodo de un año de tratamiento) (13).

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB Hipertensión arterial La hipertensión arterial es un factor de riesgo más frecuente en pacientes oncológicos (14). Si bien se encuentra en un 30% de pacientes con cáncer, la presencia de fármacos, como Trastuzumab, usados en la terapia pueden llegar a generar hipertensión arterial.

Russo et al, evidenció en su estudio que del total de 499 mujeres con HER2-positivo tratadas con Trastuzumab, 16 (3.2%) desarrollaron insuficiencia cardiaca. No obstante, las mujeres tratadas eran mayores e hipertensas (15). La insuficiencia cardiaca se produjo en 7 pacientes dentro de los 3 meses de seguimiento, en 4 pacientes entre los 3-6 meses, en 3 pacientes entre 6-9 meses y en 2 pacientes entre los 9-12 meses. Trastuzumab se suspendió en 10 de las 16 pacientes y se reinició en 5 después de la recuperación de la FEVI y la mejoría clínica. La aparición de insuficiencia cardiaca se predijo por la presencia de hipertensión.

Otros factores de riesgo asociados en el meta-análisis publicado por Jawa et al, fueron diabetes (OR 1,62; IC del 95% 1,10-2,38; P <0,02), uso previo de antraciclina (OR 2,14; IC del 95% 1,17-3,92; P < 0,02) y la edad avanzada (P = 0,013) se asociaron con cardiotoxicidad inducida por Trastuzumab (11).

Factores genéticos Los estudios publicados hasta la fecha relacionan la toxicidad cardiaca del Trastuzumab con determinados factores de riesgo como son la obesidad, edad avanzada, diabetes mellitus o enfermedad cardiaca previa, entre otros (16-19). Sin embargo, la influencia de factores farmacogenéticos sobre la aparición de eventos cardiacos permanece aún por demostrarse.

En un estudio realizado por Beauclair et al, observaron que todas las mujeres que desarrollaron cardiotoxicidad tenían el genotipo HER2-655 I/V (Isoleucina/Valina). No obstante, como los ensayos “in vitro” habían demostrado que las células tumorales que expresaban clones de valina tuvieron mayor crecimiento y sensibilidad a Trastuzumab, propusieron que era la presencia de este alelo la que podía conducir a cardiomiocitos particularmente dependientes de la señalización HER2 altamente sensibles a Trastuzumab (20).

Gómez et al, analizaron a 78 mujeres con cáncer de mama HER2-positivo en tratamiento con Trastuzumab, en las que evaluó la función cardiaca mediante la determinación de la FEVI y la exploración clínica. Sus resultados evidenciaron una incidencia global de eventos cardiacos del 19,23%, con un total de 3 pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática y 12 pacientes que experimentaron descensos asintomáticos de la FEVI. La toxicidad cardíaca fue, en la mayoría de los casos, reversible tras la suspensión de Trastuzumab. Encontró que el polimorfismo HER2-Ile655Val fue el único relacionado con la toxicidad cardiaca inducida por Trastuzumab, observándose una asociación estadísticamente significativa entre el genotipo I/V y la aparición de cardiotoxicidad en las pacientes de su estudio (21).

Roca et al, investigaron el valor predictivo de los polimorfismos de los genes HER2, FCGRIIA y FCGRIIIA para la toxicidad cardíaca y la eficacia de Trastuzumab. Analizaron los polimorfismos de un solo nucleótido de HER2-I655V, FCGR2A-H131R y FCGR3A-V158F en pacientes en tratamiento adyuvante tratados con seis ciclos de fluorouracilo 500 mg/m2,

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB epirrubicina 100 mg/m2 y ciclofosfamiada 500 mg/m2 o epirrubicina 75 mg/m2 y docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas y luego asignados al azar, en caso de tumor que sobreexpresa HER2, a Trastuzumab durante 1 año o nada. Todos los genotipos se analizaron en relación con la toxicidad cardíaca, la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global (22).

Se analizaron 132 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. El genotipo HER2I655V se asoció significativamente con toxicidad cardíaca (p=0,025). El genotipo FCGR2A-131 H/H se correlacionó significativamente con una supervivencia libre de eventos más corta (p=0,027). El genotipo FCGR3A-158 V/V no se correlacionó con supervivencia libre de eventos ni supervivencia global. Concluyendo que los resultados servirían para elegir el tratamiento de los bloqueadores de HER2 en un entorno adyuvante con un aumento de la eficacia y una disminución de la toxicidad (22).

Por otro lado, la variabilidad en la respuesta al tratamiento con Trastuzumab también ha sido estudiada. Gómez et al, investigaron la influencia de dos polimorfismos en los genes que codifican para FcγR2A y FcγR3A. Estos son una familia de receptores que se unen a las inmunoglobulinas desencadenando una amplia gama de respuestas biológicas, que incluyen la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA), uno de los principales mecanismos de acción de Trastuzumab. Las variantes genéticas de estos polimorfismos confieren distintas propiedades funcionales a los receptores, que afectan a la afinidad con que se unen a ellos las inmunoglobulinas, de manera que podrían utilizarse como potenciales biomarcadores de respuesta al fármaco. Sin embargo, no pudo relacionar cardiotoxicidad por Trastuzumab, en consecuencia la respuesta clínica en pacientes con cáncer de mama no pudo confirmarse (21).

Tratamiento previo o concomitante con Antraciclinas Las Antraciclinas y Trastuzumab son los medicamentos más utilizados en los tratamientos contra el cáncer de mamas. Las antraciclinas son la quimioterapia cardiotóxica más conocida utilizada en humanos y durante décadas han sido un componente integral del tratamiento sistémico del cáncer de mama (23). La cardiotoxicidad puede variar desde una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo asintomática hasta una insuficiencia cardiaca clínica y manifiesta (23,24).

La coadministración de Antraciclinas y Trastuzumab aumenta notablemente la incidencia de insuficiencia cardíaca, pero la cardiotoxicidad se puede reducir significativamente al introducir un intervalo libre de fármaco entre los dos agentes.

En pacientes con cáncer de mama y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal, el uso continuo de betabloqueantes reduce la incidencia de insuficiencia cardíaca (IC), antes de recibir Trastuzumab y Antraciclinas (24).

En el ensayo clínico aleatorizado realizado por Slamon et al, trató a 469 pacientes diagnosticadas con cáncer de mama metastásico HER2-positivo. 234 pacientes recibieron quimioterapia estándar y las 235 restantes recibieron quimioterapia estándar y Trastuzumab. En el grupo de pacientes que recibieron antraciclinas junto con Trastuzumab, un 27% cursó con disfunción cardiaca, frente al 13% de pacientes en el grupo que recibió Trastuzumab junto con paclitaxel. El tratamiento con Trastuzumab tuvo que ser suspendido en 18 de las 235 pacientes (8%), sin embargo, la continuación del tratamiento con Trastuzumab no causó un mayor deterioro cardiaco en la mayoría de los pacientes, y en el 75% la función cardiaca mejoró con un tratamiento clínico estándar (25).

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB La optimización del tratamiento de los trastornos preexistentes previo al tratamiento quimioterápico es importante. Concretamente, para la prevención de la IC asociada al tratamiento del cáncer, en ese sentido, son necesarias estrategias para identificar la lesión miocárdica temprana, de manera que pueda instaurarse un tratamiento dirigido para prevenir la IC clínica.

Tabla 3: Enfoquede de 4 en la del riesgo TABLA 3: Enfoque 4 dimensiones dimensiones envaloración la valoración delde riesgo de cardiotoxicidad por Trastuzumab cardiotoxicidad por Trastuzumab.

FACTORES GENETICOS

EDAD SEXO ANTECEDENTES FAMILIARES GENETICA

FACTORES NO GENETICOS ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR PREVIA

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

INSUFICIENCIA CARDIACA CARDIOPATIA ISQUEMICA ARRITMIA CARDIACA VALVULOPATIAS MIOCARDIOPATIAS

HTA DIABETES MELLITUS DISLIPIDEMIA TABAQUISMO ENFERMEDAD RENAL CRONICA

BIOLOGIA DEL CANCER

TERAPIA ONCOLOGICA

CANCER DE MAMA TEMPRANO CANCER DE MAMA AVANZADO

QUIMIOTERAPIA PREVIA RADIOTERAPIA PREVIA CIRUGIAS ONCOLOGICAS PREVIAS.

BIOMARCADORES EN LA ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO Troponina (Tn) Estudios observacionales han demostrado que los niveles de troponina, TnI, hs-TnI, TnT, y hsTnT predicen la posterior aparición de una disminución de la FEVI después de la terapia con Trastuzumab. Cardinale et al, demostraron una asociación entre un aumento de TnI y la cardiotoxicidad después de la terapia con Trastuzumab (26). Sin embargo, el estudio se destacó por una alta tasa de tratamiento previo con antraciclinas.

Zardavas et al, definieron los niveles séricos anormales en > 40 ng/L y > 14 ng/L para hsTnI y hs-TnT, respectivamente. Los criterios de valoración principales fueron insuficiencia cardíaca clase funcional III o IV sintomática de la New York Heart Association y una caída significativa de la FEVI (de > 10% a <50%). La Tn previa al tratamiento elevada se asoció con un aumento de cuatro veces en el desarrollo de cardiotoxicidad (27).

El uso de múltiples biomarcadores de forma aditiva puede mejorar la predicción de la toxicidad cardíaca de antraciclinas y de Trastuzumab. Ky et al, (28) midieron 8 biomarcadores (TnI, PCR de alta sensibilidad [hsCRP], NT-proBNP, GDF-15, MPO, PIGF, sFLT-1 y Gal-3) junto con la FEVI en 78 pacientes con cáncer de mama.

Los cambios de intervalo en TnI y MPO se asociaron con un mayor riesgo de una caída en la FEVI cuando se examinaron individualmente y también en un modelo que combina biomarcadores, con un riesgo de toxicidad cardíaca del 46,5% en el subconjunto de pacientes con los mayores incrementos en ambos biomarcadores. Se encontró que MPO y GDF-15 se correlacionan con la reducción de la fracción de eyección del ventriculo izquierdo en otro análisis de esta población (28).

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB La evidencia actual para el uso de biomarcadores en cardio-oncología, tiene limitaciones importantes: los estudios son pequeños en tamaño de muestra, con heterogeneidad significativa en las características de los pacientes y sensibilidad variable del ensayo. Aunque puede haber evidencia de una asociación entre ciertos biomarcadores y la cardiotoxicidad, faltan datos que muestren un beneficio clínico de la monitorización de rutina. Como consecuencia, las recomendaciones clínicas actuales para el uso de biomarcadores cardíacos se basan en gran medida en la opinión de expertos.

Hasta que se produzcan pruebas de alta calidad, el uso de las mediciones de Tn deben considerarse un complemento de una evaluación cardiovascular integral que incluya una historia detallada, un examen físico, imágenes cardíacas y una evaluación de los factores de riesgo tradicionales.

Péptido natriurético tipo B (BNP) Los péptidos natriuréticos de tipo B (BNP) son secretados por los cardiomiocitos ventriculares en respuesta al aumento de la presión transmural cardíaca. Después de la liberación de propéptido (proBNP), se convierte en terminal amino biológicamente inerte (NT-proBNP) y BNP biológicamente activo (29).

El NT-proBNP es un péptido almacenado y secretado predominantemente por los gránulos de la membrana en los ventrículos del corazón en respuesta al aumento de la presión intracardíaca. El papel de BNP y NT-proBNP ha sido bien definido en el diagnóstico tanto de insuficiencia cardiaca fracción de eyección reducida (ICFEr) como en isuficiencia cardiaca fracción de eyección preservada (ICFEp)(29).

Dado que la terapia basada en Trastuzumab puede inducir estrés en la pared del ventrículo, se pueden detectar pequeños cambios en los niveles de NT-proBNP antes de una disminución de la fracción de eyección del ventriculo izquierdo.

Los valores aumentados de NT-proBNP se han asociado con cardiotoxicidad en pacientes tratados con antraciclinas (30). No obstante, otro estudio demostró que en pacientes tratados con antraciclinas y Trastuzumab, el riesgo de disminución de la fracción de eyección del ventriculo izquierdo aumentaba en casi un 30% con el monitoreo de NT-proBNP durante el tratamiento con Trastuzumab (31). Sin embargo, también se observan valores elevados de NT-proBNP en pacientes que reciben Trastuzumab con una FEVI normal (32).

Los estudios que investigan la asociación entre los niveles de NT-proBNP y la cardiotoxicidad en pacientes con cáncer de mama no mostraron resultados concluyentes.

Dos grandes estudios prospectivos demostraron un aumento de los niveles de NT-pro BNP en pacientes con cáncer de mama con cardiotoxicidad (33).

Los pacientes que desarrollaron cardiotoxicidad mostraron un aumento más pronunciado y tenían en promedio niveles más altos de NT-proBNP que aquellos en quienes la función ventricular izquierda permaneció preservada (30,33). Aun así, el NT-proBNP fracasó como biomarcador para la identificación temprana de disfunción cardíaca, ya que los cambios eran demasiado sutiles y apenas se podían distinguir de la variabilidad intraindividual normal. Esto posiblemente se deba a la amplia variación biológica (analítica e intraindividual) de los niveles de péptidos natriuréticos (34).

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB La medición de cambios en NTproBNP puede usarse para monitorear a los pacientes en busca de cardiotoxicidad inducida por Trastuzumab. Aunque los biomarcadores cardíacos aún no pueden reemplazar la monitorización cardíaca de rutina, los péptidos natriuréticos pueden proporcionar una herramienta adicional para la detección de pacientes con alto riesgo de cardiotoxicidad y la detección temprana de cardiotoxicidad.

IMAGEN CARDIOVASCULAR EN LA ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO Ecocardiograma La ecocardiografía es la modalidad de imagen más utilizada para detectar disfunción cardíaca antes, durante y después del tratamiento. Los beneficios de la ecocardiografía incluyen fácil acceso, portabilidad, bajo costo y sin exposición a la radiación.

Además de una evaluación de la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo (VI), permite evaluar el ventrículo derecho, la disfunción valvular, las enfermedades pericárdicas y la hipertensión pulmonar (35).

La evaluación de la FEVI mediante ecocardiografía tridimensional (3DE) suele recomendarse si está disponible en un laboratorio determinado. Para una evaluación de la FEVI bidimensional (2DE), se suele utilizar el método biplano de Simpson que utiliza mediciones apicales de dos y cuatro cámaras (36). También se recomienda un índice de puntuación de movimiento de la pared como parte de la evaluación de la función del VI. Por lo general, se recomienda una evaluación convencional de la función diastólica, aunque los parámetros diastólicos aún no han demostrado ser pronósticos de la disfunción cardíaca relacionada con la terapia del cáncer.

Los marcadores más recientes de cardiotoxicidad subclínica incluyen la evaluación de la deformación mediante el uso de imágenes de deformación miocárdica con técnicas de Speckle Tracking por ecocardiografia (STE)(37). La deformación (una medida de la deformación total durante un ciclo cardíaco expresada como un porcentaje de su longitud inicial) y la tasa de deformación (tasa de cambio en la deformación) se pueden medir en direcciones longitudinal, radial y circunferencial. Una reducción de la deformación longitudinal sistólica global (SLG) 2D del 9% al 19% ha sido la medida más consistente y confiable en estudios que sugieren cambios agudos del miocardio durante o inmediatamente después de la terapia con antraciclinas (38).

Una caída en el SLG del 10% por STE se ha correlacionado con el desarrollo posterior de cardiotoxicidad tanto sintomática como asintomática. Según la consenso de la Sociedad Estadounidense de Ecocardiografía, una disminución relativa en SLG > 15% en pacientes sin cambios significativos en la función del ventrículo izquierdo sugiere una disfunción subclínica del ventrículo izquierdo (39).

En una revisión sistemática (40), la disminución temprana en el SLG sistólico se identificó como el mejor predictor de una disminución posterior de la FEVI o IC, en 8 estudios que incluyeron a 452 pacientes con cáncer tratados con antraciclinas y/o Trastuzumab.

Estos hallazgos, junto con el crecimiento y la maduración de STE, han acelerado el interés en incorporar el strain en la toma de decisiones de cardio oncología. De hecho, el consenso de expertos de ASE/EACVI para la evaluación por imágenes multimodal de pacientes adultos durante y después de la terapia del cáncer recomendó el uso de SLG en la evaluación de pacientes antes, durante y después de la terapia del cáncer.

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB De esta forma la literatura apoya el uso de parámetros de deformación para detectar una lesión miocárdica temprana y poder clasificar a los pacientes en riesgo de cardiotoxicidad (IC estadio A) y su paso al desarrollo de disfunción ventricular subclinica (IC estadio B) en las pacientes que reciben terapia contra el cáncer (41).

Se ha demostrado que las técnicas de diagnóstico por imagen y los biomarcadores séricos son estrategias clave para identificar el daño miocárdico precoz. Los biomarcadores séricos han resultado enormemente prometedores, pero tienen algunas limitaciones. No obstante, aún no está definido qué biomarcador es mejor utilizar, ni cuando es el momento adecuado para realizar las determinaciones y los umbrales para definir las anomalías. Por otro lado, ha habido un entusiasmo creciente por el uso de las técnicas de imagen cardiaca en la detección del daño miocárdico, ya que aportan una evaluación directa de la función del miocardio.

Varios estudios han puesto de manifiesto la utilidad del strain determinado mediante STE como predictor de la evolución de los pacientes con IC (42-44). En los pacientes con cáncer, se ha demostrado que el SLG es superior a la FEVI por lo que respecta a la predicción de la cardiotoxicidad. El SLG previo a la quimioterapia se asoció de manera independiente a eventos cardiacos tras una mediana de seguimiento de 4 años.

Un valor absoluto de SLG menor al 17,5% se asoció a un aumento de 6 veces en la mortalidad de causa cardiaca o la IC sintomática.

El SLG previo al tratamiento tiene valor predictivo. Se ha demostrado que el SLG previo a la quimioterapia es un instrumento eficaz para estratificar el riesgo de cardiotoxicidad de los pacientes con una FEVI basal entre el 50 y el 59% (43). Por otra parte, recientemente, se evidenció que el strain circunferencial global tiene también un alto valor predictivo de la disfunción cardiaca relacionada a la terapia del cáncer (44). Estos estudios abren nuevas líneas de investigación para identificar de manera no invasiva a los pacientes con alto riesgo de IC sintomática antes del tratamiento del cáncer.

III.- MONITOREO Y SEGUIMIENTO DURANTE EL TRATAMIENTO POR TRASTUZUMAB Los regímenes que contienen Trastuzumab para el cáncer de mama han mejorado significativamente la supervivencia tanto en las etapas iniciales como en las metastásicas.

Sin embargo, existe una preocupación predominante con respecto al riesgo de cardiotoxicidad, definida como una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) tanto asintomática como sintomática.

En diversos estudios (44-48), se evidenció de forma independiente los casos de disminución de la FEVI asintomática y sintomática. Uno de estos estudios fue el ensayo fundamental de fase III que demostró que el 27% de los pacientes que recibieron terapia concomitante con antraciclina-Trastuzumab desarrollaron disfunción ventricular izquierda (VI) sintomática o asintomática. Entre ellos, el 16% experimentó insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)(44). Sin embargo, se observaron tasas mucho más bajas en estudios que involucraron Trastuzumab solo o combinado con otros agentes de quimioterapia (45).

Debido a la preocupación de que la insuficiencia cardíaca podría ser un riesgo significativo y dado la eficacia desconocida del Trastuzumab, se implementaron las siguientes disposiciones con el objetivo general de minimizar la cardiotoxicidad:(46-48) CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB • Administración de Trastuzumab secuencialmente después de completar la quimioterapia que contiene antraciclina.

• Monitorización de la FEVI al inicio del estudio y el intervalo de 3 meses designado arbitrariamente durante el tratamiento con Trastuzumab.

• Exclusión de pacientes con antecedentes cardiovasculares importantes como infarto de miocardio reciente, ICC, angina, arritmias importantes o enfermedad del sistema de conducción, hipertensión no controlada, hipertrofia del VI, o enfermedad cardíaca valvular significativa.

• Implementación de criterios estrictos para el inicio y / o continuación de Trastuzumab sobre la base de los resultados de la FEVI. En la mayoría de los ensayos, la disminución significativa de la FEVI asintomática se definió como una disminución absoluta de la FEVI de ≥ 10% por debajo del límite inferior de la normalidad o ≥ 16% del valor inicial.

La duración estándar del tratamiento de Trastuzumab para mujeres con cáncer de mama en estadio temprano HER2-positivo es de 12 meses. Se han estudiado duraciones de tratamiento más cortas. Sin embargo, los resultados de una meta-análisis respaldan el régimen de 12 meses, que se asoció con una mejor supervivencia general (49).

En el meta-análisis, se observó un beneficio más significativo de 12 meses de terapia en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo. No obstante, el régimen de 6 meses de Trastuzumab se asoció con menos eventos cardíacos (49). Por lo tanto, existe una discusión en relación a los meses de tratamiento que han completado las pacientes, si el cáncer de mama tiene características de alto riesgo, y la impresión de los oncólogos sobre el posible beneficio de los pacientes con la terapia en curso con Trastuzumab Las pautas de prescripción de la FDA para Trastuzumab establecen que la FEVI debe evaluarse al inicio del tratamiento y en intervalos regulares durante el tratamiento. En una revisión realizada por Nathalie et al, compararon varios estudios donde se vieron varios puntos como la descripción general de la frecuencia y duración de la monitorización cardíaca durante y después del tratamiento con Trastuzumab. Luego de la revisión llegaron a la conclusión de que la monitorización cardíaca se debe realizar, predominantemente, con ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA), cada 3 meses durante el tratamiento con Trastuzumab para el cáncer de mama en estadio temprano, y con menor frecuencia durante el tratamiento con Trastuzumab para el cáncer de mama en estadio avanzado (50).

ECOCARDIOGRAFÍA BIDIMENSIONAL La evaluación cardíaca antes, durante y después del tratamiento con Trastuzumab también se puede realizar con ecocardiografía convencional. Las ventajas de la ecocardiografía sobre MUGA son su falta de exposición a la radiación y la posibilidad de evaluar la estructura cardíaca completa. Las desventajas, son la alta variabilidad interobservador, la dependencia de la calidad de la imagen, la insensibilidad para detectar pequeños cambios de la FEVI y la tasa de cardiotoxicidad de falsos positivos del 3,6% (51).

Directrices de las sociedades cardíacas definen la disfunción cardíaca relacionada con la terapéutica del cáncer (CTRCD) como una caída en la FE del VI de ≥5% en pacientes

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB sintomáticos o una caída en la FE del VI de ≥10% a una FE de <53% en pacientes asintomáticos. Las directrices de la ESMO utilizaron FE 50% como límite, momento en el que debería considerarse la cardioprotección.

Por otro lado, las recomendaciones de la FDA establecen que si la FEVI disminuye ≥16% con respecto a los valores previos al tratamiento o si la FEVI es menor de lo normal según los límites institucionales y ha disminuido ≥10% con respecto al valor previo al tratamiento, mantenga el Trastuzumab durante al menos 4 semanas. Se puede reanudar el tratamiento con Trastuzumab si en 4-8 semanas la FEVI vuelve a los límites normales y la disminución absoluta es ≤15% del valor inicial (52).

Por último, recomiendan suspender permanentemente Trastuzumab si el descenso de la FEVI es persistente o si hay que suspender el tratamiento por miocardiopatía en más de 3 ocasiones. Aunque suspender una determinada terapia contra el cáncer es un último recurso en cardio-oncología, se ha sugerido suspender la quimioterapia cuando la FEVI llega a ser <45% durante el uso de antraciclinas o la FEVI llega a ser <40% con Trastuzumab (52).

Hay datos que sugieren que en pacientes que desarrollan cardiotoxicidad con una reducción leve de la FEVI (rango = 40-49%) con Trastuzumab, se puede reanudar el tratamiento con Trastuzumab incluso si la FEVI no se normaliza con la terapia cardíaca (betabloqueante o inhibidor de la ECA o bloqueador del receptor de angiotensina) y que la mayoría de los pacientes con una FEVI levemente reducida tolerarán el tratamiento continuo con Trastuzumab (53).

En un estudio de seguridad cardíaca en pacientes con cáncer de mama HER2 +, las pacientes fueron tratadas con betabloqueantes e inhibidores de la ECA, y el 90% pudo completar su terapia planificada con Trastuzumab a pesar de una FEVI de 4049 % (54). Sin embargo, en este estudio, el 10% de los pacientes tenía insuficiencia cardíaca sintomática o una disminución de la FEVI a menos del 35%. Por lo tanto, si un paciente con una FEVI levemente reducida se trata con más tratamiento con Trastuzumab, necesita una monitorización clínica estrecha para detectar signos de insuficiencia cardíaca y un seguimiento estrecho por imágenes cardíacas.

Aunque la FEVI se ha utilizado para la toma de decisiones de cardio-oncología, la creciente evidencia ha revelado que la FEVI es un marcador imperfecto porque es insensible a los cambios tempranos en la función cardíaca durante un tratamiento potencialmente cardiotóxico (53,54).

La ecocardiografía tridimensional (3DE) tiene una mayor precisión para detectar la FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad y una mejor reproducibilidad que el método de Simpson biplano convencional de la ecocardiografía bidimensional (2DE).

Sin embargo, la aplicabilidad de 3DE es limitada, porque sigue dependiendo de la disponibilidad en los diferentes hospitales, requiere una calidad de imagen adecuada (más que 2DE) y experiencia del operador (55).

ECOCARDIOGRAFÍA Y TÉCNICAS DE SPECKLE TRACKING La denominada imagen de deformación miocárdica con técnicas de speckle tracking (EST) es una modalidad de diagnóstico sensible y prometedora. El software dedicado es capaz del seguimiento automático de las paredes del VI en las imágenes ecocardiográficas

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB 2D convencionales y reflejan el movimiento de los diferentes segmentos del corazón.

Además, la EST también se puede aplicar en 3D y RMC, lo que actualmente no se observa con frecuencia en la práctica clínica (56).

La deformación es un método para medir el cambio proporcional en la dimensión del corazón en relación con la dimensión original del corazón tanto regional como global.

En consecuencia, la medición de la tensión con EST es capaz de cuantificar la función miocárdica regionalmente e identificar la disfunción del VI sutil y subclínica.

En pacientes con cáncer de mama HER2-positivo tratadas con antraciclinas y Trastuzumab, una disminución de SLG desde el valor inicial medido con EST precede a una disminución de la FEVI medida con ecocardiografia 2D (57).

En una revisión sistemática Thavendiranathan et al., demostraron que una reducción relativa temprana en el SLG de ≥10% durante el tratamiento es muy probable que sea indicativa de cardiotoxicidad definida como una disminución de la FEVI de ≥5% a una FEVI <55% o insuficiencia cardíaca sintomática (58).

La European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) y la American Society of Echocardiography (ASE) recomiendan evaluar el SLG como un componente de rutina de los ecocardiogramas clínicos en pacientes con riesgo de cardiotoxicidad tipo 1 o tipo 2 (59). El documento de consenso de expertos, sugiere que un cambio relativo en el SLG> 15% desde el valor basal probablemente indique cardiotoxicidad clínicamente significativa.

Un metaanálisis mostró que los valores de corte absolutos de SLG, que oscilan entre el -21% y el -14%, pueden ser útiles para estratificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar cardiotoxicidad, lo que es importante en pacientes sin imágenes cardíacas basales (60). No obstante, varios estudios (18) han informado valores de corte de la SLG basal para aquellos tratados con regímenes basados en antraciclinas, los controles sanos nunca muestran un valor SLG de <16% por lo que se debe considerar que los pacientes asintomáticos con ese nivel de SLG tienen una disfunción del VI subclínica y un riesgo basal alto (61).

Por lo tanto, una disminución porcentual relativa en SLG> 15% es indicativo de disfunción subclínica del VI, una disminución relativa <8% es consistente con ninguna evidencia de disfunción subclínica del VI y una disminución relativa en SLG entre el 8% y el 15% es una zona gris y se debe considerar un seguimiento más cercano para ver si hay una tendencia hacia una mayor disminución en GLS en la próxima evaluación (62).

En el estudio SUCCOR (63), buscaron identificar si la terapia cardioprotectora (TCP) guiada por SLG previene la reducción de la FEVI y el desarrollo de CTRCD en pacientes de alto riesgo sometidos a quimioterapia potencialmente cardiotóxica, en comparación con la atención habitual. Se evidenció lo siguiente que el cambio en la FEVI no fue diferente entre los 2 brazos en su conjunto. Sin embargo, cuando se compararon los pacientes que recibieron TCP, el grupo guiado por SLG tuvieron una reducción significativamente menor de la FEVI al año de seguimiento. Además, la TCP guiada por SLG redujo una caída significativa de la FEVI al rango anormal. Los resultados apoyan el uso de SLG en la vigilancia de CTRCD.

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB RESONANCIA MAGNÉTICA CARDIACA Las imágenes de resonancia magnética cardíaca (RMC) a menudo se consideran el estándar de oro para la evaluación de la estructura cardíaca y la función cardíaca. Además de la cuantificación de la disfunción cardíaca, la RMC proporciona información sobre su posible causa, ya que proporciona información sobre la estructura cardíaca y la fibrosis miocárdica debido a su alta resolución.

Otras ventajas de RMC son su alta reproducibilidad y precisión. Sin embargo, las principales limitaciones de la RMC son sus altos costes y, por tanto, su disponibilidad limitada, razón por la que actualmente no se utiliza la RMC para la monitorización en serie de la FEVI (64).

BIOMARCADORES TROPONINA La troponina es un biomarcador predictivo de posterior aparición de una disminución de la FEVI después de la terapia con Trastuzumab. Sin embargo, los estudios que miden la troponina convencional mostraron resultados contradictorios. Algunos estudios, en los que los pacientes recibieron antraciclina y Trastuzumab, demuestran una relación entre el aumento de los valores de troponina durante el tratamiento Trastuzumab y una disminución de la FEVI. No obstante, la mayoría de los estudios no demostraron esta relación en pacientes con quimioterapia basada en Trastuzumab (65).

Uno de estos estudios concluyó que la elevación de la troponina precedió a los cambios en la FEVI, pero no predijo en particular la disfunción cardíaca clínica. La explicación más probable de los resultados contradictorios es el momento de la medición convencional de la troponina y el tratamiento anterior con antraciclinas (65). Por otro lado, los estudios que utilizaron ensayos de troponina de alta sensibilidad (hs) demostraron una relación entre el aumento de los valores de troponina hs y la FEVI (66).

Es plausible que los análisis de hs-troponina tengan un rango mejor para la detección de disfunción cardíaca en pacientes tratados con Trastuzumab que los análisis convencionales de troponina, además deben tenerse en cuenta los valores de corte específicos del sexo de los ensayos de troponina.

NT PRO BNP Los valores elevados de NT-proBNP se han asociado con cardiotoxicidad en pacientes tratados con antraciclinas (67). Los pacientes tratados con antraciclinas y Trastuzumab el riesgo de disminución de la FEVI aumentaba en casi un 30% por cada aumento de 10 ng/dl de NT-proBNP durante el tratamiento con Trastuzumab (66,67).

Sin embargo, también se observan valores elevados de NT-proBNP en pacientes que reciben Trastuzumab con una FEVI normal (68). No todos los estudios demostraron una asociación entre NT-proBNP y cardiotoxicidad durante el tratamiento con antraciclina y el Trastuzumab. Esto posiblemente se deba a la amplia variación biológica (analítica e intraindividual) de los niveles de péptidos natriuréticos.

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB La medición de biomarcadores cardíacos también puede ser una herramienta de diagnóstico potencial para la identificación temprana de cardiotoxicidad. En teoría, las estrategias de monitorización de biomarcadores son menos costosas, requieren menos tiempo para el paciente, son más fáciles de realizar y posiblemente pueden detectar daño miocárdico en una etapa más temprana que las estrategias de imagen.

La medición de hs-troponina parece más prometedora para detectar cardiotoxicidad en pacientes tratados con antraciclinas y Trastuzumab.

VIGILANCIA CARDIACA La detección del descenso de la FEVI asintomática mediante la monitorización seriada de FEVI mediante ecocardiograma 3D o SLG, predice el riesgo subsiguiente de IC manifiesta en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano. Además, cabe resaltar lo importante de esta detección, ya que, podría suponer el cese de las terapias anti-HER2 o el inicio de fármacos cardioprotectores, que previene la progresión a IC sintomática (69).

La vigilancia cardíaca se ha realizado bajo la simple suposición de que la detección de una disminución FEVI predice eventos clínicos futuros, como IC, y que el tratamiento reducirá el riesgo de insuficiencia cardíaca.

En el estudio realizado por Wang et al, evidenció que una población no seleccionada sin cáncer, la disminución asintomática de la FEVI fue predictiva de IC y muerte. Sin embargo, el 62% de los pacientes con disminución asintomática de la FEVI que desarrollaron IC tenían antecedentes de infarto de miocardio basal o de intervalo (70).

Otros estudios encontraron relación entre edad y altas tasas de IC o cardiomiopatías.

Bowel et al, relacionó edad e IC al evidenciar que en su población de estudio con promedio de edad de 60 años, la tasa de incidencia a 3 años de IC o cardiomiopatía era 32.1% para Trastuzumab y 41.9% Trastuzumab mas Antraciclinas (71). En otro estudio pero a 5 años se encontró porcentajes 12.1% para Trastuzumab y 20.1% para Trastuzumab con Antraciclinas.

Por ende, es importante conocer los factores de riesgo del paciente antes del tratamiento.

Los clásicos factores de riesgo (sedentarismo, hipercolesterolemia, hipertensión y diabetes), incluyendo la edad, sexo y raza. Basado en los factores de riesgo es que se puede evidenciar si el seguimiento va a ser predictivo o no.

La cardiotoxicidad no es infrecuente en pacientes que reciben tratamiento con Trastuzumab. Mantener la terapia con Trastuzumab e iniciar la terapia cardíaca con un betabloqueante y / o un inhibidor de la ECA generalmente resulta en la recuperación de la función sistólica del ventrículo izquierdo. Una vez que se recupera la función sistólica del ventrículo izquierdo, se puede reanudar Trastuzumab y, por lo general, se tolera bien desde el punto de vista cardíaco (72).

Si la función sistólica del ventrículo izquierdo no se recupera, hay algunos datos que sugieren que muchos pacientes con una FEVI levemente reducida pueden tolerar la terapia con Trastuzumab (FEVI 40-49%) con un seguimiento cardíaco cuidadoso. Vale la pena considerar este enfoque para los pacientes cuyos oncólogos creen que la terapia adicional con Trastuzumab mejorará significativamente los resultados del cáncer (72).

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB

IV.- MONITORIZACIÓN CARDIOVASCULAR A LARGO PLAZO Las unidades de cardio-oncología deben trabajar con los programas de supervivencia para asegurar que los pacientes que recibieron terapias potencialmente cardiotóxicas reciban un seguimiento cardíaco óptimo. Actualmente, se dispone de datos limitados para orientar las recomendaciones de seguimiento cardíaco a largo plazo después de la quimioterapia potencialmente cardiotóxica. En el documento de consenso de expertos de la ASE y la ESCVI se recomienda una historia clínica y un examen físico anuales para evaluar los primeros signos de enfermedad cardiovascular (73). Sin embargo, no se recomiendan las imágenes cardíacas de rutina después de completar la quimioterapia si la FEVI y el GLS son normales 6 meses después de completar la quimioterapia y no hay factores adicionales que aumenten el riesgo de una persona.

Por otro lado, las guías de la ESMO recomiendan la evaluación de la FEVI 12 meses y 18 meses después del inicio de la terapia potencialmente cardiotóxica y una evaluación adicional de la FEVI después del tratamiento según esté clínicamente indicado (74).

Figura 1: Flujograma propuesto para seguimiento de pacientes que iniciarán drogas propuesto cardiotóxicas como antraciclinas y/o Trastuzumab (76).

Figura 1: Flujograma para seguimiento de pacientes que iniciarán drogas cardiotóxicas como antraciclinas y/o Trastuzumab (76).

* Ideal Strain Longitudinal Global **En caso determinado, seguimiento más continuo *** Iniciar drogas cardioprotectoras * Ideal Strain Longitudinal Global Tomado de. Ruiz-Mori Universidad seguimiento de San Martín Porres, Facultad de Medicina Humana. Lima, **En casoE,determinado, másde continuo Perú, Ayala-Bustamante LE, Quispe Silvestre E, Rivas Flores RR, Burgos Bustamante JV, et al. Disfun*** Iniciar drogas cardioprotectoras ción cardiaca subclínica en pacientes oncológicos: reporte de un caso. Horiz méd. 2020;20(1):88–96.

Tomado de. Ruiz-Mori E, Universidad de San Martín de Porres, Facultad de Medicina Humana. Lima, Perú, Ayala-Bustamante LE, Quispe Silvestre E, CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DEal. PRÓSTATA Rivas Flores RR, Burgos Bustamante JV, et Disfunción cardiaca subclínica en pacientes oncológicos: reporte de un caso. Horiz méd. 2020;20(1):88–96.

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CAPÍTULO 7: ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y SEGUIMIENTO POR TRASTUZUMAB Los pacientes que desarrollan cardiotoxicidad tipo 1 requieren un tratamiento a largo plazo de acuerdo con las pautas de manejo de la insuficiencia cardíaca. No requieren un seguimiento ecocardiográfico a largo plazo para los pacientes que solo recibieron un agente asociado con un riesgo de cardiotoxicidad tipo II si no desarrollaron cardiotoxicidad durante el curso de su terapia. Se desconoce la duración de la terapia cardíaca para los pacientes que desarrollan cardiotoxicidad tipo II (75).

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CAPÍTULO 8: CARDIOPROTECCIÓN EN CÁNCER DE SENO

CARDIOPROTECCIÓN EN CÁNCER DE SENO DRA. GINA GONZÁLEZ ROBLEDO A lo largo de su tratamiento, las pacientes portadoras de cáncer de mama pueden ser sometidas a distintos tratamientos potencialmente cardiotóxicos. En función del tipo de tumor, su estratificación inicial, la respuesta al tratamiento o la recurrencia se requieren estrategias diferentes incluso en distintos momentos de su vida, lo que obliga a abordar el potencial de toxicidad como un continuo (1), resaltando el carácter aditivo de noxas directas (agentes químicos o radiación) y los factores de riesgo cardiovascular presentes o adquiridos, que pueden determinar o potenciar la aparición de un efecto tóxico cardiovascular.

Los grupos multidisciplinarios de cardio-oncología tienen el objetivo de mejorar el pronóstico cardiovascular de las pacientes sin interferir en su pronóstico oncológico, interviniendo de forma integral de acuerdo con las necesidades individuales.

Y es así como se reconoce, que la prevención cardiovascular es la mejor forma de evitar la cardiotoxicidad por tratamientos para el cáncer. Esto se logra por medio de la protocolización de la actividad asistencial a las pacientes receptoras de tratamientos oncológicos (2).

En este apartado enfatizaremos las intervenciones protectoras en pacientes con cáncer de mama. Se pueden dividir cronológicamente las intervenciones en pacientes en función de las necesidades así: Prevención primaria - Control de factores de riesgo - Limitar la dosis de antracilcinas - Uso de análogos de antraciclinas - Anatraciclinas liposomales - Dexrazoxane - Enalapril - Betabloqueantes - Estatinas

Prevención en fase preclínica - Enalapril - Carvedilol

Tratamiento en disfunción ventricular asintomática - IECA- ARNI - Betabloqueantes - MRA

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca - IECA- ARNI - Betabloqueantes - MRA - Diuréticos

Tabla 1. Intervenciones protectoras en Cardio-Oncología

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CAPÍTULO 8: CARDIOPROTECCIÓN EN CÁNCER DE SENO Proponemos esta guía clínica para cardio-protección en cáncer de mama adaptable a todas las pacientes en el contexto ambulatorio.

1. Determinar el riesgo cardiovascular basal de forma individualizada 2. Tratar los factores de riesgo cardiovascular y las enfermedades cardiacas 3. Identificar los potenciales efectos tóxicos de las terapias 4. Educar en el autocuidado y signos de alarma al paciente 5. Promover el ejercicio físico en todos los casos 6. Planificar el seguimiento clínico e imagenológico 7. Instaurar la terapia cardio-protectora basada en detección precoz 8. Coordinar con los oncólogos y hematológicos planes de mitigación 9. Detectar de forma dinámica el riesgo en pacientes que ya han terminado terapias de cáncer y en los largos supervivientes 10. Fármacos en prevención primaria 11. Uso de biomarcadores 12. Fármacos ante evidencia de cardiotoxicidad El primer paso es determinar el riesgo cardiovascular basal de forma individualizada.

En la primera visita debe estratificarse el riesgo teniendo en cuenta factores modificables y no modificables, cálculo de riesgo cardiovascular con las tablas SCORE y registro completo en la historia clínica. Idealmente obtener un electrocardiograma basal, ecocardiograma y troponina basales.

-

Factores de riesgo comunes a la enfermedad cardiovascular y el cáncer de mama(3)

Edad Dieta Historia familiar Ingesta de alcohol Tabaquismo Remplazo hormonal Sobrepeso y obesidad Actividad física

Tabla 2: Factores de Riesgo

La incidencia de cáncer de mama aumenta con la edad, duplicándose aproximadamente cada 10 años hasta que se alcanza la menopausia, momento en el que la tasa de aumento disminuye, la edad de la menarquia y la menopausia son un factor de riesgo adicional relacionado con la edad (3). Pacientes menores de 21 años y mayores de 65 años, tienen mayor riesgo de cardiopatía inducida por radiación (4).

La dieta mediterránea que contiene pescado, vegetales, legumbres, patatas, frutas y aceite de oliva reduce la incidencia de cáncer de mama en intervención a largo plazo (5).

La inactividad física, menos de 150 minutos por semana se asocia a enfermedad cardiovascular y cáncer de mama, un metanálisis en diferentes latitudes publicó que la inactividad física es causante de 10% de cáncer de mama por ende la intervención en ejercicio físico es un factor protector de enfermedad cardiovascular y cáncer que además reduce la mortalidad prematura (6).

100

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CAPÍTULO 8: CARDIOPROTECCIÓN EN CÁNCER DE SENO Se debe promover el ejercicio físico en todos los casos, en los pacientes de alto riesgo procurar su evaluación y seguimiento en un programa de rehabilitación cardiaca.

Beneficios del ejercicio durante y después de tratamiento del cáncer (7) Mejoría de: Función cardiovascular y cardiorrespiratoria Composición corporal (preservación o aumento de la masa muscular, disminución de la grasa) Función inmune Tasas de finalización de quimioterapia completa Fuerza y flexibilidad muscular Imagen corporal, autoestima y estado de ánimo Reducción de: Número y gravedad de los efectos secundarios que incluyen náuseas, fatiga y dolor.

Reducción de la duración de la hospitalización Reducción del estrés, la depresión y la ansiedad

Tabla 3: Beneficios del Ejercicio

Con relación al tabaquismo, se debe indagar y registrar el uso de tabaco y productos de nicotina, incluidos los cigarrillos electrónicos; documentar el estado de consumo como nunca, anterior o actual; especificar la cantidad, disposición al cambio, se deben discutir estrategias de tratamiento y considerar la derivación a una clínica de cese de tabaco (8).

Para tratar los factores de riesgo cardiovascular se fijan los siguientes objetivos de control (4,9): -

-

-

-

Presión arterial < 130/80mmHg Lípidos: o Muy alto riesgo (SCORE mayor a 10%) (prevención primaria o secundaria) § cLDL <55 mg/dl § Colesterol no-HDL <85 mg/dl o Alto riesgo (SCORE mayor igual a 5 y menor de 10%) § cLDL <70 mg/dl § Colesterol no-HDL <100 mg/dl o Riesgo moderado (SCORE mayor o igual a 1 y menor de 5%) § cLDL <100 mg/dl § Colesterol no-HDL <130 mg/dl o Bajo riesgo menor a 1% § cLDL <116 mg/dl Perfil glicémico o Hemoglobina glicosilada < 7% o Si edad avanzada, fragilidad o alta carga de comorbilidad <8% Cese de tabaco Consumo de alcohol: cese completo Actividad física: Ejercicio físico moderado mínimo 150 min/semana (30 min/5 días a la semana), combinando con entrenamiento aeróbico y de resistencia En alto riesgo valorar programas de rehabilitación cardiaca durante y después del tratamiento onco-hematológico Dieta mediterránea basada en cereales integrales, vegetales, fruta, carnes blancas y pescado, con ingesta de aceite de oliva virgen extra, nueces. Se debe evitar grasas saturadas, carne roja y procesada, carbohidratos simples o de absorción rápida y alimentos procesados Peso: mantener el ìndice de masa corporal entre 20-25 kg/m2 y la circunferencia de la cintura menor de 80 cm

Tabla 4: Objetivos de tratar los Factores de Riesgo

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CAPÍTULO 8: CARDIOPROTECCIÓN EN CÁNCER DE SENO En presencia de una cardiopatía establecida, diseñar una estrategia de seguimiento individualizado, optimizando al máximo las metas de prevención secundaria y complementando el seguimiento con péptidos natriuréticos (7,10).

Conocer las terapias más comúnmente usadas, permite identificar los potenciales efectos tóxicos sobre el sistema cardiovascular (4,11).

Terapia para cáncer Antraciclinas (Epirrubicina, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina)

Terapia para cáncer Antraciclinas (Epirrubicina, doxorrubicina, Taxanos daunorrubicina, idarrubicina) (Paclitaxel) Taxanos

Agentes alquilantes (Paclitaxel) (ciclofosfamida, cisplatino, mitomicina, ciplastina, ifosfamida)

Agentes alquilantes (ciclofosfamida, cisplatino, mitomicina, ciplastina, ifosfamida)

Terapia endocrina (Anastrozol, letrozol, tamoxifeno)

Terapia endocrina (Anastrozol, letrozol, tamoxifeno)

Inhibidores de la quinasa 4/6 Inhibidoresde deciclina la quinasa 4/6 dependientes dependientes de ciclina (Ribociclib, palbociclib, lapatinib, (Ribociclib, palbociclib, lapatinib, sorafenib, lapatinib)

Efecto cardiovascular Taquicardia ventricular, miocarditis, insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda, pericarditis, fibrilación auricular, fibrilación Efecto cardiovascular ventricular Taquicardia ventricular, miocarditis, insuficiencia cardíaca, disfunción Ectopia ventricular, bradicardia, ventricular izquierda, pericarditis, fibrilación bloqueoauricular, cardíacofibrilación ventricular Ectopia ventricular, bradicardia, Insuficiencia cardíaca, bloqueo bloqueo cardíaco

cardíaco, taquicardia supraventricular, disfunción Insuficiencia bloqueo ventricularcardíaca, izquierda, bradicardia, cardíaco, taquicardia fibrilación auricular, trombosis supraventricular, disfunción arterial, miocarditis, pericarditis ventricular izquierda, bradicardia, fibrilación auricular, trombosis Tromboembolismo, disfunción arterial, miocarditis, pericarditis

valvular, trombosis venosa,

Tromboembolismo, disfunción insuficiencia cardíaca, pericarditis, valvular, trombosisperiférica, venosa, arritmias, aterosclerosis insuficiencia cardíaca, pericarditis, cardiopatía isquémica aterosclerosis periférica, arritmias, cardiopatía isquémica

Prolongación del QTc

Prolongación del QTc

sorafenib, lapatinib)

Antimetabolitos (Capecitabina, Espasmo arterial coronario, fibrilación Antimetabolitos (Capecitabina,55Espasmo arterial coronario, fibrilación fluorouracilo, citarabina, metotrexato) ventricular, trombosis coronaria, fluorouracilo, citarabina, metotrexato) ventricular, trombosis coronaria, fibrilación auricular, insuficiencia fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia cardíaca congestiva, taquicardia ventricular ventricular Terapias dirigidas por HER-2

Insuficiencia cardíaca, disfunción Insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda

Radioterapia

Cardiomiopatía, enfermedad coronaria, enfermedad valvular, Cardiomiopatía, enfermedad enfermedad pericárdica, arritmias

Terapias dirigidastrastuzumab) por HER-2 (pertuzumab, (pertuzumab, trastuzumab) Radioterapia

ventricular izquierda

coronaria, enfermedad valvular, enfermedad pericárdica, arritmias

Tabla 5: Terapia oncológica y efecto cardiovascular

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 8: CARDIOPROTECCIÓN EN CÁNCER DE SENO Las guías oncológicas actuales recomiendan limitar la dosis acumulativa total de antraciclinas a 450–550 mg / m2, sin embargo, se ha descrito respuesta cardiotóxica a menores dosis que puede estar en relación con tratamiento concomitantes o cardiopatía subyacente (7).

La dosis de radiación requerida en cáncer de seno puede ser entre 45-50 Gy (12).

Los pacientes con alto riesgo de cardiopatía inducida por radiación se definen como irradiación anterior o izquierda más uno de los siguientes factores (13): • • • • • •

Factores de riesgo de cardiopatía inducida por radiación Dosis acumulada mayor a 30 Gy Dosis alta fraccionada mayor de 2Gy por día Presencia y extensión de tumor dentro o cerca del corazón Pacientes menores de 50 años Factores de riesgo cardiovascular (diabetes mellitus, tabaquismo, sobrepeso, hipertensión, hiperlipidemia) • Ausencia de protección del campo cardiaco • Quimioterapia con antraciclinas concomitante • Enfermedad cardiovascular preexistente En pacientes con cáncer de seno izquierdo, radioterapia sobre la pared anterior del hemitórax izquierdo tiene la potencialidad de irradiar no solo el miocardio si no el tronco coronario principal y segmentos proximales de la arteria descendente anterior que puede ser responsable de lesión calcificante sobre este vaso. Nuevas alteraciones segmentarias de contractilidad, especialmente en segmentos anteriores han sido reportadas en el 40% de pacientes después de radioterapia (12).

Una de las estrategias para mitigar riesgo en colaboración con oncólogos y hematólogos, es valorar el uso de análogos de las antraciclinas como epirrubicina, idarrubicina y mitoxantrona (1,7). El uso de antraciclinas liposomales en cáncer de mama tiene la misma tasa de curación que la doxorrubicina, la incidencia de toxicidad cardíaca es significativamente menor (13vs.29%) (11), en pacientes de alto riesgo es una opción que puede limitar el daño (7), sin embargo, su costo elevado hace que sea una estrategia restringida a centros de gran nivel de complejidad. Infusiones de doxorrubicina mayores a 6 horas pueden también reducir la incidencia de lesión miocárdica e insuficiencia cardiaca (11). Diversos mecanismos de radio-protección pueden ser utilizados, como técnicas de control respiratorio, hipofraccionamiento en radioterapia completa, radioterapia en prono e irradiación parcial acelerada que se comentarán en el apartado de radioterapia.

Troponina La troponina en pacientes tratados con antraciclinas permite predicción de disfunción ventricular izquierda y de la gravedad de esta. Permite la estratificación del riesgo cardiaco después de exposición a antraciclinas y en grupos de experiencia como el Cardinale en Milán, ha permitido la adaptación del programa de seguimiento post-quimioterapia identificando pacientes más proclives a cardiotoxicidad, en los que se puede considerar la terapia cardioprotectora (1). Sin embargo, este esquema exige mediciones repetitivas que pueden ser restringidas en nuestro medio por disponibilidad y costos.

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 8: CARDIOPROTECCIÓN EN CÁNCER DE SENO Strain Longitudinal global SLG La ecocardiografía con técnicas de deformación miocárdica ha surgido como un marcador sensible para la detección precoz de disfunción miocárdica. El SLG mejora la estratificación del riesgo de disfunción ventricular en comparación la ecocardiografía 2D y su cambio relativo puede predecir caída de la FEVI a lo largo del tratamiento, con una menor variabilidad inter-observador e intra-observador. Sin embargo, su disponibilidad no es universal en todos los laboratorios de ecocardiografía. El uso combinado de SLG y Troponina I mejora el valor predictivo negativo para disfunción ventricular (14). La disminución relativa en SLG de más del 15% desde el inicio de la quimioterapia se ha consolidado como indicador un subclínico de disfunción del ventrículo izquierdo (13,15). En conjunto con la troponina pueden ser elementos para determinar detección temprana de toxicidad e instaurar terapia cardioprotectora.

Fármacos en prevención primaria y detección temprana El enalapril previene el deterioro de la FEVI en pacientes con elevación de troponinas durante el tratamiento con antraciclinas y ha demostrado ser una terapia eficaz para no solo evitar la disfunción ventricular izquierda y si no eventos cardiovasculares posteriores(16). Esta esta estrategia exige tomas repetidas de troponina que no están ampliamente disponibles. El estudio ICOSONE comparó la eficacia de dos diferentes enfoques, para probar si enalapril, iniciado en todos pacientes antes de la quimioterapia era eficaz para prevenir el aumento de la troponina y el desarrollo de la disfunción ventricular izquierda, y para probar si esta estrategia era más exitosa que enalapril prescrito solo después de la troponina elevación durante la quimioterapia. Los dos enfoques parecen ser igualmente efectivos para prevenir la disfunción ventricular y eventos cardíacos adversos, respaldando la uso de enalapril para prevenir la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, independientemente de la estrategia utilizada (1,17).

Carvedilol y nebivolol previenen la reducción de la FEVI y disminuyen la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con trastuzumab y/o antraciclinas en pacientes que han recibido estos tratamientos (10).

En un estudio prospectivo en 2006, evaluando prevención primaria de cardiotoxicidad con carvedilol en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama tratadas con antraciclinas, se demostró que éste protege la función de eyección del ventrículo izquierdo(18). El estudio CECCY, es el más grande de betabloqueantes para la prevención de la cardiotoxicidad por antraciclinas, los autores de este ensayo concluyeron que carvedilol no tuvo impacto en la incidencia de la reducción de la FEVI de inicio temprano. Sin embargo, el uso de carvedilol resultó en una reducción significativa en los niveles de troponina y disfunción diastólica (19).

El estudio PRADA demostró el efecto cardioprotector de candesartán en monoterapia (no de la combinación candesartán y metoprolol) frente a placebo en pacientes con cáncer de mama (20).

Datos disponibles sobre antagonistas mineralocorticoides, en prevención primaria en un pequeño grupo tratado con espironolactona 25 mg día vs placebo, se demostró que los pacientes intervenidos, no mostraron cambio en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, aumento de la troponina I ni de NT-proBNP (21).

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CAPÍTULO 8: CARDIOPROTECCIÓN EN CÁNCER DE SENO Estudios observacionales han demostrado reducción de la mortalidad por cáncer en pacientes que reciben estatinas (22) y disminución de la incidencia de insuficiencia cardiaca en mujeres con cáncer de mama (23).

El dexrazoxano es un agente quelante que se une al hierro intracelular, disminuyendo así la formación de radicales libres y la reducción de la apoptosis de cardiomiocitos, cambia la conformación de topoisomerasa IIβ e interfiere con la antraciclina vinculante (3).

Con evidencia clínica limitada, se acepta que el dexrazoxano es un agente cardioprotector eficaz para pacientes con cáncer de mama, sin afectar las tasas de respuesta oncológica, la supervivencia global y supervivencia libre de progresión tumoral, de acuerdo con un metanálisis que recogió 2177 pacientes tratadas en una década con antraciclinas y trastuzumab, concluyó que pacientes expuestas a dexrazoxane mostraron una reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca clínica (RR: 0,19; IC95%: 0,09 a 0,40; p 0,001) y eventos cardíacos (RR: 0,36; IC95%: 0,27 a 0,49; p 0,001), independientemente de la exposición previa a antraciclinas (24). La disponibilidad de este fármaco es limitada y la experiencia excepcional en nuestro medio.

Seguimiento clínico a largo plazo Luego de terminar el tratamiento de un cáncer de mama, puede presentarse cardiotoxicidad tardía, por ello debemos caracterizar la historia de cáncer de seno como un importante factor de riesgo cardiovascular, tanto en pacientes sin tratamiento activo como en los largos supervivientes (individuos en remisión durante más de 5 años después de haber terminado el tratamiento) y más aún en pacientes con recaída.

La educación intrahospitalaria y ambulatoria basada en enfermería, puede brindarse por medio de sesiones presenciales y material escrito diseñado especialmente para este subgrupo de pacientes, basado en 3 pilares: • Mejorar la comprensión del paciente de su enfermedad • Motivarlos para la adherencia a la medicación prescrita • Ayudarlos a identificar e informar rápidamente los síntomas y signos que indiquen la progresión de cualquier enfermedad cardiovascular (2).

Al educar en autocuidado, auto monitorización y reconocimiento de signos de alarma al paciente, también se debe ofrecer facilidad en consulta precoz en caso de presentarlos, pues la cardiotoxicidad manifiesta los convierte en pacientes del alto riesgo, que deben ser seguidos en estructuras multidisciplinarias (25) y esto puede iniciarse disponiendo de protocolos basado en enfermería.

CONCLUSIONES La concurrencia de factores de riesgo cardiovascular, cardiopatía estructural, cáncer de mama y los potenciales efectos cardiotóxicos de algunas terapias que han mejorado la supervivencia de esta malignidad, exigen la protocolización de actividad asistencial con miras a optimizar el pronóstico cardiovascular y oncológico de los pacientes, mitigando lesiones en el marco multidisciplinario de las unidades de cardio-oncología y empoderando a los pacientes. El esquema e intensidad de vigilancia deben ser diseñados de acuerdo con los recursos disponibles en los distintos entornos sanitarios.

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA DR. VICENTE VILLACRESES PALOMEQUE Día a día aparecen nuevas alternativas de tratamiento en la lucha contra esta terrible enfermedad, el cáncer; muchas de ellas logrando avances importantes en tazas de curación, sobre vida general y sobre vida libre de enfermedad. Estos avances han traído consigo también el surgimiento de más y nuevos efectos colaterales relacionados con el sistema cardiovascular provocados por estas nuevas drogas y por el aumento de sobre vida de los pacientes (sobrevivientes).

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente junto al de pulmón, alrededor de 2.1 millones de nuevos casos en el 2018, pero al mismo tiempo uno en los que se ha conseguido disminuir grandemente la mortalidad por la detección temprana y por los avances en su tratamiento; se estima que ha habido una reducción de 375.900 muertes por cáncer de mama en la última década, 40% de disminución de 1989 al 2016 en los Estados Unidos (1,2).

No existe un esquema estandarizado para el tratamiento adyuvante del Cáncer de mama; Para escoger el esquema terapéutico ideal se toman en cuenta varios factores, entre ellos la carga tumoral y localización (tamaño del tumor primario, número de lesiones, extensión del compromiso de nódulos linfáticos), biología (patología, biomarcadores y expresión genética), así como la edad, estatus menopáusico, salud general y preferencias del paciente.

La cirugía, la quimioterapia como neoadyuvancia o adyuvancia, la radioterapia, la terapia target y la hormonoterapia, forman parte de la estrategia de tratamiento usada en la gran mayoría de pacientes, de acuerdo a sus características genéticas y hormonales, estadio de la enfermedad entre otras consideraciones.

La quimioterapia se constituye en la piedra angular del tratamiento para cáncer de mama, tanto en fase previa a cirugía, post-cirugía e incluso en algunos casos de pacientes en los que la cirugía ya no es una opción y se utiliza como tratamiento paliativo.

Esquemas como AC, AC-TH, CMF, TAC, FAC, FEC, TCH etc., que incluyen drogas como Doxorubicina, Epirubicina, Ciclofosfamida, Fluoracilo, Taxanos, entre otras, son o han sido las más ampliamente usadas, siendo los esquemas con antracíclicos los que se constituyen en standard de tratamiento (Tabla 1) (1-3).

Una de las reacciones adversas de cardiotoxicidad producidas por estas drogas son las arritmias. Las arritmias inducidas por el tratamiento para el Cáncer (CTIA por sus siglas en inglés) (4), son una complicación muy frecuente de los tratamientos antineoplásicos, sin embargo no se dispone de un cálculo preciso de su incidencia dado que la mayoría de grandes estudios relacionados no han tenido el poder estadístico para detectar efectos colaterales en el mundo real y han excluido pacientes con enfermedad cardiaca pre existente (que representan la población más vulnerable para

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA ESQUEMAS DE QT MAS USADOS PARA CA DE MAMA ESQUEMA

DROGAS

APLICACIÓN

AC

DOXORRUBICINA+CCLOFOSFAMIDA

Tratamiento adyuvante del cancer de mama de alto riesgo ganglio negativo o ganglio positivo

EC

EPIRRUBICINA+CICLOFOSFAMIDA

AC-T

AC+TAXANO (PACLITAXEL)

Tratamiento adyuvante o neoadyuvante del cancer de mama de alto riesgo ganglio negativo o ganglio positivo

AC-TH

AC+TAXANO+TRASTUZUMAB

Tratamiento adyuvante o neoadyuvante del cancer de mama HER2 positivo de alto riesgo ganglio negativo o ganglio positivo

CMF

CICLOFOSFAMIDA+METROTEXATE+.

5 FLUORACILO

Tratamiento adyuvante para Ca de mama de pacientes que se consideran inadecuados para uso de antracíclicos

TC

DOCETAXEL+CICLOFOSFAMIDA

Tratamiento adyuvante del cancer de mama temprano de alto riesgo ganglio negativo o ganglio positivo operable.

Tratamiento adyuvante del carcinoma de mama operable.

Tabla 1: Esquemas de Quimioterapia más usados

en Cáncer de Mama

arritmias cardiacas) y no han hecho una monitorización intensiva de posibles efectos

colaterales cardiacos, considerando además que el cáncer por sí mismo puede predisponer

que aparezcan arritmias (5). En un estudio de Cáncer Colorectal, la incidencia de

Fibrilación Auricular fue el doble del de la población general a pesar de la exclusión de

factores de confusión como la quimioterapia misma (6).

Tabla 2: Factores de Riesgo para Cardiotoxicidad Capitulo 9 TABLA 2

CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS

MUJER

EDAD < 18 Y > 65 AÑOS

TRATAMIENTO ONCOLÓGICO PREVIO

- ALTAS DOSIS DE ANTRACICLINAS

- ALTAS DOSIS DE RT

- COMBINACIÓN ANTRACICLINAS + RT+ TRASTUZUMAB

TERAPIA ONCOLÓGICA ACTUAL

EL RIESGO DE CARDIOTOXICIDAD DEPENDE DEL ESQUEMA TERAPÉUTICO

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA ESTRATIFICACIÓN DEL PACIENTE ONCOLÓGICO PREVIO A QUIMIOTERAPIA No se dispone de una escala de estratificación de riesgo de cardiotoxicidad por quimioterapia debidamente validada y basada en un estudio prospectivo, sin embargo los datos de estudios randomizados y de registros de la vida real nos permiten reconocer poblaciones de riesgo incrementado. En la tabla 2 se resume las variables que incrementan el riesgo de cardiotoxicidad en general (7).

La terapia anti neoplásica puede producir cambios electrofisiológicos como la prolongación del intervalo QT así como una amplia gama de arritmias cardiacas, incluyendo bradiarritmias y arritmias ventriculares o supraventriculares.

La evaluación inicial de pacientes que reciben drogas con potencial arritmogénico y prolongación de QT debe incluir un electrocardiograma y monitoreo regular del intervalo QT durante el tratamiento (Figura 1). La suspensión del tratamiento o su administración bajo vigilancia hospitalaria debería ser considerada si el QT corregido aumenta a más de 500 ms o se incrementa más de 60 ms con respecto al electrocardiograma de base (7). La prolongación de intervalo QT está relacionado con efectos sobre los canales de potasio hERG (human Ether-á-go-go-Related Gene) y el componente rápido de los canales cardiacos rectificadores retrasados de potasio. La prolongación del QT es frecuente con muchas quimioterapias, pero la incidencia de arritmias relacionadas como la Torcida de Puntas rara, pero su implicación clínica es muy importante dada la naturaleza potencialmente mortal de esta arritmia. Para cuantificar el riesgo de Torcida de Puntas, el intervalo QT corregido es el mejor marcador fácilmente realizable y validado (4).

Figura 1: Determinación del QT corregido

MECANISMO DE PRODUCCIÓN DE LAS ARRITMIAS. CTIA es una entidad compleja, con una fisiopatogenia que envuelve múltiples factores. Esta puede ser dividida en CTIA primaria, causada por una droga que produzca una disrupción critica de una vía molecular específica que desarrolle una arritmia

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA determinada y CTIA secundaria causada por daño del endocardio/miocardio/pericardio a través de isquemia, inflamación o radiación con arritmia como un fenómeno secundario. Como se ha dicho antes la presencia de enfermedad neoplásica puede predisponer al aparecimiento de arritmias como un tercer factor fisiopatogénico a través de inflamación crónica, cambios metabólicos inducidos por el cáncer y, por supuesto, por la presencia de factores de riesgo en común como la edad, obesidad y el uso de alcohol.

Podríamos dividir en cuatro grupos, los factores que pueden inducir arritmias en un paciente oncológico. Factores no relacionados con la quimioterapia (sustrato arritmogénico previo, arritmias post-quirúrgicas, radiación y otros medicamentos como antieméticos), disturbios electrolíticos (vómitos, diarrea, disbalance inducido por drogas), afectación cardiaca directa (cáncer cardiaco, metástasis a corazón y amiloidosis) y efectos directos de las drogas sobre el cardiomiocito (bloqueo de canales de Potasio hERG, homeostasis anómala del Calcio, injuria mitocondrial, apoptosis cardiaca e inhibición del Fosfatidil Inositol-3 Kinasa PI3K) (4).

Figura 2: Factores que inducen arritmia. 1 hERG (human Ether-á-go-go-Related Gene) 2. PKI (Inhibidores de Tirosin Kinasa) 3. AC (Antracíclicos) 4. PI3K (Fosfatidil Inositol-3 Kinasa)

ANTRACICLINAS Las antraciclinas, cuyo representante más conocido y usado es la doxorrubicina, son antibióticos citostáticos que constituyen la base de la mayoría de esquemas de quimioterapia para el tratamiento del cáncer de mama y han sido ampliamente estudiadas en cuanto a sus efectos cardiotoxicos. Estas drogas pueden producir CTIA como consecuencia de la miocardiopatia que es su efecto más frecuente y que generalmente se produce meses después de su administración, pero también pueden producir toxicidad aguda que se manifiesta como arritmias, miocarditis-pericarditis o falla cardiaca aguda (4-6).

En los diferentes estudios y registros se describe el aparecimiento de todo tipo de arritmias y cambios electrocardiográficos relacionados con la administración de antraciclinas, con una frecuencia que va desde 6%, 38.6% y hasta 65% de incidencia, siendo que, probablemente esta incidencia va en aumento desde el inicio de la infusión en la etapa aguda, desde 3% durante las horas iniciales, hasta 24% en las primeras 24 horas (8).

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA A pesar de lo descrito en estos estudios, la gran mayoría de estas arritmias son benignas e incluyen extrasistolias ventriculares y supra ventriculares, cambios inespecíficos de S-T, prolongacion de QT, habiendo muy pocas referencias no bien confirmadas de Torcida de Puntas, Taquicardia Ventricular, Fibrilación Ventricular o muerte súbita (6).

Una de las arritmias más frecuentes y que por sus características clínicas y pronóstico cobra mayor importancia es la Fibrilación Auricular que podría tener una incidencia de 10.3 % de paroxismos, según Kilickap y colaboradores (8), quien además, mostró en su estudio realizado mediante monitoreo electrocardiográfico de 24 horas (Holter) que la arritmia más frecuente en las primeras horas de infusión de doxorubicina es la extrasistolia supraventricular con una incidencia de 41.4%. Se encontró además, en este registro, la presencia de casos de Bloqueo A-V de segundo grado Mobitz II y bloqueo A-V completo de 12 segundos que terminó con la necesidad de MP definitivo (8).

En pacientes con Miocardiopatía Dilatada por cardiotoxicidad secundaria a antraciclinas, la presencia de arritmias juegan un papel importante en el pronóstico y manejo clínico de los sobrevivientes y puede tener implicaciones importantes. Sin embargo esas implicaciones pronósticas no se diferencian de otros pacientes con falla cardiaca de otro origen con cáncer o no. Un estudio retrospectivo del registro de pacientes con Cardio Defibrilador Implantable de la Mayo Clinic mostró que no había diferencias entre pacientes con cáncer y miocardiopatía dilatada por cardiotoxicidad secundaria a antraciclinas, MCP dilatada con cáncer no secundaria a cardiotoxicidad y MCP dilatada isquémica, en lo referente a la incidencia o tipo de arritmias, siendo la Taquicardia Ventricular No Sostenida (TVNS) la arritmia más frecuente seguida de la fibrilación auricular, tampoco hubo diferencias en cuanto al número de descargas generadas de los CDI, notándose además una mejor evolución en cuanto a sobrevida y otros parámetros clínicos en pacientes con cardiotoxicidad. Estos resultados respaldan el manejo de pacientes con Miocardiopatia secundaria a cardiotoxicidad por antracíclinas según las guías convencionales de Insuficiencia Cardiaca (9).

CICLOFOSFAMIDA La Ciclofosfamida, usada en la mayoría de los esquema de quimioterapia para Cáncer de mama pertenece al grupo de los agentes alquilantes, su uso se extiende también a terapias pos transplante de médula ósea, artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis múltiple y otros tipos de cáncer como el neuroblastoma.

La cardiotoxicidad inducida por ciclofosfamida tiene una incidencia de entre el 7 y 28% con una mortalidad que va desde el 11 al 43% a la dosis terapéutica de 170 - 180 mg/Kg, misma que produce a través de dos de sus metabolitos activos, la fosforamida y la acroleina, esta última ejerce un efecto tóxico sobre los cardiomiocitos y células endoteliales. Estos metabolitos, responsables de la cardiotoxicidad, actúan mediante la depleción de los niveles de antioxidantes/ATP, desregulación del calcio, daño del retículo endoplásmico, daño mitocondrial, disfunción endotelial, favoreciendo actividad pro inflamatoria y pro apoptótica, alteración de contractilidad resultando en cardiomiopatía, infarto de miocardio y falla cardiaca (10).

Siendo el daño miocárdico una de las principales toxicidades producidas a nivel cardiaco por esta droga, las arritmias como consecuencia indirecta de este daño, deben ser consideradas.

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA CTIA o arritmias primarias inducidas por quimioterapia son también una de las más comunes manifestaciones de cardiotoxicidad causada por ciclofosfamida. En reporte de series se han reportado cambios electrocardiográficos como cambios en T y S-T, prolongación del intervalo QT y arritmias hasta en un 33% de pacientes, arritmias que incluyen extrasístoles ventriculares, supraventriculares, taquicardia supraventricular y arritmia ventricular precedida de prolongación de QT (4). Se ha reportado también aparecimiento de FA luego de altas dosis de ciclofosfamida (11 IFRAN). El Pentostatin puede incrementar la cardiotoxicidad aguda de altas dosis de ciclofosfamida pudiendo resultar en arritmias fatales y cardimiopatía aguda (6).

TAXANOS (PACLITAXEL Y DOCETAXEL) Estos agentes antimicrotúbulos, bloquean la división celular estabilizando los microtúbulos. Paclitaxel es un extracto de una rara planta del pacifico, taxus brevifiola, cuya ingesta puede provocar envenenamiento y arritmias como Taquicardia Ventricular y muerte súbita.

Cambios electrocardiográficos relacionados con paclitaxel incluyen alteraciones de onda T, prolongación de QT y bloqueos de rama (4).

Los eventos cardiacos más consistentemente reportados son la bradicardia sinusal asintomática hasta en un 29% y bloqueos A-V de primer grado hasta en un 25%. Bloqueos A-V de segundo y tercer grado han sido reportados con una frecuencia muy baja (4 de 3400 pacientes en un registro) y casos de arritmias ventriculares graves ocurrieron en un 0.26% de pacientes, por tanto no se requiere monitoreo cardiaco de los pacientes que reciben paclitaxel si no tienen historia de arritmias (6).

TRASTUZUMAB Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal, inhibidor de HER 2 que pertenece al grupo de los inhibidos de la tirosin kinasa, usado en cáncer de mama en adyuvancia o neoadyuvancia en pacientes con receptor HER 2 positivo.

La toxicidad cardiaca más común y temida es el daño miocárdico y las arritmias que podrían esperarse relacionadas con este daño. Sin embargo existen reportes anecdóticos de eventos arrítmicos como Taquicadia Ventricular No Sostenida, queja de palpitaciones y presíncope en una paciente sin disfunción ventricular en quien se suspendió trastuzumab con desaparición de los síntomas (11) y otro reporte con desarrollo secuencial de fibrilación auricular, ritmo de la unión acelerado y Taquicardia Atrial en el contexto de leve disminución de función ventricular (6).

METROTEXATO El metrotexato es un análogo estructural del ácido fólico, que bloquea la síntesis de purinas al inhibir numerosas enzimas regulatorias. Es usado en el tratamiento de enfermedades oncológicas y reumáticas tales como artritis reumatoide y psoriasis. Forma parte del esquema de quimioterapia CMF para el tratamiento del cáncer de mama, sobre todo en adyuvancia de pacientes quienes no pueden recibir antraciclinas.

El metrotexato ha sido relacionado con arritmias ventriculares complejas pero en reportes aislados de casos, uno de ellos en un paciente con antecedentes de miocar-

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA diopatía isquémica que había usado, por error, una dosis alta de metrotexato, quien presentó taquicardia ventricular con inestabilidad hemodinámica y finalmente falleció, por lo que la OMS clasificó esta complicación como de causalidad probable (12).

Otro caso reportado relaciona el uso de metrotexato con un cuadro coronario agudo y parada cardiaca en fibrilación ventricular con angiografía coronaria y estudio electrofisiológico normal en quien posteriormente se reinició metrotexato con reaparecimiento de los síntomas y monitoreo electrocardiográfico mostrando complejos prematuros polimórficos frecuentes, con desaparición de todos los componentes del cuadro una vez que se suspendió el medicamento de manera definitiva (13). Siendo estas arritmias de aparecimiento improbable no se necesita monitorizar a los pacientes que usan esta droga mientras no tengan antecedentes cardiológicos importantes.

5 FLUORACILO Y CAPECITABINA El 5 Fluoracilo (5-FU) y su análogo oral, la capecitabina, son dos fluoropirimidinas que pertenecen al grupo de los antimetabolitos. La capecitabina es el primer carbamato de fluoropirimidina de uso oral que presenta ventajas en cuanto a su utilización y su toxicidad gastrointestinal con respecto al 5 fluoracilo ya que se absorbe en el intestino como forma intacta; tras varias transformaciones químicas termina convirtiéndose en 5 fluoracilo por acción de la timidina-fosforilasa que muestra una actividad significativamente mayor en el tejido tumoral que en el tejido normal por lo que la acción de la droga es más localizada, reduciendo al mínimo la exposición general al 5-FU (Figura 3)(14).

Capitulo 9son figura 3 Las manifestaciones clínicas de cardiotoxicidad similares para 5FU y capecitabina.

El síntoma cardinal es dolor torácico, pero muchos pacientes presentan palpitaciones, disnea e hipotensión (15).

Intestino

Capecitabina

Hígado Tumor

Capecitabina CE 5´DFCR CyD 5´DFUR

5´DFCR CyD 5´DFUR Timidina Fosforilasa (TP) 5FU

Figura 3. Conversión química de capecitabina en 5 FU.

CE: Carboxilesterasa. 5´DFCR: 5´desoxi-5-Fluorocitidina. CyD: Citidina-Desaminasa.

5´DFUR: 5´desoxi-5-Fluoruridina

Estas fluoropirimidinas pueden inducir cambios electrocardiográficos, la mayoría de ellos relacionados con isquemia miocárdica, pues su principal cardiotoxicidad es el vaso espasmo coronario. Es común observar onda P prolongada, aumento en la dispersión de onda P, cambios en T y S-T, disminución del voltaje de QRS, prolongación de QTc y dispersión de QT incrementado.

Las CTIA constituyen la segunda cardiotoxicidad más frecuente de 5FU y capecitabina, siendo las arritmias más frecuentes y temidas, las ventriculares, que van desde

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA ectopias ventriculares hasta en un 70% en registros Holter, hasta arritmias ventriculares complejas en un 22%, con reportes de Taquicardias Ventriculares en una incidencia de entre 3.7 a 7.4% y ocasionalmente muerte súbita cardiaca, siendo este tipo de arritmias consideradas secundarias a isquemia. Otras arritmias encontradas han sido taquicardia sinusal, fibrilación auricular, otras arritmias supraventriculares, bradicardia sinusal (12%) y bloqueos A-V o retardos de conducción intraventricular (4-15).

HORMONO TERAPIA La terapia hormonal generalmente se usa en adyuvancia o en enfermedad metastásica y es mandataria para todas las pacientes con cáncer de mama y receptores hormonales positivos, que son dos terceras partes del total de pacientes con esta neoplasia.

Los receptores nucleares para estrógenos y progesterona tienen un rol importante para el crecimiento y diferenciación del epitelio glandular mamario normal y su expresión en el cáncer mamario es el factor predictivo más importante de la respuesta terapéutica. El objetivo de la terapia hormonal es bloquear la interacción entre las vías de estimulación celular neoplásica dependiente de estrógenos y progesterona, lo que se consigue a través del bloqueo en la producción de estrógenos que puede hacerse por vía quirúrgica, radiante, química (Análogos LH-RH) o con inhibidores de aromatasa (Letrozol, anastrozol y exemestano) o bloqueando la acción de estrógeno sobre células tumorales, con moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM) como el tamoxifeno o degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD) como el fluvestrant (16). En esta parte hablaremos de los potenciales efectos arrítmicos de uno de los SERM, el tamoxifeno y un inhibidor de aromatasa, el letrozol.

TAMOXIFENO El tamoxifeno es uno de los medicamentos más usados en adyuvancia en cáncer de mama para administración oral y de uso prolongado, 5 años posterior a la cirugía.

En mujeres el estradiol está asociado con prolongación del intervalo QTc mientras que la testosterona con acortamiento del mismo. Los SERMs (Tamoxifeno, Teromifeno) pueden actuar como antagonistas/agonistas hormonales dependiendo del tejido target, siendo antagonistas en el tejido mamario y agonistas en el sistema metabólico y órganos cardiovasculares. Por su mecanismo de acción entonces, es esperado que puedan provocar incremento del QTc y eventualmente TdP (17) Existe un reporte de caso que vincula al tamoxifeno con bradicardia sintomática y prolongación del intervalo QT en una paciente con Carcinoma de mama derecha hormono dependiente, portadora de Enfermedad de Darier e Hipertensión arterial en quien se usaba como terapia dermatológica, el acitetrin. Posterior al inicio de este último, y con tres semanas de tratamiento, la paciente presentó súbitamente fatiga, vértigo, opresión torácica e hipotensión ortostática con un electrocardiograma mostrando bradicardia sinusal (45 por minuto) y prolongación prominente del intervalo QT (554 ms). Luego de la suspensión del medicamento hubo mejoría sintomática parcial, pero se mantuvo bradicardica y con intervalo QT prolongado en el electrocardiograma. Los estudios demostraron una interacción entre acitetrin y tamoxifeno que llevó a un incremento de la concentración seria de este último, llevando a una sobredosis que causó una depresión del impulso eléctrico generado

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA por nódulo sino atrial. Luego de la suspensión definitiva del tamoxifeno la paciente experimentó recuperación absoluta de los síntomas y de los cambios electrocardiográficos (18).

INHIBIDORES DE AROMATASA (IA) Los inhibidos de aromatasa (letrozol, anastrozol), se han convertido en el tratamiento adyuvante preferido para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama y receptores estrogénicos positivos. Estos han sido relacionados con incremento de riesgo cardiovascular comparado con tamoxifeno. Khosrow-Kavar y colaboradores demostraron en su estudio poblacional de cohorte realizado en Reino Unido con una población de casi 18000 pacientes, que los IA estaban relacionados con incremento de riesgo de falla cardiaca y mortalidad cardiovascular comparado con tamoxifeno, así como también una tendencia de incremento de riesgo de Infarto Agudo de Miocardio y Accidente Cerebro Vascular, esto debería ser balanceado con los beneficios clínicos que muestran lo IA sobre tamoxifeno (19) Si bien los IA mostraron más incidencia de riesgos cardiovasculares comparados con tamoxifeno, los SERMs han mostrado tener un efecto arritmogénico más constante que los IA como mostró Grouthier y colaboradores, quienes encontraron, en su registro, una mayor incidencia de prolongación de QT (26/8318 vs 11/14851), arritmia ventricular (16/8318 vs 12/14851) y Torsades de Pointes (6/8318 vs 2/14851) en las pacientes usando SERMs comparadas con las que usaron IA, con P estadísticamente significativas para las tres complicaciones y con una mortalidad de 38% en los pacientes que presentaron arritmias ventriculares en el grupo SERMs (17).

RADIOTERAPIA Y ARRITMIAS Es bien sabido el efecto de la radiación sobre el músculo cardiaco, misma que puede provocar daño miocardio y vascular, sobre todo cuando el tratamiento ha involucrado previamente el uso de antracíclicos, potenciando así su cardiotoxicidad, cuando la irradiación se produce sobre la mama izquierda y cuando la dosis de radiación es mayor. Sin embargo las nuevas técnicas de radiación precordial como el IMRT (Intensity Moduladed Radio Therapy), 3DCRT (Three Dimensional Conformal Radio Therapy) y SBRT (Stereotactic Body Radio Therapy) así como ciertas maniobras como la inspiración profunda sostenida (DIBH-Deep inspiration Breath Hold) han mostrado poder reducir hasta en un 50% la dosis de radiación requerida para el tratamiento (20).

La radiación no sólo produce daño miocardio y vascular sino también pericárdico, y en un registro de Posner y colaboradores, se reportó presencia de taquicardia sinusal, bajo voltaje y cambios en T y S-T (21). No está descrito, sin embargo, la presencia de arritmias directamente relacionadas con la radiación torácica, salvo las que pudieren presentarse como consecuencia del daño miocárdico, por lo que no se exige evaluación y seguimiento de cambios electrocardiográficos en el tratamiento radiante.

FIBRILACIÓN AURICULAR EN PACIENTE ONCOLÓGICO Un capítulo aparte merece la discusión sobre la Fibrilación Auricular en el paciente oncológico, tanto por la predisposición a su aparecimiento, su pronóstico y su tratamiento en pacientes con patología oncológica y en este caso en pacientes con cáncer de mama en quienes su manejo constituye un verdadero desafío (7).

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA La Fibrilación Auricular es la arritmia más frecuente en pacientes con neoplasias, teniendo una incidencia que va de entre 7.7 y 10% en registros no randomizados.

Las antraciclinas, que como vimos, son piedra angular en terapia adyuvante y neoadyuvante de cáncer mamario, pueden provocar FA aún antes e incluso sin necesidad de aparecer daño miocardio, con una incidencia reportada del 6 % como nuevo episodio de fibrilación auricular después de la quimioterapia. Esta puede presentarse como respuesta aguda (<24hs) a la quimioterapia (Doxorrubicina, Cisplatino, Gencitabina, Melfalan e Interleukina) o tardía (días, semanas o meses) (5).

Uno de los puntos más importantes del manejo de la Fibrilación Auricular es la necesidad de anticoagulación en los pacientes que la padecen, dado el riesgo de complicaciones embolicas, por su efecto trombogénico en la aurícula izquierda. Esto en el paciente oncológico se vuelve especialmente desafiante y complejo dado que estos pacientes tienen una condición trombogénica exacerbada y por otro lado son pacientes emaciados, que por sus tratamientos suelen también tener factores de riesgo acelerados para sangrado. Por lo que es recomendable que su abordaje sea realizado caso a caso con la intervención del equipo médico completo para un manejo multidisciplinario, usando escalas y algoritmos que nos permitan tomar la mejor conducta de acuerdo a las características de cada paciente (Figura 4) (7).

CAPITULO 9 FIG 4

Figura 4: Algoritmo de manejo de fibrilación auricular y anticoagulación (7)

FIBRILACIÓN AURICULAR Y CÁNCER Evaluar el Riesgo • Sangrado: Score HAS-BLED y riesgo individual relacionado al cáncer (lugar del tumor, estadío e histología, tumor intracraneal, trombocitopenia, coagulopaXa...)

• Embolia: Score CHA2DS2-VASc para fibrilación auricular no valvular o indicación para an\coagulación debido a fibrilación auricular valvular (válvula protésica mecánica y moderada a severa estenosis mitral reumá\ca) o enfermedad tromboembólica venosa/arterial Bajo Riesgo de Sangrado

Muy alto riesgo de sangrado

HAS-BLED < 3 sin factores de riesgo relacionado al cáncer

Individualizar

CHA2DS2-VASc ≥ 1 en hombre y ≥ 2 en mujeres Indicación debido a fibrilación auricular valvular o enfermedad tromboembólica venosa/arterial

CHA2DS2-VASc < 1 en hombre y < 2 en mujeres Sin otra indicación para an\coagulación debido a enfermedad cardiovascular

ANTICOAGULAR Heparina de bajo peso molecular Acenocumarol o Warfarina DOACS

NO ANTICOAGULAR Considere an\coagular a pacientes con: Tumores con alto riesgo embólico (páncres, pulmón) Tratamientos con drogas protrombó\cas (gemcitabina, 5FU, cispla\no, EPO, factores es\mulantes de colonias, drogas inmunomoduladores y esteroides

La elección del tipo de anticoagulante también pudiere abrir un debate en torno a cual sería el que más convenga usar. Hay que recordar que la indicación de anticoagular a nuestro paciente con FA tiene el carácter de permanente en la gran mayoría de los casos. Hoy en día la tendencia es usar DOACS (anticoagulantes orales directos) que en los diferentes estudios de fibrilación auricular han demostrado ser tanto o más eficientes que los inhibidos de la vitamina K, y a la vez, en general, más seguros (Figura 5) (22-25).

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Cap 9 figura 5

CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

Stroke/ES

HIC

Sangrado Mayor GI

Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Rivaroxaban 20/15 mg Apixaban 5/2.5 mg Edoxaban 60/30 mg Figura 5: Eficacia y seguridad de DOACS.

Los estudios realizados para verificar la eficacia y seguridad de los DOACS, Rely para Dabigatran, Rocket AF para Rivaroxaban, Aristotle para Apixaban y Engage AF Timi 48 para Edoxaban, no fueron diseñados para evaluar pacientes oncológicos por lo que su aplicabilidad no estaría demostrada en estos estudios. Sin embargo, estudios realizados para prevención y tratamiento de trombosis en pacientes oncológicos (Hokusai, Select-D, Avert y Carvaggio) nos dan las pautas para poder utilizar este tipo de tratamiento en pacientes con cáncer de mama (26-29).

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CAPÍTULO 9: ARRITMIAS POR EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA 20. Menezes K., Wang H., Hada M., Radiation Matters of the Heart: A Mini Review. Front Cardiovasc Med. (2018). 5:83.

21. Posner M., Cohen G., Skarin A., et al Pericardial Disease in Patients Cancer. The Differentiation of Malignant from Idiopathic and Radiation-Induced Pericarditis. The American Journal of Medicine (September 1981);71:407-413.

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN

CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN DRA. PAMELA ROJO SÁNCHEZ INTRODUCCIÓN La primera radiografía de la historia, la realizó Arthur Goodspeed en 1890 pero, fue archivada por considerarse un error fotográfico; sólo en noviembre de 1895, Wilhelm Von Röentgen publicó el descubrimiento de los Rayos X, reconociendo su importancia, al hacer una radiografia de la mano de su esposa; tres años después, Thomas Alva Edison descubrió la fluoroscopía; su ayudante, Clarence Dally, experimentalmente se sometió a repetidas exposiciones de esta radiación, lo que ocasionó graves quemaduras y amputación de ambos brazos; quien en 1904, falleció de cáncer, evento que se ha considerado como la primera muerte por la radiación.

En 1896, Henri Becquerel describió que algunas sustancias fluorescentes (uranio) emitían radiación y en 1898, el matrimonio Curie, descubrió el polonio y radio. En esa fecha Marie Curié acuñó el concepto de radiactividad. La primera aplicación terapéutica habria sido en 1896 por Emil Grubbé quien usó rayos X como terapia de un cáncer de mama.

Numerosos son los casos, de médicos y científicos, que sufrieron efectos dañinos de la radiación en el pelo, manos o sangre (Kassabian, Becquerel, Duddley, Grubbé y M. Curié). En 1929, se creó la CIPR (Comisión internacional de Protección Radiológica) (1).

La radioterapia (RTx) ha mejorado la sobrevida de pacientes con cancer de seno, linfoma de Hodgkin, pulmón y otros tumores torácicos; se estima que, más del 50% de los pacientes oncológicos pueden requerir Rtx durante su tratamiento y, estudios de largos sobrevivientes, ha permitido conocer las complicaciones cardio vasculares precoces o tardías (años o décadas después) condicionando el pronóstico final de estos pacientes (2).

GENERALIDADES La radiación se define como la emisión y propagación de energia ionizante a través del vacío o de un medio. Del punto de vista terapéutico se utiliza la emisión de particulas que utiliza electrones, protones, neutrones u otros núcleos, como el carbono, para interactuar en forma específica con las células y, la radiación electromagnética (REM), que transmite la energía a través de fotones. En un 30% esta energía provoca daño directo, con interactuación de los fotones con las moléculas, provocando liberación de electrones y originando fotones secundarios; este proceso altera la estabilidad molecular, ocasionando cambios bioquímicos en cadena, que conducen a la muerte o apoptosis celular y/o severo daño celular, originando a largo plazo, carcinogénesis o mutaciones. En la acción indirecta (70% del daño), la radiación golpea las moléculas del agua intracelular, originando radicales libres inestables que provocan daño biológico estructural, irreversible (3).

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN En 1990, la CIPR adopta el modelo lineal asumiendo que, cualquier dosis puede originar daño biológico a largo plazo. La zona celular más sensible a la radiación es el ADN y el daño se puede expresar por ruptura de cadenas simples o dobles, traslocación o ausencia de bases y aberrancia de uniones con proteinas o cadenas; si el daño es severo, se originará muerte celular (3,4).

FISIOPATOLOGÍA El objetivo de la radioterapia dependerá de si es con intención paliativa o curativa, si es neoadyuvante (pre quirúgico) o adyuvante (post cirugía), basándose siempre en la personalización de la terapia (5,6).

Todo el sistema cardiovascular es susceptible de ser afectado por la radiación fenómeno conocido como Cardiotoxicidad inducida por la radiación (CIR) (4,5). La manifestación histológica más característica es la fibrosis intersticial, difusa e inespecífica con alteración endotelial que provoca estrechez luminal, hemorragia y trombosis. Existiría disminución de biodisponibilidad del óxido nítrico endotelial, activación de fenómenos inflamatorios con liberación de citokinas y aumento de producción de radicales libres (ERO); todo lo que origina un ambiente que favorece el estrés oxidativo y perpetúa fase de inflamación crónica condicionando mayor tendencia a la ateroesclerosis (4-6).

Tabla 1: Riesgo relativo de CIR en sobrevivientes de cáncer

RIESGO

CIR

LINFOMA HODGKIN CANCER MAMA

6,3

RELATIVO

2 – 5,9

ENFERMEDAD CORONARIA 4,2 -­ 6,7 1 – 2,3

MORTALIDAD

CARDIOVASCULAR

2,2 – 12,7 0,9 – 2

Adaptado, Lancellotti et col. Evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy (2)

PREVALENCIA Reconociendo que, la mayoría de los datos publicados, corresponden a reportes antiguos, cuando existía menos conocimiento del daño colateral por la “energía perdida”, se estima que la prevalencia es 10-30% a los 5 años de control y aumenta a 40% a los 10 años de seguimiento (2,5). Por otro lado se conoce un mayor riesgo relativo de CIR en algunos tipos de cáncer (Tabla 1).

Esta condición dependerá de varios factores: algunos relacionados con el paciente (edad, género, factores de riesgo cardiovascular y enfermedad cardiovascular previa), condiciones de la terapia (zona expuesta a radiación, fraccionamiento de dosis diaria, acumulación de dosis total, ausencia de protección y asociación a quimioterapias cardiotóxicas)

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN Tabla 2: Factores de riesgo que predisponen a cardiopatía post Radioterapia

Propias radiación

Alta dosis acumulada: mayor 30 Gy dosis Alta dosis de radiación día > 2Gy Ausencia de protección cardíaca Asociacion a quimioterapia Radiación Izquierda más que lado derecho en cáncer de mama y pulmón Radiación tórax anterior: Irradiación base cardiaca afecta ostium y Aorta torácica Género masculino: mayor desarrollo de cardiopatía isquémica femenino: mayor desarrollo de miocardiopatía dilatada Edad Menos de 21 años y más de 65 años Edad de radiación antes de los 50 años Presencia de Hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes mellitus, dislipidemia, obesidad, antecedentes de patología FR CV cardiopulmonar previa

ESPECTRO CLÍNICO DE LA CIR

El espectro clínico varía desde estadios asintomáticos hasta enfermedad severa (Figura 1)

y es posible registrar, en estadios tardios, distintas manifestaciones o complicaciones clínicas: miocardiopatía, miocarditis, síndrome coronario agudo, enfermedad valvular,

pericarditis, insuficiencia cardíaca y daño pulmonar (2,5).

Adaptado y modificado: Lancellotti et col. Evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy (2)

Figura 1: Fisiopatología de la CIR (Lancellotti P. Expert consensus (2) Modificado por Desai et al. (5)

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN Miocardiopatía e insuficiencia cardiaca: el sello está dado por fibrosis difusa. (2,5,8). En la fase inicial (antes del año de Rtx) predomina la actividad inflamatoria con liberación de citokinas (factor de necrosis tumoral alfa, factor beta de crecimiento) que aumentan la permeabilidad capilar, favoreciendo la transformación de fibroblastos en miofibroblastos activados y originando un mayor depósito de colágeno en la matriz extracelular. Este proceso genera fibrosis difusa, intersticial con aumento de rigidez y disminución de la distensibilidad ventricular. Además el progresivo compromiso capilar causa hipoxia local, liberando el factor Von Willebrand, estimulando formación de trombos e isquemia.

Por otro lado, la acción indirecta de la radiación genera formación de radicales libres inestables y condiciona un estado de estrés oxidativo, con activación del eje renina angiotensina (considerado factor pro-fibrótico) y si, ademas se agrega compromiso coronario, por ateroesclerosis acelerada existirá potenciación del daño cardiaco (2,5-8).

Clínicamente hay disminución de capacidad funcional secundario a miocardiopatía restrictiva por fibrosis endomiocárdica o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (9,10); por su posición anterior el ventrículo derecho es habitualmente más afectado. La radiación biventricular sigue un patrón fibrótico no isquémico (parcheado y difuso) pero, la injuria micro y macrovascular coexistente, induce isquemia e infarto regional (2,5,8). Hay potenciación del riesgo si hay asociación a quimioterapia cardiotóxica (aunque no sean sincrónicos) como antraciclina (11,12) o antagonista del receptor HER-2, trastuzumab (13).

La terapia se basa en guías de insuficiencia cardiaca vigentes (especialmente antagonistas del sistema renina angiotensina y betabloqueadores), incluido el trasplante, en pacientes bien seleccionados (2,8,50).

Vasculopatía: se manifiesta como enfermedad, micro y macrovascular, progresiva que se expresa años después de la exposición inicial. Se describe compromiso de los vasos emergentes del arco aórtico con ateroesclerosis acelerada y aumento de grosor intimal con mayor riesgo de ictus (14); se ha observado compromiso de subclavia y/o carótida en 7,4% de pacientes irradiados por linfoma de Hodgkin con una media de 17 años y, de 79% en radioterapia por cáncer nasofaríngeo con media de 10 años (15). La afectación de la Aorta ascendente y descendente torácica proximal, con mayor fibrosis y tendencia a calcificación, se conoce como Aorta en porcelana (16) determinando complicaciones en eventuales cirugías posteriores.

Enfermedad coronaria: se considera la principal manifestación clinica y la primera causa de mortalidad post Rtx (17). La base del daño es ateroesclerosis acelerada, secundaria a inflamacion crónica más estrés oxidativo intimal lo que, asociado a dosis altas de colesterol gatilla la peroxidación lipídica. Se origina engrosamiento y marcada fibrosis tubular, concéntrica, larga de predominio proximal (ostial). La arteria más afectada, es la descendente anterior seguida de la primera diagonal y coronaria derecha (18).

El tiempo medio de presentacion clínica es 5-10 años, siendo más precoz si la exposición ocurre antes de los 20 años (19).

Clínicamente se presenta como sindrome coronario y se estudia con pruebas inductoras de isquemia: la ergometría clásica subestima el daño; el eco estrés es más específico pero estudios de medicina nuclear con perfusión ayudarían a definir compromiso microvascular. El angio TAC coronario con cuantificación de carga de calcio

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN (score de calcio) es una excelente alternativa como screening en pacientes sobrevivientes asintomáticos (20). El manejo terapéutico se basa según guías establecidas, al igual que pacientes sin Rtx previa, pudiendo requerir terapia con angioplastía y/o cirugía.

Compromiso sistema excito conductor: es la complicación más frecuente en largos sobrevivientes de linfomas; se describen múltiples alteraciones: enfermedad del seno, arritmias supraventriculares, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, prolongación del QT y distintos grados de bloqueo auriculo ventricular (8,21); por mayor exposición a la radiación, el bloqueo de rama derecha es más frecuente y hay mayor necesidad de marcapasos en pacientes con radioterapia previa (5). La asociación a quimioterapia aumenta el riesgo de arritmias (22).

Disfunción autonómica: es la segunda alteración más frecuente en sobrevivientes de linfomas por compromiso de mecanismos reguladores del sistema simpático y parasimpático. Se expresa como taquicardia sinusal inapropiada, pérdida del ritmo circadiano y disminución de recuperacion de frecuencia cardiaca post ejercicio (32%), lo que se ha considerado marcador de mayor mortalidad (5,8,23).

Pericardio: el compromiso se relaciona a proliferación y aumento de permeabilidad de los vasos sanguíneos provocando isquemia y adhesion fibrosa. El espectro clínico varía desde pericarditis aguda con derrame, hasta cuadros crónicos de pericarditis constrictiva (5,8). Los primeros reportes de toxicidad por radioterapia fueron casos de derrame pericárdico y taponamiento cardiaco (24), sin embargo, actualmente, son menos frecuentes por modificaciones de protocolos de radiación.

La pericarditis puede ser aguda, subaguda o crónica. Se expresa entre los 5-9 años y se asocia a dosis altas de radiación (> 30 Gy); el cáncer de seno izquierdo tiene mayor riesgo relativo que el derecho. En ocasiones y relacionado a algunos factores (mayor edad, insuficiencia renal o cardiaca previa, asociacion a quimioterapia como antraciclina, ciclofosfamida y cáncer hematológico), puede asociarse a compromiso inflamatorio del miocardio o miopericarditis, donde se observa alza de troponinas y mayor asociación a arritmias. La técnica más útil para el diagnóstico es la ecocardiografía transtorácica pero la cardioresonancia ha emergido como una herramienta de gran utilidad. Un 7% de los pacientes oncológicos puede presentar un derrame benigno y entre 7 a 15% un derrame maligno (24). La terapia puede ser médica -según guías actuales- y, en ocasiones pueden requerir cirugía (la pericardiocentesis presenta recurrencia de hasta 38%; la ventana pericárdica presenta baja recurrencia y la esclerosis pericárdica con tetraciclina, talco o bleomicina puede originar constricción) (5-25). La inflamación crónica conduce a fibrosis, engrosamiento y calcificación de las hojas del pericardio, lo que puede originar episodios de derrame crónico y/o pericarditis constrictiva que aparece entre 1 a 20 años post-radiación (26). La pérdida de la distensibilidad del saco pericárdico conduce a alteración de la interdependencia ventricular con aparición de fisiología constrictiva definiendo mayor riesgo de taquicardiomiopatía. Paralelamente se aprecia que los pacientes con CIR pueden tener fisiología restrictiva, dificultando el diagnóstico diferencial. El promedio de sobrevida de la pericardiocentesis post Rtx es de 2,5 años siendo menor que otras etiologías, probablemente por mayor daño coronario, fibrótico y/o la asociación a restricción (26,27). Tanto la ecocardiografía transtorácica, el scanner y resonancia nuclear cardiaca, constituyen herramientas útiles en el estudio, relegando al cateterismo a segundo plano.

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN Fibrosis valvular: con dosis > 25 Gy se ha comprobado compromiso progresivo valvular por fibrosis, con o sin calcificación. Se aprecia mayor compromiso de las valvas izquierdas con marcado compromiso de la cortina mitroaórtica (probablemente mediado por mayor gradiente de presiones); el compromiso funcional más frecuente es la insuficiencia aórtica (60%); insuficiencia mitral (52%) y estenosis aórtica (16%) (28).

Puede evolucionar, en forma asintomática, con una media de 22 años. Puede necesitar cirugía, con mortalidad de 12% y 66% de sobrevida a 5 años; la pericarditis constrictiva aumenta la mortalidad a 40% a los 30 días (29). Pacientes con alto riesgo quirúrgico o asociación a daño pulmonar por radiación o Aorta en porcelana pueden ser candidatos a instalación de prótesis percutánea (30). En la Tabla 3 se resumen aspectos de las principales manifestaciones clínicas de la cardiopatía inducida por radiación (CIR) (31).

Tabla 3: Resumen Criterios de valoración y evolución de CIR Insuficiencia cardiaca y * 1,5-­3 más riesgo de evento cardíaco fatal, en muerte por CIR cualquier cáncer

*Mayor riesgo acumulado de insuficiencia cardíaca a 25 años *Mayor riesgo absoluto de mortalidad por IMA (mantenido por más 25 años) *Mayor riesgo con asociación de RTx supra-­ diafragmática y quimioterapia con antraciclinas o HER-­2 Infarto al miocardio *Periodo medio entre RTx y síndrome coronario agudo es 1 a 9 años. *Hay 2,5 veces mayor riesgo con dosis media > 20 Gy *Menor riesgo a mayor edad del momento de Rtx. *Aumenta incidencia si existe 1 factor de riesgo CV * Menor riesgo con mayor nivel de actividad física.

Isquemia *Incidencia varía desde los 6 meses a los 2 años. *Predictores de más riesgo: Dosis media cardíaca, edad, género masculino y no fraccionamiento dosis Daño de vasos / *Aterosclerosis de coronarias aparece entre 5 -­ 20 arterias y trastorno de años post RTx (varia desde asintomático hasta infarto miocardio). la conducción *Destaca daño colateral de arteria mamaria interna izquierda *Mayor compromiso de rama derecha de haz de His Miocardiopatía *Pattern de cardiopatía restrictiva es frecuente al igual que caida de la fracción de eyección VI <50% en sobrevivientes tratados con RTx. *Menor sobrevida a 5 años post trasplante cardíaco Daño valvular *Alta incidencia post Rtx (leve pero puede requerir cirugía a largo plazo) *Mayor frecuencia de valvulopatía izquierda: aórtica/mitral aislada o mitro-­aórtica combinada. *Daño funcional más frecuente es la insuficiencia Pericarditis *Pericarditis aguda aparece con dosis de > 40 Gy (mayor 3-­5 años) *Pericarditis constrictiva es forma más grave y se presenta, como insuficiencia cardíaca congestiva, a los 10 años post RTx Disfunción autonómica *Aumenta 3,5 veces los tiempos de recuperación de y arritmias frecuencia cardíaca. *Paciente con recuperación anormal de la frecuencia cardiaca tienen mayor mortalidad por todas las causas * En niños es común la taquicardia sinusal persistente.

Nichols E, Modiri A, Mohindra P. Cardiotoxicity and Radiation therapy (31)

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN Sin embargo y, a pesar de adoptar estas medidas, la dosis de irradiación cardiaca sigue siendo inevitable, si el corazón se encuentra en el campo de interés del tumor; por ello se plantea, mayor riesgo de CIR, en tumores con volumen objetivo muy cercano (Tabla 4).

Tabla 4: Neoplasias que pueden requerir Rtx con mayor riesgo de CIR

NEOPLASIA Cáncer pulmón Timoma Linfoma de Hodgkin Cáncer Mama izquierdo Cáncer esófago Cáncer gástrico

DOSIS (Gy) 50 – 60 60 30 – 36 45 – 50 45 – 50 45 – 50

Adaptado: Hermman Joerg: Cardiooncologia clínica, 2017 (8)

ESTRATEGIAS DE PROTECCIÓN CARDIACA La modernización de técnicas de Rtx para disminuir la dosis de radiación y volumen cardiaco expuesto son (5,31): 1) Reducción de dosis de radiación ^) fraccionamiento de dosis (< 2 Gy día) menor de 10 Gy con menor intensidad

en dispositivo intracardiaco ^) disminución de campo y volumen de radiación ^) Sistemas de seguimiento con acelerador de partículas lineal en brazo robótico (permite rápida reposición de la fuente y optimizar dosis de radiación, según movilidad y características del cáncer) 2) Planificación de radioterapia a) IMRT Radioterapia de intensidad modulada *terapia con Fotones de aceleradores lineales con bloqueo subcarinal y técnica de campo de contracción (igual aporte anterior y posterior) *Haces de radiación de intensidad modulada con colimadores de hojas múltiples *Histograma dosis volumen (protocolos específicos de objetivos target para cada neoplasia b) guiadas por imágenes o 4D *Técnicas de posición prono *Técnica de seguimiento respiratorio, con retención en inspiración profunda (disminución de radiación a otros órganos sin afectar volumen objetivo); disminuye dosis de radiación del corazón y DA *Técnicas basadas en planificación tridimensional dosis-volumen (por tomografía computarizada o resonancia magnética) con simulación

virtual, que permite guiar la Rtx delimitando contornos tumorales

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN ENFOQUE EN SITUACIONES ESPECÍFICAS MÁS ASOCIADAS A CIR CÁNCER PULMONAR O ESOFÁGICO Historicamente correspondían a neoplasias de alta malignidad y menor sobrevida, por tanto, con menor incidencia de cardiotoxicidad; sin embargo, la optimización del diagnostico precoz y aparición de nuevas terapias ha permitido mejorar la sobrevida, con registro de cardiotoxicidad a largo plazo (32). *Cáncer de esófago: Presenta una mortalidad por causa cardiaca de 9%, con una media de 25 años; los factores de riesgo independiente son histología de cáncer de células escamosas y RTx antes de 1995, probablemente por inadecuada protección (33). *Cáncer de pulmón: Por aumento del tabaquismo, constituye la neoplasia más frecuente, a nivel mundial y un 28% afecta a menores de 60 años. En seguimiento de largo sobreviviente un 33% presenta CIR y, las alteraciones clínicas más frecuentes son isquemia, derrame pericárdico e insuficiencia cardíaca, con incidencia de 5,8 a 11,1% (34). En el estudio SEER se detectó que el mayor riesgo de CIR se relacionaba a dosis de Rtx mayor de 20 Gy y mayor volumen cardiaco irradiado (36,37). El riesgo de CIR aumenta con mayor edad, presencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos y, asociación a enfermedad cardíaca previa. La proximidad anatómica de estos cánceres al corazón, dificultan la reducción de dosis radiación cardiaca y técnicas moduladoras pueden no ser eficaces requiriendo más medidas de protección (5,35).

CÁNCER DE MAMA Se ha descrito que los efectos cardiovasculares, secundarios a Rtx, pueden expresarse como daño macrovascular con aterosclerosis coronaria acelerada y disfunción microvascular con isquemia y fibrosis miocárdica (36). La Rtx ha mejorado la sobrevida tanto su uso sea como terapia neoadyuvante (pre-cirugía) o adyuvante (post tumorectomía).

En 2013, Darby, demostró que la incidencia de eventos coronarios mayores (infarto al miocardio, revascularización coronaria o muerte) presentaban un aumento lineal de 7,4% por cada Gy aportado (7); los eventos aparecen entre los 5 a 30 años de la exposición. En 2017 se registró incidencia de CIR de 16,5%; apreciándose más daño cardiaco con mayor dosis recibida en ventrículo izquierdo, presencia de cardiopatía previa y mayor edad (mayor de 80 años) al recibir radiación (36). Un segundo trial - intentando disminuir dosis de radiación cardiaca con planificación de Rtx locoregional- registró marcado aumento del riesgo en cáncer de seno izquierdo y factores de riesgo CV previos (37). La mayor tasa de mortalidad en cáncer de seno izquierdo se debe a la doble dosis de radiación que recibe el corazón, en comparación con el lado derecho, y la mayor afectación de la descendente anterior (2,5,8). Con técnicas optimizadas, de administración de radiación, se ha logrado limitar la dosis que recibe el corazón y con ello disminuir eventos en el seguimiento a 10 años; pero dosis > 1-5 Gy en la DA es factor predictor de más intervenciones versus radiación < 1 Gy, destacando dificultad en abrir lesiones distales de las coronarias por daño difuso (38). Por otro lado post 5 años de Rtx, aumenta mortalidad por cáncer pulmonar y enfermedad cardiovascular y pacientes sedentarios tiene más riesgo de eventos agudos.

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN LINFOMA La RTx aun desempeña un rol importante en la terapia del linfoma de Hodgkin y en casos selectos de linfoma no Hodgkin. Inicialmente se usaba la irradiación en campo de manto, abarcando ganglios del cuello, axila y mediastino, con técnica anteroposterior y posteroanterior recibiendo dosis de hasta 60 Gy. La patología cardiaca constituye la tercera causa de mortalidad entre sobrevivientes, con aumento del riesgo relativo de 6,3 veces, en comparación con población general. Presentan 4-6 veces más riesgo de desarrollar cardiopatía isquémica y aumento de la mortalidad de 2,2 a 7,6 veces (4,39). En general evolucionan con mayor incidencia de valvulopatías (21-41%), cardiopatía coronaria (17-23%), insuficiencia cardíaca (8-17%), trastornos de la conducción (12%) y de patología pericárdica (10%) (39-41). Las nuevas técnicas de radiación, a pesar de reducir dosis de 5,3 a 1,4 Gy, aún requieren asociación a quimioterapia por lo que, igual aumenta el riesgo de CIR (40).

Por otro lado, la aparición clínica tiene un período de latencia muy variable y se puede mantener un mayor riesgo hasta 40 años del diagnóstico de linfoma: en seguimiento con Scanner coronario en sobrevivientes asintomáticos (promedio seguimiento de 11,6 años) el 26% presentó anomalías siendo un 15% de ellos en los primeros 5 años y la característica fundamental era irradiación antes de los 50 años (20,41,42); un 6,7% evidenció estenosis coronarias severas que definían indicación de procedimientos endovasculares o quirúrgicos; siendo factor pronóstico la dosis de radiación en el ostium de las coronarias (42).

ENFERMEDAD PULMONAR Corresponde a una importante asociación post Rtx con clínica de fibrosis pulmonar, condicionando una disminución de la capacidad vital forzada y difusión, Se debe considerar como factor agravante en la decisión de cirugía cardiaca, ya que aumenta la morbimortalidad perioperatoria (5,41,44).

PREVENCIÓN Y MANEJO DE CIR El principal objetivo de prevención de CIR es la adecuada planificacion de la Rtx para disminuir exposicion cardiaca (blindaje cardiaco, disminución de volúmenes cardiacos y evitar incluir al corazón en el campo de radiación con uso de técnicas tangenciales).

Luego se debe educar a los sobrevientes acerca del beneficio de controlar los factores de riesgo cardiovascular, fomentar la actividad física, suspender tabaquismo y evitar sobrepeso. Las técnicas más usadas en el chequeo periódico son electrocardiograma, ecocardiograma bidimensional, ambas útiles y de primera elección; se ha intentado utilizar biomarcadores para definir riesgo de CIR (45). Pero, si aparece clínica o alteración precoz de otros sindromes se puede utilizar la multiimagen para optimizar el diagnóstico.

MANEJO MÉDICO Corresponde a control estricto de factores de riesgo cardiovascular (Figura 2) y manejo de cada patología según guías vigentes; se ha evaluado, la utilidad de estatinas, inhibidores de la angiotensina o bloqueadores del receptor de angiotensina en la prevención de la fibrosis inducida por radiación (8, 46). Otro trial experimental con inyección intraperitoneal de melatonina reduce daño vascular, fibrosis y necrosis de miocitos y uso de neurregulina-1b humana recombinante y otros antioxidantes previenen la fibrosis (5), pero en la actualidad aún no hay terapias específicas como terapia post radiación.

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN

Figura 2: Adaptado: Ganatra S. How to diagnosis and manage Radiation Cardiotoxicity (46)

(FRCV= fatores de riesgo cardiovascularm Rtx: radioterapia; PA: presion arterial. IMC= indice de

masa corporal; HB

Considerando que la aparición de complicaciones post Rtx tiene una larga latencia se debe planificar un control periódico (incluida la transición de población pediátrica a adulta, en cánceres infantiles tratados con Rtx). El esquema clásico propuesto en pacientes de bajo riesgo es iniciar estudio ecocardiográfico a los 10 años de la Rtx y luego cada 5 años; en población de alto riesgo se aconseja un ecocardiograma cada 5 años y pruebas de isquemia cada 5-10 años sin embargo siempre se aconseja control anual con clínica y examen físico con ánimo de pesquiza clínica precoz (Figura 3) (2,5).

Figura 3: Modificado y Adaptado Dasai (5) Prevention, diagnosis and Management of Radiation-Associated Cardiac Disease (Rtx: radioterapia; ECG: electrocardiograma; Ao: aorta; SEC: sistema excitoconductor; RNM: resonancia nuclear)

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN OTRAS INTERVENCIONES Las anomalías de la conducción asociadas a la Rtx se tratan según guías vigentes. Por otro parte se reconoce que existe un marcado aumento de pacientes oncológicos que portan marcapasos, resincronizadores o desfibriladores, por mayor edad de la población y, la Rtx puede comprometer el funcionamiento de estos dispositivos en 1,8 a 7%, por interferencias electromagnéticas. Las afecciones más frecuentes son: modificación de amplitud de señal eléctrica, disminución duración batería, infradosis de 20% peri dispositivo, alteración de sensibilidad o fallo total. Los factores más asociados a disfunción del dispositivo son tasa de dosis, cantidad de neutrones secundarios y acumulación de dosis en dispositivo. Según consenso de cardio-onco-hematología del 2016 se aconseja revisión previa con arritmiólogo para conocer tipo de implante, indicación y dependencia de estimulación y dependiendo de intención curativa o paliativa de la Rtx y esquema de dosificación se puede dividir a los pacientes en 3 clases (Figura 4) permitiendo óptimo manejo.

Figura 4: López-Fernández T et col, Consenso

Cardio-onco-hematologia. 2016 (49)

Si el paciente es candidato a cirugía cardiaca, es importante considerar que puede existir lesión por radiación en Aorta, miocardio, pericardio, pulmones y pared torácica. El chequeo preoperatorio debe incluir ecocardiografía, coronariografía, scanner multicorte de tórax y pruebas de función pulmonar. En caso de sospecha de constricción es aconsejable resonancia magnética y eventual cateterismo izquierdo y derecho con mediciones de presión simultáneas (si se plantea duda de constricción versus restricción); el scanner de tórax es importante para evaluar estructuras vasculares próximas al esternón (define vía de canulación y clampeo aórtico), la cuantificación de calcio aórtico, valvular, subvalvar y anillo mitral (permite planear extensa remoción de áreas cálcicas o reemplazo multivalvar) (5). La elección de prótesis mecánica o biológica dependerá de condiciones locales, edad y riesgo de anticoagulación a largo plazo. En todo caso el antecedente de exposición a Rtx previa es un factor independiente de mayor morbimortalidad perioperatoria (2,5,50).

En pacientes con severo compromiso cálcico, reoperación torácica, enfermedades asociadas y sobrevida de, al menos 1 año, se puede plantear procedimientos percutáneos

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN (angioplastia, TAVI, valve in valve) en equipos con alta experiencia; la necesidad de anticoagulación o antiagregación plaquetaria dual se evaluará según riesgo de hemorragias y puede considerarse la disminución de dosis standard (49). La opción de trasplante cardiaco se ha evaluado apreciándose menor sobrevida que población sin Rtx previa y por alto riesgo de recidiva oncológica por la inmunosupresión, presentan alto riesgo de recidiva oncológica (51). En la figura 5 se resumen las posibles complicaciones cardiovasculares por irradiación y sus esquemas de manejos médico-quirúrgicos.

Figura 5: Adaptado: Ganatra S. How to diagnosis and manage Radiation Cardiotoxicity (46)

PUNTOS A CONSIDERAR • CIR es una sindrome heterogéneo que puede manifestarse años post-exposición radiante.

• Idealmente debemos conocer dosis de RTx que el paciente recibió (dosis media no mayor de 35 Gy y que el volumen cardiaco no sobrepase los 10 Gy o mayor de 2 Gy diaria)

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CAPÍTULO 10: CARDIOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN • La actividad más efectiva para evitar daño son técnicas de reducción de radioterapia • El factor más significativo para optimizar evolución es fomentar optimo control de factores de riesgo cardiovascular, evitar tabaquismo y estimular actividad física • Las patologías de CIR más frecuentes en este momento son la patología coronaria precoz, valvulopatías, insuficiencia cardiaca, compromiso pericardio y disfunción autonómica.

• El seguimiento clínico de por vida es anual y de imágenes cada 5-10 años según riesgo • El estudio de cada entidad requiere multimagen cardiológica para comprensión total • Especial importancia en Rtx y dispositivos intracardiacos es manejo por electrofi- siólogo • El momento de procedimiento (endovasculares, cirugía) debe ser individual, consi derando severidad de daño cardiaco, síntomas, comorbilidades, dificultad técnica y estimación tiempo de sobrevida. Es factible considerar técnicas percutáneas según disponibilidad • El manejo terapéutico de CIR es complejo por alta tasa de morbimortalidad.

• Requiere manejo coordinado de team cardiooncológico REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.- Perry MC. Principles of cancer therapy. In Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007 2.- Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP, et al. Expert consensus for multi-modality imaging evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy in adults: a report from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013; 14:721–40.

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CAPÍTULO 11: RADIOTERAPIA MODERNA, OPTIMIZANDO LA CARDIOTOXICIDAD

RADIOTERAPIA MODERNA, OPTIMIZANDO LA CARDIOTOXICIDAD DR. GUSTAVO SARRIA BARDALES DR. RUBÉN DEL CASTILLO PACORA Actualmente los avances de la radioterapia han permitido poder tener mayor precisión en el tratamiento. Pudiendo disminuir la toxicidad relacionada al tratamiento.

Específicamente en el cáncer de mama la radioterapia cumple un rol esencial, para optimizar el control local, luego del tratamiento quirúrgico. El tratamiento y la técnica convencional utilizada ha sido la de 50Gy en 25 fracciones y una sobreimpresión de dosis de 16 Gy en 8 fracciones adicionales (1). Todo esto planificado en 3D técnica de “field in field”.

Como se reporta la toxicidad cardiovascular a largo plazo, siempre se ha presentado de manera rara, pero con secuelas importantes (2). Sin embargo, con el avance de la tecnología se ha podido evaluar como la dosis al corazón ha disminuido paulatinamente con técnicas modernas (3), hasta llegar a dosis medias menores a 3Gy en la actualidad (4).

Por lo tanto, es preponderante analizar y conocer las nuevas modalidades de tratamiento para poder disminuir esta toxicidad.

Los consensos mundiales y guías de diferentes latitudes nos dan ciertas restricciones que se deben cumplir para poder decir que las posibilidades de efectos cardiacos son prácticamente nulas. Siendo estos: Dosis media de corazón < 2.5Gy; Dosis media ventrículo izquierdo < 3Gy; Dosis media de arteria coronaria descendente anterior < 10Gy como principales valores utilizados en la práctica rutinaria (5).

Existen distintas técnicas de irradiación para disminuir la morbilidad cardiaca desde la irradiación parcial con sus diversas modalidades invasivas y no invasivas. Así como el hipofraccionamiento y la utilización de técnicas modernas de planificación para disminuir estos posibles efectos. En este capitulo tocaremos el uso de arco terapia volumétrica modulada (VMAT), técnicas de movimiento de órgano, radioterapia intraoperatoria y braquiterapia.

ARCOTERAPIA VOLUMÉTRICA MODULADA EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA La técnica VMAT se esta colocando como la preferida para tratamiento en distintas áreas, ya que por sus características permite optimizar la dosis a órganos de riesgo y dar tratamiento en menor tiempo (6). En especial en la patología mamaria y sobre todo del lado izquierdo, se han hecho muchos intentos por homogenizar la dosis. Desde los primeros alcances ya con estudios clínicos aleatorizados (7) se ha visto que esta técnica tiene una correcta dosimetría sobre el corazón y así mismo se puede implementar el hipofraccionamiento como un estándar para ser utilizado en estas situaciones (8). Radiobiologicamente existe una explicación para poder disminuir el tiempo de tratamiento y darle

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CAPÍTULO 11: RADIOTERAPIA MODERNA, OPTIMIZANDO LA CARDIOTOXICIDAD mayor cabida a la técnica, la cual se basa en la aproximación del alfa/beta de la mama 4 y en cumplimiento de la justificación radiobiológica del hipofraccionamiento en el cáncer de mama: cuanto menor sea el total de tiempo de tratamiento, menor es el potencial de repoblación de las células, mejorando así el control local (9). Finalmente, el objetivo cosmético de la radioterapia en técnica VMAT no es inferior a las técnicas convencionales.

En relación a las características dosimétricas la cobertura del PTV D95 la utilización de arcos de 40° permite tener una mayor protección a nivel de las estructuras vasculares sobre todo la arteria coronaria descendente anterior (10). Por lo que se recomienda el uso de 2 arcos tanto de 40° como de 80° para tener una adecuada cobertura y protección del área a tratar (10).

Imagen 1: Evaluación de movimiento intrafracción para control respiratorio durante el tratamiento.

RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA La radioterapia intraoperatoria (RIO), la cual es la entrega de radiación localizada dentro del acto quirúrgico (11). Este tratamiento le permite a la paciente recibir una única dosis de radiación directamente en el lecho quirúrgico inmediatamente después de la escisión tumoral, lo cual previene futuras recurrencias de cáncer, ya que eliminaría residuos de enfermedad que pudieron quedar. En Lima, desde el año 2014 el departamento de radioterapia del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas emplea la RIO con energía de Rayos X conocida como TARGIT como tratamiento neoadyuvante. Se publicó un estudio en el año 2015 en la revista The Lancet donde se comparó el tratamiento TARGIT versus EBRT, el cual mostró recurrencia local a 5 años en el seno conservado de 3,3% versus 1,3% respectivamente (12). La mortalidad por cáncer de mama fue similar para ambos grupos, pero hubo menos decesos sin cáncer de seno en el grupo de TARGIT que el grupo EBRT. Con respecto a la toxicidad, se ve una ligera disminución de estas

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CAPÍTULO 11: RADIOTERAPIA MODERNA, OPTIMIZANDO LA CARDIOTOXICIDAD con el tratamiento TARGIT, además de mejor resultado estético, menor toxicidad en piel y mejor calidad de vida (13). En términos generales, para mujeres con cáncer de seno, el tratamiento TARGIT es tan efectivo como más seguro que el EBRT postoperatorio.

Imagen 2: Técnica convencional y Técnica VMAT diferencia dosimétrica de protección cardiaca

Hasta el momento en el Perú no se han realizado estudios acerca de la recurrencia local en pacientes sometidas a RIO, a pesar de que muchos centros oncológicos lo sugieren.

Un análisis económico de salud realizado en el Reino Unido en el 2016 menciona que si se administra TARGIT en lugar de EBRT a pacientes adecuadas, podría reducir los costos a los proveedores de salud en £ 8–9.1 millones cada año (14).

Imagen 3: Radioterapia Intraoperatoria con equipo Intrabeam, se administra radioterapia localizada al lecho quirúrgico

BRAQUITERAPIA DE MAMA La braquiterapia de mama es la técnica donde se puede concentrar mayor radiación en la zona tumoral o zona de aplicación. A través de la colocación de agujas y/o catéteres atravesando la mama o tumor se administra radiación de manera localizada a dicha zona.

La colocación de los catéteres se puede hacer bajo visión directa y palpación o me-

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CAPÍTULO 11: RADIOTERAPIA MODERNA, OPTIMIZANDO LA CARDIOTOXICIDAD diante guía ecográfica aumentando así la precisión. Por medio de la braquiterapia utilizándola como tratamiento complementario (boost) o definitivo (irradiación parcial acelerada) los resultados de diversas series han demostrado que la braquiterapia como boost en pacientes de bajo riesgo pueden tener un impacto importante en la toxicidad cardiaca y es equiparable al tratamiento convencional con radioterapia.

Por lo que principalmente las candidatas a tratamiento son las pacientes mayores de 50 años, histologías de buen pronóstico, tumores menores de 30mm (T1-T2), márgenes negativos mayores a 2mm, unifocales, unicentricos, pN0.

Finalmente en comparación dosimétrica se llega a la conclusión que la braquiterapia protege los órganos adyacentes de mejor manera que la planificación en 3D disminuyendo significativamente la dosis media al corazón así como el V10% y V50%.

Imagen 4: Implante de Mama y Dosimetría con protección cardiaca.

Oncosalud-AUNA.

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA

EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA DR. JORGE HORNA ESPINOZA DR. LUIS MEZA MONTOYA AL. ALEJANDRA MEZA CONTRERAS INCIDENCIA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA (CaP) El cáncer representa 1 de cada 6 muertes en el mundo; más que HIV/AIDS, tuberculosis, y malaria; juntos (1). La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), en GLOBOCAN 2018, con un enfoque en la variabilidad geográfica en 20 regiones del mundo; estima que, que el 2018, habrá 18.1 millones de casos nuevos de cáncer (17.0 millones excluyendo el cáncer de piel no melanoma) y 9.6 millones de muertes por cáncer (9.5 millones excluyendo el cáncer de piel no melanoma). Asimismo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2015, reporta que el cáncer es la primera o segunda causa de muerte antes de los 70 años en 91 de 172 países, y ocupa el tercer o cuarto lugar en 22 países adicionales. Perú tiene al cáncer como primera causa de muerte antes de los 70 años (Figura 1) (2).

Figura 1: Clasificación Nacional del Cáncer como causa de muerte en < 70 años Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries

Cerca del 20% de los casos de cáncer ocurrieron en países con Índice de Desarrollo Humano (IDH) medio y bajo, en muchos de los cuales falta recursos médicos y sistemas de salud para apoyar la carga de la enfermedad. Mencionando que Perú es clasificado con IDH alto. La carga del cáncer aumenta rápidamente y en el 2040, la carga global es esperada de llegar a 27.5 millones de nuevos casos de cáncer y 16.2 millones de CA: A Cancer Journal for Clinicians, Volume: 68, Issue: 6, Pages: 394-424, First published: 12 September 2018, DOI: (10.3322/caac.21492)

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA muertes por cáncer, únicamente debido al crecimiento y envejecimiento de la población.

Sin embargo, estas proyecciones serian subestimadas dada la adopción de estilos de vida y comportamientos no saludables asociados con el crecimiento económico rápido (ejemplo, fumar, dieta pobre e inactividad física), cambios en los patrones reproductivos (ejemplo, menos niños, edad tardía del primer parto) en países en transición económica (1), reducción de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, cambios generacionales en la exposición a los factores de riesgo de cáncer y al sobrediagnóstico o el diagnóstico de cáncer en personas que nunca habrían experimentado síntomas o daños; si el cáncer hubiera permanecido sin ser detectado ni tratado (Figura 2) (3).

Figura 2: Índice de Desarrollo Humano (% Poblacional)

Índice de Desarrollo Humano (IDH) (% Poblacional)

En el mundo, el 2018, se notificaron casi 1.3 millones de casos nuevos y 359,000 muertes por CaP, calculándose para 2040 una incidencia de 2.2 millones, clasificándose como el segundo cáncer más frecuente y la quinta causa principal de muerte por cáncer en hombres (Figura 3) (2).

Global cancer 2018: GLOBOCAN estimates of incidencede and mortality worldwide for 36 cancers2018 in 185 Figura 3: statistics Incidencia y Mortalidad Cáncer Mundial countries

Cáncer Mundial GLOBOCAN 2018: Hombres: Incidencia y Mortalidad: 36 cánceres en 185 países Incidencia

Hombres

9.5 million nuevos casos

Mortalidad

5.4 million muertes

CA: Cancer Journal for 6, Pages: 394-424, First 2018, published: 12 September 2018, DOI: (10.3322/caac.21492 CA: AClinicians, Cancer Journal forVolume:68, Clinicians, Volume: 68,Issue: Issue: 6, Pages: 394-424, First published: 12 September DOI: (10.3322/caac.21492)

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA CaP es el cáncer diagnosticado con mayor frecuencia en más de la mitad (105 de 185) de los países del mundo, especialmente en las Américas, en el norte y el oeste de Europa, Australia / Nueva Zelanda y gran parte de África Sub-sahariana (Figura 4) (2).

Figura 4: Incidencia de Cáncer más común por país 2018

Incidencia, Hombres

Mapa Mundial, GLOBOCAN 2018: Incidencia de cáncer más común por país.

Los números de países representados en cada grupo de clasificación, se incluyen en la leyenda.

CA: Cancer Journal for Clinicians, Volume:68, Issue: 6, Pages: 394-424, First published: 12 September 2018, DOI: (10.3322/caac.21492

CaP es la principal causa de muerte por cáncer entre los hombres en 46 países, particularmente en África Subsahariana y el Caribe.

Las tasas más altas de incidencia y mortalidad, por CaP, a nivel mundial se observan en Guadalupe y Barbados, respectivamente. Aunque las tasas de incidencia son altas en Australia / Nueva Zelanda, en el norte y el oeste de Europa (por ejemplo, Noruega, Suecia, Irlanda) y América del Norte (particularmente en los Estados Unidos), las tasas de mortalidad no siguen a las de incidencia, con tasas de mortalidad elevadas en las regiones de África Subsahariana (por ejemplo; Benin, Sudáfrica, Zambia y Zimbawe), así como el Caribe (Barbados, Jamaica y Haití) (Figura 5) (2).

La epidemiologia del CaP, cambió dramáticamente con el advenimiento y la implementación generalizada de nuevas pruebas diagnósticas, como el Antígeno Prostático Específico (PSA). Estas pruebas adelantaron el tiempo del diagnóstico y disminuyeron el volumen y estadio en el cual los canceres son detectados. Este fenómeno es llamado “migración de estadio”. El cáncer de próstata puede ser asintomático en la etapa inicial y, a menudo, tiene un curso indolente y puede requerir un tratamiento mínimo o incluso ningún tratamiento. Sin embargo, la queja más frecuente es la dificultad para orinar, el aumento de la frecuencia y la nicturia, todos síntomas que también pueden surgir de la hipertrofia prostática. La etapa más avanzada de la enfermedad puede presentarse con retención urinaria y dolor de espalda, ya que el esqueleto del eje es el sitio más común de enfermedad metastásica ósea.

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Figura 5: Tasas de Incidencia y Mortalidad de Cáncer de Próstata, Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 estandarizadas por edad (2018) countries

Cáncer de Próstata

A Cancer Journal for Clinicians, Volume: 68, Issue: 6, Pages: 394-424, First published: 12 September 2018, DOI: (10.3322/caac.21492) CA: Cancer JournalCA:for Clinicians, Volume:68, Issue: 6, Pages: 394-424, First published: 12 September 2018, DOI: (10.3322/caac.21492

Muchos cánceres de próstata se detectan sobre la base de niveles plasmáticos elevados de antígeno prostático específico (PSA> 4 ng / ml), una glicoproteína que normalmente se expresa en el tejido prostático. Sin embargo, debido a que también se han encontrado hombres sin cáncer con PSA elevado, una biopsia de tejido es el estándar de atención para confirmar la presencia de cáncer.

La dieta y la actividad física juegan un papel importante en el desarrollo y progresión del cáncer de próstata. Los factores dietéticos están asociados principalmente con las diferencias étnicas y mundiales observadas en las tasas de incidencia del cáncer de próstata (4,5).

La mayoría de los estudios se dedican no sólo a identificar genes involucrados en la forma hereditaria de cáncer de próstata, sino también a las mutaciones que ocurren en la forma adquirida. Por lo tanto, un análisis detallado de la epidemiología del cáncer de próstata y la evaluación de los factores de riesgo pueden ayudar a comprender la conexión entre las mutaciones genéticas y el papel del entorno en el desencadenamiento de estas mutaciones y / o favoreciendo la progresión tumoral. Una mayor comprensión de la etiología y los factores de riesgo causales del cáncer de próstata proporcionarán formas de identificar a los hombres en riesgo y respaldará el desarrollo de métodos eficaces de detección y prevención.

Los cánceres son, ahora, comúnmente diagnosticados antes que produzcan síntomas o signos manifiestos. Este “lead time” es frecuentemente muchos años. En algunos casos, los cánceres son diagnosticados de manera fortuita, que de otra manera nunca serian hallados y no representa ningún peligro a la vida del paciente. Esto resulta en “sobrediagnóstico” (4).

Para comprender mejor la Incidencia y Mortalidad en la Epidemiologia de CaP es imprescindible revisar el tema de sobrediagnóstico para tener mayor comprensión de la realidad de la evolución y el estado actual de las estadísticas en la Epidemiologia del

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA CaP. El sobrediagnóstico describe un cáncer que es diagnosticado (generalmente por una prueba de tamizaje - PSA) y que de otra manera no resultaría en síntomas o muerte.

El sobrediagnóstico ocurre cuando el cáncer está destinado a no progresar o porque la tasa de progresión es muy lenta que el paciente muere de otras causas antes de que se produzcan síntomas o signos. Esto incorpora 3 factores: la tasa de crecimiento, el volumen del cáncer al momento del diagnóstico, y la comorbilidad del paciente y los riesgos de mortalidad concurrente. En un paciente con una esperanza de vida limitada, un cáncer pequeño que crece rápidamente todavía puede ser sobrediagnosticado. Es importante destacar que un cáncer que está sobrediagnosticado tiene todas las características patológicas de cáncer. No es, por tanto, un diagnostico “falso positivo” (6).

Los dos requisitos para el sobrediagnóstico de CaP, que nos ayudarían a comprender mejor la Historia Natural o Biología tumoral de esta enfermedad son: 1.- La Prevalencia de la enfermedad microfocal: Las series de autopsias han demostrado durante muchos años que los cánceres microscópicos son comunes en las personas que mueren de causas no relacionadas. Es así que CaP, se ha identificado en series de autopsias, en parte porque estos órganos son lo suficientemente pequeños como para permitir el seccionamiento en serie de toda la glándula.

Sakr informó sobre el análisis de 525 hombres que murieron de trauma. Notablemente, el 30% de los hombres en sus 30 años fueron encontrados de tener CaP. Esto se incrementa linealmente con la edad. De hecho, a cualquier edad, la probabilidad de albergar CaP era equivalente a la edad del paciente como su porcentaje (es decir, 80% a los 80 años). Esto fue independiente de la raza. Resultados similares, han sido reportados por otros, confirmando la alta prevalencia de CaP microfocal en autopsias.

Para CaP, la probabilidad de albergar focos de cáncer es dramáticamente más alto que el riesgo en la vida de morir por la enfermedad. Donde la probabilidad de Sobrediagnóstico sería alrededor del 90% (6).

Esta alta prevalencia de diagnósticos de Cánceres de Próstata Subclínicos, Latentes o Indolentes; demostrado en estos estudios de autopsias, no beneficia realizar estudio diagnóstico de CaP durante su vida y por lo tanto no deberían pasar a las estadísticas de Incidencia, Mortalidad o Sobrevida de CaP. 2.- Una prueba de detección de cáncer temprano: El objetivo del cribado de cualquier malignidad es la detección temprana con la esperanza de intervenir con el tratamiento en un período de tiempo más temprano para reducir la mortalidad específica por cáncer.

La detección del cáncer de próstata implica un tacto rectal (DRE) y un análisis de sangre de PSA sérico. El cribado en ciertos casos puede conducir a un tratamiento excesivo de una enfermedad clínicamente insignificante, por la cual los urólogos han sido criticados con respecto al tratamiento del cáncer de próstata (7,8). No obstante, durante la era del cribado de PSA para el cáncer de próstata, la mortalidad por enfermedad ha disminuido en 40% conuna disminución sustancial en los hombres que presentan una neoplasia maligna avanzada (9).

En 1993 se iniciaron dos ensayos controlados aleatorios (ECA) para comparar la mortalidad específica por cáncer de próstata entre hombres sometidos a cribado y no cri-

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA bado por cáncer de próstata (10,11). El estudio European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) identificó a 182.000 hombres (de 50 a 74 años) que fueron asignados al azar a un grupo al que se le ofreció una prueba de detección de PSA una vez cada cuatro años o a un grupo de control que no recibia cribado (10).

Durante una mediana de seguimiento de 9 años, la incidencia acumulada de cáncer de próstata fue del 8,2% en el grupo de detección y del 4,8% en el grupo de control. El cociente de tasas (RR) de muerte por cáncer de próstata en el grupo de cribado frente al grupo de control fue 0,80 (IC del 95%: 0,65-0,98). Esto se correlacionó con 1410 hombres que necesitaban ser examinados y 48 casos adicionales de cáncer de próstata tratados para evitar una muerte por cáncer de próstata. El ensayo de detección de cáncer de próstata, pulmón, colorrectal y ovario (PLCO) asignó al azar a hombres en los EE. UU. para recibir una detección anual (n = 38,343) o atención habitual (n = 38,350) (11). Es importante destacar que, en este ensayo, incluyó ocasionalmente la detección; las tasas de detección en el grupo de control aumentaron del 40% en el primer año al 52% en el sexto año para las pruebas de PSA. Después de siete años de seguimiento, la incidencia de cáncer de próstata por 10.000 personas-año fue de 116 en el grupo de cribado y de 95 en el grupo de control (RR 1,22; IC 95: 1,16-1,29). La incidencia de muerte por 10,000 personas-año fue 2.0 en el grupo de cribado y 1.7 en el grupo de control (RR 1,13; IC del 95%: 0,75-1,70), por lo que los resultados del estudio sugirieron que el cribado del cáncer de próstata no redujo la mortalidad cáncer especifico.

Desde el informe inicial de estos dos ECA hace casi una década, se han publicado varias iteraciones de seguimiento para ERSPC (12,13) y PLCO (14, 15) .ensayos, confirmando los resultados iniciales: un beneficio de detección en el ensayo ERSPC y ningún beneficio en el ensayo PLCO. Estos ensayos se han analizado a fondo en cuanto a las posibles razones de los diferentes resultados. El ensayo PLCO tuvo (a) un intervalo de detección más corto, (b) un umbral más alto para la biopsia de próstata, (c) detuvo la detección regular después de seis rondas y tuvo (d) “contaminación” en el grupo de control. Como tal, el PLCO se ha descrito como cribado organizado versus cribado oportunista, en lugar de cribado versus sin cribado (14,15).

Recomendaciones para la detección El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF) ha sido muy crítico con la detección de PSA y se basó en gran medida en los resultados del ensayo PLCO para sus recomendaciones contra la detección de rutina del cáncer de próstata. (8,16). Las pautas de la Asociación Estadounidense de Urología (AUA) para la detección del cáncer de próstata se publicaron más recientemente en 2013 y se revalidaron en 2018 (17), sugiere una toma de decisiones compartida para los hombres de 55 a 69 años que están considerando la detección basada en PSA. Estas recomendaciones se basaron en los beneficios que superan los daños del cribado en este grupo de edad. Otras organizaciones, como la Asociación Europea de Urología (EAU), recomiendan una prueba de PSA de referencia entre los 40 y los 45 años, que luego se utiliza para guiar un intervalo de detección posterior (18). Más recientemente, la USPSTF cambió su recomendación contra la detección de PSA para hombres de 55 a 69 años (grado D) a una recomendación de grado C para la detección del cáncer de próstata: los médicos no deben evaluar a los hombres que no expresan una preferencia por la detección (19).

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Desencadenantes de la biopsia Se han propuesto varios “desencadenantes” para la biopsia de próstata sin un acuerdo de consenso. En general, los urólogos están de acuerdo en que un resultado positivo en el tacto rectal debe ir seguido de una biopsia de próstata. Cuando el DRE es normal, los umbrales de PSA se utilizan principalmente para orientar las recomendaciones para la consideración de una biopsia de próstata. El límite superior de un PSA normal se ha establecido históricamente en 4 ng / mL, sin embargo, el ERSPC ha sugerido que este nivel debe reducirse a 2.5-3.0 ng / mL. Un estudio reciente sugirió que los hombres <50 años con un PSA> 1,5 ng / ml deberían considerar una biopsia de próstata, ya que más de la mitad de estos pacientes diagnosticados con cáncer de próstata exceden los criterios de Epstein para la vigilancia activa (20). Además, en un análisis ad hoc del grupo placebo del Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), Thompson et al. (21) mostraron un continuo de riesgo de cáncer de próstata en todos los valores de PSA: los valores de corte de PSA de 1,1, 2,1, 3,1 y 4,1 ng / ml produjeron sensibilidades del 83,4%, 52,6%, 32,2% y 20,5%, y especificidades del 38,9%. 72,5%, 86,7% y 93,8%, respectivamente, para detectar cualquier cáncer de próstata. Sin duda, no existe un desencadenante perfecto para decidir si se debe realizar una biopsia de próstata, ya que se deben tener en cuenta todos los factores, incluida la edad, la raza, los antecedentes familiares, la tendencia del PSA, etc.

Para mejorar el análisis de la Incidencia y Mortalidad en Epidemiologia del CaP con aproximación a su Biología Tumoral se he dividido los hallazgos en tres Eras: Era Pre PSA, Era PSA y Era Post PSA que se explicará y graficará en la siguiente figura (Figura 6).

Figura 6: Tasa de Incidencia y Mortalidad relacionada a PSA

Actualmente, aunado al sobrediagnóstico, para aclarar aún más la Historia Natural de CaP de bajo riesgo no tratado; se analizaron los siguientes estudios en la Era Pre PSA (1977-1984): 1.- Johansson y col. hicieron seguimiento de 223 hombres suecos con CaP Localizado quienes fueron diagnosticados en la Era Pre-PSA, sin trata-

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA miento activo inicial, fue informado después de 30 años de seguimiento y después de la Muerte de 99% de los hombres en la cohorte, que se encontró que solo el 17% de los hombres murieron de CaP (lo que significa que el 83 % murió de causas concurrentes y no de CaP), y las muertes por CaP se produjeron principalmente entre 15 y 25 años después del diagnóstico inicial. 2.- Albertsen y col. describió otra Cohorte de 767 hombres (edades 55-74) diagnosticados con CaP Localizado alrededor de 1971-1984 y observó por más de 20 años. A los 20 años, la tasa de mortalidad por CaP fue de 30 por 1000 personas-años con Gleason 6, 65 por 1000 personas- años con Gleason 7, y 121 por 1000 personas-años con Gleason 8-10. Más de 70% de los hombres con Gleason 6 murieron por otras causas y no CaP, a los 20 años de seguimiento.

Es decir, en la Era Pre PSA, la mayoría fueron diagnosticados en un estadio mayor comparado con el CaP detectado en la actualidad. Por lo tanto, la Historia Natural de los primeros Cánceres de Próstata Localizados que fueron diagnosticados; en los últimos años tendrían un curso más indolente y aquellos diagnosticados en la Era Pre PSA serían menos indolentes.

Los brazos control de 2 Ensayos Aleatorizados de Cirugía vs Observación también proporciona perspectivas en la Historia Natural de los Cánceres de Próstata localizados, en el Grupo 4 de Cáncer de Próstata Escandinavo (SPCG4), en la Era Pre PSA y el Ensayo de Intervención de Cáncer Próstata versus Ensayo de Observación (PIVOT), en la Era temprana del PSA. SPCG4 aleatorizó 699 hombres con CaP (cT1-T2) en 1989-1999 a prostatectomía radical o vigilancia de espera u observación. Sólo el 5% de los pacientes tuvo cT1c y 75% tuvo enfermedad palpable (cT2) al momento del diagnóstico. La mortalidad por CaP en el grupo de observación fue de alrededor del 20% a los 15 años, y en el subgrupo de bajo riesgo, la mortalidad por cáncer fue solamente 10% a los 15 años.

Figura 7: Incidencia y Mortalidad del Cáncer de Próstata

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA PIVOT randomizó a 731 hombres con CaP (cTl-T2) en 1994-2002 para prostatectomía radical u observación. Alrededor de la mitad de los pacientes tenían cTlc y 90 % tenían Gleason 6-7. Las mortalidades por CaP de ambos brazos fueron menos de 20% a los 15 años, y en el Subgrupo de bajo riesgo, la mortalidad por cáncer fue menos del 5% a los 15 años (5).

Es decir los estudios anteriores sobre la Historia Natural del CaP, también nos dan mayor evidencia para evitar el sobrediagnóstico y sobretratamiento del CaP localizado; el cual muestra excelente sobrevida cáncer específico a los 15 años sin tratamiento inicial de intento curativo, y sólo los pacientes más jóvenes (< 65 años) podrían beneficiarse de la detección y el tratamiento radical (5). Por lo que resulta muy importante el mejor conocimiento de la Historia Natural o Biología Tumoral del CaP (Cánceres Subclínicos, Indolentes, Latentes y Localizados) para evitar los sesgos de sobrediagnóstico y sobretratamiento que nos permitirá tener mejor perspectiva de tamizaje y tratamiento del CaP para la mejora de los datos de su epidemiología.

La evidencia de sobrediagnóstico de cáncer es clara en estudios poblacionales. En los casos de un verdadero aumento de la cantidad de cáncer, el aumento de la Incidencia se acompaña por el aumento de las tasas de Mortalidad (Figura 7). En caso del sobrediagnóstico, la Mortalidad se mantiene estable o disminuye. Basado en conjuntos de datos como SEER, el sobrediagnóstico se sugiere en los casos de CaP (Figura 8) (4).

Figura 8: Tasa de nuevos diagnósticos y muertes de Cáncer de Próstata

Como se colige en las estadísticas de CaP hay una gran brecha entre la Incidencia y Mortalidad que estaría dada por el sesgo del sobrediagnóstico que debemos tomar en cuenta para no inflar los datos de Incidencia de CaP y a su vez evitar caer en los sesgos de sobretratamiento y sesgos en las curvas de Sobrevida.

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Una de las soluciones para evitar el sobrediagnóstico es volver a etiquetar la enfermedad con un término que no incluya la palabra: Cáncer. Esta fue hecha efectivamente para lo que antes era Carcinoma de Células Transicionales Papilar Grado 1 de Vejiga y ahora se denomina PUNLMP o Neoplasia Urotelial Papilar de Bajo Potencial de Malignidad. Se ha propuesto que el CaP de pequeño volumen, Gleason 6 se denomine tumores “IDLE” (Lesiones Indolentes de Origen Epitelial). Esto ayudaría mucho a reducir el problema de convencer a los pacientes con un diagnóstico de “cáncer” de permanecer sin tratamiento, es decir evitar el sesgo de Sobre tratamiento.

Tumores IDLE serian manejados con Vigilancia Activa, con series de PSA y repetición de biopsia. Sin embargo, la mayoría de patólogos creen que, desde que el CaP de Bajo Grado puede mostrar invasión local, merece ser etiquetado como Cáncer (6).

En cuanto a la gran brecha entre las altas tasas de Incidencia de CaP y tasas de Mortalidad de esta enfermedad, se tiene que mencionar que; los patrones de Incidencia del cáncer reflejan las tendencias en los comportamientos asociados con el riesgo de cáncer y los cambios en la práctica médica, como el uso de pruebas de tamizaje del cáncer (6); y que las estrategias de prevención primaria tienen como objetivo reducir la Incidencia, aunque las tasas de Incidencia crecientes no necesariamente reflejan fallas en la prevención, dado que la detección temprana (pruebas o programas) puede dar lugar a un aumento transitorio de las tasas de Incidencia a medida que se descubren casos de cáncer subclínico. Sin embargo, este aumento se mantendrá si algunos de los casos detectados representan un sobre diagnóstico o Diagnóstico Excesivo (Aquellos cánceres que de otro modo no habrían sido diagnosticados en la vida de un individuo).

La disponibilidad comercial de las pruebas de PSA desde mediados y fines de la década de 1980 (Era PSA) condujo a un uso intensivo de la prueba para diagnóstico y detección temprana, y las tasas de incidencia aumentaron rápidamente, primero en los Estados Unidos y, dentro de unos pocos años, en toda Europa, especialmente en varios Países Nórdicos, Australia y Canadá.

Figura 9: Tasas de Incidencia de Cáncer de Próstata 1975-2016 relacionadas a PSA

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Estas tendencias han sido seguidas por disminuciones a medida que disminuye el conjunto de casos prevalentes; la fuerte caída en la incidencia de CaP desde el 2007 al 2014, en los Estados Unidos, se atribuyó a la disminución de las pruebas de PSA) (Figura 9) a raíz de las recomendaciones, en el 2012, contra el uso rutinario de la prueba de PSA (Grado D), para todos los hombres de todas las edades, por parte del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los EE. UU. (United States Preventive Services Task Force) (USPSTF) (16).

Eliminar el sobrediagnóstico por completo es poco probable, pero la reducción es factible.

Por ejemplo, varios países han reducido la Incidencia de CaP y el sobrediagnóstico con pruebas de tamizaje de CaP más específicas y menos frecuentes. Según los resultados de estudio de modelado, ofrecer exámenes de detección a hombres con mayor riesgo podría reducir el sobrediagnóstico y mejorar la relación beneficio-daño y la rentabilidad de un programa de detección de CaP. El umbral óptimo dependerá de los juicios sociales sobre el equilibrio apropiado de beneficios-daños y rentabilidad. En conclusión; se tiene que destacar cuán sensible es el CaP al escrutinio diagnóstico; por lo que, las tasas estimadas de sobrediagnóstico de CaP tiene implicaciones importantes para las políticas de salud pública, que necesitamos examinar e investigar para reducir el sobretratamiento de CaP (3).

La Tasa de Incidencia de CaP en los países nórdicos ha disminuido (Dinamarca, Finlandia y Suecia) o se ha mantenido estable (Noruega) desde mediados de la década del 2000.

Sin embargo, las tasas están aumentando en los países donde, posteriormente, en el tiempo; las pruebas de PSA se hicieron más ampliamente utilizadas, e incluyen, el Reino Unido, Japón, Brasil, Costa Rica y Tailandia. La incidencia también está aumentando en varias poblaciones africanas, incluida Kampala (Uganda) y en la población negra de Harare (Zimbabwe), aunque, debido a que las áreas de captura de registro comprenden poblaciones urbanas, sigue siendo difícil atribuir las tendencias a los cambios en el riesgo o a capacidades diagnosticas aumentadas y al uso incrementado de la prueba del PSA (2).

MORTALIDAD DEL CaP Y SESGO DE DIAGNÓSTICO ADHESIVO (STICKY DIAGNOSIS BIAS) Las tasas de Mortalidad son un mejor indicador del progreso contra el cáncer que las tasas de Incidencia o Supervivencia porque están menos afectadas por los sesgos resultantes de los cambios en las prácticas de detección (23).

Las tasas de Mortalidad por CaP han disminuido en muchos países, incluidos los de América del Norte, Oceanía, Europa del Norte y del Oeste, países desarrollados de Asia, y los Estados Unidos, que se ha relacionado con un diagnóstico más temprano debido al tamizaje y mejora del tratamiento, lo que resultó en un aplazamiento genuino de la muerte para algunos hombres con enfermedad metastásica, así como cambios en la atribución de la causa de la muerte. En contraste, las Tasas de Mortalidad crecientes en varios países de Centro y Sudamérica, Asia y Europa Central y del Este, incluidos Cuba, Brasil, Filipinas, Singapur, Bulgaria, Bielorrusia y Rusia, pueden reflejar en parte las tendencias de Incidencia subyacentes y una distribución cambiante de factores de riesgo, posiblemente vinculados a un estilo de vida más occidentalizado, en combinación con un acceso limitado a un tratamiento efectivo (2).

En la revisión realizada sobre epidemiologia del CaP se enfatizó en el estudio de la Incidencia y Mortalidad; separando ambas curvas en tiempos de la Era Pre PSA, Era PSA y Era Post PSA, para obtener mejores criterios de revisión al llegar a una conclusión (Figura 10).

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Figura 10: Tasa de Mortalidad por Cáncer de Próstata 1930-2017 según PSA

Es así que al análisis de la curva, en el tiempo, de la Tasa de Mortalidad de CaP y sumando las Eras del PSA a la gráfica de la literatura médica del Registro de Cáncer de los Estados Unidos; observando que la Mortalidad en los EE. UU., presenta un pico máximo a principios de la década de 1990, punto desde el cual se concluye que la Mortalidad por CaP disminuyó de 39 por 100,000 hombres a 19 por 100,000 hombres, esencialmente a la mitad.

Revisando el trabajo de Welch G. y Albertsen P. (24); se concuerda, en general, que esta disminución de la Mortalidad es positiva; pero debemos analizar porque sucedió esta reducción, para tener una perspectiva más clara sobre la relación del tamizaje del CaP con PSA y su influencia sobre la Mortalidad, Incidencia, con los respectivos Sesgos de estas métricas, de esta enfermedad (Figura 11).

Figura 11. Mortalidad de Cáncer de Próstata (1930-2017)

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA La Mortalidad por CaP fue estable desde 1950 hasta 1970 y comenzó a disminuir a principios de la década de 1990. Durante los años intermedios, sin embargo, la Mortalidad por CaP aumentó. Es decir, este aumento de la mortalidad por el CaP comprendió desde antes y toda la Era Pre PSA (1970-1986) y parte de la Era PSA (1886-1992).

Entonces, desde antes y parte de Era PSA; es el primer momento de aumento de la Mortalidad; una causa probable de este aumento es debido a que los urólogos durante los años setenta y principios de los ochenta, realizaron un número creciente de Resecciones Trans Uretrales de Próstata (RTUP), como tratamiento del agrandamiento benigno de la próstata en hombres mayores. En los diagnósticos por patología de estas muestras se detectó más CaP incidentales; por lo que la incidencia de CaP aumentó gradualmente. Para 1986, la mitad de todos los CaP fueron detectados por RTUP. Esto aumentó la prevalencia de los diagnósticos de CaP en una cohorte de hombres que, a esta edad, en la que la muerte es un evento relativamente común; se atribuyó sus muertes al CaP, un fenómeno llamado Sesgo de Diagnóstico Adhesivo (Sticky Diagnosis Bias). Es decir, este etiquetado seria gracias a dos sesgos: el del Sobrediagnóstico y el de muerte por Sesgo de Diagnóstico Adhesivo (Sticky Diagnosis Bias).

El advenimiento de la detección generalizada de PSA en los Estados Unidos a fines de la década de 1980 y principios de la década de 1990 exacerbó estos dos sesgos.

A pesar de una disminución del 50% en la incidencia de cáncer detectado por RTUP (coincidiendo con el uso decreciente de RTUP en favor de la terapia médica), la Incidencia general de CaP se duplicó en un período de 6 años (1986-1992). Este aumento en la incidencia de CaP no tiene precedentes en los Estados Unidos y hace que la influencia de esta práctica diagnóstica con PSA, en la incidencia de este cáncer, sea reportada en forma clara y evidente. Muchos hombres mayores recibieron un diagnóstico de CaP, y para una fracción de ellos, el diagnóstico “se le cargo” al de la muerte.

Por lo tanto, el aumento en la mortalidad por CaP probablemente reflejó un aumento en el etiquetado en lugar de un verdadero aumento en las muertes por esta enfermedad (una pequeña porción también puede reflejar un aumento en la mortalidad relacionada con el tratamiento).

Ahora analicemos el descenso de la curva de Mortalidad por CaP valorándose mejor desde su línea de base de 1950-1970: una disminución del 37%. Sin embargo, una disminución del 37% en la mortalidad específica por cáncer es sustancial y justifica una explicación, la más simple de las cuales sería la detección del PSA (24).

Hay que mencionar que la prueba del PSA, se describió, como factor de riesgo emergente para CaP (25). Asimismo, se describió que la próstata es reservorio de canceres latentes, indolentes o subclínicos que no deberían ser diagnosticados, ni tratados; comprobándose estos datos en estudios de autopsia de hombres fallecidos por otras causas y no por CaP. Asimismo, se observa cánceres subclínicos en las biopsias de próstata tomadas por un nivel de PSA. Observándose que muchos hombres con CaP detectado por PSA sobrevivieron durante 15 a 20 años, a menudo con un tratamiento mínimo, y muchos finalmente murieron por otras causas y no por el CaP. La mayoría de los cánceres de próstata detectados por PSA actúan más como una Enfermedad Crónica más que como una Neoplasia Maligna Agresiva (Figura 12).

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Figura 12. Detección de Cáncer de Próstata con PSA

Algún otro elemento del tratamiento del CaP debe haber mejorado para disminuir la Mortalidad. Un metaanálisis reciente de ensayos aleatorizados concluyó que la terapia hormonal adyuvante se asocia con una reducción del 30% en la mortalidad por CaP. Desafortunadamente, la disminución en la Mortalidad por CaP se logró a un costo humano enorme: la Incidencia se elevó a más de 200 por 100,000, y más de un millón de hombres (> 1’000,000 de hombres) fueron diagnosticados con un “cáncer” clínicamente insignificante y recibieron tratamiento por hallazgos patológicos no destinados a causar síntomas o muerte. El examen de PSA representa riesgo de sobrediagnóstico y sobretratamiento (Figura 13) (7).

Figura 13. Tasas de incidencia de Cáncer de Próstata (1975-2016)

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Es decir en esta Era Post PSA debemos ver más allá de la controversial Era PSA, por decir lo menos, con nuevas opciones de detección del CaP hasta que arribemos con mayor solidez a la Era del mejor conocimiento de la Historia Natural o Biología Tumoral del CaP, que nos permita nuevos enfoques para la estratificación del riesgo de CaP. Para este fin, actualmente contamos nuevas herramientas nuevos marcadores tumorales, la Resonancia Magnética Multiparamétrica (mpMRI), etc.

Sangre PSA PSA es parte de la familia de genes de calicreína ubicada en el cromosoma 19 y funciona como una serina proteasa, producida predominantemente por las células luminales de la próstata. El PSA en el suero se une típicamente a proteínas (~ 80% del PSA; complejado) o no se une (PSA libre). La producción de PSA depende de los andrógenos (26) y, en ausencia de cáncer, varía con la edad (27), la raza (28,29) y el volumen de la próstata. (30) Los hombres afroamericanos sin cáncer de próstata tienen un nivel de PSA más alto en comparación con hombres caucásicos similares cuando se evalúan en una relación volumen-volumen (31). Además, muchos estudios han sugerido que el PSA en hombres con un índice de masa corporal (IMC) más alto tienen PSA más bajos, un concepto conocido como “hemodilución” (32): un mayor volumen de plasma conduce a un menor hematocrito y PSA. El mayor contribuyente al PSA elevado son las enfermedades prostáticas, a saber, prostatitis, HPB y cáncer de próstata. Sin lugar a dudas, la disminución de la especificidad asociada con el PSA y el cáncer de próstata es un PSA elevado en los hombres con prostatitis y / o BPH. PSA libre (fPSA) fPSA es PSA enzimáticamente inactivo y no complejado, que constituye el 4-45% del PSA total (33); los hombres con PSA de células de cáncer de próstata tienen un porcentaje menor de PSA total libre, en comparación con aquellos sin cáncer de próstata (34). El fPSA tiene la aprobación de la FDA para hombres con un tacto rectal (DRE) negativo y un nivel de PSA total de 4-10 ng / mL, en gran parte sobre la base de un estudio prospectivo de hombres que demuestra un límite de %fPSA (fPSA / PSA total) de 25% detecta el 95% de los cánceres de próstata, evitando el 20% de las biopsias (35). Un punto de corte generalmente aceptable varía entre el 15 y el 25%. Veinte años después, el %fPSA todavía se usa más comúnmente usado en aquellos con un PSA elevado y una biopsia de próstata negativa.

Calicreínas El PSA, también conocido como calicreína 3 humana (hK3), es la más famosa de las calicreínas, sin embargo, hay otras calicreínas que se han explorado recientemente como marcadores de tumores de cáncer de próstata. hK2 comparte un 80% de homología de aminoácidos con el PSA, sin embargo, se expresa débilmente en tejido benigno y se expresa intensamente en tejido de cáncer de próstata (36). Enfermedad de bajo grado generalmente tiene una baja expresión de hK2, mientras que la enfermedad agresiva tiene altos niveles de expresión (36). Recientemente, la calicreína hK2 se ha incorporado a un panel de marcadores de calicreína (PSA total, PSA libre, PSA intacto y hK2, junto con información clínica), disponible comercialmente como la prueba 4KScore, que se

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA utiliza para calcular el porcentaje de riesgo de padecer de cáncer de próstata agresivo.

Descrito por primera vez en 2008, Vickers et al. (37) probó la utilidad del panel de calicreína en 740 hombres en el brazo sueco del ensayo de detección ERSPC. Descubrieron que la adición de PSA libre e intacto con hK2 al PSA total mejoró el área clínica bajo la curva (AUC) de 0,72 a 0,84. Cuando los autores aplicaron un riesgo del 20% de cáncer de próstata como umbral para la biopsia, se habrían evitado 424 (57%) de las biopsias, omitiendo 31 de 152 cánceres de bajo grado y 3 de 40 cánceres de alto grado (37). Índice de salud de la próstata (phi) La prueba phi combina proPSA total, libre y [-2] en una sola puntuación para mejorar la precisión de la detección del cáncer de próstata. En el estudio fundamental que condujo a la aprobación de la FDA, Catalona et al. (38) evaluó las puntuaciones de phi entre 892 pacientes sin cáncer de próstata y un PSA entre 2-10 ng / mL. Descubrieron que un puntaje phi creciente se asoció con un riesgo mayor de cáncer de próstata de 4.7 veces y un riesgo mayor de 1.6 veces de enfermedad con puntaje de Gleason ≥ 4 + 3 en la biopsia de próstata. Además, la puntuación phi AUC excedió la del %fPSA (0,72 frente a 0,67) para discriminar la enfermedad de grado alto frente a la de grado bajo o la biopsia negativa.

Orina Antígeno 3 del cáncer de próstata (PCA3) PCA3 es un ARN largo no codificante que se libera en la orina y que no se expresa fuera de la próstata y se asocia con una expresión mucho más alta en el tejido prostático maligno que en el benigno (39). Antes de recolectar orina para una prueba de PCA3, se realiza un DRE “riguroso” para mejorar la sensibilidad de la prueba. La puntuación comercial de PCA3 se informa como una proporción de ARNm de PCA3 en orina a ARNm de PSA en orina x 1000. El punto de corte óptimo todavía se debate, sin embargo, en una revisión de efectividad comparativa contemporánea, Bradley et al. (40) mostraron que un umbral de PCA3 de 25 resultó en una sensibilidad del 74% y una especificidad del 57% para una biopsia positiva. Este umbral llevó a la aprobación por la FDA de la prueba PCA3 en 2012 entre hombres con una biopsia de próstata negativa previa. microARN (miARN Los miARN son pequeños ARN monocatenarios no codificantes que participan en la regulación del ARNm. Debido a su secuencia corta (típicamente 19-22 nucleótidos), los miARN son altamente estables en la mayoría de los fluidos corporales (incluida la orina) ya que son resistentes a la degradación de la ARNasa (41). Se han implicado varios miARN como posibles biomarcadores en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata, incluidos miARN-141, miARN-375, miARN-221, miARN-21, miARN-182 y miARN-187 (42-43). miR-187 detectado en orina se ha sugerido como un candidato para mejorar el valor predictivo de una biopsia positiva; un modelo de predicción que incluía PSA sérico, PCA3 en orina y miR-187 proporcionó un 88,6% de sensibilidad y un 50% de especificidad (AUC 0,711, p = 0,001) para una biopsia positiva (43).

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Resonancia Magnética Multinuclear Paramétrica Durante la última década, las imágenes para el cáncer de próstata han mejorado enormemente. Específicamente, la resonancia magnética multiparamétrica de próstata (mpMRI) ha mejorado principalmente como resultado de un aumento en la fuerza del imán de 1 a 3 teslas. mpMRI consta de técnicas de imágenes anatómicas y funcionales: las imágenes anatómicas incluyen imágenes ponderadas en T1 y T2, y las imágenes funcionales incluyen imágenes ponderadas por difusión (DWI) y secuencias dinámicas con contraste (DCE).

Actualmente, la recomendación es para una resonancia magnética de 1,5 teslas con una bobina endorrectal o una resonancia magnética de 3 teslas sin una bobina endorrectal (44).

Las imágenes iniciales ponderadas en T1 se realizan primero para determinar si hay hemorragia en la próstata. Como tal, la mayoría de los expertos recomiendan esperar de 3 a 8 semanas después de una biopsia de próstata para disminuir el artefacto asociado con la hemorragia de la biopsia (45). Posteriormente, las imágenes ponderadas en T2 proporcionan la configuración anatómica de la glándula prostática: la zona periférica normal aparece como áreas de alta intensidad de señal, mientras que las áreas de baja intensidad de señal pueden representar cáncer de próstata, prostatitis, HPB, etc.

Las imágenes ponderadas en T2 también proporcionan información en cuanto a extensión extraprostática (EPE) o invasión vesical seminal (SVI), que están representadas por áreas de baja intensidad de señal. DWI evalúa la difusión de agua dentro del campo magnético: cuanto más cerca están las células (es decir, para un nódulo de cáncer de próstata), menor es el movimiento del agua, lo que conduce a una alta intensidad de señal en esta fase. La fase DCE es una imagen ponderada en T1 con contraste a base de gadolinio, que evalúa la permeabilidad vascular de la próstata durante un período típicamente de 5 a 10 minutos. Es importante destacar que la combinación de T2, DCE (46).

Tabla 1. El sistema de puntuación más común y mayor aceptado para lesiones en mpMRI es el sistema PI-RADS v2

Score PI-­ RADS V2 1

Sospecha clínica

Evaluación

Muy baja

2

Baja

3

Intermedia

4

Alto

5

Muy alto

CaP clínicamente significativo muy poco probable CaP clínicamente significativo poco probable Presencia de CaP clínicamente significativo es dudoso CaP clínicamente significativo es probable CaP clínicamente significativo es muy probable

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA a) Resonancia antes de la biopsia de próstata Hasta hace poco, la utilización de mpMRI como una “prueba de triaje” antes de la biopsia de próstata guiada por ecografía transrectal (TRUS) era un tema polémico, basándose en centros únicos que sugieren que tal enfoque puede disminuir las biopsias innecesarias (47,48). Sin embargo, en 2017, el ensayo PROMIS proporcionó evidencia de nivel 1b para utilizar mpMRI antes de la biopsia guiada por TRUS en hombres con PSA elevado.

(49) PROMIS fue un estudio multicéntrico de cohortes pareadas para evaluar la precisión diagnóstica de la biopsia por RMmp y TRUS frente a una biopsia de mapeo con plantilla de referencia estándar de oro. Se incluyeron hombres (n = 576) si tenían un PSA <15 ng / ml y no tenían antecedentes de biopsia previa. En el mapeo de la biopsia, el 71% de los hombres tenía cáncer, incluido el 40% con cáncer de próstata clínicamente significativo (puntuación de Gleason ≥4 + 3 o longitud máxima del cáncer ≥6 mm). Para la enfermedad clínicamente significativa, mpMRI fue más sensible (93%) que la biopsia por TRUS (48%), aunque menos específica (41% para mpMRI; 96% para la biopsia por TRUS). Con base en estos datos, una mpMRI de triaje permitiría al 25% de los hombres evitar de manera segura una biopsia de próstata, mientras que al mismo tiempo reduciría la detección de cáncer de próstata clínicamente insignificante.

Poco después de la publicación de PROMIS, PRECISION informó los resultados de su ensayo que asignó a 500 hombres con sospecha clínica de cáncer de próstata que no se habían sometido previamente a una biopsia de próstata, a someterse a una resonancia magnética con o sin una biopsia dirigida frente a una biopsia guiada por TRUS estándar (50). Los hombres del grupo de resonancia magnética se sometieron a una biopsia dirigida si había una sospecha de cáncer de próstata en las imágenes y no se sometieron a una biopsia si la resonancia magnética fue negativa. El resultado primario de este ensayo clínico aleatorizado fue un diagnóstico de cáncer de próstata clínicamente significativo.

En el grupo de biopsia dirigida por resonancia magnética, el 28% tuvo una resonancia magnética negativa y, por lo tanto, ninguna biopsia. Entre los hombres que se sometieron a una biopsia dirigida, el 38% tenía un cáncer clínicamente significativo, en comparación con el 26% en el grupo de biopsia guiada por ETR (p = 0,005). Además, menos hombres en el grupo de biopsia dirigida por resonancia magnética tenían cáncer de próstata clínicamente insignificante en comparación con el grupo de biopsia guiada por TRUS. Desde la publicación de estos dos ensayos, ha surgido un debate sobre la implementación de mpMRI antes de la biopsia. Los detractores han mencionado que el valor predictivo negativo de mpMRI en PROMIS para detectar el grupo de grado Gleason ≥2 fue sólo del 76%, aunque ningún grupo de grado ≥3 se perdió en mpMRI (49). mpMRI antes de la biopsia de próstata ya ha sido ampliamente aceptado en el Reino Unido y Australia, donde se reembolsa mpMRI en este contexto (9). Existe evidencia que sugiere que los hombres con una mpMRI negativa no deben someterse a una biopsia a menos que existan advertencias como antecedentes familiares importantes, examen rectal digital anormal o mutación BRCA. En la actualidad, los expertos han presionado por un nuevo paradigma para la detección del cáncer de próstata en el que se debe realizar una biopsia dirigida a una mpMRI anormal; si la mpMRI es negativa, debe emplearse un protocolo de seguimiento de rutina (51). Cabe mencionar que la difusión generalizada dependerá sin duda de (a) la asequibilidad / reembolso de mpMRI, (b) la calidad de mpMRI y (c) la habilidad del radiólogo.

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA b) Resonancia después de una biopsia de próstata negativa En general, se acepta que los hombres con antecedentes de biopsia guiada por TRUS negativa y PSA persistentemente elevado o en aumento deben someterse a una mpMRI antes de considerar una segunda (o en algunos casos una tercera o cuarta) biopsia de próstata. En un estudio de 265 pacientes con un PSA> 4.0 ng / ml y una biopsia por TRUS negativa, mpMRI detectó cáncer de próstata en el 41% de los hombres, incluido el 87% con cáncer de próstata clínicamente significativo. Se ha demostrado que (52) mpMRI en el entorno de biopsia negativa anterior detecta tumores en hasta el 40% de los casos, a menudo en la región anterior de la próstata (53-56). Una ventaja de la biopsia de fusión con mpMRI en pacientes con biopsia negativa previa es la capacidad de la MRI para identificar lesiones sospechosas en áreas que normalmente no se muestrean mediante una biopsia guiada por TRUS estándar, específicamente las partes anterior y apical de la próstata. Por tanto, el beneficio de la biopsia de fusión se acentúa particularmente en la cohorte de biopsias negativas previa (IC del 95%: 1,03-3,20). A pesar de una tasa general de detección de cáncer más alta entre los hombres afroamericanos que entre los hombres blancos, la presencia de lesiones prostáticas anteriores y las lesiones que albergan un cáncer clínicamente significativo no fueron diferentes entre las razas.

Cáncer de Próstata en el Perú En cuanto al CaP en Perú; observamos que a nivel mundial CaP es el cáncer más frecuente en 105 países, dentro de los cuales están comprendidos todos los países de América del norte, América del centro y América del sur, incluyendo Perú. Asimismo, la causa más común de Mortalidad por CaP se extiende a 46 países, incluyendo Perú (2). En el Perú, de acuerdo a Our World in Data, para el 2017, por número de muertes, la primera causa de muerte es por Cáncer seguida en segundo lugar por Enfermedades Cardiovasculares y en tercer lugar por Infecciones Respiratorias Bajas (13) (Figura 14).

Figura 14. Evolución de muertes por Cáncer en Perú (1990-2017)

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA De acuerdo a GLOBOCAN 2018, en Perú, en ambos sexos y sólo en varones, el CaP es el más frecuente; con 7598 casos (11.4%) y con 7598 casos (24.7%), respectivamente.

En el 2017, en Perú, por número total de muertes anual por cáncer en todas las edades y ambos sexos; el CaP como causa de muerte se encuentra en tercer lugar, liderado por Cáncer de Estómago y en segundo lugar por Cáncer de Pulmón. Además, la Tasa de Mortalidad para CaP en el 2017 se encuentra en tercer lugar; observando que las tasas de Mortalidad por CaP, se han mantenido, hacia el descenso, en tercer lugar; desde el 2000 (8.97) hasta el 2017 (7.88) (13) (Figura 15). En el 2017 se reportó que en Perú el CaP es el Cáncer más frecuente en hombres y la primera causa de muerte por Cáncer y que 1 de cada 19 desarrollará CaP, en nuestro país, diagnosticándose, generalmente, en etapas avanzadas (14). Estas últimas cifras de Cáncer de nuestro país nos siguen invitando históricamente, que de una vez por todas, debemos dar la importancia debida, en todos los niveles de salud, a la Prevención Primaria, Secundaria y Terciaria de todas las enfermedades incluidos los principales canceres del Perú.

Figura 15. Evolución de tasas de mortalidad por cáncer de próstata estandarizadas por edad. Perú 1990-2017

ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO La etiología del cáncer de próstata es objeto de numerosos estudios y sigue siendo en gran parte desconocida en comparación con otros cánceres comunes. Los factores de riesgo de cáncer de próstata bien establecidos son la edad avanzada, el origen étnico, los factores genéticos y los antecedentes familiares (57-59). Otros factores asociados positivamente con el cáncer de próstata incluyen la dieta (mayor consumo de grasas animales saturadas y carnes rojas, menor consumo de frutas, verduras, vitaminas y café), obesidad e inactividad física, inflamación, hiperglucemia, infecciones y exposición ambiental a sustancias químicas o radiación ionizante (58, 60-65).

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Edad El cáncer de próstata es la neoplasia maligna que se diagnostica con mayor frecuencia entre los hombres ancianos (2). De hecho, a un número cada vez mayor de hombres mayores se les diagnostica cáncer de próstata debido al aumento de la esperanza de vida y al mayor uso de la detección del PSA. Se observó que el riesgo aumenta especialmente después de los 50 años en hombres blancos que no tienen antecedentes familiares de cáncer de próstata, y después de los 40 años en hombres negros o con antecedentes familiares de cáncer de próstata (64).

Scardino informó que casi el 30% de los hombres mayores de 50 años, que murieron por causas distintas al cáncer de próstata, tenían evidencia histológica de cáncer de próstata en el momento de la autopsia (67). De hecho, debido a su curso indolente, los hombres de edad avanzada que tienen una enfermedad comórbida grave concurrente durante su vida tienen más probabilidades de morir por otras afecciones relacionadas con la salud u otras enfermedades en lugar de por cáncer de próstata.

La historia natural relacionada a la edad de 5 formas hipotéticas de CaP, (representadas por las líneas curvadas I-V) en relación a sus signos clínicos y síntomas, visualizando un tiempo de permanencia en el reservorio latente (curvas coloreadas de gris). Los cánceres indolentes (curva II) en personas que permanecen en el reservorio latente, aunque el CaP de bajo riesgo puede crecer en tamaño y convertirse en detectable al PSA y detectable al TR en el tiempo. Cuando el grado de progresión ocurre en CaP de bajo riesgo (curva III) estos tumores pueden escapar desde el reservorio latente y volverse clínicamente detectable. Se ha pensado que una pequeña fracción de cánceres de próstata de novo de presentación tardía pobremente diferenciado (curva IV) desarrollen rápidamente con un corto tiempo de permanencia en el reservorio latente, impidiendo su detección oportuna en el screening con PSA. El tamaño de las líneas curvadas indica su frecuencia en una población. Una muy pequeña fracción de CaP de presentación precoz (curva V) con cinéticas de crecimiento comparable a aquellos CaP de aparición tardía con progresión del grado (curva III) representa un sub set biológicamente de cánceres de próstata (Figura 16).

Figura 16: Historia natural del Cáncer de Próstata relacionada a la edad

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Etnicidad La prevalencia del cáncer de próstata varía mucho entre los diferentes grupos raciales.

En los EE. UU., La incidencia más baja se observa en los indígenas americanos / Alaska (46,9) y los asiáticos / isleños del Pacífico (52,4), seguidos por los blancos (93,9).

La tasa de incidencia más alta se observa en hombres afroamericanos (157,6) (68).

Esta gran disparidad se ha asociado tanto a condiciones socioeconómicas como a factores biológicos (69). Por ejemplo, se cree que los afroamericanos reciben atención sanitaria de menor calidad y, en consecuencia, también es menos probable que se sometan a un cribado de PSA (70). En particular, se observaron niveles de PSA significativamente más altos en los hombres negros, con o sin cáncer de próstata, en comparación con los hombres blancos (71,72).

Varios estudios propusieron que la predisposición genética podría desempeñar un papel. Los hombres afroamericanos tienen las variantes del cromosoma 8q24 más comunes, que se ha demostrado que están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de próstata (73-76). Algunos estudios de investigación también han demostrado que los afroamericanos tienen una alta tasa de variaciones en los genes que suprimen tumores como EphB2 (77) o que regulan la apoptosis celular como BCL2 (78).

Además, los hombres afroamericanos presentan una forma más agresiva de la enfermedad, que también se ha asociado con diferencias genéticas y biológicas, aunque tampoco se excluyó la falta de detección adecuada y la presentación tardía (69).

Antecedentes familiares y factores genéticos.

Se estima que alrededor del 20% de los pacientes con cáncer de próstata informan antecedentes familiares, que pueden desarrollarse no sólo debido a genes compartidos, sino también a un patrón similar de exposición a ciertos carcinógenos ambientales y hábitos de vida comunes (79,80). Varios estudios informaron que los antecedentes genéticos heredados se asocian con un mayor riesgo de cáncer de próstata, lo que contribuye a aproximadamente el 5% de los riesgos de enfermedad (81,82). En particular, este riesgo aumenta en varios pliegues cuando se heredan los alelos de “riesgo” genético de alta penetrancia, a la inversa de los loci más comunes de baja penetrancia que aumentan el riesgo sólo modestamente.

Además, se encontró que un subconjunto de HPC se presentaba en hombres con mutaciones BRCA1 y 2 que mostraban una forma clínicamente agresiva de cáncer de próstata (83). Además, las mutaciones de BRCA2 se correlacionaron con una mayor incidencia de cáncer de próstata, y PALB2, la proteína que interactúa con BRCA2, estuvo implicada en el cáncer de próstata familiar (84).

También se cree que el cromosoma X tiene un papel en la herencia del cáncer de próstata, porque contiene el receptor de andrógenos (AR) y porque se observaron pequeñas deleciones en la región Xq26.3-q27.3 en formas esporádicas y hereditarias de cáncer de próstata (85,86).

CONCLUSIÓN DE LA EPIDEMIOLOGÍA DEL CaP En conclusión al analizar la Epidemiologia de CaP, en la línea del tiempo, respecto a

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CAPÍTULO 12: EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PRÓSTATA la herramienta de tamizaje con PSA (Era Pre PSA, Era PSA y Era Post PSA); se ha observado con mayor solidez científica, que por lo menos, los sesgos de sobrediagnóstico, sobretratamiento nos han permitido ver que las curvas de Incidencia, de Mortalidad y Sobrevida, en CaP; deben ser fortalecidas realísticamente con futuros trabajos de investigación sobre la Historia Natural o Biología Tumoral del CaP para diferenciar los CaP agresivos de los Indolentes, Subclínicos o Latentes y por lo tanto, mejorar nuestros diagnósticos con la mejor selección de pacientes a tratar y no tratar (vigilancia activa, vigilancia pasiva), y así disminuir la morbimortalidad de nuestro Tamizaje con PSA y obtener sobrevidas más reales y podamos intervenir a los pacientes que realmente ameritan nuestra atención con mejores políticas de salud pública en base a la obtención de mejores conocimientos de la Historia Natural del CaP. Destacando que el PSA sirve para el seguimiento de pacientes con CaP; pero que como herramienta de tamizaje tiene un futuro muy tenue exponencialmente. Por lo tanto y tomando en cuenta que actualmente no existe consenso de las diferentes instituciones internacionales para el Tamizaje de CaP a nivel poblacional y teniendo en cuenta la precariedad de los sistemas de salud en los países en desarrollo, por ejemplo Perú, es mejor optar por herramientas como tamizaje oportunista, PSA en varones entre 50 y 70 años que lleguen a un centro asistencial de salud por cualquier motivo o desde los 40 años en los paciente de riesgo, otra herramienta útil es el tamizaje inteligente a sabiendas que nos interesa diagnosticar CaP agresivo, usando las nuevas herramientas como RNMmp, 4Kscore, prueba PHI, PCA 3, etc. Es hora de ser no sólo eficaz sino también eficiente.

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA DR. CARLOS MANUEL MORANTE DEZA DRA. ZAIDA MORANTE CRUZ DR. ROBERTO PAZ MANRIQUE INTRODUCCIÓN El panorama en relación al tratamiento de cáncer de próstata ha cambiado y se ha ampliado en los últimos años. Desde el primer procedimiento quirúrgico efectuado por Theodor Billroth en 1867, quien realizó la primera prostatectomía parcial por un tumor maligno (1), pasando por Charles Brenton Huggins quien recibió el premio Nobel de Medicina en 1966 por sus descubrimientos en relación al tratamiento hormonal en el cáncer de próstata (2), alcanzando los primeros reportes oficiales del uso de radioterapia para tratar cáncer de próstata localizado al inicio del siglo XX en Francia y Estados Unidos, mediante la introducción de fuentes de radium en la uretra y recto como una alternativa paliativa a la cirugía (3).

Las alternativas terapéuticas disponibles en la actualidad son:

1. TERAPIA QUIRÚRGICA 1.1. PROSTATECTOMÍA RADICAL La prostatectomía radical es el único tratamiento quirúrgico con intención curativa para los pacientes con cáncer de próstata. Por definición, se realiza la exéresis de la glándula prostática en su integridad junto con las vesículas seminales (4), por lo que se requiere una reconstrucción vesicouretral posterior a esta cirugía en el mismo tiempo operatorio.

Se han descrito distintos abordajes a lo largo de su evolución. Estos son el abordaje perineal, retropúbico y con el advenimiento de la cirugía mínimamente invasiva, laparoscópico y robótico. Así mismo, si bien había especificaciones claras para su uso, como son tumores prostáticos con comprobación histológica de neoplasia maligna, compromiso tumoral T1-T2c, expectativa de vida mayor a 10 años y no tener comorbilidades que puedan suponer impedimentos quirúrgicos (4); actualmente se ha planteado su uso en escenarios como son el cáncer de próstata localmente avanzado (5) y el cáncer de próstata oligometastásico (6). Una reciente revisión de expertos le ha dado, además, un rol relevante en el cáncer de próstata avanzado (7).

Es importante destacar que también existe la prostatectomía radical de rescate, en pacientes que han sido tratados previamente con radioterapia y hormonoterapia con intención curativa y han presentado falla bioquímica. Aquí la cirugía se torna mucho más difícil y con mayor posibilidad de complicaciones por el entorno creado por los tratamientos previos.

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA El abordaje de esta cirugía puede ser de manera clásica abierta, laparoscópica y robótica. A lo largo del tiempo, como en cualquier cirugía se ha preferido investigar las ventajas del abordaje mínimamente invasivo sin comprometer los resultados oncológicos, algo que de momento no ha demostrado superioridad en cualquiera de los tipos de abordaje.

En años recientes, la utilidad de la prostatectomía radical en un ámbito de neoplasia avanzada, se ha discutido ampliamente y existe evidencia que, si bien es mayoritariamente retrospectiva, ha permitido que actualmente se estén llevando a cabo ensayos clínicos aleatorizados que puedan demostrar que el tratamiento quirúrgico locorregional del tumor primario puede conllevar beneficios de sobrevida libre de recurrencia y sobrevida global.

En la gran mayoría de tipos de cáncer en este estadio, la cirugía pierde su rol en el esquema terapéutico por tratarse de enfermedad sistémica, sin embargo, en escenarios puntuales como cáncer de ovario, algunas neoplasias sólidas gastrointestinales e incluso en cáncer de riñón, se ha demostrado algún papel dentro del tratamiento en el estadio clínico IV de estas neoplasias (8).

El fundamento para realizar una prostatectomía radical “citorreductora” (acuñamos este término por tratarse de un procedimiento a realizarse en un paciente con cáncer avanzado) es erradicar estirpes celulares intraprostáticas resistentes a castración y letales, que podrían dar lugar al crecimiento continuo de metástasis a distancia.

Esta conducta busca mejorar la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global, prevenir la progresión local y sus comorbilidades.

El panel de expertos (7), bajo este contexto, llegó a los siguientes consensos: La recomendación de tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con diagnóstico de novo de cáncer de próstata con ganglios regionales clínicos positivos por imágenes convencionales M0 en favor de tratamiento radical locorregional más/menos terapia sistémica tuvo una aceptación mayoritaria hasta en 98%.

Actualmente si bien sólo hay evidencia de tratamiento con radioterapia y no se alcanzó un consenso para saber si para el manejo era mejor utilizar cirugía o radiación, existen en curso al menos dos estudios clínicos randomizados que se espera respondan estas inquietudes y la efectividad de la prostatectomía radical citorreductora.

Dentro del contexto de un cáncer de próstata M1, existen varias definiciones en relación al volumen tumoral y el riesgo de enfermedad recurrente, basados en los estudios STAMPEDE (9) y LATITUDE (10), respectivamente. El panel de expertos según la literatura disponible en ese momento, determinó que el tratamiento local del tumor primario en pacientes con cáncer de próstata con baja carga tumoral/bajo riesgo de recurrencia M1 tenía beneficio en la sobrevida global y se alcanzó una aprobación del 98%. Como comentario adicional, también se consiguió un consenso importante en relación a no extrapolar los resultados beneficiosos de la radioterapia en el tratamiento del primario, en relación al tratamiento con prostatectomía radical, producidos por el estudio STAMPEDE. Se requiere información de alta calidad y nivel, con estudios prospectivos, para defender el rol de la prostatectomía radical en los pacientes con cáncer de próstata M1.

Heidenreich y colaboradores (8) revisaron el rol de la prostatectomía radical citorreductora y evidenciaron que mejoraba la sobrevida libre de progresión y el tiempo a castración resistencia en el cáncer de próstata. Además, previene la progresión lo-

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA cal y las comorbilidades asociadas debido a infiltración de órganos vecinos. La prostatectomía radical citorreductora no está asociada con un incremento en la tasa de complicaciones por cirugía en comparación con este procedimiento en enfermedad localmente avanzada y la cirugía intrapélvica multivisceral citorreductora paliativa es posible en hombres con cáncer de próstata sintomático y localmente avanzado.

1.2. LINFADENECTOMÍA RETROPERITONEAL La linfadenectomía pélvica extendida bilateral (11), es considerada el estándar de oro en el tratamiento quirúrgico del cáncer de próstata de riesgo intermedio/alto. Si bien no se ha demostrado que haya beneficio en cuanto a resultados oncológicos, la posibilidad de pronosticar el curso de la enfermedad y proveer información más detallada en cuanto a la toma de decisiones terapéuticas siguientes, permiten establecer un rol importantísimo para este procedimiento durante el acto quirúrgico, en relación a futura planificación de campos pélvicos para radioterapia adyuvante o de rescate, y la concomitancia del uso de terapia de deprivación androgénica.

Otros tipos de linfadenectomía pélvica incluyen la denominada “limitada” (restringida a los grupos ganglionares iliacos externos y de fosa obturatriz, de uso habitual en pacientes con enfermedad de bajo riesgo) y la “superextendida” (iliacos externos, de fosa obturatriz, iliacos internos, iliacos comunes y presacros, planteada para algunos casos de alto riesgo, pero sin embargo no se considera el estándar de tratamiento).

El pronóstico va a depender del compromiso ganglionar regional, y la decisión de más terapia se va a ver influenciado según los resultados de la linfadenectomía.

1.3. RESECCIÓN TRANSURETRAL DE PRÓSTATA A través de la uretra, se inserta un instrumento de trabajo, con el paciente bajo anestesia, a fin de resecar mediante un asa térmica en un medio líquido que, de soporte para conducir la energía, segmentos de la próstata con el fin de permitir una mayor evacuación de orina, evitando el riesgo de obstrucción.

En RT, reducir volumen tumoral, y secundariamente, corregir el problema obstructivo.

Ha demostrado también beneficio cuando hay extensión de la enfermedad hacia el piso vesical.

1.4. ORQUIDECTOMÍA BILATERAL Se describe aún como método de control válido de la enfermedad avanzada, la exéresis de ambos testículos, permitiendo una castración quirúrgica, en contraposición a la castración química llevada a cabo con los distintos fármacos encargados de bloquear el eje hormonal masculino. En nuestra realidad es considerado como una alternativa, ya que la terapia hormonal es la columna vertebral del tratamiento del cáncer de próstata avanzado.

2. RADIOTERAPIA La Radioterapia representa una alternativa para aquellos pacientes que no son electivos a cirugía o no desean la cirugía, o aquellos que aún sabiendo los beneficios de la

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA cirugía, deciden aun inclinarse por un tratamiento conservador del órgano. En estos escenarios, la RT tiene su lugar como alternativa de tratamiento.

La terapia de radiación puede ser administrada mediante 2 formas clásicas: la terapia de radiación con rayo externo (EBRT por sus siglas en inglés) y la braquiterapia (12).

Las técnicas de tratamiento actuales y mejoradas permiten entregar mayor dosis de manera segura. Así, con técnicas como la radioterapia de intensidad modulada se puede escalar hasta 79.2 Gy a través de la técnica externa.

2.1. RADIOTERAPIA MEDIANTE RAYO EXTERNO La irradiación de la próstata con protones o moléculas dirigidas con el objetivo de tratar el cáncer es un concepto que ya tiene varias décadas en el panorama del arsenal terapéutico. Con el advenimiento de nuevas máquinas, la dirección y campo de irradiación son más precisos y se puede alcanzar mayores niveles de radiación a fin de obliterar el cáncer y el lecho pélvico.

En un escenario de cáncer de próstata localizado de bajo riesgo, la EBRT es una opción. Como técnicas antiguas se administraba dosis de hasta 70.2 Gy, sin embargo mediante el RTOG 0126 (13), se pudo comparar la administración de esta dosis con las técnicas clásicas versus la nueva técnica de intensidad modulada donde se alcanzaba mayor dosis, y tomando como objetivos principales el control bioquímico y las tasas de metástasis a distancia, se estableció que, mediante las nuevas modalidades de tratamiento de radiación externa que permitían alcanzar los 79.2 Gy, el nuevo estándar de oro sería éste último tratamiento, dentro del arsenal terapéutico de la radioterapia.

Cuando tratamos a un paciente con diagnóstico de cáncer de próstata de riesgo intermedio, debemos recordar que, en las últimas revisiones, ahora tenemos una subclasificación dentro de este momento de la enfermedad. Los pacientes pueden tener enfermedad de riesgo intermedio favorable y desfavorable.

Aquellos pacientes con enfermedad de riesgo intermedio favorable, pueden tratarse de la misma manera que aquellos con el diagnóstico de cáncer de próstata localizado de bajo riesgo, ya que, a la luz de la literatura actual, el comportamiento de la enfermedad es similar.

Cabe mencionar que hay algunos pacientes con riesgo favorable que podrían ser reclasificados como “de alto volumen”, en relación al porcentaje de biopsias positivas o extensión de enfermedad palpable basado en el tacto rectal dirigido, o aquellos que tiene una velocidad de PSA mayor a 2 ng/mL/año. En estos casos se puede tratar a estos hombres como si tuvieran el diagnóstico de enfermedad desfavorable.

En este segundo grupo, podemos introducir el concepto de hipofraccionamiento en radioterapia. Este método implica entregar mayor dosis biológica a la glándula prostática por sesión de tratamiento, en menor número de sesiones. Todo esto se basa en la teoría de que el cáncer de próstata alberga una tasa α/β en comparación al tejido circundante.

El coeficiente α/β es una medida que divide las características del tejido y/o sensibilidad tumoral a la dosis de radiación entre el número de sesiones (14). Dadas estas características, el RTOG 0415 (15), comparó 70 Gy en 28 sesiones versus 73.8 Gy en 41 sesiones. En el estudio CHHiP (16) se comparó 60 Gy en 20 sesiones versus 74 Gy en 37 sesiones y en el

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA estudio PROFIT (17), la misma dosis que en estudio previo versus 78 Gy en 39 sesiones. Se ha demostrado que, en relación a la sobrevida libre de enfermedad, hay una mejoría notable, pero esto no se ha observado en la sobrevida global. Existe aun data insuficiente para hablar de temas de toxicidad o sobrevida global a 10 años por lo que se espera más evidencia de alta calidad. De igual forma, sólo se puede especular sobre la radioterapia hipofraccionada en aquellos pacientes que usan anticoagulantes, que hayan tenido resección transuretral previa o diabetes mellitus, quienes podrían tener mayor toxicidad genitourinaria.

Además, en los pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio desfavorable, se incluye el concepto de tratamiento de radiación y terapia de deprivación androgénica (ADT por sus siglas en inglés). Varios estudios han demostrado que, mediante las técnicas clásicas de radioterapia (aquella que alcanza dosis de 66 a 70 Gy o lo que actualmente se conoce como baja dosis), el agregar de 4 a 6 meses de ADT mejora la sobrevida global. Aún faltan estudios para corroborar la utilidad de la ADT junto con las técnicas modernas de radiación.

En el escenario de los pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo, la tendencia es ofrecer un tratamiento multimodal, que puede empezar con la cirugía (prostatectomía radical y linfadenectomía pélvica) y complementar con ADT y radioterapia que puede ser adyuvante si se administra hasta 9 meses después de la cirugía radical, o radioterapia de rescate, luego de un estrecho seguimiento con PSA donde se evidencia indicios de falla bioquímica, indicador para dar inicio a la terapia con radiación. Otra alternativa es la combinación de inicio con EBRT y ADT, que bajo este escenario y con múltiples estudios de respaldo, se aconseja que tenga una duración entre 18 y 36 meses, seguido de un refuerzo con braquiterapia (este esquema ha sido denominado MaxRT en algunos estudios).

Finalmente, en el escenario de cáncer de próstata avanzado, se ha subclasificado a los pacientes con respecto a la sensibilidad del tumor en relación al componente hormonal, además de dividir a aquellos con bajo y alto volumen de enfermedad y también, aquellos con enfermedad metastásica de bajo riesgo y alto riesgo. Dentro del tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica de bajo volumen y bajo riesgo, el último consenso de expertos recomienda el tratamiento del tumor primario con radioterapia de preferencia y esto goza de respaldo en la literatura.

2.2. BRAQUITERAPIA La braquiterapia implica el uso de fuentes radioactivas insertadas en el órgano a tratar, y puede ser de baja tasa de dosis, lo que conlleva el uso permanente de semillas implantadas radioactivas o de alta tasa de dosis, que propone la inserción en la glándula prostática de catéteres al vacío o agujas, que llevarán la terapia de radiación y posteriormente son retiradas al finalizar el procedimiento (12).

La administración de radiación mediante instrumentos insertados en el mismo órgano, permite una dosificación más puntual de la radioterapia, mediante un diagrama preestablecido. Dependiendo del estadio clínico, puede usarse sólo este procedimiento o como complemento de radiación externa. Dadas las características de los instrumentos que entregan la radiación a la próstata, es una técnica mucho más invasiva.

Es importante destacar algunos puntos en relación a la radioterapia, como que por ejemplo no obtiene información sobre la patología del tumor primario (para comparar

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA con la biopsia, por ejemplo.) Además, no permite un estadiaje nodal adecuado (no se extrae ganglios, no hay imágenes que superen el estadiaje ganglionar por cirugía).

Finalmente, a pesar del avance de las nuevas tecnologías, existe un margen de error en cuanto a los campos de irradiación, dado el movimiento del cuerpo durante la respiración y demás factores que aún se estudian en un abordaje seguro.

3. TRATAMIENTOS SISTÉMICOS La terapia de deprivación androgénica se ha considerado la columna vertebral del tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata metastásico. Además, contribuye en el tratamiento de los pacientes en diferentes escenarios como enfermedad localmente avanzada, recurrencia bioquímica post prostatectomía radical y por radioterapia.

Su beneficio clínico es rápido y aumenta la sobrevida global y específica de los pacientes.

Como ha sido antes mencionado, las bases de la terapia de deprivación androgénica tienen relación con los descubrimientos del Dr. Charles Huggins y el Dr. Clarence Hodges (1941), quienes mostraron la respuesta favorable a la supresión del eje androgénico en cáncer de próstata metastásico (2).

El eje androgénico que está constituido por el Hipotálamo, la Hipófisis y los Testículos, es el encargado de la síntesis y secreción de la testosterona (18).

Las dos funciones básicas del testículo son: función reproductora (espermatozoides) y la producción de testosterona. La función hormonal no es autónoma, esta forma parte del eje hipotálamo-hipófiso-testicular.

En el hipotálamo se segrega hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) que estimula la producción hormonal por la adenohipófisis de hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH).

La LH estimula la producción de testosterona través de la biosíntesis en las células de Leydig situadas en el intersticio testicular, y mediante la fijación a receptores específicos existentes en la membrana. La liberación de LH ocurre en forma discontinua y pulsátil, a intervalos de unos 90 minutos, correspondiendo a la secreción pulsátil de GnRH. Los niveles disponibles de esta hormona determinarán la cantidad de secreción de testosterona.

La Testosterona es el principal andrógeno (TDA) en los varones, y por acción de la 5-alfa reductasa se convierte a Dihidrotestosterona (DHT), la cual es 10 veces más potente. La presencia de esta hormona en la célula prostática es esencial para la síntesis de proteínas y permisiva para el crecimiento de la célula tumoral.

Existen varias opciones disponibles para conseguir disminuir o eliminar la producción de testosterona y su acción a nivel de los receptores: 1. Castración quirúrgica 2. Castración química

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA La castración química incluye a los antiandrógenos, análogos de la LHRH, antagonistas de la LHRH y la combinación de ellos para lograr un bloqueo completo de los receptores de andrógenos (19).

La TDA es utilizada en diferentes escenarios terapéuticos como tratamiento neoadyuvante, concurrente y/o adyuvante a radioterapia para enfermedad locorregional, en enfermedad metastásica sensible o resistente a castración y en tratamiento paliativo en aquellos pacientes no elegibles para terapia intensa ya sea por tener una esperanza de vida menor o igual a 5 años y enfermedad de alto o muy alto riesgo.

La terapia que incluye análogos y antagonistas de la LHRH parece tener resultados igualmente eficaces en pacientes con cáncer de próstata avanzado (20).

3.1. ANTIANDRÓGENOS También llamados antagonistas de andrógenos o bloqueadores de testosterona, actúan bloqueando el receptor de andrógenos (RA) y/o inhibiendo o suprimiendo la producción de estos, de esta manera evitan que los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) medien sus efectos biológicos (21).

Se inician en combinación de agonistas LHRH para evitan el efecto de recrudecimiento (flare up, por su denominación en inglés), producido por el pico en la secreción de testosterona (22). a) Antiandrógenos esteroideos: son fármacos del grupo de las progestinas. Tienen un efecto en la periferia interviniendo la activación del RA, y a nivel central tienen un efecto progestacional, ya que impiden la secreción de gonadotrofinas por retroalimentación negativa disminuyendo los niveles de testosterona plasmática (23).

• Acetato de ciproterona, cuya principal reacción adversa es la toxicidad cardio vascular que se presenta en aproximadamente el 10% de los pacientes a comparación del Dietiletilbestrol (DES), en el que se presenta en el 34%, siendo las manifestaciones más comunes la insuficiencia cardiaca congestiva y eventos cerebrovasculares trombóticos, que pueden ocurrir en los primeros seis meses de iniciada su administración (24). b) Antiandrógenos no esteroideos, por sus propiedades químicas se les ha denominado antiandrógenos puros ya que carecen de la acción progestacional, limitándose a ejercer su efecto a nivel del receptor androgénico (23).

• Bicalutamida: es el antiandrógeno no esteroideo de primera generación más afín al RA (4 veces). Su reacción adversa más frecuente es la mastitis y la ginecomastia (62% de los pacientes).

3.2. AGONISTAS DE LA LHRH Los agonistas de la LHRH tienen su principal acción en el eje hipotálamo-hipófisis, ejerciendo una regulación negativa sobre la cantidad de receptores para LHRH. Estos fármacos tienen la ventaja de poder administrarse de forma intermitente. Los análo-

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA gos disponibles en la actualidad incluyen: leuprorelina, goserelina, y triptorelina, estos análogos sintéticos de LHRH, presenta una eficacia similar (25–28).

3.3. ANTAGONISTAS DE LA LHRH Los antagonistas de la LHRH producen una disminución rápida de los niveles séricos de LH, FSH y testosterona, mediante su unión directa con los receptores LHRH en la hipófisis, compitiendo con la LHRH endógena, sin producir activación del receptor y consecuentemente evitando el efecto de llamarada que se presenta con la administración de los análogos LHRH. Degarelix, es el fármaco más usado. Este fármaco suprime los niveles de testosterona por debajo de los niveles de castración en el 96% de los pacientes, a partir del tercer día de su administración (52% lo logran en el primer día) (28,29).

3.4. TERAPIA CITOTÓXICA 3.4.a. Docetaxel Es la terapia citotóxica considerada el eje del tratamiento en enfermedad metastásica, utilizada con mayor frecuencia en pacientes con evolución rápida de los síntomas o enfermedad visceral y en segunda línea después de abiraterona o enzalutamida.

Docetaxel estimula la unión a la β-tubulina en microtúbulos estables del cito esqueleto inhibiendo su polimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre en el ciclo celular en las fases S y G2/M, y la célula ya no puede llevar a cabo el proceso de mitosis (30).

Dos ensayos clínicos evaluaron regímenes basados en docetaxel en pacientes con CPRC sintomático o rápidamente progresivo. El ensayo TAX 327 comparó docetaxel con mitoxantrona en 1006 hombres, logrando una sobrevida global de 18,9 frente a 16,5 meses con mitoxantrona (P = 0,009) (31). En los resultados del ensayo SWOG 9916 se mostró una mejor sobrevida con docetaxel en combinación con estramustina versus mitoxantrona (32).

En el 2013 se publicaron los resultados del ensayo retrospectivo GETUG-AFU 15 que sugieren que docetaxel solo beneficia a algunos pacientes con CPRCm que recibieron docetaxel en un entorno sin castración previa (33).

Docetaxel se incluye como además como una opción inicial para pacientes con cáncer de próstata sensible a la castración metastásico, con los resultados del estudio CHAARTED que incluyo a 790 pacientes. Con una mediana de seguimiento de 53,7 meses, se logró una SG más prolongada que en el grupo de terapia de deprivación androgénica (TDA) de 57,6 meses frente a 47,2 meses (HR: 0,72; IC 95%, 0,59-0,89; P = 0,002). El análisis de subgrupos mostró que el beneficio de sobrevida fue mayor en los pacientes con enfermedad de alto volumen (65%) (34).

Los pacientes con cáncer de próstata sensibles a la castración metastásicos se evaluaron en el ensayo STAMPEDE. La mediana de SG fue de 5,4 años en el grupo de TDA más docetaxel versus 3,6 años en el brazo de solo TDA (una diferencia de 1,8 años entre los grupos en comparación con una diferencia de 1,1 años en CHAARTED) (35).

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA 3.4.b. Cabazitaxel Tiene indicación de uso en pacientes con CPRCm que han fallado a tratamiento con docetaxel.

Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve el ensamblaje en microtúbulos e inhibe el desensamblaje, lo que da como resultado la estabilización de los microtúbulos y su interferancia con la actividad de interfase celular y mitótica (36).

En el estudio TROPIC, se evalúa la actividad clínica de cabazitaxel en comparación con mitoxantrona. La mediana de SG fue de 15,1 meses en el versus 12,7 meses.

El riesgo relativo de muerte en los hombres tratados con cabazitaxel fue de 0,70 (IC 95%: 0,59 a 0,83; p <0,0001), lo que correspondió a una reducción del 30%. Además, la tasa de respuesta tumoral fue de 14,4% para cabazitaxel (p = 0,0005) (37).

3.5. NUEVA GENERACIÓN DE ANTIANDRÓGENOS Es posible que los pacientes con enfermedad locoregional o localmente avanzada presenten progresión de enfermedad generalmente después de 5 años del tratamiento primario. Si el tratamiento quirúrgico es insuficiente, el tratamiento de elección incluirá la deprivación de andrógenos mediante castración química o quirúrgica con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (antiandrógenos de primera generación). Sin embargo, la mayoría de los pacientes finalmente no logran mantener bajos los niveles de PSA, está neoplasia es clínicamente denominada cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) y sigue siendo incurable. Las terapias antiandrogénicas de segunda generación mejoran la eficacia y la potencia del tratamiento (38).

3.5.a. Acetato de Abiraterona El primer antiandrógeno de segunda generación aprobado para pacientes con cáncer de próstata metastásico, actualmente aprobado también para manejo de pacientes en el escenario sensible a la castración.

El acetato de abiraterona es una molécula cuya estructura es similar a la pregnenolona, este bloquea selectiva e irreversiblemente la producción de biosíntesis de andrógenos intratumorales al inhibir la 17 α-hidroxilasa / C17,20-liasa (39).

El acetato de abiraterona recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del CRPC a través de los ensayos clínicos de fase III COU-AA-301 y COU-AA-302. El ensayo fase III COU-AA-301, es un estudio doble ciego, controlado con placebo, realizado en pacientes con CPRCm previamente tratados con quimioterapia en los que se logró una sobrevida global de 3.9 meses (40). Posteriormente se evaluó su uso en enfermedad metastásica previo a tratamiento de quimioterapia con el ensayo COU-AA-302. En este ensayo la sobrevida global aumentó de 10,9 a 14,8 meses y la sobrevida libre de progresión aumentó de 3,6 a 5,6 meses en comparación con el grupo placebo (41).

En el 2019 se publicaron los resultados finales del estudio LATITUDE, que incluyó 1 199 pacientes con enfermedad metastásica sensible a castración de alto riesgo. El análisis final se realizó después de una mediana de seguimiento de 51,8 meses. La sobrevida global

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA fue significativamente mayor en el grupo que recibió abiraterona (mediana 53.3 meses [IC 95% 48.2 – no alcanzado]) que en el grupo de placebo (36 • 5 meses [33.5–40]) (42).

3.5.b. Enzalutamida La enzalutamida es un inhibidor del receptor de andrógenos oral que en su mecanismo de acción funciona como un aglutinante de andrógenos y bloqueador competitivo del receptor (43,44).

En los ensayos fase III, PREVAIL y AFFIRM, se evaluó a pacientes con enfermedad metastásica. En el ensayo PREVAIL, se incluyeron 1717 pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia asignados al azar a enzalutamida o placebo. La mediana de seguimiento fue 12 meses, la sobrevida libre de progresión fue de 65% en los pacientes que recibieron enzalutamida versus 14% en el grupo placebo. En el primer análisis interino, la mediana de sobrevida global mejoró en el grupo de enzalutamida (32,4 frente a 20,3 meses), con una disminución del 29% en el riesgo de muerte (45). El ensayo AFFIRM asignó al azar a 1,199 hombres post tratamiento de quimioterapia. La mediana de sobrevida global fue de 18,4 versus 13,6 meses con placebo, con una disminución del 37% en el riesgo de muerte (44,46).

Enzalutamida se comparó en dos ensayos clínicos a bicalutamida y con sus resultados ha sido incluida en el tratamiento de pacientes con CPRCm. El ensayo TERRAIN que incluyó a 375 pacientes con una mediana de tiempo a la progresión de 15,7 versus 5,8 meses (HR: 0,44; IC 95%, 0,34–0,57) (47). En el ensayo STRIVE, se evaluó la SLP en 396 hombres con CPRC M0 o M1. Enzalutamida redujo el riesgo de progresión o muerte en un 76% en comparación con la bicalutamida (HR: 0,24; IC 95%, 0,18 a 0,32) (48).

La eficacia de enzalutamida ha sido también evaluada en pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (M0). En el ensayo PROSPER, se incluyeron 1401 pacientes (mediana del tiempo de duplicación del PSA, 3,7 meses).

La mediana de sobrevida sin metástasis fue de 36,6 meses en el grupo de enzalutamida versus 14,7 meses en el grupo placebo (índice de riesgo de metástasis o muerte, 0,29. IC 95%, 0,24 - 0,35; p <0,001). También se prolongó el tiempo transcurrido hasta el primer uso de una terapia antineoplásica (39,6 versus 17,7 meses; RR: 0,21; P <0,001) como fue el tiempo hasta la progresión del PSA (37,2 frente a 3,9 meses; índice de riesgo, 0,07; P <0,001). El tratamiento con enzalutamida condujo a un riesgo 71% menor y clínicamente significativo de metástasis o muerte que el placebo (49).

3.5.c. Apalutamida Es un inhibidor del receptor de andrógenos (RA) que tiene afinidad al dominio de unión del ligando del RA e inhibe su translocación nuclear. Presenta menor paso por la barrera hematoencefálica y mayor eficacia que enzalutamida (50).

En 2018, se aprobó su uso para pacientes con CPRC M0, basándose en los resultados del ensayo fase 3 SPARTAN. En el primer análisis con una mediana de seguimiento de 20.3 meses, se asoció con un aumento significativo en la mediana de sobrevida libre de metástasis (40,5 frente a 16,2 meses, P <0,001) y reducción del riesgo de metástasis a distancia o muerte de 72% (HR: 0,28; IC 95%: 0,23-0,35, P <0,001). Para

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA el análisis final (mediana de seguimiento: 52,0 meses), se logró una sobrevida global prolongada de 73,9 versus a 59,9 meses para placebo (HR: 0,78; IC 95%: 0,64 a 0,96, p = 0,016), y disminución del tiempo a quimioterapia citotóxica, la progresión sintomática, la progresión del PSA y la progresión de la segunda enfermedad (51,52).

3.5.d. Darolutamida Es un antagonista RA no esteroideo que inhibe competitivamente la unión de andrógenos, la translocación nuclear y la transcripción mediada por RA (53).

El uso de darolutamida está aprobado para pacientes con CPRC M0, con los resultados del ensayo clínico fase 3 ARAMIS que incluyo 1509 pacientes. Con una mediana de seguimiento fue de 17,9 meses, logro una sobrevida sin metástasis de 40,4 meses frente a 18,4 meses (IC 95%, 0,34-0,50; P <0,001). El análisis final se realizó después de una mediana de seguimiento de 29,0 meses. El riesgo de muerte fue 31% menor en el grupo de darolutamida. La SG a 3 años fue del 83% (IC 95%, 80-86) (54).

3.6. INMUNOTERAPIA La inmunoterapia ha cambiado drásticamente el tratamiento en las neoplasias avanzadas, en el cáncer de próstata sin embargo no es grande el grupo de pacientes en los que ha logrado buenas respuestas. Esta neoplasia se describe como “fría” pues se ha observado que los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL por sus siglas en inglés) están sesgados hacia los fenotipos T-reguladores y T-helper y esto suprime las células T-autorreactivas e inhibe la respuesta inmunitaria antitumoral (55,56).

Estos son los agentes inmunoterápicos aprobados en cáncer de próstata: 3.6.a. SipuleucelT Las células tumorales prostáticas expresan varios antígenos inmunogénicos específicos como la fosfatasa ácida prostática (PAP) y el antígeno prostático específico (PSA). La vacuna sipuleucel-T, es una inmunoterapia celular autóloga que se basa en el concepto de células presentadoras de antígeno (APC) que incluyen células dendríticas, macrófagos y linfocitos B (células B). Este grupo de células “presentan” antígenos en una forma que las células T pueden reconocer. Las células dendríticas se recolectan mediante leucoaféresis, incubándolas con un antígeno (PAP) en una instalación de procesamiento central y posteriormente se administra el producto modificado al paciente mediante reinfusión (56).

Los efectos de esta vacuna han sido evaluados en diferentes ensayos clínicos y la aprobación en el 2010 para su uso en pacientes con CPRCm se logró con los resultados del ensayo IMPACT. Los pacientes incluidos en este ensayo presentaban enfermedad levemente sintomática (no metástasis viscerales, fracturas óseas patológicas o compresión de la médula espinal) que no tuvieron tratamiento anterior. La mediana de sobrevida en los pacientes tratados con sipuleucel-T fue de 25,8 meses, en comparación con 21,7 meses en los pacientes tratados con placebo, sin diferencias en el tiempo hasta la progresión de la enfermedad. Los eventos adversos descritos en el brazo de sipuleucel-T fueron fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, enfermedad similar a la influenza, mialgias, hipertensión, hiperhidrosis y dolor en la ingle (57).

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3.6.b. Pembrolizumab Es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G4, este anticuerpo actúa sobre la vía del receptor del punto de control que expresa células T (PD-1) bloqueando su interacción con el ligando 1 y 2 de muerte programada (PDL-1 y PDL-2). El PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T y cuando este es bloqueado permite la reactivación de la actividad inmune antitumoral (58).

Los resultados del ensayo cesta fase Ib, KEYNOTE-028 que incluyo 23 pacientes con CPRCm PD-L1 (+) que habían recibido dos o más líneas de terapia previa, en estos pacientes Pembrolizumab logro una tasa de control de la enfermedad del 30%, logrando una tasa estimada de SG a 12 meses del 37% (59).

Posteriormente se realizó el KEYNOTE-199, estudio de fase II de múltiples cohortes que incluyó pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración refractario al tratamiento. En este ensayo se incluyeron 3 cohortes que recibieron pembrolizumab como agente único. La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 5% en la Cohorte 1, del 3% en la Cohorte 2 y del 5% en las Cohortes 1 y 2 combinadas. En la cohorte 1, dos de los pacientes lograron respuesta radiográfica completa, cinco pacientes lograron respuesta parcial y seis pacientes enfermedad estable durante 6 meses o más. Este estudio mostró que si bien las respuestas a pembrolizumab en CPRCm pueden ser pocas, estas podrían ser duraderas (60).

Los resultados observados en los ensayos en pacientes con cáncer de próstata metastásico PDL1 (+) son pocos, pero dramáticos, logrando remisión o respuesta parcial durante muchos meses. Sin embargo, queda mucho por explorar y comprender respecto al papel de la inmunoterapia en esta neoplasia y la secuenciación del tratamiento.

3.7. RADIOFÁRMACOS El isótopo dicloruro de radio 223 (Radio 223) es un radiofármaco, el primero en su clase. Este agente terapéutico radiactivo emite partículas alfa formando complejos con la hidroxiapatita dentro de las metástasis óseas, ya que en ellas existe un elevado recambio celular, con la energía emitida por este isótopo se pueden provocar roturas irreparables en las 2 cadenas del ácido desoxirribonucleico (ADN) de las células del tumor lo que lleva a que se destruyan (61–63).

El tratamiento con radio 223 está aprobado para su uso en pacientes con CPRC con compromiso metastásico óseo sintomático y sin afectación de otros órganos por los resultados que fueron publicados en el ensayo clínico (ALSYMPCA) que incluyó a 921 hombres con CRPC (2 o + metástasis óseas, sin enfermedad visceral) sintomático donde se le comparo con placebo asociado al mejor tratamiento estándar. En los resultados de evidencio una mejora en la sobrevida global de 14,9 vs.11,3 meses para placebo ([HR] 0,70; IC 95% 0,58-0,83; p < 0,0001). Además, el tratamiento redujo un 34% el riesgo de padecer un evento óseo sintomático y prolongó el tiempo hasta el primer evento a 5,8 meses (63,64). A manera de resumen, se presenta el siguiente gráfico (Tabla 1).

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CAPÍTULO 13: TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA

Tabla 1. Tratamientos en relación al estadio clínico del cancer de próstata.

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR

TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR DR. ENRIQUE RUIZ MORI La terapia supresora de andrógenos o denominada también terapia hormonal, tiene por objetivo reducir los niveles de hormonas masculinas en el tratamiento del cáncer de próstata.

Gracias a los trabajos de Huggins y Hodges de 1941 en que demostraron la hipótesis que la testosterona exógena favorece la progresión del cáncer de próstata y que su reducción, bien sea por castración o por uso de estrógenos favorecería la regresión de este cáncer, como corolario de estos aportes en el mundo urológico le permitió a Charles Huggins ganar el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1966 y establecer que la terapia de supresión androgénico es una herramienta importante en el tratamiento del cáncer de próstata (1).

La terapia supresora androgénica inicialmente podía realizarse por castración quirúrgica o por castración farmacológica, para lo cual se utilizaba el Dietilestilbestrol, estrógeno sintético el cual inhibe la liberación de la hormona liberadora de Gonadotrofina (GnRH) hipotalámica, de tal forma que las gonadotrofinas hipofisiarias (FSH y LH) disminuyen ocasionando una reducción de la síntesis de testosterona por las células de Leydig a nivel testicular principalmente. La síntesis diaria de testosterona testicular es de 10 mg, existiendo una síntesis extratesticular de 500 ug a cargo de las glándulas suprarrenales y de la conversión periférica de androstenediona (2).

Si bien los andrógenos juegan un rol primordial en el cáncer prostático, se debe considerar que esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en edades avanzadas, período en que los niveles de testosterona empiezan a disminuir; sin embargo los niveles de estrógenos no se reducen, e incluso puede haber un ligero incremento. Se ha observado que la relación Testosterona/Estrógeno puede favorecer el desarrollo del cáncer prostático (3).

Los Estrógenos actúan por varios mecanismos en el cáncer de próstata: a) A nivel del eje Hipotálamo-Hipófisis-Testículo, es el más conocido. b) A nivel hepático promueven la síntesis de Globulina Fijadora de Hormonas Sexuales (SHBG) y consecuente disminución de la Testosterona biodisponible. c) A nivel prostático inhiben la enzima 5 alfa reductasa (que transforma la Testosterona a Dihidrotestosterona, que es la forma más activa de la testosterona -30 veces másy es la que ejerce las funciones androgénicas) y la DNA polimerasa.

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR d) A nivel de los receptores androgénicos (RA) bloqueando la unión de la Testosterona y la Dihidrotestosterona. e) Disminuye los andrógenos adrenales con descenso de la DHEA-S. f) A nivel de las células tumorales prostáticas, ejercen un efecto citotóxico ocasionando apoptosis.

DIETILESTILBESTROL (DES) Su uso a una dosis de 5mg al día, permitía niveles de testosterona similar a una castración quirúrgica (≤50 ng/ml), por lo que su uso constituyó el tratamiento de elección en el cáncer avanzado.

La clásica investigación clínica “The Veterans Administration Co-operative Urological Research Group” (VACURG) de 1967, que incluyó a 14 hospitales y demostró que el uso de DES era efectivo en el control de cáncer de próstata, pero las complicaciones cardiovasculares mayores como infarto al miocardio, embolias pulmonares y tromboflebitis, comparado con los hombres a quienes se les realizaba orquiectomía, incrementaba la mortalidad de estos pacientes; obligando a que se dejara de comercializarse el DES en cáncer de próstata metastásico en Estados Unidos en 1995 (4).

El mecanismo fisiopatológico de los fenómenos trombóticos arteriales y venosos es producto de un efecto a nivel hepático de disminución de la fibrinólisis (actúa sobre el inhibidor del activador de plasminógeno tisular tipo 1 –PAI 1-) y alteraciones en la cascada de la coagulación (aumento de los factores VII, IX y X); efectos que son dosis-dependiente (5,6).

AGONISTAS DE HORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA LUTEINIZANTE (LHRH) Como la LHRH también se le llama hormona liberadora de Gonadotrofinas (GnRH), también a este grupo farmacológico se les denomina agonistas de GnRH. La GnRH es un decapéptido cuya estructura fue aislada y descrita por Schally y Guillemin en 1971, y en 1973 se sintetizó el primer análogo de la GnRH, la triptorelina (7). Labrie, Coy y Schally, en 1980, utilizaron los análogos de la GnRH en pacientes con cáncer de próstata y la FDA aprobó la indicación de estos análogos en el tratamiento del cáncer de próstata en 1989.

El mecanismo de acción de los agonistas de la GnRH es interactuar con el receptor de esta hormona a nivel de la hipófisis provocando la liberación de las hormonas LH y FSH que generarán una respuesta a nivel testicular de síntesis y secreción de testosterona (efecto “flare-up” o llamarada). Entre los 2 a 4 primeros días de su uso, la liberación de LH se incrementa en 10 veces su valor mientras que la testosterona puede alcanzar valores hasta del 200% de su basal, ocasionando en algunos casos obstrucción uretral por crecimiento prostático, o incremento de las metástasis, generando dolores óseos, fracturas patológicas o compresión medular. Luego de esta primera etapa y como consecuencia de una estimulación continua con el agonista GnRH se produce una desensibilización hipofisiaria producto de una disminución de los receptores del GnRH, ocasionando una caída principalmente en los niveles de LH y algo menor de FSH (cerca de un 50%), provocando la reducción de la testosterona circulante hasta en un 95%, alcanzando valores de castración luego de 2 a 4 semanas de iniciado el tratamiento (8,9).

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Figura 1: Mecanismo de acción de los Agonistas GnRH

La familia de los agonistas de GnRH incluye a leuprorelina, buserelina, histrelina, goserelina, deslorelina, nafarelina y triptorelina; los cuales al ser inactivados por vía oral se tienen que administrar en forma parenteral.

Agonistas GnRH y Riesgo Cardiovascular Gracias al trabajo de Keating, en el 2006, evaluando a 73,196 sujetos con cáncer de próstata localizado observó luego de un seguimiento de 4,6 años un aumento de diabetes mellitus (índice de riesgo ajustado [HR] 1,44; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,34-1,55), enfermedad coronaria (HR ajustado 1,16; IC del 95%, 1,1-1,21), infarto de miocardio (HR ajustado 1,11; IC del 95%, 1,01-1,21) y muerte súbita cardíaca (HR ajustado 1,16; IC del 95%, 1,05-1,27), estos hallazgos fueron reproducibles sólo en individuos con factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardíaca previa y no en la población total (10). El estudio de Gandaglia publicado en el 2014, evaluando a 140 474 pacientes diagnosticados de cáncer de próstata no metastásico, demostró que la administración de agonistas de GnRH, pero no la orquiectomía, se asociaba con un riesgo significativamente mayor de enfermedad arterial coronaria, infarto agudo de miocardio y especialmente muerte súbita cardiaca (11).

Tsai evaluó a 1015 pacientes que recibieron terapia de deprivación androgénica y concluye que esta terapia estuvo asociada con un incremento de 2,6 veces el riesgo de muerte cardiovascular (12) Producto de las evidencias clínicas en el 2010 en forma conjunta la American Heart Association, la American Cancer Society y la American Urological Association, advierten de los riesgos de la terapia de deprivación androgénica y las complicaciones cardiovasculares tanto en mortalidad como en morbilidad.

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Posteriormente en el 2015, un meta-análisis de Bosco, describió un mayor riesgo de infarto de miocardio (HR ajustado 1,57; IC del 95%, 1,26-1,4), enfermedad cardiovascular no mortal (HR ajustado 1,38; IC del 95%, 1,29-1,48) y accidente cerebrovascular (HR ajustado 1,51; IC del 95%, 1,24-1,84) cuando se administra agonistas GnRH (13).

Aunque los datos aún no son concluyentes, parece que la ADT aumenta el riesgo cardiovascular, particularmente entre las personas con enfermedad cardiovascular previa o factores de riesgo cardíaco.

Mecanismos Fisiopatológicos de los Agonistas GnRH y Riesgo Cardiovascular Los efectos desfavorables de los agonistas GnRH en el aparato cardiovascular pueden ser divididos en mecanismos indirectos y mecanismos directos. a) Mecanismos indirectos La testosterona es una hormona que participa en el equilibrio metabólico de la grasa corporal así como de los lípidos, entre otros efectos.

La testosterona entre otras de sus funciones permite el desarrollo y distribución de la masa muscular así como la distribución de las proteínas a nivel cutáneo. Cuando se administran los agonistas GnRH se produce obesidad sarcopénica, caracterizada por la acumulación de grasa al mismo tiempo que disminuye la masa magra corporal. En estos casos se observa la acumulación de tejido adiposo en mayor proporción en la grasa subcutánea (90%) que en la grasa visceral (10%). La relación cintura-cadera no se incrementa significativamente.

La testosterona participa en el metabolismo de los lípidos, estimulando la lipólisis e inhibe la síntesis de triglicéridos a partir de los ácidos grasos libres en los adipocitos.

La administración de GnRH ocasiona un incremento del colesterol total (9%), del LDLColesterol (7%), del HDL-Colesterol (11,3%), y de los triglicéridos (26,5%). Es importante resaltar que el HDL-Colesterol se incrementa, lo cual no es lo característico en ninguna de las definiciones de síndrome metabólico (ATP-III, OMS, IDF)(14-16).

Koji Mitsuzuka, Urology 2018;25: 45-53

Figura 2: Perfil lipídico por terapia de privación androgénica (17)

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Situaciones de hipertrigliceridemia inhiben tanto la acción de la insulina como la captación de glucosa en el músculo esquelético, donde compiten en su ingreso, con el consiguiente aumento de la concentración de glucosa en el plasma. Este aumento persistente de la glicemia puede llevar secundariamente a una hiperinsulinemia. Es importante destacar que también se ha observado un incremento de la insulina y resistencia a la insulina, lo cual desencadena diabetes mellitus tipo 2 cuando se administra agonistas GnRH.

Koji Mitsuzuka, Urology 2018;25: 45-53

Figura 3: Incremento de la glicemia y la Hb glicosilada durante 1 año de Terapia de Privación Androgénica (17)

Estos cambios metabólicos en un primer momento planteó la posibilidad de un síndrome metabólico, sin embargo se debería hablar de un síndrome metabólico “like”, considerando que hay un incremento de HDL-Colesterol y no un descenso, los triglicéridos se elevan pero no en la misma proporción que se describe en la literatura, también la relación cintura cadera no se altera significativamente y la obesidad es tipo sarcopénica, no central. La hipertensión arterial producto de que la pérdida de andrógenos en hombres conduce a un aumento de la rigidez aórtica, y la resistencia a la insulina, son dos criterios que no permiten cumplir con la definición de síndrome metabólico clásico en donde se requiere según el ATP-III de por lo menos tres criterios de los cinco.

Figura 4: Terapia de privación androgénica y compromiso cardiovascular

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Bosco presentó en un meta-análisis de 9 estudios observacionales que el uso de agonistas GnRH en pacientes con cáncer de próstata ocasionaba un 75% de riesgo de desarrollar síndrome metabólico “like” y la diabetes fue el único componente presente en más de tres estudios.

Los cambios metabólicos pueden propiciar el desarrollo o la progresión del proceso ateroesclerótico, conduciendo a una enfermedad cardiovascular con alta mortalidad. b) Mecanismos directos El tratamiento con agonistas GnRH se le ha relacionado con mayor riesgo a desarrollar muerte cardiovascular en el corto plazo y sería consecuencia de eventos agudos coronarios.

La enfermedad coronaria isquémica (ECI) es el problema de salud más importante de la población del siglo XXI, debido a su gran prevalencia y alta mortalidad a nivel mundial.

La ECI principalmente es producto de la ateroesclerosis, proceso fisiopatológico que puede ser lento y progresivo, sin embargo como producto de estilos de vida desfavorables o por co-morbilidades y en algunos casos por tratamientos farmacológicos pueden acelerar este proceso ocasionando sindromes coronarios agudos en edades tempranas.

La dislipidemia o hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares. Se estima que en EE.UU. aproximadamente 105 millones de personas tienen niveles elevados de colesterol (>200 mg/dL o 5,2 mmol/L) y 37 millones con colesterol mayor de 240 mg/dL (6,2 mmol/L). En el estudio EUROASPIRE V (2017-2018), 69% de los pacientes con enfermedad coronaria tenían colesterol elevado.

El conocimiento del proceso de la ateroesclerosis cada vez es mejor comprendido: Se ha pasado de la macroscopía y de los diversos estudios anatomopatológicos de las arterias, al conocimiento de la biología molecular de la placa ateromatosa, al proceso inflamatorio “per se” con el descubrimiento de diversos mediadores químicos.

Desarrollo de la Ateroesclerosis (18) El endotelio restringe el movimiento de macromoléculas entre la sangre y la pared vascular La pérdida paulatina de la capacidad del endotelio para controlar el tráfico de macromoléculas hacia el interior de la pared permite un mayor depósito de moléculas circulantes, como el fibrinógeno y las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), iniciando el proceso de disfunción endotelial. La hipertensión arterial, la diabetes, la dislipidemia producen cambios significativos en la permeabilidad endotelial El flujo de LDL-C a través del endotelio se produce a favor del gradiente de concentración mediante un proceso de transcitosis que no está mediado por el receptor, potenciado por ciertos factores de riesgo como la hipercolesterolemia (que aumenta el gradiente de concentración) o la hipertensión (que incrementa la permeabilidad endotelial).

A través del endotelio se puede producir el transporte de macromoléculas, como la LDL-C llevando al subendotelio el colesterol que transporta. Las fuerzas que controlan el flujo de plasma que atraviesa el endotelio son los gradientes de presión hidrodinámica y osmótica, y el flujo de colesterol que está dominado por el gradiente de concentración a través de la membrana y por el transporte convectivo debido al flujo de plasma.

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Si bien el Colesterol transportado por el LDL-C se puede depositar en la íntima de la pared arterial, la lipoproteína de alta densidad (HDL-C) tiene la capacidad de retirar este colesterol, evitando la ateroesclerosis, y realizando el transporte reverso del colesterol hacia el hígado.

Cuando el endotelio se ve afectado por factores de agresión (hipertensión, diabetes, tabaco, etc.), se puede convertir en un endotelio disfuncionante. Un endotelio sano produce radicales libres y los neutraliza con sus propios antioxidantes, pero cuando se torna el endotelio disfuncionante producirá radicales libres pero pierde la capacidad de neutralizarlos al no poder producir sus antioxidantes. Al quedar los radicales libres a nivel de la pared arterial oxidan al colesterol que se encuentra depositado en la íntima, y este colesterol oxidado ya no puede ser fácilmente retirado por el HDL-C, pues no lo reconoce. El HDL-C está preparado para retirar el colesterol libre, pero no el colesterol oxidado. De esta forma el colesterol en una pared arterial donde el endotelio es disfuncionante queda atrapado dando inicio al desarrollo de la ateroesclerosis.

El colesterol oxidado es un elemento extraño y agresor en la pared arterial, por lo tanto, el organismo a través de factores quimiotácticos atrae a los monocitos (MCP-1) hacia la pared del vaso. El endotelio de esta zona se transforma en una superficie “pegajosa” como expresión de moléculas de adhesión que quedan expuestas (como las selectinas, inmunoglobulinas tipo VCAM-1, ICAM-1, ELAM) y los monocitos atraídos ruedan sobre esta superficie y si ellos se encuentran activados tendrán en su superficie a las integrinas (beta-1, beta-2) que finalmente fijan a la superficie endotelial al monocito. Una vez fijado el monocito por su propiedad de diapedesis atraviesa el endotelio y va en busca del colesterol oxidado. Una vez que el monocito ingresa al subendotelio cambia el nombre a macrófago, el cual tiene por función ingerir las partículas extrañas, que en este caso es el colesterol oxidado. Esta primera etapa de la ateroesclerosis se denomina “Estría Grasa”, y se caracteriza por tener el colesterol oxidado que se encontrará masivamente acumulado en el citoplasma de los macrófagos dando una apariencia espumosa de allí el nombre de “células espumosas”, que no es más que el macrófago cargado de colesterol oxidado.

Figura 5: Desarrollo de la Estría Grasa

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR La segunda etapa de la ateroesclerosis es producto de un ingreso no controlado de colesterol oxidado al interior de las células espumosas que lleva, finalmente, al estallamiento o apoptosis de estas células como consecuencia del efecto citotóxico del oxicolesterol (colesterol oxidado), lo cual determina que el colesterol quede en el extracelular o el intersticio y siga generando una mayor respuesta inflamatoria dañando al endotelio, lo que determinará una mayor presencia de radicales libres que oxidarán al colesterol, y este colesterol oxidado propicie un mayor daño endotelial lo cual cierra un círculo vicioso.

Por otro lado, a mayor colesterol oxidado se seguirá atrayendo a más monocitos a la zona a través de los MCP-1 y, por lo tanto, existirán más células espumosas las cuales estallarán y el colesterol extracelular irá formando el núcleo o “core” lipídico. Esta etapa se denomina pre-ateroma de Stary.

Figura 6: Desarrollo del Pre-Ateroma

Posteriormente, este núcleo lipídico (que contiene a un conjunto de macrófagos muertos, cargados de lípidos y a las células multinucleadas con restos de macrófagos y lípidos) será cubierto por una cápsula que se produce gracias a la presencia y emigración de células musculares lisas, provenientes de la capa media de la pared arterial, que son atraídas también como parte de este proceso inflamatorio; sólo que estas células musculares pierden su capacidad de contracción y más bien se encargan de producir colágeno intersticial, elastina, proteoglicanos entre otros elementos que forman una cápsula o envoltura que es el elemento fibroso alrededor del Núcleo Lipídico, y es el que proporciona resistencia o estabilidad a la placa.

De esta forma se desarrolla la última etapa de la ateroesclerosis que es el denominado ”ateroma propiamente dicho”, el cual se caracterizará por tener un núcleo o core lipídico y una cubierta o cápsula que la rodea. El ultrasonido intravascular o IVUS es una herramienta diagnóstica de carácter invasivo que ofrece una visualización del ateroma, permitiendo evaluar la morfología, la severidad y extensión de la placa de ateroma.

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Figura 7: Desarrollo del Ateroma

Se puede resumir que el proceso por el cual se forma un Ateroma pasa por tres estadíos: la estría grasa, el Pre-Ateroma y el Ateroma propiamente dicho. Los trabajos de Stary demuestran que una placa de ateroma desarrollada tarda entre diez a quince años en formarse, sin embargo dependerá de los Factores de Riesgo Cardiovascular o condiciones clínicas o farmacológicas para que este proceso se acelere o se retarde.

Los ateromas pueden ser de dos tipos, las placas estables y las placas inestables o vulnerables; en el primer caso se caracteriza por un núcleo lipídico pequeño y una cápsula gruesa, mientras que la segunda está constituida por un alto contenido de colesterol oxidado (inflamatorio) y una cápsula delgada y débil, propicio para la ruptura de la envoltura. Las placas estables son difíciles de romperse, pero no imposible; mientras que las vulnerables cuando por factores internos de la placa (mucho colesterol oxidado) o por factores externos a nivel vascular como la hipertensión, la hiperglicemia, las toxinas, agentes infecciosos, entre otros; generan una respuesta inflamatoria en la envoltura o cápsula delgada. Producto de esta inflamación son atraídos los linfocitos y macrófagos al ateroma, los cuales producirán metaloproteinasas, colagenasas, elastasas que debilitan más la cápsula hasta su ruptura. Finalmente la ruptura intimal expone el tejido conectivo a las células sanguíneas, con la consecuente trombosis sobreagregada. El sistema inflamatorio, donde participan los linfocitos T y los macrófagos juega un papel fundamental en la génesis e inestabilidad de la enfermedad coronaria.

Figura 8: Placa Inestable y Placa Estable

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Las placas vulnerables o inestables comparten ciertas características, primero no generan mucha estenosis (< 50% de obstrucción), tienen un núcleo lipídico rico en lípidos extracelular que está separado del flujo circulatorio por una cápsula delgada (< 75μm), así como una marcada neovascularización. A nivel celular, estas lesiones se caracterizan por tener una elevada densidad de macrófagos y linfocitos T, que se ubican alrededor del centro necrótico y en los hombros de las placas. Estas placas al inflamarse y por tener una cápsula delgada se rompen y generan una respuesta de trombosis, lo que constituye el sustrato fisiopatológico de los síndrome coronarios agudos (infarto agudo al miocardio)(19).

Agonistas GnRH y Ateroesclerosis En las placas de ateroesclerosis se han encontrado por inmunofluorescencia receptores GnRH, específicamente a nivel de los Linfocitos T, mientras que los macrófagos no presentan estos receptores. Al administrar los agonistas GnRH se activan los Linfocitos T, los cuales se encargan de generar una respuesta inflamatoria de la placa de ateroma, sobre todo de las placas vulnerables, desestabilizándola y produciendo la ruptura de la cápsula y la posterior trombosis que obstruye el flujo sanguíneo en las coronarias, ocasionando un síndrome coronario agudo con alta mortalidad cardiovascular (20,21).

ANTAGONISTAS DE HORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA LUTEINIZANTE (LHRH) Los primeros antagonistas GnRH se sintetizaron hace más de 40 años, pero al ser lipofílicos generaban una liberación marcada de histamina, produciendo una respuesta anafilactoide, que impedía su uso clínico. Es recién a partir de la década de los 90, cuando se realizan sustituciones en los aminoácidos de la molécula del GnRH, es que se consigue fármacos sin los efectos indeseables de la histamina.

Una ventaja que tienen los antagonistas GnRH en el cáncer de próstata es su mecanismo de acción y su rápida respuesta, que evita el pico prematuro de LH y sus consecuencias (efecto flare-up); además de otros beneficios, como el empleo de menos días de medicamentos coadyuvantes y evitar ciertos riesgos cardiovasculares.

Figura 9: Mecanismo de acción de los Antagonistas GnRH

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Los antagonistas de GnRH son hormonas que actúan mediante un sistema de bloqueo competitivo de los receptores para GnRH a nivel hipofisiario, ocasionando una rápida reducción tanto del LH como del FSH en sólo 2 a 3 días; mientras que los agonistas requieren de un periodo de desensibilización y actúan principalmente sobre LH en un período de tiempo más prolongado (22-24).

Antagonistas GnRH y Riesgo Cardiovascular Considerando que los Antagonistas GnRH no tienen efecto sobre el Linfocito T de las placas de ateromas, el riesgo cardiovascular en menor en comparación de los agonistas, esta característica es una clara diferencia y diversos estudios clínicos lo han confirmado.

Hopmans SN, et al. Urol Oncol 2014;32:1126-34

Figura 10: Efectos de los agonistas y antagonistas de GnRH y Placa ateromatosa (25)

El estudio de Albertsen sobre seis ensayos aleatorizados prospectivos de fase 3, que incluyó a 2328 hombres en el período 2005-2012 cuyo objetivo era comparar la eficacia de los agonistas de GnRH frente a un antagonista. El riesgo de eventos cardíacos dentro del primer año de iniciar la terapia fue significativamente menor en los tratados con un antagonista de GnRH en comparación a los agonistas de GnRH (cociente de riesgo: 0,44; intervalo de confianza del 95%, 0,26-0,74; p = 0,002)(26,27).

El trabajo de Margel, publicado en el 2019, mostró que el 20% de los pacientes asignados a los agonistas GnRH tenían un evento cardiovascular mayor en comparación con los antagonistas que sólo fue del 3% (p = 0,013). La reducción del riesgo absoluto de evento cardiovascular a los 12 meses con el uso de antagonistas de GnRH fue del 18% (IC del 95%: 5-31%, p = 0,032)(28).

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Figura 11: Riesgo de muerte y evento cardiovascular entre Degarelix y un agonista GnRH (26)

Otro ensayo clínico de fase III realizado por Shore es el estudio HERO, donde evaluaron a 622 pacientes que recibieron relugolix y 308 recibieron leuprolida, luego de 48 semanas de tratamiento la incidencia de eventos cardiovasculares mayores fue 2,9% en el grupo de antagonista mientras que con el agonista fue 6,2%. La conclusión fue que relugolix logró una supresión rápida y sostenida de los niveles de testosterona que fue superior a la de la leuprolida, con un riesgo menor de eventos cardiovasculares adversos importantes del 54% (29).

Sin embargo existen cuestionamiento a estos trabajos clínicos, considerando que otros meta-análisis demuestran que no existiría diferencia entre un agonista y un antagonista GnRH en relación al riesgo cardiovascular. Por ello se ha planteado el estudio PRONOUNCE, liderado por Chiara Melloni a fin de poder responder con mayor seguridad estos cuestionamientos (30,31).

MORTALIDAD EN EL PACIENTE CON CÁNCER DE PRÓSTATA La prevalencia del cáncer se incrementa, si bien su supervivencia aumenta por las nuevas alternativas terapéuticas oncológicas, es necesario considerar su mortalidad. La principal causa de muerte en un paciente con cáncer de próstata, es el mismo cáncer, mientras que la segunda causa son las enfermedades cardiovasculares (32) .

Dong Liu en su investigación sobre 710,170 pacientes con cáncer, el 18% tenían alguna comorbilidad cardiovascular, el 13% presentaban por lo menos un factor de riesgo cardiovascular y el 5% había sido diagnosticado de enfermedad cardiovascular.

Los pacientes con cáncer de próstata son los que más prevalencia de comorbilidades tienen en relación a todos los pacientes oncológicos (36,6%), siendo la hipertensión arterial la primera comorbilidad con un 24,6% (33).

Los estudios SEER Medicare mostró que el 32% de los hombres con cáncer de próstata metastásico tenían historia de enfermedad cardiovascular (10) y en otro estudio de sujetos con cáncer de próstata localizado la prevalencia de enfermedad cardiovascular era del 22% (34).

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Del registro danés (DAPROCAdata) en un seguimiento de 15,878 pacientes con cáncer de próstata, ocurrieron 3343 muertes, de las cuales el 51,2% fue a causa del cáncer, 17,0% debido a enfermedad cardiovascular y 16,7% por otras causas (35).

Figura 12: Factores de riesgo cardiovascular en pacientes con cáncer (33)

En el estudio de cohorte de Matthes sobre el riesgo de mortalidad por cáncer de próstata no metastásico del registro de Zurich, con 1,908 pacientes entre los años 2000 y 2009, 10 años después del diagnóstico, la probabilidad acumulada de muerte como primera causa fue en cáncer en un 16,4%, en segundo lugar estuvo la enfermedad cardiovascular con un 10,0% (36).

USO DE AGONISTAS Y ANTAGONITAS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Si la terapia de deprivación androgénica es fundamental en el tratamiento de cáncer de próstata, y la evidencia hasta el momento es que los agonistas GnRH, que son los más utilizadosfrente a los antagonistas, pero tienen mayor riesgo cardiovascular sobre todo en pacientes que son cardiópatas, se debería estratificar el riesgo para brindar mayor seguridad a los pacientes en las unidades de cardio-oncología. En un estudio clínico de la American Cancer Society de 5149 hombres diagnosticados de cáncer de próstata localizado, el 22 % tenía enfermedad cardiovascular (37).

Los pacientes que van a recibir una terapia con agonitas o antagonistas de GnRH, dependiendo de su riesgo cardiovascular deben tener una evaluación inicial donde debe incluirse una historia clínica completa, incidiendo en la enfermedad cardiovascular (angor pectoris, palpitaciones, disnea, síncope, etc.), los antecedentes de tabaquismo, dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial, sedentarismo; el examen físico que incluya peso, talla, presión arterial, índice masa corporal, índice cintura-cadera. Se debería completar la evaluación con exámenes auxiliares que deben incluir un electrocardiograma, hemoglobina glicosilada (HbA1c), perfil lipídico que incluya colesterol total, LDL-Colesterol, HDL-Colesterol, triglicéridos y ácido úrico.

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CAPÍTULO 14: TERAPIA SUPRESORA DE ANDRÓGENOS EN CÁNCER DE PRÓSTATA Y RIESGO CARDIOVASCULAR Basado en esta información el paciente debe ser catalogado en:

Pacientes de Bajo Riesgo: es aquel paciente sin factores de riesgo y debe utilizar un agonista GnRH. Paciente de Moderado Riesgo: es cuando el paciente tiene sólo 1 factor de riesgo cardiovascular de los siguientes: Hipertensión Arterial, Obesidad mórbida (IMC ≥ 40), Tabaquismo, Hipercolesterolemia o Diabetes Mellitus (HbA1c ≥ 6,5%); en estos casos debe ser referido a una unidad de Cardio-Oncología para que se le realice una evaluación cardiovascular y se controle el factor de riesgo. Estos pacientes pueden recibir un Agonista GnRH Paciente de Alto Riesgo: es aquel paciente que tenga 2 o más factores de riesgo cardiovascular. Ellos deben acudir a la Unidad de Cardio-Oncologia donde se debe controlar los factores de riesgo y asegurar un tratamiento cardiovascular amplio y permanente, según sea el caso (aspirina y/o estatina si no existiera contraindicación). En estos casos se debe utilizar un Antagonista GnRH; en casos individuales en que no se puedan indicar un Antagonista GnRh se podría utilizar un Agonista GnRH pero con controles cardiológicos mensuales estrictos.

Paciente de Muy Alto Riesgo: se caracteriza por tener enfermedad coronaria isquémica, que incluya infarto miocárdico o angioplastia o revascularizado quirúrgicamente; así mismo incluye a los equivalentes coronarios: accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica o aneurisma abdominal. En esta condición el paciente debe recibir atención cardiológica para controlar los factores de riesgo y asegurar un tratamiento cardiovascular obligatorio (que incluya aspirina y/o estatina si no existiera contraindicación). Se debe usar de preferencia un antagonista GnRH (38-40).

Figura 13: Fluxograma del paciente que requiere terapia con Agonistas o Antagonista GnRH

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CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER

SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER DRA. LEONOR E. AYALA BUSTAMANTE

Fue por primera vez descrito el síndrome de Takotsubo (STK) en una publicación japonesa por el Dr. Sato y col. en 1990 (1), simula un cuadro de infarto del miocardio agudo por su sintomatología, hallazgos electrocardiográficos, incremento de troponina, pero sin enfermedad obstructiva coronaria significativa que explique la extensión de la disfunción del ventrículo izquierdo y una característica importante es que la disfunción ventricular izquierda es reversible. 1 a 3 % de pacientes que llegan con sospecha de Síndrome Coronario Agudo (SCA) son finalmente STK. A pesar que su incidencia ha incrementado aun es subdiagnosticado, su riesgo es subestimado ya que no es una enfermedad benigna y su patogénesis no es entendida completamente (2,3) El término de síndrome de Takotsubo actualmente es el más usado: la palabra takotsubo es el de una vasija usada en Japón para atrapar pulpos que semeja la forma del ventrículo izquierdo durante la sístole (representa al tipo apical más frecuente del síndrome de takotsubo) (4).

La predominancia del sexo femenino que corresponde a 90% de mujeres con una edad media de 68 años, siendo el 80% de ellas postmenopáusicas (5).

Existen factores desencadenantes emocionales y físicos de STK, pero en 30% no se ha identificado ningún factor desencadenante por lo que no es un elemento requerido para diagnóstico (2,6).

Los criterios más actuales y en acuerdo con la mayoría de investigadores internacionales son los criterios diagnósticos Inter TAK 2018 que representa una versión modificada de los Criterios Diagnósticos da la clínica Mayo. Además, se tienen los criterios diagnósticos para el síndrome de Takotsubo 2016 del Heart Failure Association (7,8).

Existen subtipos clínicos en base a una clasificación del STK: el STK primario donde los síntomas cardiacos agudos son la razón primaria de atención médica y el STK secundario que incluye la exacerbación de un cuadro médico, procedimientos quirúrgicos y administración de drogas (8): en ambos es necesario el monitoreo intrahospitalario ya que la incidencia de complicaciones agudas es similar al de un infarto agudo de miocardio (9).

Los síntomas más frecuentes de presentación son el dolor torácico y la disnea, o síntomas del factor desencadenante secundario, algunas con inestabilidad hemodinámica (shock cardiogénico, paro cardiaco), pero puede haber pacientes asintomáticos (10).

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CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER Más del 95% de pacientes con STK presentan alteraciones del electrocardiograma durante la fase aguda: elevación del segmento ST, depresión del segmento ST, inversión de la onda T difusa y profunda y prolongación significativa del Intervalo QT (8,11).

El incremento de troponina pico es más baja que en el síndrome coronario agudo, estando en relación a injuria y edema más que a necrosis miocárdica, se ve una discrepancia entre la severidad de la elevación de la troponina y el grado de disfunción miocárdica (12). El pro-BNP es más elevado que en el SCA reflejando atontamiento miocárdico y severidad de la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (el estiramiento miocárdico durante la fase aguda del STK) (13).

El Ecocardiograma es la primera herramienta diagnóstica para el diagnóstico del STK, debe incluir la evaluación de las anormalidades del movimiento de la pared de ventrículo izquierdo (VI) (con un modelo circunferencial característico) para establecer el tipo de STK, siendo la más frecuente el tipo apical en aproximadamente 80% de casos y evaluar la severidad de la disfunción ventricular. Asimismo, el análisis de la Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI), las anormalidades del movimiento de la pared del ventrículo derecho (VD), la fracción de expulsión del ventrículo derecho (FEVD), el Strain longitudinal, y la evaluación de posibles complicaciones como la obstrucción del tracto de salida de VI, regurgitación mitral, trombo de VI y complicaciones mecánicas como ruptura del septum interventricular o de la pared libre (14).

En la angiografía coronaria puede ser considerada como la herramienta diagnostica de referencia donde se puede hallar que no haya lesiones coronarias o que la lesión coronaria no sea la culpable de las anormalidades que se visualizan en el ecocardiograma. La coexistencia del SCA ha sido reportado en 10 a 29% de STK, además puede el SCA puede ser un factor desencadenante de STK. La presencia de Enfermedad de la arteria coronaria en el STK es un signo de peor pronóstico. La ventriculografía izquierda ayuda a clasificar en uno de los 5 tipos de STK (15).

Las imágenes cardiacas deben ser hechas temprano después de la admisión sobretodo el ecocardiograma debido a que la recuperación de las anormalidades del movimiento de la pared son a veces en pocos días (16).

La resonancia magnética nuclear ayuda en la caracterización del tejido miocárdico (edema, necrosis, fibrosis), el incremento de gadolinio tardío está usualmente ausente (17).

El compromiso del ventrículo derecho está en cerca de 15% de casos y STK de VD aislado se ha reportado (18,19).

El STK está caracterizado frecuentemente por complicaciones intrahospitalarias, siendo a veces severas (20). Se presenta la recurrencia con todos los tipos de STK con un porcentaje de recurrencia de 4 a 5% (21,22).

Semejante morbimortalidad con el SCA a corto y largo plazo (23). El riesgo de mortalidad a largo plazo está incrementado en el STK no se sabe si se debe exclusivamente al STK o al paciente que tiene riesgo más alto debido a otras causas.

Es importante la estratificación de riesgo desde el inicio para identificar pacientes que necesitan monitoreo cercano y tratamiento intensivo.

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CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER La inflamación parece ser una parte importante de la patogénesis del STK pero requiere más investigación de la relación causa y efecto. La Inflamación miocárdica y sistémica en la fase aguda del STK, podría generar a largo plazo la disfunción diastólica y la fibrosis microscópica que persiste en el miocardio (24).

Su fisiopatología no es plenamente conocida se sugiere una liberación miocárdica local de catecolaminas que incrementa la estimulación simpática y puede provocar disfunción ventricular izquierda mediante varios mecanismos: toxicidad directa de cardiomiocitos, disfunción microvascular, espasmo coronario multivaso y la inflamación puede ser una parte esencial (25-28).

El cáncer es una causa frecuente de STK secundario y asociado con mayores complicaciones intrahospitalarias y mayor mortalidad. Se hace una revisión de estudios con respecto a esta asociación entre el STK y el cáncer.

1. LA PREVALENCIA DE CÁNCER EN EL STK En la tabla 1 se observa que la prevalencia de cáncer previo o al momento del STK es alta pero varía dependiendo de la muestra de pacientes y el método de investigación usado, encontrando desde 6.7% hasta 28.5% en estudios realizados del 2008 hasta el 2020, superando ampliamente la prevalencia de cáncer en poblaciones de la misma edad tanto en el momento del diagnóstico del STK y durante el seguimiento.

AUTORES Brunetti 2019 (29)

PREVALENCIA 6.70%

Nuñez Gil 2020 (30)

11.80%

Sattler 2018 (31)

12.30%

Sattler 2017 (32)

14%

Tornvall 2019 (33)

15.80%

Camman 2019 (34)

16.60%

Nguyen 2019 (35)

16.80%

Burgdorf 2008 (36)

18%

Môller 2018 (37)

20%

Zaghlol 2019 (38)

25,4%

Girardey 2016 (39)

28,5%

Tabla 1 Prevalencia de Cáncer en pacientes con Sindrome de Takotsubo

Girardey y col. mostró una prevalencia de cáncer en pacientes con STK de 28.5% superando ampliamente a la prevalencia de cáncer en una población de la misma edad y sexo por ejemplo en Alemania era de 11.2% y en Estados Unidos 8.2% (39).

2. DIAGNÓSTICO DE NUEVOS CASOS DE CÁNCER DURANTE EL SEGUIMIENTO DEL STK En la tabla 2 se observa un riesgo de nuevos diagnósticos de cáncer en el seguimiento de los pacientes del STK.

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CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER Autores

Burgdorf 200836

Sattler 201732

Möller 201737

% cáncer Durante seguimiento % cáncer en la admisión

14%

2.9 +- 1.6 a 18%

9.6%

4.2 a 14%

1.05%

4.0+-2.5 a 19%

Tabla 2: Diagnóstico de Cáncer durante el seguimiento del STK

3. STK Y CÁNCER Y PREDOMINANCIA DE SEXO En la tabla 3 se observa que el sexo femenino con una variación de 65.9% hasta 95.8% predomina en los pacientes con STK y cáncer.

ESTUDIO

MUJERES 94% 76,3% 65,9% 73% 76,8% 85.70% 95% 88,7% 88% 87,6% 88,9% 85.44% 95,8%

Burgdorf 2008 (36) Vejpongsa 2015 (40) Girardey 2016 (39) Giza 2017 (42) Sattler 2018 (31) Môller 2018 (37) Kim 2018 (41) Nguyen 2019 (35) Brunetti 2019 (29) Camman 2019 (34) Smilowitz 2019 (43) Yerasi 2019 (44) Desai 2020 (45)

HOMBRE 6% 23,70% 34,1% 27% 23,2% 14,30% 5% 11,3% 12% 12,4% 11,1% 14,56% 4,2%

Tabla 3: Predominancia del sexo en pacientes con STK y Cáncer

4. PREDOMINANCIA DE EDAD DE LOS PACIENTES CON STK Y CÁNCER En la tabla 4 se muestra que los pacientes con STK y cáncer son de mayor edad con un rango de variación de 56 hasta 84 años.

ESTUDIO

EDAD

Burgdorf 2008

70± 10años

36

40

Vejpongsa 2015 39

Girardey 2016

68± 10 años

32

Sattler 2017

71.9± 10.4 años

31

Sattler 2018 Kim 2018

(41)

69± 11años

70± 11.8 años

35

Nguyen 2019 Brunetti 2019

(29)

74± 10 años

34

Camman 2019 38

Zaghlol 2019 43

Smilowitz 2019 33

Tornvall 2019 45

Desai 2020

65± 8.96años

67 a 72 años 69.5± 11 años 70+-10.6 años 66.7 años 67± 11 años 74años

TABLA 4: Edad de los pacientes de STK y Cáncer

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CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER 5. SÍNDROME DE TAKOTSUBO Y PREVALENCIA DE TIPOS DE CÁNCER ASOCIADOS tres tipos más frecuentes de cáncer asociados al STK que se observa En la tabla 5 los

en los diferentes estudios revisados son: el cáncer de mama que es el más frecuente, luego el cáncer. colorectal y el cáncer pulmonar.

Autores Vejpongsa 201540 Girardey 201639 Möller 201737 Sattler 201732 Joy 201846 Sattler 201831 Nguyen 201935 Camman 201934 Nuñez-Gil 202030

Prevalencia de tipos de Cáncer asociado a STK Ca de mama Ca Colorectal Ca Pulmonar

15% 12.5% 15.9%

13.6%

15.9%

20%

14%

9%

20%

14%

5.9%

33%

18%

29%

18%

33%

26.2%

16.1%

15.4%

Más frecuente

Tabla 5: STK y Prevalencia de tipos de Cáncer Asociados

6. FACTOR DESENCADENANTE EN STK Y CÁNCER. En la tabla 6 se observa que el factor desencadenante físico o secundario es el más frecuente en los pacientes con STK y cáncer Burgdorf Vejpongsa 200836 201540 FDS 16%

51.1%

FDP 20%

Girardey 201639

Möller 201737

Nguyen Camman 201935 201934

Brunetti 201929

Giza 201742

71%

50%

81%

58%

68%

11%

25%

47.9% 18%

28%

Tabla 6: STK y Cáncer y Prevalencia del Factor Desencadenante Primerio (FDP) o Secundario (FDS)

7. FACTORES DESENCADENANTES FÍSICOS EN LOS PACIENTES CON STK Y CÁNCER. En la tabla 7 se observa que el factor desencadenante físico más común es la cirugía.

Vejpongsa 2015 Girardey 2016 Camman 2019

Qx no cardiaca 37,5%

Drogas anticáncer 13.16%

Radioterapia

Shock séptico

Insuficiencia Respiratoria

13.7%

3.7%

13.7%

9,1%

12.7%

6.5%

Tabla 7: Desencadenantes físicos del STK y Cáncer

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

197

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER 8. SINTOMAS EN LA ADMISIÓN EN LOS PACIENTES CON STK Y CÁNCER. En la tabla 8 los síntomas más frecuentes en el momento de la admisión del paciente con STK y cáncer son la disnea y/o el dolor toráxico. Al comparar los porcentajes de los síntomas en relación al STK con o sin cáncer se tiene que la disnea es más frecuente en el STK con cáncer.

Dolor toráxico

Disnea

Vejpongsa 201540 STK con cáncer Dolor toráxico y disnea: 79%

Girardey Giza 201639 201742 STK con STK con cancer: 38.6% cáncer:

63.3% STK sin cáncer: 43.6%

Sattler Camman 201831 201934 STK con STK con cáncer: 41.2% cáncer: 67.8%

IAM con STK sin cáncer:87.5% cáncer:77.5%

STK con cáncer: 56.8%

STK sin cáncer:38.2%

STK con STK con cáncer: 52.9% cáncer: 53.5%

IAM con STK sin cáncer:25% cáncer45.8%

STK con cáncer: 27%

Tabla 8: Síntomas iniciales en pacientes con STK y Cáncer

9. FRACCIÓN DE EXPULSIÓN DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO INICIAL EN LOS PACIENTES CON STK Y CÁNCER En la tabla 9 se aprecia que los pacientes con STK y cáncer presentan FEVI iniciales más bajas que los pacientes con STK sin cáncer y los pacientes con Infarto Agudo de Miocardio.

Vejpongsa 201540

STK con cáncer FEVI STK sin cáncer FEVI IAM con cáncer FEVI

33.7% ± 8.7%

Girarde Sattler Zaglol y 201831 201938 201639

36% 36% FEVI < 25% ± 12% ± 10% Prevalencia: 29.6% 38%

FEVI <25% ± 11% Prevalencia: 16%

47%

± 13%

Camman 201934 38.8%± 11.8% 41.5%± 11.9%

Tabla 9: Fracción de Eyección de Ventrículo Izquierdo (FEVI) inicial en pacientes con STK y Cáncer

10. BIOMARCADORES CARDIACOS Y MARCADORES INFLAMATORIOS EN STK Y CÁNCER En la tabla 10 se observa en dos estudios elevación significativa de biomarcadores cardiacos: la troponina I se elevó en el síndrome de takotsubo en menor intensidad que en el infarto del miocardio. El BNP y el Pro-BNP pico se incrementó significativamente en los pacientes con STK y cáncer.

198

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER

En cuanto a los marcadores inflamatorios en 3 estudios la PCR pico y la cuenta leucocitaria en uno de ellos, se elevaron significativamente pico

Vejpongsa 201540 STK con Incremento cáncer de: troponina en 94.9% de pctes

Incremento de BNP en 92% de pctes.

STK sin cáncer

IAM con cáncer

Girardey 201639 BNP ng/ml pico 1.97

Cuenta leucocitaria 109L pico 16,075

PCR admisión mg/ml 33

PCR pico 129

PCR al alta 26 BNP ng/ml pico 1.001

Cuenta leucocitaria 109L pico 12,810

PCR admisión 10

PCR pico 57

PCR al alta 8

Sattler 201831 Troponina I ng/L 1.92

Nguyen 201935 Pro BNP ng/L pico 5800

PCR US mg/L pico 23

Camman 201934 PCR mg/l admission 6.5

PCR pico durante hospitalización 17

Pro BNP pico 4600

PCR US pico 11

PCR admisión 3.56

PCR pico durante hospitalización 7.85

Troponina I 44.7

Tabla 10: Biomarcadores cardiacos y marcadores inflamatorios en pacientes con STK y Cáncer

11. SÍNDROME DE REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA En la revisión de Lachmet-Thebaud y col. muestra que el SRIS se encuentra en un porcentaje considerable de los pacientes con STK, y el cáncer es un predictor importante de SRIS (47).

El SRIS se asocia a más complicaciones intrahospitalarias y mayor mortalidad cardiaca en el paciente con STK.

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

199

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER

STK CON CRITERIOS DE SRIS :

44.7% PACIENTES

Mayor Historia de cáncer

37.5% pacientes

Mayor desencadenante físico

67.7% pacientes

Mayor Frecuencia Cardiaca

111 +- 20 latidomin

Menor PA sistólica en la admisión

116 +- 25 mm Hg

Aumento de PCR en la admisión, pico y al alta

Aumento de la cuenta leucocitaria en la admisión,pico y al alta Menor FEVI

34.5 +-11.8%

Mayor mortalidad intrahospitalaria

14.6% pacientes

Mayor shock cardiogénico

26% pacientes

Mayor arritmia supraventricular

3.3% pacientes

Tabla 11: Síndrome de reacción inflamatoria sistémica (SRIS) como determinante mayor en la evolución cardiovascular en el STK (47)

Predictores Independientes de SRIS en el STK: FEVI menor de 40% en la admisión Historia de cáncer.

Predictores independientes de Mortalidad Cardiaca en el STK: Edad avanzada SRIS FEVI menor de 40% al alta

12. SINDROME DE TAKOTSUBO Y DROGAS ANTINEOPLÁSICAS Desai y col. revisa 25 casos de STK asociado a Quimioterapia con un rango de edad de 14 a 83 años, con incidencia similar de sexos. 54% de pctes con dolor toráxico y en el EKG 75% con desviación del segmento ST al inicio. La FEVI media de inicio de 27%, con normalización de la FEVI en un rango de 3 días a 3 meses. 3 fallecieron: sólo uno de causa cardiaca. Sólo 2 requirieron balón intra-aórtico. 5-FU fue el más frecuente asociado a 42% de pacientes y la capecitabina en 21%. En 68% de pacientes ocurrió durante el 1er ciclo de Quimioterapia (48).

200

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER

DROGA

N° Pacient

5-FU

10

Edad (años) 14 a 79

Capecitabina

5

47 a 81

Bevacizumab

2

76 y 61

Sexo

Tipo de cáncer similar Ca colorectal: 8 Cabeza y cuello: 2 Fem:3 Ca colorectal:3 Masc:2 Ca de mama metastasico: 2 Masc Ca de colon: 1 Ca pulmonar: 1

Rituximab

1

66

Sunitinib

1

57

Axitinib

1

71

Ipilimumab

1

83

Trastuzumab

1

50

Daunorrubicina y citarabina 1 Citarabina

55

Masc Leucemia Linfocitica Cronic Fem Ca renal

Inicio STK 7 pac: 1er.ciclo 5 pac: 1er.

Ciclo 1: 1er Ciclo 1: 2do Ciclo 13 er.

Ciclo

Sintoma

FEVI inicio 10 a 34%

Dolor toráxico 3: dolor 15 a 35% Toráxico 2: no dolor Toráxico No dolor FEVI Toráxico reducido

Disnea

Dolor Toráxico Fem Ca renal 1er.ciclo Dolor Toráxico Fem Melanoma 4to.ciclo Dolor Metastásico Toráxico Fem Ca de mama 11 ro.

Dolor Ciclo Toráxico Masc Leucemia mieloide 1er.ciclo Dolor aguda Toráxico

40% 15 a 20% 20 a 25% 50% FEVI reducido 30 a 35%

Tabla 12: Sindrome de Takotsubo y Quimioterapia. Desai y col. 201948

13. SINDROME DE TAKOTSUBO INDUCIDO POR RADIOTERAPIA En la tabla 13 se observa los 2 pacientes oncológicos quienes durante la RT presentaron un cuadro de STK, hasta el momento son los únicos descritos en la literatura con evolución favorable.

Edad Sexo

Dx

Tratamiento oncológico mama Mastectomia total

1er 66 a Paciente49

femenino Ca de Derecha

2do 38 a Paciente50

femenino Ca endocervical

QT: cisplatino concurrente con RT

Inicio STK 12 dias de RT

RTE 3BATD

Síntomas Del STK Dolor Toráxico

agudo Paro Cardiaco resucitado

Tabla 13: STK inducido por radioterapia

14. SINDROME DE TAKOTSUBO INDUCIDO POR CIRUGÍA (QX) EN PACIENTES ONCOLÓGICOS. En la tabla 14 se revisa a 3 pacientes oncológicos que presentaron STK, los 3 en el postoperatorio y fueron mujeres de edad avanzada, la disnea fue el síntoma más frecuente y la forma típica apical de STK fue la más frecuente.

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

201

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER

1er paciente51

2do Paciente52

3er Paciente53

Edad

Sexo

Diagnóstico oncològico

72 años

81 años

71 años

masculino

femenino

femenino

Ca pulmonar Primario doble

3dìas post- 2da cirugìa

Ca de colon sigmoides

Ca pulmonar Primario doble 1 dìa post-2da cirugìa

disnea

12 dìas post Resecciòn radical disnea

Acinesia apical

Acinesia apical

Acinesia apical

Post cirugìa Sintoma de STK

Ecocardiograma

disnea

Tabla 14: STK inducido por Cirugía en pacientes oncológicos

15. COMPLICACIONES INTRAHOSPITALARIAS EN EL PACIENTE CON STK Y CÁNCER Entre las complicaciones intrahospitalarias más frecuentes son la insuficiencia respiratoria con requerimiento de apoyo respiratorio, shock cardiogénico y el paro cardiaco.

Autores Giza y col.

201742

Sattler y col.

201831

Brunetti y col.

201929

Zaghlol y col.

201938

Nguyen y col.

201935 Camman y col.

201934

Guo y col.

202054

Desai y col.

202045

STK con Cáncer

Shock Cardiogénico 20%

STK sin Cáncer

Ventilaciòn invasiva y no Invasiva 70%

Mayor apoyo respiratorio Mayor evento intrahospitalario Paro cardiaco intra hospitalario 7.4%

Mayores eventos cardiacos Cuidados cardiacos agudos 26.7% Apoyo respiratorio 23.7% Mayor ventilación mecànica

Arritmia 34.3% Insuficiencia respiratoria 14.5% Shock cardiogénico 4.3%

Paro cardiaco 3.1%

Arritmia 24.6% Insuficiencia respiratoria 4.6% Shock cardiogénico 0.2%

Paro cardiaco 0.9%

Paro cardiaco intrahospitalario 2.1%

Cuidados cardiacos agudos 19.4% Apoyo respiratorio 15.7%

Tabla 15: Complicaciones Intrahospitalarias en pacientes con STK con Cáncer

202

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER 16. ARRITMIA CARDIACA EN PACIENTES CON STK Y CÁNCER. En la tabla 16 se observa que en los 3 estudios revisados la fibrilación auricular fue la arritmia más frecuente en el STK y cáncer

STK con cáncer

Sattler y col.

201732 Mayor frecuencia de Fibrilación auricular

IAM con cáncer

STK sin cáncer

Sattler y col. 201831

Desai y col.

202045 ST con cáncer Intratoráxico y RT: mayor arritmia 34.3%

Fibrilación Auricular :41.2% Mayor Frecuencia Cardiaca 108 +- 30 lat/min Fib auricular: 0%

Frec Cardiaca: 69+- 21 lat/min

Arritmia 24.6%

Tabla 16: Arritmia Cardiaca en pacientes con STK y Cáncer

17. NÚMERO DE DÍAS DE HOSPITALIZACIÓN EN LOS PACIENTES CON STK Y CÁNCER. En la tabla 17 se aprecia que los pacientes con STK y cáncer requieren mayores días de hospitalización.

Joy y col.

201846 STK con Hospitalización: cáncer 7 dias

Zaghlol y col.

201938 Hospitalización : 7 dias

STK sin 4 dias cáncer

4 dias

Desai y col.

202045 ST con cáncer intratoráxico y RT: mayores días de hospitalización

Desai y col.

201948 Recibiendo QT: 17 dias

Tabla 17: Días de hospitalización en pacientes con STK y Cáncer

18. PREDICTORES INDEPENDIENTES DE MORTALIDAD DEL STK En la tabla 18 se observa que el predictor de Mortalidad del STK más frecuente es el Cáncer.

Los siguientes predictores más frecuentes son: sexo masculino, % de filtración glomerular < de 60 ml/min, FEVI < de 35%, shock cardiogénico, mayor edad y fibrilación auricular.

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

203

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER

Girardey y col.

2016 Môller y col. 2017 Joy y col.

2018

cáncer

Paro cardiaco

cáncer

cáncer sólido

Kim y col.

2018

cáncer

Desorden Vascular cerebral Edad mayor

Han y col.

2019

cáncer

Gietzen y cáncer col. (onda T Invertida) 2019 Gietzen y cáncer col. (elevación del segmento ST) 2019 Smilowitz y cáncer col. 2019 Camman y col. 2019

cáncer

Abumay y col.

2020

cáncer

Cuenta leucocitaria pico

Falla cardiaca

Factor Desencadenante fisico

depresión

FG menor 60ml/min

FEVI menor de 35%

Shock cardiogénico

Drogas inotrópicas

Sexo masculino Mayor de 50 años Edad mayor De 70 años

Shock cardiogénico

Enfermedad renal

Fibrilación auricular

FEVI menor De 45%

Fibrilación auricular

Enfermedad Neurológicas Y Psiquiátricas

Sexo masculino

FEVI menor De 35%

Troponina pico y CPK mayor de 10 ULN

Insuficiencia Renal aguda Sexo masculino

Tabla 18: Predictores Independientes de mortalidad en pacientes con STK

19. MORTALIDAD DEL STK Y CÁNCER En la tabla 19 se observa mayor mortalidad intrahospitalaria que va de 10.9% hasta 53.5% en los pacientes con STK y cáncer.

Asimismo, mayor mortalidad a largo plazo en los pacientes con cáncer con una variación de 13.8% hasta 46.4% en los diferentes estudios.

STK

y

La mortalidad de causa no cardiovascular fue la más frecuente desde 10.9% hasta 53.5%.

204

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER

Girardey y col. 2016

Möller y col.

2017 Sattler y col.

2018

STK con cáncer Mortalidad por todas las causas: 45.5% Mortalidad cardiaca: 13,6% Mortalidad a largo plazo 39% Mortalidad de causas no CV: 30% Mortalidad a largo plazo: 46.4% Mortalidad de causas no CV: 28.6% Mortalidad: 13.8%

Joy y col.

2018 Nguyen y col. Mortalidad 2019 intrahospitalaria: 8.9% Mortalidad de todas las causas: 31% Mortalidad de causas CV: 17.3% Camman y Mortalidad col. intrahospitalaria: 2019 6.7% Mayor Mortalidad a largo plazo Guo y col.

2020

Mayor mortalidad a corto y largo plazo

STK sin cáncer Mortalidad por todas las causas: 19.1% Mortalidad cardiaca: 5.5%

IAM con cáncer

Mortalidad a largo plazo: 21% Mortalidad de causas no CV: 5%

Mortalidad: : 2.9% Mortalidad intrahospitalaria: 2.1% Mortalidad de todas las causas: 12.8% Mortalidad de causas CV: 3.5% Mortalidad intrahospitalaria: 3.4% Menor mortalidad a largo plazo

Mortalidad a largo plazo: 9.1% Mortalidad de causa CV: 0%

Tabla 19: Mortalidad de STK y Cáncer

20. READMISIONES HOSPITALARIAS EN LOS PACIENTES CON STK En la tabla 20 se puede apreciar en los 2 estudios de readmisión que presentan 6 predictores en común, dentro de ellos tenemos al cáncer, lo que señala que los pacientes de STK con cáncer tienen más riesgo de readmisión.

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

205

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER

Readmisión dentro de 1 mes de alta

Predictores de readmisión

Smilowitz 11.6% y col.

201943

edad

cáncer Falla anemia Enferm Enferm Abuso cardiaca Pulm Vasc De crónica perif drogas

Yerasi y col.

201944

Edad 50 a 64 a.

cáncer Falla anemia Enferm Enferm diabetes cardiaca Pulm Vasc crónica perif

24.3%

Tabla 20: Readmisiones hospitalarias en los pacientes con STK

21.- RECURRENCIA DE LOS PACIENTES CON STK Y CÁNCER. En la tabla 21 sólo uno de los 5 estudios nos señala un % de recurrencia anual; se trata de una población de estudio total con STK de 346 pacientes, de los cuales 58 pacientes tenían antecentes de cáncer (16,8% de la cohorte total) y el porcentaje de recurrencia anual fue de 1,8%. Y en el grupo de pacientes sin antecedentes de cáncer fue de 2.2%, no teniendo significancia estadística la diferencia

Tabla 21: Recurrencia en pacientes con STK y Cáncer

CONCLUSIONES 1.-La prevalencia del cáncer en los pacientes con STK es variable, pero es alta.

Esto puede estar en relación a un mayor diagnóstico del STK y a un mayor conocimiento de la asociación entre el STK y el cáncer.

2.- El STK y cáncer presentó predominancia del sexo femenino, con una edad mayor de 55 años.

3.-Los tipos de cáncer más frecuentes asociados a STK fue el cáncer de mama, el cáncer colorectal y el cáncer pulmonar.

4.-El factor desencadenante más frecuente ha sido el secundario o físico dentro de los cuales tenemos el dolor secundario en los pacientes con cáncer, los procedimientos diagnósticos y cirugías oncológicas, las drogas anticáncer y la radioterapia.

5.-Los síntomas iniciales más frecuentes son la disnea y/o el dolor toráxico.

6.-Las FEVI iniciales fueron más bajas en los pacientes con STK y cáncer.

7.- Los pacientes con STK y cáncer presentaron mayores complicaciones intrahospitalarias: insuficiencia respiratoria requiriendo ventilación mecánica, shock cardiogénico y paro cardiaco.

8.-Se observa un incremento del BNP y pro-BNP pico como biomarcador cardiaco.

9.-Se observa un incremento de la cuenta leucocitaria y el PCR picocomo marcadores inflamatorios. El estado inflamatorio incrementado y persistente asociado al

206

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 15: SINDROME DE TAKOTSUBO Y CÁNCER cáncer puedeposibilitar laaparición del STK. 10.-Pudiendo ser útil la detección de pacientes con SRIS, siendo un subgrupo de STK de alto riesgo con STK con riesgo de mayor mortalidad.

11.-La arritmia cardiaca más frecuente fue la fibrilación auricular.

12.-El STK asociado a drogas antineoplásicas incrementan las complicaciones y la mortalidad intrahospitalaria, los días de hospitalización y los gastos hospitalarios totales.

13.- El 5 fluorouracilo y la capecitabina son los más frecuentes quimioterápicos asociado al STK. 14.-Los inhibidores de puntos de control inmunitario han surgido para perfeccionar el tratamiento y el pronóstico de varios tipos de cánceres. La principal cardiotoxicidad es la miocarditis siendo el diagnóstico diferencial con el STK y requiriendo para descartarlo la resonancia cardiaca.

15.-En lo que respecta al reinicio del tratamiento oncológico no hay datos seguros de la reintroducción del tratamiento, se requiere más investigación para identificar el rol de las drogas antineoplásicas en la inducción del STK y la revisión individualizada del paciente 16.-Se revisó algunos pacientes oncológicos que presentaron STK inducida por la cirugía.

Se sabe que la cirugía oncológica para el diagnóstico y el tratamiento puede incrementar las catecolaminas y originar un cuadro de STK en el periodo perioperatorio, como la ansiedad por la cirugía, sangrado operatorio, tiempo operatorio largo, dolor y complicaciones.

17.-La RT mediastinal usado en linfomas, cáncer de mama y cáncer de esófago puede ser un desencadenante del STK. 18.-Los pacientes de STK y cáncer requieren mayores días de hospitalización.

19.-El predictor independiente de mortalidad de STK más frecuente es el cáncer.

20.-El STK y cáncer tiene mayor mortalidad intrahospitalaria y a largo plazo siendo la mayor mortalidad de causa no cardiaca.

21.- Dentro de los predictores de readmisión hospitalaria de los pacientes de STK está el cáncer.

22.-El cáncer generalmente precede o está durante el STK, aunque el cáncer puede aparecer posterior al STK (algunos consideran al STK como un síndrome paraneoplásico y recomiendan screening para cáncer en aquellos pacientes con episodios agudos del STK).

23.-Debemos considerar al STK en el diagnóstico diferencial de pacientes oncológicos que presenten dolor toráxico y/o disnea asociado a cambios electrocardiográficos con características de SCA ya que el diagnóstico temprano y tratamiento precoz puede ayudar a disminuir la mortalidad, reducir los días de hospitalización y reducir los costos de cuidado de salud.

24.- El Cáncer y el STK parece que comparten mecanismos desencadenantes y el STK y cáncer sería considerado un subgrupo de alto riesgo que necesita seguimiento cercano y prolongado por la alta mortalidad a largo plazo y monitorear la evolución del problema oncológico.

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

207

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CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA DRA. MÓNICA JARAMILLO JARAMILLO De acuerdo a la organización mundial de la salud a nivel global el cáncer es la segunda causa más común de muerte, para un número estimado de 8.8 millones de muertes en el 2015 representando aproximadamente un sexto de las muertes totales, y precedida solamente por la enfermedad cardiovascular que es la primera causa con 17,7 millones de muertes o el 31% de las muertes totales (1).

Se cree que hay más de un billón de personas hipertensas en el mundo con una prevalencia global estimada en la población adulta de 30-45%. La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) aumenta con la edad, más del 60% de los individuos mayores de 60 años son hipertensos, un porcentaje que aumenta a 75% en pacientes de 70 años o más (2).

Aunque datos detallados de evaluación pretratamiento de presión arterial en los registros de cáncer no existen, se cree que la hipertensión tiene una prevalencia similar en pacientes con malignidad que en aquellos sin ella (1).

RELACIÓN ENTRE EL CÁNCER Y LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL La correlación entre estas dos entidades clínicas es compleja y variada, en adición a la alta prevalencia y coprevalencia de estas dos entidades, asociaciones específicas entre ellas han sido reportadas (Figura 1).

La HTA es la comorbilidad cardiovascular más reportada en los registros de cáncer, con prevalencias reportadas hasta del 38% (1). Esto puede ser debido a la alta prevalencia de HTA en una edad en la cual el cáncer es también frecuente; además, la HTA y el cáncer comparten factores de riesgo comunes como obesidad, dieta no saludable, tabaquismo y consumo de alcohol. Tras el inicio del tratamiento y, sobre todo, con algunos tratamientos, la prevalencia puede aumentar y se debe prestar especial atención a aquellos pacientes con mayor probabilidad de desarrollar HTA, que serán aquellos con acumulación de factores de riesgo vascular. Además de la quimioterapia, en los pacientes oncológicos hay más factores implicados en el desarrollo de HTA de novo o empeoramiento de HTA previamente conocida, entre los que se deben incluir el estrés, dieta inadecuada, medicaciones concomitantes como antiinflamatorios no esteroides, mal control del dolor, sedentarismo, ansiedad/depresión, entre otros, que deben tenerse en cuenta cuando se elabora una estrategia para vigilancia y tratamiento de hipertensión arterial en este grupo específico de pacientes.

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA

Uno de los aspectos importantes para señalar en la relación estrecha entre HTA y cáncer es que la HTA puede ser un factor de riesgo en sí mismo para el desarrollo de algunos tipos de cáncer como el renal, el de mama o el de próstata (1). Se sabe que la presencia de HTA triplica el riesgo de sufrir cáncer renal en afroamericanos y lo dobla en caucásicos (3).

Respecto al Cáncer de Próstata (CaP) hay datos confusos. Dos metaanálisis recientes concluyeron que la HTA estuvo asociada con un leve aumento del riesgo relativo (RR) de cáncer de mama y próstata (RR:1,15, IC95% 1,08-1.22 para mama; RR 1,08, IC95% 1,02-1,15 para el CaP) (4,5).

Por otro lado, un estudio de casos-controles multicéntrico y un metaanálisis investigaron la relación entre el síndrome metabólico y el riesgo de CaP (6,7). Se determinó que la HTA, como uno de los componentes del síndrome metabólico, incrementó el riesgo de CaP en aproximadamente un 15%. Los investigadores concluyeron que la HTA como componente individual del síndrome metabólico no aumenta significativamente el riesgo de CaP, pero la combinación de tres o más componentes del síndrome metabólico aumenta el riesgo de desarrollar CaP hasta 4 veces (6).

Otro estudio de cohortes realizado en Suecia, en el que participaron 336159 hombres, con un seguimiento promedio de 22 años mostró una tendencia diferente. Al comparar el quintil más alto con el más bajo de presión sistólica y diastólica, se identificó que el riesgo relativo de CaP fue aproximadamente 15-20% menor en los pacientes del quintil más bajo (p<0.0001 para la sistólica y p=0.3 para diastólico), también se encontró una sugerencia de conexión positiva entre la presión arterial y una mayor mortalidad (8). Similarmente, Häggström y cols. no encontraron asociación significativa entre la HTA y la incidencia de CaP, pero sí una asociación positiva con un riesgo aumentado de muerte por CaP (RR entre el quintil mayor y menor de presión sistólica fue 1,62 (IC95%, 1,07-2,45) (9) Los tratamientos y la evolución clínica de los pacientes pueden causar nuevos casos de HTA en pacientes no hipertensos previos o empeoramiento de control tensional en pacientes previamente diagnosticados. De hecho, la causa más frecuente de HTA de novo en pacientes tratados por cáncer es el propio del tratamiento oncológico (1). Varios tratamientos oncológicos se han asociado con un incremento en las cifras de presión arterial, en el caso del CaP se ha informado en pacientes que reciben tratamiento hormonal con inhibidores de los receptores de andrógenos (enzalutamida, bicalutamida, apalutamida y darolutamida), así como los inhibidores de la biosíntesis de andrógenos (abiraterona, leuprolide y firmagon) (10).

La HTA es un factor de riesgo independiente para eventos cardiovasculares, y el tratamiento basado en inhibición de los receptores de andrógenos (enzalutamida) está asociada con un aumento de riesgo de enfermedad isquémica informado en tres ensayos clínicos aleatorizados de acuerdo al inserto del medicamento (11). De hecho, la HTA mal controlada asociada con abiraterona puede conducir a muertes cardiacas. La HTA severa no controlada ha generado la necesidad de la suspensión del tratamiento antineoplásico (12). Se está acumulando evidencia que indica que la HTA, tanto relacionada con la quimioterapia o preexistente, puede asociarse con resultados adversos en cáncer (1).

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CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA

Figura 1: Hipertensión Arterial en paciente en tratamiento oncológico Modificado de: Katsi V, Magkas N, Georgiopoulos G, et al. Arterial hypertension in patients under antineoplastic therapy: a systematic review. J Hypertens. 2019;37(5):887

RIESGO DE HIPERTENSIÓN CON AGENTES DE DEPRIVACIÓN DE ANDRÓGENOS La HTA asociada a tratamiento anti androgénico (AA) es un problema emergente en pacientes que reciben estos agentes terapéuticos y forma parte del síndrome metabólico con la obesidad y diabetes. Muchos de estos agentes están asociados con el desarrollo de HTA y el riesgo de HTA puede variar (Tabla 1) (10).

En un meta-análisis de 7 ensayos clínicos aleatorizados con enzalutamida que incluyó 7347 pacientes la incidencia de HTA de cualquier grado o de alto grado fue 11.9%(IC 95%: 8.816.0%) y 4.9% (IC 95%: 3.5-6.8%) respectivamente, con un riesgo relativo de 2,82 (IC 95%: 2.34-3.38, p<0.001) para cualquier grado y 2,27 (IC 95%: 1.73-2.96, p<0.001) para HTA de alto grado (aquella que requería más de un medicamento o una terapia más intensa que la que estaba recibiendo, o que presente una complicación que amenace la vida)(10).

La enzalutamida es un AA de segunda generación y su efecto AA es más fuerte que aquellos de primera generación como la bicalutamida, flutamida y nilutamida. Consistentemente con esta propiedad biológica, se demostró que la enzalutamida incrementa el riesgo de hipertensión significativamente en comparación con los antagonistas de primera generación con un RR de 2,12 (IC95%: 1.33-3.37, p=0.002) versus bicalutamida y un RR de 2,95 (IC95%:2,1-4,13, p<0.001) versus el tratamiento estándar de estos agentes (10).

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA También se ha informado diferencias numéricas para el riesgo de HTA en diferentes subgrupos de CaP. El RR de cualquier grado de HTA con enzalutamida fue 2.97 (IC 95%: 2.14-4.12) en pacientes con CaP metastásico, y 2.31 (IC 95%: 1.51-3.54) en aquellos con CP no metastásico; 2.57 (IC 95%: 2.06-3.21, p<0.001) para pacientes con CaP refractarios a la castración, y 5,54 (IC 95%: 1.38-22.25) en pacientes con enfermedad sensible a la castración (10).

Tabla 1: Riesgo de Hipertensión con agentes anti-androgénicos

Tabla 1: Riesgo de Hipertensión con agentes anti-androgénicos

Mecanismo de Acción

Incidencia (IC 95%)

Riesgo Relativo (IC95%)

Enzalutamida

Receptor Anti-Andrógeno

11.2% (8.3-14.9%)

2.82 (2,34-3,38)

Bicalutamida

Receptor Anti-Andrógeno

6.3% (4.3-9.2%)

ND

Apalutamida

Receptor Anti-Andrógeno

25%

1.25

Darolutamida

Receptor Anti-Andrógeno

6.6%

1.27

Abiraterona y prednisolona Leuprolide

Biosíntesis de Andrógenos (Inhibidor CYP-17)

21.9%

1.8 (1.47-2.19)

Biosíntesis de Andrógenos (Análogo LHRH)

6.6%

ND

Firmagon

Biosíntesis de Andrógenos (Antagonista LHRH))

7%

ND

LHRH:Hormona liberadora de hormona luteinizante. Modificada de Zhu y Wu (10)

En un metaanálisis de cinco estudios clínicos aleatorizados prospectivos de pacientes con CaP tratados con abiraterona y prednisona que incluyeron 5445 pacientes, las incidencias de todo grado o alto grado de HTA fueron 21.9% (IC 95%: 13.6-33.2%) y 10.2% (IC95%: 6.9-11.6%) en comparación con los controles. La abiraterone se asoció con cual quier grado de HTA con un RR de 1.8 (IC95%, 1.47-2.19, p<0.001) e HTA de alto grado con RR de 2.11 (IC 95%: 1.66-2.68, p<0.001) en comparación con los controles. El riesgo de un HTA puede ser afectado por el uso concurrente de prednisona, una dosis de 5 miligramos está asociada a una mayor incidencia de HTA que aquella de 5 miligramos dos veces día por día (32.4% versus 16.5%). Para evaluar la contribución de abiraterona en el desarrollo

de hipertensión y excluir la influencia de otros factores en estos pacientes con comorbilidades y medicamentos concurrentes, se determinó el RR asociado con abiraterona en

comparación con los controles (tres estudios usaron terapia AA, y dos estudios prednisona).

Los análisis de subgrupo mostraron que la abiraterona/prednisona con terapia AA

aumentó significativamente el riesgo de cualquier grado de HTA con un RR de cualquier

grado de HTA de 1.97 (IC 95%: 1.46-2.64) en comparación con terapia AA sola, y un RR de 1.61 (IC 95%: 1.3-2.0) en comparación con prednisona/placebo/AA. No hubo diferencia sig nificativa entre la terapia AA y prednisona como control para cualquier grado de HTA (12).

FISIOPATOLOGÍA DE LA HTA CON EL TRATAMIENTO ANTIANDROGÉNICO

La asociación de la terapia AA con HTA puede estar relacionada con su mecanismo de acción como un inhibidor de la señalización de andrógenos en tejidos normales y tumora les. Se cree que la deficiencia de andrógenos está ligada a la HTA debido a vasoconstric y proliferación del músculo vascular mediada por disfunción endotelial (13). Un nivel ción bajo de testosterona es determinante independiente de disfunción endotelial en hom bres, el nivel de testosterona libre se relaciona directamente con la vasodilatación mediada por flujo (14). Además, se ha encontrado que inducir hipogonadismo (tres meses de

tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante) resulta

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CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA en un aumento de la presión diastólica (15). También los canales de calcio de tipo L podrían desempeñar un papel durante la vasodilatación inducida por andrógenos, al parecer la testosterona produce vasodilatación en las arterias pequeñas, no dependiente del endotelio bloqueando el ingreso de Ca2+ a través de canales tipo L, dependientes o no de voltaje (16). La HTA también podría ser causada parcialmente por su efecto antitumoral, es bien conocido que la progresión del cáncer avanzado puede disminuir la presión arterial por aumento de secreción de factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE), pérdida de peso y anorexia. Es ampliamente conocido que la inhibición de FCVE produce HTA (1).

A la fisiopatología de la HTA relacionada con el uso de abiraterona, a los mecanismos ya descritos de elevación de la presión arterial por reducción de síntesis de andrógenos y el efecto anticanceroso, se le adiciona el aumento de producción de mineralocorticoides. Su acción se relaciona directamente con la inhibición del citocromo P450 17ª1 (CYP17A1) resultando en una supresión significativa de la síntesis de andrógenos y cortisol. La supresión de cortisol conduce a un aumento de ACTH lo cual causa un exceso de producción de mineralocorticoides (aldosterona). Los precursores mineralocorticoides resultan en retención de líquidos, hipertensión e hipocalemia (17). Estos efectos pueden ser prevenidos por la administración de baja dosis de prednisona o dexametasona. A pesar de esto, la administración de abiraterona con prednisona 5 miligramos una o dos veces por día permanece asociada con un riesgo significativo de HTA, probablemente por una supresión incompleta de ACTH (18). Un estudio clínico fase III en pacientes con CaP resistente a castración, los pacientes fueron aleatorizados a abiraterona+prednisona o placebo+prednisona. Los datos de seguridad mostraron frecuencias similares de desórdenes cardíacos (19% vs 16%) respectivamente; sin embargo, los efectos colaterales se presentaron más frecuentemente en el brazo del medicamento de estudio (HTA 22% vs 13%, hipocalemia 17% vs 13%, retención de líquidos o edema 28% vs 24%) respectivamente, la mayoría de los efectos se consideraron eventos leves grado 1 o 2 (19). También se ha descrito fibrilación auricular y taquicardia relacionada con HTA (19).

DIAGNÓSTICO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTE CON CaP Para poder poner en marcha estrategias de control, tratamiento y seguimiento de HTA es fundamental el diagnóstico de pacientes hipertensos no diagnosticados y la identificación de pacientes en riesgo de desarrollo de hipertensión arterial. Para ello, es fundamental una valoración clínica inicial, con evaluación de los factores de riesgo vascular, medicaciones concomitantes, identificación de comorbilidades como la obesidad o hábitos no saludables que puedan predisponer a desarrollo de HTA y una exploración clínica completa. Aparte, en algunos pacientes será necesaria la realización de exploraciones complementarias para la categorización. Los criterios diagnósticos de HTA en pacientes con cáncer no son distintos a los que se utilizan en la población general. Las guías de manejo de la hipertensión arterial de la Sociedad Europea de Cardiología y de la Sociedad Europea de Hipertensión (ESC/ESH) (20) definen hipertensión arterial como una medida en la consulta médica de presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 y presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mm Hg. La medida debe realizarse en el paciente sentado tras estar en reposo 5 minutos y se deben realizar 2 medidas espaciadas en 2 minutos. En los casos en los que haya sospecha de HTA de bata blanca, puede ser necesario recurrir a la medición domiciliaria de la presión arterial (PA) o al MAPA (monitorización ambulatoria

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CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA de la presión arterial). Las guías ESC/ESH clasificarían la presión arterial de la siguiente forma: • PA óptima: PAS < 120 mm Hg y PAD < 80 mm Hg • PA normal: PAS de 120-129 mm Hg y PAD 80-84 mm Hg • PA normal-alta: PAS 130-139 mm Hg y PAD 85-89 mm Hg • HTA grado 1: PAS 140-159 mm Hg y PAD 90-99 mm Hg • HTA grado 2: PAS 160-179 mm Hg y PAD 100-109 mm Hg • HTA grado 3: PAS ≥ 180 mm Hg y PAD ≥ 110 mm Hg • HTA sistólica aislada: PAS ≥ 140 y PAD < 90 mm Hg Finalmente, el documento de criterios comunes de terminología para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (Common terminology criteria for adverse events, CTCAE, versión 5.0) publicado en 2017 (21), establece la siguiente clasificación en pacientes adultos que se aproxima bastante a la de la ESC/ESH (tabla 2): • Hipertensión grado 1: PAS 120-139 mm Hg o PAD de 80-89 mm Hg • Hipertensión grado 2: PAS 140-159 mm Hg o PAD de 90-99 mm Hg. Se establece que sea recurrente o persistente, y también se incluiría un incremento de 20 mm Hg en la PA diastólica. Se recomienda inicio de tratamiento antihipertensivo en monoterapia o cambio en la actitud médico-farmacológica basal.

• Hipertensión grado 3: PAS ≥ 160 mm Hg o PAD ≥ 100 mm Hg. Se recomienda tratamiento médico con más de 1 fármaco o intensificar el tratamiento con respecto al basal.

• Hipertensión grado 4: hipertensión con riesgo vital (HTA maligna, con sintomatología neurológica, crisis hipertensiva). Intervención médica urgente • Hipertensión grado 5: fallecimiento Tabla 2: Criterios de terminología para eventos adversos (CTCAE) v 5 Tabla 2: Criterios de terminología para eventos adversos (CTCAE) v 5 HIPERTENSION ARTERIAL HIPERTENSION ARTERIAL CTCAE Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Hipertensión PAS 120-139 PAS 140-159 PAS ≥160 Riesgo vital Muerte Arterial PAD 80-89 PAD 90-99 PAD ≥100

↑PAD 20

mmHg

Modificado de referencia 21

EVALUACIÓN CARDIO-ONCOLÓGICA DEL PACIENTE CON CÁNCER DE PRÓSTATA

A los pacientes con CaP de alto riesgo que requieren tratamiento con terapia de deprivación androgénica se le debe realizar una evaluación completa que permi ta identificar los factores de riesgo que podrían relacionarse con consecuencias

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CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA adversas por un aumento de PA con los AA. La identificación y el control de estos factores permitirá mitigar los riesgos de complicaciones cardiovasculares y de retardo en el tratamiento oncológico (Tabla 3). Esta evaluación la puede realizar el oncólogo o su médico de atención básica. Si se detecta un paciente de alto riesgo debe ser remitido a cardio-oncología para iniciar el tratamiento y control adecuado de estas entidades de acuerdo con las guías actuales de cada una de ellas.

En este sentido, siempre se dispondrá dentro de la valoración inicial de una analítica general incluyendo glucosa, hemoglobina glucosilada, electrolitos, función renal, lípidos con fracciones de colesterol, ácido úrico, valoración de proteinuria/microalbuminuria, función hepática y un ECG de 12 derivaciones basal.

Tabla 3: Factores de riesgo para consecuencias adversas

de alta PA en pacientes con AA Tabla 3: Factores de riesgo para consecuencias adversas de alta PA en pacientes con AA

PAS ≥160 mmHg o PAD ≥ 100 mmHg Diabetes mellitus Enfermedad cardiovascular establecida incluyendo - Ictus isquémico, hemorragia cerebral o evento cerebrovascular isquémico transitorio - Infarto del miocardio, angina, revascularización miocárdica, o insuficiencia cardiaca - Enfermedad arterial periférica - Hemorragia retiniana o exudados y papiledema Enfermedad renal subclínica o establecida - Microalbuminuria o proteinuria (>30 mg/24h) - Creatinina sérica en hombres > 1.5 mg/dL, mujeres > 1.4 mg/dL - Tasa de filtración glomerular calculada o medida < 60 mL/min/1.73m2 Daño de órgano subclínico previamente documentado - Hipertrofia ventricular izquierda por electrocardiograma o ecocardiograma - Evidencia de placa aterosclerótica Tres o más de los siguientes factores de riesgo cardiovascular - Edad (hombres >55 años, mujeres >65 años) - Tabaquismo activo - Dislipidemia medida por o Colesterol total mayor que 190 mg/dL o o Colesterol de baja densidad mayor de 130 mg/dL o - Glucosa en ayunas > 100 mg/dL o Hemoglobina glucosilada > 6% - Historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura (familiar hombre de primer grado <55 y/o mujer familiar de primer grado <65 años) Obesidad abdominal Modificado de Hanssen LJ, Lenihan DJ, Baliga RR. Hypertension in the Cardio-Oncology Clinic.Heart Failure Clin 2019;15:487-495 (23).

Una vez se identifiquen los factores listados anteriormente se debe realizar una evaluación de riesgo y beneficio, y conjuntamente cardiología y oncología decidir

cuál sería el mejor tratamiento para el paciente (Figura 3).

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Figura 2: Hipertensión y Cáncer.

Modificado de Touyz RM et al. Journal of the American Society of Hypertension 12(6) (2018) 409–425

OBJETIVOS DE TRATAMIENTO DE HTA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA Como se ha visto, la hipertensión es la comorbilidad más frecuente que se encuentra en los pacientes con cáncer. No hay diferencias, por tanto, en cuanto a la necesidad de un tratamiento adecuado y efectivo de la HTA en los pacientes oncológicos para prevenir complicaciones vasculares secundarias a un mal control de esta, en aquellos pacientes ya hipertensos o que desarrollen HTA en el proceso diagnóstico o terapéutico durante una enfermedad neoplásica. Por tanto, el primer objetivo en los pacientes oncológicos es un adecuado control de la tensión arterial que permita una efectiva prevención de eventos cardiovasculares y evite el daño en órganos diana. Este objetivo terapéutico será, por tanto, el mismo que en la población general sin cáncer. Un tratamiento antihipertensivo efectivo reduce la morbilidad y la mortalidad por insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, ictus e insuficiencia renal. Un control efectivo de la PA reduce la mortalidad atribuible en un 9 % a 10 años con un número de pacientes a tratar de 11 para reducir un evento. Las ultimas guías para el tratamiento de la HTA de la ESC/ESH publicadas en 2018 (20) recogen la evidencia más reciente y hacen referencia a datos de algunos metaanálisis, que muestran un mayor riesgo de abandono del tratamiento por los efectos secundarios cuando se intenta un objetivo de tratamiento más intensivo, lo que supondría al final un perjuicio para los pacientes que se intentan tratar óptimamente.

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CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA Hasta ahora, se han mencionado que los objetivos del control tensional no deben ser distintos de los de la población general, pero dada la importancia del tratamiento hormonal y, en especial, de los AA como causantes de HTA, un objetivo específico de enorme importancia en estos pacientes es el adecuado control tensional que permita proseguir sin retrasos, a las dosis y esquemas recomendados, con el tratamiento antineoplásico correspondiente. Para ello, es fundamental, como se verá más adelante, establecer estrategias de detección y seguimiento de hipertensión arterial en los pacientes oncológicos, especialmente en aquellos que van a recibir tratamientos potencialmente hipertensores.

Al final, estas guías hacen una recomendación de compromiso con los siguientes objetivos de tratamiento: • Un primer objetivo general de tratamiento sería reducir la PA por debajo de 140/90 en todos los pacientes, y si el tratamiento es bien tolerado, establecer un objetivo de 130/80 o menos en la mayoría de los pacientes (indicación IA).

• En pacientes menores de 65 años bajo tratamiento farmacológico, la recomendación es alcanzar una PA sistólica de 120-129 mm Hg en la mayoría de los pacientes (indicación I A).

• En pacientes de edad mayor o igual a 65 años bajo tratamiento farmacológico: - Objetivo de PA sistólica de 130-139 mm Hg (indicación IA) - Vigilancia estrecha de efectos adversos del tratamiento (indicación IC) - Es una recomendación general independientemente del riesgo cardiovascular • Se recomienda un objetivo de PA diastólica, menor de 90 mm Hg y siempre mayor de 60 mm Hg. Los objetivos del control tensional no deben ser distintos de los de la población general, pero dada la importancia del tratamiento hormonal y, en especial, de los AA como causantes de HTA, un objetivo específico de enorme importancia en estos pacientes es el adecuado control tensional que permita proseguir sin retrasos, a las dosis y esquemas recomendados, con el tratamiento antineoplásico correspondiente.

Para ello, es fundamental, como se verá más adelante, establecer estrategias de detección y seguimiento de hipertensión arterial en los pacientes oncológicos, especialmente en aquellos que van a recibir tratamientos potencialmente hipertensores.

Por último, hay que considerar el manejo de los pacientes con cáncer metastásico y una esperanza de vida corta, en especial aquellos en programas de tratamiento paliativo. En ellos, el objetivo de tratamiento de la hipertensión será diferente, primando la calidad de vida del paciente sobre un control estricto de la presión arterial, que a veces conlleva efectos secundarios indeseables. En las guías ESC/ESH de 2018 (20), se hacen recomendaciones genéricas respecto al tratamiento de pacientes muy ancianos y con fragilidad, que pueden orientar en cuanto al manejo de este grupo de pacientes, aunque en muchos casos la intervención mínima en el manejo de la HTA es el tratamiento más razonable de este grupo de pacientes.

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CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Con respecto al tratamiento de la hipertensión en el grupo de pacientes con CaP, no hay recomendaciones específicas de cuál debe ser el tratamiento de elección, ya que no se dispone de evidencia científica específica. Los pacientes con cáncer han sido frecuentemente excluidos de los ensayos clínicos en enfermedad cardiovascular, y de forma recíproca, los pacientes con patología cardiovascular significativa han sido excluidos de los ensayos clínicos en nuevas terapias antineoplásicas.

Por supuesto, el primer paso lo constituirán las medidas no farmacológicas. Se debe, por tanto, evaluar cómo se están cumpliendo. Todas ellas son familiares para los médicos que tratan pacientes hipertensos, estas son modificación del estilo de vida, incluida la dieta con limitación de ingesta de grasas saturadas e insaturadas; aumento del consumo de frutas, legumbres y verduras sin cambiar el aporte calórico total; insistir en la restricción de sal (4 g / día máximo) y promover la actividad física regular que tendrá un impacto beneficioso no solo en el control tensional sino también en el estado clínico global del paciente oncológico. Este último aspecto es en muchos casos el más difícil de poner en práctica, ya que muchas veces se encuentran con pacientes debilitados, con bajo ánimo o complicaciones médicas colaterales que no facilitan la actividad física. En este sentido, se están promoviendo unidades de rehabilitación dirigidas al paciente oncológico con una filosofía similar a las que tanto éxito han tenido en los pacientes con infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca.

Como recomendación general, se establece un valor de TA < 140/90 previa al inicio del tratamiento; y en aquellos que estén por encima de este valor inicial, las medidas terapéuticas para lograrlo, consultando con un cardiólogo o un médico especialista en HTA, si es preciso. También, se recomienda iniciar tratamiento antihipertensivo cuando la PA diastólica se incrementa más de 20 mm Hg sobre el valor basal. Es relevante considerar dentro de las actuaciones para un buen control tensional el abordaje del tratamiento analgésico y así lo recoge el documento. También, en presencia de cifras de PAS > 200 o PAD > 100 o de HTA refractaria a tratamiento, se debe considerar suspender transitoriamente el tratamiento AA. Con respecto a qué grupo de fármacos deben usarse, no hay una recomendación precisa, ya que no se dispone de ensayos clínicos en esta población en concreto; pero, la combinación de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II), combinados con calcioantagonistas dihidropiridínicos como amlodipino o nifedipino de liberación prolongada, puede lograr un control seguro de la presión arterial como se recomienda en las guías actuales de HTA (20).

El manejo de la HTA asociada a enzalutamida no ha sido descrito, sin embargo, es razonable tratar la HTA asociada a enzalutamida como parte del síndrome metabólico debido a hipogonadismo basado en dieta, ejercicio, y medicamentos hipotensores recomendados en las guías (combinación de calcio antagonistas dihidropiridínicos con antagonistas del sistema renina angiotensina aldosterona) (20). Por la posible vasoconstricción y el compromiso de los canales de calcio, se requiere mayor investigación para evaluar si los vasodilatadores tales como los bloqueadores de calcio o bloqueadores alfa pueden ser más efectivos. Es importante monitorizar rutinariamente la PA antes y durante el tratamiento con enzalutamida, al menos una vez al mes después de iniciar el medicamento. Los pacientes con condiciones que podrían ser descompensadas por el aumento de presión arterial como aquellos con insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio reciente, enfermedad cardiovascular o arritmia ventricular. En caso de hipertensión

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CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA arterial severa o persistente, la discontinuación temporal o permanente debe ser considerada simultáneamente con el inicio de tratamiento hipotensor. La enzalutamida es un inductor fuerte CYP3A4 y moderado de CYP2C9 y CYP2C19. Se deben monitorizar estrechamente las interacciones de medicamentosas, ya que las drogas que inhiben o inducen el CYP2C8 o CYP3A4 pueden afectar la concentración sérica de enzalutamida (10).

La abraiterona puede causar hipertensión arterial, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralocorticoides resultantes de la inhibición del CYP17. La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas. Aunque la prednisona 5 miligramos dos veces por día con abiraterona parece tener mayor efecto antihipertensivo que prednisona 5 miligramos al día más abiraterona; el uso a largo plazo de esteroides, aún a bajas dosis, puede estar asociado con efectos colaterales significativos. Este medicamento se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión arterial, hipopotasemia o retención de líquidos (p. ej., pacientes con insuficiencia cardíaca, angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave) (24,25).

No hay manejo estándar del tratamiento de la hipertensión relacionada con abiraterona.

Gill y Gastón et al. mostraron efectos secundarios comparables entre pacientes tratados con abiraterona y eplerenona versus abiraterona y prednisona (26). Además, debido a los efectos secundarios simultáneos de hipocalemia y retención de líquidos, la eplerenona es una excelente elección por su efecto diurético y su capacidad para reducir la pérdida de potasio (26). Sin embargo, en una categoría similar a la eplerenona, la espironolactona no está recomendada por su efecto potencial de promover el crecimiento del tumor prostático por comprometer el efecto terapéutico de abiraterona (27).

En caso de HTA severa o persistente, a pesar del tratamiento antihipertensivo, la discontinuación temporal o permanente de abiraterona debe ser considerada. La abiraterona es un inhibidor fuerte de CYP2D6 y un inhibidor moderado de CYP3A4. La interacción droga a droga debe ser monitorizada estrictamente. La abiraterona ha mostrado aumentar el efecto del metoprolol debido a la inhibición fuerte del CYP2D6. De acuerdo con el inserto de manufactura, se recomienda una droga alternativa para evitar la toxicidad del metoprolol. Si el metoprolol es necesario en pacientes tratados con abiraterona, se debe reducir la dosis de metoprolol. Así, aumentar la dosis de metoprolol o iniciar metoprolol no está recomendado para tratar pacientes con hipertensión relacionada con abiraterona (12,28). Estas precauciones también aplican al carvedilol y nebivolol.

MONITORIZACIÓN DURANTE EL TRATAMIENTO La detección y el manejo de la hipertensión es un asunto importante en el grupo de pacientes con carcinoma de próstata porque la hipertensión arterial no controlada puede conducir a riesgo cardiovascular serio e interrupciones del tratamiento antineoplásico. Se recomienda tomar la PA cada semana, esto permite la detección precoz de subidas de la PA y la posibilidad de actuar tempranamente. El seguimiento, puede realizarse con visitas a la consulta médica o de enfermería o mediante control domiciliario con instrucciones precisas al paciente y utilización de esfigmomanómetros braquiales, con contactos telefónicos si se producen elevaciones de la PA por encima

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CAPÍTULO 16: TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA de los objetivos para titulación de fármacos. Este último método, puede tener la ventaja de implicar al paciente en el autocuidado, con los evidentes beneficios de este.

La abiraterona se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Antes del tratamiento con abiraterona, se debe tratar la insuficiencia cardiaca y optimizar la función cardiaca. Se debe corregir y controlar la hipertensión, la hipopotasemia y la retención de líquidos. Durante el tratamiento, se debe monitorizar la presión arterial, la potasemia, la retención de líquidos (aumento de peso, edema periférico) y otros signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva cada dos semanas durante 3 meses, posteriormente una vez al mes y se deben corregir las anomalías. Se ha observado prolongación del intervalo QT en pacientes que experimentan hipopotasemia asociada al tratamiento con abiraterona, en caso de presentar hipocalemia se debe tomar un electrocardiograma de control.

CONCLUSIONES El uso de terapia de deprivación de andrógenos se asocia con un riesgo significativamente aumentado de hipertensión en pacientes con CaP. El riesgo puede variar de acuerdo con el tratamiento elegido. Es importante para los médicos y pacientes reconocer el riesgo de HTA y sus complicaciones. La detección temprana y el manejo efectivo pueden permitir el uso seguro de terapia de AA reduciendo el riesgo cardiovascular y la discontinuación/interrupción del tratamiento y mejoría del desenlace global de estos pacientes REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Katsi V, Magkas N, Georgiopoulos G, Athanasiadi E, Virdis A, Masi S, Kliridis P, Hatziyanni A, Tsioufis C, Tousoulis D. Arterial hypertension in patients under antineoplastic therapy: a systematic review. J Hypertens. 2019;37(5):884-901.

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER

TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER DR. JOFFRE LARA TERÁN 1. INTRODUCCIÓN La relevancia de la trombosis asociada al cáncer está siendo cada vez más reconocida. Las complicaciones trombóticas en el cáncer pueden variar desde tromboembolismo arterial o venoso hasta coagulación intravascular diseminada (CID) y son una causa importante de morbilidad y mortalidad entre pacientes con cáncer. Los pacientes oncológicos tienen una probabilidad significativamente mayor de desarrollar enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) que las personas sin cáncer y experimentan más tasas de recurrencia de ETEV y complicaciones hemorrágicas durante el tratamiento de esta.

Actualmente se estima que la incidencia anual de ETEV en pacientes con cáncer es 0.5% comparada con 0.1% en la población general. El cáncer activo explica un 20% de la incidencia global de la ETEV y esta es la segunda causa más prevalente de muerte en cáncer, sólo después de la de la progresión de la enfermedad; y el cáncer es la causa más prevalente de muerte en pacientes con en ETEV (1).

La ETEV puede ser la manifestación de un cáncer y puede preceder al diagnóstico oncológico en hasta 6 años (2). La incidencia de detección de cáncer oculto puede llegar a un 10% después de un primer evento tromboembólico venoso no provocado (3).

Los pacientes con cáncer generalmente se encuentran en un estado de hipercoagulabilidad o protrombosis, ya que suelen presentar anomalías en cada componente de la tríada de Virchow, lo que contribuye a la trombosis .

El estado protrombótico puede ser específico del tumor, ya que los diferentes tipos de cáncer tienen tasas de riesgo variables de trombosis asociada al cáncer. Los cánceres gástricos y de páncreas productores de mucina tienen un potencial protrombótico muy elevado. Sin embargo, dado que los cánceres de mama y próstata tienen más alta prevalencia, cuando se evalúa el total de los pacientes oncológicos en relación con el riesgo de ETEV, los canceres de mama y de próstata son los que explican el mayor número de casos.

La etiología de la alteración hemostásica en el cáncer es multifactorial y se ha relacionado con la extensión de la enfermedad, biología tumoral, inflamación local y sistémica, terapéutica del cáncer y factores relacionados con el paciente. (Figura 1).

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER

Figura 1: Factores que contribuyen al aumento de los riesgos trombóticos en el cáncer.

Fig 1. Factores que contribuyen al aumento de los riesgos trombóticos en el2019;73:1336–49. cáncer. Adaptado de: Mosarla R et al. J Adaptado de: Mosarla R et al. J Am Coll Cardiol Am Coll Cardiol 2019;73:1336–49.

2. TIPOS DE TROMBOSIS ASOCIADA AL CÁNCER 2.1. Enfermedad Tromboembólica Venosa La ETEV comprende la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. Se inicia en el seno de la válvula donde una serie de características que rodean a estas, hacen que sea el sitio más propenso a la trombosis.

No siempre ETEV es de miembros inferiores, algunas veces se genera en senos venosos de duramadre, es intracraneal y el paciente se presenta con síntomas neurológicos.

Por otro lado, los tumores pueden comprimir las venas y producir estasis venosa que favorece el desarrollo de ETEV. 2.2. Trombosis arterial La patogenia de la trombosis arterial difiere de la ETEV y ocurre típicamente con daño endotelial, tiene menos prevalencia, aunque también se han realizado menos estudios en comparación con la venosa.

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER Una placa aterosclerótica es propensa a la trombosis cuando se presenta con un núcleo rico en lípidos, con una fina capa fibrosa y se puede formar un trombo sobre una placa rota o sobre una placa intacta que tiene erosión endotelial superficial. Sin embargo, cabe señalar que la trombosis arterial en cáncer puede ocurrir en ausencia de una placa aterosclerótica como la observada en pacientes cardiovasculares, porque la hipercoagulabilidad sistémica es también inducida por varios factores secretados por las células cancerosas como la trombina y el factor de crecimiento endotelial vascular, promoviendo así la activación y la agregación plaquetaria (4).

2.3. Coagulación intravascular diseminada crónica Es una complicación crónica grave pero rara que se manifiesta con una coagulopatía de consumo que va a producir una trombosis microvascular con tendencia a hemorragia severa, trombocitopenia e insuficiencia orgánica. Se cree que el sangrado se debe a la hiperfibrinólisis que supera al cuadro de trombosis microvascular.

La CID y la trombogénesis en pacientes con cáncer tienden a involucrar defectos en los tres componentes de la defensa normal del huésped contra la trombosis: flujo sanguíneo que conduce a estasis, desequilibrio de las proteínas procoagulantes y anticoagulantes dentro de la sangre, lo que resulta en un estado procoagulante y daño a la pared vascular (1).

3. MECANISMOS DE TROMBOSIS ASOCIADA AL CÁNCER Los mecanismos moleculares que conducen a la predisposición de los pacientes con cáncer a padecer enfermedades tromboembólicas son complejos. Sin embargo, varios mecanismos que pueden promover una hipercoagulabilidad se observan en pacientes con cáncer, lo que aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos. Revisaremos los mas importantes.

Las células cancerosas producen factor tisular localmente y también en forma sistémica a través de micropartículas que se liberan del tejido neoplásico. El factor tisular activa al factor VII promoviendo la activación de la vía extrínseca de la coagulación y favoreciendo así la formación de trombina (4,5).

Las células tumorales también pueden producir inhibidor del activador del plasminógeno tisular (PAI 1), que inhibe la vía fibrinolítica endógena.

Los fibroblastos asociados a las células neoplásicas expresan la podoplanina, proteína que causa activación y agregación plaquetaria. Se ha sugerido que la podoplanina también actúa sistémicamente al unirse a las micropartículas liberadas por las células cancerosas, contribuyendo al mecanismo protrombótico en el cáncer.

Se conoce que las células cancerosas secretan ADP que causa activación y agregación plaquetaria a través de los receptores P2Y12. La trombina también se genera por células tumorales, como las células tumorales pancreáticas, y se ha observado que está aumentada en el plasma de pacientes oncológicos, de manera que esto implica un rol de estos productos derivados de los tumores en la activación plaquetaria y en la coagulación.

Las células tumorales sintetizan y secretan varias citoquinas proinflamatorias que generalmente son trombogénicas, capaces de promover un fenotipo procoagulante en

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER las células endoteliales del huésped. Las principales citoquinas proinflamatorias vinculadas con los fenómenos trombóticos de las células tumorales son el factor de necrosis tumoral α y la interleucina 1 β que pueden inducir la expresión del factor tisular y factor Von Willebrand en las células endoteliales.

Las trampas extracelulares de neutrófilos son restos de DNA de los neutrófilos asociados con histonas y proteasas derivadas de los mismos, liberados en respuesta a la actividad de las células neoplásicas. Estas forman una plataforma para la adhesión y agregación directa de las plaquetas (4).

Los tumores proporcionan un microambiente altamente hipóxico, una condición que promueve disfunción endotelial. En respuesta a la hipoxia, las células endoteliales producen niveles elevados de fosfolipasa A2, lo que conduce a la producción excesiva de prostaglandinas y la síntesis del factor activador de plaquetas, que no solo es un potente agonista plaquetario, sino que también activa los neutrófilos promoviendo su adhesión al endotelio en condiciones hipóxicas.

Los patrones moleculares asociados a daños se liberan al morir las células tumorales o mediante vías de estrés celular que no necesariamente conducen a la muerte celular. La liberación de estos patrones inicia una respuesta del huésped a través de receptores de reconocimiento de patrones inmunes innatos para coordinar las respuestas protectoras. Sin embargo, los patrones de daño también pueden tener efectos perjudiciales para el huésped, provocando inflamación crónica y activación de las células inmunitarias, que en última instancia pueden tener consecuencias para la trombosis, además de beneficiar el crecimiento y la supervivencia del tumor.

4. FACTORES DE RIESGO DE TROMBOSIS ASOCIADA AL CÁNCER 4.1 Edad Un gran estudio prospectivo encontró que las personas de 85 años o más tienen una incidencia casi 10 veces mayor en comparación con las 45 a 54 años.

El aumento de la edad independientemente del tipo de cáncer se acompaña de factores que aumentan el riesgo de trombosis como disminución del ejercicio, aumento de la inmovilidad y activación sistémica de la coagulación (4,6).

4.2 Sexo Pocos estudios han analizado el efecto general del sexo. Los estudios retrospectivos muestran que las mujeres tienen un mayor riesgo de ETEV, mientras que los hombres tienen más probabilidades de desarrollar tromboembolismo arterial.

4.3 Raza En un estudio retrospectivo se examinaron las tasas de aparición de ETEV en los pacientes de raza negra, quienes tenían la tasa más alta de ETEV (5,1%), seguidos de los pacientes blancos e hispanos (4,0%). Las tasas más bajas se observaron en pacientes asiáticos / isleños del Pacífico (4).

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER 4.4 Comorbilidades Múltiples estudios han identificado una asociación entre las comorbilidades médicas y un mayor riesgo de trombosis asociada al cáncer. Se ha encontrado que las condiciones comórbidas como insuficiencia renal, enfermedad respiratoria, enfermedad cardíaca, obesidad e infección aguda se asocian con un mayor riesgo de desarrollar ETEV en pacientes con cáncer, con la infección identificada como uno de los factores de riesgo más fuertemente asociados con esta (6).

4.5 Inmovilidad La inmovilidad juega un papel en la predisposición de los pacientes con cáncer a la ETEV. La movilidad en los pacientes con cáncer se evalúa clínicamente por el estado funcional, y se observaron tasas más altas de TEV en pacientes con cáncer con un estado funcional deficiente (4,6).

4.6 Sitio del cáncer.

El sitio primario del cáncer se identifica con frecuencia como un factor de riesgo para ETEV como ya se mencionó. Los tumores de páncreas, ovarios y estómago producen factor tisular, que activa al factor VII y este al factor X, se activa por lo tanto la vía extrínseca de la coagulación y se forma trombina. Siendo estos los tumores que tienen más alto riesgo para ETEV (5).

4.7 Estadio del cáncer Los pacientes con cáncer estadio avanzado parecen tener un mayor riesgo de desarrollar ETEV y sobre todo en la enfermedad oncológica metastásica.

4.8 Tiempo después del diagnóstico El período inmediato posterior al diagnóstico de cáncer es cuando el riesgo de desarrollar ETEV es más alto. Esto podría explicarse por el hecho de que muchas intervenciones terapéuticas que se producen durante este período de tiempo, como la quimioterapia y los tratamientos quirúrgicos (especialmente los quirúrgicos de abdomen y pelvis) aumentan el riesgo.

Históricamente, la incidencia observada de ETEV ha sido mayor en los pacientes con cáncer ingresados en el hospital, ya sea por cirugía o por enfermedad médica aguda (4,6).

4.9 Quimioterapia La quimioterapia es un factor de riesgo importante de ETEV y arterial entre los pacientes con cáncer y puede explicar su incidencia creciente en las últimas décadas.

Los pacientes con cáncer tienen un riesgo de 6 a 7 veces mayor de desarrollar trombosis asociada a la quimioterapia (4).

Se cree que la quimioterapia aumenta el riesgo de ETEV a través del daño directo inducido por fármacos en el endotelio, así como al aumentar la expresión de la activi-

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER dad procoagulante de factor tisular de los monocitos y macrófagos, que induce una respuesta procoagulante de las células del huésped. La quimioterapia también es responsable de inducir la apoptosis tanto del tumor como de las células endoteliales del huésped, provocando la liberación de citoquinas, que pueden aumentar tanto la expresión como la actividad del factor tisular (5) Los agentes a base de platino (cisplatino), los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab) y los inhibidores del receptor de tirosin quinasa (sorafenib / sunitinib / pazopanib) se han asociado con un aumento de las tasas de trombosis arterial.

También se ha informado que otras quimioterapias inmunosupresoras o citotóxicas, como L-asparginasa, talidomida, lenalidomida y tamoxifeno, aumentan el riesgo de ETEV. La L-asparginasa que se usa en la inducción para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda es una de las quimioterapias más protrombóticas (4).

El 5 fluoracilo también está relacionado con trombosis asociada al cáncer. Dentro de los mecanismos involucrados está la disminución en las concentraciones de proteína C y aumento en los niveles de fibrinopéptido A, daño endotelial y aun vasoconstricción independiente del endotelio, a través de la vía de la proteín quinasa C (7). la ciclofosfamida es otro agente que ejerce un daño directo al endotelio en una forma dosis-dependiente. Esta toxicidad seguida de la extravasación de sangre es el mecanismo de la presentación más conocida de miopericarditis hemorrágica; sin embargo, también se han reportado angina de Prinzmetal e incluso infarto del miocardio y accidente cerebrovascular (8).

Por cuanto en esta revisión se hace un hincapié especial en cáncer de mama, voy a profundizar el efecto que tienen los moduladores de los receptores selectivos de estrógeno en la incidencia de ETEV. El tamoxifeno, qué es un antiestrógeno que se utiliza para la prevención primaria o secundaria de cáncer de mama, se asocia con un aumento en la incidencia de ETEV especialmente dentro de los primeros años de su uso y hay un efecto adicional procoagulante significativo cuando el tamoxifeno se agrega a la quimioterapia (9).

En un análisis de 13 estudios del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) que evaluó el riesgo de cáncer de mama contralateral en 20.878 mujeres que recibieron tamoxifeno después de un tratamiento de cáncer de mama primario, se encontró un aumento en el riesgo de ETEV con tamoxifeno y este riesgo fue de 2 a 3 veces en las mujeres tratadas con tamoxifeno y aumentó a 11 a 15 veces en aquellas tratadas con tamoxifeno más quimioterapia (10).

En este mismo grupo de terapia, los inhibidores de aromatasa como el letrozol tienen una incidencia de ETEV significativamente menor que el tamoxifeno. En una revisión sistemática y metaanálisis de 7 estudios con 30.023 pacientes, los asignados a tamoxifeno tuvieron una incidencia de ETEV de 2.8% versus 1.6% en los aleatorizados al inhibidor de aromatasa (10).

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER El raloxifeno, qué es un modulador de los receptores estrogénicos selectivo, se usa para la prevención del cáncer de mama, más que para su tratamiento y se asocia con un aumento en el riesgo de ETEV que parece ser menor que el del tamoxifeno. El estudio STAR que aleatorizo 19.474 mujeres en riesgo de cáncer de mama a 5 años de tratamiento de raloxifeno vs tamoxifeno, encontró una tasa más baja de eventos tromboembolicos con raloxifeno, con una reducción del riesgo relativo de 30% (11).

El agente progestacional megestrol se usa en el tratamiento del cáncer de mama y cáncer de endometrio, así como también en la caquexia asociada con otros tumores. En un estudio que asignó en forma aleatorizada 179 pacientes con cáncer avanzado de mama a megestrol o a un inhibidor de aromatasa, la ETEV se vio más frecuentemente con el megestrol (12).

Los estimulantes de la eritropoyesis que se utilizan frecuentemente para tratamiento de la anemia relacionada con los procesos oncológicos, como la eritropoyetina, aumentan los procesos trombóticos en pacientes oncológicos.

4.10 Inhibidores de la angiogénesis La importancia de la angiogénesis en el crecimiento, la invasión y las metástasis tumorales ha llevado al uso de inhibidores que inciden en la formación de vasos sanguíneos.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige contra el factor de crecimiento endotelial vascular circulante (VEGF), que puede liberarse de las células cancerosas y activa al endotelio. El efecto de bevacizumab parece tener un mayor impacto en el aumento del riesgo de episodios tromboembólicos arteriales que en los venosos, y adicionalmente al promover una rarefacción microcirculatoria aumenta la incidencia de hipertensión arterial (4).

4.11 Catéteres venosos centrales Se estima que la incidencia de trombosis por los catéteres venosos centrales esta entre el 5 y 30 %, pero se cree que está subestimada porque los signos clínicos de la trombosis del catéter parecen ser vagos e inespecíficos (4).

5. TERAPIA DE TROMBOSIS ASOCIADA AL CÁNCER Ya que los eventos trombóticos son la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer, el tratamiento oportuno de la ETEV es crítico para la sobrevida de los pacientes con esta condición.

Los principios de manejo de la ETEV aguda en pacientes con cáncer son los mismos que para los pacientes sin cáncer y la terapia anticoagulante es el tratamiento fundamental; sin embargo, el tratamiento de la ETEV en pacientes con cáncer se complica ya que estos pacientes tienen tasas más altas de recurrencia y también una tasa de eventos hemorrágicos más alta (5,6).

El manejo integral de la ETEV en pacientes con cáncer incluye tanto la identificación de pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la profilaxis farmacológica, así como el tratamiento eficaz para reducir el riesgo de recurrencia de ETEV y mortalidad.

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER Es importante un enfoque multidisciplinario para valoración de los factores de riesgo, las preferencias del paciente y una reevaluación clínica periódica para identificar el régimen de anticoagulación óptimo (Figura 2).

Pacientes con Cancer y Potencial Necesidad de Anticoagulación Características de alto riesgo Evaluación de Seguridad

Tratamiento y Prevención Secundaria de Tromboembolismo Venoso

• •

Duración de la Terapia

Hasta remisión/resección Considerar tratamiento extendido s/riesgo individual d e trombosis o sangrado

• • •

Tromboprofilaxis en pacientes en riesgo de FA Hospitalización por enfermedad medica aguda Programado cirugía mayor

Metástasis intracraneales Trombocitopenia severa Canceres de alto tiesgo con sangrado activo

Fibrilación Auricular Estratificación de riesgo estándar para ictus o embolismo sistémico (CHA2DS2 – VASc Score)

Quimioterapia ambulatoria

Iniciar Anticoagulación Anticoagulantes de acción directa, opciones parenterales o warfarina Seguimiento multidisciplinario; reducción de riesgo de sangrado; toma de decisiones compartida

Fig 2. Anticoagulacion de pacientes con cancer activo. Adaptado de:Mosarla, R.C. et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73(11):1336–49.

Figura 2: Anticoagulación de pacientes con cáncer activo.

Adaptado de: Mosarla, R.C. et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73(11):1336–49.

5.1 Selección de los agentes anticoagulantes En general para los pacientes hospitalizados y pacientes ambulatorios con ETEV y cáncer pueden utilizarse tanto las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o los anticoagulantes de acción directa, siempre y cuando no haya contraindicaciones.

Vamos a analizar las opciones de terapias anticoagulantes en el tratamiento inmediato de la ETEV en pacientes oncológicos como agentes monoterapéuticos.

5.1.1 Heparinas de bajo peso molecular y heparina no fraccionada Las mejor estudiadas son las HBPM (enoxaparina y dalteparina) y la mejor evidencia viene de un metaanálisis de 15 estudios clínicos aleatorizados en pacientes oncológicos que reciben terapia anticoagulante para esta condición (13). Comparadas con la heparina no fraccionada para el tratamiento inicial, las HBPM se asociaron con una posible reducción en la mortalidad a los 3 meses, con pocos cambios en el riesgo de recurrencia de la enfermedad trombo embolica o eventos hemorrágicos. En este metaanálisis, la eficacia de las HBPM en esta población se analizó sólo en aquellos pacientes con una depuración de creatinina de más de 30 ml/min.

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER 5.1.2. Anticoagulantes de acción directa Para el tratamiento inicial de la ETEV en pacientes oncológicos, un estudio aleatorizado de apixabán (CARAVAGGIO) ha evaluado su eficacia como monoterapia sin la utilización de HBPM previa, en comparación con HBPM. En este estudio, a 576 pacientes con cáncer activo y ETEV, dos tercios de los cuales tenían enfermedad localmente avanzada o metastásica, se le administró apixabán a una dosis de 10 mgs dos veces al día por 7 días, seguida de 5 mgs dos veces al día por 6 meses y en el otro brazo, 579 pacientes fueron tratados con dalteparina subcutánea 200 UI/Kg por un mes, seguida de 150 UI/Kg una vez al día. Se encontraron tasas similares de ETEV recurrente en ambos grupos sin ningún impacto sobre eventos hemorrágicos mayores (14,15).

Un estudio piloto, el SELECT-D con 406 pacientes reportó que 6 meses de tratamiento con rivaroxabán 15 mgs dos veces al día por 3 semanas, seguido de 20 mgs una vez al día como monoterapia, dio como resultado una reducción en la recurrencia de ETEV comparada con la dalteparina, en tanto que la tasa de sangrados mayores fue similar. Hubo un exceso en el número de sangrados clínicamente relevantes, pero no mayores, especialmente en pacientes con cáncer del tracto gastrointestinal superior (16).

Otro estudio aleatorizado grande apoya también el uso de edoxaban pero sólo después de 5 días de utilización de heparina de bajo peso molecular (17).

El fondaparinux que es un pentasacárido sintético, se evaluó en un análisis post hoc de 2 estudios aleatorizados en el tratamiento inicial de la ETEV aguda en cáncer, seguidos de antagonistas de vitamina K. Comparado con la enoxaparina, el fondaparinux a los 3 meses se asoció con tasas más altas de recurrencia de ETEV sin diferencia en las tasas de hemorragia (14, 18).

En los estudios que compararon las HBPM con los anticoagulantes de acción directa se encontró que solo el apixaban tenía un riesgo de sangrado mayor similar al de las HBPM. Un riesgo de sangrado mayor se encontró con el edoxabán y el rivaroxabán, la mayor parte de los cuales se presentó en pacientes con cánceres gastrointestinales altos (14,19).

Algunos estudios han comparado el tratamiento inicial con HBPM seguidas de antagonistas de vitamina K versus la utilización continuada de HBPM. Entre ellos están: Un metaanálisis de 8 estudios aleatorizados que incluyeron 2.327 pacientes oncológicos reportó una tasa reducida de eventos tromboembólicos recurrentes con HBPM comparada con la warfarina, un beneficio que se presentó sin una ventaja adicional en la sobrevida. Además, no hubo diferencia en los eventos hemorrágicos mayores o reportes de trombocitopenia entre los grupos (20).

El estudio CLOT fue un estudio aleatorizado de 672 pacientes oncológicos con ETEV aguda que comparó 6 meses de tratamiento con terapia convencional (HBPM seguida de Warfarina) con HBPM (Dalteparina). El brazo asignado a dalteparina tuvo una reducción en la tasa de eventos de tromboembolismo recurrentes a los 6 meses, sin un aumento en la tasa de sangrados mayores (21).

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER En pacientes con disfunción renal (depuración de creatinina < 30 ml/min o aquellos en quienes la necesidad de descontinuar o revertir la anticoagulación se prevé en un futuro cercano, la heparina no fraccionada es la terapia preferida (22) .

De igual manera se debe tener en cuenta el agente quimioterápico utilizado y su interacción con los anticoagulantes orales de acción directa (Tabla 1).

Interacciones entre agentes anticancerigenos comunes y DOACs Interacción P-­‐glicoproteína (todos los DOAC afectados) Agentes inmunomoduladores (p. Ej., Tacrolimus) Inhibidores de la tirosina quinasa (p. Ej., Imatinib) Agentes hormonales (p. Ej., Abiraterona)

Interacción CYP3A4 (afecta fuertemente a rivaroxaban y apixaban) Agentes inmunomoduladores (p. Ej., Ciclosporina) Inhibidores de la tirosina quinasa (p. Ej., Nilotinib) Agentes hormonales (p. Ej., Bicalutamida) Inhibidores de la topoisomerasa (p. Ej., Etopósido) Antraciclinas (p. Ej., Idarrubicina ) Agentes alquilantes (p. Ej., Ciclofosfamida)

Induccion

Antraciclinas (p. Ej., Doxorrubicina) Agentes antimitóticos (p. Ej., Vinblastina) Agentes inmunomoduladores (p. Ej., dexametasona)

Agentes inmunomoduladores (p. Ej., dexametasona) Agentes antimitóticos (p. Ej., Paclitaxel) Inhibidores de la tirosin quinasa (p. Ej., Vemurafenib) Agentes hormonales (p. Ej., Enzalutamida)

Interaccion Mínima o No interacción

Agentes alquilantes (p. Ej., bendamustina) Antimetabolitos (p. Ej., Metotrexato) Anticuerpos monoclonales (p. Ej., Rituximab) Agentes a base de platino (por ejemplo, cisplatino) Agentes intercalantes (p. Ej., Bleomicina)

Anticuerpos monoclonales (p. Ej., Brentuximab) Antimetabolitos (p. Ej., Pemetrexed) Agentes a base de platino (p. Ej., oxaliplatino) Agentes intercalantes (p. Ej., Mitomicina C)

Inhibicion

Tabla 1: Interacciones entre agentes anticancerigenos comunes y DOACs.

Adaptado de: Mosarla, R.C. et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73(11):1336–49.

6. DURACIÓN DE LA ANTICOAGULACIÓN

Para un primer episodio de ETEV aguda en pacientes con cáncer activo la terapia anticoagulante deberá administrarse por lo menos por 3 a 6 meses, considerando

que el riesgo de sangrado sea bajo y no haya complicaciones clínicamente relevantes

para la anticoagulación durante este periodo.

En general se sugiere periodos extendidos de terapia anticoagulante más allá del

período convencional en dos condiciones: pacientes con cáncer activo y pacientes que recurren mientras están en terapia anticoagulante (19).

7. RECURRENCIA

La tasa de recurrencia de la ETEV es hasta de un 21% en la población oncológica, lo cual es de 3 a 4 veces el riesgo de recurrencia en la población general, a pesar de la terapia anticoagulante y se asocia con un aumento de la morbimortalidad (23).

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER Los siguientes son factores de riesgo para recurrencia de la ETEV en cáncer: 7.1. Generales En general muchas de las razones para recurrencia de la ETEV en pacientes oncológicos que están recibiendo terapia anticoagulante son similares a las de los pacientes sin cáncer.

Estas son: Anticoagulación subterapéutica especialmente con Warfarina. Es la principal razón para recurrencia y usualmente se debe a una mala absorción, mala adherencia a la medicación, supresión de la terapia para procedimientos o por sangrados, requerimiento de modificación de dosis por interacción con medicamentos, inadecuada dosificación y altos requerimientos de dosis.

7.2. Relacionados con el cáncer: En el registro RIETE de 3.805 pacientes oncológicos con terapia anticoagulante, se identificaron los siguientes factores para riesgo de recurrencia de ETEV: Cáncer en pacientes de menos de 65 años, pacientes con embolismo pulmonar a la entrada del estudio y pacientes con cáncer de reciente diagnóstico, menos de 3 meses (24).

7.3. Manejo de las recurrencias: El manejo de las recurrencias a pesar de anticoagulación terapéutica, en los pacientes en quienes no puede identificarse una etiología reversible, es cambiar a otro anticoagulante o escalar en la dosis y/o la adición de un filtro en la vena cava inferior.

La colocación de un filtro en la vena cava inferior además de la terapia anticoagulante puede considerarse en pacientes con ETEV recurrente, particularmente si la terapia anticoagulante ya ha sido maximizada o se ha asociado con complicaciones hemorrágicas (23).

El tratamiento de esta condición con anticoagulantes, aun cuando es efectiva en la prevención de recurrencias, tiene tasas más altas de sangrado que en los pacientes no oncológicos. Los factores de riesgo para sangrado son similares a los de los pacientes sin cáncer. incluyendo edades de más de 65 años, intensidad de anticoagulación más alta y sangrado gastrointestinal previo. Sin embargo, varios estudios incluyendo el registro RIETE han identificado los siguientes factores de riesgo adicional en pacientes con cáncer: Inmovilización, presencia de metástasis, sangrado reciente y depuración de creatinina <30 ml/min. (24) Dada la alta prevalencia de recurrencia después de un evento tromboembolismo venoso en el paciente oncológico, idealmente se debería mantener la anticoagulación profiláctica mientras esté activo el tumor. Sin embargo, en este tipo de pacientes la relación riesgo-beneficio de la terapia anticoagulante deberá ser evaluada periódicamente e individualizada para cada caso.

8. CONTRAINDICACIONES PARA LA ANTICOAGULACIÓN Los pacientes con cáncer pueden tener factores específicos tumorales que llevan a un riesgo inaceptablemente alto con la anticoagulación. Estos incluyen: un sangrado mayor activo, coagulopatía severa descompensada, trombocitopenia, disfunción plaquetaria

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CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER severa, hipertensión no controlada y cirugía reciente o planificada o procedimientos invasivos como punción lumbar, anestesia espinal o epidural.

Cuando esté indicada la anticoagulación para ETEV, generalmente se considera segura si el contaje plaquetario es de más de 50.000. Su uso se debe de individualizar en aquellos con contajes entre 25.000 y 50.000 y generalmente no debe de utilizarse cuando el contaje plaquetario es de menos de 25.000 (25).

9. CÁNCER Y FIBRILACIÓN AURICULAR Hasta un 25% de la población con fibrilación auricular tiene el cáncer como una condición comórbida. La fibrilación auricular de reciente inicio se asocia con tasas más altas de diagnóstico de cáncer oculto; sin embargo, una relación causal es incierta. La fibrilación auricular en cáncer identifica pacientes en un riesgo más alto de eventos cardiovasculares adversos, incluyendo la insuficiencia cardiaca (5).

Datos de efectividad comparativa reciente de pacientes con fibrilación auricular y cáncer han mostrado en forma consistente que los anticoagulantes de acción directa se asociaron con un riesgo más bajo o similar de sangrado y cardioembolización comparado con la Warfarina, por lo cual esta terapia con anticoagulantes de acción directa es una alternativa válida en la prevención de la cardioembolización en pacientes con fibrilación auricular y cáncer (26).

10. RECOMENDACIONES GENERALES De acuerdo a las Guías de la American Society of Clinical Oncology (27) estas son recomendaciones generales en el manejo de la ETEV asociada al cáncer: • Los pacientes hospitalizados que tienen cáncer activo y enfermedad médica aguda o movilidad reducida deben recibir tromboprofilaxis farmacológica en ausencia de hemorragia u otras contraindicaciones.

• Los pacientes hospitalizados que tienen cáncer activo sin factores de riesgo adicionales pueden recibir tromboprofilaxis farmacológica en ausencia de sangrado u otras contraindicaciones.

• A los pacientes ambulatorios con cáncer y score de Khorana de 2 o más (Tabla 2), antes de comenzar un nuevo tratamiento de quimioterapia se les puede ofrecer tromboprofilaxis con apixaban, rivaroxaban o HBPM siempre que no existan factores de riesgo de hemorragia y ausencia de interacciones medicamentosas.

• Todos los pacientes con enfermedad maligna con una intervención quirúrgica mayor deben recibir tromboprofilaxis farmacológica con heparina no fraccionada o HBPM a menos que esté contraindicado debido a hemorragia activa o alto riesgo de hemorragia u otras contraindicaciones.

• Con respecto al método para el tratamiento de pacientes con cáncer con ETEV establecida para prevenir la recurrencia, la anticoagulación inicial puede involucrar HBPM, heparina no fraccionada, fondaparinux o rivaroxaban. Para anticoagulación parenteral, la HBPM es preferida sobre la heparina no fraccionada durante los primeros 5 a 10 días de anticoagulación, para el paciente con cáncer y ETEV recién diagnosticada que no tiene insuficiencia renal grave (definida como depuración de creatinina < 30 ml / min).

234

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 17: TROMBOSIS Y TERAPIA DEL CÁNCER • Para la anticoagulación a largo plazo, la HBPM, edoxabán o rivaroxabán durante al menos 6 meses son preferidos debido a su eficacia mejorada sobre los antagonistas de la vitamina K (AVK). Los AVK son inferiores, pero pueden usarse si Las HBPM o anticoagulantes de acción directa no son accesibles. Hay un aumento en mayor riesgo de hemorragia con anticoagulantes de acción directa, particularmente observado en neoplasias gastrointestinales altas y neoplasias genitourinarias. Los anticoagulantes de acción directa también están justificados en otros entornos con alto riesgo de sangrado de las mucosas. Debe comprobarse la interacción fármaco-fármaco antes de usar un anticoagulante de acción directa.

• Todos los pacientes con cáncer deben ser evaluados periódicamente porriesgo de ETEV. Modelo predictivo de TEV asociado a quimioterapia en el ámbito ambulatorio Características del paciente

Puntuación

Sitio del Cáncer

Muy alto riesgo (estómago, páncreas) 2 Alto riesgo (pulmón, linfoma, ginecológico, vesical, testicular, renal) 1 Recuento de plaquetas antes de la quimioterapia ≥ 350 000/ μL 1 Nivel de hemoglobina, 10 g / dL o uso de factores de crecimiento de glóbulos rojos 1 Recuento de leucocitos antes de la quimioterapia ˃ 11.000/ μL 1 Índice de masa corporal ≥ 35 kg / m2 1

Calcule la puntuación total, sumando puntos para cada criterio del modelo

Interpretación

Puntaje de alto riesgo ≥3 puntos

Puntaje de riesgo intermedio = 1-­‐2 puntos

Puntaje de riesgo bajo = 0 puntos

TEV -­‐ Tromboembolismo venoso

Tabla 2: Modelo predictivo de TEV asociado a quimioterapia en el ámbito ambulatorio.

Adaptado de Key N wt al. ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2020; 38(5):496-520.

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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236

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA

UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA SANDRA N. CORDOVA MADERA, MD* JUAN QUINTERO MARTINEZ, MD* HECTOR R. VILLARRAGA, MD 1. Historia.

La quimioterapia como armamentario para el tratamiento del cáncer empezó a prin1 cipios del siglo XX mediante el uso de sustancias químicas que ejercían su efecto en las células tumorales de roedores. Durante la segunda guerra mundial y des-

A

Disfunción cardiaca (1960) (cardiotoxicidad) 5- Fluoruracilo (5-FU) (1957) Antraciclina (1959)

Mostaza Nitrogenada en linfomas (1943)

Modelos en animales (1900)

1900

Tiopurinas (1951)

Antifolatos (1948)

1940

1945

1950

Metotrexate en coriocarcinoma (1958)

1955

1960

La disfunción cardíaca resultante de la exposición a tratamientos anticancerígenos fue reconocida por primera vez en la década de 1960, con la introducción generalizada de antraciclinas en el arsenal terapéutico oncológico (1, 4). La Cardiotoxicidad ejercida por estos medicamentos se clasificó en Tipo I: manifestada como disfunción permanente miocárdica, causada principalmente por antraciclinas y Tipo II: expresada como disfunción reversible miocárdica, producida por varios medicamentos, entre los que podemos mencionar a Trastuzumab (5). Entre las décadas de 1960 a 1970, se empieza aBdesarrollar quimioterapia combinada para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda y la enfermedad de Hodgkin(6) (Figura 1B).

Primer anticuerpo Monoclonal (1997)

Primera unidad de C-O (2000)

Incremento de Unidades C-O anticancerí(2010-2020)

Durante la última década del siglo XX se desarrollan, nuevos tratamientos Quimioterapia Empieza a disminuiry también se observa una disminugenos como Imatinib y anticuerpos monoclonales Adyuvante (1968-75) mortalidad (1990) Disminución progresiva ción de la mortalidad año a año; éste descenso se debe a la prevención y diagnóstico de la mortalidad debido al Quimioterapia Imatinib para LLA y (1996) Enfermedad de Avances en HodgKin (1963-70) EN CÁNCER DEbiología CARDIO-ONCOLOGÍA MAMAmolecular Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA (1984)

diagnóstico temprano y prevención (2000-20)

237

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA temprano como también a los avances en el tratamiento, principalmente debido a la inclusión o combinación de nuevos agentes quimioterapéuticos (1) (Figura 1B) (Tabla 3).

B Primer anticuerpo Monoclonal (1997) Quimioterapia Adyuvante (1968-75) Quimioterapia para LLA y Enfermedad de HodgKin (1963-70)

1960

1970

Primera unidad de C-O (2000)

Empieza a disminuir mortalidad (1990)

Avances en biología molecular (1984)

1980

1990

Incremento de Unidades C-O (2010-2020) Disminución progresiva de la mortalidad debido al diagnóstico temprano y prevención (2000-20)

Imatinib (1996)

2000

2010

2020

Figura 1. Eventos importantes en la historia de la quimioterapia. A. Décadas 1900-1960. B. Décadas 1960-2020. Abreviaciones: C-O, cardio-oncología; LLA,

leucemia linfocítica aguda (3).

El reconocimiento temprano de la toxicidad que ejercen los medicamentos anticancerígenos se convirtió en una preocupación clínica para los médicos hematólogos, oncólogos y cardiólogos. Por todas estas razones se establece la necesidad de crear unidades multidisciplinarias de cardio-oncología, creándose la primera unidad en el año 2000 con un aumento significativo de ellos en la segunda década de este siglo para el manejo integral de estos pacientes(7) (Figura 1B).

2. Justificación.

En Estados Unidos, la supervivencia por cáncer estimada para el año 2019 fue de 16.9 millones, de los cuales la mayoría se habían diagnosticado en los últimos 25 años y 2/3 de estos, son pacientes mayores de 65 años; la proyección para el año 2030 es de 22.1 millones. Si nos enfocamos solamente en pacientes con cáncer de mama, linfoma y pulmón que reciben terapia potencialmente cardiotóxica, su supervivencia fue de 4,877,440, para el año 2019, con una proyección de 6,300,200 para el año 2030 (8). Lo que reforzaría aún más la necesidad de las unidades de cardio-oncología para esta población de riesgo.

La supervivencia estimada para el cáncer de próstata en el año 2019 fue de 3,6 millones con una proyección estimada de 5,017,810 para el año 2030 (Figura 2). La mayoría (82%) de los supervivientes son mayores de 65 años, mientras que menos del 1% son menores de 50 años. La supervivencia relativa a 5 años aumentó del 83% a fines de la década de 1980 al 99% entre los años 2008-2014, debido a que este cáncer es detectado más precozmente (8).

238

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE

CARDIO-ONCOLOGÍA

Hombres 2019 (14.5 millones)

Linfoma

400,070

Pulmón

258,200

Próstata

3,650,030

Mama

3,861,520

Linfoma

357,650

Linfoma

535,870

Pulmón

325,680

Próstata

5,017,810

Mama

4,957,960

Linfoma

480,690

Mujeres Supervivencia en pacientes con cáncer Hombres 2030 (19 millones) Mujeres

Figura 2. Supervivencia estimada por género en pacientes con Cáncer

de linfoma pulmón y mama para al año 2030.(8)

El tratamiento anticancerígeno puede resultar en complicaciones cardiovasculares a

corto y largo plazo, comprometiendo los beneficios clínicos alcanzados con la terapia

anticancerígena e impactando la calidad de vida y la sobrevida de los pacientes.

De hecho, en algunos tipos de cáncer, el riesgo de mortalidad por complicaciones cardiovasculares puede exceder el riesgo de recurrencia del tumor (8).

Las complicaciones en el sistema cardiovascular pueden ser evidentes años o incluso

décadas después de recibir el tratamiento. Esto es particularmente aplicable a los sobrevivientes infantiles, adolescentes y adultos jóvenes (9, 10).

Se ha descrito que el cáncer y la enfermedad cardiovascular (ECV) comparten los

mismos factores de riesgo: edad avanzada, hipertensión arterial, dislipidemia, dia betes y consumo de cigarrillo; también se conoce que estos pacientes pueden desa rrollarla por el tratamiento anticancerígeno(11).Entre los sobrevivientes que recibieron quimioterapia con antraciclinas o radioterapia torácica el riesgo de la incidencia de:

ECV fue 5.3 (intervalo de confianza (IC) 4.4 – 6.1, p<0.001), insuficiencia cardiaca 4.8

(IC 4.1-5.6, p<0.001), valvulopatías 1.5 (IC 1.0 - 2.0, p<0.001) y arritmias 1.3 (IC 1.1 - 1,7, p<0.001)(12).

La quimioterapia desencadena complicaciones cardiovasculares tales como: disfunción ventricular izquierda (VI), insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, hipertensión arterial, alteraciones del ritmo, eventos tromboembólicos para nombrar algunas. La incidencia de la insuficiencia cardiaca varía del 5% al 25% en pacientes tra-

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

239

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA tados con antraciclinas; 2% al 33% con terapia inhibidora del factor vascular de crecimiento endotelial (VEGF), por ejemplo bevacizumab que es usado para el manejo de cáncer de colon metastásico(13) y 2.5% con terapias dirigidas a receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) como el Trastuzumab (14).

En el Condado de Olmsted, Minnesota-Estados Unidos (epidemiológicamente similar al condado de Framingham en Massachusetts), se identificaron 900 pacientes con cáncer de mama o linfoma y se compararon con 1400 controles sin cáncer, pero con igual número de factores de riesgo; estos fueron seguidos por 25 años (1985-2010). Este estudio demostró que pacientes con cáncer tuvieron un riesgo significativamente mayor de insuficiencia cardiaca desde el primer año, que persistió hasta 20 años después; siendo la incidencia de insuficiencia cardiaca en estos pacientes del 7% comparados con 3.5% en la población control. Los factores de riesgo más importantes asociados al desarrollo de insuficiencia cardiaca fueron diabetes (Riesgo relativo (RR) 2.39; IC 1.24 – 4.59; p<0.01) y el uso de antraciclinas (RR 2.34; IC 1.34-4.07; p<0.01) (15).

Otra complicación posterapéutica es el síndrome coronario agudo manifestándose como angina inestable, infarto agudo de miocardio (IAM) e incluso muerte súbita cardiaca. El Cisplatino (usado para el tratamiento de cáncer de ovario, leucemia, linfoma) puede causar síndrome coronario agudo prematuro por vasoespasmo coronario en un 5,6% a 6,7% de los pacientes, en etapas tardías. Esta complicación también puede resultar del antimetabolito 5-Fluorouracilo (5-FU), que es usado con frecuencia para el tratamiento de cáncer de mama, de cabeza y cuello y que al igual que los inhibidores de VEGF están asociados a isquemia cardiaca con una incidencia que oscila entre el 1,5 y el 2% (13, 16).

La hipertensión arterial sistémica es una complicación asociada a los inhibidores de VEGF. Su incidencia varía del 19,1% al 44,4%, siendo esta incidencia inferior en pacientes tratados con Sorafenib (usado con frecuencia en el tratamiento de cáncer renal y hepático) y superior en pacientes tratados con Regorafenib (administrado en pacientes con cáncer de colon metastásico). Además, el tratamiento con Axitinib (empleado en el manejo de cáncer renal) está asociado a hipertensión (grado 3 o 4) lo que desencadena una mayor morbilidad y podría resultar en la necesidad de una reducción de la dosis o la suspensión de este medicamento (17, 18).

El uso de los inhibidores de microtúbulos, como Docetaxel (administrado en pacientes con cáncer de próstata) y Paclitaxel (usado en el manejo de cáncer de mama y ovario); está relacionado con arritmias, especialmente bradiarritmias asintomáticas y autolimitadas, que constituyen la toxicidad más comúnmente observada en 29 % de pacientes.(19) Docetaxel también está asociado a disminución de la FEVI en 3% de pacientes (20).

El uso de la terapia anti-androgénica (ADT) disminuye la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata, sin embargo, ciertas formas de esta terapia, por ejemplo, los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-Leuprolide), inducen alteraciones cardio metabólicas que pueden conducir a eventos cardíacos prematuros. Estos efectos cardio metabólicos pueden aparecer rápidamente y son causados por la deficiencia de testosterona desencadenando la acumulación de tejido adiposo subcutáneo, obesidad y sarcopenia. Este riesgo se puede reducir a través de la modificación del estilo de vida, adecuada nutrición y disminución del peso.

Existe evidencia del papel beneficioso de una dieta equilibrada en la prevención

240

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA de enfermedades cardio metabólicas, por tanto, debe incluir una evaluación nutricional en estos pacientes y la consideración de una dieta Mediterránea. Así también, las estrategias de tratamiento futuras deben considerar adoptar un enfoque basado en la modificación dietética de acuerdo con el fenotipo y riesgo del paciente(21).

El desarrollo de los inhibidores de la tirosin quinasa (Ibrutinib), ha sido un avance significativo en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y linfoma de células B subtipo macroglobulinemia de Waldestrom; está asociado con fibrilación auricular (FA) en un 6-10%. Es necesario valorar el riesgo-beneficio, puesto que su administración y el uso de anticoagulantes incrementan el riesgo de hemorragia grado IV (4-10%) versus complicaciones tromboembólicas propios de la FA(22).

El uso de trioxido de arsénico (usado en pacientes con leucemia promielocítica aguda), puede causar prolongación del intervalo QT, en 26% a 93% de los pacientes. Otras terapias anticancerígenas como los inhibidores de la tirosin quinasa (por ejemplo Vandetanib, administrado en pacientes con cáncer de tiroides), tienen la segunda incidencia más alta de prolongación del QT (16.4%)(23).

Los pacientes con historia de radioterapia mediastinal tienen mayor riesgo de complicaciones tardías (>10 años) como eventos coronarios (1,9 a 7,7%), enfermedad valvular (6 al 40%) y compromiso pericárdico (<5%)(24).

Basado en todo lo anterior, con la mejoría de la sobrevida de los pacientes con cáncer y la presencia de factores de riesgo cardiovasculares en esta población, surge la importancia de las unidades de cardio-oncología siendo uno de sus objetivos más importantes, el diagnóstico temprano de las complicaciones descritas anteriormente (25). Estas unidades se crean para realizar un manejo integral-multidisciplinario que se enfoque en el manejo de los efectos adversos durante la etapa inicial o posterior a éste y en el manejo de factores de riesgo del paciente sobreviviente del cáncer (8).

En conclusión, la sobrevida de pacientes con cáncer ha incrementado debido al avance en los tratamientos oncológicos, dicho tratamiento puede desencadenar complicaciones cardiovasculares creando así la necesidad de una Unidad especializada de cardio-oncología que permita el seguimiento de pacientes a través de diferentes algoritmos, desde la etapa inicial de su tratamiento, durante, posterior al tratamiento y en la sobrevida (7).

3. Programa Multidisciplinario de la Unidad de Cardio- Oncología.

Durante la primera década del siglo XXI, el número de unidades de cardio-oncología era limitado, ya en la segunda década hubo un crecimiento exponencial de ellos. Por ejemplo: en Estados Unidos, las unidades incrementaron en los últimos 8 años, y para el año 2016 eran 38 centros (25); otro ejemplo que podemos citar es España que en el año 2017 contaba con 24 centros, los cuales se duplicaron en el año 2019 (26, 27).

La concientización de la comunidad médica ha sido paralela al desarrollo de las unidades de cardio-oncología ya que los cardiólogos, hemato-oncólogos, radioterapeutas y los pacientes son más conscientes de las complicaciones cardiovasculares. Desafortunadamente existe una amplia variación en la aproximación clínica y toma de decisiones entre médicos cardiólogos y hemato-oncólogos, por ejemplo: en un caso de cardiotoxicidad in-

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

241

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA ducida por quimioterapia (CTIQ) causada por Trastuzumab, los médicos oncólogos eran más propensos a “interrumpir el Trastuzumab y reanudarlo si la fracción de eyección se normaliza”, mientras que los médicos cardiólogos estaban más dispuestos a “interrumpir el tratamiento de forma permanente”, privando así a estos pacientes de esta terapia (28).

En un estudio retrospectivo de 183 pacientes que fueron tratados con quimioterapia, solo el 49,7% continuó con el seguimiento a 5 años en su centro de tratamiento (29). Esto puede contribuir a que la disfunción cardíaca cuando existe, se diagnostique en etapas tardías.

Por esto, se crea la necesidad de las unidades de cardio-oncología para tener un enfoque integral multidisciplinario, que vincule la experiencia entre las especialidades de cardiología y hemato-oncología para trabajar más unidos en beneficio del paciente (26).

4. Beneficios de la atención multidisciplinaria de Cardio-Oncología.

El objetivo principal es evaluar a los pacientes con cáncer a través de la estratificación del riesgo cardiovascular inicial, el monitoreo de complicaciones durante y posterior al tratamiento, así como el tratamiento de ECV preexistente y recién diagnosticadas (30).

Es importante detectar factores de riesgo e instaurar medidas de prevención para preservar la salud cardiovascular. Las estrategias de cardio-protección temprana y manejo de la cardiotoxicidad serán importantes para mejorar la sobrevida de estos pacientes (31).

Un estudio observacional retrospectivo se realizó en el Hospital de Ottawa durante los años 2008-2013, para evaluar los resultados clínicos y cardíacos en pacientes con cáncer en etapa temprana y avanzada que fueron remitidos a la unidad de cardio-oncología. En éste, se incluyeron 428 pacientes, la edad promedio al momento del diagnóstico fue 60 años. La mitad de los pacientes recibieron solamente quimioterapia de primera línea (169, 41,7%), de los cuales 84 (49,7%) fueron expuestos a antraciclinas. Las razones comunes para la referencia fueron disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) (34,6%), evaluación previa a la quimioterapia (11,9%) y arritmias (8,4%). Como resultado, un total de 175 (40,9%) pacientes remitidos, requirieron medicación cardíaca; la tasa de sobrevida a los 5 años fue de 77,3%.

De manera que se hace necesaria una revisión periódica de los algoritmos de referencia y planes de manejo para optimizar la salud cardíaca de esta población (32). .

El consenso de expertos de la Sociedad Estadounidense de Ecocardiografía y la Asociación Europea de Imágenes Cardiovasculares en 2014, y recientemente la Sociedad Cardiovascular Canadiense en 2016 publicaron directrices en este sentido donde recomiendan pasos a seguir para la evaluación y tratamiento de las complicaciones cardiovasculares en pacientes con cáncer. Se hace énfasis nuevamente en la importancia de un equipo multidisciplinario que evalué a los pacientes oncológicos durante todo el espectro desde su evaluación inicial, tratamiento hasta la sobrevida (33, 34).

5. Sistema Electrónico de Historias Clínicas.

La creación de un sistema electrónico de historias clínicas es importante para mejorar la comunicación entre los miembros del equipo médico. Así también es fundamental contar con un sistema informático seguro que permita la protección de la información clínica,

242

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA y su absoluta disponibilidad para asistir al profesional médico en las evaluaciones de diagnóstico y toma de decisiones.(35) El uso de un sistema electrónico de historias clínicas permite contar con toda la información clínica de los pacientes. Con el uso de éste, se espera acelerar los procesos de evaluación médica, seguimiento y vigilancia de complicaciones cardiovasculares en la fase inicial, durante y posterior al tratamiento, con el objetivo de disminuir la incidencia de complicaciones y duplicar estudios innecesarios (11, 36).

Por tanto, sugerimos instaurar un sistema electrónico de historias clínicas y que éste sea el método que permita agilizar la gestión y administración hospitalaria con el objetivo de unificar la información clínica, esencial a la hora de brindar un adecuado manejo hospitalario (37, 38).

6. Miembros del equipo, roles y responsabilidades El equipo multidisciplinario de cardio-oncología requiere de la participación de todos sus miembros incluyendo tanto médicos de cabecera como asistentes de estos. Incluidos en este grupo 4 deben estar los cardiólogos, hemato-oncólogos, radioterapeutas, cirujanos, enfermeras, auxiliares médicos, residentes, estudiantes, recepcionistas y secretarias. Dependien do del contexto clínico del paciente también deben participar nutricionistas, farmacólogos, fisioterapeutas, psicólogos, psiquiatras, geriatras y médicos generales (11, 39, 40) (Figura 3).

Cardiología Oncología Radioterapia Hematología

Coordinación, colaboración,

comunicación, consistencia, mejores

Secretaria, resultados para el paciente recepcionista,

servicios Nutricionista,

hospitalarios fisioterapeuta

, psicólogo,

EQUIPO DE psiquiatra, Médicos, CARDIO-ONCOLOGIA

geriatra, enfermeras,

comunidad, auxiliares, trabajo social

residentes,

estudiantes Educación, control de calidad,

costo efectividad, continuidad,

investigación, seguimiento

Paciente

Figura 3. Miembros de la unidad de cardio-oncología.

243 CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA El personal involucrado, debe tener una plataforma en común como la historia clínica electrónica por la cual se puedan comunicar con facilidad. El trabajo en equipo es clave, mientras el hemato-oncólogo decide cual es la mejor terapia basada en la evidencia, el cardiólogo (idealmente uno con experticia en los temas de falla cardiaca y/o imágenes cardiovasculares) debe tomar decisiones basándose en la historia clínica (presencia o no de factores de riesgo cardiovasculares), examen físico e imágenes de alta resolución para la valoración cardiovascular del paciente(39-41). El personal de apoyo clínico debe programar las citas para quimioterapia, estudios radiológicos, manejo psicosocial, nutrición, cardio-oncología, cirugía, etc. Pero también debe cerciorase de la educación del paciente y del cumplimiento de sus citas (la educación del paciente es fundamental y trabajo de todo el personal de salud). El personal de apoyo clínico también debe intentar liberar espacios en la agenda de los cardio-oncólogos con el fin de que los casos más complejos sean atendidos prioritariamente por estos. Programar a los pacientes que se encuentren estables y sin complicaciones a consultas de seguimiento con otros miembros del equipo es una buena estrategia para maximizar los recursos de los cardio-oncólogos(40).

Idealmente, cada miembro del equipo debe de reunirse con el paciente en su primera visita para identificar sus necesidades de cuidado y opciones de manejo. Luego, los miembros deben trabajar en equipo para desarrollar un plan de manejo optimo y plantear las metas que se deben cumplir dentro de las siguientes citas. Si durante el seguimiento el paciente desarrolla alguna eventualidad, esta puede ser dirigida al miembro del equipo con mayor conocimiento del tema, el cual se encargará de manejarla. El paciente es el gran beneficiado del trabajo en equipo debido a que tiene a su disposición la experiencia de cada uno de los miembros. Además, el manejo multidisciplinario aumenta el éxito y la eficiencia del servicio de cardio-oncología(11).

7. Identificar la población con alto riesgo de cardiotoxicidad Antes del inicio de la terapia anticancerígena, se sugiere estratificar a los pacientes de acuerdo con su riesgo de cardiotoxicidad. Haciendo esto, los cardiólogos pueden definir el método, tipo de seguimiento y tratamiento más apropiado desde el punto de vista cardiovascular sin intervenir con la quimioterapia propuesta por los oncólogos(42).

Muchos modelos han sido desarrollados para evaluar el riesgo de cardiotoxicidad en pacientes recibiendo terapia anticancerígena (42-44). Estos suelen incluir: factores de riesgo del paciente como edad (<15 o >65 años), genero, historia de cardiomiopatía o falla cardiaca, enfermedad coronaria, hipertensión arterial y diabetes; manejo medico actual o previo con antraciclinas y/o radioterapia. Además de la historia clínica y el examen físico, se recomienda el uso pruebas diagnósticas como electrocardiograma, ecocardiograma con strain y biomarcadores ( troponina y péptido natriurético) durante la primera visita y seguimientos (42). Idealmente todo paciente que va a recibir tratamiento cardiotóxico debe ser evaluado por un cardiólogo con conocimiento de estos modelos de estratificación (42, 45, 46).

En la gran mayoría de pacientes con bajo riesgo (Tabla 1), no es necesario monitorizarlos, lo que permite redistribuir los recursos a pacientes con riesgo intermedio, alto y muy alto donde se recomienda implementar estrategias de seguimiento más agresivas (43). En general los pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de ries-

244

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA

5 go cardiovasculares, edad avanzada y manejados con terapia anticancerígena toxica se encuentran en un alto riesgo de desarrollar cardiotoxicidad (43).

cardio-

Tabla 1. Evaluación del riesgo y seguimiento de los pacientes en manejo con quimioterapia(47) 1) Estratificación del riesgo de cardiotoxicidad Riesgo del medicamento

Factores de riesgo del paciente

-Alto (4 puntos): Antraciclinas, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clofarabine, Herceptin -Intermedio (2 puntos): Docetaxel, Pertuzumab, Sunitinib, Sorafinib -Bajo (1 punto): Bevacizumab, Dasatinib, Imatinib, Lapatinib -Muy bajo (0 puntos): Etoposide, Rituximab, Talidomida

-Cardiomiopatía o falla cardiaca -Enfermedad coronaria o equivalentes como enfermedad arterial periférica -Hipertensión arterial -Diabetes mellitus -Manejo con Antraciclinas -Manejo con radioterapia (en tórax) -Edad (<15 o >65 años) -Género femenino

Score de riesgo de cardiotoxicidad (SRC) (Puntos de riesgo por medicamento + número de factores de riesgo del paciente: SRC > 6: muy alto, 5-6: alto, 3-4: intermedio, 1-2: bajo, 0: muy bajo)

2) Recomendaciones para seguimiento de la cardiotoxicidad de acuerdo con el SRC -Muy alto: Ecocardiograma transtorácico (ETT) con strain antes de cada ciclo, al final de terapia, 3-6 meses y 1 año después de terminada la terapia.

-Alto: ETT con strain cada 3 ciclos, al final de la terapia, 3-6 meses y 1 año después de terminada la terapia.

-Intermedio: ETT con strain a la mitad de la terapia, 3 y 6 meses después de terminada la terapia.

-Bajo: ETT con strain opcional al terminar la quimioterapia.

-Muy bajo: Ningún seguimiento.

Proponemos el modelo utilizado por la Clínica Mayo (Tabla 1), el cual se basa en considerar los factores de riesgo del paciente y la quimioterapia recibida. Con esta información se ge nera un puntaje de riesgo el cual sirve de guía para determinar las estrategias de prevención y seguimiento del paciente. Al usar este o cualquier otro modelo, se debe tener en cuenta que no todos los agentes quimioterapéuticos (Tabla 3) y factores de riesgo del paciente tie nen el mismo peso sobre el desarrollo de cardiotoxicidad y que el riesgo cada paciente es un desafío personalizado que corresponde resolver al equipo de cardio-oncología.

8. Detección y prevención de la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia

El principal método para la detección temprana de CTIQ se basa en la evaluación de la función ventricular izquierda por medio de ecocardiografía, medicina nuclear (ven triculografía isotópica (MUGA)) o resonancia magnética. CTIQ se define como una disminución de la fracción de eyección VI > 10% por debajo del valor absoluto de 50% para la sociedad europea de cardiología(48) y 53% para la sociedad canadiense de cardiología y el consenso de expertos entre la sociedad americana de ecocardio grafía junto a la sociedad europea de imágenes cardiovasculares (42, 43).

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA 245

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA

En pacientes manejados con antraciclinas, el strain global longitudinal (SGL) es otra herramienta especialmente útil debido a que una disminución de los valores absolutos de este puede predecir disfunción VI antes de que ocurran cambios en la fracción de eyección. Debido a que existen muchos equipos y softwares para analizar el strain, ha sido muy difícil establecer valores exactos para determinar si un paciente presenta una disminución significativa del SGL. Un estudio comparo la variabilidad de la medición del SGL con siete diferentes equipos de diferentes fabricantes y encontró un error absoluto <1.7% entre los observadores(49). Por lo anterior, recomendamos considerar una disminución > 3% del valor absoluto en el SGL suficiente para iniciar medidas de cardio protección en estos pacientes.

Los biomarcadores cardiacos como la troponina o el péptido natriurético tipo B son otros elementos que pueden ser considerados para la detección y monitorización de cardiotoxicidad (43, 50). La troponina es un marcador altamente sensible y especifico de daño miocárdico. Cualquier paciente que presente una elevación de troponinas durante la terapia quimioterapéutica cardiotoxica se encuentra en un alto riesgo de desarrollar CTIQ y debe ser remitido a consulta con cardio-oncología(42).

Adicionalmente, pacientes con terapias anticancerígenas pro arrítmicas se deben realizar electrocardiogramas y Holters periódicamente mientras que en pacientes tratados con inhibidores del VEGF se debe monitorizar y manejar la presión arterial (43).

El principal objetivo de la cardio-oncología es la prevención del desarrollo de CTIQ y posterior de falla cardiaca, la profilaxis medicamentosa es otro abordaje que ha demostrado disminuir la incidencia de los efectos adversos de la terapia anticancerígena. Dentro de los medicamentos profilácticos más estudiados están los quelantes de hierro (Dexrazoxane, principalmente en la población infantil), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (Enalapril, Lisinopril y Ramipril), beta bloqueadores (Carvedilol y Bucindolol) y estatinas (Atorvastatina)(51-54). Sin embargo, además de los potenciales efectos adversos que conlleva el uso de medicamentos, implementar este método profiláctico a todos los pacientes requiere que el número necesario a tratar sea del 100%. Por esto, para el abordaje inicial recomendamos utilizar métodos de detección temprana con herramientas como el ecocardiograma con strain las cuales permiten establecer qué población puede beneficiarse de la profilaxis.

9. Seguimiento durante la terapia anticancerígena Para decidir qué modalidad de imagen utilizar para vigilar la función VI (ecocardiografía, MUGA o resonancia magnética cardiaca), se debe tener en cuenta la experticia del médico y del centro, la disponibilidad del método, y la clínica del paciente. La ecocardiografía es el método preferido debido a que es un procedimiento no invasivo que puede ser realizado en la mayoría de los pacientes y proporciona valiosa información miocárdica, valvular y pericárdica de las posibles complicaciones relacionadas al manejo con quimioterapia y/o radioterapia(55). Existen varias guías basadas en ensayos clínicos y recomendaciones de expertos las cuales describen cómo debe ser el protocolo de seguimiento en pacientes durante y después de la terapia anticancerígena(42, 45, 56).

En caso de encontrar alguna anormalidad durante este seguimiento, el paciente deberá ser remitido al equipo de cardio-oncología el cual se encargará del manejo más apropiado.

246

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA 6

Terapia con

antraciclinas

Anormal

Evaluación inicial Normal - FEVI <53% con Eco, SGL y

- SGL < LIN troponinas - Troponinas +

Manejo

Dosis: Consulta con Dosis: >240mg/m2 cardio-oncología <240mg/m2

Eco al final de la Eco por cada terapia* 50mg adicionales*

*El paciente deberá ser remitido a consulta con cardio-oncología

si presenta cualquiera de los

Eco 6 meses Eco al final de la siguientes:

después* terapia* - FEVI <53% - SGL < LIN

- Troponinas positivas

Eco 6 meses

después*

Figura 4. Seguimiento en pacientes manejados con antraciclinas. Abreviaciones: Eco, ecocar diograma; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda; SGL, strain global longitudinal; LIN,

límite inferior normal [42].

En pacientes en manejo con antraciclinas (usadas para el manejo de leucemia, linfoma,

cáncer de mama, entre otros) el consenso internacional de expertos recomienda realizar un

ecocardiograma de base seguido de otro al terminar la terapia y luego de 6 meses. Si la dosis

es superior a 240 mg/m2 se recomienda realizar un ecocardiograma por cada 50mg/m2 (Figura 4). Para pacientes que reciben antraciclinas también está la recoadicionales(42) la sociedad europea de oncología médica la cual sugiere un ecocardiogramendación de 7

ma de base, otro al terminar la terapia y uno cada 3 meses durante el primer año seguido

de 1 cada año(45).

Los pacientes que recibieron tratamiento con Antraciclinas en el pasa do y requieren nuevamente de manejo medico con este medicamento se les debe realizar

un ecocardiograma por cada 50mg/m2 adicionales a la dosis acumulativa de 240mg/m2.

Terapia con

Trastuzumab

Evaluación inicial con Eco, SGL y Normal

troponinas

Anormal

Ecocardiograma - FEVI <53% Consulta con cada 3 meses

- SGL < LIN cardio-oncología durante la terapia

- Troponinas +

Figura 5. Seguimiento en pacientes manejados con inhibidores de HER-2. Abreviaciones: Eco, ecocardiograma; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda SLG, strain longitudinal

global; LIN, límite inferior normal [42].

247 CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

9

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA En pacientes manejados con terapia HER-2 (Trastuzumab, Pertuzumab usados principalmente en cáncer de mama, esófago, estomago) se recomienda un ecocardiograma inicial seguido de uno cada 3 meses durante el tratamiento (42, 43, 57) (Figura 5).

Terapia con Trastuzumab después de un régimen asociado con cardiotoxicidad tipo I Evaluación inicial con Eco, SGL y troponinas

Normal

Ecocardiograma cada 3 meses durante la terapia Ecocardiograma 6 meses después de terminar la terapia

Anormal

- FEVI <53% - SGL < LIN - Troponinas +

Consulta con cardio-oncología

Figura 6. Seguimiento en pacientes manejados con inhibidores de HER-2 luego de un régimen asociado a cardiotoxicidad tipo I. Abreviaciones: Eco, ecocardiograma; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda SLG, strain longitudinal global; LIN, límite inferior normal [42].

Si los pacientes manejados con terapia HER-2 fueron expuestos previamente a quimioterapia asociada a cardiotoxicidad tipo I (Antraciclinas), se les debe realizar un ecocardiograma de base, uno cada 3 meses durante el tratamiento y otro 6 meses después de terminar la terapia (Figura 6).

Terapia con inhibidores del VEGF y de la Tirosina Quinasa Normal

Ecocardiograma en 1 mes

Ecocardiograma cada 3 meses durante la terapia

Evaluación inicial con Eco, SGL y troponinas

Anormal

- FEVI <53% - SGL < LIN - Troponinas +

Consulta con cardio-oncología

Figura 7. Seguimiento en pacientes manejados con inhibidores del VEGF y tirosina quinasa.

Abreviaciones: Eco, ecocardiograma; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda SLG, strain longitudinal global; LIN, límite inferior normal [42].

248

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA Los pacientes en tratamiento con inhibidores del VEGF (Sunitinib y Sorafenib usados principalmente en tumores gastrointestinales) o inhibidores de la tirosina quinasa, el consenso de expertos recomienda un ecocardiograma inicial, otro en 1 mes y luego uno cada 3 meses durante la terapia (42) (Figura 7). Pacientes en manejo anticancerígeno con anticuerpos monoclonales asociados a cardiotoxicidad como Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, entre otros (58): se deben seguir de la misma manera que los pacientes manejados con inhibidores del VEGF (Figura 7).

En los pacientes que reciben radioterapia, existe un aumento en la incidencia de enfermedad coronaria debido a que esta acelera la ateroesclerosis(56). La cardiotoxicidad inducida por radioterapia (CTIR) usualmente tiene un desenlace tardío, entre 5 a 10 años luego de haber recibido el tratamiento. Por lo anterior, se recomienda valorar el riesgo de estos pacientes con el fin de elegir el método más adecuado para su seguimiento (Pruebas de estrés no invasivas como el ecocardiograma de estrés o ecocardiograma transtorácico). El consenso entre la Sociedad Europea de Imágenes Cardiovasculares junto con la sociedad Americana de Ecocardiografía proponen estratificar al paciente basado en si este presenta al menos 1 factor de riesgo de CTIR como: alta dosis de radiación, 10 edad, factores de riesgo cardiovasculares, quimioterapia concomitante, entre otras. corta La presencia de 1 factor de riesgo se considera como alto riesgo de desarrollar CTIR (tabla 2) (56).

Tabla 2. Factores de riesgo para cardiotoxicidad inducida por radioterapia (CTIR) Radiación a tórax anterior, tórax izquierdo o mediastino Alta dosis de radiación (> 30Gy) Pacientes jóvenes (< 50 años) Altas dosis fraccionadas de radiación (> 2 Gy/día) Localización del tumor cercana o en el corazón.

Quimioterapia concomitante (Antraciclinas especialmente) Factores de riesgo cardiovasculares (diabetes, sobrepeso, hipertensión, hipercolesterolemia, enfermedad coronaria, sedentarismo, fumador, alcoholismo) Enfermedad cardiovascular (cardiomiopatía, falla cardiaca, arritmias).

Paciente con alto riesgo de CTIR = Radiación a tórax anterior, tórax izquierdo o mediastino con la presencia de ≥ 1 factores de riesgo. (56)

El mismo consenso también describe como debemos hacer el seguimiento de estos pacientes teniendo en cuenta su riesgo de CTIR (56). Inicialmente, todo paciente con alto

riesgo de CTIR se le debe realizar un ecocardiograma transtorácico 5 años después de

terminada la radioterapia y otro cada 5 años después de eso. En pacientes con alto riesgo

también se debe considerar realizar una prueba de estrés no invasiva 5-10 años después haber recibido radioterapia y cada 5 años después del primer seguimiento. Para los pade

cientes con bajo riesgo, el seguimiento debe ser realizado con un ecocardiograma transtorácico 10 años después de haber recibido la radioterapia seguido de un nuevo ecocar diograma transtorácico cada 5 años. Adicionalmente, a todos los pacientes que recibieron

tratamiento con radioterapia, se les debe realizar una consulta clínica anual con historia

249 CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA clínica y examen físico. En caso de encontrar hallazgos sugestivos de nueva enfermedad cardiovascular como angina, nuevo soplo o signos y síntomas de falla cardiaca se deberá realizar un nuevo ecocardiograma transtorácico o prueba de estrés no invasiva (Figura 8).

Pacientes que reciben radioterapia en zonas diferentes al mediastino o el tórax anterior, no se encuentran en riesgo de desarrollar CTIR. Un claro ejemplo de esto es en pacientes que reciben radioterapia para cáncer de próstata. Para este tipo de cáncer también se ha estudiado el riesgo de cardiotoxicidad por el uso de terapia anti-androgénica, sin embargo, hasta el momento no hay evidencia de asociación con cardiotoxicidad. Un metaanálisis que incluyo 10,760 pacientes de nueve estudios clínicos aleatorizados no logro demostrar asociación entre infarto agudo de miocardio y terapia anti-androgénica (59).

10. Seguimiento en pacientes sobrevivientes al cáncer Luego de terminar la terapia anticancerígena, el seguimiento cardiovascular de los pacientes depende de factores como: pronóstico de vida, tipo de cáncer, medicamento quimioterapéutico, exposición a radioterapia, factores de riesgo cardiovasculares, comorbilidades y efectos adversos durante la terapia. Las metas del seguimiento serán definidas entre el cardiólogo y los especialistas encargados de manejar el cáncer del paciente.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular o riesgo de cardiotoxicidad tardía por quimioterapia deberán ser seguidos por el equipo de cardio-oncología. En pacientes manejados con agentes quimioterapéuticos (Tabla 3) no asociados a cardiotoxicidad tardía y con factores de riesgo cardiovasculares, se recomienda que un cardiólogo general o11 un médico internista se encargue de su seguimiento. Si el paciente no tiene riesgo de cardiotoxicidad tardía ni tampoco factores de riesgo cardiovasculares, no será necesario ha cerle seguimiento. Dos ejemplos de medicamentos usados donde no es necesario seguir al paciente luego de terminada la quimioterapia son: la Ciclofosfamida y el Trastuzumab,

ambos asociados con cardiotoxicidad aguda, pero sin riesgo de cardiotoxicidad

tardía (42, 47).

Manejo con Evaluación pre-radiación con

ecocardiografía Radioterapia

- Historia clínica y examen físico anual Signos y síntomas sugestivos de

-Buscar factores de riesgo modificables y enfermedad cardiovascular

corregirlos

ETT +/- prueba de estrés Bajo riesgo Alto riesgo no invasiva de inmediato

- ETT (5 años después de radioterapia)

ETT 10 años - Considerar prueba de stress no invasiva

después en búsqueda de enfermedad coronaria

(5-10 años después de radioterapia)

ETT cada 5 Repetir ETT +/- prueba de

años estrés no invasiva cada 5 años

Figura 8. Seguimiento en pacientes manejados con radioterapia. Abreviaciones:

ETT, ecocardiograma transtorácico [56].

250 CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA Es importante tener en cuenta que aquellos pacientes adultos mayores que lograron sobrevivir al cáncer, se les debe realizar una vigilancia más estricta, especialmente si estuvieron expuestos a dosis altas de antraciclinas (45). En niños, adolescentes y adultos jóvenes que sobrevivieron al cáncer, el seguimiento depende de la edad al momento del tratamiento, la dosis acumulativa de antraciclinas y si recibió tera12 pia adyuvante con radioterapia (60). En mujeres embarazadas o que planean es tarlo, se recomienda la evaluación por un cardiólogo si reciben dosis acumulativas de: > 300mg/m2 de antraciclinas, > 30Gy de radioterapia o cualquier dosis de ra diación acompañada de antraciclinas o altas dosis de ciclofosfamida (47).

Tabla 3. Agentes quimioterapéuticos Familia Nombre del Vía de Tipo de cáncer tratado medicamento administración

Antraciclinas Doxorubicina Intravenosa Enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, mama Agente alquilante Cisplatino Intravenosa Ovario, leucemia, linfoma

Agente antimetabolito 5-Fluorouracilo Intravenosa Mama, cabeza y cuello

HER-2 Trastuzumab Intravenosa Mama, esófago

Inhibidor del factor Sorafenib Oral Renal, hepático vascular de crecimiento Bevacizumab Intravenosa Colon metastásico endotelial (VEGF) Axitinib Oral Renal

Inhibidor de microtúbulos Docetaxel Intravenosa Próstata

Paclitaxel Intravenosa Mama, ovario Inhibidor de Tirosina Ibrutinib Oral LLC, linfoma de células B* quinasa Vandetanib Oral Tiroides

Compuestos inorgánicos Trióxido de Intravenosa Leucemia promielocítica

arsénico aguda Anticuerpos Monoclonales Nivolumab Intravenosa Melanoma, pulmón, renal, enfermedad de Hodgkin Ipilimumab Intravenosa Melanoma Pembrolizumab Intravenosa Enfermedad de Hodgkin, carcinoma urotelial y cuello Agonistas de la hormona Leuprolide Intravenosa Próstata

liberadora de gonadotropina (GnRH) Abreviaciones: LLC, leucemia linfocítica crónica; HER-2, receptor 2 del factor de crecimiento 13 epidérmico humano *Subtipo macroglobulinemia de Waldestrom

Abreviaciones:

CTIQ: cardiotoxicidad inducida por quimioterapia CTIR: cardiotoxicidad inducida por radioterapia Eco: ecocardiograma ECV: enfermedad cardiovascular FA: fibrilación auricular Gy: Gray, unidad de radioterapia, Joule/Kilogramo HER2: receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano IC: intervalo de confianza RR: riesgo relativo SGL: strain global longitudinal VEGF: factor vascular de crecimiento endotelial VI: ventricular izquierda 3D: 3 dimensiones

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

251

CAPÍTULO 18: UNIDADES DE CARDIO-ONCOLOGÍA

11. Seguimiento en pacientes con Coronavirus 2019 La enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19) es otro factor que debe ser considerado para decidir el seguimiento de los pacientes de cardio-oncología. La inmunosupresión y el alto número de comorbilidades de estos pacientes los hace más propensos a contraer la enfermedad y tener desenlaces fatales (61). Por esto, se debe balancear los riesgos de exposición del paciente sobre el beneficio de la consulta con el equipo de cardio-oncología. Si el paciente necesita una valoración con cardio-oncología, recomendamos hacerla por medio de telemedicina siempre que el motivo de consulta lo permita. Por otro lado, si la consulta presencial es necesaria, el personal y el paciente deberán utilizar los métodos y el equipo de protección adecuados para evitar la transmisión del virus (62). También, en pacientes estables y sin complicaciones el número de ecocardiogramas y citas de seguimiento pueden ser disminuidos para reducir la exposición del paciente y de los miembros del equipo.

12. Conclusión Debido al avance continuo de la medicina en el cuidado de los pacientes con cáncer, ha incrementado la supervivencia de esta enfermedad. Esto significa que cada día tenemos más pacientes con cáncer y enfermedad cardiovascular asociada. Los programas multidisciplinarios de cardio-oncología son un pilar fundamental del cuidado y la sobrevida de estos pacientes. Por medio de las guías de práctica clínica y la evidencia científica hemos aprendido cómo cuidar al paciente cardio-oncológico en equipo y como seguirlo adecuadamente para prevenir o diagnosticar de manera temprana las complicaciones cardiovasculares.

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA

REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA DRA. STEFANIE MUNDNICH INTRODUCCIÓN El cáncer y las enfermedades cardiovasculares son las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial (1). Avances en la detección precoz y tratamiento han mejorado notablemente las tasas de sobrevida a 5 años de diversos tipos de enfermedades oncológicas. Sin embargo, la enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes se posiciona como una importante causa de muerte con un aumento del riesgo entre 1,3-3,6 veces (2), principalmente entre los sobrevivientes de cáncer de mama, próstata, vejiga y endometrio. La mortalidad de causa cardiovascular es mayor durante el primer año posterior al diagnóstico oncológico, luego presenta un a fase crónica y estable, para luego volver a aumentar secundario a efectos directos e indirectos del cáncer. Entre los efectos directos se encuentran las toxicidades tardías de los diversos esquemas quimioterápicos y radioterapia. Entre los efectos indirectos se observa el desacondicionamiento físico, sobrepeso y aparición de factores clásicos de riesgo cardiovascular (3,4).

Son necesarias estrategias efectivas y viables para mitigar los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con cáncer. El uso de un modelo similar al usado en programas de rehabilitación cardiaca en pacientes de alto riesgo de cardiotoxicidad y alto riesgo cardiovascular que comprendan evaluación médica, prescripción de ejercicio, consejo nutricional, modificación de factores de riesgo cardiovascular y educación podría disminuir los eventos cardiovasculares, eventos adversos de los tratamientos oncológicos y mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

RELACIÓN ENTRE CÁNCER Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR La inflamación crónica se presenta como entidad común entre el desarrollo de patologías oncológicas y cardiovasculares. El rol de la inflamación como promotor de la carcinogénesis y progresión tumoral está bien establecido al igual que su rol en el inicio y progresión de la ateroesclerosis y trombosis (5).

Condiciones en común como la obesidad, hiperglicemia, hipertensión e hipertrigliceridemia inducen inflamación crónica y en parte explican por qué ambas entidades patológicas tienen varios factores de riesgo en común (6-8). Otros factores que inducen inflamación son: enfermedades autoinmunes, infecciones virales o bacterianas, exposición a alérgenos, consumo de alcohol y tabaco, exposición a radiación y tóxicos (9).

El estrés oxidativo y sus efectos directos sobre la peroxidación lipídica están involucrados en múltiples vías fisiopatológicas en común incluyendo el desarrollo de ateroesclerosis,

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA cáncer e inflamación. Los sistemas biológicos están constantemente expuestos a diversos oxidantes como resultado de reacciones metabólicas endógenas y exógenas (consumo de tabaco, por ejemplo). El estrés oxidativo es el resultado del desequilibrio entre las sustancias oxidantes y antioxidantes observado en inflamación crónica, obesidad, diabetes, entre otras.

La fisiopatología en común entre enfermedades cardiovasculares y oncológicas justifica el aumento del riesgo de padecer factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con cáncer y a su vez el aumento de riesgo de cáncer en los pacientes con enfermedades cardiovasculares. En un estudio con más de 36.000 pacientes (10), la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular era significativamente mayor en el grupo oncológico que en el grupo sin antecedentes de malignidad. La sobrevida a 8 años fue de 60% en el grupo oncológico que desarrolló enfermedad cardiovascular comparada con el grupo sin enfermedad cardiovascular (81%).

En cáncer de mama y cáncer de próstata, el riesgo de mortalidad cardiovascular puede exceder al riesgo de progresión o recurrencia del cáncer (Figura 1), el cual está condicionado a la presencia de factores de riesgo modificables como tabaquismo, obesidad, síndrome metabólico y sedentarismo (11,12). Reducir los factores de riesgo cardiovascular debiera considerarse una prioridad en el cuidado a largo. plazo de los pacientes posterior al diagnóstico oncológico.

30 20

%de mortalidad

Cáncer de mama Mortalidad por otras causas

0

Mortalidad Cardiovascular

10

40

50

Figura 1. Distribución de principales causas de mortalidad desde el diagnóstico en cáncer de mama. Adaptado de Circ 2016;133:1104-1114

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12

Años del diagnósticos

FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR MÁS FRECUENTES Y SU RIESGO ONCOLÓGICO

Obesidad: Hasta un 20% de las enfermedades oncológicas pueden estar relacio nadas al sobrepeso y obesidad, entre los que destacan el adenocarcinoma eso fágico, cáncer pancreático, hepatocarcinoma, cáncer colorectal, cáncer de mama de mujeres postmenopáusicas, cáncer endometrial y cáncer renal. A mayor índice de masa corporal (IMC), mayor riesgo de desarrollar cáncer, lo cual quedó de

256 CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA mostrado en un estudio que evaluó paciente sanos, no fumadores en que había un aumento de riesgo de padecer cáncer de hasta un 12% en individuos con IMC entre 27,5 y 29,9 y éste llegaba a 70% en pacientes con IMC entre 40 y 49,9 (13).

La obesidad, cáncer y enfermedades cardiovasculares tienen una relación compleja mediada por diversos factores: dieta, distribución de grasa corporal, actividad física, estrés oxidativo, inflamación crónica y hormonas entre las que destacan hormonas sexuales, adipoquinas e IGF. Las citoquinas proinflamatorias y hormonas producidas en el tejido adiposo están basalmente elevadas en personas obesas (5,14), las cuales tienen propiedades anti-apoptóticas y pro-angiogénicas que permiten preservar el tejido adiposo y a su vez tienen efectos tumorigéncos. La IL-6, una de las citokinas más abundantes, aumenta la presión arterial, estimula la producción de proteina C reactiva e inhibe la apoptosis de células cancerígenas (15).

Diabetes: La diabetes afecta varios sistemas en el cuerpo entre los que destaca el daño macro y microvascular con el consiguiente riesgo de cardiopatía coronaria. La resistencia a la insulina promueve el desarrollo de dislipidemia y anormalidades de las lipropoteinas mediante el aumento de stress oxidativo y triglicéridos plasmáticos. Aparece disfunción endotelial, marcador precoz de ateroesclerosis y posteriormente enfermedad coronaria (5).

La hiperinsulinemia, hiperglicemia, inflamación y aumento de los niveles de IGF promueven la proliferación celular, el aumento de los niveles plasmáticos de estrógeno en ambos sexos y un aumento de los niveles plasmáticos de testosterona en mujeres.

El resultado es un mayor riesgo de cáncer de mama y endometrio (16).

Dislipidemia: el efecto cardiovascular de la dislipidemia es bien conocido. La aterogénesis comienza con el exceso de lipoproteínas plasmáticas como LDL que se acumulan en el espacio subendotelial. Éstas son oxidadas y luego fagocitadas por macrófagos y monocitos formando las células espumosas. En cuanto a los efectos sobre enfermedades oncológicas, el metabolito 27-hidroxicolesterol es similar en estructura y acción al estradiol, involucrado en cáncer de mama (17).

Tabaquismo: el consumo de tabaco es responsable de aproximadamente un 30% de todas las muertes relacionadas con cáncer. El principal mecanismo es la injuria repetida secundaria a irritantes, carcinógenos y estímulos pro-inflamatorios sobre el epitelio escamoso que, al sobrepasar sus habilidades regenerativas, desarrolla células tumorales.

El estímulo pro-inflamatorio junto con los agentes oxidantes generados estimula vías de señalización comunes en el desarrollo de enfermedades oncológicas y cardiovasculares (5).

Esta fisiopatología en común justifica no sólo el elevado riesgo cardiovascular de los pacientes oncológicos, sino también el riesgo elevado de padecer cáncer en los pacientes con enfermedades cardiovasculares.

BENEFICIOS DE UN PROGRAMA DE REHABILITACIÓN MULTIDISCIPLINARIO Tradicionalmente, la evaluación de la toxicidad cardiovascular en sobrevivientes de cáncer se ha centrado predominantemente en el diagnóstico y tratamiento de la disfunción del ventrículo izquierdo, intentando prevenir el desarrollo de insuficien-

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA cia cardiaca (2). Los efectos adversos de los tratamientos oncológicos no sólo afectan el sistema cardiovascular, sino que todo el eje músculo esquelético, disminuyendo la capacidad cardiorrespiratoria en globo entre 5-26% (18). Por ejemplo, pacientes con cáncer de mama entre 40 y 50 años tienen una capacidad cardiorrespiratoria un 30% a 32% menor que sujetos de la misma edad sanos y sedentarios (19-20). El deterioro en la capacidad de ejercicio predispone a mayor morbilidad cardiovascular, mayor carga sintomática entre los que destacan fatiga crónica y deterioro de la calidad de vida y, por último, mayor mortalidad por cáncer y por todas las causas (21).

En población sana, cada 10 años de envejecimiento hay aproximadamente un 10% de deterioro de la capacidad cardiorrespiratoria. La administración de drogas anticancerosas, incluso por un corto período, puede provocar un deterioro de hasta 25% de esta capacidad. Algunos estudios han propuesto que el tratamiento oncológico puede acelerar el proceso de envejecimiento. El mecanismo molecular y celular no es totalmente conocido, pero si se ha podido evidenciar un aumento de biomarcadores intracelulares de envejecimiento como p16INK4a y ARF mRNA equivalentes a 15 años de envejecimientos posterior a la administración de esquemas quimioterápicos que contienen antraciclinas (22,26,27).

La evaluación de la función cardiopulmonar tiene relevancia pronóstica al ser un predictor de sobrevida en enfermedad metastásica (30). Cuando la función ventricular es normal, otros factores involucrados en el transporte de oxígeno toman relevancia como el músculo esquelético, la función pulmonar y vascular. La actividad física programada puede ser una estrategia para mejorar el pronóstico de los pacientes. Existe evidencia de la seguridad de practicar actividad física programada durante y posterior a terapia adyuvante.

La rehabilitación oncológica intenta abarcar la merma en gran parte de los aspectos de la salud de los pacientes oncológicos, pero lo hace centrándose predominantemente en el daño físico y/o funcional que se observa asociado a las diversas cirugías, quimioterapias o radioterapias que los pacientes tienen. Históricamente, este tipo de rehabilitación ha ido creciendo con la realización de guías específicas para cada área abarcada en particular: actividad física por tipo de cáncer y estadio, nutrición, psico-oncología y cuidados del sobreviviente (22). En cuanto a la actividad física en particular, en este tipo de paciente se ha demostrado que el realizar al menos 150 minutos semanales de ejercicio moderado se asocia a una menor morbimortalidad. Así lo indicó Vigorito et al.

(25) en un meta-análisis de 50.000 pacientes con cáncer de mama y colon. El realizar 150 minutos semanales de actividad física moderada se asoció a una disminución de mortalidad por todas las causas de un 24% en cáncer de mama y 28% en cáncer de colon.

Dado que es muy probable que el paciente oncológico desarrolle múltiples factores de riesgo cardiovascular a lo largo de su vida, se hace necesario la creación e implementación de intervenciones multidisciplinarias en conjunto de probada eficacia, como lo es un programa de rehabilitación cardiaca. Los principales componentes de este programa son: educación, reducción de riesgo cardiovascular, apoyo nutricional para lograr incorporar una dieta saludable y la realización de actividad física y ejercicio progresivo. La rehabilitación cardiaca reduce la morbimortalidad y las hospitalizaciones, así como también mejora la capacidad cardiorrespiratoria y la calidad de vida en los pacientes con patología cardiovascular (4,22).

El programa de rehabilitación cardiaca puede extenderse a los pacientes oncológicos, formando así un programa de rehabilitación cardio-oncológica (CORE por su sigla en inglés). La evidencia actual muestra que el ejercicio programado puede atenuar el deterioro de capacidad cardiorrespiratoria y fuerza muscular asociada a los tratamientos on-

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA cológicos e incluso puede mejorarlos. Además, la realización de actividad física supervisada antes y después del tratamiento, mejora la calidad de vida y capacidad funcional en pacientes con cáncer (23), lo cual es mucho más notorio en sujetos con fatiga importante (Figura 2). Dolan et al. (24) mostró que entre 152 sobrevivientes de cáncer de mama (177 ± 167 semanas desde la cirugía), el ejercicio aeróbico y de resistencia realizado una vez a la semana en un grupo de rehabilitación cardiaca mejoró de forma significativa la capacidad cardiorrespiratoria (P < 0,001), calidad de vida (P < 0,001) y fatiga (P < 0,001).

Figura 2: Beneficios de la rehabilitación cardiaca en el paciente oncológico.

Mejora

Calidad de vida Fatiga Estress emocional Debilidad muscular Capacidad cardiorrespiratoria

Eventos cardiovasculares Cardiotoxicidad Consumo tabaco Efectos adversos relacionados a la quimioterapia

Disminuye

Linfedema

Factores de riesgo cardiovascular

de los beneficios de un programa de rehabilitación con ejercicio aeróbico y Otro de resistencia es el aumento de masa magra y fuerza muscular. Además, se ob una disminución de la presión sanguínea, mejoría del perfil lipídico y control serva de glicemia. Estos efectos son de especial importancia en los pacientes con cáncer de próstata en terapia de deprivación androgénica que produce un aumento de la resistencia a la insulina, colesterol plasmático, enfermedad coronaria, disminución de la capacidad cardiopulmonar y disminución de la masa magra (31).

El ejercicio durante la quimioterapia es una estrategia para minimizar los efectos secundarios a largo plazo. En sobrevivientes de cáncer de mama y colon, mientras más alta la intensidad alcanzada, menor la fatiga a 4 años del diagnóstico, menor la obesidad y el riesgo de mortalidad a 7 años (35,36).

Casos especiales como los pacientes en estadío avanzado de enfermedad (etapa IIIC o IV) y/o pacientes con disfunción cardiaca en quimioterapia también se benefician de un programa de rehabilitación cardio-oncológica. En el estudio de Scott J. et al (32), 65 mujeres con cáncer de mama etapa IV (57% en quimioterapia y 34% con comorbilidad cardiovascular), el grupo tratado con un programa de ejercicio anaeróbico de 12 semanas que consistió en sesiones entre 15-45 minutos al 55-80% del VO2peak 3 veces por semana, presentó una mejoría de capacidad funcional. En casos de cardiotoxicidad manifestada por disminución de la fracción de eyección en pacientes con cáncer

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA de mama tratadas con esquemas basadas en antraciclinas, el ejercicio disminuyó la caída de VO2 y el grado de disfunción ventricular evaluado por strain longitudinal global (33,34).

El ejercicio programado también tiene un efecto anti-inflamatorio observado en la disminución de los niveles circulantes de la proteína nuclear HMGB1 que funciona como molécula de señalización extracelular durante la progresión de la inflamación, diferenciación celular, migración celular y desarrollo de metástatis tumoral (37). En cáncer de mama específicamente, el ejercicio durante la terapia adyuvante ha demostrado disminuir marcadores de inflamación, diminución de oxidación de proteínas y de los niveles de 8-hidroxiguanosina, biomarcador de daño oxidativo Importante además es hablar sobre la disfunción endotelial que se observa tanto en la enfermedad cardiovascular como en la enfermedad hemato-oncológica ya que juega un rol crucial en la angiogénesis y la regulación del flujo sanguíneo local. La disfunción endotelial en la masa tumoral es influenciada predominantemente por la perfusión intratumoral anormal, lo que lleva a hipoxia local, alteración de la permeabilidad, degradación de la matriz extracelular y la consiguiente migración de células neoplásicas determinando un mayor riesgo de metástasis (4,28). En el estudio DIANA-5 (29), los pacientes sometidos a un programa de ejercicio controlado de 12 meses de duración mejoraron tanto el consumo máximo de oxígeno (VO2) como la función endotelial vascular. En el subgrupo de mujeres con cáncer de mama, incluso hubo mejoría de la función autonómica medida por el tiempo de recuperación de la frecuencia cardíaca y el VO2.

La hipoxia es un factor protector del crecimiento neoplásico, disminuyendo la sensibilidad de las células tumorales a la quimioterapia y radioterapia. La mejoría de la función endotelial aumenta la síntesis de óxido nítrico y la mobilización de células progenitoras endoteliales. El resultado es un aumento de la vascularización tumoral y mayor sensibilidad a la quimioterapia (38). Además hay un aumento de la permeabilidad tumoral, regulación al alza de moléculas de adhesión, interleuquina 6 e infiltraciónde linfocitos T y células NK en el tumor (39).

Por último, la radioterapia tiene un efecto negativo sobre el sistema cardiovascular: acelera la enfermedad coronaria, provoca alteraciones de la conducción cardiaca, pericarditis constrictiva y daño valvular (4). Además, se describe disfunción del sistema autónomo con pérdida de la regulación autonómica normal con excesiva activación del sistema simpático sin una adecuada contrarregulación parasimpática. La principal manifestación es un aumento de la frecuencia cardiaca. También se puede observar un aumento de la conducción del nodo aurículo-ventricular, aumento de la contractilidad y del consumo de oxígeno miocárdico (40). El ejercicio es efectivo y promisorio en la disfunción autonómica, logrando disminuir la frecuencia cardiaca de reposo.

PROGRAMA DE REHABILITACIÓN CARDIO-ONCOLÓGICA La indicación de rehabilitación cardio-oncológica (CORE) no está limitada a una temporalidad específica durante el tratamiento del cáncer y se puede considerar antes, durante o al terminarlo. (Ver figura 3). El inicio del programa CORE antes del tratamiento oncológico es denominado pre-habilitación, lo cual permite preparar al paciente tanto física como mentalmente para el proceso que vendrá. Es importante en esta etapa, además de

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA la evaluación cardio-oncológica y el programa de ejercicios, incluir una evaluación nutricional y psicológica para así establecer un programa multidisciplinario destinado a disminuir el riesgo de cardiotoxicidad y desarrollo de factores de riesgo cardiovascular a futuro.

Figura 3: Tipos de prevención en el continuo de la enfermedad oncológica

Prevención Primordial

Prevención primaria

•Ejercicio iniciado antes o durante terapia adyuvante.

•Prevención de efectos adversos de terapia adyuvante.

•Inicio de ejercicio luego de cardiotoxicidad: disminución de fracción de eyección, isquemia miocárdica.

Prevención secundaria •Efecto benéfico sobre morbimortalidad por patología oncológica.

Prevención terciaria

•Ejercicio posterior a un evento cardiovascular.

•Prevención de patología cardiovascular.

Los pacientes que obtienen el mayor beneficio de un programa CORE son los que tienen

alto riesgo de cardiotoxicidad: pacientes con terapias de alto riesgo y factores de ries go cardiovascular (Tabla 1). Es importante mencionar que también debe incluirse todo

paciente que tenga riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares secundarias

a su tratamiento oncológico y/o que desarrollen síntomas cardiovasculares durante el tratamiento, lo cual será determinado por el oncólogo o cardio-oncólogo tratante (2,22).

Tabla 1: Pacientes con alto riesgo de desarrollar cardiotoxicidad

FACTORES DEL PACIENTE FACTORES DEL TRATAMIENTO

Altas dosis de antraciclinas Edad ≥ 60 años

• ≥ 250 mg/m2 Doxorrubicina o su

equivalente Altas dosis de radiación ≥ 2 factores de riesgo cardiovascular

• ≥ 30 Gy (corazón en el campo

irradiado)

Historia de enfermedad cardiaca Combinación de antraciclinas y

radioterapia • Infarto antiguo al miocardio • Función ventricular disminuida o normal-­baja • Enfermedad valvular moderada

Sobreviviente cáncer infantil Combinación de antraciclinas y

trastuzumab

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CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA Previo el inicio de la rutina de ejercicios, se debe evaluar la capacidad funcional de los pacientes y determinar si existe algún impedimento funcional que requiera de rehabilitación oncológica y/o terapia ocupacional. La capacidad funcional se puede evaluar con una prueba de caminata de 6 minutos (45) o con test de esfuerzo. El protocolo por usar dependerá de la edad, actividad física habitual y capacidad funcional probable del paciente. a. Componentes del programa CORE (Tabla 2) Evaluación inicial del paciente: se debe conocer la historia médica, quirúrgica y oncológica tomando en cuenta sus medicamentos actuales, incluyendo su terapia oncológica. Evaluar el riesgo cardiovascular y de cardiotoxicidad a corto, mediano y largo plazo. Realizar el examen físico y determinar la presencia de linfedema, ostomías y alguna otra alteración que lo predisponga a infecciones. Por último, evaluar sus exámenes de laboratorio y programar un plan de trabajo a futuro.

Tabla 2: Componentes del programa de rehabilitación cardiaca y cardio-oncológica.

Rehabilitación Cardiaca Evaluación cardiológica Entrenamiento de ejercicio Evaluación y consejería nutricional Evaluación y consejería psicológica Control de factores de riesgo cardiovascular

Rehabilitación Cardio-­Oncológica Evaluación cardio-­oncológica Igual Igual Igual Se sugiere desde el diagnóstico del cáncer Obligatorio posterior a la terapia oncológica Manejo de efectos secundarios del tratamiento: fatiga, debilidad, desacondicionamiento físico

Evaluación nutricional y control de peso: conocer la dieta y el estado nutricional del paciente. Evaluar alimentación, cambios en el peso, composición corporal y laboratorio. El objetivo es realizar modificaciones en la dieta que permitan disminuir la inflamación, ganar masa magra, disminuir los síntomas de los tratamientos oncológicos y controlar la glicemia y lípidos plasmáticos

Control de factores de riesgo cardiovasculares: es importante evaluar la presión arterial, perfil lipídico, glicemia y tabaquismo.

• La presión arterial debe ser medida en posición sentada y descartar hipotensión ortostática. Preguntar sobre la adherencia a la terapia farmacológica y los tratamientos oncológicos recibidos tales como los inhibidores de factor de crecimiento endotelial vascular que pueden provocar hipertensión arterial. Se sugiere un manejo agresivo en el control de la presión arterial, especialmente en los pacientes con deterioro de la función ventricular (46). Se debe medir la presión arterial en cada control del paciente.

• En cuanto al control de perfil lipídico, Pursnani A, et al. (47) demostró que los pacientes oncológicos tienen un alto riesgo cardiovascular (≥ 7,5% a 10 años), esto sin

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA tomar en cuenta que el riesgo de padecer cardiopatía coronaria aumenta con ciertas terapias oncológicas como radiación mediastínica, uso de platinos entre otras quimioterapias. Se desea lograr un LDL < 100 como prevención primaria y < 70 en pacientes con antecedentes de cardiopatía coronaria. Es importante evaluar las interacciones entre medicamentos antes de iniciar terapia con estatinas.

• Buscar activamente alteraciones en el metabolismo de los azúcares. Si el paciente tiene diabetes mellitus, determinar complicaciones como neuropatía periférica, hipotensión ortostática, enfermedad arterial oclusiva que puedan interferir con la prescripción de actividad física. Se debe identificar el nivel de glicemia capilar antes y después de cada sesión de ejercicio supervisada para evaluar la respuesta de cada paciente y la presencia de hipo o hiperglicemia.

• Siempre preguntar por consumo actual y pasado de tabaco. En caso de consumo activo, aconsejar para la suspensión de éste. Derivar a un programa de cese de tabaco.

Evaluación psicológica: se debe identificar alteraciones del ánimo, conflictos familiares, consumo de sustancias para poder derivar al profesional correspondiente. Los pacientes oncológicos además pueden presentar diversos trastornos adaptativos relacionados con su diagnóstico y tratamiento que requerirán de apoyo por profesionales de salud mental para lograr una mejor calidad de vida y aceptación de los diversos procesos. b. Tipos de ejercicio en CORE Tanto el entrenamiento de resistencia como el de fuerza estimulan al sistema cardiovascular (41). El entrenamiento de fuerza tiene además de beneficios cardiovasculares, propiedades antiinflamatorias, pero es difícil de planificar como programa de ejercicio inicial en pacientes oncológicos debido a la debilidad y fragilidad que presentan. El entrenamiento de resistencia es apropiado como programa inicial en pacientes oncológicos debido a su capacidad anabólica superior (42).

El programa de entrenamiento de resistencia se compone de una carga, volumen y frecuencia. Éste debiera ser realizado al 60-70% de la fuerza máxima en series de 8-12 repeticiones a una velocidad moderada con aumento de peso gradual para lograr aumentar la fuerza y masa muscular. En pacientes con cáncer de cabeza y cuello, mama y próstata, el entrenamiento de extremidades superiores es seguro, mejora la función muscular y la composición corporal sin efectos adversos (22).

El ejercicio aeróbico es aquel que proporciona energía en un largo período de tiempo, utilizando el metabolismo aeróbico. La duración es más importante que la intensidad o frecuencia semanal. Se recomienda lograr mantener un nivel 4-6 de la escala de Borg modificada durante la realización de actividad y un 50-70% de la frecuencia cardiaca teórica máxima (2). Es importante considerar que caminar a una intensidad moderada puede ser considerado para un paciente oncológico con caquexia una actividad de alta intensidad (43), por lo que cada prescripción de actividad física debe ser individual y sopesando la condición y tratamiento que el paciente recibe.

Los programas de ejercicio de intervalos de alta intensidad (HITT) es una alternativa al ejercicio aeróbico continuo con buenos resultados en cuanto a la mejoría de

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CAPÍTULO 19: REHABILITACIÓN CARDIACA EN CARDIO-ONCOLOGÍA factores cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria. En pacientes oncológicos, si bien el HITT logra mejorar la fuerza muscular (44), falta todavía mayor evidencia para evaluar si mejora también la capacidad cardiorrespiratoria. c. Puntos de seguridad a considerar antes de cada sesión de ejercicio Hay diversos puntos que deben ser evaluados antes de cada sesión de ejercicio para mantener la seguridad de los pacientes. Se debe tener una comunicación fluida con los pacientes o sus familiares para poder adaptar las sesiones de rehabilitación a los requerimientos de cada paciente y a los diferentes momentos que están pasando en cada ciclo de tratamiento.

Para tener una sesión de entrenamiento físico segura, los pacientes deben estar sin complicaciones agudas de su cáncer y/o terapia como infecciones, cirugías recientes sin cicatrizar, desarrollo de linfedema de novo y deterioro mental o físico. Deben estar libres de náuseas y vómitos por al menos 24 hrs, sin alteraciones visuales o dolor no controlado.

En cuanto a sus exámenes de laboratorio hay que verificar que su hemoglobina sea > 8g/dL, su recuento absoluto de neutrófilos > 500/mm3 y sus plaquetas > 50.000/mL. La presencia de metástasis cerebrales u óseas son una contraindicación relativa a la actividad física y se debe consultar con kinesiología oncológica para lograr una rehabilitación satisfactoria y segura.

CONCLUSIÓN Con el envejecimiento poblacional y los avances en el tratamiento de patologías oncológicas el número de sobrevivientes de cáncer ha ido creciendo rápidamente. Con esto también aumentan los efectos secundarios y desarrollo de complicaciones cardiovasculares a mediano y largo plazo.

La rehabilitación cardio-oncológica basada en el modelo de rehabilitación cardiaca es una intervención promisoria para sobrevivientes de cáncer. Realizar actividad física en un programa multidisciplinario no solo es seguro, sino beneficioso para los pacientes oncológicos, logrando una mejor calidad de vida.

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CAPÍTULO 20: ENFERMERÍA EN LA PRÁCTICA DE CARDIO-ONCOLOGÍA

ENFERMERÍA EN LA PRÁCTICA DE CARDIO-ONCOLOGÍA LIC. ADRIANA NAVARRO En los primeros años de mi vida profesional en un hospital oncológico, al entregar el turno reporté a un paciente adulto joven de 33 años de edad, con cáncer de colon, sin comorbilidades cardiovasculares, en su primer curso de quimioterapia con infusión de 24 horas de 5FU, aparentemente estable, sin alteración de signos vitales. Al siguiente día al ingresar al turno noche, no recibo el reporte del paciente, al indagar por él me indican que el paciente falleció por la mañana; el joven en la madrugada había referido dolor en el pecho intenso con falta de aire y pese a las medidas adoptadas el paciente presentó paro cardio-respiratorio, sin responder a las maniobras de reanimación que se le brindó. Fue mi primera experiencia dura frente a lo que es la cardiotoxicidad por derivados de 5-fluoruracilo y el efecto adverso indeseable que es la isquemia cardiaca.

La enfermería como profesión de ciencia, es también arte y humanismo desde sus inicios y debido a los adelantos notables en la ciencia médica que benefician al paciente y mejoran su expectativa de vida, se ve en la necesidad de mantenerse actualizada en los conocimientos y aprender e investigar de las experiencias en el campo.

En la década de 1940 Frances Reiter crea el término “Especialista en Enfermería Clínica” para referirse a la enfermera que ha ampliado sus conocimientos y habilidades de Enfermería en una rama particular de la profesión (1).

En Perú, a medida que la enfermera iba adquiriendo conocimientos y experiencias en la atención del paciente oncológico, se impulsó también la formación de post-grado en Enfermería Oncológica, hasta que en el año 1999 se hizo realidad la creación de la especialidad de Enfermería Oncológica por la Universidad Nacional Mayor de San Marcos según Resolución Rectoral 02479-CR-99.

El rol de la enfermera oncóloga ha ido desarrollándose cada día en los diferentes campos de la oncología, el conocimiento permite que enfermería pueda ser partícipe de cada equipo multidisciplinario que surge para un mejor manejo del paciente, como es el caso de la nueva subespecialidad de cardio-oncología.

Nuestro objetivo como enfermeras es participar activamente junto con el equipo multidisciplinario médico que incluye al cardiólogo, oncólogo, hematólogo y radio-oncólogo; en la prevención, diagnóstico, tratamiento y manejo a largo plazo de la cardiotoxicidad que puede causar los diferentes tratamientos antitumorales en el paciente oncológico y así mejorar la calidad de vida del paciente con cáncer.

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CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

CAPÍTULO 20: ENFERMERÍA EN LA PRÁCTICA DE CARDIO-ONCOLOGÍA ROL DE LA ENFERMERA EN LOS SERVICIOS DE CARDIO-ONCOLOGIA Los pacientes que son derivados a las unidades de cardio-oncología se deben agrupar en: a) Aquellos que tienen factores de riesgo cardiovascular y recibirán tratamiento on cológico, por ejemplo obesos, hipercolesterolémicos, fumadores, diabéticos, etc. b) Aquellos que tienen enfermedad cardiovascular y desarrollan cáncer, por ejemplo los pacientes coronarios, que han tenido un infarto o han sido sometidos a una angioplastia. c) Aquellos que como consecuencia del cáncer, el corazón se afecta; por ejemplo un paciente con cáncer de pulmón que desarrolla derrame pericárdico, o un tumor de Burkitt que compromete al corazón. d) Aquellos que por el tratamiento oncológico desarrollan un evento adverso o llamado también Cardiotoxicidad; paciente con cáncer de mama que recibe antraciclinas y desarrolla insuficiencia cardiaca.

Frente a esta situación el manejo cardiológico debe ser lo más individualizado posible en el enfermo oncológico y el rol de la enfermera es fundamental en el tamizaje de los pacientes.

Es básico el conocimiento actualizado por parte de la enfermera que labora en el área de cardio-oncología de los siguientes aspectos: 1- Diferentes tratamientos contra el cáncer y sus efectos adversos cardiovasculares.

2- Esquemas y protocolos de tratamiento antitumoral 3- Identificar los primeros signos y síntomas de cardiotoxicidad 4- Conocer los medios diagnósticos para detección de cardiotoxicidad.

5- Electrocardiografía (EKG) Básica, Ecocardiografía, Holter, MAPA. 6- Conocer los protocolos de monitorización del manejo de la cardiotoxicidad.

7- Conocer los factores de riesgo cardiovascular Dentro de la gran variedad de drogas que han surgido para tratar el cáncer de manera más efectiva y con mejor respuesta, existen algunas que dañan el aparato cardiovascular ocasionando un efecto adverso indeseado, la enfermera debe reconocer estas drogas y cuál es su potencial efecto cardiotóxico. En la tabla1 se muestra un resumen de ellas y su efecto cardiovascular

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CAPÍTULO 20: ENFERMERÍA EN LA PRÁCTICA DE CARDIO-ONCOLOGÍA Tabla 1 (Modificado Referencia 2 y 3)

Toxicidad Cardiovascular Isquemia Cardiaca

Fármacos Asociados a Cardiotoxicidad

Insuficiencia Cardiaca

Transtornos del Ritmo

Hipertensión Arterial

Hipotensión Arterial

Transtornos en la Coagulación Miopericarditis

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Antimetabolitos: 5-­FU, capecitabina, gemcitabina.

Inhibidores VEGF : Sorafenib, Bevacizumab, Erlotinib Antimicrotúbulos : Paclitaxel, Docetaxel Platinos: Cisplatino Alcaloides de la Vinca: Vincristina, vinblastina,Vinorelbina.

Antibióticos Antitumorales: Doxorrubicina, Daunorrubicina, Mitomicina, Mitoxantrona.

Anticuerpos Monoclonales: Trastuzumab, Bevacizumab.

Inhibidores de la Tirosin Cinasa: Imatinib, Sunitinib.

Inhibidores del Proteosoma: Carfilzomib.

Alquilantes: Ciclofosfamida, Ifosfamida Antimicrotubulos: Taxanos

Antibiótico: Antraciclinas, Mitomicina.

Antimetabolitos: Metotrexate, Clofarabina Agentes Alquilantes: Ciclofosfamida, Ifosfamida Antimicrotubulos: Taxanos Platinos: Cisplatino Inmunomoduladores: Talidomina, Interleucina2 Trióxido de Arsénico.

Inhibidores de la VEGF: Bevacizumab Inhibidores de la Tirosin-­cinasa: Sunitinib, Sorafenib Platinos: Cisplatino Inmunomoduladores: Interferon alfa Hormonal: Abiraterona Inhibidores de la Topoisomerasa: Etopósido Anticuerpos Monoclonales: Cetuximab, Rituximab, Alentuzumab.

Inmunomoduladores: Interleucina2 Antimetabolitos: Clofarabine Inhibidores de Proteosomas: Bortezomib Ácido Transretinoico (ATRA) Inmunomoduladores: Talidomida.

Platinos: Cisplatino Anticuerpo Monoclonal: Bevacizumab Hormonas: Tamoxifeno.

Antibioticos: Antraciclinas Alquilantes: Ciclofosfamida Antimetabolitos: Clofarabine

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CAPÍTULO 20: ENFERMERÍA EN LA PRÁCTICA DE CARDIO-ONCOLOGÍA EXÁMENES AUXLIARES EN CARDIO-ONCOLOGÍA La Enfermera Cardio-oncóloga debe estar familiarizada con los métodos diagnósticos utilizados dentro de la unidad, es quien se hará cargo de la orientación y preparación del paciente, como la realización del procedimiento en algunos casos.

ELECTROCARDIOGRAMA: (EKG) Es la representación gráfica de los impulsos eléctricos emitidos por el corazón El impulso eléctrico que hace que el corazón se contraiga se inicia en el nodo sinoauricular y termina impulsando sangre a los órganos del cuerpo. Cada latido se manifiesta en la gráfica como tres deflexiones importantes llamadas onda P, Complejo QRS y onda T (4).

Cuando se va a registrar un EKG la enfermera deberá considerar:

Es importante verificar la calibración del electrocardiógrafo que es estándar de 25mm x segundo y 10mm(1mV) de amplitud.

Los electrocardiógrafos estándar registran 12 derivaciones cada una registra el impulso eléctrico del corazón desde una posición anatómica diferente (I, II, III, AvR, Avl, AvF, V1, V2, V3, V4, V5 y V6).

Previa explicación del procedimiento, la enfermera acomoda al paciente en decúbito dorsal, debe permanecer lo más relajado posible, con el torso descubierto, muñecas y tobillos separadas del cuerpo y descubiertas, sin objetos que pueda interferir la transmisión.

Si no contara con un miembro superior colocar el electrodo en el muñón, si faltara un miembro inferior se puede colocar dos electrodos en una sola pierna.

Comunicar al paciente que se realizara el registro para que no se mueva ni hable.

Verificar antes de retirar los electrodos que el trazado sea correcto y anexar a historia clínica para la evaluación por el cardiólogo .

ECOCARDIOGRAMA La evaluación ecocardiográfica de la función ventricular izquierda ha sido la piedra angular de la cardio-oncología, considerando que la definición misma de cardiotoxicidad en su inicio se basaba en la caída de la fracción de eyección.

Ahora las fronteras de la cardio-oncología se ha extendido.

Se basa en el uso del ultrasonido, donde las ondas sonoras de alta frecuencia son enviadas al corazón a través de la pared torácica y registradas a medida que retornan.

Es generado por un transductor manipulado a mano.

Es uno de los métodos más usados para la detección de cardiotoxicidad por drogas antineoplásicas, es una técnica no invasiva, de fácil realización, accesible, segura, de rápida interpretación y barata.

La ecocardiografía tridimensional ha mejorado la calidad de las imágenes y un mejor control seriado de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y permite la realización del Global Longitudinal Strain (GLS), que reconoce la disfunción temprana del ventrículo izquierdo para prevenir la disfunción ventricular y la insuficiencia cardiaca (3).

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CAPÍTULO 20: ENFERMERÍA EN LA PRÁCTICA DE LA CARDIO-ONCOLOGÍA Papel de la enfermera en ecocardiografía: • Revisar las solicitudes de ecocardiogramas y programar el estudio del paciente.

• Priorizar atención a los pacientes con necesidades más complejas, como por ejemplo pacientes que recibirán antraciclinas con antecedentes de ICC. • Programar al paciente en el mismo equipo de ecocardiografía que de seguimiento a GLS. • El paciente deberá estar en buena condición clínica, con ausencia de heridas o lesiones en hemitórax izquierdo (zona de ventana ecográfica), pacientes con plaquetopenia severa se postergará el estudio a la mejora de plaquetas.

• Recepcionar al paciente con su historia clínica, actualizar resultados de troponina, brindar educación y explicarle en que consiste el estudio y prepararlo con EKG • Se controla los signos vitales del paciente.

• Se brinda comodidad al paciente para la mejor ubicación para el examen ecocar diográfico (generalmente en decúbito lateral izquierdo) • Colocar los cables de monitoreo del equipo, verificar buena señal.

• Al término del estudio verificar comodidad y seguridad del paciente, asegurarse de dar próxima cita de seguimiento del ecocardiograma y orden de exámenes de laboratorio.

MAPA Es el monitoreo de la presión arterial por 24 horas, y permite hacer el diagnóstico de hipertensión arterial, o también valorar el tratamiento antihipertensivo (5).Este examen permitirá evaluar pacientes que reciben Sorafenib, Bevacizumab, que son drogas que propician hipertensión arterial .

El papel de la enfermera es realizar la colocación del equipo de MAPA al paciente, luego de explicarle en que consiste este examen. La enfermera tendrá el cuidado de hacer las recomendaciones del cuidado con el equipo así como el registro de las actividades del paciente mientras dure el examen.

Al retorno del paciente, la enfermera se encargará del retiro del equipo y citar al paciente para su consulta con el cardiólogo, HOLTER Esta prueba es para registrar por 24 horas la actividad eléctrica del corazón, y permite hacer el diagnóstico de arritmias, enfermedad coronaria isquémica entre otras funciones. Es de utilidad en pacientes que reciben Talidomina que propicia bradicardia o Ciclofosfamida que favorece arritmias, son algunos de los ejemplos.

El papel de la enfermera es realizar la colocación del equipo del Holter al paciente, luego de explicarle en que consiste este examen. La enfermera tendrá el cuidado de hacer las recomendaciones del cuidado con el equipo así como el registro de las actividades del paciente mientras dure el examen.

Al retorno del paciente, la enfermera se encargará del retiro del equipo y citar al paciente para su consulta con el cardiólogo,

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CAPÍTULO 20: ENFERMERÍA EN LA PRÁCTICA DE LA CARDIO-ONCOLOGÍA TROPONINA Es un complejo de tres moléculas de proteína globular que cumplen un papel importante en la contracción muscular; troponina I (tiene afinidad intensa por la actina), troponina T (afinidad con la tropomiosina) y troponina C (afinidad por los iones de calcio) (6).

La isoforma cardiaca Troponina I, es una de las más importantes como herramienta diagnóstica para determinar daño al músculo cardiaco. Es un biomarcador muy sensible y específico, que normalmente tiene valores muy bajos, casi indetectables pero que frente al daño del miocardio aumenta significativamente.

Se indicará al paciente la importancia de realizarse esta prueba en laboratorio, que no requiere estar en ayunas y que sólo se requiere una muestra de sangre.

En cada unidad de Cardio-oncología existen protocolos de monitorización que da seguimiento al paciente con riesgo a cardiotoxicidad por el tratamiento antitumoral, todo el equipo multidisciplinario debe estar comprometido con el cumplimiento de dichos protocolos.

CONSEJERIA EN CARDIO-ONCOLOGIA La consejería en enfermería es una herramienta de ayuda para la toma de decisiones.

Consejería: Es un espacio de diálogo e interacción entre un profesional de la salud y un paciente, busca promover cambio de actitudes y comportamientos para mejorar y fortalecer la cultura de la salud y la prevención (7).

En cardio-oncología se crea la necesidad de consejería para adherir al paciente en la prevención, control y monitoreo cardio-oncológico.

En la primera visita del paciente a la unidad de Cardio-oncología se buscará el espacio y tiempo para que el paciente pueda recibir su primera consejería.

La consejería especializada en Cardio-oncología, permitirá a la enfermera brindar una comunicación efectiva basada en el conocimiento con el fin de mejorar y/o promover la salud cardiovascular del paciente, así mismo permitirá al paciente un espacio seguro y confidencial donde podrá expresar sus temores y actitudes frente a la quimioterapia cardiotóxica.

En la consejería se trata al paciente de manera integral, se refuerza de manera positiva conductas favorables, se orienta objetivamente para reemplazar ideas erróneas y se brinda pautas para un cambio de vida cardiosaludable.

La consejería en cardio-oncología está enfocada principalmente a los pacientes oncológicos con riesgo a cardiotoxicidad inducida por quimioterapia (CTIQ).

Las intervenciones de enfermería se basarán en los cinco momentos de la consejería establecidos por la “Guía Técnica para la Consejería Preventiva de Cáncer” (INEN-2011) (7).

1. PRIMER MOMENTO: Establecer una relación cordial

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CAPÍTULO 20: ENFERMERÍA EN LA PRÁCTICA DE LA CARDIO-ONCOLOGÍA Identificarse como enfermera de la unidad de Cardio-oncología, saludar con amabilidad, crear un ambiente de confianza. Preguntar cual es el motivo de la consulta.

2. SEGUNDO MOMENTO: Identificar las Necesidades del Paciente • Registrar los datos del paciente • Verificar en la historia clínica tipo de tratamiento oncológico programado.

• Control de Peso y Talla para registrar el IMC • Identificar y registrar factores de riesgo cardiovascular no relacionados a la qui

mioterapia: Edad <15 años o >65 años, obesidad, consumo de tabaco,

hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, sedentarismo, estrés (8).

• Preguntar acerca de sus conocimientos sobre el tipo de quimioterapia

que recibirá y sus efectos sobre el corazón.

• Escuchar con atención, repetir la información que proporcione el paciente.

3. TERCER MOMENTO: Responder necesidades de la usuaria.

Brindar información con lenguaje sencillo, usando material de apoyo acerca de: • Estilo de vida cardiosaludable (Tabla 2), plantear un cambio.

• Manejo de factores de riesgo cardiovascular existentes; como hipertensión

arterial donde debe mantener una presión por debajo de 140/90, manejo de

Tabla 2: Estilos de Vida Cardiosaludable

Intervención

Recomendación

-­ Consumo diario de frutas y verduras, no menos de 5 variedades.

-­ Disminuir consumo de sal.

-­ Evitar comida alta en grasas saturadas -­ Hidratarse con agua y no bebidas gaseosas o con preservantes.

Practicar ejercicio dinámico por lo menos 30 Ejercicio minutos al día. (caminata, trote, baile, ciclismo, etc.)

-­Aplicar el ABCD para la cesación del consumo de Suspensión del tabaco (9) consumo de Tabaco -­Consejo antitabaco a fumadores y no fumadores Dieta Saludable

Mantenimiento de Peso adecuado

-­Mantener un peso corporal adecuado con IMC entre 18.5 y 24.9

Manejo del Estrés

-­Consejo sobre efectos cardiovasculares de la obesidad.

-­Buscar un apoyo -­Educar sobre un horario regular de sueño y descanso.

-­Participar en actividades relajantes.

-­Participar de actividades espirituales según sea su religión.

4. CUARTO MOMENTO: Verificar Comprensión del Paciente

Aclarar la información y dudas que tenga el paciente. Reforzar los puntos principales relacionados a la importancia de sus controles.

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CAPÍTULO 20: ENFERMERÍA EN LA PRÁCTICA DE LA CARDIO-ONCOLOGÍA Es el momento parade manera voluntaria lograr la adhesión del paciente al manejo preventivo, control yde seguimiento en la unidad de cardio-oncología.

5. QUINTO MOMENTO: Mantener una relación Cordial Derivar a la paciente con el cardiólogo, con cita programada.

Indicarle que puede pedir nueva consejería cardio-oncológica cuando estime necesario.

La prevención secundaria de la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia es el fin del equipo médico multidisciplinario cardio-oncológico.

La enfermera oncóloga en el equipo de cardio-oncología tiene un amplio campo de acción que le permite desarrollarse en su profesión.

CONCLUSIONES 1. El rol primordial de la enfermera en cardio-oncología, esta basado en la educación del paciente, ello permitirá adherir al paciente a los controles y seguimientos necesarios para mantener una óptima salud cardiovascular, lo que ayudará en la culminación del tratamiento oncológico, dando como resultado una sobrevida con un corazón sano.

2. La labor asistencial de la enfermera en la unidad de cardio-oncología no esta limitada a la atención directa del paciente en los diferentes procedimientos, sino también en la asistencia que brinda al cardiólogo para el logro del objetivo común.

3. La Cardio Oncología es una subespecialidad nueva que está emergiendo por lo que el personal de enfermería que labora en esta área necesita capacitación constante para mantener actualizados sus conocimientos.

4. Promover reuniones, cursos, congresos de enfermería en cardio-oncología para dar a conocer esta nueva subespecialidad en enfermería.

5. Los pacientes que se atienden en la unidad de Cardio-oncología son psicológicamente frágiles, por lo que el apoyo emocional, así como el calor humano que brinda la enfermera son de ayuda para que el paciente acepte el tratamiento y logre sentirse seguro con el manejo terapéutico.

6. Contar con un electrocardiógrafo en áreas donde el paciente recibe quimioterapia será de gran ayuda para actuar inmediatamente se presente un síntoma agudo de cardiotoxicidad.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Du Gas, W.B. Tratado de Enfermería Práctica. 4° Edición. México McGraw-Hill Interamericana. 2000.

2. Sociedad Española de Cardiología Primaria. Proceso Cardio-onco-hematología. 2019.

3. Ruiz-Mori E., Manual de CardioOncologia. 1° Edición. Lima, 2018.

4. Bruner-Sudart, Manual de Enfermería Medico Quirúrgica. 14° Edición. Philadelplhia. Interamericana. 2019.

5. Prat-Valdes-Roman-Zarate-Jalil, Recomendaciones sobre el uso del Monitoreo Ambulatorio de Presión Arterial, Revista Médica de Chile, 1999.

6. Guyton y Hall, Tratado de Fisiología Medica. 13° Edición. Barcelona. 2016.

7. INEN. Guía Técnica para la Consejería Preventiva en Cáncer. 2011 8. Ruiz-Mori,E. Riesgo y Prevención Cardiovascular, 1° Edición. Lima 2014.

9. Guía Nacional de Abordaje Técnico al Tabaquismo, Colegio Médico del Perú, Mayo, 2010

CARDIO-ONCOLOGÍA EN CÁNCER DE MAMA Y EN CÁNCER DE PRÓSTATA

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La Cardio-Oncología surge como una necesidad de realizar un trabajo en conjunto para brindar una medicina individualizada más efectiva pero sobre todo segura, en donde nuestros pacientes oncológicos no queden expuestos a altos riesgos de desarrollar enfermedades cardiovasculares que le puedan llevar a la muerte prematuramente.

La función del Cardio-Oncólogo no es bloquear el tratamiento oncológico (que muchas veces puede curar o prolongar la vida de un paciente) basado en sus probables efectos adversos a nivel del corazón; por el contrario busca que el oncólogo utilice dichos fármacos pero con la confianza que su paciente ha sido evaluado del punto de vista cardiológico, donde se ha estratificado su riesgo cardiovascular y establecido un plan de trabajo que incluya un seguimiento y detección temprana de algún daño miocárdico, de tal forma que si apareciera la cardiotoxicidad, ésta pueda tratarse precozmente y evitar un desenlace fatal.

Este esfuerzo editorial de veintiocho profesionales de la salud, tiene por objetivo ser una herramienta útil del conocimiento de esta nueva subespecialidad de la Cardiología, tanto para el oncólogo como para el cardiólogo, hematólogo, radioterapeuta y personal de enfermería; abordando dos enfermedades neoplásicas muy frecuentes, como son el cáncer de mama en la mujer y el de próstata en el hombre; pero desde un punto de vista innovador e integrador denominado Cardio-Oncología.

El Dr. Enrique Ruiz Mori, Médico Cardiólogo, Magister en Docencia e Investigación en Salud y Doctor en Gestión en Salud, ingresó al Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas como Jefe del Servicio de Cardiología en 1992, donde integró su especialidad al campo de la Oncología Clínica, logrando crear la Primera Unidad de Cardio-Oncología del país, en febrero del 2019. Ha publicado diversos artículos de Cardio-Oncología en revistas internacionales y nacionales, ha impulsado esta sub-especialidad cardiológica desde la Sociedad Sudamericana de Cardiología y la Sociedad Peruana de Cardiología, a través de conferencias, cursos y simposios. Editó el Manual de Cardio-Oncología, el primero en su género en el Perú, en el 2018.