Neurology 03.2012 by Admin Admin

ISSN 1311-8641

Áúëãàðñêà Íåâðîëîãèÿ Bulgarian Neurology Ñäðóæåíèå "Áúëãàðñêî äðóæåñòâî ïî íåâðîëîãèÿ" Official Journal of The Bulgarian Society of Neurology ÒÎÌ 13 / ÁÐÎÉ 3 ÄÅÊÅÌÂÐÈ, 2012

VOLUME 13 / NUMBER 3 DECEMBER, 2012

ÑÚÄÚÐÆÀÍÈÅ

CONTENTS

ÎÁÇÎÐÈ ÃÅÍÅÒÈЧÍÈ È ÖÈÒÎÃÅÍÅÒÈЧÍÈ ÀÑÏÅÊÒÈ

REWIEWS GENETIC AND CYTOGENETIC

ÏÐÈ ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÀ ÑÊËÅÐÎÇÀ

ASPECTS OF MULTIPLE SCLEROSIS

Ä. Êîëåâ, Ê. Ãåíîâ, Ë. Ìèòåâ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

D. Kolev, K. Genov, L. Mitev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

ÎÏÒÈЧÅÍ ÍÅÂÐÎÌÈÅËÈÒ È ÌÍÎÆÅÑÒÂÅÍÀ ÑÊËÅÐÎÇÀ

NEUROMYELITIS OPTICA AND MULTIPLE SCLEROSIS

Á. Ïîïèâàíîâà, È. Ìèëàíîâ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

B. Popivanova, I. Milanov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ÎÐÈÃÈÍÀËÍÈ ÑÒÀÒÈÈ ÅÔÈÊÀCÍÎÑÒ È ÁÅÇÎÏÀÑÍÎÑÒ ÍÀ LACOSAMIDE ÊÀÒÎ ÄÎÁÀÂÚЧÍÀ ÒÅÐÀÏÈЯ ÏÐÈ ÏÀÖÈÅÍÒÈ Ñ ÌÅÄÈÊÀÌÅÍÒÎÇÍÎ ÐÅÇÈÑÒÅÍÒÍÈ ÏÀÐÖÈÀËÍÈ ÅÏÈËÅÏÑÈÈ

ORIGINAL PAPERS EFFICACY AND SAFETY OF LACOSAMIDE AS ADD-ON THERAPY IN ADULTS WITH REFRACTORY PARTIAL EPILEPSY

Ì. Ðàøåâà, Ð. Êóçìàíîâà, Í. Êîëåâà . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

M. Rascheva, R. Kuzmanova, N. Koleva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

ÑÒÀÍÄÀÐÒÈ ÇÀ ÃÐÈÆÈ ÏÐÈ ÌÓÑÊÓËÍÀ ÄÈÑÒÐÎÔÈЯ ÒÈÏ ÄÞØÅÍ

STANDARDS OF CARE FOR DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY – BULGARIA

ÁÚËÃÀÐÈЯ Â. Ãåðãåë÷åâà, Ò. ×àìîâà, Â. Ìèõàéëîâà, À. Òîäîðîâà, Ñ. Áè÷åâ, Æ. Ãåíîâà, Á. Ãåîðãèåâà, Ì. Ãîñïîäèíîâà, Ï. Ïåðåíîâñêà, Ä. Öîíåâà, Í. Òåìåëêîâà, Å. Ñòåôàíîâà, Ì. Íèêîëîâà, Ò. Äèìèòðîâà, Õ. Ðàôàèëîâà, Ö. Ìîíäåøêè, Ð. Áèëþêîâ, Ä. Ïåòðîâà, Î. Ãåîðãèåâ, È. Èâàíîâ, È. Ëèòâèíåíêî, Â. Áîæèíîâà, È. Òúðíåâ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

V. Guergueltcheva, T. Chamova, V. Mihaylova, A. Todorova, S. Bichev, J. Genova, B. Georgieva, M. Gospodinova, P. Perenovska, D. Tzoneva, N. Temelkova, E. Stephanova, M. Nikolova, T. Dimitrova, H. Rafailova, Tz. Mondeshki, R. Biljukov, D. Petrova, O. Georgiev, I. Ivanov, I. Litvinenko, V. Bojinova, I. Tournev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

ÊÎÃÍÈÒÈÂÍÈ ÍÀÐÓØÅÍÈЯ ÏÐÈ ÏÀÖÈÅÍÒÈ Ñ ÄÈÑÒÐÎÔÈÍÎÏÀÒÈÈ. ÃÅÍÎÒÈÏ-ÔÅÍÎÒÈÏ ÊÎÐÅËÀÖÈÈ

COGNITIVE IMPAIRMENT OF PATIENTS WITH DYSTROPHINOPATHIES. GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATIONS

Ò. ×àìîâà, Â. Ãåðãåë÷åâà, Ì. Ðàé÷åâà, Ò. Òîäîðîâ, Æ. Ãåíîâà, Ñ. Áè÷åâ, Â. Áîæèíîâà, Â. Ìèòåâ, È. Òúðíåâ, À. Òîäîðîâà . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

T. Chamova, V. Guergueltcheva, M. Raycheva, T. Todorov, J. Genova, S. Bichev, V. Bojinova, V. Mitev, I. Tournev, A. Todorova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

ÃÅÍÎÒÈÏ-ÔÅÍÎÒÈÏÍÈ ÊÎÐÅËÀÖÈÈÒÅ ÍÀ ÊÎÃÍÈÒÈÂÍÈÒÅ ÍÀÐÓØÅÍÈЯ

GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATIONS OF COGNITIVE IMPAIRMENT

ÎÏÈÒÚÒ ÍÈ Â

È ÏÐÎÌÅÍÈÒÅ ÍÀ ÍÅÂÐÎÈÇÎÁÐÀÇЯÂÀÙÈÒÅ ÈÇÑËÅÄÂÀÍÈЯ ÏÐÈ ÏÀÖÈÅÍÒÈ Ñ ÌÈÎÒÎÍÈЧÍÀ ÄÈÑÒÐÎÔÈЯ ÒÈÏ

OUR EXPERIENCE IN

AND NEUROIMAGING CHANGES OF PATIENTS WITH MYOTONIC DYSTROPHY TYPE

Ò. ×àìîâà, Â. Ãåðãåë÷åâà, Ì. Ðàé÷åâà, Ä. Çëàòàðåâà, Ò. Òîäîðîâ, Ñ. ×åðíèíêîâà, À. Øîïîâà, À. Òîäîðîâà, È. Òúðíåâ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

T. Chamova, V. Guergueltcheva, M. Raycheva,D.Zlatareva T. Todorov, S.Cherninkova, A.Chopova, A.Todorova I. Tournev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

ÎÏÈÑÀÍÈÅ ÍÀ ÊËÈÍÈ×ÅÍ ÑËÓ×ÀÉ

CASE REPORT

ÑÈÍÄÐÎÌ ÍÀ ÑÊÎÂÀÍÈЯ ЧÎÂÅÊ Ã. Ðàäåâñêè, È. Ìèëàíîâ, Ä. Ãåîðãèåâ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37

STIFF PERSON SYNDROME

ÍÅÂÐÎÎÔÒÀËÌÎËÎÃÈЧÍÀ ÑÈÌÏÒÎÌÀÒÈÊÀ È ÎÏÒÈЧÍÎ-ÊÎÕÅÐÅÍÒÍÀ ÒÎÌÎÃÐÀÔÈЯ ÏÐÈ ÏÀÖÈÅÍÒ Ñ NEUROMYELITIS OPTICA

NEUROOPHTHALMOLOGICAL SYMPTOMS AND OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY IN A PATIENT WITH NEUROMYELITIS OPTICA

(ÑÈÍÄÐÎÌ ÍÀ DEVIC) Ç. Âëàäèìèðîâà, Ñ. ×åðíèíêîâà, Å. Öîëîâà, Ì. Êëèñóðñêè . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

(DEVIC’S SYNDROME) Z. Vladimirova, S. Cherninkova, Å. Tsolova, M. Klisurski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ÈÍÔÎÐÌÀÖÈÈ XIII ÍÀÖÈÎÍÀËÅÍ ÊÎÍÃÐÅÑ ÏÎ ÍÅÂÐÎËÎÃÈЯ

INFORMATION XIII NATIONAL NEUROLOGY CONGRESS

ÇËÀÒÍÈ ÏЯÑÚÖÈ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 IN MEMORIAM ÄÎÖ. Ä-Ð ÑÒÎЯÍ ÁÎÆÈÍÎÂ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

GOLDEN SEND . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IN MEMORIAM ASS. PROF. STOYAN BOJINOV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

16-19 ÌÀÉ 2013 ÌÅËÈß ÃÐÀÍÄ ÅÐÌÈÒÀÆ

G. Radevski, I. Milanov, D. Georgiev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37

16-19 MAY MELIA GRAND ERMITAG

XIII

ÍÀÖÈÎÍÀËÅÍ ÊÎÍÃÐÅÑ ÏÎ ÍÅÂÐÎËÎÃÈß ñ ìåæäóíàðîäíî ó÷àñòèå

16 – 19 ìàé 2013, Õîòåë Ìåëèÿ Ãðàíä Åðìèòàæ, ê.ê. Çëàòíè ïÿñúöè

Äîïúëíèòåëíà èíôîðìàööèÿ çà ñúáèòèåòî ìîæåòå äà ïîëó÷èòå íà web àäðåñ: http://www.nevrologiabg.com/

Çà ðåãèñòðàöèÿ è èíôîðìàöèÿ – îôèöèàëåí àãåíò íà êîíãðåñà: ÊÎÌÏÀÍÈß ÇÀ ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÈ ÊÎÍÃÐÅÑÈ – CIC Ltd.

Òåë: 08 08 892/02 äî 79 Ôàêñ: 00 08 892/02 Ñîôèÿ 1700, êâ. Âèòîøà, óë. Ëåà Èâàíîâà ¹ 2 e-mail: cic@cic.bg Website: www.cic.bg

Áúëãàðñêà Íåâðîëîãèÿ Bulgarian Neurology Сдружение “Áúëãàðñêî äðóæåñòâî ïî íåâðîëîãèÿ” Official Journal of The Bulgarian Society of Neurology Редакционна колегиЯ

Publisher Color Studio®

Алексиев А. Балдаранов Д. Божинова В Василева Е. Василева Т. Велчева И. Георгиев Д. Герасимов Б. Гозманов Г. Григорова О. Даскалов М. Делева Н. Захариев З. Капрелян А. Колев О. Колев П. Манчев И. Масларов Д. Миланова М. Петров И. Петрова Ю. Райчев И. Райчева М. Стaйков И. Стаменов Б. Стаменова П. Титянова Е. Трайков Л. Търнев И. Хараланов Л. Чалъкова Н. Чернинкова С. Шотеков П.

София София София София Пловдив София София София Пловдив София София Варна Пловдив Варна София София Ст.Загора София София София София София София София Плевен София София София София София Пловдив София София

EDITORS Alexiev A. Baldaranov D. Bojinoba V. Vassileva E. Vassileva T. Velcheva I. Georgiev D. Gerassimov B. Gozmanov G. Grigorova O. Daskalov M. Deleva N. Zahariev Z. Kaprelian A. Kolev O. Kolev P. Manchev I. Maslarov D. Milanova M. Petrov I. Petrova U. Raychev I. Raycheva M. Staikov I. Stamenov B. Stamenova P. Titianova E. Traykov L. Tarnev I. Haralanov L. Chalakova N. Charninkova S. Shotekov P.

ГЛАВEН РЕДАКТОР: И. Миланов

EDITOR IN CHIEF: I. Milanov

СЕКРЕТАР: Д. Богданова

SECRETARY: D. Bogdanova

Sofia Sofia Sofia Sofia Plovdiv Sofia Sofia Sofia Plovdiv Sofia Sofia Varna Plovdiv Varna Sofia Sofia St. Zagora Sofia Sofia Sofia Sofia Sofia Sofia Sofia Pleven Sofia Sofia Sofia Sofia Sofia Plovdiv Sofia Sofia

Българска неврология Bulgarian Neurology

декември, 2012

Указание за авторите

Instruction for authors

„Българска неврология” е официален орган на Българското дружество поневрология и се издава 3 пъти годишно. Публикуват се обзорни статии, оригинални статии, кратки научни съобщения и клинични случаи и писма до редактора от всички области на неврологията.Приемат се само непубликувани материали. Авторите подписват декларация, че предоставения материал не е предложен за печат на друго място. Предоставените материали и описаните в тях изследвания трябва да отговарят на етичните стандарти. При съавторство утвърдената за печат статия трябва да бъде подписана от всички автори. Ръкописите трябва да бъдат отпечатани в един екземпляр, на лист със стандартен размер – А4 на интервал 1,5. Всяка страница трябва да съдържа 30 машинописни реда, с 60 знака на ред. Трябва да бъдат и записани на CD или USB, на редакторска програма Windows Microsoft Word 97/2000XP и подходяща програма за приложенията. – Редакционна статия с текст до3 страници. Възлага се от Редколегията. – Обзорните статии трябва да съдържат резюме, да бъдат до 10 стандартни страници и с до 40 книгописни източника. – Оригинални статии – до 8 страници, включително резюме,таблици, фигури и книгопис. Включват заглавна страница, резюме, кратък увод, контингент, методи, резултати, обсъждане и книгопис(до 20 източника). – Кратки научни съобщенияи клинични случаидо 4 страници и книгопис (до 10 източника). – Информации и рецензии на книги. Съдържа информация за конгреси и конференции, нови книги, актуална лекарствена информация, предстоящи събития. – Страници на читателя. Поместват се писма до редактора, в които се коментират публикувани материали, кратки описания на случаи и дискусии по актуални проблеми. Заглавната страница съдържа пълно и съкратено заглавие, имената наавторите с инициалите им, техните академични степени и месторабота, адрес за кореспонденция,на български и английски език,с телефон, факс и е-mail. Институцията, в която авторите работят, се означава с цифра зад името им, ако работят на различни места. Резюмето е на български и английски език, общо до 40 реда, отпечатани на отделна страница. Трябва да съдържа заглавие, имената на авторите, въведение, информация за целта и обекта на проучването, методиките, получените резултатии обсъждане. Посочватсе до 6 ключови думи, подредени по азбучен ред. Таблиците и илюстрациите (фигури, диаграми, формули)се представят на отделен лист, номерирани, с кратко заглавие,като в текста сеотбелязва мястото им. Трябва да са готови занепосредствено полиграфично възпроизвеждане. Текстоветепод фигуритесе представят на отделен лист.Публикуват се само ясни черно-бели снимки. Публикуването на цветни снимки се заплаща от автора. Мерителните единици да се представят по SI-система и да се изписват на латиница. Книгописът трябва да се отпечата на отделен лист. Авторитеда се подреждат по азбучен ред, като се изписват фамилиите и инициалите на всички автори. В началото се изброяват източниците накирилица, а след тях на латиница. Заглавията да се представят изцяло, а съкратените названия на списанията – както в Index Medicus. В текста цитираните автори се означават с поредния номер от книгописа. Данните в книгописа се представят по следния начин: Статия от списание: Автор(и). Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено поIndex medicus), година на издаване, том, номер на книжката, страница (от-до). Пример: Andersen, G., Vestergaard, K., Lauritzen, L. Effective treatment of poststroke depression with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram. Stroke, 1994, 25, 6, 1099-1104. Публикации от сборник или част от книга: Автор (и). Заглавие. В: Заглавие на сборника. Издател (и). Местоиздаване, година на издаване, страница (от-до).Пример: Binnie, C.,Jeavsons, M. Photosensitive epilepsies. In: Epilepticsyndromes in infancy, childhood and adolescence, Roger, J., Bureau, M., Dravet, Ch., Dreifuss, F.E.,Perret, A., Wolf, P., eds., London: John Libbey & Company, Ltd, 1992, 299-305. Цяла книга: Автор (и). Заглавие. Подзаглавни данни. Местоиздаване, издателство, година на издаване, общ брой страници.Пример:Calligaro,K., DeLaurentis, D., Baker, W. Management of Extracranial Cerebrovascular Disease. Philadelphia-New York: Lippincott – Raven Publishers, 1997, 217 pp. Изпращайте материалите на адрес: Главен редактор на „Българска неврология”, Чл. кор. Проф. д-р Иван Миланов УМБАЛНП „Св. Наум” Ул. „Любен Русев № 1, IV км, София 1113 http://www.neurologiabg.com

Bulgarian neurology is the official journal of the Bulgarian Society of Neurology. It is published 3 times per year. It publishes reviews, original articles, short communications and case reports, and letters to the editor in neurology and related areas. Manuscripts are considered for publication with the understanding that they have not been published elsewhere except in abstract form. The authors have to confirm this by signing a declaration. All co-authors have to sign the final version of the accepted for publication material. All materials and published examinations should correspond to the ethical standards. Articles undergo peer review. Papers must be written in English. Please submit your printed manuscript and illustrations (standard A4 pages), accompanied by electronic version (text in Windows Microsoft Word 97/2000XP and figures in an appropriate Windows program) written on CD or USB. – Editorials, consisting of up to 3 pages, when approved by the Editorial Board. – Review articles up to 10 standard typewritten pages (30 lines, 60 characters per line) and up to 40 reference sources. – Original papers – up to 8 standard pages, including tables, figures and references. References may contain up to 20 sources. The original papers include short introduction, material, methods results, discussion and references. The measures should be given according to SI-system. All abbreviations should be explained when appeared for the first time. – Short communications and case reports up to 4 pages and up to 10 references. – Letters to the Editor with comments on previously published papers, short case reports and discussion on current problems. The limit is 1 page, not including the title page, abstract, tables, figures and up to 10 references. – Book reviews and information. It includes information for new books, congresses and conferences, new drugs, future events in neurology. Authors are kindly asked to prepare the manuscripts in the following way: The title page should carry the full title, the short running title, the authors with their initials, academic degrees, institutional affiliations, address for correspondence, with telephone, fax and e-mail. If there are more than two authors from different institution, please mark their names with a superscript index. An abstract in Bulgarian and English languages up to 40 lines on a separate sheet is required. The abstract should contain title, authors, objective, background, methods, results and conclusions plus up to 6 keywords in alphabetic order. The tables should be numbered consecutively throughout, presented on separate sheets with a short title. The illustrations (figures, diagrams, formulas) should be ready for reproduction. Explanatory legends should be provided on a separate sheet of paper. Pictures Please, submit only well-contrasted black and white high-quality pictures. Colour illustrations will be accepted if the author pays the extra costs. References should be presented in alphabetic order on a separate sheet with all authors` names and full title of papers. In the text the authors should be indicated by the number from the reference list. The reference should be presented as follows: Journal paper: (1) author(s), (2) title, (3) journal name (as abbreviated in Index Medicus). (4) year of publication, (5) volume, (6) journal number, (7) inclusive pages. Example: Andersen, G., Vestergaard, K., Lauritzen, L. Effective treatment of post stroke depression with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram. Stroke, 1994, 25, 6, 1099-1104. Book: (1) author(s), (2) title, (3) city of publication, (4) publisher, (5) year of publication, (6) total number of pages. Example: Calligaro, K., DeLaurentis, D., Baker, W. Management of Extracranial Cerebrovascular Disease. Philadelphia-New York: Lippincott – Raven Publishers, 1997, 217 pp. References to books: (1) authors(s), (2) chapter title, (3) title of book, (4) editor(s), (5) city of publication, (6) publisher, (7) year of publication, (8) specific pages. Example: Binnie, C., Jeavsons, M. Photosensitive epilepsies. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. Roger, J., Bureau, M., Dravet, Ch., Dreifuss, F.E., Perret, A., Wolf, P., eds. London: John Libbey & Company, Ltd, 1992, 299-305. Offprints may be purchased, provided the order is received with the corrected proof. Please send the materials to the following address: Editor-in-chief of “Bulgarian neurology” Prof. Ivan Milanov, MD, PhD, DSc. Corresponding member of the Bulgarian Academy of Sciences University Hospital “St. Naum” 1, Luben Rusev str., Sofia 1113, Bulgaria http://www.neurologiabg.com

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 3

Българското Дружество по Неврология издава списание Българска неврологиятри пъти годишно. В него се публикуват оригинални статии, обзори, кратки научни съобщения, нови диагностични методи и новости в терапията, свързани предимно с главоболието и болката. Приемат се само непубликувани материали. В списанието се помества актуална информация, рецензии на статии и книги. Eтични принципи на Българска неврология

Ethical principles of Bulgarian neurology

Българска неврологияизбирависококачествени научни статии, след рецензиране от специалисти в Неврологията. Рецензирането и целият процес по публикуване са изчерпателени, обективни и честни. Репутацията на списанието се дължи на доверието на читателите, авторите, учените, рецензентите, редакторите, обекта на изследване, спонсорите и администраторите на националната здравна политика.

Bulgarian neurology selects, through peer review, the highest quality science. We consider the entire peer review and publication process to be thorough, objective, and fair. Journal’s’ reputation depends on the trust of readers, authors, researchers, reviewers, editors, patients, research subjects, funding agencies, and administrators of public health policy. See also Instructions for authors.

Дизайн на научната работа и Етика

Study Design and Ethics

Научните изследвания трябва да се провеждат при високи стандарти за контрол както на качеството, така и на анализа на данните. Записът на пълните данни трябва да се съхранява и да може да се предостави за разглеждане при поискване. Фалшификацията, укриването на данни, докладването на лъжливи данни иизопачаването импредставляватнаучнонарушение. Изисква се документирано одобрение от етичната комисия на дадена структура, когато в научното изследване са включени хора, медицинска документация и човешки тъкани.

Research should be conducted to high standards of quality control and data analysis. Data and records must be retained and produced for review upon request. Fabrication, falsification, concealment, deceptive reporting, or misrepresentation of data constitutes scientific misconduct. Documented review and approval from a formally constituted review board (Institutional Review Board or Ethics committee) is required for all studies involving people, medical records, and human tissues.

Авторство

Authorship implies a significant intellectual contribution to the work, some role in writing the manuscript and reviewing the final draft of the manuscript, but authorship roles can vary. Who will be an author, and in what sequence, should be determined by the participants early in the research process, to avoid disputes and misunderstandings, which can delay or prevent publication of a paper. All authors must take responsibility in writing for the accuracy of the manuscript, and one author must be the guarantor and take responsibility for the work as a whole.

Авторството представлява значим интелектуален принос към научната работа, определена роля в писанетона статията и ревизирането на крайния и вариант; но то може да варира в известна степен. Кои ще са авторите и в каква последователност, трябва да бъде определено от участниците в научния труд сравнително рано, за да се избегнат диспути и недоразумения, които могат да забавят или да попречат на публикуването на труда. Всички автори трябва да поемат отговорността към писането и достоверността на информацията в статията и само един от тях би следвало да гарантира и да поеме отговорността за цялата статия. Конфликт на интереси и представяне Авторите трябва да обявят в труда си всички финансови и други значими конфликти на интереси, които са създадени, за даповлияят резултатите или интерпретацията на труда. Всички източници на финансова подкрепа към проекта трябва да бъдат представени. Примери за потенциални конфликти, които трябва да бъдат описани, включват работна длъжност, консултации, наличност на собственост, хонорари, платена експертна оценка, патентовани апликации/регистрации, стипендии или друг вид финансиране. Потенциалните конфликти на интереси би трябвало да бъдат описани във възможно най-ранна фаза. Основни грешки при публикуване Когато автор установи значима грешка или неточност в труда си, негово задължение е незабавно да уведоми редактора на списанието или издателството и да асистира на редактора за оттегляне или коригиране на труда. Ако редакторът или издателят научат от трета страна, че опубликуваният труд съдържа основна грешка, задължение отново на автора е незабавно да оттегли или коригира работата си или да представи на редактора доказателства за вярността на оригиналния труд. Рецензиране Рецензентите са експерти, избрани от редакторите на Българска неврология, за да предоставят писмена оценка на силните и слабите страни на дадена работа, с цел да се подобри докладът и да се определи най-подходящият и с най-

Authorship

Disclosure and conflicts of interest All authors should disclose in their manuscript any financial or other substantiveconflict of interest that might be construed to influence the results or interpretation oftheir manuscript. All sources of financial support for the project should be disclosed. Examples of potential conflicts of interest, which should be disclosed, includeemployment, consultancies, stock ownership, honoraria, paid expert testimony, patentapplications/registrations, and grants or other funding. Potential conflicts of interestshould be disclosed at the earliest stage possible. Fundamental errors in published works When an author discovers a significant error or inaccuracy in his/her own publishedwork, it is the author’s obligation to promptly notify the journal editor or publisherand cooperate with the editor to retract or correct the paper. If the editor or thepublisher learns from a third party that a published work contains a significant error,it is the obligation of the author to promptly retract or correct the paper or provideevidence to the editor of the correctness of the original paper. Peer Review Peer reviewers are experts chosen by editors of Bulgarian neurologyto provide written assessment of the strengths and weaknesses of written research, with the aim of improving the reporting of research and identifying the most appropriate and highest quality material for the journal. Regular reviewers selected for the journal are required to meet the minimum standards regarding their background in original research, publication of articles, formal training, and previous critical appraisal of manuscripts.

Българска неврология Bulgarian Neurology

добро качество материал за списанието. Обикновено рецензентите, избирани от списанието имат опит с оригинални научни трудове и публикуване. Редакторски решения Решенията за одобряване на даден материал и бъдещото му публикуване се основават на неговото значение и важност,оригиналност и яснота, както и на свързаността и с обсега и съдържанието на списанието. Ако впоследствие се установи, че в публикувана статия има грешки и/или недостатъци, редакторът поема отговорността да коригира докладите. Оригиналност. Предпечат. Връзки с медиите ВБългарска неврологиясе публикуват оригинални материали, които не са публикувани другаде. Повторно публикуване на друг език или едновременно публикуване в няколко различни списания с различни аудитории, може да се приеме, при условие, че е налице обявяване на оригиналния източник по време на подаването на статията към редакторския екип. По време на подаване на статията към редакцията, авторите трябва да представят детайлно всички свои статии свързани с публикувания вече материал, дори и те да са на друг език, всички техни авторски статии публикуванипо тази тема в пресата, всички техни авторски статии на тази тема, публикувани в миналото дори и тези, които са под печат. Рекламиране Рекламодателите и спонсорите нямат никакъв контрол върху редакторския материал. Изискванията на Българска неврологияса всички реклами да идентифицират ясно рекламодателя и неговия продукт или услугата, която предлага. Реклами не се поставят в близост до статии, дискутиращи определен рекламиран продукт, нито до статии докладващи изследване на този продукт. Рекламите са представени и оформени визуално по различен начин от редакторския материал, за да не става объркване. Рекламите се отпечатват от вътрешната страна на кориците и по изключение на последната страница на списанието. Продуктите или услугите, които се рекламират трябва да са свързани с (а) медицинската практика, (б) медицинското обучение, или (в) някакъв друг вид здравна помощ. Списанието има право да откаже всяка една реклама. Рекламирането, преиздаването ивсякакви други търговски приходи не оказват влияние върху решенията на редакторския екип на Българска неврология. Реагиране при евентуално нарушение Всички твърдения за нарушение се изпращат до главния редактор на списанието, който преразглежда обстоятелствата и се консултира със зам. редакторите по този повод. Първоначалното изясняване на случая започва, след като всички страни бъдат помолени да предоставят своите доводи и да обяснят обстоятелствата в писмена форма. По въпросите за нарушения във връзка с представени изследователски данни (методи или технически въпроси), главният редактор може да се консултира конфиденциално с експерти, които са заслепени за идентичността на авторите; или ако твърдението е срещу главния редактор- с външен експерт.Главният редактор и зам. редакторите ще вземат решение дали има достатъчно доказателства, които да накарат разумен човек да повярва, че има възможност за извършване на такова нарушение. Тяхната задача не е да определят дали има действително нарушение, нито да установяват детайлите около това нарушение. Когато твърденията се отнасят до автори, рецензирането и публикуването могат да се преустановят за момент, докато не се проведе описаният по-горе процес. Разследването, описано по-горе ще бъде завършено, дори авторите да оттеглят материяла си. В случай на твърдения отправени към рецензентите или редакторите, тези лица ще бъдат заместени от други, докато разследването бъде завършено.

декември, 2012

Editorial Decisions Decisions about a manuscript are based only on its importance, originality, clarity, and relevance to the journal’s scope and content. If a published paper is subsequently found to have errors or major flaws, the Editor takes responsibility for promptly correcting the written record in the journal. Ratings of review quality and other performance characteristics of editors should be periodically assessed to assure optimal journal performance, and must contribute to decisions on reappointment. Originality, Prior Publication, and Media Relations Bulgarian neurology seeks original work that has not been previously published. Republication of a paper in another language, or simultaneously in multiple journals with different audiences, may be acceptable, provided that there is full and prominent disclosure of its original source at the time of submission of the manuscript. At the time of submission, authors should disclose details of related papers they have authored, even if in a different language, similar papers in press, and any closely related papers previously published or currently under review at another journal. Advertising Advertisers and donors have no control over editorial material under any circumstances.Bulgarian neurology requires all advertisements to clearly identify the advertiser and the product or service being offered. Commercial advertisements are not placed adjacent to any editorial matter that discusses the product being advertised, nor adjacent to any article reporting research on the advertised product, nor should they refer to an article in the same issue in which they appear. Ads have a different appearance from editorial material so there is no confusion between the two. Ads are to be placed only on the rear, or inside cover pages. Products or services being advertised are germane to (a) the practice of medicine, (b) medical education, or (c) health care delivery.The journal has the right to refuse any advertisement for any reason. Advertising, reprint or other commercial revenue has no impact or influence on editorial decisions. Responses to possible misconduct All allegations of misconduct will be referred to the Editor-InChief, who will review the circumstances in consultation with the deputy editors. Initial fact-finding will usually include a request to all the involved parties to state their case, and explain the circumstances, in writing. In questions of research misconduct centering on methods or technical issues, the Editor-InChief may confidentially consult experts who are blinded to the identity of the individuals, or if the allegation is against an editor, an outside editor expert. The Editor-In-Chief and deputy editors will arrive at a conclusion as to whether there is enough evidence to lead a reasonable person to believe there is a possibility of misconduct. Their goal is not to determine if actual misconduct occurred, or the precise details of that misconduct. When allegations concern authors, the peer review and publication process for the manuscript in question will be halted while the process above is carried out. The investigation described above will be completed even if the authors withdraw their paper, and the responses below will still be considered. In the case of allegations against reviewers or editors, they will be replaced in the review process while the matter is investigated.

СЪДЪРЖАНИЕ

CONTENTS

ОБЗОРИ

REWIEWS

Генетични и цитогенетични аспекти

Genetic and cytogenetic

при множествена склероза

aspects of multiple sclerosis

Д. Колев, К. Генов, Л. Митев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

D. Kolev, K. Genov, L. Mitev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Оптичен невромиелит и множествена склероза

Neuromyelitis optica and multiple sclerosis

Б. Попиванова, И. Миланов

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

B. Popivanova, I. Milanov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ

ORIGINAL PAPERS

Ефикаcност и безопасност на Lacosamide като добавъчна терапия при пациенти с медикаментозно

Efficacy and safety of Lacosamide as add-on therapy in adults

резистентни парциални епилепсии

with refractory partial epilepsy

М. Рашева, Р. Кузманова, Н. Колева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

M. Rascheva, R. Kuzmanova, N. Koleva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Стандарти за грижи

Standards of care for Duchenne muscular dystrophy – our experience in Bulgaria

при мускулна дистрофия тип опитът ни в

България

Дюшен

В. Гергелчева, Т. Чамова, В. Михайлова, А. Тодорова, С. Бичев, Ж. Генова, Б. Георгиева, М. Господинова, П. Переновска, Д. Цонева, Н. Темелкова, Е. Стефанова, М. Николова, Т. Димитрова, Х. Рафаилова, Ц. Мондешки, Р. Билюков, Д. Петрова, О. Георгиев, И. Иванов, И. Литвиненко, В. Божинова, И. Търнев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Когнитивни нарушения при пациенти с дистрофинопатии. Генотип-фенотип корелации

Cognitive impairment of patients with dystrophinopathies. Genotype-phenotype correlations

Т. Чамова, В. Гергелчева, М. Райчева, Т. Тодоров, Ж. Генова, С. Бичев, В. Божинова, В. Митев, И. Търнев, А. Тодорова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Генотип-фенотипни корелациите на когнитивните

Genotype-phenotype correlations

нарушения и промените на невроизобразяващите

of cognitive impairment

изследвания при пациенти с миотонична

and neuroimaging changes of patients with

дистрофия тип

myotonic dystrophy type

Т. Чамова, В. Гергелчева, М. Райчева, Д. Златарева, Т. Тодоров, С. Чернинкова, А. Шопова, А. Тодорова, И. Търнев . . . . . . . . . . . . . . 31

T. Chamova, V. Guergueltcheva, M. Raycheva,D.Zlatareva T. Todorov, S.Cherninkova, A.Chopova, A.Todorova I. Tournev . . . 31

Описание на клиничен случай

Case report

СИНДРОМ НА СКОВАНИЯ ЧОВЕК

stiff person syndrome

Г. Радевски, И. Миланов, Д. Георгиев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

G. Radevski, I. Milanov, D. Georgiev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Невроофталмологична симптоматика и оптично-кохерентна томография при пациент с Neuromyelitis optica

Neuroophthalmological symptoms

(синдром на Devic)

З. Владимирова, С. Чернинкова, Е. Цолова, М. Клисурски . . . . . 41

ИНФОРМАЦИИ

XIII Национален конгрес по неврологиЯ

16-19 май 2013 МелиЯ Гранд Ермитаж Златни пЯсъци . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

In Memoriam Доц. д-р СтоЯн Божинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

and optical coherence tomography in a patient with

Neuromyelitis optica

(Devic’s syndrome) Z. Vladimirova, S. Cherninkova, Е. Tsolova, M. Klisurski . . . . . . . . . . . .

INFORMATION

XIII National Neurology Congress

16-19 May Melia Grand Ermitag Golden send . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In Memoriam Ass. Prof. Stoyan Bojinov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Българска неврология Bulgarian Neurology

декември, 2012

Генетични и цитогенетични аспекти при множествена склероза Д. Колев1, К. Генов1, Л. Митев2 1 Клиника по Нервни болести, Военномедицинска академия-София 2 Катедра „Клинична лаборатория и имунология”, Военномедицинска академия-София

GENETIC AND CYTOGENETIC ASPECTS OF MULTIPLE SCLEROSIS D. Kolev, K. Genov, L. Mitev MS is seen as an interplay of genetic susceptibility, environmental exposure, and dysregulation of the immune system. The roles of genes and environment are not fully understood. Reports of chromosomal damage in people with MS have led to suggestions that patients with MS have higher inherent cellular susceptibility to radiation, which could lead to more frequent spontaneous mutations. An environmental factor, such as reactivated viruses or intermittent environmental pollutants, might account for relapses and remissions. Familial tendency in MS plays a major role in the understanding of genetics and environmental factors in MS. The involvement of spontaneous mutations, particularly somatic mutations, in MS is suggested by two epidemiological phenomena: the fact that the majority of cases of MS are nonfamilial, and the lack of complete concordance between genetically „identical” twins. Several observations have been reported of increased chromosomal abnormalities in patients with MS. A review of the literature on this topic indicates that MS is almost certainly not caused by an inherent chromosomal abnormality as in the case of Down syndrome. Epidemiological findings support a polygenic hereditary predisposition to MS. Human leukocyte antigen HLA DR2 carriership is associated with an increased risk for MS. Sixty percent of MS patients in Northern Europe are DRB1 1501 (DR2 haplotype) positive compared with 30% in healthy individuals. Key words: Multiple sclerosis, genetic epidemiology, genetic determinants, chromosomal abnormalities, concordance, HLA DR2 Резюме В развитието на МС интерактивно се преплитат фактори от околната среда, генетична възприемчивост и дисрегулация в имунния отговор. Ролята на генетичната възприемчивост и факторите на околната среда остава все още не напълно изяснена. Докладите за хромозомни увреди при пациенти с МС издигат хипотезата, че те имат по-висока клетъчна възприемчивост към радиация, водеща вероятно до по-чести спонтанни мутации. Фактори от околната среда, като реактивирани вируси или замърсители, могат да бъдат отговорни за ремисия и екзацербация в хода на заболяването. Фамилната предразположеност при МС играе главна в разбирането на взаимо-

действието на факторите от околната среда и генетичната възприемчивост. Намесата на спонтанни мутации, в частност на соматични мутации, при МС се предполага от два епидемиологични феномена: факта, че при болшинството от случаите на МС липсва фамилна връзка и липсата на пълна конкордантност при генетично „идентични” близнаци. Редица проучвания докладват наличието на хромозомни абнормитети при пациенти МС. Обзорът върху публикациите на тази тема показва, че МС не се причинява от унаследени хромозомни аномалии като при синдрома на Даун. Епидемиологичните проучвания поддържат полигенетичната наследствена предиспозиция към МС. Носителството на човешки левкоцитен антиген (Human leukocyte antigen HLA DR2) се асоциира с увеличен риск към МС. 60% от МС пациентите в Северна Европа са DRB1 1501 DR2 хаплотип позитивни в сравнение с 30% при здрави индивиди. Ключови думи: Множествена склероза, генетична епидемиология, генетични детерминанти, хромозомни аномалии, конкордантност, HLA DR2 Въведение Безпрецедентният напредък в областта на цитогенетиката през последните години даде възможност да се разширят представите ни за етиологията и патогенезата на МС. Точните диагностични критерии и стратификацията на клиничните форми помогна да се намали генетичната хетерогенност и подобри условията за генетично картиране на това комплексно заболяване. Генетичната идентификация при МС все повече задълбочава разбирането за нейната патогенеза и ускорява създаването на нови, по-ефективни терапевтични направления. 2. Генетико-епидемиологични аспекти при МС Натрупаните досега генетико-епидемиологични данни категорично сочат за наличието на генетични детерминанти при МС. Усилията на клиничните изследвания са насочени към разкриването на комплексни генетични фактори, които влияейки самостоятелно или синергично, могат да окажат кумулативен ефект, предразполагащ към МС. Множество проучвания представят МС като комплексно заболяване със

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 7

значение както на фактори от околната среда, така и на генетични фактори. От факторите на околната среда, най-често асоциирани с МС са Epstain-Bar virus, Clamydia pneumoniae, Human herpes virus 6, цигарения дим, витамин D, експозицията на слънчева светлина (1). Демонстративен за това как риска от МС се влияе от фактори на околната среда е факта, че хора със сходни генетични характеристики при експозиция на различни външни фактори проявяват различни нива на риск от МС (2). Анализите използвани за оценка на риска от фактори на околната среда при контрол на генетичните вариации са базират на миграционни проучвания и на проучвания върху конкордантността при близнаци (3). Важна индикация за това, че в патогенезата на МС участват един или повече фактори от околната среда е липсата на пълна конкордантност при монозиготни близнаци. Заболявания обусловени стриктно от генетични фактори експресират 100% конкордантност при монозиготни близнаци, докато нивата на конкордантност при МС варират от 24-30% при монозиготни и 2-5% при двузиготни близнаци. Около 20% от болните с МС имат един или повече родственика засегнати от заболяването. (4). Въпреки данните за фамилна агрегация (5), заболеваемостта при деца осиновени от семейства с МС остава сравнима с тази в общата популация (6,7,8). Проведени са няколко миграционни проучвания, анализиращи риска от МС при миграция. Индивиди, мигриращи от район с висока заболеваемост в район с ниска заболеваемост, намаляват своя риск да се разболеят от МС, докато мигриращите в обратна посока запазват техния риск от развитие на МС (9). Корелации са правени между времето на миграция и заболеваемостта от МС. Мигриралите преди 15-годишна възраст от район с висок риск от развитие на МС към район с нисък риск, намаляват своя риск до риска на приемната популация, докато мигриралите след 15-годишна възраст запазват своя предмиграционен риск от развитие на МС (10). Освен промените в заболеваемостта от МС са изследвани фенотипните различия и тежестта на клинично протичане в миграционните популации. Трябва да се отбележи че миграционните проучвания крият и рискове, главно от методологично естество. Диспропорционалното географско разпространение на МС е обект на множество епидемиологични проучвания. Днес се приема че с отдалечаване от екватора расте и заболеваемостта от МС. През 1993г. Куртцке дефинира три зони с различна разпространеност на заболяването: висока – повече от 30/100 000 души, средна – 5-30/100 000 и ниска – до 5/100 000 души население. За страни с висока разпространеност на МС се смятат Великобритания, САЩ, Канада, Скандинавските страни, Австралия и Нова Зеландия. Факта, че в райони на висока заболеваемост като Финландия и Канада, съществуват клъстери от етнически групи с ниска заболеваемост, говори отново за интеракцията между фактори на околната среда и наследствеността (11). Независимо от докладвани-

те единични епидемични огнища на МС, понастоящем няма консенсус за наличието на епидемии от МС. 3. Хромозомни аномалии асоциирани с МС Хромозомните аномалии биват бройни (тризомии, монозомии, полизомии) и структурнни (хромозомни преобразувания). Досега няколко клинични проучвания са изследвали хромозомния интегритет при болни с МС. Всяко от тях констатира увеличаване на хромозомна нестабилност при МС в сравнение с контролите. Едно проучване намира увеличено ниво на хромозмните нарушения при МС пациенти с висока пристъпна честота (12). Друго изследване констатира нарастване на хромозомната нестабилност при случаите с вторично-прогресивна форма (13). Трето проучване сравнява хромозомните аберации в лимфоцити от гръбначно-мозъчна течност и периферна кръв (14). Нивата на дъщерна хроматидна обмяна(sister chromatid exchange-SCE) е чувствителен индикатор за хромозомна нестабилност. 6 клинични проучвания намират че честотата на SCE е увеличена при пациенти с МС (15). В изследване на хромозомните увреди при МС в процеса на клиничното протичане и лечение две проучвания се спират на кластогенния ефект на имуносупресивната терапия с азатиоприн. Резултатите от тях са противоречиви. Противоречиви са изводите и от други две изследвания върху хромозомната чувствителност спрямо радиоактивни фактори при МС. Едно изследване върху вътрешната репарационна ДНК способност намира, че тя е непроменена, което подчертава значението на екзогенните фактори за хромозомна нестабилност при МС (16). Друго изследване свързва хромозомните увреди в някои В клетки с олигоклоналността при ликворната електрофореза при МС (17). На базата на няколкото цитогенетични проучвания, МС не се асоциира със сигнификатни конституционално обусловени аномалии като монозомии, тризомии делеции или транслокации. В същото време повечето от тях констатират увеличение на разнопосочни хромозомни аберации като счупвания, дицентрични хромозоми, хроматидни обмени, делеции, транслокации при пациенти с МС сравнение с контролите. Поради малкия брой изследвания все още не е ясна ролята на тези аномалии в етиологията и патогенезата на МС. Остава отворен въпросът дали намерените хромозомни нарушения предразполагат към МС или са проява в клиничния ход на болестта (17). 4. Генетични детерминанти, асоциирани с МС, разположени на автозомните хромозоми

Практически всяка една от автозомните хромозоми би могла да бъде носителка на един или няколко гена, предразполагащи към МС. До края на 2006г. са публикувани няколкостотин клинични проучвания върху 312 индивидуални гена или генни региона. От тези 312 гена, 241 са обект на една или две публикации. Само 32 гена са изследвани в повече от 5 клинични проучвания. Преди повече от 30 години, имайки предвид автоимунните механизми в патогенезата на заболяването изследователите се насочват към човешкия

Българска неврология Bulgarian Neurology

левкоцитен антиген (human leukocyte antigen–HLA, class I and II), генетичен клъстер разположен на 6-та хромозома (18). Досега има около 200 публикации, търсещи генетичната му значимост при МС. Повечето от тях подчертават, че от всички изследвани гени, HLA (MHC) клас II региона демонстрира най-значима асоциация с МС.[19,20] Най-показателен е DR2/DR15 хаплотип (HLA- DRB*/0102/DQB*0602) изявяващ асоциативни признаци в повече от 45 проучвания върху мултинационални и мултиетнични групи (21,22,23, 24). Няколко клинични изследвания намират, че DR2 хаплотип корелира с ювенилното начало на болестта. Няколко нови проучвания документират дозозависим ефект при DR2, чиято хомозиготност носи по-висок риск от МС. Независимо от това, асоциацията с DR2 хаплотип не е универсална за МС. Изследванията при азиатски пациенти демонстрират асоциация не с DR2, а с DPB1*0501 хаплотип. Проучвания при етнически изолирани популации в Сардиния показват асоциация с DR3 и DR4 и в много по-малка степен с DR2 хаплотип. Тази генетична хетерогенност в HLA региона, затруднява изолирането на отделен ген или алел свързани с МС.

декември, 2012

От изследваните досега 311 гена, разположени извън HLA комплекса, нито един не е успял да натрупа убедителни доказателства за асоциация с МС. 10. Цитогенетични скрининги при множествена склероза В последните години са проведени множество генетични скрининги, анализиращи хиляди генетични маркери при пациенти с МС. Целта на тези проучвания да се намерят различна алелна дистрибуция между МС пациентите спрямо контролите с презумцията че тези локуси за разположени във или около суспектните гени. Основните клинични параметри в проучванията са: брой и гъстота на изследваните генетични маркери (най-големия брой маркери досега е 11 555), и сигнификантен праг за проучваните локуси, вариращ в различните генетични скрининги от LOD > 0.7 до LOD > 2.0 или р < 0.05. До момента са проведени общо 55 генетични скрининга при МС в това число 4 мета-анализа. Групирането на намерените локуси в по-широки региони оформя 262 зони, представляващи интерес. От тях 31 са идентифицирани повече от 5 пъти. Двата региона, покриващи критериите за сигнификантност, локализирани най-често са 6р21 и 19q13. Те са акцентирани в съответно 44 и 19 клинични проучвания.

Таблица 1. Най често изследвани гени, асоциирани с потенциален риск за МС Име на гена Хромозомен локус Бр.,проучв. HLA class I и II 6p21 192 TNF 6p21.3 36 CTLA 2q33 25 APOE 19q13.2 24 T-cell receptor, beta chain 7q34 21 Myelin basic protein 18q23 20 Ig G heavy chain 14q32.33 19 CCCR5 3p21 15 Interleukin-1 receptor antagonist 2q14.2 14 Interleukin-10 1q31-q32 12 Interferon gamma 12q14 12 PTPRC 1q31-q32 11 Interleukin-1 beta 2q14 10 T-cell receptor alpha chain 14q11 9 TGF-beta 1 19q13 9 Interleukin-2 4q26-27 8 Interleukin-4 5q31.1 8 TAP 6p21.3 8 Properdin factor B 6p21.3 8 ICAM-1 19p13.3-p13.2 8 Myelin oligodendrocyte glycoprotein 6p22-21.3 7 Interleukin-6 7p21 7 Vitamin D receptor 12q12-q14 7 Interleukin-4 receptor 16p12.1-p11.2 7 Vitamin D binding protein 4q12-13 6 ABO blood group 9q34 6 Fas 10q24.1 6 Myeloperoxidase 17q23.1 6 Osteopontin 4q21-q25 5 Interleukin-12p40 5q31.1-q33.1 5 Nitric oxide synthase 2A 17q11.2-q12 5

Резултат Данни за асоциация с определени локуси и хаплотипове Противоречиви резултати Противоречиви резултати Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, Противоречиви резултати Противоречиви резултати Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати, предимно негативни Негативни Противоречиви резултати, предимно положителни Противоречиви резултати Противоречиви резултати Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати Противоречиви резултати Противоречиви резултати Противоречиви резултати, предимно негативни Противоречиви резултати

Българска неврология Bulgarian Neurology 9

декември, 2012 Таблица 2.

Често идентифицирани региони от 55 генетични скрининга при пациенти с МС

Локус

Брой проучвания

12q24

Локус

Брой проучвания

14q32

1р36

15q21

1р34

16p13

1р21

17p13

1q44

17q11

2p16

17q21

4p15

17q22

5p15

18p11

5q11

19p13

5q14

19q13

6p21

20p12

7p15

21q22

7q21

22q13

9p21

Xp11

9q21

11p15

11q22

В заключение, задълбочените научни търсения в областта на цитoгенетичните закономерности при автоимунните заболявания и в частност, при множествената склероза дават надежда, че скоро ще станем свидетели на сериозен пробив в разбирането на етиологията, патогенезата и лечението на това заболяване.

Литература 1. Marrie, R.A., Enviromental risk factors in multiple sclerosis aetology. Lancet Neurol, 2004. 3(12): p. 709-18. 2. Eldridge R, McFarland H, Sever J, Sadowsky D, Krebs H. Familial multiple sclerosis: clinical, histocompatibility, and viral serological studies. Ann Neurol. 1978 Jan;3(1):72–80. 3. Ebers GC, Paty DW, Stiller CR, Nelson RF, Seland TP, Larsen B. HLA-typing in multiple sclerosis sibling pairs. Lancet. 1982 Jul 10;2(8289):88–90. 4. E. Seboun, J. R. Oksenberg, A. Rombos, K. Usuku, D. E. Goodkin, R. R. Lincoln, M. Wong, D. Pham-Dinh, O. BoesplugTanguy, R. Carsique, R. Fitoussi, C. Gartioux, C. Reyes, F. Ribierre, S. Faure, C. Fizames, G. Gyapay, J.Weissenbach, A. Dautigny, J. B. Rimmler, M. E. Garcia, M. A. Pericak-Vance, J.L. Haines and S. L. Hauser, Linkage analysis of candidate myelin genes in familial multiple sclerosis. Neurogenetics, 1999. 2(3): p. 155-62. 5. Stewart GJ, McLeod JG, Basten A, Bashir HV. HLA family studies and multiple sclerosis: A common gene, dominantly expressed. Hum Immunol. 1981 Aug;3(1):13–29. 6. Ebers, G. C., A.D. Sadovnik, and N.J. Risch, A genetic basis for familial aggregation in multiple sclerosis. Canadian Collaborative Study Group. Nature, 1995. 337(6545): p. 150-1. 7. M. Trojano, M. Liguori, F. De Robertis, A. Stella, G. Guanti, C. Avolio and P.Livrea,Comparison of clinical and demographic features between affected pairs of Italian multiple sclerosis multiplex families; relation to tumour necrosis factor genomic polymorphisms. J Neurol Sci, 1999. 162(2): p. 194-200.

8. C. J. Willer, B. M. Herrera, K. M. Morrison, A. D. Sadovnick and G. C. Ebers, Association between microchimerism and multiple sclerosis in Canadian twins. J. Neuroimmunol, 2006. A study of female twin pairs concordant or discordant for MS showed that the rate of microchimerism was significantly higher in affected versus unaffected co-twins. 9. J. L. Haines, H. A. Terwedow, K. Burgess, M. A. PericakVance, J. B. Rimmler, E. R. Martin, J. R. Oksenberg, R. Lincoln, D. Y. Zhang, D. R. Banatao, N. Gatto, D. E. Goodkin and S. L. Hauser, Linkage of the MHC to familial multiple sclerosis suggests genetic heterogeneity. The Multiple Sclerosis Genetics Group. Hum Mol Genet, 1998. 7(8): p. 1229-34. 10. Compston, A., Genetic epidemiology of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1997. 62(6): p. 553-61. 11. C. J. Willer, B. M. Herrera, K. M. Morrison, A. D. Sadovnick and G. C. Ebers, Association between microchimerism and multiple sclerosis in Canadian twins. J. Neuroimmunol, 2006. 13(p. 13.).A study of female twin pairs concordant or discordant for MS showed that the rate of microchimerism was significantly higher in affected versus unaffected cotwins. 12. Unglaub-Leisten, I., et al., Chromosomal aberrations in periphera lymphocytes of patients with multiple sclerosis. Dtsch Med Wochenschr, 1975. 100(40): p. 2028-34. 13. Vormittag, W., et al., [Multiple sclerosis and chromosomal aberrations. Wien Klin Wochenschr, 1981. 93(23): p. 724-9. 14. Badalian, L.O., et al., Chromosome instability in multiple sclerosis. Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova, 1987. 87(2): p. 206-8. 15. Vijayalaxmi, et al., Spontaneous and mutagen induced sister chromatid exchange in multiple sclerosis. J Med Genet, 1983. 20(5): p. 372-6. 16. Sola, P., et al., DNA repair, sensitivity to gamma radiation and to heat shock in lymphocytes from acute, untreated multiple sclerosis patients. J. Neuroimmunol, 1989. 21(1): p. 23-9. 17. Sandberg-Wollheim, M., et al., Increased frequency of chromosome aberrations in long-term cultured cerebrospinal

Българска неврология Bulgarian Neurology

fluid lymphocytes of patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci, 1991. 102(1): p. 46-50. 18. Rasmussen HB, Kelly MA, Clausen J. Additive effect of the HLA-DR15 haplotype on susceptibility to multiple sclerosis. Mult Scler 2001; 7(2):91-93. 19. Weinshenker BG, Santrach P, Bissonet AS, McDonnell SK, Schaid D, Moore SB et al. Major histocompatibility complex class II alleles and the course and outcome of MS: a population-based study. Neurology 1998; 51(3):742-747. 20. de Jong BA, Huizinga TW, Zanelli E, Giphart MJ, Bollen EL, Uitdehaag BM et al. Evidence for additional genetic risk indicators of relapse-onset MS within the HLA region. Neurology 2002; 59(4):549-555. 21. Eoli M, Pandolfo M, Amoroso A, Salmaggi A, Zaffaroni M, Gasparini P et al. Evidence of linkage between susceptibility to multiple sclerosis and HLA-class II loci in Italian multiplex families. Eur J Hum Genet 1995; 3(5):303-311. 22. Fogdell A, Olerup O, Fredrikson S, Vrethem M, Hillert J. Linkage analysis of HLA class II genes in Swedish multiplex families with multiple sclerosis. Neurology 1997; 48(3):758762.

декември, 2012

23. Allen M, Sandberg-Wollheim M, Sjogren K, Erlich HA, Petterson U, Gyllensten U. Association of susceptibility to multiple sclerosis in Sweden with HLA class II DRB1 and DQB1 alleles. Hum Immunol 1994; 39(1):41-48. 24. Marrosu MG,Murru MR, Costa G, Murru R, Muntoni F, Cucca F. DRB1-DQA1-DQB1 loci and multiple sclerosis predisposition in the Sardinian population. Hum Mol Genet 1998; 7(8):1235-1237.

Адрес за кореспонденция: Д-р Димитър Колев Клиника по неврология Катедра по неврология и неврохирургия Военномедицинска академия бул. Г. Софийски № 3 1606 София тел. 0889282638 e-mail: albreo_2000@yahoo.com

ОПТИЧЕН НЕВРОМИЕЛИТ И МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА Д-р Боряна Попиванова, Проф. Д-р Иван Миланов дм

NEUROMYELITIS OPTICA AND MULTIPLE SCLEROSIS B. Popivanova, I. Milanov, University Hospital „St. Naum” Оптичният невромиелит (ОНМ), познат като болест на Devic, е идиопатично, тежко, възпалително демиелинизиращо заболяване, засягащо оптичния нерв и гръбначния мозък, с лоша прогноза. Клиничните, лабораторни и имунопатологични доказателства показват, че ОНМ е хуморално медиирано заболяване, различно от множествената склероза (МС). Типични са гръбначномозъчни лезии, засягащи повече от 3 сегмента и магниторезонансна томография (МРТ) на главен мозък, не покриваща критериите за МС. Това съчетание е с 94% чувствителност и 96% специфичност за диагнозата. Серумното антитяло NMO-IgG с таргетен антиген аквапорин 4 на водните каналчета е високо специфично за ОНМ и показва, че спектъра на заболяването включва рекурентния лонгитудинален транзверзален миелит и японската оптикоспинална множествена склероза (ОСМС). Възможно е ОНМ да е нова автоимунна каналопатия. Ключови думи: аквапорин 4, ОНМ, ОСМС, МС, NMOIgG. NMO, known as Devic’s disease, is idiopathic, severe, inflammatory demielinating disease, preferentially affecting optic nerve and spinal cord, with poor prognosis. Clinical, laboratory, immunological and pathological

evidence suggest that NMO is humoral-mediated disease, distinct from MS. Spinal cord lesions extending over three vertebral segments and MRI of brain that does not meet MS criteria are typical. This combination have 94% sensitivity and 96% specifity for NMO diagnosis. Serum antibody NMO-IgG with target antigen water-chanel aquaporin 4 is highly specific for NMO and shows that the spectrum of disease include recurrent longitudinal transversal myelitis and Japanese OSMS. It is possible NMO is a new autoimmune channelopathy. Key words: aquaporin 4, MS, NMO, NMO-IgG, OSMS . Въведение: Възпалителните демиелинизиращи заболявания на централната нервна система (ЦНС) са повсеместно разпространени и са основната причина за не-травматичната неврологична инвалидност при млади хора [48]. Широко разпространено е мнението, че оптичният невромиелит (ОНМ) е вариант на множествената склероза (MС) [10, 76]. Налице са достатъчно клинични, образни, серологични и хистопатоморфологични доказателства, които показват, че ОНМ е демиелинизиращо заболяване, различно от МС и сходно с азиатската опикоспинална МС (ОСМС) [23, 40, 41, 70]. Включването на случаи с ОНМ и ОСМС при

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 11

изчисляването на болестността е един от факторите, които затрудняват епидемиологичните, генетичните и терапевтичните проучвания при МС [59]. Епидемиология : ОНМ е 9 пъти по-чест при жените за разлика от МС (3:1) [75]. Средната възраст при началото е 39 години за разлика от МС (29г.) [21], но може да се развие и при деца и възрастни [5, 13, 75]. За разлика от МС, ОНМ се среща по-често при източноазиатци и популации с малък европейски принос в генетичния си състав – японци (20-30% от случаите с демиелинизиращи заболявания) [24, 42], Хонг Конг (36%), Сингапур (48%), Карибския басейн (27%), афроамериканци (15%) [76]. Афро-американските пациенти имат по-агресивен оптико-спинален синдром [11]. Въпреки това, повечето пациенти с ОНМ в развитите страни са бели [75]. Фамилното засягане е рядко [73]. Патогенеза: Според съвременните хипотези ОНМ и MС имат различна патогенеза (Фиг.1) [76]. При MС, периферно активирани Т лимфоцити преминават през кръвно-мозъчната бариера (КМБ) в мозъчния паренхим, където CD4+ Т-Ly се реактивират след среща с непознат антиген, представен от HLA II. Отключва се проинфламаторна каскада с активация на комплемента, цитотоксични CD8+ Т-Ly, моноцити, клонална пролиферация на B-Ly с антитяло продукция, което води до демиелинизация и аксонална увреда.

ОНМ е B-Ly медиирано заболяване. След среща с непознат антиген се образуват NMO-IgG автоантитела в периферната циркулация. Те се свързват с аквапорин 4 на водните каналчета в крайните израстъци на астроцитите, които са част от КМБ. Активацията на комплемента води до повишена пропускливост с инвазия на левкоцити (полиморфонуклеари, еозинофили) и последваща демиелинизация, тежка невронална увреда с некроза и кавитация. Клонално активиране на B-Ly е необичайно, което обяснява и ниското ниво на олигоклонални IgG в ликвора при ОНМ [28, 76]. Ефекторната роля на NMO-IgG в патогенезата все още не е доказана. Необходимо е детайлно проучване на потенциалната им патогенност, както и ролята на аквапорин 4 като цел на автоимунната атака.Възможно е ОНМ да е първият представител на нов клас автоимунна каналопатия [28]. Патоморфология: Демиелинизацията засяга повече от три гръбначномозъчни сегмента. За разлика от MС, в лезиите при ОНМ са налице некроза и кавитация, задебелени и хиалинизирани съдове, еозинофили и неутрофили в активните лезии [26, 32, 34, 46]. Характерни са васкулоцентрични и розеткоподобни отлагания на имуноглобулини и компоненти на комплемента в активните лезии, които кореспондират с нормалната експресия на аквапорин 4 в крачетата на

Фиг.1 Хипотези за патогенезата на ОНМ и МС

Българска неврология Bulgarian Neurology

астроцитите [32]. Пост мортем изследвания показват, че мозъчните лезии видяни на МРТ имат същите имунохистохимични характеристики като гръбначномозъчните [19, 46, 55]. За разлика от лезиите при MС, където има повишена експресия на аквапорин 4, при ОНМ тя отсъства [42, 61, 63]. Клинични особености, протичане, прогноза: През 1894 г. Devic и Gault описват задължителната клинична картина: оптичен неврит и остър транзверзален миелит, развиващи се едновременно, с монофазно протичане [76]. Понастоящем се счита, че оптичният неврит (ОН) е по-често едностранен, пристъпите на ОН и миелит се срещат по-скоро последователно, характерно е пристъпното протичане [73]. Типични прояви са очна болка със загуба на зрение, миелит с тежка симетрична параплегия, сензорна загуба под нивото на лезията и дисфункция на пикочния мехур. Наблюдава се и цервикален миелит със засягане на мозъчния ствол с прояви на гадене, хълцане, или неврогенна дихателна недостатъчност [44, 56, 77], което е изключително рядко при МС [9, 14]. И при двете заболявания могат да се развият пароксизмални тонични спазми (рекурентни стереотипични болезнени спазми на крайниците и туловището, траещи 20-45 сек) и симптома на Lhermitte (дизестезии в гърба или крайниците при шийна флексия) [77]. Характерно е пристъпното протичане (80-90%) [75, 77]. Пристъпите се развиват в рамките на 1 година при 60% от пациентите, на 3 години при 78% и 5 години при 90% [75]. Повечето от тях настъпват с бързо влошаване за няколко дни, достигане на максимален неврологичен дефицит и бавно подобрение за седмици или месеци. Възстановяването, обаче е непълно и повечето пациенти бързо натрупват инвалидност. В рамките на 5 години повече от 50% от пациентите са слепи с едното или двете очи или не могат да се движат без чужда помощ [75]. През 1999 г. oбщата 5 годишна преживяемост е била 68%, като всички смъртни случаи са били резултат от неврогенна дихателна недостатъчност [77]. За разлика от ОНМ,обаче, пациентите с MС имат по-леки пристъпи, с добро възстановяване и по-късно натрупване на инвалидност по време на вторичната прогресия. Вторично прогресивен ход е рядък при ОНМ [76]. Монофазният ОНМ е труден за диагностика, тъй като повторният пристъп може да настъпи десетилетия след първоначалния. Дългосрочната прогноза е по-добра при тези пациенти. Загуба на зрението има при 22% от пациентите за същия период, 31% са с моно- или параплегия, 5-годишната преживяемост е около 90%, като смъртта обикновено настъпва от други причини [75]. Предиктори за лоша прогноза са броя на пристъпите в първите 2 години, тежестта на първата атака, наличието на системен лупус еритематодес или органнеспецифични автоимунни заболявания или антитела [17, 77]. Диагноза: Магнитнорезонансна томография (МРТ) Находката при МРТ на главния мозък в началото

декември, 2012

обикновено е нормална, за разлика от тази при МС, или показва неспецифични лезии, които не покриват критериите за MС [14, 49]. В 10% се откриват лезии в бялото вещество, периепендималните райони, хипоталамуса и около акведуктуса в мозъчния ствол, локализации богати на аквапорин 4 [47, 55, 58]. Късно в хода на заболяването (средно 5.6 г.) могат да се открият мозъчни лезии при 60% от пациентите, които обикновено са без клинична изява [55, 57]. При около 10% от пациентите се развиват мозъчни лезии, изпълняващи критериите за МС [6, 51, 57]. За разлика от MС, магнетизационният тансфер и дифузно-тензорната МРТ не намират промени в нормално изглеждащото бяло бещество [16, 60, 66]. Изследването на гръбначния мозък по време на клинична атака на миелит разкрива характерни надлъжни лезии, обхващащи повече от 3 гръбначномозъчни сегмента и засягащи почти целия напречник [14, 51]. При MС лезиите са асиметрични и рядко засягат повече от 1-2 сегмента [8]. Лабораторни изследвания: Особено важно е изследването на антитела срещу аквапорин 4, който е главния канал, отговарящ за водната хомеостаза в ЦНС и гръбначния мозък [1]. Нормално той е разпространен в оптичния нерв, мозъчния ствол и гръбначния мозък и е с ниска експресия в супратенториалните структури. Локализиран е в крайните израстъци на астроцитите, които са част от кръвно-мозъчната бариера (КМБ), и по вътрешната повърхност на кръвоносните съдове, но не е представен в миелина и олигодендроцитите [3]. Серумното антитяло NMO-IgG се свързва селективно с аквапорин 4 и притежава 73% чувствителност и 91% специфичност [28, 29]. Проучвания на групи от Испания [64], Великобритания [30], Франция [35], Турция [2], както и Европейското колаборативно проучване [20] потвърждават, че анализите на NMO-IgG на базата на имунофлуоресценция и имунопреципитация са 91-100% специфични за отдиференцирането на ОНМ и ОСМС от MС. NMO-IgG се свързват с вътрешната повърхност на малките съдове в ЦНС [29] и гръбначния мозък [32], в местата с богата аквапорин 4 експресия, което съвпада с локализацията на лезиите на МРТ [52, 55, 58]. Наличието на тези антитела при пациенти с лонгитудинален екстензивен транзверзален миелит е предиктивно за повторен пристъп в рамките на една година [71]. Характерна за ОНМ е изразената плеоцитоза в ликвора (>50 левкоцита) с неутрофилия, докато при MС обикновено има умерена левкоцитоза и лимфоцитоза [14, 37, 39, 49]. Олигоклонални IgG в ликвора (показващи интратекална синтеза на имуноглобулини) се откриват при 85% от пациентите с MС, но само при 15-30% от тези с ОНМ [14, 34, 49, 51]. Дори и с най-чувствителния анализ, 10-20% от пациентите с ОНМ са серонегативни за NMO-IgG. Все още не е ясно дали това се дължи на неадекватност на диагностичните критерии, субоптимална чувствителност на анализа или се касае за близко автоимунно заболяване, чийто таргетен автоантиген в КМБ е различен. Антигенът, водещ до образуването на тези автоантитела е все още непознат.

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 13

Ревизирани критерии за ОНМ: Те включват оптичен неврит или транзверзален миелит и най-малко два от трите лабораторни критерия: Серопозитивност за NMO-IgG.

Лонгитудинална лезия в гръбначния стълб, засягаща повече от 3 сегмента. МРТ на главен мозък не покриващ критериите за MС. Само NMO-IgG имат чувствителност 78% и специфичност 94%, но при съчетанието им с който и да е от другите лабораторни критерии те са съответно 99% и 90% [62, 78]. ОНМ И АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВЯНИЯ: Оптичен неврит и транзверзален миелит се развиват и при някои системни автоимунни заболявания, по-специално лупус еритематодес (SLE) [18, 25, 27] и синдром на Sjogren (SS) [45, 65]. Пациентите с SLE или SS, но без оптичен неврит или транзверзален миелит са серонегативни за NMO-IgG. От друга страна, Pittock и сътр. намират, че 3% от пациентите с ОНМ отго-

варят на критериите за SLE или SS [54]. Антинуклеарни антитела (ANA), обаче, се откриват в 53% от пациентите с ОНМ, без признаци на системно автоимунно заболяване [49, 75]. Имунохистохимично, гръбначномозъчните лезии при SLE и SS се различават от тези при ОНМ [53]. Повечето автори приемат, че се касае за едновременно съществуване на две автоимунни заболявания, отколкото за вторични васкулитни усложнения на SLE и SS [53, 54, 76]. Този феномен вероятно отразява предразположението на пациентите към автоимунни заболявания. АЗИАТСКА ОСМС И ОНМ: ОНМ и азиатската ОСMС имат сходни МРТ, серологични и патоморфологични харакеристики [40, 41, 70]. Продължава спорът по отношение на клиничната класификация на пациентите с оптичен неврит, миелит с лонгитудинални екстензивни лезии и мозъчни лезии (обикновено безсимптомни). В Япония тези пациенти се диагностицират като MС, докато в Северна Америка и Европа като ОНМ [36].

Табл. 1 Сравнение между МС и НМО [76] МС

ОНМ

Определение

Симптоми от ЦНС, които показват въвличане на бялото вещество. Клинични или МРТ доказателства за дисеминация във времето и пространството. Да няма по-добро обяснение.

Транзверзален миелит и оптичен неврит и най-малко два от следните критерии: МРТ на главен мозък не покриващ критериите за МС, гръбначномозъчни лезии засягащи над 3 сегмента, серопозитивност за NMO-IgG.

Клинично начало и ход

85% пристъпно-ремитентна, 15% първично-прогресивна, няма монофазно протичане

Начало винаги с пристъп. 80-90% пристъпен ход 10-20% монофазен ход

Средна възраст при началото

Пол (ж:м)

2:1

9:1

Вторично прогресивен ход

чест

рядък

МРТ на главен мозък

Перивентрикуларни лезии в бялото вещество

Нормална или неспецифични лезии в бялото вещество; в 10% перивентрикуларно, хипоталамус, корпус калозум и ствол.

МРТ на гръбначен мозък

Ограничени сегментни периферни лезии

Екстензивни лонгитудинални лезии (> 3 сегмента), засягащи почти целия напречник

Ликвор – левкоцити

Умерена плеоцитоза (<50), мононуклеари

Изразена плеоцитоза (>50), полиморфонуклеари мононуклеарни клетки

Олигоклонални Ат в ликвора

85%

15-30%

Понастоящем, ОНМ се счита за пристъпно, демиелинизиращо заболяване с клинична, лабораторна и образна находка, която го различава от MС [23] (Табл. 1). Това е важно, тъй като прогнозата и лече нието са различни [35].

Лечение В острия период най-често се започва с интравенозна кортикостероидна терапия. Препоръчва се ранна плазмафереза за пациенти, рефрактерни на кортикостероиди, особено такива с тежък цервикален миелит и заплашваща дихателна недостатъч-

Българска неврология Bulgarian Neurology

ност, остра и тежка загуба на зрението. Около 50% от тях отговарят на лечението [22, 68, 69]. Поддържането на имуносупресивна терапия е общоприета стратегия за редуциране на пристъпите, въпреки че няма проведени рандомизирани, контролирани проучвания [74]. Малко проучване показва, че Азатиоприн (2.5-3.0 мг/кг/дн) и перорален Преднизон (1.0 мг/кг/ дн) редуцират честотата на атаките [33]. При резистентни пациенти, приемливи резултати се съобщават за Митоксантрон [72], венозен гамаимуноглобулин [4], Ритуксимаб [12], Микофенолат мофетил [15]. Имуномодулаторите, използвани при МС са без ефект при ОНМ [50, 67, 79]. Заключение Епидемиологичните, образните, имунологичните и патоморфологичните проучвания показват, че ОНМ е заболяване различно от MС и съвпада с японската ОСМС. Серумното антитяло NMO-IgG е високоспецифичен маркер за ОНМ, въпреки че ефекторната му роля в патогенезата все още не е напълно доказана. Вероятно ОНМ е нова автоимунна каналопатия. Рецидивиращият ОНМ е с лоша прогноза. Имуносупресията, възможно най-рано в хода на заболяването може да отложи свързаната с пристъпите инвалидност. Необходимо е проучване на потенциалната патогенност на NMO-IgG и ролята на аквапорин 4 като цел на автоимунната атака.

Литература: 1. Agre P, Kozono D. Aquaporin water channels: molecular mechanisms for human disease. FEBS Letters 2003; 555: 72-78. 2. Akman-Demir G. Probably NMO-IgG in Turkish patients with Devic’s disease and multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12: S157. 3. Amiry-Moghaddam M, Ottersen OP. The molecular basis of water transport in the brain. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 9911001. 4. Bakker J, Metz L. Devic’s neuromyelitis optica treated with intravenous gamma globulin (IVIG). Can J Neurol Sci 2004; 31: 265-67. 5. Barbieri F, Buscaino GA. Neuromyelitis optica in the elderly. Acta Neurol 1989; 11: 247-51. 6. Barkhof F, Filippi M, Miller DH, et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 2059-69. 7. Bergamashi R, Tonietti S, Francotta D, et al. Oligoclonal bands in devic’s neuromyelitis optica and multiple sclerosis: differences in repeated cerebrospinal fliud examinations. Mult Scler 2004: 10: 2-4. 8. Bot JC, Barkhof F, Polman CH, et al. Spinal cord abnormalities in recently diagnosed MS patients: added value of spinal MRI examination Neurology 2004; 62: 226- 33. 9. Chalumeau-Lemoine I, Chretien F, Gaelle Si Larbi A, et al. Devic disease with brainstem lesions. Arch Neurol 2006; 63: 591-93. 10. Cree BA, Goodin DS, Hauser SL. Neuromyelitis optica. Semin Neurol 2002; 22:105-22. 11. Cree BA, Khan O, Bourdette D, et al. Clinical characteristics of African Americans vs Caucasian Americans with multiple sclerosis. Neurology 2004; 63: 2039-45.

декември, 2012

12. Cree BA, Lamb S, Morgan K, et al. An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurology 2005; 64: 1270-72. 13. Davis R, Thiele E, Barnes P, et al. Neuromyelitis optica in childhood: case report with sequential MRI findings. J Child Neurol 1996; 11: 164-67. 14. De Seze J, Stojkovic T, Ferriby D, et al. Dvic’s neuromyelitis optica: clinical, laboratory, MRI and outcome profile. J Neurol Sci 2002; 197: 57-61. 15. Falcini F, Trapani S, Ricci L, et al. Sustained improvement of a girl affected with Devic’s disease over 2 years of mycofenolate mofetil treatment. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 913-915. 16. Filippi M, Rocca MA, Moiola L, et al. MRI and magnetization transfer imaging changes in the brain and cervical cord of patients with Devic’s neuromyelitis optica. Neurology 1999; 53: 1705-10. 17. Ghezzi A, Bergamashci R, Martinelli V, et al. Clinical characteristics, course and prognosis of relapsing Devic’s neuromyelitis optica. J Neurol 2004; 251: 47-52. 18. Giorgi D, Balacco Gabrieli C, Bonomo L. The association of optic neuropathy with transverse myelitis in systemic lupus erythematodes. Rheumatology 1999; 38: 191-92. 19. Jacobs D, Roemer S, Weinshenker B, et al. The pathology of brain involvement in neuromyelitis optica spectrum disorder. Mult Scler 2006; 12: S155. 20. Jarius S, Franciotta D, Bergamaschi R, et al. NMO-IgG in the diagnosis of neuromyelitis optica. Neurology 2007; 68: 1076-77. 21. Kantarci OH, Weinshenker BG. Natural history of multiple sclerosis. Neurol Clin 2005; 23:17-38. 22. Keegan M, Pineda AA, McClelland RL, et al. Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination: predictors of response. Neurology 2002; 58: 143-46. 23. Keer DA. The lumping and splitting of inflammatory CNS diseases. Neurology 2006; 66: 1466-67. 24. Kira J. Multiple sclerosis in the Japanese population. Lancet Neurol 2003; 2: 117-27. 25. Krishnan AV, Halmagyi GM. Acute transverse myelitis in SLE. Neurology 2004; 62: 2087. 26. Lefkowitz D, Angelo JN. Neuromyelitis optica with unusual vascular changes. Arch Neurol 1984; 41: 1103-05. 27. Lehnhardt FG, Impekoven P, Rubbert A, et al. Recurrent longitudinal myelitis as primary manifestation of SLE. Neurology 2004; 63: 1976. 28. Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. JEM 2005; 202: 473-477. 29. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106-12. 30. Littleton ET, Jacob A, Bogglid M, et al. An aduit of the diagnostic usefulness of the NMO-IgG assay for neuromyelitis optica. Mult Scler 2006; 12: S156. 31. Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, et al. Heterogenity of multiple sclerosis lesion: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000; 47: 707-17. 32. Lucchinetti CF, Mandler RN, McGavern D, et al. A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic’s neuromyelitis optica. Brain 2002; 125: 1450-61. 33. Mandler RN, Ahmed W, Dencoff JE. Devic’s neuromyelitis optica: a prospective study of seven patients treated with prednisone and azathioprine. Neurology 1998; 51: 1219-20. 34. Mandler RN, Davis LE, Jeffery DR, et al. Devic’s neuromyelitis optica: a clinicopathological study of 8 patients. Ann Neurol 1993; 34: 162-68.

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 15

35. Marigner R, De Seze J, Vukusic S, et al. NMO-IgG and Devic’s neuromyelitis optica: a French experience. Mult Scler 2008; 14: 440-445. 36. Matsuoka T, Matsushita T, Kawano Y, et al. Heterogenity of aquaporin 4 autoimmunity and spinal cord lesions in multiple sclerosis in Japanese. Brain 2007; 130: 1206-23. 37. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121-27. 38. McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-index: a comparison and diagnostic applications. Brain 1990; 113: 1269-89. 39. Milano E, Di Sapio A, Malucchi S, et al. Neuromyelitis optica: importance of cerebrospinal fluid examination during relapse. Neurol Sci 2003; 24: 130-33. 40. Misu T, Fujihara K, Nakashima I, et al. Intractable hiccup and nausea with periaqueductal lesions in neuromyelitis optica. Neurology 2005; 65: 1479-82. 41. Misu T, Fujihara K, Nakashima I, et al. Pure optico-spinal form of multiple sclerosis in Japan. Brain 2002; 125: 24602468. 42. Misu T, Fujihara K, Kakita A, et al. Loss of aquaporin 4 in lesions in neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Brain 2007; 130: 1224-34. 43. Misu T, Fujuhara K, Nakamura M, et al. Loss of aquaporin 4 in active perivascular lesions in neuromyelitis optica: a case report. Tohoku J Exp Med 2006; 209: 269-75. 44. Misu T, Kakita A, Fujihara K, et al. A comparative neuropathological analysis of Japanese cases of neuromyelitis optica and multiple sclerosis . Neurology 2005; 64: A39. 45. Mochizuki A, Hayashi A, Hisahara S, et al. Steroidresponsive Devic’s variant in Sjogren’s syndrome. Neurology 2000; 54: 1391-92. 46. Nakamura M, Endo M, Murakami K, et al. An autopsied case of neuromyelitis optica with a large cavitary cerebral lesion. Mult Scler 2005; 11: 735-38. 47. Nakashima I, Fujihara K, Miyazawa I, et al. Clinical and MRI features of Japanese patients with multiple sclerosis positive for NMO-IgG. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 1073-75. 48. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, et al. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938-52. 49. O’Riordan JI, Gallagher HL, Thompson AJ, et al. Clinical, CSF, and MRI findings in Devic’s neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:382-87. 50. Papeix C, Vidal JS, de Seze J, et al. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler 2007; 13: 256-59. 51. Papais-Alvarenga RM, Miranda-Santos CM, PuccioniSohler M, et al. Optic neuromyelitis syndrome in Brazilian patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73: 429-35. 52. Pittock SJ, Weinshenker MD, Lucchinetti CF et al. Neuromyelitis optica brain lesions localized at sites of high aquaporin 4 expression. Arch Neurol 2006; 63: 964-968. 53. Pittock SJ, Lennon VA, de Seze J, et al. Neuromyelitis optica and non-organ-specific autoimmunity. Arch Neurol 2008; 65(1): 78-83. 54. Pitock SJ, Lennon VA, Wingerchuk DM, et al. The prevalence of non-organspecific autoantibodies and NMOIgG in neuromyelitis optica (NMO) and related disorders. Neurology 2006; 66: A307. 55. Pittock SJ, Lennon VA, Krecke K, et al. Brain abnormalities in neuromyelitis optica. Arch Neurol 2006; 63: 390-96.

56. Pittock SJ, Weinshenker BG, Wijdicks EF. Mechanical ventilation and tracheostomy in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1331-33. 57. Pittock SJ, Wingerchuk DM, Krecke K, et al. Brain MRI abnormalities in neuromyelitis optica (NMO). Neurology 2005; 64 (Suppl 1): A39. 58. Poppe AY, Lapierre Y, Melancon D, et al. Neuromyelitis optica with hypothalamic involvement. Mult Scler 2005; 11: 617-21. 59. Poser CM, Brinar VV. The accuracy of prevalence rates of multiple sclerosis: a critical review. Neuroepidemiology 2007; 29: 150-155. 60. Rocca MA, Agosta F, Mezapesa DM, et al. Magnetization transfer and diffusion tensor MRI show gray matter damage in neuromyeitis optica. Neurology 2004; 62: 476-78. 61. Roemer SF, Parisi JE, Lennon VA, et al. Pattern specific loss of aquaporin 4 immunoreactivity distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis. Brain 2007; 130: 1194-205. 62. Saiz A, Zuliani L, Blanco Y, et al, for the Spanish-Italian NMO study group. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica (NMO). Application in a series of suspected patients. J Neurol 2007; published online April 2. DOI: 10.1007/ s00415-007-0509-8. 63. Sinclair C, Kirk J, Herron B, et al. Absence of aquaporin 4 expression in lesions of neuromyelitis optica but increased expression in multiple sclerosis lesions and normalappearing white matter. Acta Neuropathol 2007; 113: 18794. 64. Zuliani L, Lopez de Munain A, Ruiz Martinez J, et al. NMOIgG antibodies in neuromyelitis optica: a report of 2 cases. Neurologia 2006; 21: 314-17. 65. Yamamoto T, Ito S, Hattori T, et al. Acute longitudinal myelitis as the initial manifestation of Sjogren’s syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 780. 66. Yu CS, Lin FC, Li KC, et al. Diffusion tensor imaging in the assessment of normal-appearing brain tissue damage in relapsing neuromyelitis optica. AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27: 1009-15. 67. Warabi Y, Matsumoto Y, Hayashi H. Interferon beta-1b exacerbates multiple sclerosis with severe optic nerve and spinal cord demyelination. J Neurol Sci 2007; 252: 257-61. 68. Watanabe S, Nakashima I, Misu T, et al. Therapeutic efficacy of plasma exchange in NMO-IgG-positive patients with neuromyelitis optica. Mult Scler 2007; 13: 128-32. 69. Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory disease. Ann Neurol 1999; 46: 878-86. 70. Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Nakashima I, et al. OSMS is NMO, but not MS: proven clinically and pathologically. Lancet Neurol 2006; 5: 110-11. 71. Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vukusic S, et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally extensive lesion. Ann Neurol 2006; 59: 566-569. 72. Weinstock-Guttman B, Ramanathan M, Lincoff N, et al. Study of mitoxantrone for the treatment of recurrent neuromyelitis optica (Devic disease). Arch Neurol 2006; 63: 957-63. 73. Wingerchuk DM. Neuromyelitis optica. The International MS Journal 2006; 13: 42-50. 74. Wingerchuk DM. Diagnosis and treatment of the neuromyelitis optica. The Neurologist 2007; 13:2-11. 75. Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O’Brien PC, et al. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome). Neurology 1999; 53: 1107-14. 76. Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, et al. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol 2007; 6: 805-15.

Българска неврология Bulgarian Neurology

декември, 2012

77. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica: clinical predictors of a relapsing course and survival. Neurology 2003; 60:848-53.

78. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006; 66: 1485-89. 79. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica. Curr Treat Options Neurol 2005; 7: 173-82.

Адрес за кореспонденция:

Address for correspondence:

Д-р Боряна Попиванова Университетска Специализирана болница за активно лечение по неврология и психиатрия „Св. Наум” ул. „Любен Русев” 1 София 1113 e-mail: popivanovaa@abv.bg GSM: 0886 49 20 94

Boryana Popivanova, M.D University Hospital”St.Naum” 1 Lyuben Russev Str. 1113 Sofia e-mail: popivanovaa @ abv.bgРЕЗЮМЕ УСБАЛНП „Св. Наум”

ЕФИКАCНОСТ И БЕЗОПАСНОСТ НА LACOSAMIDE КАТО ДОБАВЪЧНА ТЕРАПИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С МЕДИКАМЕНТОЗНО РЕЗИСТЕНТНИ ПАРЦИАЛНИ ЕПИЛЕПСИИ *М. Рашева, **Р. Кузманова, *Н. Колева * Неврологична клиника на УМБАЛ „Царица Йоанна- ИСУЛ”- София ** Клиника по пароксизмални състояния на УСБАЛНП „Св.Наум”- София

EFFICACY AND SAFETY OF LACOSAMIDE AS ADD-ON THERAPY IN ADULTS WITH REFRACTORY PARTIAL EPILEPSY *M. Rascheva, **R. Kuzmanova, *N. Koleva * Department of Neurology of University Hospital „Tzaritza Joanna-ISUL” ** Department of paroxismal states in University Hospital „Sveti Naum”

Цел: ефикасност и поносимост на новия АЕМ Lacosamide като добавъчна терапия при медикаментозно резистентни парциални епилепсии. Контингент и методика: включени са 20 пациенти, 8 мъже и 12 жени, на средна възраст 39 г. (SD=16,9) с парциални пристъпи със или без вторична генерализация, диагностицирани в УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ” и УСБАЛНП „Св.Наум”. Проучването е проспективно, отворено с оценка на средната честота и вида на епилептичните пристъпи 1 месец преди включването и за 3 месечен период след титрирането с оставане на подържаща доза, както и на определяне на процента на отговарящите на лечението (с над 50% редукция на припадъците). Включени са пациенти с висока медикаментозна резистентност (средна продължителност на епилепсията 21,4 г. SD=15,5), средна честота на припадъците/месечно 5,4, SD=1,3) с вторична генерализация при 85% от случаите (17/20), неуспешно лечение до момента с 3,9 АЕМ, SD=2), със симптомна епилепсия при 40% от случаите. Lacosamide (LCM) е прилаган като добавъчна терапия към 1 или 2 АЕМ (ср.1,6) във фиксирана доза в последните месеци.

Резултати: При прилагана доза 300-400 мг/дн, средна доза 330 мг/дн (SD=85) отговарящи на лечението (с над 50% редукция на припадъците) са 18 (90% от пациентите), над 75% редукция се отбелязва при 11 (55%) и свободни от припадъци в последните 3 месеца от лечението са 5 (25%). Средната честота на припадъци месечно намалява от 5,4 на 1,35. Не се отчита подобрение при 2 от пациентите, като и при двамата LCM е 7-и прилаган АЕМ при 6 неуспешни опита с други АЕМ, включително topiramate (TPM) и levetiracetam (LEV). И 2-та са били дълги години с добавъчна терапия с clonazepam, който при едната пациентка продължава. Ефикасността е много добра както при парциалните прости (ППП), парциалните комплексни (КПП), така и при вторично генерализираните тонично-клонични пристъпи (ВГТКП). През 3- месечния период на лечение само 2 от пациентите са имали по един ВГТКП. Не може да се оцени предимство на определена комбинация АЕМ поради малкия брой на наблюдаваните пациенти. С пълен контрол на припадъците са случаи с LCM добавен към CBZ, OXC, VPA, LEV или TPM. Поносимостта е много добра. Нежелани странични явления (НСЯ) са съобщени от 2 от пациенти-

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 17

те – замаяност, а при единя от тях и главоболие. НСЯ са възникнали в стадия на титриране, наложили са побавно титриране и оставане на по-ниска доза (300 мг/ дн) и са отзвучали за около 1 седмица. Заключение. Проучването потвърждава данните, че LCM като добавъчна терапия при пациенти с медикаментозно резистентни парциални епилепсии в доза 300-400 мг/дн е с висока ефикасност, с много добра поносимост и въздействие както върху парциалните, така и върху ВГТКП. НСЯ са редки и отзвучават в хода на лечението при бавно и внимателно титриране. Ключови думи: парциална епилепсия, добавъчна терапия, лакозамид More than 30% of patients with epilepsy have inadequate seizures control with available antiepileptic drugs (AEDs). That is the reason for searching new AEDs with different mechanisms of action and improved effectiveness. Objective. To evaluate the efficacy and safety of Lacosamide (LCM) as add-on therapy in adults with refractory epilepsy with partial-onset seizures. Patients and design. 20 patients, 8 male, aged 39 years (SD 16.9) with mean frequency of partial-onset seizures 5.4 per month (SD 1.3) have been included in open-label observational study. The duration of epilepsy was 21.4 (SD 15.5) with lack of efficacy on more than 2-7 AEDs mean 3.9 (SD 2.0). A flexible 4-6 weeks period of titration was followed by 12 weeks of maintenance treatment. The dose of LCM was 300 to 400 mg/day (mean 330 mg, SD 85). Results. Reduction of seizure frequency more than 50% was established in 18 (90%), reduction more than 75% – in 11 (55%) and seizure freedom – in 5 (25%) out of them. The frequency of all epileptic seizures per month decreased from 5.4 to 1.35. There were a good treatment effects on simple partial seizures, complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures. There were no convincing data for priority of some AEDs combination, probably because of small number of patients. Dizziness and headache as drug related adverse events (AEs) were mild, transient and observed only during the titration phase in 2 of the patients. Conclusion. The study provides support for high antiepileptic efficacy and safety of LCM as add-on therapy in patients with poorly controlled partial-onset seizures. With slow titration LCM is well tolerated in dose 300-400 mg/day. Key words: partial epilepsy, add-on therapy, lacosamide Основен симптом на епилепсията са повтарящите се непровокирани епилептични припадъци с възникване на 50-80 нови случаи на 100000/годишно (8, 19). Припадъците са генерализирани или парциални, като парциалните са резултат на абнормен епилептичен разряд от определена област и се проявяват с моторни, сензорни, вегетативни или психични симптоми без нарушение на съзнанието (прости парциални припадъци- ППП) или с нарушение на съзнанието

(комплексни парциални припадъци – КПП), с вторична генерализация при разпространение на епилептичната активност в целия мозък (3). По-висок е относителният дял на пациентите с парциални епилепсии (16), а тяхната фармакотерапия е един от проблемите в клиничната неврология. При новодиагностицирана епилепсия се включва монотерапия с някои от класическите антиепилептични медикаменти (АЕМ) – carbamazepine (CBZ), oxcarbazepine (OXC) или valproate (VPA) и лечението е успешно при повече от половината от случаите, включително при невисоки дози (17). При 10% от новодиагностицираните се постига контрол на припадъците с въвеждането на втори или трети АЕМ и само при няколко процента допълнително – при съчетано лечение. При над 30%, обаче, не се постига успех (11) и епилепсията се определя като рефрактерна или медикаментозно резистентна. Според новата дефиниция на ILAE – резистентна е епилепсията „при неуспешни адекватни опити за лечение с 2 толерирани и съответно избрани и прилагани АЕМ, като монотерапия или в комбинация, за постигане на свобода от припадъци” (12). Медикаментозната резистентност не е постоянна и може да се променя, например при добавяне на нов АЕМ с различен, уникален механизъм на действие. Комбинираната терапия с някои от новите АЕМ подобрява процента на продължителна свобода от пристъпи при новооткрити епилепсии от 64 до 68,4% (5). Според някои проучвания свобода от пристъпи при пациенти с медикаментозно резистентни епилепсии може да се постигне с добавъчна терапия и в по-висок процент – до 5% – 19% от случаите (6, 13). Въпреки големия брой на достъпни нови АЕМ, нежелани странични явления (НСЯ) при някои от тях ограничават приложението им (9). Ензимни индуктори или блокери, както и различен процент на свързване на АЕМ с плазмените протеини могат да предизвикат НСЯ още при ниски нива на АЕМ. Комбинираното лечение с АЕМ с различен механизъм на действие е една добра терапевтична възможност. Lacosamide (LCM) е нов АЕМ за допълващо лечение на припадъци с парциално начало, одобрен за приложение в Европейския съюз при пациенти над 16 г. и в САЩ – над 17 г. LCM е функционализирана аминокиселина, оптичен антипод на L-серин (8) с нов, различен от другите АЕМ механизъм на действие (4). LCМ действа селективно върху бавната инактивация на Na канали, която увеличава, без да засяга бързата инактивация, различно от carbamazepine (CBZ), phenitoin (PHT) и lamotrigine (LTG) – Cross et al. 2009. По този начин хипервъзбудимите невронални мембрани биват стабилизирани, намалява продължителната наличност на Na канали готови за активация и следователно, намалява способността на епилептичните неврони да подържат продължителни серии от репетитивни разряди. Успоредно с това физиологичната невронална възбудимост не се променя (1, 2). Цел: Ние си поставихме за цел да проучим ефикасността и поносимостта на новия АЕМ Lacosamide като добавъчна терапия при медикаментозно резистентни парциални епилепсии.

Българска неврология Bulgarian Neurology

Клиничен контингент и дизайн: В проучването са включени 20 пациенти, 8 мъже и 12 жени, на средна възраст 39 г. (SD=16,9) с парциални пристъпи със или без вторична генерализация, диагностицирани в неврологичните клиники на УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ” и УСБАЛНП „Св.Наум”. Проучването е проспективно, отворено с основни показатели за оценка – намаляване на средната месечна честота на епилептичните припадъци (регистрирана е средната честота и вида на епилептичните пристъпи за 1 месец преди включването и за 3 месечен период след титрирането при подържаща доза), както и на процента на отговарящите на лечението (с над 50% редукция на припадъците).

декември, 2012

Резултати. Демографските показатели и характеристиката на епилепсията са представени на табл.1. Включени са пациенти с клинично доказана парциална епилепсия с висока медикаментозна резистентност (средна продължителност на епилепсията 21,4 г. SD=15,5), средна честота на припадъците/месечно 5,4, SD=1,3) с вторична генерализация при 85% от случаите (17/20), неуспешно лечение до момента с 3,9 АЕМ, SD=2), със симптомна епилепсия при 40% от случаите. Lacosamide (LCM) е прилаган като добавъчна терапия към 1 или 2 АЕМ (ср.1,6) във фиксирана доза минимум 3 месеца.

Таблица 1. Демографски показатели и клинична характеристика на епилепсията Пол Мъже Жени

8 (40%) 12 (60%)

Възраст (средна +/- SD) г.

39,0+/- 16,9 (19-59)

Вид на припадъците: Парциални прости Парциални комплексни От тях вторично генерализирани

9 (45%) 11 (55%) 17 (85%)

Ешиология на епилепсията: Симптомна Неуточнена

9 (45%) 11 (55%)

Давност на епилепсията (средна +/- SD) г.

21,4+/- 15,5

Честота на припадъците/месечно (ср. +/- SD)

5,4+/-1,3 (2-12)

Брой неуспешно прилагани АЕМ

3,9+/-2,0 (1-7)

Брой АЕМ в комбинация с LCM

1,6+/-0,4 (1-2)

Дневна доза на LCM в мг (средна +/- SD)

330+/-85,5

Началната доза е 100 мг/дневно в двукратен прием по 50 мг, като препоръката беше увеличаване със 100 мг през 7-10 дни според поносимостта. При пациентите с основна терапия с ензимни индуктори (CBZ, PHT или LTG), дозата на тези медикаменти беше намалявана с 10 до 20%. При прилагана доза 300-400 мг/дн, средна доза 330 мг/дн (SD=85) отговарящи на лечението (с над 50% редукция на припадъците) са 18 (90% от пациентите) – Фиг. 1., над 75% редукция се отбелязва при 11 (55%) и свободни от припадъци в последните 3 месеца от лечението са 5 (25%). Средната честота на припадъци месечно намалява от 5,4 на 1,35 (Фиг. 2), като разликата е статистически значима (Р<0,02). Не се отчита подобрение при 2 от пациентите, като и при двамата LCM е 7-и прилаган АЕМ при 6 неуспешни опита с други АЕМ,

включително topiramate (TPM) и levetiracetam (LEV). И 2-та са били дълги години с добавъчна терапия с clonazepam, като при едната пациентка тази терапия продължава. Ефикасността е много добра както при ППП и парциалните комплексни КПП, така и при вторично генерализираните тонично-клонични пристъпи (ВГТКП). През 3 месечния период на лечение само 2 от пациентите са имали по един ВГТКП, но тъй като ВГТКП са по-редки от парциалните, следва ефикасността на лечението при тях да се оцени за по-продължителен период от време – поне от 6 месеца. Не може да се оцени предимство на определена комбинация АЕМ поради малкия брой на наблюдаваните пациенти. На табл. 2 са представени АЕМ с които е комбиниран LCM и ефекта от лечението.

Таблица 2. Ефект от лечението (според % на редукция на припадъците) при различни медикаментозни комбинации Ефект/ АЕМ* >50% >75% 100% без Всичко

CBZ 3 1 1 1 6

VPA 1 1 – 1 3

OXC – 1 1 – 2

VPA+ OXC 1 – – – 1

VPA+ LEV 1 – – – 1

* Clonazepam допълнително е прилаган при 1 лекуван с CBZ и при 1 – с VPA.

VPA+ TPM – – 1 – 1

VPA+ LTG – 1 – – 1

OXC+ LEV – 2 1 – 3

OXC+ TPM 1 – 1 – 2

Всичко 7 6 5 2 20

Фиг.2. Ефикасност на Lacosamide според средната месечна редукция на припадъците

Българска неврология Bulgarian Neurology 19

декември, 2012

Фиг. 1. Ефикасност на Lacosamide според процента на редукция на припадъците

6 1.3

100

90%

1.3

брой припадъци за 1 мес.

5.4

55% 3

60 40

25%

0.36

10%

0.36

1 1.4 0

0 >50% n=18

>75% n=11

100% n=5

преди лечение

без ефект n=2

Фиг. 1. Ефикасност на Lacosamide според процента на редукция на припадъците

Установява се, че с пълен контрол на припадъците са случаи с LCM добавен към CBZ, OXC, VPA+TPM, OXC+LEV, OXC+TPM или при оценка на отделните АЕМ – при 3 от 8 получавали OXC, 2 от 3 при TPM основна терапия, 1 от – 4 при LEV, 1/6 – CBZ и 1/7 – VPA. Очертава се тенденция за по-висока ефективност при добавъчна терапия на LCM към 2 АЕМ (63,6% са с редукция на припадъците над 75%) отколкото при добавъчна терапия към 1 АЕМ ( с редукция над 75% са 44,4% от лекуваните), без разликите да са статистически достоверни. На табл. 3 е представена зависимостта между прилаганата доза и ефикасността според % на редукция на епилептичните припадъци. Таблица 3. Зависимост между дозата на LCM и ефикасността според процента на редукция на припадъците Ефикасност/ Доза мг/дн

>50% >75%

100%

300

400

Общо

Без ефект

Всичко

след 3 мес. лечение

Фиг. 2. Ефикасност на Lacosamide според средната месечна редукция на припадъците

Таблица 4. Ефикасност на лечението с LCM (според % на редукция на припадъците) и ЕЕГ находка ЕЕГ/ редукция на Без Всичприпадъците >50% >75% 100% ефект ко Фокална пароксизмална активност

Неспецифични дифузни промени

Фокални неспецифични промени

Всичко

Етиологията на епилепсията няма определящо значение за ефикасността на лечението (Табл. 5), въпреки че има определена тенденция за по-добър ефект при случаите с неизяснена етиология в сравнение с тези със симптомна епилепсия. Над 75% редукция на припадъците се установява при 63,6% от случаите с неизяснена етиология и при 44,4% от тези със симптомна епилепсия и доказани структурни промени в невроизобразяващите изследвания (разликата не е статистически достоверна). Таблица 5.

Не се наблюдава дозозависим ефект, което се обяснява с нееднаквата тежест на епилептичния синдром, както и с дизайна на проучването – дозата се увеличава индивидуално до успешен контрол на припадъците без възникване на странични явления. При НСЯ дозата може да се намали. Изходната електроенцефалографска находка (преди включването на LCM) няма прогностично значение – лечението е успешно както при случаите с дифузни неспецифични промени в ЕЕГ (3 от 5 са с редукция на припадъците над 75%), така и при тези с фокална пароксизмална активност (7 от 12 са с редукция >75%). При наличие на фокална забавена и дезорганизирана активност (3 пациенти, и 3-та със симптомна епилепсия) е налице редукция на прпадъците само >50% (Табл. 4).

Ефикасност на лечението с LCM (според % на редукция на припадъците) и етиологията на епилепсията Етиология/ Редукция на пристъпите

Лип>50% >75% 100% са на ефект

Всичко

Симптомна (структурни промени)

Неизяснена ети3 ология

Всичко

Резултатите от проучването демонстрират много добра поносимост.

Българска неврология Bulgarian Neurology

НСЯ са съобщени от 2 от пациентите – замаяност, а при единя от тях и главоболие. НСЯ са възникнали в стадия на титриране, наложили са по-бавно титриране и оставане на по-ниска доза (на 300 мг/дн) или намаляване на дозата от 400 на 300 мг/дн и са отзвучали за около 1 седмица. Обсъждане. Резултатите от нашето проучване потвърждават данните от 3-те големи мултицентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания (RCT) за много добра ефикасност и поносимост на LCM като добавъчна терапия при пациенти с епилептични припадъци с парциално начало (1, 7, 10). Общият брой на пациентите от 3-те проучвания е 1308 и степента на резистентност на епилепсията е висока и близка до тази в нашето проучване. Статистически значима редукция на епилептичните припадъци се установява при дневна доза 400 мг/дневно, в едно от проучванията и при 200 мг/дневно, а в обобщените данни от 3-те проучвания ефикасността на LCM в сравнение с плацебо е дозозависима и започва от 200 мг/ дневно (8). Тези данни определиха избора на дозата при нашите пациенти. Добре известно е, че в отворените проучвания ефикасността е по-висока и редукцията на припадъците достига по-високи стойности отколкото в плацебо-контролираните, което се свързва със строго фиксирания дизайн на RCT, изискван от регулаторните органи. Това обяснява по-високия процент на повлияване при пациентите в нашето проучване в сравнение с RCT. LCM е ефективен в лечението на различни видове припадъци с парциално начало. Нашите данни потвърждават резултатите от 3-те RCT (Pooled Analysis of 3 Trials). Съобщава се за много добър ефект при КПП и особено при ВГТКП (15). Лечението е успешно както при случаи с парциални епилепсии с неизяснена етиология, така и при симптомни епилепсии с изразени фокални пароксизмални промени в ЕЕГ и структурни увреди в невроизобразяващите изследвания. От литературата и от клиничната практика е известно, че прибавянето на АЕМ с различен механизъм на действие е с по-добър потенциал за ефикасност, както и с по-добра поносимост, отколкото комбинирането с АЕМ с еднакъв механизъм на действие (5, 9, 18). Обобщеният анализ от 3-те RCT показва, че LCM има допълнителна ефикасност при парциални епилепсии, когато се добавя към различни АЕМ. По-висок е процентът на отговарящи на терапията при комбинация на LCM с VPA (в 48%) и с LEV (в 43%) и по-нисък с OXC ( в 30%) – Rosenfeld et al.,2009, макар че дизайнът на проучванията не позволява да се оценят точно най-успешните специфични комбинации (15). Нашето проучване потвърждава данните от литературата за значима редукция на епилептичните припадъци независимо от съчетанието с АЕМ с различни механизми на действие, традиционни АЕМ, блокиращи Na канали или АЕМ неблокиращи Na канали. Получените резултати се обясняват с различния механизъм на действие на LCM. И в литературата се подчертава, че са необходими допълнителни изследвания за оценка на индивидуални комбинации на LCM с АЕМ „нетрадиционни блокери на Na канали” с оглед установяване на адитивно или синергично действие (15).

декември, 2012

Важна характеристика на всеки АЕМ е неговата поносимост и безопасност във връзка с необходимостта от продължително лечение на епилепсията, с години, понякога и през целия живот. Най-често срещаните НСЯ при лечение с LCM според обобщените данни от 3-те големи клинични проучвания при общоприетите дози от 200 до 400 мг/дневно са от страна на ЦНС – замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Те обикновено са леки до умерени и се наблюдават предимно във фазата на титрация (1, 7, 10). Повечето от тях са дозозависими и могат да отзвучат при намаляване на дозата. Честотата и тежестта им намалява с времето. По-бавно титриране и намаляване на дозироваката на съпътстващите АЕМ, които блокират бързите Na канали, според нас, подобрява поносимостта и намалява НСЯ. В клиничната практика за разлика от RCT е възможен по-бавен режим на титриране. Побавна титрация подобрява поносимостта и увеличава броят на продължаващите лечението не само при LCM, но и при други АЕМ като PGB и GP (16). В заключение, нашето проучване потвърждава, че Lacosamide като добавъчна терапия при пациенти с парциална епилепсия е с много добра ефикасност и поносимост и с уникалния си механизъм на действие може да бъде успешен и в случаи с медикаментозна резистентност на класическите и на новите АЕМ.

Литература: 1. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, et al. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia, 48, 2007, 1308-17. 2. Ben-Menachem E. Lacosamide: an investigational drug for adjunctive treatment of partial-onset seizures. Drugs Today (Barc), 44, 2008, 35-40. 3. Ben- Menachem E, Henriksen O, Johannessen SI. Diagnosis and treatment of partial seizures. CNS Drug, 11, 1999, 23-39. 4. Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev,13, 2007, 21-42. 5. Brodie M J, Antiepileptic drug therapy the story so far. Seizure, 19, 2010, 650-55. 6. Callaghan BC, Anand K, Hesdorffer D, et al. Likelihood of seizure remission in an adult population with refractory epilepsy. Ann Neurol, 62, 2007,382-9. 7. Chung S, Sperling MR, Biton V, et al. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: a randomized controlled trial. Epilepsia, 51, 2010, 958-67. 8. Cross SA, Curran MP. Lacosamide in partial-onset seizures. Drugs, 69, 2009, 449-459. 9. Deckers CL, Czuczwar SJ, Hekster YA, et al. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed. Epilepsia, 41, 2000, 1364-74. 10. Halasz P, Kalviainen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia, 50, 2009, 443-53. 11. Kwan P, Brodie MJ. Combination therapy in epilepsy: when and what to use. Drugs, 66, 2006; 1817-29 12. Kwan P, Brodie MJ. Definition of refractory epilepsy: defining the indefinable? The Lancet Neurol, 9, 2010, 27-29. 13. Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistsnt chronic epilepsy. Ann Neurol, 62, 2007, 375-81. 14. Rosenfeld WE, Rudd D, Hebert D, et al. Lacosamide efficacy is independent of concomitant AED(s) treatment. 61st

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 21

American Academy of Neurology Annual Meeting; 2009 Apr 25-May 2; Seattle (WA). 15. Sake JK, Hebert D, IsojaЁrvi J et al, A Pooled Analysis of Lacosamide Clinical Trial Data Grouped by Mechanism of Action of Concomitant Antiepileptic Drugs. CNS Drugs, 24, 2010, 1055-1068. 16. Schmitz В, Montouris G, Schauble B, Caleo S et al, Assessing the unmet treatment need in partial-onset epilepsy: Looking beyond seizure control Epilepsia, 51, 2010, 2231–2240. 17. Stephen LJ, Brodie MJ. Selection of AEDs in adults. Neurol Clin, 27, 2009, 967-92. 18. St Louis EK. Truly ‘‘rational’’ polytherapy: maximizing efficacy and minimizing drug interactions, drug load, and adverse effects. Curr Neuropharmacol, 7, 2009, 96-105.

19. Wallace H, Shorvon S, Tallis R. Age-specific incidence and prevalence rates of treated epilepsy in an unselected population and age-specific fertility rates of women with epilepsy. Lancet, 352, 1998, 1970-73.

Адрес за кореспонденция: Доц. Мария Рашева УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ”, Неврологична клиника Ул. „Бяло мре” 8 София 1527 e-mail: mdria.rascheva@bgcatalog.com

Стандарти за грижи при мускулна дистрофия тип Дюшен – опитът ни в България В. Гергелчева1,16,*, Т. Чамова1,16,*, В. Михайлова1,16, А. Тодорова2,3,16, С. Бичев4, Ж. Генова3, Б. Георгиева2, М. Господинова5, П. Переновска6, Д. Цонева7, Н. Темелкова8, Е. Стефанова9, М. Николова10, Т. Димитрова1, Х. Рафаилова6, Ц. Мондешки11, Р. Билюков11, Д. Петрова11, О. Георгиев11, И. Иванов12,16, И. Литвиненко13,16, В. Божинова14,16, И. Търнев1,15,16 1 Клиника по нервни болести 2 Катедра по мeдицинска химия и биохимия, МУ – София; 3 Генетична медико-диагностична лаборатория „Геника”, 4 Национална генетична лаборатория, МУ – София; 5 Клиника по кардиология, 6 Клиника по детски болести 7 Клиника по анестезиология и интензивно лечение, 8 Отделение по клинична дензитометрия и костни метаболитни заболявания, УМБАЛ „Александровска”, София; 9 Клиника по ендокринология, 10 Национална референтна лаборатория по имунология, Национален център по заразни и паразитни болести; 11 Клиника по пропедевтика на вътрешните болести, 12 Клиника по детски и генетични болести, УМБАЛ „Св. Георги”, гр. Пловдив; 13Клиника по детска неврология, СБАЛДБ „проф. Ив. Митев”, гр. София; 14 Детска неврологична клиника, СБАЛНПБ „Свети Наум” гр. София, 15 Нов Български Университет „Катедра по когнитивни науки и психология” 16 Българско дружество по невромускулни заболявания, www.nmd-bg.com *Тези автори са с еднакъв принос за статията

Standards of care for Duchenne muscular dystrophy – our experience in Bulgaria V. Guergueltcheva, T. Chamova, V. Mihaylova, A. Todorova, S. Bichev, J. Genova, B. Georgieva, M. Gospodinova, P. Perenovska, D. Tzoneva, N. Temelkova, E. Stephanova, M. Nikolova, T. Dimitrova, H. Rafailova, Tz. Mondeshki, R. Biljukov, D. Petrova, O. Georgiev, I. Ivanov, I. Litvinenko, V. Bojinova, I. Tournev Резюме: Прогресивната мускулна дистрофия тип Дюшен (ДМД) е едно от най-честите прогресиращи невромускулни заболявания. През 2009 година беше публикуван международен консенсус и препоръки за стандарти за грижи при ДМД. В момента няма сигурно лечение за ДМД, но е установено, че грижите

могат драматично да подобрят качеството и продължителността на живот на пациентите и да им позволят да водят независим живот и през зрелостта. TREAT-NMD е международна мрежа, създадена за подобряване на диагностиката, грижите и лечението на пациентите с невромускулни заболявания. CARE-

Българска неврология Bulgarian Neurology

NMD е проект за разпространение и приложение на стандартите за грижи. Стандартите за диагностика и лечение на ДМД са модел за съвременен, координиран и мултидисциплинарен подход за обгрижване на пациенти с редки заболявания. Необходими са знания за най-добрите съвременни практики в тази област, воля и конкретни действия за практическото им прилагане у нас. Ключови думи: Прогресивна мускулна дистрофия vтип Дюшен, стандарти за грижи, мултидисциплинарен подход Abstract: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is one of the most common progressive neuromuscular disorders. In 2009 a consensus and recommendations for standards of care in DMD was published. At present there is no cure for DMD but it has been established that appropriate care could dramatically improve the quality of life and survival of the patients and give chances for an independent living in adulthood. TREAT-NMD is an international network which aims to improve diagnostics, care and treatment of patients with neuromuscular disorders. CARE-NMD project aims to disseminate and apply standards of care. In the last 5 years we registered in the Bulgarian/ TREAT-NMD registries 110 patients with dystrophinopathy – 81 with DMD, 28 with Becker type and 2 women manifest carriers and we hospitalized 52 patients with DMD and 13 with type Becker. During the hospitalization the patients received a multidisciplinary assessment of their condition. We also evaluated the current state of diagnostics and care for DMD in Bulgaria. Eight patients received treatment with ACE-inhibitor and/or beta-blocker. Three patients were recommended to start non-invasive ventilation during sleep. One patient was subjected to surgical treatment for scoliosis. Thirteen DMD patients were started on chronic corticosteroid treatment. The standards of diagnosis and care for DMD are a model for a contemporary, coordinated and multidisciplinary approach of care for patients with rare disorders. Good knowledge is necessary for the best practice in this field as well as determination and activities to be applied in our country. Key words: Duchenne muscular dystrophy, standards of care, multidisciplinary approach Въведение. Прогресивната мускулна дистрофия тип Дюшен (ДМД) е едно от най-честите невромускулни заболявания, унаследява се Х-свързано и засяга 1 на 3600-6000 живородени момчета (3, 4). Характеризира се с бавнопрогресираща, първоначално проксимална мускулна слабост, с начало обикновено около прохождането и до 5 годишна възраст. При нелекуваните мускулната слабост се задълбочава и момчетата започват да използват инвалидна количка преди настъпване на пубертета. Проявяват се дихателни, ортопедични и сърдечни усложнения и без подходящи интервенции смъртта настъпва средно около 19 годишна възраст, най-често от дихателна недостатъчност. ДМД се дължи на мутации в дистрофиновия ген върху локус Хр21. Мутациите са главно делеции (около 60%) и дупликации (около 8%); около 30% са то-

декември, 2012

чкови мутации, еднонуклеотидни замени, инсерции, малки делеции и дупликации. При 30% от случаите мутацията възниква de novo. През 2009 година беше публикуван международен консенсус и препоръки за стандарти за грижи при ДМД (3, 4). Документът е резултат от продължителен процес на изследване, осъществен от мултидисциплинарен екип от 84 международни експерти от 20 различни дисциплини, имащи отношение към диагностиката и грижите при пациенти с ДМД. Този документ е универсален наръчник за специалистите, оказващи грижи, и за семействата на пациентите с ДМД. Подготовката на тези препоръки е подкрепена от национални пациентски организации и от TREATNMD (www.treat-nmd.eu), международна мрежа, създадена за подобряване на диагностиката, грижите и лечението на пациентите с невромускулни заболявания. Благодарение на колаборацията между TREATNMD, пациентските организации и специалистите се създаде разбираем семеен наръчник, достъпен и на български език на сайта на Българското дружество по невромускулни заболявания – БДНМЗ (www.nmd-bg. com). На този сайт могат да бъдат намерени и стандартите за грижи в съкратен и преведен на български вариант и линк към пълния текст на документа. В момента няма сигурно лечение за ДМД, но е установено, че грижите могат драматично да подобрят качеството и продължителността на живот на пациентите и да им позволят да водят независим живот и през зрелостта. Значимостта на препоръките за грижи не бива да бъде подценявана. Международните препоръки по отношение на диагностиката, сърдечните нарушения, ендокринните, гастроентерологичните усложнения и храненето, ортопедичните и хирургични интервенции, психосоциалната рехабилитация и дихателните грижи могат да бъдат използвани от лекарите, пациентите и техните семейства (1). Те са ценно средство, чрез което може да се влияе на национално ниво, за внедряване на тези мероприятия в националните здравни системи. В сътрудничество с TREAT-NMD се създадоха български регистри на пациенти с Прогресивна мускулна дистрофия тип Дюшен. Клиничните регистри се координират от Неврологична клиника, УМБАЛ „Александровска”, гр. София. Участието в регистрите е доброволно след предоставяне на подробна информация на пациентите и техните близки. Целта на регистрите е включване в общи TREAT-NMD регистри за тези заболявания, по анонимен начин, с оглед проследяване на естествения ход на заболяванията, осигуряване на по-добри грижи за пациентите и възможности за включване в клинични проучвания за нови видове лечение. Проектът CARE-NMD (Разпространение и приложение на стандартите за грижи при ДМД в Европа) е три годишен проект на ЕК (www.care-nmd.eu). Проектът се ръководи от Университетския медицински център във Фрайбург, Германия, а БДНМЗ е партньор в проекта заедно с организации и институции от Великобритания, Дания, Чехия, Полша и Унгария. Проектът обединява водещи центрове за

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 23

грижи с цел разпространяване на информация за найдобрите практики за грижи при ДМД и прилагане на международните консенсусни стандарти. В рамките на този проект чрез въпросници към пациенти с ДМД и техните семейства, както и към медицински специалисти ще се оценят съществуващите грижи и качество на живот в съответните страни. Провеждат се и три срещи в България с международно участие, предназначени за специалисти и за пациенти и техните семейства. Представяме нашия пет годишен опит за подобряване диагностиката и грижите при пациенти с ДМД с акцент върху извършените интервенции, предприети за лечение на патологичните прояви. Контингент и методи. За пет годишен период регистрирахме 110 болни с дистрофинопатии, 81 с ДМД, 28 с тип Бекер и 2 жени манифестни носителки. За периода 2009-2012 г. се хоспитализираха 52 пациенти с ДМД и 13 с тип Бекер. При 69 от регистрираните пациенти молекулярно-генетичната диагноза беше точно дефинирана чрез MLPA анализ на дистрофиновия ген; при 6 пациенти се установиха точкови мутации чрез секвениране на целия дистрофинов ген. Данните на тези болни бяха внесени в специализираната база данни UMD-DMD и глобалния TREAT-NMD регистър. По време на хоспитализация на пациентите се извършваше (поне веднъж годишно за пациенти на възраст над 8 години) комплексна и мултидисциплинарна оценка на състоянието, което включва оценка на мускулната сила по MRC scale и North star ambulatory scale, параклиника и изследване на урина, функционално изследване на дишането и обучение в дихателна рехабилитация, обучение на близките за упражнения против контрактурите – стречинг, кардиологична оценка – ЕКГ, ехокардиография (ЕхоКГ) и консултация с кардиолог, оценка на сколиозата и при нужда – консултация с ортопед и преценка за хирургична корекция при вземане предвид на анестезиологичните рискове при ДМД, консултация с ортопед за контрактурите и преценка за носене на ортези, Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) за костна плътност, при нужда консултация с ендокринолог/детски ендокринолог и преценка за прием на калций и витамин Д. На жените-носителки се препоръчваше кардиологична оценка и консултация на всеки 2 години. Семействата бяха насочвани за генетично консултиране. При пациентите на кортикостероидно лечение се изследваше и клетъчният имунитет, ръст, тегло и проследяване за нежелани лекарствени реакции. Оценено беше и текущото състояние на диагностика и грижи при ДМД в България, съществуващите препоръки за грижи, най-добрите практики в страните-партньори по CARE-NMD проекта. Изготвени бяха препоръки за подобряване на грижите за пациенти с ДМД и невромускулни заболявания (НМЗ) в България. Резултати. Всички регистрирани пациенти се информираха за новостите по отношение на терапията и проследяването на тяхното заболяване. По време на хоспитализациите, прегледите и консултациите на пациентите се правеха препоръки за проследяване

на състоянието. Кардиологична оценка се извърши при 27 пациенти с ДМД на възраст между 6 и 17 год., средно 11±3,33 год. Дванадесет от децата на възраст между 9 и 17 г бяха инвалидизирани до степен инвалидна количка. От клиничния преглед не се установиха прояви на сърдечна недостатъчност. Средната сърдечна честота (СЧ) за цялата група беше 88 уд/ мин. При 9 от пациентите се установи синусова тахикардия със СЧ >100 уд/мин при аускулатация и на ЕКГ, средно 113 ± 11,1уд/мин. Не се установиха други ритъмни нарушения на ЕКГ. При всички пациенти се регистрираха високи R зъбци във V1,V2 с патологично съотношение R/S, както и дълбоки Q зъбци в I, aVL, V5,V6. При ЕхоКГ изследване се установи увеличен теледиастолен размер на лява камера (ЛК) при един и увеличен телесистолен размер при трима пациенти. При 8 от пациентите се установи фракция на скъсяване < 30% и фракция на изтласкване < 55%. При четирима от пациентите се установи абнормна миокардна релаксация с отношение Е/А < 1,2, като двама от пациентите бяха с ЛК систолна дисфункция. При 8 от изследваните болни се включиха АСЕ- инхибитор и/или бета-блокер и се препоръча ЕхоКГ да се провежда на всеки 6 месеца за оценка на ефекта от терапията. При инвалидизираните пациенти с неспецифични оплаквания от главоболие, изразена уморяемост, при форсиран витален капацитет под 50% се провеждаше пулсоксиметрия по време на сън. Пациентите с данни за нощна десатурация от пулсоксиметрията се насочваха за по-нататъшна преценка на дишането към Клиника по пулмология и евентуално провеждане на нощна полисомнография. За изминалият период 6 пациенти с ДМД бяха насочени за изследване на дишането по време на сън и на 3 от тях беше препоръчана неинвазивна вентилация (НИВ) по време на сън. На този етап само при 1 болен се проведе хирургична корекция на сколиозата с добър ефект по отношение на стабилизиране на вентилаторните показатели. Всички пациенти и близки бяха обучавани в провеждане на рехабилитация и дихателна гимнастика в домашни условия. Пациентите на възраст от 4 до 8 години (т.н. плато на двигателното развитие) се преценяваха за започване на хронично кортикостероидно лечение. Тринадесет пациента с ПМД тип Дюшен бяха включени на терапия с Prednisolone/Prednisone в доза 0.75 mg/kg/ден с максимална доза до 30 mg/ден, с последващо проследяване на състоянието и ефекта от лечението на всеки 6 месеца (2). При поява на нежелани лекарствени реакции може да се намали дозата или да се премине към алтерниращи схеми на терапия (8). При проследяването на моторните функции след 1-годишна терапия в нашето проучване се установи подобрение, измерено чрез North star ambulatory assessment scale при 6 пациента (54.5%), стабилизиране при 2 (18.1%) и влошаване при 3 (27.4%). Оценката на силата на m. quadriceps femoris (като един от най-рано ангажиращите се мускули в рамките на мускулната дистрофия) чрез MRC скалата показа подобрение при 3 (27.4%) момчета, стабилизиране при 6 (54.5%) и влошаване при 2 (18.1%). Най-чести нежелани лекарствени реакции бяха намалената костна плът-

Българска неврология Bulgarian Neurology

ност (при 6 момчета беше започната терапия с калций и витамин Д), а при 5 момчета, напълнели с повече от 5 кг се препоръча диета. На базата на утвърдените в световен мащаб стандарти за грижи и нашият опит бяха изготвени и подадени неколкократно от 2009 г. за разглеждане препоръки към Министерство на здравеопазването, Министерство на труда и социалната политика, Агенцията за хората с увреждания и Националния съвет за интеграция на хората с увреждания към Министерски съвет, целящи подобряване на грижите за пациенти с НМЗ в България. Предложено беше създаването на комисия и разглеждане на възможността за въвеждане на Специализирана програма за диагностика, проследяване и домашни дихателни грижи за пациенти с НМЗ, по най-подходящия механизъм в рамките на системата ни на здравеопазване. Основните цели са подобряване на продължителността и качеството им на живот и намаляване на разходите за обслужването им в клинични условия. Допълнително в препоръките се разглеждат медикаментозно лечение (кортикостероиди и лечение на кардиомиопатията), рехабилитация, ваксинации (регистриране на ваксина за варицела за пациенти с имуносупресия), ортезни средства. Обсъждане. Стандартите за диагностика и лечение на ДМД са модел за съвременен, координиран и мултидисциплинарен подход за обгрижване на пациенти с редки заболявания. На настоящия етап подобен подход у нас е възможен по отношение на медицинските грижи в рамките на Университетски многопрофилни болници от специалисти, запознати със заболяването. По отношение на цялостния координиран подход обаче е необходимо прилагане на нови политики и решения, включващи например и важни звена като психосоциалните грижи и рехабилитацията. В редица страни хоспитализациите на тези пациенти са сведени до минимум и комлексните оценки, планове и терапия се извършват в дома на пациента. Силно развита е и пациентската взаимопомощ. Един от основните приоритети за подобряване на грижите според нас е осигуряване на специализирана диагностика, преценка за подходящи интервенции, проследяване за дихателна слабост и дихателни грижи в домашни условия с обучение на асистенти, което е въведено като широка практика в развитите страни. Съществуват клинични алгоритми за преценка наличието и степента на дихателна слабост и съответните интервенции (6). Те включват: техники за подобряване на дихателния обем, асистирано откашляне, ниенвазивна вентилация, инвазивна вентилация през трахеостома (5, 7, 9, 10). Препоръчват се имунизации с пневмококова и противогрипна ваксини и нисък праг за антибиотично лечение при инфекции. Известно е, че дихателната помощ в домашни условия удължава живота на пациентите с години. Организацията и финансирането са специфични за различните здравни системи и търпят постоянно развитие и промени във връзка с натрупване на знания за естествения ход на заболяванията. Оценката за наличие на дихателна слабост, преценката за необходимите интервенции, началният етап на прилагането им и

декември, 2012

обучението в прилагането им се извършват обикновено в Клиники за невромускулни заболявания, Клиники по анестезиология или пулмология или специализирани Дихателни центрове. Проследяването на пациентите с диагностицирана дихателна слабост се извършва по домовете им с помощта на пулсоксиметрия (при нужда и капнография) и при нужда, с хоспитализации, когато е необходима промяна в дихателното подпомагане. Фирмите, производители на дихателните апарати, осигуряват 24-часово обслужване за технически проблеми. В редица страни (Великобритания, Полша) са сформирани екипи за дихателни грижи в домашни условия, включващи лекар, физиотерапевт и сестра, чиито услуги се реимбурсират от НЗОК в съответните страни. Спешната помощ обикновено се покрива от най-близкото Отделение за интензивни грижи. От изключително значение е обучението на асистент за обгрижване на пациентите на инвазивна вентилация. В Дания това се извършва в два специализирани Дихателни центъра, а 24-часовото обгрижване от тези асистенти (не-медицински специалисти) се осигурява от социални програми. Практиката там сочи значително удължена преживяемост – над 40 годишна възраст на инвазивна вентилация и добро качество на живот при двигателно и дихателно подпомагане. В други страни за грижите при неинвазивна или инвазивна вентилация се обучават като асистенти близките след преценка на семейната среда. Диагностицирането, лечението и грижите за хора с НМЗ зависи от координираните усилия на специалисти, пациенти, техните семейства и институции. Необходими са знания за най-добрите и успешни съвременни практики в тази област, воля и конкретни действия за практическото им прилагане у нас.

Литература 1. Гергелчева В., Михайлова В., Чамова Т., Търнев И. Нови стандарти за диагностика, лечение и грижи при пациенти с невромускулни заболявания. Българска неврологична и психиатрична практика. 2009; 3:15-16. 2. Чамова Т, Гергелчева В, Димитрова Т, Бичев С, Генова Ж, Ганова П, Божинова В, Тодорова А, Търнев И. Кортикостероидна терапия при пациенти с прогресивна мускулна дистрофия тип Дюшен – проследяване на ефекта за период от една година. Педиатрия. 2012;1:58-60. 3. Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, Kaul A, Kinnett K, McDonald C, Pandya S, Poysky J, Shapiro F, Tomezsko J, Constantin C; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010;9(1):77-93. Epub 2009 Nov 27. 4. Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, Kaul A, Kinnett K, McDonald C, Pandya S, Poysky J, Shapiro F, Tomezsko J, Constantin C; DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010;9(2):177-189. Epub 2009 Nov 27. 5. Eagle M, Baudouin SV, Chandler C, Giddings DR, Bullock R, Bushby K. Survival in Duchenne muscular dystrophy: improvements in life expectancy since 1967 and the

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 25

impact of home nocturnal ventilation. Neuromuscul Disord 2002;12:926–929. 6. Finder JD, Birnkrant D, Carl J, Farber HJ, Gozal D, Iannaccone ST, Kovesi T, Kravitz RM, Panitch H, Schramm C, Schroth M, Sharma G, Sievers L, Silvestri JM, Sterni L; American Thoracic Society. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: an official ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 456–465. 7. Jeppesen J, Green A, Steffensen BF,Rahbek J. The Duchenne muscular dystrophy population in Denmark, 1977–2001: prevalence, incidence and survival in relation to the introduction of ventilator use. Neuromuscul Disord 2003;13:804–812.

8. Kinali M, Mercuri E, Main M, Muntoni F, Dubowitz V. An effective, lowdosage, intermittent schedule of prednisolone in the long-term treatment of early cases of Duchenne dystrophy. Neuromuscul Dis 2002; 12(suppl 1): 169–174. 9. Raphael JC, Chevret S, Chastang C, Bouvet F. Randomised trial of preventive nasal ventilation in Duchenne muscular dystrophy. French Multicentre Cooperative Group on Home Mechanical Ventilation Assistance in Duchenne de Boulogne Muscular Dystrophy. Lancet 1994;343:1600–1604. 10. Sritippayawan S, Kun SS, Keens TG, Davidson Ward SL. Initiation of home mechanical ventilation in children with neuromuscular diseases. J Pediatr 2003;142:481–485.

КОГНИТИВНИ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИСТРОФИНОПАТИИ. ГЕНОТИП-ФЕНОТИП КОРЕЛАЦИИ. Т. Чамова1, В. Гергелчева1, М. Райчева1, Т. Тодоров2,3, Ж. Генова2, С. Бичев4, В. Божинова5, В. Митев3, И. Търнев1,6, А. Тодорова2,3 1 Неврологична клиника, УМБАЛ „Александровска”, МУ – София 2 Генетична медико-диагностична лаборатория „Геника”, София 3 Катедра по мeдицинска химия и биохимия, МУ – София 4 Национална генетична лаборатория, МУ – София 5 Университетска специализирана болница за активно лечение по неврология и психиатрия-София 6 Нов Български Университет „ Катедра по когнитивна наука и психология”, София

COGNITIVE IMPAIRMENT OF PATIENTS WITH DYSTROPHINOPATHIES. GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATIONS. Teodora Chamova, Velina Guergueltcheva, Margarita Raycheva, Tihomir Todorov, Jivka Genova, Stoyan Bichev, Veneta Bojinova, Vanyo Mitev, Ivailo Tournev, Albena Todorova Резюме: Когнитивните нарушения с непрогресиращ характер са специфична клинична особеност при пациентите с прогресивна мускулна дистрофия (ПМД) тип Дюшен/ Бекер, но точната им патогенеза все още остава неясна. Тези смущения най-вероятно са обусловени от комплекс от фактори, като основно значение имат мутации във втората половина на дистрофиновия ген (ДМД ген), които нарушават регулацията на генната експресия на дистрофиновите изоформи, локализирани в централната нервна система (Dp140, Dp71, Dp116) и по този начин възпрепятстват диференциацията, синаптогенезата и вътреклетъчната хомеостаза на невроните и глиалните клетки. Целта на настоящото проучване и оценка на генотип-фенотип корелациите на когнитивните нарушения при пациенти с дистрофинопатии. Петдесет и трима пациенти с генетично верифицирана ПМД тип Дюшен/Бекер, разделени на групи в зависимост от тежестта им на мускулно засягане и локализацията на мутацията им в рамките на гена, са изследвани с батерия от невропсихологични тестове, оценяващи общото им когнитивно функциониране,

вербалната им памет и екзекутивни функции. Двадесет пациенти с мутации, завършващи в екзон 44 или започващи от екзон 45, са изследвани посредством PCR амплификация на микросателити STR44, SK12, SK21 и P20 DXS269, с цел да се определи целостта на промоторния регион на Dp 140 изоформа. В изследваната група пациенти не се установява статистически значима разлика между засягането на вербалните спрямо невербалните когнитивни функции. Пациентите, при които дистрофиновата изоформа Dp140 е с нарушена експресия, са със значително по-засегнати когнитивни функции, спрямо тези, при които експресията е запазена. Дисфункцията на Dp140 е основен елемент от комплексната патогенеза на невропсихологичните нарушение при болни с дистрофинопатии. Ключови думи: Дистрофинопатии, когнитивни нарушения, Dp 140 изоформа. Abstract The presence of nonprogressive cognitive impairment is recognized as a clinical feature of both Duchenne (DHD) and Becker (BMD) muscular dystrophy

Българска неврология Bulgarian Neurology

patients, but its pathogenesis remains still unknown. Neuropsychological impairment is thought to be a consequence of complex multifactural interactions between different factors, such as mutations in the second part of the gene, that disturb the regulation of the gene expression of the dystrophin isoforms, localized in the central nervous system (Dp140, Dp71, Dp116) and subsequently cause disruption of the neuronal maturation and development, the synaptogenesis and the intracellular homeostasis of the neurons and glial cells. The aim of the current study is to explore the genotypephenotype correlations of cognitive impairment of patients with dystrophinopathies. Fifty-three patients with genetically verified DMD/ BMD, subdivided according to the severity of their phenotype as well as sites of mutations along the dystrophin gene, underwent a battery of tests evaluating their general cognitive abilities, verbal memory and executive functions. Twenty patients with mutations, terminating in exon 44 or starting at exon 45 were tested by PCR amplification of microsatellites STR44, SK12, SK21 and P20 DXS269, in order to evaluate the integrity of Dp 140 promoter region. Our data did not prove statistically significant difference between the involvement of verbal versus nonverbal skills. Comparison of neuropsychological and molecular data showed that there is a statistically significant relationship (p < 0.05) between the loss of Dp140 transcription unit and impairment of general cognitive abilities, verbal memory and executive functions retardation in patients with dystrophinopathies. Dysfunction of Dp140 brain isoform seems to be an important element of the complex pathogenesis of the neuropsychological impairment of patients with DMD/BMD. Key words: Dystrophinopathies; cognitive impairment; Dp140 isoform Въведение Прогресивните мускулни дистрофии тип Дюшен и тип Бекер са наследствени заболявания, обусловени от мутации, засягащи дистрофиновия ген, локализиран в Х хромозомата, клинично проявяващи се с прогресираща мускулна слабост до тежка инвалидизация, кардиомиопатия, а в някои от случаите и с умствено изоставане и нанизъм. Различават се помежду си по началото, тежестта на клиничната симптоматика и скоростта на прогресия на заболяването. ПМД тип Дюшен се среща с честота 1 на 3500 живородени момчета [11], докато ПМД тип Бекер се появява с честота 1 на 30 000 живородени момчета. Kогнитивни нарушения се установяват с вариабилна честота при болните с дистрофинопатии [2, 20, 23] и са по-чести при пациенти с ПМД тип Дюшен, в сравнение с пациентите с ПМД тип Бекер [5]. Когнитивно засягане е налице при 20-50% от болните с ПМД тип Дюшен в сравнение с 9% пациенти с умствено изоставане от общата популация [7, 19, 13]. При болни с ПМД тип Бекер също се установяват умствено изоставане и психически отклонения [2, 18, 23]. Когнитивният дефицит не корелира с тежестта на мускулно засягане и не прогресира във времето [8, 14, 16, 22].

декември, 2012

Когнитивното засягане при тези болни е обусловено от взаимодействието на множество фактори, като дефицит или липса на дистрофинови изоформи (Dp71; Dp140; Dp 116) [2, 5, 15, 16, 20, 23], с последваща редукция на глюкозния метаболизъм в области от ЦНС с висока експресия на дистрофин, дефицит на дистрофиноподобни и дистрофинасоциирани протеини, мутации, засягащи гени, отговорни за невропсихическото развитие и локализирани в непосредствена близост до дистрофиновия ген върху Х-хромозомата, като XLRM, ACSL4, NXT2, GUCY2F, KCNE1L [6]. Изследвания, направени в последните години, установяват корелация между когнитивния дефицит и мутациите в Dp71, Dp116 и Dp140 изоформите. Не рядко делеции в дистрофиновия ген засягат регулаторния регион на Dp71 и кодиращите секвенции на Dp116 и Dp140, което води до умствено изоставане, поради липсата на мозъчните изоформи в невроните [4, 12, 16, 21]. Някои автори подчертават тясната връзка между мутациите в регулаторния регион на Dp140 и умственото изоставане при пациенти с ПМД тип Дюшен и Бекер [3, 4, 5, 10]. Цел Целта на настоящото проучване е да се изследват когнитивните нарушения при пациенти с ПМД тип Дюшен и Бекер, като се установят съществуващите генотип-фенотип корелации, т.е. как различните мутации в рамките на засегнатия ген водят до различно по степен засягане на когнитивните процеси при тези болни. Контингент и методи В проучването са включени 53 пациенти с дистрофинопатии, диагностицирани и проследявани в Клиниката по нервни болести на УМБАЛ „Александровска” и Клиниката по детска неврология, СБАЛНП „Св. Наум”. Тридесет и осем от тях са ПМД Дюшен, 13 – с ПМД тип Бекер и двама съотвестват на интермедиерен тип. При четирима от пациентите е налице родствена връзка- двама са братя и другите двама са вуйчо и племенник. Всички пациенти са диагностицирани на базата на анамнезата, вкл. фамилна, неврологичния статус, данните за повишени стойности на креатинфосфокиназа, данните от електромиографското изследване и резултатите от генетичното изследване MLPA (multiplex ligationdependent probe amplification) или директно секвениране на дистрофиновия ген. Тежестта на мускулната им слабост е оценена чрез North star ambulatory assessment scale. Когнитивните функции са изследвани чрез следния набор от тестове, включващи: Общ когнитивен капацитет чрез Wechsler Intelligence Scale за деца (HAWIK-R български вариант), оценяващ вербален, невербален и общ коефициент на интелигентност IQ (PIQ, VIQ и FSIQ) и прогресивните матрици на Raven. Краткосрочна и вербална епизодична памет чрез Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) и тест с 10 думи. Вниманието и екзекутивните функции са изследвани чрез Tower of London (TOL). При 20 от болните с дистрофинопатия делециите завършват в екзон 44 или започват в екзон 45.

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 27

При тях е извършена PCR амплификация с микросателити STR44, SK12, SK21 and P20DXS269, за оценка на интегритета на интрон 44, където е локализиран Dp140 промоторния регион (Фигура 1). При 7 болни е нарушена амплификацията на 2 или повече от тези микросателити, т.е се нарушава транскрипцията и последващата транслация на тази дистална дистрофинова изоформа (Фигура 2). При двама от тези седем пациенти е налице и делеция, обхващаща и началния регион на транслация на Dp140. При 10 пациенти с делеции, ангажиращи екзон 51, където е разположен началния регион на транслация на Dp140, се приема, че синтезата му също е нарушена. Данните са въведени и обработени със статистическия пакет IBM SPSS Statistics 19.0. За ниво на значимост, при което се отхвърля нулевата хипотеза е избрано p < 0,05. При статистическата обработка на данните са приложени следните методи: Т-критерий на Стюдънт – за проверка на хипотези за различие между две зависими извадки и непараметричен тест на Ман-Уитни – за проверка на хипотези за различие между две независими извадки. Резултати Изследваният клиничен контингент включва 53 пациенти с дистрофинопатия. Средната възраст на участниците в проучването е 15,87±14,13 г. с вариация от 6 до 62 г. В настоящето проучване пациентите с ПМД тип Дюшен и пациентите с интермедиерна форма на заболяването са с когнитивно функциониране в рамките на ниската норма със средна стойност на FIQ 86.98 ±15.34. Налице е изразена вариация в когнитивното функциониране на тези болни, чието FIQ е между 53 и 124. При пациентите с ПМД тип Бекер се установява средна стойност на FIQ 85.62 ±10.40, с вариация между 65 и 105. Петнадесет процента от пациентите с ПМД тип Дюшен и пациентите с интермедиерна форма на заболяването (6/40) са с лека степен на умствена изостаналост, 10% (4/40) са с граничен интелект (70<FIQ<79), 35% (14/40) са с нисък нормален интелект (80<FIQ< 89), 30% (12/40) са с нормален интелект, 10% (4/40) са с висок интелект (FIQ≥ 110). Седем процента (1/13) от пациентите с ПМД тип Бекер са с лека степен на умствена изостаналост (IQ<70), 16% (2/13) са с граничен интелект (70<FIQ<79), 13% (4/13) са с интелектуално функциониране в рамките на ниската норма и 38% (5/15) са с 90<FIQ< 109. Не е налице статистически значима разлика между стойностите на IQ при пациентите с ПМД тип Дюшен и тип Бекер. Статистически значима разлика между двете групи пациенти се установява при показателите за изследване на епизодичната дългосрочна вербална памет, като пациентите с ПМД тип Бекер са с по-висока средна стойност. От проведения сравнителен анализ между двете групи пациенти по отношение на екзекутивните им функции, изследвани чрез TOL се демонстрира, статистически значима разлика се наблюдава при показателите Total move score, total time violation, execution time и total problem solving time и гранична по сигнификантност (p<0.1) за total rule violation, като на болните с ПМД тип Дюшен им е необходимо повече време за изпъл-

нение на поставените задачи и имат по-голям брой нарушения на правилата. Пациентите с дистрофинопатии бяха разделени на две групи в зависимост от локализацията на техните мутации- група 1- с мутации, ангажиращи първите 39 екзона и група 2- с мутации във вторите 40 екзона. Двете групи се различават по брой, поради по-голямата честота на мутациите във втората половина на гена, наблюдавана в нашата група и българската популация, като цяло [1]. Дванадесет болни (22.6%) са с мутации, засягащи първата половина на гена, докато останалите 41 (77.3%) са с мутации в или след екзон 40. Въпреки че пациентите с мутации към C-терминалния регион на дистрофина са с по-ниски стойности от когнитивните тестове в сравнение с тези с мутации към N-края, не може да бъда установена статистически значима разлика между точките от проведените тестове за памет, внимание, екзекутивни функции. Всичките 7 пациенти с лека степен на умствена изостаналост в изследваната група са с мутации във втората половина на дистрофиновия ген. При сравняването на резултатите от теста с 10 думи за вербална памет се установява, че при 20% от пациентите с мутации в първата част на гена спрямо 53,1% с мутации във втората половина има нарушения в краткосрочната памет и респективно 20% спрямо 43.8% от пациентите са с нарушения в дългосрочната епизодична памет. Разбира се трябва да се вземе в предвид и разликата в броя на пациентите в двете групи. Пациентите с дистрофинопатии бяха разделени на 2 групи в зависимост от експресията на дистрофиновата изоформа Dp 140. При 17 (32%) са налице мутации, засягащи промоторния регион или началния регион на транслация на Dp 140. Пет от тях са с лека степен на умствена изостаналост, 3 са с граничен интелект, 6 са с интелект на ниска норма, 2 са с нормален и 1- с висок интелект. При Dp 140+ болни средната стойност на IQ е 90,31±12.95, а при Dp 140– средната стойност на IQ е 78,88±13.98. На базата на резултатите от Т-критерий на Стюдънт и непараметричния тест на Ман-Уитни групата, която е Dp 140– се стравя по-зле с тестовете, оценяващи общото когнитивно функциониране, паметта, вниманието и екзекутивните функции в сравнение с Dp 140 + група. Със сигнификантно по-високи средни резултати по отношение на IQ и субтестовете на RАVLT, отразяващи краткосрочната и дългосрочната епизодична вербална памет са пациентите със запазена експресия Dр140 (Таблици 1 и 2). При сравнение на вербалния с невербалния IQ при пациентите с DMD тип Дюшен интермедиарнарта форма и IBD не установи наличие на статистически значима разлика . Обсъждане През последните години функцията на дистрофиновите изоформи в ЦНС и когнитивните нарушения при пациенти с дистрофинопатии се изследват все повече [2, 7, 12, 16, 17, 20, 23]. В настоящето проучване пациентите с ПМД тип Дюшен и тип Бекер са с когнитивно функциониране в рамките на ниската норма със средна стой-

Българска неврология Bulgarian Neurology

ност на IQ, около 1 SD под нормата. Тези резултати са близки до установените в предишни проучвания [3, 5, 17, 21]. При пациентите с ПМД тип Бекер се установява средна стойност на IQ 85,62 ±10,40. Тези болни са с когнитивно функциониране в рамките на ниската норма, което се доближава до установените от Bardoni A и съавт. (1999). В изследваната група болни статистически значима разлика ДМД и БМД се установява при показателите за изследване на епизодичната дългосрочна вербална памет, като пациентите с ПМД тип Бекер са с по-високи средни стойности. От проведения сравнителен анализ между двете групи дистрофинопатии по отношение на екзекутивните им функции, изследвани чрез TOL се демонстрира, че на болните с ПМД тип Дюшен им е необходимо повече време за планиране и изпълнение на поставените задачи, като имат и по-голям брой нарушения на правилата. Съществуват различни обяснения на наблюдаваните различия между тези две алелни форми на заболяването, касаещи когнитивните нарушения. От една страна наличието на малко количество променен по структура дистрофин при момчетата и мъжете с ПМД тип Бекер в сравнение с напълно липсващия при ДМД вероятно оказва влияние. От друга страна тази теория не обяснява наличието на пациенти с умствена изостаналост и сред групата с клинично по-лекото мускулно засягане. Въпреки че когнитивните нарушения са по-типични за болните с дистрофинопатии, чиито мутации са локализирани във втората част на дистрофиновия ген [9, 13, 16, 20], дефицити се установяват и при момчета с мутации, ангажиращи проксималната част. Нашата група пациенти е хетерогенна без статистически значима разлика между резултатите от проведените тестове за общо когнитивно функциониране, памет, внимание, екзекутивни функции между пациентите с мутации към C-терминалния регион на дистрофина и тези с мутации към N-края. Трябва да се има предвид обаче, че всичките 7 пациенти с лека степен на умствена изостаналост в изследваната група са с мутации във втората половина на дистрофиновия ген.

декември, 2012

През последните години бяха открити и описани дисталните дистрофинови изоформи, които не изпълняват структурна функция, поради липсата на N-терминален район [5, 9]. Dp140 и Dp71 са къси дистрофинови изоформи, които се експресират основно в ЦНС. Техните промоторни райони са локализирани в интрони 44 и 62. Началният регион на транслация на Dp140 се намира в екзон 51, а на Dp71- в екзон 63. В българската популация е установено типични разпределение на делециите по дължината на дистрофиновия ген, където освен типичната локализаци в интрон 44 при над 54 % се установяват мутации, обхващащи интрони 45-51, главно интрон 50 от гена [1]. При сравняване на показателите от тестовете между 17 пациенти, които са Dp140– и 38 Dp140+ болни се установи, че със сигнификантно по-високи средни резултати по отношение на тестовете, отразяващи общото когнитивно функциониране, краткосрочната, дългосрочната епизодична вербална памет и екзекутивните функции, са пациентите със запазена експресия на Dр140. За разлика от изследванията на някои автори [5, 12] при изследваната група болни не се установява по-тежко засягане на работната вербална памет спрямо дългосрочната вербална памет, т.е. резултатите демонстрират еднакво тежко засягане и на двете при пациентите, които са Dp140–. Тези резултати са аналогични на установените от други автори [5, 12, 20] и потвърждават значението на тази дистрофинова изоформа, като важен елемент в комплексната патогенеза на когнитивните нарушения при пациентите с дистрофинопатии. Функцията на Dp140 остава неясна, той се експресира в мозъка и бъбреците, предимно по време на ембрионалното развитие и в малки количества при възрастните, което корелира с непрогресиращия характер на когнитивния дефицит в сравнение с мускулното засягане. В заключение пациентите с дистрофинопатии са с когнитивно функциониране в рамките на ниската норма, като нарушенията в невропсихологическите функции при тези болни са по-чести при болните с пълна липса на дистрофин, както и при тези с нарушена екпресия на дисталната дистрофинова изоформа Dp 140 в мозъка.

Фигури и таблици

Фигура 1. Схематично представяне на промоторния регион на Dp 140. Промоторът и първият екзон са разположени в интрон 44. Този район се характеризира с висока мутационна честота при пациенти с дистрофинопатии. Амплификацията на микросателитите STR44, SK12, SK21 и P20DXS269 е използвана като маркер за интегритет на Dp140 промоторния регион. Началният регион на транслация е локализиран в екзон 51.

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 29

Фигура 2. Амплификация на SK21и SK12-микросателити. А. Нормална апмлификация на SK21; Б. делеция на SK21; В. нормална апмлификация на SK12; Г. делеция на SK12.

Таблица 1. Сравнителен анализ на резултатите от IQ и RАVLT при болните в зависимост от експресията на Dр140. DP140Показател

FSIQ

VIQ

DP140+ SD

78,88

13,98

90,31

12,95

0,005

82,00

13,78

91,67

12,33

0,025

PIQ

80,27

13,17

91,30

14,65

0,20

Тест с 10 думи- средна успеваемост за фиксация

64,67

13,00

68,74

11,73

n.s.

Тест с 10 думи – максимална успеваемост за фиксация 15

84,00

14,04

87,04

12,95

n.s.

Тест с 10 думи – успеваемост- възпроизвеждане

72,00

16,99

81,11

15,02

0,084

RАVLT trial 1

4,00

1,58

5,06

1,55

0,029

RАVLT trial 2

6,71

2,52

7,61

2,28

0,089

RАVLT trial 3

8,18

2,51

9,08

2,25

n.s.

RАVLT trial 4

9,06

2,54

9,92

2,55

n.s.

RАVLT trial 5

10,00

2,74

10,97

2,02

n.s.

RАVLT непосредствено припомняне

37,94

10,59

42,83

8,41

n.s.

RАVLT List B

4,18

1,81

4,67

1,43

n.s.

RАVLT trial 6

8,06

2,59

9,75

2,79

0,040

RАVLT отдалечено припомняне

8,00

2,76

9,22

2,36

0,068

RАVLT разпознаване

26,65

2,71

28,83

1,36

0,004

Българска неврология Bulgarian Neurology

декември, 2012

Таблица 2. Сравнителен анализ на резултатите от тестовете TOL в зависимост от експресията на Dр140. Показател

DP140n

DP140+ SD

TOL -Total move score

49,06

23,47

31,00

11,24

0,007

TOL -Total move score- персентили

30,06

27,34

50,36

26,19

0,012

TOL-total correct score

2,53

1,50

4,25

1,70

0,001

TOL-total correct score- персентили

25,88

24,08

57,69

26,85

0,000

TOL-total rule violation

4,00

3,41

1,56

2,47

0,001

TOL -total time violation

3,06

2,59

1,47

1,16

0,044

TOL-initiation time

58,06

27,36

61,22

21,15

0,396

TOL-execution time

439,18

203,96

311,31

133,26

0,026

TOL-total problem solving time

497,41

209,99

373,44

136,32

0,040

Литература 1. Тодорова А. Мускулна дистрофия Дюшен/ Бекер в България молекулни характеристки, механизми на мутагенеза и профилактика. Дисертация за присъждане на образователна степен доктор. София, 1999. 2. D’Angelo M G, Bresolin N. Cognitive impairment in neuromuscular disorders. Muscle Nerve, 2006; 34:16-33. 3. D’Angelo M G, Lorusso, Civati F, Comi G P, Magri F, Del Bo R, Guglieri M, Molteni M, Turconi A C, Bresolin N. Neurocognitive Profiles in Duchenne Muscular Dystrophy and Gene Mutation Site. Pediatr Neurol. 2011; 45(5): 292– 299. 4. Bardoni A, Sironi M, Felisari G et al. Absence of brain Dp140 isoform and cognitive impairment in Becker muscular dystrophy. Lancet 1999;353: 897-898. 5. Bardoni A, Felisari G, Sironi M, Comi G, Lai M, Robotti M, Bresolin N. Loss of Dp140 regulatory sequences is associated with cognitive impairment in dystrophinopathies. Neuromuscular Disorders. 2000;10:194-199. 6. Bhat S, Schmidt K, Ladd S, Kim K, Schwartz C, Simensen R J, DuPont B R, Stevenson R E, Srivastava A K. Disruption of DMD and deletion of ACSL4 causing developmental delay, hypotonia, and multiple congenital anomalies. Cytogenet Genome Res 2006; 112:170–175. 7. Billard C, Gillet P, Signoret JL, Uicaut E, Bertrand P, Fardeau M, Barthez- Carpentier MA, Santini JJ. Cognitive functions in Duchenne muscular dystrophy: A reappraisal and comparison with spinal muscular atrophy. Neuromusc Disord 1992; 2:371–378. 8. Boyce FM, Beggs AH, Feener C, Kunkel LM: Dystrophin is transcribed in brain from a distant upstream promoter. Proc Natl Acad Sci USA1991; 88:1276–1280. 9. Bushby KM. Genetic and clinical correlations of Xp21 muscular dystrophy. J Inher Metab Dis 1992;15:551-564. 10. Chamova T, Tournev I, Todorova A. Approaches in Diagnostic & Care of Duchenne/Becker Muscular Dystrophy. Lambert academic publishing. 2011. 91р. ISBN 978-3-8473-1737-1. 11. Emery AH.Population frequencies of inherited neuromuscular disease- a world survey. Neuromuscul Disord 1991; 1:19-29. 12. Felisari G, Martinelli BF, Bardoni A, et al. Loss of Dp140 dystrophin isoform and intellectual impairment in Duchenne dystrophy Neurology. 2000;55(4):559-564. 13. Florencia G, Vero´nica F, Viviana D, Irene S. Dystrophin deletions and cognitive impairment in Duchenne/Becker muscular dystrophy. Neurological Research 2004; 26: 83-87. 14. Gorecki DC, Monaco AP, Derry JMJ, Walker AP, Barnard AE, Barnard PJ. Expression of four alternative dystrophin

transcripts in brain regions regulated by different promoters. Hum Mol Genet.1992;1:505-510. 15. Lidov HGW, Selig S, Kunkel LM Dp140: A novel 140 kDa CNS transcript from the dystrophin locus. Hum Mol Genet 1995; 4:329–335. 16. Moizard M, Billard C, Toutain A, Berret F, Marmin N, Moraine C. Are Dp71 and Dp140 Brain Dystrophin Isoforms Related to Cognitive Impairment in Duchenne Muscular Dystrophy? American Journal of Medical Genetics 1998; 80:32–41. 17. Moizard M, Toutain A, Fournier D, Berret F,Raynaud M, Billard C, Andres C, Moraine C. Severe cognitive impairment in DMD: obvious clinical indication for Dp71 isoform point mutation screening European Journal of Human Genetics 2000; 8, 552–556. 18. North KN, Miller G, Iannaccone ST et al. Cognitive dysfunction as a major presenting feature of Backer’s muscular dystrophy. Neurology 1996; 46:461-465. 19. Rae C, Scott RB, Thompson CH et al. Brain biochemistry in Duchhene muscular dystrpophy: 1H magnetic resonance an neuropsychological studies. J Neurol Sci 1998;160: 148-157. 20. Taylor PJ, Betts GA, Maroulis S, Gilissen C, Pedersen RL, et al. Dystrophin Gene Mutation Location and the Risk of Cognitive Impairment in Duchenne Muscular Dystrophy. PLoS ONE 2010.5(1): e8803. doi:10.1371/journal. pone.0008803. 21. Wingeier K, Giger E, Strozzi S, Kreis R, Joncourt F, Conrad B,Gallati S, Steinlin M. Neuropsychological impairments and the impact of dystrophin mutations on general cognitive functioning of patients with Duchenne muscular dystrophy. Journal of Clinical Neuroscience 2011;18(1):90-5. 22. Yoshioka M, Okuno T, Honda Y, et al. Central nervous system involvement in progressive muscular dystrophy.Arch dis child.1980;55:589-594. 23. Young H K, Barton B A, Waisbren S, Dale L P,Ryan M M, Webster R I, North K N. Cognitive and Psychological Profile of Males With Becker Muscular Dystrophy. J Child Neurol 2008; 23: 155-162.

Адрес за кореспонденция: д-р Теодора Чамова, Клиника по неврология, УМБАЛ „Александровска”, бул. Георги Софийски №1. E-mail: teodoratch@abv.bg

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 31

ГЕНОТИП-ФЕНОТИПНИ КОРЕЛАЦИИТЕ НА КОГНИТИВНИТЕ НАРУШЕНИЯ И ПРОМЕНИТЕ НА НЕВРОИЗОБРАЗЯВАЩИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С МИОТОНИЧНА ДИСТРОФИЯ ТИП 1 Т. Чамова1, В. Гергелчева1, М. Райчева1, Д. Златарева2, Т. Тодоров3,4, С. Чернинкова1, А. Шопова1, А. Тодорова3,4, И. Търнев1,5 1 Неврологична клиника, УМБАЛ „Александровска”, МУ – София 2 Отделение по образна диагностика, УМБАЛ „Александровска”, МУ – София 3 Генетична медико-диагностична лаборатория „Геника”, София 4 Катедра по мeдицинска химия и биохимия, МУ – София 5Нов Български Университет „ Катедра по когнитивна наука и психология”, София

GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATIONS OF COGNITIVE IMPAIRMENT AND NEUROIMAGING CHANGES OF PATIENTS WITH MYOTONIC DYSTROPHY TYPE 1 T. Chamova, V. Guergueltcheva, M. Raycheva,D.Zlatareva T. Todorov, S.Cherninkova, A.Chopova, A.Todorova I. Tournev Резюме: Миотоничната дистрофия тип 1 (МД тип 1) е генетично мултисистемно заболяване с автозомно-доминантен тип на унаследяване, характеризиращо се с ангажиране на мускулите, сърцето, ендокринните жлези, както и с когнитивни нарушения. Целта на настоящото изследване е да оценят генотип-фенотип корелациите на когнитивните нарушения и промените на невроизобразяващите изследвания, при това заболяване, което се отнася към миоенцефалопатиите. Изследвани са 41 с МД 1, при които са проведени неврологично, невропсихологично, генетично изследване и магнитнорезонансна томография (МРТ) на главен мозък. Лека умствена изостаналост е налице при болните с конгенитална или детска форма на заболяването, като когнитивните нарушения са по-изразени при пациенти, унаследили CTG експанзията по майчина линия. При нашите пациенти с класическа форма на заболяването основна особеност е нарушението в екзекутивните функции. В изследваната група е налице тенденция към по-тежко засягане на екзекутивните функции и вниманието при по-голяма CTG- екпанзия и на вербалната памет и конструктивния праксис- при по-малка. Установените промени от невроизобразяващите изследвания (корова атрофия и перивентрикулни демиелинизации) са по-изразени при по-възрастните пациенти. Ключови думи: Миотонична дистрофия тип 1, когнитивни нарушения, CTG експанзия Abstract Myotonic dystrophy type 1 (MD 1) is a highly variable autosomal dominant, multisystem disorder, characterised by the involvement of the neuromuscular,

cardiovascular and the endocrine systems as well as by cognitive abnormalities. The aim of the current study is to evaluate the genotypephenotype correlations of the cognitive impairment and neuroimaging changes of patients with this disease. Forty one MD 1 patients underwent detailed neurological, neuropsychological, genetic testing as well as magnetic resonance imaging of the brain (MRI). Mild mental retardation was a typical feature of the neonatal and infantile forms of the disease, as maternal inheritance was related to a bigger risk of cognitive abnormalities in MD 1. The impairment of executive functions and attention was a typical feature of our patients with classical form of MD 1. In the current study a tendency of correlation between the bigger size of the expansion and the executive dysfunction as well as the smaller size and the verbal memory and constructional skills were established. The cortical atrophy and hyperintense lesions of the subcortical white matter were more pronounced in elderly patients. Key words: Myotonic dystrophy type 1, cognitive impairment; CTG expansion Въведение: Миотоничната дистрофия тип I (МД 1, болест на Steinert) е генетично мултисистемно заболяване с автозомно-доминантен тип на унаследяване и непълна пенетрантност, което се характеризират клинично с миотонични феномени (затруднена релаксация след силно мускулно съкращение), прогресираща мускулна слабост и атрофия, катаракта, кардиомиопатия, гонадна атрофия и когнитивни нарушения. Съществуват четири форми на болестта на Steinert, разграничени според началото и тежестта на клиничната симптоматика [16]: конгенитална, детска, класическа и лека.

Българска неврология Bulgarian Neurology

Болестта на Steinert е обусловена от динамични мутации, засягащи DMPK-гена, локализиран върху 19q13.3 хромозома. Установява се амплификация на тринуклеотидни CTG-повторения в 3’ нетранслируем регион на DMPK-гена [6]. Нормалният брой на тези повтори варира между 5 и 37 [33]. Клинична изява на заболяването се установява, когато броят на повторите надхвърли 50. Началото и тежестта на заболяването корелират с броя на амплифицираните повтори и произхода на мутантния ген- майчин или бащин. Тъй като тринуклеотидните CTG повтори в DMPK гена са нестабилни по време на митозата и се увеличават в следващите поколения, много типично явление е антиципацията- по-ранно начало и по-тежка клинична изява във всяко следващо поколение [16; 28]. Наличието на соматичен мозаицизъм по отношение на размера на CTG експанзията [16] не винаги дава възможност за корелация между размера на повторите, наблюдавани в една тъкан (левкоцити при генетично изследване) и тежестта на заболяването. Установява се полово-диференцирана експресия на гена с по-тежка клинична изява ако се унаследи от майката. В ЦНС миотонин протеин киназата се локализира в областта на синапсите в малкия мозък, средния мозък, хипокампа, продълговатия мозък и областта на апикалната мембрана на епендимните клетки и клетките на хориоидния плексус. Вероятно съществуват два основни патогенетични механизъма, които обуславят проявите от страна на ЦНС при пациенти с МД тип I. Наличието на алели с голям брой CTG-повтори и съответсващите им CUG иРНК може да наруши експресията на гени, регулиращи ранните етапи от развитието на мозъка, което се открива при мишки-модели [8; 28; 39]. Това може да бъде причината при пациенти с голяма триплетна експанзия (>1000), конгенитални форми и случаи с тежък когнитивен дефицит, засягащ всички елементи на общото когнитивно функциониране, вербалните и екзекутивните функции [30]. Високите количества на DMPK РНК с CUG-експанзия, експресирана в кортикалните и подкоровите неврони, може да наруши правилния сплайсинг на тау протеините във фронтотемпоралния кортекс, на Nметил-D-аспартат рецептор 1 (NMDAR 1) и амилоид прекурсорния протеин (APP). Това може да доведе до прогресиращ с възрастта упадък на фронталните и темпоралните когнитивни функции (внимание, памет) при пациенти с малка CTG-експанзия. Тези данни обуславят включването на МД тип 1 към генетично детерминираните таупатии [5; 20; 35]. Още при първите описания на пациенти с миотонична дистрофия се откриват и когнитивни нарушения, които варират от умствено изоставане при конгениталната форма [3] до специфични когнитивни, екзекутивни, зрително-пространствени, поведенчески и психически нарушения при класическата форма [1; 28]. Съществуват различни теории по отношение на това дали когнитивните нарушения, че са с прогресиращ или непрогресиращ характер. В защита на становището за липсата на прогресия е теорията, че

декември, 2012

когнитивния упадък по-скоро е резултат от нарушение в развитието на ЦНС, а не следствие от дегенеративен процес [14; 19; 21]. Описани са и случаи с голям брой на амплифицираните повтори, с тежко системно засягане, но без съществен когнитивен дефицит [4; 31]. Този факт може да бъде обяснен със соматичен мозаицизъм. Големият брой на повторите, изолиран от левкоцитите корелира с броя на амплифицираните повтори в миоцитите, поради общия им ембрионален произход от мезодермата, но не винаги съответства на експанзията на повторите в невроните. При МРТ изследване на пациенти с МД тип I се откриват корова атрофия, хиперинтензни на Т2 лезии в подкоровото бяло мозъчно вещество по типа на демиелинизации, основно във фронталните дялове и предните части на темпоралните дялове, калцификати в базалните ганглии [10; 18; 32]. За пациенти с конгенитална форма на МД 1 по-типични са коровата атрофия, хипоплазия на corpus callosum и вентрикуломегалията [10]. Цел Целта на настоящето проучване е да се изследват генотип- фенотип корелациите на когнитивните нарушения и невроизобразяващите изследвания при пациентите с болест на Steinert. Контингент и методи При 41 с МД 1 са проведени неврологично, невропсихологическо, генетично изследване и магнитнорезонансна томография (МРТ) на главен мозък. Тежестта на мускулното засягане е оценена чрез MIRS (Muscle Impairment Rating Scale) [22]. ДНК диагностиката на МД тип 1 включва: Short PCR – обикновена амплификация чрез полимеразна верижна реакция за определяне размера на нормалните алели, съдържащи CTG повтора в DMPK гена (19q13.32); TP-PCR – специфична амплификация чрез полимеразна верижна реакция, при която се използва специфичен химерен праймер-опашка, който е комплементарен на повторения CTG регион и хибридизира върху него и PCR/Southern blot за приблизително оразмеряване на експандиралия алел. Когнитивните функции са изследвани чрез следния набор от тестове, включващи: Общ когнитивен капацитет чрез Wechsler Intelligence Scale за деца (HAWIK-R български вариант), оценяващ вербален, невербален и общ коефициент на интелигентност IQ (PIQ, VIQ и FSIQ) и прогресивните матрици на Raven. Краткосрочна и вербална епизодична памет чрез Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) и тест с 10 думи. Вниманието и екзекутивните функции са изследвани чрез Tower of London (TOL), trial making test A и В, вербалната флунтност и Stroop test. Зрително-пространствената памет и конструктивния праксис- чрез Rey Complex Figure Test (RCFT). При 33 пациенти с миотонична дистрофия тип 1 са проведени МРТ на главен мозък чрез използване на 0.5 Т магнитен резонанс (Phillips GS PTPTN). Лезиите в бялото мозъчно вещество при пациентите с МД, визуализирани на T2/FLAIR секвенциите, са оцене-

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 33

ни на базата на полуколичествената скала за възрастово свързани промени в бялото мозъчно вещество (age-related white matter change score ARWMC score): 0 липсващи; 1 огнищни лезии; 2 начални конфлуиращи; 3 дифузно ангажиране на фронтални, париетоокципитални, инфратенториални, темпорални и инсуларни области или 0 липсващи, 1 една огнищна лезия с размери по-големи от 5 мм; 2 повече от една лезия; 3 конфлуиращи или в базалните ганглии [32]. Тежестта на корова атрофия и вентрикуломегалия при същата група болни са определени по следния начин: наличието на вентрикуломегалия или разширени субарахноидни пространства поотделно са оценени с 1 точка, а комбинацията от двете с 2 точки [13]. Данните са въведени и обработени със статистическия пакет IBM SPSS Statistics 19.0. За ниво на значимост, при което се отхвърля нулевата хипотеза е избрано p < 0,05. При статистическата обработка на данните са приложени следните методи: Т-критерий на Стюдънт – за проверка на хипотези за различие между две зависими извадки, непараметричен тест на Ман-Уитни – за проверка на хипотези за различие между две независими извадки и корелационен анализ – за проверка наличието на линейна зависимост между количествени признаци. Резултати Генетично верифицираните 41 пациенти с болест на Steinert са разделени на три групи в зависимост от броя на амплифицираните CTG повтори: 50-400 (13 болни); над 401 (24 болни); мозаечно разпределение на CTG повторите (4 болни). Възрастта на начало на заболяването по анамнестични данни е от 0 до 46-годишна възраст, средно 26,31 ±12,69 г. Средната възраст на изследваните пациенти е 38,83 ±13,97 г., варираща от 15 до 69 г. Пациентите са с различен образователен ценз от начално до висше образование. Годините им на обучение варират от 3 до 16, средно 10,9 ± 3 г. Мускулната слабост при пациентите с МД тип 1 е оценена чрез 5-степенната MIRS скала, като Без мускулна слабост – при 3 пациенти (7,3%) Лека слабост e налице при 2 пациенти (4,9%) Предимно дистална мускулна слабост- 18 пациенти (43,9%) Изразена дистална и лека до умерена проксимална мускулна слабост- 13 пациенти (31,7%) Тежка дистална и проксимална мускулна слабост5 пациенти (12.2%) При пациентите с брой на повторите над 400 се установява сигнификантно по-ниска средна възраст на началото на заболяването (23,75±11,67 г.), в сравнение с тези с екпанзия до 400 (33,62±11,59 г.), т. е. налице е обратнопропорционална зависимост между възрастта на начало и тринуклеотидната експанзия в изследванат група, без да е налице статистически значима връзка между броя на повторите и мускулната слабост. При изследване на общото когнитивно функциониране на пациентите с миотонична дистрофия тип 1 се установява когнитивно функциониране в рамките на IQ 79,95±15,32, вариращи между 50 и 110. При 7 пациенти (17,1%) е налице функциониране в рамки-

те на леката умствена изостаналост, 9 (22 %) са с граничен интелект и 9- с нисък нормален интелект (22%). Най-голям дял се пада на пациентите с нормален интелект- 14 (34,1%) и двама са с висок нормален интелект. Шест от седемте болни с лека умствена изостаналост са с конгенитална или детска форма на заболяването, като при четирима от тях броят на CTG повторите варира от 700 до 1500, а останалина двама са с мозаечно разпределение на амплификацията, съответно 100 до над 800 и 250 до над 800. Само 1 от пациентите с умствена изостаналост е с класическа форма на МД 1. Двадесет и девет пациенти с фамилна обремененост, са разделени на 2 групи в зависимост от пола на родителя, от който е унаследено заболяването. При 15 от болните се установява майчино унаследяване и те са със средна стойност на IQ 76,2±20,61. При 14 е налице унаследяване от бащата и те със средна стойност на IQ 82,50±14,24. От пациентите с майчино унаследяване 6/15 (40%) са с лека умствена изостаналост, а от тези с бащино- 1/14 (7%). От 36 пациента над 18 г., при които е проведен MMSE, при 10 (27,8%) се установяват патологични отклонения, като 2 са с лек дементен синдром и 8 с леко когнитивно нарушение. При сравняване на получените резултати от приложените невропсихологически изследвания за вербална памет с тези на здрави контроли и съществуващите норми се установява висок процент нарушения в субтестовете за непосредствено и отдалечено припомняне (58,4%) при относително съхранено разпознаване. По отношение на екзекутивните функции 56.10% от пациентите с МД тип 1 са с резултати под нормата за Stroop test, т.е при тях се установяват нарушения в екзекутивния контрол и потискането на неподходящите отговори. При Trial making tests и TOL преобладават болните (над 55%) с постижения под нормативните. При болните с МД 1 от RCFT се установява по-тежко засягане на зрително пространствената памет в сравнение с конструктивните способности. В нашата група се установява тенденция процентът на болните с лека умствена изостаналост, леко когнитивно нарушение и нарушение в екзекутивните функции и вниманието е по-висок в групата с CTG над 400, докато по отношение на вербалната памет и конструктивния праксис- сред болните с CTG под 400, въпреки липсата на статистически значима корелация. От проведените МРТ на главен мозък при 33 пациенти с МД тип 1 при 23 (70%) се установява патология. При 4 са налице начални огнищни хиперитензни лезии в перивентрикулното бяло мозъчно вещество, при 15 лезиите са начално конфлуиращи, при 2- дифузни конфлуиращи. Тези хиперинтензни на Т2 и FLAIR секвенциите са локализирани двустранно предимно във фронталното и преднотемпоралното подкорово бяло мозъчно вещество. Корова атрофия и вентрикуломегалия се установяват при 16 от изследваните пациенти. При никой от пациентите не са налице други неврологични заболявания освен МД тип 1, като транзиторни исхемични атаки, исхемични инсулти или повече от един съдови рискови фактори. На базата на

Българска неврология Bulgarian Neurology

проведения сравнителен анализ става ясно, че по-изразени промени от невроизобразяващите изследвания (корова атрофия, вентрикуломегалия и перивентрикулни демиелинизации) са налице при по-възрастните пациенти (фигура 1), без те да корелират статистически значимо с големината на експанзията и резултатите от невропсихологическите изследвания. Обсъждане Нашите изследвания установяват по-изразено засягане на екзекутивните функции, вниманието, вербалната, невербална памет и конструктивните способности при пациентите с МД 1 сравнение с популационните норми. Налице е по-тежко когнитивно засягане при конгениталните и детски форми на МД 1, които функционират в рамките на лека умствена изостаналост, корелиращо с по-висока CTG експанзия. В изследваната група от пациенти с МД 1 установяваме, че по-големият брой на CTG повторите корелира със сигнификантно по-ниска средна възраст на началото на заболяването, без да е налице статистически значима връзка между броя на повторите и мускулната слабост. Подобни зависимости с възрастта на начало на заболяването са установени в други проучвания [34]. В проучванията при болестта на Steinert се установява умствената изостаналост при 20 до 80% от случаите [7; 9]. При изследване на общото когнитивно функциониране на пациентите с миотонична дистрофия тип 1 в настоящото проучване се установява когнитивно функциониране в рамките на IQ 79.95±15.32, с широка вариация между 50 и 110, като при 17.1% (7 пациенти) е налице функциониране в рамките на леката умствена изостаналост, 22 % (9 пациента) са с граничен интелект и 22% (9 болни) са с нисък нормален интелект. Подобни са резултатите на Douniol М. и съавт. [12]. Антиципацията във всяко следващо поколение, водеща до клинично начало на заболяването в неонаталния период или детската възраст са свързани с функциониране в рамките на леката умствена изостаналост при всички изследвани болни от 3 или 4 поколение на засягане (6/6), което е установено и от други автори [1; 23; 28; 37; 38 ]. Умственото изоставане не е типично за класическата форма на на МД 1. Възможно обяснение за умствена изостаналост при ранните форми на болестта на Steinert е предположението, че наличието на алели с голям брой CTG-повтори и съответсващите им CUG иРНК може да наруши експресията на гени, регулиращи ранните етапи от развитието на мозъка, установено при експериментални модели на мишки [8; 28; 39]. Нашите резултати потвърждават корелацията между значителната тежест на когнитивните нарушения и родителския майчин произход на амплификацията, тъй като 40% от пациентите с унаследяване по майчина линия са с лека умствена изостаналост, докато от тези с по бащина- само 7%. Резултатите от различните проучвания на когнитивните особености при класическата форма на заболяването са противоречиви по отношение на отделните аспекти на когнитивно засягане и прогресиращия му ход.

декември, 2012

Изследванията ни за наличието на дементен синдром чрез проведеният MMSE при от 36 –те ни пациента с МД тип 1 над 18 г., разкриват патология при 27 % (10 болни) като с леко когнитивно нарушение са 22% (8 болни) и с лек дементен синдром са 5% (2 болни), което корелира със схващането, че при по-възрастните пациенти с МД 1 в хода на заболяването възниква когнитивен упадък [28]. При сравняване на различните когнитивни сфери при пациентите с МД 1 установяваме по-значително засягане на екзекутивните функции и вниманието и в по-ниска степен на паметта (вербална и невербална) и конструктивния праксис в сравнение с общата популация. По-висок процент на резултатите под нормата, респективно по-тежко ангажиране, установявени при изследване на всички аспекти на екзекутивните функции и вниманието при нашите болни с МД 1, са аналогични на описаните от Meola G. и съавт., 2003 [23]. По- лекото засягане на краткосрочната вербална и зрително-пространствената памет е наблюдавано и от Meola G и съавт. 2007; Modoni A и съавт. 2008 [24; 29]. В нашата група зрително-пространственото припомняне е по-засегнато от конструктивните способности [23]. Установяваме тенденции за зависимост между броя на амплифицираните тринуклеотидни CTG-повтори и тежестта на когнитивно засягане, с по-висок процент на пациентите с нарушение във вербалната памет (крактосрочна и дългосрочна) и конструктивния праксис сред болните в групата до 400 повтора и по-тежко засягане на екзекутивните функции при пациенти с CTG над 400, независимо че резултатите не достигат статистическа значимост. Подобни зависимости са установени от Rubinsztein JS и съавт. и Modoni A. и съавт. [28; 33]. Липсата на статистически значима корелация между броя на амплифицираните CTG-повтори в DMPK- гена и резултатите от невропсихологическите изследвания, установена в настоящето проучване и в предшестващи такива, както и липсата на връзка с тежестта на невропатологичните [17] промени се обяснява от различни теории. От една страна при пациентите с МД тип 1 е налице соматичен мозаицизъм, като големината на екпанзията може да варира в различните тъкани, обусляваща различна тежест на засягане. От друга страна механизмите на когнитивното засягане вероятно са мултифакториални и не се ограничават само до РНК токсичност. Не откриваме ясна връзка между тежестта на мускулната слабост и когнитивните нарушения, факт установен и от Spranger M и съавт. [36]. Засягането на ЦНС при пациентите с МД тип 1 започна да се изследва задълбочено през последните години с навлизането на нови невроизобразяващи методи, като спектроскопията и воксел-базираната морфометрия. На този етап получените резултати са противоречиви. Невроизобразяващите изследвания при проучените от нас български пациентите с МД тип 1 разкриват висока честота на коровата атрофия (48.4%), хиперинтензни на Т2 лезии в подкоровото бяло мозъчно вещество по типа на демиелинизации

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 35

(63.6%) основно във фронталните дялове и предните части на темпоралните дялове и са подобни на описаните промени от други автори [10; 18; 32]. При болните с МД тип 1 не разкриваме статистически значима взаимовръзка между МРТ промените (корова атрофия, вентрикуломегалия и левкоенцефалопатия) и количеството на CTG повторите, аналогично на резултатите от други проучвания [2; 11; 15; 18; 32]. На базата на проведения сравнителен анализ между тежестта на промените на невроизобразяващите изследвания и възрастта на изследваните пациенти с МД тип 1 установяваме по-изразени промени на МРТ по типа на корова атрофия, вентрикуломегалия и перивентрикулна левкоенцефалопатия при по-възрастните пациенти. Промените при МРТ са подобни на тези, наблюдавани при естественото стареене, но се откриват в по-млада възраст, т.е. вероятно РНК токсичността води до преждевременно стареене на мозъка [26]. Още повече, че в изследвана група пациенти с МД тип I установяваме статистически значима връзка между тежестта на моторното засягане, оценена чрез MIRS и МРТ промените на главния мозък (р=0.01), а мускулната слабост прогресира във времето. Тези факти поставят въпроса за прогресиращия характер на лезиите, което би могло да се докаже при проследяването на тези болни в динамика. Липсата на ясна корелация между броя на амплифицираните тринуклеотидни повтори и промените в МРТ, както и в тежестта на когнитивно засягане могат да бъдат обяснени с молекулярната нестабилност и мозаицизъм, типични за това заболяване. Характерно е, че тринуклеотидната експанзия може да варира в различните тъкани и органи, което на свой ред обуславя честата дисоциация между тежестта на мускулно засягане и когнитивен дефицит [10; 25]. Освен това дължината на повторите може да нараства в пост-митотичните тъкани, което предполага, че броя на CTG- повторите в кръвта не винаги корелира с този в мозъка [26]. Един от потенциалните механизми, обуславящи когнитивните дефицити при изследваните болни и нарушаването на връзките между кората и подкоровото мозъчно вещество при тези болни, всл. на субкортикалните демиелинизации. Този факт от своя страна поставя въпроса за прогресиращия характер на невропсихологическите нарушения, което налага лонгитудинално проучване на засегнатите на изследваните болни. В заключение типична особеност на когнитивния профил при пациентите с МД 1 е леко умствено изоставане при пациентите с конгенитална или детска форма и нарушения в екзекутивните функции и вниманието при класическата форма. Невроизобразяващите изследвания при проучените български пациентите с МД тип 1 установяват корова атрофия, вентрикуломегалия, хиперинтензни на Т2 лезии в подкоровото бяло мозъчно вещество по типа на демиелинизации основно във фронталните дялове и предните части на темпоралните дялове, по-изразени при повъзрастните пациенти и с по-тежко моторно засягане, вероятно свързано с ролята на РНК токсичността за ускоряване на процесите на стареене.

Фигури

Фигура 1. МРТ- Ax T2 FLAIR на главен мозък при пациентки от 1 семейство в три последователни поколения. А При бабата са налице хиперинтензни на Т2 и FLAIR лезии, разположени в супратенториалното бяло мозъчно вещество и леко изразена корова атрофия и вентрикуломегалия, Б При дъщерата са налице двустранни перивентрикуларно и субкортикални фронтални и париетални демиелинизации, а В при внучката МРТ е в границите на нормата.

Литература 1. Angeard N, Gargiulo M, Jacquette A, Radvanyi H, Eymard B, Heґron D. Cognitive profile in childhood myotonic dystrophy type 1: Is there a global impairment? Neuromuscular Disorders. 2007;17: 451–458. 2. Antonini G, Mainero C, Romano A, Giubilei F, Ceschin V, Gragnani F, et al. Cerebral atrophy in myotonic dystrophy: a voxel based morphometric study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1611–3. 3. Ashizawa T, Anvret M, Baiget M, Barcelo JM, Brunner H, Cobo AM et al Characteristics of intergenerational contractions of the CTG repeat in myotonic dystrophy. Am J Hum Genet. 1994;54(3):414–423. 4. Bird TB, Follet C, Griep E. Cognitive and personality function in myotonic muscular dystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1983;46:971-980. 5. van den Broek WJ, Nelen MR, Wansink G, et al. Somatic expression behavior of the (CTG)n repeat in myotonic dystrophy knock-in mice is differentially affected by Msh3 and Msh6 mismatch-repair proteins. Hum Mol Genet. 2002;11:191-198. 6. Brook JD, Mccurrach ME, Harley HG, Buckler AJ, Church B, Aburatani H, et al. Molecular basis of myotonic dystrophy: Expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 39 end of a transcript encoding a protein kinase family member. Cell. 1992; 68:799–800. 7. Chang L, Anderson T, Migneco OA, et al. Cerebral abnormalities in myotonic dystrophy. Cerebral blood flow, magnetic resonance imaging and neuropsychological tests. Arch Neurol 1994;51:850–1. 8. D’Angelo M G, Bresolin N. Cognitive impairment in neuromuscular disorders. Muscle Nerve, 2006; 34:16-33. 9. Damian MS, Schilling G, Bachmann G, Simon C, Stoppler S, Dorndorf W. White matter lesions and cognitive deficits: relevance of lesion pattern? Acta Neurol Scand 1994;90:430–6. 10. Di Costanzo A, Di Salle F, Santoro L, Bonavita V, Tedeschi G. Brain MRI features of congenital- and adult-form myotonic dystrophy type 1: case-control study. Neuromuscul Disord 2002;12:476–83. 11. Di Costanzo A, Santoro L, de Cristofaro M, Manganelli F, Di Salle F, Tedeschi G. Familial aggregation of white matter lesions in myotonic dystrophy type 1. Neuromuscul Disord 2008; 18: 299–305.

Българска неврология Bulgarian Neurology

12. Douniol M, Jacquette A, Guile J M, Tanguy M L, Angeard N, He´ron D, Plaza M, Cohen D. Psychiatric and cognitive phenotype in children and adolescents with myotonic dystrophy. Eur Child Adolesc Psychiatry.2009; 18:705–715. 13. Eichler F, Grodd W, Grant E, Sessa M, Biffi A, Bley A, Kohlschuetter A, Loes D J, Kraegeloh-Mann I. Metachromatic Leukodystrophy: A Scoring System for Brain MR Imaging Observations. AJNR Am J Neuroradiol. 2009; 30:1893–97. 14. Giulia I. Perini, Elisabetta Menegazzo, Mario Ermani, Michele Zara, Andrea Gemma, Emilia Ferruzza, Massimo Gennarelli, and Corrado Angelini. Cognitive Impairment and (CTG)n Expansion in Myotonic Dystrophy Patients Biol Psychiatry 1999;46:425-431. 15. Fukuda H, Horiguchi J, Ono C, Ohshita T, Takaba J, Ito K. Diffusion tensor imaging of cerebral white matter in patients with myotonic dystrophy. Acta Radiol 2005; 46: 104–9. 16. Harley HG, Rundle SA, MacMillan JC, Myring J, Brook JD, Crow S, Reardon W, Fenton I, Shaw DJ, Harper PS.Size of the unstable CTG repeat sequence in relation to phenotype and parental transmission in myotonic dystrophy. Am J Hum Genet.1993; 52(6):1164–174. 17. Itoh K, Mitani M, Kawamoto K, Futamura N, Funakawa I, Jinnai K, et al. Neuropathology does not correlate with regional differences in the extent of expansion of CTG repeats in the brain with myotonic dystrophy type 1. Acta Histochem Cytochem 2010; 43: 149–56. 18. Kassubek J, Juengling F, Hoffmanna S, Rosenbohma A, Kurta A, Lerche H, Weber Y. Quantification of brain atrophy in patients with myotonic dystrophy and proximal myotonic myopathy: a controlled 3-dimensional magnetic resonance imaging study. Neuroscience Letters 2003; 348: 73–76. 19. Kuo H-C, Hsiao K-M, Chen C-J, Hsieh Y-C, Huang C-C. Brain magnetic image changes in a family with congenital and classic myotonic dystrophy. Brain and Dev 2005;27:291–6. 20. de Leоn MB, Cisneros B.Myotonic dystrophy 1 in the nervous system: from the clinic to molecular mechanisms. J Neurosci 2008; Res 86(1): 18-26. 21. Martinello F, Piazza A, Pastorello E, Angelini C, Trevisan C P, Clinical and neuroimaging study of central nervous system in congenital myotonic dystrophy J Neurol .1999; 246 :186– 192. 22. Mathieu J, Boivin H, Meunier D, Gaudreault M, Bégin P. Assessment of a disease-specific muscular impairment rating scale in myotonic dystrophy. Neurology. 2001; 56: 336-340. 23. Meola G, Sansone V, Perani D, et al. Dysexecutive dysfunction and avoidant personality trait in myotonic dystrophy type 1 (DM1-1) and in proximal myotonic myopathy (PROMMDM2). Neuromuscl Disord 2003;13:813–21. 24. Meola G, Sansone V. Cerebral involvement in myotonic dystrophies. Muscle Nerve. 2007; 36(3):294–306. 25. Miaux Y, Chiras J, Eymard B, Lauriot- Prevost MC, Radvanyi H, Martin-Duverneuil N, et al. Cranial MRI findings in myotonic dystrophy. Neuroradiology. 1997; 39:166–170. 26. Minnerop M, Luders E, Specht K, Ruhlmann J, SchneiderGold C, Schro¨ der R, et al. Grey and white matter loss along cerebral midline structures in myotonic dystrophy type 2. J Neurol. 2008; 255: 1904–9. 27. Minnerop M, Weber B, Schoene-Bake J C, Roeske S, Mirbach S, Anspach C, Schneider-Gold C,Betz R C, Helmstaedter C,

декември, 2012

Tittgemeyer M, Klockgether T, Kornblum C. The brain in myotonic dystrophy 1 and 2: evidence for a predominant white matter disease. Brain. 2011: 134; 3527–3543. 28. Modoni A; Silvestri G, Pomponi M, Mangiola F, Tonali P, Marra C, Characterization of the Pattern of Cognitive Impairment in Myotonic Dystrophy Type 1 Arch Neurol.2004; 61:1943-1947. 29. Modoni A, Silvestri G, Vita M G, Quaranta D, Tonali P A, Marra C. Cognitive impairment in myotonic dystrophy type 1 (DM1) A longitudinal follow-up study.J Neurol. 2008; 255:1737–1742. 30. Osborne RJ, Thornton C. RNA dominant diseases. Hum Mol Genet. 2006; 15:162–169. 31. Palmer BW, Boone KB, Chang L, Lee A, Black S. Cognitive deficits and personality patterns in maternally versus paternally inherited myotonic dystrophy. J Clin Exp Neuropsychol 1994;16:784–95. 32. Romeo V, Pegoraro E, Ferrati C, Squarzanti F, Soraru` G, Palmieri A, et al. Brain involvement in myotonic dystrophies: neuroimaging and neuropsychological comparative study in DM1 and DM2. J Neurol 2010; 257: 1246–55. 33. Rubinsztein JS, Rubinsztein DC, McKenna PJ, Goodburn S, Holand AJ. Mild myotonic dystrophy is associated with memory impairment in the context of normal general intelligence. J Med Genet. 1997;34:229-233. 34. Savić D, Rakocvic-Stojanovic V, Keckarevic D, Culjkovic B, Stojkovic O, Mladenovic J, Todorovic S, Apostolski S, Romac S.250 CTG repeats in DMPK is a threshold for correlation of expansion size and age at onset of juvenileadult DM1. Hum Mutat. 2002;19(2):131-9. 35. Sergeant N, Sablonniere B, Schraen-Maschke S, Ghestem A, Maurage CA, Wattez A, et al. Dysregulation of human brain microtubule-associated tau mRNA maturation in myotonic dystrophy type 1. Hum Mol Genet 2001; 10: 2143–55. 36. Spranger M, Spranger S, Tischendorf M, Meinck HM, Cremer M. Myotonic dystrophy, the role of large triplet repeat length in the development of mental retardation. Arch Neurol 1997;54:251-4. 37. Steyaert J, Umans S, Willekens D, Legius E, Pijkels E, de DieSmulders C, et al. A study of the cognitive and psychological profile in 16 children with congenital or juvenile myotonic dystrophy. Clin Genet 1997;52:135–41. 38. Steyaert J, de Die-Smulders C, Goossens E, Willekens D, Fryn JP. Behavioral phenotype in childhood type of dystrophia myotonica. Am J Med Gens 2000;96:888–9. 39. Westerlaken JH, Van der Zee CE, Peters W, Wieringa B. The DMWD protein from the myotonic dystrophy (DM1) gene region is developmentally regulated and is present most prominently in synapse-dense brain areas. Brain Res. 2003;971: 116-127.

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 37

СИНДРОМ НА СКОВАНИЯ ЧОВЕК Г. Радевски, И. Миланов, Д. Георгиев, МБАЛНП „Св. Наум”, София

STIFF PERSON SYNDROME G. Radevski, I. Milanov, D. Georgiev, Moverment Disorders Department, Neurological Hospital „St. Naum”, Sofia, Bulgaria Summary Stiff person syndrome (SPS) is a rare disorder, characterised by fluctuating rigidity and stiffness of the axial and proximal lower limb muscles, with superimposed painful spasms. Electromyelographic (EMG) findings describe continuous motor unit activity in both agonist and antagonist muscles. The pathophysiology of SPS is unknown, however, an autoimmune pathogenesis is suspected because of the presence of antibodies against glutamic acid decarboxylase (GAD) and the association of the disease with other autoimmune conditions. SPS symptoms can progress to cause significant disability. We describe a patient diagnosed by neurological symptoms of SPS and good outcome after treatment, and review of the related literature.This article aims to raise awareness of SPS and to improve the likelihood of its earlier diagnosis and treatment. Key words: Stiff person syndrome, continuous motor unit activity Резюме Синдромът на скования човек (Stiff person syndrome) е рядко заболяване, характеризиращо се с флуктуираща ригидност и скованост на аксиалната и проксималната мускулатура на долни крайници, с допълнителни преходни и внезапни болезнени спазми на засегнатите мускули. Eлектромиографско изследване показва непрекъсната мускулна активност в покой, предимно в параспиналните и проксимални мускулни групи на крайниците, едновременно в агонистите и антагонистите. Патофизиологията на заболяването все още е неизяснена. Установяват се антитела срещу декарбоксилазата на глутаматната киселина, както и честа асоциация с различни автоимунни заболявания, което предполага автоимунен механизъм. Симптомите бавно прогресират и водят до значителна инвалидизация. Представяме пациент с диагноза синдром на скования човек на базата на клинични симптоми, неврофизиолгични и лабораторни показатели, добър отговор към терапията, както и кратък обзор на свързаната със заболяването литература. Целта на статията е, да се напомни за заболяването, с оглед навременното поставяне на диагноза и започване на подходящо лечение. Ключови думи: синдром на скования човек, непрекъсната мускулна активност, инвадилизация Въведение Синдромът на скования човек е рядко и необикновено заболяване, което е описано за първи път през 1956 година от Moersch и Woltman (5). През 1967 година Gordon и съавт. написват клинични критерии с цел подобряване диагностицирането на заболяването

(13). Тези критерии са модифицирани от Lorish през 1989 г (14) и от Dalakas през 2009 г. (8), като последните са най-актуалните до момента. Заболяването е рядко и спорадично, поради недоброто познаване и хиподиагностиката точната честота не е установена, като се предполага приблизителна честота 1-2:100 000. Заболяването се изявява най-често между 30 и 60-годишна възраст, но рядко може да започне под 3 годишна възраст (Stiff baby syndrome). Подобно на други автоимунни заболявания засяга два пъти по-често жените (7). Предполага се, че заболяването е с автоимунен механизъм, защото при 60-80% от пациентите сe установяват автоантигени срещу синаптичните протеини, въвлечени в инхибиращата синаптична трансмисия. Тези пресинаптични автоантигени са: декарбоксилазата на глутаматната киселина (GAD) и амфифизин (amphiphysin) (21). При синдрома на скования човек се установява и много честа асоциация с други автоимунни заболявания (35% от пациентите имат диабет тип I, при 5-10% се установява Базедова болест, пернициозна анемия или витилиго) (9, 23). Възможно е да има генетично предразположение към заболяването, защото са намерени специфични HLA (DRB1, DQB1) хаплотипове (20). Декарбоксилазата на глутаматната киселина е ензим свързан със синтеза на гама-аминомаслена киселина (ГАМК) (24). Освен ГАМК-ергичните нервни терминали, ензимът е концентриран в панкреатичните бета-клетки. Установена е кръстосана имунореактивност на антителата към ГАМК-ергичните неврони и панкреатичните бета-клетки. Декарбоксилазата на глутаматната киселина е автоантигенът, отговорен за имунната реакция, насочена срещу мозъка и панкреаса (15). Неизвестен увреждащ стимул тригерира каскада от събития, водещи до излагане на интрацелуларната декарбоксилаза на глутаматната киселина на действието на имунната система, която продуцира автоантитела срещу ензима и ГАМКсъдържащите неврони. Това предизвиква селективна увреда на ГАМК-ергичната супрасегментна трансмисия. Заболяването е свързано с нарушение на супрасегментния контрол над гръбначно-мозъчните потискащи интерневрони, участващи в пресинаптичната IA инхибиция (15). Нарушен е балансът между десдендиращата катехоламинергична възбудна система и ГАМК-ергичната потискаща система, за сметка на свръхактивност на възбудната система, поради увреждане на ГАМК-ергичната потискаща система (6). Това води до повишена мотоневронна активност и много засилен рефлексен отговор към екстероцептивни стимули. Засилен е и „startle” рефлексът. Не се

Българска неврология Bulgarian Neurology

установяват патоанатомични промени, което показва, че заболяването е свързано само с функционално нарушение (26). Симптомите на заболяването се развиват бавно и неусетно. Започват с появявата на периодични болки и стягане в аксиалните мускули симетрично (шията, параспиналните и абдоминалните мускули). Ригидността, стягането и сковаността стават постоянни, след няколко седмици или месеци. На по-късен етап се засягат проксималните мускулни групи, без дисталните и краниалните мускули (12). В резултат на засягане на мускулите-антагонисти сковаността ограничава волевите движения По-често са засегнати аксиалните мускули, пациентите ходят бавно и трудно и не могат да се наведат. Позата се променя с типична лумбална хиперлордоза. Тя води до образуване на кожна гънка в тази област и персистира в легнало по гръб положение. Сковаността и ригидността флуктуират в рамките на деня и изчезват по време на сън. В допълнение на тези симптоми се получават преходни, внезапни болезнени спазми на засегнатите мускули, провокирани от различни тригерни фактори. Мускулните спазми се провокират при внезапен шум, докосване, побутване, движение, пасивно разтягане на мускул, емоции, стрес или преумора. При отстраняване на тригерният фактор, спазмите продължават няколко минути и изчезват постепенно. В някои случаи, спазмите могат да възникнат в бърза последователност (буря от спазми) и да наподобяват на тетанус, в други случаи могат да бъдат толкова силни, че да предизвикат фрактура на кост. Спазмите често имат стереотипен двигателен патерн, изразен в краткотраен опистотонус, абдукция на краката и плантарна флексия на стъпалата. При отсъствие на спазми, в мускулите остава тъпа болка и чувство за умора. По време на тези кризи може да се появят различни автономни дисфункции като: повишено на кръвно налягане, тахикардия, тахипнея, изпотяване и неспокойство. При някои от болните се описва внезапна смърт, породена от апнея, цианоза и респираторен арест, причинен от спазъм на диафрагмата (19). С напредване на болестта, всеки опит за движение предизвиква продължителен, болезнен мускулен спазъм, който е придружен от постурална нестабилност и чести падания. При палпация мускулите са твърди като камък. Ежедневната активност на пациента е силно нарушена, поради трудното обличане, хранене и затруднена походка. Тази характерна клинична картина води до определения като „дървен човек”, „скован като дъска” и „тенекиен войник”.Често в клиничния спектър на заболяването се откриват психологични белези водещи до грешки в диагнозата и определяне на състоянието като психогенно – двигателно нарушение (15). Най-често болестта се изявява със страх от открити пространства (агарофобия), депресия, генерализирана тревожност. Въпреки това, пациентите рядко имат преморбидни фобии или тревожност и често имат реалистични и адекватни страхове от определени ситуации, свързани с възможността за провокиране на болезнени мускулни спазми и падания (2). При около 10% от пациентите

декември, 2012

се появяват епилептични припадъци, нощни миоклонии, или ретикуларни рефлексни миоклонии (23). Barker и съавт. разделят заболяването на три субкатегории: „синдром на скования човек”, „синдром на скования крайник” и паранеопластичен вариант (4). Синдромът на скования крайник е с фокално начало и обикновенно започва от долния крайник. Сковаността е най-изразена от крайника, от който е започнала, но може и да прогресира, като обхване аксиалната мускулатура. При половината от пациентите може да се наблюдава нарушение на сфинктерния контрол при уриниране. Електрофизиологичната находка е сходна с тази на класическия тип. При проведените изследвания, повечето пациенти са отрицателни за антитела срещу декарбоксилазата на глутаматната киселина и малка част от тях имат отговор към ГАМК-ергична терапия (4). Паранеопластичният вариант на заболяването, съставлява около 5% от пациентите, хакатеризиращ се с скованост най-вече на врата и ръцете, в контраст с типичното разпространение на заболяването. Асоциира се най-често с рак на гърдата, дебелото черво или Ходжкинов лимфом. Откриват се антитела срещу амфифизин (9). До голяма степен диагнозата се базира на клиничната оценка. Липсва строго специфичен неврологичен белег или лабораторен тест. За поставяне на диагнозата се използват критериите на Dalakas (9), като при болните трябва да са налице посочените белези: • скованост в аксиалните мускули, водеща до промяна в позата с типична лумбална хиперлордоза; • болезнени мускулни спазми провокирани от неочавкан шум, емоционален стрес, тактилни стимули; • непрекъсната мускулна активност в покой, предимно в параспиналните и проксимални мускулни групи на крайниците, едновременно в агонистите и антагонистите от електромиографското изследване; • липса на неврологични или когнитивни нарушения, които да обяснят сковаността; • наличие на антитела срещу декарбоксилазата и/или амфифизин установени чрез имуноцистохимия, Western Blot или радиоимуноанализ; През 2011 год., към тези критерии се добавя отговор към диазепам. Поради клиничното разнообразие на болестта диференциалната диагноза е широка. Времето за поставяне на диагноза варира от 1 до 18 години, средно 6,2 години (7).Пациентите минават през различен брой специалисти, преди да бъдат диагностицирани правилно. Най-често посещават ревматолози, поради стегнатост и болки параспинално или психиатри заради наличните фобии, тревожност и депресия. На първо място в диференциално-диагностично отношение трябва да се има предвид прогресивния енцефаломиелит с ригидност, който представлява паранеопластичен синдром при малигнени заболявания. Установяват се допълнителни симптоми като: нистагъм, офталмопареза, дизартрия, дисфагия, както и гръбначно-мозъч-

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 39

на увреда (17). Заболяването трябва да се отдиференцира от паркинсонови синдроми с различна етиология, спинални тумори, миелопатии, миопатии, миотонии, миокимии, тетанус, стрихнинова интоксикация, левкодистрофии и психогенни двигателни нарушения (5). Лечението цели симптоматично подобрение и/ или модулация на нарушенията в имунната система. Събирането на достатъчен брой случай за провеждането на двойно-слепи плацебо контролирани клинични проучвания, с оглед създаването на оптимална терапия се прави трудно, поради рядкостта на заболяването. През последните 30 години терапията се разделя основно на симптоматична и модулираща. За подобряване на симптомите на заболяването се прилагат бензодиазепини, които са ГАМК-А рецепторни агонисти, напр. като диазепам в дози 10-100 мг дневно или клоназепам 2-6 мг дневно(10). Използва се също и ГАМК-B рецепторния агонист baclofen до 100 мг дневно или интратекално 50 до 100 µг дневно (25). Прилагат се и комбинации между baclofen и diazepam в по-ниски дози. Валпроатите могат да имат ефект като засилват ГАМК-ергичната трансмисия. Gabapentin (до 3600 мг дневно), tiagabine, levatiracetam (до 2 г дневно) и vigabatrin (до 3 г дневно) също засилват ГАМК-ергичната активност и модат да бъдат клинично ефективни (22). Изпробвани са и много други медикаменти като: tizanidine, carbamazepine, dantrolone, biperiden и леводопа, но без ефект (18). За модифициране хода на заболяването (имуномодулация, имуносупресия) се използват: интравенозен имуноглобулин, плазмафереза, моноклонални антитела, кортикостероиди и цитостатици. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване траещо 1 година за приложение на високи дози интравенозен имуноглобулин, демонстрира сигнификантно подобрение на симптомите, най-вече на сковаността. Отчита се и спад в титъра на антитела срещу декарбоксилазата на глутаматната киселина (8). Интравенозното приложение на имуноглобулин е скъпо и при него се наблюдават някои нежелани лекарствени реакции (анафилаксия, тромботични инциденти, главоболие, асептичен менингит). Европейската федерация по неврология препоръчва интравенозен имуноглобулин при пациенти със значителни затруднения в ежедневните активности, чести падания и с недобър отговор към diazepam и/ или baclofen. Препоръчаната доза е 2 г/кг в рамките на 2-5 последователни дни (11). Плазмаферезата е обещаваща патогенетично насочена стратегия, но нейната ефикасност не е достатъчно проучена. Приложението на моноклонално антитяло (Rituximab), дава надежди за симптоматична и серологична ремисия на рефрактерни на друго лечение пациенти (3). Употребата на кортикостероиди 10-60 мг дневно се използва често за лечение на заболяването, като монотерапия, или в комбинация с други терапевтични агенти за подобряване на мускулните спазми и намаляване на титъра на антителата (14). Приложението на имуносупресанти като azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, би могло да бъде ефективно, но не е напълно проучено. В обзор на българската литература се открива единично описание на клиничен случай от Райчев

и съавт., 2001 (1). Авторите описват 42г. пациент със SPS с изразени болезнени атаки от мускулна скованост в гръбната мускулатура и екстензорите на долните крайници. Двукратно са изследвани автоантитела срещу GAD с висок титър над нормата. Проведено е лечение с три плазмени обмена, след което трикратно интравенозен Gammaglobuline в обща доза 22,5г, последван от приложение на Methylprednisolon в намаляващи дози от 500 до 60 мг/дневно. След кортикостероидната терапия, лечението е продължено с Vigabatrin в доза 2000 мг/дневно за три месеца. Отчетено е значително подобрение на състоянието. Клиничен случай: През 2011 година ние имахме възможността да диагностицираме, лекуваме и проследим 50 годишна пациентка със синдром на скования човек, ИЗ номер 4412. Представена е жена (Г.Д.Н), при която през 2005 г. се появяват оплаквания от периодични болки и стягане в параспиналната и абдоминална мускулатура. Двустранно, симетрично една година по-късно получава стягане и скованост в бедрената мускулатура. По-късно стягането и сковаността станали постоянни. Ограничили се волевите движения. В края на 2006 г. започнала да получава пристъпни, внезапни, болезнени мускулни спазми на бедрената и аксиалната мускулатура, траещи около 2-3 минути, придружени с обилно изпотяване и тахикардия. Пациентката забелязала, че емоциите и движението влият върху честотата и тежестта на спазмите, а по време на сън не се установяват пристъпи. Консултирана е с невролог през 2008 година, който и препоръчал провеждане на МРТ на главен и гръбначен мозък. След проведеното изследване е установена единствено лумбална хиперлордоза. С всяка изминала година състоянието на пациентката се задълбочавало. Увеличила се сковаността в аксиалната и проксималната мускулатура на долни крайници, зачестили спонтанните болезнени мускулни спазми. Болната имала десетки падания с наранявания, особенно при слизане от стълби и пресичане на улици. Започнала да ходи все по-бавно и трудно с две канадки. Не искала да излиза, поради страх от падане. Провела неколкократни консултации с психиатър. Били поставени диагнози: агарофобия, генерализирана тревожност, паническо разстройсво като провела половин година лечение с Aurorix (moclobemide) 2 x 150 мг и Ludiomil (maprotilline) 2 x 25 мг, както и терапия с ниски дози невролептик Setenin 2 x 50 мг (quеtiаpine) без ефект върху симптоматиката. Болната е хоспитализирана в клиниката на инвалидна количка. Поради невъзможност да става, използваше памперс. При всеки опит за движение получаваше продължителен и болезнен мускулен спазъм, придружен от постурална нестабилност и чести падания. Соматичен статус: Жена на видима възраст отговаряща на действителната. Контактна. Адекватна. Кожа и видими лигавици- бледи, запазен тургор и еластичност. ДС- двустранно везикуларно дишане, без хрипова находка, ДЧ- 12/мин. Ритмична сърдечна дейност с честота 72у/мин, ясни тонове, без прибавени

Българска неврология Bulgarian Neurology

декември, 2012

шумове. RR – 110 /70 mmHg. Корем- над нивото на гръдния кош, мек неболезнен, без органомегалия. Крайници – запазени периферни артериални пулсации. Неврологичен статус: Заема пасивно положение в леглото. Флуктуираща мускулна стегнатост в аксиалната и проксимална мускулатура на долни крайници. Ригидно повишен мускулен тонус в проксималните отдели на долни крайници. Наличие на епизодични, предизвикани от движение, шум, емоция, болезнени мускулни спазми на аксиалните и проксимални мускули на долни крайници, с внезапно начало, последващо бавно декресчендо, изразени в краткотраен опистотонус и изпъване на долни крайници, придружени с диафореза. Сухожилна хиперрефлексия за долни крайници, Л=Д. Останалият неврологичен статус в норма. MMSE- 28/30 точки. Параклинични изследвания: данни за желязодефицитна анемия (Hb-104 g/l, RBC-4,3 M/ul, Fe-2.2µmol/l, TIBC-78,7µmol/l, морфология на еритроцити – микроцитоза и хипохромия). Останалата ПКК и биохимия в норма. Титър на серумни антитела срещу декарбоксилазата на глутаматната киселина (ААb към GAD65)273.0 U/l (норма 0-0,70 U/l). Използван е радиоимуносорбентен тест. Същите не са изследвани в ликвор. Ликвор- Бистър, безцветен. Еритроцити: 3х106/l, левкоцити: 1х106/l, общ белтък – 0,21 g/l, IgG – 1,80 mg/dl. Електрофореза – нормална.

ния човек. Налице са бавно и постепенно прогресираща скованост в аксиалните и проксималните мускули, водещи до промяна в позата с типична лумбална хиперлордоза. Наблюдават се болезнени спазми на засегнатите мускули провокирани от неочакван шум, емоционален стрес, тактилни стимули. ЕМГ данни за непрекъсната мускулна активност в покой, едновременно в агонистите и антагонистите. Липсват пирамидни, малкомозъчни, стволови и сетивни нарушения. МРТ сканиране на целия невроаксис- без белези на възпаление, неоплазма, демиелинизация. Наличие на висок титър на серумни антитела срещу декарбоксилазата на глутаматната киселина, установени чрез имуноцистохимия. Драматично повлияване на симптоматиката от диазепам и имуномодулиращи средства. В съответствие с общоприетите критерии и стремеж за поставяне на правилна диагноза и лечение, представеният клиничен случай доказва необходимостта от насочено клинично мислене. Необходимо е ранно използване на електромиография, както и изследване при съмнение на антитела срещу декарбоксилазата на глутаматната киселина. Приложението на бензодиазепини (диазепам, клоназепам) и добрия ефект улеснява поставянето на диагнозата и оказва терапевтичен ефект. От особена важност е ранното започване на лечение, тъй като са описани фатално протичащи случай (12).

Образни и неврофизиологични изследвания КАТ и МРТ на главен мозък – б. о. МРТ на гръбначен мозък (шиен, торакален и лумбален отдел) – данни за лумбална хиперлордоза. ЕЕГ- в норма за възрастта. Иглена ЕМГ: В покой от m. vastus lat. dextra се регистрират неволеви залпове на продължителна мускулна активност, състояща се от нормални акционни потенциали. При контракция на отдалечените мускулни групи се наблюдава рефлексно засилване на двигателния отговор. ЕМГ находката е характерна за синдром на свръхактивност на двигателните единици. Проведена консултация с психиатър – без данни за психопатологични симптоми, които да покриват психиатрична болест. В клиниката бе проведено лечение със Solu-Medrol 500 мг и.в.(5 последователни дни), Diazepam 10 мг per os до 8 таблетки дневно, разделени на 4 приема, Tizanidine 4 мг 3x1/2 табл., Imunovenin и.в. 0,2 г/кг (3 дни). Препоръки и назначено медикаментозно лечение след изписването: Medrol 4 мг – 20 мг пер ос на ден за 1 месец, след това 20 мг- 1-ви ден, 0 мг- 2- ри ден. Diazepam10 мг- 2+2+2+2 тб., Тizanidine 2мг 3х1 тб. Отчете се подобрение на сковаността и ригидността, изчезване на пристъпите от болезнени мускулни спазми. Болната започна да става от леглото и да прави самостоятелно няколко крачки.

Литература

Обсъждане / изводи: Базирайки се на съвременните критерии за поставяне на диагноза, предложени от Dalakas (8) приемаме, че се касае за синдром на скова-

1. Райчев, И., С. Иванова, Т. Щерева. Комбинирано лечение на болен със Stiff-person syndrome. Българска Неврология, 2001, 1, 24-26. 2. Ameli, R., Snow, J., Rakocevic, G., et al., A neuropsychological assessment of phobias in patients with stiff person syndrome. Neurology, 2005, 64, 1961–3. 3. Baker, M. R., Das, M., Isaacs, J., et al., Treatment of stiff person syndrome with rituximab. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 2005, 76, 999–1001. 4. Barker, R. A., Revesz, T., Thom, M., et al., Review of 23 patients affected by the stiff man syndrome: clinical subdivision into stiff trunk (man) syndrome, stiff limb syndrome, and progressive encephalomyelitis with rigidity.J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1998, 65, 633–40. 5. Brown, P., Marsden, C. D., The stiff man and stiff man plus syndromes. J Neurol, 1999, 246, 648–52. 6. Butler, M.H., Hayashi, A., Ohkoshi, N., et al., Autoimmunity to gephyrin in Stiff-Man syndrome. Neurol., 2000, 26, 307–12. 7. Dalakas, M.C., Fujii, M, Li. M., et al., The clinical spectrum of anti-GAD antibody-positive patients with stiff-person syndrome. Neurology, 2000,55,1531–5. 8. Dalakas, M.C., Fujii, M., Li M., et al., High-dose intravenous immune globulin for stiff-person syndrome. N Engl J Med.,2001, 345, 1870–6. 9. Dalakas, M. C., Stiff person syndrome: advances in pathogenesis and therapeutic interventions. Curr Treat Options Neurol, 2009, 11, 102–10. 10. Duddy M. E., Baker M. R., Stiff person syndrome. Front Neurol Neurosci. 2009, 26, 147-65. 11. Elovaara, I., Apostolski, S., van Doorn P., et al., EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol, 2008,15, 893–908.

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 41

12. Gershanik, O. S., Stiff-person syndrome. Parkinsonism Relat Disord 2009, 15(Suppl 3):S130–4. 13. Gordon, E. E., Januszko, D. M., Kaufman, L., A critical survey of stiff-man syndrome. Am J Med., 1967, 42, 582–99. 14. Kim, J. Y., Chung, E. J., Kim, J. H., Jung, K. Y., Lee, W. Y., Response to steroid treatment in anti-glutamic acid decarboxylase antibody-associated cerebellar ataxia, stiff person syndrome and polyendocrinopathy. Mov Disord. 2006, Dec, 21 (12), 2263-4. 15. Levy, L. M., Dalakas, M.C., Floeter, M.K., The stiffperson syndrome: an autoimmune disorder affecting neurotransmission of gamma-aminobutyric acid. Ann Intern Med 1999, 131, 522–30. 16. Lorish, T. R., Thorsteinsson, G., Howard, F. M., Jr., Stiffman syndrome updated. Mayo Clin Proc 1989, 64, 629–36 17. McCombe, P. A., Chalk, J.B., Searle, J.W., et al., Progressive encephalomyelitis with rigidity: a case report with magnetic resonance imaging findings. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1989, 52, 1429–31. 18. Meinck, H. M., Stiff man syndrome. CNS Drugs 2001, 15, 515–26. 19. Mitsumoto, H., Schwartzman, M. J., Estes, M. L., Chou, S. M., La Franchise, E. F., De Camilli, P., Solimena, M., Sudden death and paroxysmal autonomic dysfunction in stiff-man syndrome. J Neurol. 1991, Apr., 238 (2), 91-6. 20. Pugliese, A., Solimena, M., Awdeh, Z. L., Alper, C. A., Bugawan, T., Erlich, H. A., Association of HLA-DQB1*0201 with stiff-man syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Dec., 77(6), 1550-3.

21. Raju, R., Rakocevic, G., Chen, Z., et al, Autoimmunity to GABAA-receptor-associated protein in stiff-person syndrome. Brain, 2006, 129, 3270–6. 22. Sechi, G., Barrocu, M., Piluzza, M. G., et al., Levetiracetam in stiff-person syndrome. J Neurolоgy, 2008, 255:1, 721–5. 23. Solimena, M., Folli, F., Aparisi, R., et al., Autoantibodies to GABA-ergic neurons and pancreatic beta cells in stiff-man syndrome. N Engl J Med 1990, 322, 1555–60. 24. Solimena, M., Folli, F., Denis-Donini, S., et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in a patient with stiff-man syndrome, epilepsy, and type I diabetes mellitus. N Engl J Med. 1988, 318, 1012–20. 25. Stayer, C., Tronnier, V., Dressnandt, J., et al., Intrathecal baclofen therapy for stiff-man syndrome and progressive encephalomyelopathy with rigidity and myoclonus. Neurology, 1997, 49, 1591-7. 26. Thompson, P.D., The stiff-man syndrome and related disorders. Parkinsonism Relat Disord, 2001, 8, 147–53.

Адрес за кореспонденция: Д-р Г. Радевски Клиника за двигателни нарушения, МБАЛНП „Св. Наум” Бул. Цариградско шосе – 4км, София 1113

Невроофталмологична симптоматика и оптично-кохерентна томография при пациент с Neuromyelitis optica (синдром на Devic) З. Владимирова1, С. Чернинкова1, Е. Цолова1, М. Клисурски2 1 Клиника по нервни болести, УМБАЛ „Александровска”, София 2 Клиника по нервни болести, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ, София

NEUROOPHTHALMOLOGICAL SYMPTOMS AND OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY IN A PATIENT WITH NEUROMYELITIS OPTICA (DEVIC’S SYNDROME) Z. Vladimirova1, S. Cherninkova1, Е. Tsolova1, M. Klisurski2 1 Clinic of Neurology, University Hospital „Alexandrovska”, Sofia 2 Clinic of Neurology, University Hospital „Queen Ioanna – ISUL, Sofia Резюме: Neuromyelitis optica (синдром на Devic) е сравнително рядко неврологично заболяване, причинено от демиелинизация, засягаща основно зрителните нерви и гръбначния мозък. Засяга млади хора, а обичайните му прояви са оптичен неврит и миелит, които са с остър (понякога и фулминантен) ход и тежко протичане, често оставящи траен неврологичен дефицит и зрителни нарушения. По-рано заболяването е било класифицирано като подтип на множествената склероза (МС) поради сходния си механизъм на възникване и клинична картина.

За първи път у нас ние използваме оптично-кохерентна томография (ОСТ) за изследване на зрителните нарушения при пациенти с множествена склероза, а сега и при пациентка с клинично и имунологично доказан синдром на Devic. ОСТ представлява безконтактна, неинвазивна и прецизна техника, която дава точни количествени данни за дебелината на невро-фибрилерния и на ганглийния слой на ретината. Находките от изследването корелират с клиничните резултати и с компютърната периметрия, което убедително демонстрира приложимостта и диагнос-

Българска неврология Bulgarian Neurology

тичната стойност на метода при заболявания с демиелинизираща етиология. Ключови думи: Neuromyelitis optica, Devic, Оптичнокохерентна томография, оптичен неврит Summary: Neuromyelitis optica (Devic’s syndrome) is a relatively rare neurological disease, caused by demyelination, which mainly damages the optic nerves and the spinal cord. It occurs in young people and its usual signs are optic neuritis and myelitis, which are characterized by acute (sometimes even fulminant) and severe course, frequently leaving permanent neurological deficiencies and visual disorders. The disease used to be classified as a subtype of multiple sclerosis (MS) for its similar mechanism of appearance and clinical signs. For the first time in our country we are using optical coherence tomography (ОСТ) for the evaluation of the visual disorders in patients with multiple sclerosis, and now – in a patient with clinically and immunologically proved Devic’s syndrome. ОСТ is a noncontact, noninvasive and precise technique that provides accurate quantitative data for the thickness of the retinal nerve fiber layer and the ganglion cell layer. The findings from the examination correlate with the clinical results and the computer perimetry, which demonstrates the applicability and the diagnostic value of the method in diseases with demyelinating etiology. Key words: Neuromyelitis optica, Devic, Optical coherence tomography, optic neuritis Neuromyelitis optica (NMO), известен още като синдром на Devic, е възпалително демиелинизиращо заболяване на централната нервна система (ЦНС), което се характеризира с оптичен неврит (едностранен или двустранен) и миелит. Често първата му проява е остър трансверзален миелит, а интервалът между миелитa и оптичния неврит може да варира значително (до няколко години). Поради предилекционните места на засягане и тенденцията към рецидиви, заболяването е било класифицирано като подтип на множествената склероза (МС), но има няколко специфични характеристики. Въпреки че миелит и оптичен неврит се наблюдават често и при МС, тези при NMO се отличават с по-остър (понякога дори фулминантен) ход и по-тежко увреждане. Освен това, при повечето пациенти с NMO, магнитно-резонансната томография (МРТ) на главния мозък показва различни находки в сравнение с типичните за МС (в гръбначния мозък – надлъжно обширни спинални лезии, обхващащи три или повече сегмента, като лезиите са основно в централната част на гръбначния мозък, а не периферно, както е обикновено при МС; в главния мозък липсват лезии в бялото вещество (с изключение на лезиите на зрителните нерви или в областта на хиазмата при остър оптичен неврит) или има малко на брой и неспецифични такива, които не покриват критериите за МС (7,12). Находките от ликворното изследване също се различават от тези при МС, като при пациентите с NMO често има плеоцитоза с повече от 50 левкоцита/мм3, като често са налице неутрофили (които рядко се наблюдават при МС); олигоклоналност се среща рядко при болестта на Devic (15-30%) (6,7).

декември, 2012

Заболяването засяга предимно млади хора, подобно на МС, като Wingerchuk et al. (13) са съобщили за средна възраст на първа проява около 29 години за монофазната форма и 39 години за пациентите с рецидивиращ NMO. Съотношението между жените и мъжете също е различно според формата на заболяването, като при монофазния вариант то е 1,4-1,8 пъти по-често при жените, докато за рецидивиращия тип 83 до 100% от болните са жени (13). NMO като цяло се приема за рядко заболяване, но честотата му е по-висока при пациенти от азиатски (6-7% от пациентите с демиелинизиращо заболяване в Индия и Япония) и афро-американски произход (4,11). При част от пациентите заболяването има монофазен ход (с едностранен или двустранен оптичен неврит и един епизод на миелит, обикновено в рамките на кратък период между тях, но без повече пристъпи), но при повечето (около 70%) се наблюдават неколкократни епизоди с леки обостряния на оптичния неврит и/или миелита. Wingerchuk et al. правят наблюдения на хода на развитие на заболяването в зависимост от формата и обобщават, че при монофазните форми (с едновременно развитие на оптичен неврит и миелит или такива в рамките на неколкодневен интервал) уврежданията са по-тежки, като половината от пациентите загубват напълно зрение и развиват параплегия/квадриплегия, но дългосрочната прогноза е добра поради тенденцията за възстановяване на функциите впоследствие, без повече епизоди. Същевременно при пациентите с по-дълъг интервал между появата на оптичен неврит и миелит (над 6 месеца) е по-вероятно ходът на заболяването да е полифазен, а наличието на много епизоди като цяло води до натрупване на по-тежък неврологичен дефицит. Честите рецидиви на миелита увеличават риска за развитие на уроинфекции, декубитални рани и пневмония, като понякога се достига и до дихателна недостатъчност и смърт (при тежък цервикален миелит). Оптичният неврит при NMO може да е уни- или билатерален, обикновено възниква остро и има тежък ход с частично последващо възстановяване. Обичайните симптоми са намаляване на зрителната острота (от лекостепенно намалена до липса на перцепция за светлина), силно нарушено цветно зрение и нискоконтрастна чувствителност, съпроводени понякога с болка в областта около и зад очната ябълка, усилваща се при движение на окото. При компютърна периметрия могат да се намерят разнообразни дефекти в зрителните полета – централни, парацентрални скотоми, алтитудинални дефекти и др. ЗЕП обикновено показват неспецифични промени с удължаване на латентното време и намалена амплитуда на отговора. Миелитът при NMO обикновено започва остро и протича тежко с развиващ се за няколко часа до дни неврологичен дефицит: мускулна слабост, развиваща се бързо до параплегия или квадриплегия, радикулерна болка, парестезии, хипестезия до анестезия по проводников тип каудално от лезията, тазово-резервоарни нарушения. При остро развитие е възможно да се наблюдава и картина на спинален шок със слабост и липса на сухожилни и надкостни рефлекси (СНР). При

декември, 2012

Българска неврология Bulgarian Neurology 43

пациентите с рецидивиращ ход на заболяването често има и синдром на Lhermitte, както и пароксизмални тонични мускулни спазми, които са силно болезнени. В 30-50% от случаите първата проява на заболяването се предшества от вирусна инфекция (с главоболие, повишена температура, миалгия, симптоми от страна на гастро-интестиналния тракт), което показва, че е възможно вирусите да причиняват/ отключват NMO. Много често при пациентите се наблюдава и друго автоимунно заболяване (хипотиреоидизъм, пернициозна анемия, тромбоцитопенична пурпура, синдром на Sjogren и др.) Търсейки механизма на възникване на лезиите в гръбначния мозък и зрителните нерви, Lucchinetti, Mandler et al. (5, 6) извършват изследвания при 8 пациента с клинично потвърден neuromyelitis optica и откриват серологични данни за В-клетъчен автоимунен отговор. Хуморалният патогенетичен механизъм включва активация на комплемента, изразена инфилтрация с макрофаги и периваскуларни гранулоцити и еозинофили във възпалителния инфилтрат, с отлагане на имуноглобулини (IgM, а в по-малка степен – и IgG) и комплемент С9 нео антиген (маркер за активация на комплемента). Освен това, в активните лезии на гръбначния мозък се открива васкуларна фиброза и пролиферация на съдове. Патоанатомично се наблюдава демиелинизация на различни нива на гръбначния мозък, свързана с кавитация, некроза и остро аксонално увреждане, като лезиите типично се разполагат в централните части на гръбначния мозък и са заобиколени от периферен слой с неувреден миелин. В лезиите е налице загуба на олигодендроцити, а понякога се наблюдава и ремиелинизация. Описваме случай на пациентка с доказан NMO, изследвана за пръв път в страната с оптично-кохерентна томография (ОСТ) – нов и модерен метод за изследване на зрителните функции, показващ количествено и прецизно загубата на ганглийни клетки в ретината и намаляване на дебелината на нервно-фибрилерния слой на ретината (RNFL) вследствие на оптичния неврит при това заболяване. ОСТ е описана за първи път от Huang et al. през 1991 г. и представлява неинвазивна техника, позволяваща т.нар. оптична биопсия на достъпни тъкани като ретината. През последните десет години ОСТ се превърна в интересен и високо чувствителен метод за образно изследване на нивото на невродегенерация при МС; тъй като ретината е може би единственото място, където тъканен слой, съставен от аксони, може да се изобрази директно, количественото оценяване на дебелината на неврофибрилерния слой на ретината (RNFL) позволява проследяване на невродегенерацията в организма като цяло (8,10). При повечето пациенти с множествена склероза се наблюдава добро възстановяване на зрителните функции, но процесите на демиелинизация, преразпределение на йонните канали и загуба на аксони (която, за разлика от демиелинизацията, не е обратима и затова е важна причина за трайна инвалидизация) довеждат до фини остатъчни симптоми. Много изследвания са дали сигурни доказателства за намаляване на дебелината на RNFL при пациенти с де-

миелинизиращи заболявания като МС (3). Друга оценка, която може да се направи чрез ОСТ, е на макулния обем, който намалява вследствие на загубата на ганглийни клетки в ретината при МС (и съответно при NMO) (1,2,9). Представената от нас пациентка (Е.Й.Б.) е била лекувана и проследявана неколкократно в Клиника по неврология на УМБАЛ „Александровска”, София, като се представя за първи път в клиниката през 2006 г., на 24-годишна възраст със слабост в четирите крайника до пълна невъзможност за движение и тазоворезервоарни нарушения по типа на ретенция, които се развили постепенно за период от няколко седмици. Началните симптоми били стягане и болка в тилната област и шийната мускулатура, пристъпи на хълцане, които постепенно станали по-продължителни, изтръпвания, а впоследствие и слабост в крайниците. От неврологичния статус през 2006 г. при пациентката е налице тежка централна квадрипареза, квадрипирамиден синдром с болестно оживени СНР с разширени рефлексогенни зони, поликинетични рефлекси двустранно и неизчерпващи се клонуси на двете стъпала, коремна арефлексия двустранно, двустранно положителни патологични рефлекси от групите на Бабински и Росолимо. Освен това е налице спастично повишен мускулен тонус в четирите крайника с феномен на сгъваемото ножче, проводникова хипестезия дистално от С3-4, нарушена дълбока сетивност и retentio urinae at alvi. Проведената МРТ на главен и гръбначен мозък показва липса на лезии в мозъчния паренхим, обширна хиперинтензна в Т2 и хипоинтензна в Т1 зона в цервикалния миелон на ниво С2 до С7 включително, с разширен централен канал и стеснени текални пространства. Находката е интерпретирана като интрамедуларен тумор и пациентката е подложена на оперативна интервенция с парциална резекция на лезията. Находката от оперативната интервенция е описана като интрамедуларна лезия с нееднородна консистенция (на места рехава и с разпад), жълтеникав цвят, слабо кървяща, без ясна граница спрямо околното мозъчно вещество. Хистологичният резултат определя лезията като „Епендимална (глиоепендимална) киста с изразено перифокално хронично възпаление. Като се имат предвид възпалителните промени около кистата, а не самата киста, трябва да се мисли за възпалителен процес (миелит) или МС”. На контролната МРТ, проведена два месеца след оперативната намеса, се описват белези на миелопатия по протежение на С1-Тh1, без данни за ПЗП, както и двустранни симетрични фронтални хигроми, с високо белтъчно съдържание. Невроофталмологичното изследване тогава показва: VOD=1.0, VOS=1.0, т.е. нормална зрителна острота на двете очи; Преден очен сегмент – в норма двустранно; очни дъна: папили с воалирани граници, с проминенция около 1.0 диоптър, лека венозна конгестия и перипапиларен едем – лекостепенен двустранен папиледем. Ликворното изследване на пациентката е с лекостепенна плеоцитоза (10х106) и нормална ликворна електрофореза. В следващите две години са проведе-

Българска неврология Bulgarian Neurology

ни неколкократни контролни ликворни изследвания, неврологични и невроофталмологични прегледи и състоянието на болната постепенно се подобрява до резидуална централна десностранна хемипареза и дискретна латентна вляво с повишен мускулен тонус и походка тип Вернике-Ман в десните крайници. От невроофталмологичния статус при пациентката е налице лекостепенен двустранен папиледем, който търпи обратно развитие в продължение на месеци. В края на 2008 г. пациентката се представя с внезапно възникнал зрителен дискомфорт в дясно око и болка при движение на окото. Невроофталмологичният преглед показва: VOD=0.3, VOS=1.0, т.е. при болната е налице силно намалена зрителна острота вдясно и нормална вляво; предният очен сегмент е без патологични промени; очни дъна: папилите са двустранно бледи, с лек воалаж на границите в дясно и с ясни граници в ляво. Проведената компютърна периметрия е с почти 3-квадрантно отпадане на зрителното поле на дясното око (Фиг. 1). Поставена е диагноза остър оптичен неврит в дясно при двустранна (лекостепенна) вторична атрофия на зрителните нерви след папиледем (постпапиледемна атрофия). Постъпила в неврохирургична клиника, където било преценено, че се касае за идиопатична интракраниална хипертензия и е поставен лумбо-перитонеален шънт с отчетливо подобрение на зрителната острота вляво.

но отпадане на Фиг. 1 Компютърна периметрия при пациентката, показваща 3-квадрант Фиг. 1 зрителното поле на дясното око

Компютърна периметрия при пациентката, показваща 3-квадрантно отпадане на зрителното поле на дясното око

През май 2011 г. пациентката се хоспитализира отново с оплаквания от изтръпване и мравучкане на пръстите и ходилата на двата крака, което постепенно (в рамките на около 1 месец) се разпространило възходящо и обхванало подбедриците и бедрата, повече вдясно, затруднила се походката и се добавили императивни позиви. Неврологичният статус показва квадрипирамиден синдром до десностранна централна хемипареза с болестно оживени СНР с разширени рефлексогенни зони, поликинетични рефлекси и клонуси, двустранно положителни патологични рефлекси от групите на Бабински и Росолимо, спастично повишен мускулен тонус в десните крайници. Налице е хипестезия за дясна лицева и телесна половина и дясна

декември, 2012

ръка, както и нарушен ставно-мускулен и двумернопространствен усет в краката и дясната ръка. МРТ на главния мозък: Единична хиперинтензна в Т2 и FLAIR лезия в подкоровото бяло мозъчно вещество на левия фронтален лоб. Приета е диагноза: Трансверзален миелит С2-С7 – нов тласък и е приложен курс на лечение с кортикостероиди, довел до обратно развитие на спастичните и сетивни нарушения. Освен гореописаната неврологична симптоматика, при болната са налице и оплаквания от силно намаление на зрението вдясно. Проведеното невроофталмологично изследване по време на този пристъп показва VOD=0.05, VOS=1.0 (т.е. нормална зрителна острота вляво и силно намалена вдясно), а изследването на очните дъна – витална папила с ясни граници вляво и дифузно бледа (атрофична) папила на нивото на ретината вдясно. Находката от невроофталмологичното изследване е интерпретирана като нов рецидивен тежък пристъп на оптичен неврит вдясно. Поради комбинацията от пристъпи на оптичен неврит и миелит при пациентката е обсъдена възможността за Neuromyelitis optica. Насочена е за изследване на антитела срещу aquaporin-4-protein за доказване на NMO. Това изследване е направено в края на 2011 г. и е с положителен резултат (при 78% чувствителност и 100% специфичност), което потвърждава и имунологично тази диагноза. Проведената от нас оптично-кохерентна томография при пациентката даде специфични и точни количествени измервания, показващи измененията в невро-фибрилерния слой на ретината (състоящ се от аксоните на невроните, които изграждат зрителния нерв) и в ганглийния слой (изграден от телата на ганглийните клетки). Средната дебелина на невро-фибрилерния ретинен слой (RNFL) е 68 µm в дясното око при 92 µm в здравото ляво око, съответно средно 69 µm и 67 µm за горната и долна ретинни половини вдясно при 90 µm и 94 µm за същите вляво (Фиг. 2). Средната дебелина на ганглийния ретинен слой (GCC) е 78,72 µm в дясното око при 96,38 µm в здравото ляво око. (Фиг. 3). Намерените от нас количествени данни са обобщени в Табл. 1 по-долу. Тези данни съответстват на наблюдаваната при пациентката клинична картина (силно намалена зрителна острота в дясното око), както и на находката от компютърната периметрия (показваща наличие на голям централен скотом вдясно). Табл. 1 Обобщени данни за дебелина на RNFL и GCC при пациентка с NMO

Средна дебелина на RNFL

Дясно око

Ляво око

68 µm

92 µm

Средна дебелина на RNFL на диаметър 3.45 mm 59,26 µm

116,92 µm

Средна дебелина на GCC (ганглиен клетъчен слой)

96.38 µm

78.72 µm

Българска неврология Bulgarian Neurology 45

декември, 2012

Фиг. 2 Определяне на дебелината (в µm) на невро-фибрилерния слой на ретината (RNFL) в дясно и ляво око

Фиг. 2

Определяне на дебелината (в µm) на невро-фибрилерния слой на ретината (RNFL) в дясно и ляво око

Представеният от нас случай представлява интерес не само поради рядкото заболяване, което е описано, но основно заради факта, че за първи път в страната ни при него се прилага една съвременна и нова техника за изследване на зрителните функции, даваща много прецизни и точни количествени данни

Фиг. 3 Определяне на дебелината на ганглийния слой на ретината (GCC) в дясно и Фиг. 3 ляво око

Определяне на дебелината на ганглийния слой на ретината (GCC) в дясно и ляво око

за тяхното характеризиране. С този случай илюстрираме стойността на оптично-кохерентната томография за количествена оценка на процеса на невродегенерация при демиелинизиращите заболявания, ангажиращи зрителните нерви.

Литература 1. Burkholder B., Osborne B., Loguidice M., et al. Macular volume determined by optical coherence tomography as a measure of neuronal loss in multiple sclerosis. Arch Neurol 2009; 66: 1366-72 2. Garcia-Martin E., Pueyo V., Martin J., et al. Progressive changes in the retinal nerve fiber layer in patients with multiple sclerosis. Eur J Ophthalmology 2010; 20: 167-73 3. Green A., McQuaid S., Hauser S., et al. Ocular pathology in multiple sclerosis: retinal atrophy and inflammation irrespective of disease duration. Brain 2010; 133: 1591-601 4. Kuroiwa Y., Igata A., Itahara K., Koshijima S., Tsubaki T. Nationwide survey of multiple sclerosis in Japan. Clinical analysis of 1,084 cases. Neurology 1975; 25:845-51. 5. Lucchinetti C., Mandler R., McGavern D., Bruck W., Gleich G., Ransohoff R., Trebst C., Weinshekner B., Wingerchuck D., Parisi J., Lassmann H., A Role for Humoral Mechanisms in the Pathogenesis of Devic’s Neuromyelitis Optica. Brain 2002; 125: 1450-61 6. Mandler R., Davis L., Jeffery D., Kornfeld M., Devic’s neuromyelitis optica: a clinicopathological study of 8 patients. Ann Neurol 1993; 34:162-8. 7. O’Riordan J., Gallagher H., Thompson A., et al. Clinical, CSF and MRI findings in Devic’s neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1996; 60:382-7 8. Petzold A., Boer J., Schippling S., Vermersch P., Kardon R., Green A., et al., Optical Coherence tomography in multiple

sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2010; 9: 921-32 9. Pueyo V., Martin J., Fernandez J., et al. Axonal loss in the retinal nerve fiber layer in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2008; 14: 609-14 10. Siger M., Dziegielewski K., Jasek L., et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis: thickness of the retinal nerve fiber layer as a potential measure of axonal loss and brain atrophy. J Neurol 2008; 255: 1555-60 11. Singhal B. Multiple sclerosis – Indian experience. Annals of the Academy of Medicine, Singapore 1985; 14:32-36. 12. Tashiro K., Ito K., Maruo Y., et al. MR Imaging of spinal cord in Devic disease. J Comp Assist Tomogr 1987; 11:516-7 13. Wingerchuk D., Hogancamp W., O’Brien P., Weinshenker B., The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome). Neurology 1999; 53:1107-14.

Адрес за кореспонденция: Д-р Звездилина Владимирова Клиника по неврология УМБАЛ „Александровска” Бул. „Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: zvezdilina.vladimirova@gmail.com

XIII

НАЦИОНАЛЕН КОНГРЕС ПО НЕВРОЛОГИЯ с международно участие

16 – 19 май 2013, Хотел Мелия Гранд Ермитаж, к.к. Златни пясъци

Допълнителна информацция за събитието можете да получите на web адрес: http://www.nevrologiabg.com/

За регистрация и информация – официален агент на конгреса: КОМПАНИЯ ЗА МЕЖДУНАРОДНИ КОНГРЕСИ – CIC Ltd.

Тел: 02/892 08 08 до 79 Факс: 02/892 08 00 София 1700, кв. Витоша, ул. Леа Иванова № 2 e-mail: cic@cic.bg Website: www.cic.bg

Доц. Д-р Стоян Панов Божинов д.м. 11.09.1942 – 30.07.2012

Доц. д-р Стоян Панов Божинов е роден през 1942 г. в с. Ветрен, общ. Пазарджик. Завършва гимназия в гр. Септември през 1961 г. и медицина в Медицинска Академия – София през 1969 г. Професионалната му кариера включва: 1970-1971 лекар-ординатор в Кардиологично отделение на ОРБ – Пазарджик; 1971-1974 лекар-ординатор в Държавна Психиатрична Болница – Ловеч; 1974 -1976 завеждащ отделение по Съдебна психиатрия в Държавна Психиатрична Болница – Ловеч; 1976-1982 асистент по неврология, ВМИ – Плевен; 1982 -1984 старши асистент по неврология, ВМИ – Плевен; 1984 -1993 главен асистент по неврология, ВМИ – Плевен Завеждащ Сектор по Неврофизиология на Катедра “Неврология и неврохирургия”; от 1993 – Доцент по неврология, Катедра “Неврология и неврохирургия” ВМИ – Плевен, Началник на Първа неврологична клиника; 2000 – 2008 – Ръководител Катедра “Неврология и неврохирургия” МУ – Плевен; от 2008 – Началник на Първа неврологична клиника н УМБАЛ “Д-р Георги Странски”- Плевен. От 2005 г. работи като консултант в специализиран неврологичен и неврофизиологичен кабинет на Медицински център “Галилео” – Плевен. Специалист по психиатрия от 1974 г., специалист по неврология от 1983 г., придобита квалификация по клинична неврофизиология (ЕЕГ и евокирани потенциали) – от 1976 г. Дисертация на тема: “Хроничен алкохолизъм и епилептични припадъци” по научната специалност неврология през 1981 г. Има над 150 научни публикации. Член е на Съюза на учените в България, Българското дружество по неврология, Българското дружество по главоболие, Дружеството по клинична неврофизиология. Зам. Председател на Българското дружество против епилепсия.

Управителния съвет на Сдружение “Българско дружество по неврология” Ви пожелава

Весела Коледа и Щастлива Нова 2013 година

Fluidity generator Nootropil® възстановява нормалния мембранен флуидитет на клетките и подобрява обмяната на веществата, микроциркулацията и невроналната функция 1-7

Референции: 1. Müller WE et al. Pharmacopsychiatr 1999;32(Suppl.1):2-9 2. Peuvot J et al. Biochem Pharmacol 1995;50:1129-34 3. Keil U et al. British Journal of Pharmacology 2006;147: 199-208 4. Winblad Bengt CNS Drug Reviews 2005;11: 169-82 5. Kurz C et al. Br J Pharmacol. 2010 May;160(2):246-57 6. Moriau M et al. Drug Res 1993; 43:110-8. 7. Nootropil® tab. 800 mg и tab. 1200 mg КХП: 24.10.2011; Nootropil® sol. inj. 3 g / 15 ml КХП: 26.09.2011; Nootropil® sach. 2400 mg КХП: 30.03.2012; Nootropil® fl.12 g / 60 ml КХП: 16.09.2011.

За допълнителна информация: Ю СИ БИ България ЕООД 1407 София, кв. Лозенец, ул. Любата 15, ап. 10-11; Тел.: (02) 962.30.49, (02) 962.99.20, Факс: (02) 962.99.51

Съкратена информация за продукта. Име на лекарствения продукт: Nootropil® (piracetam). Лекарствени форми: Nootropil® 3 g/15ml инжекционен разтвор, Nootropil® 12 g/60ml инфузионен разтвор. Nootropil® 800 mg, 1200 mg филмирани таблетки; Nootropil® 2400 mg гранули за перорален разтвор. Терапевтични показания: Възрастни: Симптоматично лечение на психо-органичен синдром със следните прояви: нарушение на паметта, нарушения на вниманието и липса на мотивация; Лечение на кортикален миоклонус, самостоятелно или в комбинация; Лечение на вертиго и свързаните с него нарушения на равновесието, с изключение на замаяност от вазомоторен или психичен произход; За профилактика и ремисия на сърповидно-клетъчна вазо-оклузивна криза. Деца: Лечение на дислексия в комбинация с подходящи мерки, като говорна терапия; За профилактика и ремисия на сърповидно-клетъчна вазо-оклузивна криза. Дозировка и начин на приложение: Пирацетам се прилага перорално и може да се приема с или без храна. Таблетките се поглъщат с течност. Гранулите преди употреба се разтварят в течност. Препоръчва се дневната доза да се раздели на два до четири приема. Когато парентералното приложение е необходимо (например при затруднено преглъщане, безсъзнание), пирацетам може да се прилага интравенозно в същата определена дневна доза. Ампулите за интравенозно приложение се прилагат през няколко минути. При инфузионно приложение, определената дневна доза се прилага продължително през 24 часов период. Симптоматично лечение на психо-органични синдроми: Препоръчваната дневна доза варира от 2,4 g до 4,8 g, разделени на два или три приема. Лечение на миоклонус с кортикален произход: Дневната доза трябва да започне с 7,2 g и да се увеличава с 4,8 g на всеки три или четири дни до максимума от 24 g, разпределена на два или три приема. При пациенти с остър епизод, спонтанна еволюция може да се получи след време, затова на всеки 6 месеца трябва да се опитва намаляване на дозата или прекъсване на лечението. Това трябва да става чрез намаляване дозата на пирацетам с 1,2 g на всеки два дни (на всеки три или четири дни при синдром на Lance и Adams, за да се предотврати възможността за внезапно влошаване или възобновяване на пристъпите). Лечение на вертиго: Препоръчваната дневна доза варира от 2,4 g до 4,8 g, разделена на два или три приема. За профилактика и ремисия на сърповидно-клетъчна вазо-оклузивна криза: Препоръчваната дневна доза за профилактика е 160 mg/kg, перорално, разделена на четири приема. Препоръчваната дневна доза за ремисия е 300 mg/kg, интравенозно, разделена на четири приема (използват се формите за инжекционно и инфузионно приложение). Деца: Пирацетам може да се прилага при деца над 3 години страдащи от сърповидно-клетъчна анемия в режима на препоръчваните дневни дози (mg/kg). Лечение на дислексия в комбинация с говорна терапия: При деца от 8 години и юноши препоръчваната дневна доза е около 3,2 g, разделени на два приема. Адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст: Адаптиране на дозата се препоръчва при пациенти в старческа възраст с нарушена бъбречна функция. Промяна на дозата при пациенти с бъбречно увреждане: Дневната доза трябва да се индивидуализира в зависимост от бъбречната функция. Противопоказания: Свръхчувствителност към пирацетам или към други пиролидинови производни, както и към някое от помощните вещества. Пирацетам е противопоказан при пациенти с церебрална хеморагия, при пациенти в краен стадий на бъбречно увреждане и при пациенти с хорея на Хънтингтон. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Поради ефекта на пирацетам върху тромбоцитната агрегация е необходимо внимание при пациенти със съществени нарушения в хемостазата, след големи хирургични интервенции или с тежки кръвоизливи. Пирацетам се елиминира през бъбреците и поради това е необходимо специално внимание в случаи на бъбречна недостатъчност. Продължителното лечение при пациенти в старческа възраст изисква редовен контрол на креатининовия клирънс с цел адаптиране на дозата при необходимост. Трябва да се избягва разкото прекъсване на лечението при пациенти с миоклонус, тъй като това може да доведе до внезапно влошаване или възобновяване на пристъпите. При сърповидно-клетъчното показание, доза по-ниска от 160 mg/kg или нередовен прием е възможно да доведе до подновяване на кризата. Наблюдаваните нежелани лекарствени реакции могат да окажат влияние върху способността за шофиране и работа с машини, което трябва да се има предвид. Предупреждения свързани с помощните вещества: Nootropil® 3 g/15ml инжекционен разтвор: Съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий за 24 g piracetam; Nootropil® 12 g/60ml инфузионен разтвор: Съдържа приблизително 19 mmol (или около 445 mg) натрий за 24 g piracetam; Nootropil® 800 mg, 1200 mg филмирани таблетки: Съдържа по-малко от 2 мmol (или около 46 mg) натрий за 24 g piracetam. Това трябва да се вземе под внимание при пациенти на диета с контролиран прием на натрий; Nootropil® 2400 mg гранули за перорален разтвор: Съдържа помощните вещества манитол (Е421) и аспартам (Е951). Манитолът може да има слаб лаксативен (разхлабващ) ефект при доза от 6,5 g или повече пирацетам дневно. Аспартамът съдържа източник на фенилаланин, еквивалентен на 50 mg за доза от 2,4 g пирацетам. Това може да навреди на пациенти с фенилкетонурия. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие: Възможността за лекарствени взаимодействия в резултат на промени във фармакокинетиката е малка, тъй като приблизително 90% от дозата на пирацетам се отделя с урината в непроменен вид. При едновременно лечение с тироиден екстракт (Т3 + Т4) е съобщено за поява на обърканост, раздразнителност и смущения в съня. Дневна доза от 20 g пирацетам повече от 4 седмици не променя пика и серумните нива на антиепилептичните лекарства (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и валпроат) при пациенти с епилепсия, приемащи постоянни дози. Едновременният прием на алкохол не променя серумните нива на пирацетам, както и нивата на алкохола не се променят при 1,6 g перорална доза пирацетам. Бременност и кърмене: Няма достатъчно данни за употребата на пирацетам при бременни жени. Пирацетам преминава плацентарната бариера. Нивата у новородени са приблизително 70% до 90% от тези у майката. Пирацетам не трябва да се използва при беменност, освен в случай на категорична необходимост. Пирацетам се отделя в човешката кърма. Затова пирацетам трябва да се избягва по време на кърмене или кърменето трябва да се преустанови докато се провежда лечение с пирацетам. Нежелани лекарствени реакции: Чести (>1%, <10%): нервност, хиперкинезия, повишаване на теглото. По лекарско предписаниe. Моля прочетете кратката характеристика на продукта преди да предпишете Nootropil®. Дата на последно одобрени КХП: Nootropil tab. 800 mg и tab. 1200 mg КХП: 24.10.2011; Nootropil® sol. inj. 3 g / 15 ml КХП: 26.09.2011 Nootropil sach. 2400 mg КХП: 30.03.2012; Nootropil® fl.12 g / 60 ml КХП: 16.09.2011

IAL-25200/12.06.2012

Nootropil® е показан при световъртеж и за симптоматично лечение на психо-органичен синдром – нарушение на паметта, нарушения на вниманието и липса на мотивация 7

Понякога монотераПия не е достатъчна

За допълнителна информация: Ю СИ БИ България ЕООД 1407 София, кв. Лозенец, ул. Любата 15, ап. 10-11 тел.: (02) 962.30.49, 962.99.20; факс: (02) 962.30.51

Oмепразол не води до повишение на клинично значима промяна в експозицията на лакозамид. Ето защо умерените инхибитори на CYP2C19 е малко вероятно да повлияят до клинично значима степен системната експозиция на лакозамид. Препоръчва се повишено внимание при съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP2C9 (напр. флуконазол) и CYP3A4 (напр. итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), което може да доведе до повишаване на системната експозиция на лакозамид. Такива взаимодействия не са установени in vivo, но са възможни въз основата на in vitro данни. Мощните ензимни индуктори като рифампицин или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат умерено да намалят системната експозиция на лакозамид. Започването или спирането на лечение с тези ензимни индуктори трябва да се извършва с внимание. Антиепилептици: По време на проучванията за лекарствени взаимодействия лакозамид не повлиява значително плазмените концентрации на карбамазепин и валпроева киселина. Плазмените концентрации на лакозамид също не се повлияват от карбамазепин и валпроева киселина. Популационният РК анализ установява, че едновременното лечение с други антиепилептични лекарства, известни като ензимни индуктори (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал в различни дози) понижава с 25% общата системна експозиция на лакозамид. Перорални контрацептиви: По време на проучване за лекарствени взаимодействия не са наблюдавани клинично значими взаимодействия между лакозамид и пероралните контрацептиви етинилестрадиол и левоноргестрел. Концентрациите на прогестерон не са повлияни при съвместното приложение на лекарствените продукти. Други: Проучванията върху лекарствените взаимодействия показват, че лакозамид не оказва влияние върху фармакокинетиката на дигоксин. Няма клинично значими взаимодействия между лакозамид и метформин. Няма данни за взаимодействие на лакозамид с алкохол. Лакозамид има нисък потенциал на свързване с плазмените протеини (по-малко от 15%). Поради това не се очакват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти по механизма на конкурентно свързване с плазмените протеини. Бременност: Няма достатъчно данни относно употребата на лакозамид при бременни жени. Потенциалният риск при хора не е установен. Лакозамид не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случаите на абсолютна необходимост (ако ползата за майката категорично превишава потенциалния риск за плода). В случай на решение на жената да забременее употребата на този продукт трябва да бъде внимателно преоценена. Кърмене: Не е известно дали лакозамид се отделя в човешката кърма. От съображения за сигурност по време на лечението с лакозамид, кърменето трябва да бъде преустановено. Нежелани лекарствени реакции: Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (≥10%) при лечението с лакозамид са замаяност, главоболие, гадене и диплопия. Тези реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Някои от тях са дозазависими и може да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата. Честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт обикновено намаляват с времето. Други чести нежелани лекарствени реакции (≥1% до <10%) са депресия, състояние на обърканост, безсъние, нарушение на равновесието, нарушение на координацията, увреждане на паметта, когнитивни нарушения, сомнолентност, тремор, нистагъм, хипоестезия, дизартрия, нарушения на вниманието, замъглено зрение, вертиго, тинитус, повръщане, запек, метеоризъм, диспепсия, сухота в устата, сърбеж, обрив, мускулни спазми, нарушение на походката, астения, умора, раздразнителност, болка или дискомфорт на мястото на приложение (специфично за инфузионния разтвор), падане, нараняване на кожата. Употребата на лакозамид е свързана с дозозависимо удължаване на PR-интервала. Възможна е появата на свързаните с удължаването на PR-интервала нежелани ефекти (напр. AV- блок, синкоп, брадикардия). Отклонения в лабораторните показатели: Абнормни резултати при чернодробни функционални тестове са били наблюдавани в контролирани проучвания с лакозамид при възрастни пациенти с парциални пристъпи, които са приемали едновременно от 1 до 3 антиепилептични лекарства. Повишавания на АLТ до ≥3XULN са настъпили при 0,7% (7/935) от пациентите на лакозамид и 0% (0/356) от пациентите на плацебо. Мултиорганни реакции на свръхчувствителност: Мултиорганни реакции на свръхчувствителност са съобщени при пациенти, лекувани с някои антиепилептични средства. Тези реакции се проявяват различно, но обикновено са съпроводени с треска и обрив и могат да бъдат свързани с включването на различни системи от органи. Потенциални случаи с лакозамид рядко са съобщавани, но ако се заподозре реакция на мултиорганна свръхчувствителност, приемът на лакозамид трябва да се прекрати. Прочетете Кратката характеристика на продукта за други нежелани лекарствени реакции. Предозиране: Клиничният опит при предозиране с лакозамид при хора е ограничен. Клиничните симптоми след прилагането на дози от 1200 mg дневно са предимно от страна на ЦНС и стомашно-чревния тракт и преминават след адаптиране на дозата. Найвисоката прилагана доза по време на програмата за клинично разработване на лакозамид е 12 g, приета едновременно с токсични дози от множество други антиепилептични лекарствени продукти. Първоначално пациентът изпада в кома, като по-късно напълно се възстановява, без трайни последствия. Няма специфичен антидот в случай на предозиране с лакозамид. Лечението при предозиране с лакозамид включва предприемането на общоприетите поддържащи мерки, като при необходимост може да включва хемодиализа. По лекарско предписание. Моля, прочетете кратката характеристика на 3продукта преди да предпишете VIMPAT. Дата на последно одобренa КХП: 19.03.2012. Vimpat 15 mg/ml сироп и Vimpat 10 mg/ml инфузионен разтвор не се предлагат в България.

IAL - 25201/12.06.2012.

Съкратена информация за продукта. Име на лекарствения продукт: VIMPAT (lacosamide). Лекарствена форма: Филмирани таблетки, съдържащи 50 mg, 100 mg,150 mg или 200 mg lacosamide и инфузионен разтвор, съдържащ 10 mg/ ml lacosamide. Терапевтични показания: VIMPAT е показан за допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши (16-18 години) с епилепсия. VIMPAT инфузионен разтвор е алтернатива за пациентите, когато пероралното приложение е временно невъзможно. Дозировка и начин на приложение: VIMPAT трябва да се приема два пъти дневно. Препоръчваната начална доза е 50 mg два пъти дневно, която след една седмица трябва да бъде повишена до началната терапевтична доза от 100 mg два пъти дневно. В зависимост от индивидуалния отговор на пациента, поддържащата доза може да бъде допълнително повишавана с 50 mg два пъти дневно, всяка седмица, до препоръчваната максимална дневна доза от 400 mg (200 mg два пъти дневно). VIMPAT може да се приема със или без храна.При необходимост от спиране на Vimpat се препоръчва това да става постепенно (напр. понижаване на дневната доза с 200 mg седмично). Бъбречно увреждане: При пациентите с тежко бъбречно увреждане (CLcr ≤30 ml/min) и терминална бъбречна недостатъчност, препоръчваната максимална доза е 250 mg дневно. При пациенти на хемодиализа се препоръчва добавянето на до 50% от определената дневна доза, непосредствено след приключване на хемодиализата. Противопоказания: Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества. Данни за втора или трета степен на атриовентрикуларен (АV) блок. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: Лечението с лакозамид е свързано с появата на замаяност, което може да повиши честотата на случаите на случайно нараняване или падане. Ето защо пациентите трябва да бъдат особено внимателни, докато разберат напълно потенциалните ефекти на лекарствения продукт. По време на клиничните проучвания е наблюдавано удължаване на PRинтервала при прилагане на лакозамид. Лакозамид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с проводни нарушения или с тежки сърдечни заболявания като инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност. Повишено внимание е необходимо особено при лечение на пациенти в старческа възраст, тъй като те могат да бъдат изложени на повишен риск от сърдечни заболявания, или когато лакозамид се използва в комбинация с продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR-интервала. Втора или по-висока степен на AV блок се съобщават при постмаркетинговия опит. В плацебоконтролирани проучвания с лакозамид при пациенти с епилепсия не се съобщава за предсърдно мъждене или трептене, но се съобщава в отворени проучвания за епилепсия и при постмаркетинговия опит. Пациентите трябва да са запознати със симптомите на втора или по-висока степен на AV блок (напр. бавен или неравномерен пулс, чувство на замаяност и припадък), както и със симптомите на предсърдно мъждене и трептене (напр. сърцебиене, ускорен или неравномерен пулс, задух). Пациентите трябва да се посъветват да търсят медицинска помощ ако някой от тези симптоми се появят. При пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства по различни показания са съобщавани суицидна идеация и поведение. Мета анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептични лекарства също показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при лакозамид. Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме сътветното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай, че се появят признаци на суицидна идеация и поведение. VIMPAT инфузионен разтвор съдържат натрий. Това трябва да се вземе в предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини: VIMPAT може да окаже слабо до умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Лечението с VIMPAT се свързва с поява на замаяност или замъглено зрение. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с други потенциално опасни машини, докато не опознаят напълно ефектите на VIMPAT върху способността им за извършването на подобни дейности. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие: Лакозамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, свързани с удължаване на PR-интервала (напр. карбамазепин, ламотрижин, прегабалин) и при пациенти, лекувани с антиаритмични лекарства от клас І. Анализът по подгрупи при клиничните изпитвания не установява повишено удължаване на PR- интервала при съвместна употреба на карбамазепин или ламотрижин. Лакозамид не инхибира или индуцира до значима клинична степен ензима CYP2C19 и 3A4. Лакозамид не повлиява AUC на мидазолам (метаболизиращ се от CYP3A4, като лакозамид е прилаган 200 mg два пъти на ден), но Cmax на мидазолам е леко увеличена (30%). Лакозамид не повлиява фармакокинетиката на омепразол.

Изберете Vimpat® за допълваща терапия на парциални пристъпи и помогнете на вашите пациенти да разберат, че повече е възможно.

LPSRC-BG-112/V-UCB/11.06.2012

Vimpat® е показан за допълваща терапия при лечението на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни пациенти и юноши (16-18 години) с епилепсия.