FarmacocinĂŠtica
Transporte de fármacos a través de la membrana plasmática Ocurre a través de dos mecanismos: -Transporte activo: es el movimiento de fármacos a través de la membrana, utilizando energía. -Transporte pasivo: es el movimiento de fármacos a través de la membrana, sin utilizar energía celular.
Esquema de mecanismos de transporte
Características del transporte pasivo -No requiere energía -Ocurre a favor de un gradiente de concentración. -La difusión simple ocurre con fármacos liposolubles y de bajo peso molecular. -La difusión facilitada utiliza receptores que son selectivos y saturables.
Transporte pasivo: a favor de un gradiente de concentraci贸n
******* ******* *******
**** Espacio intracelular
Espacio extracelular
Nota: La mayor parte de los f谩rmacos utilizan este mecanismo de transporte.
Transporte activo: en contra de un gradientes de concentraci贸n
ATP
**** **** Espacio extracelular
********** ********** ********** Espacio intracelular
Nota: Principal ejemplo: bomba de sodio y potasio
Difusi贸n simple
Difusi贸n facilitada
Ósmosis
(difusión del agua)
Es el paso de agua por una membrana relativamente permeable, desde una región de mayor concentración a una región de menor concentración.
ÁREAS DE LA FARMACOLOGÍA FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN Lo que el organismo le hace al fármaco
FARMACODINAMIA
F+R= EFECTO FARMACOLÓGICO
Lo que el fármaco le hace al organismo
Factores que rigen el transporte del fármaco a través de la membrana
- Peso molecular ( tamaño del fármaco) - Carga eléctrica (forma ionizada y no ionizada) - Liposolubililidad
Absorción Se refiere al grado y a la velocidad con la que un fármaco pasa desde su sitio de absorción, hasta el compartimiento central (circulación general)
Biodisponibilidad Es el grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción (circulación general)
Factores que modifican la absorción Vía de administración Concentración del fármaco Forma farmacéutica (hidrosolubilidad) Área de la superficie de absorción Estado de la irrigación del sitio pH en el sitio de absorción
Vías de administración Entérales
Parenterales
Oral Sublingual rectal Intravenosa Subcutánea Intramuscular Intraarterial Intrarraquídea Intraarticular Intradérmica Intraperitoneal Intracardiaca Intraventricular
Otras
Inhalatoria Tópica (mucosas) Transdérmica
Vía oral Ventajas
-Segura -Cómoda -Económica
-Requiere de la voluntada del paciente. Desventajas
-No se puede utilizar en presencia de vómito. -Puede producir irritación de la mucosa gastrointestinal.
Factores que modifican la absorción y la biodisponibilidad al utilizar la vía oral 1) Retardo del vaciamiento gástrico 2) Destrucción por enzimas
Secundario a: Enfermedades y uso de fármacos
3) Destrucción por el pH ácido 4) Presencia de alimentos (adsorción) 5) Presencia de la flora intestinal 6) Efecto del primer paso (ocurre en el hígado)
Absorci贸n intestinal
Metabolismo de primer paso
Metabolismo parcial del fĂĄrmaco
Metabolismo de primer paso METABOLISMO DE PRIMER PASO
Vía sublingual -Evita el metabolismo de primer paso -Excelente absorción para fármacos liposolubles -Efecto rápido -Se utiliza fundamentalmente para indicar fármacos como: nitroglicerina, isosorbide, nifedipino, etc.
Vía rectal -Suele ser útil, cuando la ingestión del medicamento resulta imposible. -Cerca del 50% del fármaco omite el metabolismo de primer paso. -Muchos fármacos irritan la mucosa -La absorción es irregular e incompleta.
Vía intravenosa
Ventajas
-Se omite la absorción -Biodisponibilidad del 100% -Se puede administrar la dosis efectiva con mayor precisión. -Apta para indicar grandes volúmenes. -Apta para indicar fármacos irritantes. -Efecto inmediato
-Requiere de personal capacitado
Desventajas
-Una vez que se aplica el fármaco no hay marcha atrás. -No se pueden administrar fármacos con un vehículo aceitoso. -Existe la posibilidad de flebitis. -Riesgos de reacciones adversas inmediatas Cuando concentraciones altas del fármaco llegan con rapidez
Vía intramuscular -La velocidad de absorción depende de la irrigación del sitio. (se mejora realizando ejercicio, aplicando masajes o calor local) -La velocidad de absorción es más rápida con un fármaco acuoso que aceitoso. -La velocidad de absorción es relativamente más lenta en la mujer que en el hombre cuando se aplica en el glúteo mayor. -Es dolorosa.
Vía subcutánea -Sólo se pueden aplicar fármacos no irritantes. -Su efecto es lento y sostenido. -La absorción se prolonga al mezclar el fármaco con un vasoconstrictor (anestésicos locales). -Se pueden inyectar hormonas (anticonceptivos) con microesfera y el efecto se prolonga varias semanas o meses.
Administraci贸n parenteral
Aspectos importantes de la biotransformación • Generalmente generan metabolitos inactivos más polares. • Los fármacos metabolizados se excretan con Facilidad. • En algunos casos generan metabolitos activos incluso más potentes que el fármaco original (hidrólisis)
BIOTRANSFORMACIÓN
Retículo endoplásmico liso (fase I) El metabolismo Citosol (Fase II) ocurre en: Mitocondrias Cubierta nuclear Membrana plasmática
Fase I (Reacciones de funcionalización) Oxidación Reducción Hidrólisis
Metabolito inactivo poco hidrosoluble
Citocromo P450 (CYP3A4/5) Esterasas (carboxiloesterasas) Hidrolasa de epóxido
Sitio de acción
Metabolito activo o con efecto potenciado
Escasa cantidad
Fase II
Excreción
Metabolito altamente polar e hidrosoluble
Reacciones Biosintética de la FASE II
Fármaco original Metabolito de la FASE I
Enzimas
N- Acetil transferasa (NAT) Metil transferasa (MT) Glucoroniltransferasa (UGT) Glutatión-S-transferasa (GST) Sulfotransferasa (SULT)
Productos conjugados Fuertemente polares (inactivos)
Productos de fácil excreción
Ac. Glucorónico Sulfato Glutatión Acetato Aminoácidos
REACCIONES MÁS IMPORTANTES: GLUCORONIDACIÓN SULFACIÓN METILACIÓN ACETILACIÓN
Orina Heces
Esquema de ambas fase involucradas (se complementan) FENITOÍNA (Altamente lipófila) Fase I 4-hidroxi-fenitoína (Ligeramente lipófila) Fase II β -D- glucorónido de 4-hidroxifenitoína (muy hidrosoluble) Fácil excreción
EXCRECIÓN Es el medio por el cual los compuestos exógenos (fármacos) son movilizados del organismo al exterior La principal condición para que un fármaco sea excretado es que sea polar e hidrosoluble
EXCRECIÓN
VÍAS DE EXCRECIÓN Biliar-fecal
Renal
No.2
No 1
Vías principales de excreción
Sudor No.3
Saliva No.4
Otras: Lagrimas Epitelio descamado pulmonar
Mecanismos de excreción renal Filtración glomerular Secreción tubular reabsorción FG+ST-RA= EXCRECIÓN NETA 100 mg +20 mg - 80m= 40 mg directos a la orina
NEFRONA
La filtración glomerular: en este proceso la cantidad de fármaco que llega a los túbulos dependerá fundamentalmente de: la magnitud de la unión del fármaco a proteínas plasmáticas (se filtra únicamente el fármaco libre).
La reabsorción: se realiza a lo largo de los túbulos excretores, cuyas células extraerán de esta orina inicial grandes cantidades de fármacos liposolubles, devolviéndolos al torrente sanguíneo. En los túbulos proximales, y distales, las formas no ionizados y bases débiles experimentan resorción pasiva neta. lo cual no ocurre con las formas iónicas.
La secreción tubular: opera en sentido contrario y transfiere fármaco de los líquidos corporales a los tubos excretores. Es mediada por transportadores: glucoproteína p y la proteína de tipo 2 (MRP2= MULTIDRUG-RESISTANCE-ASSOCIATED PROTEIN TYPE 2) Ejemplos de fármacos que se excretan a través de este mecanismo:
ácido salicílico, penicilina, fenilbutazona, probenecid, trimetoprima, dopamina, etc..
Excreción biliar Los compuestos conjugados pueden hidrolizarse por acción de la betaglucoronidasa presente en la flora intestinal. Drogas que entran al circuito enterohepático tienen una vida media más prolongada. Ocurre por un proceso de transporte activo Se excretan sustancias con PM mayor a 325
Circulaci贸n enterohep谩tica
Excreci贸n salival El volumen diario secretado oscila entre 1 y 1.5 litros. El pH salival es en promedio de 7.0 (6.0 a 7.4). No se considera como un verdadero proceso de eliminaci贸n. Ocurre excreci贸n de metales pesados como plomo y mercurio, as铆 como en la de otras sustancias como yodo y tiocianato.
Secreción láctea Es importantes de tomar en cuenta debido al organismo inmaduro del recién nacido Los fármacos secretados se encuentran fundamentalmente en la fase lipídica de la leche materna. pH de la leche materna oscila de 6,2-6,8 Los fármacos de carácter básico sufren atrapamiento iónico: morfina, codeína, cafeína, eritromicina.
RECOMENDACIONES PARA MINIMIZAR EL EFECTO DEL FARMACO SOBRE EL NIÑO Valorar la ecuación riesgo/beneficio para la madre y el niño. Valorar la real necesidad de utilizar un fármaco para la madre durante la lactancia. El fármaco indicado debe tener un beneficio reconocido para la condición en la cual está siendo usado.
Elegir un fármaco conocido y con amplia experiencia y de preferencia de uso aceptado en RN y lactantes.
Preferir monofármacos. Preferir la vía tópica, inhalatoria a la oral o parenteral. Preferir preparados de acción rápida a los de acción prolongada Preferir fármacos que no tengan metabolitos activos Evitar drogas relacionadas con efectos tóxicos en adultos y niños Recomendar la no automedicación
Indicar la dosis más baja y por el menor tiempo posible compatible con un tratamiento eficaz (dosis eficaz mínima y por el mínimo período) Programar horario de administración evitando que el pico en plasma coincida con el período de amamantamiento (corta vida media- luego de la lactada) Vigilar al lactante para detectar efectos adversos Si es necesario indicar un fármaco contraindicado, realizar extracción de leche y eliminarla (Ej: contrastes radioactivos, metronidazol dosis única)
Vía pulmonar Se eliminan tóxicos gaseosos, volátiles Se realiza mediante un proceso de difusión a través de las membranas alveolares. Entre los factores que afectan este proceso están: – Frecuencia respiratoria – Aumento del gasto cardíaco – Coeficiente de reparto sangre/aire
FARMACODINAMIA
Farmacodinamia Incluye el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos, así como el de sus mecanismos de acción. Es decir, estudia el efecto del fármaco sobre el organismo.
Receptor farmacológico: Moléculas con la que los FARMACOS son capaces de interactuar selectivamente generando una modificación constante y específica en la función celular. Son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica situados en gran número en las membranas citoplasmáticas de las células, en el citoplasma y en el núcleo.
DOMINIOS Ddominio de unión a ligando: macromolécula receptora que interactúa reversiblemente con la molécula del fármaco; dicha interacción es con afinidad y especificidad. El dominio efector, una vez activado por el ligando se origina y propaga la señal reguladora de la función en la célula diana, por un efecto intracelular directo, o bien por liberación de otra molécula reguladora intracelular (2º mensajero)
Unión del fármaco con el receptor Generalmente son uniones lábiles y reversibles: 1) Enlace iónico 2) Enlaces de hidrógeno 3) Interacciones hidrófobas 4) Fuerza de van der Waals 5) Enlace covalente
TIPOS DE RECEPTORES Receptores ligados a proteína G Canales iónicos con compuertas para ligandos de varias subunidades Receptores como enzimas Receptor citósolico (factor de transcripción)
AFINIDAD Capacidad del fármaco a unirse con su receptor. FARMACO
RECEPTOR
Eficacia o actividad intrínseca Es la capacidad del fármaco para modificar diversos procesos y generar una respuesta, es decir, es el resultado de la interacción.
Términos importantes Agonista es el FÁRMACO que muestra eficacia, es decir es capaz de interactuar con el RECEPTOR y generar una respuesta Antagonista Es el fármaco que tiene afinidad, pero no tiene actividad intrínseca. (se une sin activar al receptor), pero evita de este modo que se una el agonista. Agonitas parciales: tienen una afinidad intermedia, aún ocupando el 100 % de los receptores producen una respuesta que no llega a ser máxima. Agonistas inversos: fármacos que reducen el nivel de activación constitutiva. Producen un efecto farmacológico opuesto al generado por el agonista puro.
La actividad intrínseca es: En el agonista: POSITIVA En el antagonista: NULA En el agonista parcial: MEDIA En el agonista inverso: NEGATIVA
Localizaci贸n de los receptores
1. Membrana celular o en la superficie 2. Intracelular: intracitoplasm谩tico, intranuclear (esteroides, hormona tiroidea, vitamina D, vitamina A)
Receptores de membrana 1. Asociados a canales i贸nicos: GABA, Benzodiazepinas. 2. Asociados a Prote铆na G: beta1,beta 2, montelukast, misoprostol. 3. Receptores como enzimas
Receptor asociado a canal i贸nico (receptor GABA-A)
El ionoforo tambi茅n tiene sitios para esteroides (progesterona), que pueden mediar cambios de comportamiento
Ejemplo de un receptor asociado a un canal iónico Receptor GABA-A acoplado a ionoforo de Cl- es pentámero con subunidades α, α, β,γ
El GABA se une a subunidades α provocando un cambio de conformación del receptor, y se abre el canal de CL- y se produce una hiperpolarización Las benzodiazepinas se une a la subunidad γ facilitando la unión del GABA y aumentan la frecuencia de apertura de los canales de CL Los barbitúricos aumentan la duración de apertura de CL-con o sin GABA. Etanol abre el canal de CL- y aumenta la corriente de CL-
EJEMPLO DE UN AGONISTA COMPLETO Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A. Esto quiere decir que tienen afinidad por él y que tienen actividad intrínseca sobre ese receptor. A la vez, son moduladores alostéricos positivos, estimulando la unión del neurotransmisor GABA sobre el receptor, aumentando la frecuencia de aperturas del canal iónico, lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la célula.
Ejemplo de un antagonista El flumazenil es una molécula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas. Como es un antagonista benzodiazepínico, tiene afinidad por el receptor GABA-A pero no tiene sobre él actividad intrínseca. No produce cambios por sí mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la acción de las benzodiazepinas.
ď ˇ Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funciĂłn que tiene el GABA de abrir los canales de cloro, al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA
Receptor asociado a un canal iónico (ejemplo) Sulfonilureas
La salida
de K+
Potencial Membrana +
la entrada de Ca + +
Ca++
Ca++ Fosforilación
Aumento de la secreción de insulina por inhibición del canal de k+ que tiene un canal y forma una subunidad que actúa como R de SU, cuando SU se une al R, cierra el canal y ↓ salida de K, produciendo despolarización de célula β y entrada de Ca++ y activa la secreción de insulina.
Secreción De insulina
Ejemplo de un receptor asociado a un canal iónico Receptor GABA-A acoplado a ionoforo de Cl- es pentamerito con subunidades α, α, β,γ El GABA se une a subunidades α provocando un cambio de conformación del receptor, y se abre el canal de CL- y se produce una hiperpolarización Las benzodiazepinas se une a la subunidad γ facilitando la unión del GABA y aumentan la frecuencia de apertura de los canales de CL Los barbitúricos aumentan la duración de apertura de CL-con o sin GABA. Etanol abre el canal de CL- y aumenta la corriente de CL-
Caso clínico Robertito, de 70 años de edad, cursa con trastornos de ansiedad, por lo que, el día de hoy a las 14:00 horas, ingirió una tableta de diazepam de 10 mg (benzodiazepina). Sin embargo, un poco más tarde consumio 5 copas de whisky. A las 16:00 horas, Robertito, dormía profundamente (pobre repuesta a estímulos verbales). Desde un punto de vista farmacodinámico (interacción fármaco receptor) ¿Cómo explicas el estado clínico de Robertito?).
Receptor acoplado a proteína G (esquema que muestra proteína G en estado de reposo) Antagonista
β γ α
EFECTOR EN REPOSO
GDP
No pasa nada Guanosina difosfato (forma inactiva) (GDP)
Guanosina trifosfato (forma activa) GTP
Estado inactivo
α GDP
Estado activo
α GTP Activa el efector
Receptor acoplado a proteína G (esquema que muestra la activación de la proteína G) Agonita
Efector GTP
Corrientes De K Efectos sobre la cinasa P13
β γ α α α
β γ
Efector GTP
GDP
Adenil ciclasa
Fosfolipasa
Gs AMP CICLICO (Segundo mensajero)
PK
Liberación de calcio
PKA Activación de enzimas Modificación de la membrana celular. Contracción o relajación muscular Aumento de la secreción Etc….
Clasificación de la proteína G (según la composición de la subunidad α) Gs ( aumenta la adenil ciclasa) Gi (Disminuye la adenil ciclasa) Gq (Especifica para activar la fosfolipasa) Go y G12/13
Receptores acoplados a proteĂnas G
Antagonista
Todo en reposo α
R
βγ
AC
GDP
El AMPc regula muchas funciones celulares mediante la Activación de la PK: Metabolismo energético División celular Diferenciación celular Transporte iónico Canales iónicos Contracción músculo liso
Agonista
R
α
βγ
AC
GTP AMPc La proteína quinasa (PKA) cataliza numerosas reacciones de fosforilación en las que utiliza ATP como fuente de grupo fosfato P. La fosforilación puede activar o inhibir enzimas o canales iónicos
PK
PKA
Sistema adenil- ciclasa/AMPc
Activaci贸n de canales i贸nicos AC
GTP
Dianas farmacológicas de las proteína G: Enzimas: adenil – ciclasa (AC) y fosfolipasa. Canales iónicos: específicamente de Ca++ y K+
Función de los receptores acoplados a proteínas G. El receptor tiene 7 hélices transmembrana. Las partes intracelulares de la molécula del receptor están asociadas con una proteína G heterotrimérica que en estado de reposo está unida a GDP. Tras la unión del ligando (fármaco), el receptor cambia su conformación, lo que causa que la subunidad Gα intercambie GDP por GTP y se disocie del dímero βγ. b: La subunidad α busca su proteína efectora y la activa (la modula),. espontáneamente, escinde el GTP y se reasocia con el dímero βγ, con lo que la señal del receptor acaba. El dímero βγ puede unirse a una proteína diana mientras está disociado.
RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA Ciertos receptores de membrana poseen actividad enzimática per se. La porción extracelular tiene el dominio de fijación al ligando que, al unirse al receptor, provoca la modificación necesaria para que la porción intracelular del receptor, dotada de actividad enzimática, catalice sustratos específicos.
Ejemplos de estos receptores con actividad enzimática: Cinasas Los sistemas guanililciclasa
Representación de una PROTEÍNA CINASA: (La cual es una proteína fosforilante) Insulina o factor de creciemiento
Dominio enlazador de agonistas
Dominio transmembrana
Ocurre una autofosforilación
C
Dominio de cinasa Con actividad de fosforilación
Se inicia cascadas de señalización intracelular que regulan eventos transcripcionales esenciales para la proliferación y la diferenciación celulares.
Propagación intracelular de la señal FOSFORILACIÓN DE OTRAS PROTEÍNAS
El receptor transporta grupos fosfatos desde ATP A ciertas proteínas específicas dentro de la célula
ď ˇ La mayor parte de las CINASAS fosforilan residuos de tirosina, y muy escasamente fosforilan treonina o serina
Ejemplo de receptor como enzima (receptor de insulina) Es una glucoproteina transmembrana compleja consistente en 4 subunidades:
1. Dos subunidades ι del lado extracelular. 2. Dos subunidades β que, poseen un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular.
Las subunidades α están unidas entre sí por un puente disulfuro. Además, cada una de las subunidades α está unidas a una subunidad β por un puente disulfuro formando un heterotetrámero.
La insulina se une a la porción N-terminal de la subunidad α y al hacerlo ocasiona un cambio conformacional de la subunidad β, cambio que estimula la actividad cinasa del receptor
Es decir, cuando se activa el receptor por la insulina, la parte intracelular de una de las subunidades β actúa como tirosina cinasa específica, e inicia la fosforilación de tirosina lo cual ocasiona lo siguiente:
activación del transportador de glucosa activación de factores mitogénicos y de crecimiento síntesis de proteínas y lípidos síntesis de glucógeno
Receptores intracelulares EL LIGANDO se fija al receptor citoplásmico, el cual, activado, viaja al núcleo junto con la hormona. Ligando Receptor Citoplasmático
RNA mensajero
Ribosoma
FORMACIÓN DE NUEVAS PROTEÍNAS
•••••• ••••••
Una vez en el núcleo, el complejo hormona-receptor se fija al material genético. Dicha fijación ocurre en sitios específicos que corresponden frecuentemente a zonas de la región llamada promotora de los genes que se van a transcribir.
El siguiente paso es la apertura de la doble hélice del ADN, para permitir que sea transcrito un mensajero específico; esto es, se hace una copia de ARN mensajero a partir del ADN (transcripción)
Este ARNm (ácido ribonucleico) mensajero lleva al citoplasma la información para la síntesis de una o varias proteínas; una vez allí, el mensaje es traducido en los ribosomas, formándose las nuevas proteínas.
Importancia clínica del papel de cada uno de los receptores La implicancia terapéutica de los subtipos de receptores farmacológicos es clara, en el sentido que permite la utilización de fármacos con mayor especificidad y afinidad por un determinado subtipo de receptor y evitar así los efectos indeseados de fármacos menos específicos que actúan sin discriminar los subtipos de receptores.
La desensibilización de receptores es un proceso que se caracteriza por la pérdida de respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco. Se trata generalmente de una respuesta homeostática de protección celular a una estimulación excesiva, crónica o aguda
La hipersensibilización de receptores es un proceso que se caracteriza por el aumento de la respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco como resultado de la falta temporal del ligando del fármaco:
Términos relevantes SEMIVIDA: es el tiempo que necesita la concentración plasmática o la cantidad del medicamento en el cuerpo para disminuir a la mitad. DEPURACIÓN: es la medida de la capacidad que tiene el organismo Para eliminar el fármaco . Si la depuración es lenta la vida media se alarga. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN: es el volumen de líquido extravascular que se requeriría para contener todo el fármaco en el cuerpo, en las mismas concentraciones en las que está presente en sangre o plasma. BIOEQUIVALENCIA: los fármacos se consideran bioequivalentes si contienen los mismos ingredientes farmacéuticos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas.
Referente a la dosis
FARMACOCINÉTICA NO LINEAL: se refiere a una falla o cambio de alguno de los parámetros como eliminación, volumen de distribución y semivida en función de la dosis o la concentración. Por lo regular depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolismo por el hígado, o el transporte activo del medicamento a los riñones. TOLERANCIA FARMACOLÓGICA: estado en el que se produce una disminución de la respuesta a un fármaco debido a la administración repetida (estímulo excesivo) IDIOSINCRACIA: se refiere a la característica individual de un individuo. Por ejemplo, respuesta a un fármaco determinada genéticamente. SINERGIA. Cuando dos o más fármacos conjuntan su efecto farmacológico (objetivo común). Se potencialaza el efecto. ANAFILAXIA: Reacción de hipersensibilidad (alergia) grave e inmediata que Se presenta en una persona expuesta a un antígeno( alergeno).
Principios de la terapéutica
1) ¿Qué entiendes por individualización de la farmacoterapia? 1) ¿Qué importancia tiene el hecho de individualizar la farmacoterapia? 2) ¿Qué entiendes por tolerancia? 3) ¿Qué entiendes por efecto placebo? 4) ¿Qué relación existe entre la fase IV de los estudios clínicos de los fármacos, y la práctica médica diaria?
Factores que modifican la respuesta farmacológica Interacciones medicamentosas Edad Interacciones medicamentosas Factores genéticos Sexo Factores farmacológicos Tolerancia
Edad Los neonatos y los ancianos presentan reducida capacidad de biotransformación. Los neonatos presentan inmadurez metabólica sumada a la inmadurez renal. Por ejemplo, infantes de 1 a 2 semanas de edad presentan deficiencia en la UDP-glucuroniltransferasa; por lo tanto, fármacos que se metabolizan fundamentalmente por esta vía pueden alcanzar niveles tóxicos, como es el caso del cloramfenicol.
Farmacocinética en el anciano Absorción y biodisponibilidad ↓ pH gástrico ↓ motilidad intestinal ↓ flujo sanguíneo intestinal Retrazo del vaciamiento gástrico ↓ Disminución del transporte activo
Farmacocinética en el anciano Distribución
↑ de la grasa corporal ↓ del agua corporal total ↓ masa magra ↓ gasto cardiaco ↓ flujo sanguíneo renal ↓ flujo sanguíneo hepático ↓ albúmina sérica ↑ alfa-1 glicoproteína ácida ↑ de la resistencia vasculares periféricas
Farmacocinética en el anciano Eliminación ↓ de la masa hepática ↓ sistema microsomal P450 ↓ disminución de la filtración glomerular
Metabolismo Cambios en el hígado – Disminución del tamaño hepático (25-35%) – Disminuye el retículo endoplásmico – Aumenta el espacio extracelular hepático
– Disminuye el flujo sanguíneo hepático (40% a los 65
años) – Disminuye la tasa de síntesis de proteínas y glucosa – Diminuye el flujo de bilis
Fallas de la homeóstasis en el anciano ↓ de la respuesta de los barorreceptores ↓ de la sensibilidad de los receptores ↓ de la respuesta y enlentecimiento a los estados alterados Alteración de la actividad simpática ↓ de la capacidad de excretar agua libre
Aspectos relevantes en el anciano cambios con la edad en la composición corporal – Disminución de la masa magra (músculo esquelético) – Disminución de 10-15% agua corporal total – Aumento del tejido adiposo • hombres de 18 al 36% • mujeres de 33 al 45% – En individuos muy ancianos (pérdida de peso y fragilidad) – Disminución del gasto cardíaco – Aumento de la resistencia vascular periférica
Aspectos relevantes en el anciano Excreción Consecuencia de los cambios en el riñón: ¡¡¡ La fase de excreción de los fármacos es la más afectada por la edad !!! Después de los 40 años, la función renal disminuye un promedio de 10% cada 10 años
Reglas básicas de la medicación en el anciano pueden resumirse en: • Administra el menor número de fármacos y con la dosificación más sencilla. • Iniciar la medicación con la mitad de dosis que en el adulto joven e incrementarla hasta alcanzar la dosis mínima eficaz. • Conocer el estado de las funciones renal, hepática y digestiva del enfermo. • Poseer una suficiente información sobre la historia farmacológica del paciente, de modo especial sus alergias e intolerancias medicamentosas. • Revisar periódicamente las indicaciones farmacológicas, la dosis y la duración del tratamiento. • Escribir claramente para el paciente o la familia la pauta medicamentosa que ha de seguir. • Informar al paciente y a la familia de la medicación, tanto en sus indicaciones como en sus riesgos.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Las interacciones farmacológicas pueden conducir a algunos de los siguientes resultados no deseados (Alcala y cols., 2002; López y cols., 2005): • Un fármaco puede aumentar el nivel o la eficacia de otro, dando lugar a una intoxicación. • Un fármaco puede disminuir el nivel o la eficacia de otro, originando un fracaso en el tratamiento • La combinación de fármacos puede dar lugar a reacciones tóxicas que no aparecen cuando se administran cada uno de estos fármacos independientemente.
Inhibidores ď ˇ La inhibiciĂłn se produce por intermediarios del metabolismo que son muy reactivos que inactivan irreversiblemente a la enzima.
Consecuencias clínicas de la inhibición metabólica La inhibición provoca un aumento de la vida media del fármaco o del compuesto endógeno cuyo metabolismo es inhibido, lo cual conlleva a un aumento de la actividad farmacológica. :
Inductores En general los inductores aumentan la biotransformados por las enzimas inducidas.
Consecuencias clínicas de la inducción enzimática Si el metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática produce una disminución en la intensidad y/o duración del fármaco cuyo metabolismo es inducido. Se puede llegar a producir la tolerancia farmacocinética (barbitúricos). Si el metabolito es la forma activa terapéutica del fármaco, la inducción enzimática provocará un aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto tóxico, se aumentará la toxicidad.
Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endógena como la inducción de la UDPglucuroniltransferasa encargada de glucuronidar la bilirrubina y facilitar así su eliminación (aplicación de Fenobarbital a recién nacidos que tienen ictericia).
Influencia del sexo en el efecto farmacológico
Es el estado hormonal de la mujer que puede influir sobre la actividad enzimática microsómica, a las cuales puede activar o inhibir.
Ejemplos La testosterona reduce la vida media de la antipirina porque activa su metabolismo. Absorción relativamente más lenta por Vía I.M e I:V debido a una mayor cantidad de tejido adiposo. Los anabolizantes aumentan los niveles de oxifenbutazona porque inhibe su glucuronidación. Los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo de la antipirina y la fenilbutazona.
FACTORES GENÉTICOS
(polimorfismo) Se refiere a mutaciones genéticas en las enzimas de biotransformación que superan el 8% de la población.
FACTORES GENÉTICOS
(polimorfismo) Este fenómeno fue descrito aproximadamente en la década de los 70. Se observó que aproximadamente el 7% de la población caucásica tenía una capacidad muy disminuida para hidroxi lar debrisoquina y esparteína. El estudio demostró que estos individuos presentaban polimorfismo de la isoforma del citocromo P450 CYP2D6
Factores genéticos La razón metabólica (MR) que corresponde a la razón entre la debrisoquina recuperada en la orina como tal y la de su mayor metabolito, la 4-hidroxidebrisoquina después de la administración de una sola dosis variaba polimórficamente en la población caucásica. De acuerdo a la razón MR los individuos se clasifican en metabolizadores pobres (PM) y metabolizadores extensivos (EM). Así, a mayor MR menor metabolización y por tanto los individuos PM tendrán MR altas (>10) y los EM, bajas (<1).
Factores genéticos Otro ejemplo es el polimorfismo del CYP2C19 que hidroxila la mefenitoína. Poblaciones caucásicas (3%), orientales (15–25%) y negros africanos (4-7%) se presentan como autosómica recesiva hereditable.
Las variaciones en la biotransformación ocasionan serios cambios en la farmacodinamia y farmacocinética de los fármacos.
hoy el estudio del polimorfismo est谩 en auge, principalmente de las isoenzimas de biotransformaci贸n y muy especialmente de las isoformas del citocromo P450.
La acetilaci贸n lenta de la isoniazida observada en m谩s del 50% de la poblaci贸n caucasiana se debe a una variante en el locus del gen NAT2.
FACTORES FARMACOLOGICOS Vía de administración. Dosis Unión a proteínas pH urinario
FACTORES PATOLOGICOS El estrés produce aumento de la biotransformación debida a la liberación de glucocorticoides, inductores de la síntesis proteica. Insuficiencia y cáncer hepático disminuyen la biotransformación. Enfermedades infecciosas e inflamatorias se asocian a menudo a biotransformación reducida del hígado. Los procesos inflamatorios, aumentan la permeabilidad de membranas, lo cual aumenta la distribución.
Estudios preclínicos Fase 0: (estudios preclínicos): su objetivo es estudiar las acciones farmacológicas de un nuevo fármaco, con el fin de definir su índice terapéutico, toxicidad, carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis. Se realiza en animales con un seguimiento de 1 a 5 años (promedio 2,6 años).
Estudios clínicos Fase I: se realiza para verificar la seguridad (toxicidad), a fin de establecer los parámetros farmacocinéticas y por establecer un intervalo de dosis seguras (se realizan con un pequeño número de voluntarios sanos (30 a100 voluntarios sanos)
ď ˇ Fase II: estĂĄn diseĂąados para definir mejor la seguridad (Toxicidad) , y para proporcionar medidas preliminares de eficacia (normalmente de 100 a 400 personas sanas). Se continuarĂĄ vigilando estrechamente los participantes para asegurar que el medicamento es seguro y bien tolerado en los seres humanos.
Fase III: se realiza si el tratamiento realmente beneficia a las personas enfermas, y si sus beneficios son mayores que sus riesgos. Se realiza con poblaciones aún más grandes (de 100 y 1000 participantes). Además se compara la eficacia, la seguridad o el costo del nuevo fármaco con otros tratamientos en uso.
Fase IV (postcomercialización): su objetivo es vigilar la aparición de reacciones adversas que no se hayan detectado en las fases de precomercialización.