Lever mei 2015 by NVH Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 39 NR. 2 MEI 2015

DUTCH LIVER WEEK 2015

Lever Nieuws

Lever Ingezonden: Acute hepatitis C: een stille epidemie

Hoe gaat het eigenlijk

10 Lever Alert Nieuwe Organ Preservation and Resuscitation Unit 15 Lever Van Eigen Bodem 15 Lever De Eerste Keer 17 Lever Op Locatie 19 Lever Ingezonden: Combinatie-therapie met DAAâ&#x20AC;&#x2122;s: de kop is er af 21 Lever proefschrift 23

met Tim Hendrikx

Casus UMCG

2015-2016

congresagenda

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

■ 23 - 26 JUNI 2015

■ 8 - 9 OKTOBER 2015

Dutch Liver Week 2015 (echocursus op dinsdag 23 juni) Locatie: Mövenpick Hotel te Amsterdam Inlichtingen: Secretariaat NVH, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: secretariaat@nvh.nl

Najaarscongres Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie en Hepatologie Locatie: NH Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVGE, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: congres@nvge.nl

■ 8 - 11 JULI 2015

■ 15 - 16 OKTOBER 2015

ILTS 21st Annual International Congress Locatie: Sheraton Chicago Hotel & Towers, Chicago, IL, USA Website: http://2015.ilts.org

Dutch Liver Retreat (DLR) Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier Inlichtingen: Secretariaat NVH, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: secretariaat@nvh.nl

■ 4 - 6 SEPTEMBER 2015 ILCA 2015 International Liver Cancer Association 9th Annual Conference Locatie: Paris, France Website: www.ilca2015.org

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 Inlichtingen via het secretariaat E-mail: congres@mdl.nl

■ 17 - 18 MAART 2016 Voorjaarsvergadering Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie Locatie: Conference Center NH Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVGE, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: congres@nvge.nl

■ 13 - 17 APRIL 2016 ■ 13 - 17 NOVEMBER 2015 AASLD 2015 Locatie: San Francisco, CA, USA Website: www.aasld.org

The International Liver Congress 2016 (ILC 2016) Locatie: Barcelona Website: https://ilc-congress.eu

■ 16 MAART 2016

■ 21 - 24 MEI 2016

Cursorisch onderwijs in Maag-DarmLeverziekten Locatie: Conference Center NH Koningshof te Veldhoven

Digestive Disease Week Locatie: San Diego, CA Website: www.ddw.org

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023 - 5513087

Prof. dr. R.J. Porte Mw. dr. R.S. Sverdlov Mw. dr. J. Verheij Dr. J.M. Vrolijk Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn

■ 1 OKTOBER 2015 Nationale Hepatitis Dag 2015 Locatie: Beurs van Berlage, Amsterdam Website: http://www.virology-education. nl/event/aankomende-bijeenkomsten/ nationale-hepatitis-dag-2015/

COLOFON Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. K.F.J. van de Graaf Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. R.S. Sverdlov Mw. M.J. van Gijtenbeek

Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. K.F.J. van de Graaf, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Mw. dr. M.J. Coenraad Mw. dr. E.M.M. Kuiper Prof. dr. H.J. Metselaar

Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. K.F.J. van de Graaf Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Omslagfoto: Locatie DLW 2015: Mövenpick Hotel Amsterdam. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Bristol-Myers Squibb.

LEVER NR 2 MEI

LEVER

VOORWOORD

VAN DE VOORZITTER

Geachte collegae,

a afloop van het International Liver Congress (ILC) 2015 in Wenen eind april met weer meer dan 10.000 bezoekers uit alle delen van de wereld en sterke vertegenwoordiging door NVH leden, clinici en onderzoekers, wordt het nu weer iets rustiger. Tijd om gedurende de zomer nieuwe plannen te maken, zowel voor experimenteel werk als voor klinische studies. De vooruitgang in de behandeling van chronische hepatitis C met nieuwe middelen, die uiteindelijk ook Nederland zullen bereiken, blijft indrukwekkend. Bij het jaarlijkse patiëntenseminar van de Europese Leverpatiëntenvereniging ELPA heeft een internationaal hoog gewaardeerde hepatoloog en hoogleraar uit Wenen van zijn eigen ervaring als HCV-geïnfecteerde patiënt bericht gegeven en bekend gemaakt dat hij na levensbedreigend leverfalen, ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom en uiteindelijk levertransplantatie, nu pas dankzij twee van de nieuwe middelen virusvrij is en optimistisch naar de toekomst uitkijkt. Voor mij zeker de meest indrukwekkende presentatie gedurende het ILC 2015. Zijn boodschap was duidelijk: uiteindelijk moet elke HCV-geïnfecteerde patiënt de kans op behandeling met polymerase (“–buvirs”), protease (“-previrs”), NS5A (“-asvirs”) en/of miRNA inhibitoren hebben in de toekomst. Maar ook op andere gebieden zoals auto-immuun-, genetische, cholestatische, en metabole leverziekten valt vooruitgang te boeken en kon de Nederlandse hepatologie behoorlijk bijdragen tot groei in kennis van pathofysiologie, diagnostiek en therapie. Ook valt de echocursus gedurende het ILC 2015 te noemen, zoals we die al sinds jaren van de Rotterdamse collegae gedurende de ‘Dutch Liver Week’ kennen. Gefeliciteerd

met en complimenten voor al deze kwalitatief opmerkelijke prestaties van leden van de NVH! Terug naar de NVH in Nederland: bij de voorjaarsmeeting in maart in Veldhoven werd de NVH door de ‘basalisten’ bij de DEGH bijeenkomsten vertegenwoordigd. De Young Hepatologist Award voor basaal onderzoek 2015 werd uitgereikt aan Wybrich R. Cnossen van de Nijmeegse groep van Prof. dr. Joost Drenth na haar openbare verdediging voor een in PNAS 2014;111:5343-8 gepubliceerd artikel over ‘LRP5 mutations and canonical Wnt signalling associated with hepatic cystogenesis’. Het bestuur van de NVH ondergaat dit jaar weer een aantal veranderingen door de tot 6 jaar beperkte bestuursperiode: dr. Bert Baak, OLVG Amsterdam, heeft als klinisch lid het bestuur verlaten en is vervangen door dr. Jan Maarten Vrolijk, Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, die vooral de klinische hepatologie, met name virale-hepatitiszorg, vertegenwoordigt. Wij danken Bert Baak voor zijn enorm engagement gedurende de afgelopen jaren. De secretaris heeft een sleutelfunctie in de NVH en zorgt voor een soepele en efficiënte organisatie van alle activiteiten van de NVH. Wij hadden het geluk gedurende de laatste jaren enorm enthousiaste, zeer toegewijde en betrokken secretarissen in de NVH te hebben. Op de foto ziet u prof. dr. Klaas Nico Faber, secretaris tot 2013, dr. Saskia van Mil, secretaris 2013-2015, en secretaris-elect dr. Stan van de Graaf (bij de afgelopen voorjaarsvergadering in Veldhoven). We danken Saskia van Mil van harte voor al haar inzet, geduld en vasthoudendheid, die nodig zijn om de NVH succesvol te sturen. We hebben met groot vertrouwen dr. Stan van de Graaf, bio-chemicus en actueel assistant professor aan de afdeling MDL en het Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek van het AMC te Amsterdam, als opvolger gekozen en wensen hem veel succes met deze uitermate uitdagende taak. Saskia van Mil werd inmiddels opgevolgd in het bestuur door dr. Ronit Shiri-Sverdlov, Universiteit Maastricht, die bij haar basaal onderzoek op het gebied van metabole leverziekten vooral op NAFLD/NASH focusseert en medeorganisator was van de eerste Europese NON-alcoholic steatohepatitis meeting in Maastricht afgelopen maart (zie bericht verderop in deze Lever). Wij wensen al onze leden gezondheid, veel creatieve ideeën en een prachtige zomer!

Klaas Nico Faber, Saskia van Mil en Stan van de Graaf

Ulrich Beuers

NIEUWS

Dutch Liver Week 2015, deelname nog mogelijk!

LEVER

e week begint traditiegetrouw met

tot appendicitis). Na de echocursus,

sentaties (powerpoint dia-series) beschik-

een 1-daagse echocursus, waarbij

volgen drie dagen Klinische Hepatologie.

baar worden gesteld via de homepage

de beginselen van de abdominale

De DLW zal een goed overzicht geven

van de NVH. De digitale versie van het

echografie worden bijgebracht. Het

over de belangrijkste leveronderwerpen,

programma en de inschrijvingskaart zijn u

programma bestaat uit een theoretische

op maat gepresenteerd voor MDL-artsen,

onlangs per e-mail toegezonden en tevens

introductie en oefening op gezonde vrij-

chirurgen, internisten, infectiologen,

te downloaden van de NVH website.

willigers; daarna kan het geleerde in de

kinderartsen, radiologen etc., al dan niet

Aanmelden via secretariaat@nvh.nl.

praktijk worden gebracht op computer-

in opleiding.

simulatoren, welke het mogelijk maken

De cursus is in zijn geheel te volgen,

Graag tot ziens in Amsterdam!

om de meest voorkomende pathologie

maar kan ook per dag worden geboekt. In

Minneke Coenraad

in beeld te brengen (van leveradenoom

aansluiting aan de cursus, zullen alle pre-

Voorzitter organisatiecommissie DLW2015

Terugblik DEGH Meeting 2015

ls onderdeel van het voorjaarscongres in congrescentrum

heeft. Eenzelfde proces werd doorlopen met drie publicaties over

Koningshof te Veldhoven vond afgelopen maart weer de

darmonderzoek, waardoor er in slechts 30 minuten een zestal

Dutch Experimental Gastroenterology & Hepatology (DEGH)

presentaties te bewonderen was waar de energie en kwaliteit

meeting plaats. De basale sectie van de NVH organiseert

vanaf spatte. Geen verrassing dat dit een volle zaal trok.

deze samen met de sectie experimentele gastroenterologie

Direct na afloop van de laatste presentatie werden de winnaars

(SEG) van de NVGE. Meestal is ons werkveld gekenmerkt

bekendgemaakt. Wybrich Cnossen mag zich de Young Hepato-

door pais en vree, met vriendelijke en gedreven mensen die

logist 2015 noemen na presentatie van haar artikel. De mensen

al dan niet gezamenlijk allerlei aspecten van de lever onder-

in de zaal hadden het gevoel zelf aanwezig te zijn geweest bij

zoeken. Maar dit jaar veranderde de DEGH in een strijdtoneel. Voorheen reikte de NVH een prijs uit voor het beste basaal hepatologisch artikel van het afgelopen jaar. De winnaar kreeg een

Olysio verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad

geldbedrag en oorkonde welke tijdens de DEGH werd uitgereikt.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

deze prijs niet stimuleerde. Vanaf dit jaar gaat het anders, en wel middels een heuse “Battle.” De basale battle op de DEGH was de eerste keer, en deze proefeditie beviel zo goed dat het ook voor de najaarsvergadering ingepland gaat worden, om de klinische Young Hepatologist 2015 te identificeren. Op 18 maart presenteerden drie uiterst gemotiveerde jonge onderzoekers hun reeds gepubliceerde resultaten in een flitspresentatie van slechts 5 minuten. Deze drie publicaties waren vooraf geselecteerd uit alle inzendingen in de rubriek “Lever van eigen bodem”, een vast onderdeel van het blad zoals u dit nu in handen

Young Hepatologist 2015: Wybrich Cnossen

Samenstelling: Simeprevir® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfisme. Behandelduur: (1) OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine. De totale behandelduur bedraagt 24 of 48 weken. Behandeling met OLYSIO moet worden ingesteld in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en worden toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens 12 of 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. (1A) Totale behandelduur 24 weken: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, die geen co-infectie met hiv hebben; of therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4 zonder cirrose, die een co-infectie met hiv hebben. (1B) Totale behandelduur 48 weken: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met cirrose, die een co-infectie met hiv hebben; of patiënten die eerder non responder waren (d.w.z. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv. (2) OLYSIO met sofosbuvir (+/-) ribavirine. Totale behandelduur 12 weken: Therapienaïeve patiënten, patiënten na een eerder recidief en patiënten die eerder non responder waren (incl. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv. OLYSIO met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥ 1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥ 1/100 tot < 1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien. De meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (21%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE14. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 02/2015

Soms was de winnaar niet zelf aanwezig, wat het prestige van

Telefoon: 0800-242 42 42 - E-mail: janssen@jacnl.jnj.com - Internet: www.janssennederland.nl

Janssen-Cilag B.V.

LEVER NR 2 MEI

haar onderzoek, zo meeslepend werd het gepresenteerd. Ook

ker MH, Lütjohann D, Shiri-Sverdlov R. Hematopoietic overexpres-

Tim Hendrikx (speciaal overgevlogen vanuit Oostenrijk) en Ynte

sion of Cyp27a1 reduces hepatic inflammation independently of

de Boer namen deze mogelijkheid hun fantastische onderzoek te

27-hydroxycholesterol levels in Ldlr-/- mice. J Hepatol. 2015.

promoten erg serieus en de strijd om de prijs te winnen werd op het scherpst van de snede gevoerd. Zowel wij als de SEG/NVGE

de Boer YS, van Gerven NM, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B,

waren erg enthousiast over dit nieuwe onderdeel van de voor-

van Erpecum KJ, Beuers U, van Buuren HR, Drenth JP, den Ouden

jaarsvergadering en verwachten dat dit concept ook de komende

JW, Verdonk RC, Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM, Vrolijk JM,

jaren bijzondere sessies zal opleveren.

Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Fischer J, Berg T, Stickel F, Sarrazin C, Schramm C, Lohse AW, Weiler-Normann C, Lerch

Hieronder de artikelen van onze drie kandidaten:

MM, Nauck M, Völzke H, Homuth G, Bloemena E, Verspaget HW,

Cnossen WR, te Morsche RH, Hoischen A, Gilissen C, Chrispijn M,

Kumar V, Zhernakova A, Wijmenga C, Franke L, Bouma G; Dutch

Venselaar H, Mehdi S, Bergmann C, Veltman JA, Drenth JP. Whole-

Autoimmune Hepatitis Study Group; LifeLines Cohort Study; Study

exome sequencing reveals LRP5 mutations and canonical Wnt

of Health in Pomerania. Genome-wide association study identifies

signaling associated with hepatic cystogenesis. Proc Natl Acad

variants associated with autoimmune hepatitis type 1. Gastroente-

Sci U S A. 2014.

rology. 2014.

Hendrikx T, Jeurissen ML, Bieghs V, Walenbergh SM, van Gorp PJ,

Stan van de Graaf, mede namens Saskia van Mil

LEVER

INGEZONDEN

Verheyen F, Houben T, Guichot YD, Gijbels MJ, Leitersdorf E, Hof-

Acute hepatitis C: een stille epidemie In het jaar 2014 werd het medisch nieuws gedomineerd door de klinische doorbraak van nieuwe hepatitis C medicatie op de wereldmarkt. In dit jaar zal deze doorbraak moeten resulteren in een groot aantal genezen patiënten. Bij het verruimen van de behandelindicatie komt een einde van de epidemie in Nederland binnen handbereik. Echter, dit is alleen mogelijk als de aanwas van nieuwe infecties tot stilstand komt. Binnen de groep HIV geïnfecteerde mannelijke patiënten die seks hebben met mannen (MSM) lijkt dit allerminst het geval.

en acute hepatitis C (AHCV) infectie wordt gedefinieerd als de eerste periode na transmissie, welke in de literatuur wisselt van 6 maanden tot een jaar. Het verkrijgen van een acute hepatitis C infectie kan op uiteenlopende manieren. De meest bekende hiervan is door middel van het delen van injectiemateriaal. Enerzijds is dit veel voorkomend bij injecterende drugsgebruikers, maar ook in grote delen van de wereld komt iatrogene transmissie door inadequate sterilisatie nog op grote schaal voor. Transmissie door het delen van naalden werd in Nederland gedurende de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw grotendeels uitgebannen door opiaat substitutie en het gratis beschikbaar stellen van injectiemateriaal. Echter hierin lijkt Nederland, samen met een aantal West-Europese landen, nog

steeds als een van de weinige in geslaagd te zijn. Opkomende epidemieën zelfs in westerse landen lijken te zorgen voor een revival van AHCV. Een tragisch voorbeeld is de toename van AHCV in blanke Amerikaanse jongeren in vooral landelijke gebieden, waar misbruik van ‘prescription opiates’ resulteert in de overstap naar het goedkopere heroïne. In Nederland hebben vooral infectiologen de laatste decade te maken met een andere epidemie aan AHCV. Hepatitis C blijkt het ook als soa goed te doen, met name binnen HIV positieve MSM. Hepatitis C is in zeer lage mate overdraagbaar binnen heteroseksueel contact en zelfs ook in zeer lage mate door middel van anaal seksueel contact. Het lijkt erop dat de combinatie van HIV samen met traumatiserende anale seks de overdracht mogelijk maakt.

Deze rectale trauma’s kunnen manueel (fisten/toys) aangebracht zijn of in de vorm van andere soa’s (syfilis, gonorroe of chlamydia) waardoor een porte d’entrée ontstaat. Deze relatief nieuwe soa is waarschijnlijk zo recent pas opgekomen doordat de effectieve behandeling van HIV heeft geleid tot onder andere het ontstaan van ‘serosorting’ ( HIV+ mannen die onbeschermde seks hebben met HIV+ mannen). Samen met de opkomst van internet en prijsvechters in de luchtvaart leidde dit weer tot uitgebreide Europese -transmissie- netwerken waarin HCV en andere soa’s vrij spel hebben. Het verkrijgen van zicht op deze epidemie is niet eenvoudig. Een AHCV infecLees verder op pagina 6.

Vervolg van pagina 5. tie is een ziektebeeld zonder duidelijke fysieke verschijnselen. Vermoeidheid, spier- en buikpijn zijn voorkomende aspecifieke klachten. Icterus wordt zelden gezien in het acute stadium. De arts is bij een gegronde verdenking al snel op aanvullend onderzoek aangewezen, waarbij in de HIV zorg de reguliere ALAT controles een uitgangspunt zijn. Echter, studies hebben aangetoond dat zelfs in het acute stadium het ALAT nog niet verhoogd kan zijn, zelfs het ontstaan van antistoffen kan maanden op zich laten wachten. Kortom, AHCV wordt vaak gemist, zeker buiten reguliere HIV zorg. Recente, nog ongepubliceerde Nederlandse data geven inzicht in de omvang van de epidemie. In 2014 werden er in totaal 91 AHCV infecties gediagnosticeerd in 18 van de 19 geconsulteerde HIV behandelcentra. Daaruit volgt een gemiddelde incidentie van 11/1000 AHCV infecties binnen HIV positieve MSM. Deze data sluiten aan op eerder gepubliceerde gegevens uit het MOSAIC cohort over 2005-2010. Er mag dus geconcludeerd worden dat de epidemie nog steeds gaande is. In de behandeling van hepatitis C wordt traditioneel onderscheid gemaakt tussen de acute en chronische variant. AHCV is in de regel eenvoudiger en met betere succespercentages te behandelen dan chronische. Voorkeursbehandeling in Nederland is, volgens de richtlijnen, nog steeds 24 weken peginterferon en ribavirine. Echter, recente studies hebben bij HCV mono-geïnfecteerden laten zien dat 12 weken peginterferon al tot een slagingspercentage van 70% kan leiden. Bij een HIV coïnfectie is het succespercentage bij een behandeling van 24 weken peginterferon en ribavirine ongeveer 60%.

HCV aanzienlijk verbeterd. Echter, de werkzaamheid is tot op heden binnen AHCV niet aangetoond. De Dutch acute hepatitis C in HIV study (DAHHS) werd als investigator initiated trial in 2013 gestart in 10 HIV centra in Nederland. Deze studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van 12 weken boceprevir, peginterferon en ribavirine (zonder peginterferon leadin) voor AHCV genotype 1 infecties. Gedurende 15 maanden werden er 127 patiënten met een nieuwe HCV infectie gescreend en hebben 14 HIV centra 65 patiënten verwezen voor behandeling in één van de studiecentra. De eerste resultaten werden onlangs op de CROI (conference on retroviruses and opportunistic infections) gepresenteerd. Het gevonden genezingspercentage was 78% in de gehele behandelgroep en 95% in de patiëntengroep die op week 4 al ondetecteerbaar was (klassieke voorspeller van succes). Een halvering van de peginterferon therapie voor AHCV wordt hiermee mogelijk. Het succes van deze studie dat enerzijds bestond uit het succespercentage en anderzijds uit de snelle inclusie gaat waarschijnlijk ten onder aan het feit dat nieuwe DAAs de Nederlandse markt betreden en behandelingen met peginterferon zullen worden afgesteld. Echter, binnen de behandeling van AHCV

lijkt de bovengenoemde combinatie veelbelovend, mede gezien de fors lagere geneesmiddelenkosten. Daarbij komt dat een aanzienlijk deel van de patiënten een re-infectie oploopt. Binnen de DAHHS had 34% al een eerdere AHCV doorgemaakt. Kortom, een groot gedeelte van dit cohort zal meerdere keren behandeld moeten worden met zeer dure medicatie. Dus zowel vanuit het oogpunt van de kosten als de bewezen effectiviteit van DAAs zou peginterferon binnen AHCV de komende jaren nog een grote rol kunnen blijven spelen. AHCV vormt hiermee een serieus probleem binnen de HIV positieve MSM populatie en zal gezien het chronische karakter van HIV en de jaarlijkse toename van de HIV positieve MSM populatie er mogelijk alleen maar groter op worden. Echter, doordat ACHV juist bij HIV positieve MSM relatief eenvoudig te diagnosticeren is, is de identificatie en daarmee de eradicatie juist binnen deze groep misschien wel mogelijk. Wellicht zal het ‘treatment as prevention’ principe dat binnen HIV zorg steeds meer voet aan de grond krijgt ook binnen de hepatitis C voor het inperken van de epidemie kunnen zorgen. S.J. Hullegie en B.J.A. Rijnders, Interne geneeskunde en Infectieziekten, Erasmus MC, Rotterdam

Aankondiging: Nationale Hepatitis Dag 2015: 1 oktober in de Beurs van Berlage, Amsterdam De Nationale Hepatitis Dag is de belangrijkste bijeenkomst voor iedereen die beroepsmatig in aanraking komt met virale hepatitis. In navolging op het succes van de bijeenkomst in 2014, organiseert Virology Education op donderdag 1 oktober de Nationale Hepatitis Dag 2015 in de Beurs van Berlage Amsterdam. Het doel van de Nationale Hepatitis Dag is kennisuitwisseling tussen alle doelgroepen die betrokken zijn bij de opsporing, preventie en behandeling van virale hepatitis in Nederland. Dit jaar zal er een interactief programma worden samengesteld waarin kennisuitwisseling tussen de verschillende disciplines centraal staat, om zo tot nieuwe inzichten, opvattingen en veranderingen in beleid te komen.

Met de komst van eerste generatie direct-acting anti-virals (DAAs) boceprevir en telaprevir zijn succespercentages binnen de behandeling van chronische

Kijk op www.virology-education.nl voor meer informatie

LEVER NR 2 MEI

LEVER

BASALIST

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

Tim Hendrikx

eeds op jonge leeftijd had ik veel belangstelling voor het menselijk lichaam. Met name: hoe gaat het menselijk lichaam om met ziektekiemen en wat loopt er precies mis bij bepaalde aandoeningen? Mede door deze nieuwsgierigheid was mijn keuze om Biomedische Wetenschappen te gaan studeren aan de universiteit van Hasselt dan ook snel gemaakt. Onderzoek doen om inzicht te verwerven in pathologische mechanismen (met een klinisch draagvlak) was voor mij het leukste vak dat er bestaat! Tijdens mijn opleiding groeide voornamelijk mijn interesse voor de lever en lever-gerelateerde aandoeningen. Ik was dan ook blij dat ik mijn masterstage kon voltrekken bij de afdeling Moleculaire Genetica aan de Universiteit Maastricht onder begeleidend oog van dr. Ronit Shiri-Sverdlov. Haar groep is namelijk gespecialiseerd in het onderzoek naar de ontwikkeling van ontsteking in een vette lever, oftewel non-alcoholische steatohepatitis (NASH). Tijdens deze periode identificeerden we 27-hydroxycholesterol, een afbraakproduct van cholesterol, als mogelijk doelwit voor de behandeling van NASH, als mooi voorbeeld van het translationele onderzoek van de groep. In muizen deficiënt voor de low-density lipoprotein receptor (Ldlr-/-) konden we aantonen dat toediening van 27-hdroxycholesterol leidt tot een aanzienlijke vermindering in de ontwikkeling van leverontsteking na een periode van hoog-vet, hoog-cholesterol dieet (als muismodel voor NASH). Met het beschrijven van deze studie behaalde ik de prestigieuze Dr. Jan Huynen Award voor beste Master thesis op het gebied van Levenswetenschappen. Vervolgens kreeg ik de kans om mijn promotieonderzoek te starten in Ronit´s

groep. Eerder onderzoek van de groep had aangetoond dat de opname van gemodificeerd cholesterol in de lever een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van leverontsteking. Meer nog, de specifieke opslag van dit cholesterol in de Kupffer cellen, macrophagen in de lever, was geassocieerd met de mate van ontsteking. Zo werd aangetoond dat wanneer het cholesterol zich opstapelt in de lysosomen, de afvalbakjes van de cel, er meer ontsteking aanwezig is in de lever. Daardoor lag de focus van mijn PhD project op het bestuderen van de mechanismen waarop lysosmale cholesterol opstapeling kan leiden tot ontsteking in de lever. Gedurende mijn PhD traject kon ik aantonen dat inflammasomen, belangrijke sensoren van intracellulaire schade, geactiveerd worden door lysosomale cholesterol opstapeling en op deze manier kunnen leiden tot ontsteking tijdens NASH. Daarnaast demonstreerde ik dat, als vervolg op het werk tijdens mijn masteropleiding, de overexpressie in Kupffcer cellen van Cyp27a1, het enzym verantwoordelijk voor 27-hydroxycholesterol productie, een vermindering in de ontwikkeling van leverontsteking veroorzaakt in Ldlr/- muizen na hoog-vet, hoog-cholesterol dieet. Verder testte ik ook het effect op leverontsteking in het beschreven muismodel van de toevoeging van plant sterolen en stanolen, hetgeen cholesterol verlagend werkt, aan de cholesterolrijke voeding. Op deze manier konden we nieuwe targets identificeren voor de verbetering van therapie opties voor NASH. Tussentijds kwamen er aanwijzingen vanuit de literatuur, alsook binnen onze eigen onderzoeksgroep, dat natuurlijke antilichamen die specifiek gericht zijn tegen gemodificeerd cholesterol een mogelijke sleutelrol spelen tijdens

het ziekteproces van NASH. Specifieke immunoglobulines type M (IgMs) zijn in staat het “slechte” gemodificeerde cholesterol aan te vallen, waardoor dit cholesterol minder schade in de lever kan veroorzaken. In samenwerking met Prof. Dr. Christoph Binder toonden we aan dat een verhoging van deze specifieke IgMs de ontwikkeling van leverontsteking kan voorkomen in Ldlr/- muizen. Dit onderzoek was dan ook volledige complementair met ons eerder onderzoek, verricht in Maastricht, waarin wij al veronderstelden dat specifiek het gemodificeerd cholesterol bijdraagt aan de inflammatoire respons in de lever. Om de rol van deze antilichamen tijdens NASH verder te bestuderen, wist ik tegen het einde van mijn promotietraject twee travel grants te bemachtigen waardoor ik ter plekke in het lab in Wenen mijn onderzoek kon verderzetten. Aan de hand van de data die ik tijdens deze periode heb gegenereerd kreeg ik de Kootstra beurs voor getalenteerde toekomstige Post Docs aan de universiteit van Maastricht. Hierdoor verblijf ik momenteel in het lab van Prof. Dr. Binder aan de Medische Universiteit van Wenen en tracht verder inzicht te krijgen in de rol van specifieke antilichamen tegen gemodificeerd cholesterol in NASH aan de hand van muismodellen, maar verder ook door het onderzoeken van levers van NASH patiënten. In de nabije toekomst hoop ik een beurs binnen te halen om dit onderzoek verder Lees verder op pagina 9.

Be sure. *

Omdat iedere patiënt telt.

AbbVie HCV-regime

viekirax® (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir tabletten) exviera® (dasabuvir tabletten)

Indicatie: Viekirax en Exviera zijn geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Zie voor de SmPC’s en referenties elders in deze uitgave.

* Voor GT1- en GT4-patiënten: hoge zekerheid van genezing, goed te verdragen, uitgebreid onderzocht1-8

Vervolg van pagina 7.

Selected publications

uit te breiden. Daarnaast geniet ik volop van al het moois hetgeen Oostenrijk mij te bieden heeft.

1. Hendrikx T, Jeurissen ML, van Gorp PJ, Gijbels MJ, Walenbergh SM, Houben T, van

Biosketch Tim Hendrikx (Bree, 1986) studeerde Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit Hasselt waar hij in de zomer van 2010 afstudeerde in de masteropleiding Klinische Moleculaire Levenswetenschappen. In datzelfde jaar begon hij met zijn promotieonderzoek bij de afdeling Moleculaire Genetica aan de Universiteit Maastricht in het lab van Dr. Ronit Shiri-Sverdlov. Focus van dit onderzoek was de moleculaire mechanismes te bestuderen waarop cholesterol opstapeling in de lysosomen kan leiden tot ontsteking in de lever. Hij behaalde 4 jaar later zijn doctoraat en kon door het verkrijgen van de Kootstra Grant zijn onderzoek als PostDoc voortzetten in het lab van Prof. Dr. Christoph Binder aan de Medische Universiteit van Wenen in samenwerking met de groep van Ronit in Maastricht.

2. Sofie MA Walenbergh, Tom Houben, Tim Hendrikx, Mike LJ Jeurissen, Patrick J van

Gorp R, Pöttgens CC, Stienstra R, Netea MG, Hofker MH, Donners MM, ShiriSverdlov R. Bone marrow specific caspase-1/11 deficiency inhibits atherosclerosis development in Ldlr-/- mice. FEBS J. 2015 Mar 29. doi: 10.1111/febs.13279.

Verkorte productinformatie Viekirax®

Gorp, Anita CE Vreugdenhil, Marlou P Adriaanse, Wim A Buurman, Marten H Hofker, Antonella Mosca, Patrick J Lindsey, Anna Alisi, Daniela Liccardo, Nadia Panera, Ger H Koek, Valerio Nobili and Ronit Shiri-Sverdlov. Plasma cathepsin D levels: a novel tool to predict pediatric hepatic inflammation. Am J Gastroenterol. 2015 Mar;110(3):462-70. doi: 10.1038/ajg.2015.29. 3. Tim Hendrikx, Mike LJ Jeurissen, Veerle Bieghs, Sofie MA Walenbergh, Patrick van Gorp, Fons Verheyen, Yasmin Dias Guichot, Marion Gijbels, Eran Leitersdorf, Marten Hofker, Dieter Lütjohann, Ronit Shiri-Sverdlov. Kupffer cell specific Cyp27a1 overexpression reduces hepatic inflammation in hyperlipidemic Ldlr-/- mice. J Hepatol. 2014 Oct 1. doi: 10.1016/j.jhep.2014.09.027. 4. T Hendrikx, V Bieghs, S MA Walenbergh, P J van Gorp, F Verheyen, M LJ Jeurissen, M MF Steinbusch, N Vaes, C J Binder, G H Koek, R Stienstra, M G Netea, M H Hofker and R Shiri-Sverdlov. Macrophage specific caspase-1/11 deficiency protects against cholesterol crystallization and hepatic inflammation in hyperlipidemic mice. PLoS One. 2013 Dec 2;8(12):e78792. doi: 10.1371/journal.pone.0078792. eCollection 2013. 5. Bieghs V, Hendrikx T, van Gorp PJ, Verheyen F, Guichot YD, Walenbergh SM, Gijbels M, Rensen SS, Bast A, Plat J, Kalhan SC, Leitersdorf E, Hofker M, Lütjohann D, Shiri-Sverdlov R. The Cholesterol Derivative 27-Hydroxycholesterol Reduces Steatohepatitis in Mice. Gastroenterology. 2013 Jan;144(1):167-178.e1. doi: 10.1053/j. gastro.2012.09.062.

(januari 2015).

Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke of matige enzym-inductoren zijn, zoals: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze genotypes geïnfecteerd zijn. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt, moeten zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als hun partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met een normale nieren leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine. Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema. europa.eu). Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com

Verkorte productinformatie Exviera®

(januari 2015).

Naam en samenstelling: Exviera 250 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfibrozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als vrouwen die zwanger kunnen worden dasabuvir in combinatie met ribavirine gebruiken, moeten zowel zij als hun mannelijke partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5B-gen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema. europa.eu). Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 3. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1594-603; 4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1604-14; 5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370(21):1973-82; 6. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al; PEARL-III Study; PEARL-IV Study ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014;370(21):1983-92; 7. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology. 2014;147(2):359-365; 8. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82.

casus

LEVER

CASUS

Hepatische encephalopathie en een afwezige vena portae; een indicatie voor levertransplantatie of lijkt dat maar zo?

en 36-jarige patiënte werd verwezen naar onze afdeling hepatopancreato-biliaire chirurgie. Haar voorgeschiedenis vermeldde een sectio en een hernia nuclei pulposi. Haar voornaamste klacht was een niet goed te duiden complex van vermoeidheid, duizeligheid, concentratiestoornissen en kouwelijkheid. Zij had Dr. Mijntje Nijboer moeite om op gewicht te blijven. Verder had zij chronische pijnklachten, waarvoor o.a. een revalidatiegeneeskundige beoordeling had plaats gevonden. Bij algemeen bloedonderzoek waren lichte leverproefstoornissen vastgesteld zonder duidelijke verklaring. Bij een bezoek aan de longarts werd hypoxemie gemeten bij inspanning (pO2 van 11.2 naar 8.7 kPa met een saturatiedaling naar 92%). Bij een CT-thorax/ abdomen werd een tumor in de lever en een portosystemische shunt gezien zonder aanwijzing voor portale takken in de lever en zonder thoracale afwijkingen. Echocardiogram toonde geen aanwijzingen voor pulmonale hypertensie. Vanwege een beoordeling voor levertransplantatie werd zij naar ons verwezen. Nadere analyse van de lever met behulp van MRI liet een focale nodulaire hyperplasie (FNH) danwel adenoom zien van 7 cm in segment 8. Verder werd de bekende portosystemische shunt gezien, zonder intrahepatische porta (figuur 1a). Bij patiënte werd op ons verzoek in het AMC een occlusieportogram verricht: de shunt werd selectief gekatheteriseerd. Na occlusie van de shunt met een ballon werd een vulling van de rudimentaire portale hoofdstam en de intrahepatische portatakken gezien. Omdat bij patiënte dus toch een porta(tak) naar de lever liep en een intrahepatisch portaal systeem aanwezig bleek en omdat de shunt te groot was voor een radiologische sluiting (>2cm), stelden wij een chirurgische sluiting voor. Bij laparotomie werd de infrahepatische vena cava vrijgelegd met de shunt vanuit de vena portae in het ligamentum hepatoduodenale. Een half uur proefklemmen van de shunt leverde geen gestuwd darmpakket op. Intra-operatieve echo van de lever liet een portale flow zien vanaf het moment van klemmen, die toenam met de tijd. Hierop werd patiënte gehepariniseerd en werd de shunt opgeheven met behulp van een vaatstapler. Na 6 dagen werd zij in goede conditie ontslagen met therapeutische antistolling. Tien weken na ontslag werd poliklinisch een echo-doppler verricht, waarop nog steeds een goed intra-

hepatisch portaal signaal werd gevonden. Patiënte voelde zich een stuk beter: minder moe en minder kouwelijk, alleen nog wat last van de wond. Haar zuurstofsaturatie normaliseerde. Vier maanden na de operatie werd een controle-MRI vervaardigd. Deze liet een afname van de afwijking in segment 8 zien van 7 naar 4,4 cm en een open portaal systeem (figuur 1b). Er werd een controlebezoek afgesproken voor over een half jaar, waarvoor zij deze zomer terug zal komen.

Bespreking Een congenitale afwezigheid van de vena portae (congenital absence of the portal vein, CAPV) wordt ook wel een Abernethy malformatie genoemd, naar de Engelse chirurg die dit in 1793 beschreef [1]. Bij zowel kinderen als volwassen uit dit zich in portosystemische encefalopathie soms gecombineerd met levertumoren en hepatopulmonaal syndroom. Deze complicaties kunnen een indicatie zijn voor chirurgie of levertransplantatie [2]. Het is een zeldzame afwijking in de groep van de congenitale portosystemische shunts (CPSS), die in 1994 door Morgan is geclassificeerd in twee hoofdtypes [3] (figuur 2). Bij type I wordt de lever helemaal niet geperfundeerd door portaal bloed en is er dus sprake van een totale shunt. Er is een ware afwezigheid van portale perfusie van de lever, zowel macroscopisch als microscopisch. Bij type Ib is er nog wel een confluens van vena lienalis en vena mesenterica superior met een vena portae aanwezig, terwijl bij type Ia de vena lienalis en de vena mesenterica superior apart uitmonden in de systemische veneuze circulatie. Chirurgische therapie is levertransplantatie. Bij type II wordt de lever wel geperfundeerd of kan geperfundeerd worden door portaal bloed, waarbij dit congenitaal (type IIa) of verworven (type IIb) kan zijn. De rudimentaire streng van de gecollabeerde porta kan gemakkelijk over het hoofd gezien worden. Bij type II bestaat de behandeling uit liFiguur 2

Indeling Abernethy shunts volgens Morgan. HV: venae hepaticae, IVC: vena cava inferior, SV: vena lienalis, SMV: vena mesenterica superior, PV: vena portae. Naar: Hu GH, Shen LG, Yang J et al, World J Gastroenterol. 2008 October 21; 14(39): 5969-5979.

LEVER NR 2 MEI

gatie van de shunt (figuur 3), eventueel in 2 tempi afhankelijk van de precieze anatomie en de peroperatieve congestie van het darmpakket [4]. Hierna herstelt de portale doorbloeding zich. Op basis van de beeldvorming met CT en MRI werd ook bij deze patiënte aan een shunt type Ib gedacht. Dit onderscheid heeft grote consequenties voor de behandeling. Een selectief angiogram met occlusie van de shunt moet dus duidelijkheid verschaffen tussen type I en II [5], hetgeen ook bij deze casus gelukkig verricht is. Door het routinematig verrichten van een portagram met occlusie van de shunt blijkt in onze ervaring dat een waar type I nog zeldzamer is dan al werd gedacht. Bij deze patiënte is er ook aanwezigheid van een (benigne) levertumor. CPSS-malformaties worden geassocieerd met

Figuur 1a

nodulaire afwijkingen in de lever, zoals adenomen en FNH’s [6]. De gedachte is dat dit wordt veroorzaakt door de abnormale hepatische circulatie, met een compensatoir verhoogde arteriële flow [7]. Herstel van de portale flow naar de lever resulteert in een normalisatie van de arteriële (hyper)perfusie en regressie van de levertumor. Wij zijn benieuwd of bij haar volgende controle de levertumor bij onze patiënte nog verder in grootte zal zijn afgenomen [5]. Dr. Mijntje Nijboer, fellow HPB-chirurgie en levertransplantatie, UMCG Drs. Ruben de Kleine, HPB-chirurg, UMCG Prof dr. Robert Porte, HPB-chirurg, UMCG Dr. Frank Bodewes, kinder-MDL-arts, UMCG

Figuur 1b

Referenties [1] Abernethy J. Account of two instances of uncommon formation in the viscera of the human body. Phil Trans R Society. 1793;83:59–66. [2] Wojcicki M, Haagsma EB, Gouw AS et al. Orthotopic liver transplantation for portosystemic encephalopathy in an adult with congenital absence of the portal vein. Liver Transpl.2004 Sep;10(9):1203-7. [3] Morgan G, Superina R. Congenital absence of the portal vein: two cases T1 gewogen coronale MRI-opname van patiënte voor en na opheffen van de shunt. Bij fig. 1a is

and a proposed classification system

de portoveneuze shunt te zien, die uitkomt in de vena cava ogenschijnlijk zonder entree in de

for portasystemic vascular anomalies.

lever. Op fig. 1b is de vena portae te zien die nu de lever ingaat.

J. Pediatr. Surg. 1994;29 (9): 1239-41 [4] Blanc T, Guerin F, Franchi-Abella S et

Figuur 3

al. Congenital portosystemic shunts in children: a new anatomical classification correlated with surgical strategy. Ann Surg. 2014 Jul;260(1):188-98 [5] Franchi-Abella S, Branchereau S, Lambert V et al. Complications of congenital portosystemic shunts in children: therapeutic options and outcomes. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010 Sep;51(3):322-30. [6] Zhang K, Wang Q, Wang H et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging of multiple focal nodular hyperplasias of the liver with congenital absence of the portal vein in a Chinese girl: case report and review of the literature. Eur J Med Res. 2014 Nov 26;19(1):63. [7] Kondo F. Benign nodular hepatocellular lesions caused by abnormal hepatic

Voorbeeld van een Abernethy type II portosystemische shunt. De ster in de afbeelding is de

circulation: etiological analysis and intro-

shunt. Zicht vanaf de rechter zijde van de patiënt, links is craniaal. Deze foto is niet afkomstig

duction of a new concept. J Gastroente-

van de patiënte in deze casus.

rol Hepatol. 2001 Dec;16(12):1319-28.

ROPA RD IN EU

TREE GEREGIS

R 2014. E B M E V O L SINDS N GEDIEND BIJ ZiN DOSSIER

BE THE

ONE WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

Up to 99% cure in HCV GT1 patients1,a,b - Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies1,3–5

99% completed regimens of up to 12 weeks1 - ≤ 1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events1

ONE pill, once a day1,c - The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients1,c

Albert Einstein used with permission of the HUJ/GreenLight.

b c

IFN free

RBV freec

PI free

HARVONI is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults. 99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks. 99% of patients completed regimens of up to 12 weeks.1 EASL defi ne cure as SVR12. 2 HARVONI offers a single-tablet, ribavirin-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave. Date of preparation: January 2015

HAR/NL/15-01/PM/1018

Resuscitation Unit

Door R. van Rijn (arts-onderzoeker en transplantatiecoördinator) en prof.dr. R.J. Porte (HPB chirurg)

Op 13 februari jl. is een Organ Preservation & Resuscitation Unit (OPR Unit) in gebruik genomen in het Universitair Medisch Centrum Groningen. Deze ruimte bevindt zich op de eerste verdieping van het Operatiekamer Complex. De OPR Unit is zodanig ontworpen en ingericht dat op professionele wijze machinale perfusie van donornieren, -levers en -longen mogelijk is. Voor zover we weten is de nieuwe OPR Unit wereldwijd de eerste in zijn soort.

achineperfusie (MP) is een alternatieve methode van preservatie van donororganen en is veelbelovend in het verbeteren van de kwaliteit van het donororgaan en reductie van preservatieschade. De standaardpreservatie van donororganen is statische koude preservatie van het orgaan in een koelbox met ijs. MP is dynamische preservatie waarbij het orgaan via de bloedvaten doorspoeld wordt met speciale vloeistof. Daardoor is het mogelijk om zuurstof en voedingstoffen aan het orgaan te geven en afvalstoffen af te voeren of te verdunnen.

Meer kwaliteit en kwantiteit Uit onderzoek is gebleken dat de toepassing van MP tweeledig is. Allereerst kunnen organen, die met de huidige criteria getransplanteerd worden, in kwaliteit verbeterd worden. Hierdoor wordt de kans op complicaties kleiner. De hypothese is dat aanbod van voedingsstoffen tijdens de preservatie het orgaan minder vatbaar maakt voor ischemie/reperfusie schade. Van de lever zijn de eerste experimentele onderzoeken met MP veelbelovend. Door koude zuurstofrijke MP kan de kwaliteit en de energiehuishouding van de lever verbeterd worden. Dit hebben we onderzocht in dierexperimentele studies en een klinische pilot studie en gaan we binnenkort onderzoeken in een internationale randomized controlled trial. Daarnaast kunnen organen op hun functie getest worden via MP. Hierdoor kunnen organen die niet getransplanteerd worden, omdat er ernstig getwijfeld wordt aan de kwaliteit ervan, met MP getest en opgekrikt worden totdat de functie goed genoeg is om ze alsnog te transplanteren. Voor de lever hebben we uitvoerig onderzoek hiernaar gedaan en ontwikkelen we nu een protocol om afgewezen levers met MP testen te testen en op hun functie (o.a. de galproductie en lactaatmetabolisme) om te beoordelen of ze alsnog getransplanteerd kunnen worden. Van operatiekamer naar OPR Unit Voordat de OPR Unit bestond werd MP van donororganen toegepast op een van de operatiekamers. Afhankelijk van het

type perfusie was de operatiekamer ongeveer 4 tot 6 uur bezet. Door de ingebruikname van de nieuwe OPR Unit voor MP blijft de operatiekamer beschikbaar voor operatieve ingrepen van patiënten.

Op de toekomst voorbereid In de nieuwe OPR Unit zijn de omstandigheden voor MP ideaal: alle benodigde materialen, medische gassen en apparatuur zijn in deze ruimte voorhanden. Ook de hygiëne en veiligheid zijn net zo goed als die in een operatiekamer. In de OPR Unit bevindt zich een aantal zones waarbinnen steriel gewerkt kan worden. Doordat er meerdere steriele zones zijn kunnen nieren, longen en levers tegelijkertijd behandeld worden. Tevens is er een locatie waar organen voorbereid kunnen worden voor MP. De beschermde steriele zones zijn onderling uitwisselbaar. Hiermee creëren we flexibiliteit en een grote capaciteit voor MP. We zijn daarmee op de toekomst voorbereid, waarin we verwachten dat steeds meer donororganen met MP gepreserveerd en geoptimaliseerd zullen gaan worden.

FOTO: HENK VEENSTRA

ALERT

LEVER

alert Nieuwe Organ Preservation and

De Organ Preservation & Resuscitation (OPR) Unit klaar voor gebruik

Ursofalk 500 mg Tablet 速

Hoger doseren, minder eenheden, lagere kosten

22-2015-NL

Referenties en productinformatie zie elders in dit blad.

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH-leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award! Sven van IJzendoorn

LEVER

VAN EIGEN BODEM

van eigen bodem CMV primary infection is associated with donor-specific T-cell hyporesponsiveness and fewer late acute rejections after liver transplantation Xiao-Lei Shi, Emmy L.D. de Mare-Bredemeijer, Özlem Tapirdamaz, Bettina E. Hansen, Rogier van Gent, Margo J.H. van Campenhout, Shanta Mancham, Nicolle H.R. Litjens, Michiel G.H. Betjes, Annemiek A. van der Eijk, Qiang Xia, Luc J.W. van der Laan, Jeroen de Jonge, Herold J. Metselaar, Jaap Kwekkeboom; American Journal of Transplantation, accepted Viral infections, such as cytomegalovirus (CMV), abrogate transplantation tolerance in animal models. Whether this also occurs in humans remains elusive. We investigated how CMV affects T cells and graft rejection after liver transplantation. We showed that patients with CMV primary infection had a lower T-cell response towards the donor, and were protected from the occurrence of acute rejection late after transplantation. Additionally, CMV primary infection patients showed signs of operational tolerance. Our data suggest that CMV primary infection may promote tolerance to liver allografts, and CMV status should be considered when tapering or withdrawing immunosuppression.

Kostandinos Sideras, Steven Bots, Katharina Biermann, Dave Sprengers, Wojtek G. Polak, Jan N.M. Ijzermans, Robert A. de Man, Qiuwei Pan, Stefan Sleijfer, Marco J. Bruno, Jaap Kwekkeboom. Manuscript accepted for publication by the British Journal of Cancer (BJC). De identificatie van tumorantigenen is van groot belang voor de ontwikkeling van vaccins tegen hepatocellulair carcinoom (HCC). De onderzoekers hebben 15 geselecteerde tumorantigenen getest door middel van immunohistochemie op tissue microarrays (TMA) van 133 patiënten met HCC. Zij vonden een panel van 4 tumorantigenen (AnnexinA2, GPC-3, MAGE-C1 en MAGE-C2) welke het meest tot expressie kwamen in het tumorweefsel en het minst in het omgevende tumor-vrije leverweefsel. In 95% van de patiënten is tenminste 1 van de 4 tumorantigenen aanwezig, en 44% heeft multipele antigenen. De onderzoekers hopen dat deze antigenen-panel gebruikt kan worden om vaccins te ontwikkelen tegen HCC.

To target or not to target viral antigens in HBV related HCC? Buschow SI, Sprengers D, Woltman AM. Journal of Hepatology, 2015, Feb 21 doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.043. [Epub ahead of print] In een recente publicatie van een casus in “Journal of Hepatology” concluderen Prof. Dr. Bertoletti en collega’s dat T-celtherapie gericht tegen HBV-eiwitten in de pratijk uitvoerbaar is en dat deze therapie mogelijkheid biedt voor de behandeling van HBV-gerelateerde hepatocellulair carcinoma. In een reactie hierop wordt door ons uiteengezet dat: I) De werkzaamheid van deze strategie nog onvoldoende wordt aangetoond. II) Het nog onvoldoende bekend is of tumorcellen HBVeiwitten doorgaans stabiel tot expressie brengen en ook op MHC aan T-cellen presenteren. III) Een effectieve anti-virale respons een mogelijk risico vormt voor beschadiging van het niet-maligne deel van de HBV-geïnfecteerde lever.

Human graft-derived mesenchymal stromal cells potently suppress all-reactive t-cell responses Emmy L.D. de Mare-Bredemeijer, Shanta Mancham, Monique M.A. Verstegen, Petra E. de Ruiter, Rogier van Gent, David O’Neill, Hugo W. Tilanus, Herold J. Metselaar, Jeroen de Jonge, Jaap Kwekkeboom, Sean R.R. Hall and Luc J.W. van der Laan Accepted for publication in Stem Cells and Development (in press) After liver transplantation, recipient allogeneic T-cell responses contribute to graft rejection. Mesenchymal stromal cells from bone marrow (BM-MSCs) can suppress allogeneic T-cell responses. Human liver grafts also harbor populations of MSCs (L-MSCs). We compared the immunosuppressive effects of L-MSCs and BM-MSCs on allogeneic T-cell responses, and found that proliferation, cytotoxic degranulation and IFN-γ production of alloreactive T cells were stronger suppressed by L-MSCs than BM-MSCs. Suppression was mediated by both cell-cell contact and secreted factors, with significant roles for PD-1/PD-L1 interaction and Indoleamine-2,3-dioxygenase. L-MSCs may therefore be relevant in liver transplantation by promoting allohyporesponsiveness. Lees verder op pagina 16.

Vervolg van pagina 15. The Intrahepatic T Cell Compartment Does Not Normalize Years After Therapy-Induced Hepatitis C Virus Eradication Spaan M, Claassen MA, Hou J, Janssen HL, de Knegt RJ, Boonstra A. J Infect Dis. 2015 Jan 30. pii: jiv059. De lange termijn consequenties van therapie-geïnduceerde virale klaring in de lever en het bloed van patiënten met chronische HCV-infectie zijn vrijwel onbekend. In deze studie hebben we aangetoond dat 4 jaar na klaring, regulerende T-cellen (Tregs) en immunosuppressieve cytokinen de HCVspecifieke immuniteit in bloed nog steeds onderdrukken. Ook in aspiraat leverbiopten afgenomen 4 jaar na eliminatie van het virus toonden we intrahepatische Tregs aan in alle patiënten. Het identificeren van mechanismen die bijdragen aan de langdurende regulatie van HCV-specifieke immuunresponsen in de lever na eliminatie van het virus is zeer relevant voor de ontwikkeling van beschermende vaccins, vooral bij patiënten met een hoog risico op herinfectie.

Inflammatory monocytes recruited to the liver within 24 hours after virus-induced inflammation, resemble Kupffer cells, but are functionally distinct. Movita D, van de Garde MD, Biesta P, Kreefft K, Haagmans B, Zuniga E, Herschke F, De Jonghe S, Janssen HL, Gama L, Boonstra A, Vanwolleghem T. J Virol. 2015 Feb 11. pii: JVI.03733-14. [Epub ahead of print] Weinig is bekend over de vroege aangeboren afweerreacties in de lever na virale hepatitis infecties. Wij vergeleken de inflammatie in de lever van muizen na een eenmalige injectie met LPS, een TLR4 agonist, of na infectie met een persisterend virus (het lymfocytomegalovirus -LCMV). LCMV leidt tot een systemische infectie waarbij de lever reeds vroeg in het proces betrokken raakt. Terwijl beide triggers binnen 24u leiden tot een massieve infiltratie door inflammatoire monocyten in de lever, is de functie van deze cellen in beide situaties verschillend. Na LPS-stimulatie vertonen zij meer fagocyterende capaciteiten, terwijl de secretoire capaciteit domineert na virus-geïnduceerde lever inflammatie. We tonen verder aan dat de lever Kupffer cellen als eerste geïnfecteerd worden, maar hun fagocyterende functie behouden. De plasticiteit van inflammatoire monocyten wordt verder geïllustreerd door veranderingen op transcriptniveau, waarbij ze meer Kupffer cell genen gaan exprimeren. Het geheel identificeert inflammatoire monocyten als essentiële spelers binnen de eerste 24u na virus-geïnduceerde lever inflammatie.

Re-evaluation of HBV clinical phases by system biology identifies unappreciated roles for the innate immune response and B cells Vanwolleghem T, Hou J, van Oord G, Andeweg AC, Osterhaus AD, Pas SD, Janssen HL, Boonstra A. Hepatology. 2015 Mar 22. doi: 10.1002/hep.27805. [Epub ahead of print] Hepatitis B virus infecties verlopen volgens 4 sequentiële klini-

sche fasen waarbij progressieve leverschade afgewisseld wordt met fasen waarin levertesten langdurig normaal blijven. De immuun mechanismen die deze verschillende fasen bepalen, zijn niet bekend. Wij bestudeerden de verschillende klinische, serologische en virologische karakteristieken in het perifeer bloed, het serum cytokine profiel en het fenotype van circulerende lymfocyten in een homogene cohorte van 71 chronische HBV patiënten met maximum F2 fibrose. Deze parameters werden vergeleken met het perifeer bloed transcriptoom van de gehele cohorte of het genexpressie-patroon in leverbiopten van een select aantal patiënten. Slechts subtiele verschillen kunnen aangetoond worden tussen de klinische fasen mbv de huidige gevoelige multiparametrische multiplex en flowcytometrische assays. Kwalitatieve en kwantitieve verschillen in de activiteiten van het aangeboren en adaptief immuunsysteem worden echter duidelijk bij de transcriptoom analyse. Dit leidt tot een immunologische fingerprint van elke klinische fase, waarin de activiteiten van B cellen, de interferon/antivirale responsen en in mindere mate NK cellen discriminerend zijn.

Reduced risk of relapse after long-term nucleos(t)ide analogue consolidation therapy for chronic hepatitis B. Chi H, Hansen BE, Yim C, Arends P, Abu-Amara M, van der Eijk AA, Feld JJ, de Knegt RJ, Wong DK, Janssen HL. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Mar 5. doi: 10.1111/apt.13150. [Epub ahead of print]. It is unknown when to stop with nucleos(t)ide analogue (NA) treatment in chronic hepatitis B patients. We analyzed 94 patients who stopped NA after at least 1 year of therapy. Patients were HBeAg-negative and had undetectable HBV DNA at time of discontinuation. At 3 years, a persistent virological relapse (≥2 tests of HBV DNA >2000 IU/mL 6 months apart within 1 year) developed in 49% of the start-of-treatment HBeAgpositive and 53% of the start-of-treatment HBeAg-negative patients. For both HBeAg-positive and HBeAg-negative patients, consolidation therapy of ≥3 years was associated with lower persistent virological relapse rates compared to <1 year.

Plasma cathepsin D levels: a novel tool to predict pediatric hepatic inflammation Walenbergh SM, Houben T, Hendrikx T, Jeurissen ML, van Gorp PJ, Vreugdenhil AC, Adriaanse MP, Buurman WA, Hofker MH, Mosca A, Lindsey PJ, Alisi A, Liccardo D, Panera N, Koek GH, Nobili V, Shiri-Sverdlov R. American Journal of Gastroenterology. 2015 Mar;110(3):462-70. doi: 10.1038/ajg.2015.2. PMID: 25732418 NASH is histologically characterized by hepatic fat accumulation, inflammation, and ballooning, which eventually may progress to end-stage liver disease, even in young individuals. Hence, there is a critical need for specific noninvasive markers to predict hepatic inflammation at an early age. We investigated whether plasma levels of cathepsin D (CatD), a lysosomal protease, correlated with the severity of liver inflammation in

LEVER NR 2 MEI

pediatric NAFLD. Our results in children demonstrated that plasma CatD levels were significantly lower in subjects with liver inflammation compared with steatotic subjects. Furthermore, we found that CatD levels correlated with pediatric NAFLD disease progression better than current noninvasive markers. Conclusion: Plasma CatD holds a high diagnostic value to distinguish pediatric patients with hepatic inflammation from children with steatosis.

Subsidies Fonds Nuts Ohra subsidie voor onderzoek naar machinale perfusie van donorlevers R. van Rijn, arts-onderzoeker en prof.dr. R.J. Porte, HPB - en levertransplantatiechirurg Universitair Medisch Centrum Groningen Machinale perfusie is een veelbelovende nieuwe preservatiemethode waarmee donororganen beter buiten het lichaam kunnen worden bewaard en geoptimaliseerd voor transplantatie. Machinale perfusie is met name interessant voor levers afkomstig van zogenaamde donation after circulatory death(DCD of non-heart-beating) donoren omdat deze levers extra schade oplopen door zuurstofgebrek tijdens het overlijden van de donor. Daardoor bestaat er een hoog risico op het

ontstaan van invaliderende intrahepatische galwegstricturen na transplantatie. In een gerandomiseerde, internationale studie zal de effectiviteit van hypotherme geoxygeneerde perfusie (DHOPE) in het voorkomen van galwecomplicaties na DCD levertransplantatie worden onderzocht (DHOPE-DCD Trial). Tumor antigen expression in hepatocellular carcinoma in a low-endemic western area

“Fibrates for cholestatic ITCH” - de FITCH studie Ruth Bolier en Ulrich Beuers (AMC). Toekenning gastrostartsubsidie à € 7.500,Chronische jeuk is voor veel patiënten met cholestase het meest belastende symptoom omdat het leidt tot slaapstoornissen, sociale isolatie (concentratiestoornissen, schaamte) en daarmee depressie en soms zelfs suïcidaliteit. De behandelopties zijn beperkt, zowel in aantal als in effectiviteit. Op basis van de anti-inflammatoire en mogelijk antiproliferatieve werking op de galwegen behandelden wij empirisch enkele patiënten met refractaire jeuk met de PPAR-agonist bezafibraat. Dit leidde tot een sterke reductie van de jeukintensiteit. Met de dubbelblinde, placebo-gecontroleerde FITCH studie, uitgevoerd in 13 Europese centra, hopen wij de werking van bezafibraat op cholestase-geassocieerde jeuk te kunnen bevestigen.

DE EERSTE KEER Deze rubriek wordt geschreven door aios; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop. Tijdens een etalagestage van vier maanden op de Hepatologie afdeling in EMC vanuit de VU maak je veel mee. Zo is medisch inhoudelijk bijna het hele leerboek leverziekten voorbij gekomen met enkele bijzondere ‘witte raven’; bijvoorbeeld een 63-jarige, asymptomatische man met glycogeenstapeling (type 3, case report in de maak). Wat betreft ziektebeelden blijft mij als ‘eerste keer’ het hepatisch coma van een knal gele patiënt met de ziekte van Wilson bij. Hij was van het ene op het andere moment niet meer aanspreekbaar. Na een dagje zonder verbetering op zaal werd hij op de IC opgenomen. Gelukkig is hij enige tijd daarna succesvol getransplanteerd. Een andere patient met een alfa-1-antitrypsinede-

ficiëntie levercirrose werd opgenomen met een ernstige hepatische encefalopathie. Rond vijf uur begon hij uit volle borst de mooiste, althans dat dacht hij, aria’s en Jordaneese liederen te zingen. Helaas was dat niet zo fraai en de hele afdeling heeft een week zeer slecht geslapen omdat hij pas ophield met zingen in de vroege ochtenduren. Na zijn levertransplantatie was het zingen voorbij. Het mooie van de kliniek is dat je het lief en leed van patiënten van dichtbij meemaakt. Zo was een puberale jongen van een jaar of 20, opgenomen ter beoordeling voor een transplantatie. Tijdens een nachtdienst trof de verpleging hem met zijn vriendin aan, lepeltje lepeltje in zijn ziekenhuisbed. Ze waren diep in slaap maar werden om 03.00 wakker gemaakt door de verpleging. Zij moest vertrekken, maar kon op dat tijdstip niet meer thuis komen. Daarom is ze maar in het

dagverblijf gecrasht. Een paar uur later was de patiënt, tot ontsteltenis van de verpleging, niet meer op zijn kamer te vinden. Bij het ochtendgloren werd hij terug gevonden, innnig verstrengeld met zijn vriendin in het dagverblijf op een klein bankje. Of hij getransplanteerd wordt weten we nog niet; zijn nachtje EMC vergeet hij waarschijnlijk niet. Kortom, een etalagestage in een transplantatiecentrum is voor elke aios leerzaam, leuk en zeker aan te bevelen. Leendert Oterdoom, aios VU medisch centrum Ik geef de pen door aan Marijn Visschedijk, aios UMC Groningen Ook iets te vertellen maar niet de pen gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@erasmusmc.nl

HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?

DAKLINZA. IN COMBINATIEBEHANDELING BIJ HEPATITIS C

VANAF 1 MAART 2015 VERGOEDING! • Daklinza wordt 100% vergoed bij volwassen patiënten met - chronische hepatitis C-virusinfectie, genotype 1 en genotype 4 - ongeacht Metavir score (F0-F4) • Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, orale behandeling mogelijk1,2

Productinformatie zie elders in dit blad. 1392NL15PR01169

OP LOCATIE

Non-alcoholic Steatohepatitis research in Maastricht University Medical Centre

LEVER

The Faculty of Health, Medicine and Life Sciences (FHML) of Maastricht University is merged with the academic hospital Maastricht (AZM) and combines the important functions of academic and regional hospitals (Maastricht University Medical Centre, MUMC+).

ithin the FHML, the school of Nutrition for Translational Research in Metabolism (NUTRIM) incorporates in depth multidisciplinary knowledge about metabolic processes underlying disease etiology and progression. The research approach within NUTRIM is from bench to bedside and vice versa with unique and low threshold collaboration between basic scientists and clinicians regarding skills, knowledge and infrastructure. Within the department of Molecular Genetics in Maastricht, the group of Ronit Shiri-Sverdlov, a medical scientist, is performing translational research with the focus on Non-Alcoholic SteatoHepatitis (NASH). This research is done in a strong collaboration with Dr Ger Koek, a clinician of Internal Medicine from Maastricht. The group currently consists of one postdoc (Tim Hendrikx), four PhD students (Sofie Walenbergh, Mike Jeurissen, Tom Houben and Jieyi Li) and one senior technician (Patrick van Gorp). Students who do an academic internship from the medical or biomedical curriculum complete this group, which has extensive experience in performing translational mouse research in the field of NASH and related metabolic diseases. By using human NASH cohorts and animal models that mimic the human situation of NASH, Ronitâ&#x20AC;&#x2122;s group is focusing on the link between oxLDL, lysosomal dysfunction and NASH. The aim of the group is to investigate the mechanisms by which oxLDL induces hepatic inflammation. This research line also involves dietary and immunological aspects of the disease in related metabo-

lic tissues. Furthermore, they focus on the establishment of non-invasive specific biomarkers for hepatic inflammation and on the identification of novel treatments for NASH, aimed at reducing lysosomal oxLDL in Kupffer cells. This translational research has also impact on other metabolic tissues (e.g. gut, adipose tissue and arterial wall). Therefore, the Ronitâ&#x20AC;&#x2122;s group collaborates with national and international clinicians and researchers from different disciplines, which are currently involved in several tissuespecific aspects of the research. Recently, Ronit together with Ger Koek and Sofie Walenbergh, organized the first European Fatty Liver Conference (EFLC) that was held in Maastricht. One of the important goals of the conference was to create awareness for the crucial role that the liver plays in

the systemic metabolic consequences (cardiovascular- and gastrointestinal diseases, diabetes and cancer) of fatty liver disorders, including NASH. This symposium was attended by more than a hundred participants and included researchers, clinicians and representatives of pharmaceutical companies, from the Netherlands as well as from other European countries. Due to the enormous interest in this conference, the EFLC will be organized biannually. Together with this network of experts, which provides a strong scientific and clinical setup, the group of Ronit is aiming to connect and integrate different disciplines for the discovery of new scientific insights and diagnostic tools, and innovative health solutions for NASH. Dr. Ronit Sverdlov Universiteit Maastricht

Sofie Walenbergh, Mike Jeurissen, Tim Hendrikx, Patrick van Gorp, Ronit Shiri-Sverdlov and Tom Houben

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®H Samenstelling: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir per filmomhulde tablet. Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC code: nog niet toegewezen. Farmaceutische vorm: filmomhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijk tijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum). Waarschuwingen/voorzorgen: Harvoni mag niet gelijk tijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glyco proteïne (P gp) zijn (bijv. rifampicine, carbamazepine en fenytoïne), mogen niet samen met Harvoni worden gebruikt. Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG CoA reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt. Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, vermoeidheid. Afleverstatus: U.R. Registratie: EU/1/14/958/001-002. Registratiehouder: Gilead Sciences International Ltd, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Raadpleeg altijd de volledige Samenvatting van de Productkenmerken voor de uitgebreide productinformatie van Harvoni. Referenties 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. EASL Clinical Practice Guidelines. April 2014. Available at: http://www.easl.eu/_newsroom/latestnews/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2014. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 4. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 5. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020 718 3650 Fax: 020 718 3651 e-mail: Benelux.safety@gilead.com

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys® Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfainterferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2.

Verkorte productinformatie Daklinza®

2015-02-20

Verkorte SPC-tekst Ursofalk® 250 mg capsules, Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten, Ursofalk® 50 mg/ml Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Daklinza filmomhulde tabletten suspensie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 250 mg capsules bevat 250 mg ursodeoxycholzuur bevatten daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg of 60 mg daclatasvir. Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14. Indicaties: Daklinza is in combinatie met andere14-07-14 50 mg/ml (UDCA) per capsule. Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg UDCA per tablet. Ursofalk® ROC14-1033 Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 1 geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie bij volwassenen. Zie voor oraal gebruik bevat 50 mg UDCA Harvonisuspensie SmPC_83x119mm.indd 1 per ml. Vijf ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg UDCA. Met een 20-02-15verder 09:27 SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Daklinza en behandelduur (rubriek maatbeker kan 1,25, 2,50, 3,75 of 5,00 ml gedoseerd worden. Therapeutische indicaties: Het oplossen van 4.2, 4.4 en 5.1). Dosering: De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een maaltijd. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. Er is geen dosisaanpassing voor doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of Daklinza nodig bij ouderen (patiënten ≥ 65 jaar), patiënten met nierfunctiestoornis en patiënten met lichte (Child-Pugh waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch A, score 5-6), matige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score ≥ 10) leverfunctiestoornis. Daklinza is onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). niet onderzocht bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen Primaire biliaire cirrose (PBC). Pediatrische populatie: Hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose bij en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die kinderen van 1 maand tot 18 jaar. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en P-glycoproteïnetransporter (p-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. Behandeling van PBC: stadia I - III: 12 - 16 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet in te nemen in 3 porties per dag gedurende de eerste 3 maanden. Indien de leverfunctie verbetert kan de dagelijkse dosering beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch in een keer in de avond worden ingenomen. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; dexamethason en het kruidenmiddel Sint-Janskruid Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Daklinza mag niet geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum voor de behandeling van chronische HCV-infectie. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza is niet vastgesteld voor bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Pediatrische de behandeling van HCV-infectie bij pre-, peri- of post-levertransplantatiepatiënten of bij patiënten met een andere populatie: Kinderen met cystische fibrose van 1 maand tot 18 jaar: 20 mg/kg/dag in 2 tot 3 porties, met een verhoging tot orgaantransplantatie, patiënten met gelijktijdige infectie met hiv of HBV en patiënten met gedecompenseerde cirrose. ® 30 mg/kg/dag wanneer noodzakelijk. Voor meer informatie omtrent dosering van Ursofalk capsules, tabletten of suspensie De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelschema bij patiënten met eerdere blootstelling aan een NS5A-remmer is niet vastgesteld. Genotype-specifieke activiteit: Vanwege beperkte ervaring in het gebruik van raadpleeg de volledige SPC. Wijze van toediening: oraal. Indien de patiënt vanwege de grootte van de Ursofalk® capsule sofosbuvir in combinatie met Daklinza bij patiënten met genotype 1-infectie en gecompenseerde cirrose zijn er moeite heeft met het doorslikken, dan mag de capsule zonodig open gemaakt worden en de inhoud worden toegevoegd aan ® ® onzekerheden betreffende de meest geschikte manier om Daklinza te gebruiken (duur, rol van ribavirine) bij zulke bijvoorbeeld yoghurt. De Ursofalk tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden. Ursofalk 50 mg/ml patiënten. Vanwege beperkingen in het cruciale onderzoek blijven er veel onzekerheden bestaan betreffende de meest suspensie wordt toegediend aan de hand van een bijgeleverde maatbeker bij kinderen met meer dan 10 kg lichaamsgewicht geschikte manier om Daklinza toe te passen bij de behandeling van genotype 2- en 3-infectie en hoe de behandeling of aan de hand van een commercieel verkrijgbaar spuitje voor eenmalig gebruik bij kinderen tot 10 kg lichaamsgewicht. aan te passen op basis van belangrijke factoren die mogelijk de virologische respons beïnvloeden. Hoewel het niet is Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden onderzocht bij patiënten met genotype 4-infectie, is de verwachting dat de combinatie van Daklinza en sofosbuvir <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden vergelijkbare activiteit vertoont bij genotype 4 als gezien bij genotype 1, gebaseerd op antivirale activiteit en <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC beschikbare klinische gegevens met Daklinza in combinatie met peginterferon en ribavirine. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 5 en 6, en er kan geen behandelschema aanbevolen worden. Zwangerschap en die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. anticonceptievereisten: Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde worden gedurende 5 weken na voltooien van de Daklinza behandeling. Ouderen: Klinische gegevens bij patiënten ≥65 contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Pediatrische populatie: bij een jaar zijn beperkt. In klinische studies met Daklinza in combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine onsuccesvolle porto enterostomie of wanneer er geen herstel optreedt van een goede galafvoer bij kinderen met biliaire atresie zijn geen verschillen in respons waargenomen tussen ouderen en jongere patiënten. Interacties met geneesmiddelen: Waarschuwingen: Ursofalk® dient onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties. Pediatrische patiënten: Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza: Daklinza bevat te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucosede afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Er werden geen bijwerkingen van graad 3 of 4 gemeld. Twee patiënten worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van zijn gestopt wegens bijwerkingen, welke als niet-gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werden beschouwd. De ® galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer volgende bijwerkingen werden vaak gemeld: verminderde eetlust, depressie, angst, slapeloosheid, duizeligheid, zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. migraine, opvlieger, hoesten, dyspneu, insoanningskortademigheid, neusverstopping, diarree, bovenbuikpijn, constipatie, Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden flatulentie, gastro-oesofageale refluxziekte, droge mond, braken, jeuk, droge huid, alopecia, huiduitslag, artralgie, spierpijn en prikkelbaarheid. Het veiligheidsprofiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was gestaakt. Vijf ml Ursofalk® suspensie bevat 0,50 mmol (11,39 mg) natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose. Afleverstatus: UR gecontroleerd natriumdieet. Verpakking: Ursofalk® capsules: omdoos met 100 capsules in 4 blisterverpakkingen (Al/PVC) ® Vergoeding en prijzen:.Vergoeding op basis van een Bijlage 2 voorwaarde: voor prijzen zie Z-index. Voor volledige met elk 25 capsules. Ursofalk tabletten: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC november 2014. tabletten in een doos. Ursofalk® suspensie: fles met 250 ml. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. Ursofalk® capsules: RVG 08384. Ursofalk® tabletten: RVG 112405. Ursofalk® suspensie: RVG 101647. RegistratieReferenties houder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: 1. SmPC Daklinza. Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20150112. 2. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or

untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-21.

22-2015-NL

Referentie: 1. http://www.efarma.nl, d.d. 17 maart 2015.

1392NL15PR01169

LEVER NR 2 MEI

12:04

INGEZONDEN

Combinatie-therapie met DAA’s: de kop is er af

LEVER

inds een paar maanden kunnen patiënten met hepatitis C interferon-vrij worden behandeld. Achtereenvolgens zijn sofosbuvir, simeprevir en daclatasvir beschikbaar gekomen. Vanwege de prijs heeft de minister restricties opgelegd, waarbij zij in deze eerste fase de behandeling toestaat van die patiënten waar de noodzaak tot therapie het grootst is: patiënten met een levercirrose of bijna cirrose (F3 of F4), patiënten op de wachtlijst voor of na levertransplantatie, en patiënten met (zeldzame) extrahepatische manifestaties zoals cryoglobulinemie-geassocieerde nierinsufficientie en porfyria cutanea tarda. Praktisch gezien komen hierdoor ca. 1500 patiënten dit jaar in aanmerking voor behandeling.

Aan de ene kant is de beslissing om te prioriteren logisch: omdat de behandeling zo duur is, kunnen wij ons – zelfs in Nederland - niet veroorloven om direct alle patiënten te behandelen. Waarschijnlijk zou dat ook logistiek niet kunnen, maar dat even terzijde. Aan de andere kant is de beslissing ook weer niet logisch, omdat in de registratie studies met name patiënten met een minder ernstige leverziekte zijn behandeld. Omtrent de effectiviteit, toxiciteit en geneesmiddelen interacties bestaan bij patiënten met ernstiger vormen van leverziekte of na levertransplantatie dan ook nog vele vragen. Nieuwe gegevens komen echter in rap tempo beschikbaar; voor de gemiddelde behandelaar is dit alles nauwelijks nog te overzien. De internist-infectiologen kunnen volgens eigen richtlijnen behandelen, of de blik op de EASL en AASLD/IDSA richten. De MDL-artsen hebben vooralsnog alleen de EASL en de AASLD/IDSA; de MDL-richtlijnen adviseren namelijk een terughoudend beleid bij patiënten met levercirrose. Nieuwe gezamenlijke richtlijnen van internist-infectiologen en MDL-artsen zijn in de maak en worden

komende zomer verwacht. Het wordt een hete zomer. De EMA heeft naast sofosbuvir, simeprevir en daclatasvir, inmiddels ook goedkeuring gegeven aan ledipasvir, ombutasvir, dasabuvir en paritaprevir. Deze nieuwe middelen moeten ook in de nieuwe richtlijnen worden verwerkt, want ze kunnen maar zo vanaf de zomer beschikbaar zijn. Middelen en combinaties die zonder maar ook met ribavirine gebruikt kunnen worden. Met alle bekende maar ook onbekende voor- en nadelen. Als na de Tambora-uitbarsting worden we bedolven onder mogelijkheden. Ten tijde van die uitbarsting waren er nog nauwelijks thermometers; met behulp van computersimulatie programma’s wordt nu een inschatting gemaakt van de klimatologische gevolgen, maar we zullen er nooit zeker van zijn. De patiënten die we gaan behandelen accepteren geen inschatting maar verwachten zekerheid. Om aan de keuze-moeilijkheden tegemoet te komen, is door LiverDoc een app ontwikkeld (HCV-SVR-Predictor) welke de behandelaar in staat stelt om voor de individuele patiënt het best passende behandelschema te kiezen. Op grond van de voornaamste karakteristieken (Mono- of HIV-coinfectie, eerdere behandeling met een interferonregime, genotype en de aan- of afwezigheid van cirrose), wordt een opsomming gegeven van SVR-percentages afkomstig van alle verrichtte studies. Zo is direct zichtbaar welke mogelijkheden van behandeling er zijn, met de bijbehorende SVR percentages en de mate van bewijsvoering (grote of kleinere studies). De behandelaar moet zelf, evt. samen met de patiënt, een keuze maken; de app geeft geen behandeladvies, maar geeft de behandelmogelijkheden weer. Binnenkort verschijnt er ook een behandelapp, welke op vergelijkbare manier de behandeladviezen (richtlijnen) van de

voor ons voornaamste wetenschappelijke verenigingen naast elkaar legt. Zie: www.liverdoc.nl Met de app binnen handbereik, hebben we in het Erasmus MC drie dagdelen beschikbaar voor de behandeling van hepatitis C. Inmiddels zijn ruim 80 patiënten gestart, met alle mogelijke combinaties van sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir en ribavirine. Ernstige bijwerkingen zijn vooralsnog niet voorgekomen; wel moesten twee patiënten die ook ribavirine gebruiken een bloedtransfusie ondergaan. De eerste indruk is, dat de leverenzymwaarden al binnen enkele weken volledig normaliseren; het HCV-RNA is bij de meeste patiënten na 4 weken niet meer detecteerbaar. We hopen op een van de komende NVH-bijeenkomsten in Veldhoven de resultaten te presenteren; mogelijk gecombineerd met data van anderen als ‘real Dutch data’. We houden ons strikt aan de voorschriften van de individuele DAA’s. Omdat alle regimes sofosbuvir bevatten, behandelen we bijvoorbeeld daarom geen patiënten met primaire nierinsufficientie (klaring <30 ml/min). Bovendien zien we alle patiënten frequent voor controle (1x per 4 weken). De patiënten zijn vooral blij en opgelucht: eindelijk is er een interferon-vrije behandeling! Voor de dokter is het heel anders poli doen. Het is immers niet meer de vraag of de patiënt zal genezen, maar veel meer ‘waarom zou u nou niet genezen?’ Voor het eerst kunnen we op grote schaal patiënten met cirrose behandelen en genezen. Met de long-term follow up studie van Ad van der Meer in gedachten, kunnen we met name voor de cirrose patiënten concluderen dat de toekomst is begonnen! Rob de Knegt, Raoel Maan, Solko Schalm Marjolein van Tilborg Afd. MDL, Erasmus MC en LiverDoc

Olysio® IFN-free* and ribavirin-independent† regimen.1 Dosing that’s as easy as 1,2,3

WITH FOOD

OLYSIO® + SOF

(12 WEEKS)

Simple, all-oral dosing with

High SVR12 rates, (93%),

TIME PER DAY

a good safety and

tolerability proﬁle1,2

DAAs

regardless of prior treatment

experience or disease severity1,2

MONTHS

Only 12 weeks total

treatment duration1

Olysio® – advancing IFN-free* treatment – at the core of HCV cure1-6 § First ever, 12 week interferon-free* and ribavirin independent † regimen1,2 High SVR12 rate (93%) in null responders with Metavir score F0–21,2 High SVR12 rate (93%) in naïve and null responders with Metavir score F3–41,2

§ Hepatitis C Virus (HCV) cure , was deﬁned as sustained virological response (SVR) with <25 IU/mL undetectable at the end of treatment and 24 weeks after planned end of treatment (EOT) in the Phase IIb study, and HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable 12 weeks after the planned EOT in the phase lll studies.

* †

For treatment intolerant/ineligible patients who are in urgent need of treatment. Based on clinical assessment of each individual patient.

Referenties: 1. Olysio SmPC. | 2. Lawitz E et al, The Lancet 2014; Published online July 28, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036-9. | 3. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S01406736(14)60538-9. | 4. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. | 5. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. | 6. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41

Janssen-Cilag B.V.

No discontinued treatment due to adverse events (in IFN* free, 12 week treatment arms)1,2

PROEFSCHRIFT LEVER

proefschriften SAMENVATTING PROEFSCHRIFT TIM HENDRIKX

‘Intracellular traffic jam: cholesterol accumulation as cause for chronic inflammatory diseases’ Promotiedatum: 6 februari 2015 Universiteit Maastricht Promotor: Prof. dr. J.F.C. Glatz Prof. dr. M.H. Hofker Co-promotor: Dr. R. Shiri-Sverdlov

Chapter 1 provides a general overview about the pathogenesis of atherosclerosis and NASH. Furthermore, the central hypothesis regarding the role of disturbed cholesterol trafficking in macrophages in the development of chronic inflammation is briefly introduced. Finally, the general aim and the outline of the thesis are described. In chapter 2 the central hypothesis of this thesis is discussed in more details and recent evidence that shows the involvement of lysosomal cholesterol accumulation in driving inflammation during atherosclerosis and NASH are described. In addition, this chapter discusses the challenges in improving cholesterol trafficking in macrophages and recent successful research directions. One potential mechanism by which lysosomal cholesterol accumulation can lead to inflammation is via the activation of inflammasomes. In chapter 3, we hypothesized that activated inflammasomes in Kupffer cells (KCs) stimulate cholesterol crystallization, thereby leading to hepatic inflammation during NASH. In order to test this hypothesis, Ldlr-/- mice were transplanted with bone marrow from caspase-1/11-/- mice and fed a HFC diet for 12 weeks. As expected, less severe hepatic inflammation was present in caspase-1/11-/--tp mice compared to Wt-tp mice. Furthermore, KCs from caspase-1/11-/--tp mice showed less cholesterol crystals, enhanced cholesterol efflux and increased autophagy. We concluded that hepatic inflammation during NASH is maintained by a vicious cycle whereby disturbed autophagy and

reduced cholesterol efflux leads to newly formed cholesterol crystals, thereby further activating inflammasomes. As lysosomal cholesterol accumulation is also observed during atherosclerosis, inflammasome activation may be involved in the progression of atherosclerosis. Therefore, in chapter 4, we hypothesized that hematopoietic caspase-1/11-/- deficiency leads to reduced atherosclerosis development. For this purpose, caspase-1/11-/- bone marrow cells were transplanted into Ldlr-/mice and fed a HFC diet for 12 weeks. Hematopoietic deletion of caspase-1/11 resulted in a strong reduction in atherosclerotic plaque size and decreased necrotic core content. The data in this chapter indicate that hematopoietic caspase-1/11 activation plays an important role in vascular inflammation and atherosclerosis development. Previously, 27-hydroxycholesterol (27HC), a derivative of cholesterol formed by Cyp27a1, has been shown to mobilize cholesterol from the lysosomes to the cytoplasm in vitro. In chapter 5, we hypothesized that 27HC can redirect the intracellular cholesterol distribution in vivo, thereby influencing hepatic inflammation. To test this hypothesis, Ldlr-/- mice were depleted from Cyp27a1 in their hematopoietic system by bone marrow transplantation and fed a HFC diet for 12 weeks. Furthermore, 27HC was administered subcutaneously to Ldlr-/mice that received regular chow or an HFC diet for 3 weeks. We demonstrated that Cyp27a1-/--tp mice show increased hepatic inflammation and lysosomal cholesterol accumulation, while 27HC administration led to reduced hepatic inflammation and lysosomal cholesterol trapping. Therefore, we conclude that 27HC may be a potential target to reduce lysosomal cholesterol and to treat NASH. In chapter 6, we hypothesized that

Cyp27a1 overexpression (the enzyme involved in the production of 27HC) in KCs reduces hepatic inflammation. To test our hypothesis, Ldlr-/- mice were transplanted with bone marrow from mice overexpressing Cyp27a1 and given a HFC diet for 12 weeks. In line with our expectations, hepatic inflammation was reduced in mice with hematopoietic overexpression of Cyp27a1. These changes occurred even though 27HC levels in plasma and liver were not different from Wt-tp mice. Therefore, we concluded that hematopoietic Cyp27a1 reduces hepatic inflammation independently of 27-hydroxycholesterol levels in plasma and liver. In chapter 7, we hypothesized that dietary plant sterol and stanol esters, which are similar to 27HC, will also reduce hepatic inflammation. In order to test our hypothesis, Ldlr-/- mice were given HFC diet with or without supplementation of plant sterols or stanols. We demonstrated that adding plant sterol/stanol esters reduced hepatic inflammation dramatically. This protective effect of plant sterol and stanol esters on hepatic inflammation is expected to open new venues in the treatment or prevention of NASH. Finally, in chapter 8 we discuss the major findings of this thesis in the context of the current status in the field.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Voor meer productinformatie zie elders in deze uitgave. FOR INJECTION

www.liver-gi.nl/peg-ifn

EEN NIEUWE BENADERING BIJ HBV