Lever februari 2015 by NVH Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 39 NR. 1 FEBRUARI 2015

DE FENESTRAE VAN WISSE EN DE RUIMTE VAN DISSE In de Schijnwerpers: Eddie Wisse

Hoe gaat het eigenlijk met Manoe Janssen

Lever Ingezonden: 1st European Fatty Liver Conference

Lever Alert Lange termijn kweek

13 Lever Van Eigen Bodem 15 UZ Leuven 17 Lever De Eerste Keer 19 Lever proefschrift 19

functionele hepatocyten

Casus

Lever Op Locatie:

2015

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

■ 5 - 6 MAART 2015 European Fatty Liver Conference Locatie: Van der Valk, Maastricht E-mail: s.walenbergh@maastrichtuniversity.nl Website: http://www.mintonline.org/ eflc/default.asp

■ 19 - 20 MAART 2015 Voorjaarsvergadering Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie en Hepatologie Locatie: NH Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVGE, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: congres@nvge.nl

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: congres@mdl.nl

■ 16 - 19 MEI 2015 Digestive Disease Week 2015 Locatie: Washington, DC Website: www.ddw.org

■ 23 – 26 JUNI 2015 Dutch Liver Week 2015 (echocursus op dinsdag 23 juni) Locatie: Mövenpick Hotel te Amsterdam Inlichtingen: Secretariaat NVH, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: secretariaat@nvh.nl

■ 22 - 26 APRIL 2015 The International Liver Congress 2015 Locatie: Wenen Website: https://ilc-congress.eu/

■ 30 APRIL 2015 NVMDL symposium 2015 Locatie: Koninklijk Instituut voor de Tropen, Amsterdam Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

■ 8 - 11 JULI 2015 ILTS 21st Annual International Congress Locatie: Sheraton Chicago Hotel & Towers, Chicago, IL, USA Website: http://2015.ilts.org/ 1 oktober 2015

■ 1 OKTOBER 2015 Nationale Hepatitis Dag 2015 Locatie: Beurs van Berlage, Amsterdam Website: http://www.virology-education. nl/event/aankomende-bijeenkomsten/ nationale-hepatitis-dag-2015/

■ 8 - 9 OKTOBER 2015 Najaarscongres Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie en Hepatologie Locatie: NH Koningshof te Veldhoven Inlichtingen: Secretariaat NVGE, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: congres@nvge.nl

■ 15 - 16 OKTOBER 2015 Dutch Liver Retreat (DLR) Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier Inlichtingen: Secretariaat NVH, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: secretariaat@nvh.nl

■ 13 - 17 NOVEMBER 2015 AASLD 2015 Locatie: San Francisco, CA, USA Website: www.aasld.org

COLOFON Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023 - 5513087 Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. K.F.J. van de Graaf

Mw. dr. E.M.M. Kuiper Prof. dr. H.J. Metselaar Prof. dr. R.J. Porte Mw. dr. J. Verheij Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. S.W.C. van Mil Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 fax: 023-5513087

Beste leden van de NVH,

llereerst wil ik u een heel gezond en succesvol 2015 toewensen. Zoals gebruikelijk in de eerste LEVER van het jaar geef ik u een kort jaarverslag over 2014.

Ledenaantal. Het ledenaantal is het afgelopen jaar opnieuw gestegen, van 598 (31-12-2013) naar 625 op dit moment. Nieuwe leden worden vooral aangetrokken op de bijeenkomsten die door de NVH georganiseerd worden (DEGH, DLW, DLR en klinisch najaarssymposium). De afgelopen jaren heeft de NVH veel tijd en energie gestoken in deze bijeenkomsten. We zijn dan ook blij dat zowel klinische als basale leverwetenschappers hier erg enthousiast over zijn. De komende jaren zullen we blijven zoeken naar nieuwe en originele onderwerpen en programma onderdelen, zodat het voor jonge en oude NVH leden steeds weer nuttig is om hier aan deel te nemen. We zijn een multidisciplinaire vereniging, met MDL-artsen, internisten, infectiologen, kinderartsen, basaal/translationeel onderzoekers, maar ook pathologen, radiologen, chirurgen en veterinaire artsen. Als NVH vinden we het belangrijk dat we de belangen van al deze disciplines betrokken bij de lever blijven behartigen. Sponsors van de NVH. Meer leden betekent meer contributieopbrengsten, maar alleen van € 35,- per lid kan een vereniging maar zeer beperkte activiteiten ontplooien. Een groot deel van de beschikbare financiën wordt verkregen door de sponsors. Ulrich Beuers (voorzitter), Hans Brouwer (penningmeester) en Herold Metselaar (opvolger Hans Brouwer) hebben ook voor 2014 weer een interessant pakket voor deze sponsoren samengesteld. Het stelt ons in staat om onze huidige activiteiten steeds maar weer te verbeteren en ook nieuwe initiatieven te ondersteunen. In 2014 had de NVH vijf hoofdsponsors welke een belangrijke ondersteuning voor de NVH hebben geleverd: AbbVie, Gilead Sciences, Janssen-Cilag B.V., Norgine en Roche Nederland. Daarnaast werd een bijdrage ontvangen van Dr Falk Pharma. Vanaf deze plaats willen we onze sponsoren hartelijk danken voor het ondersteunen van onze vereniging. In het navolgende gedeelte leest u op welke manier deze sponsoren lidmaatschapsgelden zijn ingezet met als doel de hepatologie in Nederland te verbeteren en te promoten. Nieuwsblad Lever en NVH-website. Het redacteurschap van het NVH verenigingsblad LEVER was het afgelopen jaar in handen van Sven van IJzendoorn, Minneke Coenraad, Bert Baak en Marie José van Gijtenbeek. Nieuw was dit jaar de rubriek over ‘de eerste keer’ in het leven van een aios, waarin een AIOS een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop vanuit persoonlijk perspectief be-

Omslagfoto: Prof. dr. E. Wisse. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Norgine.

LEVER

congresagenda

VOORWOORD

VAN DE SECRETARIS

LEVER NR 1 FEBRUARI

schrijft. Daarnaast waren er de vertrouwde rubrieken als ‘In de schijnwerpers’, ‘Hoe gaat het eigenlijk met’, de ‘LEVER casus’ en ‘LEVER van eigen bodem’. We proberen alle actualiteiten rondom het vak hepatologie in het nieuwsblad te vatten. Dit jaar zijn ook weer een aantal nieuwe klinische studies gestart, waar we in de rubriek LEVER casus aandacht aan hebben besteed en waarvoor meer informatie te vinden is op de NVH website (www.hepatologie.org, kop onderzoek), zoals b.v. over de PAS studie en de sclerosist trial. Aan de website wordt ook nog steeds gewerkt, we hopen snel ook een Engelstalige website in de lucht te hebben. Subsidies voor proefschriften, reisbeurzen, congresorganisatie en buitenlandse stages. De NVH sponsort de uitgave van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn 10 proefschriften en 3 reisbeurzen door de NVH met € 500,- gesubsidieerd. Tevens is dit jaar een subsidie van € 5000,- toegekend aan de organisatoren van de eerste European NAFLD meeting, Ger Koek en Ronit Shiri-Sverdlov, die op 5 en 6 maart zal plaatsvinden in Maastricht. Ook hebben we een nieuw initiatief gelanceerd waarin de NVH tot een maximum van € 1500,- een subsidie kan toekennen voor buitenlandse onderzoeksstages (zie website en december 2014 issue voor richtlijn). NVH bijeenkomsten. Een sleutelactiviteit van de NVH is het organiseren van de jaarlijkse ontmoetingen tussen leveronderzoekers en clinici. En ook dit jaar werden deze meetings weer heel goed bezocht. De DEGH met (45 ingezonden abstracts), Dutch Liver Week 2014 (80 deelnemers), klinische najaarsvergadering (33 ingezonden abstracts) en de DLR (84 deelnemers). Ook voor het komende jaar staan deze meetings weer in de stijgers en hopen we u in groten getale te verwelkomen. NVH Young hepatologists. De jaarlijkse Young Hepatologist prijzen gingen naar Greg Hugenholtz (Klinisch, Amsterdam) en Christiaan Slim (Basaal, Groningen). Nieuw binnen de NVH! In 2014 zijn een aantal nieuwe initiatieven gestart: Werkgroep NASH. Op 19 mei 2014 kwamen ongeveer 20 geïnteresseerde onderzoekers en clinici bij elkaar om te bespreken hoe we NASH onderzoek in Nederland sterker kunnen vormgeven. In een kleinere commissie is vervolgens geïnventariseerd welke cohorten er op dit moment zijn en zijn er ideeën gevormd over hoe een landelijk prospectief cohort Lees verder op pagina 4.

multicenterstudies initiëren die maatgevend zijn zowel binnen als buiten Nederland.

Vervolg van pagina 3. eruit zou moeten komen te zien om onderzoeksvragen in den lande te bedienen. Op 4 maart komt de groep weer bijeen in Maastricht om dit verder te bespreken. Werkgroep cholangiopathie/cholestase. Deze werkgroep is op 23 september gestart met een oriënterende vergadering over het onderzoek dat op dit moment in dit veld plaatsvindt. Zij zullen halfjaarlijks bijeenkomen om onderzoek te bespreken.

IN DE SCHIJNWERPERS

De NVH werkgroep HCC heeft zich omgevormd tot een stichting Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (DHCG). De DHCG is een gemeenschappelijk initiatief van Nederlandse medisch specialisten om de krachten in de strijd tegen leverkanker te bundelen. De DHCG stelt zich ten doel gezamenlijk in de komende jaren de zorg rond leverkanker naar een uniform, hoger niveau te brengen. In samenwerking met het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) gaat de DHCG epidemiologische gegevens en uitkomsten van behandeling prospectief registreren in een landelijke database. Verder zal de DHCG

Nieuwe ereleden. Tijdens de voorjaarsvergadering in maart heeft de NVH twee nieuwe ereleden benoemd: Prof. dr. P.L.M. Jansen en prof. dr. S.W. Schalm. Op vrijdag 21 maart werd er ter ere van dit feit een symposium rondom deze twee laureaten georganiseerd. NVH secretariaat. Nu het einde van mijn bestuursperiode nadert en ik met zeer veel plezier terugkijk op deze periode, wil ik nog in het bijzonder het secretariaat van de NVH danken. Van Gijtenbeek secretariaatszaken en congresbegeleiding, gevestigd in Haarlem, dragen voor een zeer belangrijk deel bij aan het reilen en zeilen van de vereniging. De e-mails over en weer zijn ontelbaar, maar altijd hebben Jeanine Gies, Marja Weber en natuurlijk Marie José zelf scherp in de gaten wat er moet gebeuren. Ik wil besluiten met hen bedanken voor hun enorme inzet om de NVH te ondersteunen! Saskia van Mil, secretaris

Kijken naar fenestrae Interview met Eddie Wisse DOOR BERT BAAK

LEVER

EN COEN PAULUSMA

Voor ons laatste interview zijn we afgereisd naar het OLVG in Amsterdam alwaar we een telefonisch onderonsje hebben met Eddie Wisse, emeritus hoogleraar Celbiologie en Histologie aan de faculteit Geneeskunde en Farmacie van de Vrije Universiteit van Brussel. Momenteel is Wisse voor 1 dag per week als honorair hoogleraar Interne Geneeskunde actief aan het Universitair Medisch Centrum Maastricht.

isse is een missionair en heeft de elektronenmicroscopie van de lever over de wereld verspreid. Hij heeft, zoals hij zelf zegt, veel ‘in de natuur rondgelopen’. En daar kom je van alles tegen, als je maar goed kijkt. Een metafoor voor zijn levenswerk, de microscopische analyse van de lever. Voor zij die het nog niet weten, Wisse is de ontdekker van de fenestrae in het sinusoidale lever endotheel, kleine poriën die de uitwisseling van vloeistof en kleine deeltjes (bij voorbeeld lipoproteïnen en virussen) tussen sinusoidaal bloed en de levercellen reguleren en extreem belangrijk zijn voor de fysiologie van de lever. En van de pitcel, een lever-specifieke natural killer cel.

Een Hagenees in Brussel Hoe komt een geboren Hagenaar in Brussel terecht? “Ik studeerde biologie aan de Rijksuniversiteit van Leiden (RUL; 1956-1964). Daarna kwam ik terecht in het Laboratorium voor Bioche-

mie van de RUL dat gerund werd door hoogleraar biochemie Haaye Veldstra. Van dat werk werd ik een beetje zenuwachtig ….moleculen zus, moleculen zo en hun reactiemechanismes, dat was het niet voor mij. En zo belandde ik in het Laboratorium voor Elektronenmicroscopie in de medische faculteit van de RUL onder leiding van dr. W.Th. Daems. Daar heb ik 14 jaar met veel plezier gewerkt en ben ik in 1974 (cum laude) gepromoveerd. Omdat het ‘onrustig’ werd op de afdeling ben ik gaan rondkijken en werd ik benaderd door dr. H.C. Hemker (biochemie van hart en vaatziekten) en dr. R.G.J. Willighagen (pathologische histochemie) die in Maastricht een elektronenmicroscopie laboratorium aan het opzetten waren. Ik wilde garanties voor een bepaald aantal personeelsleden, voor onderzoeksruimte en een hoogleraarschap zodat ik me kon gaan wijden aan onderwijs en onderzoek. Dat was niet haalbaar voor Maastricht en zo ben ik in 1978 in Brussel beland waar aan de Vrije Universiteit

LEVER NR 1 FEBRUARI

Brussel een nieuwe faculteit Geneeskunde (incl. Farmacie en Tandheelkunde) werd opgericht. Ik werd aangesteld als gewoon hoogleraar Celbiologie en Histologie en richtte het Laboratorium voor Celbiologie en Histologie op waar ik me de rest van mijn carrière heb bezig gehouden met college geven (aan studenten geneeskunde, tandheelkunde en biomedische wetenschappen en postgraduaten), met bestuurlijke taken (zoals decaan van de faculteit en veel commissies) en met onderzoek naar de structuur en functie van sinusoïdale levercellen, waaronder endotheel, Kupffer- , stellaat- en pitcellen. In 1988 heb ik het initiatief genomen om de succesvolle studierichting Biomedische Wetenschappen als eerste in Vlaanderen op te richten”.

De lever “In 1963 heeft mijn fascinatie voor de lever vorm gekregen. Ik ben een morfoloog / histoloog en ik wilde weten hoe de lever eruit zag en deed onder andere onderzoek aan mitochondria in hepatocyten. Een andere onderzoekslijn betrof de bestudering van de opname van dextranen door de lever via de endo-lysosomale route. Dit onderzoek liep echter spaak omdat radioactieve dextranen niet commercieel verkrijgbaar waren. Zo belandde ik in de sinusoïdale

cellen van de lever en ontdekte ik na de toepassing van perfusie-fixatie de fenestrae in het sinusoïdaal endotheel, een van mijn belangrijkste en meest geciteerde publicaties. Simpelweg ontdekt door goed te kijken en niet door een bureaucratisch-voorgebakken hypothese er op los te laten. Daarnaast beschreef ik het essentiële morfologische verschil tussen endotheel- en Kupffercellen en beschreef ik als eerste de pitcellen in de rattenlever, een natural-killer cel die belangrijk is in de afweer tegen metastaserende coloncarcinoma cellen. Verder heb ik de laatste jaren veel geïnvesteerd in de studie van de menselijke lever na het optimaliseren van de fixatiemethoden voor naald- en wigbiopten, die de sinusoïden en de sinusoïdale en andere cellen perfect fixeren. Bij immersiefixatie collaberen de sinusoïden: er blijft weinig van over.”

EM in de diagnostiek “Nee, de elektronenmicroscopie speelt op dit moment eigenlijk geen rol in de medische diagnostiek. Echter, door ‘rond te wandelen’ door naaldbiopten kom je wel allerlei merkwaardige verschijnselen tegen. Zo zijn we nu gericht aan het kijken naar biopten van NASH patiënten en het lijkt er op dat de fenestrae in het sinusoïdaal endotheel van deze patiënten vergroot zijn. Dus

”Een Packard Patrician uit 1956”

waar in de gezonde lever de fenestrae de toevoer van lipoproteïne naar de hepatocyten beperkt, kunnen in een NASH lever meer en grotere vetdeeltjes deze zeef gewoon passeren. Tevens kijken we nu naar Mallory bodies (inclusies bestaande uit beschadigde intermediaire keratine-filamenten in het cytoplasma van hepatocyten) in relatie tot alcoholische leverziekte.”

Sinussoïdaal missionair Wisse heeft het onderzoek naar sinusoïdale cellen naar het buitenland gebracht en heeft veel onderzoeksgroepen geïnspireerd om hier onderzoek naar te gaan doen. “In de 70-tiger jaren was ik samen met mijn goede vriend Dick Knook († 2012) organisator van ‘the International Kupffer Cell Symposia’ in Noordwijkerhout en kwam in contact met andere groepen die onderzoek deden naar sinusoïdale cellen. Samen hebben wij, ‘op eigen houtje’, 11 dikke proceedings uitgegeven, die een wereldwijLees verder op pagina 6.

Vervolg van pagina 5.

EM beeld van de menselijke lever

de communicatie hebben gekend. Deze symposia worden nog steeds gehouden, de 18de versie van ISCHS zal in november 2015 in Ohio worden gehouden (https://www.ishsr.net/ishsr.net/index. php). Daardoor ben ik veel naar Japan, Nieuw-Zeeland en de USA geweest en heb ik de EM van de lever gepromoot. En ik maakte vrienden in die wereld en belandde zo als visiting research professor in het lab van mijn vriend Robert McCuskey in Tuscon, Arizona. Ik heb hier veel internationale medewerkers, die stage kwamen lopen in Brussel, aan over gehouden.”

(Sterk ingekort) Curriculum Vitae: Eddie Wisse, gehuwd, 2 kinderen 1938

Geboren te s’ Gravenhage

1956-1964 Studie Biologie, Rijksuniversiteit van Leiden 1964-1979 Onderzoeker, laboratorium voor Elektronenmicroscopie,

Faculteit Geneeskunde, Rijksuniversiteit Leiden

1974

Doctoraat (cum laude); Proefschrift: ”On the structure and function of

endothelial and Kupffer cells in rat liver”

1978-2003 Gewoon Hoogleraar en hoofd van de afdeling Celbiologie en Histologie,

Vrije Universiteit Brussel, Brussel

2003-heden Emeritus hoogleraar Celbiologie en Histologie, Faculteit geneeskunde en

farmacie, Vrije Universiteit Brussel, Brussel

2005-2013 Associate professor Electron Microscope Unit Australian Key Center for

Maastricht “Na mijn pensionering - ik had graag doorgewerkt in Brussel, maar dat mocht niet zo zijn - ben ik in Maastricht beland, mede door de enthousiaste ontvangst van Peter Frederik en van Ger Koek. Ik ga nu één dag in de week werken in het Nanoscopy lab (http://www. maastrichtuniversity.nl/web/Institutes/ M4IDivisionOfNanoscopy.htm) van de Universiteit Maastricht waar ik ook een aantal AIO’s begeleid. Mede-begeleiden aangezien ik geen verantwoordelijkheid meer zal dragen….ik ben nu eenmaal een honorair onderzoeker van de oude stempel.”

Microscopy and Microanalysis, Universiteit van Sydney

2007-heden Honorair hoogleraar Interne Geneeskunde, Universitair Medisch

CentrumMaastricht, Maastricht

Favoriete papers 1. Wisse, E., An electron microscopic study of the fenestrated endothelial lining of rat liver sinusoids. J Ultrastruct Res 31, 125-150 (1970). 2. Wisse, E., De Zanger, R. B., Charels, K., Van Der Smissen, P. and McCuskey, R. S., The liver sieve: considerations concerning the structure and function of endothelial fenestrae, the sinusoidal wall and the space of Disse. Hepatology 5, 683-692 (1985). 3. Wisse, E., Braet, F., Luo, D., De Zanger, R., Jans, D., Crabbe, E. and Vermoesen, A., Structure and function of sinusoidal lining cells in the liver. Toxicol Pathol 24, 100-111 (1996) 4. Wisse E, Braet F, Duimel H, Vreuls C, Koek G, Olde Damink SWM, van den Broek MAJ, De Geest B, Dejong, CHC, Tateno, C, Frederik, P, Fixation methods for electron microscopy of human and other liver; World J Gastroenterology 16, 2851-

NVH “Ik was betrokken bij de oprichting van de NVH. Dat was een leuke tijd. Daar waren de pogingen van de gastroenterologen om ons in te lijven. Toch voelden wij ons als onderzoekers niet echt op ons plek. De NVH was toch wel meer een klinische vereniging wel met

2866 (2010) 5. Vreuls Celien, Wisse Eddie, Duimel Hans, Stevens Kris, Verheyen Fons, Braet Filip, Driessen Ann, Koek Ger, Jet-fixation improves microscopy of needle biopsies, Hepatology 59, 737-739 (2014) 6. Functionele Histologie, Junqueira LC, bewerkt door Wisse, E, Vreuls CPH, en Hillebrands, JL. Reed Business Education (voorheen Elsevier Gezondheidszorg), 14de

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...? BASALIST

Pensioen “Ik ben wel gepensioneerd, maar heb het nog steeds druk. Los van mijn werk in Maastricht fotografeer ik graag, speel ik graag op mijn Bechstein vleugel, breng ik graag tijd door in mijn moestuin en heb ik recent een oldtimer: een Packard Patrician uit 1956 gekocht. En ik werk aan een filmcollectie, dat is begonnen met Westerns en nu vooral

films die goed genoteerd staan in de international movie data base (IMDB). En stomme films is het volgende onderwerp, maar er is lastig aan te komen. Een groot deel van mijn tijd besteed ik aan Rotary, aan de plaatselijke club, maar ook aan het district en het project dat we nu op gang brengen in Zimbabwe, waar we Chido Govera helpen, die aids-weesmeisjes opvangt en begeleidt, beschermt tegen misbruik en mentaal en economisch weerbaar maakt.”

LEVER

ruimte voor basaal onderzoek. In de jaren 90 ben ik de NVH een beetje uit het oog verloren.”

Manoe Janssen

ijdens mijn studie kwam ik er achter hoeveel er nog niet bekend is over het functioneren van ons lichaam en het ontstaan van ziektes. Vanuit klinisch oogpunt is het nuttig om ziektes te beschrijven als een reeks symptomen, maar dit brengt je soms niet ver genoeg als het gaat om het begrijpen van de ziekte. De echte nieuwe kennis kwam wat mij betreft dan ook van moleculair en cel-biologisch onderzoek. Zodoende kwam ik uit bij de master Molecular Mechanims of Disease van het Radboudumc. Na deze studie kreeg ik de kans om zelf het moleculaire mechanisme achter een zeldzame leveraandoening in detail te onderzoeken bij de groep van prof. Joost Drenth in het Radboudumc Nijmegen. Hier onderzocht ik het ontstaan van levercystes bij patiënten met polycysteuze leverziekte (PCLD). Levercystes worden gevormd door een abnormale groei van de galweg-epitheelcellen waardoor een vochtgevulde holte ontstaat die door de tijd heen in volume toeneemt. In families met een erfelijke aanleg voor het ontstaan van levercystes leidt dit tot de vorming van honderden cystes in de lever en een enorme toename in het levervolume. Mutaties in het PRKCSH gen bleken vaak de oorzaak te zijn,

maar naast het gemuteerde allel hebben deze patiënten ook nog een functioneel PRKCSH allel. Ook blijkt het merendeel van de galwegen zich normaal te ontwikkelen en blijft de leverfunctie intact. Met behulp van laser-microdissectie heb ik de cyste-epitheelcellen vergeleken met gezonde galweg-epitheelcellen in leverweefsel van deze patiënten, Het bleek dat het functionele PRKCSH allel wel aanwezig was in de gezonde galwegen, maar niet meer in de cystes. Een somatische mutatie bleek dus verantwoordelijk voor de cystevorming. Om dit verder uit te zoeken hebben we een genoom-brede analyse gedaan op cyste DNA. Dit liet zien dat elke cyste uniek was met een andere genetische afwijking, maar dat alle cellen van één cyste wel dezelfde mutatie hadden. Ook vonden we dat bij een patiënt met een sporadische levercyste (geen genetische aanleg) beide allelen van een PCLD gen beschadigd waren in de cyste. Op basis van deze gegevens weten we nu dat verlies van beide allelen een belangrijke stap is in de cystevorming en dat medicatie zich moet richten op deze cellen. De kans dat PCLD patiënten een levercyste vormen is vele malen hoger doordat ze al één beschadigd allel hebben. De somatische mutaties lijken vooral op stochastische

wijze te ontstaan en niet door een defect in DNA repair. Na mijn promotie kreeg ik de kans om in Leuven als postdoc te werken aan de differentiatie van pluripotente stamcellen. Leuven is een hele leuke stad die bruist van de internationale studenten. Ook in het Stamcelinstituut Leuven (SCIL) was het onderzoeksteam internationaal samengesteld. De onderzoeksgroep van prof. Catherine Verfaillie wijdt zich hier aan de differentiatie van humane stamcellen naar functionele hepatocyten. De vraag hoe een cel zijn identiteit kiest en behoudt tijdens de differentiatie hield mij ook bij mijn master al bezig en tijdens mijn stage van 8 maanden in Cambridge had ik al gekeken naar de epigenetische processen die hieraan te grondslag liggen. In Leuven kon ik mijn celbiologische kennis verdiepen en kwam ik in aanraking met induced pluripotent stem cells (iPSC) en genetische manipulatie door middel van CRISPR/Cas. Sinds begin dit jaar ben ik werkzaam als postdoc bij de afdeling Farmacologie-Toxicologie in Nijmegen waar

druk, (2014)

Lees verder op pagina 9.

LEVER NR 1 FEBRUARI

Vervolg van pagina 7.

Be sure. *

ik onderzoek doe naar de zeldzame genetische stapelingsziekte Cystinosis. We gebruiken nierstamcellen om het nier-phenoype bij patiënten beter te begrijpen en zodoende kan ik mijn kennis op het gebied van genetische ziektes en stamcellen combineren.

Het lijkt me fantastisch om ooit een echte oplossing te kunnen bieden voor patiënten met een ernstige erfelijke afwijking en met CRISPR/Cas lijkt dit binnenkort mogelijk te worden. Door een gerichte knip in het DNA en het aanbieden van een alternatieve sequen-

tie kan het natuurlijke reparatie mechanisme van de cel het genetische defect repareren. Ik heb begin dit jaar dan ook een NWO Veni geschreven waarbij ik deze techniek wil toepassen voor het repareren van nierstamcellen van patiënten met cystinosis. Fingers crossed!

Biografie Manoe Janssen (1984) is na afronding van de bachelor Moleculaire Levenswetenschappen aan de bètafaculteit van de Radboud Universiteit toegelaten voor de internationale topmaster Molecular Mechanisms of Disease van het Radboudumc. Hier heeft ze haar eerste onderzoekservaring opgedaan tijdens haar stage van 8 maanden bij het Wellcome Trust Centre for Stem Cell research in Cambridge. In 2008 begon ze haar promotieonderzoek naar het mechanisme achter het ontstaan van levercystes in Nijmegen, waarvoor ze een beurs voor 3 jaar kreeg van het Institute for Genetic and Metabolic diseases van het Radboudumc. Na haarpromotie werkte ze anderhalf jaar als

Omdat iedere patiënt telt.

postdoc bij het Stamcelinstituut Leuven aan de epiginetische processen die ten grondslag liggen aan stamceldifferentiatie. Nu is ze werkzaam als postdoc bij de afdeling Farmacologie-Toxicologie en werkt ze aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor cystinosis.

Geselecteerde publicaties Janssen MJ, Salomon J, Cnossen WR, Bergmann C, Pfundt R, Drenth JPH. Somatic loss of polycystic disease genes contributes to the formation of isolated and polycystic liver cysts. Gut 2014 Sep 26. Janssen MJ, Joost P.H.Drenth. Model of cyst formation in autosomal dominant polycystic liver disease. Proceedings of the Belgian Royal Academies of Medicine 2013 Oct 30;2:208-217. Janssen MJ, Salomon J, te Morsche RH, Drenth JP. Loss of heterozygosity is present in SEC63 germline carriers with polycystic liver disease. PLoS One 2012;7(11):e50324. Janssen MJ, Waanders E, te Morsche RH, Xing R, Dijkman HB, Woudenberg J, et al. Secondary, somatic mutations might promote cyst formation in patients with autosomal dominant polycystic liver disease. Gastroenterology 2011 Dec;141(6):2056-2063. Janssen MJ, Waanders E, Woudenberg J, Lefeber DJ, Drenth JPH. Congenital disorders of glycosylation in hepatology: The example of

LEVER

INGEZONDEN

polycystic liver disease. J Hepatol 2010 Mar;52(3):432-440.

AbbVie HCV-regime

viekirax® (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir tabletten) exviera® (dasabuvir tabletten)

Indicatie: Viekirax en Exviera zijn geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Zie voor de SmPC’s en referenties elders in deze uitgave.

* Voor GT1- en GT4-patiënten: hoge zekerheid van genezing, goed te verdragen, uitgebreid onderzocht1-8

1ST EUROPEAN FATTY LIVER CONFERENCE (EFLC) 2015

Non-alcoholic fatty liver disease and its systemic complications Mechanism of disease, diagnostic approach and therapeutic options Maastricht, 5 en 6 maart 2015

iet Alcoholische Vetleverziekte (NAFLD) is momenteel de meest voorkomende leveraandoening in de Westerse wereld en is sterk geassocieerd met overgewicht en obesitas. Door de haast epidemische vorm die overgewicht en obesitas hebben aangenomen, worden we meer en meer geconfronteerd met de systemische gevolgen hiervan, zoals

diabetes mellitus, hart- en vaatziekten en maligniteiten alsook gecompliceerde levercirrose. De lever, als centraal regulerend metabool orgaan, speelt hierin een cruciale rol met name in het in standhouden van de systemische chronische inflammatie. Het doel van dit symposium is om bewustwording te creëren voor de belangrijke rol die de lever speelt met betrekking tot de systemische complicaties. De

stelling ‘NAFLD is een systeemziekte’ vormt het centrale thema waaromheen de voordrachten door internationale en nationale experts opgebouwd zullen worden. We willen deze nieuwe visie voor de eerste keer in een internationaal symposium onder de aandacht brengen en daarmee de belangrijke rol voor translationeel en interdisciplinair onderzoek duidelijk maken. Tijdens het Lees verder op pagina 10.

Vervolg van pagina 9.

symposium zal gelegenheid geboden worden om in een informele setting nationale en internationale contacten op te bouwen. De woensdagmiddag voor het symposium (4 maart 2015) zal een bijeenkomst plaatsvinden voor de Nederlandse onderzoekers op dit gebied om gemeenschappelijk onderzoek verder uit te bouwen en internationale samenwerking te initiëren. U dient zich hiervoor op te geven bij de secretaresse via mail: f.defauwes@maastrichtuniversity.nl We richten ons op wetenschappers en clinici die geconfronteerd worden met NAFLD. Dit betekent dat zowel basale wetenschappers alsook assistenten in opleiding, basisartsen, specialisten vanuit verschillende disciplines zoals maag-, darm- en leverziekten, interne

geneeskunde e.a. van harte welkom zijn! Gedurende twee dagen zal het gehele spectrum van NAFLD worden behandeld; van mechanisme van ziekte, over diagnostiek naar behandeling. Daarnaast is het de bedoeling dat door middel van korte voordrachten door jonge onderzoekers en een postersessie actuele discussiepunten aan bod komen. Er is voldoende tijd om contacten te leggen en internationale onderzoekers te spreken die actief zullen participeren in de discussies. De voordrachten zullen per thema kort en to-the-point zijn om voldoende ruimte voor discussie en vragen te creëren. We verwachten dat deze activiteiten, samen met het sociale avondprogramma, zullen bijdragen aan (internationale) samenwerkingen en leiden tot nieuwe wetenschappelijke invalshoeken en onderzoeksideeën.

De ambities zijn hoog gesteld maar kunnen alleen waargemaakt worden door enthousiaste participatie vandaar de oproep om naar Maastricht te komen! Naast het wetenschappelijke programma zal er ook een gevarieerd sociaal, , avondprogramma aangeboden worden kenmerkend voor deze regio. Het symposium wordt in het van der Valk hotel te Maastricht georganiseerd waar voldoende hotelfaciliteiten aanwezig zijn. De aanvullende informatie omtrent registratie, abstract submissie en het voorlopig programma, vindt u op de website www.eflc2015.org. Wij zien u graag op 5 en 6 maart 2015 in Maastricht! Namens Ronit Shiri-Sverdlov, Sofie Walenbergh, Ger Koek.

ALERT

alert

Organoïden gekweekt uit humane leverbiopten

LEVER

Kaas, Tulpen en Minilevers: Lange-termijn kweek van genetisch stabiele humane lever organoïden uit bipotente stamcellen Door Luc van der Laan en Monique Verstegen

Samenvatting Humane levercellen kunnen zichzelf goed vermeerderen om nieuwe cellen te maken wanneer nodig, echter tot op heden was er geen stam cel van de lever bekend die de levercellen oneindig lang kan blijven vernieuwen. . Uit eerder onderzoek in muizen op het Hubrecht Instituut is gebleken dat Lgr5+ cellen de potentie hebben als stamcellen voor de lever te functioneren wanneer er schade in de lever ontstaat. Deze muizen lever stamcellen kunnen ook in vitro worden vermenigvuldigd met speciaal hiervoor ontwikkelde 3D cultuur technieken. In een nieuw artikel, gepubliceerd in Cell, beschrijven het lab van Hans Clevers samen met ons kweekcondities voor langetermijn expansie en differentiatie van humane lever cellen als zogenaamde organoiden. De stamcellen blijken genetisch zeer stabiel en kunnen differentiëren in functionele hepatocyten in

vitro en in vivo. Organoiden uit α1-antitrypsine deficiënte of Alagille syndroom patiënten behouden de in vivo pathologie en kunnen dus worden ingezet als ziekte-specifiek model.

Introductie De lever bestaat hoofdzakelijk uit twee epitheliale celtypen, hepatocyten en ductale cellen. Hepatocyten synthetiseren essentiële serum eiwitten, zijn betrokken bij metabole processen en detoxificeren een grote variëteit aan exogene moleculen. Hoewel hepatocyten in vivo een enorme capaciteit hebben tot replicatie, treed bij langdurige schade uitputting op van deze cellen en het is niet mogelijk ze langdurig in kweek te houden. Alternatieve bronnen als humane embryonale stamcellen (hES) en humane induced pluripotente stamcellen (hiPS) kunnen wel differentiëren tot hepatocyt-achtige cellen. Echter, recent onderzoek heeft aangetoond dat bij iPS cellen genetische en epigenetische afwijkingen ontstaan tijdens de repro-

LEVER NR 1 FEBRUARI

grammering die noodzakelijk is om deze cellen te generen.. Dit staat het veilige gebruik van deze cellen in de regeneratieve geneeskunde in de weg. De laatste jaren heeft het Hubrecht Instituut 3D kweeksystemenontwikkeld waarmee lange-termijn expansie (>1 jaar) van stamcellen uit verschillende organen zoals darm, maag, pancreas mogelijk werd. Deze orgaan specifeke volwassen stamcellen worden getypeerd door de aanwezigheid van Lgr5, de receptor voor R-spondin; een Wnt agonist. Belangrijk hierbij is dat deze gekweekte stamcellen – organoiden, dezelfde karakteristieken bezitten als de organen waaruit ze zijn geïsoleerd. Het kweeksysteem stelt ons in staat om niet alleen gezond weefsel maar ook ziek weefsel uit al deze organen te groeien in het lab en te gebruiken als model om de ziektes te bestuderen en medicijnen te ontwikkelen. Hierbij is de eigenschap van de organoiden om de eigenschappen van het weefsel van oorsprong, zoals de specifieke pathologie van de patiënt te behouden essentieel. Nu is deze kweektechniek ook ontwikkeld voor de kweek van organoiden uit humane lever. Samenwerking Hubrecht Instituut en Erasmus MC Dit onderzoek is mede tot stand gekomen door een goede samenwerking tussen de basale onderzoekers uit het lab van Hans Clevers en de chirurgen en translationele onderzoekers van het Erasmus MC. Het Hubrecht Instituut en de Erasmus MC werken samen op een aantal ziekte gebieden zoals

leverziekten en cystic fibrosis. Het Erasmus MC is een van de belangrijkste lever transplantatie centra in Nederland en voor dit onderzoek naar genetische leverziektes is gebruik gemaakt van humaan leverweefsel dat beschikbaar kwam ten tijde van een levertransplantatie. Met instemming van de patiënten wordt dit weefsel gebruikt voor onderzoek naar de ontwikkeling van ziekte-specifieke kweekmodellen.

Toekomstige toepassingen Deze 3D kweektechniek heeft grote implicaties voor onderzoek naar de behandeling van ondermeer galgangziektes zoals primaire scleroserende cholangitis (PSC) en na levertransplantatie bij het ontstaan van non-anastomotische galgangvernauwing. Men kan denken aan het toedienen van (on)-gedifferentieerde humane leverorganoiden via de extrahepatische galweg waarbij het aangetaste galwegepitheel geplaveid wordt, hersteld en de patiënt minder complicaties ondervindt en sneller hersteld van de levertransplantatie. Meer lezen: Huch M, Gehart H, van Boxtel R, Hamer K, Blokzijl F, Verstegen MM, Ellis E, van Wenum M, Fuchs SA, de Ligt J, van de Wetering M, Sasaki N, Boers SJ, Kemperman H, de Jonge J, IJzermans JN, Nieuwenhuis EE, Hoekstra R, Strom S, Vries RR, van der Laan LJ, Cuppen E & Clevers H. Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adult human liver. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):299-312.

DOSSIER

BE THE

ONE WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

Up to 99% cure in HCV GT1 patients1,a,b - Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies1,3–5

99% completed regimens of up to 12 weeks1 - ≤ 1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events1

ONE pill, once a day1,c - The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients1,c

Albert Einstein used with permission of the HUJ/GreenLight.

b c

IFN free

RBV freec

PI free

HARVONI is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults. 99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks. 99% of patients completed regimens of up to 12 weeks.1 EASL defi ne cure as SVR12. 2 HARVONI offers a single-tablet, ribavirin-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave. Date of preparation: January 2015

HAR/NL/15-01/PM/1018

CASUS

R 2014. E B M E V O L SINDS N GEDIEND BIJ ZiN

LEVER

ROPA RD IN EU

TREE GEREGIS

casus

Een acute bloeding uit oesofagusvarices ondanks primaire profylaxe met propranolol

et betreft een 53-jarige man, bekend met levercirrose Child Pugh A, op basis van een overlap syndroom van auto-immuun hepatitis en primaire biliaire cirrose. In mei 2011 worden er bij de patiënt bij een gastroscopie 4 grote oesofagusvarices (graad 3 volgens Paquet-classificatie) gezien. Er zijn op dat moment geen bloedingsstigmata en de voorgeschiedenis vermeldt geen bloedingsepisode. Als primaire preventie van een oesofagusvaricesbloeding wordt gestart met propranolol en de dosis wordt stapsgewijs verhoogd tot een maximaal getolereerde dosis van 80 mg/ dag. Een week na het bereiken van de maximaal getolereerde dosis, presenteert de patiënt zich op de spoedeisende hulp met bloedbraken, melaena en hemodynamische instabiliteit. Er wordt na het starten van intraveneus terlipressine met succes een endoscopische bandligatie verricht, waarna de bloeding tot staan kwam en de patiënt hemodynamisch stabiliseerde. De volgende dag trad er een recidief varicesbloeding op, waarvoor met spoed een hernieuwde gastroscopie werd verricht en het bloedingsfocus werd behandeld met endoscopische bandligatie. Ditmaal kwam de bloeding hiermee niet tot staan, waarop een Sengstaken-Blakemore ballon werd geplaatst en de patiënt met spoed werd overgeplaatst naar een tertiair centrum voor het plaatsen van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS). Ten tijde van de TIPS plaatsing bleek er sprake te zijn van een ernstige portale hypertensie met een direct gemeten druk in de v.portae van 30 mmHg. Na een geslaagde TIPS plaatsing was er geen significant drukverval meer tussen de vena porta-hoofdstam en het rechter atrium. Er was een voorspoedig herstel en na de TIPS plaatsing hebben zich geen nieuwe bloedingsepisodes meer voorgedaan. De leverfunctie is tot heden stabiel Child Pugh A cirrose en de MELD score bedraagt 11 punten.

Bespreking Een oesofagusvaricesbloeding is de meest voorkomende letale complicatie van levercirrose met portale hypertensie. De prevalentie van oesofagusvarices in patiënten met cirrose is ongeveer 50%. De belangrijkste predictor voor een bloedingsepisode is de grootte van de varices, waarbij patiënten met grote varices (> 5 mm) de grootste kans hebben op een eerste varicesbloeding (15% per jaar). Varicesbloedingen zijn geassocieerd met een hoge mortaliteit van 20% in de eerste 6 weken na het optreden van de bloeding en er bestaat een grote kans op een recidief bloeding (1). De huidige standaardbehandeling voor de primaire preventie van oesofagusvaricesbloedingen bij grote varices bestaat uit het gebruik van niet-selectieve bètablokkers (NSBB). Propranolol wordt aanbevolen als NSBB van eerste keuze. Carvedilol lijkt een veelbelovend alternatief, maar vooralsnog is er meer onderzoek nodig om superiori-

teit van carvedilol ten opzichte van propranolol in de klinische praktijk aan te tonen (2). Het is bewezen dat NSBB’s het risico op een eerste bloedingsepisode verlagen (3). Echter, er bestaat geen relatie tussen de reductie van de hartfrequentie door NSBB therapie Annarein Kerbert, PhD student LUMC en de reductie van de portaal veneuze druk (4). Momenteel is het meten van de drukgradiënt in de levervene (Hepatic Venous Pressure Gradient; HVPG) door middel van transjugulaire katheterisatie met een ballonkatheter de meest gebruikte en veilige methode om de aanwezigheid van portale hypertensie te bepalen. Een HVPG van 10 mmHg of hoger wordt beschouwd als klinisch relevante portale hypertensie. Uit verschillende studies is gebleken dat er slechts bij 50% van patiënten die NSBB’s gebruiken een hemodynamische respons optreedt, gedefinieerd als een HVPG < 12 mmHg of een afname van de HVPG met > 20% ten opzichte van vóór de start van de NSBB. Deze ‘hemodynamische non-responders’ hebben een significant hogere kans op een eerste varicesbloeding dan patiënten die wel een adequate respons hebben op NSBB’s (5). In de huidige internationale richtlijnen ontbreekt een eenduidige aanbeveling over het toepassen van hemodynamische monitoring door middel van een HVPG-meting bij primaire profylaxe met NSBB’s. In de BAVENO consensus wordt het routinematig uitvoeren van HVPG-metingen in het kader van primaire preventie van oesofagusvaricesbloedingen aanbevolen indien er in het desbetreffende centrum voldoende middelen en expertise aanwezig zijn (6). Bij gebrek aan een helder advies op dit gebied, bestaat er veel variatie in de praktijk. De PORTHOS studie (clinicaltrials.gov: NCT01618890) heeft als doel de kosteneffectiviteit te bepalen van HVPG-geleide niet-selectieve bètablokker therapie in vergelijking met de standaard niet-selectieve bètablokker therapie op geleide van de hartfrequentie in de primaire preventie van oesofagusvaricesbloedingen. De studiepopulatie van deze gerandomiseerde trial bestaat uit patiënten met levercirrose en grote oesofagusvarices (> 5 mm) zonder een bloedingsepisode in de voorgeschiedenis. De hypothese is dat HVPG-geleide primaire profylaxe leidt tot reductie van de kans op een eerste varicesbloeding en dat het kosteneffectief is op de lange termijn. Mocht u interesse hebben om met uw centrum aan dit onLees verder op pagina 15.

Ursofalk 500 mg ®

Vervolg van pagina 13.

3. D’Amico, G, Pagliaro, L, Bosch, J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Sem Liv Dis

derzoek deel te nemen of heeft u patiënten die mogelijk een geschikte kandidaat zouden kunnen zijn, dan kunt u contact opnemen met een van de onderzoekers. Aanvullende informatie over deze studie kunt u vinden op de website: www.msbi. nl/promise/Projects/PORTHOS.aspx.

1999;19:475–505. 4. Garcia-Tsao G, Grace ND, Groszmann RJ, Conn HO, Bermann MM, Patrick MJ, Morse SS, Alberts JL. Short-term effects of propranolol on portal venous pressure. Hepatology 1986;6(1):101-6. 5. Albillos, Banares, Gonzalez. Value of the hepatic venous pressure gradient to monitor drug therapy for portal hypertension: a meta-

Referenties 1. Garcia-Tsao G, Sanyal A, Grace N and Carey W. AASLD prac-

analysis. Am J Gastroenterol 2007;102:1116-1126. 6. de Franchis R, Baveno V Faculty. Revising consensus in portal

tice guidelines. Prevention and management of gastroesopha-

hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on

geal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology

methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.

2007;46:922-938.

J Hepatol 2010;53:762-8.

2. Sinagra E, Perricone G, D’Ámico M, Tinè F, D’Amico G. Systematic review with meta-analysis: the haemodynamic effects of carvedilol compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis.

J.C. Kerbert, PhD student LUMC Dr. M.J. Coenraad, MDL-arts LUMC

VAN EIGEN BODEM

Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:557-68.

LEVER

Ursofal ® k 500 m g Table t

t.o.v. U rsofalk® 250

mg cap sules

✔ UDCA is eerste keuze bij de behandeling van ✔ Hogere dosering dan capsules, dus minder eenheden patiënten met Primaire Biliaire Cirrose (PBC).1 per dag.3 ✔ Bevat het actieve bestanddeel ursodeoxycholzuur. ✔ Ook beschikbaar in 250 mg capsule en 50 mg/ml ✔ 45,3% van de patiënten geeft de voorkeur aan tabletten.2 suspensie.

Ursofalk 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden www.drfalkpharma.nl Productinformatie zie elders in dit blad

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award! Sven van IJzendoorn

Long-Term Culture of Genome-Stable Bipotent Stem Cells from Adult Human Liver Meritxell Huch, Helmuth Gehart, Ruben van Boxtel, Karien Hamer, Francis Blokzijl, Monique M.A. Verstegen, Ewa Ellis, Martien van Wenum, Sabine A. Fuch, Joep de Ligt, Marc van de Wetering, Nobuo Sasaki, Susanne J. Boers, Hans Kemperman, Jeroen de Jonge, Jan Ijzermans, Edward E.S. Nieuwenhuis, Ruurdtje Hoekstra, Stephen Strom, Robert R.G. de Vries, Luc J. W. van der Laan, Edwin Cuppen and Hans Clevers Cell, 2015 Jan 15; 160: 1-14. Ondanks de enorme replicatie potentie van de humane lever cellen, is het langer-termijn kweken van functionele hepatocyten problematisch. Uit eerder onderzoek in muizen is gebleken dat Lgr5+ lever stamcellen wel in vitro expanderen en uitkunnen differenteren tot functionele lever organoide. In de huidige paper beschrijven we kweekcondities voor lange-termijn expansie en differentiatie van humane lever organoide. Stam cellen blijken genetisch zeer stabiel en kunnen differen tiëren in functionele hepatocyten in vitro en in vivo. Organoide uit α1-antitrypsine deficiëntie of Alagille syndroom patiënten behouden de in vivo pathologie en kunnen dus worden ingezet als ziekte-specifiek model.

SMAD4 exerts a tumor-promoting role in hepatocellular carcinoma. Hernanda PY, Chen K, Das AM, Sideras K, Wang W, Li J, Cao 63-2014-NL

van eigen bodem

W, Bots SJ, Kodach LL, de Man RA, Ijzermans JN, Janssen HL, Stubbs AP, Sprengers D, Bruno MJ, Metselaar HJ, Ten Hagen TL, Kwekkeboom J, Peppelenbosch MP, Pan Q. Oncogene. 2014 Dec 22. doi: 10.1038/onc.2014.425. PMID: 25531314 SMAD4, recognized as an important tumor suppressor, is a central mediator of TGF-beta and BMP signaling. This study found that nuclear SMAD4 levels were significantly increased in patient hepatocellular carcinoma (HCC) tumors. Knockdown of SMAD4 significantly reduced the efficiency of colony formation and migratory capacity of HCC cells in vitro and was incompatible with HCC tumor initiation and growth in mice. Importantly, simultaneous elevation of SMAD4 and phosphorylated SMAD2/3 is significantly associated with poor patient outcome after surgery. Although SMAD4 can also mediate an antitumor function by coupling with phosphorylated SMAD1/5/8, this signaling, however, is absent in majority HCC patients.

A systems biology approach reveals the physiological origin of hepatic steatosis induced by liver X receptor activation Hijmans BS, Tiemann CA, Grefhorst A, Boesjes M, van Dijk TH, Tietge UJ, Kuipers F, van Riel NA, Groen AK, Oosterveer MH. FASEB J, published online Lees verder op pagina 16.

Analysis of aberrant pre-messenger RNA splicing due to mutations in ATP8B1 and efficient in vitro rescue by adapted U1 small nuclear RNA W.L. van der Woerd, J. Mulder, F. Pagani, U. Beuers, R.H. Houwen, S.F. van de Graaf. Hepatology 2014; doi:10.1002/ hep.27620. In this study, we characterize the molecular consequences of fourteen ATP8B1 mutations at exon-intron boundaries, associated with ATP8B1 deficiency. We showed that the amount of correctly spliced ATP8B1 mRNA inversely correlated with disease severity. Most mutations result in total exon skipping, predicted to severely impair ATP8B1 expression and function. Interestingly, treatment with modified U1 snRNAs (U1 snRNA is an RNA component of the cellular splicing machinery) could be applied successfully to correct splice defects of ATP8B1 transcripts in a minigene system. Our data confirms the potential of this technique for the future treatment of genetic diseases including ATP8B1 deficiency.

Impaired uptake of conjugated bile acids and Hepatitis B Virus preS1-binding in Na+-taurocholate cotransporting polypeptide knockout mice Davor Slijepcevic, Christina Kaufman, Catharina G.K. Wichers, Eduardo H. Gilglioni, Florian A. Lempp, Suzanne Duijst, Dirk R. de Waart, Ronald P.J. Oude Elferink, Walter Mier, Bruno Stieger, Ulrich Beuers, Stephan Urban, Stan F.J. van de Graaf. Hepatology: 07 Januari 2015 (in press) Galzouten spelen een rol bij vetopname in de darm, maar hebben ook een belangrijke hormonale functie. In deze studie hebben we Ntcp knockout muizen vergeleken met wild-type muizen en zagen dat afwezigheid van NTCP de hepatische opname van galzouten uit het bloed sterk vermindert. Een deel van de knockout muizen had een enorm verhoogde galzoutconcentratie in het bloed, minder galzouten in de feces en een verhoogde renale uitscheiding van galzouten. We hebben dit nieuw muismodel verder gebruikt om aan te tonen dat Myrcludex B, een nieuwe HBV remmer, alleen bindt aan de lever van wild-type muizen en geen enkele binding geeft in Ntcp knockout muizen.

Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study Willem J. Lammers, Henk R. van Buuren, Gideon M. Hirschfield, Harry L. A. Janssen, Pietro Invernizzi, Andrew L. Mason, Cyriel Y. Ponsioen, Annarosa Floreani, Christophe Corpechot, Marlyn J. Mayo, Pier M. Battezzati, Albert Parés, Frederik Nevens, Andrew K. Burroughs,† Kris V. Kowdley, Palak J. Trivedi, Teru Kumagi, Angela Cheung, Ana Lleo, Mohamad H. Imam, Kirsten Boonstra, Nora Cazzagon, Irene Franceschet, Raoul Poupon, Llorenç Caballeria, Giulia Pieri, Pushpjeet S. Kanwar, Keith D. Lindor, and Bettina E. Hansen, on behalf of the Global PBC Study Group Gastroenterology 2014; 147:1338-1349 Non-invasive surrogate end points of liver transplant-free survival are needed in patients with primary biliary cirrhosis to evaluate treatment response. Therefore we performed a meta-analysis of individual patient data from international cohort studies to evaluate whether patients’ levels of alkaline phosphatase (ALP) and bilirubin can be used as surrogate end points. We clearly showed a strong association between increased serum ALP and bilirubin levels and reduced transplantfree survival, independent of UDCA treatment and follow-up time, and it remained present for a range of subgroups. Therefore, ALP and bilirubin might be used as surrogate end points in therapy trials.

Stratification of hepatocellular carcinoma risk in primary biliary cirrhosis: a multicenter international study Willem J. Lammers,* Palak J. Trivedi,* Henk R. van Buuren, Albert Parés, Annarosa Floreani, Harry L. A. Janssen, Pietro Invernizzi, Pier Maria Battezzati, Cyriel Y. Ponsioen, Christophe Corpechot, Raoul Poupon, Marlyn J. Mayo, Andrew K. Burroughs,† Frederik Nevens, Andrew L. Mason, Kris V. Kowdley, Ana Lleo, Llorenç Caballeria, Keith D. Lindor, Bettina E. Hansen,** Gideon M. Hirschfield**. On behalf of the Global PBC Study Group *joint first authors; **joint senior authors. Gut 2014 (Online First), doi: 10.1136/gutjnl-2014-308351 Hepatocellular carcinoma (HCC) is an infrequent yet critical event in primary biliary cirrhosis (PBC); however, predictive tools remain ill-defined. Our aim was to identify candidate risk factors for HCC development in a multicenter international study. We analyzed 4565 PBC patients of whom 123 developed HCC (incidence rate: 3.4 cases/1000 patient-years). Although male sex, advanced disease, thrombocytopenia and hepatic decompensation were associated with cancer development, biochemical non-response remained the most significant factor predictive of future HCC risk (adjusted HR 3.44, p<0.0001). Therefore, we believe that 12-month biochemical non-response is relevant for risk stratification to patient care and development of new therapies.

LEVER NR 1 FEBRUARI

LEVER

The clinical development of anti-atherogenic LXR agonists has been halted because these drugs cause liver steatosis. We employed a modeling approach (ADAPT) to reveal the pathophysiology of LXR-induced steatosis. ADAPT predicted that upon acute LXR activation, steatosis results from a minor imbalance between input an output fluxes to hepatic triglycerides. Moreover, the hepatic influx of plasma fatty acids, rather than an induction of de novo lipogenesis, is the major contributor to hepatic TG accumulation upon acute LXR activation. This prediction was experimentally validated in mice. Our study shows that systems biology yields in-depth insight into the pathophysiology of hepatic steatosis.

OP LOCATIE

Vervolg van pagina 15.

De dienst hepatologie van het Universitair Ziekenhuis Leuven

e dienst hepatologie van UZ Leuven is een aparte eenheid binnen de afdeling interne geneeskunde van de Universitaire Ziekenhuizen KULeuven. Wij behandelen patiënten met lever-, galblaas- en pancreasziekten. Onze in 1963 opgerichte eenheid geniet internationale faam en is één van de langst bestaande levercentra ter wereld. Dankzij een geïntegreerde aanpak, die dagelijkse medische zorg en translationeel onderzoek combineert, krijgen de patiënten hier een aantal van de meest baanbrekende geneesmiddelen en therapieën die op dit ogenblik beschikbaar zijn. De afdeling telt 6 vaste stafleden:

Prof. dr. Frederik Nevens, Diensthoofd, Buitengewoon Hoogleraar Prof. dr. Werner Van Steenbergen, Kliniekhoofd, Buitengewoon Hoogleraar Prof. dr. Chris Verslype, Kliniekhoofd, Buitengewoon Hoogleraar Prof. dr. Schalk Van der Merwe, Kliniekhoofd, Deeltijds Docent Prof. dr. David Cassiman, Adjunct-Kliniekhoofd, Deeltijds Hoogleraar Prof. dr. Wim Laleman, Adjunct-Kliniekhoofd, Deeltijds Hoofddocent De dienst heeft 6 opleidingsplaatsen

voor MDL artsen (in samenwerking met de dienst maag-darm). In de laatste vijf jaar alleen al werden details van het klinisch onderzoek dat door de afdeling hepatologie werd uitgevoerd in 150 PubMed-publicaties vermeld. De eenheid beschikt over 32 gespecialiseerde bedden voor patiënten met lever-, galblaas- en pancreasziekten met een gemiddelde zwaartegraad van morbiditeit (severity of illness-score) van 7 (cfr de gemiddelde severity of illnessscore voor inwendige geneeskunde bedraagt 5). Prof. dr. Frederik Nevens Universitair Ziekenhuis Leuven

Kerncijfers Leverziekten

Biliopancreatische aandoeningen

Levertransplantatie

DE EERSTE KEER Deze rubriek wordt geschreven door aios; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Stomdronken Mijn eerste keer gaat over een man die ik in 2012 voor het eerst op de poli zag. Het betreft een destijds 52-jarige man die verwezen werd naar de algemene MDL polikliniek in het AMC vanwege al jaren bestaande buikpijn. De huisarts had aanvullend onderzoek verricht wat, behoudens een tweemaal verhoogd gamma-GT en een macrocytair bloedbeeld, niet afwijkend was. Patiënt vertelde dat hij sinds een week toename had van de buikpijn, midden in de buik en dat hij plakkerige ontlasting had. Hij ontkende alcoholgebruik, maar hem beoordelende twijfelde ik daaraan. Hij was werkloos, gescheiden, rookte 1,5 pakje sigaretten per dag en zag er matig verzorgd uit. Hij was echter ongelooflijk aardig, zo iemand die geen vlieg kwaad zou doen, waardoor de man ook een beetje een trieste indruk maakte. Ik vermoedde dat er misschien sprake was van een pancreatitis. Een CT-abdomen bevestigde

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

PROEFSCHRIFT

Patient Guided Therapy

LEVER FOR INJECTION

www.liver-gi.nl/peg-ifn

EEN NIEUWE BENADERING BIJ HBV

z´n fiets tegen een lantaarnpaal te zijn gereden. Toen ik hem confronteerde met mijn vermoeden dat hij dronken was ontkende hij natuurlijk in alle hevigheid. Zijn gezicht zag er zeer gehavend uit en ik vermoedde dat hij met zijn gezicht tegen het asfalt of tegen de lantaarnpaal was gekomen. Ik bracht hem naar de eerste hulp alwaar orbitafractuur werd geconstateerd. Hij werd opgenomen en daags na het ongeval bezocht ik hem. Hij biechtte zijn hele voorgeschiedenis aan me op. Het bleek dat wanneer hij pijn had, hij begon te drinken. Geen bier of wijn, maar strohrum (80%). Hij dronk ook niet een glaasje, nee hij dronk dan de hele fles op, wat ook wel uit het promillage van 4,7 bleek. Kennelijk was het ongeluk wel leerzaam geweest. Patiënt heeft sindsdien niet meer gedronken en het gaat hem veel beter af. Bart Takkenberg, aios AMC Ik geef de pen door aan Leendert Oterdoom, VU medisch centrum Ook iets te vertellen maar niet de pen gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@ erasmusmc.nl

proefschriften

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT ADRIAAN JOHANNES PIETER VAN DER MEER

‘Antiviral therapy for chronic HCV infection: virological response and long-term outcome’ Promotiedatum: 24 september 2014 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Voor meer productinformatie zie elders in deze uitgave.

het vermoeden van een chronische pancreatitis met calcificaties, uitgezette ductus pancreaticus en ductus choledochus. Helaas bleek er ook sprake te zijn van leverenzymafwijkingen en een fibroscan paste bij cirrose. Na adequaat instellen van pijnstilling zag ik patiënt nog een aantal keer op de algemene MDL polikliniek, voordat ik hem naar de polikliniek leverziekten stuurde. Omdat ik ook naar de polikliniek leverziekten gestuurd werd in het kader van mijn opleiding, kon ik patiënt op mijn eigen poli terugzien. Op een gegeven moment werd ik gebeld door de huisarts dat patiënt hem een paar keer had geconsulteerd in verband met toename van de buikpijn en ik besloot patiënt een week later op de polikliniek te zien. Echter verscheen hij niet op het afgesproken tijdstip. Toen ik klaar was met mijn spreekuur en ik een paar keer zonder succes gepoogd had met patiënt te bellen, zat hij ineens hevig bloedend voor me in de spreekkamer. Toen ik hem vroeg wat er gebeurd was zei hij: “jik……..wen………..vefalluh……….. met………mu……viets.” Het was vrij duidelijk dat ik voor de allereerste keer een stomdronken patiënt in mijn spreekkamer had zitten. Hij bleek met

Co-promotor: Dr. R.J. de Knegt

Chronische infectie met het hepatitis C virus (HCV) kan leiden tot leverschade, waarvan cirrose als eindstadium wordt beschouwd. Patiënten met HCV gerelateerde cirrose hebben een aanzienlijk

risico op het leverkanker, leverfalen, en lever-gerelateerde sterfte. In dit proefschrift onderzochten wij onder andere de prognose van patiënten met chronische HCV infectie en ernstige leverschade die antivirale therapie hebben ondergaan. Ons onderzoek toont dat het risico op overlijden 4 keer lager is onder pa tiënten die met behulp van interferon-

gebaseerde behandeling een blijvende virologische respons hebben behaald (en dus als genezen worden beschouwd), in vergelijking met patiënten die niet succesvol werden behandeld. Ondank de aanwezigheid van cirrose, was de 10-jaarsoverleving van patiënten met een blijvende virologische response Lees verder op pagina 21.

Vervolg van pagina 19.

(91%) gelijk aan die van de algemene op leeftijd en geslacht gematchte Nederlandse bevolking. Deze resultaten vormen een belangrijk argument voor antivirale therapie bij patiënten met ernstige leverschade, ondanks dat dit met behoorlijke bijwerkingen gepaard kan gaan. Tevens zijn deze resultaten van belang voor de discussie rondom het vergoeden van nieuwe directe antivirale medicijnen, welke kostbaar zijn maar veel vaker in een blijvende virologische response resulteren.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfainterferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2. ®

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®H Samenstelling: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir per filmomhulde tablet. Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC code: nog niet toegewezen. Farmaceutische vorm: filmomhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijk tijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum). Waarschuwingen/voorzorgen: Harvoni mag niet gelijk tijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glyco proteïne (P gp) zijn (bijv. rifampicine, carbamazepine en fenytoïne), mogen niet samen met Harvoni worden gebruikt. Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG CoA reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt. Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, vermoeidheid. Afleverstatus: U.R. Registratie: EU/1/14/958/001-002. Registratiehouder: Gilead Sciences International Ltd, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Raadpleeg altijd de volledige Samenvatting van de Productkenmerken voor de uitgebreide productinformatie van Harvoni. Referenties 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. EASL Clinical Practice Guidelines. April 2014. Available at: http://www.easl.eu/_newsroom/latestnews/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2014. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 4. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 5. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020 718 3650 Fax: 020 718 3651 e-mail: Benelux.safety@gilead.com

Aan de hand van het lagere mortaliteitsrisico in geval van een blijvende

‘Intracellular traffic jam: cholesterol accumulation as cause for chronic inflammatory diseases’ Promotiedatum: 6 februari 2015 Promotor: Prof. dr. J.F.C. Glatz

63-2014-NL

2015-02-20

1392NL15PR01169

LEVER NR 1 FEBRUARI

de individuele patiënt worden ingeschat. Patiënten met de hoogte gezondheidsrisico’s kunnen dankzij dergelijke scores met voorrang worden behandeld met de nieuwe effectieve medicijnen.

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT TIM HENDRIKX

Universiteit Maastricht Verkorte productinformatie Daklinza® Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Daklinza filmomhulde tabletten Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg bevatten daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg of 60 mg daclatasvir. Farmacotherapeutische ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14. Indicaties: Daklinza is in combinatie met andere14-07-14 ROC14-1033 Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 1 patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie bij volwassenen. Zie Harvoniniet SmPC_83x119mm.indd 1 20-02-15verder 09:27 SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Daklinza en behandelduur (rubriek meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij 4.2, 4.4 en 5.1). Dosering: De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch maaltijd. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. Er is geen dosisaanpassing voor onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing Daklinza nodig bij ouderen (patiënten ≥ 65 jaar), patiënten met nierfunctiestoornis en patiënten met lichte (Child-Pugh (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige A, score 5-6), matige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score ≥ 10) leverfunctiestoornis. Daklinza is hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van niet onderzocht bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Contra-indicaties: lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en P-glycoproteïnetransporter (p-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan dexamethason en het kruidenmiddel Sint-Janskruid Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Daklinza mag niet de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in voor de behandeling van chronische HCV-infectie. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza is niet vastgesteld voor combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de de behandeling van HCV-infectie bij pre-, peri- of post-levertransplantatiepatiënten of bij patiënten met een andere helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht orgaantransplantatie, patiënten met gelijktijdige infectie met hiv of HBV en patiënten met gedecompenseerde cirrose. per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelschema bij patiënten met eerdere blootstelling aan serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. een NS5A-remmer is niet vastgesteld. Genotype-specifieke activiteit: Vanwege beperkte ervaring in het gebruik van Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de sofosbuvir in combinatie met Daklinza bij patiënten met genotype 1-infectie en gecompenseerde cirrose zijn er behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, onzekerheden betreffende de meest geschikte manier om Daklinza te gebruiken (duur, rol van ribavirine) bij zulke overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan patiënten. Vanwege beperkingen in het cruciale onderzoek blijven er veel onzekerheden bestaan betreffende de meest ® 500 mg zijn Ursofalk capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: geschikte manier om Daklinza toe te passen bij de behandeling van genotype 2- en 3-infectie en hoe de behandeling Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) aan te passen op basis van belangrijke factoren die mogelijk de virologische respons beïnvloeden. Hoewel het niet is ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden onderzocht bij patiënten met genotype 4-infectie, is de verwachting dat de combinatie van Daklinza en sofosbuvir <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van vergelijkbare activiteit vertoont bij genotype 4 als gezien bij genotype 1, gebaseerd op antivirale activiteit en PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) beschikbare klinische gegevens met Daklinza in combinatie met peginterferon en ribavirine. Daklinza is niet onderzocht urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie bij patiënten met HCV genotypes 5 en 6, en er kan geen behandelschema aanbevolen worden. Zwangerschap en van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte anticonceptievereisten: Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na voltooien van de Daklinza behandeling. Ouderen: Klinische gegevens bij patiënten ≥65 Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. jaar zijn beperkt. In klinische studies met Daklinza in combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te zijn geen verschillen in respons waargenomen tussen ouderen en jongere patiënten. Interacties met geneesmiddelen: worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties. Pediatrische patiënten: eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza: Daklinza bevat occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucosegevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Er werden geen bijwerkingen van graad 3 of 4 gemeld. Twee patiënten zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. zijn gestopt wegens bijwerkingen, welke als niet-gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werden beschouwd. De Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling volgende bijwerkingen werden vaak gemeld: verminderde eetlust, depressie, angst, slapeloosheid, duizeligheid, worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 migraine, opvlieger, hoesten, dyspneu, insoanningskortademigheid, neusverstopping, diarree, bovenbuikpijn, constipatie, filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: flatulentie, gastro-oesofageale refluxziekte, droge mond, braken, jeuk, droge huid, alopecia, huiduitslag, artralgie, Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk spierpijn en prikkelbaarheid. Het veiligheidsprofiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516. vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen:.Vergoeding op basis van een Bijlage 2 voorwaarde: voor prijzen zie Z-index. Voor volledige Referentie: productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC november 2014. 1. EASL, J Hepatology 2009; 51: 237-267. 2. Hopf C. et al., Clin Pharm Drug Dev. 2013; 2: 231-236. Referenties 3. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 1. SmPC Daklinza. 2. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-21.

virologische response berekende wij dat meer dan 1000 patiënten moesten worden behandeld met de standaard interferon behandeling van begin jaren negentig om het overlijden van 1 patiënt in 5 jaar tijd te voorkomen. Met het beschikbaar komen van peginterferon, ribavirine en de eerste directe antivirale medicijnen betreft dit aantal nog maar 43 patiënten. Onder de patiënten die de chronische HCV infectie niet klaarden met antivirale therapie, werd een risicoscore ontwikkeld aan de hand van objectieve factoren die met overlijden waren geassocieerd. Met deze score kan absolute mortaliteitsrisico voor

Prof. dr. M.H. Hofker 12:04

Co-promotor: Dr. R. Shiri-Sverdlov

Chapter 1 provides a general overview about the pathogenesis of atherosclerosis and NASH. Furthermore, the central hypothesis regarding the role of disturbed cholesterol trafficking in macrophages in the development of chronic inflammation is briefly introduced. Finally, the general aim and the outline of the thesis are described. In chapter 2 the central hypothesis of

this thesis is discussed in more details and recent evidence that shows the involvement of lysosomal cholesterol accumulation in driving inflammation during atherosclerosis and NASH are described. In addition, this chapter discusses the challenges in improving cholesterol trafficking in macrophages and recent successful research directions. One potential mechanism by which lysosomal cholesterol accumulation can lead to inflammation is via the activation of inflammasomes. In chapter 3, we hypothesized that activated inflammasomes in Kupffer cells (KCs) stimulate cholesterol crystallization, thereby leading to hepatic inflammation during NASH. In order to test this hypothesis, Ldlr-/- mice were transplanted with bone marrow from caspase-1/11-/- mice and fed a HFC diet for 12 weeks. As expected, less severe hepatic inflammation was present in caspase-1/11-/--tp mice compared to Wt-tp mice. Furthermore, KCs from caspase-1/11-/--tp mice showed less cholesterol crystals, enhanced cholesterol efflux and increased autophagy. We concluded that hepatic inflammation during NASH is maintained by a vicious cycle whereby

disturbed autophagy and reduced cholesterol efflux leads to newly formed cholesterol crystals, thereby further activating inflammasomes. As lysosomal cholesterol accumulation is also observed during atherosclerosis, inflammasome activation may be involved in the progression of atherosclerosis. Therefore, in chapter 4, we hypothesized that hematopoietic caspase-1/11-/- deficiency leads to reduced atherosclerosis development. For this purpose, caspase-1/11-/- bone marrow cells were transplanted into Ldlr-/mice and fed a HFC diet for 12 weeks. Hematopoietic deletion of caspase-1/11 resulted in a strong reduction in atherosclerotic plaque size and decreased necrotic core content. The data in this chapter indicate that hematopoietic caspase-1/11 activation plays an important role in vascular inflammation and atherosclerosis development. Previously, 27-hydroxycholesterol (27HC), a derivative of cholesterol formed by Cyp27a1, has been shown to mobilize cholesterol from the lysosomes to the cytoplasm in vitro. Lees verder op pagina 23.

Vervolg van pagina 21. In chapter 5, we hypothesized that 27HC can redirect the intracellular cholesterol distribution in vivo, thereby influencing hepatic inflammation. To test this hypothesis, Ldlr-/- mice were depleted from Cyp27a1 in their hematopoietic system by bone marrow transplantation and fed a HFC diet for 12 weeks. Furthermore, 27HC was administered subcutaneously to Ldlr-/mice that received regular chow or an HFC diet for 3 weeks. We demonstrated that Cyp27a1-/--tp mice show increased hepatic inflammation and lysosomal cholesterol accumulation, while 27HC administration led to reduced hepatic inflammation and lysosomal cholesterol trapping. Therefore, we conclude that 27HC may be a potential target to reduce lysosomal cholesterol and to treat NASH. In chapter 6, we hypothesized that Cyp27a1 overexpression (the enzyme involved in the production of 27HC) in

Olysio® onthult de weg naar genezing

Eerste baanbrekende 12 weken IFN-vrije* en ribavirine-onafhankelijke† DAA combinatietherapie voor patiënten met HCV genotype 1 of 41

Verkorte productinformatie Viekirax®

Krachtige werkzaamheid waardoor hoge SVR percentages worden bereikt bij patiënten

die moeilijk te genezen zijn (zowel met IFN-vrije therapie als met triple-therapie).1-5

Bewezen werkzaamheid bij een brede groep patiënten met HCV G1, G4 en co-infectie met HIV, ongeacht de ernst van de ziekte of eerdere behandeling1-5 Eenvoudige, éénmaal daagse dosering met gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsproﬁel1-5

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Samenstelling: Simeprevir ® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a-patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfisme. Behandelduur: (1) Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, inclusief patiënten met cirrose, moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevold door nog eens 12 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 24 weken). (2) Patiënten die eerder non-responder waren met HCV genotype 1 of 4 moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevolgd door nog eens 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). (3) Patiënten met HCV genotype 1 of 4 ongeacht eerdere behandeling 12 weken: OLYSIO in combinatie met sofosbuvir gedurende 12 weken, al dan niet in combinatie met ribavirine (totale behandelduur 12 weken). OLYSIO in combinatie met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en dringend behandeling nodig hebben. Patiënten met een gecombineerde infectie met HCV en hiv-1 dienen, ongeacht eerdere behandeling voor HCV, op dezelfde manier te worden behandeld als patiënten met

alleen een HCV-infectie, met uitzondering van patiënten met een co-infectie met cirrose, die na het voltooien van 12 weken behandeling met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine nog 36 weken behandeling dienen te krijgen met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Als permanent met de andere geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt voor de behandeling van CHC wordt gestopt, moet ook de behandeling met OLYSIO worden beëindigd. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen

van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥1/100 tot <1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien; de meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (17%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 14/05/2014 Referenties: 1. Olysio® SmPC. • 2. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S01406736(14)60538-9. • 3. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. • 4. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. • 5. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41. • 6. Lee SS et al, Antivir Therap 2008;13(suppl 1):9-16. † Op basis van klinische beoordeling van elke patiënt afzonderlijk www.janssennederland.nl, E-mail: janssen@jacnl.jnj.com, Telefoon: 0800-242 42 42.

* Olysio met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bĳ patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben.

KCs reduces hepatic inflammation. To test our hypothesis, Ldlr-/- mice were transplanted with bone marrow from mice overexpressing Cyp27a1 and given a HFC diet for 12 weeks. In line with our expectations, hepatic inflammation was reduced in mice with hematopoietic overexpression of Cyp27a1. These changes occurred even though 27HC levels in plasma and liver were not different from Wt-tp mice. Therefore, we concluded that hematopoietic Cyp27a1 reduces hepatic inflammation independently of 27-hydroxycholesterol levels in plasma and liver. In chapter 7, we hypothesized that

dietary plant sterol and stanol esters, which are similar to 27HC, will also reduce hepatic inflammation. In order to test our hypothesis, Ldlr-/- mice were given HFC diet with or without supplementation of plant sterols or stanols. We demonstrated that adding plant sterol/stanol esters reduced hepatic inflammation dramatically. This protective effect of plant sterol and stanol esters on hepatic inflammation is expected to open new venues in the treatment or prevention of NASH. Finally, in chapter 8 we discuss the major findings of this thesis in the context of the current status in the field.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

(januari 2015).

Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke of matige enzym-inductoren zijn, zoals: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze genotypes geïnfecteerd zijn. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt, moeten zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als hun partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine. Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema. europa.eu). Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com

Verkorte productinformatie Exviera®

(januari 2015).

Naam en samenstelling: Exviera 250 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfibrozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als vrouwen die zwanger kunnen worden dasabuvir in combinatie met ribavirine gebruiken, moeten zowel zij als hun mannelijke partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5B-gen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema. europa.eu). Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 3. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1594-603; 4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1604-14; 5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370(21):1973-82; 6. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al; PEARL-III Study; PEARL-IV Study ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014;370(21):1983-92; 7. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology. 2014;147(2):359-365; 8. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82.

Janssen-Cilag B.V. 23

HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?

DAKLINZA. IN COMBINATIEBEHANDELING BIJ HEPATITIS C

VANAF 1 MAART 2015 VERGOEDING! • Daklinza wordt 100% vergoed bij volwassen patiënten met - chronische hepatitis C-virusinfectie, genotype 1 en genotype 4 - ongeacht Metavir score (F0-F4) • Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, orale behandeling mogelijk1,2

Productinformatie zie elders in dit blad. 1392NL15PR01169