LEVER september 2016 by NVH Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 40 NR. 3 SEPTEMBER 2016

HENK VAN BUUREN IN DE SCHIJNWERPERS:

“Overweeg altijd multicenter samenwerking. Dat maakt je sterker!” In de schijnwerpers

Levernieuws

9 Lever richtlijnen 11 Lever proefschrift 23

Levercasus

Hoe gaat het met

Lever Van Eigen Bodem

Lever ingezonden

Lever op locatie

2016-2017

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

■ 6 - 7 OKTOBER 2016

■ 1 NOVEMBER 2016

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

Najaarscongres Nederlandse Vereniging

Nationale Hepatitis Dag 2016

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

voor Gastroenterologie en Hepatologie

Locatie: Beurs van Berlage, Amsterdam

Tel.: 023 - 551 3016

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

Website: www.virology-education.nl

Fax: 023 - 551 3087 E-mail: congres@mdl.nl

Inlichtingen: Secretariaat NVGE, Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

■ 11 – 15 NOVEMBER 2016

Tel.: 023 - 551 3016

AASLD 2016

■ 23 - 24 MAART 2017

Fax: 023 - 551 3087

Locatie: Boston, MA, USA

Voorjaarsvergadering Nederlandse

E-mail: congres@nvge.nl

Website: www.aasld.org

Vereniging voor Gastroenterologie en

■ 15 - 19 OKTOBER 2016

■ 24 NOVEMBER 2016

Locatie: Conference Center NH Konings-

UEG Week 2015

31e Erasmus Liver Day

hof te Veldhoven

Locatie: ACV Vienna, Oostenrijk

Locatie: congrescentrum De Doelen,

Inlichtingen: Secretariaat NVGE,

Website: https://www.ueg.eu/week

Rotterdam

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Inlichtingen: 010-703 5942 /

Tel.: 023 - 551 3016

■ 27 - 28 OKTOBER 2016

liverday@erasmusmc.nl

Fax: 023 - 551 3087

Dutch Liver Retreat

Website: www.erasmusmc.nl/liverday

E-mail: congres@nvge.nl

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

■ 22 MAART 2017

■ 19 - 23 APRIL 2017

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

EASL

Tel.: 023 - 551 3016

Leverziekten

Locatie: RAI, Amsterdam

Fax: 023 - 551 3087

Locatie: Conference Center NH Konings-

E-mail: secretariaat@nvh.nl

hof te Veldhoven

Hepatologie

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

COLOFON Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. K.F.J. van de Graaf Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. prof. dr. R.S. Sverdlov Mw. M.J. van Gijtenbeek Mw. dr. J. Verheij

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023 - 5513087 Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. K.F.J. van de Graaf, secretaris Mw. dr. M.J. Coenraad Prof. dr. H.J. Metselaar, penningmeester Prof. dr. R.J. Porte

Mw. prof. dr. R.S. Sverdlov Mw. dr. J. Verheij Dr. J.M. Vrolijk Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. K.F.J. van de Graaf Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Omslagfoto: Henk van Buuren. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Abbvie, Gilead en Norgine.

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2016

LEVER

congresagenda

VOORWOORD

VAN DE SECRETARIS

Geachte lezer,

oor de meesten van u zal de zomervakantie afgelopen zijn op het moment dat deze editie van Lever op de deurmat valt. Voor sommigen is dat idee ietwat deprimerend. Gelukkig biedt het najaar allerlei interessante events op levergebied, welke het gemoed wellicht zullen verlichten. Zo viert de Nederlandse Leverpatiëntenvereniging op 24 september haar 30-jarige jubileum: we willen hen hartelijk feliciteren met deze mijlpaal! In oktober is het najaarscongres, of het ‘Veldhoven congres’ of hoe u het ook noemt. Er is behoefte aan een betere, en eenduidige, naam voor dit event en de NVGE heeft een oproep gedaan aan haar leden om deze mee te bedenken. Na 6 oktober zullen we dus een betere naam hebben voor dit multidisciplinaire, gezamenlijkgeorganiseerde congres. Ook in oktober (27/28) is de Dutch Liver Retreat, waar de spannende, meer basale ontwikkelingen van de hepatologie in ons land gepresenteerd worden. Registreer zo snel mogelijk want de deadline is/was 1 september. Voor de prijs hoeft u het niet te laten, omdat we door bijdragen van de NVH de kosten voor deelnemers zeer laag kunnen houden. Het wordt weer een bijzonder interactieve bijeenkomst met een ge-update speed-date onderdeel van het programma, waarbij in kleine groepjes over specifieke hepatologische onderwerpen gebrainstormd wordt. In november is de AASLD, voor degenen die in de gelegenheid zijn naar Boston af te reizen. In december is het jubileum van de Maag Darm Lever Stichting, op 23 december 1981 opgericht als de Nederlandse Lever Stichting door prof. dr. Chris Gips. Leuk om te melden hierbij is dat de jubileumviering van de MLDS voorafgegaan zal worden door een bijeenkomst over zeldzame leverziekten waar patiënten en (arts-) onderzoekers de dialoog aan zullen gaan. Dit zal de komende maanden duidelijker vorm worden gegeven door de MLDS, de NLV, PSC Patients Europe en de NVH samen. In een voorwoord als deze hoort ook een kleine terugblik naar de afgelopen maanden. Als NVH hadden we in juni de Dutch Liver Week, waarbij de eerste indruk van de evaluatie vertrouwd positief was. In Düsseldorf was op 17 en 18 mei de XXIV International Bile Acid Meeting, met een groot aantal Nederlandse deelnemers. Voor mij als galzout-afficionado een fantastische bijeenkomst, waar zowel basaal, als klinisch toegepast galzoutonderzoek gepresenteerd werd. Voor de behandelaars onder de lezers was het afgelopen maanden prachtig nieuws dat het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de vergoeding van rifaximin heeft goedgekeurd voor de behandeling van hepatische encefalopathie, als toevoeging aan lactulose (bij bepaalde patiënten).

Als laatste wil ik hier de NAFLD/NASH werkgroep van de NVH en in het bijzonder Dr. Saskia van Mil credits geven voor hun/haar inspanningen de afgelopen tijd. In relatief korte tijd is er een overzicht gecreëerd van patiëntcohorten in Nederland die van belang zijn voor onderzoek naar NAFLD en NASH. De werkgroep en haar deelnemers is daarmee een interessante partij voor internationale en nationale samenwerking en funding. Er is zelfs een gezamenlijk projectvoorstel geschreven, waarvan ik van harte hoop dat dit gefinancierd zal worden door externe partijen, zodat dit werk zich al snel ook letterlijk uitbetaalt. In het vorige issue van Lever is de oproep voor nominaties voor de Distinguished Hepatologist Award gedaan. De loop van de komende maanden zullen we als bestuur de knoop doorhakken wie van de genomineerden deze prestigieuze prijs wint (bestuursleden zelf zijn uitgesloten als winnaar). Degenen die nu (nog) niet winnen hebbende komende drie jaar de mogelijkheid weer extra bij te dragen aan de hepatologie in Nederland om zich als sterkste kandidaat in beeld te brengen voor de volgende keer. Vriendelijke groeten, Stan van de Graaf

Een blik in de lever toonde deze 2 cm grote galsteen verwijderd door Fia Voogd, aios MDL Rijnstate

IN DE SCHIJNWERPERS

Dokter en wetenschapper met hart voor patiënten en promovendi Een interview met Henk van Buuren

LEVER

DOOR JOANNE VERHEIJ EN RONIT SVERDLOV

We ontmoeten Henk van Buuren op locatie, op zijn kamer in Rotterdam, in het Erasmus Medisch Centrum. We treffen een bevlogen collega met een indrukwekkende staat van dienst en een veelheid aan wat hij zelf ‘hobby’s’ noemt op het gebied van maag-, darm- en lever ziekten. We ontmoeten tijdens ons gesprek bovenal een dokter met hart voor zijn patiënten en een wetenschapper met hart voor zijn promovendi.

Kun je iets over jezelf vertellen over je achtergrond, studie en specialisatie? Wat heeft je tot hier gebracht? Ik ben geboren in de buurt van Rotterdam, Krimpen aan de IJssel, en heb daar ook op school gezeten. Daarna ben ik gaan studeren in Leiden, waarna ik ben opgeleid tot internist. In 1984 ben ik aan de slag gegaan als internist in wat toen nog het Dijkzigt Ziekenhuis was om bij Solko Schalm onderzoek te doen naar portale hypertensie. Bij mijn aanstelling werd ik ook gevraagd om een bijdrage te leveren aan een vanuit Rotterdam gecoördineerde trial betreffende primaire biliaire cholangitis (PBC), een ziekte waar ik toen nauwelijks van gehoord had; ik had tijdens mijn opleiding

slechts één patiënt gezien met PBC en dat was ook de enige patiënt die ik ooit heb gezien met vitamine A deficiëntie en nachtblindheid. Solko vertrok kort daarop voor een sabbatical naar Amerika en door gedurende die tijd zijn polikliniek te doen was ik in staat om intensief met leverziekten in de breedste zin des woords kennis te maken. Zo ben ik dus verzeild geraakt bij PBC-onderzoek. Doordat ik veel verschillende internationale centra moest bezoeken heb ik veel collegae uit het veld leren kennen. Het was een erg goede introductie naar later bleek. Overigens ben ik nooit officieel opgeleid tot MDL-arts, want zoals veel van de collegae van mijn generatie zijn wij met een soort ‘groot pardon’ erkend als MDL-arts. Hoe verhielden deze ontwikkelingen binnen de PBC-trial zich tot het onderzoek naar portale hypertensie? Dat is altijd moeizaam geweest en ik heb een zeer langdurig promotietraject doorlopen van 19 jaar; ik ben uiteindelijk in 2003 gepromoveerd. Deze duur is in ieder geval bovenmodaal. Dat komt omdat ik direct al diep geïnvolveerd raakte in de patiëntenzorg, waar vaak een gebrek is aan mankracht en waar ik zelf de prioriteit legde en leg. Er waren veel zaken die mij afleidden van mijn promotie, inclusief het PBC-onderzoek, wat steeds meer beslag op mij legde. Toen ik uiteindelijk zelf promoveerde, tot grote opluchting van iedereen, had ik zelf al vier promovendi begeleid op het gebied van PBC. Iedereen vroeg natuurlijk of ik zelf ook niet beter op PBC kon promoveren. Dat was echt mijn eer te na, moet ik zeggen. Ik had al zoveel werk in mijn proefschrift gestoken dat ik dat niet over mijn hart kon verkrijgen. Na het afronden van mijn proefschrift heb ik min of meer gezworen dat ik nooit meer iets zou doen met portale hypertensie. Niet omdat het onderwerp mij niet aanspreekt, maar omdat het

zo ongelooflijk moeilijk is gebleken om daar in Nederland multicenter onderzoek naar te doen. Op de één of andere manier, vraag me niet waarom, was inclusie van patiënten altijd een probleem, wat we er ook aan deden. Toch hebben wij recent nog vanuit Rotterdam een therapeutische trial weten af te ronden, de TIPS-TRUE trial, waarvan de resultaten tot onze grote vreugde gepubliceerd werden in Hepatology. Toch was ook dit een buitengewoon moeizaam en frustrerend project. Verder heb ik naast PBC en portale hypertensie ook nog andere hobby’s: bijvoorbeeld auto-immuun-pancreatitis, net als Ulrich Beuers, die ik al heel lang ken. Het grensgebied tussen lever, maag en darm heb ik altijd het leukste gevonden. Op dit grensgebied bevindt zowel portale hypertensie met ascites, varices et cetera, als ook auto-immuun-pancreatitis en biliaire aandoeningen als auto-immuun cholangitis en PSC. Wat is de succesformule van het PBCcohort geweest? Hoe kijk je er op terug? Zoals in zoveel dingen in je leven, rol je er soms gewoon in. Daarnaast is de basis van het succes van klinisch onderzoek het op een bepaalde manier verzamelen van patiënten. Zonder genoeg patiënten kun je nooit uitspraken doen. Wij hebben destijds, toen ursodeoxycholzuur op de markt kwam, wat een gunstig effect op PBC leek te hebben, de goede gedachte gehad dat we graag alle patiënten in zoveel mogelijk centra wilden registreren om het effect van ursodeoxycholzuur te meten. Dat is een gouden greep geweest voor ons PBC onderzoek, want ook een groep van kleinere ziekenhuizen met slechts enkele patiënten kan een belangrijke bijdrage leveren aan een cohort. Dit initiatief is goed gaan lopen en we hebben uiteindelijk in zeker de helft van de Nederlandse ziekenhuizen PBC-data kunnen verzamelen, wat de bron is geweest van heel veel onderzoek.

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2016

”Overweeg altijd multicenter samenwerking. Dat maakt je sterker!” werking tot stand in de vorm van de Global PBC Study Group, en dit heeft geleid tot een aantal belangrijke publicaties. Vanuit deze Studie Groep komen natuurlijk ook steeds nieuwe ideeën en onderzoeksvragen naar voren.

Het heeft ook geleid tot diverse proefschriften op het gebied van PBC, gelinkt aan dit cohort. Kortom, dit cohort heeft enorm zijn vruchten afgeworpen. Toen we eenmaal een mooie studie hadden gedaan over response-criteria bij PBC met Edith Kuiper, begon de volgende fase. Ik werd een jaar of zes geleden gecontacteerd door de firma Intercept met het aanbod om ons middelen te verschaffen om te trachten ons cohort uit te breiden met internationale cohorten, primair om verder onderzoek te doen naar ‘surrogate markers’ bij PBC. Dit vonden wij een uitstekende gedachte. Het is waarschijnlijk dankzij ons grote Nederlandse cohort, en de essentiële en excellente inbreng van Bettina Hansen als statisticus bij onze studies, dat Intercept bij ons aanklopte. Daarnaast is een dergelijk initiatief vanuit een klein

land als Nederland ook makkelijker te realiseren dan vanuit grotere landen. In het kader van dit internationale initiatief konden wij - Bettina Hansen en ik promovendus Wim Lammers aanstellen, die alle internationale centra is afgegaan om soms uit de kelders de benodigde gegevens te verzamelen. Want ook hier geldt: hoe langer de follow-up, hoe waardevoller de data. We hebben de patiëntengegevens volgens een vast stramien vastgelegd met als een van de primaire vragen of we biochemische markers konden vinden als surrogate markers voor de uiteindelijke prognose. Het is enorm lastig, zo niet onmogelijk, om in de context van een randomized controlled trial te monitoren op harde eindpunten van PBC als (noodzaak tot) levertransplantatie of dood. Aldus kwam een vruchtbare internationale samen-

Hendrik Reindert van Buuren Geboren:

19 oktober 1952 te Krimpen a/d IJssel,

1971-1977 Geneeskunde aan de universiteit van Leiden 1977-1978 Militair ziekenhuis Utrecht (Interne) 1978-1979 Interne geneeskunde St. Elisabeth ziekenhuis, Leiderdorp 1982

Specialist in Interne Geneeskunde

1995

Specialist in MDL

1979-1984 Bergweg Ziekenhuis Rotterdam (Interne) 1984-1988 Internist en Research physician, Interne Geneeskunde, Erasmuc MC,

Rotterdam

1988-nu

Staf, Afdeling Gastroenterologie & Hepatologie, Erasmus Medisch Centrum,

Rotterdam.

2013-nu

Co-editor van ‘’MAGMA’’

2013-nu

Raad van Toezicht Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

Wat is de onderzoekfocus op het gebied van PBC van de toekomst? Ik denk dat we op de grens staan van het veel beter begrijpen van deze ziekte. Het blijft tot vandaag een raadselachtige aandoening. We hebben veel beter inzicht in de galfysiologie met als een van de nieuwe inzichten bijvoorbeeld de bicarbonaat-paraplu. Dergelijke nieuwe inzichten kunnen binnenkort wellicht ook leiden tot nieuwe therapieën. Kan jullie cohort hierin een rol spelen? Aan het internationale PBC-cohort werken ontzettend enthousiaste collegae mee. De eisen die echter tegenwoordig aan geneesmiddelenonderzoek worden gesteld zijn dusdanig dat investigatorinitiated onderzoek ongelooflijk lastig, ingewikkeld en kostbaar is. In Nederland hebben we wel het voordeel dat we het ideale trial- en studieland zijn met korte lijnen en we kennen elkaar goed. Dat maakt het vaak makkelijker om dingen voor elkaar te krijgen. Het blijft waardevol ons nationale maar ook het internationale cohort in stand te houden, want hoe langer de observatieduur van de patiënten, des te waardevoller de data. Omdat het om een uitdijende logistiek vroeg om het cohort-bestand te beheren en de follow-up te borgen, hebben we in Nederland gekozen voor het periodiek, om de zoveel jaar, updaten van de follow-up data door promovendi op dit gebied, die zelf vaak de deelnemende centra afgaan. Deze werkwijze is succesvol gebleken, mede dankzij de onmisbare medewerking van vele collegae. Ik vind nog steeds, en ik Lees verder op pagina 6.

Vervolg van pagina 5.

NIEUWS

Wat is een van de je mooiste publicaties? Ik denk toch de recente publicatie over het serum alkalische fosfatase en bilirubine als potentiële surrogate markers bij PBC, gezien de omvang van de studie, de methodologie en de klinische betekenis. Deze studie wordt ook heel veel gebruikt en aangehaald. Deze studie zal een enorme impact blijven houden, denk ik. Een andere lievelingsstudie van

Vind je het niet jammer dat je tegen je pensioen aan zit nu het licht door de wolken aan het breken is bij het begrip van ziekten als PBC en IgG4gerelateerde ziekte? Blijf je actief in het veld? Het blijft wel een zorg, ook financieel, om de eindjes aan elkaar te knopen. En je hebt altijd de zorg en verantwoordelijkheid voor je promovendi, dat voel ik ook echt zo. Je moet zorgen dat ze het binnen de beoogde tijd voor elkaar

krijgen en met een goed werkstuk naar voren komen. Daar moet je ook zelf veel energie in stoppen, natuurlijk. Ik denk dat ik er goed mee kan leven als dit van mij afvalt. Tot slot, een laatste boodschap voor de lezer van het blad ‘Lever?’ Overweeg altijd multicenter samenwerking. Dat maakt je sterker!

Een gelukkig man We ontmoeten Jeoffrey Schouten (1976) in een zonnig Barcelona op donderdag 14 april tijdens het EASL-congres. DOOR JOANNE VERHEIJ EN RONIT SVERDLOV

Referenties: Lammers WJ, van Buuren HR et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study. Gastroenterology. 2014 Dec;147(6):1338-49 Vleggaar FP, van Buuren HR, Zondervan PE, ten Kate FJ, Hop WC; Dutch Multicentre PBC study group. Jaundice in non-cirrhotic primary biliary cirrhosis: the premature ductopenic variant. Gut. 2001 Aug;49(2):276-81.

Werkgroep Cholestatische Leverziekten van de NVH

LEVER

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...? BASALIST

mij is die naar de premature ductopene variant van PBC. Wij hebben dit toen heel mooi uitgezocht, door bij een grote groep patiënten systematisch portale velden en galwegen te tellen. We denken dat de patiënten die minder goed responderen op ursodeoxycholzuur, een groep van tenminste 30%, mogelijk meer ductopeen zijn. Dit heeft wellicht te maken met een andere immuunrepons.

LEVER

heb vele databestanden gezien, dat de Nederlandse data de mooiste zijn: de meest complete en betrouwbare, en met zeer lange follow-up. Het zou natuurlijk goed zijn als er in Rotterdam een opvolger voor mij zou komen, want mijn pensionering is in zicht. Verder is het belangrijk geld te hebben. Zonder geld en promovendi kun je niks. Hierin heeft voor mij de industrie altijd een belangrijke rol gespeeld. Zonder hun steun had ik geen enkele promovendus gehad!

Kun je, voor degenen die je nog niet kennen, uitleggen wat je band met Nederland is geweest? Ik ben 3 jaar geleden teruggegaan naar België na 5 jaar in het Erasmus MC te hebben gewerkt in Rotterdam als staflid Hepatologie. Ik ben initieel naar Nederland gekomen vanuit Antwerpen om een jaar onderzoek te doen. In het Erasmus MC was na dit jaar plaats voor een collega om de echografie mee te ondersteunen, wat bij ons in België deel uitmaakt van de MDL- opleiding. Dit was voor mij een goede reden om te blijven in Rotterdam en toen heb ik ook een vaste positie gekregen. Wat was de reden om weer naar België terug te keren? Vooral de afstand. Ik woon in Antwerpen en werkte in Rotterdam, wat op papier heel goed klinkt en in 1 uur met de trein moet kunnen, zowel heen als terug. In de praktijk bleken zowel de NMBS als NS niet zo stipt te rijden, waardoor ik vaak 2 uur onderweg was zowel in de ochtend al avond. Dit is niet echt compatibel met een normaal leven. De Fyra bleek het beloofde half uur reisduur

ook niet te kunnen waarmaken. Ik heb in die tijd, toen ook mijn promotie net was afgerond, een aanbieding gekregen in een groot perifeer fusie-ziekenhuis als hepatoloog. Alles kwam zo bij elkaar en daarom heb ik ervoor gekozen terug naar België te gaan met pijn in het hart. Maar door de vier uur per dag aan extra tijd heb ik nu ook meer tijd voor mijn familie, vrienden en mezelf. Kun je uitleggen wat Nederland je heeft gebracht? Nederland heeft mij eigenlijk heel veel gebracht. Ik kwam, vrij groen en net van de schoolbank, als MDL-arts in een groot universitair ziekenhuis, toen onder leiding van Harry Jansen. In Nederland is het fundament gelegd voor mijn huidige carrière. Ik heb heel veel hepatologie geleerd, geleerd onderzoek te doen, mijn promotie afgerond en ook wetenschappelijk leren denken. Management-wise heb ik veel opgestoken en tot slot heb ik ook geleerd te werken in samenwerkingsverbanden; hierin is Nederland voor mij een groot voorbeeld (bijv. PBC-cohort). Vanuit Rotterdam waren er ook veel internationale contac-

Als 4e werkgroep van de NVH werd in 2014 de werkgroep

lestase (PFIC) type 1 tot 3 met mutaties in de transporteiwitgenen

cholestatische leverziekten opgericht. Deze werkgroep

ATP8B1, ABCB11 en ABCB4. Heterozygote mutatiedragers van

komt jaarlijks twee keer samen en wordt gevormd door

deze genen kunnen een leverziekte ontwikkelen zoals intrahe-

leverartsen, biochemici, pathologen en biologen uit aca-

patische zwangerschapscholestase (ICP), benigne recurrerende

demische en niet-academische centra. De werkgroep richt

intrahepatische cholestase (BRIC), ‘low phospholipid associated

zich op de ontrafeling van de pathofysiologie en op ontwik-

cholelithiasis’(LPAC syndroom) of persisterend hepatocellulair

keling van nieuwe behandelingen van chronische en acute

secretiefalen (PHSF). Hier werd al veel belangrijk werk in het

cholestatische leveren galgangziekten.

verleden door Nederlandse centra gedaan.

én focus ligt op de meest frequente chronische cholesta-

Een derde focus is de ontrafeling van de pathofysiologie en

tische leverziekten, primaire biliaire cholangitis (PBC),

ontwikkeling van nieuwe behandelingen van cholestase-geassoci-

primaire scleroserende cholangitis (PSC) en IgG4 – geas-

eerde klachten zoals jeuk en vermoeidheid. De eerste binnen de

socieerde cholangitis (IAC). Voor deze ziekten hebben de col-

studiegroep geplande ‘FITCH trial’ (‘fibrates for itch’) is inmiddels

legae van het Erasmus MC in Rotterdam en het Academisch

al in meerdere centra opgestart.

Jeoffrey Schouten

centra in het land gedurende de laatste 20 jaar pionier voor-

Een vierde focus zijn zeldzame genetische stoornissen in het

Geboren:

werk gedaan dat internationaal hoog aangeschreven staat en

bilirubine metabolisme zoals het Crigler-Najjar syndroom. Naar

1995-2001: Geneeskunde studie aan de Universiteit Antwerpen

dat zonder intensieve samenwerking op landelijk niveau vaak

verwachting zal in de nabije toekomst in Nederland en Frankrijk

2001-2007: Specialisatie maag-, darm- en leverziekten aan de Universiteit

niet tot stand gekomen zou zijn.

een studie van start kunnen gaan naar gentherapie, een therapeu-

Antwerpen

tische optie waar al jarenlang aan gewerkt is en waaromtrent de

2008-2013: Staflid hepatologie aan Erasmus universiteit Rotterdam

verwachtingen hoog gespannen zijn.

April 2013: gepromoveerd (idiopatische niet-cirrotische portale hypertensie)

Medisch Centrum in Amsterdam in samenwerking met vele

Een tweede focus zijn de zeldzame genetische cholestatische leverziekten, die veroorzaakt kunnen zijn door mutaties in een van

11 juli 1976 te Wilrijk

2013- heden: Maag- darm- en leverarts in AZ-nikolaas en consulent hepatologie

de sleutel genen die voor een belangrijk transport eiwit van de

Ulrich Beuers (u.h.beuers@amc.uva.nl), Henk van Buuren

levercel coderen, o.a. progressieve familiaire intrahepatische cho-

(h.vanbuuren@erasmusmc.nl)

ten, waardoor ik nu deel uitmaak van de steering commissie van de VALDIG (Vascular Liver Disease Group), wat een grote internationaal overkoepelende ‘registry’ is voor vasculaire leverziekten. Tot slot heb ik natuurlijk ook veel fijne collegae leren kennen, die ik echt mis. Gelukkig zit ik ook nu wel in een ongelooflijk leuke en goede maatschap, waar ik veel mooie leverpathologie zie. Ik werk nu in een ziekenhuis met 1000 bedden en 8 MDL-artsen, waarbij ik 90% leverziekten doe. Tevens doe ik drie dagdelen scopie. Sinds dit jaar zit ik ook in de medische raad van het ziekenhuis. Daarnaast werk ik 1 dag in het Universitair Ziekenhuis van Gent . Kun je een toelichting geven over het onderzoek wat je in Rotterdam hebt gedaan? Ik heb vooral de lijn van vasculaire leverziekten verder gezet en dan meer

aan UZGent

Lees verder op pagina 8.

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2016

Vervolg van pagina 9.

INGEZONDEN

de universiteit van Gent. Voor mij is de balans nu perfect. Wat is je wens voor de toekomst? Eigenlijk dat het mag blijven zoals het nu is. Ik word dit jaar 40 en alles is zoals ik wil dat het is. Ik heb een leuke job met uitdaging, toffe collega’s en mogelijkheid tot research. Als dit duurt tot mijn 65e ben ik een gelukkig mens.Ik dank mijn collega’s uit Rotterdam voor de goede tijd. Professioneel heeft Nederland de basis gelegd voor wie ik nu ben!

European Registry on Autoimmune hepatitis

Autoimmune hepatitis (AIH) is a life threatening chronic progressive inflammatory liver disease, with a largely unknown aetiology. The slow progress both in terms of understanding disease pathogenesis and the development of novel treatments has resulted in outdated guidelines. The objectives of this project are to establish: - a web-based data registry for pan-European, prospective, registration of adults and paediatric AIH patients and follow-up data - resources for the management of AIH accessible to clinicians, researchers, and patients. This will help to increase the awareness and knowledge of short and long-term outcomes of the disease, which will hopefully translate into improving the lives of patients with AIH. Furthermore, this project will create a unique opportunity to translate science into new therapies and care pathways of patients with AIH.

United European Gastroenterology (UEG) LINK Award recipient of 2015 https://www.ueg.eu/awards-grants/ueg-awards/link-award/

Verkorte SPC XIFAXAN 550 mg Filmomhulde Tabletten Naam van het geneesmiddel Xifaxan® 550 mg filmomhulde tabletten. Naam en adres van de vergunninghouder: Norgine BV, Hogehilweg 7, 1101 CA Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Indicaties vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contraindicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van Xifaxan®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Voorzichtigheid is geboden wanneer gelijktijdig gebruik van rifaximine en P-glycoproteïne remmers zoals ciclosporine nodig is. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Immunsysteemaandoeningen: Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, overgevoeligheid. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichtsstoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderenbloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Afleverstatus: UR. Datum van herziening van de tekst 20 oktober 2015. Meer informatie inclusief volledige productinformatie is beschikbaar bij Norgine BV. ®

Referenties: 1. Vilstrup H, et al. J Hepatol 2014; 61(3): 642-659. 2. Mullen KD, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(8): 1390-1397. Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN is een geregistreerd handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep. NORGINE en het zeil logo zijn geregistreerde handelsmerken van de Norgine groep.

casus

Acute leverziekten in de zwangerschap Gestoorde leverwaarden worden in 3-5% van alle zwangerschappen gevonden. Preexistente leverziekten (vooral virale hepatitis) en galstenen/ sludge (vaak ontstaan door gestoorde galblaasmotiliteit in de zwangerschap) kunnen de oorzaak hiervan zijn. Uniek voor de graviditeit zijn echter de volgende oorzaken: hyperemesis gravidarum, zwangerschapscholestase, preëclampsie, HELLP-syndroom (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) en acute leververvetting. Wij bespreken hier een patiënte met een ernstig verlopen HELLP-syndroom en een patiënte met acute leververvetting.

e eerste casus betreft een 36-jarige primigravida die bij 37 weken elders een sectio onderging wegens stuitligging bij een intra-uteriene groeivertraging en oligohydramnion. Daarna kreeg zij forse pijn in de rechter bovenbuik. Bij lichamelijk onderzoek was zij normotensief maar wel tachycard (145/min) en oliguur. Laboratorium onderzoek toonde bilirubine totaal 14 µmol/L, alkalische fosfatase 462 U/L, gamma-GT 44 U/L, ASAT 5237 U/L, ALAT 2353 U/L, LDH 5267 U/L, albumine 24.7 g/L, PT-INR 0.96, glucose 7.3 mmol/L, creatinine 78 µmol/L, hemoglobine 5.4 mmol/L, trombocyten 58 x10^9/L. CT-scan toonde een

fors hemoperitoneum en een groot subcapsulair hematoom in de rechter leverkwab met laceraties verspreid door de leversegmenten 6-8 (Figuur 1a,b). De a. hepatica dextra werd gecoiled met gelfoam. Hierna ontstond een forse uitbreiding van de bloeding, nu subcapsulair ter plaatse van de linker leverkwab met hemoperitoneum. Met conservatief beleid herstelde patiënte uiteindelijk volledig. De tweede casus betreft een 38-jarige primigravida van een tweeling die bij 34 weken algehele malaise, misselijkheid en pijn in de rechter flank kreeg. De zwangerschap was tot dan toe ongecompliceerd verlopen. Bij lichamelijk onderzoek was zij helder met een bloeddruk van 130/85 mmHg. Laboratorium onderzoek toonde bilirubine totaal 53 µmol/L, bilirubine direct 22 µmol/L, alkalische fosfatase 565 U/L, gamma-GT 235 U/L, ASAT 570 U/L, ALAT 590 U/L, LDH 553 U/L, albumine 27.8 g/L, PT-INR 1.19, ammoniak 90 µmol/L, glucose 3.3 mmol/L, creatinine 149 µmol/L, urinezuur 0.51 mmol/L, hemoglobine 9.8 mmol/L, trombocyten 140 x10^9/L, haptoglobine <0.05 g/L, fibronogeen 1.7 g/L. Besloten werd een sectio te verrichten. Aanvullende diagnostiek postpartum toonde een echorijke lever en voor zo ver te beoordelen geen leverhematomen. Patiënte herstelde binnen enkele dagen.

Bespreking Acute leververvetting en HELLP-syndroom zijn acute leverziekten in het derde trimester die een aantal overeenkomsten vertonen en soms moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn. Lees verder op pagina 11.

Figuur 1 a,b CT met contrast in de portoveneuze fase in het coronale (a) en sagittale vlak (b). Er is sprake van een groot subcapsulair hematoom in de rechter leverkwab, uitbreidend van de ventrale zijde van segment 7 en 8 t/m de onderzijde van segment 5 en 6. NL/XIF5/0616/0042 • augustus 2016 • XIF1065

LEVER

Co-lead coordinators: Ynto de Boer, Amsterdam, The Netherlands, Rodrigo Liberal, London, United Kingdom Co-operating UEG National Society Members: Dutch Society of Gastroenterology (NVGE) – Carin van Nieuwkerk, Portuguese Gastroenterology Society (SPG) – Guilherme Macedo, Polish Society of Gastroenterology (PTG) – Piotr Milkiewicz, Hellenic Society of Gastroenterology (HSG) – George Dalekos, Romanian Society of Gastroenterology and Hepatology (SRGH) – Domania Valean Other collaborators: International AIH Group (IAIHG) – Diego Vergani, Dutch AIH Group (DAIHG) – Gerd Bouma, Hellenic Society for the Study of the Liver (HASL) – George Dalekos, European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) - Nedim Hadzic

CASUS

Van welk aspect van je werk geniet je het meest? Dat is toch echt het patiëntencontact. Research is leuk, maar het allerleukste, waar je echt emotioneel van kunt worden, is een patiënt die supergelukkig is. Als voorbeeld heb ik vorige week een patiënt weer gezien, die was getransplanteerd i.v.m. paracetamolintoxicatie. Zijn was net bevallen en kwam langs met haar jonge kindje om mij te bedanken. Verder doe ik onderzoek binnen de VALDIG en een halve dag op

LEVER

specifiek het onderzoek Idiopathische Niet-Cirrotische Portale Hypertensie (INCPH). Dit betreft een heel zeldzame aandoening, die eigenlijk alleen goed in samenwerkingsverbanden bestudeerd kan worden. Het leuke is dat ik dit onderwerp kan verder zetten binnen de VALDIG. Een van de belangrijkste uitkomsten van mijn onderzoek is de sensibilisering geweest voor dit ziektebeeld; het onderwerp was relatief onbekend bij zowel clinici als pathologen. Het ziektebeeld staat nu meer op het netvlies.

Daarnaast is er een fors hematoperitoneum, met name in de paracolische goot rechts. Op zowel de coronale als sagittale afbeelding is duidelijk het densiteitsverschil zichtbaar tussen het subcapsulaire hematoom caudaal van segment 6 (denser door stolselvorming) en het hematoperitoneum. De irregulaire, lineaire uitsparingen in het leverparenchym van segment 7 (pijlen in figuur b) corresponderen met multipele leverlaceraties.

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2016

Ursofalk

Vervolg van pagina 9.

Snelle onderkenning is van levensbelang en inleiden van de bevalling de definitieve behandeling.

Kies bewust

Referenties en productinformatie zie elders in dit blad.

Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008 Mar;47(3):1067-76. Siemens FC, Visser W, Metselaar HJ, Zondervan PE, de Groot CJ. De zwangere met een acute leverziekte. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002 Aug 3;146(31):1433-7. Westbrook RH, Dusheiko G, Williamson C. Pregnancy and liver disease. J Hepatol. 2016 Apr;64(4):933-45. L. Alvarez Herrero, AIOS MDL UMC Utrecht M.N.G.J. A. Braat Radioloog UMC Utrecht K.J. van Erpecum, MDL arts UMC Utrecht.

RICHTLIJNEN

250 mg Capsule

Literatuur

Samenvatting richtlijn EASL- EASD- EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease

LEVER

500 mg Tablet

04-2016-NL / FEBRUARI 2016

50 mg/ml Suspensie

Bij de eerste casus werd de diagnose HELLP-syndroom gesteld op basis van hemolyse, gestoorde leverwaarden en trombopenie. HELLP-syndroom wordt beschouwd als een zeer ernstige vorm van preëclampsie. Ook preëclampsie kan gepaard gaan met gestoorde leverwaarden.. Soms kan er sprake zijn van diffuse intravasale stolling. Hoewel het HELLP-syndroom zich meestal in het derde trimester manifesteert, wordt de aandoening in 25% van de gevallen postpartum ontdekt (zoals bij onze patiënte). Soms is er geen evidente preëclampsie geweest, zo ook bij onze patiënte. Beeindigen van de zwangerschap is de enige definitieve behandeling. Een potentieel levensbedreigende complicatie van het HELLP-syndroom is leverbloeding en ruptuur. Vaak zijn er dan zeer hoge transaminasen (zoals bij onze patiënte), leucocytose en leverfalen. Spoed angiografie met coiling is dan geïndiceerd. Bij uitbreiding kan chirurgie (packing, a. hepatica ligatie of resectie) plaats vinden en in enkel gevalen van levertransplantatie zijn beschreven als “last resort”. Bij een ernstig HELLP-syndroom moet adequate beeldvorming verricht worden. Echografie is zeer geschikt voor de detectie van een hemoperitoneum, maar kan een beperkt subcapsulair hematoom makkelijk missen. Derhalve is de diagnostiek van keuze CT-scan, zo mogelijk multifasisch (arteriele en portaal veneuze fase). In geval van nierinsufficientie kan als alternatief MRI lever of eventueel een CT-scan zonder contrast overwogen worden. Bij de tweede casus was er sprake van acute leververvetting, een zeldzame aandoening (prevalentie 1 op de 20.000

zwangerschappen). Risicofactoren (die deels ook bij onze patiënte speelden) zijn nullipariteit, mannelijke foetus en tweelingzwangerschap. Ongeveer de helft van de patiënten heeft preëclampsie. Vaak zijn de transaminasen verhoogd en is er hyperbilirubinemie. Andere biochemische afwijkingen zijn anemie, leucocytose, coagulopathie, verhoogd lactaat, nierfunctiestoornissen, hypoglycaemie, verhoogd ammoniak en een biochemische pancreatitis. Snelle herkenning en beeindiging van de zwangerschap zij ook hier van levensbelang. In sommige gevallen is de oorzaak een mutatie in het long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD), een enzym betrokken bij de mitochondriale vetzuur oxidatie. Patiënten die draagster zijn van een LCHAD mutatie hebben een verhoogde kans (20-70%) op het opnieuw ontwikkelen van acute leververvetting bij een volgende zwangerschap en het is daarom aan te raden zich hiervoor te laten testen indien er een nieuwe kinderwens is.

Een Nederlandse richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van niet alcoholische vetleverziekte (NAFLD) is er nog niet. De nationale werkgroep NASH.nl geïnitieerd vanuit de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie (NVH) werkt aan een Nederlandse versie voor zowel volwassenen als kinderen.

ecent is door de European Association for the study of Liver disease (EASL) samen met de European Association for the study of Diabetes (EASD) en European Association for the study of obesity (EASO) een “clinical practice guidelines” uitgegeven (Journal of hepatology 2016; 64: 1388-1402). Het doel van dit stukje is om een korte, voor de Nederlandse situatie, relevante samenvatting te geven. Recent werd een klein onderzoek onder

Maastrichtse huisartsen verricht waaruit bleek dat het grootste deel wel bekend was met de entiteit vetlever maar niet met de term NAFLD, de impact en de uitingsvormen hiervan. NAFLD wordt gekenmerkt door toegenomen levervetconcentratie (>5%) in combinatie met insuline resistentie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen niet alcoholische vetlever (NAFL) en niet alcoholische steatohepatitis (NASH) dat een breed Lees verder op pagina 12.

Welke aanbevelingen worden gedaan ten aanzien van personen met verhoogd risico om NAFLD te hebben of te ontwikkelen en welke patiënten moeten worden gecontroleerd? Patiënten met insuline resistentie (IR) en metabole risicofactoren hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van NAFLD Bij personen met een vetlever moeten secundaire oorzaken uitgesloten worden zoals alcohol gebruik, geassocieerde aandoeningen en medicatie. Personen met steatosis hepatis moeten, ongeacht de levertesten, gescreend worden op het metabool syndroom Patiënten met persisterend verhoogde levertesten dient NAFLD te worden uitgesloten. Patiënten met obesitas of het metabool syndroom moeten gescreend worden op NAFLD middels levertesten en radiologisch onderzoek. In hoog risico groepen, te weten leeftijd >50 jaar, type 2 diabetes en metabool syndroom, moet gezocht worden naar voortgeschreden leverziekte. Patiënten met type 2 diabetes moeten

Personen met een normaal gewicht maar met NAFLD hebben vaak IR en abnormale, veelal, abdominaal vetdeposities. Zij hebben minder ernstige metabole veranderingen dan personen met overgewicht en obesitas maar eveneens kans op NAFLD progressie waarvoor opvolging geadviseerd wordt.

Diagnostiek Omdat een ongezonde levensstijl debet is aan het ontwikkelen van NAFLD moet in de anamnese aandacht besteed worden aan voedingsgewoonten en fysieke activiteit. Levertest afwijkingen zijn niet specifiek genoeg om NAFLD aan te tonen of uit te sluiten. De best gevalideerde steatose testen zijn de fatty liver index (FLI), de SteatoTest en de NAFLD liver fat score. Er is geen klinisch, biochemisch of radiologisch onderzoek waarmee betrouwbaar simpele steatose van NASH onderscheiden kan worden. Omdat fibrose prognostisch een belangrijke factor is, zijn fibrosemarkers ontwikkeld naast de transiente elastografie (FibroScan). De NAFLD fibrose score, (NFS), Fibrose 4 calculator (FIB-4), Enhanced liver fibrosis (ELF) en FibroTest zijn geaccepteerde, niet invasieve, procedures om gevallen met laag risico op voortgeschreden fibrose/cirrose te identificeren. Er is momenteel nog geen consensus over welke bi markers gebruikt moeten worden. Homeostasis model assessment: insulin resistance (HOMA-IR) kan gebruikt worden om insuline resistentie aan te tonen en is een eenvoudige parameter in het opvolgen van patiënten. Bij personen met NAFLD wordt screening naar diabetes middels nuchter Glucose, Hba1C of orale glucose tolerantietest geadviseerd. Cardiovasculaire complicaties bepalen de prognose van NAFLD patiënten. Uitgebreid onderzoek naar cardiovascu-

ten met minder voortgeschreden ziekte maar met grote kans op progressie, zoals zij met diabetes, metabool syndroom, persisterend verhoogd ALAT en sterke necroinflammatoire afwijkingen bij de biopsie kunnen eveneens kandidaten zijn voor medicamenteuze behandeling om progressie te voorkomen.

laire risicofactoren zoals hypertensie en dyslipidaemie moet worden uitgevoerd waarmee een risicoprofiel kan worden gemaakt. Echo van de lever wordt geadviseerd als eerstelijns onderzoek. Kwantitatieve bepaling van levervet kan alleen worden verkregen met 1HMRS, dit onderzoek is echter duur en wordt niet aanbevolen voor de klinische praktijk.

Er zijn geen harde aanbevelingen of geregistreerde middelen ten aanzien van medicamenteuze therapie: Pioglitazone: effectieve data, off-label buiten type 2 diabetes (PIVENS trial) Vitamine E: veilig op korte termijn (PIVENS trial) mogelijk carcinogeen op lange termijn Combinatie is mogelijk. Duur van de behandeling is onbekend.

De gouden standaard om NASH aan te tonen is middels een leverbiopsie waarbij steatosis, ballooning van hepatocyten en lobulaire inflammatie diagnostisch zijn.

Behandeling Gestructureerde programma’s voor lifestyle verandering ten aanzien van gezonde voeding en fysieke activiteiten worden geadviseerd als eerste stap. Patiënten zonder NASH of fibrose moeten geïnformeerd worden over gezonde voeding en lichamelijke activiteiten en niet met medicamenten worden behandeld. Bij personen met overgewicht of obesitas moet 7-10% gewichtsverlies nagestreefd worden, hetgeen een bewezen verbetering geeft van de levertesten en histologie. Dieetadvies moet bestaan uit energierestrictie met uitsluiting van NAFLD bevorderende voeding zoals bewerkte voedingsmiddelen en voedsel en dranken met een hoog percentage toegevoegde fructose. De macronutriënten compositie moet gebaseerd zijn op het Mediterrane dieet. Zowel duur als weerstand training hebben een gunstig effect op de reductie van het levervet. De keuze van de training moet worden bepaald op basis van de wensen en fysieke mogelijkheden van de patiënt zodat het lang kan worden volgehouden. Farmacotherapie moet voorbehouden worden aan NASH patiënten, voornamelijk degene met ≥ F2 fibrose. Patiën-

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2016

Ursodeoxycholzuur biochemisch effect maar geen histologische verbetering. Obeticholic acid (FLINT studie) met verbetering van alle NASH componen-

VAN EIGEN BODEM

hepatologisch spectrum kent van fibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom. Om een differentiatie te kunnen maken tussen alcoholische vetleverziekte en NAFLD is informatie over het alcohol gebruik essentieel: ≤ 20 gram (2 glazen) voor vrouwen en ≤ 30 gram voor mannen. Binge drinken leidt ook tot vervetting en is dus geen NAFLD. Tussen 17 en 46% van de Europese bevolking heeft NAFLD dat voornamelijk geassocieerd is met overgewicht en obesitas. De Westerse levensstijl gekenmerkt door consumptie van hoog calorische voeding en verminderde lichamelijke activiteit is de belangrijkste oorzaak. De meest relevante aanbevelingen van de richtlijn worden kort weergegeven. Voor de details wordt verwezen naar de integrale tekst.

onderzocht worden op NAFLD. Dit geldt voor zowel de groep als zonder levertestafwijkingen omdat zij een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van gecompliceerde leverziekte.

LEVER

Vervolg van pagina 11.

ten en fibrose (nieuwe studies volgen). Statines te gebruiken om LDL cholesterol te verlagen en daarmee cardiopreventief, maar geen positief of negatief effect op leverziekte. Bariatrische (metabole) chirurgie voor de verbetering van obesitas en diabetes; reduceert levervet en waarschijnlijk ook de progressie van NASH. Prospectieve data bevestigen de verbetering van alle histologische letsels van NASH inclusief fibrose. NAFLD is een risicofactor voor hepatocellulair carcinoom (HCC). HCC kan ook ontstaan in een pre cirrotisch stadium. Er is momenteel geen advies ten aanzien van surveillance door gebrek aan onderzoek. Levertransplantatie is een geaccepteerde behandeling in NASH patiënten met

eindstadium leverlijden met vergelijkbare, overall, overleving echter met een verhoogde kans op cardiovasculaire mortaliteit. NASH patiënten met leverfalen en/ of HCC kunnen in aanmerking komen voor een levertransplantatie. Er is een 50% kans op recidief NAFLD na levertransplantatie. De nationale werkgroep nodigt groepen uit te participeren zodat er een groot Nederlands NAFLD cohort kan worden opgezet. Hiermee wordt het mogelijk te participeren in verschillende onderzoeken en trials voor medicamenten. Indien u wenst deel te nemen, dan kunt u zich opgeven bij Saskia van Mil (S.W.C.vanMil@umcutrecht.nl) of het secretariaat van de NVH (secretariaat@ nvh.nl). Ger Koek, MDL-arts MUMC, Maastricht

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award! Sven van IJzendoorn

Ursodeoxycholic acid in advanced polycystic liver disease: an international multicenter randomized controlled phase 2 trial: CURSOR: Controlled trial of URSOdeoxycholic acid to Reduce liver volume in polycystic liver disease. D’Agnolo HM, Kievit W, Takkenberg RB, Riaño I, Bujanda L, Neijenhuis MK, Brunenberg EJ, Beuers U, Banales JM, Drenth JP. J Hepatol. 2016 May 17. pii: S0168-8278(16)30195-7. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.009. [Epub ahead of print] PMID: 27212247 Research has shown that ursodeoxycholic acid (UDCA) inhibits proliferation of polycystic human cholangiocytes in vitro and hepatic cystogenesis in a rat model of polycystic liver disease (PLD) in vivo. We conducted an international, multicenter, randomized controlled trial in symptomatic PLD patients to assess the effect of ursodeoxycholic acid (15-20mg/ kg/day) on liver volume. UDCA administration for 24 weeks

did not reduce liver volume in advanced PLD, but UDCA reduced liver cyst volume growth in patients that have renal cysts as well (ADPKD). This effect was not shown in isolated PLD (ADPLD) patients. Future studies might explore whether ADPKD and ADPLD patients respond differently to UDCA treatment. Integrating metabolomics and transcriptomics to characterise the natural progression of chronic hepatitis B. Genome Medicine. Schoeman JC, Hou J, Harms AC, Vreeken RJ, Berger R, Hankemeier T, Boonstra A. 2016. 8(1):64. Little is known on the host and viral factors that determine the 4 clinical phases in chronic HBV: immunotolerant, immuneactive, inactive carrier and HBeAg-negative hepatitis phase. As Lees verder op pagina 15.

BE THE

Vervolg van pagina 13. part of a systems biology assessment of the HBV clinical phases, we conducted a metabolomics study on serum of patients to determine the progressive metabolic alterations during the natural history of chronic HBV infection, and we present a detailed description of metabolic dysregulation experienced during chronic HBV. The work will aid in future studies to (i) validate and understand the implication of these metabolic changes using a thorough systems biology approach, (ii) monitor and predict disease severity, as well as (iii) determine the therapeutic value of the glycerol-3-phosphate-NADH shuttle.

ONE

Similar frequencies, phenotype and activation status of intrahepatic NK cells in chronic HBV patients after long-term treatment with tenofovir disoproxil fumarate (TDF) Tjwa ETTL, Zoutendijk R, van Oord GW, Boeijen LL, Reijnders JGP, van Campenhout MJH, de Knegt RJ, Janssen HLA, Woltman AM, Boonstra A. Antivir Res. 2016. 132: 396-404. Momenteel wordt er veel onderzoek gedaan naar het verder verbeteren van de antivirale behandeling van chronische HBV patiënten. Omdat er geen studies uitgevoerd zijn naar de lange termijn effecten van NUC therapie op intrahepatische immuuncellen, hebben we –middels dunne naald lever biopten- prospectief onderzoek gedaan naar frequenties, fenotype, en activatie status van NK-cellen in de lever van HBV patiënten, voorafgaand, kort na start en 6 jaar na start van de behandeling met TDF. Deze unieke studie toonde aan dat langdurige NUC geïnduceerde virale onderdrukking, vergezeld van een geleidelijke afname van HBsAg niveaus, geen of slechts een beperkte invloed had op het intrahepatische NK-cel compartiment.

WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

ber m e v o n , Vanaf 1 or GT1 o v d e vergo geacht n o 4 T G GT3 en core. s e s o r de fib

UP TO

CURE

Normothermic machine perfusion reduces bile duct injury and improves biliary epithelial function in rat donor livers Op den Dries S, Karimian N, Westerkamp AC, Sutton ME, Kuipers M, Wiersema-Buist J, Ottens PJ, Kuipers J, Giepmans BN, Leuvenink HG, Lisman T, Porte RJ. Liver Transpl. 2016 Jul;22(7):994-1005. Bile duct injury is a notorious problem in liver transplantation, especially in livers donated after circulatory death (DCD). Normothermic machine perfusion (NMP), an alternative preservation method to conventional static cold storage (SCS), has been shown to reduce hepatic injury. However, the impact of NMP on bile duct preservation was thus far unknown. Using both DCD and non-DCD rat livers, it was demonstrated that, when compared to SCS, NMP provides superior preservation of bile duct epithelial cell function and morphology, especially in DCD donor livers. By reducing biliary injury, NMP may positively affect the utilization of DCD livers and outcome after transplantation.

in HCV GT1 patients1,a,b*

99%

completed regimens of up to 12 weeks1 **

ONE

1–4 * Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies 1 ** ≤1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events 1 *** The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients

b c

99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks.1 EASL defi ne cure as SVR12. HARVONI offers a single-tablet, RBV-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.

HAR/NL/15-09/PM/1789

pill, once a day1,c ***

Frequencies of circulating MAIT cells are diminished in chronic HCV, HIV and HCV/HIV co-infection and do not recover during therapy Michelle Spaan, Sebastiaan J. Hullegie, Boris J. B. Beudeker, Kim Kreefft, Gertine W. van Oord, Zwier M.A. Groothuismink,

Marjolein van Tilborg, Bart Rijnders, Robert J. de Knegt, Mark A.A. Claassen, Andre Boonstra Accepted in Plos One, July 2016 Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are T cells that are known for their antimicrobial activity. Recent papers showed a low frequency of MAIT cells during HIV infection which were unable to restore during effective cART therapy. In this paper we showed besides a low frequency of MAIT cells in HIV infection also a clear decrease in HCV infection and HIV/HCV co-infection. We showed that MAIT cells during HCV infection were unable to restore during successful IFNbased as well as DAA-based therapy. The long-term complications of low MAIT cell frequencies may be an increased susceptibility of bacterial infections after viral clearance. Plasma copeptin as biomarker of disease progression and prognosis in cirrhosis E. Solàa, J.C. Kerberta, H.W. Verspaget, R. Moreira, E. Pose, R. Cela, M. Morales-Ruiz, E. López, I. Graupera, C. Solé, P. Huelin, A. Amorós Navarro, X. Ariza, R. Jalan, N. Fabrellas, D. Benten, G. de Prada, F. Durand, W. Jimenez, J.J. van der Reijden, J. Fernandez, B. van Hoek, M.J. Coenraadb, P. Ginèsb. J Hepatol 2016; in press. a Shared co-first authorship b Joined senior authorship Arginine vasopressin (AVP) is known to be increased in liver cirrhosis and plays a role in the development of complications of the disease. Vasopressin is difficult to measure, but copeptin, a fragment of the AVP precursor, is a more stable molecule and is easier to measure in blood. In this prospective study including 321 hospitalized cirrhotic patients, we show that copeptin is markedly increased in patients who develop cirrhosis related complications during the following 3 months, compared to those who do not develop complications. Moreover, copeptin was found to predict 3-month mortality. This was confirmed in a validation series of 120 patients. IgG4+ B-Cell Receptor Clones Distinguish IgG4-Related Disease from Primary Sclerosing Cholangitis and Biliary/ Pancreatic Malignancies Doorenspleet ME, Hubers LM, Culver EL, Maillette de Buy Wenniger LJ, Klarenbeek PL, Chapman RW, Baas F, van de Graaf SF, Verheij J, van Gulik TM, Barnes E, Beuers U, de Vries N. Hepatology. 2016 Mar 25. doi: 10.1002/hep.28568. [Epub ahead of print] IgG4-related disease of the biliary tree and pancreas is difficult to distinguish from sclerosing cholangitis and biliary/pancreatic malignancies, since an accurate non-invasive test for diagnosis is lacking. We demonstrate that dominant IgG4+ B-cell receptor clones determined by next-generation sequencing accurately distinguish patients with IgG4-associated cholangitis/autoimmune pancreatitis from those with primary sclerosing cholangitis and biliary/pancreatic malignancies Lees verder op pagina 16.

Vervolg van pagina 15. (AUROC=1.00). A novel, more affordable, widely applicable qPCR-protocol analyzing the IgG4/IgG RNA-ratio in blood, also achieves excellent diagnostic accuracy (AUROC=0.99). Moreover, this qPCR-test performs better than serum IgG4 levels in sensitivity (94% versus 86%) and specificity (99% versus 73%), and correlates with treatment response. Copeptin is an independent prognostic factor for transplantfree survival in cirrhosis A.J.C. Kerbert, D. Weil, H.W. Verspaget, J. Moréno, B. van Hoek, J. Cervoni, V. Di Martino, M.J. Coenraad, T. Thevenot. Liver Int 2016;36:530-537. Copeptin is a stable cleavage product of the arginine vasopressin (AVP) precursor and is equimolarly secreted with AVP. Copeptin could have a role as prognostic biomarker in cirrhosis reflecting circulatory dysfunction. We aimed to investigate the prognostic significance of serum copeptin concentration in 184 hospitalized cirrhotic patients. Median serum copeptin at hospital admission increased significantly through Child-Pugh classes A, B and C (P<0.01). Patients with a high baseline serum copeptin concentration (i.e. >12.3 pmol/l) displayed significantly higher 6- and 12-month mortality rates (P<0.01). A high baseline serum copeptin was associated with 6- and 12-month mortality, independently of age, clinical parameters and MELD, MELD-sodium and Child-Pugh score. Gene expression profiling in human precision cut liver slices in response to the FXR agonist obeticholic acid N. IJssennagger, A.W.F. Janssen, A. Milona, J.M. Ramos Pittol, D.A.A. Hollman, M. Mokry, B. Betzel, F.J. Berends, I.M. Janssen, S.W.C. van Mil* and Sander Kersten*. (*equal contribution) J Hepatol. 2016 May;64(5):1158-66. doi: 10.1016/j. jhep.2016.01.016. Obeticholic acid (OCA) is currently tested in clinical trials for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and primary biliary cholangitis. Genome-wide interrogation of OCA-mediated transcriptional changes has been performed in mice. However, no data are available on the effect of OCA in the human liver. In this paper we generated expression profiles in human precision cut liver slices (hPCLS) treated with OCA. Our study shows that hPCLS respond to OCA treatment and are suitable to study FXR-mediated gene regulation. By comparing mouse and human liver gene expression profiles we identified 6 novel bona-fide FXR target genes. The study provides novel insights in the mechanisms of action of OCA and a possible explanation for changes in high and low density lipoprotein in NASH and primary biliary cholangitis patients treated with OCA. Low levels of IgM antibodies recognizing oxidation-specific epitopes are associated with human non-alcoholic fatty liver disease. Tim Hendrikx, Martin L Watzenböck, Sofie MA Walenbergh, Shahzada Amir, Sabrina Gruber, Maria Ozsvar Kozma, Heike I

Grabsch, Ger H Koek, Marieke J Pierik, Katharina Staufer, Michael Trauner, Satish Kalhan, Daisy Jonkers, Marten H Hofker, Christoph J Binder, Ronit Shiri-Sverdlov. BMC Medicine, July 2016 (In press). Lipid oxidation of membrane phospholipids is accompanied by the formation of oxidation-specific epitopes (OSE). These epitopes are recognized by specific antibodies and represent danger-associated molecular patterns that are generated during chronic inflammatory processes. Here, our aim was to determine an association between OSE-specific antibody titers and NAFLD in humans. Our data demonstrate that IgM titers against OSE are lower in NAFLD patients compared to healthy controls. Furthermore, plasma IgM titers towards OSEs demonstrated an inverse correlation with markers for obesity, systemic inflammation and liver damage. In contrast, hepatitis C and increased disease activity during inflammatory bowel disease was not associated with reduced IgM titers. Our data highlight the importance of immune recognition of oxidationspecific epitopes by IgM antibodies in the pathophysiology of non-alcoholic fatty liver disease.

Nederlandse beleid geassocieerd was met een sterk verhoogde kans op een hersenbloeding als presenting symptom van zuigelingen met een nog niet ontdekte biliaire atresie (Pediatrics 2008; 121:e857-e863). Hierbij werd de eerste presentatie van zuigelingen met biliaire atresie in Nederland vergeleken met die in Denemarken, waar een eenmalige injectie gebruikt werd. Op grond van deze bevindingen werd in Nederland in 2011 de dosering van de orale profylaxe verzesvoudigd, van 25 naar 150 µg per dag. Het huidige onderzoek laat echter zien dat deze aanpassing nog steeds geen goede bescherming biedt voor kinderen met een nog niet ontdekte biliaire atresie: de incidentie van vitamine K deficiëntie (hersen)bloedingen is sinds 2011 niet veranderd en nog steeds veel hoger dan in Denemarken. Op grond hiervan bepleiten de auteurs dan ook om in Nederland over te gaan op een profylaxe door middel van een eenmalige injectie met vitamine K bij de geboorte. Via de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde is de Minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport gevraagd de profylaxe in Nederland aan te passen op basis van deze nieuwe bevindingen.

Machine Perfusion of Donor Livers for Transplantation: A Proposal for Standardized Nomenclature and Reporting Guidelines Shanice A. Karangwa, Philipp Dutkowski, Paulo Fontes, Peter J. Friend, James V. Guarrera, James F. Markmann, Hynek Mergental,Thomas Minor, Cristiano Quintini, Markus Selzner, Korkut Uygun, Chris J. Watson, Robert J. Porte. Am J Transplant 2016 Apr 29. doi: 10.1111/ajt.13843 Several groups have been exploring different methods of machine perfusion (MP) of donor livers with the major technique differences relating to the temperatures used, the provision of oxygen and whether the technique is flow or pressure controlled. Given that MP is a nascent technology with many technical aspects continuing to be explored, the numerous publications on MP have exhibited great discrepancies. This systematic literature review catalogs these discrepancies in current literature and proposes standardized nomenclature and recommends a standardized set of guidelines for use in the reporting of methodology on liver MP to maximize consistency, enable reliable comparison and meta-analyses of studies.

Biliary atresia and other cholestatic childhood diseases: Advances and future challenges. Henkjan J. Verkade, Jorge A. Bezerra, Mark Davenport, Richard A. Schreiber, Georgina Mieli Vergani, Jan B. Hulscher, Ronald J. Sokol, Deirdre A. Kelly, Benno Ure, Peter F. Whitington, Marianne Samyn, Claus Petersen. (2016) J Hepatology 2016 May 6. pii: S0168-8278(16)30186-6. Bilaire atresie (“galgang atresie”) is een zeer zeldzame aandoening (~10 nieuwe gevallen in Nederland per jaar). Tegelijkertijd, biliaire atresie is verantwoordelijk voor ongeveer de helft van de indicaties voor een levertransplantatie op de kinderleeftijd. Een groot deel van de overige indicaties betreffen al dan niet aangeboren cholestatische leverziekten. Hiermee vormen deze aandoeningen dus ondanks hun zeldzaamheid een klinisch zeer belangrijke patiëntenpopulatie. De vroegdiagnostiek en behandeling van deze aandoeningen is volop in ontwikkeling. Voor een aantal aandoeningen, maar niet voor biliaire atresie, is vroeg-diagnostiek mogelijk geworden op basis van identificatie van specifieke gendefecten. Naar aanleiding van het eerste wereldcongres specifiek gewijd aan deze aandoeningen (Berlijn, oktober 2015) is de huidige stand van zaken (“evidence”) betreffende de diagnostiek en behandeling van deze aandoeningen samengevat. Daarnaast zijn de huidige uitdagingen beschreven betreffende zowel de fundamentele mechanismen als de klinische behandeling van deze aandoeningen en de beoogde strategieën om deze in de nabije toekomst te kunnen overwinnen.

Mauri Witt, Nina Kvist, Marianne Hørby Jørgensen, Jan B.F. Hulscher, Henkjan J. Verkade, also on behalf of the Netherlands Study group of Biliary Atresia Registry (NeSBAR). Prophylactic Dosing of Vitamin K to Prevent Bleeding. Pediatrics 2016 May;137(5). pii: e20154222 In Nederland krijgen alle zuigelingen die borstvoeding krijgen gedurende de eerste 3 levensmaanden orale profylaxe van vitamine K druppels, ter preventie van vitamine K-deficiëntie bloedingen. Nederland is hierin een uitzondering ten opzichte van de meeste andere landen, inclusief de Angelsaksische landen, waar in het algemeen een eenmalige vitamine K injectie aan alle zuigelingen kort naar de geboorte wordt toegediend. Enige jaren geleden was reeds aangetoond dat het

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2016

Disparity of basal and therapeutically activated interferon signalling in constraining hepatitis E virus infection. Zhou X, Xu L, Wang W, Watashi K, Wang Y, Sprengers D, de Ruiter PE, van der Laan LJ, Metselaar HJ, Kamar N, Peppelenbosch MP, Pan Q. J Viral Hepat. 2016 Apr;23(4):294-304. PMID: 26620360 This study comprehensively investigated virus-host interactions in hepatitis E virus (HEV) infection with focusing on the

interferon (IFN) signalling. Screen of human cytokines/chemokines revealed IFN-α as the sole humoral factor inhibiting HEV replication. IFN-α treatment exerted a rapid and potent antiviral activity against hepatitis C virus (HCV), whereas it had moderate and delayed anti-HEV effects in vitro and in patients. In contrast, blocking the basal IFN pathway has resulted in drastic facilitation of HEV, but not HCV infection. Thus, compared to HCV, HEV is less sensitive to IFN treatment, but more sensitive to the basal IFN cascade. Convergent Transcription of Interferon-stimulated Genes by TNF-α and IFN-α Augments Antiviral Activity against HCV and HEV. Wang W, Xu L, Brandsma JH, Wang Y, Hakim MS, Zhou X, Yin Y, Fuhler GM, van der Laan LJ, van der Woude CJ, Sprengers D, Metselaar HJ, Smits R, Poot RA, Peppelenbosch MP, Pan Q. Sci Rep. 2016 May 6;6:25482. PMID: 27150018 IFN-α has been used for decades to treat chronic hepatitis B and C, and as an off-label treatment for some cases of hepatitis E virus (HEV) infection. TNF-α is another important cytokine involved in inflammatory disease, which can interact with interferon signaling. Interferon-stimulated genes (ISGs) are the ultimate antiviral effectors of the interferon signaling. This study demonstrated that TNF-α could also drive the transcription of antiviral ISGs, and inhibit replication of both HCV and HEV. This study reveals a novel mechanism of convergent transcription of ISGs by TNF-α and IFN-α, which augments their antiviral activity IFN regulatory factor 1 restricts hepatitis E virus replication by activating STAT1 to induce antiviral IFN-stimulated genes. Xu L, Zhou X, Wang W, Wang Y, Yin Y, van der Laan LJ, Sprengers D, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. FASEB J. 2016 Jun 21. pii: fj.201600356R. PMID: 27328944 IFN regulatory factor (IRF)-1 is one of the most important IFN-stimulated genes (ISGs) in cellular antiviral immunity. This study reported that IRF1 effectively inhibited hepatitis E virus (HEV) replication. IRF1 does not trigger IFN production but directly binds to the promoter region of signal transducers and activators of transcription 1 (STAT1). Activation of STAT1 by IRF1 further activates the transcription of a panel of downstream antiviral ISGs. Thus, we demonstrated that IRF1 effectively inhibits HEV replication through the activation of the JAK-STAT pathway, and the subsequent transcription of antiviral ISGs, but independent of IFN production. Targeting Viral Polymerase for Treating Hepatitis E Infection: How Far Are We? Wang W, Peppelenbosch MP, Pan Q. Gastroenterology. 2016 Jun;150(7):1690. PMID: 27140489 Sofosbuvir, a new drug against hepatitis C virus (HCV) by targeting the HCV RNA-dependent RNA polymerase, has recently been reported to inhibit hepatitis E virus (HEV) infection. In this commentary, we emphasized the potential Lees verder op pagina 18.

distinct efficacy of sofosbuvir on HCV and HEV, suggesting a rather low affinity toward the HEV polymerase, if any exists. We caution that sofosbuvir is likely not a candidate ready for the treatment of hepatitis E. Nevertheless, it may represent as a starting point for the development of bona fide HEV polymerase inhibitors, but this will require knowledge on the crystallographic structure of the HEV polymerase. Rhesus macaques persistently infected with hepatitis E shed virus into urine. Huang F, Yang C, Zhou X, Yu W, Pan Q. J Hepatol. 2016 Feb 8. pii: S0168-8278(16)00082-9. PMID: 26867488 Hepatitis E virus (HEV) is the most common cause of acute hepatitis worldwide. Recently, it is also recognized to cause chronic hepatitis in immunocompromised patients. In this study, we have established a monkey model for persistent HEV infection lasting for 1-2 years. Upon inoculation of HEV, these macaques had only very weak and transient humoral immune response. HEV was detected in serum, feces, liver but also kidney tissue. Interestingly, HEV RNA was disseminated into the urine of infected monkeys. This represents as an important model for understanding HEV pathogenesis and antiviral drug development. Excretion of infectious hepatitis E virus into milk in cows imposes high risks of zoonosis. Huang F, Li Y, Yu W, Jing S, Wang J, Long F, He Z, Yang C, Bi Y, Cao W, Liu C, Hua X, Pan Q. Hepatology. 2016 Jun 10. doi: 10.1002/hep.28668. PMID: 27286751 Hepatitis E virus (HEV) is recognized as a zoonotic pathogen, and swine is believed to be the primary reservoir. This study investigated the prevalence of HEV in cows in a typical rural region of Yunnan Province in southwest China, where mixed farming of domestic animals is a common practice. We found that genotype 4 HEV infection is common in cows and surprisingly HEV is excreted into milk. Gavage with HEVcontaminated raw and even pasteurized milk resulted in active infection in rhesus macaques. A short period of boiling, but not pasteurization, could completely inactivate HEV. Infectious HEV-contaminated cow milk is probably a neglected zoonotic source. Features of Autoimmune Hepatitis in Patients with DrugInduced Liver Injury. de Boer YS1,2, Kosinski AS3, Urban TJ4, Zhao Z5, Long N4, Chalasani N6, Kleiner DE7, Hoofnagle JH8; Drug-Induced Liver Injury Network. 1 Liver Diseases Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH, Bethesda, Maryland 2 Department of Gastroenterology and Hepatology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands 3 Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina 4 Division of Pharmacotherapy and Experimental Thera-

peutics, University of North Carolina,Chapel Hill, North Carolina 5 Department of Laboratory Medicine, Clinical Center, NIH, Bethesda, Maryland 6 Division of Gastroenterology and Hepatology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana 7 Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, Maryland 8 Liver Disease Research Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH, Bethesda, Maryland Drug-induced liver injury (DILI) has features similar to autoimmune hepatitis (AIH). We aimed to characterize the clinical and autoimmune features of liver injury caused by nitrofurantoin, minocycline, methyldopa, or hydralazine. We analyzed data and sera samples from 88 cases of DILI attributed to these drugs. We found that most cases of DILI attributed to nitrofurantoin or minocycline, and about half of cases due to methyldopa and hydralazine, have a phenotype of autoimmunity similar to AIH. These features decrease with recovery of the injury and are not associated with the typical HLA alleles found in patients with idiopathic AIH. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Jun 13. pii: S15423565(16)30309-3. doi: 0.1016/j.cgh.2016.05.043. [Epub ahead of print]

Verkorte SPC-tekst Ursofalk® 250 mg capsules, Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten, Ursofalk® 50 mg/ml suspensie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 250 mg capsules bevat 250 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per capsule. Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg UDCA per tablet. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg UDCA per ml. Vijf ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg UDCA. Met een maatbeker kan 1,25, 2,50, 3,75 of 5,00 ml gedoseerd worden. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Pediatrische populatie: Hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen van 1 maand tot 18 jaar. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. Behandeling van PBC: stadia I - III: 12 - 16 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, in te nemen in 3 porties per dag gedurende de eerste 3 maanden. Indien de leverfunctie verbetert kan de dagelijkse dosering in een keer in de avond worden ingenomen. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Pediatrische populatie: Kinderen met cystische fibrose van 1 maand tot 18 jaar: 20 mg/kg/dag in 2 tot 3 porties, met een verhoging tot 30 mg/kg/dag wanneer noodzakelijk. Voor meer informatie omtrent dosering van Ursofalk® capsules, tabletten of suspensie raadpleeg de volledige SPC. Wijze van toediening: oraal. Indien de patiënt vanwege de grootte van de Ursofalk® capsule moeite heeft met het doorslikken, dan mag de capsule zonodig open gemaakt worden en de inhoud worden toegevoegd aan bijvoorbeeld yoghurt. De Ursofalk® tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie wordt toegediend aan de hand van een bijgeleverde maatbeker bij kinderen met meer dan 10 kg lichaamsgewicht of aan de hand van een commercieel verkrijgbaar spuitje voor eenmalig gebruik bij kinderen tot 10 kg lichaamsgewicht. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Pediatrische populatie: bij een onsuccesvolle porto enterostomie of wanneer er geen herstel optreedt van een goede galafvoer bij kinderen met biliaire atresie Waarschuwingen: Ursofalk® dient onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Vijf ml Ursofalk® suspensie bevat 0,50 mmol (11,39 mg) natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Verpakking: Ursofalk® capsules: omdoos met 100 capsules in 4 blisterverpakkingen (Al/PVC) met elk 25 capsules. Ursofalk® tabletten: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Ursofalk® suspensie: fles met 250 ml. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. Ursofalk® capsules: RVG 08384. Ursofalk® tabletten: RVG 112405. Ursofalk® suspensie: RVG 101647. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20150112.

04-2016-NL / FeBRUARI 2016

Vervolg van pagina 17.

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2016

The phospholipid flippase ATP8B1 mediates apical localization of the Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator Vincent A. van der Mark, Hugo R. de Jonge, Jung-Chin Chang, Kam S. Ho-Mok, Suzanne Duijst, Dragana Vidović, Marianne S. Carlon, Ronald P.J. Oude Elferink, Coen C. Paulusma (Biochim Biophys Acta-Molecular Cell research. 2016 Jun 11. pii: S0167-4889(16)30174-4. doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.06.005. [Epub ahead of print]) Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1 (PFIC1) is caused by mutations in the gene encoding the phospholipid flippase ATP8B1. Apart from severe cholestatic liver disease, many PFIC1 patients develop extrahepatic symptoms characteristic of cystic fibrosis, such as pulmonary infection, sweat gland dysfunction and failure to thrive. We show that ATP8B1 mediates the apical membrane insertion of CFTR in human intestinal and pulmonary epithelial cells. We conclude that ATP8B1 is pivotal for apical membrane localization of CFTR and that impaired CFTR localization underlies some of the extrahepatic phenotypes observed in ATP8B1 deficiency. Auxiliary or orthotopic liver transplantation for acute fatty liver of pregnancy: case series and review of the literature. Ringers J, Bloemenkamp KWM, Francisco N, Blok JJ, Arbous MS, van Hoek B. BJOG 2015; 123(8): 1394-1398. DOI: 10.1111/14710528.13707. PMID: 26449726. The objective of this study was to present all cases of liver transplantation (LT) for acute fatty liver of pregnancy (AFLP) from 1979 through 2012 in the Netherlands and to review the literature. Searching the databases from the three Dutch liver transplant centres revealed that in these 33 years, there were two cases – one orthotopic LT and one auxiliary LT – from 2445 liver transplantations (<0.1%) for AFLP, both with excellent outcome. In the Netherlands the known incidence of AFLP is 3.2 cases per 10 000 deliveries (95% CI 1.8–5.7). Our data combined with published maternal morbidity and mortality rates from the Netherlands made it was possible to estimate that LT would have been required in 3.9% patients with severe morbidity from AFLP in our country (less severe cases not included). This is in agreement with data from all British cases of AFLP, including those less severe, where a maximum of 1.4% women would need LT. This is also close to the case fatality rate for AFLP in the UKOSS study of 1.8% (95% CI 0–9.4%).

hospital fatality rates are 10-30%. A better understanding of the metabolic disturbances are urgently needed. Using a rodent model, a multinational team led by Dr. Robert Bandsma found that severe malnutrition leads to dysfunctional hepatic mitochondria and loss of peroxisomes causing hepatic steatosis and intracellular energy depletion. Activating peroxisome proliferator-activated receptor α. improved hepatic steatosis, mitochondrial and perixosomal function. This is the first study showing diet-induced loss of peroxisomes in vivo and could lead to novel treatment strategies for severely malnourished children.

Subsidies: Non-invasive rapid assessment of chronic liver disease using multiparametric semiquantitative Magnetic Resonance Imaging Dr. Minneke Coenraad, MDL-arts Leiden Universitair Medisch Centrum Prof. Dr. Hildo Lamb, radioloog Leiden Universitair Medisch Centrum Horizon2020 grant € 3.46 million (€ 687,149 for the LUMC) To a consortium consisting of the LUMC, University Hospital Coimbra (Portugal), Kings College London (UK), Universitätsklinikum Ulm (Germany) and Perspectum Diagnostics, Oxford (UK) a Horizon2020 grant has been awarded for the execution of the RADIcAL study. Untreated NAFLD/NASH can lead to cirrhosis and to liver failure. 450 million people worldwide suffer from fatty liver disease, which carries several health risks, and causes a huge socio-economic burden. At present, the only way of diagnosing and staging disease is with liver biopsy, which is costly, invasive, and carries some risk. There is a lack of an accurate and non-invasive method of assessing liver disease and enabling treatment monitoring. Multiparametric semiquantitative Magnetic Resonance Imaging can be used for the early assessment of liver disease and for patient stratification. RADIcAL entails two clinical trials: a) a multi-centre randomised health economic study to validate the cost-effectiveness and added value of multiparametric semiquantitative Magnetic Resonance Imaging compared to the standard care pathway for chronic liver disease; and (b) a prospective clinical trial to investigate the sensitivity and specificity of multiparametric semiquantitative Magnetic Resonance Imaging as a tool for stratifying patients at risk of liver transplant rejection.

Malnutrition-associated liver steatosis and ATP depletion is caused by peroxisomal and mitochondrial dysfunction. van Zutphen T, Ciapaite J, Bloks VW, Ackereley C, Gerding A, Jurdzinski A, Allgayer de Moraes R, Zhang L, Wolters JC, Bischoff R, Wanders RJ, Houten SM, Bronte-Tinkew D, Shatseva T, Lewis GF, Groen AK, Reijngoud DJ, Bakker BM, Jonker JW, Kim PK, Bandsma RH. J Hepatol. 2016 Jun 13. pii: S0168-8278(16)30263-X. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.046. [Epub ahead of print] Malnutrition contributes to 45% of global childhood deaths below the age of 5. Despite standardized management, in

geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Dit geneesmiddel is onderworpen aan verzocht aanvullende Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt allemonitoring. vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Beroepsbeoefenaren gezondheidszorg wordt alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl ofinbijdeAbbVie B.V. tel: 088 322verzocht 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®H

32170_Abbvie_HCV_Advertentie_bijsluitertekst_83x119.indd 1

H Dit geneesmiddel is onderworpen aan1 aanvullende monitoring. 2170_Abbvie_HCV_Advertentie_bijsluitertekst_83x119.indd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. 3. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17):1594-1603. 4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17):1604-1614. 5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370(21):19731982. 6. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. PEARL-III Study; PEARL-IV Study ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370(21):1983-1992. 7. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014; 147(2):359-365. 8. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med 2014 Dec 18; 371(25):2375-2382. 9. Sulkowski MS, Eron JJ, Wyles D, et al. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized trial. JAMA 2015 Mar; 313(12):1223-1231. 10. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomised, open-label trial. Lancet 2015; Mar 30 [Epub ahead of print]. 11. Lalezari J, Sullivan JG, Varunok P, et al. Ombitasvir/ paritaprevir/r and dasabuvir plus ribavirin in HCV genotype 1-infected patients on methadone or buprenorphine. J Hepatol. 2015 Aug;63(2):364-9. 12. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatology. 2016:64:301-307

32170_Abbvie_HCV_Advertentie_bijsluitertekst_83x119.indd 2 23-08-16 16:29

08-04-16 10:44

23-08-16 16:29

SAMENSTELLING: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir. FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet INDICATIES: Harvoni is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie SmPC. DOSERING: De therapie met Harvoni moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering van Harvoni is één tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met rosuvastatine of met krachtige P-gp inductoren BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Harvoni mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Specifieke activiteit tegen verschillende genotypes: zie SmPC. De klinische gegevens die het gebruik van Harvoni bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2, 3 en 6 ondersteunen zijn beperkt Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Harvoni met amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten die Harvoni gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en beginnen met Harvoni dienen aan geschikte monitoring te worden onderworpen. Zie voor meer informatie de SmPC Behandeling van patiënten met eerdere blootstelling aan direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Bij patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalt, wordt in de meeste gevallen selectie van NS5A-resistentie-mutaties gezien die de gevoeligheid voor ledipasvir aanzienlijk verminderen. Er zijn op dit moment geen gegevens die de effectiviteit ondersteunen van herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalde met een daaropvolgend regime dat een NS5A-remmer bevat. Patiënten kunnen daarom afhankelijk zijn van andere geneesmiddelen- klassen voor klaring van HCV-infectie Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Harvoni is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2) of ESRD die hemodialyse vereist. Raadpleeg de SmPC van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min Gedecompenseerde cirrosse/ levertransplantatie: zie SmPC Gebruik met matige P-gp inductoren: matige inductoren van P-glycoproteïne (P-gp) in de darm (bijv. oxcarbazepine), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van ledipasvir en sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Harvoni. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen. Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV: Het is gebleken dat Harvoni de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIV-regime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Harvoni en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen van gelijktijdige toediening van Harvoni met de tablet met de vastedosiscombinatie die elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir), vooral bij patiënten met verhoogd risico op een nierfunctie-stoornis. Patiënten die Harvoni gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of met tenofovirdisoproxil fumaraat en een gebooste HIV-proteaseremmer krijgen, moeten worden gecontroleerd op tenofovir-gerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de SmPC van tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole Gebruik met HMG-CoA-reductaseremmers: Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG-CoA-reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt Hulpstoffen: Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose INTERACTIES: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Harvoni met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie SmPC VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Harvoni te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Harvoni in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de SmPC van ribavirine BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Harvoni (alleen toegediend of in combinatie met ribavirine) heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet echter worden verteld dat vermoeidheid vaker voorkwam bij patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir in vergelijking met placebo BIJWERKINGEN: Zeer vaak: vermoeidheid,hoofdpijn. Vaak: huiduitslag Harvoni en ribavirine: zie SmPC van Harvoni en ribavirine FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX65 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Z-index VERGOEDING: Op verstrekking van dit geneesmiddel bestaat aanspraak krachtens en onder de voorwaarden van de Nederlandse Zorgverzekeringswet en begeleidende uitvoeringswetgeving. VERGUNNING: EU/1/14/958/001-002 REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd., Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in juli 2016. HAR/NL/16-04/ PM/1439a. Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken. REFERENTIES: 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 4. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

2016-08-15 Harvoni SmPC 176x130mm.indd 1

OP LOCATIE

Verkorte productinformatie Exviera® (april 2016) Naam en samenstelling: Exviera 250 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfibrozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Bij gebruik van Exviera in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik van Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine dient alleen plaats te vinden als dit noodzakelijk is. De statinedosis dient dan verlaagd te worden. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. Exviera wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B). Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/ HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5B-gen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: J05AX16. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4UB, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www. ema.europa.eu).

LEVER

Verkorte productinformatie Viekirax® (april 2016) Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in Verkorte combinatieproductinformatie met Exviera en/of Viekirax ribavirine® wordt (aprilgebruikt. 2016) Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) deenhulpstof(fen). Patiënten (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die12,5 ethinylestradiol Naam samenstelling: Viekiraxmet 12,5een mg ernstige / 75 mg / leverfunctiestoornis 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat mg ombitasvir, 75 mg paritaprevirdie en voor 50 mgderitonavir. Viekiraxzijn is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de astemizol, behandeling bevatten. Geneesmiddelen klaringIndicaties: sterk afhankelijk van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, chronischecolchicine hepatitis Cbij(CHC) bij volwassenen. en wijze van toediening: De aanbevolen orale doseringergonovine, van Viekirax terfenadine,vancisapride, patiënten met nier-Dosering of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, is eenmaalfusidinezuur, daags twee tabletten 12,5simvastatine, mg/75 mg/50atorvastatine, mg met voedsel. De midazolam, veiligheid en triazolam, werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld methylergometrine, lovastatine, oraal pimozide, quetiapine, kinidine,als in (indien combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame salmeterol, Viekirax sildenafil gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen diestoffen sterkeof voor (één van) de zijn, hulpstof(fen). Patiënten met fenytoïne, een ernstige leverfunctiestoornis Geneesmiddelen die ethinylestradiol of matige enzym-inductoren zoals: carbamazepine, fenobarbital, efavirenz,(Child-Pugh nevirapine,C).etravirine, enzalutamide, mitotaan, bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nierof leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, lopinavir/ritonavir, saquinavir, fusidinezuur, tipranavir, itraconazol, posaconazol, oraal voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. methylergometrine, lovastatine, ketoconazol, simvastatine, atorvastatine, midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, Waarschuwingen: aanbevolen toediening als monotherapie moet worden gebruikt in combinatie met salmeterol,Viekirax sildenafilwordt (indienniet gebruikt voor de voor behandeling van pulmonale arteriële en hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke andere geneesmiddelen voor de behandeling hepatitis C-infecties. veiligheidefavirenz, en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met of matige enzym-inductoren zijn, zoals:van carbamazepine, fenytoïne, De fenobarbital, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, HCV-genotype 2, 3, 5 sint-janskruid en 6 zijn niet(Hypericum vastgesteld, Viekirax mag derhalve nietdiegebruikt worden bij de behandeling patiënten die rifampicine, perforatum). Geneesmiddelen sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: van cobicistat, indinavir, met deze genotypes geïnfecteerd zijn. tipranavir, De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen telitromycine, is niet onderzocht en lopinavir/ritonavir, saquinavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, conivaptan. kan derhalve niet worden aanbevolen. Bij gebruik van Viekirax in combinatie met ribavirine uiterste gebruikt voorzichtigheid worden Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet moet worden in combinatie met betracht omandere zwangerschap te vermijden vrouwelijke en bij vrouwelijke partners van mannelijke geneesmiddelen voor de bij behandeling vanpatiënten hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid vanpatiënten. Viekirax bijPatiënten patiëntendie met HCV-genotype 2, die 3, 5ethinylestradiol en 6 zijn niet vastgesteld, mag derhalve gebruikt worden bij de behandeling van patiënten geneesmiddelen gebruiken moeten opViekirax een alternatieve vormnietvan anticonceptie overschakelen voordat er met dedie genotypes geïnfecteerd zijn.gestart. De gelijktijdige toediening Viekiraxgemaakt met andere antiviraledat middelen niet onderzocht behandelingmet metdeze Viekirax en dasabuvir wordt Aan patiënten dientvanduidelijk te worden zij alertis dienen te zijn open kan derhalve worden aanbevolen. Bij gebruik vanzwakte, Viekirax een in combinatie ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden vroege verschijnselen vanniet leverontsteking, zoals vermoeidheid, gebrek aanmet eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op betracht om zwangerschap te vermijden vrouwelijke patiënten bij vrouwelijke partners van te mannelijke patiënten. latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuringbijvan de ontlasting. Zij en dienen onmiddellijk een arts raadplegen als zichPatiënten dergelijkedie geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat met de symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van er Viekirax behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruiktenop vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals zwakte, een nodig. gebrek Voorzichtigheid aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook die ethinylestradiol bevatten. Routinematige vanvermoeidheid, devanleverenzymen bij als toediening vanop latere verschijnselen zoals geelzucht controle en verkleuring de ontlasting.isZijniet dienen onmiddellijk een artsistegeboden raadplegen zich dergelijke Viekirax metsymptomen fluticasonvoordoen of andereaangezien glucocorticoïden gemetaboliseerd door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met verhoogdedie ALAT-waarden, hoewelworden asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax een normale en leverfunctie die een behandeling met Viekirax metvaker of zonder nodig hebben, aan de dosis colchicine en nierdasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant voor bij dasabuvir de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten te verlagendie of ethinylestradiol de behandelingbevatten. met colchicine te onderbreken. van Viekirax met statines zoals rosuvastatine, Routinematige controle vanGebruik de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is gebodenpitavastatine bij toedieningen van fluvastatineViekirax dient alleen plaats teofvinden dit noodzakelijk De statinedosis dient door dan verlaagd te colchicine. worden. Een doses ritonavir, met fluticason andereals glucocorticoïden die is. gemetaboliseerd worden CYP3A4 en Menlage beveelt patiënten met dat een bestanddeel vormt de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren patiënten een een normale nier-van en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben,bijaan de dosis met colchicine gelijktijdigeteHIV-infectie voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten metViekirax een gelijktijdige die geenpitavastatine suppressieveen verlagen of zonder de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik van met statinesHIV-infectie zoals rosuvastatine, fluvastatine alleen plaats te vinden dit Viekirax noodzakelijk is. De statinedosis dan verlaagd te behandeling worden. Een lage doses ritonavir, antiretrovirale therapie dient krijgen, mogen derhalve nietalsmet worden behandeld. Bijdient het instellen van de bij patiënten met dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, proteaseremmerresistentie Atazanavir induceren bijkan patiënten met een een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijkekan geneesmiddeleninteracties. in combinatie HIV-infectie voortgezette antiretrovirale therapie.en Patiënten een gelijktijdige HIV-infectie geen suppressieve met Viekiraxgelijktijdige en dasabuvir wordenzonder gebruikt mits het op hetzelfde moment zonder met ritonavir wordt toegediend. Dedie combinatie brengt antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van eenC-regime. gelijktijdige dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir in combinatie het hepatitis AlsHIV-infectie er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan kan darunavir) kan Viekirax en dasabuvir worden gebruikt op hetzelfde enop zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt darunavir, inmet een dosering van eenmaal daags 800 mits mg het worden gebruiktmoment mits het hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax een verhoogd risico dient op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met er zichregelmatige mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van en zonder ritonavir. Rilpivirine voorzichtig gebruikt waarbij ECG-controles dienen plaats te vinden het hepatitis C-regime. Alsuiterst er geen sprake is te vanworden uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan aangezien de blootstelling rilpivirine substantieel verhoogd (drievoudig) rilpivirine in combinatie metwordt dasabuvir en ombitasvir/ darunavir, in eenaan dosering van eenmaal daagsis 800 mg worden gebruiktals mits het op hetzelfde moment toegediend als Viekirax paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Erdient is een mogelijkheid een verlenging van heterQT-interval. blootstellingdienen aan rilpivirine kan en zonder ritonavir. Rilpivirine uiterst voorzichtigvan te worden gebruikt waarbij regelmatigeDe ECG-controles plaats te vinden zelfs nog verder toenemen als er eenaan HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt met nietdasabuvir aanbevolen. Viekirax aangezien de blootstelling rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie en ombitasvir/ wordt niet paritaprevir/ritonavir aanbevolen bij patiënten met eenErmatige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd patiënten wordt gebruikt. is een mogelijkheid van een (Child-Pugh verlenging vanB).hetViekirax QT-interval. De blootstelling aanbijrilpivirine kan met een ernstige C). De veiligheid entoegevoegd werkzaamheid van Viekirax zijndit niet vastgesteld bij patiënten zelfs nogleverfunctiestoornis verder toenemen als(Child-Pugh er een HIV-proteaseremmer wordt (atazanavir, darunavir), wordt niet aanbevolen. Viekirax met een gelijktijdige met bij HCV/HBV, kinderen en bijleverfunctiestoornis adolescenten onder de 18 jaar. Zie tabel 2 in debijvolledige wordt niet infectie aanbevolen patiëntenbijmet een matige (Child-Pugh B).Interacties: Viekirax is gecontra-indiceerd patiënten ernstigevan leverfunctiestoornis C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn Viekirax, niet vastgesteld patiënten SmPC voormet eeneen overzicht geneesmiddelen(Child-Pugh waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: indien bij gelijktijdig met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, kinderen middelen en bij adolescenten onder dewerkingsmechanismen 18 jaar. Interacties: Zieentabel 2 in de volledige gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkendebijantivirale met verschillende niet-overlappende SmPC voor van geneesmiddelen waarmee een interactietebestaat. indien van gelijktijdig resistentieprofielen omeen het overzicht HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus kunnenWerkingsmechanisme: bestrijden. Paritaprevir isViekirax, een remmer HCV gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer resistentieprofielen HCV in meerderedie fases de virale levenscyclus te kunnen Paritaprevirparitaprevir is een remmer van HCV van HCV NS5A. Ritonavir isom eenhetCYP3A-remmer de van systemische blootstelling aan hetbestrijden. CYP3A-substraat verhoogt. NS3/4A-protease dat noodzakelijk voor de proteolytische splitsing het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir *is: Zeer een remmer Bijwerkingen die zijn vastgesteld metis Viekirax in combinatie metvandasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine vaak van HCV Ritonavir*, misselijkheid is een CYP3A-remmer die de *systemische blootstelling aan het <1/10) CYP3A-substraat paritaprevir * * * * verhoogt. (≥1/10) komen voor: NS5A. slapeloosheid , jeuk , asthenie , vermoeidheid (≥1/100, komen anemie * , jeuk+. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met. Vaak dasabuvir+ of dasabuvir envoor: ribavirine : Zeer vaak Farmacotherapeutische groep: J05AX67. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: * * * (≥1/10) komen voor: slapeloosheid , misselijkheid , jeuk*, asthenie , vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4UB,groep: Verenigd Koninkrijk. Neem voor U.R. vragen contact op met deEU/1/14/982/001 lokale vertegenwoordiger van de Farmacotherapeutische J05AX67. Afleverstatus: Registratienummer: Registratiehouder: registratiehouder: B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. 322 op 2843. informatie over AbbVie AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4UB, Verenigd Koninkrijk. Telefoonnummer: Neem voor vragen088 contact met Gedetailleerde de lokale vertegenwoordiger vanditde geneesmiddel is beschikbaarAbbVie op de website van het9,Europees (http://www.ema.europa.eu). registratiehouder: B.V., Wegalaan 2132 JD Geneesmiddelenbureau Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit

De leveronderzoeksgroep van Jaap Kwekkeboom, MDL, Erasmus MC, Rotterdam

k ben inmiddels alweer 19 jaar werkzaam als leverimmunologie onderzoeker bij MDL in Erasmus MC, Rotterdam. Na een studie medische biologie in Utrecht, ben ik gepromoveerd op een celbiologisch/ biochemisch onderzoek naar de regulatie van galzuursynthese, uitgevoerd in het Gaubius Instituut TNO in Leiden. Na als postdoc gewerkt te hebben aan een immunologisch onderzoeksproject in het AMC en aan een studie naar optimalisatie van hematopoietische stamceltransplantaten in het Sanquin Onderzoeks Instituut, beiden in Amsterdam, keerde ik in 1997 terug in het leveronderzoek, en wel in het Erasmus MC. Daar werd ik in de gelegenheid gesteld mijn kennis van de lever en van immunologie te combineren in het opzetten van een immunologische onderzoekslijn en onderzoeksgroep op het gebied van levertransplantatie. In de afgelopen jaren hebben we als onderzoeksgroep tal van immunologische celtypen en factoren die bijdragen aan regulatie van de balans tussen afstoting en acceptatie van levertransplantaten, onderzocht. In samenwerking met Rob de Knegt (MDL-arts), gaan we de daarbij opgedane kennis nu inzetten om een immunologisch profiel in perifeer bloed te identificeren waarmee patiënten die immunologische tolerantie voor hun levertransplantaat hebben ontwikkeld (dat is naar schatting bij zo’n 20% het geval), kunnen worden onderscheiden van degenen die hun transplantaat niet hebben geaccepteerd. Daarmee hopen we het mogelijk te maken om bij deze tolerante patiënten immunosuppressieve medicatie, die veel ongewenste bijwerkingen heeft, te verminderen of zelfs helemaal af te bouwen. Daarnaast hebben we immunologisch onderzoek gedaan op het gebied van virale hepatitis en (een zijspoor dat uitgroeide tot een heuse onderzoekslijn) naar de anti-inflammatoire mechanismen van Intrave-

neuze Immunoglobulinen. Sinds enkele jaren doen we samen met Dave Sprengers (MDL-arts) ook onderzoek naar de immuun-pathologie van Hepatocellulair Carcinoom. Het doel van deze nieuwe researchlijn is om aangrijpingspunten te identificeren voor immunotherapie bij HCC. Wij hopen dat dit in de toekomst nieuwe therapeutische mogelijkheden zal bieden voor deze maligniteit waarvoor momenteel geen effectieve systemische therapie beschikbaar is. Ons onderzoek is translationeel van karakter. We doen geen dierexperimenteel werk, maar gebruiken voor beantwoording van onze onderzoeksvragen bloed en weefsels van leverpatiënten. We zijn in de gelukkige omstandigheid dat er grote bereidheid is bij de MDL-artsen en hepatobiliaire chirurgen in Erasmus MC om bloed en weefsels te verzamelen voor onze onderzoekslijnen. De opbouw van onze onderzoekslijnen is ook mede mogelijk gemaakt door de oprichting van een eigen MDL laboratorium, dat goed geëquipeerd is voor cellulair-immunologisch en moleculairbiologisch onderzoek, in het begin van

de 21e eeuw. Momenteel werken er in ons laboratorium zo’n 60 onderzoekers, waaronder 9 principal investigators. Zoals gebruikelijk in de academische setting, is de samenstelling van mijn onderzoeksgroep sterk wisselend. Negen promovendi zijn in de afgelopen jaren gekomen en, na succesvolle verdediging van hun proefschrift, weer gegaan. Het is me een genoegen om d.m.v. bijgaande foto mijn huidige groep getalenteerde en gemotiveerde onderzoekers aan u voor te stellen. Patrick Boor (postdoc) en Shanta Mancham (analiste) werken het langst met mij samen. Patrick werkt aan verschillende projecten op het gebied van levertransplantatie en HCC, en is onze lopende encyclopedie op technisch-experimenteel gebied. Shanta zet zich al jaren in om promovendi te helpen de eindstreep te halen door hun experimenteel werk uit handen te nemen. Adriaan van Beek is dit voorjaar begonnen als postdoc aan immunologisch HCC-onderzoek. U zult zijn Lees verder op pagina 23.

Voorste rij van links naar rechts: Shanta Mancham, Lisanne Noordam, Estella Zhou. Achterste rij van links naar rechts: Jaap Kwekkeboom, Patrick Boor, Adriaan van Beek, Kostas Sideras.

15-08-16 10:52

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2016

Voor de reductie van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie

exc lu s ie f e ig e n ri s ic o e n v a n li js t 2 v o o r w a o p b a s is a rd e n

Thuis zijn betekent nog niet veilig zijn

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2016

identificatie van tolerante levertransplantatie patiënten. Het is een uitdaging en plezier om steeds met een club jonge, enthousiaste en gemotiveerde mensen onderzoek te mogen doen op het gebied van leverziekten.

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT BABS E. VERSTREPEN

‘Chronische hepatitis C virus infectie in chimpansees, preventie en consequenties Verstrepen geeft een volledig overzicht van de profylactische vaccins die wereldwijd zijn geëvalueerd in chimpansees. Daarnaast is het proefschrift gebaseerd op experimentele data van in vitro experimenten, welke zijn uitgevoerd met gepreserveerde bloedsamples.

Promotiedatum: 18 februari 2016 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen Prof. dr. F.W.G. Leebeek

De data bieden inzicht in vaccin-geïnduceerde immuunmechanismen, welke kunnen leiden tot bescherming tegen chronische HCV infectie. Hiervoor zijn nieuwe laboratoriumtechnieken gebruikt of ontwikkeld. Zo wordt voor het eerst aangetoond dat immunisatie met het E1-eiwit neutraliserende antilichamen induceert, welke mogelijk hebben bijgedragen aan vroegtijdige eliminatie van het virus in de twee gevaccineerde chimpansees.

Copromotoren: Dr. G. Koopman Dr. A. Boonstra

Langdurige secundaire profylaxe bij HE 1,2

een promotie-onderzoek in hetzelfde onderzoeksveld. Daarnaast zijn er altijd wel enkele studenten van de opleiding geneeskunde of van de Erasmus MC Research Master Infection & Immunity die een onderzoeksstage bij ons doen. Tenslotte: we zoeken nog een getalenteerde promovendus voor het onderzoek naar

proefschriften

LEVER

naam over enige tijd vast tegenkomen in de wetenschappelijke lever literatuur! Kostas Sideras en Estella Zhou werken al enkele jaren als promovendi aan immunologische HCC projecten, en Lisanne Noordam is dit voorjaar gestart met

PROEFSCHRIFT

VOLLEDI G VERGOED *

Vervolg van pagina 21.

Ondanks de huidige ontwikkelingen op het gebied van specifieke antiviralen, is een vaccin dat beschermt tegen chronische HCV infectie nog steeds nodig om de wereldwijde epidemie het hoofd te bieden. Tot op heden is de chimpansee het enige diermodel waarin onderzoek kan plaats vinden naar de werkzaamheid van potentiele vaccin-kandidaten. Sinds 2003 is het echter binnen de EU verboden om chimpansees voor biomedische onderzoek te gebruiken. Ook de USA heeft recentelijk een soortgelijk verbod ingevoerd. Hiermee verdwijnt het enige proefdiermodel voor de evaluatie van HCV vaccins. Het proefschrift van B.

In een ander vaccin-evaluatie experiment, een zogenaamde prime-boost strategie, werd beoogd bescherming op te wekken via een andere tak van het immuunsysteem. Na immunisatie leek het er in eerste instantie op dat alle vier de chimpansees infectie met het virus zouden kunnen weerstaan. Na experimentele infectie bleek dit echter niet het

geval en slechts één chimpansee was in staat het virus te elimineren. In vitro onderzoek heeft nu aangetoond dat de genetische achtergrond een belangrijke factor is voor het genereren van de juiste specifieke cytotoxische T-cellen. Deze beide bevindingen zijn belangrijk voor de ontwikkeling van een toekomstig vaccin. Naast het onderzoek naar vaccin geïnduceerde immuunmechanismen is ook onderzoek gedaan naar de effecten van HCV infectie in chimpansees. Net als in mensen hebben chimpansees verschillende typen NK cellen. NK cellen zijn een belangrijk onderdeel van de eerste afweer tegen virus infecties. In chimpansees is nu aangetoond dat de verschillende NK populaties, verschillende functies hebben tijdens chronische HCV infectie. Data in het proefschrift toont aan dat spontane cytotoxiciteit en zogenaamde NCR-gemedieerde cytotoxiciteit, eigenschappen zijn van verschillende NK subsets. Deze bevindingen kunnen mogelijk een verklaring geven voor de tegenstrijdige resultaten welke zijn beschreven in functie van NK cellen in HCV patiënten.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

100% genezing GT1b patiëntevnoor RBV-vrij1,2,12

Be sure. Omdat iedere patiënt telt. 97% SVR12 voor GT1-patiënten bij aanbevolen regime 1-9,11 100% SVR12 voor GT4-patiënten bij aanbevolen regime 1,10 0,0-0,2% uitval door medicatiegerelateerde bijwerkingen 1-11 Uitgebreid onderzocht bij alle geïndiceerde patiëntenpopulaties 1-12

Indicatie: Viekirax & Exviera zijn geïndiceerd i.c.m. andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Zie voor de SmPCs en referenties elders in deze uitgave.

NL/3DHCV/0416/0307

• • • •