Lever december 2013 by NVH Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 37 NR. 4 december 2013

Hepatologie in Toronto

4 In de Schijnwerpers: Harry Janssen 5 Hoe gaat het eigenlijk met Frank Schaap 9 Casus: Gecompliceerde levercyste?! 11 Lever Alert: Het mysterie van de polyplo誰die in de lever 13 Lever Ingezonden: Afscheidscollege Jan Rothuizen 14 Lever uit de oude doos: Lever en cirrose, een blik op de geschiedenis 17 Lever van eigen bodem 21 Lever op locatie 27 Lever Nieuws

2013-2014

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 20 - 21 maart 2014

Fax: 023 - 551 3087

Voorjaarsvergadering Nederlandse

E-mail: congres@mdl.nl

Vereniging voor Gastroenterologie en

Website www.hepatitisinfo.nl is online

Hepatologie

■ 24 – 27 juni 2014

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

Dutch Liver Week

Vanaf 19 september is de website

Inlichtingen: Secretariaat NVGE,

(echocursus op dinsdag 24 juni)

www.hepatitisinfo.nl online te bezoe-

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Locatie: Mövenpick Hotel te Amsterdam

ken. De website www.hepatitisinfo.

Tel.: 023 - 551 3016

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

nl is een website waar alle relevante

Fax: 023 - 551 3087

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

informatie over virale hepatitis te vin-

E-mail: congres@nvge.nl

Tel.: 023 - 551 3016

den is. De meerwaarde van de website

Fax: 023 - 551 3087

is dan ook dat informatie over hepatitis

E-mail: secretariaat@nvh.nl

betreffende preventie, bewustwording,

■ 09 - 13 april 2014

case finding en behandeling gebundeld

EASL Locatie: International Convention Centre

■ 30 – 31 oktober 2014

is en dat via deze website, de bezoe-

ExCeL, Londen

Dutch Liver Retreat

ker snel terecht komt bij de informatie

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

die gezocht wordt.

■ 16 april 2014

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

NVMDL symposium

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Locatie: Koninklijk Instituut voor de Tropen

Tel.: 023 - 551 3016

te Amsterdam

Fax: 023 - 551 3087

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

E-mail: secretariaat@nvh.nl

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016

Colofon Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Telefoon: 023 - 5513016 Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Prof. dr. H.J. Metselaar Dr. C.C. Paulusma

Prof. dr. R.J. Porte Mw. dr. J. Verheij Dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. S.W.C. van Mil Postbus 657 2003 RR Haarlem E-mail: secretariaat@nvh.nl

Omslagfoto: Prof. dr. H.L.A. Janssen. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, MSD, Roche en Janssen-Cilag B.V.

LEVER NR 4 december

LEVER

congresagenda

voorwoord

van de voor z itter

Geachte leden,

et laatste voorwoord van 2013 wil ik gebruiken om de positieve ontwikkelingen rond de NVH kort samen te vatten. Onze vereniging kijkt terug op een succesvol jaar. Eind september werd de vierde “Dutch Liver Retreat” in Spier georganiseerd dat naar mijn inzicht weer een groot succes was. 86 Basalisten en clinici geïnteresseerd in de lever hadden de mogelijkheid 2 dagen in een aangename en ontspannen sfeer data en ideeën te presenteren, te discussiëren, sessies voor te zitten en competitief projecten bij het “speed daten” te ontwikkelen. De DLR is inmiddels een vast onderdeel van het NVH-jaar en een grote kans vooral voor jongeren een actieve rol te spelen in hepatologisch onderzoek. Het 100-jarig bestaan van de NVGE werd in Veldhoven begin oktober met een bijzonder geslaagd najaarscongres gevierd. De organisatoren prof. dr. Chris Mulder (voorzitter NVGE tot oktober jl.), dr. Josbert Keller (secretaris NVGE) en hun team willen wij danken voor een spannend en gevarieerd programma met uitstekende presentaties. Wij zijn dankbaar dat ook de NVH de ruimte had sterk vertegenwoordigd te zijn met naast de thematische sessies met actuele bijdragen op het gebied van de hepatologie (gekozen vanuit de abstracts), een goed bezocht klinisch symposium en de uitreiking van de “Distinguished Hepatologist Award” aan prof. dr. Harry Janssen. Dank aan het organisatie team! Een extra dank van de verenigingen (NVGE/NVH/NVMDL) ging aan Marie José van Gijtenbeek voor haar enorme inzet en secretariële steun sinds bijna 28 jaar.

rende de laatste jaren, want zonder deze inzet had de NVH vandaag niet deze positieve ontwikkeling doorlopen. Mensen zoals Klaas Nico Faber (en Marie José van Gijtenbeek) met hun continu actieve inzet en engagement voor onze zaak en hun positieve attitude, zijn het geheim achter het succes van ons werk. Ook willen wij dank zeggen aan Ger Koek die in 2013 het bestuur na 6 jaar heeft verlaten en veel tijd heeft gespendeerd aan de NVH. Er blijft veel werk te doen. De verdeling van taken sinds beëindiging van de activiteiten van het Nationaal Hepatitis Centrum begin van het jaar is in gang gezet, maar nog niet volledig afgerond. Hieraan zal samen met de betrokkenen verder invulling worden gegeven. We kijken uit naar een succesvol 2014, zijn steeds dankbaar voor suggesties en wensen al onze leden fijne feestdagen en een gelukkig nieuwjaar! Ulrich Beuers

Dr. Hans Brouwer, onze penningmeester, kon ook dit jaar berichten dat de financiële situatie van de NVH gunstig is dankzij onze sponsoren en een continu groeiend aantal van leden, nu ruim 600. Dit maakt het voor ons mogelijk ook in het aankomende jaar extra activiteiten te steunen. Wij willen in 2014 naast de al bestaande thematische werkgroepen “autoimmuunhepatitis” en “hepatocellulair carcinoom” een derde werkgroep “primair scleroserende cholangitis” op landelijk niveau initiëren, om samenwerking tussen de centra te intensiveren en een forum voor inhoudelijke discussie tussen clinici en basalisten te creëren. Onze voormalige secretaris, prof. dr. Klaas Nico Faber, heeft na zijn bestuursperiode van 6 jaar kort geleden het bestuur van de NVH verlaten. Ik wil hem hier nog eens namens het bestuur danken voor zijn enorme inzet voor de NVH gedu-

Dutch Liver Retreat 2013 et kleine dorp Spier in MiddenDrenthe zag zijn populatie van

in de schijnwerpers

NIEUWS

129 zielen op 26 en 27 september even met meer dan de helft toenemen met de komst van de 85 deelnemers

LEVER

aan de Dutch Liver Retreat (DLR). Het is inmiddels een jaarlijks terugkerend fenomeen. Tijdens deze al weer vierde DLR konden we genieten van mooie presentaties van dertig geselecteerde sprekers en de keynote speaker prof.

Een interview met Harry Janssen Door Coen Paulusma en Bert baak

deelnemers tijdens de speeddate-sessie was ook dit jaar weer zeer aanstekelijk, Alexandra Milona (UMCU) en Ramadhan Matondo (UU)- winnaars speed-date sessie DLR2013

uurtjes uitgewerkt. Het projectvoorstel van Alexandra Milona (UMCU) en Ramad-

DLR speeddate-sessie in 2010 (Christi-

Ramadhan op de DLR van volgend jaar.

han Matondo (UU) (zie foto) werd door

aan Slim (UMCG) en Alain de Bruin/

De datum en plaats zijn al bekend:

het publiek tot winnaar uitgeroepen. De

Louis Penning (UU)) zijn vruchten heeft

30 en 31 october 2014, in Spier. No-

voortgaande samenwerking van eerdere

afgeworpen met een publicatie in PLoS

teer alvast in de agenda!

winnaars onderstreept het succes van

Biology (zie ook de rubriek “van eigen

de speeddate-sessies. Ook kunnen we

bodem”). Gefeliciteerd! We kijken dus

DLR organisatie: Saskia van Mil (UMCU),

verheugd vaststellen dat het project

uit naar de presentatie van de resulta-

Coen Paulusma, (AMC), Klaas Nico Faber

van de winnaars van de allereerste

ten van het project van Alexandra en

(UMCG), en Sven van IJzendoorn (UMCG).

7th Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology (degh) meeting March 20 & 21, 2014 in Veldhoven

on diagnosis, pathophysiology, treatment and monitoring. After

Organized by: The Section Experimental Gastroenterology of the

their talks, selected abstracts on the disease topic will comple-

Dutch Society of Gastroenterology & The Section Basic Hepato-

ment a session.

logy of the Dutch Association for Study of the Liver We already have commitments of speakers for the following TSTS This year, the format of the program of the DEGH will be conside-

topics:

rably different.

IBD - Prof. dr. Gerard Dijkstra and Dr. Pieter Stokkers

In our experience, basic and translational scientists often lack

Barrett’s Esophagus - Prof. dr. Peter Siersema and Prof. dr.

knowledge on disease phenotypes, disease diagnosis and treat-

Sheila Krishnadath

ment. On the other hand, clinicians often do not have a compre-

Viral Hepatitis - Dr. Rob de Knegt and Dr. André Boonstra

hensive understanding of the biology of the disease and how the medication they prescribe affects the disease phenotype. In order

1 or 2 extra TSTS will be decided on based on the abstracts that

to fill these knowledge gaps, we introduce the Translational

are send in for this meeting. The poster session will be ‘up-

Scientific Teaching Sessions (TSTS).

graded’; there will be parallel poster sessions in different rooms

In a TSTS, a clinician and a basic/translational researcher will give

on different topics, and in each room, posters will be presented

an overview on clinical aspects of the disease, as well as details

on stage in short ‘elevator pitch-style’ presentations.

LEVER

Peter Jansen. De interactie tussen de

en projecten werden tot in de kleine

‘Welcome Aboard, Dr. Harry Janssen’

We reizen af naar Toronto, nou ja, via Amsterdam-Oost dan, voor een telefonisch interview met Prof. dr. Harry Janssen. Janssen, voormalig hoofd van de Leverunit van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam, voormalig voorzitter van de Nederlands Vereniging voor Hepatologie en momenteel Professor of Medicine en hoofd van de Leverkliniek van het University Health Network in Toronto, Canada. ’Welcome Aboard, Dr. Harry Janssen’, juicht de nieuwstab van de website van zijn nieuwe werkgever, en dat kunnen wij ons wel voorstellen.

Toronto “Het aanbod vanuit Toronto was te mooi om niet op in te gaan. Ik was 47 jaar en met nog 20 jaar voor de boeg dacht ik: ’Ik ga het doen!’. Ik ben hoofd van de afdeling leverziekten van het Toronto Western Hospital en het Toronto General Hospital, twee ziekenhuizen binnen één organisatie, het University Health Network. De hele afdeling telt 15 hepatologen op een totale staf van 25 man. Speerpunten zijn hepatitis B en C, autoimmuun leverziekten, leverkanker en levertransplantaties. Gewoonlijk zit ik anderhalve dag in het General met focus leverkanker, portale hypertensie en transplantaties en drie-en-een-halve dag in het Western, focus virale hepatitis en autoimmuun leverziekten. Het is het grootste levercentrum van Noord-Amerika. Er is hier in Toronto maar één groot academisch levercentrum en we hebben geen concurrentie zoals dat in andere grote steden in de VS wel het geval is. Toronto is een stad met 5 miljoen inwoners en heeft veel meer virale hepatitis patiënten dan Nederland. De prevalentie van HBV patiënten in 2013 is ongeveer 3%, een kleine 150.000 patiënten in de ‘greater Toronto area’. Dat komt onder andere doordat er in Toronto ongeveer 900.000 Chinese immigranten wonen. In heel Canada zijn er om en nabij de 460.000 HBV en 350.000 HCV patiënten. Wij hebben in de twee ziekenhuizen zo’n 15.000 leverpatiënten onder controle waarvan 70% HBV of HCV heeft. We doen hier jaarlijks zo’n 160 levertransplantaties in het Toronto General Hospital.

Registration: www.nvge.nl Abstract Deadline:

Ik heb een ‘named chair’ een academisch hoogleraarschap gesponsord door een rijke donor, wat als voordeel heeft dat ik niet hoef te verdrinken in

December 16th, 2013

LEVER NR 4 december

patiëntenzorg. Zodoende kan ik dus veel tijd besteden aan onderzoek en is mijn functie-invulling vergelijkbaar met die in Rotterdam. Per week besteed ik één dag aan patiëntenzorg en vier dagen aan research en management. Ik kan ook nog één dag transplantatie doen maar daar wacht ik even mee tot ik het lab op de rails heb staan. Mijn voorganger deed geen basaal onderzoek, dus ik moet het lab ‘from scratch’ opzetten. Ik heb dat indertijd in Rotterdam ook moeten doen; er was destijds een klein leverlab welke met input van Herold Metselaar en mijzelf fors is gegroeid. Er is in Toronto wel labruimte en ik heb een flinke ‘start-up’ grant, alleen nog geen mensen. Ik ben nu dus vooral bezig met het rekruteren van mensen, het integreren van kliniek en lab en het genereren van geld. Het onderzoeksfocus in het lab zal, net als in Rotterdam, liggen op immuuncontrole van virale hepatitis en leverkanker. Helaas heb ik geen senioronderzoekers uit mijn groep in Rotterdam mee kunnen krijgen, wel zijn er nu tijdelijk twee Rotterdamse PhD studenten bezig. Gelukkig zijn er wel veel mensen geïnteresseerd om naar Toronto te komen uit de hele wereld. Op een advertentie krijg je vaak meer dan 100 reacties. Canada heeft wel minder een PhD traject zoals wij dat in Nederland kennen: Het eerste jaar moeten ze in plaats van onderzoek doen vooral veel onderwijs volgen. Ik wil dan ook eerst een paar senior onderzoekers aantrekken en daarna junior onderzoekers. Gelukkig heb ik nog een aanstelling en ‘funding’ in Rotterdam voor de komende 3 jaar om een aantal van mijn promovendi te laten promoveren. Ik besteed dan ook gemiddeld één tot twee Lees verder op pagina 6.

Vervolg van pagina 5.

Harry Janssen ontving op 3 oktober jl. uit handen van voorzitter Ulrich Beuers de Distinguished Hepatology Award.

dagen per week aan Rotterdam. Rob de Knegt en Bettina Hansen helpen met de klinische en wetenschappelijke begeleiding van de promovendi. Ik kan dus mijn onderzoekswerk in Rotterdam afmaken en in de tussentijd hier mijn research op de rails zetten. Op die manier kan ik de onvermijdelijk publicatiedip, die geassocieerd is met het opnieuw opstarten, voorkomen en profiteert het Rotterdamse levercentrum van het feit dat opgestart werk ook netjes afgemaakt wordt. Naast kliniek en onderzoek heb ik ook managementtaken en wil ik een aantal veranderingen doorvoeren. Er zijn in Canada veel kleine leverklinieken die maar weinig met elkaar communiceren. Er heerst hier al jaren de behoefte om dat te verbeteren en het is mijn streven om dat te gaan bewerkstelligen. Er moet integratie worden doorgevoerd en die grondgedachte wordt door de gehele hepatologie staf gesteund. Waar ik ook verandering in wil proberen te bewerkstelligen is de manier waarop er in Noord-Amerika onderzoek gedaan

wordt door fellows. In Noord-Amerika werken ze veel meer met mensen die er een beetje onderzoek bij doen. Ik heb nu een aantal research fellows die veel onderzoek doen, maar ik vind dat ook de klinische fellows meer tijd aan research moeten besteden.” Terugkijkend op Rotterdam periode “Ik heb een heel goede tijd gehad in Rotterdam. Ik ben er begin jaren 90 gepromoveerd, in 2001 in de staf gekomen en in 2006 ben ik er hoogleraar geworden. Een tijd waarin ik me heb kunnen ontplooien, waarin ik onderzoeksprojecten heb kunnen initiëren

”Mogelijkheden te over als je het hier goed doet, maar je kunt hard vallen als het minder gaat”

en geld heb kunnen genereren. Dat is mogelijk geweest omdat er mensen om mij heen veel kliniek deden en dankzij mijn bazen Solko Schalm, en later, Ernst Kuipers. Er is een heel ervaren staf met Herold Metselaar, Rob de Man, Henk van Buuren, Pavel Taimr en Rob de Knegt die de kliniek draaiend houden en tevens een groot aandeel in management en onderwijs hebben. Dat is buitengewoon belangrijk want hierdoor was ik in de gelegenheid om 3-4 dagen in de week aan onderzoek te besteden en geld te genereren. ‘Budget-wise’ moest ik wel altijd tegen de gastroenterologie opboksen. Dat leidde af en toe nog wel eens tot frustraties. Ik vond altijd dat de leverziekten wel wat meer vanuit het ziekenhuis gepositioneerd en gefinancierd hadden kunnen worden, en daar had ik gezonde discussie over met Ernst Kuipers. Soms stevig maar nooit unfair en langzamerhand is er wel steun gekomen, ook voor het lab. Als ik het geld niet van de afdeling kreeg zorgde ik dat het elders vandaan kwam. Op een gegeven moment gaat men hier rekening mee houden en dat helpt niet echt bij je eigen budgetbesprekingen in het ziekenhuis. Verder gaf ik in Rotterdam weinig onderwijs in de vorm van colleges. Ik gaf veelal presentaties in het buitenland. Zo hadden we een aantal ministers van binnenlandse zaken en was ik meer de minister van buitenlandse zaken”, lacht Janssen.

Terugkijkend naar Nederland “De gezondheidszorg is in Nederland wel erg goed geregeld. Huisartsen filteren al veel uit. Dat is hier in Canada anders. Veel kleine praktijkjes wat erg onoverzichtelijk is. Ook is het niveau van de Nederlandse wetenschap erg hoog en constant. Je hebt hier wel veel toppers maar ook veel mindere goden, wat het niveau naar beneden haalt. De mogelijkheden voor funding zijn hier wel veel beter dan in Nederland. Funding is mogelijk via farmacie, overheid, de CIHR (Canadese NWO) en last but not least filantropie (er wonen in Toronto heel veel erg rijke (maar ook veel erg arme) mensen). Net zoals in Ca-

LEVER NR 4 december

“Rob de Man en de andere hepatologen waren meer de ministers van binnenlandse zaken en ik meer de minister van buitenlandse zaken”

Selected papers: 1. Janssen HLA, Reesink HW, Lawitz EJ, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Patel K, van der Meer AJ, Patick AK, Chen A, Zhou Y, Persson R, King BD, Kauppinen S, Levin AA, Hodges MR. Treatment of HCV Infection by Targeting MicroRNA. N Engl J Med. 2013;368:1685-95. 2. Van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, Duarte-Rojo A, Heathcote EJ, Manns MP, Kuske L, Zeuzem S, Hofmann WP, de Knegt RJ, Hansen BE, Janssen HLA. Association between sustained virological response and all-cause mortality in chronic hepatitis C patients with advanced hepatic fibrosis. JAMA. 2012;308(24):2584-93.

nada staat de hepatologie in Nederland op hoog niveau en moet op eigen benen blijven staan.”

3. Darwish Murad S, Plessier A, Hernandez-Guerra M, Fabris F, Eapen CE, Bahr MJ, Trebicka J, Morard I, Lasser L, Heller J, Hadengue A, Langlet P, Miranda H, Primignani M, Elias E, Leebeek FW, Rosendaal FR, Garcia-Pagan JC, Valla DC, Janssen HLA for the European Network for Vascular Disorders of the Liver (EN-

Gezinsleven “We wonen prachtig aan het meer in het voormalige huis van de zanger/gitarist van een bekende Canadese rockband. Mijn zoon zit op een middelbare school en mijn dochter op een ‘private school’ naar Engels model (uniformpje), en beiden hebben hun plek gevonden. Het eerste half jaar was moeilijk voor ze en mijn vrouw heeft in die periode vooral tijd geïnvesteerd om onze kinderen te helpen hun leven op de rails te krijgen. Nu is ze aan het solliciteren en het ziekenhuis helpt daar ook bij. En ja, ik werk 24-7 en zou wel iets meer tijd aan mijn gezin moeten besteden.”

Vie). Risk Factors, Management and Outcome of Budd-Chiari Syndrome. Annals of Internal Medicine. 2009;151:167-75. 4. Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H, Reichen J, Hofmann WP, Zeuzem S, Manns M, Hansen BE, Schalm SW, Janssen HLA. Sustained virological response leads to an improved clinical outcome in patients with hepatitis C and advanced fibrosis. Annals of Internal Medicine. 2007;147:677-84. 5. Janssen HLA, Zonneveld van M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca U, Cakaloglu Y, Simon K, So Man Kit T, Gerken G, Man de RA, Niesters HG, Zondervan P, Schalm SW. Pegylated interferon alpha-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005;365:123-129.

Curriculum Vitae: Boodschap Moet de hepatologie opnieuw worden uitgevonden? “Ondanks het feit dat de behandeling van virale hepatitis grotendeels is opgelost zal onderzoek hiernaar de komende 10-15 jaar zeker nog nodig blijven. Echter, er zal de komende jaren nog veel effort nodig zijn om hepatitis in relatie tot bijvoorbeeld hepatocellulair carcinoom, PBC en NASH te doorgronden. Het is niet dat de hepatologie opnieuw moet worden uitgevonden, het zijn transitiefases waarin de nadruk op iets anders komt te liggen. En hier zullen we dus in moeten blijven investeren. Ik zal de komende jaren vooral mijn aandacht richten op immuunregulatie van virale hepatitis, auto-immuun hepatitis, hepatocellulair carcinoma en levertransplantatie.”

Geboren Alkmaar, 19 mei 1964 1976-1982 Atheneum B te Groenlo en Silvolde 1982-1989 Studie Geneeskunde aan de Katholieke Universiteit te Nijmegen 1987-1988 Research Trainee in Hepatology and Pharmacology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, U.S.A 1989-1992 Promotie onderzoek op de afdeling Interne Geneeskunde II Dijkzigt Ziekenhuis Rotterdam (prof. dr. S.W. Schalm). 1993-1995 Opleiding Interne Geneeskunde in Westeinde Ziekenhuis te Den Haag 1996-1997 Opleiding op afdeling Interne Geneeskunde te Leiden 1998-2000 Opleiding MDL in het Erasmus MC 2000-2001 Research Fellowship Hepatology, Center for Basic Research in Digestive Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, U.S.A Vanaf 2001 MDL-arts in het Erasmus MC Rotterdam Vanaf 2005 Hoofd Liver Unit van de afdeling MDL Erasmus MC Rotterdam Vanaf 2006 Gewoon Hoogleraar Hepatologie in het Erasmus MC Rotterdam Vanaf 2013 Professor of Medicine en hoofd van de Leverkliniek van het University Health Network in Toronto, Canada

BASALIST

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

NEW

TWICE-DAILY DOSING

Frank Schaap

LEVER

In deze aflevering van “Hoe gaat het eigenlijk met …?” vertelt Frank Schaap over zijn onderzoek dat hij opzette in het AMC en

MORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1

momenteel voortzet in de meest zuidelijke provincie van Nederland.

The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1

Morning Morning Dose Dose

Evening Evening Dose Dose

INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes of 2 tablets. See SmPC for more information.1

* Compared to INCIVO dosing every 8 hours. 1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/INC/1013/0005

alzouten worden in de lever gevormd uit cholesterol, en bestaan uit een steroide kern met één of meerdere hydroxylgroepen (lipofiel) en een negatief geladen zijketen (hydrofiel). Door deze amphipathische eigenschappen, gedragen galzouten zich als detergentia (met variërende sterkte), een eigenschap die in het laboratorium wordt benut om celmembranen te lyseren. Galzouten vormen een belangrijk bestanddeel van de galvloeistof en zijn essentieel voor de vertering (emulsificatie, resulteert in vergroting van het oppervlak waarop lipolytische enzymen kunnen inwerken) en absorptie (opname van afgebroken lipiden in gemengde micellen) van lipiden en vet-oplosbare vitaminen in de dunne darm. Naast deze klassieke rol, is de laatste 15 jaar duidelijk geworden dat galzouten fungeren als signaalmoleculen, die in staat zijn specifieke galzoutreceptoren op de plasma membraan (TGR5) of in de cel (bijv. FXR) te activeren5. Deze receptoren spelen een belangrijke rol in fysiologische (bijv. postprandiale regulatie van metabolisme) en pathofysiologische (bijv. tegengaan van toxiciteit ten gevolge van verhoogde intrahepatische galzoutlevels in cholestatische condities) processen. FXR medieert met name de effecten van galzouten in de darmen en de lever en vervult een belangrijke rol in de barrière functie van de dunne darm, de regulatie van lever metabolisme en herstel van leverschade4,5. TGR5 is o.a. betrokken bij de extrahepatische effecten van galzouten in bruin vetweefsel, de skeletspieren en het hart, en speelt een

belangrijke rol in de energie homeostase. Mijn onderzoek richt zich op de rol van galzouten in darmen leverziekten. Zowel verstoorde signalering als galzout toxiciteit kunnen hieraan ten grondslag liggen. Naast een directe signaalfunctie van galzouten zelf, is FGF19 (Fibroblast Growth Factor 19) een belangrijke mediator van galzout werking. Na een maaltijd worden galzouten grotendeels heropgenomen in het distale gedeelte van de dunne darm. Dit resulteert in activatie van ileaal FXR, inductie van FGF19 gen expressie, en verhoogde FGF19 levels in de circulatie2. Via de portale circulatie bereikt FGF19 de lever, waar het een receptor (FGFR4) activeert die zich op de plasma membraan van de hepatocyt bevindt. Dit leidt tot activatie van intracellulaire signaalpaden en repressie van galzoutsynthese. FGF19 speelt dus een belangrijke rol bij de negatieve feedback regulatie van galzoutsynthese door galzouten. Deze bevinding vormde de basis voor de onderzoekslijn die ik in het AMC ontwikkelde in de groep van Peter Jansen. Destijds was de informatie die beschikbaar was over FGF19 gering, en een assay om FGF19 eiwit levels te bepalen ontbrak. Nadat ik een kwantitatieve ELISA had ontwikkeld, konden we nagaan of serum FGF19 verlaagd was in patiënten met een maligne obstructie van de extrahepatische galwegen. De gedachtegang was dat een onderbreking van de enterohepatische kringloop zou leiden tot afwezigheid van galzouten in het darmlumen, ineffectieve activatie

van ileaal FXR, verlaagde serum FGF19 levels, en (een onwenselijke) verhoging van galzoutsynthese. Tot onze verbazing waren serum FGF19 levels sterk verhoogd in deze patiënten1. Analyse van biopten liet zien dat FGF19 sterk tot expressie kwam in de lever van cholestatische patiënten, maar nagenoeg afwezig was in de lever van patiënten die niet cholestatisch waren, of waarbij de cholestase was opgeheven middels een galwegstent. Verhoogd FGF19 level in cholestatische patiënten ging gepaard met een beduidende lagere expressie van het enzym dat galzoutsynthese initieert. Expressie van FGF19 in de lever lijkt dus onderdeel van het adaptief mechanisme dat cholestatische leverschade probeert te beperken. Hepatische expressie van FGF15 (het equivalent van FGF19 in de muis en de rat) vindt echter niet plaats in diermodellen van cholestase, met als gevolg verhoogde galzoutsynthese en verergering van cholestatische leverschade. Dit is een opmerkelijk species Lees verder op pagina 10.

Janssen-Cilag B.V. 9

van post-resectie secretoir leverfalen kan voorkomen. Mijn terugkeer naar Maastricht, waar ik destijds mijn promotieonderzoek heb verricht, is goed bevallen. De onderzoeksgroep van Steven Olde Damink bestaat uit een jong en dynamisch team van goed gemotiveerde onderzoekers en (PhD) studenten. Het onderzoek binnen de vakgroep Algemene Heelkunde heeft van oudsher een sterk translationeel karakter, en er is een goed en direct contact met de chirurgen. Naast het managen van mijn eigen onderzoekslijn, beheer ik samen met Hans van Eijk het metabole lab van de afdeling. Hier worden chromatografische en massaspectrometrische analyses ontwikkeld en verricht ten behoeve van interne en externe onderzoekers. Recent hebben we de beschikking gekregen over een

imaging massa spectrometer, hiermee is het mogelijk om gelijktijdig de spatiele distributie van een grote diversiteit aan moleculen/eiwitten op (sub)cellulair niveau te bepalen. Met deze techniek is het bijvoorbeeld mogelijk de (zonale) distributie van de verschillende galzout species te bepalen in (cholestatische) leversecties. “Hoe gaat het eigenlijk met het onderzoek van …” lijkt een toepasselijker titel van deze rubriek. Ook op nietwetenschappelijk vlak gaat het goed. Ik woon sinds kort met mijn vrouw en twee kinderen in een prachtige bosrijke omgeving met ‘bergen’ in de achtertuin. Een ideale plek voor de expanderende verzameling huisdieren, bourgondische en buiten-activiteiten, en ont‘deadline’n. Rest nog één prangende vraag: wat doet FGF19 in de gal?3

Biosketch Frank Schaap (1968) studeerde Scheikunde (richting Biochemie & Moleculaire Biologie) aan de Vrije Universiteit van Amsterdam. In 1999 promoveerde hij bij Prof. Ger van der Vusse aan de Universiteit van Maastricht op onderzoek naar de functie van het vetzuur-bindende eiwit H-FABP in de hartspier. De interesse in lever onderzoek -alsmede de fascinatie voor galzouten- ontstond in het AMC, waar hij van 1999-2011 werkte. Aanvankelijk als post-doc in de groep van Prof. Bert Groen, daarna een eigen onderzoekslijn ontwikkelend in samenwerking met Prof. Peter Jansen. In 2012 keerde hij terug naar Maastricht waar hij sindsdien werkzaam is als Universitair Docent bij de vakgroep Algemene Heelkunde (Dr. Steven Olde Damink) en zijn onderzoek naar galzouten FGF19 signalering voortzet.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat galzouten en FGF15 een belangrijke rol spelen bij lever regeneratie. De balans tussen gunstige en nadelige effecten van galzouten op lever regeneratie is echter delicaat4. Excessieve intrahepatische stapeling van galzouten resulteert in galzout toxiciteit en daarmee gepaard gaande apoptose en necrose. Het promotieonderzoek van Kim van Mierlo richt zich op de rol van galzouttoxiciteit in het ontstaan van post-resectie secretoir leverfalen. Dit is een beduchte complicatie die kan optreden na leverresectie en gekenmerkt wordt door hoge morbiditeit en aanzienlijke mortaliteit. Naast in vitro en dier experimentele studies, zijn we een klinische trial aan het organiseren om na te gaan of stimulatie van detoxificatie processen het ontstaan

Publicaties

LEVER

verschil. Activatie van ileaal FXR of toediening van recombinant FGF19 kan cholestatische leverschade in de muis voorkomen. Thans onderzoeken we of FXR agonisme als therapie kan dienen in patiënten waarbij de enterohepatische kringloop, en dus galzout/FGF19 signalering, verstoord is ten gevolge van darmfalen. Deze studie is onderdeel van het promotieonderzoek van Kiran Koelfat, die recent proof-of-concept heeft aangetoond in een rat model voor darmfalen- geassocieerde leverziekte. Naast verstoringen in de enterohepatische kringloop, kan ook een verstoorde FGF19-FGFR4 signaaloverdracht een pathologische grondslag vormen. In gekweekte hepatoma cellen wordt FGF19 signalering geremd door ER stress. In insuline-resistente patiënten met niet-alcoholische vette leverziekte vinden we eveneens aanwijzingen dat FGF19 signalering verstoord is. In deze patiënten resulteert de postprandiale verhoging van serum FGF19 in minder effectieve repressie van galzoutsynthese2. De hepatische response op FGF19 lijkt verstoord in deze patiëntgroep, en draagt mogelijk bij aan de ontregeling van lipide homeostase in de lever (FGF19 remt lipogenese). Inzicht in het moleculaire mechanisme proberen we te verkrijgen via dierstudies en analyse van patiënt materialen.

casus

Vervolg van pagina 9.

casus

Gecompliceerde levercyste?!

Een 73-jarige patiënte, met behoudens hypertensie een blanco voorgeschiedenis, werd naar ons ziekenhuis verwezen voor de behandeling van een dominante levercyste middels aspiratie en sclerotherapie. De cyste was bij toeval gevonden op een CT-scan verricht in het kader van de analyse naar thoracale pijnklachten. Zij gaf aan dat ze een snel vol gevoel had na de maaltijd. Echografisch was er sprake van een cyste met een doorsnede van 10cm doorsnede.

wee weken na eerste presentatie meldde zij zich op de polikliniek met algehele malaise, gewichtstoename, een opgezette buik en oedeem aan de benen. Bij lichamelijk onderzoek bleek er fors pitting oedeem van de voeten oplopend tot aan de heupen. Anamnestisch was er geen sprake van intoxicaties, met name geen alcohol gebruik. Ook had zij behoudens enkele tabletten diclofenac geen andere medicatie gebruikt. Contact met de apotheek bevestigde dat zij geen hepatotoxische medicatie noch antibiotica had gebruikt. Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde een afwijkende leverintegraal (AF 338 U/L, ASAT 212 U/L, ALAT 113 U/L, GGT 369 U/L), normaal bilirubine (10 umol/L), en lichte stollingsstoornissen (INR 1.3). Er was een opvallend laag albumine (12 g/L). Bij echografisch onderzoek bleek er een forse hoeveelheid ascites, maar was er ook een plompe milt

(12 cm) en hepatomegalie aantoonbaar. De ascites bleek een transudaat zonder aanwijzingen voor spontane bacteriële peritonitis (leucocyten 0.12 109/L). Ook waren er geen maligne cellen aanwezig. Oorzaak naar een onderliggende leverziekte sloot een infectieuze hepatitis uit. Wel was het IgG verhoogd met 30.0 g/L. Onder de werkdiagnose auto-immuun hepatitis (pre-treatment score van 10, probable diagnosis) werd gestart met Prednisolon in de dosering van 30mg/dag. Tevens werd gestart met diuretica. In verband met het opvallend lage albumine werd onderzocht of er sprake was van eiwitverlies via de darm of urine. Het kreatinine was 71 mmol/L corresponderend met een MDRD van 70 ml/min/1.73m2. Er was 8.7gram eiwit per liter aanwezig in de urine wijzend op een nefrotisch syndroom. Bij deze patiënt bestond dus een acute hepatitis en een nefrotisch syndroom. Differentiaal diagnostisch werd derhalve gedacht aan een Budd Chiari syndroom met eveneens trombose van de niervenen, of een multiple myeloom danwel amyloidose met afzetting in zowel nieren als lever. Aanvullende onderzoek toonde normale doorgankelijkheid van de lever- en niervenen. Vrije lichte ketens bleken niet verhoogd en er was geen M-proteïne aantoonbaar. Gelet op het nefrotisch syndroom werd een nierbiopt verricht. De nierbiopsie toonde in de glomeruli (in de basaalmembraan en mesangium) en in vaatjes van de hilus en interstitium homogene eosinofiele deposities die congorood positief waren, met appelgroene fluorescentie bij dubbelbreken. Bij IF onderzoek waren deze deposities lambda positief en kappa negatief. Lees verder op pagina 12.

1. Schaap FG, van der Gaag NA, Gouma DJ, Jansen PL. High expression of the bile salt-homeostatic hormone fibroblast growth factor 19 in the liver of patients with extrahepatic cholestasis. Hepatology 2009;49:1228-1235. 2. Schreuder TC, Marsman HA, Lenicek M, van Werven JR, Nederveen AJ, Jansen PL, Schaap FG. The hepatic response to FGF19 is impaired in patients with nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010;298:G440-445. 3. Zweers SJ, Booij KA, Komuta M, Roskams T, Gouma DJ, Jansen PL, Schaap FG. The human gallbladder secretes fibroblast growth factor 19 into bile: towards defining the role of fibroblast growth factor 19 in the enterobiliary tract. Hepatology 2012;55:575-583. 4. Schaap FG, Leclercq IA, Jansen PL, Olde Damink SW. Prometheus’ little helper, a novel role for fibroblast growth factor 15 in compensatory liver growth. J Hepatol 2013;59:1121-3. 5. Schaap FG, Trauner M, Jansen PL. Bile acid receptors as targets for drug development. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, in press, doi:10.1038/nrgastro.2013.151. Figuur 1. CT-scan van patiënte met levercyste.

LEVER NR 4 december

alert

ALERT

Vervolg van pagina 11.

LEVER

Het mysterie van de polyploïdie in de lever Polyploïdie is het vóórkomen van meerdere chromosomenparen in de cel, en één van de meest dramatische afwijkingen in het genoom1. Sinds 1948 is het bekend dat polyploïdie veelvuldig voorkomt in hepatocyten. Omdat dit fascinerende fenomeen over het algemeen goed getolereerd wordt door cellen, rijst de vraag of polyploïdie een fysiologisch doel dient.

Figuur 2. A. Congo-rood kleuring van het nierbiopt, vergroting 400x met een glomerulus met rood aankleurende deposities in de glomerulaire basaalmembraan, mesangium en in de wand van een vaatje in de nierhilus. B. Immuunhistochemische kleuring voor amyloid P.

De deposities waren amyloid P positief en amyloid A negatief. Dit beeld is passend bij een AL type amyloidose.

Bespreking: Bij deze patiënte, die zich in eerste instantie presenteerde met het beeld van een ongecompliceerde levercyste, bleek uiteindelijk sprake van een AL-amyloidose, met betrokkenheid van in ieder geval de nier en mogelijk de lever. Bij verdere klinische work-up bleek in deze casus sprake van een onderliggend multipel myeloom met ook in het beenmerg plasmacytose met lambda positiviteit en ook daar amyloid depositie. Bij amyloidose is er sprake van extracellulaire depositie van abnormale eiwitten. Primaire (AL) amyloidose is geassocieerd met monoklonale lichte ketens in serum en/of urine. 15% van deze patiënten heeft onderliggend een multiple myeloom. Secundaire (AA) amyloidose is geassocieerd met inflammatoire, infectieuze en neoplastische ziekten. 1 Behandeling is afhankelijk van het type amyloidose, betrokken organen en conditie van patiënt, en kan bestaan uit dexamethason, chemotherapie of eventueel stamceltransplantatie. De prognose is afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte en kan variëren van enkele maanden tot meer dan 10 jaar.2 Gastro-intestinale depositie van amyloid vindt vooral plaats in de dunne darm. Betrokkenheid van de lever komt vaak voor, in obductie studies in 56–95% van de gevallen.1 De helft van de patiënten heeft symptomen of kenmerken van betrokkenheid van de lever, maar zelden betreft dit de klacht bij presentatie. Er kan sprake zijn van hepatomegalie met licht gestegen leverenzymen (meestal AF). In een kleine studie bij patiënten met AL amyloidose van de lever, werd in 37% van de patiënten een ASAT-waarde van tweemaal de bovengrens gezien.3 In zeldzame gevallen is er sprake van een hyperbilirubinemie (5% van de patiënten), waarschijnlijk wijzend op een excretiestoornis. Dit is geassocieerd is met een slechte prognose. Leverenzymstoornissen correleren niet met de mate van amy-

loid depositie. Stigmata van chronisch leverlijden en portale hypertensie zijn zeldzaam.1 Amyloid depositie begint meestal periportaal gevolgd door atrofie van de hepatocyten, als gevolg van compressie door de amyloid fibrillen. Bij afsluiting van de sinusoiden door amyloid neerslag ontstaat er portale hypertensie.1 De ascites kan in deze casus derhalve enerzijds verklaard worden door mogelijk portale hypertensie en anderzijds door de hypoalbuminemie. Deze casus heeft ons geleerd dat je een open blik moet blijven houden en bereid moet zijn een reeds gestelde diagnose moet heroverwegen, indien nieuwe (en onverwachte) klachten/ afwijkingen ontstaan. Het heeft de voorkeurDiploïde om binnen het differentiaal diagnostisch denken te zoeken naar een gemeenschappelijke oorzaak voor verschillende klachten die tempoStress reel relatie met elkaar houden. 2C

n de mens en muis zijn respectievelijk 50% en 90% van de hepatocyten polyploïde. In de levers van knaagdieren bestaat een geprogrammeerde polyploïdie die begint tijdens de speentijd. Spontane polyploïdie doet zich voor na cellulaire stress, en wordt waargenomen in pathologische omstandigheden zoals kanker en degeneratieve ziektes. Oxidatieve stress, schade aan telomeren, en leverregeneratie na partiële hepatectomie zijn geassocieerd met een toename in het aantal polyploïde hepatocyten. Het is opmerkelijk dat hepatocyten na DNA schade overgaan tot polyploïdie, terwijl andere celtypen meestal op DNA schade reageren door het proces van geprogrammeerde celdood te starten. Een toename in het aantal chromosomenparen zou cellen kunnen Polyploïde Diploïde beschermen tegen genotoxische schade. Polyploïdie zou als buffer kunnen fungeren tegen geninactiverende mutaties als omgekeerde gevolg van factoren die schade toebrengen aan het DNA.

ploïde

Drs. J.C. Ham, AIOS MDL1 Dr. W.A.M. Blokx, patholoog2 Prof. dr. J.P.H. Drenth, MDL-arts1 Afdeling Maag-darm-leverziekten van het UMC St. Radboud te Nijmegen 2 Afdeling Pathologie van het UMC St. Radboud te Nijmegen.

Literatuur:

fouten in scheiding van chromosomen

Polyploïde

Diploïde omgekeerde ploïde

Stress

2C-1

4C-1

1. Ebert EC, Nagar M. Gastrointestinal manifestations of amyloidosis. Am J Gastroenterol 2008; 103: 776–787.

Lees verder op pagina 14.

Diploïde

Omdat cellulaire stress polyploïdie stimuleert en omdat er in zieke organen relatief veel polyploïde cellen voorkomen, kan polyploïdie ook gezien worden als een pathologische laesie die cellulaire functies zoals proliferatie en metabolisme beïnvloedt. De fysiologische betekenis van polyploïdie kan begrepen worden door vast te stellen wat de gevolgen zijn van een verminderde polyploïdie in het levende lichaam. Recent door ons en andere laboratoria uitgevoerde studies met muizen geven verrassende nieuwe inzichten in de fysiologische betekenis van polyploïdie, en weerleggen een aantal eerder gepostuleerde functies van polyploïdie2. Het beste experiment om de fysiologische betekenis van polyploïdie te kunnen onderzoeken is om een orgaan met polyploïde cellen om te toveren in een orgaan met dezelfde afmetingen met diploïde cellen. We hebben ontdekt dat atypische E2F transcriptiefactoren in muizen geïnduceerd worden na de speentijd en dat hun functie essentieel is voor het genereren van polyploïde hepatocyten2. Verwijdering van deze transcriptiefactoren leidt tot een vermindering van het aantal polyploïde hepatocyten, en biedt een krachtig middel om de biologische functie van polyploïdie te onderzoeken. In tegenstelling tot eerdere beweringen tonen onze studies aan dat polyploïdie niet nodig is voor de differentiatie of zonatie van hepatocyten, en dat het de proliferatie van hepatocyten niet negatief beïnvloedt2. In plaats daarvan leidt polyploïdie tot grotere cellen en genetische diversiteit. De genetische

Anaploïde

fouten in scheiding van chromosomen

2. Rosenzweig M, Landau H. Light chain (AL) amyloidosis: update on diagnosis and management. J Hematol & Oncol 2011; 4: 47-54.

Genetische diversiteit

2C-1

4C-1

3. Park MA, Mueller PS, Kyle RA, Larson DR, Plevak MF, Gertz MA. Primary (AL) Hepatic Amyloidosis: Clinical Features and Natural History in 98 Patients. Medicine (Baltimore) 2003; 82: 291-298.

LEVER NR 4 december

Anaploïde

Genetische diversiteit

Anaploïde

herstel4. Deze ontdekkingen tonen aan dat polyploïdie en het proces van omgekeerde ploïdie een mechanisme is om genetische diversiteit te scheppen in de populatie hepatocyten, en daarmee de lever beter in staat stelt langdurige leverschade en stress te verwerken. Veel vragen blijven onbeantwoord en het mysterie van de polyploïdie in hepatocyten is nog niet geheel opgelost. Met de muismodellen hebben we nu echter de mogelijkheid om enkele van deze vragen te onderzoeken, zoals bijvoorbeeld de rol van polyploïdie in levermetabolisme, kanker, en degeneratieve ziektes.

Vervolg van pagina 13.

Prof. Dr. Alain de Bruin, DVM, PhD, Dipl. A.C.V.P. Utrecht University, Faculty of Veterinary Medicine, Department of Pathobiology (vertaald uit het Engels door Sven van IJzendoorn).

sprekend lijkt op PSC, en daarnaast steatose. Door het veterinaire onderzoek is steeds meer duidelijk geworden dat het belangrijk is gebruik te maken van een diersoort die spontaan dezelfde ziekten ontwikkelt als de mens voor de vertaling van fundamenteel onderzoek naar de kliniek. Hoe belangrijk het onderzoek naar een werkingsmechanisme in muizenmodellen ook is, het voorspelt in veel gevallen helemaal niet hoe een daarop gebaseerde nieuwe benadering in de kliniek uitvalt. Je vertelde tijdens het afscheidscollege dat eigenaren van huisdieren gezonder zijn dan mensen zonder huisdieren. Kun je hier iets meer over vertellen?

Referenties: 1. Pandit SK, Westendorp B, de Bruin A. Physiological significance of polyploidization in mammalian cells. Trends Cell Biol. 2013 Jul 10. Prof. Dr. Alain de Bruin

2. Pandit SK, Westendorp B, Nantasanti S, van Liere E, Tooten PC, Cornelissen PW, et al. E2F8 is essential for polyploidization in mammalian cells. Nat Cell Biol. 2012 Nov;14(11):1181-91. 3. Duncan AW, Taylor MH, Hickey RD, Hanlon Newell AE, Lenzi ML, Olson SB, et al. The ploidy conveyor of mature hepatocytes as a source of genetic variation. Nature. 2010 10/07/ print;467(7316):707-10. 4. Duncan AW, Hanlon Newell AE, Bi W, Finegold MJ, Olson SB, Beaudet AL, et al. Aneuploidy as a mechanism for stress-induced liver

INGEZONDEN

adaptation. J Clin Invest. 2012 Sep 4;122(9):3307-15.

Afscheidscollege Jan Rothuizen – ‘Tot heil van mens en dier…’

LEVER

diversiteit wordt gegenereerd door een intrigerend proces, genaamd omgekeerde ploïdie, waarin polyploïde hepatocyten hun hoeveelheid DNA kunnen laten afnemen3. Belangrijk hierin is het dikwijls optreden van fouten in de scheiding van de chromosomen, wat leidt tot structurele reorganisaties van chromosomen en het ontstaan van aneuploïde hepatocyten. Hepatocyten met een bepaald aneuploïde karyotype blijken ongevoeliger voor toxische leverschade en dragen bij aan het

Na een 39-jarige loopbaan bij de faculteit Diergeneeskunde aan de Universiteit Utrecht, ging prof. dr. Jan Rothuizen op 4 september met emeritaat als hoogleraar Interne Geneeskunde van Gezelschapsdieren. Saskia van Mil ging na afloop van dit college met Jan in gesprek.

n die 39 jaar heeft de geneeskunde voor gezelschapsdieren een enorme ontwikkeling doorgemaakt. Door de toegenomen consumenten vraag heeft de geneeskunde voor gezelschapsdieren zich steeds verder gespecialiseerd en kan de Universiteitskliniek voor Gezelschapsdieren wat betreft kennis en kunde worden vergeleken met een academisch ziekenhuis. De jaarlijkse omzet die eigenaren in Nederland

aan hun gezelschapsdieren besteden is enorm toegenomen en bedraagt nu 2.2 miljard euro. Dat weerspiegelt de plaats die huisdieren tegenwoordig innemen, ze zijn in veel gevallen gezinslid geworden. Veel eigenaren verwachten een goede veterinaire zorg voor hun dierlijke gezinsleden. Dat geldt vooral voor honden en in iets mindere mate voor katten. Doordat ziekten bij deze gezelschapsdieren op specialistisch

niveau worden onderzocht en behandeld, is het mogelijk in detail (en ook op moleculair niveau) ziekten van mens en dier te vergelijken. Het reactiepatroon in de lever van honden blijkt opvallend identiek te zijn aan dat van mensen. Een ziekte als hepatitis in al zijn vormen komt heel vaak bij honden voor, maar bijvoorbeeld helemaal niet bij katten. Katten hebben vooral galwegziekten, onder andere een ziekte die

LEVER NR 4 december

Er is in een aantal onderzoeken ondubbelzinnig aangetoond dat eigenaren van huisdieren maar ook hun huisgenoten gezonder zijn dan vergelijkbare mensen zonder huisdieren. Deze effecten zijn veruit het duidelijkst bij hondenbezitters. Dat komt tot uiting in minder somatische en psychische ziekten, en is meetbaar door significant minder bezoeken aan de huisarts, minder ziekenhuisopnames en een kortere opnameduur. Vergelijkbare resultaten zijn gemeten in Europa, de Verenigde Staten en Australië, waar de emotionele waarde van gezelschapsdieren op eenzelfde manier wordt beleefd. Ik denk dat hetzelfde onderzoek bij mensen in de islamitische cultuur dit niet zouden laten zien. De meest recente publicatie over deze effecten staat in Circulation van juni 2013. Naast dit klaarblijkelijke ‘directe effect’ van de gespecialiseerde zorg voor gezelschapsdieren op de gezondheid van hun baasjes, is onderzoek naar genetische ziekten b.v. bij honden ook erg belangrijk voor betere kennis over humane ziekten. Een mooi voorbeeld is jouw onderzoek in de Bedlington terriër, een hondenras dat vaak koperstapeling in de lever laat zien. Dit hondenras staat nu model voor koperstapelingsziekten zoals Wilson’s disease in de mens. Recentelijk hebben jullie van NWO een beurs toegekend gekregen van 1.2 miljoen Euro voor vervolg onderzoek naar de toepassing van adulte leverstamcel transplantatie in honden met

koperstapeling, wat zijn jullie onderzoeksplannen? Ben je hier ook na je emeritaat nog bij betrokken? Dat onderzoek is denk ik wel een mooi voorbeeld van de kruisbestuiving die tussen diergeneeskunde en geneeskunde kan bestaan. Die Bedlington terriers hebben koperstapeling in de lever door een deletie in het CommD1 gen. Dit gen reguleert het ATP7B gebonden kopertransport naar de gal, en bij homozygoot afwijkende dieren ontstaat een ernstige koperstapeling met als gevolg hepatitis en cirrhose. Er ontstaat dus een variant van de ziekte van Wilson, waarbij processen zoals ontsteking, regeneratie, fibrose, en cirrhose histologisch en biochemisch identiek verlopen aan de ziekte bij de mens. De honden hebben wel een ernstigere vorm van de ziekte, die bovendien met een dieet met meer of minder koper en zink goed te beïnvloeden is. Een mooie modelziekte voor de humane hepatologie dus. Wij hebben de mutatie ingekruist in beagles die dezelfde ziekte krijgen, onze beagletons. Die subsidie die je noemde is verkregen in het Translationele Adulte Stamcelonderzoek (TAS). Lever stamcellen zijn ons focusgebied, en we hebben veel vergelijkend onderzoek gedaan, onder andere in het lab van Tania Roskams en nu ook in Edinburgh bij Stuart Forbes, waaruit blijkt dat de adulte leverstamcel bij mens en hond volkomen identiek reageert en wordt gereguleerd. Dat blijkt bij vele leverziekten en ook in tumoren zo te zijn. Ons argument was dat als je zoveel informatie hebt die onderbouwt dat honden een zeer goed translationeel modeldier voor leverziekten van de mens zijn, inclusief de stamcelbiologie, je nieuwe stamceltherapieën ook eerst in de hond moet uittesten. Je kan het eigenlijk niet verantwoorden dan mensen nog als proefkonijn te gebruiken. Daarbij kan je de beagletons zo gebruiken dat de getransplanteerde stamcellen een metabool voordeel hebben, terwijl het klinische effect op de koperstofwisseling goed meetbaar is. Als dat lukt in een vroeg stadium zonder fibrose, kan je de experimenten later uitbreiden naar dieren met verschillende stadia van fibrose en cirrhose. In de TAS subsidie zit ook nog een belangrijk deel waarbij we met

een RNAi screen zoeken naar nieuwe specifieke signalen voor proliferatie van adulte leverstamcellen. We zijn de geselecteerde signalen nu aan het testen, in de hoop dat daarbij nieuwe mogelijkheden ontstaan de leverstamcellen aan te zetten of juist af te remmen (tumoren). Maar dankzij de uitstekende samenwerking met het Hubrecht Instituut hebben we het kweken van lever organoïden goed in de vingers en kunnen we nu al met transplantaties beginnen. Daar blijf ik de komende jaren ook bij betrokken, hoewel een beetje meer op afstand dan voorheen. We hebben een prachtig team van leveronderzoekers en ze hebben me eigenlijk helemaal niet meer nodig.

Jan Rothuizen

Je ziet er veel te jong uit om met emeritaat te gaan, maar ik begrijp dat je ook nog een tijdje aan de Universiteitskliniek voor gezelschapsdieren verbonden blijft? Ik blijf de komende jaren werken aan een nieuw project, dat door het ministerie van Economische Zaken en de Maatschappij voor Diergeneeskunde wordt gefinancierd. Ook de Nederlandse organisatie die stambomen uitgeeft, de Raad van Beheer, is erbij betrokken. De kern ervan is dat de honderden erfelijke ziekten die in hoge frequentie vooral bij rashonden voorkomen, voor onderzoek worden ontsloten. Daarbij ontwikkelen we een systeem waarbij online sleutelgegevens die worden gestandaardiseerd in de eerstelijns dierenartsenpraktijken, Lees verder op pagina 16.

Kun je voorbeelden geven van nog onbegrepen ziekten in honden waarnaar genetisch onderzoek ook grote betekenis voor humane ziekten zou kunnen hebben? Die vraag is bijna niet kort te beantwoorden want er zijn talloze voorbeelden. Een voor hepatologen belangrijk voorbeeld is koperstapeling. Daarvan komen bij nog zeker tien hondenrassen verschillende vormen voor, die voor een deel door nu nog onbekende kopergenen worden veroorzaakt. Het oplossen van die ziekten zal denk ik de komende

tien jaar de ontbrekende puzzelstukjes voor het complete verhaal van de koperstofwisseling opleveren. De nu nog niet opgeloste humane koperstofwisselingsziekten en varianten van de ziekte van Wilson zijn daarmee waarschijnlijk ook verklaard. Bij honden met koperstapeling kan je trouwens heel goed de invloed van dieetfactoren op de ziekte bestuderen; ik denk dat wij daarin verder zijn dan de humane geneeskunde. Verder realiseren weinigen zich, dat de populatiestructuur van hondenrassen door inteelt een enorme uitvergroting van erfelijke factoren van ziekten veroorzaakt. Vergeleken met mensen is in rashonden de invloed van de genetische achtergrond zeker een factor 1000 sterker. Genen die voor ziektevariaties belangrijk zijn, kunnen bij honden veel gemakkelijker worden opgespoord, net als de oorzaak van complexe polygene ziekten. Een heel praktisch voorbeeld is de samenwerking die we hebben met de genetica groep van Nine Knoers op het UMCU om genen te vinden die ectopische ureteren veroorzaken. Labrador retrievers maar ook een aantal andere hondenrassen hebben dat. En bij Berner Sennenhonden en andere rassen zullen de komende jaren zeker wel nieuwe oncogenen worden gevonden. Er zijn vele tumoren met een erfelijke component.

Utrechtse speerpunt iets extra’s, dat je op weinig plaatsen zult aantreffen. Ik hoop dat dat zich verder zal versterken. Maar dat had je al gezien aan de titel van mijn afscheidscollege. Daarnaast is Alain de Bruin binnen onze faculteit mijn opvolger als coördinator van het onderzoekprogramma Regenerative Medicine & Stem Cells, jullie kennen hem natuurlijk al. Ik hoop dus dat jullie straks een paar kersverse toppers vanuit de Diergeneeskunde zullen tegenkomen op de Dutch Liver Retreat!

Ingezonden foto Amanita Phalloides Het betreft de paddenstoel amanita phalloides. De afgebeelde paddenstoel maakte deel uit van een groter aantal geplukte exemplaren waarvan nuttiging (soep) leidde tot een ernstige intoxicatie met leverinsufficiëntie bij twee patiënten. Beide herstelden uiteindelijk. De foto werd gemaakt in het Erasmus MC te Rotterdam, van een exemplaar dat overgebleven was en door de familie werd meegebracht. Overigens werd enkele dagen daarna een andere patiënt opgenomen met dezelfde intoxicatie. Het blijft dus een actueel hepatologisch onderwerp zeker, nu

Wat zijn binnen de geneeskunde voor gezelschapsdieren de grote vragen voor de toekomst die je je opvolger zou willen nalaten?

het volop herfst is. Henk van Buuren, MDL-arts Erasmus MC

Ik hoop inderdaad dat die opvolger er snel zal komen. Ik denk dat die een prachtige en inspirerende werkplek zal aantreffen. Maar wat de grote vragen zijn, dat laat ik graag aan zijn of haar fantasie over. Ik vind het een goed uitgangspunt dat je je opvolger niet lastig moet vallen en als die goed is, zal het resultaat dat ook wel worden. Ik denk wel dat de goede inbedding van het diergeneeskunde onderzoek in Utrecht Life Sciences een bepalende factor zal blijven. De toenemende samenwerkingen tussen het UMCU, het Hubrecht Instituut en Diergeneeskunde geven dit

LEVER

worden verzameld in een database. Door die te koppelen aan de medische registratie van onze universiteitskliniek, kunnen we kwantitatieve aan kwalitatieve gegevens koppelen. Daardoor worden de precieze ziektegegevens van alle raspopulaties bekend, inclusief de verspreiding in families. Tegelijkertijd zijn we samen met de Raad van Beheer gestart met een DNA bank waarin DNA van alle rashonden die worden geboren, is opgeslagen. Over enkele jaren hebben daardoor de combinatie van fenotypering van ziekten in combinatie met de DNA bank. De vele erfelijke ziekten zijn wereldwijd hét welzijnsprobleem bij huisdieren, vooral honden. Wij zijn straks het eerste land waar alle instrumenten die nodig zijn voor de oplossing daarvan beschikbaar zijn. En doordat we continue ziekte-incidenties meten kunnen we ook zichtbaar maken of de fokkerij dit in succesvol beleid omzet. De steeds terugkerende publiciteit en politieke bezorgdheid over dit probleem tekenen de maatschappelijke relevantie ervan, en dat is ook de basis waardoor dit financierbaar was. Onze kwantitatieve populatiegegevens kunnen trouwens ook veel betere richtlijnen en benchmarking voor de praktijk opleveren. Ik hoop dat het resultaat is dat de dierenarts bij jou om de hoek over een aantal jaren nog betere kwaliteit aflevert dan nu al. En je hebt zeker al wel begrepen dat er bij de honderden erfelijke ziekten die worden ontsloten, vele zullen zijn die voor vergelijkend biomedisch onderzoek interessant zijn.

uit de oude doos

Vervolg van pagina 15.

Lever en cirrose, een blik op de geschiedenis….

e geneeskunde in het algemeen en de kennis van de mens over de lever in het bijzonder, kennen/kent een lange geschiedenis. In Mesopotamië werden al regels omtrent de geneeskundige praktijk opgesteld in de zogenaamde Code van Hammurabi (ongeveer 1780 voor Christus). In deze cultuur werd de lever, als het verzamelpunt van de bloedcirculatie, beschouwd als de bron van het leven. De functie van arts viel in deze cultuur samen met die van priester en middels zogenaamde hepatoscopie werd de lever van offerdieren bekeken en werden voorspellingen gedaan door de priesters. Dit komt terug in het Oude Testament (Ezechiël 21:26 NBV 2004), waar staat: ‘Op de splitsing van de weg, aan het begin van de twee wegen, staat de koning van Babylonië, en hij vraagt om een teken. Hij schudt de pijlen, hij raadpleegt zijn godenbeeldjes, hij bekijkt de lever..”. Ook in de geschriften en tekeningen uit de tijd van het Oude Egypte en door de bestudering van mummies zijn diverse ziektebeelden teruggevonden, inclusief aanduiding van levercirrose, mogelijk hier al geassocieerd met bier- en wijnconsumptie. De term ‘levercirrose’ werd zo’n twee honderd jaar geleden (in 1819) genoemd in de context van leverziekte door de Franse arts René Laënnec (1781-1826). Deze vermelding wordt vaak aangehaald als de eerste beschrijving van cirrose. In de tijd van en na de Franse Revolutie ontstond er een bloeiende ontwikkeling binnen de geneeskunde met een meer praktische dan theoretische benadering van de geneeskunst. Laënnec heeft zo ook diverse andere belangwekkende ontdekkingen gedaan met als bekendste uitvinding

LEVER NR 4 december

de stethoscoop en hij beschreef tevens diverse longziekten, zoals tuberculose, bronchiëctasien en longemfyseem. Daarnaast heeft hij het melanoom beschreven. Laënnec overleed zelf op 45-jarige leeftijd aan tuberculose. Laënnec gebruikte de term cirrose als voetnoot bij de beschrijving van een 47-jarige man in zijn traité ‘‘De l’auscultation médiate ou Traité du Diagnostic des Maladies des Poumons et du Coeur’’(1819). De alhier beschreven patiënt presenteerde zich met een hemorragische pleuritis, ascites en met leverlijden. Laennec beschreef dat “Le foie réduit au tiers de son volume se trouvait caché dans la région qu’il occupe; incisé, il paraissait entièrement composé d’une multitude de grains de la grosseur d’un frain de chènevis ou de millet, de couleur jaune ou jaune roux.” De gelige kleur leidde tot de term cirrose, van het Griekse woord kirros = gelig.

Grappig genoeg heeft het woord ‘cirrose’ zijn oorspronkelijke betekenis verloren. Omdat de door Laënnec beschreven afwijking gepaard gaat met verbindweefseling en verstoring van de architectuur, is men de uitdrukking ‘cirrose’ gaan gebruiken om deze architectuurverstoring in algemene zin aan te geven. Eerder was de entiteit echter al beschreven door de Britse pathologen John Browne (1642-1702) in 1685 and Matthew Baillie (1761-1823), waarbij ook de link met excessieve alcohol-consumptie werd gelegd. Baillie schrijft in zijn boek ‘The Morbid Anatomy of Some of the Most Important Parts of the Human Body’ (1795): “One of the most common diseases in the liver (and perhaps the most common, except the adhesions which we have lately described) is the Lees verder op pagina 19.

VOLLEDIG VERGOED

Vervolg van pagina 17.

WINST MET VICTRELIS*

formation of tubercles in its substance. This disease is hardly ever met with in a very young person, but frequently takes place in persons of middle or advanced age: it is likewise more common in men than women. This would seem to depend upon the habit of drinking being more common in the one sex than in the other; for this disease is most frequently found in hard drinkers…” Delen van het incomplete manuscript dat Laënnec al eerder schreef met als titel ‘Traité d’Anatomie Pathologique’(1804-1808) zijn in te zien in het museum Laënnec te Nantes. In dit werk werd een 39-jarige patiënte beschreven, die bij obductie ook levercirrose had. Laënnec beschrijft alhier in 16 bladzijden ‘les cirrhoses’, waarbij hij diverse soorten onderscheidt op basis van het macroscopische aspect, in casu ‘en masses, plaques et kyste’. Hij stelde dat hij als eerste deze entiteit had waargenomen, zich niet realiserend dat de ‘tubercles’, die door Baillie eerder waren beschreven overeenkwamen met dezelfde leverziekte. Laënnecs beschrijving van de ’cirrhoses en masses’ komt overeen met wat we nu kennen als

micronodulaire cirrose. Bij geen van beide patiënten die door hem werden beschreven in bovengenoemde werken werd een verband gelegd met alcoholconsumptie of werd een andere oorzaak genoemd. Van het subtype cirrose ‘en plaques et kystes’ wordt aangenomen dat dit mogelijk mesotheliale proliferaties betreffen en ovariële tumoren. Tot slot maakte Laënnec ook melding van een degeneratief type cirrose, waarbij hij mogelijk doelde op een (acuut) vette lever. De gemene deler van deze verschillende subtypes van ‘cirrose’ was de gele kleur van de afwijkingen. Vandaag de dag is het domein van de levercirrose een spannend veld, waarin in de afgelopen jaren vele interessante nieuwe inzichten zijn beschreven. De morfologie van de verbindweefseling in de lever blijkt te correleren met de mate van klinische portale hypertensie. Hoe dikker de gevormde septa en hoe kleiner de aanwezige noduli leverparenchym, hoe hoger de portale hypertensie. Verder werd cirrose lang in verband gebracht met het eindstadium van diverse leverziekten. Naar recente inzichten blijkt cirrose een in potentie dynamische conditie, die mogelijk (deels) reversibel is. Hierover zijn in de literatuur en

tussen de deskundigen verhitte debatten gevoerd. Het is daarbij belangrijk zich te realiseren dat cirrose méér is dan alleen nodulaire ombouw van leverparenchym door de verbindweefseling, cq fibrose. Er treedt regeneratie op en tevens vasculaire shunting, waarbij leverparenchym wordt gebypassed en ook de samenstelling van het collageen kent zijn eigen dynamiek in de tijd. Het is de vraag in deze interessante discussie in hoeverre al deze diverse fenomenen reversibel zijn. Het laatste woord over levercirrose is ook in onze tijd nog niet gezegd…..

Referenties: Desmet VJ, Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth. J Hepatol. 2004 May;40(5):860-7 Duffin JM. Why does cirrhosis belong to Laennec? CMAJ. 1987 Sep 1;137(5):393-6. Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, Pinzani M. Now there are many (stages) where before there was one: in search of a pathophysiological classification of cirrhosis. Hepatology 2010; 51: 1445–9. Hytiroglou P et al. Beyond “cirrhosis”: a proposal from the International Liver Pathology Study Group. Am J Clin Pathol. 2012 Jay V. The legacy of Laënnec. Arch Pathol Lab Med. 2000 Oct;124(10):1420-1. Lyons AS en Petrucelli RJ. Medicine. An

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: • Aanzienlijke verhoging van de SVR3 • Manageable bijwerkingenproﬁel1,2 • Flexibiliteit1,2

illustrated history. Harry N. Abrams, Inc., Publishers, New York.1978. Nagula S, Jain D, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G. Histologicalhemodynamic correlation in

*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

cirrhosis-a histological classification of the severity of cirrhosis. J Hepatol 2006; 44: 111–7. Roguin A. Rene Theophile Hyacinthe Laënnec (1781-1826): the man behind the stethoscope. Clin Med Res. 2006 Sep;4(3):230-5. Sakula A. R T H Laënnec 1781--1826 his

INFC-1033773-0020

life and work: a bicentenary appreciation.

M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 medicalinfo.nl@merck.com, www.msd.nl www.univadis.nl

Thorax. 1981 Feb;36(2):81-90.

boceprevir, vir MSD vir,

VAN EIGEN BODEM

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award! Sven van IJzendoorn

LEVER

Nieuwe behandelingen in HCV Kan ik daar op wachten?

van eigen bodem

Nee

Ja Zie voor productinformatie elders in deze uitgave. PEG1310010 De afgebeelde personen zijn niet de personen waarover gesproken wordt.

Nee

We verwachten straks weer een stap voorwaarts als de nieuwe generatie DAA’s er is. De eerste klinische studies zijn gepubliceerd. Kortom, een nieuwe behandeloptie. Tot het zover is heeft u bij iedere individuele patiënt dilemma’s. Zo heeft een patiënt in goede conditie een betere prognose. Maar is de patiënt gemotiveerd? Is er een zwangerschapswens? Et cetera. Daarover zijn we graag met u in gesprek. Zodat uiteindelijk de patiënt er beter van wordt. Nu nog met peginterferon, want daar heb je nu wat aan.

Nee

DA AR HEB JE NU WAT A AN

Young Women with Polycystic Liver Disease Respond Best to Somatostatin Analogues: a Pooled Analysis of Individual Patient Data. Gevers TJ, Inthout J, Caroli A, Ruggenenti P, Hogan MC, Torres VE, Nevens F, Drenth JP. Gastroenterology. 2013 May 7 Clinical trials have shown beneficial effects of somatostatin analogues (SAs) on liver volume in patients with polycystic liver disease (PLD). However, the effect size varies among individuals. We analyzed data from 107 PLD patients from 3 randomized placebo controlled trials to identify subgroups that benefit most from SA therapy. Based on multiple linear regression analyses, the efficacy of 6-12 months of treatment does not depend on underlying diagnosis (ADPKD or PCLD) or polycystic liver size. Young female patients appear to have the greatest benefit from SA therapy, possibly by averting the progressive course of the disease in this specific group.

Macrophage specific caspase-1/11 deficiency protects against cholesterol crystallization and hepatic inflammation in hyperlipidemic mice Tim Hendrikx, Veerle Bieghs, Sofie MA Walenbergh, Patrick J van Gorp, Fons Verheyen, Mike LJ Jeurissen, Mandy MF Steinbusch, Nathalie Vaes, Christoph J Binder, Ger H Koek, Rinke Stienstra, Mihai G Netea, Marten H Hofker and Ronit ShiriSverdlov. PLoS One, 2013. Lysosomal cholesterol accumulation in Kupffer cells (KCs) has been associated with hepatic inflammation and cholesterol crystallization. Previously, cholesterol crystals have been shown to induce the activation of inflammasomes. Here, we investigated whether inflammasome activation stimulates the formation of cholesterol crystals, thereby leading to hepatic inflammation. Our results demonstrate that cholesterol crystals are formed upon inflammasome activation. Mechanistically, cholesterol efflux and autophagy are involved in inflammasome induced cholesterol crystallization. Therefore, inhibiting the inflammatory cascade induced by inflammasome activation in KCs or

abrogating the cholesterol crystallization process by restoring autophagy or cholesterol efflux may be beneficial for the treatment of NASH.

Routine coagulation assays underestimate levels of antithrombin-dependent drugs but not of direct anticoagulant drugs in plasma from patients with cirrhosis. Potze, W, Arshad, F, Adelmeijer, J, Blokzijl, H, van den Berg, A P, Porte, RJ, and Lisman, T. (2013), British Journal of Haematology. doi: 10.1111/bjh.12593 Behandeling en preventie van trombose in patiënten met cirrose is suboptimaal vanwege het (vermeende) risico op bloedingscomplicaties als gevolg van de antistollingstherapie. Hier laten we zien dat laboratorium testen om de circulerende hoeveelheid (laag moleculair of ongefractioneerde) heparine te meten een onderschatting van de werkelijke waarde geven. De laboratorium test suggereert dus dat een verhoging van de dosis noodzakelijk is, terwijl de patiënt in werkelijkheid optimaal ontstold lijkt. Een aangepaste heparine bepaling geeft wel een juiste waarde, maar deze test is niet in ieder laboratorium beschikbaar. De nieuwe orale antistollingsmiddelen zijn wel betrouwbaar te monitoren in patiënten met cirrose.

Par1b links lumen polarity with LGN-NuMA positioning for distinct epithelial cell division phenotypes. Lázaro-Diéguez F, Cohen D, Fernandez D, Hodgson L, van Ijzendoorn SC, Müsch A. J Cell Biol. 2013 Oct 28;203(2):251-64. Columnar epithelia establish their luminal domains and their mitotic spindles parallel to the basal surface and undergo symmetric cell divisions in which the cleavage furrow bisects the apical domain. Hepatocyte lumina interrupt the lateral domain of neighboring cells perpendicular to two basal domains and their cleavage furrow rarely bifurcates the luminal domains. We determine that the serine/threonine kinase Par1b Lees verder op pagina 23.

Viread bij chronische hepatitis B ™

Snelle en aanhoudende suppressie1-3 Toenemende HBsAg seroconversie1-3 Geen resistentie na 6 jaar1-3 Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

Vervolg van pagina 21.

defines lumen position in concert with the position of the astral microtubule anchoring complex LGN-NuMA to yield the distinct epithelial division phenotypes. Par1b signaling via the extracellular matrix (ECM) in polarizing cells determined RhoA/Rho-kinase activity at cell-cell contact sites. Columnar MDCK and Par1b-depleted hepatocytic HepG2 cells featured high RhoA activity that correlated with robust LGN-NuMA recruitment to the metaphase cortex, spindle alignment with the substratum, and columnar organization. Reduced RhoA activity at the metaphase cortex in HepG2 cells and Par1boverexpressing MDCK cells correlated with a single or no LGN-NuMA crescent, tilted spindles, and the development of lateral lumen polarity.

Exhaled breath analysis with electronic nose technology for detection of acute liver failure in rats. K.A. Wlodzimirow, A. Abu-Hanna, M.J. Schultz, M.A.W. Maas, L.D.J. Bos, P.J. Sterk, H.H. Knobel, R.J.T. Soers, Robert A.F.M. Chamuleau. Biosensors and Bioelectronics Volume 53, 15 March 2014, Pages 129-134 Background & Aim: Exhaled breath analysis using electronic nose (e-Nose) technology is potentially useful in clinical diagnostics and monitoring because of the real time and non-invasive measurement. The aim of this study was to assess

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten

Eén lever.

Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: Vireadtabletten is geïndiceerd in combinatie met andere Verkorte productinformatie Viread 245 mgHIV-1-infectie: filmomhulde antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Samenstelling: ElkeViread filmomhulde tablet bevat tenofovirdisoproxil (als fumaraat), met met: 300 mg Hepatitis B-infectie: is geïndiceerd voor245 de mg behandeling van chronische hepatitisovereenkomend B bij volwassenen 1) tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside enverhoogde nucleotide serumreverse gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07.enIndicaties: HIV-1-infectie: Vireadactieve is geïndiceerd in combinatie met andere alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels histologisch aangetoonde ontsteking en/of fibrose. 2) antiretrovirale geneesmiddelen de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen vande meer dan 18 jaar oud. gedecompenseerde leverziekte.voor Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor behandeling van Hepatitis B-infectie: is geïndiceerd voor devan behandeling vanmet chronische hepatitisleverziekte B bij volwassenen met: 1) chronische hepatitis BViread bij adolescenten in de leeftijd 12 tot < 18 jaar gecompenseerde en aangetoonde gecompenseerde leverziekte, met virale aangetoonde viraleverhoogde replicatie, aanhoudend verhoogde serumimmuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve replicatie, actieve aanhoudend serum-ALAT-spiegels en histologisch alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor fibrose. tenofovir,2) gedecompenseerde leverziekte. 245 hulpstoffen. mg filmomhulde tabletten zijnengeïndiceerd voor de behandeling van tenofovirdisoproxilfumaraat of voorViread één van Waarschuwingen voorzorgen: Het wordt aanbevolen de chronische hepatitis B bij adolescenten in dedeleeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale te replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch eerste jaar behandeling de nierfunctie weken gecontroleerdBekende en daarnaovergevoeligheid elke drie maanden. Bij patiënten aangetoonde actieve moet ontsteking en/of iedere fibrose.vierContra-indicaties: voor tenofovir, met het risico op nierfunctiestoornis, teWaarschuwingen worden om de nierfunctie vaker te tenofovirdisoproxilfumaraat of voor ééndient van deoverwogen hulpstoffen. en voorzorgen: Hetcontroleren.Indien wordt aanbevolenbij de patiënten, serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl te (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring 50 de ml/min afgenomen moet Het de nierfunctiehet (creatinineklaring en serumfosfaat) berekenen voordat wordt begonnen <met behandeling metis, Viread. nierfunctie één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van en kaliumgehalted in het bloed eerste jaarbinnen behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en glucosedaarna elke drie maanden. Bij patiënten an glucosegehalte in de urine. dient Bij patiënten metteeen afname serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl metvan hethet risico op nierfunctiestoornis, overwogen worden omvan de het nierfunctie vaker te controleren.Indien bij (0,32 mmol/l) een afnamegehalte van het< 1,5 mg/dl creatinineklaring naar <50 ,dient het onderbreken vanafgenomen de behandeling met patiënten, hetofserumfosfaat (0,48 mmol/l) is ofml/min de creatinineklaring < 50 ml/min is, moet de Viread overwogen Bij patiënten met milde tot matige moetenendekaliumgehalted mogelijke voordelen van nierfunctie binnen te éénworden. week opnieuw beoordeeld worden, inclusiefnierinsufficiëntie, metingen van glucosein het bloed behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl middelen, of van en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk (0,32 mmol/l) of Viread een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met is, dientoverwogen de renale te functie wekelijks gecontroleerd te tot worden. het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij Viread worden. Bij patiënten met milde matigeOm nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van toediening vanworden nucleoside-analogen in combinatie metrisico’s. Viread Indien moetengelijktijdig de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij behandeling afgenomen tegen de mogelijke gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, gebruik of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk gelijktijdig van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden(hOAT1 op bijwerkingen van didanosine. Bij is, dient de functiehepatisB wekelijksbehandeld gecontroleerd te worden. Om het risico lactaatacidose te minimaliseren bij patiënten die renale voor chronish worden, moet voorzichtigheid en van controle geboden worden, voor tekenen toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Vireadvan moeten de patiënten nauwgezet gevolgd.van Bij van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen de behandeling. Indien geschikt,worden kan hervatting gelijktijdig gebruik van Viread en zijn. didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden bijwerkingen Bij de behandeling gerechtvaardigd Viread bevat lactose. Daarom moet Viread nietop gebruikt wordenvan bij didanosine. patiënten met patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controleZwangerschap: geboden worden, Een voor tekenen galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. matige van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk het stoppen van1.000 de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen na (tussen 300 en zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat de behandeling gerechtvaardigd zijn.afwijkingen Viread bevat lactose. Daarom moet toxisch Viread niet gebruikt worden patiënten met tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot leidt of foetaal/neontaal is. De resultaten vanbijdieronderzoek galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of gebruik glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap hoeveelheid over zwangere vrouwen (tussen 300 gerapporteerde, en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt eropzijn: dat kan zo nodiggegevens worden overwogen. Bijwerkingen: De meest zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen tenofovirdisoproxilfumaraat tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek hypofosfatemie, duizeligheid,niet diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende duiden niet opwaargenomen: reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens detransaminasen, zwangerschap bijwerkingen hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde kan zo nodig Soms worden overwogen. Bijwerkingen: De pancreatitis, meest gerapporteerde, zeerspierzwakte, vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: vermoeidheid; (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, rabdomyolyse, verhoogd creatinine; hypofosfatemie, duizeligheid, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de (die volgende Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): diarree, lactaatacidose, hepatische hepatitis, osteomalacie zich bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn,steatose, opgezette buik, angio-oedeem, flatulentie, verhoogde transaminasen, manifesteert alsSoms botpijn en zelden< 1/100): bijdraagthypokaliëmie, aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute vermoeidheid; (≥ 1/1.000, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; tubulaire niertubulopathie Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële Zelden(≥ necrose, 1/10.000,proximale < 1/1.000): lactaatacidose,(waaronder hepatischesyndroom steatose,van hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale Er wordt manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuutniertubulopathie. nierfalen, nierfalen, acute vanuit gegaan datproximale dit bij niertubulopathie afwezigheid van deze aandoening nietFanconi), in eennefritis oorzakelijk verband met tubulaire necrose, (waaronder syndroom van (waaronder acute staat interstitiële tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: met 1 kan of 3optreden flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. nefritis), nefrogene diabetes insipidus. DezeDoos bijwerking als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt Vergoeding: volledige Prijs: zie Sciences International Limited, vanuit gegaan dat ditvergoeding. bij afwezigheid vanZ-index. deze Registratiehouder: aandoening niet in Gilead een oorzakelijk verband staat met Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Doos Bestudeer alvorens Viread voorUR. te tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: met 1deofsamenvatting 3 flacons metvan 30productkenmerken filmomhuldetabletten. Afleverstatus: schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Neem voor meer contact op met Bestudeer de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV,Viread WTC,voor Torente Cambridge CB21inlichtingen 6GT, Verenigd Koninkrijk. de samenvatting van productkenmerken alvorens D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779,dosering, 1077 XX Amsterdam. schrijven in het bijzonder vanwege bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077bijXX Amsterdam. De volledige informatie kunt u aanvragen Gilead Sciences.

Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

De volledige 1. informatie u aanvragen bij Gilead Sciences. november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster Referenties VIREAD,kunt summary of Product Characteristics, #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic Referenties 1. VIREAD, summary of Product hepatits B: a 5-year open-label follow-up study,Characteristics, Lancet (in press).november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press). 174/NL/13-01/PM/1014 174/NL/13-01/PM/1014

174/NL/13-01/PM/1014

Gilead Sciences Netherlands B.V. www.gilead.com Voor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

the classification accuracy of an e-Nose in detecting acute liver failure (ALF) in rats. Methods: Exhaled breath from 14 rats was repeatedly sampled by e-Nose (8 sensors) and an additional external CO2 sensor at three stages: healthy period; portacaval shunt; and during the development of ALF due to surgically induced complete liver ischemia. We performed principal component analysis (PCA) on the (grouped) sensor data in each stage and the classification accuracy of the first two principal components was assessed by the leave-one-out approach. In addition we performed gas chromatography – mass spectrometry (GC-MS) analysis of the exhaled breath from 3 rats. Results: The first and second principal components from the PCA analysis of e-Nose data accounted for more than 95% variance in the data. Measurements in the ALF stage were contrasted with the measurements in the control stage. Leave-one-out validation showed classification accuracy of 96%. This accuracy was reached after 3 hours of ALF development, and was reached already after 2 hours when data of an external CO2 sensor were also included. GC-MS identified 2-butanol, 2-butanone, 2-pentanone and 1-propanol as most elevated in the ALF stage. Conclusion: This is the first study to demonstrate that ALF in rats can be detected by e-Nose data analysis of the exhaled breath. Confirmation of these results in humans will be an important step forward in the non-invasive diagnosis of ALF.

Par1b induces asymmetric inheritance of plasma membrane domains via LGN-dependent mitotic spindle orientation in proliferating hepatocytes Christiaan L. Slim, Francisco Lázaro-Diéguez, Marjolein Bijlard, Mathilda J.M. Toussaint, Alain de Bruin, Quansheng Du, Anne Müsch, Sven C. D. van IJzendoorn. PLoS BIOLOGY, In press The development and maintenance of polarized epithelial tissue requires a tightly controlled orientation of mitotic cell division relative to the apical polarity axis. Hepatocytes display a unique polarized architecture. We demonstrate that mitotic hepatocytes asymmetrically segregate their apical plasma membrane domain to the nascent daughter cells. The non-polarized nascent daughter cell can form a de novo apical domain with its new neighbour. This asymmetric segregation of apical domains is facilitated by a geometrically distinct ‘apicolateral’ subdomain of the lateral surface present in hepatocytes. The polarity protein partitioning-defective 1/ microtubule-affinity regulating kinase-2 (Par1b/MARK2) translates this positional landmark to cortical polarity by promoting the apicolateral accumulation of the Leu-Gly-Asn repeat-enriched protein LGN and capturing of nuclear mitotic apparatus protein (NuMA)-positive astral microtubules to orientate the mitotic spindle. Proliferating hepatocytes thus display an asymmetric inheritance of their apical domains via a mechanism that involves Par1b and LGN, which we postulate serves the unique tissue architecture of the developing liver parenchyma.

Ursofalk 500 mg ®

proefschriften Samenvatting proefschrift Melissa Chrispijn

‘Phenotype and treatment of polycystic liver disease: where hepatology meets radiology’ Promotiedatum: 18 oktober 2013

LEVER

Radboud Universiteit Nijmegen Promotor: Prof. dr. J.P.H. Drenth

Polycysteuze leverziekte (PLD) is een aandoening die gepaard gaat met het voorkomen van minstens 20 levercysten. Dit ziektebeeld kan geïsoleerd voorkomen (autosomaal dominant polycystic liver disease, PCLD) of het kan gepaard gaan met polycysteuze nieren (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD). Het aantal cysten kan variëren van tientallen tot ontelbaar veel cysten die de gehele lever in beslag nemen. In dat laatste geval kunnen patiënten krijgen, zoals buikpijn, een vol gevoel, zuurbranden en kortademigheid. Er is nog niet veel bekend over het exacte fenotype en de optimale behandeling van PLD. In dit proefschrift hebben we de verschillende radiologische fenotypische kenmerken van patiënten met PLD geïnventariseerd. Vervolgens hebben we het voorkomen van deze kenmerken gerelateerd aan het levervolume. We hebben tevens een formule ontwikkeld om het levervolume snel en accuraat te bepalen. Door deze informatie te combineren kan er een betere prognose kan worden gemaakt van het ziektebeloop bij eerste presentatie van de patiënt.

Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplossingen in de strijd tegen darmen leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd

De therapie was tot voor kort beperkt tot invasieve behandelopties en bestond uit het chirurgisch verwijderen van een dakje van de cysten (fenestratie), een deel van de lever (leverresectie) of levertransplantatie. Er bestaan ook minder invasieve behandelopties, zoals het leegzuigen van cysten (aspira-

voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg filmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een positieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur www.drfalkpharma.nl toedieningsvormen.1-3

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

Ursofalk 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden 65-2013-NL

Productinformatie zie elders in dit blad

tie). In dit proefschrift hebben we de effectiviteit, morbiditeit en mortaliteit van de verschillende invasieve behandelopties op een rijtje gezet. Naast invasieve behandelopties zijn er ook medicamenteuze behandelopties om de cystenlever kleiner te maken. Uit eerder onderzoek is gebleken dat somatostatine analogen het levervolume laten afnemen met 3-5%. We hebben onderzocht wat het effect was van langetermijn behandeling met lanreotide en zagen dat het volumereducerende effect aanhield na stop van de behandeling. Verder hebben we het effect van gecombineerde behandeling van de somatostatine analoog octreotide en de mTOR-remmer everolimus vergeleken met octreotide monotherapie, er is geen significant verschil in afname van levervolume gevonden tussen de twee behandelarmen. Samenvattend geeft dit proefschrift een uitgebreid overzicht van het huidige spectrum aan behandelopties van polycysteuze leverziekte. Daarnaast geeft het een verdere beschrijving van het fenotype van het ziektebeeld.

Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te bijsluiter worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516. Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384. 3. SPC Ursofalk® 50 mg/ml suspensie RVG 101647. 4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43. 65-2013-NL

PROEFSCHRIFT

Nieuw

op locatie

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. VAAK (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 17/10/2013

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: janssen@jacnl.jnj.com • Website: www.janssennederland.nl

Janssen-Cilag B.V.

Referenties 1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975– 982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir Naambijsluiter van het geneesmiddel XIFAXAN1® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine02-07-13 per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: 2013-07-02 Pegasys 83x119mm.indd Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bijsluitergenotype 90x132_DEF.indd 30/10/13 09:30 1 in combinatie met 1 peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en Het aantal neutrofielen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEGpseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van Overgevoeligheid: Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bijv. urticaria, angio-oedeem) zijn waargenomen bij combinatietherapie met Victrelis, PEG-IFNα en RBV. Als een dergelijke reactie optreedt, moet de combinatietherapie gestopt worden en direct passende rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de medische therapie ingesteld worden. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij nulresponders: Uit de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycineinterimanalyse van de nog lopende PROVIDE (P05514) bleek dat de SVR 38 % was (19/50) bij proefpersonen die nulresponder waren in derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met het hoofdonderzoek en minstens één dosis van enige studiemedicatie kregen (ITT) en 40 % (19/47) bij degenen die minstens één dosis Victrelis kregen (d.w.z. uitgezonderd patiënten die stopten met de behandeling gedurende PR lead-in). De interim SVR analyse is voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten gebaseerd op 85 % (142/168) van de proefpersonen die opgenomen werden, de meeste proefpersonen die nulresponders waren (50/52) in het hoofdonderzoek zijn echter opgenomen in de interimanalyse. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridiabehandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCVgenotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INRmellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar. perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, 1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61. SCORE Communication • XIF1027 verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. Niet bekend (kan met bekende gegevens niet worden bepaald): Angio-oedeem, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESSsyndroom) REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, medicalinfo.nl@merck.com. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Maart 2013.

NI E U

JAN 0860

PHNL/INC/1013/0005

▼

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys ® Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het VogtKoyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC coinfectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)

LEVER

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

LEVER NR 4 december

17:26

Het lab van Saskia van Mil, UMC Utrecht

lweer bijna 7 jaar groepsleider in het Lab Metabole Ziekten in het UMC Utrecht. De tijd gaat snel! Al sinds mijn Bachelor stage (in ’97-’98 bij Leo Klomp) ben ik geïnteresseerd in de functies van galzouten in het lichaam. En sinds die tijd heeft het galzout-onderzoek een enorme vlucht genomen met de ontdekking dat galzouten niet alleen maar simpele zepen zijn die nodig zijn voor het oplosbaar maken van vetten en vitamines in de darm. Nu weten we dat galzouten ook fungeren als signaal-moleculen die via de receptoren FXR, VDR, PXR, CAR, maar ook TGR5 diverse functies in het lichaam vervullen, zoals het reguleren van galzout, glucose en vet homeostase en inflammatie. In de laatste jaren is er dus veel onderzoek gaande waarin wordt onderzocht of deze receptoren aangrijpingspunten kunnen zijn als therapie voor bijvoorbeeld cholestatische aandoeningen,

Vlnr: Vittoria Massafra, Yvonne Karens, Margreet Vonk Noordegraaf, Saskia van Mil, Ingrid Bijsmans, Danielle Hollman, Noortje IJssennagger, Chantal van de Ven, Ellen Willemsen, Alexandra Milona.

diabetes, metabool syndroom en chronische inflammatie van darm en lever. Op dit moment richt mijn groep zich vooral op het moleculair ontrafelen van de functies van galzouten via de nucleaire receptor FXR. Onze speciale focus is om te proberen selectieve liganden voor FXR te genereren, zodat we in de

Vittoria Massafra, 2e jaars PhD studente Was een MSc student in Antonio Moschetta’s lab. Steeds wanneer ik een AIOplek heb, dan bel ik Antonio of hij nog een goede student heeft rondlopen. Deze methode (n=2) is tot nu toe een groot succes gebleken! Vittoria is expert in: het vinden van FXRinteractors, Italian cooking. Yvonne Karens, MSc student Biomedical Sciences Yvonne doet sinds september haar 6-maanden stage bij ons. Samen met Noortje bestudeert zij de invloed van galzouten op het microbioom en de mucosa. Expert in: immunohistochemische kleuringen. Margreet Vonk Noordergraaf, MSc student Biomedical Sciences Sinds oktober in onze groep. Bestudeert samen met Alexandra Milona de acties van het FXR-target gen FGF19 op glucose homeostase. Expert in: Seahorse technology, taxichauffeuren naar de DLR. Saskia van Mil, PI Expert in: het aantrekken van dames voor AIO, post-doc functies en studentenplekken. Ingrid Bijsmans, Post-doc Het doel van Ingrid’s onderzoek is om nieuwe slimme FXR liganden te vinden die onderscheiden tussen de verschillende functies van FXR. Eerder werkte zij als post-doc in de groep van Stan van de Graaf. Expert in: automated high-throughput reporter screening, badminton, organoïden kweek. Danielle Hollman, 2e jaars PhD studente

toekomst bijvoorbeeld in staat zijn om de anti-inflammatoire functie van FXR aan te zetten, maar de ‘metabole functie’ van FXR ongemoeid te laten. Ik wil u voorstellen aan mijn ‘meidengroep’, allen zeer getalenteerde jonge onderzoekers in verschillende fasen van hun carrière.

Danielle onderzoekt de verschillende manieren waarop FXR aan het DNA kan binden. Expert in: bio-informatics, PAMgene technology, sociale events organiseren. Chantal van der Ven, MSc studente Sinds oktober op ons lab voor haar 9-maanden stage. Chantal werkt met Ingrid aan het karakteriseren van nieuwe FXR liganden. Ze probeert niet alleen in het lab, maar ook in het zwembad haar slag te slaan. Noortje IJssennagger, Post-doc Noortje is geïnteresseerd in hoe het microbioom en mucosa worden beïnvloed door galzouten. Zij is in Wageningen bij Michael Muller en Roelof van der Meer gepromoveerd in 2012. Expert in: plannen van muizenfoks, poep verzamelen, microbioom analyses, mucines Ellen Willemsen, analiste Al sinds mijn AIO tijd werkt Ellen aan mijn projecten en is zodoende de spin in het web van de groep. Expert in: hard werken, ongeveer alle assays die in de groep worden gebruikt, constructie (zowel van plasmides als huizen). Alexandra Milona, post-doc en Marie Curie Fellow Ik ontmoette Alex tijdens haar MSc stage in Prof. Malcolm Parker’s lab in London. Ik heb toen mijn baas Prof. Cath Williamson overtuigd Alex aan te nemen als AIO in onze groep. Nu werkt Alex dus al weer bijna 3 als post-doc hier in Utrecht. Expert in: geanimeerde discussies, Chromatin IP’s, betrekken van de hele groep bij haar muizenexperimenten.

Robuuste bescherming tegen recidiverende episodes van hepatische encefalopathie 1

Dagelijkse behandeling met XIFAXANÂŽ 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen: 58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1

50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1 verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiĂŤnten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

NI E U

* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiĂŤnten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.