Lever februari 2012 by NVH Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 36 NR. 1 FEBRUARI 2012

Fibroscan: een smart ding

3 Elisabeth Bloemena, een tevreden mens 6 Hoe gaat het eigenlijk met Bart van de Sluis? 11 De Fibroscan en de ontmaskering van het tenenkaasimperium 13 Casus: Colorectale levermetastase? 15 Richtlijnen voor Hepatitis C behandeling 16 Lever alert: Interferon-vrije behandeling van Hepatitis C? 19 Op locatie: Levers in Rotterdam 27 Jaarverslag 2011 NVH

2012

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 21 maart

Contact: a.c.brunsveld@amc.uva.nl

San Diego, CA

Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

Website: www.leverpathologie.nl

Website: www.ddw.org

Locatie: Koningshof te Veldhoven

■ 3 april

■ 5 juni

Inlichtingen: secretariaat@mdl.nl

Regioavond Hepatologie

Tel.: 023 - 551 3016

Locatie: VUmc, Amsterdam

Locatie: Academisch Medisch Centrum,

Fax: 023 - 551 3087

Aanvang: 18.00 uur,

Amsterdam

Voordrachten: 18.30 uur.

Aanvang: 18.00 uur,

Leverziekten.

■ 22 - 23 maart

Voordrachten: 18.30 uur.

Voorjaarsvergadering Nederlandse

■ 18 - 22 april

Vereniging voor Gastroenterologie en

The International Liver Congress™ 2012

■ 12 - 15 juni

Hepatologie

EASL, European Association for the Study

Dutch Liver Week 2012

Locatie: Koningshof te Veldhoven

of the Liver

Locatie: Engels Zalen, Rotterdam

Inlichtingen: Secretariaat NVGE/NVH,

Locatie: Centre Convencions Internacional

Inlichtingen: secretariaat@nvh.nl

Postbus 657

(CCIB), Barcelona, Spain

Tel.: 023 - 551 3016

2003 RR Haarlem

Fax: 023 - 551 3087

Tel.: 023 - 551 3016

■ 16 - 19 mei

Fax: 023 - 551 3087

ILTS 18th Annual International Congress

E-mail: congres@nvge.nl

San Francisco, Californa, USA

■ 23 - 26 juni

Website: www.ilts.org

ENDO Annual Meeting

■ 29 - 30 maart

E-mail: secretariaat@nvh.nl

Locatie: Houston, Texas

Cursus Leverpathologie

■ 19 - 22 mei

Locatie: Acacemisch Medisch Centrum,

Digestive Disease Week

Amsterdam

Locatie: San Diego Convention Center:

lees verder op pagina 5.

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar.

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

secretariaat@nvh.nl

Dr. R.J. de Knegt Dr. G.H. Koek Mw. dr. S.W.C. van Mil Dr. S.W.M. Olde Damink Dr. C.C. Paulusma

Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitter Prof. dr. K.N. Faber, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. L.C. Baak Prof. dr. J.P.H. Drenth

Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Prof. dr. K.N. Faber Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Website: www.endo-society.org

Colofon

Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Omslagfoto: Inzoomen op de fibroscan, Akin Inderson en Martin Kemp. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bron vermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Bristol-Myers Squibb, Gilead, Roche en Janssen-Cilag B.V.

LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

LEVER

congresagenda

voorwoord

van de secretaris

este NVH leden. Zoals gebruikelijk in de eerste LEVER van het jaar geef ik u een kort jaarverslag van 2011. Ik moet bekennen: voor een deel heb ik het jaarverslag van 2010 gekopieerd en de getalletjes aangepast. Als je je realiseert dat het vorige jaarverslag (2010) op heel veel aspecten een zeer positieve ontwikkeling liet zien t.o.v. 2009, betekent dit dat deze trend zich heeft voortgezet in 2011. Voortreffelijk, aangezien op veel andere gebieden 2011 allesbehalve positief was. De NVH zwemt dus vooralsnog tegen deze trend in, maar dat gaat niet vanzelf. Dit vergt enthousiasme en betrokkenheid van het bestuur en van haar leden. Ledenaantal. Het ledenaantal is het afgelopen jaar opnieuw gestegen, van 516 (31-12-2010) naar 532 op dit moment. Nieuwe leden worden vooral aangetrokken op de bijeenkomsten die door de NVH georganiseerd worden (DEGH, DLW, DLR en klinisch najaarssymposium). De afgelopen jaren heeft de NVH veel tijd en energie gestoken in (de vernieuwing van) deze bijeenkomsten. We zijn dan ook blij dat zowel klinische als basale leverwetenschappers hier erg enthousiast over zijn. De komende jaren zullen we blijven zoeken naar nieuwe en originele onderwerpen en programma onderdelen zodat het voor jonge en oude NVH leden steeds weer nuttig is om hier aan deel te nemen. Financiën-Inkomsten. In 2011 had de NVH 4 hoofdsponsors: MSD, Gilead, BMS en Roche. Hun financiële bijdrage aan de NVH geeft ons de mogelijkheden om u blijvend te informeren en te enthousiasmeren over ontwikkelingen in het “leverveld”. Voor 2012 heeft een 5de hoofdsponsor haar steun aan de NVH toegezegd: Janssen-Cilag BV. Hans Brouwer, onze penningmeester, heeft tijdens de voorjaars ALV unanieme steun gekregen voor een 3de NVH bestuurstermijn bij de NVH. U begrijpt dus nu waarom. Nieuwsblad Lever. Lever groeit vrolijk met de NVH mee. Naast een groot aantal extra pagina’s, is ook de styling van Lever volledig vernieuwd. Vaste en veelgelezen rubrieken bleven, nieuwe werden geïntroduceerd, zoals LEVER-Uit de oude doos; LEVER-Richtlijnen en LEVER-Op locatie. Akin Inderson, Minneke Coenraad, Bert Baak en Saskia van Mil waren de drijvende krachten achter deze gedaantewisseling. De NVH website is ook naar deze nieuwe stijl aangepast, en ook daar worden komend jaar nog nieuwe functionaliteiten aan toegevoegd. Graag nodig ik u uit om ook dit jaar weer enthousiast bij te dragen aan de inhoud van ons nieuwsblad. Proefschrift/congres sponsoring. De NVH sponsort de uitgave van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn 14 proefschriften door de NVH met e 500 gesubsidieerd. Dat is een geweldige toename t.o.v. 2010 (3). De recente aanwas met vooral jonge ambitieuze NVH leden blijkt dus een goede voorspeller voor meer sponsoring van lever-proefschriften. Check

de NVH website (www.hepatologie.org) voor de criteria (o.a. minimaal 2 jaar lid!). Bijeenkomsten voor/van NVH leden. De DEGH (93 abstracts, 100+ deelnemers), de DLW (65 deelnemers), de klinische najaarsvergadering (50 abstracts) en de DLR (105 deelnemers) waren allen druk bezocht en hebben hun specifieke doelgroep en toegevoegde waarde. Deze bijeenkomsten smeden gestaag aan een solide levergemeenschap in Nederland voor zowel klinische als basale wetenschappers. Al deze bijeenkomsten staan inmiddels al weer gepland voor 2012. Vanwege de UEGW in Amsterdam zal de klinische najaarsvergadering dit jaar als losstaande bijeenkomst worden georganiseerd. NVHers in het zonnetje. De jaarlijkse Young Hepatologist prijzen gingen naar Robert Roomer (Klinisch, Rotterdam) en Lieke van der Velden (Basaal, Utrecht). Beste lever abstract tijdens de DEGH was van Veda Ramakrishnaiah (Rotterdam) en de posterprijs ging naar Golnar Karimian (Groningen). We zijn trots op ons lever-talent! Zaaien en oogsten. Zoals vorig jaar aangegeven, ondersteunt de NVH ook kleinere ontspruitende initiatieven. Vorig jaar steunde de NVH bijvoorbeeld de oprichting van de werkgroep auto-immuun hepatitis. Het is prachtig om te zien dat deze werkgroep nu een MLDS subsidie heeft verworven voor een gedetailleerde genetische analyse van patiënten met autoimmuun hepatitis. Het NVH bestuur. Hans Brouwer heeft dus een succesvolle doorstart gemaakt. Minneke Coenraad is per september met haar NVH bestuurstaken begonnen en neemt de plek in van Rob de Knegt die per maart van dit jaar zijn 6 jaar heeft volgemaakt. Akin Inderson is bijna klaar met zijn opleiding en zal daarom stoppen als toehoorder bij het NVH bestuur voor de MDL artsen in opleiding. Akin, hartelijk dank voor je creatieve inbreng voor de nieuwe lay-out van LEVER. In 2012 zullen nog 2 bestuursleden afscheid nemen en dus zijn we op zoek naar enthousiaste medebestuurders met een groot leverhart. NVH Secretariaat. Het administratieve hart van de NVH ligt in Haarlem, inmiddels op een nieuwe locatie. Zonder Marie José van Gijtenbeek, Marja Weber en Jeanine Gies zouden vele bestuursleden met hun handen in de haren zitten. Dus dames, hierbij opnieuw mijn welgemeende dank voor jullie inzet en altijd vriendelijke herinneringen. Dit gezegd hebbende wens ik u namens het NVH bestuur een gezond en succesvol 2012 toe. Klaas Nico Faber, secretaris NVH.

and Hepatology (degh) meeting

5th DUTCH EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY (DEGH) MEETING March 22 & 23, 2012 in Veldhoven Organised by: March 22 & 23, 2012 in Veldhoven

The Sec�on Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of Gastroenterology & The Sec�on Basic Hepatology of the Dutch Society The Section Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of Gastroenterology & The Section Basic Hepatology of the Dutch of Hepatology Organised by:

Vervolg Congresagenda.

■ 4 september Regioavond Hepatologie Locatie: VUmc, Amsterdam Aanvang: 18.00 uur, Voordrachten: 18.30 uur.

Organised by:

Society of Hepatology

The Sec�on Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of Gastroenterology & The Sec�on Basic Hepatology of the Dutch Society Scien�c Program Scientific Program of 1. Hepatology 30 selected abstracts for oral presenta�on

et aanstaande voorjaarscongres van onze vereniging zal plaatsvinden op 22 en 23 maart a.s. in Conference Centre NH Koningshof in Veldho

ven. Voor het congres kan uitsluitend digitaal worden ingeschreven via www.nvge.nl. Als NVH-lid heeft u hiertoe begin december per e-mail een link

■ 27 - 29 September

naar de website ontvangen met uw inloggegevens, rond het verschijnen van

5 meeting of European Club for

deze ‘Lever’ ontvangt u deze nogmaals.

Liver Cell Biology (ECLCB-5)

1. 32 abstracts selected for oral presentations

2. Poster sessions 2. Scien�c Poster sessions Program 3. Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters 3. 1.Awards for Gastroenterology Hepatology lectures and posters 30 best selected abstracts forand oral presenta�on 4. Keynote speakers:

Locatie: Kasteel Schortinghuis

U kunt zich bij het inschrijven tevens opgeven voor het cursorisch onderwijs

te Spier

in maag-darm-leverziekten op woensdag 21 maart 2012. Het thema is dit

Inlichtingen: k.n.faber@umcg.nl

keer spoedeisende zorg. Uw inschrijving zien wij graag zo spoedig mogelijk tegemoet!

sessions 4. 2.KeynotePoster speakers: 3. 4.

Inschrijving voorjaarsvergadering 2012

Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters Keynote speakers: Professor Frederic Lemaigre is based at the de Duve Ins�tute, a Brussels-based

research closelyisassociated theInstitute, Université Catholiqueresearch de Louvain. Professor ins�tu�on Frederic Lemaigre based at thewith de Duve a Brussels-based institution closely asso The ini�al focus of his research was on �ssue-specic transcrip�onal regula�on of transcriptional Professor Frederic Lemaigre is based the deThe Duve Ins�tute, Brussels-based ciated with the Université Catholique de at Louvain. initial focus ofahis research was on tissue-specific genes in the pituitary gland and liver. His group discovered a new class of research ins�tu�on closely associated the Université Catholique de Louvain. regulation of genes in the pituitary gland with and liver. His group discovered a new class of transcription factors essential The ini�al focus of his research wasfor on liver �ssue-specic transcrip�onal regula�on of transcrip�on factors essen�al and pancreas development. Frederic for liver and pancreas development. Frederic Lemaigre currently leads a group at the de Duve Institute to study dif genes in the pituitary gland and liver. His group discovered a new class of Lemaigre currentlyand leads a group at thedevelopment de Duve Ins�tute to study diﬀeren�a�on ferentiation of hepaticessen�al pancreatic cells, of the biliary tract in health and disease. transcrip�on liver andand pancreas development. Frederic of hepa�c factors and pancrea�c for cells, and development of the biliary tract in health and disease. Lemaigre currently leads a group at the de Duve Ins�tute to study diﬀeren�a�on of hepa�c and pancrea�c cells, and development of the biliary tract in health and disease.

Professor Arthur Kaser is a full professor of Gastroenterology at the University of Gijs van den Brink is a gastroenterologist at the AMC in Amsterdam. The research of Professor Van den Brink group Cambridge, UK. Theislab of Professor focuses on mucosal immunology and has Professor Arthur Kaser a full ofKaser Gastroenterology at the of of novel focuses on the understanding of professor the development of colorectal cancer andUniversity on the design therapies for patients special interest in inammatory bowel disease. They study the biology of the intes�nal Cambridge, UK. The lab of Professor Kaser focuses onthe mucosal immunology and bowel has disease with inflammatory bowel disease. The underlying idea of research on inflammatory is that we have a epithelium; thebowel epithelial endoplasma�c stress response and special interestin in par�cular inammatory disease. They study there�culum biology of(ER) the intes�nal very poor understanding of the molecular mechanism of action of drugs that are successfully used in our patients on a how gene�cally or environmentally imposed unresolved ER stress within the epithelium epithelium; in par�cular the epithelial endoplasma�c re�culum (ER) stress response and daygene�cally to day basis.orAenvironmentally better understanding of the unresolved mechanism ofERaction not only us valuable lessons on the bio how stresswillwithin theteach epithelium can lead to inammatory bowelimposed disease. logical that drivebowel inflammation can leadprocesses to inammatory disease.in Crohn’s disease and ulcerative colitis but may also help to improve existing

■ 3 oktober Cursorisch onderwijs in Maag-DarmLeverziekten. Locatie: Jaarbeurs, Utrecht Inlichtingen: secretariaat@nvh.nl Tel.: 023 - 551 3016 Fax: 023 - 551 3087 E-mail: secretariaat@mdl.nl

■ 11 - 12 oktober Dutch Liver Retraite Locatie: Kasteel Schortinghuis te Spier Inlichtingen: secretariaat@nvh.nl

■ 20 - 24 oktober

DLW 2012 De Dutch Liver Week 2012 zal plaatsvinden van 12 tot 15 juni te Rotterdam. Het programma vindt u bij deze ‘Lever’.

e week begint, inmiddels tradi

Deze cursus dient door AIOS MDL een

tiegetrouw, met een 1-daagse

maal verplicht te worden gevolgd in het

treatments. The goal of our research is to reduce side effects of existing drugs and/or improve efficacy.

20th UEGW Amsterdam 2012

Professor Jeroen Raes is a group leader at the VIB Department of Structural Biology

Locatie: RAI Amsterdam

echocursus. Samen met de Medizini

Inlichtingen: www.uegw.org

sche Hochschule Hannover zullen de

Professor Jeroen Raes is ais group atatthe VIB Department Departmentofof Structural Biology Professor Jeroen Raes a groupleader leader the Structural Biology at the Free University Brussel. at the Free University Brussel. The lab ofVIB professor Raes combines large-scale, nextat the Free University Brussel. The lab of professor Raes combines large-scale, nextThe lab of professor Raes combines large-scale, next-generation sequencing with novel computational approaches to genera�on sequencing computa�onal approaches to inves�gate the func�oning genera�on sequencing withwith novelnovel computa�onal approaches to inves�gate the func�oning investigate the functioning and variability of the healthy human microbiome at the systems level and study its alteration and variability of the healthy human microbiome at the systems study its altera�on and variability of the healthy human microbiome at the systems level andlevel studyand its altera�on in disease. In this context, they recently discovered the existence of discrete gut flora types (enterotypes) that are disease. In this context, recently discovered the existence ofgut discrete gut ora types inin disease. In this context, they they recently discovered the existence of discrete ora types independent ofthat host properties such asofnationality, sexproper�es or race are studying the power of microbial (enterotypes) that are independent ofproper�es host as na�onality, or race and (enterotypes) are independent host suchand as such na�onality, sex predictive or racesex and are studying predic�ve power of microbial markers for various diseases. diseases. markers for the various intestinal diseases. are studying the predic�ve power of microbial markers for intes�nal various intes�nal Professor José Carlos Fernández-Checa is a groupleader at the Liver UnitLiver and Ins�tuto de Professor José Carlos Fernández-Checa a groupleader at the Unit and Ins�tuto de Biomé Professor José Carlos Fernández-Checa is a is groupleader at the Liver Unit and Instituto de Investigaciones Inves�gaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) as well as a visi�ng research professor of Inves�gaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) as well as a visi�ng research professor of dicas de Barcelona (IIBB) as well as a visiting researchinprofessor of Pathology at the Pathology at the University of Southern California Los Angeles. His group hasUniversity a long of Southern California Pathology at the University of Southern California in Los Angeles. His group has a long in Los Angeles. His in group a longstanding reputation in the study cellto biological processes that lead to liver standing reputa�on the has study of cell biological processes that of lead liver disease, standing in the study of cell biological that to liver disease, including 1.reputa�on Cell death regula�on by oxida�ve stress and processes sphingolipids, 2. lead Mechanisms disease, including 1. Cell death regula�on by oxida�ve stress and sphingolipids,carcinoma 2. Mechanisms ofincluding cholesterol traﬃcking, Role of cholesterol in hepatocellular 1.mitochondrial Cell death regulation by oxidative stress 3. and sphingolipids, 2. Mechanisms of mitochondrial cholesterol trafficking, of mitochondrial cholesterol traﬃcking, 3. Role of cholesterol in hepatocellular carcinoma and chemotherapy suscep�bility and carcinoma 4. Sphingolipids and liver diseases. 3. Role of cholesterol in hepatocellular and chemotherapy susceptibility and 4. Sphingolipids and liver

and chemotherapy suscep�bility and 4. Sphingolipids and liver diseases. diseases.

beginselen van de abdominale echogra

■ 6 november

fie worden bijgebracht. Het programma

Regioavond Hepatologie

bestaat uit een theoretische introductie

Locatie: Academisch Medisch

en oefening op gezonde vrijwilligers;

Centrum, Amsterdam

daarna kan het geleerde in de praktijk

Aanvang: 18.00 uur,

worden gebracht op computersimula

Voordrachten: 18.30 uur.

toren.

■ 9 - 13 NOVEMBER

Na de echocursus volgen drie dagen

The Liver Meeting van AASLD

Klinische Hepatologie. Dit jaar zullen

Locatie: Boston, Massachusetts

meerdere Vlaamse sprekers en voorzitters

Inlichtingen: www.aasld.org

een bijdrage leveren aan de cursus. Wij

hopen met hen ook vele Vlaamse collega’s te mogen verwelkomen als deelnemers aan de cursus.

RegistraƟon: www.nvge.nl RegistraƟon: www.nvge.nl Abstract Deadline: 17:00h, December 19th, 2011

De DLW zal een goed overzicht geven

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

Uitnodiging

DUtCh LIVER weeK

2012

DinsDag 12 tot en met vrijDag 15 juni Zalencentrum engels, Groot HandelsGebouw, rotterdam

over de belangrijkste leveronderwerpen,

Abstract Deadline: 17:00h, December 19th, 2011

op maat gepresenteerd voor mdl-artsen,

internisten, kinderartsen, radiologen etc., al dan niet in opleiding.

vervolgdeel van de opleiding.

d LW

NIEUWS

LEVER

5th DUTCH EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY MEETING 5th Dutch Experimental(DEGH) Gastroenterology March 22 & 23, 2012 in Veldhoven

LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

www.hepatologie.org

in de schijnwerpers

Een tevreden mens

LEVER

Interview met Elisabeth Bloemena

‘Hoe raakt een hoogleraar Orale Pathologie in de hepatologie verzeild? Nee, het is net andersom’. Een interview met Elisabeth Bloemena, hoogleraar aan de VU in Amsterdam. De eerste vrouwelijke gesprekpartner van het duo Paulusma-Baak. We spreken elkaar in The Basket, een grand café op het terrein van de VU.

inds 2003 ben ik strategisch hoogleraar Orale Pathologie. Dat betekent dat je een benoeming krijgt voor 5 jaar. Daarna word je geëvalueerd. Ik heb de eerste ronde overleefd en ben daar blij mee. Aan de andere kant: wanneer je bij de start niets afspreekt kan je moeilijk na 5 jaar worden weggestuurd. Ik ben erg tevreden met mijn huidige werk. Ik geef pathologie onderwijs aan de studenten van de ACTA (Academisch Centrum voor Tandheelkunde Amsterdam) en van de medische faculteit. Verder heb ik een aantal researchprojecten lopen binnen de ACTA. Tenslotte ben ik nog steeds diagnostisch actief. Ik doe dat niet alleen in Amsterdam, maar werk momenteel 1 dag in het UMCU ten behoeve van de hoofd-hals pathologie. Als perifeer patholoog zou het vooral heel veel diagnostiek zijn (‘coupes schuiven’). Iedereen op ons lab heeft een eigen mix van activiteiten. Er werken bij ons veel pathologen, relatief vaak in parttime. Je kunt in zo’n grote groep meer differentiëren. Van origine was ik een GE patholoog, waarbij GE alles in hield ‘na de mond’. Het aanbod hepatologie was beperkt. Op dit moment doe ik alleen nog de hepatologie en is de overige GE pathologie naar anderen gegaan. Er is in Nederland overigens geen ‘leverprofiel’ binnen de PA opleiding. Dat betekent dat het aanbod van speciale leverpathologen gering is. Dat was vroeger al zo. Indertijd zijn Fibo (ten Kate), Pieter (Zondervan) en ik gestart met een ‘leverpathologieclub’. Nog steeds komen we op gezette tijden samen en bepreken dan bijzondere casus. We zijn met 10-12 leden en er is gelukkig enige jonge aanwas. Je bent als patholoog afhankelijk van het aanbod. Landelijk is het aanbod van leverbiopten tamelijk laag. Overigens wordt er bij ons op de VU nog ‘pittig’ gebiopteerd.

Onderwijs Het onderwijs op de ACTA vraagt om een bepaalde aanpak. De meeste studenten tandheelkunde zijn meer beroepsgericht dan de medische. Het is dan soms lastig om tot ze door te dringen. Daarbij is de algemene medische kennis beperkt na de veranderingen van het curriculum. Vroeger liepen de programma’s van tandheelkunde een paar jaar parallel aan die van de geneeskunde. Mijn inaugurele rede was getiteld ‘Voorkauwen’. Toch probeer ik de studenten wat meer zelf aan het werk te zetten. Vrouwen in het vak Zo langzamerhand is de geneeskunde een vrouwenvak geworden. Bij sollicitaties voor de opleiding zou je zo langzamerhand wel eens de voorkeur willen uitspreken voor een mannelijke kandidaat. De opleiding Pathologie was overigens een van de eersten die de mogelijkheid gaf om part time opgeleid te worden. Het percentage vrouwen neemt op de universiteit af bij de hogere functies. Vanaf UHD tot hoogleraar zijn de vrouwen sterk in de minderheid. Ik weet niet of er een glazen plafond is. Soms zijn vrouwen gewoon te bescheiden. Ik heb zeker geen behoefte aan een ‘excuus Truus’ om het percentage omhoog te krijgen. Wel heeft de landelijke vereniging voor vrouwelijke hoogleraren, waar ik lid van ben, gepleit voor wat meer vrouwen in de benoemingscommissies. Ik wil in deze zaak verder geen voortrekkersfunctie vervullen. Je moet het in je privé leven ook kunnen plaatsen. Zelf heb ik pas op latere leeftijd kinderen gekregen. We hebben een zoon van 16 en een dochter van 13 jaar. Mijn partner was indertijd hoofd van het kinderdagverblijf van de VU. Daar hebben we veel gebruik van gemaakt. We zijn allebei 1 dag minder gaan werken. De basisschool hebben we uitgezocht in de buurt van de naschoolse opvang.

LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

Buitenland Ik ben voor mijn studie of vervolgopleiding nooit weggeweest naar het buitenland. Erg hè? Men deed dat toen ook nog niet zo veel. Ik ben geboren en getogen in Amsterdam, ben gepromoveerd bij het toenmalige CLB. Mijn specialisatie heb ik gevolgd aan de UVA. Toen daar de opleiding moest stoppen ben ik naar de VU gegaan. Misschien dat ik later toch nog eens naar het buitenland wil, maar dan moeten de kinderen eerst wat ouder zijn. Privé Voor hobby’s heb ik niet zo veel tijd. Wel speel ik fluit en heb elke week les. Het repertoire is klassiek en hedendaags klassiek. Geen jazz. Ik geef twee keer per jaar een uitvoering in kleine kring. Verder gaan we regelmatig naar het concertgebouw. Op mijn leeftijd moet je wel een beetje in beweging blijven, dus

ga ik twee keer per week naar de sportschool en loop ik dagelijks met de hond. Het laatste boek dat ik heb gelezen was op vakantie, ‘A biography of cancer’ van Siddhartha Mukherjee. Kan ik iedereen aanraden.

Boodschap Als ik zonodig een boodschap moet formuleren, dan zou ik zeggen dat multidisciplinair samenwerken de geneeskunde ten goede komt. Dat merk je heel sterk binnen de hepatologie. Het is winst als de clinicus, de radioloog en de patholoog regelmatig overleggen. Dat betekent dat je ook lijfelijk aanwezig moet zijn. Niet alles kan digitaal. Verder vind ik dat de regering meer moet inzetten op de preventieve geneeskunde. Dat begint al in de supermarkt: je moet eens zien hoe de porties in de afgelopen jaren steeds groter zijn geworden.

Ambities voor de toekomst? Management? Nou nee, ik geloof dat ik tevreden ben met de huidige situatie. Tevreden namen we afscheid. Ook de penningmeester van de NVH kan tevreden zijn. Een goed gesprek hoeft niet duur te zijn. Of hebben we onze eerste vrouwelijke gesprekspartner afgescheept als een ‘cheap date’.?

De rekening (3 personen) Grand Café ‘The Basket’, Amsterdam 1 bronwater

2,00

2 Pepsi light

4,00

3 chardonnay

11,25

1 cappuccino

2,10

2 dubbele espresso

6,80

Totaal 26,15

Curriculum Vitae 2 van Beek J, zur Hausen A, Klein Kranenbarg E, van de Velde CJ,

1956

Geboren te Amsterdam als Elisabeth Bloemena

1968-1974

Barlaeusgymnasium te Amsterdam

Middeldorp JM, van den Brule AJ, Meijer CJ, Bloemena E. EBV-

1975-1983

studie Geneeskunde Universiteit van Amsterdam

positive gastric adenocarcinomas: a distinct clinicopathologic entity

(UvA),

with a low frequency of lymph node involvement.

promotie UvA: proefschrift “Immunosuppressive

J Clin Oncol. 2004 Feb 15;22(4):664-70.

mechanisms of prednisolone and cyclosporin A”.

(Een voorbeeld van onderzoek dat een beetje vast dreigde te lopen

Promotor: prof.dr. Ph. Rümke; copromotor:

dr. P.Th.A. Schellekens

1989

1990- 1992 hoofd Oncopathologsich Laboratorium van afdeling

en toch nog vaart heeft gekregen. EBV vind ik een zeer intrigerend virus). 3 Vékony H, Ylstra B, Wilting SM, Meijer GA, van de Wiel MA, Leemans

Pathologie van het Academisch Ziekenhuis Vrije

CR, van der Waal I, Bloemena E. DNA copy number gains at loci of

Universiteit Amsterdam.

growth factors and their receptors in salivary gland adenoid cystic

Vanaf 1996 klinisch patholoog en diagnostiekcoördinator obducties

carcinoma. Clin Cancer Res. 2007 Jun 1;13(11):3133-9. (Publicatie

bij de afdeling pathologie van het VUmc. Speciaal

van mijn eerste echte eigen promovendus).

aandachtsgebied de hepatopathologie en

gastro-intestinale pathologie.

01-09-2003 Strategisch hoogleraar Orale Pathologie

4 Vermorken JB, Claessen AM, van Tinteren H, Gall HE, Ezinga R, Meijer S, Scheper RJ, Meijer CJ, Bloemena E, Ransom JH, Hanna MG Jr, Pinedo HM. Active specific immunotherapy for stage II and stage III human colon cancer: a randomised trial. Lancet. 1999 Jan 30;353(9150):345-50.

Mijn dierbare publicaties: 1 De Boer NK, Tuynman H, Bloemena E, Westerga J, Van Der Peet DL, Mulder CJ,Cuesta MA, Meuwissen SG, Van Nieuwkerk CM, Van Bodegraven AA. Histopathology of liver biopsies from a thiopurinenaïve inflammatory bowel disease cohort:prevalence of nodular re

(Logistiek zeer lastige studie. Ik was er bij betrokken als hoofd van het PA lab). 5 Bloemena E, Van Oers MH, Weinreich S, Schellekens PT. Cyclospo rin A and prednisolone do not inhibit the expression of high-affinity receptors for interleukin 2. Clin Exp Immunol. 1988 Feb;71(2):

generative hyperplasia. Scand J Gastroenterol.2008;43(5):604-8.

308-13. (Eigen promotieonderzoek. Snelste artikel ooit: in 4 weken

(Spannend onderzoek waar we momenteel nog helemaal middenin

klaar en binnen twee weken geaccepteerd. Ging dat altijd maar zo).

zitten).

INGEZONDEN

Snelle en aanhoudende suppressie1-4 Toenemende HBsAg seroconversie1,3,5 Geen resistentie1-3

Sterfte ten gevolge van virale hepatitis in Nederland: 16 of 456 per jaar?

LEVER

Viread bij chronische hepatitis B ™

In de afgelopen 15 jaar is in Nederland de sterfte aan de gevolgen van virale hepatitis met 30% toegenomen. Sterfte door (chronische) virale hepatitis was in 2010 met 456 gevallen meer dan 8x zo hoog als die door HIV met 50 gevallen, aldus het Nationaal Hepatitis Centrum. Het RIVM maakt echter melding van sterfte van slechts 16 gevallen van hepatitis B. Een analyse.

fficiële gegevens over sterfteoorzaken in de Nederlandse bevolking komen van het Centraal Bureau voor Statistiek (http://statline.cbs.nl/statweb). Via ‘Cijfers’ en ‘Kerncijfers’ kunt u naar de categorie ‘Doodsoorzaken’. Daar vindt men 17 hoofdcategorieën met bovenaan de categorie ‘Infectieuze en parasitaire ziekten’.

Eén lever.

Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

Figuur 1b. Sterfte door Virale hepatitis (categorie Infectieziekten) en AIDS in Nederland, 1996-2010, mannen en vrouwen, alle leeftijden.

Nationale Kompas Volksgezondheid (1) worden sterftegevallen ten gevolge van hepatitis B gepubliceerd. Over sterfte door hepatitis C is geen informatie gevonden. Het RIVM telt alleen sterftegevallen uit de CBS categorie Infectieuze en Parasitaire ziekten: acute hepatitis B en chronische hepatitis B (2010: 3 respectievelijk13 gevallen) en komt zo tot het getal 16. De discrepantie tussen het door het RIVM gepubliceerde getal 16 en de CBS gegevens van ongeveer 50 gevallen per jaar is opvallend. Deze onzekerheid over de omvang van de sterfte door Virale hepatitis in deze categorie valt evenwel in het niet bij het feit dat hepatitis B en C hoofdzakelijk sterfte veroorzaken door complicaties van chronische virale hepatitis B en C, te weten levercirrose of hepatocellulair carcinoom. Sterftegevallen van hepatocellulair carcinoom door hepatitis B of C worden in Nederland net als in vele andere landen niet geteld bij ‘Infectieuze en parasitaire ziekten’, subcategorie ‘Virale hepatitis’, maar bij ‘Nieuwvormingen’, subcategorie ‘Kwaadaardige nieuwvormingen’, ‘Lever en intrahepatische galwegen’; sterftegevallen van cirrose bij ‘Ziekten van de Spijsverteringsorganen’, subcategorie ‘Chronische leveraandoeningen. Deze sterfte ten gevolge van hepatitis B of C wordt door het RIVM niet geteld.

Figuur 1a. CBS statline website met selectiemogelijkheden van doodsoorzaken. Geselecteerd is categorie 1: Infectieuze en parasi taire ziekten, en daarbinnen de subcategorieën 1.3 Virale hepatitis en 1.4 AIDS

In figuur 1a ziet men dat de subcategorieën 1.3 ‘Virale hepatitis’ en 1.4 ‘AIDS’ geselecteerd zijn. Daarna worden selecties gemaakt van geslacht (mannen en vrouwen), leeftijd (alle leeftijden) en perioden (1996-2010).Klikt men op : toon gegevens, dan verschijnt de tabel zoals in figuur 1b weergegeven. Duidelijk te zien is de spectaculaire daling van de mortaliteit van AIDS van 327 naar 50, terwijl de mortaliteit van Virale hepatitis rond 50 gevallen schommelt. Deze gegevens verschillen van de cijfers die het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) vermeldt. In het

110104/003

Gilead Sciences Netherlands B.V. www.gilead.com Voor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

De totale sterfte van hepatocellulair carcinoom en cirrose kan weer verkregen worden van het Centraal Bureau voor Statistiek (http://statline.cbs.nl/statweb): Tussen 1996 en 2010 is de sterfte in de categorie Kwaadaardige nieuwvormingen, lever en intrahepatische galwegen aanzienlijk gestegen van 249 tot 556; de sterfte aan cirrose is relatief stabiel gebleven met 775 +/- 35 gevallen per jaar. Het is redelijk bekend welk deel van de gevallen van primair levercarcinoom en cirrose aan hepatitis B of hepatitis C is toe te schrijven (2). Perz et al verzamelde publicaties over de prevalentie van hepatitis B ‘surface’ antigeen (HBsAg) en antistoffen tegen HCV (anti-HCV) in groepen patiënten met Lees verder op pagina 10.

doodsoorzaken. Geselecteerd is categorie 2: Nieuwvormingen, en daarbinnen de subcategorieën 2.1 Kwaardaardige nieuwvormigen, en 2.1.6 Kw. nv. lever en intrah. galwegen

Figuur 2b. CBS statline website met Doodsoorzaken categorie 9: Ziekten van de spijsverteringsorganen en daarbinnen de subcate gorieën 9.2 Chronische leveraandoeningen, totaal.

een diagnose van HCC of cirrose via een ‘Medlinesearch ’ en door het zoeken in de referenties van gevonden, passende artikelen. Voor elke regio in de wereld werden tenminste drie artikelen gezocht met prevalentiegegevens verkregen na 1990, met een onderzoekspopulatie van tenminste 15 patiënten met HCC en 15 met cirrose, en HBsAg en anti-HCV uitslagen in alle studiedeelnemers. Gegevens uit de regio Europa A (landen met een zeer lage

500

■

AIDS

■

Infectieziekten; virale hepatitis

■

Nieuwvormingen lever door virale hepatitis

■

Levercirrose door virale hepatitis

■

Totaal sterfte chronische virale hepatitis

450 Sterfte per jaar

400 350 300 250 200 150 100 50 0 1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Jaar

Figuur 3. Sterfte aan virale hepatitis, nieuwvormingen in de lever en levercirrose ten gevolge van chronische virale hepatitis, van 1996 to 2010.

LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

Belangenverstrengeling: Dit BIBHEP programma heeft als doel:

Zowel NHC als LiverDoc heeft gedeeltelijke financiële steun voor de

1. bewustwording creëren van de zeer grote gezondheids

BIBHEP-projectactiviteiten ontvangen van BMS, Gilead, en Roche.

winst van antivirale therapie bij chronische hepatitis B-C, 2. identificatie van het merendeel van mensen met chronische virale hepatitis,

LiverDoc is een onderneming, die zorgprofessionals van patiënten met leverziekten ‘online’ ondersteunt met kennis- en adviesinstrumen ten.

3. verwijzing van ongeveer 13.500 chronische hepatitis B-C patiënten met een > 10% 10-jaars sterfterisico naar een

Referenties:

hepatitisspecialist,

1. RIVM http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/

4. antivirale behandeling in het merendeel van 13.500 chroni sche hepatitis B-C patiënten.

ziekten-en-aandoeningen/infectieziekten-en-parasitaire-ziekten/soa/ hepatitis-b/omvang/

Hilje Logtenberg-van der Grient / Greet Boland / Marijke Mos-

2. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The

tert, Nationaal Hepatitis Centrum

contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infecti

Prof Solko Schalm, LiverDoc

ons to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006;45:529-38

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...? BASALIST

Figuur 2a. CBS statline website met selectiemogelijkheden van

kindersterfte en lage volwassensterfte ), die naar schatting het best passen bij de lage Nederlandse prevalentie van hepatitis B en hepatitis C (HCC, Germany 1994-2000: HBsAg: 8%, anti-HCV:18%, totaal: 26%; en Cirrose, Belgium: HBsAg: 9%, anti-HCV: 24%, totaal: 33%) zijn gebruikt voor de berekening van de sterfte van HCC en cirrose, die aan hepatitis B en C is toe te schrijven. De aan hepatitis B en C toe te rekenen sterfte van primaire levertumoren is - zoals hierboven uiteengezet- 26% van het totaal. De totale sterfte bedroeg in 1996 249 gevallen en 556 in 2010.De HBV en HCV geassocieerde HCC sterfte in 1996 is berekend op 249 x 26% = 65 gevallen en in 2010 opgelopen tot 556 x 26% = 145. De aan hepatitis B en C toe te rekenen sterfte aan cirrose is 33% van het totaal (zie toelichting hierboven). De sterfte aan cirrose in Nederland bedraagt ongeveer 775 gevallen per jaar, en is in de periode 1996-2010 relatief stabiel gebleven. De berekende HBV en HCV geassocieerde cirrose sterfte was in 1996 244 gevallen en in 2010 256. Deze analyse toont de sterfte door hepatitis B en C in Nederland op basis van gegevens van het Centraal Bureau van Statistiek met de categorieën Infectieuze en Parasitaire ziekten, Kwaadaardige nieuwvormingen en Chronische leveraandoeningen. In 1996 waren de sterftegevallen in deze categorieën 47, 65 en 244; in 2010 waren deze getallen 55, 145 en 256. De sterfte aan virale hepatitis en de gevolgen van chronische virale hepatitis zijn weergegeven in figuur 3. De totale sterfte ten gevolgen van virale hepatitis stijgt van 356 en 1996 tot 456 in 2010. Bovenstaande analyse geeft aan dat de huidige registratie van doodsoorzaken niet onmiddellijk leidt tot een transparant inzicht over de sterfte aan virale hepatitis. Een herbeoordeling en aanpassing in de nabije toekomst lijkt wenselijk. In alle drie bovengenoemde categorieën is er geen daling van de sterfte waarneembaar ondanks de beschikbaarheid van levertransplantatie en effectieve antivirale therapie. Het Nationaal Hepatitis Centrum (NHC) heeft het oplossen van dit probleem van de toenemende sterfte tot een van de speerpunten van haar activiteiten gemaakt. Met ondersteuning van LiverDoc heeft het NHC in mei 2011 het project BIBHEP gelanceerd. BIBHEP staat voor Bewustzijn Identificatie en Behandeling van chronische virale Hepatitis.

The importance of COMMD1 In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met…?’ vertelt Bart van de Sluis over zijn onderzoek naar COMMD1. Zijn interesse in COMMD1 heeft hem van Utrecht, via NIH

LEVER

Vervolg van pagina 9.

(Bethesda, USA) naar Groningen gebracht. Bart is nu werkzaam in het UMCG bij de sectie Moleculaire Genetica, afdeling Moleculaire Genetica en Medische Biologie. Naast zijn eigen onderzoek is hij verantwoordelijk voor de muizenfaciliteit.

n 2002 promoveerde ik onder begeleiding van Cisca Wijmenga aan de Universiteit van Utrecht (UMC Utrecht). Tijdens mijn promotieonderzoek ontdekte ik een mutatie in het COMMD1 gen dat geassocieerd is met de koperstapelingsziekte koper toxicose in Bedlington terriërs (1). Honden met koper toxicose scheiden overtollig koper via de gal minder efficiënt uit, waardoor het kopergehalte in de lever langzaam toeneemt tot toxische waardes. Deze hoge waardes kunnen uiteindelijk leiden tot ernstige leverschade. Het ziektebeeld lijkt zeer sterk op de humane koperstapelingsziekte; de ziekte van Wilson. Door gebruik te maken van genetische studies en een positionele kloneringstrategie was ik in staat om de mutatie dat gekoppeld is aan het ziektebeeld op te sporen. Toen was het nog redelijk ongebruikelijk om honden te gebruiken voor genetische studies, mede omdat er toen nog weinig bekend was over het hondengenoom. Inmiddels is ook de blauwprint van de hond ontrafeld waardoor het nu relatief

eenvoudiger is om honden te gebruiken om ziekten en specifieke eigenschappen van honden genetisch te verklaren. Nadat ik een paar maanden als postdoc had gewerkt in het lab van Cisca Wijmenga, ben ik met een “COMMD1 DNA targeting construct” onder mijn arm vertrokken naar het lab van Paul Liu in het National Institute of Health (NIH, Bethesda, MD, USA). Hier heb ik als postdoctoral fellow gewerkt aan het vinden van nieuwe genen betrokken bij het ontstaan en de progressie van leukemie. Daarnaast kreeg ik de mogelijkheid om een COMMD1 knock-out muis te maken en te karakteriseren.

COMMD1 knock-out muis In lab van Paul Liu ontdekte ik dat in tegenstelling tot honden, muizen zonder COMMD1 niet levensvatbaar zijn (2). Ondanks deze onverwachte resultaten gaven Cisca Wijmenga en Leo Klomp mij de kans, via een NWO subsidie, om een verklaring te vinden waarom de COMMD1 knock-out muizen tijdens de embryonale ontwikkeling dood gaan

(2). Ondertussen waren we ook begonnen met het genereren van een conditionele COMMD1 knock-out muis; deze muis zou ons de mogelijkheid geven om de functie van dit eiwit in volwassen muizen te bestuderen. Door gebruik te maken van dit nieuwe muismodel heeft Williane Vonk (gepromoveerd op 17 maart 2011, zie ook Lever 35, nr.2, 2011) onder andere de rol van COMMD1 in kopermetabolisme in de lever bestudeerd. Uiteindelijk konden we bevestigen dat COMMD1 inderdaad betrokken is bij de uitscheiding van overtollig koper uit de lever. Dit werk is recentelijk gepubliceerd in PLoS ONE (December 2011) (3). Het interessante van dit onderzoek was dat de koperstapeling in deze muizen afhankelijk is van het kopergehalte in het dieet; leverspecifieke knock-out muizen laten alleen koperstapeling in de lever zien zodra de muizen worden gevoed met een hoog koperdieet. Helaas weten we nog niet het exacte mechanisme Lees verder op pagina 12.

Een multifunctioneel eiwit Ondertussen ontdekte onze collega, gastro-enteroloog en onderzoeker Ezra Burstein (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas) dat COMMD1 behoort tot de COMMD eiwitfamilie, een eiwitfamilie die bestaat uit 10 leden. Tevens toonde Ezra Burstein aan dat COMMD1 ook gerelateerd is aan het reguleren van ontstekingsreacties. COMMD1 expressie beïnvloedt de activiteit van NF-κB (zie illustratie); één van de meest belangrijke transcriptie factoren die betrokken is bij ontstekingsreacties. In samenwerking met Ezra Burstein, bestuderen we op dit moment de functie van COMMD1 in

Moleculaire Genetica (UMCG) In 2008 ben ik als Tenure Tracker begonnen bij de sectie Moleculaire Genetica, afdeling Pathologie en Medische Biologie van het UMC Groningen. Toen Marten Hofker mij vroeg om mee te helpen om zijn nieuwe lab en de transgenese faciliteit/muizen kliniek op te zetten (zie hieronder) heb ik samen met mijn vriendin Dineke Verbeek de stap naar Groningen gemaakt. Dineke is werkzaam als een Rosalind Franklin Fellow/Tenure Tracker bij de afdeling Genetica. Het algemene onderzoeksdoel van Moleculaire Genetica is om de moleculaire, genetische en fysiologische basis van metabole ziekten, zoals leververvetting (Niet Alcoholische Steatose Hepatitis, NASH) and type 2 diabetes beter te begrijpen. Mijn onderzoek richt zich hoofdzakelijk op basale vraagstellingen. Ik probeer onder andere te begrijpen hoe chronische ontstekingen worden

gereguleerd. Chronische ontstekingen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van NASH and type 2 diabetes. NF-κB is een van de kern spelers in dit proces, en een van de vragen die nog niet goed beantwoord is, is hoe wordt NF-κB activiteit gestopt om langdurige ontstekingen te voorkomen? Ik onderzoek welke moleculen en signaalroutes betrokken zijn bij NF-κB terminatie en bestuderen de rol van COMMD1 en de andere COMMD familieleden in dit proces. We hopen antwoorden te krijgen op onze vragen door gebruik te maken van biochemische studies, celsystemen en verschillende muismodellen.

Muizenkliniek voor verouderingsonderzoek. Naast mijn eigen onderzoek ben ik ook verantwoordelijk voor de transgenese faciliteit en ben ik wetenschappelijk adviseur voor de muizenkliniek voor verouderingsonderzoek. Met technische hulp en advies van onze collega Jan van Deursen (Mayo Clinic, Rochester, MN, USA) hebben we zeer succesvol onze faciliteit binnen het UMCG opgezet. Alle onderzoekers van de Universiteit van Groningen kunnen gebruik maken van deze faciliteit. We helpen de onderzoekers om muismodellen te maken die zullen leiden tot vernieuwend onderzoek. Vanzelfsprekend maken wij zelf ook goed gebruik van deze faciliteit. Onze groep heeft de afgelopen jaren veel geïnvesteerd in het opzetten van het nieuwe lab en de faciliteit, mede hierdoor is er een goed coherent onderzoeksteam met veel (inter)nationale samenwerkingen ontstaan om al onze basale en translationele onderzoeksvragen te beantwoorden.

Figuur COMMD1 is betrokken bij verschillende biolo

Links:

gische processen, zoals kopermetabolisme

rol van COMMD1 bij

en ontsteking. Het exacte mechanisme is

kopertransport.

nog niet bekend maar een van de veron derstellingen is dat COMMD1 via vesicular

Rechts:

transport koperexcretie reguleert. COMMD1

COMMD1 beïnvloedt

controleert ontstekingsreacties door de

activiteit van NF-κB.

ubiquitinatie en proteasomale afbraak van NF-κB te reguleren.

LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

lijk adviseur van de “muizenkliniek voor verouderingsonderzoek” aan

1996 - 1998

de Universiteit van Groningen (UMCG).

Biologie aan de Universiteit van Utrecht

Geselecteerde Publicaties: 1998 - 2002

1. van de Sluis B., Rothuizen J., Pearson P. L., van Oost B. A., Wijmen

Promotie onderzoek aan de afdeling Humane Genetica, UMC Utrecht

ga C. (2002) Identification of a new copper metabolism gene by

Project: ‘Identification of a copper toxicosis gene in Bedlington ter

positional cloning in a purebred dog population. Human Molecular

riers’ (Cum Laude). (begeleiders: Prof. Cisca Wijmenga, Prof. Peter Pearson en Prof. Bernard van Oost)

Genetics, 11, 165-173. 2. Van de Sluis B., Muller P., Duran K., Chen A., Groot A.J., Klomp L.W., Liu P.P., Wijmenga C. (2007) Increased activity of hypoxia-

Maart 2003 - Juni 2004

inducible factor 1 is associated with early embryonic lethality in

Post-doctoral fellowship bij de Genetics and Molecular Biology Branch, Oncogenesis and Development Section, National Institutes of Health,

Commd1 null mice. Mol. Cell Biol., 27, 4142-4156. 3. Vonk W.I.M., Bartuzi P., Kloosterhuis N., Wichers C., van der Want

Bethesda, MD, USA.

J.J., Berger R., Haywood S., Klomp L., Wijmenga C., van de Sluis

Project: The identification of new targets genes of the fusion protein

B., (2011) Liver specific Commd1 knockout mice are susceptible

Cbfb-MYH11, which have a role in leukemogenesis and hematopoiesis

for hepatic copper accumulation. PLoS ONE, 10.1371/journal.

(begeleider: Dr. P.P. Liu).

pone.0029183

4. Vonk W.I.M., de Bie P., Wichers C., van den berghe P.V.E., van de

Juli 2004 - Maart 2008

Plaats R., Berger R., Wijmenga C., Klomp., L.W.J., van de Sluis B.

Postdoc bij de afdeling Biomedische Genetica, UMC Utrecht. NWO

The copper-transporting capacity of ATP7A mutants associated

project: Copper metabolism: generation and characterization of the

with Menkes disease is ameliorated by COMMD1 as result of im

Commd1 knockout mouse (begeleiders: Prof. Cisca Wijmenga en Dr.

proved protein expression. Cell. Mol. Life Sciences DOI 10.1007/

Leo Klomp)

s00018-011-0743-1 5. van de Sluis B., Mao X., Zhai Y., Groot A.J., Vermeulen J.F.,, van

uit de oude doos

hoe COMMD1 koper op een efficiënte manier uit de lever transporteert. Een van de veronderstellingen is dat COMMD1 direct betrokken is bij het “vesicular” transport waarmee koper via de kopertransporter, ATP7B, vanuit de hepatocyte via de gal wordt uitgescheiden (zie illustratie). Vervolgonderzoek zal meer inzicht geven, en de kennis die we daarmee opdoen kan hopelijk gebruikt worden voor het ontrafelen van humane koperstapelingsziekten waarvan de genetische oorzaak nog niet bekend is. Als COMMD1 inderdaad betrokken is bij “vesicular” transport dan zou het mogelijk zijn dat dit eiwit ook betrokken is bij andere biologische processen waarbij “vesicular” transport een belangrijke rol speelt. Een aantal aanwijzingen zijn er al, zo is COMMD1 gerelateerd aan de functie van de kopertransporter ATP7A (4), de sodiumtransporter ENaC en de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR.

het controleren van ontstekingen in de lever en de darm. Wat zeer bijzonder is, is dat alle COMMD leden een mogelijke rol hebben in NF-κB regulatie. Recentelijk hebben we aangetoond dat COMMD1 ook geassocieerd is met hypoxia signalering (2,5). COMMD1 reguleert HIF-1 activiteit, een transcriptie factor die verantwoordelijk is voor hypoxia adaptatie. Er blijkt een negatieve correlatie te zijn tussen COMMD1 expressie en tumorontwikkeling. Daarnaast beïnvloedt de expressie van COMMD1 de mate van tumorinvasie en metastase (5). In samenwerking met Marc Vooijs (Universiteit Maastricht) zijn we op dit moment de relatie tussen COMMD1 functie en HIF-1 activiteit verder aan het bestuderen.

LEVER

Vervolg van pagina 11.

April 2008 - heden

der Wall E., van Diest P.J., Wijmenga C., Klomp L.W., Cho K.R.,

Assistent Professor (universitair docent) bij de afdeling Pathologie en

Fearon E.R., Vooijs M., Burstein E., (2010) COMMD1 disrupts

Medische Biologie, sectie Moleculaire Genetica, UMC Groningen.

Hypoxia Inducible Factor / dimerization and inhibits tumor cell

Hoofd onderzoeker van de “transgenese faciliteit” en wetenschappe

invasion, J Clin Invest, 120, 2119-30.

In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen uit de hepatologische wereld de revue passeren. Dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. Deze keer de ontstaans geschiedenis van de fibroscan.

De Fibroscan en de ontmaskering van het tenenkaasimperium Knappe debutant Berlijn, EASL 2004. Daar zag ik voor het eerst de fibroscan. Hij stond in een klein hoekje, tussen enkele grotere stands ingeperst. In mijn herinnering was het er donker en passeerde iedereen richting centrale hal, waar de koffie werd geschonken. Of men haastte zich naar buiten, want het was prachtig voorjaarsweer en de postgraduate course ging voornamelijk over levertransplantatie. Bijna niemand had kunnen vermoe-

den dat binnen enkele jaren het fraaie maar bescheiden apparaat een prominente plaats zou gaan innemen in de exhibitions halls van AASLD en EASL congressen. Niemand had door dat we aan de vooravond stonden van wat wel genoemd is ‘a new French revolution’. Waar kwam dit apparaat vandaan en wie had dit uitgevonden? Was dit het eindresultaat van lang en doelgericht zoeken en sleutelen, zoals de video capsule, of was het een fraai staaltje van

Franse serendipiteit? En wat is de overeenkomst met de Citroen DS19?

Ontstaansgeschiedenis. Het begon allemaal in 1998 toen de natuurkundige Laurent Sandrin startte aan zijn PhD onderzoek op het Laboratoire Ondes et Acoustique (LOA) te Parijs. Er was in dit laboratorium al veel ervaring met het gebruik van geluidsgolLees verder op pagina 14.

Doorstart Toch leken de resultaten zo veelbelovend, dat in 2001 door Sandrin een bedrijf werd opgericht met de naam ‘Echosense’. Aanvankelijk werd gezocht naar een diagnostische toepassing binnen de oncologie (mamma, prostaat). Op aanraden van Robert Palau, een radioloog uit Parijs, werd de weg ingeslagen naar de diagnostiek van de lever. Er werd een studie verricht naar de consistentie van de lever bij patiënten met hepatitis C. De metingen van de fibroscan werden vergeleken met de fibrose in leverbiopten. De rest is geschiedenis. De studie werd na publicatie in 2003 snel opgepakt door de Franse hepatologie wereld en daarna door de internationale

medische gemeenschap. Meerdere vervolg studies werden gepubliceerd. De fibroscan kreeg een plaats in de verschillende guidelines (oa EASL). Ook werden er verschillende ‘awards’ binnengehaald. Het oogstrelende design, waar Olivier Jean Jean voor tekende, werd onderscheiden met de ‘Prix Janus’, een eer die eerder te beurt viel aan het legendarische ontwerp van de Citroen DS 19. Het oog wil tenslotte ook wat. L.C. Baak

Literatuur 1. M Fink, W Kuperman, JP Montagner, A Tourin Imaging of complex media with acoustic and seismic waves Topics in Applied Physics, Springer-Verlag, Berlin, Vol.84, 2002 2. Laurent Sandrin (thesis): Elastographie impulsionnelle par ultrasons: du palpeur acoustique à l’imagerie ultrarapide. November 28th 2000 3. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibro sis. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F, Christidis C, Ziol M, Poulet B, Kazemi F, Beaugrand M, Palau R. Ultrasound Med Biol. 2003 ; 29: 1705-13.

Oogstrelend design

casus

ven bij beeldvorming. Onder leiding van Mathias Fink was er ook interesse in het gebruik van golven bij het doormeten van diverse materialen (1). Sandrin zou zich gaan toeleggen op de toepassing van ‘sheer waves’. Bij deze techniek kan door gebruik van zowel ‘ultrasound’ (US , 5 MHz) als laag frequente golven (50Hz) de voorgeleidingsnelheid door allerlei media worden gemeten. Deze snelheid is direct gerelateerd aan de elasticiteit van het medium. Over een praktische toepassing van het onderzoek werd lang nagedacht. Er werd besloten om contact te maken met de Franse zuivel industrie. Er was daar behoefte om de fabricage van bv yoghurt goed te monitoren, zodat men al tijdens het proces kon meten of de yoghurt de goede viscositeit had ontwikkeld. Het kon namelijk voorkomen dat aan het einde van het procedé de yoghurt te dik was geworden of juist te dun was gebleven, waardoor men opnieuw moest beginnen en de mislukte yoghurt kon weggooien. Na uitgebreide proeven slaagde men erin om onder laboratoriumcondities de verschillende consistenties van de yoghurt-in-wording

van elkaar te onderscheiden. De toepassing van de resultaten viel in de praktijk tegen, omdat yoghurt helaas razendsnel van consistentie kon veranderen. Ook een poging om de meetmethode in de praktijk toe te passen bij het volgen van het rijpingsproces van camembert lukte niet geheel. De Franse zuivelindustrie heeft dus maar weinig praktisch voordeel beleefd aan het proefschrift van Sandrin, dat in 2000 werd gepubliceerd (2).

LEVER

Vervolg van pagina 13.

casus

Colorectale levermetastase? – case report Door R.L.M. Kurstjens, arts afdeling Chirurgie MUMC Met ondersteuning door Steven Olde Damink en Kees Dejong

Een 62-jarige man, met in de voorgeschiedenis diabetes mellitus type II, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, leptospirose en een urotheelcelcarcinoom, kwam voor followup in verband met een T3N1M0 mucineus adenocarcinoom van het sigmoïd. Hij had in verband hiermee 8 maanden eerder een laparoscopische hemicolectomie links met adjuvante chemotherapie ondergaan. Na de adjuvante chemotherapie, 8 kuren capecitabine en oxaliplatin, hield de patiënt lichte leverenzymafwijkingen, en een iets gestegen CEA (2.0 naar 2.7 µg/l). CT-lever liet niet-scherp begrensde hypodense afwijkingen in segment 4a, 4b en 5 zien, verdacht voor levermetastasen (fig. 1). Eerdere beeldvorming van de lever was niet beschikbaar. Een MRI liet dezelfde afwijkingen zien (niet zichtbaar op T1, wel op T2 zowel voor als na contrast), echter vanwege het diffuus infiltrerende karakter werden deze als atypisch voor colorectale metastasen geïnterpreteerd, met als differentiaaldiagnostische overweging metastasen van een urotheelcelcarcinoom. Een laparoscopie met intra-operatieve echografie bevestigde vervolgens de verdenking levermetastasen. Tijdens exploratieve laparotomie werden echografisch meer diffuse afwijkingen gezien die palpatoir niet goed te duiden waren. Vriescoupe toonde geen maligniteit. In plaats van de preoperatieve inschatting dat een rechter hemihepatectomie nodig zou zijn om de afwijkingen radicaal te reseceren, werd peroperatief een extended hemihepatectomie rechts nodig geacht voor een in opzet radicale resectie. Dit werd vanwege het risico op postoperatief leverfalen als te risicovol beoordeeld. Besloten werd een cholecystectomie te verrichten met ligatie van de porta pedikel rechts. De definitieve pathologie van de biopten die tijdens de exploratieve laparotomie zijn genomen, toonde leverparenchym met vrij uitgebreide micro- en macrovesiculaire steatose. Het leverparenchym was daarnaast reactief veranderd met vergrote kernen, en verspreid ook dubbelkernigen. Er werden geen maligne cellen gevonden. In de follow-up periode verdwenen de laesies geleidelijk over een periode van 1 jaar, onder andere na betere instelling van de diabetes mellitus middels medicatieaanpassingen en leefstijladviezen (fig 2).

focale leverafwijkingen bij beeldvormend onderzoek. Hoewel de exacte pathogenese nog onduidelijk is, is er een duidelijke relatie met metabole dysregulatie zoals diabetes mellitus, dyslipidemie (beide in deze casus), alcoholische leverziekte, ziekte van Wilson, kwashiorkor, intestinale bypass, zwangerschap, intraveneuze voeding, syndroom van Cushing, corticosteroid gebruik, obesitas, decompensatio cordis en extreme vermagering. De literatuur beschrijft echter ook gevallen van focal fatty change bij hypoxie van leverweefsel en gedurende peritoneaaldialyse. In het laatste geval ontstaat dit waarschijnlijk vanwege het hoog glucosegehalte, en wellicht nog belangrijker, de daarmee gepaard gaande hoge insulinewaarden, die gepaard gaan peritoneaaldialyse.1, 2 Tot slot vinden we in de literatuur terug dat er, naast steatohepatitis en ‘sinusoidal obstruction syndrome’, ook focale steatose van de lever kan optreden na (neo-adjuvante) chemotherapie. Deze focale afwijkingen lijken voornamelijk peri-portaal in leversegment 4 en anterieur in de lobus sinister aangrenzend aan het ligamentum falciforme voor te komen, mogelijk ten gevolge van non-portale veneuze inflow naar de lever.4 Focale steatose presenteert zich als hepatocyten met grote cytoplasmatische vetvacuolen, welke theoretisch gezien echografisch te onderscheiden moeten zijn van colorectale metastasen als hyperintense, scherp begrensde afwijkingen. Op CT presenteert focale steatose zich als ‘fat-attenuating non-enhancing’ afwijkingen.3 Verder laat een MRI normaliter homogene laesies met verlengde contrastretentie zien, die tenminste iso-intens aan het leverparenchym zijn.5 In de praktijk blijkt de differentiatie echter niet altijd even eenvoudig te zijn en kan focale steatose een beeld van een maligniteit geven. Ook met behulp van MRI, welke het beste medium is om te onderscheiden tussen focale steatose en maligniteit, kan niet altijd gedifferentieerd worden. Zo hoeft focale steatose op T1-gewogen opnamen niet per definitie accumulatie van contrastmateriaal te vertonen in de vertraagde leverfase. De afwijking is dan hypo-intens op de MRI, beter passende bij een maligniteit.5 Concluderend kan focale leversteatose een beeld passende bij maligniteit geven op beeldvormend onderzoek. Belangrijk is Lees verder op pagina 16.

Beschouwing ‘Focal fatty change’ van de lever is een vrij frequent voorkomende benigne afwijking in de lever die zich presenteert als

LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

Vervolg van pagina 15.

2. Gariballa SE, Woods DJ, Davidson AR. Case Report: Focal

in de schijnwerpers

Fatty Liver Infiltration Causing Mass Effect. Clinical Radiology

dan ook om aan deze diagnose te denken op het moment dat er atypische afwijkingen bij beeldvormend onderzoek worden gevonden om zo eventuele grote ingrepen met hoge risico’s te voorkomen.

1997;52:630-632 3. Alobaidi M, Shirkhoda A. Benign Focal Liver Lesions: Discrimina tion from Malignant Mimickers. Curr Probl Diagn Radiol nov/dec 2004:239-53 4. Robinson PJA. The effects of cancer chemotherapy on liver ima

Literatuur 1. Grove A, Vyberg B, Vyberg M. Focal fatty change of the liver – a re

ging. Eur Radiol 2009;19:1752-62 5. Marin D, Iannaccone R, Catalano C, Passariello R. Multinodular

view and a case associated with continuous ambulatory peritoneal

Focal Fatty Infiltration of the Liver: Atypical Imaging Findings on De

dialysis. Virchows Archiv A Pathol Anat 1991;419:69-75

layed T1-Weighted Gd-BOPTA-Enhanced Liver-Specific MR Images.

LEVER

J of Magn Resonance Imag 2006;24:690-94

LEVER

richtlijnen

Hepatitis C behandeling voor genotype 1 patiënten anno 2012

n de loop van 2012 zal de behandeling van hepatitis C patiënten met genotype 1 ingrijpend veranderen als telaprevir (Incivo®) en boceprevir (Victrelis®) beschikbaar komen. Het nieuwe behandelregime is een ware uitdaging voor zowel de behandelaar als de patiënt. De patiënt zal naast het huidige regime van wekelijkse peginterferon-injecties en tweemaal daags ribavirine, ook nog eens driemaal daags één van de nieuwe proteaseremmers moeten nemen. Voor de behandelaar verandert er ook een hoop: de tijdstippen waarop HCV RNA bepaald moeten worden zijn anders en het uitzoeken van de juiste behandelschema’s voor de specifieke patiënt is lastig. In dit artikel zal daarom aan de hand van de laatste AASLD guideline (1) een samenvatting gegeven worden van de behandeling van de hepatitis C mono-geïnfecteerde patiënt met telaprevir of boceprevir.

Response guided therapy Een belangrijke ontwikkeling in de behandeling met tripletherapie is het instellen van de response guided therapy. Patiënten met een snelle virale respons hoeven slechts 24 tot 28 weken behandeld te worden, afhankelijk van de gekozen proteaseremmer. Voor patiënten die eerder behandeld zijn, is de respons op deze therapie essentieel voor het te kiezen behandelschema. Telaprevir en boceprevir hebben hiervoor verschillende richtlijnen. In figuur 1 kan het juiste behandelschema bepaald worden aan de hand van de respons op eventuele eerdere behandeling en de aanwezigheid van cirrose. Het is belangrijk hierbij in ogenschouw te nemen, dat patiënten niet altijd juist geclassificeerd kunnen worden. Houdt rekening met non-compliance of onderdosering tijdens de eerdere behandeling. Daarnaast zullen er patiënten zijn die dosisreducties

de behandeling. De volgende doseringen worden geadviseerd: Peginterferon alfa-2a 180 mcg/week, subcutaan OF Peginterferon alfa-2b 1.5 mcg/kg/week, subcutaan + Ribavirine/Copegus of Rebetol tweemaal daags, oraal. Totale dosis: 15-20 mg per kg per dag (In het Erasmus MC wordt geen onderscheid gemaakt in dosering Copegus of Rebetol, in de registratieteksten bestaan echter wel verschillen, zie Farmacotherapeutisch Kompas) + Telaprevir 750 mg (2x375mg tabletten) iedere 8 uur met vethoudend voedsel, oraal. OF Boceprevir 800 mg (4x200mg capsules) iedere 8 uur met voedsel.

Conclusie De behandeling van genotype 1 geïnfecteerde hepatitis C patiënten met triple-therapie vormt een ware uitdaging. In het geval van bijwerkingen dienen de middelen via vaste schema’s afgebouwd te worden. Bespreking hiervan valt buiten het bestek van dit artikel. Schroom niet om advies in te winnen bij een expertisecentrum of patiënten hiernaar te verwijzen voor behandeling met triple-therapie. De behandelschema’s en eventuele updates zijn terug te vinden zijn op www.erasmusmc.nl/mdl. Een directe link is te vinden via www.hepatitispoli.nl. Ludi Koning, arts-onderzoeker; Michelle Spaan, arts-onderzoeker; en Rob de Knegt, MDL-arts. Afd. Maag-, Darm-, Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam.

Referentie 1. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. An up

Het juiste moment van starten en staken van telaprevir en boceprevir wordt bepaald aan de hand van de behandelschema’s in figuur 2 en 3.

hebben gekregen vanwege bijwerkingen, of zelfs vroegtijdig de therapie gestaakt hebben. In deze gevallen zal op pragmatische gronden een behandelschema gekozen moeten worden. Grofweg worden de volgende slagingspercentages gezien in de klinische trials: naïeve patiënten 65-75%, relapsers 75-90%, partiële responders 50-60% en non-responders 30% (voor een verklaring van deze termen, zie de legenda bij de figuur).

Non-responders De herbehandeling van non-responders, met name degenen die ook cirrose hebben, leverde teleurstellende resultaten op in de trials. De kansen op een sustained virological response (SVR) zijn laag: rond de 30% voor patiënten die met telaprevir herbehandeld werden. Op de AASLD-meeting van 2011 werden data gepresenteerd van een kleine groep non-responders met cirrose: slechts 16% behaalde een SVR na herbehandeling met telaprevir. Hoewel non-responders niet geïncludeerd werden in de klinische trials voor boceprevir, is boceprevir wel goedgekeurd voor het behandelen van non-responders door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De AASLD richtlijn raadt echter aan uiterst voorzichtig te zijn met het voorschrijven van boceprevir aan non-responders, gezien het ontbreken van enig bewijs van werkzaamheid in deze groep. Het gevolg van deze slechte respons is dat non-responders een grote kans hebben om resistentie tegen proteaseremmers te ontwikkelen. Gezien het uitgebreide bijwerkingenprofiel en de hoge kosten van de behandeling is daarom het advies terughoudend te zijn met het herbehandelen van non-responders. Dosering De dosering van peginterferon en ribavirine blijft nagenoeg gelijk wanneer telaprevir of boceprevir wordt toegevoegd aan

LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

date on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54(4):1433-1444.

Figuur 1: Stroomdiagram voor de behandeling van Hepatitis C genotype 1 patiënten

*Naïef: geen eerdere behandeling met peginterferon en ribavirine

T=Telaprevir, P=Peginterferon, R=Ribavirine

Patiënten die eerder behandeld zijn geweest met peginterferon en ribavirine:

Figuur 2: Behandelschema’s voor triple-therapie met telaprevir (Incivek®)

Non-respons: <2log daling op week 12 Partiële respons: >2log daling op week 12, maar HCV RNA positief op week 24 Figuur 3: Relapse: HCV RNA negatief gedurende week 24 tot 48 van eerdere behandeling, maar na stoppen behandeling weer positief ** Patiënten met non-respons hebben tegenvallende SVR-percentages en derhalve wordt een uiterst terughoudend beleid ten aanzien van herbehandeling geadviseerd. In trials met boceprevir zijn geen non-responders geïncludeerd. Hoewel boceprevir FDA-approved is voor herbehandeling in nonresponders, is er geen wetenschappelijk bewijs voor werkzaamheid.

B=Boceprevir, P=Peginterferon, R=Ribavirine, RGT=response guided

Indien toch gekozen wordt voor behandeling met boceprevir, kan het

therapy (zie figuur 3a), n.v.t.=niet van toepassing (HCV RNA wordt niet

beste schema 3c aangehouden worden.

bepaald voor stopping rules, maar voor de RGT in figuur 3a)

ALERT

• Patiëntvriendelijk • Eenvoudig in gebruik • Veilige toediening

Voor meer productinformatie zie elders in dit blad.

PEG1111014

• Juiste dosering

D E S TA B I E L E F A C T O R

LEVER

“NIEUW: het gemak van de Pegasys voorgevulde pen”

alert Interferon-vrije behandeling van hepatitis C: werkelijkheid of utopie?

an het begin van 2012 vragen velen zich af wanneer telaprevir (Incivo®) en boceprevir (Victrelis®) kunnen worden voorgeschreven. Het staat vast dat het ergens dit jaar zal zijn, maar het is nog onduidelijk of deze proteaseremmers voor of na de zomer beschikbaar komen. Ondanks de potentie van deze nieuwe middelen, blijft het bijwerkingenprofiel van het nieuwe behandelregime een punt van zorg. Ter verduidelijking: in de registratie-studies stopte ca 15% van de patiënten vanwege de bijwerkingen. Dit waren met name het optreden van psychische bijwerkingen (o.a. depressie) en het optreden van anemie, leucopenie en thrombopenie. Vanwege de bijwerkingen werd bij 25-40% van de patiënten de dosering(en) verlaagd. De vermoedelijke reden hiervoor is dat beide middelen in combinatie met de al bekende middelen ribavirine en peginterferon voorgeschreven moeten worden. Juist peginterferon staat er om bekend veel bijwerkingen te hebben. In de dagelijkse praktijk komen we dan ook regelmatig patiënten tegen die vanwege deze bijwerkingen niet behandeld willen worden, indien de ernst van de leverziekte dat toestaat. De prangende vraag is nu: komen we ooit van (peg)interferon af? Het antwoord hierop luidt waarschijnlijk: ‘ja’. De eerste aanwijzing hiervoor werd in 2010 in de Lancet gepubliceerd (1): de combinatie van een NS5B polymerase-remmer en een NS3/4A remmer (resp. RG7128 en danoprevir) leidde binnen 14 dagen tot een ondetecteerbare HCV-RNA load bij 13-63% van de behandelden, afhankelijk van de respons op voorgaande therapie. Dit heeft diverse firma’s aangemoedigd om ook interferon-vrije regimes te ontwikkelen. Eén van deze nieuwe regimes is de mogelijk zeer succesvolle combinatie van ribavirine met BI201335 en BI207127, respectievelijk een NS3/4A protease-remmer en een NS5B polymerase-remmer. De resultaten van de fase 1 studie met deze middelen stonden in het decembernummer van Gastroenterology (2): de patiënten die de hoogste doseringen kregen, waren allen (16/16) op dag 29 van de behandeling HCV-RNA negatief. Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Wel werd er vaak een daling van het hemoglobine, een stijging van de trombocyten en een stijging van met name het indirecte bilirubine gezien. De ultieme test wordt een langere behandeling, waarbij hopelijk de ontstane laboratoriumafwijkingen tijdelijk blijken en niet doorzetten. Gebeurt dat laatste wel, dan kan de ontwikkeling van een of beide middelen zomaar ineens worden stopgezet. Dat laatste ‘overkwam’ PSI-938, een polymerase-remmer die bij langer gebruik aanleiding geeft tot forse leverenzymstijging. Een fase 2b studie waarin patiënten diverse combinaties van ribavirine, PSI-938 en het veelbelovende PSI-7977 ontvingen,

werd onlangs gedeeltelijk stopgezet. Alle armen waarin patiënten tevens PSI-938 ontvingen, werden per direct beëindigd. PSI-7977, ook een polymerase-remmer, werd niet verdacht van de leverenzymstijgingen en de armen met dit middel zullen dan ook gecontinueerd worden. Dit PSI-7977 stal tijdens de laatste AASLD-meeting in San Francisco onmiskenbaar de show. Vanuit Nieuw-Zeeland werden buitengewoon indrukwekkende resultaten gerapporteerd. Patiënten met een niet eerder behandelde genotype 2 (GT2) of genotype 3 (GT3) infectie werden gerandomiseerd voor 12 weken PSI-7977, met 0 (geen), 4, 8 of 12 weken peginterferon (3). Alle patiënten, ook die niet met peginterferon werden behandeld, behaalden een snelle virologische respons (RVR= HCV-RNA negatief op week 4). Deze daling kon tijdens het verdere verloop van de behandeling volledig worden vastgehouden, waarop alle 40 deelnemende patiënten een sustained virological response op week 12 (SVR12) bereikten! Grotere studies bij GT2 en GT3 patiënten, maar ook bij genotype 1 patiënten, zullen binnenkort van start gaan (resp. de FISSION en POSITRON studies). Nog geen 10 jaar na de eerste trial met een direct antiviraal middel tegen hepatitis C, ziet het er naar uit dat peg-interferon op zijn retour is. Over 5-10 jaar worden waarschijnlijk alle HCV-patienten interferon-vrij behandeld. Er staat waarschijnlijk, want niemand weet natuurlijk welke beren we onderweg nog tegen zullen komen. Wat wel vast staat, is dat de komende jaren iedere EASL en AASLD-meeting voor wat betreft hepatitis C, opwindende bijeenkomsten zullen zijn. Ludi Koning, arts-onderzoeker, en Rob de Knegt, MDL-arts Afd. Maag-Darm-Leverziekten, Erasmus MC

Referenties: 1. Gane EJ et al. Oral combination therapy with a nucleoside poly merase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomized, double blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet 2010;376:14671475. 2. Zeuzem S et al. Efficacy of the protease inhibitor BI 201335, poly merase inhibitor BI 207127, and ribavirin in patients with chronic HCV infection. Gastroenterology 2011;141:2047-2055. 3. Gane EJ et al. Once daily PSI-7977 plus RBV: pegylated interferon alfa not required for complete rapid viral response in treatmentnaïve patients with HCV GT2 or GT3. AASLD 2011, Abstract 34.

VAN EIGEN BODEM A first-line choice with long-term benefits 3-5

patients to receive monotherapy with Baraclude® 1 mg daily. †1.2% genotypic resistance in NA-naïve patients up to Year 6. Calculated as the cumulative probability through 288 weeks. All patients with detectable HBV DNA (300 copies/mL) at Week 48, 96, 144, 192, 240, 288 or end of treatment were monitored for resistance. The Baraclude®-treated NA-naïve resistance cohort consisted of 663, 278, 149, 120, 108 and 99 patients at Week 48, 96, 144, 192, 240 and 288 respectively, initially treated in Trials 022 (HBeAg-positive patients) and 027 (HBeAg-negative patients) who were subsequently enrolled in the open-label rollover cohort Trial 901. Different dosing regimen after 96 weeks; for more information please refer to Tenney DJ, et al. 2009. ††Refer to the Baraclude® Summary of Product Characteristics for further details on dosing, adverse events, special warnings and precautions. References: 1. Chang T-T, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51:422-430. 2. Chang T-T, Liaw Y-F, Wu S-S, et al. Long-term entecavir therapy results in reversal of fibrosis/ cirrhosis and continued histologic improvement in chronic hepatitis B patients. Hepatology. 2010;52:886-893. 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-242. 4. Lok AS-F, McMahon BJ. AASLD practice guidelines, chronic Hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3). 5. Buster EH, van Erpecum KJ, Schalm SW, et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection - Dutch national guidelines. Neth J Med. 2008 Jul-Aug;66(7):292-306. Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2010 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

NLBC-K0005 01/11 686HQ11PM001

*96% of patients experienced histological improvement (defined as 2-point decrease in Knodell necroinflammatory score from baseline with no worsening of Knodell fibrosis score). 88% of patients experienced improvements in their Ishak Fibrosis Score (defined as >1-point decrease from baseline). Histology samples were obtained from 57 NA- naïve HBeAg-positive and –negative patients originally treated in Trials 022 and 027, who enrolled in the open-label rollover Trial 901 for long-term treatment (median 280 weeks). **94% of HBeAg-positive patients and 95% of HBeAg-negative patients achieved <300 copies/mL through Year 5 of Baraclude® treatment and Year 3 of Baraclude® re-treatment, respectively. The NA-naïve HBeAg-positive Baraclude® open-label rollover long-term treatment cohort consists of 146 Baraclude®-treated patients from Trial 022 who had a ≤35-day off-treatment gap between the last Baraclude® dose in study Trial 022 and the first Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satisfied this definition regardless of treatment response achieved in Trial 022. The NA-naïve HBeAg-negative Baraclude® open-label rollover long-term re-treatment cohort consists of 99 Baraclude®-treated patients from Trial 027 who had a treatment gap 60 days between the last Baraclude® dose in study Trial 027 and the first Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satisfied this definition regardless of treatment response achieved in Trial 027. Patients from Trials 022 and 027 received Baraclude® 0.5 mg daily. Patients enrolling in the open-label rollover cohort Trial 901 for long-term efficacy analysis initially received a combination of Baraclude® 1 mg and lamivudine 100 mg daily. Subsequently the protocol was amended for

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) De eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatolo gie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. In januari zullen alle papers die het afgelopen jaar in deze rubriek hebben gestaan naast elkaar worden gelegd en wordt hieruit beslo ten wie in 2011 de Young Hepatologist Award verdient, die dan tijdens de DEGH in maart zal worden uitgereikt. Zoals te zien op de volgende pagina’s wordt er in deze krappe tijden toch veel geld geïnvesteerd in het Nederlandse leveronderzoek! Saskia van Mil

Artikelen van eigen bodem Complementary functions of the flippase ATP8B1 and the floppase ABCB4 in maintaining canalicular membrane integrity. Groen A, Romero MR, Kunne C, Hoosdally SJ, Dixon PH, Wooding C, Williamson C, Seppen J, Van den Oever K, Mok KS, Paulusma CC, Linton KJ, Oude Elferink RP. Gastroenterology. 2011 Nov;141(5):1927-37. PMID: 21820390 In dit artikel hebben we nader onderzoek gedaan naar de functie van ATP8B1 en ABCB4 in het canaliculaire membraan. In het verleden hebben we laten zien dat beide eiwitten een rol spelen bij de bescherming van dit membraan tegen cytotoxische galzouten. ATP8B1 doet dit door glycerofosfolipiden naar de binnenlaag van het canaliculaire membraan te flippen (en zo de buitenlaag “stijver”maakt) terwijl, ABCB4 fosfolipide naar buiten flopt en zo aan galzoutmicellen afstaat (waardoor deze minder cytotoxisch worden). In dit artikel hebben we de relatie tussen deze twee eiwitten nader onderzocht. Uit in vitro en in vivo proeven blijkt dat ATP8B1 eigenlijk alleen nodig is in een membraan dat ook ABCB4 herbergt.

From viral suppression1 to reversal of disease progression2

Baraclude® supports your NA-naïve patients with chronic hepatitis B from the start, and all the way towards the long-term benefit of reversal of disease progression.*3 Rapid and potent viral suppression4,5 brings early success that lasts long-term,**1,2 while minimal resistance†6 and favourable tolerability††1,2 provide confidence for the years ahead. With Baraclude®, you can make the journey easier for you and your patients.

LEVER

With them all the way

van eigen bodem

Low doses of the novel caspase-inhibitor GS-9450 leads to lower caspase-3 and -8 expression on peripheral CD4+ and CD8+ T-cells. Arends JE, Hoepelman AI, Nanlohy NM, Höppener FJ, Hirsch KR, Park JG, van Baarle D. Apoptosis. 2011 Sep;16(9):959-66. PMID: 21667042 Dit artikel beschrijft de eerste resultaten van een gerandomiseerde placebo gecontroleerde dose-finding studie van GS-9450, een apoptosis-inhibitor. Patiënten met chronische hepatitis C (HCV) met een verhoogd ALAT werden geincludeerd (alle genotypen). Behandeling met GS-9450 resulteerde in een daling van het ALAT tijdens behandeling zonder dat er een invloed was op de HCV virale load. Verder werd de expressie van apoptosis markers (caspase 3, 8 en Fas) onderzocht voor en tijdens behandeling en het verschil in expressie van apoptosis markers tussen de chronische HCV patiënten en gezonde vrijwilligers. Dit wordt nu in een nieuwe studie in het UMC Utrecht door mij verder uitgezocht.

Sustained viral response after only 6 weeks of peginterferon and ribavirin treatment for acute hepatitis C in a HIV-1infected patient. van den Berk GE, Arends JE. AIDS. 2011 Jul 31;25(12):1553-4. PMID: 21747237 Dit case-report beschrijft de unieke behandelgeschiedenis van een HIV-geinfecteerde patiënt met een acute Hepatitis C infectie die 4 weken na behandeling met peginterferon-alfa/ ribavirine een rapid virological respons bereikte (RVR, i.e. HCV-RNA <15 IU/ml) bereikte. In verband met een retinopathie werd de behandeling na 6 weken gestopt. Follow-up HCV-RNA controles op week 12 en 24 bleven negatief en dus was er sprake van een sustained virological response (SVR). Omdat er in retrospectie meer negatieve (HIV-infectie, HCV GT 1, hoge baseline viral load, lage ribavirine concentratie op week 4) dan positieve (CC-genotype IL28B) voorspellers voor succes waren, was deze uitkomst erg bijzonder. Hepatic cell-to-cell transmission of small silencing RNA can extend the therapeutic reach of RNA interference (RNAi). Pan Q, Ramakrishnaiah V, Henry S, Fouraschen S, de Ruiter PE, Kwekkeboom J, Tilanus HW, Janssen HL, van der Laan LJ. Gut. 2011 Dec 23. PMID: 22198713 RNA interferentie (RNAi), een techniek om met behulp van small interfering RNA (siRNA) specifiek genen uit te schakelen, is een veelbelovende nieuwe manier voor de behandeling van leverziekten, inclusief hepatitis C (HCV). In deze studie hebben wij onderzocht of RNAi overgedragen kan worden tussen levercellen in vitro en in muizen, en of deze uitwisseling de therapeutische werking van RNAi tegen HCV kon bevorderen. We hebben daarbij aangetoond dat zowel humane als muizen cellen siRNA kunnen uitwisselen, waarbij de overdracht via exosomen een rol speelt. De overdracht van siRNA kan mogelijk de therapeutische toepassingen van op RNAi vergroten. Controlled-release interferon alpha 2b , a new member of the interferon family for the treatment of chronic hepatitis C. Jansen PL, De Bruijne J. Expert Opin Investig Drugs. 2012 Jan;21(1):111-8. PMID: 22126968 Lees verder op pagina 23.

Voor productinformatie zie elders in deze uitgave. 21

VAN EIGEN BODEM

Minisymposia

LEVER

‘Proteaseremmers bij de behandeling van hepatitis C: de toekomst is begonnen’ Accreditatie is aangevraagd bij NVMDL en NIV

Ik hoop u tijdens een van de minisymposia te mogen begroeten.

Informatie Programma 18.00 uur: 18.50 uur: 19.00 uur:

Ontvangst met buffet en koffie Inleiding door de voorzitter Registratie studies en nieuwe proteaseremmer-behandelschema’s Casuïstiek en bijzondere patiëntenpopulaties Virologie en resistentie Rash management Afsluiting door de voorzitter met aansluitend een drankje

Met collegiale groet, namens de programmacommissie,

19.40 uur: 20.20 uur: 20.40 uur: 21.00 uur:

Rob de Knegt, MDL-arts, Erasmus MC, Rotterdam

Laatste mogelijkheden, meld u aan: 12 maart 2012: 26 maart 2012:

Meer informatie of vragen over registratie? U kunt contact opnemen met Ronald G.P.M. Brok, Medical Advisor hepatitis, 06-514 276 16 of rbrok@its.jnj.com of janssenacademy@jacnl.jnj.com

SS Rotterdam, Rotterdam West-Indisch huis, Amsterdam

Er komen nieuwe middelen die moeten gaan leiden tot een effectievere behandeling van hepatitis C. De programmacommissie organiseert - in samenwerking met de JanssenAcademy - een cyclus minisymposia over deze nieuwe middelen.

Vervolg van pagina 21.

Subsidies van eigen bodem

In this review, the authors discuss controlled-release interferon-alpha-2b (CR2b), a new slow-release interferon-alpha-2b preparation for the treatment of chronic viral hepatitis. Compared with Peg-interferon, treatment with CR2b shows less flu-like reactions and less depression, and is at least as effective as conventional Peg-interferon-based therapy in patients with chronic hepatitis C. CR2b has the added advantage of biweekly instead of once weekly administration. CR2b appears to cause more neutropenia than Peg-interferon-alpha-2b. This may be due to higher trough serum levels of CR2b at the end of a dosing interval. CR2b appears to have at least comparable efficacy with fewer side effects than current registered Peginterferons.

Grant: MLDS Research Grant Toegekend aan: Ronit Shiri-Sverdlov Department of Molecular Genetics, Universiteit Maastricht Titel: Het moduleren van intracellulair cholesterol transport in Kupffer cellen als belangrijke methode om leverontsteking te inhiberen. Abstract: Doelstelling Inzicht krijgen in de mechanismen waarmee cholesterol in Kupffer cellen (KC) leverontstekingen veroorzaakt, waardoor nieuwe aangrijpingspunten worden gevonden voor diagnose, preventie en therapie van NASH. Achtergrond Leverontsteking ontstaat wanneer KC geactiveerd worden door cholesterolrijke voeding. De wijze van cholesterolopslag in KC speelt ook een belangrijke rol tijdens het ontstekingsproces. Methoden In een muismodel met verhoogd plasma cholesterol waarden zullen via beenmergtransplantatie alle KC vervangen worden door cellen met een genetische verandering in de cholesterolhuishouding. Verwachte resultaten De precieze oorzaak van leverontsteking op moleculair niveau in kaart brengen en nieuwe aanknopingspunten definiëren voor vroege diagnostiek, preventie en therapie van NASH.

Homo- and heterodimeric architecture of the human liver Na+-dependent taurocholate cotransporting protein NTCP. Bijsmans IT, Bouwmeester RA, Geyer J, Faber KN, van de Graaf SF. Biochem J. 2012 Feb; 441(3): 1007-15. PMID: 22029531 Absorptie van galzouten uit het bloed terug naar de lever wordt gemedieerd door NTCP (sodium-dependent taurocholate cotransporting protein), de belangrijkste galzout-importer gelokaliseerd op de basolaterale membraan van hepatocyten. Humaan NTCP heeft enkele (genetische) varianten die verlaagde plasmamembraan expressie hebben en/of een verminderde opname van taurocholaat (galzout). Er bestaan meerdere eiwitten (SLC10A3-SLC10A7) die sterk lijken op NTCP, maar die zelf geen galzouten transporteren. Door de uitgevoerde studie hebben wij nu nieuwe informatie over NTCP op het vlak van structuur en functie: 1) NTCP kan dimeren vormen met uitsluitend galzout-transporterende subunits, maar ook dimeren met inactieve subunits en 2) galzoutopname wordt beïnvloed als door heterodimerizatie NTCP eiwitexpressie op de plasmamembraan verminderd is. Long-term follow-up of patients with portal vein thrombosis and myeloproliferative neoplasms. Hoekstra J, Bresser EL, Smalberg JH, Spaander MC, Leebeek FW, Janssen HL. J Thromb Haemost. 2011 Nov;9(11):2208-14. PMID: 22040061 Myeloproliferatieve aandoeningen (polycythemia vera, essentiële trombocytose en idiopathische myelofibrose) zijn een belangrijke onderliggende oorzaak van non-cirrotische, nonmaligne vena portae trombose (VPT). In deze cohortstudie is gekeken naar het ziektebeloop en de overleving van patiënten met non-cirrotische VPT en een bewezen myeloproliferatief syndroom. De resultaten laten zijn dat bij het merendeel van de patiënten het ontstaan van VPT het eerste symptoom is van een onderliggend myeloproliferatief syndroom. Onderzoek hiernaar is derhalve altijd geïndiceerd. Naast varicesbloedingen en progressie van de hematologische ziekte, is hernieuwde trombose één van de belangrijkste complicaties gedurende het ziektebeloop. De mortaliteit in deze specifieke patiëntengroep is met name gerelateerd aan de myeloproliferatieve aandoening en niet aan de gevolgen van portale hypertensie.

Grant: MLDS Research Grant Toegekend aan: Nederlandse Auto-immuun Hepatitis Werkgroep, Gerd Bouma, MDL-arts, Karin van Nieuwkerk, MDLarts, Ynte de Boer, arts-onderzoeker MDL Titel: Genetica in Auto-immuun Hepatitis Abstract: Auto-immuun Hepatitis (AIH) is een ontstekingsziekte van de lever waarover betrekkelijk weinig bekend is. Om meer inzicht te krijgen in het ontstaan van de ziekte en om tot betere behandelvormen te komen is een landelijke werkgroep opgericht waarin alle academische en een groot aantal nietacademische centra participeren. Initiatiefnemers Gerd Bouma en Karin van Nieuwkerk (VU medisch centrum) hebben recent van de Maag Lever Darm Stichting een onderzoekssubsidie gekregen waarmee zij namens de landelijke werkgroep en in nauwe samenwerking met de genetica groep van prof Wijmenga (UMC Groningen) onderzoek gaan doen naar erfelijke factoren die de gevoeligheid voor de ziekte bepalen. Grant: AKC (=Amercian Kennel Club) Research Grant Toegekend aan: Jan Rothuizen, Peter Leegwater en Frank van Steenbeek Departement Geneeskunde van Gezelschapsdieren, Universiteit Utrecht Titel: Unraveling the genetic background of intrahepatic portosystemic shunt in large breed dogs, based on Irish wolfhounds Abstract: Intrahepatic portosystemic shunt (IHPSS) is caused Lees verder op pagina 24.

Janssen-Cilag B.V. 23

Vervolg van pagina 23. by patency of the embryonal ductus venosus. IHPSS leads to liver underdevelopment and severe liver dysfunction. The condition is common in many large dog breeds and occurs rarely in man. Based on studies in Irish wolfhounds IHPSS is hereditary. DNA samples from phenotypically characterized cases and controls will be genotyped (GWAS). Genomic regions will be selected based on the comparison of these two groups. Next generation sequencing (Hubrecht laboratory) will be performed to fine map these regions. Available DNA of many other large breed dogs diagnosed with IHPSS allows an immediate extrapolation. Grant: Universitair Medisch Centrum St. Radboud excellent master student PhD beurs Toegekend aan: Tom JG Gevers MD Gast afdeling: Joost PH Drenth MD PhD Afdeling maag-, darm en leverziekten, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Titel: Evidence-based practice in medical treatment of patients with polycystic liver disease Abstract: Ik heb recentelijk een beurs toegewezen gekregen na het winnen van de PhD competitie voor excellente Radboud Universiteit MSc studenten met het project ‘evidence-based practice in medical treatment of patients with polycystic liver disease’. Studenten van de Radboud Universiteit met een uitstekend CV en in de Master-fase van hun medische studie

komen in aanmerking voor deze Phd competitie. Met dit project ga ik huidige en nieuwe medicamenteuze strategieën ontwikkelen die aangrijpen op de progressie van polycysteuze leverziekte. Daarnaast wil ik bij patiënten met polycysteuze leverziekte factoren identificeren die geassocieerd zijn met een ernstiger beloop van de ziekte. Grant: EU Marie Curie Intra-European Fellowship Toegekend aan: Alexandra Milona Gast laboratorium: Saskia van Mil Metabolic Diseases, UMC Utrecht Titel: FXR as a therapeutic target for liver disease Abstract: The research focusses on FXR, regulator of bile salt, lipid, glucose metabolism and inflammatory status. FXR is a potential therapeutic target in the treatment of cholestatic disease, the metabolic syndrome and inflammatory diseases. The anticholestatic and metabolic functions of FXR are attributed to classical ligand-dependent gene transactivation, whereas the inflammatory functions of FXR are thought to be mediated by ligand-dependent transrepression of NF-κB. I aim to functionally dissect the different molecular mechanisms of FXR action during ligand-dependent transactivation and transrepression by identifying post-translational modifications in and recruited cofactors to FXR, since those are thought to be key elements in differentiating between transactivation and transrepression. This feature could be of great importance for designing future selective FXR-targeted therapeutics, which could minimize side-effects attributed to full activation of FXR.

PROEFSCHRIFT

proefschriften Samenvatting proefschrift Bisheng Liu

‘Function of Monocytes in Chronic HCV Infection: Role for IL-10 and Interferon’ Promotiedatum: 16 november 2011 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor:

LEVER

Prof. Dr. H.L.A. Janssen Co-promotor: Dr. P.A. Boonstra

Hepatitis C virus (HCV) is a serious and growing threat to public health, affecting approximately 200 million people worldwide. The infected people are at high risks for liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma – thus becoming a leading cause for liver transplantation. Therefore, a good understanding of human immune system upon chronic HCV would be of great importance to fight against the virus. Currently, a clear understanding of the innate immune system in chronic HCV patients is not completely obtained. We have found that monocytes from chronic HCV infected patients have impaired ability to respond to bacterial-derived patho-

gens, which could be explained by the consequence of high level interleukin10 (IL-10), a potent immunosuppressive cytokine, produced by monocytes (J Leukoc Biol, 2009, 2011; Mol Immunol, 2011). Type I interferons (IFN) form the backbone of current therapy for chronic HCV patients. However, only about 3050% of chronic HCV patients respond to IFN-based therapy. Our research has suggested a likely explanation for this: one of the effects of human APC with type I and III IFN is to promote the cells’ sensitivity to IL-10, a broad immunosuppressive cytokine. These findings are highly relevant to further improve IFN-based therapy for chronic HCV patients. The findings of this research have

LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

been submitted to renowned international journal for publication. Numerous publications have reported that the IL28B SNPs predict IFN-based therapy for chronic HCV patients, and the underlying mechanisms and the

function of IFNλ are subjects of great interest of current research in the field of HCV infection. In the project, we have found for the first time that only human macrophages, but not monocyte nor dendritic cells, respond to IFNλ,

Furthermore, we found that IFNλ, enhances IL-12 production by pathogenchallenged macrophages. The importance of this research is acknowledged by our publication in BLOOD.

Samenvatting proefschrift Robert Roomer

‘Optimizing Interferon Alfa Based Therapy for Chronic Hepatitis C’ Promotiedatum: 23 november 2011 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Prof. Dr. H.L.A. Janssen Co-promotor: Dr. R.J. de Knegt

Het hepatitis C virus is een enkelstrengs RNA virus wat zich vooral repliceert via hepatocyten. Bij besmetting is er een kans van ongeveer 80% op een chronische hepatitis. Ongeveer 180 miljoen mensen wereldwijd hebben chronische hepatitis C met jaarlijks 3 tot 4 miljoen nieuwe patiënten. De huidige behandeling bestaat uit een combinatie van peginterferon alfa en ribavirine met als doel het blijvend eradiceren van het HCV RNA. Voor het behalen van een blijvende respons is echter optimale behandeling nodig. Helaas gaat de behandeling gepaard met veel bijwerkingen zoals moeheid, griepachtige symptomen, depressie, beenmergdepressie en huidafwijkingen. Deze bijwerkingen leiden tot dosisreducties, therapieontrouw en soms zelfs tot ziekenhuisopname en/ of de dood. Het herkennen en correct behandelen van deze bijwerkingen is cruciaal voor het behouden van de optimale dosering en behandelingsduur. Dit proefschrift omvat allereerst enkele studies naar de relatie tussen therapie geïnduceerde neutropenie en trombopenie en respectievelijk infecties en bloedingen. Hieruit blijkt dat patiënten met graad 3 en 4 neutropenie niet meer infecties ontwikkelen dan patiënten zonder ernstige neutropenie. Patiënten ouder dan 55 jaar en patiënten met diabetes mellitus hadden wel een verhoogd risico op infecties. Daarnaast waren er maar weinig patiënten met een ernstige trombopenie. In deze groep patiënten

kwamen wel meer milde bloedingen maar niet meer ernstige bloedingen voor. Op basis van deze resultaten kunnen de huidige regels voor dosisreducties enigszins versoepeld worden. Verder is onderzocht of het uitmaakt welke HCV RNA assay wordt gebruikt voor de week 24 stopregel. Hieruit blijkt dat op dit tijdstip de meest gevoelige test gebruikt moet worden om onnodige therapie en daarmee geassocieerde bijwerkingen te voorkomen. Ook is gekeken naar continue toediening van interferon alfa bij eerdere nonresponders op de standaardtherapie. Uit deze studie blijkt dat met hoge doseringen continue toegediend interferon alfa een sterke virale daling geïnduceerd kan worden in deze moeilijk te behandelen groep patiënten. Tenslotte is gekeken naar het effect van de behandeling op DNA schade in sperma. Deze studie laat zien dat de spermakwaliteit bij sommige hepatitis C patiënten al slecht is maar dat peginterferon alfa en ribavirine niet leiden tot een verdere verslechtering van de spermakwaliteit.

Recente proefschriften 8 februari 2012 - A. Laskewitz ‘Getting grip on glucocorticoid-induced metabolic derangements’ 22 december 2011 - D. de Waart ‘Basolateral and apical ABC transporters in liver and intestine’ 7 december 2011 - M. Claassen ‘The impact of negative regulation on T cell immunity during chronic hepatitis C virus infections’ 7 december 2011 - F. Cuperus ‘Novel Treatment Strategies for Unconjugated Hyperbilirubinemia’ Samenvattingen van de proefschriften kunt u in een van de volgende uitgaven van ‘Lever’ tegemoet zien.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

1211PEG10NL668C1210

MSD BV, Postbus 581, 2003 PC, Haarlem Telefoon 0800 - 9999000, email medicalinfo.nl@merck.com www.msd.nl, www.univadis.nl

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys® Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V, Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)

NLBCA0028_VPI (81x123mm)_v3.indd 1

8/16/11 5:06 PM

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: De veiligheid van Viread bij zwangerschap werd nog niet vastgesteld. Het mogelijke voordeel moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam. De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences. Referenties 1. VIREAD, Summary of Product Characteristics. July 2010. 2. Marcellin et al. AASLD 2010, Poster 476. 3. Heathcote et al. AASLD 2010, Poster 477. 4. Heathcote et al. Three- Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2010 (in press). 5. Marcellin et al. New England Journal of Medicine 2008; 359(23): 2442–2455.

LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

op locatie

Verkorte productinformatie Baraclude® Samenstelling: Baraclude® filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met: • gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose • gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige exacerbaties van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren. • Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie. • Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen. • Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden. • Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden. • De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd. • Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactoseintolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, augustus 2011.

LEVER

Verkorte Productinformatie PegIntron

PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen. SAMENSTELLING: Elke voorgevulde pen met PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 50, 80, 100, 120 of 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen. Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b° met monomethoxy-polyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse (zie rubriek 5.1*). °geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat. INDICATIES: Volwassenen: PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die positief zijn voor HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4*). Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden (zie rubriek 5.1*). Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine. Pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder: PegIntron is geïn-diceerd, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA. Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot de volwassen leeftijd is bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei kan induceren. De reversibiliteit van de remming van de groei is onduidelijk. De beslissing om te behandelen dient van geval per geval genomen te worden (zie rubriek 4.4). Zie ook de SPC van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de hulpstoffen; -Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4*); -Ernstige verzwakkende medische toestand; -Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte; -Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose; -Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden gehouden met een klassieke behandeling; -Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS); -Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben. Pediatrische patiënten: Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging. Combinatietherapie met ribavirine: Zie eveneens ribavirine SPC indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C. BELANGRIJKSTE WAARSCHUWINGEN: Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen. Het gebruik van PegIntron bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen is gecontraïndiceerd. Gedurende de therapie, welke tot 48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1*). Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties. Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling. Acute overgevoeligheidsreacties werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b. Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken. Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie. Bij aanhoudende pyrexie moeten andere oorzaken dan de therapie met interferon uitgesloten worden. Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden. Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa. De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van autoimmuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen. Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Als het VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8*). Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, exsudaten in de retina en occlusie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH). Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Patiënten diegelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn. Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5*). Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl. Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen. De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen. Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico. BIJWERKINGEN: Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij volwassen patiënten in de groep met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine: virale infectie, faryngitis, anemie, neutropenie, anorexia, depressie, angst, emotionele labiliteit, concentratie verminderd, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, braken, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond, alopecia, pruritus, droge huid, rash, myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn, injectieplaatsreactie, injectieplaatsinflammatie, vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen, pyrexie, influenza-achtige ziekte, pijn, gewicht verlaagd. Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma-glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytoly-tische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%). Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivertraging (lengte en/of gewicht laag voor leeftijd). Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens het klinisch onderzoek bij kinderen en adolescenten behandeld met PegIntron in combinatie met ribavirine: anemie, leukopenie, neutropenie, anorexia, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, nausea, alopecia, droge huid, myalgie, artralgie, injectieplaatserytheem, vermoeidheid, pyrexie, rigor, influenza-achtige ziekte, asthenie, pijn, malaise, prikkelbaarheid, gewicht verlaagd. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Interferonen, ATC-code: L03AB10. AFLEVERINGSWIJZE: Receptplichtig. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN: EU/1/00/131/001-002-003-004-005- 026-006-007-008-009-010-027-011012-013-014-015-028-016-017-018-019-020-029-021-022-023-024-025-030. DATUM: 28 oktober 2010. *Voor volledige productinformatie verwijzen wij naar de huidig goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken.

Levers in Rotterdam Even voorstellen:

Hepatologie in het Erasmus MC De sector Hepatologie van de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten in het Erasmus MC is een toonaangevend klinischen onderzoekscentrum voor leverziekten en levertransplantatie. Het verwijzingsgebied van de Rotterdamse leverunit betreft eigenlijk heel Nederland, met uitzondering van de noordelijke provincies.

e grote meerderheid van de opnames vindt plaats na tertiaire verwijzing. Er zijn 9 klinische stafleden leverziekten die allen participeren in diensten en in training hepatologie. Er is een grote polikliniek en er zijn 14 klinische hepatologiebedden binnen de MDL afdeling. Daarnaast is er nog een aantal bedden op de afdeling Heelkunde die voor de opvang van patiënten na levertransplantatie en lever-resecties dienen. De leverunit heeft een eigen echo afdeling, waar jaarlijks zo’n 3500 abdominale echografieën worden verricht door MDL-artsen. De verschillende stafleden hebben allen hun aandachtsgebied binnen de Hepatologie. Deze aandachtsgebieden zijn: virale hepatitis (Rob de Knegt, Rob de Man, Thomas Vanwolleghem, Harry Janssen), vasculaire leverziekten (Jeoffrey Schouten, Harry

Janssen), levertumoren (Rob de Man), levertransplantatie (Herold Metselaar), echografie en interventiehepatologie (Pavel Taimr, Rob de Knegt, Eric Tjwa, Jeoffrey Schouten), portale hypertensie (Henk van Buuren en Eric Tjwa) en cholestatische leverziekten (Henk van Buuren). Naast de echografie en contrastechografie worden er binnen de leverunit een toenemend aantal interventietechnieken toegepast zoals echogeleide puncties en RFA van levertumoren. Binnen de MDL-opleiding is er een apart aandachtsgebied leverziekten waar, ook voor opleidingsassistenten van buiten Rotterdam, de mogelijkheid wordt geboden tot verdieping in de algemene hepatologie en in levertransplantaties. De leverunit heeft een goede infrastructuur voor research naar leverziekten, zowel op klinisch als op fundamenteel terrein. Voor de klinische research is er een trialbureau binnen de afdeling met 14 medewerkers die in staat is om grootschalig internationaal onderzoek te coördineren. Er is een full-time statisticus (Bettina Hansen) aan de lever unit verbonden die er in belangrijke mate voor heeft gezorgd dat het klinische onderzoek van hoog niveau is. Wat betreft

het basale onderzoek is er een leverlab met 4 groepsleiders die allen een eigen onderzoeksgroep leiden in het veld van virale hepatitis (Andre Boonstra en Andrea Woltman) of levertransplantatie (Jaap Kwekkeboom en Luc van der Laan). Het basale onderzoek is vooral immunologisch van aard. In totaal zijn er momenteel zo’n 60 medewerkers actief op het gebied van leverresearch, waarvan 30 promovendi. Zowel voor de kliniek als voor de research is er een intensieve samenwerking met de afdeling Heelkunde van het Erasmus MC. Voor de financiële begeleiding van leverresearch is er een aparte Stichting Lever en GI Onderzoek (www.lever-gi.nl) waarin jaarlijks zo’n 3 tot 4 miljoen Euro aan onderzoeksgelden wordt geacquireerd. Binnen de nieuwe themastructuur die in het Erasmus MC is georganiseerd zal de hepatologie een belangrijk speerpunt blijven, hetgeen ons de mogelijkheid biedt om met samenwerkende specialismen en verwijzende ziekenhuizen de topklinische zorg verder te verbeteren. Harry Janssen Hoofd Sector Hepatologie Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten ErasmusMC, Rotterdam

Vlnr staand: Luc van der Laan, Pavel Taimr, Thomas Vanwolleghem, Rob de Man, André Boonstra, Jaap Kwekkeboom, Jeoffrey Schouten, Rob de Knegt, Eric Tjwa. Vlnr zittend: Herold Metselaar, Harry Janssen, Henk van Buuren. (Andrea Woltman en Bettina Hansen ontbreken op deze foto).

Omdat iedere patiënt telt

Actuele informatie over hepatitis op ieder gewenst moment met

I BEe bAewTezenHeffEecPtivitCeit met d

www.hepcenter.nl

van PegIntron

voor Geregistreerd andelde patiënten beh • niet eerder ctie et HIV co-infe • patiënten m eling van • herbehand * ers /relapsers ribavirine non-respond n+ ro rfe te )in (peg

Zorg op maat hepatitis patiënt met uw voor

Snel meer zekerheid voor uw hepatitis patië nt met

www.hepalab.nl www.hepazorg.nl

ng met e behandeli * op eerder

www.pegintron.nl Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens PEGINTRON voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte bijsluiter.

0112PEG11NL708J0111

MSD BV, Postbus 581 2003 PC, Haarlem Telefoon 0800 - 9999000 email medicalinfo.nl@merck.com www.msd.nl, www.univadis.nl