Lever februari 2013 by NVH Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 37 NR. 1 februari 2013

Gesponsorde hepatologische proefschriften 2012

In de Schijnwerpers: Karl-Hans Brandt, NVH-er van het eerste uur

Hoe gaat het eigenlijk

12 Lever Alert: Crux in het ontstaan van IgG4-geassocieerde cholangitis ontdekt in het AMC 14 IKNL protocol HCC verschijnt voorjaar 2013 15 Ingezonden: Werkgroep HCC van start 16 Lever van eigen bodem 17 LEVER op locatie: Hepatitis in het OLVG 23 met Alexandra Milona?

LEVER Casus: Auto-immuun hepatitis met onverwacht beloop

2013

congresagenda

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te

■ 21 - 22 maart

Fax: 023 - 551 3087

Voorjaarsvergadering Nederlandse

E-mail: congres@mdl.nl

LEVER

houden met reeds geplande activiteiten.

Verenigingen voor Gastroenterologie en Hepatologie

■ 18 – 21 mei

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

Digestive Disease Week

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Locatie: Orange County Convention

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Center, Orlando, FL.

Tel.: 023 - 551 3016

Inlichtingen: www.ddw.org

Fax: 023 - 551 3087

■ 18 - 21 juni

■ 26 - 27 september

Dutch Liver Week

Dutch Liver Retreat

■ 25 april

Locatie: Naturalis, Leiden

Locatie: Kasteel Schortinghuis te Spier

NVMDL symposium

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Locatie: Koninklijk Instituut voor de

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Postbus 657, 2003 RR Haarlem

Tropen te Amsterdam

Tel.: 023 - 551 3016

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

Fax: 023 - 551 3087

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

E-mail: secretariaat@nvh.nl

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Telefoon: 023 - 5513016

Mw. dr. S.W.C. van Mil Dr. C.C. Paulusma Prof. dr. R.J. Porte

E-mail: secretariaat@nvh.nl

Tel.: 023 - 551 3016

Colofon Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar.

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Prof. dr. K.N. Faber, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Dr. M.J. Coenraad Dr. G.H. Koek

Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Prof. dr. K.N. Faber Postbus 657 2003 RR Haarlem E-mail: secretariaat@nvh.nl

Omslagfoto: Compilatie van proefschriften. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, MSD, Roche en Janssen-Cilag B.V. Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

voorwoord

van de V O O R Z I T T E R

LEVER NR 1 FEBRUARI 2013

Beste leden van de NVH,

a de viering van het 7e lustrum van onze vereniging in Slot Zeist in oktober jl. hebben we nu ook 21-12-12 overleefd en hebben we dus alle reden om verder te bouwen aan een sterk(ere) NVH richting het volgende lustrum in 2017. We mogen stellen dat het goed gaat met de NVH. De ledenaantallen lopen nog steeds op, sponsors vinden de NVH en haar activiteiten interessant voor investeringen en onze leden doen enthousiast mee aan deze activiteiten. Wat willen we nog meer !? Ik denk inderdaad dat de grootste uitdaging op dit moment is om als NVH deze positieve trend de komende jaren vast te houden en dat we dat in goede harmonie kunnen doen met onze “zuster/broeder” verenigingen, de NVGE en de NVMDL. Het is misschien een beetje een saaie opsomming, maar “for the record” is het toch goed om wat feitjes van 2012 specifiek te noemen. Ik hoop dat u dan ook tot de conclusie komt dat u lid bent van een b(l)oeiende wetenschappelijke vereniging. Ledenaantal. Het ledenaantal is het afgelopen jaar opnieuw gestegen. Van 532 eind 2011 naar 555 eind 2012. “Meer” is natuurlijk niet per definitie “beter”, want kennen we elkaar nog wel/voldoende en/of kunnen elkaar vinden als we met een vraag zitten? In 2012 is het bestuur samen met Medicom Medische Uitgeverij B.V. begonnen met de uitgave van het eerste smoelenboek van de NVH. We hebben ons best gedaan om van zoveel mogelijk leden foto’s te krijgen, inclusief adresgegevens en details over specialismen en wetenschappelijke aandachtsgebieden. Het eerste NVH smoelenboek zal begin 2013 het licht zien, met de intentie dat dit een jaarlijkse uitgave wordt. We hopen dat eventuele ontbrekende foto’s en/of gegevens in de komende jaren snel aangevuld zullen worden, zodat we onze mede-leden gemakkelijk kunnen vinden. Sponsors van de NVH. In 2012 had de NVH 5 hoofdsponsors: MSD, Gilead, Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag B.V. en Roche. Daarnaast worden sponsorinkomsten verkregen voor specifieke NVH activiteiten, bijvoorbeeld van NWO en ZonMW voor wetenschappelijke bijeenkomsten. De NVH is alle sponsors zeer erkentelijk voor hun voortdurende financiële steun, vooral in het huidige financiële klimaat. Het stelt de NVH ook in staat om de contributie aantrekkelijk te houden, vooral voor artsen in opleiding en jonge onderzoekers. Zo kunnen zij direct een netwerk opbouwen in de Nederlandse levergemeenschap. Hans Brouwer is uw penningmeester en is ook voor 2013 al weer druk doende om de sponsors te interesseren voor de NVH.

Nieuwsblad Lever. Onder het bezielende redacteurschap van Saskia van Mil, Minneke Coenraad, Bert Baak en Marie José van Gijtenbeek blijft de Lever maar groeien. Zo ligt er soms zomaar een 32 pagina-dik lever-informatie bulletin in uw brievenbus. De styling is van deze tijd en zal de komende tijd ook voor de NVH website worden toegepast. Graag ontvangen we kopij van onze leden om ook het komende jaar weer 4 Levers te publiceren die voor elk wat wils heeft. Proefschrift/congres sponsoring. De NVH sponsort de uitgave van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn 7 proefschriften en eveneens 7 reisbeurzen door de NVH met € 500,- gesubsidieerd. Check de NVH website (www.hepatologie.org) voor de criteria (m.a.w. word - op tijd - NVH lid). NVH bijeenkomsten. De DEGH (48 abstracts), DLW (70 deelnemers, waarvan 12 uit België), klinische najaarsvergadering (37 abstracts/80 deelnemers) en de DLR (31 praatjes/90 deelnemers/speed daten) zijn opnieuw succesvol verlopen. Enige zorg was er over het relatief lage aantal abstracts voor de DEGH wat mogelijk een gevolg zou zijn van het succes van de DLR. Vooralsnog lijkt dit echter een incident te zijn geweest, want voor de DEGH2013 hebben we 69 abstracts mogen ontvangen, waarvan meer dan 30 over leveronderwerpen. NVH prijzen. De jaarlijkse Young Hepatologist prijzen gingen naar Roeland Zoutendijk (Klinisch, Rotterdam) en Manoe Jansen (Basaal, Nijmegen). Beste lever abstract tijdens de DEGH was van Hershel Dhekne (Groningen) en de posterprijs ging naar Marije Boesjes (Groningen). We zijn trots op het lever-talent! NVH als sponsor. Naast deze vaste activiteiten van de NVH ondersteunt de NVH ook initiatieven van haar leden die de hepatologie in Nederland promoten. Zo was er al ondersteuning voor de werkgroep Auto-Immuun Hepatitis en dit jaar is de werkgroep Hepato Cellulair Carcinoom er bijgekomen. Ook heeft de NVH steun gegeven aan de organisatie van de 5de bijeenkomst van de European Club for Liver Cell Biology (ECLCB-5) die voor het eerst in Nederland georganiseerd werd. NVH bestuur. In 2012 hebben vier leden het bestuur verlaten: drie (Rob de Knegt, Joost Drenth, Steven Olde Damink) Lees verder op pagina 5.

NIEUWS

LEVER

6th Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology (degh) meeting March 21 & 22, 2013 in Veldhoven Organised by: The Section Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of Gastroenterology & The Section Basic Hepatology of the Dutch Association for the Study of the Liver

Scientific Program 1. 30 selected abstracts for oral presentation. New this year is that sessions will be introduced by clinicians explaining the

pathophysiology of liver and gastrointestinal diseases.

2. Poster sessions 3. Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters 4. Keynote speakers:

Arthur Kaser is a full professor of Gastroenterology at the University of Cambridge, UK. The lab of Professor Kaser focuses on mucosal immunology and has special interest in inflammatory bowel disease. They study the biology of the intestinal epithelium; in particular the epithelial endoplasmatic reticulum (ER) stress response and how genetically or environmentally imposed unresolved ER stress within the epithelium can lead to inflammatory bowel disease. Meritxell Huch is a senior postdoctoral researcher at the Hubrecht Institute for Developmental Biology and Stem Cell Research in Utrecht, the Netherlands. After obtaining her PhD degree in Gene Therapy and pancreatic cancer in Barcelona,she moved the laboratory of Professor Hans Clevers and redirected the focus of her research into Adult Stem Cell Biology. In the first stage of her research, she isolated, for the first time, the stem cells responsible for the rapid turnover of the adult stomach and she showed that these adult stomach stem cells can be maintained and expanded in culture, forming “mini-stomachs” in vitro. More recently, she has been studying the role and replicative potential of liver progenitors during liver regeneration. She found that liver progenitors can be unlimitedly expanded in vitro and are a source of liver tissue for future cell therapy interventions for liver diseases.

Vervolg voorwoord.

na hun reguliere twee termijnen van drie jaar. Harry Janssen heeft zijn voorzitterschap vroegtijdig moeten beëindigen omdat hij per 1 januari 2013 zijn carrière voortzet in Toronto, Canada. Graag zou ik hier alle verdiensten van Rob, Joost, Steven en Harry in detail toelichten, want zij hebben zich allen op hun eigen manier sterk gemaakt voor de hepatologie in Nederland. Helaas is de ruimte in dit jaarverslag hier lang niet toereikend voor. Misschien moet ik het samenvatten zoals Joost het zei tijdens zijn laatste NVH vergadering: “bedankt voor jullie kameraderie”. Zo heb ik de afgelopen vijf jaar in het bestuur ook ervaren: Vanuit verschillende disciplines elkaar stimuleren om de hepatologie in Nederland vooruit te helpen. Met Ulrich Beuers en Robert Porte als opvolgers van Harry en Steven denk ik dat die kameraderie voor de komende jaren wel dik in orde is.

DLW 2013

e DLW 2013 zal plaatsvinden van

langrijkste leveronderwerpen. Deze zullen

18 tot en met 21 juni te Leiden.

worden gepresenteerd door Vlaamse en

Alle NVH leden en leden van de Vlaamse

Nederlandse sprekers en zijn bedoeld voor

Vereniging voor Gastroenterologie

mdl-artsen, internisten, kinderartsen, ra-

kunnen binnenkort het programma

diologen etc., al dan niet in opleiding. Wij

tegemoet zien.

hopen opnieuw vele Belgische collega’s te mogen verwelkomen als deelnemers

De succesvolle deelname van diverse

aan de cursus. De DLW zal plaatsvinden in

Vlaamse sprekers en deelnemers aan de

museum Naturalis, op loopafstand van het

Dutch Liver Week 2012 is de basis ge-

Centraal Station Leiden.

weest voor intensievere samenwerking in

Deze cursus dient door Nederlandse AIOS

de komende DLW. De organisatiecommis-

MDL eenmaal verplicht te worden gevolgd

sie bestaat voor de eerste maal uit twee

in het vervolgdeel van de opleiding. Aan

Nederlandse (Dr. R. de Knegt (Erasmus

de Vlaamse arts-specialist in opleiding

MC) en Dr. M.J. Coenraad (LUMC)) en

wordt deze cursus warm aanbevolen als

twee Vlaamse MDL-artsen (Prof. dr. Wim

opleidingsonderdeel in het kader van de

Laleman (UZ Leuven) en Prof. dr. Sven

MaNaMa.

Francque (UZ Antwerpen)). Namens de organisatiecommissie, De week begint, inmiddels traditiegetrouw,

Minneke Coenraad

met een 1-daagse echocursus. Samen met de Vlaamse collega’s zullen de beginselen van de abdominale echografie worden bijgebracht. Het programma bestaat uit een theoretische introductie en oefening op gezonde vrijwilligers; daarna kan het geleerde in de praktijk worden

Tom Hemming Karlsen is a professor of Gastroenterology in the Oslo University Hospital, Norway. He is a leader of the Norwegian Primary Sclerosing Cholangitis Research Center and coordinator of the International PSC Study Group. His research focuses on the causes of PSC, primarily through large-scale genetic studies that revealed a surprising large overlap of PSC genes with various autoimmune diseases. The primary bile duct injury in PSC is likely to be “autoimmune”, but infectious and toxic (i.e. bile) factors may also play a role. His research is now focused on further delineation of the genetic basis of PSC by increasing depth and study sizes with new technologies and extended international collaborations. He studies genetic risk factors in model systems and biobanked patient material (basic translation of genetics) and uses genetic and proteomic methods to identify biomarkers for disease activity and early diagnosis of PSC (clinical translation of genetics), and further investigates of molecular biomarkers in early diagnosis of biliary tract cancer.

“Last, but not least” wil ik graag de dames van bureau van Gijtenbeek, Marja Weber, Jeanine Gies en natuurlijk Marie José van Gijtenbeek zelf, bedanken. Zij vormen het administratieve hart van de NVH en als secretaris prijs je je zeer gelukkig met deze toppers.

Michel Neunlist is Professor at the French National Institute of Health and Medical Research (INSERM) in Nantes, France. After obtaining his PhD-degree at the Louis Pasteur University in Strasbourg, France, he did a post-doctoral fellowship in Neurogastroenterology at the School of Veterinary Medicine in Hannover, Germany. Since 2008, he is heading the Research Unit ‘Enteric nervous system neuropathies and digestives pathologies’ within the Institute of Digestive Diseases at INSERM. His unit studies the role of enteric neurons and enteric glial cells in GI functions, such as the intestinal epithelial barrier, cell proliferation and inflammatory processes. In parallel, his group develops new endoscopic based approaches to image and study the enteric nervous system; in health and diseases. Finally, his unit develops theapeutical approaches aimed at targeting the ENS using nutritional based methods or neurostimulation of the ENS. Their approach is translational, including in vitro co-culture models, animal models as well as mechanistic studies in humans.

Hopelijk wordt het jaarverslag van 2013 net zo positief!

gebracht op computersimulatoren. Na de echocursus volgen drie dagen Klinische Hepatologie, waarin een goed overzicht gegeven zal worden over de be-

Klaas Nico Faber, Secretaris NVH

Registration: www.nvge.nl

LEVER NR 1 FEBRUARI 2013

in de schijnwerpers

Otterlo revisited Een interview met Dr. K-H. Brandt.

LEVER

Door Coen Paulusma en Bert baak

Vijfendertig jaar nadat Prof. dr. Chris Gips samen met Dr. Karl-Hans Brandt (zie boven) de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie oprichtte en vijf jaar na zijn laatste interview in Lever krijgt het duo PaulusmaBaak de kans om met de nestor van de vaderlandse hepatologie te spreken

ls we de afspraak maken waarschuwt hij al: het is moeilijk te vinden, ook met een TOMTOM. Gelukkig kunnen we het met zijn nauwkeurige omschrijving prima vinden. Aan het einde van het bospad staat hij ons al op te wachten, met zijn trouwe, maar inmiddels stokdove Tibetaanse Mastiff aan zijn zijde. Achter het hek is ruimte voor paarden en lopen tuinmannen met nieuwe aanplant rond. Binnen maken we kennis met zijn vrouw en hun vijf knuffels, een stel zeer aanhankelijke teckels. Als niet-kenner krijg ik te horen dat het ruwhaar dwerg Teckels zijn. De vorige keer dat we Karl Brandt zagen was op de jubileum bijeenkomst van de NVH in Zeist, zo’n twee maanden

geleden. Daar had hij op een ereplaats tussen de andere bestuursleden van het eerste uur gezeten en konden we hem tackelen voor een afspraak. Is hij echt in ruste? ’Ja, ik ben nu niet meer wetenschappelijk actief. Ik speel graag piano en krijg nog wekelijks les van een 94-jarige docent. Daarnaast heb ik nog een hobby, de geschiedenis van de tweede wereldoorlog en de middeleeuwen. Mijn laatste activiteiten hadden betrekking op de wetenschappelijke adviesraad van de Najjarstichting, waar ik jaren voorzitter van ben geweest. Hoogtepunt was altijd de jaarlijkse buitendag op het landgoed van een weldoener. Patiënten, familieleden van patiënten, vrijwilligers en de bestuursleden komen dan samen. Het is een particuliere stichting, opgericht door de moeder van een patiënte. Als we ’s avonds weleens moesten vergaderen kon ik het juiste huis niet altijd vinden in het donker, totdat me opviel dat in de bovenkamer van één van de huizen een blauwe gloed hing. Die bleek van de UV lichten te komen die waren geïnstalleerd voor de dochter die daar ’s nachts onder moest liggen. Een andere functie die ik nog met plezier lange tijd heb volgehouden is het jurylidmaatschap van de Gips International School of Hepatology and Tropical Medicine. De jury beoordeelde de ‘reports’ van de studenten, die ze hadden opgesteld na een literatuurstudie over een bepaald onderwerp gevolgd door een onderzoek over dat onderwerp in een buitenlands instituut’.

Arnhem Karl Brandt is van 1957 tot 1989 als internist verbonden geweest aan het Gemeente Ziekenhuis in Arnhem (later: Rijnstate). Tussen 1952 en 1957 heeft hij daar zijn volledige opleiding tot internist gevolgd, met Dr. L. Schalm als

opleider. ‘Ongeveer de eerste week dat ik daar binnen was kreeg ik van Schalm het voorstel om een onderzoek te doen naar de bacteriële omzetting van bilirubine in de darm. Ik werd daarmee de eerste promovendus van Schalm. Hijzelf was de laatste promovendus geweest van Hijmans van den Bergh, de grondlegger van de moderne bilirubine bepaling. Vele proeven hebben we in Arnhem gedaan. Dat werk deed je allemaal buiten je gewone werk om, in de avonduren of op vrije dagen. We zeiden: daar word je groot en sterk van. We hadden de volledige opleiding. Ik deed veel aan hepatitis en verrichtte leverbiopten. Aangezien er nog geen interventie-radiologie bestond, nam ik de percutane cholangiografie en de splenoportografie met portale drukmeting voor mijn rekening. Ik overlegde met Otto Ten Thije om bij hem de gastroscopie met de toen nog stijve gastroscoop te leren, doch voordat het zover kwam, verscheen de eerste, door Hirschowitz ontwikkelde, fibroscoop. Aangezien Otto noch ik daar ervaring mee hadden, besloten wij dat een ieder van ons zich een dergelijke scoop zou aanschaffen en daarmee aan de slag zou gaan. Veel aandacht ging naar de portale hypertensie. Samen met de neuroloog Schouwink, die – zij terloops opgemerkt - als eerste de zinktherapie bij de ziekte van Wilson toepaste, keken we preoperatief of patiënten een eventuele porto-cavale shunt operatie konden ondergaan. Dit ter beoordeling van de kans op het optreden van postoperative encefalopathie. We deden dan een 24-uurs EEG met eiwitbelasting. Onze chirurg Van der Heyde was zeer bekwaam en kon in korte operatietijd een shunt aanleggen. Hij was ook betrokken bij de enige Arnhemse auxilliare levertransplantatie. Over de eerste transplantatie in

LEVER NR 1 FEBRUARI 2013

Leiden werd niet gepubliceerd. Het lukte ons niet om de onze, bij een kind met galgangatresie, te verzwijgen. De journalisten lagen in de bosjes om maar niets te missen. Toen heeft Schalm een persconferentie belegd. De operatie was technisch goed gegaan, maar het kind is helaas later overleden aan een trombose van de arteria hepatica, een bekend probleem in die tijd. De relatie met de academie is wisselend geweest. Arnhem viel aanvankelijk onder Utrecht en de relatie met de interne en MDL was prima. Later werd dat Nijmegen en daar was de relatie met de interne zeker in het begin moeizaam. Sinds Van der Meer daar is gekomen is dat gelukkig sterk verbeterd. De samenwerking met de MDL in Nijmegen is altijd prima geweest met Jan van Tongeren. We hadden een leverclub ArnhemNijmegen die regelmatig samenkwam. Verder werkten we later veel samen met Solko Schalm in Rotterdam. Er is wel eens sprake geweest van een hoogleraarschap interne geneeskunde, maar ik heb altijd voor Arnhem gekozen, want daar gebeurde van alles. Als jullie me vragen naar mijn ‘opvolgers’ en ‘leerlingen’ dan moet ik denken aan Rob Chamuleau, Gerard van Berge Henegouwen, en Jan Werre. Peter Jansen is coassistent bij ons geweest en maakte toen kennis met bilrubine’.

Buitenlandervaring ‘In 1969 heb ik een sabbatical genomen. Ik heb toen een rondreis door Amerika gemaakt. In de Mayo Clinic heb ik Bill Summerskill bezocht, de man die met Walshe het eerste BRIC artikel publiceerde. Je waande je in een andere wereld. Er werd op de poli per patiënt één uur gereserveerd. Daarna ging de patiënt binnen een week door de molen. Na die week was er een plan van aanpak. Ik heb daar veel rondgekeken en voordrachten gehoord en gehouden. In Minneapolis bezocht ik Cecil Watson, die veel onderzoek op het gebied van de urobilinogenen (onderwerp van mijn promotieonderzoek) heeft verricht. Verder heb ik nog in Salt Lake City in zijn Department of Artificial Organs Dr. Kolff, de man van de kunstnier bezocht. Ook ben ik in San Francisco bij Rudi Schmid geweest. Ik heb er veel contacten aan over gehouden en kon bij terugkomst ‘full’ aan de gang met o.a. auto-immuun hepatitis en primaire biliaire cirrose volgens de nieuwste inzichten.‘ Verenigingsleven Als je Karl Brandt zegt dan denk je vanzelf aan een vereniging of commissie, wel of niet mede door Karl opgericht. ‘Op een gegeven moment voelden we de behoefte om iets meer met die lever

”de lever bevat de hele interne”

te doen. Er was toen wel een vereniging voor maag-darm artsen die regelmatig samen kwam. Alleen de echte maagdarmartsen mochten lid worden, de anderen voornamelijk internisten waren buitengewoon lid. Uit deze vereniging is de NVGE voortgekomen. Via de basalisten, zoals Eddie Wisse, en Fundamenteel Geneeskundig Onderzoek (FUNGO) hebben Gips, als auctor intellectualis en ik toen in 1977 een aparte vereniging opgericht, de NVH. De vraag was of dit een subvereniging van de NVGE moest worden, maar met name de basale onderzoekers voelden daar niets voor. De NVGE was met deze opstelling niet gelukkig. Nu zijn de verhoudingen uitstekend, zie de bijeenkomsten in Veldhoven. Ik heb in mijn leven nog een keer een ‘vervelend’ ding gedaan. Als lid van het concilium medicinae internae ben ik toegetreden tot de commissie geriatrie om een advies uit te brengen over de toekomst van dat vak. We concludeerLees verder op pagina 9.

Viread bij chronische hepatitis B ™

Snelle en aanhoudende suppressie1-3 Toenemende HBsAg seroconversie1-3 Geen resistentie na 6 jaar1-3 Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

Vervolg van pagina 7. den dat de geriatrie een aparte opleiding behoefde, maar het concilium vond dat geen goede zaak. Toch hebben we dat kunnen bereiken.’

Geen dieptepunten ‘Eigenlijk kan ik mij geen dieptepunten in mijn beroepsmatige leven herinneren. Wel kan ik me incidentele dieptepunten herinneren met patiënten. Zo is er een keer een leverbiopsie bij een Hbs Ag positieve dialyse patiënte die voor een transplantatie in aanmerking zou komen gecompliceerd verlopen en is zij door nabloeding overleden. Verder behandelde ik een jonge man met een “acute onset” autoimmune hepatitis, die na vijf jaren therapie per se wilde

stoppen met zijn therapie. Ondanks waarschuwingen heeft hij doorgezet, waarna hij overleed. Bij obductie werd een necrotische lever zonder tekenen van cirrose gevonden‘.

Tenslotte nog een boodschap ‘We moeten binnen de geneeskunde opletten dat we door allerlei deelspecia lismen de ‘holistische’ benadering niet vergeten. Dat geldt ook voor de MDL als ‘deelspecialisme’. Ik vind het jammer dat de hepatologie uit de interne geneeskunde is weggegaan. Er is, vrees ik weleens, te weinig interne kennis binnen de MDL. Bedenk: de lever bevat de hele interne, dat is stolling, elektrolyten, metabolisme en infectie’.

We nemen afscheid. Otterlo revisited na 5 jaren. In het dorp worden we geflitst. We mochten blijkbaar niet te snel vertrekken.

CV Dr. Karl-Hans Brandt 1923

Geboren te Rotterdam

1942 Eindexamen gymnasium alpha (Hilversum) later staats1942-1944

Voorzitter Raad van Advies van het Nationaal Hepatitis centrum Voorzitter Wetenschappelijke Advies Raad van de Najjar Stichting

examen beta

Voorzitter jury ter beoordeling van Docteral reports van studenten

Boerenknecht , later keukenknecht Sanatorium Zon-

(Gips International School of hepatology and Tropical Medicine)

nestraal, Hilversum 1945-1951 Studie Geneeskunde, Universiteit Utrecht

Literatuur

1951-1952 Waarnemend huisarts te Lunteren 1952-1957

Eén lever.

Opleiding tot internist, Gemeente ziekenhuis Arnhem

Brandt K-H. Enige beschouwingen over de afbraak van bilirubine. Ned

(opleider Dr. L. Schalm)

Tijdschr Geneesk 1957; 101: 1841-44.

1957 Promotie “Plaats van vorming van urobilinogenen in het

Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

menselijk organisme (Utrecht, promotor Prof. Dr. FLJ

Brandt K-H, Meulendijk PN, Pouli NJ, Schalm L, Schulte MJ, Zanan

Jordan)

HC, en Streefkerk J. De waarde van de transaminasenbepaling in

!957-1973 Associatie met Dr. L. Schalm, in 1968 tevens met Dr JM Werre

donorbloed ter voorkoming van hepatitis door transfusie. Ned Tijdschr Geneesk. 1963; 107: 2312-19.

1973-1989 Hoofd afdeling interne geneeskunde, tevens opleider (volledige opleiding Interne geneeskunde). Maatschap

Brandt K-H and Bronkhorst FB. The case of a woman suffering from

met Dr. JM Werre, Dr. R van Leusen, Dr AE Meinders,

primary biliary cirrhosis for an unusually long time. Attempts at

Dr GP van Berge Henegouwen

treatment, especially with azathioprine. Alkaline phosphatase activity during two pregnancies. Folia Med Neerl.1972; 15: 240-45.

Voormalige functies (een niet-willekeurige selectie) Voorzitter Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), later erelid NIV

Brandt K-H en van der Heyde MN. Herkenning en behandeling van

Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Hepatologie (NVH), later erelid

portale hypertensie. Ned Tijdschr Geneesk. 1974; 118: 960-70.

NVH

174/NL/13-01/PM/1014

Gilead Sciences Netherlands B.V. www.gilead.com Voor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

Lid Societas medica et Chirurgica Neerlandica

Bronkhorst CM, Brandt K-H en van Berge Henegouwen. Auto-immune

Voorzitter vier gezondheidsraadcommissies inzake HBV

chronisch actieve hepatitis: de eventuele noodzaak van langdurige

Lid NIV commissie Oplossing Maatschaps problematiek bij fusiezie-

(levenslange) onderhoudstherapie. Ned Tijdschr Geneesk 1991; 135:

kenhuizen

1617-20

BASALIST

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

a transcriptional regulator and a sensor for bile acids, in the regulation of these hepatic processes.

Alexandra Milona In deze rubriek, net als in december, ook dit maal een buitenlandse post-doc, wat maar weer aangeeft hoe internationaal het

LEVER

Leveronderzoek in Nederland eigenlijk is. Alexandra Milona, geboren in Griekenland maar zowel gestudeerd als gepromoveerd in London, is werkzaam in het UMC Utrecht in de groep van Saskia van Mil. Zij haalde vorig jaar een prestigieuze Marie Curie IntraEuropean Fellowship binnen.

and supportive teaching environment led me to the decision that I would like to continue my studies in Biology. I was enrolled for an MSc on Reproductive and Developmental Biology at Imperial College London. Imperial College is also one of the leading universities in the world and I was inspired to continue in research. In the laboratory of Prof. Malcolm Parker I was given the opportunity to develop as a young scientist in a motivating and inspiring environment. During this time I also met two of my future bosses; Prof. Catherine Williamson and Dr. Saskia van Mil, where she was working as a post-doctoral researcher at that time. I am lucky enough to say that my time as a PhD student was one of the most interesting and enjoyable of my life. This was where my first contact with liver and nuclear receptor biology was, which is the field that I still remain in until today.

he first time that I heard the term research in science was when my physics teacher quoted Albert Einstein saying: “If we knew what it was we were doing, it would not be called research, would it?” I remember clearly what a remarkable impression that made to me. I thought that scientists must have the most interesting and exciting life! And it is not far from the truth, trying to find an answer to a question/problem and directly or indirectly have a positive impact

on people’s life. Of course no path is without obstacles! After finishing high school in Greece, I decided to study Molecular Genetics at King’s College London. King’s College is one of England’s oldest and most prestigious university institutions, a multi-faculty research-led university college based in the heart of London. There, I first experienced during a short research project, life in a research lab. This together with the very stimulating

During my PhD, the focus of my research was on a liver disease of pregnancy known as Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy (ICP). ICP usually presents during the third trimester and the most common symptom is maternal pruritus. ICP affects 1:200 pregnant women and is complicated by stillbirth and spontaneous prematurity. I investigated the maternal consequences of cholestasis in patients and in mouse models of the disease. I mainly worked on the metabolic processes of the liver, and to a lesser extent the gut, during pregnancy and during periods of bile acid challenge (cholestasis). In my studies there was a strong focus on the role of the nuclear receptor Farnesoid X Receptor (FXR),

LEVER NR 1 FEBRUARI 2013

FXR protects the body from the deleterious effect of bile acid overload by decreasing their endogenous synthesis, by accelerating bile acid biotransformation and excretion into bile, thereby preventing the occurrence of cholestasis. Together with Dr. Saskia van Mil at the time we demonstrated for the first time that mutations and polymorphisms in FXR are associated with human cholestatic disease. We showed that these heterozygous mutations resulted in reduced FXR activity, highlighting the central role of FXR in prevention of cholestasis. In addition, we investigated why ICP patients do not present with cholestasis outside pregnancy. It was already known that during pregnancy, serum bile salt levels rise both in humans and mice. We showed that normal pregnant mice have raised hepatic bile acids associated with pro-cholestatic gene expression. Fxr regulates transcription of the majority of these genes and we show that Fxr function is perturbed during gestation. Serum from pregnant mice and humans repressed Fxr target gene expression in liver-derived FAO cells. Strikingly, this inhibition was abo-

lished by coincubation with the estrogen receptor (ER) antagonist Fulvestrant. Also, estrogen-activated ERα/β interacts with and represses FXR activity in vitro, suggesting that estrogens via ER repress FXR function. Therefore, it is plausible that high estrogen levels during pregnancy will cause ICP in genetically pre-disposed individuals. After finishing my PhD, I returned to Greece in the lab of Dr. Zoi Lygerou at the University of Patras. The focus of my project was the investigation of the cell cycle of induced pluripotent stem (iPS) cells. Unfortunately due to lack of funding I could only stay for one year. During that time Dr. Saskia van Mil had successfully applied for VIDI grant and was setting up her own lab at the Utrecht University in The Netherlands. She invited me to join her lab and together pursue a very significant and ambitious project. While in her lab I was awarded a Marie Curie Fellowship, that will help me further evolve and establish myself as a scientist. During my fellowship I aim to investigate how FXR integrates metabolic, endocrine and inflammatory signaling and how this knowledge could lead towards FXR-mediated therapeutic intervention.

In general, nuclear receptors and their ligands have raised high hopes for advances in both the understanding of human disease and drug discovery. Approximately 13% of all FDA-approved drugs target NRs but they are associated with side-effects limiting their safety. These side-effects are attributed to general activation of all nuclear receptor transcriptional actions. Understanding the molecular mechanisms of NR transcriptional functions is essential to improve NR drug design. I believe that demonstrating specific modulation of different actions of nuclear receptors will lead to more specific and more targeted treatments with fewer side effects. FXR is a ligand-activated transcription factor that regulates bile, cholesterol and glucose metabolism as well as intestinal inflammation (as recently demonstrated by Dr. van Mil’s group). FXR is therefore a promising drug-target in the treatment of cholestatic disease, the metabolic syndrome and inflammatory diseases. However, depending on the physiological setting, FXR-activation can both stimulate and repress targetgene expression. These findings suggest that indiscriminate pharmacological activation will cause adverse side-effects. Therefore, “activation in moderation” by selective FXR modulators may be a more sensible approach. Designing selective FXR modulators requires a detailed understanding of how this receptor can both activate and repress target-gene expression. Post-translational modifications (PTMs) as well as differentially recruited cofactors are a key element in differentiating between transactivation and transrepression. Therefore, my goal during this project is to understand the role of PTMs and cofactors in the mechanisms that regulate FXR activity. We envisage that this research will be key for the future intelligent design of therapeutic selective FXR modulators as well as for the advance of the Nuclear Receptor field.

FXR integrates multiple signaling pathways, rendering the need for further investigation of the molecular mechanisms underlying and linking these processes.

Lees verder op pagina 12.

Vervolg van pagina 11.

Curriculum Vitae

2011 March Present Post-doctoral Researcher at the Department of Molecular Cancer Research, section Metabolic Disea-

1981

Born in Patras, Peloponnese, Greece

2001-2004 BSc in Molecular Genetics at King’s College London, UK

Bachelor Thesis: Measurement of the Prevalence of

ses, University Medical Centre Utrecht, The Netherlands. Project Title: Towards FXR-mediated therapeutic inter-

Autoantibodies to Neuropilin-2, the Vascular Endothe-

vention: Understanding how FXR integrates metabolic,

lium Growth Factor Receptor in Patients Suffering from

endocrine and inflammatory signaling.

Transplant-associated Coronary Artery Disease.

Publications 2004-2005 MSc in Human Reproductive Biology at Imperial College London, UK Master Thesis: Investigation of Nuclear Receptor

Hollman DA, Milona A, van Erpecum KJ, van Mil SW. Anti-inflammatory and metabolic actions of FXR: insights into molecular mechanisms.

Regulated Gene Expression in Mouse Ovarian Granulosa

Biochim Biophys Acta. 2012;1821:1443-52

Cells in Response to Gonadotrophin Treatment.

Milona A, Owen B, Cobbold J, Boudjelal M, Cairns W, Cox J, et al. Hepatic Bile Acids Accumulate During Pregnancy as a Result of Reduced

2005-2009: Phd in Molecular Biology at Imperial College London

Farnesoid-X-Receptor (FXR) function.

PhD Thesis: Role of FXR in the Adaptive Response to

Hepatology. 2010;52:1341-9.

Bile Acids during Pregnancy and Cholestasis.

Milona A, Owen BM, van Mil S, Dormann D, Mataki C, Boudjelal M, et al. The normal mechanisms of pregnancy-induced liver growth are

2010-2011 Feb:Post-doctoral Researcher at the Laboratory of Ge-

not maintained in mice lacking the bile acid sensor Fxr. Am J Physiol

neral Biology, School of Medicine, University of Patras,

Gastrointest Liver Physiol 2010;298:G151-158.

Greece.

Owen BM, Milona A, van Mil S, Clements P, Holder J, Boudjelal M, et

Project Title: Spatio-temporal regulation of DNA repli-

ceruloplasmine en een afwijkende schildklierfunctie (FT4 29.4, TSH < 0.05). Het totaal IgM was 1.81 g/L (normaal) en serologisch onderzoek bleef negatief (Hepatitis A/B/C/E, toxoplasmose, ANA, anti-LKM, anti-SMA, AMA allen negatief). Beeldvormend onderzoek middels CT-thorax/abdomen toonde uitgebreide hypodense laesies diffuus over het leverparenchym met hierbij velden van confluerende laesies met name in segmenten 6, 2 en 3 met ascites om de lever. De rest van de buik laten diffuus een kleine hoeveelheid ascites zien en meerdere vergrote lymfeklierpakketten verspreid in het abdomen. Differentiaal diagnostisch werd in eerste instantie gedacht aan een lymfoom maar ook aan auto-immuun hepatitis (AIH). Een leverbiopt werd verricht. In de nacht hierop volgend ontwikkelde patiënte acuut leverfalen, zich uitend in anurie, hypoglycemieën, hepatische encefalopathie en ernstige lactaatacidose. Patiënte werd overgeplaatst naar de Intensive Care in ons ziekenhuis. Een spoed PA diagnose toonde een auto-immuun hepatitis met aanwezigheid van fibrose graad 3-4 waarna patiënte met spoed werd overgeplaatst naar Universitätsklinikum Aachen alwaar zij op 21-06 een levertransplantatie onderging.

al. Intestinal detoxification limits the activation of hepatic pregnane X

cation and the DNA damage response in stem cells: a

receptor by lithocholic acid. Drug Metab Dispos 2010;38: 143-149.

comparative analysis with cancer cells.

Van Mil SW, Milona A, Dixon PH, Mullenbach R, Geenes VL, Chambers J, et al. Functional variants of the central bile acid sensor FXR identi-

Concluderend betreft het een auto-immuun hepatitis met acuut leverfalen tot gevolg. De patiënt onderging een spoed levertransplantatie met een vlot klinisch herstel.

fied in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2007;

Bespreking: Patiënte ontwikkelde na enkele dagen opname in verband met analyse van icterus en vermoeidheid fulminant leverfalen, waarbij middels histologisch onderzoek een onderliggende auto-immuun hepatitis werd vastgesteld. Acuut leverfalen is een weinig voorkomende complicatie van AIH. In een Japanse studie werden in 15 jaar tijd 11 patiënten met acuut leverfalen als gevolg van AIH gevonden, in een totale groep van 110

133, 507-516.

casus

LEVER

Auto-immuun hepatitis met onverwacht beloop

en 52-jarige patiënte presenteerde zich in juni 2012 op de polikliniek MDL in verband met vermoeidheid, icterus en gewichtstoename. Anamnestisch was er sprake van sinds zes maanden progressieve vermoeidheidsklachten. In de week voor polikliniek bezoek was zij vijf kg in gewicht aangekomen. De buik was boller geworden en er was sprake van een niet productieve hoest. De voorgeschiedenis van patiënte vermeldt een hypothyreoidie sinds 2006 waarvoor Euthyrox 87.5 µg. Zij dronk 1-2 glazen wijn per dag. In de familie komen geen leverziekten voor. Bij lichamelijk onderzoek werd een icterische, vermoeid

ogende patiënte gezien, met normale vitale parameters en een maximale EMV. Zij woog op dat moment 52 kg bij een lengte van 1.63m (BMI 21.0). Er was sprake van verminderd ademgeruis rechts, een bol abdomen met demping in de flanken en een spoor enkeloedeem. Laboratorium onderzoek bij opname toonde forse levertestafwijkingen (AF 297 U/L, g-GT 168 U/L, ASAT 801 U/L, ALAT 688 U/L, Bilirubine 191 umol/L) met een gestoorde stolling (PT 21.0 sec, INR 1.92, AT-III 35 %), een verlaagd albumine (29.6 g/L), een normale nierfunctie en geen aanwijzingen voor een infectie. Aanvullend laboratorium onderzoek toonde een normaal alfa-foetoproteine, normaal alfa-1-antitrypsine, normaal

LEVER NR 1 FEBRUARI 2013

Annemieke Thijssen

patiënten met acuut leverfalen. De belangrijkste prognostische factor hierin bleek het bilirubine gehalte. Van alle patiënten met AIH heeft 10-20% gedurende het leven een levertransplantatie nodig. De 5-jaars overleving na transplantatie is 75%. Er is een hoog percentage recurrence van AIH na transplantatie, tot wel 20%. Er bestaat een associatie met andere imuunaandoeningen, zoals auto-immuun hypothyreodie, waarmee patiënte in de voorgeschiedenis bekend was. Ongeveer 30% van de patiënten heeft bij initiële presentatie reeds levercirrose. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een leverbiopt, hoewel bepaalde laboratoriumuitslagen wel richting kunnen geven aan de diagnose (verhoogd ALAT/ASAT, verhoogde immunoglobulines, negatieve serum testen voor virale hepatitis en hoge titers van circulerende auto-antilichamen). Bij 10-25% van de patiënten zijn er geen verhoogde auto-antilichamen aantoonbaar. Histologisch onderzoek blijft essentieel bij het stellen van de diagnose, waarbij het voorkomen van ‘interface hepatitis’ (waarbij er sprake is van inflammatie van de hepatocyten bij de fusie van de portale kanalen met het leverparenchym) en periportale lymfocytose of plasmacel rijk infiltraat de belangrijkste kenmerken zijn. Er werd bij deze patiënte initieel aanvullende beeldvormende diagnostiek ingezet, waarbij de uitslag ons enigszins op het verkeerde been zette door de suggestie van een maligne lymfoom. Deze casus illustreert dat er sprake kan zijn van een zeer fulminant beloop bij auto-immuun hepatitis, dat een spoedige histologische diagnose bij het vermoeden op AIH essentieel is, zeker omdat de auto-antilichamen negatief kunnen zijn. Drs. A.Y. Thijssen, AIOS MDL Dr. G.H. Koek, MDL-arts hepatologie Prof. dr. A.A.M Masclee, MDL-arts Maastricht Universitair Medisch Centrum+ Met dank aan Dr. A. Driessen, Patholoog MUMC+ voor de histologie foto’s.

Leverbiopt met interface hepatitis en plasmacellen

Lees verder op pagina 14.

Vervolg van pagina 13.

Referenties: - Gleeson et al. British Society of Gastroenterology guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut 2011; 60: 1611-1629

mune hepatitis: an analysis of eleven cases. Aliment. Pharm. Ther

- Krawitt E. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006;354:54-66

2006;23:1347-1353

- Manns et al. AASLD practice guidelines; diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;51 (6)

dr. Beuers en Dr. de Vries, om sterk dominante IgG4+ klonen aan te tonen in alle patiënten met IAC, maar niet in ziekte- of gezonde, leeftijd-gematchte controles. Corticosteroïden, die algemeen als behandeling van keuze voor IgG4-RD gelden, onderdrukten deze IgG4+ klonen. In gevallen waar monsters van aangedaan weefsel beschikbaar waren bleken de dominante IgG4+ klonen daarin met die in het bloed te overlappen. Bovendien bleek dat de CDR3-sequenties tekenen van somatische hypermutatie bevatten. Deze bevindingen, kort geleden in Hepatology voor publicatie geaccepteerd, impliceren een centrale rol voor chronische antigene blootstelling in de pathogenese van IgG4-RD, danwel aan een auto-antigeen, danwel aan een niet-eigen antigen.

- Miyake et al. Clinical characteristics of fulminant-type autoim-

- UptoDate - Richtlijn Acuut leverfalen NVMDL 2010

ALERT

alert

LEVER

IgG4 B-cel klonen de crux bij IgG4-geassocieerde cholangitis

De belangrijkste vraag die de onderzoekers nu proberen te beantwoorden, is tegen welke antigenen de gevonden B-cel receptor klonen gericht zijn. Daarnaast is gepland in vervolgstudies de resultaten te verifiëren in een groter cohort, in de hoop dat de aanwezigheid van IgG4+ B-cel klonen in de toekomst kan dienen als een gevoeligere biomarker voor deze vaak pas na een lang diagnostisch traject vastgestelde IgG4-gerelateerde ziekte.

nderzoekers van het AMC hebben zich tot doel gesteld het ontstaan van de IgG4-gerelateerde ziekte te ontrafelen. Zij gebruikten een nieuw sequencingprotocol om bij deze ziekte de variaties in de B-cel receptoren in kaart te brengen. Hiermee ontdekten ze de aanwezigheid van specifieke IgG4-positieve B-cel klonen, die suggereren dat chronische antigene stimulatie een centrale rol inneemt in het ontstaan van deze IgG4-gerelateerde ziekten.

Tijdens de B-cel maturatie vindt genetische recombinatie plaats, waardoor B-cellen een enorme variatie aan receptoren tot expressie kunnen brengen, ieder met in potentie andere bindingseigenschappen voor antigene peptiden. Binding van zo’n antigeen peptide kan zo’n B-cel met unieke B-cel recepto-

van een patiënt met IgG4-geassocieerde cholangitis (patiënt nummer IAC1, representatief voor andere onderzochte gevallen). Figuur toont alle IgG BCR klonen; IgG4-positieve klonen zijn weergegeven met rode stippen, de zwarte stippen zijn IgG1/2/3). De meest dominante klonen zijn IgG4-positief, maar er zijn ook nog minder dominante IgG4-

L.J. Maillette de Buy Wenniger, AIOS Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Academisch Medisch Centrum

Lucas Maillette de Buy Wenniger

ren stimuleren tot proliferatie. De klonaal gevormde zustercellen van zo’n cel zullen dezelfde B-cel receptoren tot expressie brengen. Door sequencing van het CDR3, dat codeert voor het variabele deel van de receptor, en van het constante deel waarin gecodeerd is welk type Ig en subtype IgG tot expressie komt kan het isotype en subtype van de B-cel bepaald worden. De in Amsterdam ontwikkelde techniek maakt het mogelijk om op RNA-niveau het volledige repertoire van B-cel receptoren in een monster te bepalen. Wanneer een op basis van het CDR3 unieke B-cel receptoren patroon in hoge frequentie gevonden wordt, is sprake van een geëxpandeerde kloon. Aanwezigheid van zo’n kloon is dus een indicatie voor (chronische) antigene stimulatie, zeker wanneer deze ook tekenen van somatische hypermutatie vertoont. Met behulp van dit protocol lukte het Lucas Maillette de Buy Wenniger en Marieke Doorenspleet, PhD fellows van Prof.

LEVER NR 1 FEBRUARI 2013

LEVER

richtlijnen

IgG4-gerelateerde ziekte (IgG4-RD) kan zich in diverse organen manifesteren, waarbij de alvleesklier (auto-immuunpancreatitis) en galwegen (IgG4-geassocieerde cholangitis) waarschijnlijk de meest veelvoorkomende lokalisaties zijn. Deze ziekten ontlenen hun naam aan de vaak verhoogde spiegels van serum-IgG4 en/of een toegenomen aantal IgG4-beladen plasmacellen in het aangedane weefsel. De pathofysiologische mechanismen achter deze ziekte waren tot nu toe echter onbegrepen, net als de reden van de verhoogde productie van IgG4. Een van de hypotheses over de etiologie van IgG4-RD is dat chronische antigene stimulatie een rol zou kunnen spelen. Wanneer de productie van antilichamen van het IgG4-type het gevolg zou zijn van zulke voortdurende antigene stimulatie, zij het van externe oorsprong, zij het door een autoantigeen, dan zouden IgG4-producerende B-cellen en/of plasmacellen in deze patiënten aanwezig moeten zijn. Met deze hypothese ontwikkelden onderzoekers van de afdeling maag-, darm- en leverziekten (o.l.v. Prof. dr. Ulrich Beuers) en de afdeling reumatologie en klinische immunologie van het AMC (o.l.v. Dr. Niek de Vries) een techniek om dit soort tot IgG4-productie aangezette B-cellen/plasmacellen op te sporen in het bloed en de weefsels van IgG4-RD patiënten.

IgG4-positieve klonen domineren het B-cel receptor repertoire in bloed

positieve klonen aanwezig (de rode stippen die ieder rond de 1-2% van het IgG+ BCR repertoire vormen). In gezonde of ziektecontroles werden dit soort dominante IgG4-positieve klonen niet gevonden.

IKNL protocol hepatocellulair carcinoom verschijnt voorjaar 2013

nder regie van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) is er door een multidisciplinaire werkgroep de laatste twee jaar hard gewerkt aan een IKNL protocol hepatocellulair carcinoom. Het definitieve protocol verschijnt rond maart 2013 op Oncoline (http://www. oncoline.nl), de website waar alle IKNL protocollen rondom oncologische zorg bij elkaar gebracht worden. In Nederland wordt per jaar bij ongeveer 400 nieuwe patiënten de diagnose HCC gesteld. Bij de meerderheid van deze patiënten is er ook sprake van een

onderliggende chronische leverziekte veelal viraal (HBV, HCV) of metabool van oorsprong ((N)ASH). Naast de diagnostische dilemma’s zijn de behandelingsmogelijkheden talrijk. Deze worden naast de karakteristieken van de tumor afgestemd op de aard en omvang van de onderliggende leverziekte en de patiënten preferentie. In behandelcentra wordt dit behandelvoorstel standaard geformuleerd in een multidisciplinair overleg. Aan de bij deze multidisciplinaire zorg voor patiënten met HCC betrokken wetenschappelijke verenigingen is gevraagd

twee leden te mandateren om aan de richtlijn te werken, daarnaast is er expliciete aandacht voor het verpleegkundig proces en het patiënten perspectief door deelname van patiënten vertegenwoordigers. De werkgroep werd voorgezeten door Dr. R.A. de Man, MDL arts en vanuit het IKNL ondersteund door Janina Schrier, procesbegeleider en Sandra van Dijk. Klassiek is de kritiek op een richtlijn dat hij al verouderd is bij het uitkomen, een van de manieren om dit te voorkomen Lees verder op pagina 16.

Vervolg van pagina 15.

INGEZONDEN

De richtlijn is per vraag opgebouwd, geeft de evidence voor die vraag weer, komt met overige overwegingen van de werkgroep en uiteindelijk tot een conclusie en aanbeveling. De concept tekst is vervolgens via de wetenschappelijke verenigingen opengesteld voor vragen en feedback. Die input is opnieuw vraag voor vraag besproken door de werkgroep en waar nodig is de tekst aangepast. Op dit moment is de richtlijn voorgelegd aan de wetenschappelijke verenigingen die gemandateerde leden in de werkgroep aanwezig hadden om de richtlijn definitief vast te stellen, daarna verschijnt hij in het oncoline formaat op www.oncoline.nl. Een paar highlights uit de richtlijn zonder alles te kunnen bespreken: in de richtlijn veel aandacht voor het opzetten van een surveillance programma voor patiënten die een hoog-risico lopen voor het ontwikkelen van HCC. Surveillance als vorm van herhaalde eenmalige screening stelt hoge eisen aan arts en patiënt op het gebied van compliance en registratie. Veel aandacht ook voor de

diagnostische fase en de test eigenschappen van biopsie, (contrast) echografie, CT en MRI. Minder evidence based maar in de praktijk zeer gewenst door velen zijn de aanbevelingen over radiologie en pathologie verslaglegging, zodat zo eenduidig mogelijk vastgelegd wordt wat gedaan is en wat op basis van de beeldvorming in brede zin, de situatie van de patiënt is. Systemische therapie had jarenlang nauwelijks een plaats bij de behandeling van HCC, een apart hoofdstuk bespreekt de plaats van systemische therapie met nadruk op het belang van de onderliggende leverziekte bij de selectie van de patiënt voor deze therapie. Interventie radiologie en chirurgie gaan elkaar raken bij de behandeling van vroeg gevonden zeer kleine tumoren middels RFA. In de richtlijn ook aandacht voor therapieën die nog geen uitgekristalliseerde plaats hebben, maar veelbelovend zijn en uitsluitend in studie verband toegepast worden: transarteriële chemo-embolisatie met Yttrium beladen partikels (Yttrium Tace) en stereotactische radiotherapie. Het ligt in de bedoeling om op ons klinisch NVH congres in het najaar verder aandacht aan de richtlijn HCC te geven. Dr. R.A. de Man, MDL-arts Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam

Landelijke werkgroep hepatocellulair carcinoom gestart

LEVER

et de steun van de NVH zijn een aantal MDLartsen een landelijk initiatief rondom hepatocellulair carcinoom (HCC) gestart. In Nederland wordt per jaar bij ongeveer 400 nieuwe patiënten de diagnose HCC gesteld. Bij de meerderheid van deze patiënten is er ook sprake van een onderliggende chronische leverziekte veelal viraal (HBV, HCV) of metabool van oorsprong (N)ASH).

Naast de diagnostische dilemma’s zijn de behandelingsmogelijkheden talrijk. Deze worden naast de karakteristieken van de tumor afgestemd op de aard en omvang van de onderliggende leverziekte en de patiënten preferentie. In behandelcentra wordt dit behandelvoorstel standaard geformuleerd in een multidisciplinair overleg met tenminste MDL-artsen, hpb-chirurgen, (interventie)-radiologen en internist oncolo-

LEVER NR 1 FEBRUARI 2013

gen aanwezig. De combinatie van een weinig frequente ziekte, de veelheid aan behandelingsmodaliteiten binnen Nederland als goed georganiseerd gezondheidssysteem maakt deze ziekte uitermate geschikt voor landelijke samenwerking op diverse terreinen. Doel van de werkgroep is om gezamenlijke activiteiten te ontwikkelen op het gebied van:

• Epidemiologie en registratie van patiënten en de uitkomsten van hun behandeling. • Opslag van biologische materialen voor onderzoek onder gecontroleerde omstandigheden. • Gezamenlijke klinische en basale onderzoeksprotocollen. • Gezamenlijke subsidie aanvragen voor onderzoek.

VAN EIGEN BODEM

Per uitgangsvraag is volgens een vaste pico methode door een methodoloog een literatuur search gedaan betreffende publicaties in een in de tijd afgebakende periode. Het is dat materiaal, dat als input gebruikt is om de vragen zo goed mogelijk te beantwoorden c.q. de kracht van de aanbeveling te onderbouwen.

Concreet voorbeeld: een belangwekkende publicatie uitgekomen na sluiting van de evidence based search zal dus niet meegenomen zijn in de gradering van de aanbevelingen.

LEVER

is af te spreken dat een richtlijn geen leerboek over een ziekte is. Dat betekent concreet dat prioritering van uitgangsvragen moet plaats vinden. Omdat een richtlijn vooral voor het veld een bruikbaar en levend document moet zijn is hiertoe het veld geconsulteerd middels een breed uitgezette enquête. Samen met de input van de werkgroep zijn hieruit een tiental uitgangsvragen gedestilleerd die in de richtlijn behandeld worden. Een concreet voorbeeld: in de veldconsultatie waren er weinig vragen over de plaats van levertransplantatie bij de behandeling van het HCC, kennelijk worden die vragen voldoende beantwoord door het bestaande LOL-protocol “Indicatie en selectie levertransplantatie in Nederland”, dit onderwerp wordt in het IKNL protocol dan ook slechts zijdelings behandeld. Vragen waren er bijvoorbeeld wel over de indicatie en het risico op entmetastasen van een leverbiopsie uit een voor HCC verdachte haard, daar is dan ook een aparte uitgangsvraag aan besteed.

Deelnemers aan de werkgroep zijn de academische ziekenhuizen waarbij sommige klinieken gezien hun relatief lage volume aan HCC pas zullen aanhaken als er concrete onderzoeksvragen ter tafel liggen. Gezien het bij uitstek multidisciplinaire karakter van de diagnostiek en behandeling van deze ziekte is het de bedoeling de werkgroep discipline overstijgend uit te breiden. We hopen hiermee een fundament te hebben gelegd die de ontwikkeling van goed klinisch en basaal onderzoek op dit gebied mogelijk maakt. De werkgroep functioneert onder voorzitterschap van Dr. R.A. de Man, MDL-arts. Dr. R.A. de Man, MDL-arts Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH-leden zijn gepubliceerd en subsidies die aan NVH-leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) De eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Uit alle inzendingen in deze rubriek worden komende maand weer de basale en klinische NVH Young Hepatologist verkozen, die dan tijdens de voorjaarsvergadering op 21 en 22 maart in het zonnetje worden gezet en de prijs, een certificaat met daaraan verbonden een geldbedrag van € 1.000, - in ontvangst zullen nemen. Saskia van Mil

Association between sustained virological response and allcause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, Duarte-Rojo A, Heathcote EJ, Manns MP, Kuske L, Zeuzem S, Hofmann WP, de Knegt RJ, Hansen BE, Janssen HL. JAMA. 2012 Dec 26;308(24):2584-93. doi: 10.1001/ jama.2012.144878. PMID: 23268517 Treatment of chronic hepatitis C is usually considered successful when sustained virological response (SVR) is achieved. However, data linking SVR to improved survival to support its use as a surrogate end point is scarce. For this international multicenter study we followed a large cohort of chronic hepatitis C patients with advanced hepatitic fibrosis (n=530) for a median of 8.4 years after interferon-based therapy. The 10-year cumulative all-cause mortality rate was 9% in patients

with SVR versus 26% in patients without SVR (p<0.001). Multivariate survival analyses showed that the mortality risk was 4 times lower in patients with SVR compared to patients without SVR (Hazard Ratio: 0.26, p<0.001).

Diagnosis and management of polycystic liver disease Tom JG Gevers MD, Joost PH Drenth MD PhD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Jan 8. doi: 10.1038/nrgastro.2012.254. PMID: 23296249 In dit review bespreken we de ontwikkeling op het gebied van diagnostiek en behandeling van patiënten met polycysteuze leverziekte. Polycysteuze leverziekte komt met name voor als autosomale dominante cystenieren (ADPKD) of als Lees verder op pagina 19.

Vervolg van pagina 17.

autosomale dominante polycysteuze leverziekte (PCLD). Echografie is de eerste keus in diagnostiek van de polycysteuze lever en differentieert tussen PCLD en ADPKD. Chirurgische behandeling, waaronder aspiratie-sclerotherapie, fenestratie, hepatische resectie of levertransplantatie, is geïndiceerd bij klachten. De keuze van therapie hangt af van grootte en locatie van de levercysten. Somatostatine analogen verminderen het lever volume en worden goed getolereerd, er zijn echter grote verschillen in behandeleffect tussen patiënten.

IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.

AN INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1* 1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

Janssen-Cilag B.V.

A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1

Defective bile salt biosynthesis and hydroxylation in mice with reduced cytochrome P450 activity. Kunne C, Acco A, Hohenester S, Duijst S, de Waart DR, Zamanbin A, Elferink RP. Hepatology. 2012 Nov 26. doi: 10.1002/hep.26133. PMID: 23184615 In tegenstelling tot mensen kunnen muizen galzouten goed ontgiften door (secundaire) dihydroxy galzouten te rehydoxyleren. Hydroxylering wordt gekatalyseerd door cytochroom p450 enzymen in de lever. Dit resulteert in een minder toxische galzoutpool. In dit artikel hebben we een muismodel bestudeerd waarbij alle cytochroom p450 enzymen in de lever zijn uitgeschakeld. Daarmee is de galzoutpool van deze muizen sterk verkleind en meer toxisch. Door het toedienen van ‘menselijke’ galzouten hebben we gekeken of we in deze muizen een meer menselijke galzoutpool kunnen creëren. Doordat dit het geval was kunnen we in de toekomst, door kruising van verschillende modellen, cholestase beter bestuderen.

Evaluation of IL-28B polymorphisms and serum IP-10 in hepatitis C infected chimpanzees. Verstrepen BE*, de Groot NG*, Groothuismink ZM, Verschoor EJ, de Groen RA, Bogers WM, Janssen HL, Mooij P, Bontrop RE, Koopman G, Boonstra A. *equal contribution PLoS One. 2012;7(10):e46645. doi: 10.1371/journal. pone.0046645. Epub 2012 Oct 30. PMID: 23118858 Hoewel bekend is dat zowel de IP-10 levels in serum als het genotype van bepaalde SNPs nabij het IL-28B gen, belangrijk zijn voor de outcome van een hepatitis C virus (HCV) infectie, is niet bekend welk mechanisme hierachter zit. Chimpansees zijn erg belangrijk geweest voor de ontdekking, diagnostiek en vaccin evaluatie van HCV en voor deze doeleinden zijn de afgelopen decennia een aantal chimpansees geïnfecteerd met het virus. Voor het huidige manuscript is gekeken of de chimpansee een goed diermodel is om het mogelijke verband tussen IP-10 en de IL-28B te bestuderen.

Non-alcoholic steatohepatitis: The role of oxidized low-density lipoproteins. Walenbergh SM, Koek GH, Bieghs V, Shiri-Sverdlov R. J Hepatol. 2012 Nov 23. doi:pii: S0168-8278(12)00883-5. 10.1016/j.jhep.2012.11.014. PMID: 23183522 Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is hallmarked by hepatic steatosis along with inflammation (hepatitis). The transition from steatosis towards NASH represents a key step in pathogenesis, as it will set the stage for further liver damage. Yet, the pathogenesis behind hepatic inflammation is still poorly understood. It is of relevance to better understand the underlying pathways involved in NASH in order to apply new knowledge to potential novel therapeutics. In this review, we propose oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) as a novel risk factor for NASH by summarizing mouse and human studies that provide possible mechanisms for the involvement of oxLDL in NASH.

PI3K-PKB hyperactivation augments human plasmacytoid dendritic cell development and function. van de Laar L, van den Bosch A, Boonstra A, Binda RS, Buitenhuis M, Janssen HL, Coffer PJ, Woltman AM. Blood. 2012 Dec 13;120(25):4982-91. doi: 10.1182/ blood-2012-02-413229. Epub 2012 Oct 22. PMID: 23091295 Plasmacytoide dendritische cellen (pDC) spelen een belangrijke rol in afweerresponsen. Moleculaire mechanismen verantwoordelijk voor ontwikkeling en functie van pDC zijn nauwelijks bekend. We tonen dat PI3K-PKB-mTOR signalering noodzakelijk is voor de ontwikkeling, overleving en functie van humane pDC en dat verstoorde pDC functie in patiënten met chronische hepatitis B samen gaat met een verstoorde PI3K-PKB-mTOR signalering. Onze bevinding dat hyperactivatie van deze signaleringsroute de ontwikkeling en functie van pDC verhoogt biedt in de toekomst wellicht mogelijkheden deze route als target te gebruiken om pDC aantallen en functie te beïnvloeden en daarmee immuungemediëerde ziekten zoals chronische infecties te behandelen.

Anti-inflammatory and metabolic actions of FXR: insights into molecular mechanisms. Hollman DA, Milona A, van Erpecum KJ, van Mil SW. Biochim Biophys Acta. 2012 Nov;1821(11):1443-52. doi: 10.1016/j.bbalip.2012.07.004. Epub 2012 Jul 20. Review. PMID: 22820415 Farnesoid X Receptor (FXR) is een transcriptiefactor die een belangrijke speler is in activatie van transcriptie van genen in Lees verder op pagina 21.

Vervolg van pagina 19.

galzout, vet- en glucosemetabolisme. Aan de andere kant remt FXR juist gentranscriptie tijdens inflammatie. Omdat FXR wordt geactiveerd door lipofiele liganden die gemakkelijk de celmembraan passeren, is FXR activatie potentieel interessant voor therapie van bv cholestase, metabool syndroom en lever- en darmontstekingen. In dit review wordt de huidige kennis over de moleculaire regulatie van FXR belicht, waarbij

Tijd voor de volgende stap

Pegasys, juist ook in triple therapie9,10

proefschriften Samenvatting proefschrift Roeland Zoutendijk

‘Long-term Clinical Outcome of Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B’

Promotiedatum: 21 december 2012 Erasmus Universiteit Rotterdam

LEVER

• Effectiviteit1-6 • Gemak • Ervaring7,8

PROEFSCHRIFT

Pegasys

Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen Co-promotor: Prof. dr. U.H.W. Beuers Prof. dr. C.A.B. Boucher Dr. R.A. de Man

Voor meer productinformatie zie elders in dit blad.

PEG1205002

De therapeutische opties voor de behandeling van chronische hepatitis B zijn de laatste jaren toegenomen. De huidige therapieën focussen op surrogaat eindpunten als virologische respons (HBV DNA onderdrukking), biochemische respons (ALAT normalisatie), serologische respons (HBeAg en HBsAg verlies of seroconversie) en histologische respons (histologische verbetering), om zo progressie naar (gedecompenseerde) cirrose, hepatocellulair carcinoom en overlijden te voorkomen. In dit proefschrift is binnen een aantal (internationale) cohortstudies gekeken naar de lange termijn uitkomst van behandeling met potente nucleos(t)ide analogen. Allereerst bleek dat aanpassing van entecavir therapie niet noodzakelijk is bij de meeste patiënten met een

D E S TA B I E L E F A C T O R

we focusseren op de verschillende manieren waarop FXR op zijn targetgenen bindt en de post-translationele modificaties die FXR kan ondergaan. Meer kennis over deze twee principes kan mogelijk in de toekomst helpen bij het ontwikkelen van een nieuwe generatie van selectieve FXR liganden, die selectief subsets van FXR targetgenen induceren/represseren.

partiele virologische respons (detecteerbaar HBV DNA op week 48), omdat het continueren van de behandeling na week 48 leidt tot een ondetecteerbaar HBV DNA bij de meerderheid van de patiënten. Daarnaast bleek het bereiken van een ondetecteerbaar HBV DNA tijdens ETV therapie geassocieerd met een lagere kans op klinische ziekte progressie (ontwikkeling van HCC, decompensatie of overlijden) bij patiënten met cirrose, wat het belang van dit eindpunt onderstreept, vooral bij patiënten met meer gevorderde leverziekte. Ook is er gekeken naar de serologische uitkomst van langdurige therapie. Zo resulteerde een PEG-IFN kuur van 1 jaar in een hogere kans op HBeAg seroconversie en HBsAg verlies vergeleken met langdurige entecavir therapie. Dit bleek ook uit de beperkte daling van het HBsAg bij de meerderheid van HBV patiënten behandeld met nucleos(t)ide analogen. Een meer uitgesproken daling van het HBsAg wordt gezien bij HBeAg-positieve patiënten met een actieve immuun respons bij starten van therapie, en bij patiënten met HBeAg verlies. De geschatte tijd om het HBsAg te klaren blijft echter lang en dus lijkt langdurige NA therapie noodzakelijk voor de grote meerderheid van patiënten.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: janssen@jacnl.jnj.com • Website: www.janssennederland.nl

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0686-2

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het bijsluiter 90x132_DEF.indd 1 HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) 5/02/13 genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofielen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEGIFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalificatie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantificeren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCVtherapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, medicalinfo.nl@merck.com. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Juli 2012.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys ® Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasysbehandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011) Referenties 1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346-355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438-450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972-982. 5. Flamm S, et al. High sustained virological response (SVR) among genotype 1 previous non-responders and relapsers to peginterferon alfa-2a/ribavirin. J Hepatol 2011;54(suppl 1):S541-S542. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. Data on file Roche. 9. SPC Victrelis, April 2012. 10. SPC Incivo, October 2011.

Roche Nederland B.V. Postbus 44, 3440 AA Woerden Tel. 0348-438171, www.roche.nl

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg

tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse 17:54 transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere Verkorte productinformatie Viread 245 mgHIV-1-infectie: filmomhulde tabletten

antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Samenstelling: ElkeViread filmomhulde tablet bevat tenofovirdisoproxil (als fumaraat), met 300 Hepatitis B-infectie: is geïndiceerd voor245 de mg behandeling van chronische hepatitisovereenkomend B bij volwassenen met:mg 1) tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: aanhoudend Nucleoside enverhoogde nucleotide reverse gecompenseerde leverziekte, metmg aangetoonde actieve virale replicatie, serumtranscriptase-remmers, J05AF07.en Indicaties: HIV-1-infectie: Viread actieve is geïndiceerd in combinatie andere alanineaminotransferaseATC-code: (ALAT)-spiegels histologisch aangetoonde ontsteking en/of met fibrose. 2) antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1tabletten geïnfecteerde volwassenenvoor van meer dan 18 jaar oud. gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde zijn geïndiceerd de behandeling van Hepatitis is geïndiceerd devan behandeling vanmet chronische hepatitis leverziekte B bij volwassenen met: 1) chronischeB-infectie: hepatitis BViread bij adolescenten in de voor leeftijd 12 tot < 18 jaar gecompenseerde en aangetoonde gecompenseerde leverziekte, met virale aangetoonde viraleverhoogde replicatie,serum-ALAT-spiegels aanhoudend verhoogde serumimmuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve replicatie,actieve aanhoudend en histologisch alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieveovergevoeligheid ontsteking en/of 2) aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende voorfibrose. tenofovir, gedecompenseerde leverziekte. mg filmomhulde tabletten zijnengeïndiceerd voor behandeling tenofovirdisoproxilfumaraat of voorViread één van245 de hulpstoffen. Waarschuwingen voorzorgen: Het de wordt aanbevolenvan de chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar metbegonnen gecompenseerde leverziekte en aangetoonde nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt met de behandeling met Viread. Het immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch eerste jaar behandeling de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten aangetoonde actieve moet ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, met het risico op nierfunctiestoornis, worden om de nierfunctie vaker Het te controleren.Indien bij tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één dient van deoverwogen hulpstoffen.teWaarschuwingen en voorzorgen: wordt aanbevolen de patiënten, serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dlte(0,48 mmol/l) is of de wordt creatinineklaring < 50de ml/min afgenomen is, moetHet de nierfunctiehet (creatinineklaring en serumfosfaat) berekenen voordat begonnen met behandeling met Viread. nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucoseen kaliumgehalted in het bloed eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten an van glucosegehalte in de urine.dient Bij patiënten metteeen afname serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl met hethet risico op nierfunctiestoornis, overwogen worden omvan de het nierfunctie vaker te controleren.Indien bij (0,32 mmol/l) een afnamegehalte van het< 1,5 mg/dl creatinineklaring naar <50 ,dient het onderbreken de behandeling patiënten, hetof serumfosfaat (0,48 mmol/l) is ofml/min de creatinineklaring < 50 ml/minvan afgenomen is, moetmet de Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot inclusief matige nierinsufficiëntie, moeten mogelijke voordelen van nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, metingen van glucoseende kaliumgehalted in het bloed behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde transportsysteem (hOAT1 en 3van of MRP4 ) onvermijdelijk (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naarrenale <50 ml/min ,dient het onderbreken de behandeling met is, dientoverwogen de renale tefunctie wekelijks gecontroleerd te tot worden. het risico van moeten lactaatacidose te minimaliseren bij Viread worden. Bij patiënten met milde matigeOm nierinsufficiëntie, de mogelijke voordelen van toediening van nucleoside-analogen in combinatie VireadIndien moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij behandeling worden afgenomen tegen de mogelijkemet risico’s. gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk patiënten dierenale voor chronish worden, moet voorzichtigheid controle geboden worden, voor tekenen is, dient de functie hepatisB wekelijksbehandeld gecontroleerd te worden. Om het risicoenvan lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie metstoppen Viread van moeten de patiëntenIndien nauwgezet worden gevolgd.van Bij van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het de behandeling. geschikt, kan hervatting gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine gecontroleerd worden bijwerkingen van Bij de behandeling gerechtvaardigd zijn. Vireadmoet bevatnauwgezet lactose. Daarom moet Viread nietop gebruikt worden bijdidanosine. patiënten met patiënten voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor galactosedie intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een tekenen matige van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk het stoppen de behandeling. Indien geschikt, kanduidt hervatting hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwenna(tussen 300 van en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) erop van dat de behandeling gerechtvaardigd zijn.afwijkingen Viread bevat lactose. Daarom moet Viread worden bijdieronderzoek patiënten met tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot leidt of foetaal/neontaal toxischniet is. gebruikt De resultaten van galactose Lapp lactase-deficiëntie of gebruik glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige duiden niet intolerantie, op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap hoeveelheid over zwangere vrouwen (tussen 300 gerapporteerde, en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop zijn: dat kan zo nodiggegevens worden overwogen. Bijwerkingen: De meest zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen tenofovirdiso proxilfumaraat tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch De resultaten van dieronderzoek hypofosfatemie, duizeligheid,niet diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak is. (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende duiden niet op waargenomen: reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens detransaminasen, zwangerschap bijwerkingen hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde kan zo nodig Soms worden(≥ 1/1.000, overwogen. Bijwerkingen: De pancreatitis, meest gerapporteerde, zeerspierzwakte, vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: vermoeidheid; < 1/100): hypokaliëmie, rabdomyolyse, verhoogd creatinine; hypofosfatemie, duizeligheid, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000):diarree, lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, pijn, van opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, manifesteert als botpijn en zelden bijdraagtabdominale aan het ontstaan fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; tubulaire Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële Zelden(≥ necrose, 1/10.000,proximale < 1/1.000):niertubulopathie lactaatacidose,(waaronder hepatischesyndroom steatose,van hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze aan bijwerking kan optreden als gevolg van proximale Er wordt manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt het ontstaan van fracturen), myopathie, acuutniertubulopathie. nierfalen, nierfalen, acute vanuit dit bijniertubulopathie afwezigheid van deze aandoening niet in eennefritis oorzakelijk verband staat met tubulairegegaan necrose,dat proximale (waaronder syndroom van Fanconi), (waaronder acute interstitiële tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: met 1kan of 3optreden flacons als metgevolg 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. nefritis), nefrogene diabetes insipidus. DezeDoos bijwerking van proximale niertubulopathie. Er wordt Vergoeding: Prijs: zie Registratiehouder: Sciences International Limited, vanuit gegaanvolledige dat ditvergoeding. bij afwezigheid vanZ-index. deze aandoening niet in Gilead een oorzakelijk verband staat met Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk.Doos Bestudeer alvorens Viread voorUR. te tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: met 1de of samenvatting 3 flacons metvan 30 productkenmerken filmomhuldetabletten. Afleverstatus: schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Neem voor meer contact op metBestudeer de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands WTC,voor Toren Cambridge CB21inlichtingen 6GT, Verenigd Koninkrijk. de samenvatting van productkenmerken alvorensBV, Viread te D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779,dosering, 1077 XX bijwerkingen, Amsterdam. waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. schrijven in het bijzonder vanwege Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077bijXXGilead Amsterdam. De7e volledige informatie kunt u aanvragen Sciences. De volledige informatie u aanvragen bij Gilead Sciences. november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster Referenties 1. VIREAD,kunt summary of Product Characteristics, #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic Referenties 1. VIREAD, summary of Product november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster hepatits B: a 5-year open-label follow-up study,Characteristics, Lancet (in press). #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press). 174/NL/13-01/PM/1014

op locatie

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie : Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/11/2012

LEVER

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Hepatitis in het OLVG Er is een tijd geweest dat in het OLVG de leverziekten exclusief werden behandeld door de internisten. In die tijd werd er ook nog door internisten gescopieerd, zij aan zij met de enige gastroenteroloog, Alfons Geraedts. Leverbiopten werden tussen neus en lippen ‘blind’ op de verpleegafdelingen verricht.

p de scopiekamers werden zo nodig laparoscopisch biopten verkregen. Na pensionering van een aantal internisten begin jaren negentig werd een aantal taken herverdeeld. De internist-infectiologen hadden hun handen vol aan het grote aantal HIV patiënten en de gastroenterologie kon uitbreiden met een tweede collega, Annet van der Sluys Veer, die de hepatologie naar zich toe heeft getrokken. De hepatitis behandeling, die reeds door de toenmalige chef de clinique gastroenterologie Karin van Nieuwkerk was opgestart, werd door haar uitgebreid, vaak in nauwe samenwerking met het AMC. In 2000 kwam Bert Baak haar bijstaan. Hij had zijn hepatologische scholing in de Leverkliniek van Solko Schalm (Dijkzigt, Rotterdam) doorgebracht. Vele HBV en HCV patiënten werden behandeld, zowel regulier als in studieverband, daarbij was de hulp van de poli-assistente Joke Dickhout van cruciaal belang.

De samenwerking met de internisten werd weer geïntensiveerd toen duidelijk werd dat HIV-patiënten steeds vaker een behandeling voor hun co-infectie met virale hepatitis konden, wilden en/of moesten ondergaan. Ook nam het aantal acute HCV in deze patiënten groep fors toe. Mede door deze samenwerking inzake hepatitis was het mogelijk om als derde ziekenhuis in Nederland een fibroscan aan te schaffen. Ook landelijk werd de noodzaak gevoeld om meer samen te werken tussen internisten en MDL-artsen. Met het oog op de toenemende complexiteit van de behandeling van vooral HCV werd door

de NVMDL en de NIV overgegaan tot certificering van hepatitis behandelcentra. Samenwerking tussen de verschillende disciplines hing nu niet alleen meer af van goede (of goedwillende) intercollegiale contacten, maar werd nu voluit geformaliseerd. In oktober 2012 kreeg ons OLVG team officieel als eerste het certificaat op feestelijke wijze uitgereikt op de jubileum bijeenkomst van de NVH in Zeist. Het OLVG heeft nu een groot team van hepatitis behandelaren, te weten 5 internist-infectiologen , drie MDLartsen en in totaal negen ondersteuners. De uitdaging voor 2013 is om dit team verder tot een geheel te smeden, waardoor de kwaliteit van zorg gewaarborgd blijft en de awareness voor hepatitis toe zal nemen, zowel binnen als buiten het OLVG.

In het midden bovenste rij vlnr: A. van der Sluys Veer, mdL-arts, D. van Leeuwen, mdL-arts, L.C. Baak, mdL-arts, K. Brinkman, internist Onderste rij vlnr: I. Schouten internist, J. Frissen, internist, W. Blok, internist en G. van den

174/NL/13-01/PM/1014

Veel is er sindsdien veranderd. De zorg werd verder geprofessionaliseerd. Een derde MDL-arts met een leverprofiel

LEVER NR 1 FEBRUARI 2013

kwam het team in 2010 versterken, Dirk van Leeuwen. Twee Physician Assistents en een nurse practitioner completeerden het team.

Berk, internist Stralenkrans van hulptroepers vanaf 12 uur klok mee: J. Dickhout, L. Roos-Blesing, M. Temming, K. Hoeksema, N. van der Meche, A. Toonen, A. Bosma en S. Wijnands

VOLLEDIG VERGOED

WINST MET VICTRELIS*

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: • Aanzienlijke verhoging van de SVR3 • Manageable bijwerkingenproﬁel1,2 • Flexibiliteit1,2 *VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

INFC-1033773-0020

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 medicalinfo.nl@merck.com, www.msd.nl www.univadis.nl

boceprevir, vir MSD vir,