Lever september 2013

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 37 NR. 3 SEPTEMBER 2013

EASL laureaat Peter Jansen neemt (nog) geen afscheid 5 Hoe gaat het eigenlijk met Patrick Rensen? 7 Casus: Een patiĂŤnte met een bloedstollende hobby 11 Lever Alert: Nederlandse leveronderzoekers in de New England Journal of Medicine 13 Lever Nieuws 14 Lever Ingezonden 16 Lever Uit de oude doos: Hepatitis B en Levertransplantatie: Van absolute contra-indicatie naar de beste indicatie 19 Lever van eigen bodem 22 In de Schijnwerpers: Peter Jansen

2013

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 26 - 27 september

Tel.: 023 - 551 3016

■ 1 - 5 november

Dutch Liver Retreat

Fax: 023 - 551 3087

AASLD The Liver Meeting

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

E-mail: congres@mdl.nl

Locatie: The Walter E. Washington

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Convention Center in Washington, DC

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

■ 3 en 4 oktober 2013

Tel.: 023 - 551 3016

Najaarsvergadering Nederlandse

■ 21 november

Fax: 023 - 551 3087

Verenigingen voor Gastroenterologie en

Prevention and treament of alcoholic liver

E-mail: secretariaat@nvh.nl

Hepatologie

diseases

Tevens viering 100-jarig bestaan MDL in

Locatie: Domstad Utrecht, Koningsberger-

■ 26 - 28 september

Nederland

straat 9, Utrecht

The Viral Hepatitis Congress

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

Inlichtingen: N. van der Wulp, Nederlands

Locatie: Frankfurt Messe Congress

Inlichtingen: Secretariaat NVGE,

Instituut voor Alcoholbeleid (STAP)

Centre, Frankfurt, Germany

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Tel.: 030-6565041

Website: www.viral-hep.org

Tel.: 023 - 551 3016

E-mail: nvanderwulp@stap.nl

Fax: 023 - 551 3087

■ 2 oktober 2013

E-mail: congres@nvge.nl

Cursorisch onderwijs in MDL-ziekten

■ 21 november Symposium 65-jarige bestaan LAD

Thema: Hepatologie

■ 12 - 16 oktober

Positie gemarkeerd! De veelzijdige arts in

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

UEG Week 2013

veranderende zorginstellingen.

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

Locatie: Internationales Congress

Locatie: Domus Medica, Utrecht

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Centrum Berlin (ICC), Duitsland

Website: www.lad.nl lees verder op pagina 4.

Colofon Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.

Verschijnt vier maal per jaar.

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Telefoon: 023 - 5513016 Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Mw. Dr. M.J. Coenraad Prof. dr. K.N. Faber

Dr. G.H. Koek Dr. C.C. Paulusma Prof. dr. R.J. Porte Dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. S.W.C. van Mil Postbus 657 2003 RR Haarlem E-mail: secretariaat@nvh.nl

Omslagfoto: Prof. dr. P.L.M. Jansen.

Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.

Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.

Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867.

Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, MSD, Roche en Janssen-Cilag B.V.

2

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013

LEVER

congresagenda

voorwoord

van de S E C R E T A R I S

Geachte leden,

Wat zijn de allerlaatste ontwikkelingen binnen de NVH?

A

llereerst het ‘slechte’ nieuws: Na 6 jaar zal Klaas Nico Faber zijn bestuurstaken voor de NVH dit najaar neerleggen, wij willen hem heel hartelijk bedanken voor zijn enorme inzet voor onze vereniging. Niet alleen heeft hij al die tijd zorg gedragen voor alle secretariële taken binnen het bestuur, hij heeft ook aan de wieg gestaan van de basaal hepatologische meetings zoals we die nu kennen, de DEGH en de DLR. Ik weet zeker dat de basale leden van het bestuur een flink tandje harder moeten gaan werken om het gat dat hij achterlaat op te vullen; hij nam vaak, zo niet meestal, het initiatief en hield altijd het overzicht in de organisatie van deze meetings. Klaas Nico, enorm bedankt.

Dit voorjaar heb ik dus de secretariële taken van Klaas Nico overgenomen. Hij laat een ‘goed geoliede machine’ achter, en met de fijne ondersteuning vanuit Haarlem van Marie José, Jeanine en Marja doe ik mijn best een waardig opvolger te zijn. Sven van IJzendoorn zal voortaan ‘in the lead’ zijn voor het zorg dragen voor de LEVER en NVH website.

Snel over naar goed nieuws dan. Heel graag willen wij Joanne Verheij (Amsterdam) vanaf dit najaar in het bestuur verwelkomen, zij zal een Werkgroep Leverpathologie opzetten die ingebed zal worden binnen de NVH en de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP). Deze werkgroep zal op zoek gaan naar manieren om meer kruisbestuiving en samenwerkingen te realiseren tussen de Leverpathologie en Hepatologie op het niveau van zowel onderwijs als onderzoek.

Er worden goede initiatieven ontplooid om de informatievoorziening over virale hepatitis aan patiënten en behandelaars te verbeteren en voort te zetten nu het Nationaal Hepatitis Centrum is opgeheven. Ook zijn er gesprekken gaande om monitoring van virale hepatitis patiënten te intensiveren en ook voor wetenschappelijk doeleinden bruikbaar te maken.

Daarom willen we graag het bestuur versterken met Herold Metselaar, hepatoloog verbonden aan het Erasmus MC, om deze ontwikkelingen in de klinische hepatologie in Nederland te initiëren, te volgen en te sturen. Hij zal Harry Janssen opvolgen.

logie. Dit wordt ook weerspiegeld doordat lever onderzoek ook dit jaar weer competitief is gebleken voor funding vanuit NWO en Brussel. Stan van de Graaf en Daan Geerke hebben een VIDI gekregen waarmee ze een eigen researchgroep kunnen vormgeven; Baukje Schotanus een Rubicon beurs waarmee ze een buitenlands Post-Doc project gaat uitvoeren.

En naast de VIDI heeft Stan van de Graaf ook de ERC Starting Grant en een AMC fellowship gekregen; dat verdient wel een erevermelding! In deze LEVER kunt u lezen over de projecten van deze veel belovende lever onderzoekers. Van harte gefeliciteerd!

Tenslotte wil ik u nog attenderen op de twee komende NVH meetings; de DLR op 26 en 27 september in Spier en de najaarsvergadering op 3 en 4 oktober in Veldhoven.

Voor de meeting in Spier zijn we met meer dan 85 aanmeldingen weer erg in onze ‘sas’. We zijn druk met de laatste voorbereidingen, het belooft weer een goede meeting te worden. We kijken uit naar de Keynote van Peter Jansen. De najaarsvergadering heeft dit jaar een speciaal karakter wegens het 100 jarige jubileum van de MDL. Op de donderdag is een klinisch lever symposium georganiseerd waarin o.a. Joost Drenth, Ulrich Beuers en Rob de Man zullen spreken. In de namiddag zal tijdens het ‘President Select’ gedeelte de NVH award ‘Distinguished Hepatologist 2013’ worden uitgereikt aan Prof. Harry Janssen, die speciaal voor deze gelegenheid vanuit Toronto overkomt. Hij krijgt de award voor zijn grote rol in de Nederlandse Hepatologie en zal aansluitend een state-of-the-art lecture over zijn werk geven. Als Nederlandse leverwetenschapper lijkt het me bijna een ‘must’ om bij een van deze twee meetings aanwezig te zijn?

Groeten, Saskia van Mil, secretaris

Zes jaar geleden schreef Klaas Nico op deze plek dat het leden aantal de 400-grens gepasseerd was, nu ligt die inmiddels bijna op 600! Het gaat dus heel goed met de Nederlandse Hepato-

3

in de schijnwerpers

NIEUWS

Vervolg Congresagenda.

■ 28 november 28th Erasmus Liver Day Locatie: Jurriaanse Kwartier,

LEVER

Congrescentrum De Doelen, Rotterdam Meer informatie en inschrijving: www.erasmusmc.nl/liverday Telefoon: 010 - 703 5942

■ 28 november 2013 ‘De Doelen’, Rotterdam Meer informatie en aanmelding: www.erasmusmc.nl/mdl/postaasld m.hoogendoorn@erasmusmc.nl

■ 2 december

LEVER

11e Post AASLD symposium

Dutch Liver Retreat 2013

A

s we hope you all know, coming 26

meeting. We look forward to meet you

& 27 September the Dutch Liver

again in Spier!

Retreat will take place in Spier.

Managementscholing "Klaar als

With more than 85 participants from all

DLR organization:

mdl-arts…en hoe nu verder?"

over the country, about 30 oral selected

Saskia van Mil (UMCU)

Locatie: Hotel New York, Rotterdam

presentations, and the Keynote lecture

Sven van IJzendoorn (UMCG)

Website: www.erasmusmc.nl/mdl/ma-

given by Prof dr. Peter Jansen (AMC), all

Coen Paulusma (AMC)

nagementcursus

the ingredients are there for an exciting

Klaas Nico Faber (UMCG)

Multidisciplinary conference on the prevention and treatment of alcoholic liver diseases

E

xcessive alcohol drinking can cause

approach. Whether a patient is addicted

borders on self-destruction. Key to suc-

severe liver injury but other organs

or not is a key question that needs to be

cessful treatment is a multidisciplinary

such as pancreas, brain, kidneys, eso-

answered first. Patients with alcohol abuse

approach but this is only successful in a

phagus, cardiovascular and peripheral

are often masters in hiding their addictive

minority of patients. Therefore there is lots

nervous system can be damaged as

behaviour. However, many patients with

of room for improvement and we hope

well. Alcohol-induced liver damage

alcohol-induced organ damage are not ad-

that this symposium will help to analyse

has been studied extensively. Alcohol

dicted but are heavy social drinkers. When

why treatment of alcoholic patients often

promotes the accumulation of fat in the

these patients are motivated to stop drin-

fails and to define the components of the

liver followed by inflammation, fibrosis,

king it is surprising to see how much the

multidisciplinary network needed treat

cirrhosis, portal hypertension and finally

liver can regenerate and resume function.

these patients more successfully.

liver cancer. Portal hypertension is a

Unfortunately this does not apply to pan-

life-threatening complication as these

creas and nervous system. Here damage

International Conference “Prevention and

patients are at risk for bleeding from

is often irreversible but stop drinking can

treatment of alcoholic liver diseases”

esophagus varices, renal failure and

still reduce or halt progression.

Date: 21 november 2013 Location: Domstad Utrecht

hepatic coma.

4

Treatment of alcohol abuse and alcohol

Website: http://www.stap.nl/nl/nieuws/

The treatment of alcohol abuse in patients

addiction often fails because somatic

congres

who already have one or more affected

doctors lack the tools to address the

organs very much depends on behavi-

psychological aspects that underlie the

Peter Jansen,

oural aspects and this needs a holistic

dangerous addictive behaviour that often

Amsterdam

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013

Het vak Hepatologie moet opnieuw worden uitgevonden Een interview met Peter Jansen Door Coen Paulusma en Bert baak

We spreken af in Amsterdam, maar het had ook Groningen of Maastricht kunnen zijn.

Op het terras kijken we uit over de Amstel, die hier haar laatste bocht maakt en op haar breedst is. Je kunt prachtig zien waar de rivier vandaan komt en waar ze naar toe gaat. Een prima plek voor een gesprek met Peter Jansen, emeritus hoogleraar Hepatologie uit het AMC.…

Heden “Ik heb een huis in Groningen en een ‘pied-à-terre’ in Amsterdam. Ik ga vanaf het najaar drie dagen per week in het AMC werken met als zwaartepunt de diagnose en behandeling van het hepatocellulair carcinoom. Verder ga ik één dag per week werken bij de HPB chirurgie Maastricht maar daar alleen aan onderzoek. Een idee om in Amsterdam te werken aan lifestyle issues met betrekking tot leververvetting is helaas niet doorgegaan. Ik zal als ‘werkende’ pensionado geen endoscopische verrichtingen gaan doen.

Verleden De liefde voor de wetenschap zat er al vroeg in. Via een keuzestage op de afdeling neuro-farmacologie kreeg ik de mogelijkheid om in Amerika onderzoek te doen op een ‘’Summerschool’’ in upstate New York. Daar ben ik als medisch student al het galonderzoek ingerold.

Na mijn coschappen heb ik nog drie heel belangrijke jaren in New York City gezeten.

Buitenlandervaring is volgens mij zeer relevant. Je leert je handhaven in een andere cultuur en je bouwt een netwerk op. Belangrijk is dat de omgeving inspirerend moet zijn. En New York was dat in die tijd zeer zeker met meer Nobelprijswinnaars per vierkante kilometer dan waar ook.

Terug in Nederland heb ik mijn interne opleiding afgerond bij professor Majoor in Nijmegen en vervolgens de opleiding tot MDL-arts bij Van Tongeren. Daarna ben ik uiteindelijk naar het AMC gegaan op verzoek van Guido Tytgat. Ik ging me daar, naast klinisch werk, bezighouden met het gal-transport. In 1989 heb ik me geregistreerd als MDL-arts. Na

een 10-jarige periode in Groningen als hoogleraar ben ik vanaf 2003 terug in het AMC.

School maken Het is de taak van een opleider om ‘school’ te maken. Het heeft ook wel iets met visie te maken. Ik zie die school als een virtueel gebouw waarin een aantal mensen aanwezig is. In ieder geval al mijn AIOS’ en mijn promovendi, zowel clinici als basalisten. Ik hoop dat ik ze geleerd heb om de kliniek te vertalen naar onderzoek en vice versa. Zelf ben ik echt een leerling van Jan van Tongeren, de toenmalige opleider MDL in Nijmegen. Hij was de meest bescheiden clinicus die ik ken en een voorbeeld van een antiautoritaire opleider. Hij heeft me geleerd om de relativiteit van een en ander in te zien. In Nijmegen was er geen kadaverdiscipline. Jan gaf op een charmante manier aan allerlei eigengereide mensen de vrijheid om dingen te doen waar ze goed in waren. Hij liet talent bloeien. Paul Yap was hoofd van de endoscopieafdeling en Cock Lamers, Gerard van Berge Henegouwen, Jan Jansen, Piet van Hees, Fokko Nagengast en ikzelf waren de stafleden. Zelf kon Jan eigenlijk niet goed scopiëren want hij was kleurenblind. De combinatie tussen kliniek en laboratorium was in het toenmalige Nijmegen goed mogelijk in de praktijk te brengen.

Hoogtepunten en dieptepunten Ik vind de hepatologieafdeling in het AMC goed gelukt. Er is zowel een goede klinische afdeling als een goede basale afdeling en Ulrich Beuers is een ideale opvolger. Overigens staat een levercenLees verder op pagina 6.

5

Vervolg van pagina 5.

trum zonder transplantatieafdeling niet hoog aangeschreven. Er liggen zeker kansen voor het AMC om samen met de VU hiervoor te gaan.

Het absolute hoogtepunt voor mij was ongetwijfeld de EASL Recognition Award die ik op het levercongres in 2012 in Barcelona gekregen heb met een fantastische laudatio van Michael Trauner. Een dieptepunt vond ik het vertrek uit Groningen. Het idee dat je daar was vastgelopen. Dat was niet leuk. Gelukkig was de terugkomst in het AMC dat wel, het voelde als een warm nest en dat is nog steeds het geval.

Privé Ik prijs me gelukkig dat we elk jaar met een steeds grotere familie om de kerstboom zitten. Ik heb nu zes kleinkinderen van wie er een geboren is in Hongkong en een in Sao Paulo. Het internationale waar ik zelf zeer aan hecht heb ik kennelijk aan mijn kinderen meegegeven. Verder kan ik erg genieten van het beste orkest ter wereld, bij mij

6

in Amsterdam om de hoek. Ik houd van zeilen en wandelen op steile bergpaadjes met soms alle gevolgen van dien.

Tenslotte lees ik graag, vooral Engelstalige literatuur en geschiedenis. Favoriet zijn Julian Barnes, Ian McEwan, Hilary Mantel en voorts de fantastische geschiedenisboeken van Adam Zamoyski en de evolutieleer van Richard Dawkins.

Kortom, literatuur die je aan het denken zet.

Visie op hepatologie De hepatologie bevindt zich tussen de interne geneeskunde, de MDL en, wat de levertransplantaties en resecties betreft, de heelkunde. De lever is het centrale metabole orgaan in ons lichaam en het is een orgaan met een belangrijke

‘’het is tijd voor een brainstorm’’

Toekomst Er zijn in de nabije toekomst nog vele kansen en mogelijkheden. Het is nooit te laat. Mijn inspiratie is Irwin Arias en Jim Boyer, beide al lang gepensioneerd maar beide nog steeds in staat tot origineel onderzoek. Lees bijvoorbeeld het artikel van Boyer’s groep over de correlatie tussen biliaire atresie en het verdwijnen van de galwegen bij de lamprey in het juni nummer van Hepatology. Dit verhaal is een schoolvoorbeeld van vijfsterren toponderzoek.

Het is een grote fout in Nederland om te denken dat iemand boven de 60 “on the way out’’ is. Ik heb het gevoel dat ik sommige zaken nu pas goed begrijp.

Ik heb nog veel plezier in de dingen die ik ga ondernemen in Amsterdam en Maastricht.

Boodschap Ik maak me soms zorgen over de basale wetenschap. De clinicus die basaal geïnteresseerd is vindt op dit moment geen goede voedingsbodem om die interesse verder uit te werken. Kijk eens naar Duitsland. Daar is momenteel de vermenging van laboratorium onder-

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013

Curriculum Vitae: Naam: Peter Jansen 1946 Geboren te ‘s-Hertogenbosch 1964 Eindexamen HBS-B St. Janslyceum te ‘s-Hertogenbosch 1964 - 1970 Medische studie K.U. te Nijmegen 1971 - 1973 Farmacologie K.U. te Nijmegen.

1973 - 1976 Hepatologie, Albert Einstein College of Medicine, New York 1977 Artsexamen KU Nijmegen 1977 - 1982 Opleiding tot Internist; Academisch Ziekenhuis te Nijmegen.

1982 - 1984 Opleiding tot MDL-arts; Academisch ziekenhuis te Nijmegen.

1984 - 1986 Universitair docent/hoofddocent Afdeling gastro-enterologie Acadmisch Ziekenhuis te Nijmegen 1986 - 1993 Universitair hoofddocent gastro-enterologie AMC te Amsterdam.

1993 - 2003 Gewoon hoogleraar gastro-enterologie en hoofd afdeling MDL van UMC

te Groningen.

2003 - 2012 Hoogleraar hepatologie AMC te Amsterdam

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

BASALIST

Peter Jansen in de avondzon

zoek en klinisch werk beter geregeld.

Niet voor niets dat daar nu heel goede academisch geschoolde dokters vandaan komen.

Voor het vakgebied van de MDL is het belangrijk dat het zich breed blijft opstellen en zich niet verliest in monocultures zoals colongcarcinoom screening.

Op zich belangrijk maar laat het geen waterhoofd worden.

Het is tijd voor een brainstorm, we zullen het vak opnieuw moeten uitvinden.

Laten we afstand nemen van de waan van de dag en niet achteloos achter onze neus aanlopen.”

Het is donker geworden. We lopen langs de Amstel en kijken stroomafwaarts.

Het einde is niet zichtbaar, maar in de verte branden overal lichtjes.

LEVER

potentie tot regeneratie. Het is duidelijk dat het vak ‘hepatologie’ breder moet zijn dan alleen de virale hepatitis, waar de laatste jaren wel erg veel nadruk op is geweest. De lever speelt bijvoorbeeld een belangrijke rol bij atherosclerose, dementie en diabetes mellitus. Als je fibrose en ontsteking wil bestuderen moet je je niet alleen op de lever richten, in longen, nieren en darmen spelen zich soortgelijke processen af en het zou veel beter zijn om deze processen multidisciplinair te benaderen. Eigenlijk worden we erg gehinderd door de scheidslijnen die er rond het vak getrokken zijn. De wetenschap kent geen grenzen. Het idee dat de hepatologie bij de MDL zou moeten horen klopt misschien voor de beroepsuitoefening maar voor de wetenschap is het een idioot idee dat de hepatologie ergens bij zou horen. Het vak zal opnieuw uitgevonden moeten worden. Het is te breed om in één hokje te gaan zitten.

Patrick Rensen In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met…’ is Patrick Rensen aan het woord. Patrick heeft op 3 mei zijn oratie ‘Vet kleurrijk’ uitgesproken. Zijn onderzoek richt zich op de rol van het vet- en suikermetabolisme in diabetes en atherosclerose.

M

ijn fascinatie voor de lever ontstond rond 1990. Professor Theo van Berkel legde uit dat vetten niet oplosbaar zijn in bloed en daarom verpakt worden in lipoproteïnen. Die kunnen vetten naar

specifieke locaties in het lichaam sturen via eiwitten die specifiek door receptoren op celtypen en organen werd herkend. Zo worden vetten uit het voedsel door de darm verpakt in chylomicronen. Deze bereiken via de lymfe het bloed, alwaar ze triglyceriden-afgeleide vetzuren specifiek afgeven aan organen die deze gebruiken voor leveren van energie (hart- en skeletspier), opslag (wit vetweefsel) of warmteproductie (bruin vetweefsel). Gedeeltelijk leeg getankt worden de ontstane chylomicron remnants vervolgens via ApoE herkend door specifieke receptoren op hepatocyten.

Het feit dat deze deeltjes specifiek door hepatocyten worden opgenomen inspireerde Theo destijds tot de toepas-

sing van deze deeltjes voor de specifieke sturing van antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van leverinfecties.

Tijdens mijn promotieonderzoek heb ik lipoproteïnen in de reageerbuis nagemaakt, door de diverse vetcomponenten bijeen te brengen en te onderwerpen aan ultrasone trillingen. Hierdoor ontstonden microscopisch kleine eiwitvrije vetbolletjes, die zich precies gedroegen als lipoproteïnen. We waren in staat om geneesmiddelen te verpakken in de kern van deze vetbolletjes, en de deeltjes vervolgens als Trojaanse minipaardjes specifiek te laten opnemen door hepatocyten (chylomicron-achtige deeltjes) en tumorcellen (LDL-achtige deeltjes), waarna de geneesmiddelen Lees verder op pagina 9.

7

Vervolg van pagina 7. vrij konden komen. Naïef bood ik mijn eerste manuscript ter publicatie aan bij Nature, met de suggestie één van de figuren op de voorkant te zetten. Met referentencommentaren werd het artikel doorgestuurd naar dochter Nature Medicine, waar het geaccepteerd werd en het figuur de cover sierde.1

NEW

TWICE-DAILY DOSING

Met deze synthetisch verkregen deeltjes hadden we ook uniek gereedschap in handen om de stofwisseling van lipoproteïnen verder in kaart te brengen.

Door ze te merken met radioactief gemerkt cholesterol en triglyceride, kon de bijdrage van de diverse organen bij de opname van deze vetten nauwkeurig worden bepaald. Nadat ik in 2001 de overstap had gemaakt naar de onderzoeksgroep van professor Louis Havekes bij TNO-Preventie en Gezondheid in Leiden, heb ik dat principe toegepast om de invloed van een scala aan factoren op het vettransport in het bloed te bestuderen. Samen met dr. (nu prof.)

Ko Willems van Dijk maakte ik gebruik van een combinatie van genetisch gemodificeerde muizen en recombi-

MORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1

nant adenovirussen, om de rol van diverse leverafgeleide modulatoren van de vetstofwisseling te beschrijven. Op deze wijze konden we bijvoorbeeld het zojuist ontdekte ApoAV identificeren als een activator van LPL.2 Tijdens mijn werkzaamheden bij TNO heb ik samen met dr. Hans Princen ook bijgedragen aan de ontwikkeling van de APOE*3-Leiden.CETP transgene muis.

Dit bleek een uniek muismodel voor het menselijke lipoproteïnenmetabolisme.

In tegenstelling tot de klassieke hyperlipidemische LDL receptor-deficiënte en ApoE-deficiënte muizen, reageerde deze muis op lipidenverlagende interventies, maar ook HDL-verhogende interventies.

De opkomst van HDL als nieuwe target in de behandeling van hart- en vaatziekten bovenop lipidenverlaging, maakte de muis zeer populair voor wetenschappelijke en commerciële doeleinden. Inmiddels heeft een aantal klinische trials met HDL-verhogende middelen zoals CETP remmers gefaald. Ons muismodel bleek van grote waarde om de reden van

dat falen mechanistisch te onderzoeken.3 Recent onderzoek rond dit muismodel, gefinancierd door CTMM heeft ons geleerd dat plasma CETP vrijwel exclusief wordt gesynthetiseerd door Kupffercellen. Dit biedt wellicht nieuwe aangrijpingspunten voor modulatie van het HDL metabolisme door specifiek in te grijpen op de lever.

Nadat onze onderzoeksgroep was overgebracht naar de afdeling Endocrinologie van het LUMC, werd ik zozeer geïnspireerd door het breingericht denken van het toenmalige afdelingshoofd professor Hans Romijn, dat ik (succesvol) projectaanvragen indiende bij de Hartstichting en Diabetesfonds om de rol van de hersenen in het lipidenmetabolisme te ontrafelen, via autonome aansturing van organen zoals lever en vetweefsel. Uit studies in samenwerking met professor Dries Kalsbeek (NIN/ AMC) blijkt dat selectieve denervatie van de lever de lipidenhuishouding flink beïnvloedt. Tevens hebben we aangeLees verder op pagina 10.

De hersenen spelen een belangrijke rol in het perifere lipidenmetabolisme via autonome aansturing van organen

The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1

Morning Morning Dose Dose

Evening Evening Dose Dose

INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes of 2 tablets. See SmPC for more information.1

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/INC/0513/0001

zoals lever en vetweefsel

* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.

1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

Janssen-Cilag B.V. 9

In 2009 is ontdekt dat bruin vet aanwezig en actief is in volwassenen en een belangrijke rol speelt in het energieverbruik, onder meer door onze samenwerkingspartner dr. Wouter van Marken Lichtenbelt (MUMC). Bruin vet verbrandt energie in de vorm van triglyceriden en glucose letterlijk tot warmte. Daarom zijn momenteel in mijn lab veel pijlen gericht op het bruin vet als mogelijk therapeutisch aangrijpingspunt voor de behandeling van steatose, obesitas, type 2 diabetes en atherosclerose, gefinancierd door onder andere LUMC en CVON. Mijn promovenda Mariëtte Boon heeft een leidende rol in dit onderzoek. Zij toonde recent aan dat behandeling van muizen met

BMP-7 differentiatie en activatie van bruin vet bruin induceert. Dit heeft een aanzienlijk toegenomen energieverbruik tot gevolg waardoor plasma lipiden, steatose en lichaamsgewicht afnemen.5 Ook blijkt metformine, eerste optie bij de behandeling van type 2 diabetes, plasma triglyceriden te verlagen en gewichtsafname te induceren via activatie van bruin vet. Meer recente speerpunten zijn de rol van de biologische klok (EFSD beurs) en het immuunsysteem (Rembrandt beurs) in de functie van bruin vet.

Inmiddels heeft mijn onderzoek een sterk translationeel karakter gekregen, met name door interne samenwerking met professor Alberto Pereira, dr.

Nienke Biermasz en dr. Ingrid Jazet.

Zo wordt bijvoorbeeld het effect van voedings- en farmacologische interventies onderzocht op steatose, en het effect daarvan op het plasma lipidenmetabolisme. Ook hebben we zojuist een studie afgerond die heeft aangetoond

dat Hindostanen, bij wie diabetes maar liefst zeven maal vaker voorkomt dan bij Nederlanders en zich op vroegere leeftijd presenteert, een lagere basale stofwisseling hebben die samengaat met een sterk gereduceerd bruin vetvolume.

Binnen NEO, de Nederlandse Epidemiologie van Obesitas Studie, een Leidse prospectieve cohortstudie die in 2008 is gestart door gezamenlijke inspanning van vele afdelingen binnen het LUMC, zullen we concepten vanuit dierexperimenteel onderzoek valideren rondom de centrale rol van energy expenditure in steatose, lipidenmetabolisme en harten vaatziekten.

Sinds het begin van mijn carrière staat de lever nog altijd centraal in mijn wetenschappelijk denken. Echter, met respect voor de complexiteit van de fysiologie kwam ook ik er niet onderuit het samenspel van vele organen in ogenschouw te nemen bij het wetenschappelijk denken over lipidenmetabolisme! (zie figuur op pagina 9).

Biosketch Prof. Patrick Rensen (Pijnacker, 1969) studeerde biofarmaceutische

binant chylomicrons: a new therapeutic appro¬ach to hepatitis B.

wetenschappen aan de Universiteit Leiden waar hij in 1992 cum laude

Nat Med 1995;1:221-225.

afstudeerde. In datzelfde jaar begon hij met zijn promotieonderzoek

2. Schaap FG*, Rensen PCN*, Voshol PJ, Vrins C, Van der Vliet HN,

bij de afdeling Biofarmacie van het LACDR in het lab van prof. Theo

Chamuleau RAFM et al. ApoAV reduces plasma triglycerides by

van Berkel en verdedigde zijn proefschrift in 1997 cum laude. Na een

inhibiting very low density lipoprotein-triglyceride (TG) production

postdocpositie (NHS-Dekker Fellowship) startte bij de afdeling Endocri-

and stimulating lipoprotein lipase-mediated VLDL-TG hydrolysis. J

nologie van het LUMC/TNO-Preventie en Gezondheid (NWO-VIDI beurs) en werd achtereenvolgens UD (2001), UHD (2005), hoofd van het

Biol Chem 2004;279:27941-24947.

3. De Haan W, De Vries-Van der Weij J, Van der Hoorn JWA, Gautier

LEVER

toond dat activatie van GLP-1 receptoren op de lever de hepatische lipogenese en VLDL productie sterk remt, leidend tot een gunstiger lipidenprofiel. Verder lieten we zien dat activatie van de centrale GLP-1 receptor tevens de activiteit van bruin vet stimuleert.4

casus

Vervolg van pagina 9.

casus

Een patiënte met een bloedstollende hobby

Trombose van de vena portae wordt vaak gezien als complicatie van levercirrose of bij hepatobiliaire maligniteiten, maar kan ook optreden in afwezigheid van een leverziekte1.

We beschrijven de casus van een patiënte met een non-cirrotische non-maligne chronische vena portae trombose (VPT) met ernstige caverneuze transformatie. De therapeutische overwegingen en dilemma’s worden besproken.

Casus Een 34-jarige patiënte met een blanco voorgeschiedenis werd eind 2011 verwezen naar onze MDL-polikliniek. Patiënte was in april 2010 na een ongecompliceerde zwangerschap bevallen van een gezonde dochter middels een sectio caesarea in verband met verdenking op foetale nood. Sinds het kraambed klaagde zij over een algeheel onwelbevinden van de gehele buik. Een door de huisarts aangevraagde echografie toonde eind 2011 een trombose van de vena portae met alleen centraal enige flow, zeer uitgebreide collateraalvorming en splenomegalie met een normaal aspect van de lever. Hierop werd patiënte verwezen naar de polikliniek MDL. Op CT-abdomen was een uitgebreide caverneuze transformatie zichtbaar met collateraalvorming ter plaatse van de leverhilus, langs de

galblaas, curvatura minor van de maag en oesofagus. De vena mesenterica superior en inferior waren vrij van trombusmassa; er was geen sprake van ascites. Bij gastroscopie werden oesofagusvarices graad III (volgens Paquet classificatie) en fundusvarices (volgens Sarin classificatie GEV2) gezien, zonder bloedingsstigmata. Laboratoriumonderzoek toonde zeer gering afwijkende leverwaarden met een normale synthesefunctie.

Thrombofilie-onderzoek toonde een JAK2V617F-mutatie, een proteïne-S deficiëntie (40%, normaalwaarde 60-140%) en een licht verhoogde titer van antistoffen tegen cardiolipine (IgM 13 MPL, normaalwaarde <10 MPL).

Het normale trombocytengetal (267x10^9/l) in aanwezigheid van een duidelijke splenomegalie werd geduid als relatieve trombocytose. Aanvullende beenmerganalyse toonde een toegenomen megakaryopoïese en erythropoïese met normale myelopoïese, hetgeen past bij essentiële trombocytose.

Bespreking VPT wordt gedefinieerd als een occlusie van de extrahepatische vena portae. De exacte incidentie van extrahepatische VPT in afwezigheid van levercirrose of maligniteit is onbekend. De etiologie van non-cirrotische non-maligne VPT is heterogeen en zowel lokale als systemische risicofactoren kunnen betrokken zijn2. Veruit de belangrijkste systemische Lees verder op pagina 12.

Caverneuze transformatie en uitgebreide collate-

onderzoekslaboratorium (2006), en hoogleraar Endocrinologie (2012),

T, Van der Hoogt CC, Westerterp M et al. Torcetrapib does not

ralen ten gevolge van een

met als leeropdracht ‘Metabole aspecten van vasculaire ziekten’. Hij is

reduce atherosclerosis beyond atorvastatin and induces more pro-

v.portaethrombose

Established Investigator van de Hartstichting (2009), voorzitter van de

inflammatory lesions than atorvastatin. Circulation 2008;117:2515-

Nederlandse Lipoproteïnen Club (NLC) en bestuurslid van de Europese

2522.

Lipoproteïnen Club (ELC). In 2012 ontving hij de NVVG-MSD jaarprijs

4. Parlevliet ET, Wang Y, Geerling JJ, Schröder-Van der Elst JP, Picha

van de Nederlandse Vereniging voor Vasculaire Geneeskunde en in

K, O’Neil K et al. GLP-1 receptor agonism inhibits VLDL production

2013 de NVF Farmacologieprijs van de Nederlandse Vereniging voor

and reverses hepatic steatosis by decreasing hepatic lipogenesis in

Farmacologie.

high fat diet-fed APOE*3-Leiden mice. PLOS ONE 2012;7:e49152.

5. Boon MR, Van den Berg SAA, Wang Y, Van den Bossche J, Karkam-

Publicaties

pouna S, Bauwens M et al. BMP7 activates brown adipose tissue

1. Rensen PCN, Van Dijk MCM, Havenaar EC, Bijsterbosch MK, Kruijt

and reduces diet-induced obesity only at subthermoneutrality. PLOS

JK, Van Berkel TJC: Selective liver targeting of antivirals by recom-

10

ONE 2013; in press.

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013

11

VPT kan worden ingedeeld in recent of chronisch, afhankelijk van klinische presentatie en radiologische kenmerken. Chronische VPT kan leiden tot de vorming van een portaal cavernoom, een netwerk van veneuze collateralen om de obstructie heen. De diagnose kan met behulp van echo duplex, CT of MRI vaak eenvoudig worden aangetoond.

De morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met non-cirrotische non-maligne VPT lijkt voornamelijk te worden bepaald door de aanwezigheid van MPN en in mindere mate door complicaties van portale hypertensie4,5. Behandeling van VPT met orale anticoagulantia is controversieel vanwege de onduidelijke effectiviteit en het risico op ernstige bloedingen, bij gelijktijdig aanwezige varices. Gerandomiseerde studies ontbreken en huidige richtlijnen zijn voornamelijk gebaseerd op de opinie van experts. In geval van symptomatische recente VPT wordt behandeling anticoagulantia gedurende ten minste drie maanden geadviseerd6. Er is tot op heden echter geen consensus over de indicatie tot behandeling met orale anticoagulantia bij patiënten met een chronische VPT. Levenslange behandeling met orale anticoagulantia wordt echter wel aangeraden indien er sprake is van een onderliggende MPN of protrombotische aandoening vanwege het verhoogde risico op uitbreiding van VPT richting de mesenteriaalvaten of optreden van nieuwe trombose elders 5,6,7. Onze patiënte werd ingesteld op coumarinederivaten, ondanks het (ingecalculeerde) bloedingsrisico.

De meest beruchte complicatie van VPT is het ontstaan van bloedingen uit oesofagus- of maagvarices. Risicofactoren zijn

de grootte/aspect van de varices, een initiële presentatie met gastro-intestinale bloeding, uitgebreidheid van de trombose ten tijde van diagnose en de aanwezigheid van ascites2,9.

Endoscopische therapie is de voorkeursbehandeling voor acute varicesbloedingen. Indien deze behandeling faalt, kan een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) of portosystemische shuntoperatie overwogen worden, evenwel zijn deze procedures soms moeilijk of niet uitvoerbaar bij een uitgebreide trombose1,5. Ook kan een meso-Rex bypass (vena mesenterica superior op intrahepatische vena portae links) uitkomst bieden, doch is het succespercentage zeer wisselend en zijn er veel complicaties. Over profylaxe voor varicesbloedingen bij patiënten met non-cirrotische VPT zijn geen gecontroleerde studies beschikbaar. Enkele studies suggereren dat zowel bèta-blokkers als endoscopische behandeling effectief kunnen zijn voor zowel primaire als secundaire bloedingsprofylaxe5,6.

Bij onze patiënte was endoscopische behandeling van de oesofagusvarices geen optie in verband met de aanwezige fundusvarices. Daar zij nimmer een bloeding heeft gehad werd patiënte op een bèta-blokker ingesteld. Momenteel gaat het relatief goed met haar. Zij heeft geen buikpijnepisodes meer gehad. Patiënte heeft het meest last van de bèta-blokker die haar dwong rustiger aan te doen op haar werk en ze heeft haar grote hobby, kickboksen, moeten staken.

Drs. J. Wonders, AIOS MDL1 Dr. M.J. Coenraad, MDL-arts2 Dr. R.W.M. van der Hulst, MDL-arts1

Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, Kennemer Gasthuis, Haarlem 2 Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, LUMC, Leiden 1

Referenties 1. Janssen HL, Wijnhoud A, Haagsma EB et al. Extrahepatic portal vein thrombosis: aetiology and determinants of survival. GUT 2001; 49: 720-4.

2. Spaander MCW, Hoekstra J, Hansen Be et al. Anticoagulant therapy in patients with non-cirrhotic portal vein thrombosis: effect on new thrombotic events and gastrointestinal bleeding. J. Throm Haemost 2013; 11: 452-9.

3. Plessier A, Darwish-Murad S, Hernandez-Guerra M et al. Acute portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multicenter follow-up study. Hepatology 2010; 51: 210-8.

4. Hoekstra J, Bresser EL, Smalberg JH et al. Long-term follow-up

and concurrent portal hypertension in adults. Aliment Pharmacol

LEVER

risicofactoren zijn myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) en (erfelijke) protrombotische aandoeningen2,3. Gezien de multifactoriële etiologie is volledige hematologische evaluatie, inclusief screening op JAK2V617F-mutatie, bij patiënten met VPT geïndiceerd4.

ALERT

Vervolg van pagina 11.

alert

Nederlandse leveronderzoekers in de New England Journal of Medicine

Recent stonden in de ‘New England Journal of Medicine’ twee artikelen afkomstig van Nederlandse leveronderzoekers. Beide artikelen beschrijven de ontdekking van een nieuwe behandelmogelijkheid voor hepatitis C. De redactie van de ‘New England’ is zeer selectief: deze publicaties illustreren dan ook dat het klinisch leveronderzoek in Nederland zich op hoog niveau bevindt.

H

arry Janssen en zijn collega’s publiceren in mei 2013 een fase 2-onderzoek naar een opmerkelijke nieuwe behandeling voor hepatitis C. Ze beschrijven de effectiviteit van een nieuwe micro-RNA-remmer, Miravirsen. Micro-RNA bestaat uit kleine moleculen die op verschillende manieren de activiteit van genen kunnen beïnvloeden. Zo kunnen ze heel specifiek de functie van een enkel gen stilleggen en daarmee essentiële functies zoals de replicatie van een cel remmen. Het nieuwe medicijn Miravirsen is gericht tegen MiR-122, een leverspecifiek micro-RNA dat belangrijk is voor de stabiliteit en replicatie van het hepatitis Cvirus (HCV). MiR-122 bindt aan het HCV-genoom en maakt de replicatieve machinerie van HCV stabieler. Miravirsen is een klein molecuul dat MiR-122 remt, waardoor de replicatie van HCV afneemt.

Harry Janssen (Erasmus MC), Henk Reesink (AMC) en Ad van der Meer (Erasmus MC) hebben een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek verricht naar de veiligheid en effectiviteit van Miravirsen bij niet eerder behandelde patiënten met chronische HCV-genotype 1-infectie. Na vijf injecties met Miravirsen binnen een maand was er een sterke, dosisafhankelijke, daling van het virusaantal.

Janssen concludeert dat Miravirsen een nieuwe aanwinst is in de strijd tegen HCV. Daarnaast opent deze bevinding de weg voor de ontwikkeling van andere therapieën met micro-RNA als aangrijpingspunt.

Ther 2007; 26 (suppl 2): 203-9.

gepegyleerd interferon en ribavirine. Interferon heeft veel bijwerkingen zoals koorts, griepachtige verschijnselen, depressie en agressiviteit. Hierdoor kan een deel van de HCV-patiënten niet voor hun infectie behandeld worden, terwijl dit wel hard nodig is. In een reeks van vier onderzoeken is de werkzaamheid van de combinatie sofosbuvir en ribavirine bij HCVgenotype 2 en 3 onderzocht. Sofosbuvir blijkt erg effectief bij patiënten met genotype 2; meer dan 90% van de patiënten geneest na 12 weken behandeling. Bij genotype 3 is de effectiviteit minder en vergelijkbaar met de standaardbehandeling met interferon en ribavirine. Behandeling met sofosbuvir geeft wel minder bijwerkingen dan de standaardbehandeling.

De onderzoekers geven aan dat met sofosbuvir interferonvrije behandeling mogelijk gaat worden.

Er is inderdaad behoefte aan een interferonvrije behandeling voor HCV, stelt Drenth in zijn editorial. En met de introductie van sofosbuvir lijkt de weg daarnaar toe ingeslagen te zijn.

Drenth is kritisch over de opzet van de klinische onderzoeken met sofosbuvir. Van de vier studies waren er drie gerandomiseerd en slechts één placebogecontroleerd. Volgens Drenth moet goed gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met goed gedefinieerde eindpunten dan ook een voorwaarde zijn voor de introductie van het nieuwe middel.

Joost P.H. Drenth

6. de Francis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010; 53: 762-8.

7. DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G. Vascular disorders of the liver.

Hepatology 2009; 49: 1729-64.

8. Condat B, Pessione F, Hillaire S et al. Current outcome of portal vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant therapy.

Gastroenterology 2001; 120: 490-7.

9. Qi X, Han G, Bai M et al. Anticoagulation and variceal bleeding in

of patients with portal vein thrombosis and myeloproliferative

non-cirrhotic patients with portal vein thrombosis. Intern Emerg

neoplasms. J. Thromb Haemost 2011; 9(11): 2208-14.

Med 2001; 6: 93-4.

5. Spaander VM, van Buuren HR, Janssen HL. Review article: the ma-

In een editorial dat verscheen in het juni nummer van hetzelfde tijdschrift houdt Joost P.H. Drenth (UMCN) twee artikelen over de ontwikkeling van sofosbuvir als nieuwe HCV-behandeling tegen het licht. Sofosbuvir is een oraal nucleotide dat het HCV-polymerase remt en werkzaam is tegen alle HCV genotypen. Momenteel worden patiënten met HCV behandeld met

Referenties Janssen HL, Reesink HW, Lawitz EJ, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Patel K, van der Meer AJ, Patick AK, Chen A, Zhou Y, Persson R, King BD, Kauppinen S, Levin AA, Hodges MR. Treatment of HCV Infection by Targeting MicroRNA. N Engl J Med. 2013 368 168-94 Drenth JP. HCV Treatment - No More Room for Interferonologists? N Engl J Med. 2013 Apr 23

nagement of non/cirrhotic non/malignant portal vein thrombosis

12

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013

13

LEVER

NIEUWS

Prijswinnaars VIDI-beurs De Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) heeft in haar jaarlijkse ronde twee topleveronderzoekers, dr. Stan van der Graaf (AMC Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek) en dr. Daan Geerke (VU – Scheikunde en Farmaceutische Wetenschappen) elk een VIDI-beurs van € 800.000 toegekend. VIDI beurzen zijn bedoeld om veelbelovende talenten hun eigen onder­zoekslijn te laten ontwikkelen en een eigen onderzoeksgroep te bouwen.

NWO is de belangrijkste financier van wetenschappelijk onderzoek in Nederland.

Dr. Stan van der Graaf kreeg naast een VIDI-beurs ook nog een prestigieuze “Starting Grant” toegekend van de European Research Counsil (ERC). Van harte gefeliciteerd!

Voor wie hen nog niet kent: hiernaast geven zij een korte samenvatting van hun onderzoeksproject.

14

Stan van de Graaf, Academisch Medisch Centrum, Tygat Instituut Dinsdagmiddag 21 mei, de dag na Pinksteren, was een flink bewolkte dag, zo eentje waarop de zon blijkbaar haar overschot aan ATV dagen aan het opnemen is. Druk doende met genotyperingen liep ik nietsvermoedend vanuit het lab mijn kantoor in om even mijn e-mail te controleren. Vijf e-mails van mensen uit Utrecht, Amsterdam en Glasgow met dezelfde inhoud: “gefeliciteerd met je VIDI!”. Ineens brak de zon door, zeker toen ik wat later de bevestiging kreeg van ZONMW. Ondertussen is er geld toegezegd (ERC Starting Grant) voor meer onderzoek en de redactie van Lever stuurde me een uitnodiging om uit te leggen wat ik allemaal van plan ben. In dit stuk wil ik een tipje van de sluier oplichten.

oppervlak van cellen in allerlei weefsels.

Deze receptor (TGR5/GPBAR1) reageert op galzouten en geeft het signaal dat leidt tot een omzetting van inactief naar actief thyroid hormoon, secretie van GLP-1 in de darm en door een demping van ontstekingsreacties door macrofagen.

De farmaceutische industrie heeft hier vrij massaal op ingezet met de ontwikkeling van synthetische liganden voor deze galzout-receptor en er zijn nu meerdere stoffen bekend die TGR5 activeren, met verschillende mate van specificiteit en ‘galzout-achtigheid’. Sommige stoffen lijken helemaal niet op galzouten, maar kunnen wel de receptor activeren.

Helaas blijken al deze stoffen eenzelfde probleem te geven in muizen en (indien getest) ook apen; deze dieren krijgen een enorme toename van de grootte van de galblaas. Bezorgd als men is dat dit uiteindelijk tot andere problemen gaat leiden (zoals verdrukken/afsluiten van

De komende vijf jaar ga ik me richten op de hormonale functie van galzouten en op een nieuwe manier waarop we deze functie kunnen gebruiken ter bestrijding van metabole ziekten, zoals type II diabetes.

We kennen galzouten/galzuren als onderdelen van de gal die betrokken zijn bij de opname van vetten en vetoplosbare vitaminen in de darm, maar hun rol als hormoon is pas een paar jaar geleden ontdekt, in het bijzonder door onderzoek in de groep van Auwerx en Schoonjans in Lausanne.

In een indrukwekkende reeks artikelen toonden zij aan dat galzouten zorgen voor een toename van energieverbruik, betere insulinegevoeligheid en minder atherosclerose (in muizen).

Dit alles hing samen met activatie van een receptor voor galzouten aan het

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013

andere structuren) heeft dit de gang naar de kliniek nogal vertraagd. Ook de truc om dan maar stoffen te gebruiken die TGR5 alleen in het lumen van de darm zouden activeren, maar zelf niet werden opgenomen, leek onverwacht ineffectief. Vreemd, want het werd gedacht dat dit precies de werking is van zogenaamde ‘galzoutresins’, een soort vezels die zo sterk galzouten binden dat deze niet door de dunne darm worden opgenomen en daardoor meer in de dikke darm (en feces) terecht komen. Deze ‘resins’ worden gebruikt bij mensen met gevaarlijk hoge cholesterolspiegels en bovendien geven deze ‘resins’ een sterke GLP-1 secretie door de dikke darm.

Eén van de onderwerpen die we gaan onderzoeken is hoe deze galzoutresins nu precies werken. Een hieraan verwant onderwerp is de vraag hoe we dan toch de gunstige effecten van galzoutsignalering kunnen exploiteren, en mijn antwoord is ‘door deze langer te laten

duren’. Galzouten worden opgenomen uit het bloed door de lever. We gaan kijken of het mogelijk is galzouten wat langer in het bloed te laten zitten na een maaltijd door de opname in de lever te verminderen en zullen de metabole consequenties hiervan onderzoeken.

Een ophoping van galzouten in de hepatocyt is extreem ongezond voor deze, ons aller favoriete, cel. Daarom gaan we ook kijken of (verdere) remming van opname van galzouten door de lever bij cholestase leverschade kan verminderen. Recent bleek verder dat één van de eiwitten die het transport van galzouten naar de lever verzorgen, de landingsplek vormt voor het hepatitis B virus en dat dit waarschijnlijk verklaart waarom dit virus alleen aan de lever bindt. Kortom, meer dan voldoende redenen om de komende vijf jaar met het perspectief van de ‘levertransporters voor galzouten’ in het lab door te brengen.

Voorspelling van medicijnafbraak door leverenzymen Daan Geerke, VU – Scheikunde en Farmaceutische Wetenschappen, Divisie Moleculaire en Computationele Toxicologie Cytochroom P450 eiwitten zijn leverenzymen die een belangrijke rol spelen bij de afbraak en detoxificatie van medicijnen. Ze kunnen echter ook een ongunstig effect hebben op geneesmiddelenwerking, omdat bij omzetting de werking vermindert en toxische afbraakstoffen gevormd kunnen worden. Het is dan ook van groot belang efficiënt en betrouwbaar te kunnen voorspellen in welke metabolieten medicijnen worden omgezet. Het voorspellen van producten van P450 omzetting is echter complex, aangezien verschillende vormen van het enzym betrokken zijn bij medicijnafbraak en omdat de flexibiliteit van

deze eiwitten het moeilijk maakt goed te voorspellen hoe een geneesmiddel eraan bindt. Bovendien moet de chemische reactiviteit van het medicijn op de juiste manier meegenomen worden in de berekeningen. Met de aan mij toegekende VIDI Grant ga ik nieuwe computermodellen ontwikkelen die nauwkeurig en efficiënt voorspellen hoe medicijnen binden aan, en worden omgezet door Cytochroom P450 leverenzymen. Ook ga ik methoden ontwikkelen die de voorspellende modellen algemeen toepasbaar maken binnen medicijnonderzoek en ontwikkeling, in zowel academische als industriële settings.

15

INGEZONDEN

Werkgroep Auto-immuun Hepatitis 2008-2013, een update

LEVER

Met de steun van de NVH is een aantal MDL-artsen in 2008 gestart met een landelijk initiatief rondom auto-immuun hepatitis (AIH). Dit initiatief is nu uitgegroeid tot een groot netwerk van academische en perifeer AIH geïnteresseerden, en heeft geleid tot succesvolle samenwerking op het gebied van het genereren van een landelijke database en een DNA bank waarmee nu onderzoek wordt verricht naar de genetische oorzaken van AIH. Onderstaand volgt een verslag van de werkzaamheden van de AIH werkgroep van de afgelopen vijf jaar.

Dit werd geformaliseerd met een bestuur met Joost Drenth als voorzitter en Gerd Bouma als secretaris. De NVH en FALK

Al met al zijn wij van mening dat de werkgroep na een bescheiden start thans stevig aan de weg timmert. Met posters en oral presentations op de grote internationale congressen

zijn bereid geweest dit initiatief te ondersteunen, waardoor het mogelijk werd drie maal per jaar samen te komen voor een werkdiner.

1. Het genereren van een landelijke database, waarin inmiddels ruim 1300 patiënten zijn opgenomen. Met de gegevens uit deze database zijn diverse klinische onderzoeksvragen beantwoord. Dit heeft inmiddels geresulteerd in de eerste publicaties; een aantal studies is in afrondende fase.

2. Het aanleggen van een DNA bank. Dit heeft geleid tot een genome wide association study (GWAS). Deze is inmiddels uitgevoerd en wordt momenteel geanalyseerd.

3. Het aangaan van internationale samenwerkingsverbanden met ondermeer groepen uit Duitsland, Zweden en de Ver-

Joost Drenth

Verslag American Transplant Congress 2013 NIEUWS

Alle academische centra zijn hierin vertegenwoordigd en inmiddels maken ook vertegenwoordigers uit de grote perifere centra vast deel uit van de werkgroepvergadering.

De werkgroep heeft de afgelopen jaren met veel enthousiasme en inzet aan een aantal projecten gewerkt. Belangrijkste mijlpalen zijn:

alsmede de eerste publicatie in Journal of Hepatology, laat de werkgroep zien dat het Nederlandse AIH ook internationaal opgemerkt wordt. Het is de ambitie van de werkgroep verder te groeien en internationaal een vooraanstaande positie in te nemen. De steun van de NVH om de werkgroep bijeenkomsten mogelijk te maken heeft enorm bijgedragen aan de cohesie en slagvaardigheid van de werkgroep. Zonder deze steun waren wij nooit gekomen tot waar wij nu zijn. We zijn de NVH hiervoor zeer erkentelijk en hopen ook in de toekomst te mogen blijven rekenen op deze steun.

Namens de gehele werkgroep Auto-immuun hepatitis,

LEVER

A

uto-immuun hepatitis (AIH) is een relatief weinig voorkomende ontstekingsziekte van de lever die onbehandeld leidt tot levercirrose en leverfalen. Net als vele andere auto-immuun aandoeningen treft AIH vooral vrouwen. De diagnose kan worden gesteld op grond van een combinatie van klinische verschijnselen, de aanwezigheid van bepaalde auto-antilichamen, uitsluiten van andere leverziekten en een specifiek beeld van het leverbiopt. AIH is een aandoening die in de schaduw staat van andere leverziekten.

Internationaal vindt er relatief weinig onderzoek plaats naar autoimmuunhepatitis en ontwikkelingen in behandelstrategieën lopen dan ook achter bij die van vele andere immuungemedieerde ziekten. In een aantal academische centra in Nederland is veel klinische belangstelling voor dit ziektebeeld.

Nadat eerder al eens bescheiden pogingen waren ondernomen om tot samenwerking te komen, werd in 2008 de landelijke werkgroep autoimmuunhepatitis (www.autoimmuunhepatitis.nl) opgericht.

enigde Staten. In eerste instantie ten behoeve van de GWAS, maar in principe ook ten behoeve van klinische trials.

4. Het genereren van funding. Er is in 2011 een MLDS subsidie toegekend voor de GWAS (€ 120.000). Tevens is vanuit diverse farmaceutische bedrijven inmiddels een bedrag van ruim € 200.000 toegekend voor diverse studies.

5. Het, in werkgroepverband, opzetten van klinische trials. Een aantal bescheiden initiatieven loopt reeds, het is de verwachting dat er het komende jaar meer zullen gaan lopen.

6. Het ondersteunen van arts-onderzoekers. Er zijn inmiddels drie promovendi die zullen promoveren op dit onderwerp.

V

an 18 tot en met 22 mei werd het American Transplant

melijk clinici en onderzoekers uit het niertransplantatieveld de

Congress (ATC) gehouden in Seattle. De ATC 2013 was

ATC. Aan mij de eer om als enige van het levertransplantatie

de 13e “Joint Annual Meeting” van the American Society of

team Rotterdam te vertegenwoordigen en een voordracht te

Transplant Surgeons en the American Society of Transplanta-

houden. Voor de reis naar Seattle kreeg ik een reisbeurs van

tion. De deelnemers met diverse achtergronden kwamen hier

de NVH. Mijn presentatie betrof een gezamenlijke studie van

vijf dagen bij elkaar om zowel de klinische als basale aspec-

de afdelingen Hepatologie in Praag en Rotterdam. In deze

ten en nieuwste ontwikkelingen van orgaan en weefsel trans-

studie hebben wij een sterke associatie gevonden tussen een

plantatie te bespreken. Vanuit Rotterdam bezochten voorna-

polymorfisme in de TNF-alfa promotor en het vóórkomen van infecties in patiënten met eindstadium leverziekte die op de wachtlijst staan voor levertransplantatie. De klinische relevantie van deze associatie is dat patiënten in de risicogroep wellicht meer gebaat zijn bij het geven van profylactisch antibiotica, bijvoorbeeld voor het voorkómen van Spontane Bacteriële Peritonitis.

Naast mijn eigen voordracht heb ik natuurlijk vele andere voordrachten bijgewoond. Veel sessies betroffen de rol van ‘Donor Specific Alloantibodies’ (DSA) in afstoting na transplantatie. In niertransplantatie lijkt een belangrijke rol voor DSA weggelegd, maar voor lever is dit onbekender terrein. Een relatie met acute afstoting wordt in de meeste studies niet gevonden; het risico op chronische afstoting lijkt daarentegen wel verhoogd bij patiënten

Publicaties: Beuers, J den Ouden, G Koek, CMJ van Nieuwkerk, G Bouma, HJT

vaak slecht gedefinieerd – was interessant. Duidelijke immunolo-

cum, UHW Beuers, HR van Buuren, RA de Man, JPH Drenth, JW

Brouwer, B van Hoek. Mycophenolate Mofetil with corticosteroids

gische markers hiervoor ontbreken, maar interessante gegevens

den Ouden, RC Verdonk, GH Koek, JT Brouwer, MMJ Guichelaar, CJ

is a good second line treatment for autoimmune hepatitis and over-

van Sanchez-Fueyo (voorheen Barcelona, nu Londen) laten een

Mulder, CN van Nieuwkerk and G. Bouma. On behalf of the Dutch

lap syndrome, except for autoimmune hepatitis patients who fail to

relatie tussen ijzermetabolisme en tolerantie na levertransplan-

AIH working group. Relapse is almost universal after withdrawal

achieve or maintain remission on azathioprine with corticosteroids.

tatie zien. Voor mij en hopelijk vele anderen was dit congres

of immunosuppressive medication in patients with autoimmune

Al Pharm Therap 2011; 30:1085-90

inspirerend om met nieuwe bagage huiswaarts te keren!

hepatitis in remission. J Hepatol 2012 2. MA Pronk, I Molendijk, MJ Coenraad, HR van Buuren, RA de Man, KJ van Erpecum, MMH Lamers, JPH Drenth, AP van den Berg, UH

16

met DSA. Ook een groot aantal sessies over tolerantie – hoewel

1. N van Gerven, B Verwer, B van Hoek, MJ Coenraad, KJ van Erpe-

3. Lamers MM, van Oijen MG, Pronk M, Drenth JP. Treatment options for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized

Drs. E.L.D. de Mare-Bredemeijer

controlled trials. J Hepatol. 2010;53:191-8.

Arts-onderzoeker, Erasmus MC, Rotterdam

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013

17

WINST MET VICTRELIS

LEVER

*

uit de oude doos

VOLLEDIG VERGOED

Hepatitis B en levertransplantatie:

Van absolute contra-indicatie naar de beste indicatie De eerste levertransplantatie in Rotterdam was op 24 oktober 1986 en was bijzonder. Het betrof een 36-jarige man met eindstadium levercirrose door een chronische Hepatitis B virus (HBV) infectie. De patiënt was afgewezen door het Groningse levertransplantatie centrum vanwege de infectie met HBV. Rotterdam had het jaar daarvoor toestemming gekregen voor het uitvoeren van enkele auxiliaire levertransplantaties na jaren van experimenteel onderzoek.

D

e operatie was een groot succes en de patiënt kon enkele weken later in goede conditie worden ontslagen. Hij voelde zich als herboren. Het transplantaat functioneerde aanvankelijk goed ondanks re-infectie van het HBV. Een jaar na de transplantatie toonde het leverbiopt van de getransplanteerde lever een sterk verstoorde architectuur door periportale fibrose met ernstige hepatitis, met in vrijwel alle hepatocyten intra-cytoplasmatisch en celmembraan gebonden HBsAg. Twee jaar en drie dagen na de transplantatie

overleed de patiënt aan de gevolgen van een gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom, dat was ontstaan in de eigen lever. Bij obductie werd vastgesteld dat de getransplanteerde lever doorwoekerd was met het hepatocellulair carcinoom.

Het klinisch beloop bij deze patiënt maakte twee dingen duidelijk. Zonder adequate preventie van de re-infectie door HBV van de getransplanteerde lever is een langdurig overleven van het transplantaat niet mogelijk. Daarnaast vormde het niet verwijderen van de cirrotische eigen lever een groot risico voor het ontstaan van hepatocellulair

carcinoom. Het verwijderen van de zieke lever en het transplanteren op dezelfde plaats van een donorlever zou een deel van de oplossing kunnen zijn, maar de terugkeer van HBV bleef een groot obstakel. De oplossing kwam uit het buitenland.

In 1989 reden op uitnodiging van het Duitse bedrijf Biotest Pharma GmbH, Els Haagsma (“Groningse hepatoloog in ruste”) en ondergetekende vanuit Hoogeveen (we ontmoetten elkaar daar) met de auto naar Hannover om te praten met Rainer Müller over het gebruik van immuunglobulines om re-infectie te voorkomen. Hij liet ons de statussen zien van tien patiënten die behandeld waren met specifiek tegen Hepatis B virus gerichte immunoglobulines (HBIG). De meeste patiënten bleven negatief na de levertransplantatie. Het leek een wonder en een fantastische, maar ook kostbare oplossing voor patiënten met HBV. Terug in Rotterdam werd besloten om de patiënten op Lees verder op pagina 21.

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: • Aanzienlijke verhoging van de SVR3 • Manageable bijwerkingenprofiel1,2 • Flexibiliteit1,2 *VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al.

Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

INFC-1033773-0020

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.

Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 medicalinfo.nl@merck.com, www.msd.nl www.univadis.nl

Hepatatis B virus

boceprevir, vir MSD vir,

Het Dijkzigt ziekenhuis in Rotterdam (jaren tachtig)

19

Vervolg van pagina 19.

Tijd voor de volgende stap Pegasys • Effectiviteit1-6 • Gemak7,10 • Ervaring7

Voor meer productinformatie zie elders in dit blad.

PEG1304001

Pegasys, juist ook in triple therapie8,9

deze manier te beschermen tegen de re-infectie met HBV. Op initiatief van o.a. Solko Schalm werden enkele jaren later de Europese ervaringen met HBIG verzameld en geanalyseerd. Het artikel in de New England Journal of Medicine in 1993 met de Franse hepatoloog Didier Samuel als eerste auteur, betekende een doorbraak in levertransplantatie.

Het werd een van de meest geciteerde artikelen op dit gebied. HBV was niet langer een contra-indicatie.

Maar HBIG was niet altijd succesvol.

Met name patiënten met een hoge virale load kregen een re-infectie ondanks de HBIG. De komst van de nucleos(t)ide analogen (lamivudine was de eerste) loste dit op. Door patiënten voor te behandelen met lamivudine daalde de hoeveelheid virus in het bloed en lukte het nu wel om na de transplantatie het percentage re-infectie terug te brengen tot minder dan 10%. Tegenwoordig is de combinatie van een nucleos(t)ide analoog (NUC) en HBIG de “gouden standaard” bij levertransplantatie voor HBV. De wetenschap staat niet stil en steeds meer publicaties verschijnen over zogenaamde HBIG vrije behandelprotocollen. De nieuwe en nauwelijks resistentie uitlokkende NUC’s maken dit mogelijk, maar er zijn nog te weinig lange termijn resultaten bekend om nu al te kunnen zeggen dat dit de nieuwe “gouden standaard” gaat worden. Men moet zich wel realiseren dat HBIG meer is dan een virus neutraliserende antistof.

Het was namelijk opgevallen dat na een levertransplantatie patiënten met HBV minder vaak behandeld moesten worden voor afstoting. Een analyse van de Rotterdamse patiënten met HBV toonde aan dat onder HBIG significant minder afstotingen werden gezien (van een incidentie van 34 % naar 12 %).

HBIG werkte ook als immuunsuppressivum. De onderzoeksgroep onder leiding van Jaap Kwekkeboom, Rob de Man en ondergetekende heeft in afgelopen tien jaren veel klinisch en basaal onderzoek gedaan naar het immuunmodulerende effect van HBIG. De intraveneus toegediende immunoglobulines (IVIG)

remmen niet alleen T cellen, maar ook de activatie van dendritische cellen.

Recent onderzoek maakte duidelijk dat IVIG ook de immuun onderdrukkende functie van regulatoire T cellen (Treg) stimuleert.

Samenvattend, de antivirale en immuunmodulerende werking van HBIG heeft enorm bijgedragen aan de uitstekende resultaten van levertransplantatie bij patiënten met HBV infectie. Een

kwart eeuw na de eerste levertransplantatie in Rotterdam is HBV niet langer een probleem na levertransplantatie.

Met recht een mijlpaal in de wereld van de hepatologie en levertransplantatie en met een glansrol voor Nederlandse hepatologen en basale wetenschappers.

Herold Metselaar, MDL-arts Hoogleraar Leverfalen & Levertransplantatie Afdeling MDL, Erasmus MC, Rotterdam

Het Dijkzigt ziekenhuis in Rotterdam direct na voltooiing

D E S TA B I E L E F A C T O R 21

VAN EIGEN BODEM

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend.

Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden.

Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award!

De recent toegekende VIDI Grants worden uitvoerig belicht in de nieuwsrubriek van deze uitgave.

LEVER

Sven van IJzendoorn

Established and new-generation antithrombotic drugs in patients with cirrhosis - Possibilities and caveats Lisman T, Kamphuisen PW, Northup PG, Porte RJ. J Hepatol.

2013;59(2):358-66 Patiënten met cirrose kunnen naast bloedingsproblemen ook trombotische complicaties ervaren waaronder veneuze en arteriële trombose en vena porta trombose. Ook suggereert een recente studie dat behandeling met laag-moleculair gewicht heparine niet alleen een vena porta trombose voorkomt, maar ook progressie van ziekte remt. De noodzaak en het nut van behandeling of preventie van tromboses in patiënten met cirrose is lange tijd niet onderkend. Door de uitgebreide veranderingen in het hemostatisch systeem van patiënten met cirrose is dosering en monitoring van antistollingstherapie lastig. In dit review beschrijven we voor- en nadelen van de verschillende middelen die momenteel op de markt zijn.

An unbalance between von Willebrand factor and ADAMTS13 in acute liver failure: Implications for hemostasis and clinical outcome Hugenholtz GC, Adelmeijer J, Meijers JC, Porte RJ, Stravitz RT, Lisman T. Hepatology. 2013, in press. doi: 10.1002/hep.26372.

[Epub ahead of print] Patiënten met acuut leverfalen hebben een sterk verstoord hemostatisch system. In dit artikel laten we zien dat plasma spiegels van het eiwit ‘von Willebrand factor’ (VWF; een essentieel eiwit in de hechting van bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand) sterk verhoogd zijn al op de dag van opname in een tertiair centrum. Het eiwit ADAMTS13 (de belangrijkste regulator van de activiteit van het von Willebrand factor molecuul) is juist sterk verlaagd in deze patiënten. Deze VWF/ ADAMTS13 dysbalans heeft consequenties voor bloedplaatjesfunctie in deze patiënten. Bovendien zijn de ADAMTS13 spiegels gerelateerd aan klinische outcome, wat te wijten zou kunnen zijn aan vorming van intrahepatische bloedplaatjes aggregaten.

22

TAFI deficiency promotes liver damage in murine models of liver failure through defective down-regulation of hepatic inflammation Hugenholtz GC, Meijers JC, Adelmeijer J, Porte RJ, Lisman T. Thromb Haemost. 2013;109:948-55.

Activatie van het bloedstollingssysteem draagt bij aan progressie van leverfalen. Hier bestudeerden we de rol van een regulator van afbraak van bloedstolsels in muismodellen van chronisch en acuut leverfalen. Muizen deficiënt in het eiwit TAFI lossen sneller bloedstolsels op dan wild-type muizen. In tegenstelling tot onze hypothese vertoonden TAFI deficiënte muizen een snellere progressie van chronisch en acuut leverfalen. We konden aantonen dat dit niet gerelateerd was aan de rol van TAFI in de bloedstolling, maar te wijten was aan de anti-inflammatoire eigenschappen van dit eiwit.

Decreased tissue factor pathway inhibitor (TFPI)-dependent anticoagulant capacity in patients with cirrhosis who have decreased protein S but normal TFPI plasma levels Potze W, Arshad F, Adelmeijer J, Blokzijl H, van den Berg AP, Meijers JC, Porte RJ, Lisman T. Br J Haematol. 2013, in press. doi: 10.1111/bjh.12462. [Epub ahead of print] De meeste eiwitten betrokken bij de bloedstelping worden gesynthetiseerd in de lever en zijn in patiënten met cirrose in verlaagde concentratie in plasma aanwezig. De endogene stollingsremmer TFPI wordt echter gesynthetiseerd in het endotheel. In patiënten met normale leverfunctie, maar een verworven defect in het eiwit proteïne S worden verlaagde TFPI spiegels gevonden. Ondanks verlaagd proteïne S in patiënten met cirrose laten we hier zien dat deze patiënten toch normale TFPI spiegels hebben. Echter, aangezien proteïne S een cofactor is voor de antistollingsactiviteit van TFPI, wordt toch een verlaagde TFPI-afhankelijke remming van de bloedstolling gevonden.

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013

Limited sampling model for advanced mycophenolic acid therapeutic drug monitoring after liver transplantation Langers P, Press RR, Inderson A, Cremers SCLM, den Hartigh J, Baranski AG, van Hoek B. Therapeutic Drug Monitoring 2013; in press A Bayesian limited sampling model (LSM) for monitoring mycophenolate mofetil (MMF) after orthotopic liver transplantation (OLT) was developed: A relationship between MMF-dose and area under the curve (AUC) of mycophenolic acid (MPA) was found and a 8-fold apparent clearance range of MPA was observed at same dose level. Significant relationships of albumin concentration and creatinine clearance with MPA-plasma clearance were identified. A model with limited sampling at 0, 0.5, 1, 2 and 3h after drug administration showed very good correlation with trapezoidal-AUC0-12h with acceptable bias and precision (r²=0.92, MPE 1, MAPE 13, p<0.05), allowing accurate assessment of systemic exposure.

Nucleoside plus nucleotide analogues and cessation of hepatitis B immunoglobulin after liver transplantation in chronic hepatitis B is safe and effective D.J.W. Wesdorp*, M. Knoester*, A.E. Braat, M.J. Coenraad, A.C.T.M. Vossen, E.C.J. Claas, B. van Hoek. (* Both authors contributed equally ). J Clin Virol 2013, in press In 17 consecutive patients after orthotopic liver transplantation (OLT) in chronic hepatitis B (HBV), 15/17 HBsAg negative, 16/17 HBV-DNA negative, we prospectively evaluated safety and efficacy of tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) after cessation of (> 6 months) hepatitis B immunoglobulin (HBIG). After mean follow-up of 2 years 16/17 patients were alive. All 16 with undetectable HBV-DNA remained negative.

In 1/15 HBsAg negative patients HBsAg became positive, HBV-DNA negative, liverenzymes normal. No major side effects or drug discontinuations occurred. Combined prophylaxis with TDF/FTC and cessation of immunoglobulin after liver transplantation in chronic hepatitis B saves €16262/year over standard-of-care and is safe and effective.

Embolization of large spontaneous portosystemic shunts for refractory hepatic encephalopathy: A multicenter survey on safety and efficacy.

Laleman W, Simon-Talero M, Maleux G, Perez M, Ameloot K, Soriano G, Villalba J, Garcia-Pagan JC, Barrufet M, Jalan R, Brookes J, Thalassinos E, Burroughs AK, Cordoba J, Nevens F. Hepatology. 2013; 57(6):2448-57 Hepatische encephalopathie wordt veroorzaakt door leverinsufficiëntie in combinatie met portosystemische shunting.

Patiënten hebben meestal een hoge MELD score ten gevolge van hun leverinsufficiëntie en zijn bijgevolg goede kandidaten voor levertransplantatie. Er bestaat evenwel ook een subgroep van patiënten met cirrose die ondanks nog een goede leversynthese capaciteit toch ernstige problemen kunnen hebben van hepatische encephalopathie. Deze patiënten hebben grote spontane portosystemische shunts. In een retrospectieve

Europese multicenter studie werd de veiligheid en efficiëntie nagekeken van de embolisatie van deze grote shunts. Hieruit bleek een belangrijke rol van grote spontane portosystemische shunts in de pathologie van refractaire hepatische encephalopathie.

Epidemiology and management of chronic hepatitis E infection in solid organ transplantation: a comprehensive literature review Zhou X, de Man RA, de Knegt RJ, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. Rev Med Virol. 2013 Jul 1. doi: 10.1002/rmv.1751.

PMID: 23813631 Although hepatitis E virus (HEV) infection often causes an acute and self-limiting infection, it however bears a high risk of developing chronic hepatitis in immunocompromised patients. Organ transplant recipients who receive immunosuppressive medication to prevent rejection are thought to be the main population at risk for chronic hepatitis E. This article reviewed the prevalence, infection course, and management of HEV infection after solid organ transplantation by performing a comprehensive literature review. In addition, an in-depth emphasis of this clinical issue and a discussion of future development are also presented.

Tumor promotion through the mesenchymal stem cell compartment in human hepatocellular carcinoma Hernanda PY, Pedroza-Gonzalez A, van der Laan LJ, Bröker ME, Hoogduijn MJ, Ijzermans JN, Bruno MJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP, Pan Q. Carcinogenesis. 2013 Jul 2. PMID: 23740837 Mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) are known to play important roles in tumor biology. This study investigated the presence and function of MSCs in human hepatocellular carcinoma (HCC). A significant enrichment of MSCs were observed in patient HCC tumors. MSCs cultured from patient tumors can promote colony formation of HCC cells in vitro and tumor growth in xenograft mouse model. Thus, targeting tumor MSCs may represent a new avenue for therapeutic intervention in HCC. MMP-2 is a disease modifying gene in Primary Sclerosing Cholangitis Kerem Sebib Korkmaz, Bert-Jan F. de Rooij, Bart van Hoek, Marcel Janse, Minneke J. Coenraad, Johan J. van der Reijden, Rinse K. Weersma, Robert J. Porte, Philip W. Voorneveld, Andrzej G. Baranski and Hein W. Verspaget. Liver International. Accepted manuscript online: 4 JUN 2013. DOI: 10.1111/liv.12237 PSC frequently necessitates to orthotopic liver transplantation (OLT). Matrix metalloproteinases (MMPs) are associated with fibrotic diseases due to involvement in tissue remodeling. The contribution of MMP-2 and -9 gene promoter polymorphisms to disease severity was assessed. Twenty-year cumulative inciLees verder op pagina 25.

23

Ursofalk 500 mg ®

Vervolg van pagina 23. dence (CI) of death or OLT was 52.8% for the MMP-2 CC genotype, 86.5% for the CT genotype, and reached 100% at 11.3 years for the TT genotype (p=0.030). In patients with/without IBD CIs were similar. Multivariate analysis confirmed, along with age at diagnosis, a gene-dose increase with the MMP-2 T-allele for PSC severity. MMP-9 genotype was not associated.

Thus, MMP-2 C to T -1306 gene promoter polymorphism in PSC is an independent risk factor for OLT or disease-related death.

Role of T cell immunity in hepatitis C virus infections (Review) Mark AA Claassen, Harry LA Janssen and André Boonstra. Current Opinion in Virology 2013 Effectieve direct werkende antivirale middelen hebben recent een weg gevonden naar de klinische praktijk. Hiervan zullen echter lang niet alle patiënten profiteren, enerzijds door slechte toegankelijkheid in niet-westerse landen en anderzijds door beperkte werkzaamheid bij subgroepen patiënten. Gelukkig is onze kennis over de specifieke immuniteit tegen het hepatitis C virus (HCV) enorm toegenomen. Dit review geeft een bondig en leesbaar overzicht en bespreekt ons verbeterde inzicht in waarom 85% van de patiënten chronisch HCV geïnfecteerd blijft, namelijk voor een belangrijk deel doordat de functionaliteit van T cellen vermindert tijdens HCV infecties. Deze kennis is van groot belang voor de ontwikkeling van strategieën om HCV te klaren, bijvoorbeeld middels een T cel vaccin.

Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplossingen in de strijd tegen darm- en leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd

Erythropoietin administration suppresses human monocyte function in vitro and during therapy-induced anemia in HCV patients Michelle Spaan, Zwier M.A. Groothuismink, Ludi Koning, Robert Roomer, Harry L.A. Janssen, Robert J. De Knegt en André Boonstra. Antiviral Res. 2013 Jun;98(3):469-75. Epub 2013 Apr 11.

Anemia during the course of peginterferon/ ribavirin treatment for HCV patients can be treated with either dose reductions or EPO injection. The effect of EPO on the immune system is however still unclear. In vitro experiments we show that monocytes express the EPO receptor and that EPO stimulates anti-microbial activity by monocytes but inhibits the frequency of monocytes expressing the pro-inflammatory cytokines IL-6- and TNF. Moreover, in 8 HCV patients, cytokine producing monocytes were decreased seven days after administration of EPO. Our findings demonstrate an effect of EPO on monocytes, which might alter specific bacterial immune responses during treatment

voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg filmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een positieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur www.drfalkpharma.nl toedieningsvormen.1-3

Safety and efficacy of different lanreotide doses in the treatment of polycystic liver disease: pooled analysis of individual patient data F. Temmerman, T.J.G. Gevers, T. A. Ho, R. Vanslembrouck, W. Coudyzer, V. De Ruyter, J. van Pelt, B. Bammens,Y. Pirson, J. P. Drenth & F. Nevens.

Ursofalk 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden 65-2013-NL

®

Productinformatie zie elders in dit blad

Lanreotide (LAN) 120 mg every 4 weeks reduces liver volume in patients with polycystic livers. This study investigated the efficacy and safety of two LAN doses. The 6-month results of the LOCKCYST I (+ extension) and II trial were pooled. Liver volume increased with placebo (n = 26; +36 ml), whereas both LAN90 mg (n = 55) and LAN120 mg (n = 51) reduced liver volume (-82 respectively -123 mL; P = 0.002). LAN90 mg had less side-effects than LAN120 mg. Our data suggest that there is a dose-response curve and that lowering LAN dose retains efficacy.

Subsidies en prijzen Grant: Rubicon Grant Toegekend aan: Dr. Baukje Schotanus Afdeling: Clinical Sciences of Companion Animals, Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University Host lab: Liver stem cells and regeneration, Prof. dr. Stuart Forbes, Medical Research Council Centre for Regenerative Medicine, The University of Edinburgh, Scotland September 2013-December 2014 Titel: The contribution of hepatic progenitor cells to progresLees verder op pagina 27.

Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.

Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen.

De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven bijsluiter (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar.

Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling.

Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden.

Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt.

Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.

Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405.

2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384.

3. SPC Ursofalk® 50 mg/ml suspensie RVG 101647.

4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.

65-2013-NL

Nieuw

25

Vervolg van pagina 25. sion of fibrosis in chronic liver disease Abstract: End-stage liver diseases require orthotopic liver transplantation. Shortage of donor livers urges the development of new regenerative therapies. Stem cells can contribute to regeneration and offer promising alternatives through endogenous manipulation or transplantation. However, in chronic liver disease HPCs always coexist with fibrosis and fail to regenerate the liver. The general belief is that HPC activation occurs too little and/or too late, and that fibrosis hampers HPC-derived liver regeneration. The opposite interpretation

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0751

26

PROEFSCHRIFT

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: janssen@jacnl.jnj.com • Website: www.janssennederland.nl

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys ® Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg).

Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld.

Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het VogtKoyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen.

Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC coinfectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1) Referenties 1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975– 982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87.

6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10.

Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: 2013-07-02 Pegasys bijsluiter 83x119mm.indd 1 Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse02-07-13 tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir.

Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) bijsluitergenotype 90x132_DEF.indd 22/07/13 11:24 transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07.

Indicaties: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere 1 in combinatie met 1 peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met Verkorte productinformatie Viread 245 mgHIV-1-infectie: filmomhulde tabletten gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen Samenstelling: ElkeViread filmomhulde tablet bevat tenofovirdisoproxil (als fumaraat), met 300 Hepatitis B-infectie: is geïndiceerd voor245 de mg behandeling van chronische hepatitisovereenkomend B bij volwassenen met:mg 1) waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: aanhoudend Nucleoside enverhoogde nucleotide reverse gecompenseerde leverziekte, metmg aangetoonde actieve virale replicatie, serumlumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN transcriptase-remmers, J05AF07.en Indicaties: HIV-1-infectie: Viread actieve is geïndiceerd in combinatie andere alanineaminotransferaseATC-code: (ALAT)-spiegels histologisch aangetoonde ontsteking en/of met fibrose.

2) EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1tabletten geïnfecteerde volwassenenvoor van meer dan 18 jaar oud.

Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in gedecompenseerde leverziekte.

Viread 245 mg filmomhulde zijn geïndiceerd de behandeling van Hepatitis is geïndiceerd devan behandeling vanmet chronische hepatitis leverziekte B bij volwassenen met: 1) wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) chronischeB-infectie: hepatitis BViread bij adolescenten in de voor leeftijd 12 tot < 18 jaar gecompenseerde en aangetoonde kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. gecompenseerde leverziekte, met virale aangetoonde viraleverhoogde replicatie,serum-ALAT-spiegels aanhoudend verhoogde serumimmuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve replicatie,actieve aanhoudend en histologisch Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieveovergevoeligheid ontsteking en/of 2) aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose.

Contra-indicaties: Bekende voorfibrose. tenofovir, alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. gedecompenseerde leverziekte. mg filmomhulde tabletten zijnengeïndiceerd voor behandeling tenofovirdisoproxilfumaraat of voorViread één van245 de hulpstoffen.

Waarschuwingen voorzorgen: Het de wordt aanbevolenvan de Het aantal neutrofielen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar metbegonnen gecompenseerde leverziekte en aangetoonde beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEGnierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt met de behandeling met Viread. Het immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. eerste jaar behandeling de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden.

Bij patiënten aangetoonde actieve moet ontsteking en/of fibrose.

Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, Overgevoeligheid: Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bijv. urticaria, angio-oedeem) zijn waargenomen bij combinatietherapie met met het risico op nierfunctiestoornis, worden om de nierfunctie vaker Het te controleren.Indien bij Victrelis, PEG-IFNα en RBV. Als een dergelijke reactie optreedt, moet de combinatietherapie gestopt worden en direct passende tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één dient van deoverwogen hulpstoffen.teWaarschuwingen en voorzorgen: wordt aanbevolen de patiënten, serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dlte(0,48 mmol/l) is of de wordt creatinineklaring < 50de ml/min afgenomen is, moetHet de medische therapie ingesteld worden. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor nierfunctiehet (creatinineklaring en serumfosfaat) berekenen voordat begonnen met behandeling met Viread. nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucoseen kaliumgehalted in het bloed hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij nulresponders: Uit de eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden.

Bij patiënten interimanalyse van de nog lopende PROVIDE (P05514) bleek dat de SVR 38 % was (19/50) bij proefpersonen die nulresponder waren in an van glucosegehalte in de urine.dient Bij patiënten metteeen afname serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl met hethet risico op nierfunctiestoornis, overwogen worden omvan de het nierfunctie vaker te controleren.Indien bij het hoofdonderzoek en minstens één dosis van enige studiemedicatie kregen (ITT) en 40 % (19/47) bij degenen die minstens één dosis (0,32 mmol/l) een afnamegehalte van het< 1,5 mg/dl creatinineklaring naar <50 ,dient het onderbreken de behandeling patiënten, hetof serumfosfaat (0,48 mmol/l) is ofml/min de creatinineklaring < 50 ml/minvan afgenomen is, moetmet de Victrelis kregen (d.w.z. uitgezonderd patiënten die stopten met de behandeling gedurende PR lead-in). De interim SVR analyse is Viread overwogen te worden.

Bij patiënten met milde tot inclusief matige nierinsufficiëntie, moeten mogelijke voordelen van nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, metingen van glucoseende kaliumgehalted in het bloed gebaseerd op 85 % (142/168) van de proefpersonen die opgenomen werden, de meeste proefpersonen die nulresponders waren (50/52) behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s.

Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische in het hoofdonderzoek zijn echter opgenomen in de interimanalyse. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde transportsysteem (hOAT1 en 3van of MRP4 ) onvermijdelijk (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naarrenale <50 ml/min ,dient het onderbreken de behandeling met anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. is, dientoverwogen de renale tefunctie wekelijks gecontroleerd te tot worden. het risico van moeten lactaatacidose te minimaliseren bij Viread worden.

Bij patiënten met milde matigeOm nierinsufficiëntie, de mogelijke voordelen van herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor toediening van nucleoside-analogen in combinatie VireadIndien moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij behandeling worden afgenomen tegen de mogelijkemet risico’s. gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine.

Bij middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC patiënten dierenale voor chronish worden, moet voorzichtigheid controle geboden worden, voor tekenen is, dient de functie hepatisB wekelijksbehandeld gecontroleerd te worden.

Om het risicoenvan lactaatacidose te minimaliseren bij voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane toediening van nucleoside-analogen in combinatie metstoppen Viread van moeten de patiëntenIndien nauwgezet worden gevolgd.van Bij van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het de behandeling. geschikt, kan hervatting orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine gecontroleerd worden bijwerkingen van Bij de behandeling gerechtvaardigd zijn. Vireadmoet bevatnauwgezet lactose. Daarom moet Viread nietop gebruikt worden bijdidanosine. patiënten met chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie.

Zwangerschap: Een matige genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCVvan exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk het stoppen de behandeling.

Indien geschikt, kanduidt hervatting hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwenna(tussen 300 van en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) erop van dat genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid de behandeling gerechtvaardigd zijn.afwijkingen Viread bevat lactose.

Daarom moet Viread worden bijdieronderzoek patiënten met tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot leidt of foetaal/neontaal toxischniet is. gebruikt De resultaten van van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij galactose Lapp lactase-deficiëntie of gebruik glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: duiden niet intolerantie, op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 gerapporteerde, en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop zijn: dat kan zo nodig worden overwogen.

Bijwerkingen: De meest zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, tenofovirdiso proxilfumaraat tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch De resultaten van dieronderzoek hypofosfatemie, duizeligheid,niet diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie.

Vaak is. (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van duiden niet op waargenomen: reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens detransaminasen, zwangerschap bijwerkingen hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende kan zo nodig Soms worden(≥ 1/1.000, overwogen.

Bijwerkingen: De pancreatitis, meest gerapporteerde, zeerspierzwakte, vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vermoeidheid; < 1/100): hypokaliëmie, rabdomyolyse, verhoogd creatinine; hypofosfatemie, duizeligheid, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie.

Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000):diarree, lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, pijn, van opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, manifesteert als botpijn en zelden bijdraagtabdominale aan het ontstaan fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; tubulaire Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, Zelden(≥ necrose, 1/10.000,proximale < 1/1.000):niertubulopathie lactaatacidose,(waaronder hepatischesyndroom steatose,van hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich nefritis), nefrogene diabetes insipidus.

Deze aan bijwerking kan optreden als gevolg van proximale Er wordt hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt het ontstaan van fracturen), myopathie, acuutniertubulopathie. nierfalen, nierfalen, acute amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, vanuit dit bijniertubulopathie afwezigheid van deze aandoening niet in eennefritis oorzakelijk verband staat met tubulairegegaan necrose,dat proximale (waaronder syndroom van Fanconi), (waaronder acute interstitiële visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, tenofovirdisoproxilfumaraat.

Verpakking: met 1kan of 3optreden flacons als metgevolg 30 filmomhuldetabletten.

Afleverstatus: UR. nefritis), nefrogene diabetes insipidus.

DezeDoos bijwerking van proximale niertubulopathie.

Er wordt piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, Vergoeding: Prijs: zie Registratiehouder: Sciences International Limited, vanuit gegaanvolledige dat ditvergoeding. bij afwezigheid vanZ-index. deze aandoening niet in Gilead een oorzakelijk verband staat met afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk.Doos Bestudeer alvorens Viread voorUR. te eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of tenofovirdisoproxilfumaraat.

Verpakking: met 1de of samenvatting 3 flacons metvan 30 productkenmerken filmomhuldetabletten.

Afleverstatus: pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties.

Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, Neem voor meer contact op metBestudeer de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands WTC,voor Toren Cambridge CB21inlichtingen 6GT, Verenigd Koninkrijk. de samenvatting van productkenmerken alvorensBV, Viread te stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779,dosering, 1077 XX bijwerkingen, Amsterdam. waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. schrijven in het bijzonder vanwege urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, D, Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077bijXXGilead Amsterdam. woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, De7e volledige informatie kunt u aanvragen Sciences. lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, De volledige informatie u aanvragen bij Gilead Sciences. november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster Referenties 1. VIREAD,kunt summary of Product Characteristics, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale Referenties 1. VIREAD, summary of Product november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster hepatits B: a 5-year open-label follow-up study,Characteristics, Lancet (in press). bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press). artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, 174/NL/13-01/PM/1014 verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, 174/NL/13-01/PM/1014 atriumfibrilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. Niet bekend (kan met bekende gegevens niet worden bepaald): Angio-oedeem, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESSsyndroom) REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, medicalinfo.nl@merck.com.

REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed.

DATUM SPC: Maart 2013.

LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013

17:26

is that the HPCs themselves trigger fibrogenesis through signalling out and contributing to the extracellular microenvironment. This phenomenon will be investigated in the granted project.

VIDI Grants: VIDI Grants zijn toegekend aan: Daan Geerke (VU) en Stan van de Graaf (AMC). Details hierover in de nieuwsrubriek in deze uitgave.

proefschriften Samenvatting proefschrift Daphne M. Hotho

‘‘Chronic hepatitis C: clinical and societal evaluations’

LEVER

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden.

De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVOcombinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood.

Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 27/05/2013

PHNL/INC/0513/0001

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Promotiedatum: 21 juni 2013 Erasmus Universiteit Rotterdam

Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen Co-promotor: Dr. R.J. de Knegt Prof. dr. J.J. van Busschbach Prof. dr. J.H. Richardus Prof. dr. A. Verbon

In dit proefschrift wordt ingegaan op de diagnostiek en behandeling van chronische hepatitis C infectie en dan vooral bij (voormalig) drugsgebruikers.

Verwijding van de hoofdgalweg blijkt een veelvoorkomende toevalsbevinding bij methadongebruikers in de diagnostische work-up van chronische hepatitis C. Hoewel doorgaans alarme-

rend betreft dit bij methadongebruikers (hoofdstuk 1) een onschuldige toevalsbevinding. Hoofdstuk 2 richt zich op de invloed van heroïnegebruik tijdens behandeling met interferon op de immunomodulatoire werking van interferon. Belangrijkste uitkomst is dat actief heroïnegebruik de hoeveelheid en activatie van natural killercellen, welke tijdens behandeling met interferon een belangrijke rol spelen in de genezing, niet lijkt te beïnvloeden. Onze derde studie identificeert voormalig drugsgebruikers met een voorgeschiedenis van depressie als meest kwetsbaar voor het ontwikkelen van interferongeïnduceerde depressie. Hoofdstuk 4 betreft de veiligheid en antivirale werking van de proteaseremmer PHX1766 bij chronische hepatitis C patiënten. Tot voor kort bestond antivirale therapie uit immunomodulatoire middelen. Direct antivirale middelen zijn nieuw in de behandeling van chronische hepatitis C en het is van groot belang dat deze middelen niet alleen effectiever zijn, maar ook veilig. In het tijdperk van interferon en ribavirine werd antivirale therapie succesvol beschouwd als het virus tot 6 maanden na staken van therapie (´sustained virologic response’ (SVR) niet meer aantoon-

baar was. Het was tot op heden maar de vraag of SVR bij gebruik van direct antivirale middelen een even betrouwbare mijlpaal zou zijn. In hoofdstuk 5 laten we zien dat SVR, behaald door een kleine groep patiënten welke behandeld zijn met de direct antivirale proteaseremmer ‘narlaprevir’, duurzaam is. In hoofdstuk 6 laten we zien dat een infectieziekte die recentelijk veel aandacht heeft gekregen, hepatitis E virus infectie, ook bij chronische hepatitis C patiënten veel voorkomt en niet gepaard gaat met ernstiger schade aan de lever.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

27

Viread bij chronische hepatitis B ™

Snelle en aanhoudende suppressie1-3 Toenemende HBsAg seroconversie1-3 Geen resistentie na 6 jaar1-3 Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

Eén lever.

Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

174/NL/13-01/PM/1014

Gilead Sciences Netherlands B.V. www.gilead.com Voor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start