LEVER februari 2016 by NVH Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 40 NR. 1 FEBRUARI 2016

Risk stratification in primary biliary cirrhosis

Lever Nieuws

Lever In de schijnwerpers

Lever Ingezonden

12 19

Lever op Locatie: Hepatologie in het Radboudumc Lever De Eerste Keer

Lever proefschrift

Casus AMC Amsterdam

Lever Van Eigen Bodem

2016

congresagenda

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

■ 17 - 18 MAART 2016

Locatie: Barcelona

Fax: 023 - 551 3087

Voorjaarscongres Nederlandse

Website: https://ilc-congress.eu

E-mail: secretariaat@nvh.nl

Hepatologie

■ 21 APRIL 2016

■ 27 - 28 OKTOBER 2016

Locatie: NH Koningshof Veldhoven

NVMDL symposium 2016

Dutch Liver Retreat

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Locatie: Koninklijk Instituut voor de Tropen

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Tel.: 023 - 551 3016

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

E-mail: secretariaat@nvh.nl

Inlichtingen via het secretariaat

Tel.: 023 - 551 3016

E-mail: congres@mdl.nl

Fax: 023 - 551 3087

Verenigingen voor Gastroenterologie en

■ 18 MAART 2016

E-mail: secretariaat@nvh.nl

Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

■ 21 - 24 MEI 2016

Leverziekten

Digestive Disease Week

■ 11 – 15 NOVEMBER 2016

Locatie: NH Koningshof Veldhoven

Locatie: San Diego, CA

AASLD 2016

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Website: www.ddw.org

Locatie: Boston, MA, USA

Tel.: 023 - 551 3016

Website: www.aasld.org

Inlichtingen via het secretariaat

■ 21 - 24 JUNI 2015

E-mail: congres@mdl.nl

Dutch Liver Week Locatie: Hilton Hotel, Rotterdam

■ 13 - 17 APRIL 2016

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

The International Liver Congress 2016

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

(ILC 2016)

Tel.: 023 - 551 3016

COLOFON

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023 - 5513087

Redactie: Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. K.F.J. van de Graaf Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. R.S. Sverdlov Mw. M.J. van Gijtenbeek Mw. dr. J. Verheij

Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. K.F.J. van de Graaf, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Mw. dr. M.J. Coenraad Prof. dr. H.J. Metselaar Prof. dr. R.J. Porte

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar.

Mw. dr. R.S. Sverdlov Mw. dr. J. Verheij Dr. J.M. Vrolijk Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. K.F.J. van de Graaf Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Omslagfoto: Cover proefschrift dr. W.J. Lammers Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Abbvie, Gilead en Norgine.

LEVER NR 1 FEBRUARI

LEVER

VOORWOORD

VAN DE SECRETARIS

Beste leden van de NVH,

p het moment dat deze eerste Lever van 2016 op uw deurmat gevallen zal zijn zal hopelijk uw lever volledig hersteld zijn van de aanslag die een kerstdiner en Nieuwjaars-toast kan zijn. Maar moment van schrijven is januari, dus niet te laat om u het allerbeste te wensen voor 2016, het jaar dat de NVH alweer 39 jaar zal bestaan. Zoals gebruikelijk wil ik in dit eerste issue kort terugblikken op het vorig jaar en schetsen wat we als NVH voor u, lever-afficionado, allemaal in petto hebben. Ook in 2015 zijn we qua ledenaantal verder gegroeid, van 625 begin 2015 tot 640 nu. Binnenkort brengen we weer het NVH Smoelenboek uit, waar u al deze leden in terug kunt vinden. We zijn een multidisciplinaire vereniging en als u let op de diversiteit aan functies die u in dit boek tegenkomt, ziet u dit duidelijk terug. De wetenschappelijke output van deze leden is indrukwekkend en de voorkant van deze Lever, verbonden aan een artikel in Gastroenterology, is daarvan een mooie illustratie. Ook in dit issue is het onderdeel ‘Van eigen bodem’ weer goed gevuld. Uit deze categorie worden ook de kandidaten van de basale en klinische ‘Battles’ genomineerd. Tijdens een ‘Battle’ wordt de winnaar van de Young Hepatologist Award gekozen uit drie auteurs van hepatologische artikelen op basis van hun (flitsende) presentaties. Blijf dus vooral uw geaccepteerde artikelen insturen (en zorg dat de eerste auteurs NVH lid zijn…). Ook financieel gaat het goed met de NVH. Behalve de bijdrage van de leden (onveranderd laag op € 35,- per jaar) komen de inkomsten met name van de sponsors. Wij zijn hen zeer dankbaar en zijn verheugd dat ook in 2016 de financiële situatie zeer stabiel en rooskleurig is. De vier hoofdsponsoren AbbVie, Gilead Sciences, Janssen-Cilag B.V. en Norgine hebben een belangrijke bijdrage aan de activiteiten van de NVH. Ook werd een bijdrage van Dr. Falk Pharma ontvangen. Waar gaat dit geld naartoe? Als NVH willen we activiteiten voor zoveel mogelijk leden van de NVH organiseren en belangen van de leden behartigen, ook bij andere partijen. Zelf organiseren we o.a. de Dutch Liver Week, de Dutch Liver Retreat en samen met de NVGE de voor- en najaarsvergadering in Veldhoven met in het voorjaar de Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology (DEGH) meeting en het hepatologisch symposium als belangrijke onderdelen. De NVH heeft verder een aantal werkgroepen, zoals de cholestase-, autoimmuun-hepatitis en NASH werkgroep. In het vorig issue van Lever heeft de NAFLD/NASH werkgroep zich gepresenteerd en dit jaar zult u meer kunnen lezen over de andere werkgroepen. In dit issue van Lever is er aandacht voor de Dutch Hepatocellular Car-

cinoma Group (DHCG), een multidisciplinaire club gericht op de bestrijding van HCC. Na een paar eerste vergaderingen die financieel gesteund werden door o.a. de NVH is dit nu een zelfstandige groep, waarvan we de doelstellingen ondersteunen. Wat deze zijn leest u verder op pagina 4. Een werkgroep van de NVMDL is het afgelopen jaar bezig geweest een overzicht te maken van ‘kennishiaten’ in de MDL, en zal dit in 2016 aan beleidsmakers presenteren. Ook NVHleden hebben hier input aan gegeven (mailing september 2015). Hopelijk maakt dit ook in Den Haag duidelijk dat er binnen de hepatologie nog veel te onderzoeken is, niet alleen klinisch maar ook basaal/translationeel en komt er meer geld vrij voor dit onderzoek. Dit rapport zal zich vooral richten op kennis die de zorg verbeterd en mogelijk ook geld bespaard, maar het zet in elk geval de MDL op dit vlak op de kaart. Hulde aan dit NVMDL initiatief. In 2015 hadden we als NVH een plezierig en open gesprek met de MLDS. Na jaren waarin de subsidiemogelijkheden voor leveronderzoek zich bij deze organisatie beperkten tot jonge talenten, zal er in 2016 meer mogelijk zijn. Ze lichten een en ander zelf toe verderop in deze Lever. Zeker als u leuke ideeën heeft over diagnostiek in relatie tot leverlijden is het de moeite waard de MLDS-website in de gaten te houden. Afsluitend wil ik graag uw aandacht richten op het programma van de voorjaarsvergadering in Veldhoven. De geweldige HCV medicatie die uiterst effectief patiënten daadwerkelijk geneest zorgt voor vele discussies binnen en buiten de hepatologische gemeenschap, o.a. over registratie van de patiënten die nu behandeld worden en heeft een grote verschuiving in virologisch onderzoek teweeg gebracht. Dit laatste zal goed te zien zijn op de voorjaarsvergadering in maart, waar we u hopelijk weer welkom mogen heten. Veel wetenschappers met sterke expertise in de (HCV) virologie hebben hun aandacht verplaatst naar gebieden (Hepatitis B en E bijvoorbeeld), waar nog veel kennis en zorgwinst te vergaren is, en veel spannende ontwikkelingen zijn. Maar het programma is veel breder dan virale infecties, met o.a. veel aandacht voor metabolisme, cholestatische jeuk en het klinisch symposium over TIPS. We hopen u in Veldhoven te mogen verwelkomen en nodigen u ook van harte uit op de Algemene Ledenvergadering in Veldhoven, donderdag 17 maart om 15.00 uur. Vriendelijke groeten, Stan van de Graaf, secretaris NVH

NIEUWS

Dutch Liver Week 2016, inschrijving gestart!

LEVER

raag nodigen wij u uit voor de

theoretische introductie. Hierna kunt

nieuwste ontwikkelingen op het gebied van

Dutch Liver Week 2016 (DLW).

u het geleerde in praktijk brengen op

diagnostiek en behandeling binnen de He-

Deze cursus wordt inmiddels voor de

simulatoren en gezonde vrijwilligers.

patologie uitgebreid worden belicht, maar

achtste maal georganiseerd door de

Wij zijn verheugd dat docenten van onder

ook de pathologie van diverse leverziekten

Nederlandse Vereniging voor Hepatolo-

meer de Medizinische Hochschule uit Han-

zal hierin aan bod komen.

gie, dit jaar opnieuw in samenwerking

nover opnieuw bereid zijn om een bijdrage

De cursus is bedoeld voor MDL-artsen,

met de Vlaamse Universiteiten. Op

te leveren aan deze cursus. Van woensdag

internistinfectiologen, kinderartsen, etc.,

dinsdag start de DLW met een cursus

t/m vrijdag volgen drie dagen Klinische

al dan niet in opleiding. Deze cursus dient

abdominale echografie, waarbij de

Hepatologie, waarbij een breed scala aan

door de Nederlandse aios MDL eenmaal

beginselen van de abdominale echogra-

hepatologische onderwerpen de revue

verplicht te worden gevolgd tijdens het

fie zullen worden bijgebracht met een

zal passeren. Hierbij zullen niet alleen de

vervolgdeel van de opleiding. De cursus wordt warm aanbevolen aan de Vlaamse arts-specialist in opleiding als opleidingsonderdeel in het kader van de MaNaMa. De DLW vindt plaats van 21 t/m 24 juni 2016 in het Hilton Hotel te Rotterdam. U vindt het programma en de inschrijvingskaart ingesloten bij deze nieuwsbrief. Aanmelden via secretariaat@nvh.nl. Graag tot ziens in Rotterdam! Minneke Coenraad

IN DE SCHIJNWERPERS

Voorzitter organisatiecommissie DLW2016

Dutch Hepatocellular Carcinoma Group;

Samenwerken tegen leverkanker!

LEVER

De stichting Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (DHCG) vierde afgelopen zomer haar eenjarig bestaan. Tijd om te recapituleren.

et voelt namelijk alweer lang geleden dat een groepje MDL-artsen uit verschillende academische centra de wens uitsprak om de zorg rondom patiënten met een hepatocellulair carcinoom (HCC) in Nederland te structureren. In samenwerking met IKNL werd vervolgens “de Werkgroep richtlijn hepatocellulair carcinoom” geïnitieerd. Echter, het was

de deelnemers aan deze werkgroep snel duidelijk dat het voltooien van dit document slechts het begin moest zijn van een multidisciplinaire samenwerking. In de zomer van 2014 werd de DHCG opgericht om de krachten in de strijd tegen leverkanker blijvend te bundelen. Binnen de DHCG zijn de Nederlandse verwijscentra voor het HCC vertegenwoordigd en wordt er samengewerkt door MDL-artsen, chirurgen, oncologen, radiologen, pathologen, radiotherapeuten, nucleair geneeskundigen, onderzoekers en patiëntenverenigingen. Wereldwijd is het HCC weliswaar de 3e kanker gerelateerde doodsoorzaak (1), maar in Nederland zijn er maar zo’n

500 nieuwe patiënten per jaar (2). In absolute zin een laag aantal. Echter, de incidentie stijgt, hoogstwaarschijnlijk gerelateerd aan de toename in welvaartsziekten die gepaard kunnen gaan met fatty liver disease (NAFLD). Juist omdat het in Nederland om een beperkte groep patiënten gaat is het voor veel betrokken specialisten moeilijk om uitgebreid ervaring op te doen met de zorg voor deze mensen, die door een achterliggende levercirrose vaak kwetsbaar zijn voor iedere vorm van interventie. Het doel van de DHCG is om gezamenlijk de zorg voor deze groep patiënten naar een hoger en uniform niveau te brengen en om onderzoek op het gebied van HCC te

LEVER NR 1 FEBRUARI

LEVER

INGEZONDEN

bevorderen. Er is veel bereikt in het eerste jaar van bestaan van de DHCG. Zo is in nauwe samenwerking met IKNL met het oog op te verrichten wetenschappelijk onderzoek, de registratie van patiëntgegevens zoals die reeds plaatsvond door IKNL, uitgebreid en kwalitatief getoetst. Deelname en beschikbaarheid van nieuwe nationale en internationale studies, gericht op verbeterde therapie maar ook analyse van kwaliteit van de zorg, wordt gecoördineerd via de DHCG en zodoende werden inmiddels meerdere initiatieven ondersteund (zie ook www.dhcg.org). Onderzoekers in het UMC Utrecht hebben het voortouw genomen bij het creëren van een grote nationale retrospectieve database, die inmiddels is gebruikt voor meerdere gemeenschappelijke publicaties. Onder andere uit dit onderzoek komt naar voren dat de samenstelling van de populatie HCC patiënten in Nederland aanzienlijk anders is dan die van Aziatische landen waar het HCC vaker voor

komt. Het is daarom van groot belang dat er een nationale database en biobank wordt aangelegd voor toekomstig onderzoek en daarom heeft de DHCG zich de initiatie hiervan als voornaamste doel gesteld in het tweede jaar van haar bestaan. In deze databank zullen niet alleen gegevens en materiaal van HCCpatiënten worden opgenomen, maar waarschijnlijk ook van mensen met een cholangiocarcinoom, daar niet zelden sprake is van een mengvorm van deze twee typen leverkanker. In februari 2016 zal de DHCG voor het eerst deelnemen aan het Multidisciplinaire Gastrointestinaal Oncologie Congres, dat wordt georganiseerd op initiatief van de Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG), de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG), de Dutch Peritoneal Oncology Group (DPOG), de Dutch Upper GI Cancer Group (DUCG) en nu dus ook de DHCG (gezamenlijk de 5D’s). Een mooie erkenning van onze inspanningen lijkt me.

Al met al concludeer ik dat de DHCG een voorspoedig eerste jaar achter de rug heeft en dat er weer mooie uitdagingen in het verschiet liggen. Tot slot, de vergaderingen zijn toegankelijk voor geïnteresseerde collega’s. U bent van harte welkom! Dave Sprengers MDL-arts, Erasmus MC Secretaris DHCG d.sprengers@erasmusmc.nl

Referenties: 1) El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2012;142:1264-1273. 2) www.cijfersoverkanker.nl

De Maag Lever Darm Stichting zoekt nadrukkelijker contact met achterban Leverpatiënten beter helpen. Dat was de aanleiding voor professor Gips om in 1981 de Nederlandse Lever Stichting op te richten. Nu is die Stichting uitgegroeid tot de Maag Lever Darm Stichting. In 2016 verbreden we onze scope en verlenen we dertig procent meer subsidie aan onderzoek ten opzichte van 2015, door uit te breiden met een derde subsidieronde binnen het wetenschappelijke onderzoeksprogramma. Daarnaast zoeken we nadrukkelijker de samenwerking met patiënten- en beroepsverenigingen op.

e Maag Lever Darm Stichting bestaat om twee redenen: het subsidiëren van wetenschappelijk onderzoek en het geven voorlichting. Ook op het gebied van gal en lever. Sinds de eeuwwisseling hebben we aan 35 onderzoeken op dit gebied subsidies toegekend, met een totale waarde van ruim vier miljoen euro.

Twee leveronderzoeken in 2016 Recentelijk zijn twee subsidies toegekend aan onderzoeken die in 2016 van start gaan. Dr. Janneke L.M. Bruggink

(Universitair Medisch Centrum Groningen) ontvangt ruim € 150.000 voor de COLINO trial: een onderzoek ter verbetering van de neurologische ontwikkeling van kinderen met een aangeboren leveraandoening (zie kadertekst). Dr. Sabine Fuchs (Universitair Medisch Centrum Utrecht / Wilhelmina Kinderziekenhuis) ontvangt ruim € 160.000 voor een onderzoek naar de ontwikkeling en mogelijke behandeling van erfelijke leveraandoeningen (zie kadertekst).

Naar een nieuw en breder onderzoeksprogramma De afgelopen jaren kende het wetenschappelijk onderzoeksprogramma van de Maag Lever Darm Stichting twee belangrijke subsidierondes. Allereerst de Career Development Grants: subsidietoekenningen tot € 250.000 voor jonge en veelbelovende wetenschappers vlak na hun promotie. Zij kunnen MDLbreed subsidieaanvragen indienen. In 2011 stuurde de Maag Lever Darm Lees verder op pagina 6.

Vervolg van pagina 5. Stichting heel bewust aan op onderzoek gerelateerd aan darmkanker. Sindsdien worden jaarlijks meerdere focusprojecten op het gebied van darmkanker gesubsidieerd. De focusprojecten zijn aan te vragen voor onderzoekers die werkzaam zijn op het thema darmkanker en kennen een maximale vergoeding van € 240.000. In 2016 komt daar een derde subsidieronde bij: deze subsidieronde zal toegankelijk zijn voor onderzoekers in alle fasen van hun carrière en beslaat het gehele onderwerp van maag, darm- en leveraandoeningen (met uitzondering van darmkanker). De subsidievoorwaarden worden in januari bekend gemaakt, waarna de ronde wordt opengesteld voor indiening. Het gaat om

projecten die op korte termijn resultaten kunnen boeken voor patiënten. De leden van de NVH zijn hierbij van harte uitgenodigd om een onderzoeksvoorstel in te dienen.

Lever-organoïden voor onderzoek naar BRIC en PFIC Benigne Recidiverende Intrahepatische Cholestase (BRIC) en Progressieve Familiaire Intrahepatische

Inbreng beroepsvereniging essentieel Zonder de inbreng van zorgverleners en patiënten kan de Maag Lever Darm Stichting haar werk niet goed doen. Dankzij die inbreng weten we wat de behoefte is van patiënt en arts. En op basis van die behoefte kan het beste voorlichtingsmateriaal ontwikkeld worden. We ontmoeten de NVH op de ALV van 17 maart, en hopen op een mooie toekomst waarin we elkaars werk kunnen versterken.

Cholestase (PFIC) zijn beide zeldzame erfelijke aandoeningen waarbij galstuwing optreedt. Voor kinderen leidt dit tot groeiachterstand, jeuk en geelzucht. Als deze patiënten geen levertransplantatie krijgen, kunnen ze op jonge leeftijd overlijden als gevolg van leverfalen. Dr. Fuchs gaat met lever- organoïden (mini-levers) onderzoeken of ze meer te weten kan komen over de ontwikkeling en behandeling van deze leverziekten. Om daarmee in de toekomst transplantaties overbodig te maken.

COLINO-Trial: beter leren met een leveraandoening Aangeboren leveraandoeningen zijn zeldzaam, kunnen zeer ernstig zijn en spelen bij baby’s al kort na de geboorte op. Wat is het effect hiervan op de neurologische ontwikkeling? In eerder onderzoek vergeleek dr. Bruggink cognitieve, motorische en gedragstesten van kinderen met aangeboren galgangatresie en hun gezonde leeftijdgenoten. Hieruit bleek dat de neuropsychologische ontwikkeling van de kinderen met galgangatresie achterbleef. De oorzaak hiervan is nog onduidelijk.

Meer weten? Wilt u meer weten over het wetenschappelijk onderzoeksprogramma? Dan kunt u contact opnemen met Marike Goossens, via 033-7823500 of research@mlds.nl

In de COLINO-trial test de groep van dr. Bruggink kinderen uit Nederland en Denemarken met een aangeboren leveraandoening op verschillende leeftijden. De uitslagen van deze tests worden vergeleken met verschillende klinische parameters en risicofactoren, om zo kinderen met een hoog risico op ontwikkelingsrisico te identificeren. Op basis daarvan kan de juiste behandeling of begeleiding worden aangeboden.

Fibrates for itch (FITCH) Aanleiding Cholestatische jeuk komt bij volwassenen het meest frequent voor bij patiënten met primaire biliaire cholangitis (PBC, voorheen primaire biliaire cirrose1, 55%2) en primaire scleroserende cholangitis (PSC, 24-70%3,4). De jeuk, die vooral aan de extremiteiten maar soms ook over het hele lichaam aanwezig is, kan dermate ernstig zijn dat het dagelijks functioneren van

patiënten ernstig belemmerd wordt. De pathofysiologie van jeuk is grotendeels onbekend. Verondersteld wordt dat de causale stof(fen) die normaliter in gal uitgescheiden worden, zich tijdens cholestase ophopen in de systemische circulatie en in staat zijn sensorische zenuwen te activeren.5 Verschillende kandidaat-pruritogenen werden in de voorbije jaren voorgesteld, maar van geen van ze kon tot nu toe een direct

causaal verband worden aangetoond.5 De behandelmogelijkheden zijn daarom vrij beperkt.6 Momenteel wordt het effect van fibraten geëvalueerd in PBC patiënten met onvoldoende biochemische respons op ursodeoxycholzuur (UDCA). Op basis van de anti-inflammatoire eigenschappen van fibraten (zie afbeelding) behandelden wij en anderen op proef enkele patiënten met ernstige refractaire

LEVER NR 1 FEBRUARI

pruritus, met goed resultaat. Om dit mogelijke anti-pruritogene effect van fibraten verder te onderzoeken zetten we een placebo-gecontroleerde studie op naar het effect van bezafibraat op ernstige cholestatische jeuk.

Studieopzet De FITCH studie is een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie naar het effect van bezafibraat (bezalip retard 400mg 1dd1 gedurende 3 weken) op jeuk bij cholestatische leverziekten (www.trialregister.nl: NTR5436). De MDL-afdelingen van alle Nederlandse UMC’s nemen deel en mogelijk sluiten zich in de loop van dit jaar ook enkele buitenlandse centra aan. We includeren 84 patiënten die jeuk hebben ten gevolge van PBC, PSC of secundair scleroserende cholangitis met een intensiteit van 5cm of hoger op een visueel analoge schaal (VAS 0-10cm), tweemaal gemeten in de week voorafgaand aan start van de behandeling. Primair eindpunt is de proportie patiënten die een 50% of meer reductie van de jeukintensiteit ervaart (bezafibraat vs placebo), gemeten op een VAS. Secundaire uitkomstmaten zijn het effect op

serum cholestaseparameters, lipidenspectrum, serum autotaxine activiteit, fatigue en kwaliteit van leven.

Referenties 1. Beuers et al. Changing nomenclature for PBC: From ‘cirrhosis’ to ‘cholangitis’. J Hepatol

Met deze studie hopen we een nieuwe behandelmogelijkheid voor cholestatische jeuk te introduceren. Met analyse van bloedmonsters afgenomen vóór en na behandeling zullen we bovendien verdere experimentele studies verrichten naar het moleculaire mechanisme van jeuk bij cholestase.

2015;63:1285-7. 2. Lindor et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1994;106:1284–90. 3. Benito de Valle et al. Factors That Reduce Health-Related Quality of Life in Patients With Primary Sclerosing Cholangitis. Clin

Contact Voor het doorverwijzen van patiënten kunt u contact opnemen met de coördinerend onderzoeker: Ruth Bolier (a.r.bolier@amc.uva.nl; tel. 0205668701).

Gastroenterol Hepatol 2012;10:769–75. 4. Silveira et al. Primary sclerosing cholangitis. Can J Gastroenterol 2008;22:689-98. 5. Beuers et al. Pruritus in cholestasis: facts and fiction. Hepatology

Door Ruth Bolier, Ronald Oude Elferink en Ulrich Beuers Namens de overige deelnemende leden van de NVH werkgroep cholestatische leverziekten: Henk van Buuren (Erasmus MC), Joost Drenth (Radboudumc), Karel van Erpecum (UMCU), Bart van Hoek (LUMC), Peter Jansen (AZM), Sandjai Ramsoekh (VUmc) en Marleen de Vree (UMCG).

2014;60:399-407. 6. Beuers et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-67. 7. Honda et al. Anticholestatic effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis treated with ursodeoxycholic acid. Hepatology

cholesterol

PXR

galzout

CYP7A1 CYP27A1

galzout

MRP3 MRP4

PPARs

CYP3A4

Gehydroxyleerde galzout

toxische metabolieten, xenobiotica

bezafibraat

organische anions ABCG5 ABCG8

secretie

cholesterol phospholipiden galzouten

NFkB

UDCA

Canaliculaire secretie

ontsteking Figuur (aangepast van 7): Veronderstelde anti-cholestatische en anti-inflammatoire effecten van pan-PPAR-agonist bezafibraat: de heropname en synthese van galzouten wordt geremd terwijl de excretie wordt bevorderd. Bovendien remt bezafibraat NFκB-gemedieerde ontsteking.

casus

LEVER

CASUS

Een dramatisch verloop na autologe stamceltransplantatie De consulent MDL werd door de intensivist in consult gevraagd bij een 40-jarige vrouw in verband met acuut leverfalen. Patiënte was opgenomen op de afdeling hematologie in verband met een tweede autologe stamceltransplantatie bij een multipel myeloom (MM). Na de diagnose een jaar terug, werd patiënte behandeld met 4 cycli chemotherapie (bortezomib-cyclofosfamidedexamethason) en 1 cyclus lenalidomide-dexamethason gevolgd door hoge dosis (HD) melfalan met aansluitend een eerste autologe stamceltransplantatie.

Dr. R.B. Takkenberg, MDL-arts

anwege een partiële response werd patiënt 3 maanden later opnieuw opgenomen voor chemotherapie met HD melfalan gevolgd door een tweede autologe stamceltransplantatie. Deze opname werd gecompliceerd door ernstige mucositis en een lijnsepsis, waarvoor linezolid werd gegeven. Daarnaast werd patiënte behandeld met valaciclovir, nifedipine, paracetamol, lynestrenol en totale parenterale voeding.

Op de dag van overplaatsing naar de intensive care, 14 dagen na stamceltransplantatie, werd patiënte verminderd aanspreekbaar en tachypnoïsch (ademfrequentie 24/min) aangetroffen met ernstige buikpijn in de rechter bovenbuik. Bij lichamelijk onderzoek was de bovenbuik drukpijnlijk met dubieus loslaatpijn. Bloedonderzoek liet een acute nierinsufficiëntie zien (kreatinine 201 µmol/L), evenals een metabole acidose (pH 7.19; lactaat 19 mmol/L; bicarbonaat 11.5 mmol/L). Daarnaast was er sprake van ernstige leverenzymafwijkingen (ASAT 6578 U/L, ALAT 4000 U/L, LDH 3500 U/L) met een hypoglycemie (1.1 mmol/L) en een spontaan verlengde stolling (PT 36.8 sec). Patiënte was niet hypotensief geweest. Een CT-abdomen liet geen darmischemie of perforatie zien. Wel was er sprake van hepatomegalie met verminderde aankleuring, fors ascites, met een open vena portae en vena hepaticae, wat met echo werd bevestigd. Vanwege neurologische achteruitgang (ammoniak 134 µmol/L) werd patiënte geïntubeerd en overgeplaatst naar de intensive care. Differentiaal diagnostisch werd acuut leverfalen op basis van sinusoïdaal obstructie syndroom (SOS), danwel ernstige toxische medicamenteuze hepatitis of shocklever bij (niet geobjectiveerde) hypotensie overwogen. Gezien het ontbreken van

klinische consequenties en de aanwezigheid van ernstige stollingsstoornissen werd besloten geen transjugulair leverbiopt te verrichten. Vanwege de onderliggende maligniteit was patiënte ook geen kandidaat voor levertransplantatie. Er werd overwogen om te behandelen met defibrotide, echter hiervoor bestond een contra-indicatie vanwege een traumatische subarachnoïdale bloeding na een eerdere val. Er werd gestart met actief corrigeren van de stolling, lactulose klysma´s en continue venoveneuze hemofiltratie. De leverwaarden herstelden in korte tijd, maar patiënte bleef icterisch (Figuur 1 en 2). Patiënte verbeterde ook neurologisch. Echter er trad, 46 dagen na de stamceltransplantatie, acute hemodynamische en respiratoire verslechtering op door een pneumosepsis. Patiënte overleed door multi-orgaanfalen. Bij obductie werd in de lever afwisselend gebieden van necrose en vitaal leverparenchym gezien (Afbeelding 1). De necrose was vooral rondom de centraalvenen gelegen en het vitale parenchym rondom de portale velden met weinig ontstekingsinfiltraat. Er werden eveneens geoccludeerde centraalvenen herkend (afbeelding 1 en detail afbeelding 2). Dit beeld past bij de diagnose SOS. Het sinusoïdaal obstructie syndroom (SOS) (voorheen veno-occlusive disease (VOD)) is een aandoening die gekenmerkt wordt door occlusie van de terminale hepatische venulen en sinusoïden. De diagnose wordt vooral gesteld aan de hand van het klinische beeld, dat zich kenmerkt zich door buikpijn, hepatomegalie, ascites en icterus (modified Seattle criteria en Baltimore criteria).1,2 Ernstige SOS kenmerkt zich daarnaast door nierfalen op basis van hepatorenaal syndroom en stollingsstoornissen.3 Hoewel de pathogenese niet volledig

LEVER NR 1 FEBRUARI

Afbeelding 1

Afbeelding 2

Portaal veld met normaal pre-existent leverweefsel. In zone 3 massaal

Detail geoccludeerde centraalvene

levercelverval met twee geoccludeerde centraal venen (*)

begrepen is, wordt aangenomen dat SOS geluxeerd wordt door beschadiging van de sinusoïdale endotheelcellen en hepatocyten door toxische metabolieten. Dit wordt vooral gezien bij HD alkylerende chemotherapie (cyclofosfamide, melfalan en thiotepa), maar ook bij HD-bestraling van de buik en bij pyrrolizidinealkaloïden (bush tea). Hierdoor treedt dilatatie van de sinusoïden en necrose van de hepatocyten op met uiteindelijk complete obstructie van de kleinste venen, levercelverval en fibrosering.4 De incidentie van SOS na stamceltransplantatie bedraagt ongeveer 14% en de mortaliteit varieert tussen 20 en 85%, voornamelijk door multi-orgaanfalen.5 Een aantal risicofactoren voor SOS zijn relevant in deze casus.3 Het betreft een vrouw, die een tweede stamceltransplantatie onderging, wat voorafgegaan werd door HD melfalan en patiënte gebruikte lynestrenol. Van andere risi-

Referenties 1. McDonald, G. B., Sharma, P., Matthews, D. E., Shulman, H. M. & Thomas, E. D. Venocclusive disease of the liver after bone marrow transplantation: diagnosis, incidence, and predisposing factors. Hepatology 4, 116–22 2. Jones, R. J. et al. Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation. Transplantation 44, 778–83 (1987). 3. Dalle, J.-H. & Giralt, S. A. Hepatic Veno-Occlusive Disease after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Risk Factors and Stratification, Prophylaxis, and Treatment. Biol. Blood Marrow Transplant. (2015). doi:10.1016/j.bbmt.2015.09.024 4. Ho, V. T., Revta, C. & Richardson, P. G. Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: update on defibrotide and other current investigational therapies. Bone Marrow Transplant. 41, 229–37 (2008). 5. Coppell, J. A. et al. Hepatic veno-occlusive disease following stem cell transplantation: incidence, clinical course, and outcome. Biol. Blood Marrow Transplant. 16, 157–68 (2010). 6. Dignan, F. L. et al. BCSH/BSBMT guideline: diagnosis and management of venoocclusive disease (sinusoidal obstruction syndrome) following haematopoietic stem cell transplantation. Br. J. Haematol. 163, 444–57 (2013). 7. Corbacioglu, S. et al. Defibrotide for prophylaxis of hepatic veno-occlusive disease in paediatric haemopoietic stem-cell transplantation: an open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet (London, England) 379, 1301–9 (2012). 8. Cheuk, D. K. L., Chiang, A. K. S., Ha, S. Y. & Chan, G. C. F. Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane database of systematic reviews 5, (John Wiley & Sons, Ltd, 1996).

Lees verder op pagina 11.

Ursofalk 500 mg Tablet 速

Hoger doseren, minder eenheden, lagere kosten

22-2015-NL

Referenties en productinformatie zie elders in dit blad.

Vervolg van pagina 9. cofactoren zoals pre-existente leverziekte of reeds verhoogde leverenzymen was geen sprake. Er bestaat geen eenduidig beleid over de behandeling van SOS. De meeste gevallen zijn mild en self-limiting en behandeling is vooral ondersteunend. Defibrotide, een oligodesoxyribonucleotide met anti-ischemische, antitrombotische en trombolytische activiteit, is alleen in Europa geregistreerd voor de behandeling van ernstige SOS.6 Profylactisch geven van defibrotide is discutabel. Een studie uit 2012 liet zien dat de incidentie van SOS in patiĂŤnten die profylactisch behandeld werden met defibrotide 12% was versus 20% in de placebo groep (p=0.048).7 Een recente Cochrane review ontkracht dit echter en laat zien dat alleen ursodeoxycholzuur (UDCA) mogelijk invloed heeft op de incidentie van SOS, zonder dat het effect heeft op de mortaliteit.8 Een levertransplantatie bij ernstige SOS moet altijd overwogen worden. Dames en heren, wij presenteren u deze casus, omdat het beloop zo infaust was. Hepatopathie wordt vaak gezien bij patiĂŤnten met een hematologische aandoening en de differentiaal diagnose is breed. Men dient echter altijd alert te blijven op SOS. Vroegtijdige herkenning zou effect kunnen hebben op het beloop. De behandeling bestaat voornamelijk uit ondersteuning, maar defibrotide zou overwogen kunnen worden bij ernstige SOS. Profylaxe met UDCA zou tot de mogelijkheden behoren, maar er is geen plaats voor profylaxe met defibrotide.

Figuur1:

Beloop ALAT en ASAT in de tijd

Figuur2: Beloop alkalische fosfatase, gamma-GT en totaal bilirubine in de tijd

Dr. R.B. Takkenberg, MDL-arts Dr. J.S.P. Vermaat, internist-hematoloog i.o. Dr. J. Verheij, patholoog Dr. F.G.I. van Vilsteren, MDL-arts i.o. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

OP LOCATIE

Hepatologie in het Radboudumc

LEVER

Het Radboudumc in Nijmegen kent een lange traditie als het gaat om onderzoek, diagnostiek en behandeling van leverziekten. Zo zijn onder andere Paul Yap, Gerard van Berge Henegouwen, Peter Jansen en Han Moshage betrokken geweest bij de Nijmeegse hepatologische ontwikkeling. Anno 2016 wordt het leverteam gevormd door Joost Drenth en Eric Tjwa. Daarnaast zijn er ondersteunende gespecialiseerde verpleegkundigen en een nurse practitioner (in opleiding).

“V

oor mij betekent moderne hepatologie de regie houden over diagnostiek en therapie” meldt Eric, terwijl hij net een abdominale echo heeft uitgevoerd. “Alleen bijvoorbeeld Fibroscan uitvoeren, is wat mij betreft onvoldoende, als je niet het echopatroon kunt beoordelen. Daarom is ons streven bij alle leverpatienten zelf een echo uit te voeren” vertelt hij verder. “Ik voer tijdens het consult op de polikliniek al een echo uit” vult Joost aan. Inmiddels

is hierdoor een verregaande samenwerking met Radiologie op het gebied van lever echo-technologie in het Radboud ontstaan. Onderscheidende kwaliteit werd onlangs aangetoond met het verkrijgen van het certificaat expertisecentrum voor patiënten met levercysten. Uit heel Nederland worden patiënten naar Nijmegen verwezen, waarna zij kunnen profiteren van de nieuwste diagnostiek en behandeling, maar ook bijdragen aan

het lopende onderzoek. Op dit moment werken zo’n zes promovendi binnen het levercysten onderzoek. Volgens Joost is kenmerkend voor deze onderzoekslijn ”translationeel werk maar met directe verbetering van de patiëntenzorg”. Eric vult aan: “het werken met ons eigen laboratorium maakt het academisch werk zo leuk: als ik mij op de poli iets afvraag, kan ik het samen met mijn promovendi meteen uitzoeken. Het is de uitdaging relevante onderzoeksvragen ook in het lab uit te diepen”.

Enkele kernleden van Nijmeegse Leverteam (v.l.n.r.): Peter van de Boezem (chirurg), Eric Tjwa, Sjoerd Jenniskens (radioloog), Hans de Wilt (chirurg), Joost Drenth, Martijn Stommel (chirurg)

LEVER NR 1 FEBRUARI

VAN EIGEN BODEM

Naast translationeel onderzoek lopen in Nijmegen meerdere klinische onderzoeken, zoals op het gebied van HCC, levermetastasen, PBC, NASH, virale hepatitis en levercysten. Daarvoor heeft de afdeling een eigen klinisch trialbureau waar één vaste studiearts en twee researchverpleegkundigen werkzaam zijn. Samen met de afdeling Infectieziekten wordt het Nijmeegse hepatitis behandelcentrum gevormd. “Het is stimulerend om samen bijvoorbeeld de HCV behandeling te verzorgen voor zowel mono- als co-infecties, ook met de input van David Burger (hoogleraar klinische farmacie)” merken beide heren bijna gelijktijdig op. “Op deze manier kunnen de patienten tevens voor allerlei verschillende trials worden geincludeerd” Op het gebied van HCC is er veel ver-

anderd in Nijmegen. “Samen vormen we een ervaren team waardoor naast chirurgie en RFA ook TACE, radiotherapie en sinds kort microwave ablatie en radioembolisatie tot onze mogelijkheden behoort. Ook is de hepatoloog integraal verbonden in peri-operatieve zorg van inmiddels meer dan 75 (deels laparoscopische) leveroperaties per jaar” zegt Hans de Wilt, hoogleraar chirurgische oncologie. “Dat we onlangs een TIPS plaatsten bij een cirrose patient met portale hypertensie voor een grote buikoperatie, kenmerkt onze laagdrempelige samenwerking” vult Sjoerd Jenniskens, één van de zeven interventieradiologen aan. Sinds enige tijd is er ook een specifieke poli voor levertumoren en is het aantal verwijzingen uit de regio toegenomen. “Het is voor de regio goed

dat patiënten uit Nijmegen, Arnhem, Den Bosch en Uden, snel duidelijkheid krijgen aangezien we meestal dezelfde dag de patient zien en de multidisciplinaire bespreking houden” zegt Eric. “We moeten wel waken deze laagdrempeligheid bij groeiende aantallen te behouden”. Op dit moment zijn er meerdere Nijmeegse aios die het aandachtsgebied hepatologie volgen. De stage behelst onder meer een virale hepatitis- en levertumorenpoli, interventiehepatologie en facultatief abdominale echografie. “Wij hopen alle aios in de hepatologie te onderrichten in de breedste zin van het woord, inclusief indicatiestelling levertransplantatie” aldus Eric.

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award!

LEVER

Sven van IJzendoorn

The interplay of the Notch signaling in hepatic stellate cells and macrophages determines the fate of liver fibrogenesis Ruchi Bansal, Joop van Baarlen, Gert Storm, Jai Prakash. Scientific reports 2015; 5, 18272; doi:10.1038/srep18272. Abstract: Hepatic stellate cells (HSCs) and inflammatory macrophages are the key cell types contributing to the pathogenesis of liver fibrosis. Since Notch signaling regulates multiple cellular processes, we aimed to study the role of Notch signaling in HSCs and macrophages in liver fibrogenesis. Notch pathway components were significantly upregulated in TGFβ-activated HSCs, inflammatory M1 macrophages, in mouse and human fibrotic livers. Interestingly, inhibition of Notch pathway, using Avagacestat significantly inhibited TGFβ-induced HSCs activation and suppressed M1 macrophages. In-vivo treatment with Avagacestat significantly attenuated CCl4-induced liver fibrogenesis via inhibition of HSCs

and M1 macrophages, and upregulation of M2 macrophages. These results provide new insights for the development of novel therapies against liver fibrosis through modulation of Notch signaling.

The Menkes and Wilson disease genes counteract in copper toxicosis in Labrador retrievers: a new canine model for copper-metabolism disorders Hille Fieten, Yadvinder Gill, Alan J. Martin, Mafalda Concilli, Karen Dirksen, Frank G. van Steenbeek, Bart Spee, Ted S. G. A. M. van den Ingh, Ellen C. C. P. Martens, Paola Festa, Giancarlo Chesi, Bart van de Sluis, Roderick H. J. H. Houwen, Adrian L. Watson, Yurii S. Aulchenko, Victoria L. Hodgkinson, Sha Zhu, Lees verder op pagina 15.

Vergoed* voor h epatitis C GT1- en GT4-pa tiënten met METAVIR score F0 t/m F4 *Vergoed vanuit he

t basispakket

Be sure. Omdat iedere patiënt telt. 97% SVR12 voor GT1-patiënten bij aanbevolen regime 1-9,11 100% SVR12 voor GT4-patiënten bij aanbevolen regime 1,10 0,0-0,2% uitval door medicatiegerelateerde bijwerkingen 1-11 Uitgebreid onderzocht bij alle geïndiceerde patiëntenpopulaties 1-11

Indicatie: Viekirax & Exviera zijn geïndiceerd i.c.m. andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Zie voor de SmPCs en referenties elders in deze uitgave.

NL/3DHCV/0915/0921

• • • •

Vervolg van pagina 13. Michael J. Petris, Roman S. Polishchuk, Peter A. J. Leegwater and Jan Rothuizen. Accepted for publication in Disease Models and Mechanisms. In Wilson disease, mutations in ATP7B result in accumulation of copper in liver and brain. The variability in clinical presentation is believed to be influenced by modifier genes, but identification of these genes remains challenging. In Labrador retrievers with hereditary copper toxicosis we performed a genome wide association study and functional follow up studies and identified mutations in ATP7A and ATP7B that play antagonistic roles in hepatic copper accumulation, indicating ATP7A as a possible modifier for copper toxicosis. This work illustrates how inbred canine populations can provide new insights into the genetic underpinnings of complex disease, bridging the gap between rodent models and humans.

Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy Willem J. Lammers, Gideon M. Hirschfield, Christophe Corpechot, Frederik Nevens, Keith D. Lindor, Harry L.A. Janssen, Annarosa Floreani, Cyriel Y. Ponsioen, Marlyn J. Mayo, Pietro Invernizzi, Pier M. Battezzati, Albert Parés, Andrew K. Burroughs, Andrew L. Mason, Kris V. Kowdley, Teru Kumagi, Maren H. Harms, Palak J. Trivedi, Raoul Poupon, Angela Cheung, Ana Lleo, Llorenç Caballeria, Bettina E. Hansen, Henk R. van Buuren – on behalf of the Global PBC Study Group Gastroenterology 2015; 149: 1804-1812 We aimed to develop and validate a risk score for determining prognosis of ursodeoxycholic acid treated PBC patients. We performed an international, multicenter meta-analysis, assigning 4119 patients to derivation (n=2488, 60%) and validation cohorts (n=1631, 40%). With a risk score (GLOBE score) comprising age, bilirubin, alkaline phosphatase, albumin and platelets after 1yr of treatment we were able to predict transplantation-free survival (C statistic derivation cohort, 0.81 (0.79-0.83); validation cohort 0.82 (0.79-0.84)). Patients with risk scores >0.30 had significantly shorter times of transplantfree survival than matched healthy individuals (P<.0001). This score might be used to select strategies for treatment and care.

Disease modeling and gene therapy of copper storage disease in canine hepatic organoids Nantasanti S, Spee B, Kruitwagen HS, Chen C, Geijsen N, Oosterhoff LA, van Wolferen ME, Pelaez N, Fieten H, Wubbolts RW, Grinwis GC, Chan J, Huch M, Vries RRG, Clevers H, de Bruin A, Rothuizen J, Penning LC, Schotanus BA. Stem Cell Reports (2015) 5:1-13 doi: 10.1016/j.stemcr.2015.09.002. The Faculty of Veterinary Medicine has a long-standing reputation in comparison of human and canine liver disea-

ses. This work culminated in a paper describing the isolation and culture of canine liver organoids. Up to 8 months theses organoids remain genetically stable and proliferate in 3D as undifferentiated progenitor cells. Under specific culture condition differentiation towards hepatocytes can be induced. Interestingly organoids form copper toxicosis livers (COMMD1 deficiency) can be functionally repaired by overexpression of COMMD1.

Restoration of T cell function in chronic hepatitis B patients upon treatment with interferon based combination therapy A. de Niet, F. Stelma, L. Jansen, M.J. Sinnige, E.B.M. Remmerswaal, R.B. Takkenberg, N.A. Kootstra, H.W. Reesink, R.A. van Lier, E.M.M. van Leeuwen. Journal of Hepatology 2015 Oct 23. doi: 10.1016/j.jhep.2015.10.013. [Epub ahead of print] Chronische hepatitis B infectie is geassocieerd met dysfunctionele T cellen. In deze studie hebben we onderzocht of de functionaliteit van deze T cellen hersteld kan worden na succesvolle behandeling. We tonen hierbij aan dat in patiënten die HBsAg negatief zijn geworden na peg-interferon/adefovir combinatie therapie, er HBV-specifieke T cellen aangetoond kunnen worden. Daarnaast zijn deze cellen functioneel actief in vitro en dit wordt niet gezien in patiënten met een non-respons. Dit onderzoek laat zien dat combinatietherapie op basis van peg-inferferon-alfa de functionaliteit van HBV-specifieke T cellen kan herstellen in patiënten met een geklaarde chronische hepatitis B infectie.

GITR engagement in combination with CTLA-4 blockade completely abrogates immunosuppression mediated by human liver tumor-derived regulatory T cells ex vivo Alexander Pedroza-Gonzalez, Guoying Zhou, Simar Pal Singh, Patrick PC Boor, Qiuwei Pan, Dirk Grunhagen, Jeroen de Jonge, TC Khe Tran, Cornelis Verhoef, Jan NM IJzermans, Harry LA Janssen, Katharina Biermann, Jaap Kwekkeboom & Dave Sprengers, Erasmus MC, afd Maag-Darm-Leverziekten In liver cancer tumor-infiltrating regulatory T cells (Ti-Treg) are potent suppressors of tumor-specific T-cell responses and express high levels of CTLA-4 and GITR. In this study, we have evaluated the capacity of GITR-ligation, CTLA-4-blockade and a combination of both treatments to alleviate immunosuppression mediated by Ti-Treg. Using ex vivo isolated cells from individuals with hepatocellular carcinoma or liver metastases from colorectal cancer we show that treatment with a soluble GITR-ligand, and/ or with blocking antibodies to CTLA-4, reduces the suppression mediated by human liver tumor-infiltrating CD4+Foxp3+ Treg, thereby restoring proliferation and cytokine production by effector T cells. Gepubliceerd in Oncoimmunology december 2015

Lees verder op pagina 19.

BE THE

ONE WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

ber m e v o n , Vanaf 1 or GT1 o v d e vergo geacht n o 4 T G GT3 en core. s e s o r de fib

UP TO

CURE

in HCV GT1 patients1,a,b*

99%

completed regimens of up to 12 weeks1 **

ONE

1–4 * Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies 1 ** ≤1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events 1 *** The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients

b c

99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks.1 EASL defi ne cure as SVR12. HARVONI offers a single-tablet, RBV-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.

HAR/NL/15-09/PM/1789

pill, once a day1,c ***

DE EERSTE KEER Deze rubriek wordt geschreven door aios; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop. Binnen onze opleiding tot maag- darmleverarts gaan klinische scholing en wetenschappelijke verdieping hand in hand. Evidence Based Medicine is voor niemand een nieuw begrip en kennis en wetenschap een van de algemene competenties binnen opleiding. Met het oog op deze competentie nam ik van 3 tot 5 december 2015 voor het eerst deel aan de EASL Masterclass. Dit was de derde editie en vond plaats op een prachtige locatie op het platteland van Mezzana Bigli-Pavia, Italië. Deze Masterclass wordt jaarlijks georganiseerd door de Young Investigator Concerted Action Group samen met Laurent Castera (EASL Secretary General) en is bedoeld voor aios en jonge onderzoekers in de hepatologie.

Met een groep van dertig deelnemende aios / jonge onderzoekers en acht vooraanstaande senior experts uit verschillende Europese landen doorliepen we een uitdagend programma gericht op inhoudelijke verdieping met veel discussie en interactie. We discussieerden uitgebreid over of bèta blokkade gestopt moet worden bij patiënten met gevorderde cirrose en of patiënten met gedecompenseerde HCV cirrose voor of na transplantatie behandeld moeten worden voor HCV. Kortom, actuele onderwerpen. Daarnaast luisterden we naar een indrukwekkend verhaal over het leven van Professor Roger Williams, verteld door hem zelf. En last but not least was er onder het genot van fantastische Italiaanse spijs en drank, voldoende ruimte voor sociale interactie; ontmoeten van nieuwe mensen en uitbreiden van je internationale netwerk. Tijdens een rondvraag naar de motivatie voor deelname bleek vijfenne-

Verkorte productinformatie Viekirax® (januari 2015) Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke of matige enzym-inductoren zijn, zoals: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze genotypes geïnfecteerd zijn. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt, moeten zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als hun partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fl uticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fl uvastatine. Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofi elen om het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com

31589_Abbvie_HCV_Advertentie_bijsluitertekst_166x119.indd 1

gentig procent van de aanwezigen zich aangemeld te hebben op meer of minder sterk geuit verzoek van hun opleiders. De conclusie van de organisatoren was: “dat moet anders!”. Daarnaast was er een groot verschil in de nationaliteiten. De Fransen en Italianen waren goed vertegenwoordigd. Ik was daarentegen de enige Nederlandse aanwezige. Ook dat kan anders. Misschien kan ik door dit stukje een bijdrage leveren aan de beoogde verandering. Mijn eerste keer EASL Masterclass was een groot succes en ik kan het iedereen aanbevelen. Sandra Coenen, aios Radboudumc Nijmegen Ik geef de pen door aan Femke Boersma, aios MC Haaglanden Ook iets te vertellen maar niet de pen gekregen? Mail naar secretariaat@nvh.nl

Verkorte productinformatie Exviera® (januari 2015) Naam en samenstelling: Exviera 250 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfi brozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als vrouwen die zwanger kunnen worden dasabuvir in combinatie met ribavirine gebruiken, moeten zowel zij als hun mannelijke partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (ChildPugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedefi ciëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5Bgen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http:// www.ema.europa.eu). Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. 3. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17):1594-1603. 4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17):1604-1614. 5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370(21):1973-1982. 6. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. PEARL-III Study; PEARL-IV Study ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370(21):1983-1992. 7. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014; 147(2):359-365. 8. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med 2014 Dec 18; 371(25):2375-2382. 9. Sulkowski MS, Eron JJ, Wyles D, et al. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized trial. JAMA 2015 Mar; 313(12):1223-1231. 10. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomised, open-label trial. Lancet 2015; Mar 30 [Epub ahead of print]. 11. Lalezari J, Sullivan JG, Varunok P, et al. Ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir plus ribavirin in HCV genotype 1-infected patients on methadone or buprenorphine. J Hepatol. 2015 Aug;63(2):364-9.

08-10-15 15:03

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN is een geregistreerd handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep. NORGINE en het zeil logo zijn geregistreerde handelsmerken van de Norgine groep.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®H SAMENSTELLING: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet INDICATIES EN DOSERING: Harvoni is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. De therapie met Harvoni moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering van Harvoni is één tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Zie SmPC voor compleet overzicht van de aanbevolen behandelingsduur voor Harvoni en het aanbevolen gebruik van gelijktijdig toegediend ribavirine voor bepaalde subgroepen CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum) BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Harvoni mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Harvoni mag niet worden gebruikt voor HCV genotype 2, 5 en 6; voor overige genotypen, zie SmPC Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Harvoni met amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten die Harvoni gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en beginnen met Harvoni dienen aan geschikte monitoring te worden onderworpen. Zie voor meer informatie de SmPC Behandeling van patiënten met eerdere blootstelling aan direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Bij patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalt, wordt in de meeste gevallen selectie van NS5A-resistentie-mutaties gezien die de gevoeligheid voor ledipasvir aanzienlijk verminderen. Er zijn op dit moment geen gegevens die de effectiviteit ondersteunen van herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalde met een daaropvolgend regime dat een NS5A-remmer bevat. Patiënten kunnen daarom afhankelijk zijn van andere geneesmiddelenklassen voor klaring van HCV-infectie Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Harvoni is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/ min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Raadpleeg de SmPC van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min Gedecompenseerde cirrosse/levertransplantatie: zie SmPC Gebruik met krachtige P gp inductoren: krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van ledipasvir en sofosbuvir, wat kan resulteren in een verminderd therapeutisch effect van Harvoni. Deze dienen niet samen met Harvoni te worden gebruikt Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV: Het is gebleken dat Harvoni de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIV-regime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Harvoni en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen van gelijktijdige toediening van Harvoni met de tablet met de vaste-dosiscombinatie die elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir), vooral bij patiënten met verhoogd risico op een nier functie-stoornis. Patiënten die Harvoni gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of

2015-12-07 Harvoni SmPC 176x130mm.indd 1

Verkorte SPC-tekst Ursofalk® 250 mg capsules, Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten, Ursofalk® 50 mg/ml suspensie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 250 mg capsules bevat 250 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per capsule. Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg UDCA per tablet. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg UDCA per ml. Vijf ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg UDCA. Met een maatbeker kan 1,25, 2,50, 3,75 of 5,00 ml gedoseerd worden. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Pediatrische populatie: Hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen van 1 maand tot 18 jaar. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. Behandeling van PBC: stadia I - III: 12 - 16 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, in te nemen in 3 porties per dag gedurende de eerste 3 maanden. Indien de leverfunctie verbetert kan de dagelijkse dosering in een keer in de avond worden ingenomen. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Pediatrische populatie: Kinderen met cystische fibrose van 1 maand tot 18 jaar: 20 mg/kg/dag in 2 tot 3 porties, met een verhoging tot 30 mg/kg/dag wanneer noodzakelijk. Voor meer informatie omtrent dosering van Ursofalk® capsules, tabletten of suspensie raadpleeg de volledige SPC. Wijze van toediening: oraal. Indien de patiënt vanwege de grootte van de Ursofalk® capsule moeite heeft met het doorslikken, dan mag de capsule zonodig open gemaakt worden en de inhoud worden toegevoegd aan bijvoorbeeld yoghurt. De Ursofalk® tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie wordt toegediend aan de hand van een bijgeleverde maatbeker bij kinderen met meer dan 10 kg lichaamsgewicht of aan de hand van een commercieel verkrijgbaar spuitje voor eenmalig gebruik bij kinderen tot 10 kg lichaamsgewicht. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Pediatrische populatie: bij een onsuccesvolle porto enterostomie of wanneer er geen herstel optreedt van een goede galafvoer bij kinderen met biliaire atresie Waarschuwingen: Ursofalk® dient onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Vijf ml Ursofalk® suspensie bevat 0,50 mmol (11,39 mg) natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Verpakking: Ursofalk® capsules: omdoos met 100 capsules in 4 blisterverpakkingen (Al/PVC) met elk 25 capsules. Ursofalk® tabletten: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Ursofalk® suspensie: fles met 250 ml. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. Ursofalk® capsules: RVG 08384. Ursofalk® tabletten: RVG 112405. Ursofalk® suspensie: RVG 101647. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20150112. Referentie: 1. http://www.efarma.nl, d.d. 17 maart 2015. 22-2015-NL

Referenties: 1. Vilstrup H, et al. J Hepatol 2014; 61(3): 642-659. 2. Mullen KD, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(8): 1390-1397.

NL/XIF5/0116/0035 • januari 2016 • XIF1054

Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten Naam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angiooedeem, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuikpijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderenbloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.

met tenofovirdisoproxil fumaraat en een gebooste HIV-proteaseremmer krijgen, moeten worden gecontroleerd op tenofovir gerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de SmPC van tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole Gebruik met HMG-CoA-reductaseremmers: Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG-CoA-reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt Hulpstoffen: Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose INTERACTIES: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Harvoni met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie SmPC VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Harvoni te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Harvoni in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de SmPC van ribavirine BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Harvoni (alleen toegediend of in combinatie met ribavirine) heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet echter worden verteld dat vermoeidheid vaker voorkwam bij patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir in vergelijking met placebo BIJWERKINGEN: Zeer vaak: vermoeidheid,hoofdpijn Harvoni en ribavirine: zie SmPC van Harvoni en ribavirine FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel, ATC code: J05AX65 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Z-index VERGOEDING: Op verstrekking van dit geneesmiddel bestaat aanspraak krachtens en onder de voorwaarden van de Nederlandse Zorgverzekeringswet en begeleidende uitvoeringswetgeving. VERGUNNING: EU/1/14/958/001-002 REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd., Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in november 2015. Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken. H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3698 e-mail: Bsafety@gilead.com REFERENTIES: 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 4. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

07-12-15 16:33

LEVER NR 1 FEBRUARI

Vervolg van pagina 15.

Subsidies:

PROEFSCHRIFT

Identification of molecular targets to reinvigorate anti-tumor T-cell responses in human liver cancer Jaap Kwekkeboom, Dave Sprengers, Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus MC, Rotterdam. Pfizer Research grant, € 499.591. Hepatocellular carcinoma (HCC) is highly resistant to chemotherapy. Immunotherapy may be an attractive alternative strategy to eradicate tumor tissue and induce immunological

proefschriften SAMENVATTING PROEFSCHRIFT WILLEM J. LAMMERS

‘Risk stratification in primary biliary cirrhosis’ Promotiedatum: 25 november 2015 Erasmus Universiteit

LEVER

memory that can prevent tumor recurrence. In this project we aim to identify co-stimulatory molecules that are expressed on tumor-infiltrating T cells and can be targeted to stimulate T-cell immunity within the tumor microenvironment. Using tumor-infiltrating leukocytes isolated from surgically resected HCC tumor tissues, the effects of agonistic antibodies against different co-stimulatory molecules on T-cell responses to tumor-associated antigens will be studied. This study will elucidate which co-stimulatory molecules are most promising for immunotherapy of HCC.

Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen Co-promotor: Dr. H.R. van Buuren Dr. B.E. Hansen

Primaire biliaire cirrose (PBC) is een chronische, cholestatische leverziekte met een auto-immunologische origine. Over het algemeen zijn vrouwen van middelbare leeftijd aangedaan. Op dit moment is er slechts één medicamenteuze behandeling, namelijk ursodeoxycholzuur (UDCA). Echter, de verwachting is dat op korte termijn enkele nieuwe, veelbelovende therapieën op de markt zullen komen. Het is daarom van belang om in een vroeg stadium van de ziekte UDCA-behandelde PBC patiënten met een hoog risico op leverfalen te identificeren. Deze patiënten kunnen namelijk baat hebben bij additionele behandeling met nieuwe medicijnen. In dit proefschrift hebben we aannemelijk gemaakt dat biochemische variabelen, zoals serum alkalische fosfatase en bilirubine, na één jaar UDCA behandeling gebruikt kunnen worden

als surrogaat eindpunt voor klinische eindpunten, zoals levertransplantatie of overlijden. Daarnaast hebben we een risicoscore ontwikkeld, bestaande uit leeftijd, serum bilirubine, alkalische fosfatase, albumine en trombocyten, waarmee het na één jaar behandeling met UDCA mogelijk is om patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij nieuwe therapieën (de GLOBE score, www.globalpbc.com). Verder hebben we in dit proefschrift ook onderzoek verricht naar leverkanker (hepatocellulair carcinoom [HCC]) in PBC. HCC is relatief zeldzaam in PBC en ontwikkelt zich vaker in mannelijke PBC patiënten en patiënten met levercirrose. In een studie hebben wij laten zien dat patiënten met een biochemische respons op UDCA behandeling het laagste risico hebben op het ontwikkelen van HCC; ook in mannen en patiënten met levercirrose. Als laatste hebben we in dit proefschrift laten zien dat er geen verschil is in biochemische respons op UDCA behandeling en transplantatievrije overleving tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten. Wel blijkt dat er specifieke aandacht gegeven moet worden aan jonge PBC patiënten. In deze patiëntengroep wordt vaker een insufficiënte respons op UDCA behandeling waargenomen.

Met name jonge PBC patiënten met een insufficiënte respons kunnen dus baat hebben bij nieuwe therapieën.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

Voor de reductie van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie

Thuis zijn betekent nog niet veilig zijn

Langdurige secundaire profylaxe bij HE 1,2