Lever mei 2016 by NVH Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 40 NR. 2 MEI 2016

Klaas Poelstra: over drug targeting, persoonlijke drive en teamwork

4 Lever De Eerste Keer 5 Lever In de schijnwerpers 6 Lever Basalist 8 Lever Casus 11 Lever Richtlijn 13 Lever Ingezonden 15 Lever Van Eigen Bodem 16 Lever proefschrift 20 Lever Nieuws

2016

congresagenda

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

■ 21 - 24 MEI 2016

■ 11 – 15 NOVEMBER 2016

Digestive Disease Week

AASLD 2016

Locatie: San Diego, CA

Locatie: Boston, MA, USA

Website: www.ddw.org

Website: www.aasld.org

■ 21 - 24 JUNI 2016

■ 1 NOVEMBER 2016

Dutch Liver Week

Nationale Hepatitis Dag 2016

Locatie: Hilton Hotel, Rotterdam

Locatie: Beurs van Berlage, Amsterdam

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Website: www.virology-education.nl

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem Tel.: 023 - 551 3016

■ 6 - 7 OKTOBER 2016

Fax: 023 - 551 3087

Najaarscongres Nederlandse Vereniging

E-mail: secretariaat@nvh.nl

voor Gastroenterologie en Hepatologie Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

■ 27 - 28 OKTOBER 2016

Inlichtingen: Secretariaat NVGE,

Dutch Liver Retreat

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Er zijn nog mogelijkheden om deel te

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

Tel.: 023 - 551 3016

nemen aan de Dutch Liver Week 2016!

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Fax: 023 - 551 3087

Stuur een bericht aan secretariaat@nvh.nl

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

E-mail: congres@nvge.nl

Tot ziens in Rotterdam!

Fax: 023 - 551 3087

■ 15 - 19 OKTOBER 2016

Minneke Coenraad

E-mail: secretariaat@nvh.nl

UEG Week 2015

Voorzitter organisatiecommissie DLW2016

Tel.: 023 - 551 3016

Locatie: ACV Vienna, Oostenrijk Website: https://www.ueg.eu/week

COLOFON Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. K.F.J. van de Graaf Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. prof. dr. R.S. Sverdlov Mw. dr. J. Verheij Mw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023 - 5513087 Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. K.F.J. van de Graaf, secretaris Mw. dr. M.J. Coenraad Prof. dr. H.J. Metselaar, penningmeester Prof. dr. R.J. Porte

Mw. prof. dr. R.S. Sverdlov Mw. dr. J. Verheij Dr. J.M. Vrolijk Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. K.F.J. van de Graaf Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Omslagfoto: Prof. dr. K. Poelstra Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Abbvie, Gilead en Norgine.

LEVER NR 2 MEI 2016

Geachte collegae, Op de eerste heerlijke voorzomerdag van dit jaar mag ik u welkom heten bij de nieuwe editie van de LEVER. Ik kijk van mijn terrasje neer op de Amstel die in de zon blinkt, roeibootjes en kleine sloepen drijven langzaam langs. De bomen naast het fietspad bloeien en de bloemen rond mij tonen schitterende kleuren, geen lawaai, geen drukte – de maand mei is vandaag begonnen, het kan niet mooier zijn in Amsterdam. En toch, laten we het op deze mooie dag eerst over de financiën hebben. De reden: wisseling van de wacht voor het NVH penningmeesterschap. Dr. Hans Brouwer, Delft, was geen zes jaar penningmeester, geen acht, nee, 11 jaar was hij de penningmeester van de NVH. Deze buitengewoon lange bestuursperiode – alle andere NVH bestuursleden treden na zes jaar af, in het algemeen een zeer goede regel – hebben wij allemaal uitermate nodig geacht aangezien de financiën zo uitstekend werden verzorgd gedurende al die jaren. De enthousiaste en deskundig ingewerkte prof. dr. Herold Metselaar, Hoogleraar Acuut Leverfalen en Levertransplantatie aan het Erasmus MC te Rotterdam, zal de taken van Hans overnemen. Wij danken Hans Brouwer van harte voor al die extra uren die hij over de jaren opgeofferd heeft in zijn beperkte vrije tijd om de financiën van de NVH te beschermen. Dat heeft het voor ons mogelijk gemaakt een behoorlijk aantal projecten met een veilig gevoel te kunnen initiëren. Het was een enorm plezier met hem samen te mogen werken. Wat waren de ‘highlights’ van de voorjaarscongressen? Bij de voorjaarsmeeting in Veldhoven werd de NVH dit keer niet alleen vertegenwoordigd door de ‘basalisten’ bij de DEGH (Dutch Experimental Gastroenterology & Hepatology) bijeenkomst, maar ook door twee klinische symposia. Het TIPS symposium werd ingeleid door de wereldwijde initiator en ontwikkelaar van de TIPS, Prof. dr. Martin Rössle. Ik herinner goed de nachtdiensten op de spoedeisende hulp in Freiburg die ik als student geneeskunde – een attractief en leerzaam bijbaantje voor studenten aldaar – samen met hem als internist heb doorgebracht; niemand heeft met meer geduld in de nacht rond drie uur mij de verschillende types van arrythmieën uitgelegd. Een tweede symposium was gefocusseerd op de actuele stand van de behandeling van chronische hepatitis C. De Young Hepatologist Award voor basaal onderzoek 2016 werd in Veldhoven gegeven aan dr. Wendy van der Woerd na haar openbare verdediging van haar artikel in Hepatology 2015;61:1382-91 gepubliceerd artikel over ‘Analysis of aberrant pre-messenger RNA splicing due to mutations in ATP8B1 and efficient in vitro rescue by adapted U1 small nuclear RNA.’ Wendy werkte in onze AMC groep, waar ze

werd begeleid door dr. Stan van de Graaf, en in Utrecht, daar begeleid door prof. dr. Roderick Houwen. Het is voor mij een bijzondere eer, ook voor haar dappere ‘battle’ concurrenten, Davor Slijepcevic (begeleid door dr. Stan van de Graaf) en Remco van Dijk (begeleid door dr. Piter Bosma), allebei van het AMC, als een van de promotores te mogen fungeren. Bij het International Liver Congres (ILC) 2016 van de EASL in Barcelona medio april met weer meer dan 10.000 bezoekers uit alle delen van de wereld, werd ook weer een sterke vertegenwoordiging van NVH leden, clinici en onderzoekers, als sprekers en toehoorders gezien, die het laatste nieuws meegebracht hebben en op een post-EASL avond verleden week samengevat hebben. Terug naar Nederland: De clinici onder ons balen van de restricties bij de behandeling van cirrotische patiënten met recidiverende ernstige hepatische encefalopathie. Ofschoon in Europees en Amerikaanse richtlijnen inmiddels aanbevolen als 2e lijns behandeling (in combinatie met lactulose) bij recidiverende ernstige encefalopathie, werd rifaximine tot kort geleden niet vergoed door vele zorgverzekeraars omdat de nodige stappen tot toelating van het geneesmiddel niet geregeld waren doorlopen. Het goede nieuws is dat mogelijk binnenkort de minister toestemming gaat geven voor algemene vergoeding van rifaximine in combinatie met lactulose voor ernstige recidiverende hepatische encefalopathie, een enorme verlichting voor de patiënten en ons als begeleidende artsen. Dank aan alle NVH leden en -vertegenwoordigers die zich voor deze regeling hebben ingezet. Namens het bestuur wens ik u een fraaie zomer met vooral gezondheid, maar ook veel creatieve ideeën! Ulrich Beuers

FOTO: XANDER REMKES

LEVER

VOORWOORD

VAN DE VOORZITTER

Dr. Hans Brouwer draagt na meer dan 10 jaar geëngageerd werk de verantwoordelijkheid voor de NVH financiën over.

NIEUWS

Terugblik DEGH meeting

LEVER

en vast onderdeel van de voor-

Deze sprekers gaven een duidelijke pre-

jaarsvergadering in Veldhoven is de

sentatie waarin ze uitgebreid de stand

“Dutch Experimental Gastroenterology

van zaken in hun veld illustreerden. Heel

and Hepatology Meeting” (DEGH). Doel

veel dank daarvoor.

van deze meeting is het stimuleren van

Sinds vorig jaar is er een “Battle” onder-

interactie tussen darm- en leveronder-

deel, waarbij zes jonge onderzoekers elk

zoekers, stimuleren van overleg tussen

in vijf minuten een overzicht geven van hun

clinici en basalisten en jonge onderzoe-

gepubliceerde artikel. Een jury kiest op

kers de mogelijkheid bieden hun resulta-

basis van deze snelle presentaties de win-

ten te presenteren. Door het ongelukkig

naars van de “Young Hepatologist Award”

geplande congres in de RAI van de

(een NVH prijs) en de “Basale Junior On-

European Chrohns and Collitis Organi-

derzoekers Prijs” van de SEG. Bij de SEG

zation, wat tegelijk met de DEGH viel,

won Thijs Wielenga met zijn publicatie over

waren er iets minder deelnemers met

colon kanker en ER-stress, gepubliceerd in

een “darm-abstract” en mogelijk ietwat

Cell Reports.

legere zalen. Dat zal volgende editie

De drie genomineerden vanuit de NVH

ongetwijfeld bijtrekken. Desondanks

waren:

waren er zes leuke sessies, inclusief

• Davor Slijepcevic met zijn publicatie

een postersessie op vrijdagochtend.

“Impaired uptake of conjugated bile

Meike van der Ree won de posterprijs

acids and hepatitis b virus pres1-binding

Hoogst scorende DEGH abstract, Elmira

voor haar studie waar ze op moleculair

in Na+ - taurocholate cotransporting

Hartmans.

niveau uitzocht hoe het hepatitis C virus

polypeptide knockout mice”. Hepatology

resistent kan worden tegen RG-101 (dit

2015 • Remco van Dijk met zijn publicatie

target microRNA-122). Jos Jansen won

• Wendy van der Woerd met haar publica-

de prijs voor het beste hepatologische

tie “Analysis of aberrant pre-messenger

“Disruption of HNF1α binding site causes

abstract over erfelijke glycosylerings-

RNA splicing resulting from mutations in

inherited severe unconjugated hyperbili-

defecten en leverschade. De sessies

ATP8B1 and efficient in vitro rescue by

rubinemia.” Journal of Hepatology 2015.

startten met een overzichtsverhaal

adapted U1 small nuclear RNA.” Hepato-

Remco kwam hiervoor speciaal over

gegeven door senior-onderzoekers.

logy 2015

vanuit Engeland. De duidelijke winnaar Wendy van der Woerd ontving een oorkonde en prijs van € 500,-. Om te zorgen dat alle promovendi en jonge postdocs met een hepatologische publicatie mee kunnen dingen naar deze prijs, is het essentieel dat ze NVH lid worden/zijn en hun geaccepteerde papers insturen. Het NVH bestuur selecteert de drie genomineerden namelijk uit de inzendingen van “Lever van eigen bodem.” Het hoogst scorende DEGH abstract was dit jaar afkomstig van Elmira Hartmans met als titel “CD44 and its splice variant CD44v6 as Potential Imaging and Treatment Targets for Colorectal Adenomas”. We hopen ook in 2017 weer veel abstracts en aanmeldingen te ontvangen om een steeds dynamischere, interactievere DEGH te kunnen organiseren.

Wendy van der Woerd, Ronit Shiri-Sverdlov, Thijs Wielenga en Anje te Velde.

Ronit Shiri-Sverdlov en Stan van de Graaf

LEVER NR 2 MEI 2016

NIEUWS

LEVER

Oproep Nominaties voor de Distinguished Hepatologist Awards

e belangrijkste rol van de NVH is gelegen in het bevorde-

Het bestuur vraagt u om hiervoor leden te nomineren. Bij de

ren van wetenschappelijk werk dat door haar leden wordt

kandidaatstelling wordt een notitie verwacht van maximaal 250

verricht op hepatologisch gebied. Een van de instrumenten

woorden, waarin het belang van het onderzoek en de bijdrage op

die het bestuur ter hand staat is het toekennen van onder-

het gebied van leverziekten van de kandidaat wordt geschetst.

scheidingen en prijzen. Zo kennen we Young Hepatologist

Graag ontvangen wij uiterlijk 1 juli de nominaties via secretariaat@

Awards voor junior onderzoekers die het beste artikel hebben

nvh.nl. Kandidaten mogen zich zelf voordragen, maar ook voor-

gepubliceerd op klinisch en basaal hepatologisch gebied.

gedragen worden. Het bestuur van de NVH zal voor de selectie

Zie elders in dit blad een verslag over de wetenschappelijke

van kandidaten een onafhankelijke ad-hoc commissie in het leven

‘strijd’ tussen de drie genomineerden hiervoor tijdens de

roepen. De prijs zal tijdens de vergadering in Veldhoven worden

DEGH in Veldhoven afgelopen maart.

uitgereikt.

De NVH kent ook een prijs voor meer gearriveerde onderzoekers

Criteria:

die zich al ontwikkeld hebben als onafhankelijke onderzoeker en

Er is geen leeftijdsgrens, maar het betreft nadrukkelijk een ‘mid-

die nog een belangrijk deel van hun wetenschappelijke carrière

career’ prijs. Dat betekent dat de prijs zal gaan naar een onafhan-

voor zich hebben. Deze prijs, de NVH Distinguished Hepatology

kelijk onderzoeker waarvan we hoge verwachtingen hebben voor

Award, wordt 3-jaarlijks uitgereikt en mag gezien worden als een

de toekomst.

wetenschappelijke prijs voor ’Mid-carreer’ professionals en wordt

De kandidaat heeft meerdere artikelen als laatste auteur op een

gegeven op grond van een aantal aspecten (publicaties, betekenis

hepatologisch onderwerp in prestigieuze tijdschriften en heeft

voor het vakgebied etc.)

een duidelijke bijdrage aan basaal en/of klinisch onderzoek in de hepatologie in Nederland.

Doel van deze prijs is het stimuleren van het onderzoek van de

De kandidaat overlegt een curriculum vitae met daarbij een

kandidaat. Door de publiciteit rond het toekennen van de prijs

publicatielijst en de naam van twee referenten waar informatie kan

wordt (1) de herkenbaarheid van het onderzoek vergroot en het

worden ingewonnen.

(2) betekent een erkenning van de kwaliteit van het onderzoek van de kandidaat. De prijs omvat een certificaat met daaraan

Alleen leden die langer dan een jaar lid zijn van de NVH kunnen in

verbonden een geldbedrag van € 7.500,-

aanmerking komen voor deze prijs.

DE EERSTE KEER Deze rubriek wordt geschreven door aios; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop. De eerste keer dat ik de lever palpeerde kan ik mij nog goed herinneren. Ik was co-assistent interne geneeskunde in een klein perifeer ziekenhuis. Mijn eerste echte co-schap! Met maar twee co-assistenten hadden we elk ons eigen sein, waar dan ook gretig gebruik van werd gemaakt. Zo ook die ene dag. Ik werd opgepiept door een enthousiaste internist met de vraag of ik naar zijn polikamer wilde komen. Op de onderzoekstafel lag een vrouw van middelbare leeftijd en de internist vroeg of ik het buikonderzoek wilde doen. Ik voelde iets in de buik: het voelde hard,

zat rechts in de bovenbuik en volgens mij hoorde ik dit niet te voelen. Is dit de lever, vroeg ik? Mijn carriere vervolgde zich en ik kreeg een opleidingsplek voor MDL-arts. De jaren die daarop volgden palpeerde ik vaak tevergeefs de lever en begon ik mij af te vragen hoe waardevol het lichamelijk onderzoek is. Tot ik niet lang geleden een vrouw van rond de 70 jaar op mijn polikliniek zag. Ze was verwezen door de huisarts met een veranderd ontlastingspatroon en gewichtsverlies. Duidelijk, dacht ik, en tijdens de anamnese was bij wijze van spreken de colonoscopie aanvraag al ingevuld. Ik sloot af met het lichamelijk onderzoek en voelde weer een afwijking rechts boven in de buik. Dit herkende ik, dit moest de lever zijn. In plaats van

een colonoscopie werd het een echo diezelfde dag. En inderdaad, de lever zat vol met metastasen. Een colonoscopie is de patient gelukkig gespaard gebleven in de laatste fase van haar leven. Mijn motivatie om al palperend leverziekten te vinden is weer aangewakkerd en de komende jaren zal ik weer uitkijken naar die ene patiënt, waarbij ik in de polikamer het verschil kan maken. Femke Boersma, aios HagaZiekenhuis, Den Haag Ik geef de pen door aan Bastian Ruijter, aios LUMC Leiden Ook iets te vertellen maar niet de pen gekregen? Mail naar secretariaat@nvh.nl

IN DE SCHIJNWERPERS

Ik wil wat bereiken, onderzoek doen en nieuwe dingen ontdekken Interview met Klaas Poelstra

LEVER

DOOR JOANNE VERHEIJ EN RONIT SVERDLOV

We zijn op bezoek in Groningen bij prof. dr. Klaas Poelstra (1964). Hij is sinds ruim 10 jaar hoogleraar aan de Rijksuniversiteit Groningen.

laas is de wereld van de levers binnengekomen via de Pathologie (UMCG), waar hij als onderzoeker is begonnen, net voordat het AIO-systeem werd ingevoerd . Hij kon hier snel met zijn onderzoek beginnen en studeerde daardoor ook versneld af, als eerste medisch bioloog in Groningen. Hij promoveerde ‘cum laude’ bij de afdeling pathologie op ‘Glomerular adenine nucleotidases’ en kreeg in ’92-’93 ook de prijs voor het beste proefschrift. Zijn rolmodel was Winston Bakker, zijn begeleider van de afdeling pathologie, een zeer eigenzinnig en origineel mens met creatieve ideeën die buiten de gebaande paden durfde te denken en te handelen. Na de promotie had Klaas wat tijd over en naar eigen zeggen ‘al spelend op vrijdagmiddag’ deed hij een ontdekking op het gebied van alkalisch fosfatase. Dit enzym komt o.a. voor de in de darm en bleek endotoxines te kunnen defosforyleren en daarmee ook te detoxificeren. Hij kreeg het advies van professor Meijer van de Farmacie om hiervoor een patent te schrijven. Dit patent werd gerealiseerd en verkocht voor 200.000 gulden (1995). ‘’Ik ging hierna als on-

derzoeker naar de Farmacie. Ik heb de eerste ‘vernieuwingsimpuls’ ontvangen, vergelijkbaar met een VIDI-beurs en daarna ook een VICI-beurs. Zo ben ik langzaam opgeklommen via het ‘tenure track systeem’, waar ik ook als een van de eersten gebruik van kon maken. Via deze weg ben ik adjunct-hoogleraar geworden op 40-jarige leeftijd en 5 jaar later full hoogleraar’’ Het klinkt alsof je altijd op het juiste moment op de juiste plaats was; wat is je persoonlijk drive geweest in dit traject? “Ik wil wat bereiken, onderzoek doen en nieuwe dingen ontdekken, waarbij dit tegelijkertijd zinvol moet zijn. Fundamenteel onderzoek is prachtig, maar moet wel tot iets leiden. Mijn drijfveer is altijd geweest om een medicijn te ontwikkelen. Je moet aan het einde van je carrière kunnen zeggen: “ik heb mensen beter gemaakt”. Als we de alkalisch fosfatase als voorbeeld bespreken blijkt dit patent vernieuwd te zijn en eind vorig jaar verkocht voor meer dan een half miljard euro (660 miljoen dollar) aan een grotere farmaceutische speler, waarbij nu grote klinische trials kunnen starten. De phase IIa klinische trials zijn al succesvol afgerond. “Dit project raakt nu wel uit mijn zicht, maar ik ben wel heel tevreden dat het een klinisch product gaat opleveren.” Hoe verhouden deze bedragen voor dit patent zich tot de actuele discussie over de prijs van geneesmiddelen in de patiëntenzorg? “De ontwikkeling van een geneesmiddel kost ongeveer 1 miljard euro (half miljard t/m fase II en dan nog half miljard tot fase III en IV). De prijs is dus in dit geval marktconform. Het enzym alkalische fosfatase kan tevens voor veel ziektes gebruikt worden (LPS-gemedieerde ziekten), bijvoorbeeld inflammatoir darmlijden. Acuut nierfalen zal ook

een van de toepassingsgebieden zijn en van de eerste trials, omdat je hier snel effect kunt verwachten en hoe korter de trial, hoe lager de kosten. Door het potentieel grote toepassingsgebied van dit medicijn hoeft het niet zo duur te zijn. Tot slot zijn de productiekosten van een antistof vele malen hoger dan van een enzym of eiwit. Het verschil tussen een half miljard Euro en de 200.000 gulden betreft ook niet alleen winst omdat in dit bedrag ook veel ontwikkelingskosten verwerkt zijn over een periode van 20 jaar en de aankomende kosten voor verdere klinische trials“. Kunnen we stellen dat u nu klaar bent met uw carrière? Het gestelde doel, namelijk de ontwikkeling van een medicijn, is immers bereikt? “Ja, ik ben klaar.” Lacht. “Ik wilde dit echt als kind en er zijn nu mensen beter geworden dankzij dit medicijn. Tevens wilde ik leraar worden en ben nu hoogleraar, dus dat is ook gelukt. Ik heb in de afgelopen 20 jaar echter ook andere dingen opgepakt met als belangrijkste pijler ‘drug targeting’. Dit heeft als primair doel om een geneesmiddel zo te veranderen dat het uitsluitend op de plaats van bestemming komt zonder neveneffecten We doen onderzoek naar leverfibrose en toen ik hieraan begon, beschouwde ik dit als een onoplosbare ziekte. Inmiddels geloof ik heilig dat leverfibrose te behandelen en reversibel is bij een aanzienlijk deel van de patiënten. We hebben de afgelopen jaren gewerkt aan een medicijn tegen leverfibrose. Ik begin op een A4’tje en teken een medicijn, want dat blijft mijn doel. Ook voor dit medicijn hebben we weer een patent geschreven. Ik ben zeker niet op ‘patentenjacht’ maar vind het wel heel belangrijk om betrokken te blijven bij wat er gebeurt. Tevens is het aanvragen van een patent belangrijk om de farmaceutische industrie te interesseren voor verdere ontwikkeling, waarbij een

LEVER NR 2 MEI 2016

”Het blijft teamwerk!”

bijdrage van vele disciplines. Je moet verstand hebben van de ziekte (pathologisch inzicht), inzicht in de chemische en immunologische achtergrond en inzicht in proefdiermodellen. Ik heb zelf een gevarieerde achtergrond in veel van deze domeinen, maar alleen redt je het niet.”

patent dient als bescherming voor deze ontwikkelingsinvestering. Dit medicijn tegen leverfibrose is nog niet op de mens getest, maar dat hopen we binnenkort te doen en daartoe hebben we nu de grote farmaceutische industrieën benaderd en die hebben ook al belangstelling.” “We hebben zelf een bedrijf opgericht met de naam BiOrion Technologies (van ‘Bio’ en ‘Orion’, boogschutter) met als doel gerichte medicijnen te ontwikkelen. Dit nieuwe medicament is een gemodificeerd interferon-gamma en is breed toepasbaar; naast leverfibrose ook bij nierfibrose, longfibrose etc. IFN-γ is een anti-fibrotisch middel en stimuleert het immuunsysteem, waardoor het ook antivirale effecten heeft. Om een negatief effect op het immuunsysteem te vermijden en de antifibrotische effecten te benutten (targeted therapy) richten wij ons op de PDGF-receptor, wat de fibroblastachtige cellen beïnvloedt met hoge ‘PDGF-receptordichtheid’ en in de lever dus de geactiveerde ‘stellate cells’.”

beschikbaar is. Een nog snellere ziekte, die hiertoe nuttig kan zijn is IPF (‘idiopathic pulmonary fibrosis’), waarbij de gemiddelde ziekteduur ongeveer drie jaar bedraagt (vs 30 jaar bij leverziekten). Je kunt dan bij de evaluatie van een effect van medicamenteuze behandeling naar survival kijken naar de resultaten van een inspanningstest (bijvoorbeeld het aantal seconden nodig om 12 meter te lopen).”

Tot slot. “Het basale onderzoek voor de ontwikkeling van een geneesmiddel vraagt een

Wat is uw boodschap aan de lezers van de Lever? “Blijf jezelf door ontwikkelen, stel je doelen en denk groot! En ga er dan ook voor. Zo krijg je je persoonlijke drive en dat creëert je successen. En blijf denken aan en zorgen voor de mensen om je heen; het blijft teamwerk!” Aan het eind van dit gesprek vertelt Klaas over de Galenusprijs, die hij in 2003 uit handen van premier Balkenende mocht ontvangen. Sinds 2014 is Klaas zich ook meer gaan richten op de organisatie en is hij adjunct- directeur geworden van de opleiding farmacie en ook vice-decaan van de Faculteit FWN.

Klaas Poelstra Geboren:

3 januari 1964 te Dokkum

1976-1982 Atheneum B te Dokkum 1982-1987 Studie Medische Biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen (RUG) 1987-1992 Promotieonderzoek bij de afdeling Pathologie, Universitair Medisch Centrum Groningen 1992-1996 Post-doc bij de afdeling Pathologie, Universitair Medisch Centrum Groningen 1996-2001 Post-doc in basiseenheid Farmacokinetiek, Toxicologie & Targeting, Farmacie, RUG

Hoe zou je in een klinische trial de effecten van dit medicament willen meten? “Dit is lastig, zeker bij leverziekten, omdat het langzaam progressieve ziekten zijn. Een trial duurt dan heel lang en parameters om te evalueren zijn lastig in dit verband. In de nier kan het evalueren van anti-fibrotische middelen eenvoudiger, omdat het sneller gaat en in de urine een meetbare parameter

2001-2004 Assistant professor, basiseenheid Farmacokinetiek, Toxicologie & Targeting, Farmacie, RUG 2004-2009 Adjunct Professor Drug Targeting, Farmacie, RUG 2009-2014 Professor Drug Targeting, voorzitter Basiseenheid Farmacokinetiek, Toxicologie & Targeting, Farmacie, RUG 2008/2009 Visiting Scientist Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston USA 2013-2014 Adjunct-directeur Onderwijs Farmacie, RUG 2014-heden Vice-decaan, PH Onderwijs, Faculteit Wiskunde & Natuurwetenschappen, RUG

BASALIST

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

Peter Jansen

LEVER

Interview met prof. dr. Peter Jansen: “Een tweede carrièrepiek gebaseerd op een breder perspectief”

Voor dit interview zijn we afgereisd naar Veldhoven, naar het voorjaarscongres in het Conference Center NH Koningshof, alwaar we een interview afnemen met hepatoloog prof. dr. Peter Jansen.

De overstap van Amsterdam naar Maastricht Afgelopen maart 2011 heeft Peter de overstap gemaakt van het AMC in Amsterdam naar het University Medical Center in Maastricht (MUMC+). In Maastricht begeleidt hij een verscheidenheid aan onderzoeksprojecten zoals metabolic signaling in de lever en galkanalen en de onderliggende mechanismen met betrekking tot medicijnresistentie tijdens leverkanker en leverregeneratie op de afdeling chirurgie. Op de vraag naar zijn overstap van het AMC naar MUMC+ legt hij uit: “Dit was nodig om ruimte te creëren voor een nieuwe aanwas van jonge artsassistenten en onderzoekers. Echter, ik

realiseerde me al gauw dat ik nog altijd zeer geïnteresseerd ben in onderzoek, zowel fundamenteel als klinisch georiënteerd. Zodoende keek ik uit naar een aansluitende functie. Op uitnodiging van prof. Steven Olde Damink startte ik een adviserende functie bij de afdeling chirurgie in het MUMC+. Na één jaar werd deze aanstelling verlengd om samen met prof. Ad Masclee en dr. Ger Koek een leverunit bij de MDL-afdeling verder te voort te zetten en gestalte te geven. Momenteel ben ik, samen met Ger, de volgende generatie (dr. Jef Verbeek, afkomstig van de Universiteit van Leuven) aan het opleiden als MDL-arts. De combinatie van het behandelen van patiënten, begeleiden van onderzoek en

het runnen van een algemene hepatologiekliniek is wat mij echt voldoening geeft.”

De combinatie van de kliniek en de wetenschap De werkelijk nieuwe uitdaging kwam in januari 2016 toen hij door het Bundesministerium für Forschung und Bildung in Duitsland gevraagd werd programmadirecteur te worden van LiSyM, een onderzoeksnetwerk met als focus de systeembiologie van de lever. Voor diegenen die hier niet bekend mee zijn, bij systeembiologie gaat het om een samenwerking tussen biologen en mathematici, waarbij biologen met een hypothese komen die mathematici omwerken tot een model om vervolgens weer door biologen en clinici getest te worden. Dit is een steeds populairder wordend onderzoeksterrein waarbij steeds meer met humane weefsels en steeds minder met proefdieren gewerkt wordt. Leverchirurgen spelen een belangrijke rol bij deze vorm van onderzoek. “Ik ben nu drie maanden bezig als directeur en ik vind het ongelooflijk interessant. Veel groepen binnen het netwerk houden zich bezig met de 3D reconstructie van leverfuncties en daar komt een overvloed aan nieuwe informatie uit. Ook voor het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen biedt deze benadering geheel nieuwe perspectieven. Ik kom nu bij onderzoeksinstituten met namen als Max Planck, Helmholtz, Leibniz, de Von Humboldt Universiteit en het Charité Ziekenhuis in Berlijn waar wereldklas leveronderzoek wordt gedaan. Ik moest nog wel even de geschiedenisboeken induiken om al die grote namen een plaats te geven (lees ‘The invention of Nature’ over Alexander von Humboldt door Andrea Wulf). Om een voorbeeld te noemen, in Heidelberg is een Institut für Theoretischen Studien waar men zich naast astrofysica ook bezig houdt met computational biology, moleculaire biomechanica, data mining en moleculaire modeling onder andere in het kader van LiSyM. Er is in dit instituut geen pipet te vinden, wel veel computers”. Nu, waarom staat hier een Nederlander

LEVER NR 2 MEI 2016

Peter LM Jansen aan het hoofd? “Men zocht juist iemand van buitenaf om onpartijdigheid te realiseren tussen de ongeveer 30 Duitse centra”, zo legt Peter uit. “Elke week bezoek ik een centrum ter plaatse, om zo beter te begrijpen wat ze aan het onderzoeken zijn en om samenwerkingen op te starten en met name ook de mogelijke klinische relevantie van het onderzoek te bespreken. Het is fantastisch werk. De combinatie van kliniek en wetenschap is wat mij motiveert. Ik geniet enorm van de balans tussen aan de ene kant, het behandelen van patiënten en aan de andere kant, het doen van onderzoek. Het zien van de patiënt tijdens het spreekuur is voor mij de motor om verder te gaan met wetenschap.”

Graduation • 1970 Medicine, University of Nijmegen Current positions • 2016 Program Director LiSyM, Liver Systems Medicine Research Network, Bundesministerium für Bildung und Forschung, Germany • Research consultant, Department of Surgery, MUMC, Maastricht • Consultant hepatologist, Department of Gastroenterology, MUMC, Maastricht • Guest professor University College London Royal Free branch Previous positions • 2003-2011 Professor of Hepatology and Head of Liver Unit, AMC, Amsterdam • 1993-2003 Professor and Head of GI unit, UMCG, Groningen • 1986-2003 Associate professor AMC, Amsterdam • 1983-1986 Staff member GI unit Nijmegen • 1973-1976 Research fellow, Albert Einstein College of Medicine, NYC, USA Scientific organizations and editorships • Secretary General EASL

De tweede piek van zijn carrière “Je kan stellen dat ik nu op de tweede piek zit in mijn carrière. De eerste piek was in de jaren 90 waarin ik ben verhuisd van Amsterdam naar Groningen. Daar heb ik veel managementwerk uitgevoerd en heb ik een lab helpen op te zetten welke nog altijd in functie is, maar nu onder leiding van Klaas Nico Faber en Han Moshage. Het interessante is dat, parallel aan het ouder worden, je een ander perspectief krijgt op allerlei zaken. Vroeger was ik meer gefocust op het moleculaire plaatje, tegenwoordig probeer ik de wetenschap met de kliniek aan elkaar te linken en bekijk ik de zaken vanuit een veel breder perspectief. Hierbij komt systeembiologie om de hoek kijken. In feite was mij niet geheel duidelijk wat systeembiologie precies inhield, maar had ik wel het gevoel dat dit erg belangrijk was. Ik was gemotiveerd om uit te zoeken wat het nu precies inhield. Er zijn zoveel data en ideeën beschikbaar en opgeslagen in instituten voor fundamenteel onderzoek, dat als we die combineren, we een gigantische stap voorwaarts kunnen zetten. In klinische en onderzoekslaboratoria heeft iedereen zijn eigen project en gemiddeld gezien duren deze projecten, vaak PhD gericht, maar drie tot vier jaar. Wat dat betreft kun je Nederlands onderzoek vergelijken met een lappendeken, met veel kleine veelal PhD-projecten, waar-

• Secretary General UEG • Editor-in-Chief Liver International • Editorial board Hepatology and J Hepatology • 2016-2020 Treasurer UEG Awards • 2012 EASL Recognition Award • 2014 Erelid NVH Recent publications • Zweers SJ, Shiryaev A, Komuta M, Vesterhus M, Hov JR, Perugorria MJ, de Waart DR, Chang J-C, Tol S, te Velde AA, de Jonge WJ, Banales JM, Roskams T, Beuers U, Karlsen TH, Jansen PL, Schaap FG. Elevated interleukin-8 in bile of patients with primary sclerosing cholangitis. Liver International 2016 • Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol. 2015;62:S25-37. • Schaap FG, Trauner M, Jansen PL.Bile acid receptors as targets for drug development. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:55-67. • Zweers SJ, Booij KA, Komuta M, Roskams T, Gouma DJ, Jansen PL, Schaap FG. The human gallbladder secretes fibroblast growth factor 19 (FGF19) into bile: Towards defining the role of FGF19 in the enterobiliary tract. Hepatology 2012; 55: 575-83. • Borel F, Han R, Visser A, Petry H, van Deventer SJ, Jansen PL, Konstantinova P. Adenosine triphosphate-binding cassette transporter genes up-regulation in untreated hepatocellular carcinoma is mediated by cellular microRNAs. Hepatology 2012; 55: 575-83.

van de data soms op de achtergrond geraken zodra de onderzoeker gepromoveerd is. Echter, om daadwerkelijk vooruit te gaan, zullen we de resultaten van deze kleine projecten samen moeten brengen tot één compleet totaalbeeld om zo een grote stap voorwaarts te kunnen zetten in de geneeskunde. Dit is wat

mij aantrekt in de Duitse aanpak. We moeten werken in het voordeel van de patiënt. Nu ben ik in een positie waarbij ik het grote plaatje kan zien en waarin ik andere personen en organisaties ervan kan te overtuigen dat dit nodig is om een verschil te kunnen maken voor de patiënt”.

Ursofalk

速

50 mg/ml Suspensie

Referenties en productinformatie zie elders in dit blad.

500 mg Tablet

250 mg Capsule

04-2016-NL / FEBRUARI 2016

Kies bewust

CASUS

LEVER

casus ‘Baat het niet, dan schaadt het (misschien) wel’

Leverfalen door zilverkaars Het betreft een 61-jarige vrouw die via de huisarts met spoed op de polikliniek werd gezien vanwege sinds enkele weken bestaande stille icterus, ontkleurde ontlasting en koffiebruine urine. Daarbij was ze vermoeid en valt het op dat ze 5kg in enkele weken was afgevallen. Ze had geen koorts gehad, geen pijnklachten en vermeldde verder geen bijzonderheden in de tractus anamnese. Zij rookte tot 3 jaar terug en dronk voor alle klachten begonnen 3 tot 4 eenheden alcohol per dag, nu nog 1 tot 2 eenheden.

aar medische voorgeschiedenis bestaat uit een appendectomie, artrose van de cervicale wervelkolom en somberheidsklachten. Voor het laatst genoemde gebruikte zij al 3 jaar paroxetine, het laatste jaar in een lagere dosering (10mg i.p.v. 20mg éénmaal daags). Pijnstillers zoals paracetamol of NSAID’s gebruikte ze zelden. Het fysisch diagnostisch onderzoek dat volgde, liet behoudens de icterus geen duidelijke afwijkingen zien. De leverbiochemie was naar verwachting afwijkend: gamma GT 354 IU/l; alkalische fosfatase 222 IU/l; ASAT 1474 IU/l; ALAT 2255 IU/l; albumine 36 g/L; bilirubine, totaal 161 µmol/l; dir. bilirubine 124 µmol/l, PT 13 sec. en APTT 32 sec. (normaal). Bloedbeeld, elektrolyten en de nierfunctie waren niet afwijkend.

kaars genoemd (Black Cohosh in de Engelstalige literatuur). Dit extract blijkt na controle in de medische literatuur en onder meer livertox database meer dan eens in verband gebracht te zijn gebracht met hepatotoxiciteit. Het European Medicines Agency (EMEA) adviseert daarom dokters een actieve rol te nemen in het navragen naar gebruik. Reden genoeg om het advies te geven dit middel met onmiddellijke ingang te staken. Het leverbiopt liet een vrij fors levercelverval zien met invasie van lymfocyten in het parenchym, plasmacellen, spotty en bridging necrose en forse lobulaire hepatitis. Het beeld paste het beste bij een toxisch en/ of medicamenteus bepaalde reactie. Na multidisciplinair overleg werd besloten twee weken na het staken van de zilverkaars ook prednison toe te voegen vanwege de fors afwijkende leverbiochemie en een eerder beschreven positief effect op het ziektebeloop in de literatuur (1). Vijf maanden later is patiënt volledig hersteld. Patiënte ontwikkelde meteen een prednison afhankelijk diabetes die moeilijk instelbaar was. Omdat niet duidelijk was Lees verder op pagina 12.

Differentiaal diagnostisch werd in eerste instantie aan een maligniteit of een infectieus probleem gedacht. CT-thoraxabdomen, MRCP en aanvullende serologie waren echter niet afwijkend. Aanvullend onderzoek naar een onderliggend autoimmuun gerelateerde reactie liet positieve antinucleaire antistoffen (ANA) zien (1:160), antistoffen tegen gladspierweefsel waren ook positief. De IgG-4 waarde en anti-mitochondriale IgG antistoffen (AMA) waren niet afwijkend. Rondom het plannen van een leverbiopt werd patiënt nogmaals gevraagd naar alle mogelijk gebruikte, maar niet vermeldde, ‘over the counter’ medicatie, vitamine supplementen of kruiden. Daarop stuurde zij een vitaminesupplement op: ‘Fem Fit Overgang’ van Davitamon. Dit bevat als beoogde werkzame stof tegen overgangsklachten een extract van de wortelstok van de plant cimicifuga racemosa, ook wel zilver-

Cimicifuga Racemosa; compositum vanuit het Latijn: cimex “luis” en fugare “vluchten en of verdrijven’’. Racemus betekent ‘’(druiven)tros’’. De bloem geeft een riekende substantie/geur af om bladluizen op afstand te houden.

Vervolg van pagina 11.

wat de voordelen van de prednison waren en de nadelen wel duidelijk werden, hebben we op geleide van de leverenzymen de prednison versneld afgebouwd. Na 4 maanden was de prednison volledig afgebouwd en normaliseerden de bloedsuikers.

Het gebruik en de populariteit van makkelijk verkrijgbare fyto-therapeutica is de laatste decennia toegenomen en daarmee ook de veronderstelling: ‘baat het niet, dan schaadt het niet’. Deze casus laat zien dat dit oude gezegde niet meer op gaat.

Bespreking Het is bekend dat Inheemse stammen uit Noord-Amerika het gebruik van zilverkaars al helende eigenschappen toedichtten. Tegenwoordig wordt zilverkaars gebruikt vanwege beoogde fyto-oestrogene eigenschappen. Triterpeen glycosides en alkaloïden zouden hiervoor verantwoordelijk zijn. Evidence based is echter onvoldoende bewijs gevonden voor het gebruik van zilverkaars voor menopauzale symptomen ten opzichte van de reguliere hormonale therapie én placebo gebruik (2). Volgens een veelgebruikt algoritme van de ‘Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method’ (CIOMS/RUCAM) is in deze casus het verband tussen de geobserveerde auto-immuun hepatitis en het gebruik van de zilverkaars waarschijnlijk te noemen. De hepatotoxiciteit van zilverkaars wordt al vanaf 2002 beschreven. Tot op heden is hiervoor nog geen pathofysiologisch mechanisme voor aangetoond. Een hypothese uit recente literatuur spreekt van een mogelijk ophoping van 4HNE eiwitten die als auto-antigenen een schadelijke auto-immuunreactie opwekken, waar dan idiosyncrasie een grote rol kan spelen (3). In de literatuur zijn er rond de 50 casestudy’s terug te vinden waar een associatie met zilverkaars wordt gesuggereerd, in vijf van die gevallen was levertransplantatie de enige optie om patiënt te genezen (4).

J.P. Vendeville, aios Interne Geneeskunde, UMC Utrecht B.J.M. Witteman, MDL-arts, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede J.W.R. Meijer, patholoog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem K.J. van Erpecum, MDL-arts, UMC Utrecht

H&E, x25

PAS, x50

Overzicht overgang portaal veld met zowel portale alsook een lobu-

Detail, met de onregelmatige interace met verlies van hepatocyten.

Bronnen: 1. Van de Meerendonk, H.W., van Hunsel, F.P. & van der Wiel, H.E. 2009, “Autoimmune hepatitis induced by Actaea racemosa. Side affects of an herb extract”, Nederlands tijdschrift voor geneeskunde, vol. 153, no. 6, pp. 246-249 2. Leach, M.J. & Moore, V. 2012, “Black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms”, The Cochrane database of systematic reviews, vol. 9, pp. CD007244. 3. Enbom, E.T., Le, M.D., Oesterich, L., Rutgers, J. & French, S.W. 2014, “Mechanism of hepatotoxicity due to black cohosh (Cimicifuga racemosa): histological, immunohistochemical and electron microscopy analysis of two liver biopsies with clinical correlation”, Experimental and molecular pathology, vol. 96, no. 3, pp. 279283. 4. Lim, T.Y., Considine, A., Quaglia, A. & Shawcross, D.L. 2013, “Subacute liver failure secondary to black cohosh leading to liver transplantation”, BMJ case reports, vol. 2013, pp. 10.1136/bcr2013-009325.

laire ontstekingscomponent opgebouwd uit voornamelijk lymfocyten met ook een interface component.

LEVER NR 2 MEI 2016

RICHTLIJNEN LEVER

Samenvatting EASL Clinical Practice Guideline ‘Vascular diseases of the liver’ Begin 2016 zijn de guidelines voor vasculair leverlijden gepubliceerd in de Journal of Hepatology. De eerste vergadering betreffende deze guidelines werd georganiseerd in januari 2013. Vijf vergaderingen en honderden mails later kon het manuscript gesubmit worden.

asculaire leverziekten behoren, met een prevalentie van 5/10000 patiënten, tot de zeldzame aandoeningen. De kennis van dit type leverziekten is de voorbije decennia aanzienlijk toegenomen, voornamelijk dankzij verschillende internationale samenwerkingsverbanden. De belangrijkste studiegroep is zonder twijfel de ENVIE waarbinnen Nederland een zeer belangrijke rol gespeeld heeft. Onder coördinatie van Harry Janssen heeft dit o.a. geleid tot een referentie paper in The annals of Internal Medicine. Veel van de aanbevelingen in deze guideline zijn dan ook gebaseerd op resultaten van dit project. Het zou te ver gaan om alle aanbevelingen te bespreken in dit artikel. Ik ga mij dan ook beperken tot het bespreken van enkele klinische aanbevelingen voor de meest voorkomende vasculaire leverziekten.

Etiologische factoren van vasculaire leverziekten De oorzaken van splanchnische thrombosen kunnen opgedeeld worden in lokale en systemische aandoeningen. Lokale risico factoren zijn tumorale processen of cysten die compressie uitoefenen op de bloedvaten. De belangrijkste systemische factor is thrombofilie. Patiënten met een Budd-Chiari syndroom en vena portae thrombose dienen dan ook gescreend te worden op de aanwezigheid van thrombofiele aandoeningen (proteine C, Proteine S, Prothrombine

mutatie en antifosfolipide antilichamen). Myeloproliferatieve aandoeningen dienen uitgesloten te worden aan de hand van een JAK2 en, indien negatief, een calreticuline mutatie. Indien beide negatief dient een beenmergpunctie uitgevoerd te worden. Uiteraard dient de onderliggende aandoening adequaat behandeld te worden.

Budd-Chiari syndrome (BCS) De klinische presentatie van deze aandoening is heterogeen en varieert van asymptomatisch tot acuut leverfalen. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een doppler onderzoek van de levervasculatuur. Behandeling met orale anticoagulantia dient ogenblikkelijk gestart te worden. Patiënten dienen nauwgezet opgevolgd te worden op achteruitgang van de leverfunctie en het ontstaan van ascitesvocht. Bij achteruitgang van de leverfunctie dient een TIPS/levertransplantatie besproken te worden met een transplantatiecentrum. Anticoagulantia dienen onderbroken te worden bij invasieve procedures (bv ascitespunctie) gezien het verhoogde risico op bloedingen. Patiënten met een BCS dienen gescreend te worden voor een HCC (buiten de context van ernstige fibrose). Het onderscheiden van een HCC en benigne regeneratie nodules blijft een uitdaging. Acute vena portae thrombose (acute VPT) Patiënten presenteren zich vaak met abdominale pijn. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een doppler onderzoek. Om de uitgebreid van het stolsel in te schatten wordt een CTabdomen aanbevolen. Bij diagnose moet men steeds bedacht zijn op intestinale ischemie. Behandeling met laagmoleculair gewicht heparines dient ogenblikkelijk gestart te worden na bloedafname ter opsporing van thrombofiele aandoeningen. Behandeling moet minstens 6 maanden gecontinueerd te worden.

Acute cirrotische vena portae thrombose Levercirrose patiënten hebben een hoog risico op het ontwikkelen van en vena portae thrombose (1-jaars incidentie van +/- 10%). Patiënten op de wachtlijst voor levertransplantatie dienen dan ook gescreend te worden voor deze complicatie. Na adequate behandeling van de portale hypertensie dient gestart te worden met orale anticoagulantie (bij patiënten op de wachtlijst). Controle van de uitgebreidheid van de thrombus dient te gebeuren na 6 maanden. Indien de thrombus progressief blijkt te zijn, dient en TIPSS overwogen te worden. Idiopathische niet-cirrotische portale hypertensie (INCPH) De diagnose van INCPH dient overwogen te worden bij een patiënt met klinische portale hypertensie zonder onderliggende leverziekte. Radiologisch onderzoeken tonen vaak een beeld passend bij levercirrose (nodulair leveroppervlakte en leverdysmorfie). Een leverbiopsie is dan ook noodzakelijk om levercirrose uit te sluiten. Behandeling van de complicaties van portale hypertensie gebeurt conform de guidelines van cirrotische portale hypertensie. Patiënten met INCPH hebben een hoog risico op het ontwikkelen van een vena portae thrombose. Sommige INCPH patiënten ontwikkelen leverdysfunctie en moeten gescreend worden voor levertransplantatie. Hereditaire hemorrhagische teleangiëctastieën of Rendu-OslerWeber syndroom Deze aandoening, gekenmerkt door de aanwezigheid van veralgemeende cutane, mucosale en viscerale teleangiëctastieën, wordt autosomaal dominant overgeërfd. Leveraantasting wordt vastgesteld bij doppleronderzoek van de levervasculatuur. Patiënten met een Lees verder op pagina 15.

100% genezing GT1b patiëntevnoor RBV-vrij1,2,12

Be sure. Omdat iedere patiënt telt. 97% SVR12 voor GT1-patiënten bij aanbevolen regime 1-9,11 100% SVR12 voor GT4-patiënten bij aanbevolen regime 1,10 0,0-0,2% uitval door medicatiegerelateerde bijwerkingen 1-11 Uitgebreid onderzocht bij alle geïndiceerde patiëntenpopulaties 1-12

Indicatie: Viekirax & Exviera zijn geïndiceerd i.c.m. andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Zie voor de SmPCs en referenties elders in deze uitgave.

NL/3DHCV/0416/0307

• • • •

Vervolg van pagina 13. uitgebreide aantasting dienen een echo cardio te ondergaan ter opsporing van een high-output cardiac failure. Behandeling van de vasculaire malformaties thv de lever dienen steeds besproken te worden met een ervaren team binnen Rendu-Osler-Weber. Levertransplantatie dient overwogen te worden bij onbehandelbare high-output cardiac failure of portale hypertensie.

LEVER

INGEZONDEN

Sinusoidaal obstructie syndroom (SOS) Deze aandoening wordt gekenmerkt door het afsterven van het sinusoidaal endotheel die de sinusoïden zullen

emboliseren. Men moet bedacht zijn op deze diagnose bij patiënten post-stamceltransplantatie, post-chemotherapie of een patiënt onder immunosuppressieve behandeling voor orgaantransplantatie. Klinisch presenteren deze patiënten zich met gewichtstoename (al dan niet met ascitesvocht), hepatomegalie (pijnlijk) en icterus. Bij twijfel dient een transjugulaire leverbiopsie uitgevoerd te worden. Behandeling bestaat uit ondersteunende therapie. Samenvattend kunnen we besluiten dat vasculaire aandoeningen zeldzaam zijn. Men moet echter te allen tijde bedacht zijn op de mogelijkheid van deze aandoeningen, aangezien ze gepaard gaan moet een hoge morbiditeit en morta-

liteit indien een adequate behandeling niet vroegtijdig gestart wordt. Ik heb mij in dit artikel beperkt tot het bespreken van de belangrijkste aanbevelingen. Voor verdere details verwijs ik jullie graag naar het volledige artikel dat (ook zonder lidmaatschap) geraadpleegd kan worden op de website van de EASL. Jeoffrey Schouten, MDL-arts AZ Nikolaas, België 1. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j. jhep.2015.07.040

Werkgroep Auto-Immuun Hepatitis

lweer acht jaar geleden was de eerste bijeenkomst van de werkgroep auto-immuun hepatitis (AIH). Een ouder en ondergesneeuwd initiatief werd nieuw leven ingeblazen. Na een eerste kleine vergadering in het VU medisch centrum, kwamen hepatologen en MDL-artsen vanuit alle academische ziekenhuizen en een aantal perifere klinieken samen in Utrecht om gezamenlijk de werkgroep gestalte te geven, onder voorzitterschap van Joost Drenth. Het gebrek aan relevante onderzoeken naar vrijwel alle aspecten van de ziekte bleek een gezamenlijk gemis, waarbij meteen ook duidelijk werd dat alleen een gezamenlijke aanpak de populatie voor toekomstig onderzoek groot genoeg zou kunnen maken. Dit werd nog eens onderstreept in een systematische review waarin RCT’s naar therapie voor AIH werden geanalyseerd. Alle 11 geïncludeerde studies dateerden van de vorige eeuw. Het eerste gezamenlijke project van de werkgroep was het aanleggen van een landelijke database met daarin zoveel mogelijk patiënten. Na de logistieke uitdaging van METc goedkeuring in zoveel ziekenhuizen te hebben overwonnen, heeft de eerste promovendus

van de werkgroep, Nicole van Gerven, een groot aantal ziekenhuizen en ook patiënten thuis bezocht om de database te vullen en een biobank met bloedsamples aan te leggen. Op basis van deze gegevens volgden publicaties in onder meer het Journal of Hepatology over relapse van patiënten wanneer medicatie wordt gestaakt en epidemiology van AIH in Nederland. Met DNA samples kon in samenwerking met Duitse collega’s een genome wide association study worden gedaan. De database zal in de komende tijd worden geactualiseerd en er is een belangrijke Europese samenwerking ontstaan, waarin de Nederlandse werkgroep een belangrijke rol speelt. Vanuit deze samenwerking zal een Europees registratiesysteem voor AIH patiënten worden opgezet. Vanaf de eerste vergaderingen is gesproken en gedacht over goede randomized controlled trials die vanuit de werkgroep kunnen worden opgezet. Inmiddels is het bijna zover en zullen er binnenkort twee RCT’s naar zowel inductie als maintenance therapie worden uitgerold. Er zal een vergelijkend onderzoek tussen inductietherapie met mycomofetil fenolaat naast prednison, en huidige

standaard therapie met azathioprine en prednison. In een tweede studie zal worden vergeleken of het afbouwen van prednison beter lukt wanneer thiopurine dosering wordt getitreerd op basis van metabolietspiegels. De Nederlandse auto-immuun hepatitis werkgroep bewijst, in navolging van de pancreatitis werkgroep en het PSC initiatief, waarin een klein land groot kan zijn of worden. De infrastructuur in ons land en het enthousiasme en bereidwilligheid van collega’s maakt het mogelijk om een dergelijk initiatief te ontplooien. Zeker voor aandoening met een lage prevalentie, zoals AIH, kan door een dergelijke samenwerking relevant onderzoek worden verricht. De uitrol van komende RCT’s en behaalde resultaten zijn een belangrijke drijfveer om AIH onderzoek in de toekomst gezamenlijk voort te zetten met hopelijk mooie resultaten waar onze patiënten van kunnen profiteren. Bart Verwer namens de AIH werkgroep

VAN EIGEN BODEM

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award!

LEVER

Sven van IJzendoorn

Clinical impact of five large-scale screening projects for chronic hepatitis B in Chinese migrants in the Netherlands Coenen S, van Meer S, Vrolijk JM, Richter C, van Erpecum KJ, Mostert MC, Veldhuijzen IK, Reijnders JG, van Soest H, Dirksen K, Drenth JP, Koene RP, Bosschart M1, Friederich P, Ter Borg MJ, Daemen RH, Arends JE, Verhagen MA, Schout C, Spanier BW. Liver Int. 2016 Mar 22. doi: 10.1111/liv.13125. [Epub ahead of print] In low endemic countries it is debated whether migrants should be screened for chronic hepatitis B infection. Between 2009 and 2013 five outreach screening projects for hepatitis B targeting first generation Chinese migrants were conducted in five Dutch regions. In this study we describe the clinical Verkorte productinformatie Viekirax® (april 2016) Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, ® Viekiraxmet (april terfenadine, Verkorte cisapride,productinformatie colchicine bij patiënten nier- 2016) of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, productinformatie 2015) Naam enVerkorte samenstelling: Viekirax 12,5Viekirax mg / 75 ®mg / (januari 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, atorvastatine, oraal triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, Naam enen samenstelling: Viekirax 12,5 Viekirax mg / 75 ismg / 50 mg filmomhulde tabletten. Elkegeneesmiddelen filmomhulde tablet 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir 50 mg ritonavir.simvastatine, Indicaties: geïndiceerd in midazolam, combinatie met andere voorbevat de behandeling salmeterol, sildenafil (indien gebruikt voor van pulmonale hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen dieViekirax sterke 75 mg hepatitis paritaprevir en 50de mgbehandeling ritonavir. Indicaties: Viekirax is arteriële geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van of matige enzym-inductoren zijn, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, vandaags chronische hepatitis C (CHC) bij mg/50 volwassenen. Dosering en wijze van Devan aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal tweezoals: tabletten 12,5 mg/75 mg met voedsel. De veiligheid en toediening: werkzaamheid Viekirax zijn vastgesteld als rifampicine, Viekirax sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, is combinatie eenmaal daags tabletten 12,5 mg/75 mgdiemet voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax indinavir, zijn vastgesteld als in met twee Exviera en/of ribavirine wordtmg/50 gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of Viekirax combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor die de werkzame stoffen of voor lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. voor (één van) dein hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen ethinylestradiol (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten.Viekirax Geneesmiddelen die voor de klaring sterktoediening afhankelijkals zijnmonotherapie van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, astemizol, Waarschuwingen: wordt niet aanbevolen voor en moet worden gebruiktamiodaron, in combinatie met bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterkmet afhankelijk vanveiligheid CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, terfenadine, cisapride, colchicine bijvan patiënten nier- ofzijn leverfunctiestoornissen, ergotamine, van dihydro-ergotamine, ergonovine, andere geneesmiddelen voor de behandeling hepatitis C-infecties. De en werkzaamheid Viekirax bij patiënten met colchicine bij patiënten metsimvastatine, nier-mag of leverfunctiestoornissen, methylergometrine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, atorvastatine, oraal ergotamine, midazolam, triazolam, pimozide,ergonovine, quetiapine, kinidine, HCV-genotype 2, 3, cisapride, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax derhalve niet gebruikt worden dihydro-ergotamine, bij de behandeling van patiënten die fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke met deze genotypes geïnfecteerd De gelijktijdige toediening Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht ensalmeterol, sildenafil (indienzijn. gebruikt voorcarbamazepine, de behandeling vanvan pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen diemitotaan, sterke of matige of matige enzym-inductoren zijn, zoals: fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, kan derhalverifampicine, niet worden aanbevolen. Bij gebruik van Viekirax in combinatie met ribavirine moet etravirine, uiterste voorzichtigheid worden enzym-inductoren zoals: carbamazepine, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid zijn, (Hypericum perforatum). fenytoïne, Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, betracht om lopinavir/ritonavir, zwangerschap tesaquinavir, vermijden bij perforatum). vrouwelijke patiënten en bijdieposaconazol, vrouwelijke partners vanclaritromycine, mannelijke patiënten. Patiënten die sint-janskruid (Hypericum Geneesmiddelen sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, telitromycine, conivaptan. geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. Waarschuwingen: Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met behandeling andere met Viekirax en wordt dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te gebruikt worden indatcombinatie zijViekirax alert dienen te zijn op Viekirax niet voor toediening als C-infecties. monotherapie moet worden met geneesmiddelen geneesmiddelen vooraanbevolen de behandeling van hepatitis De en veiligheid en werkzaamheid van bij andere patiënten met voor vanzoals hepatitis C-infecties. De veiligheid werkzaamheid van Viekirax met van HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 vroege verschijnselen vandeleverontsteking, vermoeidheid, zwakte, eenengebrek eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op HCV-genotype 2,behandeling 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet aan gebruikt worden bij bij depatiënten behandeling patiënten die zijn niet vastgesteld, derhalve niettoediening gebruikt bijonmiddellijk de met behandeling van die met deze genotypes geïnfecteerd latere verschijnselen geelzucht en Viekirax verkleuring de ontlasting. Zijworden dienen eenantivirale artspatiënten te raadplegen zich dergelijke met dezezoals genotypes geïnfecteerd zijn.mag De van gelijktijdige van Viekirax andere middelen is als niet onderzocht en zijn. De toediening van met antivirale middelen nietworden onderzocht en kanbij derhalve aanbevolen. kan derhalve nietgelijktijdige worden aanbevolen. Bij Viekirax gebruikhoewel van andere Viekirax in combinatie metis ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, asymptomatisch, in verband gebracht gebruikniet vanworden Viekirax Als in combinatie met ribavirine wordt patiënten gebruikt, moeten zowel vrouwen die zwanger worden alsPatiënten hun partners om Viekirax zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke en bij partners van mannelijke patiënten. die beiden en dasabuvir.betracht Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij vrouwelijke de subgroep patiënten die kunnen geneesmiddelen gebruikten een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Patiënten die geneesmiddelen die ethinylestradiol moeten op eengemaakt alternatieve vorm van overschakelen met Viekirax en dasabuvir gebruiken wordt gestart. Aan patiënten dientdoor duidelijk te worden datanticonceptie zijbeveelt alert dienen te zijnmet op voordat Viekirax met behandeling fluticason glucocorticoïden die en gemetaboliseerd worden CYP3A4 en colchicine. Men patiënten er of metandere de behandeling met Viekirax dasabuvir wordtzwakte, gestart.een Aangebrek patiënten duidelijk gemaakt worden dat zijook alert verschijnselen van zoalsmet vermoeidheid, aandient eetlust, misselijkheid entede braken, opdienen te een normale vroege nier- en leverfunctie dieleverontsteking, een behandeling Viekirax met of Zij zonder dasabuvir nodig hebben, aan dosismaar colchicine zijn op vroege verschijnselen vanverkleuring leverontsteking, vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid braken, maar ook latere verschijnselen zoals geelzucht en van dezoals ontlasting. dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zichendergelijke te verlagen ofsymptomen de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik van Viekirax met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en op voordoen latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van asymptomatisch, de ontlasting. Zij in dienen onmiddellijk een arts bij te gebruik raadplegen zich dergelijke aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel verband worden gebracht van als Viekirax fluvastatine dient alleen plaats tevoordoen vinden ALAT-waarden als dit noodzakelijk is.significant De statinedosis dient verlaagdinpatiënten te worden. Een gebracht lage doses ritonavir, symptomen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, verband worden bij gebruikten gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde kwamen vaker voor bij dan de subgroep die geneesmiddelen dat een bestanddeel vormt vanbevatten. deDeze vaste dosiscombinatie vanvan Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bijdie patiënten met een en dasabuvir. verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant is vaker bij Voorzichtigheid de subgroep patiënten geneesmiddelen die ethinylestradiol Routinematige controle de leverenzymen nietvoor nodig. is geboden bij toediening vangebruikten die zonder ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen isCYP3A4 niet nodig. Voorzichtigheid isgeen geboden bij toediening van gelijktijdige HIV-infectie voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een diebeveelt suppressieve Viekirax met fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden doorgelijktijdige en HIV-infectie colchicine. Men patiënten met Viekirax fl uticason of glucocorticoïden diebehandeld. gemetaboliseerd door CYP3A4 en colchicine. Mencolchicine beveelt antiretroviraleeen therapie krijgen, mogen derhalve niet Viekirax worden Bij hetworden instellen van de behandeling bij dosis patiënten met patiënten normale nier-met en leverfunctie dieandere eenmet behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de metofeen normale nier- met en te leverfunctie dieonderbreken. een behandeling met van Viekirax met met of zonder dasabuvir nodig hebben, de dosisencolchicine te verlagen dedient behandeling colchicine te Gebruik Viekirax statines zoalsAtazanavir rosuvastatine, een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. kanpitavastatine inaan combinatie te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fl uvastatine. dient alleen gebruikt plaats te vinden alsop dit hetzelfde noodzakelijk is. De statinedosis dan wordt verlaagd te worden. Een lage doses ritonavir, met Viekirax fluvastatine en dasabuvir worden mits het moment en zonder dient ritonavir toegediend. De combinatie brengt Eenhyperbilirubinemie lage doses ritonavir, dat een dosiscombinatie bestanddeel de vaste vanals Viekirax, kan proteaseremmerresistentie een bestanddeel vormt van de vaste vanvan Viekirax, kandosiscombinatie proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met van eeninduceren een verhoogddatrisico op (waaronder oculairevormt icterus) met zich mee, met name ribavirine onderdeel uitmaakt bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met die een geen gelijktijdige HIV-infectie die HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie suppressieve het hepatitis gelijktijdige C-regime. er geen sprake is vantherapie uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aaninstellen darunavir) geenAls suppressieve antiretrovirale krijgen, mogenworden derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het van dekan behandeling antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met darunavir, in een eengelijktijdige dosering van eenmaal daags 800 mg wordengekeken gebruikt mits tehet opgeneesmiddeleninteracties. hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax bij patiënten met een gelijktijdige zorgvuldig worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. HIV-infectie dient zorgvuldigHIV-infectie te worden dient naar mogelijke Atazanavir kan in combinatieAtazanavir en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij regelmatige dienen plaatswordt te vinden kan en in combinatie met Viekirax en mits dasabuvir gebruikt mitsener het op hetzelfde moment en zonder ritonavir toegediend. De met Viekirax dasabuvir worden gebruikt het opworden hetzelfde moment zonder ritonavirECG-controles wordt toegediend. De combinatie brengt aangezien deeen blootstelling aan brengt rilpivirine is op verhoogd (drievoudig) als rilpivirine inicterus) combinatie metmee, dasabuvir enals ombitasvir/ combinatie een substantieel verhoogd risico hyperbilirubinemie (waaronder zich met name ribavirine verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich oculaire mee, met namemet als ribavirine onderdeel uitmaakt vanonderdeel paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Ererisgeen een mogelijkheid vansprake een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan uitmaakt van hetAls hepatitis C-regime. Alsvan er geen isproteaseremmerresistentie van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling het hepatitis C-regime. sprake is uitgebreide (verlaagde blootstelling aan darunavir)aan kandarunavir) kan in een eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op moment hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax zelfs nog verder toenemen er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, dit wordtwordt niet toegediend aanbevolen. darunavir, in darunavir, eenalsdosering vandosering eenmaalvan daags 800 mg worden gebruikt mits het opdarunavir), hetzelfde alsViekirax Viekirax zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig worden gebruikterB). waarbij er regelmatige ECG-controles dienen wordt niet aanbevolen bij patiënten met eenuiterst matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Viekirax isECG-controles gecontra-indiceerd bij patiënten en zonderenritonavir. Rilpivirine dient voorzichtig te wordentegebruikt waarbij regelmatige dienen plaats te plaats vindente vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De substantieel veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn inniet vastgesteld bij patiënten paritaprevir/ritonavir wordtbijgebruikt. iseneen een verlenging vanQT-interval. het QT-interval. De blootstelling aanvolledige rilpivirine paritaprevir/ritonavir gebruikt. Erkinderen is eenErmogelijkheid van eenvan verlenging De blootstelling rilpivirine kan kan zelfs met een gelijktijdige infectie metwordt HCV/HBV, bijmogelijkheid adolescenten onder devan 18het jaar. Interacties: Zie tabel 2aan in de verder toenemen alseen er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), wordtniet nietaanbevolen. aanbevolen. De veiligheid en zelfsoverzicht nog nog verder toenemen als er HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), ditditwordt Viekirax SmPC voor een van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig werkzaamheid van Viekirax zijn nieteen vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op niet aanbevolendrie bij direct patiënten met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B). met Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten gebruikt met wordt Exviera, combineert werkende antivirale middelen met verschillende en niet-overlappende basis van leverfunctiestoornis farmacokinetische studies lijkt er C). echter geen dosisaanpassing vereistwerkingsmechanismen tevan zijn.Viekirax Viekiraxzijn is gecontra-indiceerd bijpatiënten patiënten met een met een ernstige (Child-Pugh De veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld bij resistentieprofielen het HCV in meerdere fases van levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir isZieeen remmer van HCV ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C).virale De veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld bij patiënten een gelijktijdige met eenom gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij de kinderen en bij adolescenten ondervan deViekirax 18 jaar.zijn Interacties: tabel 2 in demet volledige NS3/4A-protease noodzakelijk is van voorgeneesmiddelen proteolytische splitsing hetdeHCV-gecodeerde polyproteïne. isSmPC eengelijktijdig remmer infectie HCV/HBV, bijdekinderen en bijwaarmee adolescenten onder 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 inOmbitasvir de volledige voor een overzicht SmPCdat voor een met overzicht een van interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir van geneesmiddelen waarmee een die interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt metverhoogt. Exviera, combineert gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende * Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax inmet combinatie met dasabuvir+ dasabuvir en ribavirine : Zeer vaak drie direct werkende antivirale middelen werkingsmechanismen en niet-overlappende elen om het HCV resistentieprofielen om het HCV in meerdere fases vanverschillende de virale levenscyclus te kunnenof bestrijden. Paritaprevir isresistentieprofi een remmer van HCV * van de virale *levenscyclus * * * meerdere te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCVOmbitasvir NS3/4A-protease dat noodzakelijk (≥1/10) komen voor: inslapeloosheid , misselijkheid , asthenie , splitsing vermoeidheid . Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie jeuk+. NS3/4A-protease dat fases noodzakelijk is voor, jeuk de proteolytische van het HCV-gecodeerde polyproteïne. is een*, remmer voor groep: de proteolytische van hetdie HCV-gecodeerde polyproteïne. is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een van HCVisNS5A. Ritonavir is een splitsing CYP3A-remmer deU.R. systemische blootstellingOmbitasvir aan EU/1/14/982/001 het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Farmacotherapeutische J05AX67. Afleverstatus: Registratienummer: Registratiehouder: * CYP3A-remmer dieVerenigd de systemische blootstelling aanvragen het met CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Bijwerkingen die zijn die met Viekirax in combinatie dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine : Zeer vaak AbbVie Ltd., Bijwerkingen Maidenhead, SL6 zijn 4UB,vastgesteld Koninkrijk. Neem voor contact op met de lokale vertegenwoordiger van de * * * (≥1/10) komen vastgesteld met Viekirax inJDcombinatie met dasabuvir+ of*. Vaak dasabuvir ribavirine*: Zeeranemie vaakover (≥1/10) komen voor:Wegalaan slapeloosheid misselijkheid , jeuk*, asthenie , vermoeidheid <1/10) komen voor: , jeuk+. registratiehouder: AbbVie B.V., 9, *,2132 Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 (≥1/100, 2843. en Gedetailleerde informatie dit voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. groep: J05AX67. Afleverstatus: U.R.vermoeidheid*. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: geneesmiddelFarmacotherapeutische is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu). Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4UB, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale

registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit Dit geneesmiddel is onderworpen aanop aanvullende monitoring. Daardoor kanWegalaan snel nieuwe veiligheidsinformatie vastgesteld. vertegenwoordiger van registratiehouder: AbbVie B.V., 9, (http://www.ema.europa.eu). 2132 JD Hoofddorp. worden Telefoonnummer: 088 322 2843. geneesmiddel is beschikbaar dedewebsite van het Europees Geneesmiddelenbureau Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 322aanvullende 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com Dit geneesmiddel is onderworpen aan monitoring. Daardoor snel nieuwe veiligheidsinformatie vastgesteld. Dit geneesmiddel is onderworpen aan088 aanvullende monitoring. Daardoor kan snelkan nieuwe veiligheidsinformatie wordenworden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te bij melden bij Nederlands Bijwerkingen Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden Nederlands Bijwerkingen CentrumCentrum Lareb, www.lareb.nl website: www.lareb.nl of bijB.V. AbbVie B.V. 322 tel: 088 322e-mail: 2961,pv.ho.nl@abbvie.com e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com Lareb, website: of bij AbbVie tel: 088 2961,

impact of these projects and show that antiviral treatment, strict follow-up because of high hepatitis B DNA levels and/ or surveillance for hepatocellular carcinoma were considered indicated in three out of four analysed chronic hepatitis B patients. These data show that detection of hepatitis B in Chinese migrants can have considerable impact on patient care. Hepatitis E virus genotype three infection of human liver chimeric mice as a model for chronic HEV infection Martijn D.B. van de Garde, Suzan D. Pas, Guido van der Net, Robert A. de Man, Albert D.M.E. Osterhaus, Bart L. Haagmans, Andre Boonstra, Thomas Vanwolleghem Journal of Virology, 2016, Feb 17, doi:10.1128/JVI.00114-16.

Verkorte productinformatie Exviera® (januari 2015) Naam en samenstelling: Exviera 250 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfi brozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als vrouwen die zwanger kunnen worden dasabuvir in combinatie met ribavirine gebruiken, moeten zowel zij als hun mannelijke partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (ChildPugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedefi ciëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5Bgen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http:// www.ema.europa.eu). Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. 3. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17):1594-1603. 4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17):1604-1614. 5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370(21):1973-1982. 6. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. PEARL-III Study; PEARL-IV Study ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370(21):1983-1992. 7. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014; 147(2):359-365. 8. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med 2014 Dec 18; 371(25):2375-2382. 9. Sulkowski MS, Eron JJ, Wyles D, et al. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized trial. JAMA 2015 Mar; 313(12):1223-1231. 10. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomised, open-label trial. Lancet 2015; Mar 30 [Epub ahead of print]. 11. Lalezari J, Sullivan JG, Varunok P, et al. Ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir plus ribavirin in HCV genotype 1-infected patients on methadone or buprenorphine. J Hepatol. 2015 Aug;63(2):364-9.

31589_Abbvie_HCV_Advertentie_bijsluitertekst_166x119.indd 1

16 _Abbvie_HCV_Advertentie_bijsluitertekst_83x119.indd 1 1 32170_Abbvie_HCV_Advertentie_bijsluitertekst_83x119.indd

08-10-15 15:03

08-04-16 10:44 08-04-16 10:44

LEVER NR 2 MEI 2016

Hepatitis E virus (HEV) genotype 3 infections are emerging in Western countries. Immunosuppressed patients are at risk of chronic HEV infection and progressive liver damage. Currently no animal model mimics this disease course. We report that human-liver chimeric mice exhibit constant intrahepatic replication after inoculation with HEV RNA positive patient liver or feces samples. HEV preferentially sheds in mouse bile and feces. HEV derived from infected mouse livers can be propagated further in vitro. This model will help to unravel HEV’s pathobiology and can enable preclinical antiviral drug studies. Sialic Acid-Binding Immunoglobulin-like Lectin G Promotes Atherosclerosis and Liver Inflammation by Suppressing the Protective Functions of B-1 Cells Gruber S, Hendrikx T, Tsiantoulas D, Ozsvar-Kozma M, Göderle L, Mallat Z, Witztum JL, Shiri-Sverdlov R, Nitschke L, Binder CJ. Cell Reports 2016 Mar 15; 14(10):2348-61. Atherosclerosis is initiated and sustained by hypercholesterolemia, which results in the generation of oxidized LDL (OxLDL) and other metabolic byproducts that trigger inflammation. Specific immune responses have been shown to modulate the inflammatory response during atherogenesis. The sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin G (SiglecG) is a negative regulator of the functions of several immune cells, including myeloid cells and B-1 cells. Here, we show that deficiency of Siglec-G in atherosclerosis-prone mice inhibits plaque formation and diet-induced hepatic inflammation. We further demonstrate that selective deficiency of Siglec-G in B cells alone is sufficient to mediate these effects. Levels of B-1 cell-derived natural IgM with specificity for OxLDL were significantly increased in the plasma and peritoneal cavity of Siglec-G-deficient mice. Consistent with the neutralizing functions of OxLDL-specific IgM, Siglec-G-deficient mice were protected from OxLDL-induced sterile inflammation. Thus, Siglec-G promotes atherosclerosis and hepatic inflammation by suppressing protective anti-inflammatory effector functions of B cells. Covered transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic therapy + β-blocker for prevention of variceal rebleeding I. Lisanne Holster, Eric T.T.L. Tjwa, Adriaan Moelker, Alexandra Wils, Bettina E. Hansen, J. Reinoud Vermeijden, Pieter Scholten, Bart van Hoek, Jan J. Nicolai, Ernst J. Kuipers, Peter M.T. Pattynama, Henk R. van Buuren. Hepatology. 2016 Feb;63(2):581-9. doi: 10.1002/hep.28318. In this multicenter randomized trial, endoscopic variceal ligation + β-blocker treatment was compared with transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) placement in 72 patients with a first or second episode of gastoesophageal variceal bleeding, following hemodynamic stabilization. During a median follow-up of 23 months, 10/35 (29%) patients in the endoscopy + β-blocker group as compared with 0/37 (0%) patients in the TIPS group developed variceal rebleeding (p=0.001). Mortality (TIPS 32% vs. endoscopy 26%, p=0.418) did not differ between groups. Early hepatic encephalopathy

(within 1-year) was significantly more frequent in the TIPS group (35% vs. 14%, p=0.035), but during long-term followup this difference diminished (38% vs. 23%, p=0.121). Effective treatment of steatosis and steatohepatitis by Fibroblast Growth Factor 1 in mouse models of non-alcoholic fatty liver disease Weilin Liua, Dicky Struika, Vera J.M. Niesa, Angelika Jurdzinskia, Liesbeth Harkemab, Alain de Bruina,b, Henkjan J. Verkadea, Michael Downesc, Ronald M. Evansc, Tim van Zutphena, and Johan W. Jonkera1, aCenter for Liver, Digestive and Metabolic Diseases, Department of Pediatrics, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands. bDutch Molecular Pathology Center, Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands. cGene Expression Laboratory, Salk Institute for Biological Studies, 10010 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, USA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Feb 23;113(8):2288-93. Recently, we have identified Fibroblast growth factor 1 (FGF1) as an important metabolic regulator with potent glucoselowering, insulin-sensitizing and anti-steatotic effects. Here, we characterized the effects of FGF1 on non-alcoholic liver disease in two etiologically different mouse models. Whereas strong anti-steatotic effects of FGF1 were observed in ob/ob mice, this was not observed in choline-deficient mice, suggesting that FGF1 exerts its anti-steatotic effect via processes specifically impaired in choline-deficient mice, such as lipid-oxidation and lipoprotein secretion. In contrast, hepatic inflammation and ALT levels were reduced in both models, indicating that these effects are independent of the anti-steatotic properties of FGF1. Counter-regulation of rejection activity against human liver grafts by donor PD-L1 and recipient PD-1 interaction. Xiao-Lei Shi, Shanta Mancham, Bettina E. Hansen, Robert J. de Knegt, Jeroen de Jonge, Luc J.W. van der Laan, Fernando Rivadeneira, Herold J. Metselaar, Jaap Kwekkeboom. Laboratorium Maag Darm Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam. Journal of Hepatology, doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.034. [Epub ahead of print] Co-inhibitory receptor-ligand interactions, such as PD-1 – PD-L1, fine-tune immune responses by negatively regulating T cell functions. We found that PD-L1 is expressed by hepatocytes, cholangiocytes and along the sinusoids in posttransplant human liver allografts, and that PD-1 is abundantly expressed on allograft-infiltrating T cells. PD-L1 blockade enhanced allogeneic proliferative responses of graft-infiltrating T cells. Donor PD-L1 single nucleotide polymorphism (SNP) rs4143815, which influences PD-L1 expression, and recipient PD-1 SNP rs11568821, which influences PD-1 expression, were significantly associated with acute rejection late after liver transplantation. Our data suggest that interplay between donor PD- L1 and recipient PD-1 counter-regulates rejection activity against liver grafts in humans. Lees verder op pagina 19.

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN is een geregistreerd handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep. NORGINE en het zeil logo zijn geregistreerde handelsmerken van de Norgine groep.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®H SAMENSTELLING: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet INDICATIES EN DOSERING: Harvoni is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. De therapie met Harvoni moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering van Harvoni is één tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Zie SmPC voor compleet overzicht van de aanbevolen behandelingsduur voor Harvoni en het aanbevolen gebruik van gelijktijdig toegediend ribavirine voor bepaalde subgroepen CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum) BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Harvoni mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Harvoni mag niet worden gebruikt voor HCV genotype 2, 5 en 6; voor overige genotypen, zie SmPC Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Harvoni met amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten die Harvoni gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en beginnen met Harvoni dienen aan geschikte monitoring te worden onderworpen. Zie voor meer informatie de SmPC Behandeling van patiënten met eerdere blootstelling aan direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Bij patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalt, wordt in de meeste gevallen selectie van NS5A-resistentie-mutaties gezien die de gevoeligheid voor ledipasvir aanzienlijk verminderen. Er zijn op dit moment geen gegevens die de effectiviteit ondersteunen van herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalde met een daaropvolgend regime dat een NS5A-remmer bevat. Patiënten kunnen daarom afhankelijk zijn van andere geneesmiddelenklassen voor klaring van HCV-infectie Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Harvoni is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/ min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Raadpleeg de SmPC van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min Gedecompenseerde cirrosse/levertransplantatie: zie SmPC Gebruik met krachtige P gp inductoren: krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van ledipasvir en sofosbuvir, wat kan resulteren in een verminderd therapeutisch effect van Harvoni. Deze dienen niet samen met Harvoni te worden gebruikt Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV: Het is gebleken dat Harvoni de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIV-regime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Harvoni en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen van gelijktijdige toediening van Harvoni met de tablet met de vaste-dosiscombinatie die elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir), vooral bij patiënten met verhoogd risico op een nier functie-stoornis. Patiënten die Harvoni gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of

2015-12-07 Harvoni SmPC 176x130mm.indd 1

Verkorte SPC-tekst Ursofalk® 250 mg capsules, Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten, Ursofalk® 50 mg/ml suspensie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 250 mg capsules bevat 250 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per capsule. Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg UDCA per tablet. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg UDCA per ml. Vijf ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg UDCA. Met een maatbeker kan 1,25, 2,50, 3,75 of 5,00 ml gedoseerd worden. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Pediatrische populatie: Hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen van 1 maand tot 18 jaar. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. Behandeling van PBC: stadia I - III: 12 - 16 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, in te nemen in 3 porties per dag gedurende de eerste 3 maanden. Indien de leverfunctie verbetert kan de dagelijkse dosering in een keer in de avond worden ingenomen. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Pediatrische populatie: Kinderen met cystische fibrose van 1 maand tot 18 jaar: 20 mg/kg/dag in 2 tot 3 porties, met een verhoging tot 30 mg/kg/dag wanneer noodzakelijk. Voor meer informatie omtrent dosering van Ursofalk® capsules, tabletten of suspensie raadpleeg de volledige SPC. Wijze van toediening: oraal. Indien de patiënt vanwege de grootte van de Ursofalk® capsule moeite heeft met het doorslikken, dan mag de capsule zonodig open gemaakt worden en de inhoud worden toegevoegd aan bijvoorbeeld yoghurt. De Ursofalk® tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie wordt toegediend aan de hand van een bijgeleverde maatbeker bij kinderen met meer dan 10 kg lichaamsgewicht of aan de hand van een commercieel verkrijgbaar spuitje voor eenmalig gebruik bij kinderen tot 10 kg lichaamsgewicht. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Pediatrische populatie: bij een onsuccesvolle porto enterostomie of wanneer er geen herstel optreedt van een goede galafvoer bij kinderen met biliaire atresie Waarschuwingen: Ursofalk® dient onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Vijf ml Ursofalk® suspensie bevat 0,50 mmol (11,39 mg) natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Verpakking: Ursofalk® capsules: omdoos met 100 capsules in 4 blisterverpakkingen (Al/PVC) met elk 25 capsules. Ursofalk® tabletten: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Ursofalk® suspensie: fles met 250 ml. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. Ursofalk® capsules: RVG 08384. Ursofalk® tabletten: RVG 112405. Ursofalk® suspensie: RVG 101647. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20150112.

04-2016-NL / FeBRUARI 2016

Referenties: 1. Vilstrup H, et al. J Hepatol 2014; 61(3): 642-659. 2. Mullen KD, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(8): 1390-1397.

NL/XIF5/0116/0035 • januari 2016 • XIF1054

Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten Naam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angiooedeem, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuikpijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderenbloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.

met tenofovirdisoproxil fumaraat en een gebooste HIV-proteaseremmer krijgen, moeten worden gecontroleerd op tenofovir gerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de SmPC van tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole Gebruik met HMG-CoA-reductaseremmers: Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG-CoA-reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt Hulpstoffen: Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose INTERACTIES: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Harvoni met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie SmPC VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Harvoni te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Harvoni in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de SmPC van ribavirine BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Harvoni (alleen toegediend of in combinatie met ribavirine) heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet echter worden verteld dat vermoeidheid vaker voorkwam bij patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir in vergelijking met placebo BIJWERKINGEN: Zeer vaak: vermoeidheid,hoofdpijn Harvoni en ribavirine: zie SmPC van Harvoni en ribavirine FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel, ATC code: J05AX65 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Z-index VERGOEDING: Op verstrekking van dit geneesmiddel bestaat aanspraak krachtens en onder de voorwaarden van de Nederlandse Zorgverzekeringswet en begeleidende uitvoeringswetgeving. VERGUNNING: EU/1/14/958/001-002 REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd., Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in november 2015. Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken. H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3698 e-mail: Bsafety@gilead.com REFERENTIES: 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 4. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

07-12-15 16:33

LEVER NR 2 MEI 2016

Vervolg van pagina 17. Development and Validation of a Disease-Specific Questionnaire to Assess Patient-Reported Symptoms in Polycystic Liver Disease Myrte K. Neijenhuis1, Tom J.G. Gevers1, Marie C. Hogan2, Patrick S. Kamath3, Titus F.M. Wijnands1, Ralf C.P.M. van den Ouweland1, Marie E. Edwards2, Jeff A. Sloan4, Wietske Kievit5, Joost P.H. Drenth1 1Department of Gastroenterology and Hepatology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands 2Division of Nephrology and Hypertension, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester (MN), US 3Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic, Rochester (MN), US 4Quality of Life Group, Department of Health Sciences Research, Mayo Clinic, Rochester (MN), US 5Radboud Institute for Health Sciences, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands Hepatology. 2016 Mar 11. doi: 10.1002/hep.28545. [Epub ahead of print] Polycystic liver disease (PLD) is a condition characterized by multiple liver cysts. Progressive hepatomegaly can lead to symptoms and reduced quality of life. Treatment of PLD focuses on symptom improvement. Measuring PLD-related symptoms is a prerequisite to determine effectiveness of therapy. We developed and validated a disease-specific questionnaire that assesses symptoms in PLD (PLD-Q) with input from patients, clinicians and experts in quality of life research. We showed that the PLD-Q is a valid, reproducible and sensitive disease-specific questionnaire which can be used to assess PLD-related symptoms in clinical care and future research. Crosstalk between Nucleotide Synthesis Pathways with Cellular Immunity in Constraining Hepatitis E Virus Replication. Wang Y, Wang W, Xu L, Zhou X, Shokrollahi E, Felczak K, van der Laan LJ, Pankiewicz KW, Sprengers D, Raat NJ, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Feb 29. pii: AAC.02700-15. PMID: 26926637 In this study, we investigated the role of different enzymatic cascades of nucleotides biosynthesis in hepatitis E virus (HEV) replication. We found that targeting the early steps of the purine biosynthesis pathway led to enhancement of HEV replication; whereas targeting the later step resulted in potent antiviral activity via depletion of purine nucleotide. Inhibition of pyrimidine pathway resulted in potent anti-HEV activity. Furthermore, we revealed a crosstalk between nucleotide biosynthesis pathways and cellular antiviral immunity in constraining HEV infection. Thus, targeting particular enzymes in nucleotide biosynthesis represents a viable option for antiviral drug development against HEV. ATP11C targets basolateral bile salt transporter proteins in mouse central hepatocytes de Waart DR, Naik J, Utsunomiya KS, Duijst S, Ho-Mok K, Bolier AR, Hiralall J, Bull LN, Bosma PJ, Oude Elferink RP,

Paulusma CC (2016) Hepatology doi: 10.1002/hep.28522. [Epub ahead of print] ATP11C is a homolog of ATP8B1, both of which catalyse the transport of phospholipids in biological membranes. Mutations in ATP8B1 cause progressive familial intrahepatic cholestasis type1 in man which is characterized by a canalicular cholestasis. Mice deficient in ATP11C are characterized by a conjugated hyperbilirubinemia and an unconjugated hypercholanemia. In this study we show that ATP11C is essential for basolateral localization of multiple bile salt transport proteins in central hepatocytes. Furthermore, we show data to suggest a role for ATP11C as a gatekeeper to prevent hepatic bile salt overload. Elevated interleukin-8 in bile of patients with primary sclerosing cholangitis Serge J. Zweers, Alexey Shiryaev, Mina Komuta, Mette Vesterhus, Johannes R. Hov, María J. Perugorria, D. Rudi de Waart, Jung-Chin Chang, Shanna Tol, Anje A. te Velde, Wouter J. de Jonge, Jesus M. Banales, Tania Roskams, Ulrich Beuers, Tom H. Karlsen, Peter L. Jansen, Frank G. Schaap Liver International 2016. Feb 11. doi: 10.1111/liv.13092. [Epub ahead of print] Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) is a cholestatic disorder in which chronic inflammation of the biliary tree is complicated by fibrotic biliary strictures and and increased risk of hepatobiliary and colon malignancies. In this study, we analyzed bile and biliary tissues of these patients for mediators of inflammation. In PSC, IL8 is markedly elevated in bile and is produced in bile duct and gallbladder epithelium. IL8 induces proliferation of primary human cholangiocytes and increases expression of pro-fibrotic genes. We speculate that biliary IL8 plays a role in the pathogenesis of PSC and that anti-inflammatory therapy might attenuate disease progression. Rescue of defective ATP8B1 trafficking by CFTR correctors as a therapeutic strategy for familial intrahepatic cholestasis. Van der Woerd WL, Wichers CG, Vestergaard AL, Andersen JP, Paulusma CC, Houwen RH, Van de Graaf SF. J Hepatol. 2016 in press doi: 10.1016/j.jhep.2016.02.001. ATP8B1 deficiëntie (PFIC1/BRIC1) is een ernstige en zeldzame erfelijke leverziekte waarvoor geen effectieve medicijnen bestaan. Eerder hebben we laten zien dat een veelvoorkomende puntmutatie p.I661T een vouwingsdefect in het ATP8B1 eiwit geeft. Het is onwaarschijnlijk dat er een nieuwe stof zal worden ontwikkeld die specifiek p. I661T vouwing verbeterd. Bij taaislijmziekte speelt ook een eiwitvouwingsprobleem maar zijn wel stoffen gevonden die zorgen dat er meer van het correct gevouwen CFTR DeltaF508 eiwit naar de plasma membraan gaat. Wij vonden dat sommige van deze stoffen ook werken bij ATP8B1 deficiëntie. We denken dat deze ingrijpen op algemene cellulaire processen en mogelijk bij veel meer vouwingsdefecten gebruikt kunnen worden. Lees verder op pagina 20.

Vervolg van pagina 19.

Subsidies: Establishment of a donor-specific immunity profile that identifies tolerant liver transplant patients Jaap Kwekkeboom, Laboratorium Maag Darm Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam. Erasmus MC PhD-grant. € 150.000. To prevent graft rejection, organ transplant patients are lifelong treated with immunosuppressive drugs (IS), which is associated with serious adverse effects. However, about 25% of

stable liver transplant (LTx) recipients do not reject their graft when IS is stopped for medical reasons, and have apparently developed immunological tolerance to their graft. We aim to establish a profile of donor-specific adaptive immunity parameters that discriminates tolerant from non-tolerant LTx patients. If successful, this combination of tests can be used to identify LTx patients in which IS can be safely withdrawn, thereby improving their quality of life and survival.

PROEFSCHRIFT

proefschriften SAMENVATTING PROEFSCHRIFT WILLEM PIETER BROUWER

‘Individualized management of patients with chronic hepatitis B’ Promotiedatum: 16 oktober 2015

LEVER

Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen Co-promotor: Dr. B.E. Hansen

Wereldwijd zijn ongeveer 350 miljoen mensen chronisch geïnfecteerd met het hepatitis B virus. Ongeveer 25% van deze mensen zal complicaties ondervinden van deze infectie, zoals het ontwikkelen van levercirrose, decompensatie een hepatocellulair carcinoom en uiteindelijk overlijden. In dit proefschrift hebben we onderzoek gedaan naar de behandeling van patiënten met een chronische hepatitis B infectie (CHB). Hierbij hebben wij gekeken naar 1) de follow-up en risico inschatting van de virale activiteit dan wel het ontwikkelen van complicaties; 2) het optimaliseren van de behandelstrategie en 3) het voorspellen van respons op peginterferon behandeling. Het is bekend dat inactief dragers met hogere HBsAg levels opnieuw virale activiteit kunnen ontwikkelen. Eerdere onderzoeken toonden aan dat HBsAg levels >1000 IU/mL op 1 tijdspunt geassocieerd zijn met een verhoogde kans op

virale activiteit tijdens follow-up. Geen van deze studies onderzocht echter de waarde van herhaalde HBV DNA en HBsAg metingen tijdens follow-up en de kans op virale activiteit. In het eerste deel van dit proefschrift hebben we daarom gekeken naar HBV DNA en HBsAg levels in de tijd. We vonden dat patiënten met HBsAg levels >100 IU/ mL een substantiële kans hebben alsnog reactivatie van hepatitis te ontwikkelen. De huidige normering zou dus bijgesteld moeten worden. Verder onderzochten we een simpele, objectieve serum score voor de kans op het ontwikkelen van hepatitis B gerelateerde complicaties op de langere termijn. Deze PAGE-B score kan accuraat worden gebruikt om de prognose in te schatten tijdens 15 jaar follow-up. Een leverbiopt voor prognostische doeleinden lijkt naast deze score weinig additionele waarde te hebben. Antivirale therapie heeft als doel om de prognose en kwaliteit van leven van patiënten te verbeteren. De huidige behandeling met nucleos(t)iden analogen of peginterferon zijn beiden gelimiteerd wegens het belang van langdurige behandeling en de lage respons percentages. In een multicenter gerandomiseerde klinische trial uitgevoerd in 14 centra in Europa en China, hebben we daarom de waarde van een peginterferon add-on strategie onderzocht.

Uit deze studie blijkt dat peginterferon add-on vaker leidt tot een serologische en virologische respons. Tevens kan peginterferon add-on therapie een serologische en virologische relapse na het staken van entecavir monotherapie voorkomen. Peginterferon add-on therapie kan derhalve mogelijk worden gebruikt om nucleos(t)ide analoog therapie te stoppen. Tenslotte hebben we nieuwe host- en virale factoren onderzocht die mogelijk geassocieerd zijn met response op peginterferon therapie. Hieruit kwam naar voren dat de genetische markers HLA-DPA1 en HLA-DPB1 geassocieerd waren met een hogere kans op respons. Ook een nieuwe marker, het hepatitis B core-gerelateerde antigeen, was geassocieerd met een hogere kans op respons. Deze markers kunnen daarom mogelijk gebruikt worden om de pre-therapeutische selectie van chronische hepatitis B patiënten te verbeteren.

LEVER NR 2 MEI 2016

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT WENDY VAN DER WOERD

‘ATP8B1 deficiency; steps towards personalized therapy’ Promotiedatum: 27 november 2015 Universiteit van Amsterdam Promotor: Prof. dr. U.H.W. Beuers Co-promotor: Dr. R.H.J. Houwen, Dr. K.F.J. van de Graaf

ATP8B1 deficiëntie is een ernstige autosomaal recessieve leverziekte veroorzaakt door mutaties in het ATP8B1 gen. Patiënten met ATP8B1 deficiëntie presenteren zich meestal op jonge leeftijd met intermitterende of progressieve cholestase en hardnekkige en onbehandelbare jeuk. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het uiteindelijke ziektebeeld is voor de meeste mutaties onbekend. Medicamenteuze therapie voor de progressieve variant werkt onvoldoende waardoor leverschade kan ontstaan en uiteindelijk een levertransplantatie noodzakelijk is. Voor deze groep patiënten is de ontwikkeling van

nieuwe behandelingsopties, waaronder mutatie-specifieke therapie, essentieel. In dit proefschrift introduceren we totale biliaire diversie, een operatie waarbij de galafvloed naar de darm volledig geblokkeerd wordt, als veilige en effectieve therapie voor een specifieke groep patiënten met progressieve ATP8B1 deficiëntie. In het tweede deel van het proefschrift bestuderen we therapeutische opties voor specifieke typen mutaties in het ATP8B1 gen. Eerst laten we zien dat abnormale pre-messenger RNA splicing een van de onderliggende mechanismen is van ATP8B1 deficiëntie. Vervolgens tonen we aan dat het mogelijk is om deze afwijkende splicing te herstellen door gebruik te maken van U1 small nuclear RNA (snRNA). U1 snRNA kan splicing in gang zetten door te binden aan de exon-intron overgang (donor splice-site). Behandeling met U1 snRNA’s die zo aangepast waren dat ze exact overeenkwamen met de gemuteerde exon-intron overgang, resul-

teerde in een indrukwekkende in vitro correctie van de afwijkende splicing tot vrijwel normaal. Tot slot bestudeerden we een specifieke ATP8B1 mutatie die geassocieerd is met verkeerde eiwit vouwing (p.I661T). ATP8B1 eiwitten die verkeerd gevouwen zijn, kunnen niet getransporteerd worden naar de plasma membraan. Wij identificeerden zes stoffen die dit transport in vitro konden herstellen. Dankzij de bevindingen uit dit proefschrift zijn er belangrijke stappen gezet in de ontwikkeling van een meer gepersonaliseerde behandeling van patiënten met ATP8B1 deficiëntie.

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT ELISABETH P.C. PLOMPEN

‘Thrombophilia and genetics in liver disease’ Promotiedatum: 18 februari 2016 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen Prof. dr. F.W.G. Leebeek

Het proefschrift behandelt de rol van trombofilie en genetica in leverziekten. In het eerste deel worden de prevalentie en risicofactoren geassocieerd met het voorkomen van lever fibrose in de algemene bevolking onderzocht middels een studie in het Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek (ERGO), ook wel bekend als Rotterdam Studie. De prevalentie van fibrose in dit cohort van deelnemers van 45 jaar en ouder

blijkt ruim 5% en is sterk geassoci-eerd met het voorkomen van lever steatose en diabetes mellitus. Daarnaast blijken genetische varianten in het IFNGR2 gen onafhankelijk geassocieerd met het voorkomen van fibrose in de algemene bevolking. In het tweede deel van het proefschrift wordt de rol van trombofilie bij de ontwikkeling van lever fibrose beschreven. Uit een studie in het ERGO-cohort blijkt dat personen met een factor V Leiden mutatie of protrombine G20210A gen variant een tweemaal verhoogde kans op lever fibrose hebben. Als deze personen daarnaast ook een bloed groep type anders dan O hebben, is het risico op lever fibrose 14%. Verder blijkt de hoogte van von Willebrand factor geassocieerd te zijn

met het hebben van lever fibrose na 10 jaar in de algemene bevolking. In het derde deel van het proefschrift wordt de rol van genetische varianten in de etiologie van vasculaire leverziekten onderzocht. Hieruit blijkt dat analyse naar de aanwezigheid van CALR muLees verder op pagina 23.

Voor de reductie van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie

Thuis zijn betekent nog niet veilig zijn

Langdurige secundaire profylaxe bij HE 1,2 22

LEVER NR 2 MEI 2016

Vervolg van pagina 21. taties verricht zou moeten worden in JAK2V617F negatieve patiënten met het Budd-Chiari syndroom en/of vena porta trombose. Verder blijken er duidelijke

verschillen te bestaan in de etiologie van vasculaire leverziekten enerzijds en de meer frequent voorkomende diep veneuze trombose anderzijds, waarmee de locatie-afhankelijkheid van veneuze trombose wordt onderstreept. Tot slot

blijkt gastrointestinale ischemie frequent voor te komen in patiënten met chronische niet-cirrotische, niet-maligne vena porta trombose, met name in patiënten met uitbreiding van trombose buiten de vena porta en/of hypercoagulabiliteit.

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT SOFIE M.A. WALENBERGH

‘Storage solutions: novel ways for the detection and inhibition of non-alcoholic steatohepatitis’

Promotiedatum: 29 januari 2016 Universiteit Maastricht Promotor: Prof. dr. A.A.M. Masclee Co-promotor: Prof. dr. R. Shiri-Sverdlov, Dr. G.H. Koek

Vetzucht speelt een belangrijke rol bij het ontwikkelen van allerlei metabole ziekten, waaronder vetleverziekte. Nietalcoholische steatohepatitis (NASH) is een vetleverziekte gecombineerd met leverontsteking. Het is juist deze ontsteking dat leidt tot chronische leverziekten zoals fibrose en cirrose. Zodoende is het van belang om NASH in een vroeg stadium te detecteren of te voorkomen, zodat onomkeerbare leverschade voorkomen kan worden. Helaas, tot nu toe zijn de huidige diagnostische methoden om NASH te detecteren erg beperkt. Het eerste deel van het proefschrift richt zich meer op de onderliggende mechanismen van NASH, hieruit voortvloeiend hebben we in het tweede deel nieuwe methoden getest om NASH te voorkomen en NASH op een niet-invasieve manier te diagnosticeren. Met behulp van een muismodel tonen

we in het eerste deel van dit proefschrift aan dat lyso-somale cholesterol stapeling in Kupffer cellen, de macrofagen van de lever, ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van NASH. Bovendien laten we zien dat, in tegenstelling tot het normale cholesterol, voornamelijk het geoxideerde cholesterol (oxLDL) zich opstapelt in de lysosomen van Kupffer cellen en oorzakelijk geassocieerd is met leverontsteking. Hieruit kunnen we concluderen dat er een oorzakelijk verband bestaat tussen lysosomaal cholesterolstapeling in Kupffer cellen, van voornamelijk het oxLDL, en het ontstaan van leverontsteking. In het tweede deel was onze hypothese dat NASH voorkomen kan worden door het verlagen van plasma oxLDL. Hiervoor maakten we gebruik van muizen die geïmmuniseerd werden met hittegeïnactiveerde pneumokokken. Door middel van een willekeurige moleculaire gelijkenis (molecular mimicry) tussen epitopen van deze pneumokokken en oxLDL, worden specifieke anti-oxLDL antilichamen enorm verhoogd als gevolg van deze immunizatie methode. Geheel in lijn met onze verwachting hadden de geïmmuniseerde muizen een verbetering van NASH vergeleken met de controle groep. Dus, door middel van een eenvoudige vaccinatie procedure kan NASH preventief voorkomen worden in een muismodel voor NASH. Humane studies kunnen worden opgezet om deze pneumokokken vaccinatie te testen in de context van NASH. OxLDL kan de lysosomale functie verstoren, wat zich uit in veranderingen in waarden van lysosomale enzymen. Zodoende was onze volgende en tevens laatste hypothese van dit proefschrift

dat de meest voorkomende lysosomaal enzyme, cathepsine D in plasma, kan dienen als een niet-invasieve manier om NASH te diagnosticeren. Vergeleken met de huidige markers ALT en cytokeratine-18, hebben we aangetoond dat plasma cathepsine D gebruikt kan worden als een accurate niet-invasieve methode om NASH te diagnosticeren in biopsie bewezen kinderen alsmede volwassenen met NASH. Bovendien hebben we ook aangetoond dat plasma cathepsine D reageert op interventie (bijvoorbeeld een bariatrische ingreep). Dit is van belang voor eventuele implementatie van plasma cathepsine D in de klinische follow-up (‘monitoren’) van NASH patiënten. Validatie studies zijn vereist om de optimale cut-off value, sensitiviteit en specificiteit te bepalen van plasma cathepsine D voor het diagnosticeren en het monitoren van NASH patiënten. Samenvattend, het lysosomale cholesterolstapelingsprobleem onderliggend aan NASH, heeft in dit proefschrift geleid tot nieuwe oplossingen op het gebied van NASH preventie en diagnose.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

BE THE

ONE WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

ber m e v o n , Vanaf 1 or GT1 o v d e vergo geacht n o 4 T G GT3 en core. s e s o r de fib

UP TO

CURE

in HCV GT1 patients1,a,b*

99%

completed regimens of up to 12 weeks1 **

ONE

1–4 * Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies 1 ** ≤1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events 1 *** The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients

b c

99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks.1 EASL defi ne cure as SVR12. HARVONI offers a single-tablet, RBV-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.

HAR/NL/15-09/PM/1789

pill, once a day1,c ***