Lever december 2014 by NVH Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 38 NR. 4 DECEMBER 2014

‘TISSUE IS STILL THE ISSUE’ Lever Nieuws

In de Schijnwerpers: Annette Gouw

Casus HBeAg negatieve chronische hepatitis B

Hoe gaat het eigenlijk met Hilde Herrema

Lever De Eerste Keer

Lever Alert Koper

11 Lever Richtlijn: Classificatie, diagnose en behandeling van hepatische encefalopathie 13 Lever Van Eigen Bodem 15 Lever Op Locatie 19 Lever proefschrift 21 met afval gedumpt

2015

congresagenda

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

■ 19 - 20 MAART 2015

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

■ 8 - 9 OKTOBER 2015

Voorjaarsvergadering Nederlandse

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Najaarscongres Nederlandse Vereniging

Vereniging voor Gastroenterologie en

Tel.: 023 - 551 3016

voor Gastroenterologie en Hepatologie

Hepatologie

Fax: 023 - 551 3087

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

E-mail: congres@mdl.nl

Inlichtingen: Secretariaat NVGE,

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

■ 16 - 19 MEI 2015

Tel.: 023 - 551 3016

Digestive Disease Week 2015

Fax: 023 - 551 3087

Locatie: Washington, DC

E-mail: congres@nvge.nl

Website: www.ddw.org

■ 13 - 17 NOVEMBER 2015 ■ 22 - 26 APRIL 2015

■ 23 – 26 JUNI 2015

AASLD 2015

The International Liver Congress 2015

Dutch Liver Week 2015

Locatie: San Francisco, CA, USA

Locatie: Wenen

(echocursus op dinsdag 23 juni)

Website: www.aasld.org

Website: https://ilc-congress.eu/

Locatie: Mövenpick Hotel te Amsterdam Inlichtingen: Secretariaat NVH,

■ 30 APRIL 2015

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

NVMDL symposium 2015

Tel.: 023 - 551 3016

Locatie: Koninklijk Instituut voor de

Fax: 023 - 551 3087

Tropen, Amsterdam

E-mail: secretariaat@nvh.nl

COLOFON

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023 - 5513087

Dr. K.F.J. van de Graaf Mw. dr. E.M.M. Kuiper Prof. dr. H.J. Metselaar Prof. dr. R.J. Porte Mw. dr. J. Verheij Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn

Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad

Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. S.W.C. van Mil Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 fax: 023-5513087

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar.

Omslagfoto: Prof. dr. A.S.H. Gouw, patholoog, UMC Groningen. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Norgine.

LEVER NR 4 DECEMBER

LEVER

VOORWOORD

VAN DE VOORZITTER

Geachte collegae,

en aantal opmerkelijke ontwikkelingen in de hepatologie heeft zich in het najaar 2014 voorgedaan. Maar allereerst wil ik noemen de meest recente 5e DLR (‘Dutch Liver Retreat’) van de NVH in Kasteel Schortinghuis te Spier op 30-31 oktober, georganiseerd door de ‘basalisten’ Saskia van Mil (UMCU), Stan van de Graaf (AMC) en Sven van IJzendoorn (UMCG). Bijna 90 onderzoekers kwamen bij elkaar in het “hoge” Noorden van het land om twee dagen zonder afgeleid te worden over basaal hepatologisch onderzoek te discussiëren. Promovendi en post-docs van alle delen van het land presenteerden op hoog niveau hun actuele data in sessies gericht op leverregeneratie, cholestase, metabole stoornissen, virale hepatitis, immuun-gemedieerde leverziekten, kunstlever en levertransplantatie. De jaarlijkse “state of the art” lecture werd gepresenteerd door prof. dr. Ronald Oude Elferink (AMC) over het thema ‘Transportprocessen in de lever’ – een retrospectief van ruim 25 jaar transportonderzoek in Nederland. De winnaars van het jaarlijks “speeddaten” waren dit keer Jung-Chin Chang en Shiva Shajari, promovendi aan respectievelijk het AMC en UMCG: zij hadden een project bedacht met de titel “Inhibition of hepatic stellate cells via suppression of soluble adenylate cyclase“. Wij wensen hen veel succes bij de uitwerking er van. Het was weer een zeer stimulerende bijeenkomst, die men als hepatoloog niet wil missen. Tijdens het NVGE najaarscongres, begin oktober in Veldhoven, lag in het klinisch NVH symposium de nadruk op de stormachtige ontwikkelingen rond de behandeling van chronische hepatitis C, hoewel deze nieuwe middelen in Nederland iets later beschikbaar kwamen dan in de ons omringende landen. Zo zijn inmiddels de eerste proteaseremmers (“-previrs”) en een polymerase remmer (“–buvir) geregistreerd en worden vergoed door de zorgverzekeraars. De registratie van een NS5A remmer (“-asvir”) wordt begin volgend jaar verwacht. Sinds november 2014 kunnen patiënten met chronische hepatitis C met deze nieuwe middelen behandeld worden. Deze middelen bewerkstelligen een effectieve genezing en geven opmerkelijk weinig bijwerkingen. Dit is een zeer goede ontwikkeling voor onze patiënten. Echter er kunnen ook nog onbekende bijwerkingen zijn die beter bewaakt moeten worden, net als in de buurlanden die al toegang hebben tot deze nieuwe middelen. Het is van eminent belang dat de enorme kosten van deze behandelingen, die door onze maatschappij opgebracht moeten worden, goed worden verantwoord. Het uitsluitend behandelen van virale hepatitis patiënten door hepatitis deskundigen in landelijk gecertificeerde en regelmatig gevisiteerde hepatitis centra is een eerste stap in deze richting.

Ook is het zeer wenselijk dat de behandelingen in de toekomst goed gedocumenteerd worden om de effectiviteit en bijwerkingen van de verschillende behandelingsmodaliteiten in de dagelijkse praktijk, dus buiten strikt gereguleerde studieprotocollen, te kunnen vergelijken. Dit is in het belang van de patiënt zelf, van de behandelende specialist, van de verzekeraar, van de farmaceutische industrie en van de maatschappij als geheel. Er zijn inmiddels verschillende modellen ontwikkeld om registratie van een hepatitisbehandeling anno 2015 en erna te kunnen vastleggen voor de klinische praktijk. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) heeft voorgesteld een interdisciplinaire werkgroep met alle bij de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C betrokken partijen te vormen die advies uitbrengen, welk van de in 2015 ter beschikking staande anonieme registratie systemen de voorkeur verdient om landelijk ingevoerd te gaan worden. Het NVH-bestuur steunt deze activiteit nadrukkelijk en draagt graag bij om tot een breed gedragen advies te komen. Ook onafhankelijke ICT-deskundigen op het gebied van beveiliging van geanonimiseerde data verzamelingen moeten zich een oordeel vormen over de thans beschikbare systemen. De kosten en gebruiksvriendelijkheid zullen hierbij een rol dienen te spelen. Landelijke anonieme registratiesystemen ook voor chronische leverziekten zoals primair biliaire cirrhose, primair scleroserende cholangitis, autoimmuunhepatitis, non-alcoholische steatohepatitis of hepatocellulair carcinoom worden in NVH-werkgroepen als in hoge mate wenselijk geacht. De toekomstige toepasbaarheid van een registratie systeem voor chronische hepatitis C op registratie van andere leverziekten zou dus eveneens heel wenselijk zijn. De snelle ontwikkeling van nieuwe middelen voor de behandeling van chronische hepatitis C vergt continue aanpassing van de behandelrichtlijnen. Onze oosterburen, die bijna een jaar langer ervaring hebben met deze nieuwe middelen, hebben het initiatief genomen om een landelijke website voor de behandelrichtlijnen op te stellen, die regelmatig aangepast worden aan de nieuwe ontwikkelingen. Dit model kan ook voor Nederland een voorbeeld zijn. Ik wens allen, die het afgelopen jaar de belangen van de NVH hebben gediend en daarmee tevens de belangen van onze patiënten met leveraandoeningen, een gelukkig en gezond 2015 toe. Ulrich Beuers

NIEUWS

Terugblik op DLR 2014

LEVER

alloween 2014. Het amper 100 zielen tellende Drentse dorpje Spier

NVH buitenlandse stage vergoeding

werd twee dagen lang overspoeld met bijna evenzoveel vreemdelingen van heinde en verre die van levers wel pap

e NVH wil graag ‘lever-talent’ stimuleren en daarom starten

we een nieuw initiatief. De NVH

lustten. Ze hebben er niet veel van ge-

stelt subsidies beschikbaar voor

merkt. Inderdaad, in Kasteel Schorting-

basale/translationele/klinisch

huis ontbrak het aan niets voor deze

onderzoekers voor een onder-

deelnemers, aan alweer de vijfde editie

zoeksstage in het buitenland. Het

van de ‘Dutch Liver Retreat’ (DLR).

Jun-Ching Chang (AMC) en Shiva Shajari

is belangrijk dat de stagiair(e)

Dertig jonge onderzoekers verzorgden

(UMCG)

kan aantonen dat hepatologische

uitstekende lezingen, verdeeld over zes

expertise mee wordt teruggebracht

thematische sessies en schetsten een

Ching Chang (AMC) en Shiva Shajari

naar Nederland. De onderzoeker

goed beeld van het lever-gerelateerde

(UMCG) - over de mogelijke toepassing

wordt gevraagd om het onder-

onderzoek in Nederland. Prof. dr.

van cytoplasmatisch adenylyl cyclase

zoek in een A4 uit te werken, met

Ronald Oude Elferink (Tytgat Instituut,

remmers bij het bestrijden van (over)

daarin heldere doelstellingen die

Amsterdam) verzorgde een spannende

actieve stellaatcellen en leverfibrose

ook achteraf toetsbaar zijn. Indien

Keynote lezing over het wel en wee

- uit tot winnaar. We kijken uit naar de

de stage tevens dient om een

van onderzoek naar ABC transporter

resultaten van dit mooie project bij de

internationaal onderzoeksverband

eiwitten in de vaak ongrijpbare wereld

volgende DLR in 2015 en hopen ieder-

op te zetten, wordt ook gevraagd

van citatie scores, hypes, en geluk. DJ

een daar weer te zien!

om concrete doelstellingen te

Koos Kranenburg van Bioké zorgde dat

De organisatie bedankt allen die de DLR

benoemen.

de voetjes lekker van de vloer konden

2014 wederom tot een succes gemaakt

onder het genot van een (of meerdere)

hebben.

drankjes. Uiteraard ontbrak ook dit jaar

De stage moet aan de volgende criteria voldoen:

de Speeddate sessie niet. Het publiek

Sven van IJzendoorn, Stan van de Graaf,

riep het speeddate-project van Jun-

Saskia van Mil

1. De stage heeft specifieke focus op de wetenschap van de lever 2. De stage vindt plaats in het buitenland, bij een gerenommeerde instelling/onderzoeksgroep waar leveronderzoek een belangrijk aandachtsgebied is. 3. De aanvrager is 2 jaar of langer lid van de NVH 4. Aanvragen kan tot 7 jaar na het behalen van het master examen. 5. De NVH vergoedt 250 euro per maand, tot een maximum van 1500 euro (6mnd). 6. Sponsoring van stagiair(e)s is alleen mogelijk indien het actuele NVH budget dit toelaat. 7. Na afronding van de stage, wordt een kort verslag van de resultaten verwacht dat in het Verenigingsblad ‘LEVER’ zal worden gepubliceerd.

LEVER NR 4 DECEMBER

IN DE SCHIJNWERPERS

LEVER

‘Tissue is still the issue’ Interview met Annette Gouw

geef ik hoorcolleges. Met wetenschap heb ik

doorgestuurd dan voorheen. Maar niet

een bijzondere verhouding. Research houdt

alles hoeft naar de academie. Het zou goed

het vak voor mij boeiend en levendig. Ik heb

zijn om in de eigen regio een ‘kring’ te

DOOR BERT BAAK

vorig jaar twee promovendi afgeleverd en dit

organiseren voor leverpathologie. Als een

EN COEN PAULUSMA

jaar een. Zoiets kost weliswaar veel tijd maar

histologisch biopt moeilijk te verkrijgen is

geeft ook veel energie en inspiratie.

kun je soms volstaan met cytologie, m.n. bij tumordiagnostiek. Je kunt tegenwoordig cel-

‘De afdeling pathologie vindt u boven de winkelstraat. Trap op, en dan rechts aanhouden.’ Een PA afdeling die eens een keer niet ergens achteraf in de kelder zit. Het kan allemaal in Groningen, in het nog steeds modern ogende UMCG. Een interview met een pathologe die zich niet laat wegstoppen.

Leverpathologie

len ‘inblokken’ en daarvan coupes snijden.

Het aantal leverbiopten lijkt de laatste

Daarna kan je het ‘weefsel’ voor immuno-

jaren te zijn afgenomen, hoewel dat bij

histologie bewerken of voor moleculaire

ons erg meevalt. Ik zie daarin overigens

typering. Ik zie altijd wel iets positiefs in een

geen bedreiging, veranderingen zijn juist

nieuwe ontwikkeling, daarbij beïnvloed door

leuk. Je ziet de indicatiestelling voor een

de input van jonge enthousiaste mensen.

leverbiopt verschuiven. Virale hepatitis is afgenomen, maar biopten uit adenomen en

Buitenland

NASH zijn toegenomen. De biopten worden

In 1992 ben ik een tijdje naar London ge-

ook moeilijker. Je moet tegen de frustratie

weest bij Bernard Portmann. Net als in vele

kunnen dat je een gecombineerd beeld ziet.

andere, zoniet alle takken van de geneeskun-

Het biopt kan dan bij meerdere afwijkingen

de, is een hoge exposure essentieel om het

passen. Bedenk dat weefsel ‘dynamisch’ is.

vak te leren en te onderhouden. Ik ben ook

De architectuur van de lever is uniek, daar

naar het buitenland gegaan om onderzoek in

begin ik altijd mee. Na het beschrijven ga ik

de lever te leren opzetten. Mijn verblijf heeft

Groningen

pas ‘nadenken’ en de kliniek in het verhaal

zeker ‘spin-off’gehad. Voor de gemiddelde

Het Universitair Medisch Centrum Gro-

betrekken. De meeste pathologen vinden de

patholoog die zich vooral met diagnostiek

ningen is eigenlijk altijd een leuk ziekenhuis

lever ‘moeilijk’- men wordt vooral opgeleid

bezig houdt is zo’n buitenlandse sabbatical

geweest. Het ligt ook zo centraal. Tegen bui-

om te onderscheiden tussen maligne versus

tenlanders zeg ik altijd ‘Just two blocks away

niet-maligne. Biopten worden ook vaker

Lees verder op pagina 6.

from the tower’. Chris Gips is indertijd een enorme motor geweest voor de hepatologie en natuurlijk ook Maarten Slooff. En vergeet nu Robert Porte niet. We zijn gewoon heel actief. We zijn met 16 pathologen en 17 aios. Binnen deze groep ben ik sinds 2010 bijzonder hoogleraar in de pathologie, in het bijzonder de leverpathologie. De leerstoel is ingesteld door de Stichting Jan Kornelis de Cock (inderdaad, met C.O.C.K) in combinatie het Hadders-Meijer Fonds. In onze praktijk zien we alle grote pathologie voorbijkomen, inclusief pancreas. Onze chirurgen doen veel. Daarnaast is een fors aanbod van leverbiopten, inclusief die van de kindergeneeskunde en de consulten van buiten. Het werk is weekvullend. Daarnaast zijn er tutor- en mentorschappen en samen met Hans Blokzijl van de MDL

Vervolg van pagina 5. niet per se nodig maar wel het regelmatig

Curriculum vitae

volgen van (internationale) cursussen. Ik zit

1953 Annette S.H. Gouw geboren in Bandung

sinds meerdere jaren in een internationaal

1986 Staflid en consulent voor hepatobiliaire pathologie (UMCG, afdeling Pathologie)

groepje van 15 leverpathologen, de ‘Gno-

1988 proefschrift Human Liver Allograft Rejection (RUG-UMCG)

mes’ (de kabouters), indertijd opgezet door

1992 Kings College Hospital, London, Institute of Liver Studies (Dr. Bernard

o.a. prof. Desmet. Ik ben daar indertijd voor

Portmann)

gevraagd en we komen eens per jaar samen

2010 Bijzonder Hoogleraar in de HPB pathologie (UMCG)

om bijzondere leverpathologie met elkaar te bespreken.

Geliefde c.q. bijzondere publicaties 1. Well-differentiated hepatocellular neoplasm of uncertain malignant potential: propo-

Privé

sal for a new diagnostic category . P. Bedossa, A. D. Burt, E. M. Brunt, F. Callea, A.

Ik ben getrouwd, mijn partner is hoogleraar

D. Clouston, Hans-Peter Dienes, Z. D. Goodman, Annette S.H. Gouw, et al. Human

‘Gedragsbiologie’ aan de RUG. We hebben 1

pathology 2014; 45 :658–660.

dochter, die Geneeskunde studeert. Ik houd van koken en ook van eten. Samen met mijn

2. Ductular reactions in human liver: diversity at the interface. Annette S H Gouw, A. D Clouston, N. D Theise. Hepatology 2011; 54 :1853-63

gezin reizen we de hele wereld af, we zijn erg

3 Molecular characterization of the vascular features of focal nodular hyperplasia and

reislustig. Lezen doe ik ook graag. Muzikaal

hepatocellular adenoma: a role for angiopoietin-1. Annette S H Gouw, W. Zeng, M.

ben ik totaal niet.

Buiskool, et al.Hepatology 2010; 52:540-9 4. Graft fibrosis after pediatric liver transplantation: ten years of follow-up. R. Scheen-

Boodschap

stra, P.M.G.J. Peeters, H. Verkade, Annette S. H. Gouw. Hepatology 2008;

Binnen de leverpathologie is samenwerken

49:880-6.

met de clinicus heel belangrijk. En ten mid-

5. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: A report of the international

den van allerlei nieuwe ontwikkelingen bin-

consensus group for hepatocellular neoplasia. Hepatology 2009; 49: 658–664,

nen de geneeskunde heeft de patholoog een bijzondere rol, want “tissue is still the issue”.

BASALIST

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

LEVER

Hilde Herrema

oe ziet je eigen bloed er uit onder de microscoop en wat gebeurt er met de concentratie vitamine C in sinaasappelsap als je er een banaan door mengt? Mijn belangstelling voor onderzoek is mede door mijn aanstekelijk enthousiaste VWOdocent biologie ontstaan. Ik heb kort overwogen geneeskunde te gaan studeren maar ben tot op heden blij dat ik mijn hart heb gevolgd en voor medische biologie heb gekozen. Onderzoek doen op het raakvlak met geneeskunde is misschien wel het mooiste vak dat er is! Mijn liefde voor de lever en interesse in lever-gerelateerde metabole stoornissen heb ik ontwikkeld bij de afdeling Kin-

dergeneeskunde van het UMC Groningen. Daar heb ik tijdens mijn promotieonderzoek onder de bezielende leiding van Folkert Kuipers en Bert Groen, en vanuit Wageningen Michael Muller, gewerkt aan onder meer de gevolgen van afwijkingen in de vetzuurstofwisseling voor de glucose huishouding. De relatie tussen deze twee processen is al lang geleden aangetoond, maar de onderliggende mechanismen zijn nog niet volledig bekend. Kinderen met MCADof (V)LCAD-deficiëntie hebben een verminderde capaciteit bepaalde vetzuren af te breken en lopen kans een gevaarlijk lage bloedsuikerspiegel te ontwikkelen als de vraag naar energie in het lichaam omhoog gaat (met name als kinderen ziek worden). We hebben in MCAD- en LCAD-deficiënte muizen, de laatste in

samenwerking met het AMC, in kaart gebracht hoe deze specifieke afwijkingen in de vetzuurstofwisseling leiden tot een lage bloedsuikerspiegel. Hiernaast heb ik gewerkt aan een galzoutbinder, een polymeer die in de darm galzouten bindt en daardoor heropname voorkomt, die soms wordt voorgeschreven aan patiënten met een te hoog cholesterol gehalte. Door heropname van galzouten in de darm te rem-

LEVER NR 4 DECEMBER

men, wordt de productie van galzouten in de lever uit cholesterol aanzienlijk opgeschroefd, wat leidt tot een verlaging van het cholesterolgehalte. In patiënten met overgewicht en diabetes die worden behandeld met galzoutbinders wordt tevens gezien dat de bloedsuikerspiegel daalt. Deze positieve effecten gaan echter veelal gepaard met een onwenselijke verhoging van het vetgehalte in het bloed. We hebben een muismodel voor overgewicht en diabetes behandeld met een galzoutbinder en gemeten hoe de veranderingen in galzoutmetabolisme het vet- en glucosemetabolisme beïnvloeden. Tegen het einde van mijn promotietraject ontstond een nieuw aandachtsgebied rondom de ontwikkeling van diabetes in mensen met overgewicht: endoplasmatisch reticulum (ER) stress. Dit is een overkoepelende benaming voor een situatie waarin het ER niet kan voldoen aan de capaciteit die door de cel wordt gevraagd. Bij dreigend ondermaats presteren van het ER worden herstelmechanismen in gang gezet die er op ingenieuze wijze voor zorgen dat het ER zich aanpast aan de gevraagde capaciteit. In muizen met een dieet-geïnduceerde of genetische vorm van overgewicht en diabetes lijkt dit herstelmechanisme niet goed te werken: ze hebben last van chronische ER stress. Het wegnemen van ER stress in deze muizen verlaagt de bloedsuikerspiegel en verhoogt de insuline gevoeligheid. Deze observaties leidden tot de hypothese dat ER stress in overgewicht bijdraagt aan de ontwikkeling van diabetes.

mijn mening heeft deze focus tot gevolg dat er weinig ruimte meer is om enige nuance aan te brengen in het daadwerkelijke belang van een gen of een eiwit in een multifactoriële en systemische aandoening als type 2 diabetes. Ik loop hier zelf tegenaan na het identificeren van een factor die een belangrijke rol lijkt te spelen in de glucose huishouding. Een van de belangrijkste spelers in de ER stress respons is de transcriptie factor XBP1s. Als XBP1s niet op volle sterkte functioneert in muizen met overgewicht, heeft dit negatieve gevolgen voor de leverfunctie. XBP1s dysfunctie lijkt zelfs bij te dragen aan de ontwikkeling van type 2 diabetes: herstel van XBP1s functie vermindert ER stress en verlaagt de bloedsuikerspiegel. Ik heb gekeken naar genen die het meest (negatief dan wel positief) aangedaan waren in dikke muizen waarin we de functie van XBP1s

in de lever hadden hersteld. Van een van deze kandidaat genen, een nauwelijks beschreven eiwit waarvan we inmiddels weten dat het onder directe controle van XBP1s staat, is de expressie in levers van dikke, diabetische muizen nog maar 20% vergeleken met dunne, gezonde muizen. Herstel van de expressie van dit eiwit in de lever van dikke muizen leidt tot een drastische verlaging van de bloedsuikerspiegel zonder de voedselinname te veranderen. Ook vinden we dit eiwit in de circulatie en zijn we in staat de hoeveelheid circulerend eiwit te manipuleren en daarmee de bloedsuikerspiegel te verlagen. Een heel interessant project met veel potentie waar ik in Nederland graag aan verder zou werken. Het is een bijzonder leerzame en interessante periode met gelukkig ook tijd om te genieten van het moois wat Boston en omgeving te bieden hebben!

Biografie Hilde Herrema (1981) studeerde medische biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Na een korte blik op het reilen en zeilen binnen een R&D afdeling van een grote farmaceut (GlaxoSmithKline, Stevenage, Engeland) nam ze in 2006 een promotieplek aan bij de afdeling Kindergeneeskunde in het UMCG. Ze behaalde vier jaar later het doctoraat in de Medische Wetenschappen. Het Ter Meulen Fonds van het KNAW (2010) opende de deur naar een postdoctorale carrière bij de afdeling Endocrinologie van Boston Children’s Hospital (BCH), Harvard Medical School, VS. Haar financiering werd later mogelijk gemaakt door een Innovation Award (2013) die op basis van haar preliminaire data werd toegekend door BCH.

Geselecteerde publicaties Park SW, Herrema H, Salazar M, Cakir I, Cabi S, Basibuyuk-Sahin F, Chiu YH, Cantley LC, Ozcan U. BRD7 regulates XBP1s’ activity and glucose homeostasis through its interaction with the regulatory subunits of PI3K. Cell Metab 2014;20(1):73-84 Houten SM, Herrema H, Te Brinke H, Denis S, Ruiter JP, van Dijk TH, Argmann CA, Ot-

Ik heb een beurs van het KNAW gekregen om deze hypothese verder te gaan toetsen. Dit gaf me de gelegenheid binnen te treden in de levendige en complexe bubbel van klinisch en fundamenteel diabetes onderzoek in Boston, VS. Hier is met reden enorm veel aandacht voor de ongemakken en onkosten die gepaard gaan met het hoge percentage mensen met overgewicht. In de VS draagt meer dan een derde van de bevolking veel te veel kilo’s met zich mee. Overgewicht en daaraan gerelateerde ziektebeelden zouden het liefst opgelost worden met een ‘magische pil’. Naar

tenhoff R, Muller M, Groen AK, Kuipers F, Reijngoud DJ, Wanders RJ. Impaired amino acid metabolism contributes to fasting-induced hypoglycemia in fatty acid oxidation defects. Hum Mol Genet 2013;22(25):5249-5261 Lee J, Sun C, Zhou Y, Gokalp D, Herrema H, Park SW, Davis, RJ, Ozcan U. p38 MAPK-mediated regulation of Xbp1s is crucial for glucose homeostasis. Nat Med 2011;17(10):1251-1260 Herrema H, Meissner M, Van Dijk TH, Brufau G, Boverhof R, Oosterveer MH, Reijngoud DJ, Muller M, Stellaard F, Groen AK, Kuipers F. Bile salt sequestration induces hepatic de novo lipogenesis via FXR- and LXRa-controlled metabolic pathways. Hepatology 2010;51(3):806-816 Herrema H, Derks TGJ, Van Dijk TH, Bloks VW, Gerding A, Havinga R, Tietge UJF, Muller M, Smit GPA, Kuipers F and Reijngoud DJ. Disturbed Hepatic Carbohydrate Management During High Metabolic Demand in Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase (MCAD)-Deficient Mice. Hepatology 2008;47(6):1894-1904

let’s make every svr point count

life beyond cure building it together

AbbVie is een jong bedrijf met een rijke historie. Wij combineren onze passie met geavanceerde wetenschap en wereldwijde mogelijkheden om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen voor mensen met een complexe aandoening. Elke dag werken er wereldwijd zo’n 25.000 collega’s aan het verbeteren van de levenskwaliteit van deze mensen en hun omgeving. Hepatitis C is een nieuw therapeutisch gebied voor AbbVie en ook hier streven wij ernaar het leven van mensen significant te verbeteren. Dit doen wij graag samen met u! Spreekt u dit aan?

www.lifebeyondcure.com

CASUS

LEVER

casus

HBeAg negatieve chronische hepatitis B behandeld met nucleos(t)ide analogen: is levenslange therapie noodzakelijk?

Casus Een 54-jarige man van Turkse afkomst bezoekt de polikliniek in verband met controle van een HBeAg-negatieve chronische hepatitis B infectie. De voorgeschiedenis vermeldt behoudens pyrosisklachten geen bijzonderheden. Negen jaar geleden werd hij gedurende 48 weken behandeld met peginterferon alpha-2a. Drs. Margo van Campenhout Hoewel patiënt last had van de veelvoorkomende griepachtige verschijnselen en vermoeidheid, werd de behandeling verder goed verdragen. Het serum ALAT, wat bij aanvang van de behandeling ruim 7x hoger dan de normaalwaarde, normaliseerde door de behandeling. Daarnaast vond een 4 log10 daling van zijn serum HBV DNA plaats. Deze respons werd behouden in de jaren hierna: de ontstekingsactiviteit bleef weg, en het HBV DNA schommelde bij controle steeds tussen 2000 en 20.000 IU/mL. In 2009 werden bij echografie van de lever tekenen gezien van gevorderde fibrose. Om die reden werd gestart met entecavir 0.5 mg. Twee maanden na het starten was het HBV DNA volledig ondetecteerbaar. Er werden geen bijwerkingen gemeld. Tijdens vorige consulten werd met hem besproken dat hij deze medicatie zal moeten voortzetten totdat genezing optreedt, wat gezien de kleine kans hierop waarschijnlijk levenslange behandeling inhoudt. Hij vertelt nu dat hij eigenlijk niet levenslang medicatie wil gebruiken, en vraagt of er mogelijkheden zijn om entecavir toch te staken. Behoudens matige steatose werden bij de laatste echo geen bijzonderheden gezien, en de Fibroscan-meting was met 4.9 KPa suggestief voor F0-F1 fibrose. Het HBV DNA is nog steeds volledig onderdrukt en serum HBsAg is 73,41 IU/mL.

muunmodulatie tot duurzame remissie van de ziekteactiviteit in 20% van de behandelde patiënten , maar moet 48 weken lang wekelijks subcutaan toegediend worden, en gaat frequent gepaard met bijwerkingen (1). Bij een hoge virale load is de immuunrespons direct gericht tegen het virus niet adequaat door een remmend effect van het virus op verschillende componenten van het immuunsysteem (2-4). Verlaging van de virale load door langdurige behandeling met een nucleo(s)tide analoog leidt tot verbetering van deze immuunrespons (5). Daarnaast verbetert virale suppressie mogelijk de werking van peginterferon. Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B lijkt voorbehandeling met lamivudine de kans op duurzame respons door peginterferon te verhogen (6). Daarnaast leidt 24 weken behandeling met entecavir gevolgd door 24 weken peginterferon/entecavir combinatietherapie tot een betere immuuncontrole dan 48 weken entecavir monotherapie (7). Met de PAS studie (NCT01373684) willen wij onderzoeken of het toevoegen van peginterferon aan de behandeling met een nucleo(s)tide analoog in HBeAg-negatieve hepatitis B leidt tot een betere immuuncontrole over het virus. Daling van het HBsAg tijdens behandeling is hier een goede maat voor (8-10). Een betere immuuncontrole zou ervoor kunnen zorgen dat een patiënt medicatie kan staken en mogelijk een hogere kans heeft op HBsAg verlies. Als u één of meerdere patiënten heeft die in aanmerking komen voor deelname aan deze studie, of als uw centrum wil deelnemen, dan kunt u contact opnemen met een van de onderzoekers. Aanvullende informatie kunt u vinden op de NVH website: www.nvh.nl/klinische-studiesnvh-keurmerk.

Bespreking Bij HBeAg-negatieve chronische hepatitis B verdwijnt ontstekingsactiviteit zelden spontaan, waardoor behandeling vaak geïndiceerd is. Behandeling met een nucleo(s)tide analoog leidt snel tot adequate suppressie van de virale replicatie, en daarmee normalisering van de transaminasen. Hoewel het bijwerkingenprofiel gunstig is, is weinig bekend over veiligheid en risico op resistentie op lange termijn. Daarnaast is de kans op relapse na staken van behandeling groot. De huidige richtlijnen raden derhalve aan behandeling te continueren tot aan het verlies van HBsAg, maar dit eindpunt wordt vaak niet bereikt. Behandeling met peginterferon leidt door im-

Referenties

Drs. Margo van Campenhout, arts-onderzoeker (Erasmus MC) Dr. Rob de Knegt, MDL-arts (Erasmus MC) Prof. dr. Harry Janssen, MDL-arts, hoofdonderzoeker (Erasmus MC / UHN Liver Clinic, Toronto).

1. Rijckborst V, ter Borg MJ, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F, Akdogan M, et al. A randomized trial of peginterferon alpha-2a with or without ribavirin for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2010 Aug;105(8):1762-9. 2. Op den Brouw ML, Binda RS, van Roosmalen MH, Protzer U, Janssen HL, van der Molen RG, et al. Hepatitis B virus surface antigen impairs myeloid dendritic cell function: a possible immune escape mechanism of hepatitis B virus. Immunology. 2009 Feb;126(2):280-9.

Lees verder op pagina 10.

7. Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, Zhang N, Zhang Q, Tabak F, et

Vervolg van pagina 9.

al. Adding peginterferon to entecavir for HBeAg-positive chronic 3. Wu J, Meng Z, Jiang M, Pei R, Trippler M, Broering R, et al. Hepatitis B virus suppresses toll-like receptor-mediated innate immune responses in murine parenchymal and nonparenchymal liver cells. Hepatology. 2009 Apr;49(4):1132-40.

hepatitis B: A multicentre randomized trial (ARES study). Hepatology. 2014 Oct 28. 8. Chan HL, Wong VW, Chim AM, Chan HY, Wong GL, Sung JJ. Serum HBsAg quantification to predict response to peginterferon therapy

4. Christen V, Duong F, Bernsmeier C, Sun D, Nassal M, Heim MH. Inhibition of alpha interferon signaling by hepatitis B virus. J Virol. 2007 Jan;81(1):159-65.

of e antigen positive chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Dec;32(11-12):1323-31. 9. Moucari R, Mackiewicz V, Lada O, Ripault MP, Castelnau C, Marti-

5. Boni C, Laccabue D, Lampertico P, Giuberti T, Vigano M, Schivaz-

not-Peignoux M, et al. Early serum HBsAg drop: a strong predictor

appa S, et al. Restored function of HBV-specific T cells after long-

of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in

term effective therapy with nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology. 2012 Oct;143(4):963-73 e9.

HBeAg-negative patients. Hepatology. 2009 Apr;49(4):1151-7. 10. Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F, Akdogan

6. Sarin SK, Sood A, Kumar M, Arora A, Amrapurkar D, Sharma BC,

M, et al. Early on-treatment prediction of response to peginterfe-

et al. Effect of lowering HBV DNA levels by initial antiviral therapy

ron alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg

before adding immunomodulator on treatment of chronic hepatitis

and HBV DNA levels. Hepatology. 2010 Aug;52(2):454-61.

B. Am J Gastroenterol. 2007 Jan;102(1):96-104.

DE EERSTE KEER Deze rubriek wordt geschreven door aios; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop.

kleurige tweedehands kleren en met enkele plastic tassen in de hand komen ze binnen. De vrijdagmiddagborrel is vroeg begonnen, denk ik terwijl ze plaatsnemen.

Ik hoef niet lang na te denken over mijn eerste keer. Recent heb ik voor het eerst iemand verzocht mijn spreekkamer voortijdig te verlaten.

Na een korte kennismaking ben ik al een stuk wijzer geworden: beide vrouwen leven op straat, hebben geen vaste woon- of verblijfplaats en het gebruik van alcohol in combinatie met ‘wit’ en ‘bruin’ lijkt aan de orde van de dag. Tot zover weinig verrassends.

Als arts in het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis in hartje Amsterdam kom ik vaak in aanraking met kleurrijke, zonderlinge figuren, met naast medische ook vaak psychiatrische, verslavingsgerelateerde en/of maatschappelijke problematiek. Hierdoor ben ik al behoorlijk gewend aan interessante, vaak verrassende en soms ronduit verbazingwekkende consulten. Ik was echter niet voorbereid op wat mij tijdens dit consult overkwam. Het gebeurde op de spoedpoli op een zonnige vrijdagmiddag in ons stadsziekenhuis. Twee vrouwen van middelbare leeftijd bezoeken het spreekuur in verband met een mogelijke gedecompenseerde cirrose. Bij het binnenroepen van patiënte en haar vriendin die als begeleidster mee is, laat de oorzaak van cirrose zich raden: de kamer vult zich met een intense ethanol lucht. In

Tijdens de speciële anamnese zie ik vanuit mijn ooghoeken dat de begeleidster een plastic fles tevoorschijn tovert en een groot glas vult. Met water, denk ik in eerste instantie. Tot mijn verbazing stel ik vast dat het witte wijn is die, voordat ik er erg in heb, ad fundum wordt genuttigd. Ik werp haar een blik toe in een poging haar tot de orde te roepen, maar besteed er verder geen aandacht aan. De fles verdwijnt weer in een van de vele plastic tassen. Het consult wordt vervolgd en patiënte verschaft de benodigde informatie voor het opstellen van een diagnostisch plan. Maar opnieuw word ik afgeleid door de begeleidende vriendin die subtiele armbewegingen onder de

tafel maakt. Die is ongetwijfeld alvast een sigaretje of jointje aan het draaien voor als ze straks weer buiten staan, is mijn eerste gedachte. Voordat ik er een opmerking over kan maken, verdwijnt haar hoofd kortdurend onder tafel en hoor ik een ferme snuif. Ontsteld vraag ik wat ze aan het doen is. ‘Niets,’ is het antwoord. Ik sta op en zie het pakketje waaruit, waarschijnlijk, cocaïne genuttigd is. Ik ben met stomheid geslagen en verzoek voor het eerst iemand vriendelijk doch dringend de spreekkamer te verlaten. De diverse verhalen zijn soms onwerkelijk en triest maar tegelijkertijd ook interessant en uitdagend. Ik ervaar hierdoor vrijwel wekelijks ‘een eerste keer’ in deze bijzondere patiëntenpopulatie. Het consult met patiënte werd overigens op constructieve wijze afgesloten. Ik ben benieuwd wie ze meeneemt tijdens het volgende bezoek. Joep de Bruijne, aios Ik geef de pen door aan Bart Takkenberg, AMC Ook iets te vertellen maar niet de pen gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@ erasmusmc.nl

LEVER NR 4 DECEMBER

ALERT

LEVER

alert

Koper met afval gedumpt

oper is een kostbaar materiaal, niet alleen voor koperdieven. Ons lichaam heeft koper nodig om goed te kunnen functioneren. Gemiddeld krijgt een volwassene met de voeding voldoende (~1 mg) koper binnen. Dit wordt via de darmwand in het lichaam opgenomen en verspreid zich gebonden aan albumine door het lichaam. Het teveel aan koper wordt door de lever, met de galvloeistof, uit ons lichaam verwijderd. De precieze werking van dit verwijderingsproces is onlangs opgehelderd door Polishchuk en collega’s. De hoofdrol is voor het lysosoom, verantwoordelijk voor de verwerking van het huishoudelijk afval van de cel. Koper wordt opgenomen door de hepatocyten. Hier wordt koper van het cytoplasma naar het lumen van het Golgi apparaat getransporteerd door het transporteiwit ATP7B. In het Golgi lumen bindt en stabiliseert koper nieuw aangemaakte cuproenzymen, waaronder ceruloplasmine, die vervolgens worden uitgescheiden in de bloedbaan. Wanneer de concentratie koper in de hepatocyte toeneemt gebeurt er iets opmerkelijks: het ATP7B verhuist van het Golgi apparaat naar een nieuwe locatie: het lysosoom. Het ATP7B transporteert het teveel aan koper vervolgens in het lysosoom. Dat klinkt bekend: wanneer je thuis teveel van iets hebt gooi je het in de afvalbak. Echter, net zoals het afval in je afvalbak (helaas) niet vanzelf verdwijnt, zo verdwijnt ook het koper in het lysosoom niet. Daar heeft de hepatocyte wat op gevonden. Wanneer een bepaalde koperconcentratie wordt overschreden bindt het ATP7B in het lysosoom aan een ander eiwit, p62. Dit p62 eiwit is een onderdeel van een moleculair motoreiwitcomplex dat organellen over microtubuli transporteert. Als gevolg van de ATP7B-p62 interactie beweegt het lysosoom over de microtubuli naar het galkanaal. Na fusie van het lysosoom met de plasmamembraan wordt de inhoud, inclusief het koper, in de gal geleegd. Met de gal komt het koper in de darm terecht en verlaat het lichaam via de ontlasting. Wanneer de koperconcentratie in de hepatocyte genormaliseerd is keert het ATP7B terug naar het Golgi apparaat. Dus zoals wij er thuis voor zorgen dat de volle afvalbak in de vuilniswagen geleegd wordt, zo zorgt ATP7B ervoor dat het met koper gevulde lysosoom in het galkanaal geleegd word.

Koper transportroutes in de hepatocyte

interventies die gericht zijn op het stimuleren van lysosomale excretie de afvoer van koper in sommige patiënten kunnen bevorderen. De studie van Polishchuk identificeert ATP7B als een kopergevoelig eiwit dat het lot van lysosomen in hepatocyten bepaald. Hepatocyten hebben, net als macrofagen, relatief veel lysosomen omdat zij veel rommel moeten verwerken. Het met enige regelmaat legen van lysosomen in het galkanaal draagt in belangrijke mate bij aan de ‘turnover’ van lysosomale hydrolases en lipases. Het is niet onwaarschijnlijk dat het continu leeggooien van lysosomen bij een chronisch koperoverschot normale functies van het lysosoom (afbraak van eiwitten en lipiden, autofagie, et cetera) in de lever verstoort, en dat dit bijdraagt aan koper-gerelateerde aandoeningen. Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn, Universitair Medisch Centrum Groningen

Referentie: Polishchuk EV, Concilli M, Iacobacci S, Chesi G, Pastore N, Piccolo P, Paladino S, Baldantoni D, van IJzendoorn SC, Chan J, Chang CJ, Amoresano A, Pane F, Pucci P, Tarallo A, Parenti G, Brunetti-Pierri

Mutaties in het ATP7B gen leiden tot koperstapeling in pa tiënten met de ziekte van Wilson. De experimenten van Polishchuk en collega’s suggereren dat

N, Settembre C, Ballabio A, Polishchuk RS. Wilson disease protein ATP7B utilizes lysosomal exocytosis to maintain copper homeostasis. Dev Cell. 2014 Jun 23;29(6):686-700.

Robuuste bescherming tegen recidiverende episodes van hepatische encefalopathie 1

NL/XIF5/0714/0013

Dagelijkse behandeling met XIFAXANÂŽ 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:

58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1

50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1 verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiĂŤnten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiĂŤnten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

RICHTLIJN

LEVER

Richtlijn voor de classificatie, diagnose en behandeling van hepatische encefalopathie

n juli van dit jaar werd de richtlijn hepatische encefalopathie (HE) gepubliceerd door de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en de European Association for the Study of the Liver (EASL) [1]. Aanleiding voor het opstellen van deze richtlijn was het ontbreken van universeel geaccepteerde standaarden voor de definitie, diagnose, classificatie en behandeling van HE. Voor het beoordelen van de kwaliteit van de bewijsvoering is gebruik gemaakt van het Grading of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) systeem. Dit systeem maakt onderscheid tussen de methodologische kwaliteit van de studie (Grade I-III), het niveau van de bewijskracht (hoog (A), middelmatig (B) of laag (C)) en de sterkte van de aanbevelingen (sterk (1) of zwak (2)). In deze samenvatting zullen de belangrijkste aanbevelingen worden besproken.

Definitie: Bij HE is er sprake van een stoornis van de hersenfunctie veroorzaakt door leverinsufficiëntie en/of een portosystemische shunt. HE manifesteert zich door neurologische of psychiatrische symptomen, variërend van subklinische verschijnselen tot coma. Classificatie: HE dient geclassificeerd te worden aan de hand van elk van de volgende 4 factoren: de onderliggende ziekte, de ernst van de manifestaties volgens de West Haven Criteria (WHC), het tijdsverloop en de aanwezigheid van precipiterende factoren, zoals weergegeven in tabel 1 (GRADE III, A, 1). Elke factor dient apart gescoord te worden. Bij het optreden van herhaalde episodes HE binnen een tijdsinterval van 6 maanden, spreekt met van recidiverende HE. Onderscheid wordt gemaakt tussen ‘minimal and covert hepatic encephalopathy’ (MHE en CHE; subklinische HE) en ‘overt

hepatic encephalopathy’ (OHE; klinisch manifeste HE). Bij het opstellen van de differentiaaldiagnose dient rekening gehouden te worden met andere oorzaken van een veranderde hersenfunctie (GRADE II, A, 1).

Diagnostiek: HE dient beschouwd te worden als een breed spectrum van stoornissen, variërend van een intact bewustzijn tot coma (GRADE III, A, 1). De diagnose HE dient gesteld te worden door middel van het uitsluiten van andere oorzaken van een verminderde hersenfunctie (GRADE III, B, 1). OHE wordt gediagnosticeerd op basis van klinische criteria en de ernst kan bepaald worden aan de hand van de Glasgow Coma Scale (GCS) en de WHC (GRADE II, B, 1). Als belangrijkste klinische criteria worden desoriëntatie en asterixis genoemd, vanwege de goede interbeoordelaarsbetrouwbaarheid. De diagnose MHE of CHE kan worden gesteld aan de hand van verschillende neurofysiologische en psychometrische testen, die uitgevoerd dienen te worden door ervaren beoordelaars (GRADE II, B, 1). Deze testen variëren van de psychometrische hepatische encephalopathie score (PHES),

die eenvoudig uitvoerbaar is met pen en papier, tot psychofysiologische testen zoals de critical flicker frequency test en gecomputeriseerde testen zoals o.a. de inhibitory control test en de STROOP test. Ook electro-encefalografie kan toegepast worden om corticale cerebrale activiteit te testen, ook bij niet-coöperatieve patiënten. Onderzoek gericht op het vaststellen van MHE of CHE kan worden toegepast indien het bestaan hiervan gevolgen kan hebben voor de publieke veiligheid of kwaliteit van leven (GRADE III, B, 2). Alleen een verhoogde ammoniak concentratie in het bloed heeft geen aanvullende diagnostische of prognostische waarde voor HE. Een normaal ammoniak gehalte bij een patiënt met OHE vraagt echter om een heroverweging van de diagnose (GRADE II, A, 1).

Behandeling: Voor de behandeling van OHE wordt het volgen van een vierledige aanpak aangeraden: 1) het starten met de behandeling van een verminderd bewustzijn, 2) het opsporen en behandelen van alternatieve oorzaken van een veranderde mentale status, 3) het identificeren en Lees verder op pagina 15.

Type a: ontstaan door acuut leverfalen; type b: ontstaan door portosystemische bypass of shunt; Type C: ontstaan door cirrose. Elke factor dient apart per kolom geclassificeerd te worden bij optreden van hepatische encephalopathie. 1. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, Cordoba J, Ferenci P, Mullen KD, et. al. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology. 2014;60(2): 715-35

Ursofalk 500 mg ®

Ursofal ® k 500 m g Table t

t.o.v. U rsofalk® 250

mg cap sules

✔ UDCA is eerste keuze bij de behandeling van ✔ Hogere dosering dan capsules, dus minder eenheden patiënten met Primaire Biliaire Cirrose (PBC).1 per dag.3 ✔ Bevat het actieve bestanddeel ursodeoxycholzuur. ✔ Ook beschikbaar in 250 mg capsule en 50 mg/ml ✔ 45,3% van de patiënten geeft de voorkeur aan tabletten.2 suspensie.

Ursofalk 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden www.drfalkpharma.nl Productinformatie zie elders in dit blad

63-2014-NL

Vervolg van pagina 13.

LEVER

VAN EIGEN BODEM

corrigeren van precipiterende factoren en 4) het starten van de empirische behandeling van HE (GRADE II, A, 1). Wat betreft de behandeling van episodische OHE wordt lactulose aanbevolen als eerste keus voor de behandeling (GRADE II, B, 1). Orale BCAA’s en intraveneus L-ornithine L-aspartaat worden aangeraden als alternatieve of additionele behandeling bij patiënten die niet voldoende reageren op de behandeling met lactulose (GRADE I, B, 2). Deze middelen zijn echter in Nederland niet geregistreerd en worden niet vergoed voor deze indicatie. Daarnaast is L-ornithine L-aspartaat in Nederland uitsluitend leverbaar via de internationale apotheek, waardoor rekening gehouden moet worden met een langere levertijd. Neomycine en metronidazol zijn alternatieve keuzes voor patiënten die lactulose niet verdragen (GRADE II, B, 2). Ter preventie van recidiverende

episodes van OHE na de initiële episode, wordt lactulose aangeraden (GRADE II, A, 1). Na de tweede episode wordt additionele therapie met rifaximine aangeraden (GRADE I, A, 1). Profylactische therapie wordt niet aangeraden voor de preventie van post-TIPS HE (GRADE III, B, 1). Wanneer precipiterende factoren goed gecontroleerd zijn of de leverfunctie of voedingsstatus verbeterd zijn, kan profylactische therapie gestopt worden (GRADE III, C, 2). Routinematige behandeling van MHE en CHE wordt op dit moment niet aangeraden, vanwege onvoldoende bewijsvoering (GRADE II, B, 1). De dagelijkse energie-intake dient 35-40 kcal/kg lichaamsgewicht te zijn en de dagelijkse eiwit-intake 1.2-1.5 g/kg/ dag (GRADE I, A, 1). Kleine maaltijden of vloeibare voedingssupplementen dienen verspreid over de dag aangeboden te worden (GRADE I, A, 1). Orale BCAA suppletie kan zorgen voor het bereiken van de aanbevolen hoeveel-

heid nitrogen-intake in patiënten die intolerant zijn voor een eiwitrijk dieet (GRADE II, B, 2). Hepatische encephalopathie op zich is geen indicatie voor levertransplantatie, tenzij het gepaard gaat met een slechte leverfunctie. Indien HE ondanks maximale medicamenteuze therapie een ernstige vermindering van kwaliteit van leven veroorzaakt is het incidenteel mogelijk dat een patiënt in aanmerking komt voor plaatsing op de wachtlijst voor levertransplantatie. Alvorens levertransplantatie te verrichten, dient er te worden gezocht naar grote portosystemische shunts, waarvan embolisatie overwogen kan worden. Na transplantatie is HE reversibel, terwijl neurodegeneratieve aandoeningen juist progressief kunnen zijn. Het is daarom van groot belang dat onderscheid van tevoren goed te maken. J.C. Kerbert, PhD student Dr. M.J. Coenraad, MDL-arts Leids Universitair Medisch Centrum

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award! Sven van IJzendoorn

PROJECTEN NWO Veni grant from ZonMW De NVH wil Ruchi Bansal van harte feliciteren met het binnenhalen van deze belangrijke carrière grant. Heel veel succes!

Gerichte nanotherapeutica: op naar het verhelpen van leverfibrose Dr. R. (Ruchi) Bansal, UT - MIRA Leverschade, veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik of virale hepatitisinfecties, vormt een groeiend gezondheidsprobleem waarvoor geen medicatie bestaat. In dit project willen onderzoekers innovatieve nanomedicijnen ontwikkelen voor de behandeling van leverziekten door zich te richten op de belangrijke celtypes in de lever, zonder bijwerkingen uit te lokken.

CD4+CXCR5+ T-cells in chronic HCV infection produce less IL-21, yet are efficient at supporting B-cell responses M. Spaan, K. Kreefft, G.N. de Graav, W.P. Brouwer, R.J. de Knegt, F.J.W. ten Kate, C.C. Baan, T. Vanwolleghem, H.L.A. Janssen, A. Boonstra. J Hepatology. 2014 Oct 1. T folliculaire helper (TFH) cellen en hun effector eiwit IL-21 zijn belangrijk voor virale klaring in muis modellen. In deze studie beschrijven we dat er minder IL-21 aanwezig is in het serum van chronische hepatitis C patiënten en dat TFH cellen minder IL-21 produceren in vergelijking met gezonde controles. We laten zien dat follikels in de lever van chronische hepatitis C patiënten TFH cellen bevatten en dat ze dichtbij B cel gebieden liggen. Ondanks dat TFH cellen belangrijk zijn voor de ontwikkeling van B cellen, zien we geen verminderde ontwikkeling van plasmablasten door TFH cellen in HCV patiënten in vitro. Lees verder op pagina 16.

Vervolg van pagina 15. Multipotent mesenchymal stromal cells in liver cancer: Implications for tumor biology and therapy Hernanda P.Y., Pedroza-Gonzalez A., Sprengers D., Peppelenbosch M.P., Pan Q. BBA Reviews on Cancer. 2014 Sep 6;1846(2):439-445. Remodeling of tumor microenvironment is a hallmark in the pathogenesis of liver cancer. Being a pivotal part of tumor stroma, multipotent mesenchymal stromal cells (MSCs), are recruited and enriched in liver tumors. Owing to their tumor tropism, MSCs are now emerging as vehicles for anticancer drug/gene delivery. However, these cells have been reported to have a plethora of tumor-promoting effects and antioncogenic properties. This review aims to dissect the mechanistic insight regarding this observed discrepancy in different experimental settings of liver cancer. Furthermore, we call for caution using MSCs to treat liver cancer or even premalignant liver diseases.

Hematopoietic overexpression of Cyp27a1 reduces hepatic inflammation independently of 27-hydroxycholesterol levels in Ldlr-/- mice T. Hendrikx, M.L.J. Jeurissen, V. Bieghs, S.M.A. Walenbergh, P.J. van Gorp, F. Verheyen, T. Houben, Y. Dias Guichot, M.J.J. Gijbels, E. Leitersdorf, M. Hofker, D. Lütjohann, R. Shiri-Sverdlov. Journal of Hepatology, 1 October 2014. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is characterized by hepatic lipid accumulation and inflammation. We recently demonstrated that administration of 27-Hydroxycholesterlol to hyperlipidemic mice reduced hepatic inflammation. In line, hematopoietic deletion of CYP27A1 resulted in increased hepatic inflammation. In the current manuscript, the effect of hematopoietic overexpression of CYP27A1 on the development of NASH was investigated. In line with our hypothesis, hematopoietic overexpression of CYP27A1 resulted in reduced hepatic inflammation. Remarkably, these changes occurred even though plasma and liver levels of 27-Hydroxycholesterol did not differ compared to control mice. Our data indicate that hematopoietic CYP27A1 overexpression reduces hepatic inflammation independently of 27-Hydroxycholesterol levels.

Protective role of plant sterol and stanol esters in liver inflammation: insights from mice and humans J. Plat, T. Hendrikx, V. Bieghs, M.L.J. Jeurissen, S.M.A. Walenbergh, P.J. van Gorp, E. De Smet, M. Konings, A.C.E. Vreugdenhil, Y. Dias Guichot, S.S. Rensen, W.A. Buurman, J.W.M. Greve, D. Lütjohann, R.P. Mensink, R. Shiri-Sverdlov. PLoS ONE, September 2014 (In Press) The inflammatory component of non–alcoholic steatohepatitis (NASH) can lead to irreversible liver damage. Therefore there is an urgent need to identify novel interventions to combat hepatic inflammation. Considering the effects of plant sterol/ stanol esters on cholesterol metabolism, we hypothesized that plant sterol/stanol esters reduces hepatic inflammation.

Indeed, supplementation of plant sterol/stanol esters to a highfat diet reduced hepatic inflammation in hyperlipidemic mice. This highly interesting observation that plant sterol/stanol ester consumption leads to complete inhibition of high-fat dietinduced liver inflammation opens new venues in the treatment and prevention of hepatic inflammation.

Hepatic cytochrome P450 deficiency in mouse models for intrahepatic cholestasis predispose to bile salt induced cholestasis C. Kunne1, M. de Graaff1, S. Duijst1, D.R. de Waart1, R.P.J. Oude Elferink1, C.C. Paulusma1. Lab Invest.10 (2014):11031113 We have analyzed novel mouse models for PFIC type 1 and 3, which (like humans) are unable to detoxify detergent bile salts due to liver specific deficiency in cytochrome P450 . Our data indicate that the bile salt pool composition is a critical determinant in the initiation and progression of cholestasis and liver pathology in PFIC disease. Importantly, our data suggest that the hydrophobicity of the plasma bile salt pool is an important determinant of the severity of cholestasis, whereas the hydrophobicity of the biliary bile salt pool is an important determinant of the severity of liver pathology.

The lipid flippase heterodimer ATP8B1-CDC50A is essential for surface expression of the apical sodium-dependent bile acid transporter (SLC10A2 / ASBT) in intestinal Caco-2 cells. Van der Mark V.A., De Waart D., Ho-Mok K.S., Tabbers M.M., Voogt H.W., Oude Elferink R.P., Knisely A.S., Paulusma C.C. Biochim Biophys Acta. 2014 Deficiency of the phospholipid flippase ATP8B1 causes PFIC1 and BRIC1. Apart from cholestasis, many patients also suffer from diarrhea of unknown etiology. Here we have studied the hypothesis that intestinal ATP8B1 deficiency results in bile salt malabsorption as a possible cause of PFIC1 / BRIC1 diarrhea. We show that ATP8B1-CDC50A heterodimer is essential for the apical localization of the apical bile salt uptake transporter SLC10A2 / ASBT in Caco-2 cells. In addition, we show that diarrhea in PFIC1 / BRIC1 patients has a secretory origin to which SLC10A2 deficiency may contribute.

Polymorphisms of HLA-DP are associated with response to peginterferon in Caucasian patients with chronic hepatitis B W.P. Brouwer1, M.J. Sonneveld1, F. Tabak2, K. Simon3, Y. Cakaloglu4, U.S. Akarca5, S. Zeuzem6, P. Ferenci7, J.E. Heathcote8, R.J. de Knegt1, A. Boonstra1, B.E. Hansen1,9 and H.L.A. Janssen8,1. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:811-8. We aimed to investigate the association between HLA-DP polymorphisms and response to PEG-IFN in 262 Caucasian CHB patients infected with HBV genotype A or D treated within two randomized trials. HLA-DPB1 was associated with virologic response (HBVDNA <2000IU/mL, OR=1.8,95% CI:1.1–3.0, p=0.025), and HBVDNA <80IU/mL (OR=2.4,95% CI:1.2–4.7, p=0.015) at six months post-treatment. HBeAg seroconver-

LEVER NR 4 DECEMBER

sion with low HBVDNA was associated with HLA-DPB1 (OR=2.7,95%CI:1.2–5.9, p=0.012). HLA-DPA1 and HLADPB1 haplotype block GG showed comparable results. Conclusions: In cohort of Caucasian CHB patients, polymorphisms of HLA-DP were associated with both virologic and serologic response to PEG-IFN therapy at six months post-treatment.

The impact of PNPLA3 (rs738409 C>G) polymorphisms on liver histology and long-term clinical outcome in chronic hepatitis B patients. W.P. Brouwer1, A.J. van der Meer1, A. Boonstra1, S.D. Pas1, R.J. de Knegt1, R.A. de Man1, B.E. Hansen1,2, F.J.W. ten Kate3 and H.L.A. Janssen1,4. Liver Int 2014. In this retrospective study assessed the association between the PNPLA3 polymorphism, liver histology and long-term outcome in 531 consecutive treatment-naïve CHB patients. Liver biopsies were re-evaluated and data on mortality and HCC were obtained from national database registries. The association between PNPLA3 and NASH was most pronounced among non-overweight females (OR=13.4,95%CI: 3.7-51.6, p<0.001), and males (OR=2.4,95%CI:1.4-4.3, p=0.002). PNPLA3 was not associated with advanced fibrosis (OR=1.1,95%CI:0.7-1.8, p=0.566). NASH was associated with mortality (HR=3.1,95%CI:1.3-7.3, p=0.006) and HCC (HR=2.8,95%CI:0.9-9.2, p=0.078), but no significant association was observed for PNPLA3. Conclusions: PNPLA3 was associated with NASH, but not with advanced fibrosis, HCC development or mortality.

Adding peginterferon to entecavir for HBeAg-positive chronic hepatitis B: A multicentre randomized trial (ARES study) W.P. Brouwer1, Q. Xie2, M.J. Sonneveld1, N. Zhang3, Q. Zhang4, F. Tabak5, A. Streinu6, J.Y. Wang3, R. Idilman7, H. Reesink8, M. Diculescu9, K. Simon10, M. Voiculescu11, M. Akdogan12, W. Mazur13, J. Reijnders1, E. Verhey1, B. Hansen1,14, and H.L.A. Janssen,1,15 for the ARES study group. Hepatology 2014; doi: 10.1002/hep.27586. In this randomized trial, we investigated whether 24 weeks PEG-IFN add-on to ETV results in more response and may facilitate the discontinuation of ETV in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients. At end of add-on therapy, response was achieved in 16/85 (19%) add-on treated versus 9/90 (10%) of monotherapy treated patients (p=0.095). By multivariable analysis, add-on was significantly associated with response (OR=4.8, 95%CI=1.6–14.0, p=0.004). 24 weeks after ETV discontinuation 79% (11/14) of add-on versus 25% (2/8) of monotherapy treated patients achieved disease remission (p=0.014). Conclusions: PEG-IFN add-on therapy led to more serologic response and prevented relapse after ETV discontinuation.

Gene expression profiling to predict and assess the consequences of therapy-induced virus eradication in chronic hepatitis C virus infection.

Hou J., van Oord G., Groothuismink Z.M., Claassen M.A., Kreefft K., Zaaraoui-Boutahar F., van IJcken W.F., Osterhaus A.D., Janssen H.L.A., Andeweg A.C., de Knegt R.J., Boonstra A. J Virol. 2014 Nov 1;88(21):12254-64. Using a systems biology approach, we identify a set of 18 genes expressed in blood that predicts the recurrence of HCV RNA after cessation of therapy consisting of peginterferon and ribavirin. This set of genes may be applicable as a useful biomarker in clinical decision-making, since the number of genes included in the predictor is small and the correct prediction rate is high (94%). In addition, we observed that the blood transcriptional profile in patients with chronic HCV infection who were successfully treated is not normalized to the status observed in healthy individuals. Even 6 months after therapy-induced elimination of HCV RNA, gene expression profiles in blood are still altered in these patients with chronic HCV infection, strongly suggesting long-term modulation of immune parameters in previously infected patients.

Effect of lanreotide on polycystic liver and kidneys in autosomal dominant polycystic kidney disease: an observational trial T.J.G. Gevers, MD1, J.C. Hol, BSc1, R. Monshouwer, MSc, PhD2, H.M. Dekker, MD3, J.F.M. Wetzels, MD, PhD4, J.P.H. Drenth, MD, PhD1. Liver International To investigate the safety and effect of somatostatin analogue therapy in ADPKD, we performed an observational trial that evaluated 6 months of lanreotide 120 mg s.c. in 43 ADPKD patients with polycystic liver disease. Lanreotide reduced polycystic liver and kidney volumes in these patients, decreased gastrointestinal symptoms and was well tolerated. However, we did not find an effect on the quality of life. Finally, eGFR decreased acutely after starting lanreotide, stabilized thereafter, and declined again after withdrawal. Our results suggest that lanreotide therapy can be used to treat severe polycystic liver disease in ADPKD patients.

Somatic loss of polycystic disease genes contributes to the formation of isolated and polycystic liver cysts M.J. Janssen, J. Salomon, W.R. Cnossen, C. Bergmann, R. Pfundt, J.P.H. Drenth. Online first: http://dx.doi.org/10.1136/ gutjnl-2014-308062 Bij patiënten met polycysteuze leverziekte zorgt een erfelijke mutatie in combinatie met verschillende somatische ‘secondhit’ mutaties tot de vorming van honderden cystes in de lever. In dit onderzoek hebben we met genoom brede analyse de schade van het DNA in de cystes nauwkeurig in kaart gebracht. Hieruit bleek dat verlies van het wildtype allel veroorzaakt wordt door een grote genomische recombinatie of deletie (afhankelijk van de germline mutatie in de patiënt) en dat de rest van het cyste-DNA intact is. Daarnaast vonden we ook bewijs dat in gezonde personen sporadische levercystes kunnen ontstaan door een dubbele somatische mutatie. Lees verder op pagina 23.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Voor meer productinformatie zie elders in deze uitgave. FOR INJECTION

www.liver-gi.nl/peg-ifn

EEN NIEUWE BENADERING BIJ HBV

OP LOCATIE

LEVER

De dienst hepatologie van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen

et Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) is een jong tertiair ziekenhuis in de grootste stad van Vlaanderen, waarbij de nabijheid van de internationale Antwerpse haven zorgt voor een verscheiden patiëntenpopulatie. Binnen de dienst Gastro-enterologie en Hepatologie wordt het hele scala aan klinische hepatologische zorg verleend met inbegrip van levertransplantaties, locoregionale en experimentele therapieën voor niet-reseceerbaar hepatocellulair carcinoom in een multidisciplair team en interventionele hepatologie met transjugulaire drukmeting en leverbiopsies. De 3 hepatologen (Sven Francque, Peter Michielsen en Thomas Vanwolleghem) verzorgen op een centrale echografieunit het abdominaal echografieprogramma, waarbij tevens duplex doppler metingen, shear-wave elastography en contrast-enhanced ultrasound uitgevoerd worden. Naast algemene hepatologische (poli-)klinische taken, hebben de teamleden zich toegelegd op persoonlijke interesse-gebieden, waarbij het levertransplantatie-programma geïnitieerd werd door Peter Michielsen in 2002 samen met Dirk Ysebaert, hepatobiliair en transplant chirurg, na een studieverblijf aan het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. Sven Francque heeft naast een persoonlijke interesse in NonAlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), mee de multidisciplinaire levertumorkliniek opgestart in 2012 en verzorgt samen met Thomas Vanwolleghem het interventionele hepatologie programma. De zorg voor de chronische virale hepatitis patiënt wordt vooral door Peter Michielsen en Thomas Vanwolleghem verleend. Het team wordt vervolledigd door 1 interniste en post-doctoral fellow (Luisa Vonghia), 4 doctoraatsstudenten (Wim Verlinden, Erwin Ho, Wilco Kwanten, An Verrijken), 2 study nurses

(Veronique Derwael en Els Meersman) en 1 personal assistant (Ates Keziban). Verder kan ons team een beroep doen op 4 consulenten uit verwijzende centra. Naast klinische activiteiten, is de voorbije decennia onderzoek uitgebouwd rond 3 onderzoekslijnen. Het fundamenteel onderzoek, dat wordt uitgevoerd binnen het Laboratory of Experimental Medicine and Paediatrics van de Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen onder supervisie van Sven Francque, richt zich op de fysiopathologie van NonAlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), waarbij vooral de veranderingen in intrahepatische hemodynamiek en endotheliumdysfunctie, de rol van autofagie en van immunologische mechanismen bestudeerd worden. In dit domein wordt ook zowel industry-sponsored als investigator-initiated klinisch onderzoek uitgevoerd, waarbij we een bijzondere interesse hebben in de causale link tussen NAFLD en cardiovasculaire ziekte. Dankzij een jarenlange samenwerking met de dienst endocrinologie & diabetologie hebben we een grote patiëntencohorte en biobank opgebouwd, die de basis vormt van onderzoek in samenwerking met andere Belgische

universiteiten en met Europese partners in EU-funded consortia. Virale hepatitis vormt een tweede hoeksteen van onze onderzoeksactiviteiten. Peter Michielsen was als onderzoeker al vroeg betrokken bij internationale BENELUX klinische trials in Hepatitis B en C, onder meer in samenwerking met Solko Schalm (Erasmus MC, Rotterdam). Met de komst in 2013 van Thomas Vanwolleghem heeft het onderzoek rond virale hepatitis een nieuwe impuls gekregen. Hij startte het screeningsproject “China aan de Schelde” in de Antwerpse Aziatische gemeenschap, waarbij naast de seroprevalentie, tevens virus-gastheer interacties worden onderzocht in samenwerking met het Erasmus MC, waaraan hij als onderzoeker verbonden blijft. Tenslotte wordt er, in het kader van de levertumorkliniek onderzoek verricht rond de predictie en preventie van postoperatief leverfalen, de predictie van het risico op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom bij chronische virale hepatitis, en rond immunotherapie en therapeutische vaccinatie. Prof. dr. Sven Francque

Zittend v.l.n.r. Els Meersman, Sven Francque, Wilco Kwanten, Luisa Vonghia, Keziban Ates; Staand v.l.n.r. Erwin Ho, Veronique Derwael, Peter Michielsen, Thomas Vanwolleghem, Wim Verlinden

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle-vermoedelijke bijwerkingen te voor melden via www.lareb.nl. INCIVO® (telaprevir) Verkorte Productinformatie gebruik in Nederland Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. tablet bevat 375 mgDaardoor telaprevir.kan Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang,inwaarop aan één kant ‘T375’ Dit geneesmiddel is onderworpen aan Elke aanvullende monitoring. snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren de gezondheidszorg wordt staat. Indicaties: in combinatiebijwerkingen met peginterferon alfa via en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde verzochtINCIVO, alle vermoedelijke te melden www.lareb.nl. ® leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld met interferon of niet lang, gepegyleerd) als monotherapie telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele,werden capsulevormige tabletalfavan(gepegyleerd ongeveer 20 mm waarop aan één kant ‘T375’of Samenstelling: INCIVO filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg in combinatie metINCIVO, ribavirine, waarondermet patiënten met eenalfa recidief, partiëleisresponders patiënten zonder respons (null responders). Dosering wijze van toediening: 1125 mg (drie staat. Indicaties: in combinatie peginterferon en ribavirine, geïndiceerdenvoor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitisenC bij volwassen patiënten INCIVO, met gecompenseerde filmomhulde(waaronder tabletten van 375 mg) daags (b.i.d.) oraal(therapienaïef), met voedsel teof worden ingenomen. Als alternatief kaninterferon 750 mg alfa (twee(gepegyleerd tabletten vanof 375 mg) iedere 8 als uurmonotherapie (q8h) oraal metof leverziekte cirrose) (1) diedient nooittweemaal eerder behandeld werden (2) die eerder behandeld werden met niet gepegyleerd) ingenomen worden. De totale dagelijkse 6 tabletten INCIVO moet worden zonder toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a INCIVO, ofwel -2b. Aanbevolen invoedsel combinatie met ribavirine, waaronder patiëntendosis metiseen recidief, (2.250 mg). partiële responders en patiënten respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: 1125 mg (drie wordt dat patiënten het hepatitis virus oraal (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling Behandelduur: INCIVO filmomhulde tablettenmetvanribonucleïnezuur 375 mg) dient van tweemaal daags C(b.i.d.) met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mgstoppen. (twee tabletten van 375 De mg)behandeling iedere 8 uurmet (q8h) oraalmoet met worden gestart in combinatie peginterferon alfa enis 6ribavirine gedurendeINCIVO 12 weken aangehouden. Patiënten zonder cirrose en dieofwel therapienaïef zijn ofalfa-2a een recidief hadden op een voedsel ingenomen worden. Demet totale dagelijkse dosis tablettenen(2.250 mg). moet worden worden toegediend in combinatie met ribavirine peginterferon ofwel -2b. Aanbevolen eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet behandelingsduur van 24 weken. alle anderealfapatiënten wordteneen additionele van 36 weken met zonder alleen peginterferon alfa en ribavirine eenoptotale worden gestart in combinatie met Voor peginterferon en ribavirine gedurende 12 behandelingsperiode weken worden aangehouden. Patiënten cirrose die therapienaïef zijn of aanbevolen, een recidief voor hadden een behandelingsduur vanen48bijweken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid het werkzame bestanddeel één behandeld van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening metalfawerkzame stoffen voortotale hun eerdere behandeling, wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4voor en 12, moeten additioneel nogof12voor weken worden met alleen peginterferon en ribavirine, voordieeen klaring sterk afhankelijk van CYP3A en waarvan verhoogdewordt plasmaconcentraties geassocieerd zijn metvan ernstige en/of met levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn aanbevolen, onder anderevoor de werkzame behandelingsduur van 24zijnweken. Voor alle andere patiënten een additionele behandelingsperiode 36 weken alleen peginterferon alfa en ribavirine een totale stoffen alfuzosine, van amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, voor cisapride, pimozide,bestanddeel moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, lovastatine, behandelingsduur 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid het werkzame of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met methylergonovine), werkzame stoffen die voor hun simvastatine, atorvastatine, sildenafil indienplasmaconcentraties gebruikt voor de behandeling vanzijnpulmonale arteriële quetiapine en oraal toegediend midazolam triazolam. klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3Aofentadalafil waarvan(alleen verhoogde geassocieerd met ernstige en/of hypertensie), levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere deof werkzame Gelijktijdige toediening met klasse-Iaof -III-antiaritmica, behalve intraveneus toediening van INCIVO met werkzame stoffenergotamine, die CYP3Amethylergonovine), sterk induceren, bijvoorbeeld stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride,lidocaïne. pimozide,Gelijktijdige moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, lovastatine, rifampicine, sint-janskruid carbamazepine, fenytoïne en dus leiden tot lagere blootstellingquetiapine en verliesenvanoraal werkzaamheid INCIVO. Raadpleeg de simvastatine, atorvastatine,(Hypericum sildenafil perforatum), of tadalafil (alleen indien gebruikt voorendefenobarbital behandeling van kunnen pulmonale arteriële hypertensie), toegediendvan midazolam of triazolam. SPC van peginterferon van ribavirine voor een lijst metbehalve de contra-indicaties van deze Gelijktijdige producten, aangezien in combinatie met peginterferon en ribavirine gebruikt moet worden. Gelijktijdige toedieningalfa metenklasse-Iaof -III-antiaritmica, intraveneus lidocaïne. toedieningINCIVO van INCIVO met werkzame stoffen diealfaCYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Erfenytoïne zijn ernstige, mogelijk en levensbedreigende bij van de werkzaamheid INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, en fenobarbital dus kunnen leidenentotfatale lagerehuidreacties blootstellinggemeld en verlies van INCIVO. Raadpleeg de epidermale necrolyse (TEN), fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen gerapporteerd bij patiënten met progressieve en systemische symptomen SPC van peginterferon alfa eninclusief van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezienzijnINCIVO in combinatie met peginterferon alfa en rash ribavirine gebruikt moet worden. die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- engemeld fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Erhuidreactie zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische Drug Rash with Eosinophilia Systemic (DRESS). In dena klinische INCIVOFatale had minder danzijn0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). placebogecontroleerde epidermale necrolyse (TEN), and inclusief fataleSymptoms afloop, is waargenomen het in depraktijk handelmet brengen. gevallen gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en Insystemische symptomen fase-2en fase-3-studies werd ernstige (voornamelijk met jeukgeïdentificeerd en die meer danwas. 50%Invan het lichaamsoppervlak beslaat) bij 4,8%had van0,4% de patiënten die behandeld werden die INCIVO-combinatiebehandeling blevenrash krijgen nadat eeneczemateus, ernstige huidreactie placebogecontroleerde fase-2en gemeld fase-3-studies van de patiënten vermoedelijk met deRash INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld methad peginterferon en van ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen de patiënten volledig Drug with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijkwerden met INCIVO minder danalfa 0,1% de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). Indatplacebogecontroleerde geïnformeerd zijn over hetwerd risicoernstige op ernstige rash en dat zeeczemateus, hun voorschrijvend moeten zodra ze eenbeslaat) nieuwegemeld rash krijgen als de eenpatiënten bestaande verergert. Alle fase-2en fase-3-studies rash (voornamelijk met jeukarts en dieonmiddellijk meer dan 50% vanraadplegen het lichaamsoppervlak bij 4,8%ofvan dierash behandeld werden gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden progressie de rash iswerden verdwenen. In het geval van huidreactie, moetdienen stopzetting met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% vanopdegenen die tot behandeld met peginterferon alfaeen enernstige ribavirine. Voorschrijvers ervoorvanteandere zorgengeneesmiddelen dat de patiëntenwaarvan volledig bekend is dat zijn zij geassocieerd ernstige overwogen worden.arts Anemie: In placebogecontroleerde incidentie en derash ernstverergert. van anemie geïnformeerd over het risicozijnopmet ernstige rashhuidreacties en dat ze hun voorschrijvend onmiddellijk moeten raadplegenfase-2zodra en ze fase-3-studies een nieuwe rashnamen krijgendeoftotale als een bestaande Alle toe bij devan INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking behandeling met alleen peginterferon alfa envanribavirine. Voorhuidreactie, de behandeling van anemievan dient mengeneesmiddelen de SPC van ribavirine te gevallen rash moeten regelmatig gecontroleerd wordenmetopeen progressie tot de rash is verdwenen. In het geval een ernstige moet stopzetting andere waarvan raadplegen richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine stopgezet voor de behandeling anemie, moetnamen ook dedebehandeling met INCIVO definitief bekend is datvoor zij de geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie:wordt In placebogecontroleerde fase-2- envan fase-3-studies totale incidentie en de ernst van worden anemie stopgezet. Als de behandeling met INCIVO inwordt stopgezetmet vooreenanemie, kunnenmet patiënten alfavan en ribavirine. Hemoglobine dientvanvoorribavirine en tijdens toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling vergelijking behandeling alleen verdergaan peginterferonmetalfadeenbehandeling ribavirine. met Voorpeginterferon de behandeling anemie dient men de SPC te de INCIVO-combinatiebehandeling tijdstippen gecontroleerdmet te worden. dosisstopgezet van INCIVOvoor magdeniet worden verlaagd en de moet behandeling INCIVO mag worden hervatworden indien raadplegen voor de richtlijnen overopderegelmatige dosisverlaging. Als de behandeling ribavirineDewordt behandeling van anemie, ook de met behandeling metniet INCIVO definitief stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en voor vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen tijdens demet zwangerschap bij en vrouwen die zwanger kunnen geen stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet anemie, kunnen patiënten verdergaanvoor metgebruik de behandeling peginterferonenalfa ribavirine. Hemoglobine dientworden voor enentijdens anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien behandelingZwangerschap met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals niet wordtaanbevolen aanbevolenvoor in de SPC van ribavirine. Hormonale en anticonceptiva kunnen worden voortgezet, zijn stopgezet. en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt gebruik tijdens de zwangerschap bij vrouwen die zwanger kunnen wordenmaar en geen wellicht niet betrouwbaar tijdens vrouwelijke gebruik vanpatiënten INCIVO endie gedurende twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: INCIVO moet wordenmoeten vermeden bij patiënten anticonceptie toepassen. Zowel zwangermaximaal kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiëntenGebruik en hunvanvrouwelijke partners tijdens en na de met congenitale of met eenanticonceptiemethoden familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging dood.van Algemeen: INCIVO mag nietanticonceptiva als monotherapie worden toegediend en mag behandeling metQT-verlenging, INCIVO twee effectieve gebruiken, zoals wordt aanbevolenof plotse in de SPC ribavirine. Hormonale kunnen worden voortgezet, maaralleen zijn worden voorgeschreven combinatie alfamaximaal als ribavirine. SPC vannapeginterferon alfaINCIVO. en van Cardiovasculair: ribavirine moetenGebruik daaromvanworden de bij behandeling wellicht niet betrouwbaarintijdens gebruikmetvanzowel INCIVOpeginterferon en gedurende twee De maanden het stoppen met INCIVOgeraadpleegd moet wordenvoordat vermeden patiënten met INCIVO wordtQT-verlenging, gestart. Interacties: is een voorgeschiedenis sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming sterker zijn tijdens eerste twee weken van behandeling) en remt P-gpalleen ook met congenitale of metINCIVO een familiale van congenitale QT-verlenging of plotse dood.kan Algemeen: INCIVO magdeniet als monotherapie worden toegediend en mag aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling geneesmiddelen CYP3AInteracties: en/of P-gpINCIVO remmen, de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. vansterker INCIVOzijn kantijdens de systemische blootstelling aanbehandeling) geneesmiddelen die substraat met INCIVO wordtdie gestart. is eenkansterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z.Toediening remming kan de eerste twee weken van en remt P-gp ook zijn van CYP3A of P-gp toediening verhogen, wat therapeutisch effect en bijwerkingen van P-gp die middelen of verlengen. Telaprevir remt deverlagen. organischGelijktijdige anion-transporterende polypeptiden aanzienlijk. Gelijktijdige van het INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of induceren,kankanverhogen de plasmaconcentraties van telaprevir toediening van INCIVO en OATP1B1 en OATP2B1. Op basis deremmen, resultatenkan vandeklinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen telaprevirblootstelling niet worden aan uitgesloten. Voor een overzicht van geneesmiddelen die CYP3A en/ofvan P-gp plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan dedoor systemische geneesmiddelen die substraat interacties en doseringsaanbevelingen andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO combinatieTelaprevir met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat met het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan (ingenomen verhogen ofinverlengen. remt de organisch anion-transporterende polypeptiden pruritus, nausea, diarree, (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale uitgesloten. pruritus, rectale OATP1B1rash, en OATP2B1. Op basisbraken, van dehemorroïden, resultaten vanproctalgie. klinischeVaak geneesmiddelinteractiestudies, kan inductielymfopenie, van metabole enzymen door telaprevir niet worden Voorhemorragie, een overzichtanale van fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, jicht, retinopathie, proctitis, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie metlymfopenie, of zonderhyperurikemie, acuut renaal dysgeusie, falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN,rectale erythema multiforme. pruritus, rash, nausea, diarree,DRESS, braken,urticaria, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, syncope, anale pruritus, hemorragie, anale Farmacotherapeutische Direct werkende middelen.hypothyreoïdie, ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International Turnhoutseweg B2340 fissuur, eczeem, gezwollencategorie: gezicht, exfoliatieve uitslag, antivirale orale candidiasis, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal.NV,Soms (≥1/1000 tot30,<1/100): Beerse,retinopathie, België. Uitgebreide zie voor volledige www.janssennederland.nl. Datum: jicht, proctitis,productinformatie: DRESS, urticaria, creatinine in bloedSPCverhoogd, pre-renale azotemie met 18/12/2013 of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Telefoon: 0800-242 42 42 •volledige E-mail: janssen@jacnl.jnj.com Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013 • Website: www.janssennederland.nl

PHNL/INC/0114/0001 PHNL/INC/0114/0001

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: janssen@jacnl.jnj.com • Website: www.janssennederland.nl Janssen-Cilag B.V. Janssen-Cilag B.V.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys® Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfainterferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2.

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 ®

30/01/14 09:50 Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten. Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg30/01/14 09:50 JAN 0892 bijsluiterKwalitatieve 88x116_DEF.indd 1 Naam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve1 en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 14-07-14 12:04 patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede ROC14-1033 van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycinehelft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan ® rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende 500 mg zijn Ursofalk capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia<1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INRPharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516. waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Referentie: 1. EASL, J Hepatology 2009; 51: 237-267. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar. 2. Hopf C. et al., Clin Pharm Drug Dev. 2013; 2: 231-236. 3. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405.

1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.

SCORE Communication • XIF1042

63-2014-NL

NL/XIF5/0714/0013

XIF1042 verkorte SPC.indd 1

10-11-14 12:34

LEVER NR 4 DECEMBER

PROEFSCHRIFT LEVER

proefschriften SAMENVATTING PROEFSCHRIFT CHRISTIAAN L. SLIM

‘De gepolariseerde architectuur van hepatocyten: regulatie door intrinsieke en extrinsieke factoren’ Promotiedatum: 3 september 2014 Rijksuniversiteit Groningen Promotor: Prof. dr. D. Hoekstra Co-promotor: Dr. S.C.D. van IJzendoorn

Achtergrond: Hepatocyten maken gal. Om gal af te voeren maken hepatocyten een netwerk van kleine kanalen die uiteindelijk in de galgangen en galblaas uitkomen. De microanatomie van dit gal canaliculair netwerk is uniek voor hepatocyten, en fundamenteel verschillend van de galgangen gemaakt door cholangiocyten. De vorming van het gal canaliculair netwerk is cruciaal voor de functie van de lever. Het is daarom belangrijk te weten welke cellulaire principes en moleculaire mechanismen ten grondslag liggen aan het ontstaan en de instandhouding van het gal canaliculair netwerk. Vraagstelling: In ander buisvormend epitheel (zoals de darm en nieren, maar ook de grotere galgangen van de lever) zijn de (symmetrische) oriëntatie van

celdeling, de micro-omgeving van de cellen, en intracellulair eiwit transport cruciaal voor buis- en lumenvorming. Hoe hepatocyten zulke mechanismen gebruiken voor het maken van het gal canaliculair netwerk is onduidelijk. Resultaten: Hepatocyten vertonen een hepatocyte-specifieke (asymmetriche) oriëntatie van celdeling welke gecontroleerd wordt door het eiwit Par1b, die de locatie van het mitotische spindeloriënterende eiwit LGN bepaald. Blootstelling van hepatocyten aan een cholangiocyte-achtige micro-omgeving, waaronder het basaal membraan eiwit laminine, induceert het verlies van deze hepatocyte-specifieke oriëntatie van celdeling, en stimuleert de vorming van galgang-achtige structuren. Deze phenotypische conversie gaat niet gepaard met veranderingen in genexpressie profielen. Ten slotte kunnen hepatocyten meerdere pre-kanaal structuren per cel genereren dankzij een unieke manier en context van intracellulair transport. Conclusie: Hepatocyten gebruiken buisvormende mechanismen op een

unieke manier om hun gepolariseerde architectuur te waarborgen. Ook zijn hepatocyten niet gelimiteerd tot het vormen van een enkel apicaal domain en lumen voorafgaand aan gal canaliculair netwerk ontwikkeling. Wij speculeren dat deze unieke eigenschappen van hepatocyten bijdragen aan de vorming van het gal-canaliculaire netwerk, en dat deze processen relevant zijn voor de (patho)biologie van ziektemodellen zoals bijvoorbeeld cystelever, fibrose, en hepatocellulair carcinoma.

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT EBTISAM EL FILALI

‘Mice with humanized liver endothelium’ Promotiedatum: 24 september 2014 Universiteit van Amsterdam Promotor: Prof. dr. R.P.J. Oude Elferink Co-promotor: Dr. J.E. Seppen

The only curative treatment option for a large proportion of patients suffering from a liver disorder is liver transplantation. This is however a very invasive procedure and, due to shortage

of healthy donor livers, only limited numbers of patients can benefit from this procedure. The use of ex vivo genetically modified autologous liver cells instead of whole liver transplantation could overcome the problem of donor scarcity. Even though clinical trials have shown that transplantation of liver cells is feasible, long-term outcome is disappointing. Lees verder op pagina 23.

Olysio® onthult de weg naar genezing

Eerste baanbrekende 12 weken IFN-vrije* en ribavirine-onafhankelijke† DAA combinatietherapie voor patiënten met HCV genotype 1 of 41 Krachtige werkzaamheid waardoor hoge SVR percentages worden bereikt bij patiënten

die moeilijk te genezen zijn (zowel met IFN-vrije therapie als met triple-therapie).1-5

Bewezen werkzaamheid bij een brede groep patiënten met HCV G1, G4 en co-infectie met HIV, ongeacht de ernst van de ziekte of eerdere behandeling1-5 Eenvoudige, éénmaal daagse dosering met gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsproﬁel1-5

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Samenstelling: Simeprevir ® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a-patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfisme. Behandelduur: (1) Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, inclusief patiënten met cirrose, moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevold door nog eens 12 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 24 weken). (2) Patiënten die eerder non-responder waren met HCV genotype 1 of 4 moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevolgd door nog eens 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). (3) Patiënten met HCV genotype 1 of 4 ongeacht eerdere behandeling 12 weken: OLYSIO in combinatie met sofosbuvir gedurende 12 weken, al dan niet in combinatie met ribavirine (totale behandelduur 12 weken). OLYSIO in combinatie met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en dringend behandeling nodig hebben. Patiënten met een gecombineerde infectie met HCV en hiv-1 dienen, ongeacht eerdere behandeling voor HCV, op dezelfde manier te worden behandeld als patiënten met

Janssen-Cilag B.V.

alleen een HCV-infectie, met uitzondering van patiënten met een co-infectie met cirrose, die na het voltooien van 12 weken behandeling met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine nog 36 weken behandeling dienen te krijgen met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Als permanent met de andere geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt voor de behandeling van CHC wordt gestopt, moet ook de behandeling met OLYSIO worden beëindigd. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen

van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥1/100 tot <1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien; de meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (17%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 14/05/2014 Referenties: 1. Olysio® SmPC. • 2. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S01406736(14)60538-9. • 3. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. • 4. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. • 5. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41. • 6. Lee SS et al, Antivir Therap 2008;13(suppl 1):9-16. † Op basis van klinische beoordeling van elke patiënt afzonderlijk www.janssennederland.nl, E-mail: janssen@jacnl.jnj.com, Telefoon: 0800-242 42 42.

* Olysio met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bĳ patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben.

Vervolg van pagina 21. Poor translation of animal studies to humans is one of the reasons for the disappointing outcome of clinical studies on cell transplantation. In the present thesis, we sought out to solve this problem by developing a mouse with a “humanized liver”, which would serve as an excellent in vivo model for studies on liver-directed cell and gene therapy. The aim of the present thesis was to identify cells that are suitable for liver engraftment and use these mice with a humanized liver in gene therapy. In the first set of experiments, we found that human fetal liver sinusoidal endothelial cells have the unique ability to engraft and repopulate the mouse liver niche, while macrovascular and microvascular endothelial cells fail to do so. In addition, we also were unable to

generate liver endothelium from human hematopoietic progenitor cells, either by direct transplantation of hematopoietic progenitor cells or by inducing endothelial regeneration in mice with human immune systems. Human liver sinusoidal endothelial cells had a much higher liver engraftment and repopulation potential than human adult hepatocytes. Transplantation of

fetal liver hepatocytes (hepatoblastst) failed to generate mature functional liver cells in vivo following transplantation further emphasizing the utility of endothelial cells for liver cell therapy. We subsequently used our model of mice with human liver endothelium for ex vivo regulated erythropoietin gene therapy and to study in vivo gene therapy specifically targeted to human endothelium.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H

Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen.

Vervolg van pagina 17.

Alirocumab inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology, and enhances the effects of a statin S. Kühnast, J.W.A. van der Hoorn, E.J. Pieterman, A.M. van den Hoek, W.J. Sasiela, V. Gusarova, A. Peyman, H.L. Schäfer, U. Schwahn, J. Wouter Jukema, H.M.G. Princen. J. Lipid Res. 2014, 55: 2103–2112 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibition is a potential novel strategy for treatment of CVD. Alirocumab is a fully human PCSK9 monoclonal antibody in phase 3 clinical development. We evaluated the antiatherogenic potential of alirocumab in APOE*3Leiden.CETP mice. Mice were treated with alirocumab (weekly subcutaneous dosing) alone and in combination with atorvastatin. Alirocumab alone dose-dependently decreased total cholesterol and TGs and further decreased cholesterol in combination with atorvastatin. Alirocumab increased hepatic LDL receptor protein levels but did not affect hepatic cholesterol and TG content. Fecal output of bile acids and neutral sterols was not changed. Alirocumab dose-dependently decreased atherosclerotic lesion size and enhanced these effects when added to atorvastatin. Alirocumab reduced monocyte recruitment and improved the lesion composition by increasing the smooth muscle cell and collagen content and decreasing the macrophage and necrotic core content.

SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRAINDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de productkenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toediening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agitatie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haaruitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Voor de prijs zie de Z-index. Sovaldi is opgenomen op bijlage 1 van de Regeling Geneesmiddelenwet, met beperkingen op bijlage 2. Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002. Datum revisie: februari 2014. Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98. H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3650 Fax: 020-718-3651 e-mail: Benelux.safety@gilead.com

2014-11-05 Sovaldi bijsluiter 83x119 mm.indd 1

23 05-11-14 17:27

Sovaldi® per 1 november 2014 vergoed voor patiënten met een van de volgende criteria* 1. Patiënten met chronische hepatits C virusinfectie met Metavir F3-F4 fibrose vastgesteld middels een compatibel leverbiopt (metavir stadium F3 of F4) of een fibroscan (>9,5 KPa). 2. Patiënten met chronische hepatitis C virus infectie die op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie of die een levertransplantatie hebben ondergaan.

* Referentie: Brief van Minister Schippers aan de Tweede Kamer, 15-10-2014; Kenmerk 677812-127883-GMT; http://www.rijksoverheid.nl/bestanden/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2014/10/15/kamerbrief-over-voorlopige-vergoedinghepatitis-c-middel-sovaldi/kamerbrief-over-voorlopige-vergoeding-hepatitis-c-middel-sovaldi.pdf (accessed on 4 November 2014)

Meer productinformatie elders in deze uitgave.

HCV1/NL/14-10/PM/1393/Lever

3. Patiënten met de volgende ernstige extra-hepatische manifestaties: a. Hepatitis C virus-gerelateerde huidafwijkingen die pathologisch zijn bewezen als porphyria cutanea tarda of leukocytoclastische vasculitis. b. vasculitis en/of nierinsufficiëntie secundair aan cryoglobulinemie.