Guía para interpretar con escepticismo las investigaciones sobre el microbioma by Opabinia

MICROB IOLOGíA

Guía para interpretar con escepticismo las investigaciones sobre el microbioma Cinco cuestiones clave para no caer en el sensacio nalismo científico WILLlAfv1 p. HANAGE

os estudios acerca de las comunidades microbianas del cue rpo hu mano y de su influencia sobre la salud y la enfermedad han pasado de la oscuri dad a la omnip resenci a. A lo largo del último lustro, las investigaciones han vinculado nu est ros colonos microscópicos con enfermedades tan variopintas como el autismo, el cáncer o la diabetes. Todo ese revuelo ha inflamado la imaginación del público. «Somos nuestras bacterias», llegó a pregonar The Neto York Times en un titular de su blog Well. Algunos expertos se atrev en a afirma r que los antibióticos están causando una «extinción» masiva del microbioma de nefastas consecuencias para la salud humana. Empresas privadas ofrecen análisis personalizados del contenido microbiano de las heces y prometen a los consumidores información esclarecedora, obviando el hecho de que análisis independientes de la misma muestra pueden arroja r diferencias notables. Se han llegado a proponer tras plantes de heces - unos más sensatos que otros- para

tr atar afecciones que van de la diabetes al alzhéimer. Yante la proliferación en la red de «instrucciones de uso», se hace patente la urgencia de advertir a los pacientes desesperados del riesgo que entrañan esos procedimientos temerarios. La microbiómica corre el riesgo de per ecer ahogada en la ola de sensacionalism o que ella misma ha desata do. Jonathan Eisen, microbiólogo y bloguero de la Universidad de California en Davis, otorga premios por «ensalzar las virtudes del microbioma» y no anda escaso de dignos candidatos. Las disciplinas «ó micas» que la preceden han vacilado a causa de trabajos turbios que han frenado los pro greso s. Los avances técnicos que han permitido catalogar proteínas, metabolitos, varian tes genéticas y actividades de genes han generado un tor rente de asociaciones entre estados moleculares y tr astorn os de la salud, pero la ingente labor que supone su estudio en profundidad ha enfriado el entusias mo inicial. La mayoría de las co-

nexiones iniciales han devenido falsas o, en el mejor de los casos, más complejas de lo que se pensó en un principio. La historia de la ciencia está plagada de eje mplos de nuevas disciplinas que prometieron una «cornucopia» de fármacos y avances médicos que el escepticismo y años de trabajo afanoso se han encargado de desmentir, al menos en parte. Corno tales, los criterios para hacer de la ciencia del microbíoma una disciplina fundamentada resultan instructivos para cualquier investigador. Toda vez que el entusiasmo en torn o al microbioma ha t rasce ndido ya los círculos académicos, el perjuicio que pueden acarrear los malentendidos compete a los periodistas , las ent idades financiadoras y el público. Preguntas críticas Presentamos a continuación cin co pr eguntas que todo aquel que lleve a cabo valore estudios de esta nueva disciplin a debería formularse para no dejarse llevar por el sensacionalismo :

Febrero 2015, InvestigacionyCiencia.cs 13

EL EN'l'USIAS IUO POR L."-lU I CR Om(n nC,\ se ha ce visible más allá de los círc ulos académicos. Los est udios sobre el micro biom a humano han protagoni zado la portada de numerosas publicaciones no es pecializadas (incluida Investigación y Ciencia).

eilan hallado los experimentos diferencias notables? La caracte rización del microbiorna puede producir un catálogo de filos, es pecies o ge nes. Gran p art e del t rabaj o se b asa en el análisis d el ARNr 168, cuyo ge n ancestral no toler a grandes varia ciones y por esa razón se encue n tra repart ido a lo largo y ancho del rein o bact eri ano. El probl ema rad ica en qu e solo permite una cla sificación burda. Por eje mplo, los micr obiom as vinc ula dos con la obe sidad h an sid o caracte ri zados po r relaciones par ticulares entre tilos ba ct eri anos, que abarcan un aso mb roso abanico de diversidad. Si ese mism o cri t erio se aplica ra pa ra ca racte riza r co m un ida des an imales, u n aviario de 100 aves y 25 caracoles se ría cons ide rado idénti co a u n acuario co n 8 peces y 2 calama res porque am bos contienen cuat ro veces más vertebrados que moluscos. E inclu so dentro de un a misma especie, las distint as cepas suelen presentar grandes difer encia s en su do ta ción g énica. Las técnicas mod ern as ofrecen análisis más refinados: podemos estudiar más genes en una m uest ra , 10 cual per mite descifrar « redes me t ab ólic as » qu e reve la n las reaccione s bioquímicas qu e lleva a cabo un microbioma. Es te tipo de análisis identificar ía combinacion es de ge nes, probablemente de va rias espe cies de la com unida d microbiana, qu e par a bien o para mal influyen en la salud. Per o atri-

14 ¡:-NESTlGAC IÓ~ y CIENCIA, febre ro 2015

bu ir un resultado a un a entida d particular prob ablement e sea d ifícil si las redes no están caracter izadas. Tomemos u n ej emplo de una cs pccie b act er iana. En un trab ajo pu bl icad o cn 2013 en Nature Genetics, Nic h olas J. Cro uch er, de la Escuela d e Salud PÚbli ca d e Ha rva rd , y sus colabo ra dores d emost raron q ue la vac u nac ió n ha bí a elim inado el 30 por ciento de las cepas de neu mococos conocidas en una pobl ación humana. Pero ello fue posibl e por qu e de ante ma no sabían lo que b uscar: los ge nes que con st ituyen la di ana de la vac un a. Nu estra cap acidad para dctc ctar d iferencias funcionale s en ge nes muy afi nes no es lo bast a nt e re fina da co mo para ext raer ge nes o red es import antes si no sabe rnos qué b uscam os a priori. Adem ás, los ge no mas está n plagados de p is tas verdaderas y falsas, t al es como «prot eínas h ipo té ticas » y genes poco o na da conocidos, pero que pu eden gene rar diferencias im por tantes en lo que las redes meta bólicas h acen . Hemos de ser capaces de des cub rir diferencias funci on ales en ge nes est rechamente emparentados úni camente a partir ele la secuencia. Hast a ese mom ento, ten dremo s que recordar qu e las ap ariencias enga ñan y que supues tas semeja nzas pu eden ocultar difer cn cias not abl es.

¿El est ud io rev ela ca usalidad o m era correlación?

Es ta pregunt a s u rge cu an do di stin tos m icrob ioma s p u ed en id e nt i fica rse y vinc ula rse a en fermed ades y tras torn os. Enton ces volve mo s a la vieja h istoria de las ca usas y las co rrel acio nes. A veces, la p rese ncia de u n micr ob iom a asociado co n u na en fer m ed ad es me ramente accidental. Un artí cu lo pub licado en 2012 en Natu re por Marcus J. Claesson , del Colegio Universi tario de Cork, y sus colabo radores comparó el mic ro bioma int estin al de ancianos res ide ntes en ger iátricos con el de.otro s qu e vivían en domi cilios. Los invest iga do res hallaron co rr elac i ón entre ciertos microbiom as y múltiples indi cadores de deb ilid ad. Una vez descartados pos ible s factores dc conf usió n, prop usiera n una rel ación causa l: la alimen taci ón altera el mi crobiom a y este a su vez trastoca la salud. La explicación concuerda con los datos, pero no se es tudi ó la causalidad inversa, la posibilid ad de que el mal est ado de salud altere el microbiorna intestin al. Las person as de salu d p recari a ti enen probablemente un sistema in munit ario menos act ivo y diferencias en la d igestión (como el tiempo de tránsito de los alimentos po r el estómago y el intesti no ), facto res qu e pu ede n modificar el micro bioma. Est e trabajo no es el ún ico eje mplo de este tipo de conf usión.

¿Cuál es el m ecanismo ? A to dos los cien tíficos se les inf unde el catec ismo de qu e la corre la ción no es causalidad. Pero la correla ción casi siemp re co nlleva algú n t ipo de rela ció n ca usa l. Sim plem en te no sabe mo s lo qu e es , y es preciso averigua rlo con expe rim entos minu ciosos.

En los últimos tres o cuatro años , las investigacio nes han pas ado de caracterizar una amplia comunidad compuesta mayorit ariamente por microorganismos incultivables a identificar elementos funcionales , taxones específicos o propiedades concretas. Ahora es posible diseñar experimentos para definir las acciones de los componen tes del microbiom a, por ejemplo, reconstruyendo las comuni dades sin taxones concretos o midiendo la actividad bioquímica de un microbioma experimental en un «chip orgánico ». El retorno al enfoque reduccio nista es esencial si queremos averiguar si el microbioma influ ye en la salud h um an a y saber de qué modo.

eliasta qué punto reflejan la realidad los

experimentos? Por mucho que el microb ioma pueda tener un efecto experimental, no tiene por qué ser un a causa imp ort ante de los síntomas de las personas enfermas. Numerosos estudios han analizado el papel del microbioma (flora ) intestinal en la obesidad y varios han descubierto relaciones entre esta comunidad de microorganismos y la ganancia de peso. Pensemos en el trabajo de Ruth E. Ley, de la Universidad Cornell, publicado en 2010 en Current Opinion in Gastroenterology. Para analizar si esta relación era una causa o una consecuencia, se tomaron muestras de la flora intestinal de parejas de geme los en las que uno era obeso e in trodujeron sus micro biotas en rato nes . Los múridos inoculados con el mic rob ioma «de obeso » adelgazaron cuando se les suministró el microbioma «de delgado», pero solo si seguían una dieta normal o hipocalórica. La alimentación por sí sola ejercía un efecto escaso. Aunque este experimento controlado parece revelar un gran potencial terapéutico del microbioma, también pone dc manifiesto sus limitaciones: el efecto dependió de otros factores, en este caso, de la dieta. Los estudios del microbioma suelen basar se en rat on es sin gérme nes . Este tipo de roedores facilitan sobremanera la int roducción de microbiotas experime ntales, pero no representan en absoluto el estado natural, hasta el punto de que suelen sufrir problemas de salud por la care ncia de microbio ma. Así pu es, es posible que los resultados no predigan la respuesta en los animales con microbiomas florecientes. El nicho ecológico de los ratones y de su microbioma es también bastante distinto del del ser humano, por

10 que los resultados tal vez no sean extrapolables.

el.os resultadospodrían tener otra explicación? Hay razones de peso para pensar que las bacterias influyen en nosotros de muy diversos modos . Pero existen muchas otras influencias -posiblemente más import antes->, como la alimentació n en el ejemplo anterior. Siempre que un estudio vincule un microbioma con una enfermedad, 10 más sensato es preguntar si se han tenido en cuenta otros factores condicionantes de esa enfermedad. El bombo que envuelve el est udio del microbi oma resulta contraproducente, tanto para la gente que por iniciativa propia podría tomar decisiones precipitadas, como para los científicos, que necesitan diseñar mejores métodos experimentales para generar hipótesis y evaluar los resultados. Los organismos de financiación no deberían tolerar que sus prioridades se vean tergiversadas por los rumores que rodean la disciplina, sino examinar los datos con serena objetividad . Los agentes de prensa deberían dejar de exagerar los resultados, y los periodistas, dejar de creer en ellos a pies juntillas. Antaño, cuando algo escapa ba a la comprensión se achacaba a los espíritus. Hoy debemos resistir la tentación de convertir a nuestros inquilinos microbianos en fantasmas modernos.

PARA SABER MÁS

i...

Obesityandthe human microbiome. R. E. Ley en Current Opin;on inGastroenterology. vol. 26. págs. 5-11. 2010. Gutmicrobiota eomposition correlates with dietandhealth intheelderly. M. J. Claesson etal.en Nature. vol.488. págs.178-184. 2012. Probiotics intransition. F. 5hanahanen Nutrítion Reviews. vol.70 (supl.Il, págs.531-537, 2012. Gutmicrobiota from twinsdiscordant for obesity modu latemetabolisminmice. V. K. Ridaura etal. enScience. vol. 341, pág. 1241214. 2013. EN NUESTRO ARCHIVO

e - . - - - -..- -.• ~-~

El ecosistema microbiano humano. Jennifer Ackerman en !re.agosto de2012. Nuestro segundo genoma. Fransico Guarner en !re.diciembrede2012.

Febrero2015. InvestigacionyCiencia.cs 15