Il trial EMPOWER-Lung 1 e l’attinenza con la pratica clinica

Negli ultimi anni, come precedentemente affrontato, la comunità scientifica internazionale ha espresso un interesse crescente verso la stesura di protocolli sperimentali che includessero popolazioni di pazienti maggiormente rappresentative e aderenti a quella della pratica clinica attuale, rendendo i criteri di acceso ai trial, cioè i criteri di inclusione ed esclusione, meno restrittivi e quindi più permissivi. Un esempio concreto di popolazione “allargata”, più simile ai pazienti che s’incontrano nella pratica clinica, almeno per alcuni criteri di selezione, è quella dello studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto, EMPOWER-Lung 1 (figura 2).13

Lo studio ha comparato cemiplimab, un agente immunoterapico diretto contro PD-1, che appartiene alla classe degli inibitori dei checkpoint immunitari, in monoterapia rispetto alla chemioterapia a base di platino, come trattamento di prima linea in 710

Key Eligibility Criteria

Treatment-naïve advanced

NSCLC

PD-L1 ≥50%

No EGFR, ALK, or ROS1 mutations

ECOG performance status

0 or 1

Treated, clinically stable CNS metastases and controlled hepatitis B or C or HIV were allowed

Stratification Factors

Histology (squamous vs non-squamous)

Region (Europe, Asia, or ROW)

N = 710

Arm A Cemiplimab monotherapy

350 mg IV Q3W Treat until Progressive Disease or 108 weeks

Optional continuation of cemiplimab + 4 cycles of chemotherapy

R 1:1 follow-up

Arm B

4-6 cycles of investigator’s choice chemotherapy

Endpoints

Primary: OS and PFS

Progressive Disease Progressive Disease

Optional crossover to cemiplimab monotherapy

Secondary: ORR (key), DOR, HRQoL, and safety pazienti affetti da NSCLC avanzato, sia con istologia squamosa che non squamosa, con iper-espressione di PD-L1 (> o = al 50%). Lo studio ha dimostrato un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione, obiettivi primari dello studio, rispetto alla doppietta di chemioterapia a base di platino, oltre ad un miglior tasso di risposta, durata mediana della risposta e profilo di tollerabilità, come atteso, rispetto al braccio di chemioterapia. Tali vantaggi, nello specifico in termini di sopravvivenza, si sono dimostrati nonostante l’alto tasso di “cross-over” (passaggio all’immunoterapia con cemiplimab a progressione nel braccio standard di chemioterapia a base di platino) di oltre il 70%.

ALK, anaplastic lymphoma kinase; CNS, central nervous system; DOR, duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR, epidermal growth factor receptor; HIV, human immunodeficiency virus; HRQoL, health-related quality of life; IV, intravenous; NSCLC, non-small cell lung cancer; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PD-L1, programmed cell death-ligand 1; PFS, progression-free survival; Q3W, every 3 weeks; R, randomised; ROS1, c-ros oncogene 1; ROW, rest of the world. Sezer A et al. Lancet 2021.

Lo studio EMPOWER-Lung 1 è risultato, per molti aspetti, più inclusivo dal punto di vista della popolazione arruolata, applicando dei criteri di esclusione meno stringenti. Sono stati mantenuti comunque alcuni dei limiti di validità esterna comuni agli altri studi, simili, di mono-immunoterapia in prima linea nella popolazione PD-L1 iper-espressa (tabella 1), come l’esclusione dei pazienti con ECOG-PS 2 o precedentemente esposti a trattamenti anti-PD-1/PD-L1 o con anamnesi positiva per malattia interstiziale polmonare o con malattia autoimmune in trattamento.

Tra le novità dello studio rientrano:

1. La possibilità di arruolare pazienti con infezione stabile da HIV, oltre alla possibilità di includere

Tabella 1. Principali criteri di esclusione dai trials clinici di immunoterapia

Criteri comuni di esclusione dagli studi con immunoterapici

HBV o HCV positivi o con immuno-deficienza (HIV/AIDS o indotta da immunosoppressori) o TBC

Altre infezioni in atto (attive o croniche) con necessità di terapia antibiotica

Malattie autoimmuni note o in fase di trattamento

ECOG-PS ≥2 nella maggior parte dei trials

Metastasi encefaliche attive, non trattate, sintomatiche e/o leptomeningosi

Malattia cardio/vascolari gravi e/o fattori di rischio

Problematiche coagulative o di sanguinamento in atto

Problematiche di funzionalità d’organo (epatica o renale)

Altre neoplasie (se non in situ o radicalmente trattate dopo determinato tempo, circa 2-5 anni)

Malattia interstiziale polmonare

Pregressa immunoterapia (in setting diversi)

Donne in gravidanza, in allattamento, potenzialmente fertili che rifiutano contraccezione

Disturbi psichiatrici gravi o assente compliance o incapacità a fornire il consenso pazienti con infezione controllata da HBV/HCV (quest’ultima comune anche ad altri studi).

2. La possibilità di arruolare pazienti con una maggiore compromissione della funzionalità renale, rispetto ad altri trial simili (GFR >30 ml/min versus > o =60 ml/min).

3. La possibilità di arruolare pazienti con una maggiore compromissione della funzionalità epatica, rispetto ad altri trial simili (bilirubina totale < o =1.5x limite superiore, < o =3x se metastasi epatiche; AST e ALT < o =3x limite superiore, < o = 5x se metastasi epatiche).

4. L’esclusione dei pazienti non fumatori (<100 sigarette nella vita), meno propensi alla risposta all’immunoterapia e con maggior probabilità di avere un driver-oncogenico tra quelli non mandatori da studio (negatività per EGFR, ALK ed anche ROS-1, non incluso nei trial similari).

5. La possibilità di includere pazienti con malattia localmente avanzata (stadio III) non suscettibili di trattamento loco-regionale chemio-radioterapico a finalità radicale, spesso esclusi da trial simili.

Nello studio, inoltre, la percentuale di pazienti trattati con ECOG-PS 1 (73%) è risultata particolarmente alta rispetto a quelli con ECOG-PS 0, se confrontata agli altri trial randomizzati di mono-immunoterapia in prima linea, ad ulteriore riprova della maggior aderenza alla pratica clinica, quando parliamo di pazienti affetti da NSCLC avanzato.

Informazioni importanti vengono inoltre fornite dai risultati del trial su una popolazione specifica, come è quella dei pazienti con NSCLC avanzato ad istologia squamosa, difficile da trattare e particolarmente rappresentata nello studio con cemiplimab in prima linea (43%).

Per quanto con i limiti di un’analisi di sottogruppo, nonostante la popolazione inclusa nello studio ad istologia squamosa rappresenti poco meno del 50% e l’istologia fosse un fattore di stratificazione, il vantaggio in sopravvivenza con cemiplimab appare particolarmente marcato in questo sottogruppo (HR 0.48, CI 0.30-0.77 versus HR 0.57, CI 0.42-0.77 della Intention To Treat population - ITT) (figura 3).

Questo trend di beneficio in sopravvivenza nell’istologia squamosa è presente anche quando cemiplimab è combinato con la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia, come nello studio di fase III, randomizzato e stratificato per istologia, EMPOWERLung 314 (HR 0.56, CI 0.37-0.84 versus HR 0.71, CI 0.530.93 della ITT), nel quale i pazienti con NSCLC squamoso rappresentavano il 42% del totale incluso, potendo quindi porre l’ipotesi di un beneficio specifico dell’immunoterapico nel sottogruppo squamoso (figura 3).

Le analisi di sottogruppo dell’ EMPOWER-Lung 1 ci sottolineano ulteriori interessanti dati in un’altra popolazione, anch’essa difficile da trattare e con scarsa prognosi, come quella dei pazienti con NSCLC avanzato con metastasi encefaliche alla diagnosi. Lo studio, infatti, conferma il vantaggio di cemiplimab rispetto alla chemioterapia in termini di sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione, tasso di risposta globale e tasso di progressione intracranica nei pazienti con metastasi encefaliche stabili e trattate all’ingresso nello studio (12% della popolazione globale trattata, in linea con l’incidenza mediana della popolazione di pratica clinica). Lo studio, in maniera similare agli altri studi di immunoterapia in prima linea, conferma inoltre il vantaggio dell’immunoterapia rispetto alla chemioterapia in termini di qualità di vita (QoL), stimato attraverso i “patient-reported outcome”, cioè i questionari specifici somministrati ai pazienti volti a valutare oltre la qualità di vita globale anche i sintomi specifici associati alla malattia, quindi riportando l’attenzione sul punto di vista del paziente. Il vantaggio in sopravvivenza di cemiplimab rispetto alla chemioterapia si traduce infatti, anche in questa popolazione più vicina alla pratica clinica in un miglioramento della QoL generale e delle “performance” del paziente, oltre ad una riduzione del carico sintomatologico cancro-correla- to e ad un ritardo nel deterioramento di tali sintomi.15 Una novità ragguardevole dello studio è stata, inoltre, la possibilità nel braccio sperimentale con cemiplimab, di poter proseguire l’immunoterapia in associazione alla chemioterapia a base di platino al momento della progressione. I dati presentati all’ESMO 2022 su 64 pazienti trattati con cemiplimab e chemioterapia come seconda linea dimostrano un tasso di risposta obiettiva del 31% e un’interessante sopravvivenza globale mediana di circa 15 mesi (rispetto ai 13,7 mesi mediani del braccio standard di sola chemioterapia in prima linea e ai dati storici di sopravvivenza globale mediana dei pazienti trattati con chemioterapia a base di platino dopo immunoterapia di prima linea) a fronte di un profilo di tollerabilità accettabile.16