140915 cours 2014 2015 by Pierre-Alain Carrupt

La chimie est incontournable pour le développement de médicaments (septembre 2014)

A. Un aperçu des concepts à la base des liens entre pharmacochimie et médicaments. B. Quelques principes régissant l'optimisation de médicaments (Exemples de Drug Design). Prof. Pierre-Alain Carrupt Section des sciences pharmaceutiques, Université de Genève, Université de Lausanne, 30, Quai Ernest-Ansermet, CH-1211 Genève 4 Pierre-Alain.Carrupt@unige.ch www.unige.ch/pharmacochimie

Enseignements de chimie en Sciences Pharmaceutiques

 1ère année de Bachelor:  Généralités dans le cadre de l'IASP.  Chimie Organique Pharmaceutique . (Sections de Chimie, UniGe, EPFL, UniNe)

 2ème année de Bachelor:  Cours et TP de Chimie Pharmaceutique.

 3ème année de Bachelor:  Cours de Chimie Thérapeutique.  Partie de la Méthodologie Pharmaceutique.  Travaux pratiques intégrés de Pharmacie Galénique, Biopharmacie et

Pharmacochimie.

 1ère année de Master:  Module "Découverte et conception de médicaments".  Travaux pratiques à option.  Travail personnel de recherche. Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Qu'est ce qu'un médicament ?

« Sont considérés comme médicaments les substances d'origine chimique ou biologique et les mélanges de substances destinés à diagnostiquer, à prévenir ou à traiter les maladies, ou à influencer l'organisme humain ou animal dans un but médical.» Ph. Helv. 8

 Activité bénéfique = effet thérapeutique voulu.  Effets toxiques: effets pharmacologiques non désirés

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Un médicament ?

Un médicament

Un patient – une maladie

Injectables

Pilules

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Sirops

Suppositoires 4

Un médicament ?

Une préparation

Un patient – une maladie Avec un principe actif



Généralement, les préparations utilisées pour diagnostiquer, traiter ou prévenir une maladie ou un état pathologique contiennent un ou plusieurs principes actifs.



Un principe actif = composé chimique responsable de l'activité thérapeutique.

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Qu'est ce qu'un médicament ? « Sont considérés comme médicaments les substances d'origine chimique ou biologique et les mélanges de substances destinés à diagnostiquer, à prévenir ou à traiter les maladies, ou à influencer l'organisme humain ou animal dans un but médical.» Ph. Helv. 8

 Activité bénéfique = effet thérapeutique voulu.

 Effets toxiques: effets pharmacologiques non désirés.



En pharmacochimie (chimie thérapeutique): médicament = composé chimique.



Défi de la recherche thérapeutique: développer de nouveaux médicaments pour:  Améliorer le traitement des maladies existantes.  Augmenter la sécurité de médicaments existants.

 Offrir un traitement pour de nouvelles maladies. Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Hypothèses de base de l'action thérapeutique



Lorsque les maladies peuvent être traitées grâce à la formation d'un complexe entre le principe actif et une cible spécifique:  Le médicament doit atteindre cette cible moléculaire pour déclencher un effet

thérapeutique réel pour le patient.

Une maladie



Une cible moléculaire

Un complexe médicament-cible

De meilleures connaissances et identifications des cibles:  Meilleurs médicaments !  Plus puissants, plus sélectifs, moins toxiques.

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Principes fondamentaux pour le développement d'un médicament  Le principe actif doit donc, le plus souvent, interagir avec la cible thérapeutique:  Former un bon partenariat (complexe) avec la cible impliquée dans la pathologie.  Eviter de former un bon partenariat avec une cible impliquée dans des effets

secondaires toxiques.

 Mais dans l'organisme, le principe actif doit atteindre sa cible pour déclencher l'effet thérapeutique désiré:  Il faut une concentration suffisante de principe actif proche de la cible.  Le plus souvent, le médicament est une substance externe à l'organisme:  Contourner les mécanismes de "défense" de l'organisme envers cette substance exogène.

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Le devenir du médicament dans le corps Forme pharmaceutique

Principe actif en solution

Libération

Voie entérale

Absorption Distribution

Voie parentérale

Cible biologique

Métabolisation Excrétion

Phase pharmacocinétique (ADME) Effets thérapeutiques

Phase pharmacodynamique Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Un médicament performant: concentration adéquate au site d'action



Hypothèse:  Il y a une relation entre l'effet thérapeutique (ou toxique) et sa concentration au site

d'action.



La concentration du médicament dans les tissus cibles doit être suffisante et atteinte dans un temps adéquat  bonne biodisponibilité. © Molecular Conceptor,2001-2006, Synergix Ltd

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Un moyen de moduler la biodisponibilité

Mode d'administration © Molecular Conceptor,2001-2006, Synergix Ltd

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Les facteurs qui influencent la biodisponibilité

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

La longue route pour mettre un médicament sur le marché Diversité chimique

Touches actives

∞

>10’000

Chefs de file 10-100

900

Developm ent cost ( m ilion $ )

800 700 600 500

Candidatsmédicaments

400 300 200 100 0 1975

1980

1985

1990

1995

2000

2004

~ 12 ans

Marketing

< 20 ans

Etudes cliniques 1-3

Etudes précliniques 1-10

(public domain) Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Le développement de médicaments: une activité pluridisciplinaire

Chimie structurale et analytique Chimie de synthèse

Pharmacie galénique

Pharmacochimie

Conception de médicaments

Biologie moléculaire

Pharmacologie Bioinformatique Médecine Biochimie Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Le développement de médicaments: un parcours complexe Biosciences

Medical Sciences

Biotarget

Drug design

Pharmacochemistry

Clinical Trials

J. Augen, The evolving role of information technology in the drug discovery process, Drug Discovery Today, 2002, 7, 315-323 Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

La chimie est incontournable pour le développement de médicaments (septembre 2014)

Principes fondamentaux pour le développement d'un médicament  Dans l'organisme, le principe actif doit atteindre sa cible pour déclencher l'effet thérapeutique désiré:  Le pharmacochimiste doit adapter la structure moléculaire du principe actif

pour obtenir une concentration suffisante du principe actif au site d'action.  Optimisation des effets pharmacocinétiques.

 Le principe actif doit, le plus souvent, interagir avec sa cible thérapeutique:  Le pharmacochimiste doit adapter la structure moléculaire du principe actif

pour obtenir la meilleure interaction cible-médicament.  Optimisation des effets pharmacodynamiques.

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Pharmacomodulation  Modifier une structure chimique pour optimiser la phase pharmacocinétique et la phase pharmacodynamique d'un principe:  Pharmacomodulation.

Les pharmacochimistes, les mécaniciens moléculaires au service du développement de médicaments.

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Effet thérapeutique et notion de récepteur  Proposée par Ehrlich, la notion de récepteur en tant que site de fixation pour les agents thérapeutiques (ou ligands) constitue la base de la recherche de nouveaux médicaments.

Activation

Effet

Modèle clé serrure

Agents thérapeutiques (ligands)

Tissu cible avec un récepteur

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Principe actif optimisé



Optimisation de la pharmacocinétique car:  Le principe actif n'atteint pas forcément sa cible!



Optimisation de la pharmacodynamique:  Le principe actif n'est pas suffisamment actif !

L'optimisation pharmacodynamique a prédominé

L'optimisation pharmacocinétique a prédominé

 Le médicament final:  Correspond toujours au meilleur équilibre entre

l'efficacité de l'effet et la concentration au site d'action, c'est-à-dire la meilleure balance entre l'optimisation de la phase pharmacodynamique et celle de la phase pharmacocinétique. Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Quelques grands médicaments du XXème siècle

 Paul Erhlich (1854-1915) met au point le premier remède contre la syphilis à base d'arsenic en 1910 et pose les bases de la chimiothérapie.

 La classe des sulfamidés provient de la chimie des teintures et des colorants. Premier anti-infectieux : Prontosil en 1935 → début de la synthèse organique  Pénicilline découverte par Alexandre Flemming en 1929.  Propriétés antibiotiques mises en évidence seulement en 1938 par Chain et Florey:

→ début des recherches sur les micro-organismes  Streptomycine découverte en 1944 par Waksman. Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Modifications structurales et effets thérapeutiques différents

D'après Science, Vol 287, 17 Mars 2000 Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Une cible thérapeutique ? Par exemple, protéines:

Par exemple, acides nucléiques

Secondary structure of the AIDS protein HIV protease. The enzyme cleaves a large viral precursor protein into several active mature proteins. A peptidic inhibitor bound to the enzyme is shown in spacefill format.

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Interacalation dans la double hélice du DNA

Exemple pour un médicament

Tamiflu dans le site actif de sa cible thérapeutique, la neuramidase du virus Influenza A Y.S. Babu et al, J. Med. Chem. 42, 3482-3486, 2000. Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Comment optimiser la pharmacodynamie ? Si l'on connaît la structure du complexe médicament-cible 

Forces d'interaction intermoléculaire:  Electrostatiques.  Liaisons hydrogène.  Interactions hydrophobes.



Complexe médicamentrécepteur:  Identification du site actif.  Identification des points

d'interactions principaux.  Modélisation:  Changement virtuel du ligand.  Estimation de la force de la liaison.

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Comment optimiser la pharmacodynamie ? Si l'on ne connaît pas la structure du complexe médicament-cible 

Etude des propriétés des ligands:  Plusieurs composés différents.  Plusieurs types d'interactions inter-

moléculaires.  Modélisation:  Force des interactions.  Distribution dans l'espace.



Forces d'interactions inter-moléculaires:  Electrostatique.  Liaison hydrogène (polaire).  Interaction hydrophobes.

Interactions polaires Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Comment optimiser la pharmacodynamie ? Si l'on ne connaît pas la structure du complexe médicament-cible 

Etude des propriétés des ligands:  Plusieurs composés différents.  Plusieurs type d'interactions inter-

moléculaires.  Modélisation:  Force des interactions.  Distribution dans l'espace.



Forces d'interactions inter-moléculaires:  Electrostatique.  Liaison hydrogène.  Interaction hydrophobes.

Interactions hydrophobes Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Exemple: pharmacomodulation de la cocaïne

 Origine: effet anesthésique local des feuilles de coca (Pérou, 1532).  Structure du principe actif élucidée en 1860:  Alcaloïde cristallin: cocaïne. H3 C

N COOCH3 O

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Exemple: pharmacomodulation de la cocaïne

 Origine: effet anesthésique local des feuilles de coca (Pérou, 1532).  Structure du principe actif élucidée en 1860:  Alcaloïde cristallin: cocaïne. H3 C

N COOCH3 O

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Esters d'acides aromatiques  Optimisation à partir de la cocaïne: H3 C

Suppression de la fonction ester très labile

N COOCH3 O

Simplification de la fonction amine de la tête hydrophile

 Synthèse (en 1905) de la procaïne et d'autre esters:

O H2N O N(C2H5)2 Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Amides d'acides aromatiques  Augmenter la stabilité chimique:  Remplacer la fonction ester par une fonction amide.  Exemple: procaïnamide (pronestyl®). O

H2N

H2N O

HN N(C2H5)2

Procaïne

N(C2H5)2

Procaïnamide

 Procaïnamide:  Beaucoup plus stable chimiquement.  Jamais utilisé comme anesthésique mais:  Troubles du rythme cardiaque en injection  a permis de découvrir l'activité

anti-arythmique

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Mise en évidence de la barrière hématoencéphalique

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Passage membranaire 

L'organisme peut être vu comme une série étendue de compartiments aqueux séparés par des membranes lipidiques:  Tous les médicaments doivent traverser des membranes cellulaires pour agir (atteindre

le site d’action), pour être absorbés, distribués, métabolisés ou éliminés.  Lors de son transport vers le site d'action, un médicament interagit aussi bien avec un

milieu hydrophile qu'avec un milieu lipophile.

Médicament



Cible

Les mécanismes de passage membranaire seront donc déterminants pour contrôler la distribution d'un médicament.

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Composition des membranes biologiques

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP â&#x20AC;&#x201C; I/septembre 2014

Composition des membranes biologiques

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP â&#x20AC;&#x201C; I/septembre 2014

Relations structure-activité

Tout type de relation Paramètres structuraux

Tout type de statistiques: Une activité mesurée

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Comment augmenter la biodisponibilité ?

For un pharmacochimiste, l'optimisation des propriétés physicochimiques

Oral administration only !

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP – I/septembre 2014

Transport across BBB by passive diffusion From Levin, J. Med. Chem., 1980

Bachelor en Sciences Pharmaceutiques: Cours IASP â&#x20AC;&#x201C; I/septembre 2014

Transport across BBB From Levin, J. Med. Chem., 1980

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Mécanismes de passage membranaire



3 mécanismes de passage membranaire sont principalement impliqués dans le transport des médicaments:  Transport actif (un transporteur est impliqué avec consommation d'énergie).

 Diffusion facilitée (un transporteur est impliqué sans consommation d'énergie).  Diffusion passive à travers la bicouche lipidique.

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Quelques défis actuels de la découverte de médicaments

 Résistances aux antibiotiques & évolution des parasites.  Cancer, paludisme et sida.  Accès aux médicaments (pays en voie de développement).  Retour d'anciennes maladies (p.ex tuberculose).  Nouvelles technologies:  Phamarcogénomique, bioinformatique, biologie moléculaire,

chimie combinatoire et parallèle, ….

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