Под вечер запели гормоны

86

Нобелевская премия 2013 года подтвердила значение молекулярного моделирования как одного из важнейших методов изучения пространственных структур белков и пептидов. Такие исследования важны и для драг-дизайна; однако конструирование молекул, имитирующих действие природных биорегуляторов — особенно пептидных биорегуляторов, — не ограничивается только компьютерным моделированием. Чтобы придать пептиду черты настоящего лекарственного средства, приходится применять самые различные приемы.

В незапамятные уже советские времена был такой фильм «Испытание верности», а в нем — любимая народом песня композитора Исаака Дунаевского и поэта Михаила Матусовского со строчкой: «Под вечер запели гармони, и стал небосвод голубым…». Но отдельные юные балбесы, вроде будущего автора этой книги, посмеиваясь, читали ее как «Под вечер запели гормоны…», поскольку речь там шла о парне, отправившемся на свидание с девушкой, а мы краем уха слыхали, что гормоны как-то связаны с сексуальной активностью.

На самом же деле термин «гормоны» (от греческого «хормонос» — «движущие силы») объединяет широкий класс биорегуляторов различного химического строения. В организме гормоны производятся (или «секретиру-

Под вечер запели гормоны

ются» — еще один термин) специализированными органами: поджелудочной железой, щитовидной железой, гипофизом и другими. Вместе они получили название «железы внутренней секреции», а направление медицины, изучающее их работу и заболевания, назвали эндокринологией (приставка «эндо» означает «внутри» все на том же греческом).

Писатель Василий Аксенов, врач по образованию, блестяще обыграл когда-то эти медицинские термины. В его романе «Скажи изюм» за вольнодумцами-фотографами неотступно наблюдают сотрудники «желез идеологической безопасности» — вместо ожидаемых читателем «органов государственной безопасности». Они приставлены к вымышленному Союзу фотографов СССР, чтобы регулировать его деятельность и не допускать разброда и анархии. Следят за порядком среди фотографов сотрудники штатные, уже существующие внутри «желез», и внештатные, вербуемые из разных слоев населения.

Гормоны, которые выделяются железами внутренней секреции и затем добираются до той точки организма, где они должны проявить свое действие, — это, конечно, аналогия штатных сотрудников. Таковы стероидные гормоны, регулирующие, среди прочего, те функции организма, от которых зависит различие между двумя половинами рода человеческого. (Так что юные балбесы были не так уж и неправы.)

К гормонам относятся также некоторые пептидные биорегуляторы. Типичный пример — пептидный гормон окситоцин, состоящий из девяти аминокислот; первые шесть образуют цикл, замкнутый валентной связью между боковыми цепями, к которому добавляется «хвост» еще из трех аминокислотных остатков. Окситоцин секретируется в кровь из гипофиза и немедленно подхватывается

87

88

Глава 5. Превратить пептид в лекарство

специальным носителем, белком под названием нейрофизин. В комплексе с этим белком он проплывает долгий путь по кровяному руслу (гипофиз расположен вблизи головного мозга) и, прибыв к месту действия, освобождается от носителя. А место его действия — гладкие мышцы, в частности мускулатура матки.

В то же время большая группа пептидных биорегуляторов не секретируется никакими железами: они образуются (вербуются?) прямо в крови или в тех тканях и органах, где необходимо их действие. Такие биорегуляторы называются кининами, или тканевыми гормонами; их «обработкой» занимаются ферменты пептидазы. Как следует из названия, эти белки охотятся за себе подобными: они разрывают пептидные связи между аминокислотными остатками в последовательностях других белков. В результате образуются небольшие обрывки белковой цепи, которые часто выполняют роль кининов.

Суффикс «–аза» фигурирует в названиях многих ферментов, указывая на молекулу, которую фермент превращает в другую; такая молекула называется субстрат. Подшучивая над первыми биохимиками, «настоящие» химики говорили, что, если бы те наблюдали, как серная кислота разъедает поверхность стола, они бы назвали ее «стол-аза».

Хорошо известен, например, «жизненный цикл» ангиотензина, восьмичленного кинина, регулирующего уровень давления крови. В плазме крови находится синтезируемый где-то в недрах организма белок ангиотензиноген («белок-предшественник»), первые восемь аминокислотных остатков которого и составляют ангиотензин. До поры до времени с ангиотензиногеном не происходит ничего плохого: лишь трипсин, фермент довольно-таки

Под вечер запели гормоны

89

Ферменты-пептидазы

неразборчивый, может отрезать от его молекулы первые четырнадцать аминокислот.

Но вот по какой-то причине давление крови упало. В ответ особые клетки в почках выбрасывают в кровяное русло фермент ренин. Этот «хищник» уже «запрограммирован» только на то, чтобы отщепить от ангиотензиногена (или от его четырнадцатичленного начального фрагмента) участок из первых десяти аминокислотных остатков — проангиотензин.

Проангиотензин сам по себе не проявляет биологической активности и более или менее спокойно доплывает с кровью до легких, где его атакует ангиотензин-превращающий фермент, который «отгрызает» у проангиотензина два концевых аминокислотных остатка. С этого момента ангиотензин становится самим собой и начинает действовать: сокращает стенки сосудов, благодаря чему давление крови повышается и, добравшись с потоком крови до надпочечников, запускает еще один механизм повышения

90

Глава 5. Превратить пептид в лекарство

давления. Правда, в надпочечники попадает уже не столько ангиотензин, сколько его семичленный «огрызок» без первой аминокислоты, потерянной по дороге в схватках с пептидазами. В конечном итоге все фрагменты ангиотензина разрываются различными пептидазами до уровня отдельных аминокислот, которые включаются в синтез новых белков. При этом на всю операцию — от вступления в действие ренина до завершающего пиршества пептидаз — затрачивается лишь несколько десятков секунд.

Здесь можно припомнить историю, произошедшую однажды в английском городке Брэдфорде: врач, срочно вызванный к миссис Барлоу, констатировал ее скоропостижную кончину. В качестве возможной причины смерти он заподозрил гипогликемический шок — резкое падение в крови концентрации сахара, необходимой для нормального функционирования организма. Теоретически такой шок может случиться и самопроизвольно, но состояние здоровья миссис Барлоу при жизни делало это предположение маловероятным. К делу привлекли полицию.

Полицейские криминалисты знали, что концентрация сахара в организме контролируется с помощью пептидного гормона инсулина, благодаря чему тот и представляет собой средство для лечения сахарного диабета. Следовательно, наиболее простой и логичный способ вызвать у здорового человека смертельно опасный гипогликемический шок — это ввести ему солидную дозу инсулина. Однако ни инсулина, ни его «осколков» в крови покойной обнаружено не было.

Тут патологоанатомы снова принялись осматривать тело и обнаружили след укола с крошечным вздутием кожи вокруг него. Именно на этом месте — в тканях, а не в крови — был обнаружен в очень незначительных концентрациях введенный миссис Барлоу инсулин, причем если бы

Под вечер запели гормоны

такой анализ был проведен двумя днями позже, то найти инсулин не удалось бы даже в месте введения.

Ну а далее все было просто: инспектор полиции выяснил, что муж жертвы (разумеется, муж, кто же еще), который работал санитаром в госпитале, имел доступ к инсулину и знал, чем грозит его инъекция в здоровый организм. Суд приговорил убийцу к пожизненным каторжным работам.

Этот случай взят из книги немецкого писателя Юргена Торвальда «Сто лет криминалистики». На русском языке она издавалась дважды, в 1974 и в 1991 годах; интересно, что из издания 1991 года история с инсулином выброшена — наверное, чтобы не возникало желания скопировать почти удавшееся преступление. История реальная — и все же она кажется придуманной специально для того, чтобы обратить внимание на следующий знаменательный факт: уже через несколько часов после внутримышечного введения пептида обнаружить его в крови невозможно, он полностью исчезает под действием ферментов, распадаясь на безвредные обломки.

Такой исход, вообще говоря, весьма желателен для любого лекарственного препарата. Однако для пептида он наступает, к сожалению, чересчур быстро, а лекарство, действие которого будет слишком кратковременным, никогда не сможет получить широкое распространение. В идеале хотелось бы, чтобы пептидные препараты обладали высокой специфичностью биологического эффекта (что вполне по силам природному пептиду), оставались нетоксичными в процессе метаболизма (что также характерно для природного пептида) и в то же время были бы достаточно устойчивыми к действию пептидаз (а вот это для природного пептида практически невозможно).

91