Il Trattamento medico della DE by PROF. A NATALI

IL TRATTAMENTO MEDICO DELLA DE Prof. ALESSANDRO NATALI Responsabile Servizio di Andrologia Urologica Clinica Urologica I UniversitĂ di Firenze

Da sempre l’uomo ha cercato dei rimedi in caso di erezione “disfunzionante”

Impero Romano

Cina

Olio di zenzero Cipolle

Zenzero, a scopo tonificante renale, ed inoltre: gingseng, zolfo, cannellaâ&#x20AC;Śâ&#x20AC;Ś

Atzechi

Cioccolato

Africa

Radice dellâ&#x20AC;&#x2122; albero della yohimbina

Italia Medievale

Francia Rinascimentale

Unguento (testicolo sinistro di capra di 3 anni, brandy, sperma di coccodrillo), da

spalmare sui genitali. Formiche nere essiccate ed olio d’oliva Olio di bile di furetto

Asparago, a scopo afrodisiaco Carciofi: “riscaldano” i genitali cantaride macinata (afrodisiaco)

ATTUALITA’ E PROSPETTIVE

DISFUNZIONE ERETTIVA LA TERAPIA IDEALE

Terapia ideale della DE • • • • •

Semplice Non invasiva Indolore Alta percentuale di successo Pochi effetti collaterali di lieve intensità Hanash KA. J Urol. 1997; 157:2135-2138

Opzioni terapeutiche Intervento sui fattori di risch io modificabili F armaci per uso orale

Terapie locali

Educazione e terapia sessuale

T erapia chirurgica

1st 1st Int Inteernat rnationa ionall Cons Consult ultati ati on on on on Erect Erectile ile D D ysf ysfunc unction, tion, Pa Parigi, rigi, lugli lugli o o 199 19999

Prevenzione e counselling Trattamento patologie internistiche

Terapia ormonale

Terapia medica orale

Vacuum device

Farmacoerezione Chirurgia protesica

* Fattori di rischio cardiovascolari * Life-style (fumo, sedentarietĂ ...) * Terapie farmacologiche lesive della funzione sessuale * Educazione e terapia sessuale

diabete ipertensione dislipidemie

INDICATA SOLO IN SEGUITO A RISCONTRO BIOCHIMICO DI RIDUZIONE DELLA TESTOSTERONEMIA (LIBERA O TOTALE)

Prima di intraprendere una terapia sostitutiva con testosterone Ă¨ indispensabile escludere la presenza di un carcinoma prostatico La terapia con testosterone non causa lâ&#x20AC;&#x2122;insorgenza del cancro della prostata, ma determina la rapida evoluzione di un eventuale cancro giĂ presente.

TESTOSTERONE VIE DI SOMMINISTRAZIONE FORMULAZIONI ORALI Hanno un rapido metabolismo epatico e intestinale che rende difficile ottenere livelli sierici stabili

FORMULAZIONI INIETTABILI Somministrazione i.m. di preparati “Depot” (da 7 a 28 gg). Efficaci e maneggevoli; modesto disagio per la via di somministrazione

FORMULAZIONI TRANSDERMICHE Di più recente sviluppo; ben tollerate, danno valori costanti di testosteronemia. Difetti: costo più elevato, necessità di somministrazione quotidiana

QUADRI CLINICI Nel paziente adulto anziano si possono riscontrare quadri di IPOGONADISMO (testosterone totale o libero ridotto) correlati all’invecchiamento noti oggi come

“LOH” ( Late-Onset Hypogonadism ) Ipogonadismo ad insorgenza tardiva ADAM (Androgen Decline in the Aging Male) PADAM (Partial Androgen Deficiency of Aging Male)

Il testosterone ha un ruolo determinante nella fisiologia dellâ&#x20AC;&#x2122;evento erettivo In caso di ipotestosteronemia la terapia sostitutiva puĂ˛ incrementare la funzione erettile spontanea o migliorare la risposta alle terapie farmacologiche

LOH ( Late-Onset Hypogonadism) NON DIAGNOSTICATO

CONCLUSIONS … We demonstrated, for the first time, that hypogonadism ( T < 3 nM ) significantly reduced PDE5 mRNA and protein expression as well as cGMP hydrolysis … and that responsiveness to PDE5-Is was reduced in hypogonadal rabbits and humans and restored by T administration.

Endocrinology 145(5): 2253-2263; 2004

LIVELLI TERAPEUTICI PRATICI

• PRIMO LIVELLO Terapia orale • SECONDO LIVELLO Terapia locale • TERZO LIVELLO Terapia chirurgica

LE TERAPIE ORALI PRIMO LIVELLO TERAPEUTICO *Farmaci ad azione periferica Inibitori PDE5 (Sildenafil Sildenafil,, Tadalafil Tadalafil,, Vardenafil Vardenafil))

*Farmaci ad azione centrale Apomorfina

Meccanismo d’azione dei farmaci per os per la DE Meccanismo centrale

PDE5-Is

QUESTI FARMACI CHE AGISCONO A LIVELLO PERIFERICO CHIMICAMENTE PARLANDO SONO DEFINITI

“INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI DI TIPO 5” CIOE’ INIBISCONO, BLOCCANO DEGLI ENZIMI PRESENTI A LIVELLO DEL PENE CHE SI CHIAMANO FOSFODIESTERASI

COSA SONO LE FOSFODIESTERASI ?

LE FOSFODIESTERASI (PDEs) Le fosfodiesterasi (“PDE”) PDE sono enzimi che regolano i livelli cellulari dei nucleotidi ciclici cAMP e/o cGMP

Le PDEs disattivano i nucleotidi ciclici cAMP e/o cGMP

idrolizzandoli nei relativi nucleosidi 5’ fosfato (5’AMP e 5’GMP)

IN PRATICA QUESTI ENZIMI, IN CONDIZIONI DI NORMALITA’ A LIVELLO DEL PENE, PERMETTONO CHE VI SIA UN RICAMBIO DELLE FONTI DI ENERGIA DELLE CELLULE, IN QUANTO DISATTIVANO QUESTE SOSTANZE AMPc e GMPc CHE SONO “IL CARBURANTE” DELLE CELLULE

DISTRIBUZIONE DELLE PDE NELL’ ORGANISMO UMANO

PDE 1 Heart, lung, brain, vascular smooth muscle 1 PDE 2 Adrenal cortex, brain, heart, olfactory neurons 1 PDE 3 Pancreas, smooth muscle, platelets, heart, adipose 1,2 PDE 4 Brain, lung, lymphocytes1,2

PDE 5 CORPUS CAVERNO SUM, pla telets , bladder, urethra, hea rt, leg muscle, lung, brain, kidne y, liver 1,2 PDE 6 Retina1 PDE 7 Pancreas, brain, heart, thyroid, skeletal muscle, eye, epididymus, and liver3 PDE 8 Testis, eye, liver, skeletal muscle, heart4 PDE 9 Kidney2 PDE 10 Testis, brain5

PDE 11 Testis, skele tal muscle, prostate, kidney , liver, pit uitary ,and saliva ry glands6 1

Beavo, Physiol Rev.1995; 75: 725- 748

2 Sigma RBI Handbook of Receptor Classification & Signal Transduction. 4th Ed

Hetman et al, PNAS. 2000; 97: 472- 476

Soderling et al, PNAS. 1999; 96: 7071-7076

Soderling et al, PNAS. 1998; 95: 8991- 8996. 6

Fawcett et al, PNAS 2000, 97: 3702–3707

ALLA BASE DI TUTTO CI SONO GLI STUDI SULLO NO CHE HANNO PORTATO, NEL 1998, ALL’ ASSEGNAZIONE DEL PREMIO NOBEL

QUALE E’ LA STRUTTURA CHIMICA DEI PDE5-Is ?

PDE5-Is STRUCTURES O O N H3C

CH3 N

O S

O CH3

CH3

O O N N

O O

O CH3

Vardenafil

CH3

N H H

Sildenafil

H3 C

CH3

Tadalafil

CH3

A QUESTO PUNTO VEDIAMO CON QUALE MECCANISMO AGISCONO QUESTI FARMACI CHE PROCURANO L’EREZIONE ?

Meccanismo dâ&#x20AC;&#x2122;azione L-Arginina periferico O 2

Stimolazione sessuale Nervo cavernoso

Cellula muscolare liscia Ossido nitrico

cGMP-specific protein kinase

Guanylate cyclase

GTP

Diminuzione Ca2+

cGMP PDE5

5'GMP

Inibitori PDE5

K+

Ca2+

Rilassamento muscolatura liscia

EREZIONE

INIBISCONO SPECIFICATAMENTE L’ISOENZIMA PRESENTE NELLE FIBROCELLULE MUSCOLARI LISCE DEL CORPO CAVERNOSO E PREPOSTO ALLA DEGRADAZIONE DEL MEDIATORE CELLULARE DELL’EREZIONE: IL GMP CICLICO

ANCHE QUI PER SEMPLIFICARE, DOBBIAMO DIRE CHE QUESTI FARMACI BLOCCANDO QUESTI ENZIMI, LE FOSFODIESTERASI DI TIPO 5, DETERMINANO A LIVELLO DEL PENE UN AUMENTO DI FLUSSO DI SANGUE CON CHIUSURA DELLE VALVOLE VENOSE E QUESTO,IN ULTIMA ANALISI,SIGNIFICA EREZIONE CON RIGIDITA’

I PDE5-Is HANNO TUTTI LA STESSA FARMACOCINETICA PLASMATICA ?

Farmacocinetica Tmax e T1/2 per Sildenafil, Vardenafil e Tadalafil

Sildenafil Vardenafil Tadalafil

Tmax (ore)

T1/2 (ore)

1,16 0,66 1,20

3,82 3,94 17,5

IL TEMPO HA LA SUA IMPORTANZA … Una lunga emivita può ridurre lo stress legato all’assunzione del farmaco, eliminando la sequenza “pillola-attesa-rapporto”, favorendo la spontaneità del rapporto

QUALI SONO I DATI DELLA LETTERATURA SULL’ EFFICACIA DEI PDE5-Is ?

CONCETTI IMPORTANTI CHE VANNO PRECISATI PER INTERPRETARE IN MANIERA CORRETTA I DATI CHE VI ESPORRO’ SONO : 1. I DATI RIPORTATI SONO TUTTI FRUTTO DI STUDI PRE-MARKETING SUI SINGOLI FARMACI IN CLASSI DISOMOGENEE ( età, patologie etc.) DI PAZIENTI 2. NON DISPONIAMO ATTUALMENTE DI STUDI COMPARATIVI SU QUESTI FARMACI IN CLASSI OMOGENEE DI PAZIENTI

TUTTI GLI STUDI PRE-MARKETING SU QUESTI FARMACI FANNO RIFERIMENTO, NELLA VALUTAZIONE DELL’ EFFICACIA, AL COSIDDETTO

GAQ Global Assessment Question

CHE ALTRO NON E’ CHE E’ LA RISPOSTA SI/NO AD UNA UNICA DOMANDA “ Il trattamento a cui è stato sottoposto ha migliorato la sua erezione ?”

SILDENAFIL

SELECTIVITY of Sildenafil to PDE5 IC50 of Sildenlafil to PDE5 3,50 +/- 0,12 nM

* J. Angulo , 2001

** E. Bis choff, choff , 2001

PERCENTUALE DI RESPONDERS AL SILDENAFIL(25-50-100 mg) 100

Yes %

GAQ 18-75 aa

60 40

24 20 0 Sildenafil

Placebo

Olsson AM et al. Int J Clin Pract 2001; 55: 171–176

“ Il trattamento a cui è stato sottoposto ha migliorato la sua erezione ?”

Patients Reporting Improved Erections (%)

EFFICACIA CLINICA SILDENAFIL 100

Placebo Sildenafil

80 60 40 20 0 n=451465 Diabetes

53 56

133 158

RRP

IHD

402 406

449 445

High BP High BP (untreated) (treated)

127 129 Depression

33 41 PVD

Miglioramento dellâ&#x20AC;&#x2122;erezione in pazienti con DE da diverse eziologie Carson CC, 2002

COME DEVE ESSERE PRESO IL SILDENAFIL •Somministrazione orale •In presenza di una stimolazione sessuale •A distanza di almeno tre ore da un pasto principale •30-60 minuti prima del rapporto sessuale

Sildenafil prolunga il suo tempo di assorbimento se assunto a distanza di meno di tre ore da un pasto principale e riduce la sua efficacia in concomitanza all’assunzione di alcolici

TADALAFIL

SELECTIVITY of Tadalafil to PDE5 IC50 of Tadalafil to PDE5

0,94 +/- 0,12 nM

IC50 of Sildenafil to PDE5 3,5 nM

* J. Angulo Angulo,, 2001

** E. Bischoff Bischoff,, 2001

PAZIENTI RESPONDERS AL TADALAFIL Yes %

100 90

GAQ

18-75 aa

81% *

70 60 * P <0.001.

50 40

35%

30 20 10 0

Placebo

Tadalafil 20 mg

“ Il trattamento a cui è stato sottoposto ha migliorato la sua erezione ?” Brock G.B., “Efficacy and Safety of Tadalafil for the Treatment of Erectile Dysfunction: Results of Integrated Analysis”, Journal of Urology 2002, vol. 168, 1332-1336

Erezioni efficaci† da 30 minuti a 36 ore dall’assunzione di Tadalafil 20mg 100 90

80%

Percentuale di rapporti sessuali portati a termine con successo

80%

79%*

73% 70 60

59%

50 40 30 20 10 0

≤30 min

>30 min

>4 ore

>12 ore

>24 ore

≤4 ore

≤12 ore

≤24 ore

≤36 ore

Brock G. B., McMahon C. G., Chen K.K., Costigan T., Shen W., Watkins V., Angling G., Whitaker S.: Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analysis; The Journal of Urology, 168 (2002): 1332-1336

Come deve essere preso il Tadalafil •Una compressa da assumere da 30 minuti a 36 ore prima dell’attività sessuale •Nessuna restrizione sull’assunzione di cibo o alcolici • Massima dose raccomandata: 1cpr/die

EFFETTO DEL CIBO SULLA CINETICA 350

A digiuno

300

Dopo alimentazione

250 Concentrazioni di Tadalafil (µg/L)

200 150 100 50 0 0

120

144

Tempo dopo la somministrazione (h)

L’alimentazione non altera l’assorbimento di Tadalafil, che puo’ essere assunto anche a stomaco pieno Patterson B. et al., 2001

VARDENAFIL

SELECTIVITY of Vardenafil to PDE5 IC50 of Vardenafil to PDE5 0,70 +/- 0,12 nM IC50 of Sildenafil to PDE5 3,5 nM

* J. Angulo Angulo,, 2001

** E. Bischoff Bischoff,, 2001

PAZIENTI RESPONDERS AL VARDENAFIL 18-75 aa Placebo

% Yes

10 mg

20 mg

100

GAQ

p <0.05 *

* 72

57 50 25

122

Goldstein, Diabetes, 2001, 50 (Suppl):456

131 ITT, 12 weeks, completers

127 *p <0.0001 vs PLA

“ Il trattamento a cui è stato sottoposto ha migliorato la sua erezione ?”

Come deve essere preso il Vardenafil •Una compressa da assumere circa 1 ora prima dell’attività sessuale •Nessuna restrizione sull’assunzione di cibo o alcolici • Massima dose raccomandata: 1cpr/die

PERSONALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO CON PDE5-Is Sfruttando i diversi profili farmacocinetici l’andrologo può “personalizzare” la terapia sul singolo paziente tenendo conto delle abitudini sessuali (orari, frequenza…) e delle preferenze della coppia

PDE5-Is CONTROINDICAZIONI • CARDIOPATIA ISCHEMICA IN CUI SIA STATA SCONSIGLIATA QUALSIASI ATTIVITA’ FISICA ( SESSO COMPRESO !!! ) • CO-SOMMINISTRAZIONE DI DONATORI DI OSSIDO D’ AZOTO E/O NITRATI O NITRODERIVATI

PDE5-Is EFFETTI COLLATERALI •CEFALEA •VAMPATE AL VOLTO •DISPESIA •RINITE •DOLORI MUSCOLARI

IL PROBLEMA DELLA TACHIFILASSI DEI PDE5-Is

TACHIFILASSI FINO AL 20% DEI PAZIENTI TRATTATI PER ALMENO 2 AA CON PDE5-Is, HANNO PRESENTATO QUESTO PROBLEMA : NECESSITA’ DI AUMENTO PROGRESSIVO DEL DOSAGGIO DEL FARMACO PER PERDITA DI EFFICACIA

* Uso prolungato PDE5-Is * Aumento concentrazione cGMP * Aumento dell’attività del “PDE5 promoter”

* Aumento persistente dei livelli della PDE5 Moreland RB et al. Trends Endocrinol. Endocrinol. Metab. Metab. 1999 ElEl-Galley R et al. J. Urol. Urol. 2001 Lin CS et al I.J.I.R. 2002 Lue TF et al J. Urol. Urol. 2003

IL PROBLEMA DEI NONRESPONDERS AI PDE5-Is

ProbabilitĂ di successo per tentativi McCullough AUA 2001

Cumulative Probability

1 0.8 0.6

8th attempt 2nd attempt

0.4

1st attempt 0.2 0 0

Number of Attempts N= 654 pazienti con DE

Valutazione mediante diario-paziente del primo tentativo di rapporto andato a buon fine dopo terapia orale con Sildenafil

GESTIONE SCORRETTA DEL FARMACO

• 100 consecutive sildenafil non-responders • Questionnarie regarding the previous use of sildenafil with information on the appropriate use. • 56 pts.inappropriate use of sildenafil was recognized • 31 pts. Following adequate dose titration and time adjustement responded to sildenafil

CONCLUSIONS Response rate to sildenafil may be maximized after receiving appropriate dose titration and instructions on administration

NUOVI PDE5-Is ALLO STUDIO

“EARLY DEVELOPMENT” UK 369003 - PfizerTA-1790 - VivusDA-8159 - DongA Ph.Rotella DP. PDE5-Is:current status and potential applications. Nat Rev Drug Discov 2002; 1:674-82 Yu G. et al. Substituted pyrazolopyridopyridazines as orally bioavailable potent and selective PDE5-Is: Potential agents for treatment of ED J Med Chem 2003;46:457-60

“PRECLINICAL DEVELOPMENT” E8010/40 - Eisai Ph.FR226807 - Fujisawa Ph.T-1032 - Tanabe Ph.Rotella DP. PDE5-Is:current status and potential applications. Nat Rev Drug Discov 2002; 1:674-82 Wang Y. et al. Design and synthesis of xanthine analogues as potent and selective PDE5-Is Biorg Med Chem Lett. 2002; 12(21):3149

SOMMARIO sulle attuali conoscenze sui PDE5-Is 1. Le attuali differenze nella selettività dei PDE5-Is non producono oggettivi benefìci “sintomatici” sulla DE 2. Non esiste ancora un PDE5-I puro •

Ciò comporta che la tollerabilità vada valutata per ogni farmaco in funzione del singolo paziente • La rapidità d’azione ed il protrarsi dell’efficacia vanno sintonizzate con le ragionevoli aspettative ed esigenze del singolo paziente • I PDE5-Is hanno controindicazioni assolute e relative che devono essere conosciute e rispettate

Meccanismo dâ&#x20AC;&#x2122;azione dei farmaci per os per la DE Meccanismo centrale APOMORFINA

Meccanismo periferico

Reproduced with the permission of Scientific American (2000). Illustration by John W. Karapelou ÂŠ 2000.

Molecular Structure OH HO â&#x20AC;˘ HCl

1/2 H 2O

Apomorphine

N H CH3

NH 2

Dopamine

APOMORFINA Sito d’azione Stimoli pro-erettivi – fantasie erotiche – audiovisivi – tattili – olfattivi Stimoli inibitori – ansia – paura – depressione

Corteccia cerebrale

Recettore D 2 Nucleo paraventricolare

APOMORFINA Sito d’azione

Midollo spinale

Segnali nervosi che controllano l’erezione

Supraspinal control and integration

Spinal reflexes and integration

Autonomic nervous system

EREC TION

PERCENTUALE DI RESPONDERS ALLA APOMORFINA GAQ 50

48*

*p<0,001 *p<0,001 vs. vs. pla placebo cebo

Yes %

30 22 20 10 0 Basale

Placebo

Apomorfina SL

Dula Dula E E et et al. al. Eur Eur Urol Urol 22001;39:558– 001;39:558–64 64

“Il trattamento a cui è stato sottoposto ha migliorato la sua erezione ?”

COME DEVE ESSERE PRESA L’ APOMORFINA •Somministrazione sublinguale •In presenza di una stimolazione sessuale • Anche a stomaco pieno • 15-20 minuti prima del rapporto sessuale

OGGI, COME VEDETE, ABBIAMO MOLTI FARMACI DA USARE PER OS PER IL PROBLEMA DE. ANCHE SE SAREBBE AFFASCINANTE IPOTIZZARE ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE TRA DI ESSI, I DATI DELLA LETTERATURA IN TAL SENSO SONO ANCORA MOLTO CAUTI, PER CUI ...

USARE ATTENZIONE !!!

INTERAZIONE TRA FARMACI

LA TERAPIA GENICA NELLA DE

• Trasferimento del gene per e-NOS nel cc di ratto anziano di 60 sett. GMPc dopo 5 gg dal transfer (Champion HC et al. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:11648;1999)

• Trasferimento del gene per PrePro -CGRP nel cc di ratto anziano di 60 sett. PrePro -CGRP

AMPc dopo 5gg dal transfer (Bivalacqua TJ et al. Biol.Rep. 65:1371;2001)

• Iniezione IC di DNA codificante i maxi-K channels nel cc. di ratto anziano reso diabetico con iniezione sc di streptozotocina

!!! risposta notevolissimamente

aumentata alla stimolazione del nervo intracavernoso versus controlli dopo 2 mesi dal transfer !!!

AUMENTANDO L’ESPRESSIONE DEL GENE CODIFICANTE I CANALI DEL K+ A LIVELLO IC SI PUO’ OTTENERE LA REGRESSIONE DELLA NEUROPATIA DIABETICA DEL N. CAVERNOSO? Melman A, Christ GJ Urol. Clin. North, Am. 28:217; 2001

LA TERAPIA GENICA E’ FORSE UN NUOVO SCENARIO NELLA TERAPIA DELLA DISFUNZIONE ERETTIVA ?

QUELLO CHE INVECE INIZIA SICURAMENTE AD ESSERE UNA REALTA’ E’ …

Un nuovo orizzonte nel trattamento della disfunzione erettiva

LA RIABILITAZIONE VASCOLARE

RIABILITAZIONE in MEDICINA Programma terapeutico volto a migliorare le condizioni funzionali di un organo o di un apparato per mezzo di una terapia medica o fisica o di una loro integrazione.

Aree di riabilitazione: • • • •

post-traumatica o post-chirurgica da patologie acute (es. IMA) da patologie croniche (es. cardiop. isch. cronica) preventiva (correzione di fattori di rischio) G.M.C. Rosano, 2003

RIABILITAZIONE e D.E. guadagno parziale o completo di funzione erettile, che si protrae nel tempo, dovuto ad una terapia specifica (o a cicli di terapia successivi), non necessariamente â&#x20AC;&#x153;al bisognoâ&#x20AC;? A. Fabbri, 2003

RIABILITAZIONE E D.E. • La possibilità di un trattamento “curativo” rappresenta un’aspettativa prioritaria per i pazienti con DE • Uno studio condotto negli Stati Uniti in epoca pre-terapia orale individua nella “cura della patologia” l’esigenza più sentita dai pazienti nei confronti delle terapie per DE

Aspetti prioritari per i pazienti in termini di risultato di una terapia per DE C. Hanson-Divers, T. Lue, R. Rosen J Urol 1998, 159:1541-7

1. CURA 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

rischio di insuccesso spontaneitĂ rischi via di somministrazione preferenze della partner costo controindicazioni comoditĂ

RIABILITAZIONE E D.E. a fronte di ciò, la grande maggioranza degli interventi terapeutici per DE ha oggi finalità “sintomatica” o “protesica”,mentre l’obiettivo di curare è perseguito solo in una minoranza di casi

RIABILITAZIONE ERETTILE:

ASPETTI PSICOLOGICI

ASSUNZIONE “AL BISOGNO”

SOMMINISTRAZIONE “A ORARI FISSI”

VALENZA SINTOMATICA VALENZA RIABILITATIVA (=PROTESICA) (=CURATIVA)

Terapia Riabilitativa DISFUNZIONE ENDOTELIALE • il campo più promettente in tema di terapia riabilitativa della DE su base organica è la “riabilitazione vascolare” • l’intervento terapeutico è in questo caso rivolto alla primissima fase del danno vascolare: la disfunzione endoteliale

OGGI ,IN CHIAVE MODERNA, IN LETTERATURA SI PARLA SEMPRE DI PIU’, COME PRIMUM MOVENS DELLA DISFUNZIONE ERETTIVA INTESA COME MALATTIA, DI :

“DISFUNZIONE ENDOTELIALE”

Parazzini F. et al Europ. Urol. 2000 De Busk R et al. Am. J. Cardiol. 2000 Kloner RA et al. Curr. Atheroscler. Rep. 2002 Goldstein I. et al Diabetes Care 2003

QUALE E’ LA CLASSE DI PAZIENTI CHE HA SICURAMENTE UN DANNO ENDOTELIALE ? FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE (Fumo,Ipertensione,Diabete,Sedentarietà,Obesità)

SULL’ ENDOTELIO INCIDE IN SENSO NEGATIVO IL PROCESSO ATEROSCLEROTICO CHE SAPPIAMO TENDE AD AUMENTARE CON L’ETA’ …

Sviluppo dellâ&#x20AC;&#x2122;aterosclerosi Cellule Strie Schiumose Lipidiche

Lesione Intermedia Ateroma

Placca Lesione/rottura Fibrosa complicata

Disfunzione endoteliale Prima decade

Dalla terza decade

Crescita dovuta principalmente allâ&#x20AC;&#x2122;accumulo di lipidi Adattato da Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.

Dalla quarta decade Muscolo liscio e collagene

Trombosi, ematoma

Terapia Riabilitativa DISFUNZIONE ENDOTELIALE • Numerose evidenze sperimentali sull’animale evidenziano un effetto protettivo dei PDE5-Is sull’endotelio “…l’azione dei PDE5 inibitori sulla cellula endoteliale si realizza a livello della neurotrasmissione fra recettore muscarinico ed eNOS negli animali trattati in cronico (attivazione della risposta dei recettori muscarinici all’Ach)…” D. Behr-Roussel et al, J Urol 2004; 171: A1611

DA QUI SI E’ ESTRAPOLATO IL CONCETTO CHE IL TRATTAMENTO CRONICO CON UN PDE5-Is PUÒ “CURARE” UNA CONDIZIONE DI DISFUNZIONE ENDOTELIALE CAVERNOSA E, QUINDI, LA FUNZIONE ERETTIVA

E DA QUESTO PUNTO DI VISTA GLI STUDI SI STANNO INDIRIZZANDO A CERCARE DI VEDERE TRA QUESTI FARMACI “QUALE” O “QUALI” HANNO MAGGIORE AZIONE RIABILITATIVA, PERCHE’ VI SONO DELLE DIFFERENZE TRA DI LORO, NEL SENSO CHE MAGGIORE E’ IL TEMPO IN CUI IL FARMACO RIMANE IN CIRCOLAZIONE E MAGGIORE DOVREBBE ESSERE LA SUA “FUNZIONE CURATIVA”.

FARMACOCINETICA DEGLI INIBITORI DELLA PDE 5

Sildenafil1

Vardenafil2

Tadalafil3

100 mg

20 mg

(IC-351)

Tmax (h)

1,16 ± 0,99

0,660 (0,250-3.0)

2,0

(h)

3,82 ± 0,84

3,94 ± 1,31

17,5

1/2

Cialis presenta il profilo farmacocinetico teoricamente più favorevole in un’ottica riabilitativa (ampia copertura di 1 notte, parziale copertura di 2 notti) 1. Viagra Product Monography; 2. Klotz,World J Urol 2001; 3. Ferguson, Lilly/ICOS Symposium 2001

La somministrazione cronica di Tadalafil migliora la funzione endoteliale in pazienti ad aumentato rischio cardiovascolare G. M.C. Rosano, A. Aversa, C. Vitale, A. Fabbri, M. Fini, G. Spera European Urology, 2005; 47: 214-222

CONCLUSIONI

Lo studio dimostra che la terapia cronica con Tadalafil migliora la funzione endoteliale in pazienti con aumentato rischio cardiovascolare, e che questi effetti permangono anche dopo interruzione del trattamento. Il miglioramento della funzione endoteliale, osservato dopo somministrazione cronica, non “al bisogno”, è dimostrato anche dall’incremento dei nitriti/nitrati plasmatici.

CONTINUOUS USE OF SILDENAFIL CITRATE IN ERECTILE DYSFUNCTION OF VASCULAR ORIGIN : DOES IT HAVE A REHABILITATIVE EFFECT ? A. Natali, G. Vignolini, M. Bartolini, F. Nelli, M. Rizzo Journal of Urology 2006 submitted

CONCLUSIONS In our study we have shown that patients with cardiovascular risk factors (hypertension, smoke, dyslipidemia,diabetes mellitus) improved their sexual performances not only following “on demand” use of sildenafil, but also after a twice weekly administration, as demonstrated by median variations of IIEF-5 and a statistically significant variation ( p< 0.05) of BPFV/MPFV at the beginning and at the end of the study (after 4 months of treatment)

MA C’E’ UN ALTRO ASPETTO DELLA RIABILITAZIONE DELLA FUNZIONE ERETTIVA DANNEGGIATA CHE E’ MOLTO IMPORTANTE ED ATTUALE. E’ QUELLO CHE ATTUIAMO NEI PAZIENTI OPERATI PER PATOLOGIE TUMORALI DELLA CAVITA’ PELVICA ( K Prostata,K Vescica, K Retto)

Importante proporre e veicolare il paziente verso un PROGRAMMA RIABILITATIVO POST- OPERATORIO che consideri •il problema organico •la sfera della sessualità

Specialisti coinvolti Andrologo Psicosessuologo

Linee di intervento differenti ma approccio integrato: â&#x20AC;˘obiettivo comune â&#x20AC;˘progetto condiviso

Miglioramento della qualitĂ della vita

PROTOCOLLI RIABILITATIVI FUNZIONE ERETTIVA DOPO CHIRURGIA ONCOLOGICA PICCOLO BACINO

RECUPERO DELLA FUNZIONE ERETTILE POST-CH. BACINO Nell’uomo il fenomeno della neuroaprassia (stupor neurale post-chirurgico) conseguente a procedure chirurgiche pelviche, seppur nerve sparing, quindi con preservazione dei vasi e dei nervi deputati all’erezione, richiede tempo per l’attuazione dei processi rigenerativi e di recupero funzionale

tempi di recupero della funzione erettile:

3 24 mesi Walsh, 1987 – Catalona, 1993 – Geary, 1995 – Klots, 1999 – Stanford, 2000

• Se siamo riusciti ad effettuare chirurgia Nerve Sparing FARMACI PER BOCCA (PDE5-Is)

• Se non siamo riusciti ad effettuare chirurgia Nerve Sparing MICROINIEZIONI PENIENE di PROSTAGLANDINA E1

RIABILITAZIONE ERETTIVA POST-OP.

PROTOCOLLO POST-OPERATORIO INIBITORI PDE 5 ; F.I.C. ; VACUUM

Dopo rimozione CV: Inibitori PDE-5 bed time x 2 mesi Dopo 60 gg.: FIC, 1/sett. x 3-6 mesi [Dopo 90 gg.: Vacuum , 3v./sett. x 6-12 mesi]

RIABILITAZIONE ERETTILE:

APPROCCIO INTEGRATO PDE5-Is (bed-time) BNSP-Surgery Inizio : dalla rimozione del CV Frequenza : a sere alterne/tutte le sere, per 2 mesi ( Short / Long action PDE5-Is) Scopo : salvaguardare la funzione endoteliale della FML Commento : motivazione del pz. - costi

RIABILITAZIONE ERETTILE:

APPROCCIO INTEGRATO F.I.C. (ICPGE1-alprostadil) Non-NSP/MNSP Surgery Inizio : dalla VIII settimana post-operatoria Frequenza : mono-settimanale, per 3-6 mesi ( Dosaggi : 5>>> 10>>> 20 mcg) Programma : 5 microiniezioni ambulatoriali poi autogestione Scopo : ossigenazione forzata del tessuto erettile + effetto stretching su FML + erezione di sufficiente rigiditĂ per la penetrazione Commento : la frequenza settimanale Ă¨ sufficiente per una efficace azione riabilitativa

RIABILITAZIONE ERETTILE:

APPROCCIO INTEGRATO VACUUM senza anello costrittore e preceduto da assunzione di PDE5-Is/ICPGE1 Inizio : dalla XII settimana post-op. Frequenza : trisettimanale Tecnica : applicazione VCD fino a tumescenza disattivazione con detumescenza nuova applicazione dopo circa 30” di intervallo Scopo : - fisioterapia cavernosa - stretching FC.M.L. Commento : nel tempo, VCD+PDE5-Is/ICPGE1,consentono di ottenere erezioni di qualità sempre migliore