Trastorno Bipolar
Disfunción mitocondrial en el trastorno bipolar Ana Cristina Andreazza, MSc Benicio Frey, Flavio Kapczinski, MD
La mitocondria es reconocida por su papel en la producción de energía mediante el proceso de fosforilación oxidativa. Se trata de un organelo altamente especializado que es responsable de varias e importantes actividades fisiológicas, como contrarrestar el exceso de Ca++ intracelular y la regulación de la cascada de apoptosis celular (PASSOS et al. 2007). El grupo del profesor TADAFUMI KATO fue el primero en proponer que en la fisiopatología del Trastorno Bipolar (TB) subyace una alteración en la actividad mitocondrial. Su propuesta estaba basada en los estudios de espectroscopia por resonancia magnética con fósforo-31(31P) que mostraron una disminución significativa de la fosfocreatinina en la corteza prefrontal de individuos con TB in vivo (KATO et al. 1994, 1995). Años despues, el mismo grupo demostró que el polimorfismo en los genes mitocondriales estaba asociado con el TB, observación que llevó a los investigadores a postular que la disfunción mitocondrial forma parte de la fisiopatogenia del TB (KATO y KATO, 2000).
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Estudios más recientes que utilizaron la espectroscopia por resonancia magnética con protones ( 1H) encontraron una disminución de la creatinina+fosfocreatina en el hipocampo (DEICKEN et a., 2003) y un aumento de la creatinina+fosfocreatina en la corteza del cíngulo anterior y en la corteza prefrontal medial en los pacientes bipolares (F RYE et al., 2007). Si tenemos en cuenta que la creatinina y la fosfocreatina forman un sistema que transporta la energía producida en la matriz mitocondrial por el citoplasma neuronal, con el objeto de restituir el ATP consumido por la célula, los resultados comentados anteriormente, indican que el TB se asocia con alteraciones en el metabolismo energético en las distintas regiones prefrontales y no en el hipocampo. De hecho, un estudio reciente sugiere que los niveles de creatinina+fosfocreatina en la corteza prefrontal dorsolateral pueden ser regulados genéticamente. En dicho estudio, FREY et al. (2007) demostraron que los pacientes que poseen un polimorfismo en el gen que codifica el BDNF (val66met) presentan niveles más bajos de creatinina+fosfocreatina comparados con los individuos que no poseen el polimorfismo. Se requiere, entonces, nuevos estudios para comprobar que esta alteración puede estar asociada con una diferencia en la respuesta farmacológica a los estabilizadores del ánimo, lo cual nos permitiría un mejor entendimiento de este fenómeno y la posibilidad de aplicar los resultados en la práctica clínica. Existen evidencias que sugieren que alteraciones en el sistema glutamatérgico pueden estar asociadas a la disfunción mitocondrial observada en el TB. Uno de los mecanismos de neurotoxicidad del glutamato es el exceso de influjo de Ca++ como resultado de la hiperestimulación de los receptores iónicos, que frente a la existencia de la disfunción mitocondrial, pueden llevar a disminución de la
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capacidad de la mitocondria para contrarrestar el exceso de Ca++ intracelular (SIMPSON y RUSSEL, 1997). Por último, una crisis energética puede alterar el gradiente de Na+ necesario para la captación del glutamato por el astrocito y, por ende, ocasionar un transporte inverso que causa un eflujo del glutamato almacenado dentro del astrocito (SZATKOWSKI et al., 1990). De hecho, diversos estudios in vivo con neuroimagen reportan un incremento en los niveles de glutamato y de glutamato+glutamina en varias regiones de la corteza prefrontal en pacientes con TB (MICHAEL et al., 2003; DAGER et a.l, 2004; FRYE et al., 2007). Estos resultados concuerdan con las evidencias clínicas que muestran que la lamotrigina, que posee acción glutamatérgica, es considerada, actualmente, como uno de los fármacos de primera elección en el tratamiento de la depresión bipolar (YATHAM et al., 2006). Además, estudios preclínicos han comprobado que el litio ejerce un efecto neuroprotector contra la serie de daños producidos por el exceso de glutamato (CHUANG et al., 2002). Además de la producción de energía, una de las funciones primordiales de la mitocondria es regular el estado redox intracelular. La principal fuente generadora de radicales libres es la cadena transportadora de electrones (CTE) cuya función central es la producción de energía mediante la fosforilación oxidativa (ADAMVIZI y CHINOPOULOS, 2006). En situaciones patológicas o ante un exceso de radicales libres se pueden desencadenar reacciones intracelulares que aumentan la liberación del citocromo C o que pueden activar la cascada de apoptosis (muerte programada) celular. El exceso de radicales libres en el citoplasma puede dañar en forma permanente las estructuras lipídicas y proteicas, la membrana celular y el ADN. Varios estudios realizados con tejidos cerebrales post mortem concuerdan con los estudios de neuroimagen, descritos Disfunción mitocondrial en el trastorno bipolar
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anteriormente, y corroboran la hipótesis de la existencia de una disfunción mitocondrial en el TB. Por ejemplo, KONRADI et al. (2004) demostraron que la expresión de genes mitocondriales está disminuida en el hipocampo de pacientes bipolares comparados con voluntarios sanos, pero otros autores han observado el mismo fenómeno en la región prefrontal dorsolateral (IWAMOTO et al., 2005, SUN et al., 2006). Además, BENES et al. (2006) observaron que la expresión de genes que codifican las principales enzimas antioxidantes, el sodio y las catalasas, está disminuida en el hipocampo de los enfermos con TB. Finalmente, BUTNER et al. (2007) encontraron un aumento en la fragmentación en neuronas localizadas en la corteza del cíngulo anterior, hecho que puede constituir un nuevo indicador del daño oxidativo cerebral. En resumen, los estudios de neuroimagen y de tejidos post mortem señalan que las alteraciones en el metabolismo energético y, en particular, de genes que codifican las funciones mitocondriales parecen estar alterados en los individuos con TB. Si tenemos en cuenta que la disfunción mitocondrial está íntimamente relacionada con el envejecimiento precoz (PASSOS et al., 2007) y con alteraciones cognoscitivas en el aprendizaje y la memoria (VAYNMAN y GÓMEZPINILLA, 2006), es posible que las anormalidades mitocondriales estén asociadas, por lo menos en parte, con el deterioro clínico observado en un buen porcentaje de los pacientes bipolares. Es necesario la realización de nuevos estudios que confirmen la relación entre las alteraciones del metabolismo energético y la respuesta al tratamiento farmacológico.
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