Fysiologie en pathofysiologie van de lever Dr. S. Francque Dienst Gastroenterologie Hepatologie Master in de Verpleegkunde Cursus Homeostase
Fysiologie & pathofysiologie van de lever 1. Anatomie 2. Leverfuncties 3. Bilirubine en icterus 4. Syndroom leverfalen 5. Portale hypertensie
Anatomie
Macroscopie van de lever • Grootste orgaan (1200-1500 g) • Dubbele bloedvoorziening – 20% A hepatica – 80% V portae
• Porta hepatis of leverhilus – A hepatica – V portae – ductus hepaticus
• Veneuze outflow – Venae hepaticae
Anatomie
Microscopie van de lever
• Organisatie in lobuli (Kiernan) – portavelden perifeer – centrale venen centrum
Anatomie
Microscopie van de lever
Anatomie
Microscopie van de lever • Levercellen – – – – – –
hepatocyten (2/3) Kupffercellen endotheelcellen stellaatcellen galwegcellen steunweefsel
• Sinusoïden – fenestrae – ruimte van Disse
Anatomie
Microscopie van de lever Basolaterale zijde
Polarisatie levercellen • Basolaterale zijde • Biliaire pool Cellen met biliaire pool tegen elkaar • Vormen van galcanaliculi tussen cellen • Gaan over in galwegen met eigen epitheel thv portavelden Biliaire pool galcanaliculus
Fysiologie & pathofysiologie van de lever 1. Anatomie 2. Leverfuncties 3. Bilirubine en icterus 4. Syndroom leverfalen 5. Portale hypertensie
Leverfuncties 1. Metabolisme – Opbouw – Afbraak – Stapeling
1. Detoxificatie 2. Immunologische functie 3. Galsecretie
1. Metabolisme
A. Koolhydraten •
Samen met skeletspier voornaamste plaats van glycogeenstapeling – aaneenschakeling van glucosemoleculen: stapelvorm van glucose
•
Voornaamste plaats van gluconeogenese – = synthese van een nieuwe glucosemolecule – = omzetting aminozuren, lipiden, melkzuur tot glucose
•
Regeling glycemie: – hoge glycemie: omzetting glucose in glycogeen – lage glycemie: • •
bevorderen gluconeogenese afbraak glycogeen met vrijstelling glucose (glycogenolyse)
1. Metabolisme
B. Eiwitten • Afbraak eiwitten tot aminozuren – Verwerken van N-groep uit aminozuren – Verwerken van N-groep van eiwitten afgebroken in de darm • bereiken lever onder de vorm van ammoniak via de portale circulatie
→ N gaat in de ureumcyclus
• Synthese niet-essentiële aminozuren en alle belangrijke eiwitten – Bijvoorbeeld • albumine: transport vetzuren, steroidhormonen, vetoplosbare vitaminen en geneesmiddelen, Ca++ • glycoproteinen: transport corticoiden, testosteron, oestradiol, schildklierhormonen, Fe (transferrine) • acute fase eiwitten (CRP) • apolipoproteïnen • stollingsfactoren
1. Metabolisme
C. Lipiden • synthese – vetzuren + glycerol: triglyceriden, gekoppeld aan apolipoproteinen ⇒ lipoproteinen (VLDL, pre-β HDL) – cholesterolsynthese uit acetaat
• afbraak vetzuren tot acetaat ⇒ ketolichamen (energiebron)
Leverfuncties 1. Metabolisme – Opbouw – Afbraak – Stapeling
1. Detoxificatie 2. Immunologische functie 3. Galsecretie
2. Detoxificatie
• Doel: biotransformatie van stoffen (medicatie, voedseladditieven, steroidhormonen) om deze meer wateroplosbaar te maken • Soms prodrug omgevormd tot actief product
2. Detoxificatie
• Fase 1 reacties: oxidatie, reductie, deacetylatie, hydroxylatie – via cytochroom P-450 enzymen op het endoplasmatisch reticulum – soms vorming intermediairen die toxisch kunnen zijn • bv. acetaldehyde uit alcohol
• Fase 2 reacties: conjugatie – toevoegen van een groep (glucuronzuur, glutathion, taurine, glycine, sulfaat) via enzymen in de cytosol • bv. bilirubine
Leverfuncties 1. Metabolisme – Opbouw – Afbraak – Stapeling
1. Detoxificatie 2. Immunologische functie 3. Galsecretie
3. Immunologische functie
Kupffercellen • Fagocytose • Secretie cytokines
Leverfuncties 1. Metabolisme – Opbouw – Afbraak – Stapeling
1. Detoxificatie 2. Immunologische functie 3. Galsecretie
4. Galsecretie
Galsamenstelling • Water (82%) • Vaste stof (18%) – – – – – –
Galzouten (67%) Fosfolipiden (22%) Cholesterol (4%) Eiwitten (5%) Galpigmenten (<2%): vnl bilirubine Anorganische ionen: Na+, K+, Ca++, Cl-, HCO3- (<1%)
4. Galsecretie
Functies • Emulsificatie lipiden door galzouten en fosfolipiden (gemengde micellen) • Eliminatie lipofiele moleculen – cholesterol, bilirubine, steroidhormonen, medicatie, toxines
• HCO3-: pH regeling duodenum – samen met pancreassecretie
• IgA: immunologische afweer
4. Galsecretie
Enterohepatische circulatie galzouten
4. Galsecretie
Enterohepatische circulatie galzouten • Galzouten gerabsorbeerd – Voornamelijk distaal: ileum – Via Vena portae terug naar lever – Terug in gal • Emulsificatie • Ionaire evenwichten
– Pool
• Ook cholesterol recirculeert
4. Galsecretie
Functie galblaas Interdigestief • concentratie gal door absorptie water • cyclische contracties galblaas – beperkte evacuatie van gal naar duodenum – gecorreleerd met contractiegolven van de darm in rust – beschermt tegen vorming microkristallen
4. Galsecretie
Functie galblaas Postprandiaal • contractie galblaas en relaxatie sfincter van Oddi – lediging galblaas naar duodenum
Fysiologie & pathofysiologie van de lever 1. Anatomie 2. Leverfuncties 3. Bilirubine en icterus 4. Syndroom leverfalen 5. Portale hypertensie
Bilirubine en icterus
Bilirubine metabolisme Eindproduct degradatie heem hemoglobine myoglobine CYP450
Bilirubine en icterus
Bron • 70-90% afkomstig van degradatie RBC in milt of perifere RES • Overige: ineffectieve erythropoiese en afbraak andere heemproteïnen
Bilirubine en icterus
Bilirubine en icterus
Bilirubine metabolisme Lever 1. Ongeconjugeerd (indirect) bilirubine – Slecht wateroplosbaar – In bloed aan albumine gebonden – Naar lever getransporteerd
1. 2. 3. 4.
Leveropname Intracellulair transport Conjugatie aan glucuronzuur (wateroplosbaar) Excretie in de galwegen
Bilirubine en icterus
Bilirubine metabolisme Darm • Bilirubine omgezet tot urobilinogeen door bacteriën – Geoxydeerd tot stercobiline • Kleurstof faeces – Gereabsorbeerd • Enterohepatische cyclus • Renale excretie (urobiline)
Bilirubine en icterus
Bilirubine metabolisme Nier â&#x20AC;˘ Urobilinogeen deels renaal uitgescheiden, geoxydeerd tot urobiline (kleurstof urine) â&#x20AC;˘ Ongeconjugeerd bilirubine wordt nooit renaal uitgescheiden, wel het geconjugeerde
Bilirubine en icterus
Icterus
Bilirubine en icterus
Differentiaal diagnose icterus • Prehepatisch – verhoogd aanbod bilirubine
• Hepatisch – leverceldysfunctie
• Posthepatisch = cholestatisch – onvoldoende bilirubine in duodenum
Bilirubine en icterus
Prehepatisch – Oorzaken • overaanbod bilirubine • stoornis opname/transport bilirubine hepatocyt
– Kenmerken ∀ ⇑ indirect (ongeconjugeerd) bilirubine • Levertests normaal • geen bilirubinurie
Bilirubine en icterus
Intrahepatisch – Leverceldysfunctie door • • • •
virale hepatitis toxisch erfelijke afwijkingen autoimmuun
– Kenmerken • levertests gestoord • gemengde hyperbilirubinemie
Bilirubine en icterus
Posthepatisch (cholestatisch)
– Oorzaken: dysfunctie/obstructie • intrahepatische galwegen – medicatie, cholangitis
• extrahepatische galwegen – galwegstenen – cholangiocarcinoom – pancreastumor
– Kenmerken
∀ ⇑ geconjugeerd bilirubine • donkere urine – geconjugeerd bilirubine
• ontkleurde stoelgang ∀ ⇑ canaliculaire testen
– Alkalische fosfatase – GammaGT
∀ ⇑ cholesterol • malabsorptie, steatorree door tekort galzouten in darm • jeuk
Fysiologie & pathofysiologie van de lever 1. Anatomie 2. Leverfuncties 3. Bilirubine en icterus 4. Syndroom leverfalen 5. Portale hypertensie
Syndroom leverfalen
• Algemeen onwelvoelen, zwakte, moeheid, spiermassaverlies – verminderde eiwitsynthese – malnutritie (anorexie, slechte voedingsgewoonten)
• Icterus – maat voor ernst leverbeschadiging zowel acuut als chronisch leverlijden
Syndroom leverfalen
Stollingsstoornissen
Syndroom leverfalen
Stollingsstoornissen • Verminderde leversynthese stollingsfactoren • Cholestase – verminderde opname vit K (=cofactor synthese stollingsfactoren) • Verminderde leverklaring geactiveerde stollingsfactoren • Trombopenie (hypersplenisme) • Gestoorde plaatjesfunctie door alcohol
Syndroom leverfalen
Endocrinologische afwijkingen Globaal ↓ productie geslachtshormonen Overwicht oestrogenen > androgenen Klinisch M: ↓ libido en potentie ↓ schaambeharing kleine testes gynaecomastie
V: borst- en uterusatrofie ↓ menses
Syndroom leverfalen
Endocrinologische afwijkingen â&#x20AC;˘ Spider naevi
Syndroom leverfalen
Foetor hepaticus • Zoeterige licht fecale geur van de adem • Veroorzaakt door mercaptanen, afkomstig van zwavelhoudende stoffen als methionine, normaal in lever gedemethyleerd • Mercaptanen komen in de uitgeademde lucht – door slechte leverfunctie (omineus teken!) – door collateralen
Syndroom leverfalen
Hepatische encefalopathie (HE) • Complexe stoornis cerebrale metabolisme resulterend in neuropsychiatrisch syndroom • Klinische tekens – asterixis – cijfer-verbindingstest
Syndroom leverfalen
Hepatische encefalopathie (HE)
â&#x20AC;˘ EEG afwijkingen
Syndroom leverfalen
Hepatische encefalopathie (HE) Klinische gradering • Graad 1: confusie • Graad 2: slaperig • Graad 3: stupor • Graad 4: coma
Syndroom leverfalen
Hepatische encefalopathie (HE) Fysiopathologie • Hoge concentratie NH3 – Slechte leverfunctie – Collateralen
• Hyponatriemie – Hypervolemisch (dilutioneel)
→ Zwelling astrocyten → Reversiebel
Fysiologie & pathofysiologie van de lever 1. Anatomie 2. Leverfuncties 3. Bilirubine en icterus 4. Syndroom leverfalen 5. Portale hypertensie
Portale hypertensie
Fysiopathologie • Definitie – drukgradiënt V portae en V cava inferior > 2-4 mm Hg
• Vaak, doch niet altijd, gevolg van ernstig leverlijden
Portale hypertensie
Hemodynamica Wet van Ohm P=QxR Portale druk (P) stijgt als • weerstand (R) stijgt en/of • portale inflow (Q) stijgt
Portale hypertensie
Oorzaken / Weerstand (R) • Prehepatisch: – splenische of VP trombose
• Intrahepatisch – presinusoïdaal: granulomen bij schistosomiasis – sinusoïdaal: cirrose – postsinusoïdaal: ‘sinusoïdaal obstructie syndroom’
• Posthepatisch: – Budd-Chiari, congestief hartfalen
Portale hypertensie
Portale inflow (Q) • Q is de portale inflow, bepaald door de splanchnische arteriolen. Bij splanchnische vasodilatatie stijgt de portale veneuze inflow • Bij cirrose is er een splanchnische VD • Etiologie onduidelijk
Portale hypertensie
Hyperdynamische circulatie Wet van Ohm (algemene circulatie): P=QxR • P: systemischebloeddruk (laag) • Q: hartdebiet (hoog) • R: perifere weerstand, vooral bepaald door splanchnische weerstand (laag)
Portale hypertensie
Gevolgen • Verhoogde weerstand – Vorming collateralen – Hypersplenisme
• Verhoogde druk en perifere vasodilatatie – Portaal hypertensieve gastropathie/colopathie – Ascites – Hepatorenaal syndroom – Hepatopulmonaal syndroom
Portale hypertensie
Portosystemische collateralen • craniaal: gastro-oesofagale varices • ventraal: repermeabilisatie v. umbilicalis met vorming caput medusae • caudaal: rectale varices, hemorroïden • dorsaal: retroperitoneaal, splenorenaal Complicaties – bloeding – uitlokken encephalopathie
Portale hypertensie
Hepatopulmonaal syndroom
Ventilatie-perfusie onevenwicht ⇒ Leidt tot hypoxie en cyanose ⇒ Gezien in 1/3 der gedecompenseerde cirrosepatiënten
Referentie • Textbook of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice. Juan Rodès, Jean-Pierre Benhamou, Andres T. Blei, Jürg Reichen, Mario Rizzetto © Blackwell Publishing, 2007 • Schiff’s Diseases of the Liver, 10th edition Eugene R. Schiff, Michael F. Sorrell, Willis C. Maddrey Lippincott Williams & Willis, 2006