Klinische Genetica Vooraanstaand in erfelijkheidsvraagstukken
Ziekte van Parkinson en (Klinische) Genetica
Dr Anneke Maat-Kievit Afdeling Klinische Genetica ErasmusMC Rotterdam Nascholing Parkinson verpleegkundigen 12 juni 2013 Rotterdam
Elke ouder geeft de helft
1/2 +1/2 =1
Elke ouder geeft de helft
1/4
1/4
1/4
1/4
1/2 1/2
Cellen
Kern 23
...ACTGGTAAC TGATTCGGTA ATGACAGT...
Chromosomen
3.000.000.000 met 30.000 Genen
DNA
Chromosomen (1903): dragers van erffactoren Vrouwelijk 46XX
Mannelijk 46XY
Autosomen en geslachtschromosomen Gewone chomosomen: autosomen (22 paar): zijn gelijk bij man en vrouw Geslachtschromosomen (1 paar): verschillend bij man en vrouw
Vrouw:
XX
Man:
Xy
Elke ouder geeft de helft
bevruchting
zaadcel eicel
bevruchte eicel
Vader bepaalt het geslacht
Meisje:
X
X
XX eicel
Jongen: Xy
X
zaadcel
y
Mitose en Meiose
Gewone cellen
Geslachts cellen
Recombinatie: iedereen is uniek
A
A
a
a
B
B
b
b
tijdens deling van de chromosomen in eicel/zaadcel: herverdeling van de erfelijke eigenschappen tussen de chromosomen
A
A
a
a
B
b
B
b
Geschiedenis erfelijkheid van ziekte van Parkinson
1817 -- voor het eerst beschreven en beschouwd als niet erfelijk (dr James Parkinson)
1900 – eerste beschrijving van families met ziekte van Parkinson: patienten met een vroege leeftijd van ontstaan (dr William Gowers)
1997 – moleculaire revolutie: 1997: 1e Parkinson gen ontdekt 2013: meerdere genen bekend die ziekte van Parkinson veroorzaken en genetische varianten die risico op ziekte van Parkinson beinvloeden leiden tot inzicht in ontstaan van de ziekte van Parkinson
Locus
Gen
Eiwit/locus
Overervings patroon
Leeftijd van ontstaan (jaar)
PARK1
SNCA
α-synucleine
AD
30-60
PARK2
PRKN
Parkin
AR
10-50
PARK3
?
2p13
AD
late onset
PARK4
SNCA
α-synucleine
AD
30 (triplicatie) 40-50 (duplicatie)
PARK5
UCHL1
ubiquitine carboxylase hydrolase 1
AD
50
PARK6
PINK1
PTEN-induced kinase 1
AR
30-50
PARK7
DJ1
DJ1
AR
20-40
PARK8
LRRK2
Leucine-rich repeat kinase 2
AD
30-50
PARK9
ATP13A2
ATPase type 13 A2
AR
10-22
PARK10
?
1p34-p32
AD
late onset
PARK11
GIGYF2
GRB10-interacting GYF proteine 2
AD
early-late onset
PARK12
?
Xq21-q25
XR
late onset
PARK13
HTRA2
HTRA serine peptidase 2
AD
early-late onset
PARK14
PLA2G6
Phospholipase A2, group VI
AR
10 -20
PARK15
FBXO7
F-box protein 7
AR
10-20
PARK16
?
1q32
AD
late onset
PARK17
VPS35
Vascular protein sorting 35
AD
40-50
PARK18
EIF4G1
Eukaryotischetranslatieinitiatiefactor 4γ1
AD
Houlden andonset Singleton, 2012 late
Autosomaal dominant: PARK 1, 8
Risico voor elk kind 50%
LRRK-2 gen (PARK8) leucine-rijke repeat kinase 2 of dardarin meest AD voorkomende Parkinsongen (10%) in dit gen: veranderingen die altijd tot ziekte leiden: p.R1441G(Basken), p.R1441C(Belgen) =volledige penetrantie veranderingen die vaak tot ziekte leiden:p.G2019S: 75% van 80 jarigen ziek =verminderde penetrantie veranderingen die het risico op ziekte verhogen: p.G2385R (China) OR 2.55 =risicofactor
AD, volledige penetrantie
LRRK2 mutaties: p.R1441G (Basken), p.R1441C (Belgen)
AD, verminderde penetrantie
LRRK2: p.G2019S: 75% van 80 jarigen ziek
LRRK2: p.G2019S 1-2% sporadische en 5% familaire Parkinson patienten
Correia Guedes et al, 2010
AD, risicofactor
LRRK2: p.G2385R (China) OR 2.55
Autosomaal recessief: PARK 2, 6, 7
Risico voor kinderen 25%
Pseudo-dominantie dominant
recessief
Belang van goede familieanamnese!
Geslachtsgebonden overerving: PARK12
Parkinson: complexe aandoening waarbij erfelijke en omgevingsfactoren een rol spelen jonge leeftijd van ontstaan (15%)
hoge leeftijd van ontstaan (85%) voorkomen leeftijd van ontstaan<20 tot >60 jaar
kans op erfelijke oorzaak
familiaire Parkinson
sporadische Parkinson
Andere genetische risicofactoren
GWAS: 12.000 Parkinson patienten 20.000 controles genotyperen van SNPs
genetische varianten met gering effect op onstaan van ziekte van Parkinson
Singleton et al, 2013
GBA als genetische risicofactor GBA: lysosomaal enzym glucocerebrosidase ziekte van Gaucher: autosomaal recessieve aandoening, bloedafwijkingen, skeletafwijkingen, lever en miltvergroting bij verwanten van Gaucher patienten: vaker de ziekte van Parkinson in een grote studie: meer GBA dragers bij Parkinsonpatienten dan bij controlepersonen dragers GBA: verhoogd risico op ziekte van Parkinson (OR 5.43) met jongere leeftijd van ontstaan (afhankelijk van bevolkingsgroep en GBA verandering)
Omgevingsfactoren als risicofactoren
Factoren die risico verhogen • stemmingsstoornis • opgroeien op boerderij met drinkwater uit put • pesticiden / herbiciden / mangaan intoxicatie • hoofdtrauma
Factoren die risico verlagen • roken • caffeine houdende dranken • lichamelijke inspanning • sommige pijnstillers (NSAID:Ibuprofen)
normale veroudering
ontstaan van Parkinson
Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson wat doet een klinisch geneticus? Vraag: is het erfelijk? wat is het risico voor mij of mijn familieleden? Familiegeschiedenis? Tekenen stamboom. Bloedverwantschap? Isolaat? Klopt diagnose bij patient en verwanten? Wat is de leeftijd van ontstaan van ziekte bij patient(en)? Hoe is het beloop van de ziekte? Hoe is de reaktie op behandeling? Medische gegevens opvragen Neurologisch onderzoek, aanvullend onderzoek of familieonderzoek Wat is het mogelijke/meest waarschijnlijke overervingspatroon? Welke genen onderzoeken? Wie wil/kan er meewerken aan DNA onderzoek (bloed)?
Familiegeschiedenis belast?
ontstaan 62 jaar geen bloedverwantschap of isolaat ouders oud geworden
Geen reden voor DNA onderzoek
Familiegeschiedenis belast?
ontstaan 38 jaar bloedverwantschap mogelijk, ouders uit zelfde kleine dorp ouders oud geworden
Wel reden voor DNA onderzoek: autosomaal recessieve genen
Familiegeschiedenis belast?
ontstaan 40-55 jaar geen bloedverwantschap
Wel reden voor DNA onderzoek: autosomaal dominante genen
Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson belang? Indien oorzaak gevonden: patient: geinformeerd over oorzaak, evt prognose, risico verwanten bevestging dx, behandelbare aandoening uitgesloten voorkomen verdere diagnostisch onderzoek bij atypische presentatie geen invloed op behandeling kinderwens: evt dragerschapsonderzoek partner, prenatale diagnostiek/preimplantatie genetische diagnostiek kinderen of andere verwanten: geinformeerd over oorzaak en risico test: van belang igv toekomstplanning, kinderwens voorkomen duur onderzoek bij symptomen geen preventie/gerichte behandeling mogelijk
Prenatale diagnostiek
Vlokkentest (11-14 weken)
Vruchtwateronderzoek (>15 weken)
Preimplantatiegenetische diagnostiek
Reproductieve opties? Accepteren risico voor kinderen Afzien van kinderen Adoptie of pleegkind Sperma/eicel donatie Prenataal onderzoek en selectieve TOP Preimplantatie genetische diagnostiek/embryo selectie
Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson belang? Indien oorzaak gevonden: patient: geinformeerd over oorzaak, evt prognose, risico verwanten bevestging dx, behandelbare aandoening uitgesloten voorkomen verdere diagnostisch onderzoek bij atypische presentatie geen invloed op behandeling kinderwens: evt dragerschapsonderzoek partner, prenatale diagnostiek/preimplantatie genetische diagnostiek kinderen of andere verwanten: geinformeerd over oorzaak en risico test: van belang igv toekomstplanning, kinderwens voorkomen duur onderzoek bij symptomen geen preventie/gerichte behandeling mogelijk
Verschillende genetische testen diagnostische genetische test: ontdekken/bevestigen van oorzaak van medisch probleem reproductieve genetische dragerschaptest: onderzoek gezond persoon op risico om kind met erfelijke ziekte te krijgen voorspellende genetische test: onderzoek gezond persoon (op risico) om toekomstige erfelijke ziekte te krijgen
Autosomaal recessief: PARK 2, 6, 7
Kinderwens: risico? Risico voor kinderen 25%
Verschillende genetische testen diagnostische genetische test: ontdekken/bevestigen van oorzaak van medisch probleem reproductieve genetische dragerschaptest: onderzoek gezond persoon op risico om kind met erfelijke ziekte te krijgen voorspellende genetische test: onderzoek gezond persoon (op risico) om toekomstige erfelijke ziekte te krijgen
Redenen voor predictief onderzoek
Geen (preventieve) behandeling, alleen symptomatische behandeling Testresultaat: -verminderen onzekerheid -kan van belang zijn voor beslissingen zoals aangaan/beeindigen van relatie, gezins- of toekomstplanning -kan van belang zijn om kinderen of andere verwanten te informeren -kan van belang zijn voor prenatale/preimplantatie genetische diagnostiek
Erfelijkheidsonderzoek ziekte van Parkinson belang? Indien geen oorzaak gevonden: obv familiegeschiedenis inzicht in mogelijke risico voor verwanten indien toestemming, patient en verwanten meewerken aan wetenschappelijk onderzoek
Erfelijkheidsonderzoek en advies
Inzicht in symptomen, beloop, mogelijkheden voor behandeling of begeleiding van de aandoening Inzicht in erfelijke factoren Inzicht in risico voor adviesvrager/nageslacht/verwanten Inzicht in mogelijkheden indien een verhoogd (herhalings-) risico (bv prenatale diagnostiek, regelmatige controle, preventieve operatie) Komen tot een goed geinformeerde, vrijwillige beslissing (evt met begeleiding door psycholoog in beslissingsproces/ bij en na uitslagen; non-directief/shared decision making)
Toekomstverwachting?
goedkope en eenvoudig toe te passen test (biomarkers) om de ziekte van Parkinson te diagnosticeren te onderscheiden van aandoeningen die op Parkinson lijken om toekomstige Parkinson patienten te identificeren inzicht in oorzaak en ontstaan van de ziekte van Parkinson vertalen in medicijnen die gericht zijn op behandeling oorzaak bij patienten beschermende medicijnen die voorkomen dat toekomstige patienten ziek worden
Samenvatting laatste 15 jaar meerdere Parkinson genen ontdekt, meeste genen zeldzaam onderzoek is zinvol bij familiair voorkomen en/of jonge leeftijd van ontstaan
genetische Parkinson risicofactoren ontdekt, spelen samen met omgevingsfactoren een rol in ontstaan complexe aandoening
beginnend inzicht in netwerk van genetische en omgevingsfactoren die een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte van Parkinson vertalen in toekomstige behandeling door ingrijpen in basale ziekteproces
Poli erfelijke bewegingsstoornissen ErasmusMC
ervo@erasmusmc.nl of tel 010-7036915
Vragen?