Revista Conocimiento 115 by Salvador Saavedra

FARMACOLOGÍA

CONTENIDO

Directorio Gobernador Constitucional del Estado de Nuevo León Licenciado Rodrigo Medina de la Cruz Director General Doctor Luis Eugenio Todd Subdirector Licenciado Juan Roberto Zavala Director Editorial Félix Ramos Gamiño Educación Profesor Ismael Vidales Delgado Ciencias Básicas y del Ambiente Doctor Juan Lauro Aguirre Desarrollo Urbano y Social Ingeniero Gabriel Todd Ciencias Médicas Doctor David Gómez Almaguer Ciencias Políticas y / o de Administración Pública Contador Público José Cárdenas Cavazos Ciencias de la Comunicación Doctora Patricia Liliana Cerda Pérez La Ciencia es Cultura Licenciado Jorge Pedraza Educación Física y Deporte Doctor Óscar Salas Fraire Las Universidades y la Ciencia Doctor Mario César Salinas Carmona Diseño Licenciada Lindsay Jiménez Espinosa Licenciado Javier Estrada Ceja Arte Gráfico Arquitecto Rafael Adame Doria Circulación Profesor Oliverio Anaya Rodríguez Asistente Editorial Licenciada Edith Flores Ceballos

Editorial 3

La individualización, antídoto contra la robotización de la medicina

FARMACOLOGÍA 4

Aplicación de la farmacocinética clínica en el monitoreo de fármacos Doctora Lourdes Garza Ocañas

Farmacoterapia personalizada en artritis reumatoide: un ejemplo Doctor Dionicio Ángel Galarza Delgado Doctora María del Carmen Velarde Ochoa

La respuesta al tratamiento farmacológico depende en gran parte

Farmacogenómica y medicina personalizada Doctora Ana Laura Calderón Garcidueñas

del régimen de dosificación que se utilice, dice, página 4, la doctora Lourdes Garza Ocañas; las

Diagnóstico personalizado predictivo mediante nuevas herramientas genómicas Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña M. C. Gregorio Antonio Alcázar González IBT Jonathan Saúl García Pérez M. C. Carmen Yazmín Muñoz Mejía M. C. Diana Raquel Rodríguez Rodríguez

personas que padecen artritis reumatoide tienen una esperanza de vida de 10 a 18 años menos que la población general, sostienen los médicos Dionicio Ángel Galarza y María del Carmen Velarde, página 7; la doctora Ana Laura Calderón Garcidueñas sostiene que la varia-

Tratamiento farmacológico de la depresión Doctor J. Alfredo Saldívar González

bilidad genética entre los individuos es responsable, en parte, de las diversas respuestas a los fárma-

Cáncer de mama: del diagnóstico al pronóstico de la evolución y la predicción terapéutica Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña Doctora María de Lourdes Garza Rodríguez IBQ Indira Nadezda Muñoz Montelongo MCP Gabriela Rubio Hernández

Es posible un mejor tratamiento del cáncer de colon metastásico Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña M. C. Carmen Yazmín Muñoz Mejía M. C. Gregorio Antonio Alcázar González M. C. Idalia Flores Argüello

El NAT 2: alelos-genes-enzimas y el metabolismo de los medicamentos Doctora Herminia Guadalupe Martínez Rodríguez M. C. Elsa Nancy Garza Treviño

cos, página 11.

Las ciencias de la salud, dicen el doctor Hugo Barrera y sus colaboradores, página 18, se han visto

Breve análisis del futuro en el mercado farmacéutico Maestro Rodrigo Soto

beneficiadas por oleadas de tecnologías disruptivas a partir del último cuarto del siglo pasado;

Métodos de análisis para evaluar la calidad de los fármacos Doctora Noemí Waksman de Torres Doctora Rosalba Ramírez-Durón

para el doctor J. Alfredo Saldívar González, la depresión es una entidad médica frecuente y de gran actualidad, por su gran impacto en la salud física y psíquica, página 21; el cáncer de mama es en la actualidad el más letal para la mujer, explican, página 27, el doctor Hugo Barrera Saldaña y algunos miembros de su equipo de colaboradores.

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CONTENIDO 46

Nanotecnología: nuevo reto de la toxicología Doctora Lourdes Garza Ocañas

Nanotoxicidad y riesgos en la salud Doctor Héctor Martínez Menchaca Doctor Gerardo Rivera Silva Doctora María Guadalupe Treviño Alanís

Preparación de nanopartículas metálicas de oro y plata por el método de química verde Doctora Nora Elizondo Villarreal

Nanociencias, visión de la medicina del siglo XXI Doctor Víctor M. Castaño Doctor Delfino Cornejo

Consejo Editorial Presidente del Consejo de Ciencia y Tecnología de Nuevo León Ingeniero Juan Antonio González Aréchiga Director del Programa Ciudad Internacional del Conocimiento Ingeniero Jaime Parada Ávila CAINTRA Ingeniero Enrique Espino Barros Lozano ITESM M. C. Silvia Patricia Mora Castro UANL Doctor Mario César Salinas Carmona Doctora Diana Reséndez Pérez Doctor Alan Castillo Rodríguez Ingeniero Jorge Mercado Salas

“CIENCIA CONOCIMIENTO TECNOLOGIA”, revista mensual, con un tiraje de 10,000 ejemplares Editor responsable: Dr. Luis Eugenio Todd Pérez. Número de Certificado de Reserva otorgado por el Instituto Nacional del Derecho de Autor: 04-2008052311205700-102. Número de Certificado de Licitud de Título: No. 14158 Número de Certificado de Licitud de Contenido: No. 11731. Domicilio de la Publicación: Andes No. 2722 Col. Jardín Obispado, Monterrey, Nuevo León. Imprenta: Milenio Diario de Monterrey, S.A. de C.V., con domicilio en Ave. Avena No. 17 Col. Granja Sanitaria Ixtapalapa, Estado de México. Distribuidor: Milenio Diario de Monterrey, S.A. de C.V. con domicilio en Ave. Eugenio Garza Sada Sur No. 2245 Monterrey, Nuevo León.”

La doctora Herminia Guadalupe Martínez recuerda, página 32, que una capacidad singular que el ser

El nanouniverso, al servicio de la medicina Doctor Eduardo Pérez Tijerina Doctor Miguel Ángel Gracia Pinilla

humano ha adquirido en el transcurso de la evolución es la de metabolizar compuestos extraños para el organismo; la evolución de

¿Hacia dónde vamos en farmacología? Doctor Bruno Escalante

la especie humana se liga, dice el maestro Rodrigo Soto, página 36, al desarrollo de tratamientos y fár-

Nunca olvidar la ética en la investigación farmacológica Doctora Hilda Hidalgo Loperena

macos en general; cada vez más, la eficacia de los productos herbales se sustenta en bases científicas, di-

La farmacología, fuente de remedios para grandes males de la humanidad Doctora Patricia Liliana Cerda Pérez

Crea Owens Corning en Monterrey la Dirección de Innovación para América Latina

‘Habrá asesinatos’ Keith Raniere

Inaugura Todd canchas de básquetbol en el plantel Apodaca del CECYTE-NL

Eliden Cabello Tamez, electa Señorita CECYTE-NL

cen las doctoras Noemí Waksman y Rosalba Ramírez.Durón, página 40.

Las propiedades únicas de las

NOTA DE LA DIRECCIÓN: Esta edición de la revista CIENCIA. CONOCIMIENTO. TECNOLOGÍA, fue realizada gracias al apoyo de FOMIX, Conacyt-N.L.

Teléfonos en la redacción: 8346 7351 y 8346 7499 info@conocimientoenlinea.com Las opiniones expresadas en los artículos son responsabilidad exclusiva de sus autores.

nanopartículas, dependientes de su tamaño, les confieren la posibilidad del desarrollo de actividad biológica única, pero también el potencial de desarrollo de efectos tóxicos no producidos por sus contrapartes

Portada

de mayor tamaño, afirma la doctora Lourdes Garza Ocañas, página 46; para el doctor Gerardo Rivera Silva y sus colaboradores, la nanotoxicidad es un riesgo que está presente desde el advenimiento de la nanotecnología y sus aplicaciones, página 49.

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EDITORIAL

La individualización, antídoto contra la robotización de la medicina

l tema que nuestra revista presenta en esta edición es de suprema importancia, porque con él se vislumbra un halo de esperanza para curar pacientes, tratándolos como individuos y prescribiendo terapéuticas racionales que tomen en cuenta y consideración múltiples factores y no sólo las que recomiendan en forma masiva y con supremacía comercial los laboratorios farmacéuticos, que representan el segundo negocio, después de los derivados del petróleo, en el mundo capitalista. El descubrimiento del ADN por Watson y Cricks nos condujo hacia la terapia génica, que por definición es individual y no masiva; además, el nuevo mundo de las nanociencias no sólo sirve para producir materiales resistentes, como muchos fenicios lo están preconizando, sino que también representa expectativas de nuevas terapias, aprovechando los nanofármacos, que tienen efectos estratégicos en múltiples enfermedades, como por ejemplo la quimioterapia del cáncer, ya que en la actualidad matamos células malas y buenas, mientras que con los nanofármacos se puede sólo terminar con las malas y preservar las buenas. Con estos pensamientos en nuestra mente, le solicitamos a nuestra Alma Máter, la Facultad de Medicina, y en particular a la directora del Departamento de Farmacología, del cual nosotros fuimos cofundadores en 1960, doctora María de Lourdes Garza Ocañas, que coordinara este número, lo cual le agradecemos enormemente, porque así se aprovechó la experiencia y capacidad profesional de ese importante departamento de investigación farmacológica que existe en nuestra universidad. Bajo las anteriores consideraciones, en esta edición se abren caminos nuevos en el muy importante mundo de la industria y aplicación de los medicamentos; el primero es el aprovechamiento de la información genética y el de adecuar las terapéuticas a la edad, a la respuesta individual y a los efectos laterales, y no sólo al diseño comercial y utilitario que los laboratorios promueven. Además, se manifiesta con profundidad la temática de la toxicología del nuevo mundo de los nanomateriales, y con eso se abre el estudio de la nanobioética, visión que la Comunidad Europea ha desarrollado desde hace muchos años, organizando seminarios de esta temática y comités internacionales, entre los cuales nosotros participamos, para aclarar los beneficios y riesgos, y así evitar lo que está sucediendo en la actualidad en el mundo y que se ejemplifica en los Estados Unidos, por la muerte anual de más de 100 mil personas por daños derivados del uso equivocado de medicamentos.

Los temas aquí presentados son nuevos y requieren profundo análisis para la integración futura de conceptos y de estrategias diferentes en el abordaje de la terapéutica de nuestros pacientes, que siempre deben ser tratados como seres humanos únicos y distintos, y no como rebaños al servicio del espíritu fenicio de la época.

Pienso, luego existo

DESCARTES 1596 a 1650

Pienso y razono como individuo; así debe ser mi terapéutica.

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Terapia farmacológica individualizada

Aplicación de la farmacocinética clínica en el monitoreo de fármacos Lourdes Garza Ocañas

Doctora en Medicina Lourdes Garza Ocañas Jefa del Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina / UANL logarza@live.com. mx

a farmacocinética clínica se ocupa de la aplicación de los parámetros farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) al control terapéutico individualizado y a la optimización de regímenes de dosificación de los tratamientos farmacológicos. La respuesta al tratamiento farmacológico depende en gran parte del régimen de dosificación que se utilice, el cual puede verse influenciado por variaciones interindividuales del perfil farmacocinético y/o farmacodinámico, del fármaco. Por lo anterior, la respuesta que se observa al administrar un medicamento a una dosis fija a diferentes pacientes a veces es variable, y puede incluir el obtener los efectos terapéuticos esperados, ineficacia terapéutica e incluso respuestas tóxicas en algunos casos.

Los factores farmacocinéticos y farmacodinámicos responsables de la variabilidad interindividual llevan a la necesidad de individualizar los tratamientos farmacológicos, adaptándolos a las características de cada paciente. Algunas modificaciones farmacocinéticas están relacionadas con los extremos de edad y ciertas patologías, como la insuficiencia renal o hepática, justifican el uso de distintos esquemas de dosificación en este tipo de pacientes. Las interacciones que ocurren cuando hay administración concurrente de varios fármacos, pueden deberse a variaciones genéticas que afectan su metabolismo y producen diferencias significativas en la respuesta farmacológica de los pacientes.

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RESPUESTA TERAPÉUTICA Otros factores que pueden modificar la respuesta terapéutica en algunos pacientes son la no adherencia al tratamiento; determinados hábitos, como el fumar; la ingestión de ciertos alimentos (carne asada, col de brucelas), o bebidas como el alcohol y el jugo de toronja, e incluso problemas relacionados con la formulación o vía de administración utilizadas. Por lo anterior, monitorizar las concentraciones plasmáticas de determinados fármacos resulta de gran utilidad desde el punto de vista clínico, particularmente cuando se requiere asegurar la relación entre la concentración del fármaco y la respuesta terapéutica específica, como es el caso de los fármacos que tienen un índice terapéutico estrecho. El monitorear las concentraciones plasmáticas de un fármaco le brinda al médico información para evaluar la evolución y el manejo adecuado del paciente y optimizar el tratamiento mediante la individualización del esquema de dosificación, haciendo ajustes cuando así se requiera, en la cantidad de fármaco administrada para mantener sus niveles dentro del rango terapéutico y disminuir el riesgo de toxicidad. Si bien el monitoreo de fármacos brinda al médico información relevante, es necesario establecer cuándo debe ser indicado. Algunos parámetros considerados para su indicación son: que la respuesta terapéutica no sea la esperada o que se observe un cambio desfavorable en la misma; que los síntomas clínicos sugieran toxicidad asociada al fármaco o que haya ocurrido sobredosificación y/o una intoxicación aguda. También está indicado cuando se sabe que el fármaco presenta una variabilidad farmacocinética interindividual importante. De particular importancia es el monitoreo de fármacos en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo; por ejemplo, con anticonvulsivantes o antidepresivos, así como en los que están recibiendo múltiples fármacos, debido al riesgo de interacciones farmacológicas que pueden ocurrir por la inducción o inhibición de las enzimas que participan en el metabolismo de uno de los fármacos o por el desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas, en el caso de los que tienen un porcentaje de unión alto. El monitoreo también se indica en caso de que se desee corroborar el cumplimiento del régimen terapéutico, al sospechar que la dosificación está en rango subterapéutico. INDIVIDUALIZACIÓN DE LA TERAPIA En algunos grupos de pacientes, el monitoreo de fármacos para la individualización de la terapia farmacológica es de particular interés, como es el caso de los pacientes geriátricos, neonatos, pacientes con insuficiencia cardiaca, renal o hepática, o en aquéllos con procesos sépticos o que han sido sometidos a trasplante, así como en embarazadas. Es importante considerar que el monitoreo de fármacos no siempre está indicado, y a veces puede significar un gasto innecesario, como sería el caso de los fármacos que tienen amplio índice terapéutico; el monitoreo de fármacos en pacientes que están respondiendo adecuada-

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mente al tratamiento, o aquéllos en los que no se ha cambiado el esquema de dosificación o agregado tratamientos concomitantes.

FÁRMACOS MONITOREADOS Algunos fármacos comúnmente monitoreados son: digoxina; antiepilépticos (carbamazepina, ácido valproico, fenitoina, fenobarbital); antirretrovirales (indanavir, neflinavir, ritonavir, saquinavir); ciclosporina, tracolimus, imipramina, litio, haloperidol, teofilina, vancomicina, lidocaína, entre otros. Además del monitoreo de fármacos con fines de optimizar la terapéutica en un paciente, el monitoreo también aplica para muestras de toxicología forense y, en caso de sustancias de abuso, así como en la evaluación de biodisponibilidad y bioequivalencia de fármacos. En este último caso, los estudios garantizan que la biodisponibilidad de los medicamentos comercializados bajo denominación genérica y la de los innovadores sea equivalente, proporcionando seguridad al paciente. Un punto importante que considerar es si se debe monitorear el fármaco original o algún metabolito activo, para lo cual se requiere del conocimiento de su farmacocinética y de su farmacodinamia, además del tipo de muestra (sangre, plasma) y el momento de su toma; es decir, si se requiere de que esté en estado estacionario o bien que el muestreo se haga antes de que el fármaco alcance el estado de equilibrio, lo que dependerá de si el paciente ha estado tomando el medicamento en forma crónica o bien si es un proceso agudo.

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EQUIPO Y PERSONAL Para la cuantificación del fármaco, se debe tener en cuenta la necesidad de contar con el equipo necesario y personal capacitado, así como seleccionar el método analítico adecuado, el cual debe ser validado considerando una serie de parámetros que incluyen: precisión, exactitud, límite de detección, de cuantificación, selectividad y evaluación de estabilidad de la muestra almacenada, entre otros. La variabilidad interindividual, la gran cantidad de fármacos presentes en el mercado y la aparición de nuevos fármacos cada vez más potentes, así como de presentaciones farmacéuticas que incluyen más de un fármaco, ha hecho que el contar con un laboratorio de referencia para su monitoreo sea una necesidad en los hospitales, para así poder promover el tratamiento óptimo, manteniendo los niveles de los fármacos dentro del rango terapéutico, con un menor riesgo de toxicidad. Lo anterior se refleja en un beneficio, tanto para el paciente como para la institución, por la seguridad y la relación costo- beneficio que esto representa. La decisión de monitorear un fármaco y en qué pacientes hacerlo debe tomarse considerando al paciente, el fin terapéutico, el conocimiento del fármaco y de sus posibles interacciones, así como de los factores que alteran su comportamiento cinético. Se debe establecer, además, si los resultados del monitoreo van a influir en la toma de decisión clínica; es decir, si el monitoreo se considera prioritario por sospecha de signos de toxicidad, interacciones farmacológicas o de la existencia de concentraciones subterapéuticas, por lo que el criterio clínico para indicar el monitoreo de fármacos y para la correcta interpretación de los resultados es fundamental.

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farmacoterapia personalizada

en artritis reumatoide: un ejemplo Dionicio Ángel Galarza Delgado María del Carmen Velarde Ochoa

Doctor en Medicina Dionicio Ángel Galarza Delgado Jefe del Departamento de Medicina Interna Hospital Universitario medint@hospital universitario.org

Doctora María del Carmen Velarde Ochoa Residente de Reumatología e Inmunología Clínica Hospital Universitario medint@hospital universitario.org

a artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica, autoinmune e inflamatoria crónica, caracterizada por la inflamación y destrucción del cartílago articular, en asociación con evidencia serológica de autoreactividad; su prevalencia es de 0.3 por ciento y afecta a mujeres 2.5 veces más que a hombres, entre la cuarta y quinta década de la vida. Durante mucho tiempo se tuvo la noción de que la AR era un problema relativamente menor, puesto que causaba dolor articular y rigidez, pero que no tenía las consecuencias de padecimientos de mayor impacto, como la diabetes mellitus o el cáncer. Actualmente, sabemos que este enfoque era erróneo, puesto que las personas con AR tienen una esperanza de vida de 10 a 18 años menos que la población general, con cifras de mortalidad semejantes a las de los pacientes con enfermedad coronaria de tres vasos y linfoma de Hodking. Dicho de otra manera, este padecimiento implica no solamente menor calidad de vida, sino también, y destacadamente, menos tiempo de vida, y, lo que es peor, una reducción de los años de vida saludables. DEVASTADOR IMPACTO ECONÓMICO Además, el impacto económico de esta enfermedad, puede ser devastador, derivado de los costos directos relacionados con su atención, llámense consultas médicas, exámenes de laboratorio y compra de medicamentos, junto con los costos indirectos, resultado de la pérdida de la capacidad laboral, en un grupo de edad habitualmente muy productivo, sin hacer menos los costos intangibles relacionados con la ansiedad y la depresión asociados a la enfermedad. Por lo antedicho, en la actualidad, y sobre todo en los países del primer mundo, a las enfermedades reumáticas en general, y a la AR en particular, se les brinda una importancia especial, con un enfoque primario orientado a su detección oportuna y al tratamiento temprano, a través de múltiples estrategias, encabezadas por la educación y un cambio de paradigma cultural entre los médicos y los diferentes actores sociales. De hecho, algunos autores consideran la AR como una verdadera emergencia de salud, que requiere una actitud terapéutica activa de parte de los médicos, para su pronta identificación e implementación de un manejo apropiado. Los objetivos actuales del tratamiento en Artritis Reumatoide son:

Reducir o eliminar el dolor articular e inflamación, prevenir el daño articular, minimizar la discapacidad y mantener el empleo. Tratar de alcanzar la remisión o baja actividad de la enfermedad tan pronto sea posible, en cada paciente, en un lapso de tres a seis meses. FÁRMACOS ANTI-REUMÁTICOS Con el fin de alcanzar estos objetivos, el tratamiento con fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (FARMES), debe ser iniciado tan pronto se realice el diagnóstico de artritis reumatoide. En las últimas décadas, se han logrado avances importantes en el entendimiento de los mecanismos de producción de esta enfermedad, principalmente en el área de la inmunología y la biología molecular, así como el rol clave de los factores genéticos para su inicio y desarrollo, lo que permite un manejo más racional, orientado a evitar las deformidades irreversibles que pueden presentarse como complicaciones graves en estos pacientes.

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En ese mismo sentido, una corriente moderna de atención integral de los pacientes con AR consiste en personalizar al máximo los tratamientos, considerando no sólo los factores clínicos y de laboratorio tradicionales, sino expandiendo este campo con la introducción de biomarcadores específicos, tanto genéticos como clínicos y paraclínicos, que dan la pauta para el diseño de una estrategia terapéutica individualizada, que a su vez facilita el logro de los objetivos terapéuticos antes mencionados. En los últimos 50 años, el desarrollo de nuevas terapias con FARMES ha revolucionado el tratamiento de la AR. Inicialmente, en 1920, la base del tratamiento era monoterapia; posteriormente, en 1960, se introdujo el concepto de pirámide terapéutica, en que el tratamiento inicial se basaba en el uso de anti-inflamatorios no esteroideos, reposo y educación del paciente, seguido por escalamiento hacia terapias más potentes, sólo si había destrucción articular demostrada radiográficamente, lo cual tenía como gran inconveniente la progresión de la enfermedad en la gran mayoría de los pacientes, quienes terminaban severamente discapacitados.

VENTANA DE OPORTUNIDAD A principios de 1990, se dio a conocer la hipótesis de “ventana de oportunidad”, referida al período de tiempo -al principio de la enfermedad- durante el cual es posible conseguir una respuesta terapéutica importante, que originaría una mejoría a largo plazo o incluso la remisión indefinida de la enfermedad. Esta hipótesis ha sido confirmada por diversos estudios reportados en la literatura internacional, entre ellos FIN-RACO (estudio finlandés) y COBRA (estudio holandés de terapia combinada), los cuales demostraron que el retraso en el inicio del tratamiento predice una menor posibilidad de remisión en los pacientes con monoterapia, y que el 70-90 por ciento de los pacientes sufren daño radiográfico en los primeros dos a tres años del inicio del padecimiento. En estas condiciones, en 1994 se introdujo el término de intervención temprana; en 1999, el de terapia combinada, y en el año 2000, el mejor entendimiento de la patogénesis molecular de la AR permitió el desarrollo de la terapia biológica, dirigida contra componentes específicos de la respuesta inmune.

MANEJO PERSONALIZADO El alto costo de estos tratamientos hace imperativo un manejo personalizado, que disminuya los periodos de actividad de la enfermedad y la exposición innecesaria a efectos colaterales adversos indeseables que pueden ocasionar estos medicamentos. El arsenal terapéutico actual para la AR está constituido por diversos fármacos, como son: anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), glucocorticoides, FARMES clásicos y FARMES biológicos. Los AINES son utilizados principalmente como tratamiento sintomático por sus efectos analgésicos y anti-inflamatorios; sin embargo, no detienen la progresión de la enfermedad, por lo que, aunque necesarios, nunca serán suficientes para tratar a una persona con AR. Con respecto a los glucocorticoides, su uso por primera vez para el tratamiento de pacientes con AR, en la Clínica Mayo, en Rochester, Minnesota, le valió a Philip S. Hench ganar el Premio Nobel de medicina en 1950. Estos medicamentos son los anti-inflamatorios más potentes disponibles, y, por tanto, de gran valía en el manejo de estos casos, aunque su gran toxicidad potencial obliga a que su uso deba ser muy racional.

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LOS FARMES Los FARMES clásicos (químicos), son un grupo diverso de agentes terapéuticos que reducen los signos y síntomas de la AR y retrasan la progresión radiográfica del daño articular; esta clase de medicamentos son esenciales en el control de la AR y deben estar en el tratamiento de todos los pacientes, e incluyen: Metotrexate, Sulfasalazina, Leflunomida, Hidroxicloroquina, Cloroquina, Azatioprina, Ciclosporina A, Ciclofosfamida, D-penicilamina y Sales de oro. Los FARMES biológicos son medicamentos obtenidos de organismos vivos; en su gran mayoría son proteínas, producidas a través de procesos biotecnológicos; es decir, tecnología basada en la biología (biotecnología). Muchas de éstas son moléculas producidas para bloquear citocinas proinflamatorias, que juegan un papel fundamental en la patogénesis de la AR; en general, los biológicos son considerados FARMES, porque han demostrado disminuir la progresión del daño articular, e incluyen inhibidores del Factor de necrosis tumoral (anti-TNF), los cuales son: Etanercept (Proteína de fusión soluble del receptor del TNF p75), Infliximab (anticuerpo monoclonal quimérico) y Adalimumab (anticuerpo monoclonal humanizado). También tenemos Anakinra (Antagonista del receptor de la interleucina 1); Tocilizumab (anticuerpo monoclonal humanizado, dirigido contra el receptor, tanto soluble como de membrana, de la interleucina-6 (IL-6); Rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20), y Abatacept (inhibidor de la coestimulación CD28). OPCIONES TERAPÉUTICAS MÚLTIPLES Como puede verse, el número de opciones terapéuticas para el tratamiento de la AR es grande, y además creciente, por lo que se significan como una gran esperanza y oportunidad para los pacientes. Sin embargo, esta misma diversidad tiene como cara opuesta la dificultad para realizar la mejor selección para un paciente en lo particular, hecho que aún es más relevante cuando sabemos que la historia natural de la AR es variable, y que lo mismo hay casos de enfermedad leve en un extremo, así como casos catastróficos en el otro, y que en un principio puede en ocasiones ser difícil predecir el curso que tendrá tal o cual paciente. Es aquí donde los conocimientos recientes en áreas como la farmacogenética resultan de gran utilidad para la toma de decisiones en la práctica cotidiana. Hoy en día, sabemos que existen determinantes genéticos (HLA-DRB1, PTPN22, enzimas citocromo p450); factores de la enfermedad (duración de la enfermedad, actividad de la enfermedad, reactantes de fase aguda, autoanticuerpos); factores del huésped (edad, género, comorbilidades, uso previo de FARMES), y factores del medio ambiente (dieta, tabaquismo) que juegan un papel importante en la variación de la respuesta al tratamiento. PREDICTORES DE RESPUESTA A FÁRMACOS MODIFICADORES Desde principios de 1980, el metotrexate ha sido el tratamiento de primera línea, por su perfil de seguridad, sus propiedades modificadoras de la enfermedad y su habilidad para potenciar los efectos de otras terapias farmacológicas. En el ámbito celular, el metotrexate inhibe las enzimas de la vía de los folatos, incluidos dihidrofolato reductasa (DHFR), timidilato sintetasa (TYMS) y la 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (ATIC); además, influyen indirectamente en la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Una extensa revisión de la farmacogenética del metotrexate muestra la evidencia de varios polimorfismos en los genes codificadores de dichas enzimas, relacionados con la eficacia y seguridad del metotrexate. Los polimorfismos que han sido relacionados con incremento en la respuesta a metotrexate son: polimorfismo G80A del gen RFC1, C3435T del gen ABCB1, A1298C del gen MTHFR y deleción del 3/UTR 6pb del gen TYMS; sus efectos son incremento en la entrada de MTX dentro de la célula, disminución en la actividad de MTHFR y disminución en la estabilidad y expresión de RNA mensajero.

Los polimorfismos asociados con disminución de la eficacia del metotrexate son repetición del 5/UTR 28pb del gen TYMS, lo que provoca un incremento en la expresión de RNA mensajero y en la actividad de enzimas; y el que se asocia con un incremento en los efectos adversos gastrointestinales y un incremento en la toxicidad hepática es el C677T del gen MTHFR. La azatioprina es otro fármaco modificador de la enfermedad, utilizado en el tratamiento de la AR; su mecanismo de acción es disminuir la síntesis de novo de los nucleótidos de purina, disminuir la proliferación celular de linfocitos T y B, así como de monocitos y supresión de la actividad de las células Natural Killer. La investigación en farmacogenética se ha centrado en la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), y se ha documentado que los polimorfismos TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C se relacionan con toxicidad hematológica y gastrointestinal, debido a actividad baja o intermedia de dicha enzima. PREDICTORES DE RESPUESTA A INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL Algunos de los predictores clínicos de respuesta a antiTNF son también considerados factores de mal pronóstico en AR, tales como altos niveles de actividad, sexo femenino, títulos altos de factor reumatoide (FR) y anticuerpos contra péptido cíclico citrulinado (anti-CCP), los cuales se asocian con menor probabilidad de alcanzar la remisión a un año. Se han realizado estudios genéticos, en los cuales se han identificado polimorfismos de genes, asociados con la respuesta a inhibidores del factor de necrosis tumoral; entre ellos, el polimorfismo 308AA del gen del factor de necrosis tumoral ha sido implicado en falla de respuesta a los anti-TNF, mientras que el polimorfismo 808GG ha sido identificado en asociación con buena respuesta al tratamiento.

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Un estudio reciente ha demostrado incremento en el biomarcador transcripcional CD11c, en respondedores a adalimumab, así como se han identificado perfiles transcripcionales asociados con la respuesta subsecuente a infliximab. El registro de biológicos de la Sociedad Británica de Reumatología (BSRBR) sugiere que la ausencia de administración concomitante de AINES y metotrexate reduce la probabilidad de respuesta, principalmente del etanercept, y los fumadores son menos respondedores a infliximab. Además, los pacientes con altos niveles de proteína C reactiva tienen respuesta insuficiente a infliximab a dosis de 3mg/kg. Respecto de los autoanticuerpos (FR, anti-CCP) como biomarcadores de respuesta al tratamiento, se ha identificado que pacientes seropositivos responden menos a inhibidores del factor de necrosis tumoral, o que la probabilidad de respuesta correlaciona inversamente con el título de autoanticuerpos. PREDICTORES DE RESPUESTA A RITUXIMAB Debido al papel de las células B en la patogénesis de la AR, en la producción de auto anticuerpos (FR y anti-CCP), presentación de antígeno y secreción de citocinas pro-inflamatorias, los estudios IMAGE y SERENE confirmaron la pérdida de eficacia del Rituximab en pacientes sero-negativos con AR temprana y en AR tardía, por lo que solamente debe ser considerado en pacientes seropositivos; así como niveles elevados de PCR están asociados con una mayor respuesta a rituximab. Hasta el momento, no hay estudios que investiguen predictores genéticos de respuesta a rituximab en AR. Asimismo, no existen estudios que hayan investigado predictores genéticos o biomarcadores de respuesta al resto de los agentes biológicos.

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CONCLUSIÓN El tratamiento de la AR ha sido revolucionado en los últimos 20 años. El desarrollo de nuevas terapias biológicas permite inhibir citocinas proinflamatorias selectivamente, que nos permiten controlar la actividad de la enfermedad clínica y evitar la progresión radiológica. Sin embargo, a pesar de estos nuevos agentes, el metotrexate continúa siendo el agente principal en el tratamiento de la AR debido a su eficacia, costo y seguridad, sin olvidar que el tratamiento debe ser individualizado en cada paciente, tomando en cuenta comorbilidades, factores de mal pronóstico, actividad y tiempo de evolución de la enfermedad, biomarcadores y marcadores genéticos. Son necesarios estudios prospectivos de cohorte para tener datos más sólidos, así como estudios basados en los perfiles transcripcionales y biopsias sinoviales, que nos proporcionen una mayor evidencia de los factores predictores de respuesta al tratamiento, para mejorar el porcentaje de respuesta, preservar la estructura y función de las articulaciones, así como reducir los costos y mejorar la calidad de vida en estos pacientes. Para tal efecto, una estrategia basada en la práctica de una medicina personalizada, que reconozca la tremenda variabilidad biológica de cada paciente, y que privilegie el uso de las herramientas clínicas, de los biomarcadores, de los factores genéticos y de los múltiples elementos que constituyen la riqueza del ser humano como un ente único e irrepetible, será la plataforma que nos permitirá el diseño de mejores esquemas aplicables a los pacientes con AR, no sólo en la esfera terapéutica, sino también en los ámbitos diagnóstico y pronóstico.

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fármacogenómica y medicina personalizada Ana Laura Calderón Garcidueñas

Doctora Ana Laura Calderón Garcidueñas Directora Médica Progenika Latina, S.A. de C.V. ana.calderon@ progenika.com.mx www.progenika. com

odos, en mayor o menor grado, hemos utilizado alguna vez un medicamento. Sabemos de manera empírica que un mismo fármaco, en dosis similares, puede tener diferentes efectos en personas diferentes. Algunas requieren dosis menores o dosis mayores para conseguir el efecto deseado; en algunos pacientes pareciera que un cierto fármaco no es efectivo, y, lo que es peor, en otros puede tener claros efectos tóxicos o incluso causar la muerte. ¿A qué se debe esta variabilidad en la respuesta a fármacos? En un mismo paciente, la respuesta a fármacos específicos puede variar, dependiendo de si el medicamento se ingiere o no con alimentos; del estado nutricional de la persona; de la interacción con otros medicamentos; del estado funcional de los órganos encargados del metabolismo del medicamento, y de situaciones que interfieran con la absorción, metabolismo y excreción del producto. Sin embargo, de entrada, la variabilidad genética entre los individuos es responsable, en parte, de las diversas respuestas a fármacos, que tanto los médicos como los pacientes observan en la práctica clínica cotidiana (1). La información genética es responsable de entre 20 y 95 por ciento de la variabilidad y de los efectos que una droga puede tener en un determinado individuo (2). Hasta hace unos años, el médico no podía prever el efecto concreto de un fármaco en un paciente específico; entonces, se partía de la dosis recomendada por la industria farmacéutica y se hacían ajustes con ensayo y error,

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hasta encontrar la dosis adecuada. En algunos casos esto no se lograba, y la decisión de cambiar de medicamento se hacía imperativa. La variabilidad en la respuesta a medicamentos es importante, ya que de acuerdo a algunos estudios realizados en Estados Unidos, el 6.7 por ciento de los pacientes que ingresan a hospitalización presentan reacciones adversas severas y el 0.32 por ciento mueren, con una mortalidad anual aproximada de cien mil personas (3). No cabe duda de que la contribución de la fármacogenómica a una fármacoterapia hecha a la medida es de vital importancia para lograr una medicina personalizada (4).

En los setenta, Vesell demostró que el metabolismo de los fármacos en gemelos monocigotos presentaba menos variabilidad que en gemelos dicigóticos, con lo que la fármacogenética cobró importancia. En 1986 Vogel y Motulsky, y Meyer en 1991, contribuyeron a distinguir entre los fenotipos raros y comunes. El término fármacogenómica apareció en 1998, pero no fue sino hasta 2003 cuando el campo de la fármacogenómica se revolucionó, al concluirse el Proyecto del Genoma Humano. La secuenciación del código genético humano causó una gran revolución para el campo de la fárma-

¿QUÉ ES FÁRMACOGENÓMICA? La fármacogenómica (5) es la disciplina científica que, utilizando los conocimientos aportados por el proyecto del genoma humano, se encarga de la creación de fármacos a la medida para cada paciente y adaptarlos a sus condiciones genómicas. El entender el funcionamiento del genoma y su influencia en la efectividad de los fármacos es fundamental para diseñar fármacos personalizados que tengan una gran eficacia y efectos secundarios mínimos. El término fármacogenética suele utilizarse como sinónimo; sin embargo, tiene un alcance más limitado. Mientras que la fármacogenómica tiene una visión integrativa y considera los diferentes niveles del proceso; es decir: molecular, genética, polimorfismos en la secuencia del ADN, patrones de expresión del ARNm y el efecto de todos estos elementos en la respuesta a fármacos, la fármacogenética está circunscrita a la detección de modificaciones en genes individuales en la respuesta a fármacos. HISTORIA La farmacogenética inició su desarrollo en 1909, con las investigaciones de sir Archibald Garrod (6), sobre la posible naturaleza de las enfermedades hereditarias del metabolismo. Este médico y bioquímico inglés formuló la hipótesis: “un gen, una enzima”, y describió la naturaleza de la herencia recesiva de la mayoría de los defectos enzimáticos. Se le considera el fundador de la bioquímica genética, y fue el primero en proponer que las variaciones en el metabolismo son características que se heredan a los descendientes. Posteriormente, E.B. Ford, un zoólogo inglés, creador de la ecología genética, fue el primero en definir y describir en 1940 el término polimorfismo genético, y predijo que los polimorfismos en los grupos sanguíneos se mantienen en la población, porque probablemente confieren alguna protección contra enfermedades (7). El doctor Arno Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas reacciones adversas podían ser causadas por variaciones en la actividad de las enzimas, las cuales están genéticamente determinadas (8). En 1959, Frederich Vogel usó por primera vez el término fármacogenética, para designar el estudio del papel que juega la variación de los genes individuales en la respuesta a los medicamentos. Esta variación solía denominarse idiosincrasia a medicamentos.

cogenética y de la fármacogenómica. Una de las grandes aportaciones de este proyecto fue que el genoma de dos personas distintas difiere en sólo un 0,1 por ciento, portando un 99.9 por ciento de las bases iguales en todo el ADN. Sin embargo, dado que cada genoma tiene tres mil millones de pares de bases, en realidad existen miles de diferencias entre un individuo y otro. El tipo de variación más frecuentemente encontrado es el cambio de un solo nucleótido por otro (A,T,G y C) conocido como SNP (figura 1) por sus siglas en inglés (Single Nucleotide Poly-

Figura 1. Se observa el cambio en un nucleótido en la misma posición de la secuencia nucleotídica en dos individuos

CONOCIMIENTO

morphism). Los SNPs ocurren con una frecuencia de 1 por cada 500 a 1000 bases. Recientemente, el desarrollo de la bioinformática (integración de la biología molecular y las técnicas informáticas) ha contribuido al fortalecimiento de la fármacogenómica, y ha permitido el análisis de múltiples SNPs simultáneamente en un mismo paciente. LOS SNPS Existe una amplia variabilidad en la respuesta de los individuos a dosis estándares de medicamentos. Esto se tra-

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la mayoría de los SNPs se localizan fuera de la secuencia codificante y no son responsables de enfermedades. En estos casos sirven como marcadores biológicos, para señalar una enfermedad en el mapa del genoma humano, por su localización cercana a genes involucrados en enfermedades. Por otro lado, un SNP puede producir la enfermedad y puede ser utilizado para encontrar el gen causante de la patología. Como se mencionó, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) es un cambio genético puntual. Recordemos que el código genético está especificado por cuatro nucleótidos: A (adenina), C (citosina), T (timina) y G (guanina). METABOLISMO DE FÁRMACOS El metabolismo de fármacos es el conjunto de reacciones bioquímicas que producen modificaciones sobre la estructura química del fármaco. En términos de metabolismo, estas modificaciones pueden producir metabolitos inactivos, metabolitos activos o productos metabólicos con actividad farmacológica distinta a la del fármaco original. Estos cambios metabólicos se producen mediante dos tipos de reacciones que frecuentemente son secuenciales, y que se conocen como reacciones de fase 1 y reacciones de fase 2. REACCIONES DE FASE 1 Las reacciones de Fase 1 suelen consistir en oxidaciones (hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones), reducciones o hidrólisis. Estas reacciones suelen introducir en la estructura del fármaco un grupo reactivo que lo convierte en más activo químicamente. Las oxidaciones son las reacciones de fase 1 más frecuentes (9), y son catalizadas por un sistema enzimático cuyo componente más importante es el citocromo P- 450(CYP), del que existen aproximadamente 100 isoenzimas. Las isoenzimas más importantes para el metabolismo de fármacos en humanos son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19. También son reacciones de fase 1 alguna reducciones y reacciones hidrolíticas.

duce en la práctica clínica en un porcentaje de pacientes que no responden al tratamiento o que presentan reacciones adversas de diferente magnitud. Los polimorfismos en genes que codifican para enzimas metabolizadoras y transportadores pueden afectar la eficacia y toxicidad de los medicamentos. Los SNPs ocurren en más del uno por ciento de la población. Más de 1.4 millones de polimorfismos de un solo nucleótido fueron identificados en la secuenciación inicial del genoma humano, con más de 60 mil presentes en la región codificante de los genes. Dado que sólo el 3-5 por ciento de la secuencia del DNA codifica para aminoácidos,

REACCIONES DE CONJUGACIÓN O FASE 2 Las reacciones de conjugación o Fase 2 (acetilación, glucoronidación y metilación) suelen ser reacciones de conjugación que, por regla general, inactivan el fármaco. En términos generales, estas reacciones actúan sobre el grupo reactivo introducido en las reacciones de fase 1, añadiendo un sustituyente más grande, como un glucuronilo, un sulfato o un acetilo, que disminuye la liposolublidad y favorece por tanto la eliminación renal o biliar. La mayoría, aunque no todas, de las reacciones de conjugación del organismo tienen lugar en el hígado. INDUCCIÓN E INHIBICIÓN METABÓLICA Un gran número de fármacos tienen la propiedad de aumentar o de frenar la capacidad enzimática hepática. Los fármacos y las sustancias inductoras metabólicas actúan incrementando la actividad oxidasa microsomal y la actividad de los sistemas conjugantes. Estos efectos son importantes en las interacciones medicamentosas (9).

CONOCIMIENTO

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PERFILES METABÓLICOS La finalidad del metabolismo es convertir las drogas en metabolitos con mejor solubilidad en agua, para facilitar su excreción. Dicho metabolismo puede convertir pro-drogas en componentes terapéuticamente activos y, a su vez, formar nuevos metabolitos. La unión enzima-receptor tiene perfiles de expresión metabólica, que clasifican al paciente en metabolizador de fármacos: Metabolizador normal o extensivo: la actividad enzimática es normal. Metabolizador lento: la actividad enzimática está muy disminuida o es inexistente, debido a la inactivación de los dos alelos del gen. Metabolizador intermedio: presenta un alelo inactivo y otro con actividad reducida. Metabolizador intensivo o ultrarrápido: presenta varias copias del gen expresadas, por lo que la actividad es muy superior a la normal. Los metabolizadores lentos pueden tener mayor riesgo de efectos adversos, si el fármaco administrado contiene la sustancia activa; pero si el fármaco ingerido contiene una pro-droga que debe ser metabolizada en sustancia activa, la concentración y, por lo tanto, el efecto terapéutico disminuyen. Lo opuesto ocurre con los metabolizadores ultrarrápidos (10). Del cinco al diez por ciento de la raza blanca tiene habilidad pobre para metabolizar, al igual que un 2 por ciento en los asiáticos y 10 por ciento de la raza negra (10).Los metabolizadores ultra rápidos aparecen con más frecuencia en Oriente Medio y norte de África.[ FÁRMACOGENÓMICA Y TERAPÉUTICA Las variaciones genéticas que pueden afectar la respuesta a fármacos se deben a varios mecanismos, incluyendo alteraciones en enzimas metabolizadoras y transportadores de fármacos, que influyen en la fármacocinética, pero también variaciones en las dianas terapéuticas u otras proteínas relacionadas, que afectan la farmacodinámica. Uno de los aspectos más estudiados de la farmacogenética son las variaciones genéticas que afectan la actividad enzimática de enzimas metabolizadoras de fármacos, que participan tanto en la conversión de pro-fármacos a metabolitos activos (metabolismo oxidativo de fase I), como en el proceso de eliminación de fármacos (enzimas de fase II como la N-acetiltransferasa 2 o las glutatión transferasas). En el grupo de genes de fase I se encuentran los genes de la dihidropirimidin-dehidrogenasa y la tiopurina-metiltransferasa, cuyas variaciones pueden traducirse en metabolizadores lentos o intermedios. En el caso del citocromo 2D6, (CYP2D6) existen duplicaciones del gen, por lo que existen metabolizadores ultra rápidos. La mayoría de los medicamentos que se recetan diariamente son procesados por las enzimas codificadas por los genes CYP2D6 y CYP2C19

Figura 2. A. Esquema que muestra la fabricación de un DNAchip. B. DNAchip o microarreglo sobre soporte de vidrio. C. Microarreglo procesado y examinado con fluorescencia.

CONOCIMIENTO

(Cuadro 1), CYP2C9 (cuadro 2) y CYP3 (cuadro 3). En los transportadores de fármacos también existen variaciones genéticas, incluyendo polimorfismos funcionales que pueden modificar la cinética de los fármacos. El más estudiado es el gen ATP-binding-casette sub-family member 1 (ABCB1), que codifica para una bomba transmembrana de flujo que transporta una gran variedad de fármacos y se expresa en el intestino, en el hígado y en la barrera hemato-encefálica. Por otro lado, variaciones en las dianas terapéuticas, como la epóxido reductasa de la vitamina K (VKORC1), o la timidilato sintetasa, tienen un efecto importante en la acción de determinados fármacos; en este caso, el acenocumarol y el 5-fluorouracilo, respectivamente. No

Cuadro 1: Fármacos metabolizados por CYP2C19 y CYP2D6

sólo alteraciones en las dianas influyen en la farmacodinamia de un fármaco; variaciones en otras proteínas que participan en la vía de acción de un fármaco también pueden modificar la acción terapéutica. Un ejemplo de este caso es la 5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa, que regenera a 5-metiltetrafolato. Aunque no es diana directa de metotrexato, participa en la misma vía de acción, y variaciones en esta enzima implican mayor toxicidad al administrar este fármaco. DNA CHIPS Los microarreglos (DNA chips, genchips o biochips) son una colección de segmentos de ADN (oligonucleótidos) adheridos a una superficie sólida, como vidrio, plástico, silicio que constituyen un arreglo distribuido regularmente (matriz). Este proceso se realiza automáticamente mediante robótica. Los microarreglos usan la propiedad de atracción de los pares de bases -conocida como hibridación- para identificar qué secuencias están presentes en una muestra y cuál es la medida de la expresión de las mismas. La muestra de DNA obtenida a partir de sangre o de saliva se procesa (amplificación, fragmentación y

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marcaje) y después se pone en contacto con el chip. Si la muestra se une a la sonda, significa que el gen en cuestión está presente (11). Al unirse da una señal luminosa que es interpretada por un software especializado (figura 2). Los DNAchips pueden utilizarse para identificar SNPs. SNPS Y DESARROLLO DE MEDICAMENTOS En la actualidad, las compañías farmacéuticas desarrollan fármacos a los que el paciente promedio puede responder satisfactoriamente, dejando a los pacientes con metabolismo diferente al normal a expensas del ensayo y error. Sin embargo, estamos ya en la etapa de medicina traslacional, en la cual se conjuntan los resultados de la investigación básica, la clínica y la epidemiológica, para llevar al paciente una atención personalizada basada en evidencias. Existen numerosos consorcios, entre los que se incluyen países europeos, Estados Unidos, Canadá y Australia, que están trabajando activamente en el área de fármacogenómica. La aplicación de la fármacogenómica está ya disponible en México, para la atención de los pacientes. Existe actualmente en nuestro país una herramienta basada en investigación de SNPs por microarreglos (Pharmachip™), que es un importante apoyo para la selección del tratamiento y la determinación individualizada de la dosis de tratamiento con agentes terapéuticos metabolizados, que actúan sobre o que son transportados por proteínas codificadas por los genes estudiados. APLICACIÓN CLÍNICA DE LA FÁRMACOGENÓMICA Actualmente, la mayoría de medicamentos se han desarrollado bajo el modelo de “un medicamento para todos”, de forma que éstos fueran eficaces y seguros para una amplia mayoría de la población. Esto ha generado distintos problemas en parte por la elevada variabilidad de los tratamientos en función del genoma de cada individuo. Existe una deficiencia en la eficacia de los medicamentos en muchas áreas terapéuticas, como, por ejemplo, en el campo de la oncología, donde se reportan eficacias tan bajas de los tratamientos como del 25 por ciento, o en el ámbito de la psiquiatría, con tasas de alrededor del 60 por ciento para la depresión y la esquizofrenia (12). Además, el acontecimiento de reacciones adversas graves o fatales ha sido analizado extensamente en pacientes hospitalizados. En España, la incidencia de efectos adversos en la asistencia sanitaria es del 9,3 por ciento, y los más frecuentes son los ligados al uso del medicamento. Hasta un 4.7 por ciento de los pacientes hospitalizados presentan efectos adver-

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CONOCIMIENTO

Cuadro 2. Sustratos, inhibidores e inductores del CYP2C9

Cuadro 3. Sustratos, inductores e inhibidores del CYP3

CONOCIMIENTO

sos relacionados con el uso de medicamentos (13). Las aplicaciones de la farmacogenómica son múltiples. Por ejemplo, una paciente premenopaúsica con cáncer de mama con receptores de estrógenos y progesterona positivos, es candidata a recibir tamoxifeno durante dos a cinco años. Sin embargo, entre un 5-10 por ciento de las pacientes son metabolizadoras lentas, y carecen de la enzima CYP2D6, que convierte la pro-droga tamoxifeno a su metabolito activo antineoplásico endoxifeno. Esto significa que si se suministra este medicamento a estas pacientes, no tendrán la protección antineoplásica requerida, con lo que el riesgo de recurrencia tumoral aumenta (14). Dejar desprotegida a una paciente puede evitarse mediante estudio fármacogenómico antes de iniciar el tratamiento. Otro problema inherente al tratamiento oncológico es la toxicidad de la quimioterapia, sobre todo en los casos severos (III-IV). Entre los fármacos utilizados en la terapia contra el cáncer de mama, la capecitabina presenta esta toxicidad cuando existe deficiencia de la dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPH), enzima responsable de la eliminación del fármaco. La deficiencia de DPH es uno de los biomarcadores más estudiados y validados por la FDA (15). La presencia de deficiencia parcial (pacientes heterocigotos) está asociada con mayor frecuencia a toxicidad severa tras la administración de 5FU o su análogo oral, la capecitabina. En pacientes con deficiencia total (homocigotos), la tasa de mortalidad es prácticamente del 100% (16). En pacientes con cáncer de colon, las variaciones en el gen UGT1A1 están asociadas a mayor riesgo de toxicidad a irinotecan, debido a que este gen codifica para la enzima responsable de la eliminación del fármaco. La detección de los polimorfismos de este gen antes del inicio del tratamiento previene la aparición de toxicidad severa. Con el estudio farmacogenómico es posible predecir la variabilidad en la respuesta farmacológica al tratamiento anticoagulante, con anti-agregantes plaquetarios (17,18), terapia con fármacos antirretrovirales, antiepilépticos, antipsicóticos, ansiolíticos y antidepresivos entre otros (19). De particular importancia es predecir el metabolismo a tacrolimus y ciclosporina en pacientes con trasplante de órganos, lo que permite optimizar la dosis y evitar la toxicidad por fármacos antes de iniciar el tratamiento, contribuyendo así al éxito del trasplante (20).En conclusión, el campo de la farmacogenómica está en sus inicios, pero podemos utilizar ya las herramientas de diagnóstico con las que contamos. El medicamento más apropiado para un individuo puede ser seleccionado mediante el análisis del perfil de SNPs del paciente antes de iniciar el tratamiento. La personalización del tratamiento farmacológico incluye el conocimiento del perfil genético del paciente y ofrece al médico una nueva herramienta que le permite optimizar el tratamiento. Al final, el objetivo de la fármacogenómica y de la medicina personalizada es proporcionar el fármaco correcto, en la dosis necesaria, al paciente adecuado.

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CONOCIMIENTO Los “DNAchips”

Diagnóstico personalizado predictivo mediante nuevas herramientas genómicas Hugo Alberto Barrera Saldaña Gregorio Antonio Alcázar González Jonathan Saúl García Pérez Carmen Yazmín Muñoz Mejía Diana Raquel Rodríguez Rodríguez Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenesis, S.A. de C.V.

M.C. Gregorio Antonio Alcázar González Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenesis, S.A. de C.V.

IBT Jonathan Saúl García Pérez Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenesis, S.A. de C.V.

REVOLUCIÓN TECNOLÓGICA EN EL DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Las ciencias de la salud se han visto beneficiadas por oleadas de tecnologías disruptivas, que, a partir del último cuarto del siglo pasado, han acelerado su progreso. Ejemplos espectaculares han sido la que vio la luz a inicios de la década de 1970, para hacer posible la clonación de genes (la ingeniería genética con la que entre otros se produjo insulina recombinante), y la que irrumpió hacia mediados de la década de 1990, para echar abajo el dogma de la imposibilidad de clonar animales (el famoso caso de la oveja Dolly). Si bien la primera pareció una consecuencia de los avances de la época, la segunda tomó de sorpresa al mundo. En este primer cuarto de siglo del nuevo mileno, enfrentamos un panorama similar, en el que las ciencias genómicas buscan afanosamente convertir sus proezas (el epítome es la secuenciación del genoma humano) en, por ejemplo, estuches diagnósticos para un “check up” genético, consistentes en laminillas de microscopio portadoras de detectores de secuencias de genes (chips de ADN o microarreglos de ADN, ver abajo), que permiten tipificar estos (genotipado) para revelar con una precisión sin parangón, el riesgo de cada individuo de padecer enfermedades complejas y su capacidad de responder a tratamientos con fármacos (medicina personalizada). Un DNAchip o microarreglo es un soporte sólido (ver Figura 1) que contiene miles de pequeñas gotitas secas que depositan sendas sondas en la forma de fragmentos sintéticos de DNA de cadena sencilla (referidos como oligonucleótidos), inmovilizados o unidos en la superficie de la laminilla de microscopio, en posiciones fijas. Este orden preestablecido determina la variación génica en el DNA de un individuo en particular, que cada sonda está revelando. Una de las aproximaciones es hacer reaccio-

nar (hibridar) el DNA chip en cuestión, con fragmentos de DNA procedentes de la muestra de la persona en estudio, amplificados mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (referida como PCR) y marcados con una molécula fluorescente. Al iluminar el microarreglo con el láser, es posible identificar a qué secuencias se ha unido la muestra pro-blema, y discriminar específicamente entre un paciente sin mutaciones (homocigoto normal), de aquél con el gen en un cromosoma mutado y en el otro íntegro (heterocigoto), así como de aquél con ambas copias del gen mutadas (homocigoto mutado); para todos los genes que son analizados.

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LIPOCHIP El LIPOchip es el primer DNAchip que puede identificar de forma inequívoca las mutaciones causantes de la hipercolesterolemia familiar (HF). La HF es una enfermedad tratable y, sin embargo, cada año es causa de centenares de miles de muertes evitables en el mundo. Esto se debe a que la HF está ampliamente infra-diagnosticada e infratratada, pese a que con unas pruebas genéticas precoces y eficaces, los pacientes pueden recibir el tratamiento correcto y con ello superar los efectos del mal. Las causas de la HF son genéticas, y el principal blanco o diana es el gen receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDLR). Normalmente, la proteína codificada

HERRAMIENTAS GENÓMICAS PARA EL CUIDADO DE LA SALUD Los DNAchips son, quizás, las he-rramientas más poderosas de esta nueva biotecnología, y el servicio diagnóstico basado en ellos ya está disponible, a costos cada día más accesibles para las clínicas y hospitales del país que lo soliciten*. Una muestra representativa de ellos sigue a continuación. AMNIOCHIP El AMNIOchip es un dispositivo de diagnóstico prenatal ampliado, basado en la tecnología de microarreglos de Hibridación Genómica Comparativa (aCGH, en inglés). Constituye una innovadora técnica de citogenética molecular, que examina igura 1. Imagen de un microarreglo iluminado con el láser. Se ilustran tres tipos de resultados: áreas del genoma humano, eva- cuando el ADN del paciente reacciona tanto con los detectores para la versión “normal”, luando la pérdida o ganancia como con la “mutada” de una clase particular de gen que es rastreado (arriba a la izquierda); cuando únicamente lo hace contra la versión M de éste (arriba a la derecha); y; por último, de regiones cromosómicas, con cuando lo hace exclusivamente contra la versión N del mismo (abajo); los genotipos revelados una resolución cientos de veces son heterocigoto, homocigoto “mutado” y homocigoto “normal”, respectivamente. superior al cariotipo tradicional (que sólo detecta alteraciones mayores de cinco millones de bases). Dicha prueba se basa en la hibridación competitiva de dos DNAs, la muestra por estudiar y una referencia, marcadas con diferente fluorocromos. Estos DNAs se hibridan sobre el DNAchip que contiene miles de dife-rentes segmentos de DNA humano. Los segmentos de DNA, también denominados sondas, que están impresos en el cristal, son seleccionados a partir de diferentes bases de datos, en función de su posición en el genoma humano. Las regiones seleccionadas en el AMNIOCHIP pertenecen a regiones del genoma humano involucradas en más de 150 síndromes ya conocidos. Después, un software informático analiza la señal de fluorescencia para cada fluorocromo, buscando áreas de hibridación diferencial entre el paciente y el control del DNA, indicando por tanto la existencia de una alteración en la dosis de DNA (deleción o duplicación).

*Vitagénesis SA es uno de los laboratorios de referencia nacionales prestadores de este servicio

CONOCIMIENTO

M.C. Carmen Yazmín Muñoz Mejía Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenesis, S.A. de C.V.

M.C. Diana Raquel Rodríguez Rodríguez Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenesis, S.A. de C.V.

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por éste ayuda a eliminar el colesterol de la circulación sanguínea. Sin embargo, existen variaciones en el mismo que interfieren en el aclaramiento y que pueden dar lugar a que los niveles plasmáticos de colesterol LDL aumenten en exceso. Los niveles elevados de colesterol en la sangre dan lugar a lesiones ateroscleróticas y finalmente a placas ateroscleróticas. PHARMAchip El PARMAchip es una herramienta para predecir la respuesta a fármacos para mejorar la seguridad y la eficacia de las pautas de tratamiento. PHARMAchip pone de manifiesto la capacidad de un paciente de metabolizar más de 50 fármacos, proporcionando un fenotipo de: i) Enzimas de fase I (citocromo P450). ii) Enzimas de fase II (transportadores de fármacos). iii) Receptores de neurotransmisores. iv) Otras dianas farmacológicas. Con dicha información, la fármacogenética revelada para cada individuo podrá utilizarse para: Limitar su riesgo de sobredosis o de efectos adversos a los tratamientos que reciba. Adaptar las dosis de sus tratamientos a su perfil de metabolización. Determinar más rápidamente la dosificación terapéutica de los fármacos que le prescriban. HEALTHIA El análisis genético facilita detectar muy precozmente la vulnerabilidad particular de cada individuo y, al mismo tiempo, posibilita dar base científica a un tratamiento que deja de ser empírico y generalista para ser objetivo, ya que se formula de acuerdo con los principios de la medicina personalizada. HEALTHIA es un DNAchip de genotipado, diseñado para la detección de 69 polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs en 49 genes relacionados con patologías asociadas al envejecimiento, a la capacidad metabólica, a los mecanismos de defensa naturales frente al estrés oxidativo, y a la respuesta general a fármacos, con el objetivo de determinar el riesgo genético global de un sujeto a desarrollar una patología asociada al envejecimiento. El test se basa en la combinación de riesgos genéticos particulares para desarrollar patologías comunes asociadas al envejecimiento (Figura 2). Dichos riesgos genéticos particulares se determinan a partir de los resultados obtenidos del genotipado simultáneo de estos 69 SNPs. CONCLUSIONES México empieza a ser partícipe del uso de tecnologías de vanguardia en biotecnología genómica, en el área de la salud humana, como lo son los DNAchips, que brindan a los médicos especialistas la gran oportunidad de pronosticar el riesgo de desarrollo y posible evolución de enfermedades; de predecir su tratamiento farmacológico más adecuado, así como también de reducir los riesgos, mejorando la calidad de vida de los pacientes. AGRADECIMIENTOS: A los pacientes, por su solidaria participación en estos estudios; a los médicos e instituciones colaboradoras, por sus invaluables apoyos, facilitándonos muestras de los pacientes; a Progenika Biopharma, por compartirnos su experiencia sobre los microarreglos de diagnóstico; a GenetadiBiotech, por su contribución de tecnología y aportación de conocimiento sobre cariotipos moleculares, y al Fondo de Cooperación Internacional Unión Europea–México (FONCICyT), por hacer posible en parte nuestra incursión en la Fármacogenómica.

Figura 2. Resultados de la valoración genética. Se ilustra un ejemplo de los resultados que se pueden obtener del estudio realizado con HEALTHIA. Desde un punto de vista genético; mientras más se acerque a la valoración “ALTA” ésta significará que se encontraron mutaciones que pudieran tener trascendencia en el desarrollo de enfermedades referenciadas.

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Una perspectiva histórica

Tratamiento farmacológico de la depresión J. Alfredo Saldívar González

Doctor J. Alfredo Saldívar González Fisiólogo, Psiquiatra, Neurofarmacólogo Jefe del Laboratorio de Neuropsico farmacología Jefe del Departamento de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Nacional Autónoma de México

a depresión es una entidad médica frecuente y de gran actualidad, por su gran impacto en la salud física y psíquica. Es conocida desde tiempos remotos. A ella hacen referencia médicos extraordinarios de la antigüedad, como el griego Hipócrates, o de la Edad Media, como el musulmán Avicena o el sefardita Maimónides (1). Sin embargo, la enfermedad que ellos identificaban, tal vez, era diferente a la que conocemos en nuestros días. El procedimiento regular para el diagnóstico moderno de la depresión se lleva a cabo mediante criterios clínicos ya establecidos, que consisten en la aplicación de un instrumento desarrollado por la Asociación Psiquiátrica Americana (APA), conocido como Manual de Diagnóstico y Estadística de las Enfermedades Mentales (DSM IV), (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, por sus siglas en inglés).

especialistas han objetado la capacidad de este instrumento para identificar algunas formas de depresión, es indudable que la introducción y uso del DSM constituye un hito de especial relevancia en la historia de la psiquiatría.

La versión vigente es la cuarta (2). Este manual se actualiza cada 10 años. Dentro de poco tiempo, deberá aparecer la quinta versión. La primera edición del manual fue publicada en el año de 1952. Desde hace 59 años, los especialistas en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mentales disponen de un instrumento de medición invaluable para identificar este padecimiento. Antes de este referente clínico, cada psiquiatra era soberano en su propia república clínica, con su propia constitución y sus propias leyes, de manera que el diálogo y el consenso entre ellos eran materialmente imposibles. Alcanzar consensos y llegar a acuerdos respecto a temas clínicos y clínico-epidemiológicos en psiquiatría fue posible gracias a la introducción del DSM. Aunque algunos

Este hombre dedujo que si esto ocurría en personas con tuberculosis, la sustancia podría ser útil para tratar a personas que presentaban los síntomas característicos de la depresión. De tal suerte, en la década de los 50 del siglo XX, dos eventos en apariencia aislados, transformaron radicalmente el horizonte de la práctica psiquiátrica. El primero de ellos es la publicación del DSM en 1952, y cinco años más tarde, en 1957, el surgimiento del primer tratamiento farmacológico eficaz para combatir la depresión (1, 2, 3). Sin embargo, es importante subrayar que el primero de los tratamientos farmacológicos de la depresión se debió a un hallazgo fortuito, y no fue consecuencia del desarrollo teórico y conceptual, explicativo de los aspectos neuro-

IPRONIAZIDA CONTRA LA DEPRESIÓN Además de los avances relacionados con el diagnóstico de la depresión, algo muy importante ocurrió a finales de los años 50. En el año 1957, el psiquiatra norteamericano Nathan Klein observó que un grupo de pacientes con tuberculosis, que recibían tratamiento con un medicamento llamado iproniazida, presentaban una mejoría sensible en el estado de ánimo (3).

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biológicos relacionados con los mecanismos que desencadenan la depresión. Existe un grupo de sustancias que produce el cerebro, llamadas monoaminas (MA). La adrenalina (A), la noradrenalina (NA), la dopamina (DA) y la serotonina (S). Todas ellas participan en la regulación normal del estado de ánimo. Se ha visto que los niveles de alguna de estas sustancias o de todas ellas se encuentran reducidas en algunos pacientes deprimidos, no en todos. El mecanismo mediante el cual la iproniazida mejoraba el estado de ánimo de los pacientes con tuberculosis, era mediante la inhibición de una enzima presente en las neuronas, la monoaminooxidasa (MAO), que literalmente significa “la que oxida a las monoaminas” (1). INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Por este mecanismo de acción, a estas sustancias se les llamó “inhibidores de la monoaminooxidasa” (IMAO). Los tejidos, las células y algunas moléculas se comportan como organismos vivos completos: nacen se reproducen y mueren. El envejecimiento y la muerte ocurren como parte de un fenómeno químico de oxidación. La muerte por oxidación de tejidos, células y moléculas ocurre como con los fierros viejos cuando se encuentran expuestos al aire libre. La MAO participa en la descomposición de algunas sustancias por acoplamiento a su núcleo de un radical oxígeno (degradación oxidativa). La degradación oxidativa de sustancias como la A, la NA, la serotonina S y la dopamina DA constituye una de las fases del ciclo de vida de estas moléculas, que participan en la regulación normal del estado de ánimo. Al inhibir la MAO, la degradación de las monoaminas sufre un impedimento, de tal suerte que aumenta el tiempo de vida de las monoaminas. Este descubrimiento dio lugar a una de las primeras teorías acerca de las causas de la depresión. Los psiquiatras, en el año 57, pensaron que la causa de la depresión debía estar relacionada con una reducción de los niveles normales de monoaminas en el cerebro. De tal suerte, todo aquello que promoviera el incremento de los niveles de las monoaminas, permitiría la reducción de los síntomas de la depresión (3). La vida de la iproniazida como fármaco para el combate de la depresión fue breve, pues presentaba demasiados efectos adversos, relacionados intrínsecamente con el propio mecanismo de acción antidepresivo. Al incrementar la vida de las monoaminas, se producía un desequilibrio del ciclo natural de éstas; en particular A y NA, que participan en los mecanismos de regulación y mantenimiento de la presión arterial y, puesto que por efecto de la iproniazida los niveles de éstas se veían aumentados, entonces producían junto con el efecto antidepresivo, hipertensión, crisis hipertensivas, hemorragias cerebrales y muerte. En la actualidad están en desuso en psiquiatría, aunque se sigue usando la iproniazida en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis. Recientemente, en el año de 1977 se desarrolló un inhibidor de la monoaminooxidasa bastante seguro: moclobemida. La seguridad de este fármaco consiste en que inhibe sólo

parcialmente la MAO y los pacientes no corren riesgo de crisis hipertensivas o hemorragias cerebrales. Además, es necesario subrayar que la primera teoría explicativa de la depresión surgió de un evento farmacológico fortuito, y no como un evento específicamente relacionado con el conocimiento de las alteraciones que ocurren en el cerebro y que están relacionadas con las causas de la depresión. LA IMIPRAMINA, UNA SUSTANCIA LONGEVA A mediados de los años 50, un psiquiatra suizo, Roland Kuhn encontró, una vez más de manera casual, que una sustancia que la Compañía Geigy le había proporcionado para tratar pacientes con esquizofrenia (Sch) no era capaz de reducir los síntomas de la Sch, pero poseía la notable peculiaridad de mejorar de manera prominente el estado de ánimo de los pacientes que sufrían depresión (3). Esta sustancia recibió el nombre de imipramina y 1958 es el año de su registro. Otra vez, un descubrimiento accidental: la imipramina ha sido una sustancia longeva. Hoy en día sigue siendo el más eficaz de los antidepresivos, aunque no el más seguro, y por tanto, no el de mayor uso. Produce efectos adversos, no tan severos o mortales como los que producía la iproniazida. Produce resequedad de boca, de ojos, estreñimiento y sudoración. Estos efectos no son severos, y los pacientes desarrollan tolerancia a éstos (se vuelven menos notorios conforme el tratamiento se prolonga). En algunos pacientes con enfermedades cardíacas, su uso está contraindicado. Pero, ¿cómo funciona la imipramina? ¿Cuál es el mecanismo de acción? Veamos. En el ciclo de vida de las monoaminas existe un momento particular, en el que al cumplir éstas con su función celular, son reincorporadas de manera retrógrada a la neurona que les dio la vida, la neurona presináptica. Es un fenómeno extraordinario de reciclaje, considerando que la naturaleza no produce basura, sino que recicla todo lo que produce; y el cerebro, como parte de la naturaleza, cumple con las características esenciales de ella. Pues bien, la imipramina interfiere con el mecanismo de recaptación retrógrada de NA, A, S, y DA. Al impedir el proceso de reincorporación retrógrada (recaptura) de NA, A, S, y DA, se incrementa el tiempo de permanencia de éstas en la fisura sináptica (el pequeño espacio que existe entre la proyección neuronal presináptica y la proyección neuronal postsináptica). Al incrementar el tiempo

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de permanencia, aumentan los niveles disponibles de monoaminas (1, 4). La teoría de la reducción de las monoaminas como mecanismo causal de la depresión se fortalecía (1, 4, 5, 6, 7 y 8). Desde entonces, la imipramina se convirtió en fármaco de referencia (estándar de oro) para el desarrollo de sustancia con potencial para su uso como antidepresivo en los escenarios clínicos. Para esto, se diseñaron modelos animales en los que se identificaba una conducta que podía ser modificada por la administración de imipramina (4, 5, 6, 7, y 8). Una vez identificada esta relación -imipramina-modificación-conductual-, se procede a estudiar sustancias de diferente naturaleza, con el propósito de determinar si acaso la sustancia de interés se comporta como la imipramina en la modificación de esa conducta. SOLUCIÓN A UN PROBLEMA ¿Cómo lo hace? No importa ¿Por qué lo hace? Tampoco importa. Lo que importa es que resuelve un problema: combate y reduce los síntomas de la depresión. ¿Y también la cura? La evidencia sugiere que algunas formas de depresión se controlan bien, y que probablemente algunas formas puedan ser curadas. Con base en este principio se han desarrollado casi todos los antidepresivos disponibles hoy en día. Fácil y sencillo, sin complicaciones adicionales. Sin embargo, persiste un pequeño problema. La depresión es una enfermedad que se cura con antidepresivos, los antidepresivos son medicamentos que curan la depresión. Una definición circular, cerrada, que no ayuda mucho a comprender cuáles son los mecanismos neurobiológicos subyacentes a la depresión. Persiste, así, un enorme vacío teórico y conceptual acerca de las causas y los mecanismos mediante los cuales, “algo” en “algún momento” se “activa” y produce esta enfermedad que llamamos depresión. Pequeño problema. No existe una teoría general de la depresión. La imipramina aún hoy sigue siendo el fármaco más eficaz para el tratamiento de la depresión. Alrededor del 70-80 por ciento de los enfermos tratados con imipramina responden satisfactoriamente al tratamiento. Esto significa que 7-8 de 10 personas con depresión se curan de ésta. Existen algunos inconvenientes que impiden su uso amplio y sin restricciones; por ejemplo, en pacientes cardiópatas, en pacientes con algunas enfermedades nerviosas. Por lo demás, es un fármaco seguro que ha pasado ya “la prueba del añejo”, con 53 años de uso clínico. Sin embargo, dos hechos no concuerdan con la teoría monoaminérgica de la depresión. El primero de ellos se refiere a que la restitución de los niveles de MA disponibles en la fisura sináptica, se alcanza poco tiempo después de iniciado el tratamiento, a los dos

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o cuatro días, aproximadamente. El segundo hecho, asociado al primero, es el retardo de acción terapéutica o latencia de efecto farmacológico. La mejoría clínica se observa de 10 a 15 días después de iniciado el tratamiento. No hace sentido con la disminución de los niveles de MA. De esta evidencia se desprende que la disminución de las monoaminas observada en pacientes deprimidos, constituye sólo un elemento asociado, pero tal vez no sea exactamente la causa de la depresión. De tal suerte, debe haber algo más que los niveles reducidos de monoaminas en la fisura sináptica, asociado al desencadenamiento de la depresión. Después, durante 30 años, variaciones sobre un mismo tema. La gran mayoría de fármacos que se desarrollaron una vez que se descubrió el efecto antidepresivo de la imipramina sólo constituían variantes de ésta. La estructura química de ellos era la misma: una estructura básica de tres anillos de benceno. Por esta razón, se les conoce como antidepresivos tricíclicos (ADT). Un radical menos, un radical más, lo mismo que imipramina. FÁRMACO REVOLUCIONARIO Y sólo hasta el año 1988, la Agencia Norteamericana para Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó para su uso en pacientes la Fluoxetina (Prozac), un fármaco que revolucionaría el tratamiento de la depresión. La estructura de esta molécula difiere radicalmente de la imipramina y su enorme parentela engendrada durante más de 30 años de matriarcado farmacológico. El mecanismo de acción de la fluoxetina, más específico que el de imipramina, impide la captación retrógrada de serotonina, sólo de serotonina. La fluoxetina es una sustancia menos promiscua (farmacológicamente hablando). ¿Qué significa esto? Que, a diferencia de la imipramina, el mecanismo de acción de la fluoxetina inactiva sólo la captación retrograda de S, y no presenta afición por sistemas no relacionados. Para todo efecto farmacológico, esto es algo muy importante: menos efectos adversos, menos toxicidad, mayor seguridad. El mecanismo de acción, parecido al de imipramina, aumenta el tiempo de permanencia de S en la fisura sináptica, por inhibición del mecanismo de captación retrógrada (recaptura). Y desde entonces el principio, otra vez, encontrar sustancias capaces de modificar una conducta animal, de manera similar a lo que hace la fluoxetina. Y después del 1988 bajo el sol, sólo diferentes versiones de fluoxetina (4, 5, 6, 7, y 8). Bajo el mismo principio de estándares de oro se desarrollaron otros fármacos como promotores de la liberación de DA: en 1989, wellbutrim; o inhibidores mixtos de la recaptura de NA y S, en 1990, venlafaxina, todos ellos basados en el principio de la teoría de déficit de monoaminas en la depresión.

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Recientemente se han propuesto algunas ideas interesantes de la depresión (4, 5, 6, 7, y 8). En particular, la posibilidad de que la depresión se encuentre intrínsecamente relacionada con mecanismos de adaptación en mamíferos, constituye una propuesta que ha modificado el modo de entender la depresión. Así, ¿qué es la depresión desde un punto de vista evolutivo? (6 y 7). Es posible observar conductas similares a la depresión en mamíferos, en aves y aún en artrópodos (6 y 7). El cerebro se deprime porque tiene los mecanismos para hacerlo. El cerebro se deprime porque puede hacerlo (6 y 7). Una de las tareas pendientes es conocer mejor los mecanismos cerebrales involucrados en la mediación de la depresión. FORMACIÓN DE NUEVAS NEURONAS También se ha relacionado, en fechas recientes, la formación de nuevas neuronas como un evento importante para el tratamiento y la comprensión de la etiología de la depresión (9 y 10). Uno de los fundadores de las neurociencias, Santiago Ramón y Cajal describió las bases celulares del funcionamiento del cerebro. Cajal imaginó un cerebro estático desde el punto de vista estructural y funcional, en el tiempo. El cerebro sin embargo, se mueve (desde el punto de vista estructural y funcional, en el tiempo). La noción del cerebro en movimiento (la modificación de la estructura y la función de éste con base en la formación de nuevas neuronas y nuevas conexiones: la neurogénesis, que consiste en la formación de nuevas neuronas y la sinaptogénesis, formación de nuevas sinapsis, en el tiempo).

A este fenómeno se le conoce como plasticidad cerebral y no es tan nuevo como algunos expertos suponen. Temprano en el siglo XX, Pavlov propuso que la base estructural del condicionamiento clásico era la formación de enlaces temporales (prolongaciones nerviosas con formación de nuevas sinapsis) entre diferentes áreas cerebrales, previamente inexistentes estructural o funcionalmente. Aunque existe evidencia que no apoya la teoría de la neurogénesis en la depresión (10), también existen datos que sugieren que los antidepresivos podrían participan en la mediación de sus efectos terapéuticos mediante la activación de la neurogénesis (10).

NEUROGÉNESIS Y SINAPTOGÉNESIS De esta manera, si pensamos o tratamos de imaginar qué está ocurriendo en el cerebro cuando éste se deprime, y pensamos en un cerebro estático, tal vez lo que veamos será solamente una parte del cuadro. Sin embargo, si concebimos al cerebro deprimido como un cerebro que ha perdido la capacidad de modificarse estructural y funcionalmente, frente a los cambios del entorno, entonces quizá estaremos en mejores condiciones de comprender la depresión. Todo parece indicar que en la depresión ocurre que el cerebro como órgano para procesar y elaborar información se encuentra limitado para llevar a cabo esta función. De manera que promover la neurogénesis y la sinaptogénesis mediante estrategias farmacológicas podría proveer al cerebro de una mejor base funcional y estructural para el procesamiento adicional de información. Finalmente, este mejor procesamiento de la información, que en la condición de enfermedad no puede ser ni elaborada ni procesada, permite al cerebro una mejor capacidad de generar y elaborar información útil para el cerebro y todo aquello que lo acompaña. EN SÍNTESIS De todo lo anterior podríamos resumir brevemente: el tratamiento farmacológico de la depresión, tal y como lo conocemos en la actualidad, presenta algunas limitaciones. Conceptualmente, se encuentra fuertemente influido por la teoría monoaminérgica de la depresión, basada en la hipótesis de la corrección del déficit de monoaminas. Tal y como señalamos más arriba posee una eficacia limitada, ya que el 20-30 por ciento de los casos no responden ade-

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cuadamente al tratamiento farmacológico de la depresión. Todos los antidepresivos en uso hoy en día presentan el retraso de acción terapéutica, ya que todos ellos reproducen las caracterìsticas del referente farmacológico que sirvió como estándar de oro para su desarrollo; la imipramina primero y la fluoxetina después. En el tratamiento de largo plazo los antidepresivos van perdiendo eficacia. Por otra parte, algunos efectos adversos, como disfunción sexual, aumento de peso y deterioro cognitivo producen deterioro de la vida de los pacientes (11). Probablemente, en el futuro veremos agentes serotononérgicos capaces de actuar en más de un receptor, inhibidores triplemodales (N, S, DA), agentes promotores de la neurogénesis y antiglucocorticoides, así como agentes activadores de receptores nicotínicos (11). Epílogo. Ésta es una breve historia, de 54 años, del tratamiento farmacológico de la depresión.

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REfERENCIAS 1. Kaplan, H.I. and B.J. Sadock. Synopsis of psychiatry. Behavioral Sciences Clinical Psychiatry. Williams and Wilkins. Marylinad, 1991 2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). American Psychiatric Association, Washington, DC 1994. 3. Snyder, S.H. Drogas y cerebro. Scientific American Books. 1986 4. Saldivar-González, J.A. Fármacos útiles en el tratamiento de las alteraciones del estado de ánimo. Farmacología y Terapéutica. ed. Nicandro Mendoza Patiño. Manual Médico, México D.F., 2006 5. Saldívar-González, J.A. El estudio de la depresión y la esquizofrenia mediante el uso de modelos animales. En esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión. Castro R. R. (ed). Grapoundi, México. 2006 6. Saldívar-González, J.A., Posadas-Andrews, A., Rojas, J.A., Yoldi-Negrete, M., Álvarez-Sekely, A., Ortiz-León, S., Foilloux-Morales, C. Mayagoitia, L, and Mondragón-Ceballos, R. Effect of imipramine and electro-convulsive stimulation in mice under social stress conditions. Crrent Tpics in Parmacology. 11: 57-70, 2007. 7. Saldívar-González, J.A., Posadas-Andrews, A., Rojas, J.A., Ramirez-Miranda, C., OrtizLeón, S., Foilloux-Morales, C., Alvarez-Sekely, A., Hernandez-Flores, V., Mayagoitia, L. and Mondragon-Ceballos R. Effect of the administration of imipramine hydrochloride on the forced swimming, defensive burying and open field tests in mice submitted to social stress. Curr. Top.Pharmacol. 00: 00-00, 2008 8. Saldívar-González, J.A., Posadas-Andrews, A., Rojas, J.A., Yoldi-Negrete, M., Alavarez-Sekely, A., Ortiz-Leon, S., Foilloux-Morales, C., MayagoitiaNovales, L., Mondragón-Ceballos, R. El estrés social en el ratón un modelo natural de depresión: efecto de la administración crónica de clorhidrato de imipramina. Psiquis. 15: 118.125, 2006. 9. Gilhooley, M.J.,. Adult neurogenesis and depression: An introduction. Psychiatr Danub.1: 85-87. 2010 10. Leal-Galicia, P., Saldívar-González, A., Sumiko Morimoto, S., Arias, C., exposure to environmental enrichment elicits differential hippocampal cell proliferation: role of individual responsiveness to anxiety. journal of neurobiology . doi 10.1002: 395405. 2006 11. Chang, T., Fava, m. The future of psychopharmacology of depression. J. Clin Psychiatry. 71:971-195. 2010

Dirección: Dr. J. A. Saldívar Facultad de Medicina Departamento de Farmacología Ed. D 1er piso. Ciudad Universitaria México D.F. Tels, (55) 5616 1489; (55) 5623 2167 saldivargonzalez@gmail.com

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Del diagnóstico al pronóstico de la evolución y la predicción terapéutica

Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña

Doctora María de Lourdes Garza Rodríguez

IBQ Indira Nadezda Muñoz Montelongo

MCP Gabriela Rubio Hernández

Cáncer de mama Hugo Alberto Barrera Saldaña María de Lourdes Garza Rodríguez Indira Nadezda Muñoz Montelongo Gabriela Rubio Hernández

espués de la secuenciación del genoma humano, se ha generado una gran cantidad de información que potencia grandemente el tratamiento, diagnóstico y prevención de las enfermedades. La genómica avanza a pasos agigantados y en la actualidad se cuenta con tecnologías potentes que permiten analizar cientos o miles de genes en una pequeña muestra de ADN y de manera simultánea. Gracias a estos avances, ahora se cuenta con nuevas pruebas genéticas que revelan el riesgo hereditario de padecer ciertas enfermedades y predecir cómo responderán éstas a los tratamientos, a fin de instrumentar medidas preventivas más eficaces. Así pues, la medicina personalizada tiene como objetivo principal estudiar las variaciones genéticas en el genoma de los pacientes, que los predisponen a una determinada enfermedad, y sus respuestas frente a algunas terapias farmacológicas. CÁNCER, UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE MUERTE EN EL MUNDO Una de las especialidades médicas que más se ha beneficiado con el desarrollo de la medicina personalizada es la oncología. Se ha prestado gran interés a esta área, ya que

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el cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo, y trunca las vidas de aproximadamente unos 7.4 millones de personas. Más del 70 por ciento de las muertes por cáncer ocurren en países en vías de desarrollo, como el nuestro, y desafortunadamente este padecimiento va en aumento. La medicina personalizada aporta en la actualidad pruebas de caracterización genómica de neoplasias (la oncogenómica), con las que se pueden analizar las modificaciones genéticas de los tumores malignos. A partir de los perfiles genómicos, se ha conseguido una mejor clasificación de los tumores y aprendido a pronosticar mejor el curso de la enfermedad. CÁNCER DE MAMA, EL MÁS LETAL PARA LA MUJER El cáncer de mama es el más frecuente y el que causa mayor mortalidad entre las mujeres en el mundo. Desde 2006, esta neoplasia ha rebasado en nuestro país al cáncer cervicouterino, y desde entonces pasó a ser el más frecuente en mujeres mexicanas. En México, las tasas de mortalidad por CM son mayores en los estados norteños de Coahuila, Nuevo León, Sonora, Chihuahua y Baja California. Actualmente, se detecta la mayoría de los casos, y sólo el 10 por ciento se identifica en su etapa inicial. La evidencia reciente revela que el CM es una de las principales causas de muerte y discapacidad entre las mujeres de países en vías de desarrollo. El cáncer de mama constituye uno de los primeros ejemplos en los cuales los descubrimientos de la genómica se han traducido en aplicaciones clínicas concretas, en la forma de dispositivos diagnósticos para la de evaluación del riesgo, el pronóstico de la evolución de la enfermedad y la predicción de la respuesta al tratamiento de varios tipos de cánceres. AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO MOLECULAR Hoy en día no sólo se encuentran bien caracterizados factores de predisposición genética al CM (como los genes BRCA1 y BRCA2), sino también genes relacionados con la respuesta a tratamientos, cuya caracterización permite al médico conocer de antemano la forma en que sus pacientes metabolizarán diferentes tipos de antineoplásicos, para ofrecerles las mejores opciones, según las variaciones individuales de sus genomas. Estos últimos avances en el diagnóstico molecular se traducen en una mejor predicción de la eficacia y toxicidad de los tratamientos en las pacientes afectadas. Las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 presentan alto riesgo de padecer CM y otros tipos de cáncer. Sin embargo, la mayoría de los casos de CM son esporádicos y muchos de los que poseen antecedentes familiares (60 por ciento), no presentan mutaciones en estos genes. Además de haberse identificado genes relacionados con la predisposición de padecer CM, también se han descubierto genes relacionados con el desarrollo o protección de la aparición de metástasis. El rastreo de la variación nucletídica en los genes involucrados en la respuesta individual a los fármacos, a través

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de los referidos dispositivos diagnósticos, permite la identificación de pacientes que, por metabolizar lentamente un determinado profármaco, se compromete su eficacia, y de otros que, por metabolizar lentamente fármacos cuya forma de administración es activa, corren riesgo de acumulación hasta niveles de intoxicación. Existe una gran variedad de medicamentos sistémicos para el tratamiento del CM, que se usan según las características clínicas y patológicas, como el tamaño del tumor, los nódulos linfáticos involucrados, la presencia o no de receptores hormonales y la sobreexpresión del HER2. Las pacientes con CM positivo para receptores hormonales reciben terapia antiestrogénica durante cinco años. Los fármacos de elección son, además del tamoxifeno, los inhibidores de aromatasa y los inhibidores selectivos de receptores de estrógenos que disminuyen la cantidad de receptores.

Las nuevas tecnologías genómicas permiten, en la actualidad, mejorar la clasificación de las respuestas terapéuticas, e incluso ajustar la dosis de los tratamientos sistémicos de manera individual, dependiendo de la carga genética del paciente, para ajustarlos, en busca de maximizar su eficacia y minimizar su toxicidad. NUEVAS HERRAMIENTAS Aunque la fármacoterapia se ha venido usando bajo el modelo de un medicamento para todos, ha quedado claro que existen subgrupos de pacientes en los cuales la eficacia del tratamiento no es la deseada o que, en lugar de obtener un efecto benéfico, presentan toxicidad. Una de las nuevas herramientas es el DNA chip, dispositivo diagnóstico que nos permite detectar diversos polimorfismos de forma simultánea en genes de interés en el genoma de la persona. Los chips de ADN presentan la ventaja de que permiten analizar cientos o miles de mutaciones en una sola corrida y con una pequeña cantidad de muestra de las pacientes

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Reseña de los autores Dra. María de Lourdes Garza Rodríguez: Profesor Investigador del Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de la UANL. Actualmente realiza investigación en la detección de genes de predisición y de respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de mama. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel 1 y tiene publicaciones en revistas científicas a nivel nacional e internacional.

(Figura 1). Otra de las nuevas alternativas es la secuenciación del genoma, lo cual es cada vez más económico, y se anticipa que dentro de unos cuantos años su costo descenderá a tan sólo unos mil dólares (Figura 2). Las pruebas que evalúan perfiles genéticos como herramientas de predicción de riesgo, se utilizan ya en la práctica clínica de países desarrollados, con buenos resultados. En México, el CM es un problema de salud pública que se incrementa año con año, por lo que es importante impulsar decididamente la medicina personalizada, para poner al servicio de los oncólogos y las pacientes los avances de la biotecnología genómica clínica. Los apoyos que se brindan a los programas de investigación en medicina genómica redituarán en la oferta de mejores oportunidades diagnósticas y terapéuticas para las pacientes con CM. Su aplicación en los próximos años tendrá importantes repercusiones en la calidad de vida de las mujeres en riesgo para esta neoplasia y sus familiares, al contribuir al desarrollo de programas de prevención más individualizados y, en su caso, con mayor eficacia terapéutica. Así, los sistemas de salud podrán ofrecer medicamentos mejor seleccionados, con mayores aciertos en la prescripción y a costos más bajos, gracias a la menor incidencia de efectos adversos indeseables. Además, la medicina personalizada permitirá elucidar mecanismos involucrados en el origen, la progresión y variación en la respuesta a medicamentos de las principales enfermedades que agobian a la sociedad. AGRADECCIMIENTOS: A los pacientes, por su solidaria participación en estos estudios; a los médicos e instituciones colaboradoras, por sus invaluables apoyos; a Progenika Biopharma, por compartirnos su experiencia sobre los microarreglos de diagnóstico, y a FONCICyT, por el apoyo económico para introducir estas pruebas en nuestro país, en beneficio de las pacientes mexicanas.

IBQ Indira Nadezda Muñoz Montelongo: Estudiante de Maestría en Ciencias con especialidad en Biología Molecular e Ingeniería Genética. Su trabajo de tesis está enfocado en la búsqueda de genes que predisponen a las mujeres a padecer cáncer de mama. MCP Gabriela Rubio Hernández: Estudiante de Maestría en Ciencias con especialidad en Biología Molecular e Ingeniería Genética. Su trabajo de tesis está enfocado en la búsqueda de genes que intervienen en el metabolismo de fármacos en mujeres con cáncer de mama empleando DNA chips como herramienta de diagnóstico. Dr. Hugo Alberto Barrera Saldaña: Profesor Investigador del Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de la UANL. Actualmente realiza investigación en el área de la fármacogenómica en el cáncer, además de investigación básica en genes de la familia de la hormona del crecimiento humano. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel 3 y tiene publicaciones en revistas científicas a nivel nacional e internacional.

REfERENCIAS OMS. World Cancer Day 2009. 2009 [cited 2010; Available from: http://www.who.int/cancer/en. Knaul, F.M., et al., [Breast cancer in Mexico: an urgent priority]. Salud Publica Mex, 2009. 51 Suppl 2: p. s335-44. Martinez-Montanez, O.G., P. Uribe-Zuniga, and M. Hernandez-Avila, [Public policies for the detection of breast cancer in Mexico]. Salud Publica Mex, 2009. 51 Suppl 2: p. s350-60. Franco-Marina, F., E. Lazcano-Ponce, and L. LopezCarrillo, Breast cancer mortality in Mexico: an ageperiod-cohort analysis. Salud Publica Mex, 2009. 51 Suppl 2: p. s157-64.

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Gracias a los progresos de laboratorio diagnóstico

Es posible un mejor tratamiento del cáncer de colon metastásico

Doctor Hugo Alberto Barrera Saldaña Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenésis S.A. de C.V.

M. C. Carmen Yazmín Muñoz Mejía Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenésis S.A. de C.V.

M. C. Gregorio Antonio Alcázar González Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenésis S.A. de C.V.

M. C. Idalia Flores Argüello Laboratorio de Bioanálisis Genómicos de Vitagenésis S.A. de C.V.

Hugo Alberto Barrera Saldaña Carmen Yazmín Muñoz Mejía Gregorio Antonio Alcázar González Idalia Flores Argüello

INTRODUCCIÓN l cáncer de colon es uno de los padecimientos que provoca mayor mortalidad en el mundo, ya que se estima que cobra cada año las vidas de cerca de 500 mil pacientes. En México, anualmente se diagnostican alrededor de once mil nuevos casos, y la tendencia revela que esta neoplasia va en aumento. Este padecimiento comienza por un pólipo que, con el tiempo, se va transformando en un tejido canceroso, y su único tratamiento es la cirugía, seguida por quimioterapias desgastantes y dolorosas para el paciente. Si bien la familia de los genes RAS ha estado implicada en la génesis de este tumor maligno durante más de 20 años, es hasta ahora cuando se dispone de datos convincentes que trasladan la información generada en la investigación a la práctica clínica.

BIOLOGÍA MOLECULAR Se ha demostrado clínicamente que el gen K-ras, miembro de la referida familia RAS, desempeña un papel clave en la vía de señalización del receptor (R) del factor de crecimiento epidermal (EGF, por sus siglas en inglés). Tras su activación por el EGF, este receptor (EGFR) promueve la actividad de segundos mensajeros intracelulares que terminan activando la proteína KRAS, para determinar diferentes funciones que resultan en alteraciones en la expresión de genes reguladores de la proliferación y diferenciación celular, así como de la muerte celular programada o apoptosis. Las mutaciones en el gen K-ras, se ubican mayorita-

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riamente en los codones 12 y 13 de su segundo exón, y se presentan en un 30 a un 40 por ciento de los cánceres colorrectales. Las mutaciones resultan en la pérdida del control y por endeactivación de forma constitutiva de la proteína KRAS, provocando una señalización continua con independencia de si el propio EGFR se ha activado o inhibido terapéuticamente, estimulando independientemente de ello la proliferación tumoral. Dichas mutaciones se han observado frecuentemente en el estadio tardío de un adenoma o etapa avanzada del cáncer, y su detección deviene en un biomarcador que representa un predictor negativo a la respuesta de la terapia anti-EGFR. El examen de rastreo de esta clase de mutaciones se considera una prueba de acompañamiento del tratamiento de esta neoplasia con biológicos dirigidos contra el EGFR. Entre los primeros tratamientos para el cáncer colorrectal metastásico figura la administración de fármacos de naturaleza biológica, como los anticuerpos

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FARMACOLOGÍA EN LA ERA GENÓMICA Hoy en día, millones de pacientes alrededor del mundo han recibido un diagnóstico tardío o equivocado para alguna enfermedad, o alguna prescripción médica que, al no ser la más adecuada para la enfermedad de un paciente en particular, falla en detenerla e incluso si tampoco es la correcta, aunque funcione para la mayoría de los otros pacientes con padecimientos similares, a dicho paciente le provoca toxicidad o hasta la muerte. Estas fallas diagnósticas y terapéuticas por falta de información de la variabilidad individualizada del genoma de cada paciente también se aplican al caso de las transfusiones sanguíneas y trasplantes de órganos. Una gran cantidad de variaciones en el genoma puede influir en cada uno de estos casos. Por ello, las ciencias genómicas buscan convertir la valiosa información revelada por el recientemente concluido proyecto de secuenciación del genoma humano, tanto en nuevas pruebas diagnósticas

Figura 1. El C-PHARMAchip en Cáncer de Colon. Se ilustra el esquema comparativo de la implicación clínica de los hallazgos en los genes analizados mediante el test de C-PHARMAchip.

monoclonales: el cetuximab (Erbitux) y el panitumab (pmab), los cuales pretenden que la tasa de respuesta se incremente y el tiempo de supervivencia se prolongue, mediante el bloqueo del EGFR. Actualmente, la terapia de bloqueo de EGFR mediante Erbitux y demás fármacos monoclonales ha demostrado ser una buena opción para el cáncer colorrectal avanzado, ya que se ha observado que la tasa de respuesta mejora y el tiempo de metástasis/supervivencia se prolonga en los pacientes carentes de mutaciones en los codones 12 y 13, lo que no ocurre en aquellos pacientes cuyo gen Kras se encuentre mutado en estos codones. Más recientemente, y gracias a los avances primero de la biología molecular y ahora de las ciencias genómicas, los análisis del genoma enfocados en este padecimiento buscan predecir no sólo la eficacia, sino también las reacciones adversas a los medicamentos, para sustentar terapias muy específicas e individualizadas, dando cauce a la denominada “medicina personalizada”, en la que, con base en la variación genómica de cada paciente, se prescribe un régimen medicamentoso.

(genética molecular), como en nuevas pruebas predictivas que definen riesgos personales de padecer enfermedades con componente genético (medicina genómica), así como para predecir el éxito de tratamientos farmacológicos (fármacogenómica). Esto es posible gracias al advenimiento de los microarreglos o chips de ADN, que son por lo general laminillas de vidrio portadoras de miles de fragmentos de ADN sintéticos, que detectan, por hibridación, mutaciones, polimorfismos génicos y alteraciones en el número de copias de ciertas regiones del genoma. Este nuevo enfoque de la medicina y sus innovaciones tecnológicas, hacen posible: 1. Predecir qué medicamentos y dosis de los mismos son la mejor opción para combatir las enfermedades de un determinado paciente, logrando con ello un mayor cuidado de su integridad física, al evitar la experimentación con medicamentos y dosis no prescritas con precisión. 2. Proteger la economía de los pacientes, al evitar estudios, consultas y medicamentos innecesarios para tratar sus enfermedades, a causa de diagnósticos equivocados.

*Nuestros hallazgos preliminares con los primeros cien pacientes indican que tres de cada cuatro pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal metastásico carecen de mutación en el gen K-ras y por ende responderían al tratamiento con Erbitux de Merck y otros medicamentos similares.

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3. Emitir a los médicos recomendaciones sobre las enfermedades predichas, en función del perfil genómico de cada paciente. 4. Permitir igualmente una gestión más eficiente de recursos hospitalarios y de médicos especialistas en el cuidado de la salud. En estos casos, dicha información no sólo contribuirá a brindar oportunamente los mejores tratamientos, sino incluso a asesorar a las personas en riesgo y a sus familiares, para que adopten las mejores decisiones reproductivas, hábitos de vida y regímenes terapéuticos, con miras a minimizar los impactos de las enfermedades que la herencia les condiciona a padecer. Estos nuevos dispositivos diagnósticos de la era genómica son verdaderas innovaciones de biotecnología genómica al servicio de los laboratorios de diagnóstico molecular. FARMACOGENÓMICA EN CÁNCER DE COLON El C-PHARMA es uno de los referidos dispositivos diagnósticos de la era genómica, diseñado para ayudar a los pacientes con cáncer de colon a conocer su predisposición metabólica a varios de los principales medicamentos disponibles para combatir su padecimiento, lo que permite elegir el tratamiento que les ofrezca la mejor eficacia y la menor toxicidad, en función de la particularidad de la variabilidad de su genoma. Entre los medicamentos generalmente utilizados en los tratamientos quimioterapéuticos para el cáncer de colon y que pueden provocar toxicidad grave si existe deficiencia en las enzimas responsables para su catabolismo o eliminación, se encuentran el 5-FU, la capecitabina y el irinotecan, siendo los dos primeros asociados a un riesgo incrementado de toxicidad, debido a la deficiencia de la enzima DPD (Dihidropirimidina deshidrogenasa), mientras que en el irinotecan, su toxicidad se asocia con la deficiencia variable en glucoronosiltransferasa 1 (UGT1A1). El C-PHARMA puede permitir al clínico predecir genéticamente la actividad metabólica de las enzimas implicadas en la eliminación de dichos fármacos, y contribuye en la elección del protocolo y la dosis más adecuada para ser administrada sin riesgo de toxicidad. Este bioanálisis fármacogenómico rastrea alelos del promotor, principalmente *1, *28, *36 y *37, del gen para la enzima UGT1A1 y el polimorfismo IVS14 + 1G>A o *2A de la enzima DPD. La detección de dichos polimorfismos contribuye a prevenir la aparición de toxicidad severa en los últimos estadios del cáncer de colon (III-IV); (Figura 1). En el caso de aquellos pacientes a los que se les detecta que sean silvestres o normales, pueden ser candidatos para administrarles dosis con terapias que resultarán efectivas para combatir este grave y terrible padecimiento, mientras que a los que se les revelen genotipos poco favorables tienen la opción de someterse a tratamientos alternativos, evitando así perder tiempo, sufrimiento innecesario; a la par que se logra un mejor aprovechamiento del esfuerzo económico que estos tratamientos representan. PERSPECTIVAS A FUTURO Los bioanálisis genómicos de medicina personalizada tienen un enorme potencial para contribuir al cuidado de la salud y al combate a las enfermedades, no solamente en el caso de padecimientos graves, como este tipo de cáncer, sino también en otro tipo de patologías, que, cuando son diagnosticadas tardíamente o tratadas ineficazmente, merman la salud y por ende el

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bienestar de los mexicanos. Es, pues, imperativo practicarles tales análisis, para predecir la variabilidad genética que a cada paciente le hace reaccionar de manera específica y diferente a ciertos fármacos, para, en primera instancia, asistir a su médico en la elección del tratamiento y la dosis adecuada. Hacer realidad la medicina personalizada en México no es únicamente tarea de investigadores de la genómica y de médicos avezados en estos avances, sino que es un esfuerzo de colaboración global para buscar hacer llegar cada día a más pacientes la oportunidad de beneficiarse de estos enfoques diagnósticos innovadores, que, como en el caso del cáncer de colon metastásico, revelan qué pacientes responderán más eficazmente y sin graves problemas de toxicidad a las mejores opciones terapéuticas que la medicina moderna les ofrece. AGRADECIMIENTOS Agradecemos a los pacientes, por su solidaria participación en estos estudios; a los médicos e instituciones colaboradoras, por sus invaluables apoyos, al facilitarnos biopsias de los pacientes; a Merck, por confiar en nosotros, para ofrecerles el servicio K-ras a los pacientes; a Progenika Biopharma, por compartirnos su experiencia sobre los microarreglos de diagnóstico, y a FONCICyT, por el apoyo económico para introducir estas pruebas a nuestro país en beneficio de pacientes mexicanos.

REfERENCIAS 1. Wang H, Lopategui J, Amin M, Patterson S. KRAS Mutation Testing in Human Cancers: The Pathologist’s Role in the Era of Personalized Medicine. AdvAnatPathol 2010; 17; 23-32 2. Monzon F, Ogino S, Hammond E, Halling K, Bloom K, Nikiforova M. The Role of KRAS Mutations Testing in the Management of Patients With Metastásico Colorectal Cancer. Review Article. Arch Pathol Lab Med 2009; 133; 1600-1606 3. Jonssons M, Ekstrand A, Edekling T, Eberhard J, Grabau D, Borg D, Nilbert M. Experiences from treatment-predictive KRAS testing; high mutation frequency in rectal cancers from females and concurrent mutations in the same tumor. BMC Clinical Pathology 2009; 9: 8 4. Neuman J, Eberhart, Kirchner T, Jung A. Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectalcancer. Pathology – Research and Practice 2009; 858-862 5. Van Custem E, Lang I, D’haens G, Moiseyenko V, Zaluski J, Folprecht G, Tejpar S, Kisker O, Stroh C, Rougier P. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab. J Clin Oncol; 2008; 26 6. Martinez S, Núñez A, Calderon A, Bosques F, Niderhauser A, Barrera H. Frequency and Clinicopathology Associations of K-ras Mutations in Colorectal Cancer in a Northeast Mexican Population. DigDis 1999;17:225-229.

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NAT 2

alelos-genes-enzimas y el metabolismo de los medicamentos Herminia Guadalupe Martínez Rodríguez Elsa Nancy Garza Treviño

C Doctora Herminia Guadalupe Martínez Rodríguez Laboratorio de Terapia Celular Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular Facultad de Medicina / UANL hmartinez@ medicinauanl.mx

Maestra en Ciencias Elsa Nancy Garza Treviño Laboratorio de Terapia Celular Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular Facultad de Medicina / UANL

ada ser humano es único. Esto incluye no sólo la apariencia personal, sino también, y de manera más importante, sus respuestas al medio ambiente y la susceptibilidad a las enfermedades. La variabilidad genética da a las especies la capacidad de adaptarse al medio ambiente en el tiempo, y la evolución humana ha dado como resultado una gran variedad en los fenotipos de respuesta a diferentes condiciones. Como todos sabemos, muchos individuos muestran poca tolerancia a la ingesta de alcohol, mientras otros tienen una gran tolerancia a él. Algunas personas responden de manera muy diferente a los analgésicos, y la misma dosis puede tener efectos muy diferentes entre individuos; y así como estos ejemplos, podríamos mencionar las marcadas diferencias en la susceptibilidad a sufrir algunas enfermedades, el cáncer entre ellas. Una capacidad singular que el ser humano ha adquirido en el transcurso de la evolución es la de metabolizar compuestos extraños (fármacos o xenobióticos) para el organismo, con el propósito de facilitar su eliminación. Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados parcial o totalmente en sustancias derivadas. Esa transformación se llama metabolismo o biotransformación, y las responsables de llevar a cabo esta función son las enzimas metabolizadoras de medicamentos, que se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también se hallan en menor proporción en otros órganos, como riñones, pulmones, intestinos y glándulas suprarrenales. La biotransformación puede activar o inactivar los fármacos. Es generalmente aceptado que la biotransformación de compuestos extraños al organismo (xenobióticos), incluidos los fármacos, se divide en las fases I y II. Las reacciones de fase I incluyen la transformación de un compuesto original en un compuesto más polar, al descubrir o formar novo grupos funcionales, como un grupo alcohol (-OH), amino (-NH2) o sulfhidrilo (-SH). Las principales enzimas en esta fase son los citocromos P450 (CYPs), que realizan principalmente hidroxilación y actúan como monooxigenasas, dioxigenasas o hidrolasas. Las enzimas de fase II juegan un papel importante en la biotransformación de compuestos endógenos y xenobióticos, para formar compuestos más fácilmente excretables, así como en la inactivación metabólica de sustancias activas farmacológicamente. El propósito de las enzimas fase II es realizar reacciones de conjugación. Éstas incluyen glucuroni-

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dación, sulfatación, metilaciones, acetilaciones, y conjugación con aminoácidos. Las enzimas que caracterizan a esta fase son las N-acetiltransferasas, Glutatión-S-transferasa, UDP-glucuronosiltransferasas y Sulfotransferasas En general los conjugados son más hidrofílicos que los compuestos originales. (Ver Figura 1).

Las N-acetiltransferasas (NAT) son enzimas metabolizadoras de fármacos, que catalizan la conjugación de un grupo acetilo a partir de acetil CoA a la fracción amina, hidracina o hidroxilamina de un compuesto aromático. En el humano hay dos isoenzimas NAT1 y NAT2. NAT1 se encuentra prácticamente en todas las células, mientras que NAT2 se expresa a más altos niveles en el intestino y en el hígado. Estas isoenzimas difieren en sus especificidades de sustrato; por ejemplo, la isoniacida y la sulfametazina son sustratos específicos de NAT2, mientras que el ácido para-aminobenzoico y para-aminosalicílico son sustratos específicos para NAT1. En el caso de NAT2, en la que nos enfocaremos en este escrito, se ha reconocido una gran variación genética entre los individuos, lo que resulta en acetiladores rápidos, intermedios o lentos, según la velocidad a la que metabolizan los sustratos, que pueden ser medicamentos o metabolitos. La variabilidad en la velocidad de acetilación de los fármacos, fue descrita hace poco más de 50 años, al estudiar el metabolismo de la isoniacida en pacientes que tenían tuberculosis. Se encontró en ellos que había variaciones

interindividuales en la eliminación de la isoniacida y los estudios familiares demostraron que estas variaciones se debían a variaciones genéticas. Años más tarde se encontró que un gran número de sulfonamidas como sulfalazina, sulfametazina, sulfapiridina, sulfameridina y sulfadoxina, además de muchos otros medicamentos como aminoglutethimida, amonafide, amrinona, dapsona, dipirona, endralaxina, hidralazina, prizidilol y procainamida y metabolitos del clonazepam y de la cafeína son también acetilados (Ver Tabla 1).

Fármacos

Usos

Benzocaína

Anestésico local

Clonazepan

Epilepsia, Desórdenes de pánico, Ansiedad generalizada

Dapsona

Dermatitis, Lepra, Pneumocystis carinii, enfermedad de Behçet’s

Endralazina

Hipertensión

Sulfonamidas

Leucemia aguda y Antimicrobiano

Zonisamide

Enfermedad de Parkinson

Retigabine

Síndrome de Gilbert´s

Caspofungim

Anti-fúngico

Isoniazida

Tuberculosis

Amonafida

Cáncer de páncreas , próstata y en tejido conjuntivo (sarcoma)

Tabla 1. Ejemplos de medicamentos metabolizados por NAT2 y sus usos.

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Las proporciones de fenotipos acetiladores varían notablemente en las poblaciones de diferentes orígenes étnicos y geográficos, de ahí la importancia de caracterizar una población para conocer la frecuencia de acetiladores rápidos, intermedios o lentos. Estas variaciones se asocian con reacciones de toxicidad o hipersensibilidad, mostradas por algunos pacientes tratados con los medicamentos que deben ser acetilados para su eliminación. La variabilidad genética se asocia con cambios en la secuencia nucleótidica del gen que codifica para NAT2 y ya que las variaciones son frecuentes en la población se dice que son polimorfismos (un polimorfismo se define como variaciones en la secuencia de DNA que se presentan al menos en 1% de la población). Esta variabilidad y respuesta pueden a menudo estar ligadas a una capacidad individual variable para metabolizar compuestos tóxicos, o reparar el daño causado por toxinas encontradas en el medio ambiente. La farmacogenética se define como el estudio de variaciones genéticas que causan respuesta variable a los fármacos y esto incluye los polimorfismos genéticos de los transportadores, las enzimas metabolizadoras y los receptores de los fármacos. NAT2 es un gen muy polimórfico, se han descrito más de 25 polimorfismos de un solo nucleótido para este gen. Además, cada individuo posee dos alelos, uno heredado del padre y otro de la madre que son los que constituyen un genotipo. Este es asignado de la siguiente manera: (i) Individuos con dos alelos sustituidos son clasificados como acetiladores lentos, (ii) Individuos homocigotos para NAT2*4 o (iii) heterocigotos (alelo NAT2*4 y alelo variante) son clasificados como acetiladores rápidos o intermedios respectivamente. Aunque en realidad podríamos hablar de todo un gradiente de variación en las velocidades de acetilación de los individuos. Durante su metabolismo, una molécula determinada puede ser transformada simultáneamente en varios sitios o bien sufrir diversas transformaciones en reacciones sucesivas a través del hígado. Como resultado, es frecuente que un fármaco origine un número elevado de metabolitos; de los cuales, algunos pueden ser inactivos, otros activos desde un punto de vista terapéutico y otros incluso pueden ser tóxicos. Entre los alelos más comunes se encuentra NAT2*5 (A, B and C), NAT2*6 (A, B) NAT2*7 (A and B), NAT2*12 (A and B) and NAT2*13). El NAT2*4 es un alelo sin sustituciones (Ver Figura 2).

Además, este alelo es el más común en muchos grupos étnicos; sin embargo, no es lo más común para caucásicos y africanos. Algunos estudios han caracterizado los polimorfismos entre las poblaciones. Es interesante mencionar que la baja frecuencia de acetiladores lentos en poblaciones orientales fue el resultado de la pérdida efectiva del alelo NAT2*5 en japoneses, siendo que este mismo alelo (NAT2*5) así como NAT2*6A y NAT2*7A

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son muy frecuentes en poblaciones caucásicas, debido a que previamente se reportó la correlación entre el fenotipo acetilador y el genotipo de NAT2 en diferentes poblaciones. Numerosos estudios buscan determinar cuál es el genotipo que representa un factor de riesgo importante para desarrollar enfermedad. Así, el genotipo acetilador rápido o lento ha sido reportado como un factor de riesgo para diferentes tipos de cáncer, lupus eritematoso sistémico, diabetes, enfermedad de Alzheimer y Parkinson.

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En este momento podríamos plantearnos la interrogante de qué sería más conveniente: ser un acetilador rápido o uno lento, ya que como sabemos el ser un acetilador rápido, nos ofrece la ventaja de metabolizar muy rápidamente, lo cual puede ayudar a eliminar rápidamente los compuestos tóxicos; sin embargo, si se trata de medicamentos se necesitaría una dosis mayor para lograr un tratamiento exitoso. Además en el caso de que el individuo acetilador rápido padeciera de un cáncer o enfermedad crónica degenerativa lo pondría en desventaja frente a la respuesta al tratamiento, ya que al metabolizar más rápido a los agentes terapéuticos empleados en la quimioterapia, requeriría dosis más altas que otros pacientes que fueran acetiladores lentos. Pero, el ser un acetilador lento podría incrementar el riesgo de muerte por intoxicación al ser administrado un medicamento basado en los estudios realizados en la población general, ya que en él, al ser la eliminación del medicamento más lenta, pudieran acumularse dosis más altas en el organismo provocando una mayor toxicidad. Esto pone de relieve la importancia de contar con una medicina más personalizada, donde se tomen en cuenta las capacidades individuales para acti-

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var o inactivar fármacos y por lo tanto la respuesta que cada individuo tendrá en un tratamiento determinado, así como los posibles efectos secundarios no deseados que podría presentar. Aun y con todo lo que se ha avanzado hasta ahora en el conocimiento de los genes que codifican para las enzimas involucradas en el metabolismo de compuestos xenobióticos y en el funcionamiento mismo de estas enzimas, podemos decir que aún falta mucho por conocer y que todavía puede tardar algún tiempo el aplicar una medicina personalizada, ya que habrá que desarrollar técnicas que sean confiables y reproducibles y además que estén al alcance de toda la población. Esto se logrará cuando se desarrollen estrategias rápidas y de bajo costo para identificar pacientes con riesgo de sufrir un fracaso terapéutico o reacciones adversas a medicamentos. Además de tratar de elucidar el papel que juegan otras variables, como por ejemplo el estado nutricional del paciente, la presencia de otras enfermedades, la participación de la respuesta inmunológica en la actividad que poseen estas enzimas metabolizadoras de medicamentos, así como las condiciones ambientales que puedan influir en el tratamiento.

REfERENCIAS (1) Miller MC, III, Mohrenweiser HW, Bell DA. Genetic variability in susceptibility and response to toxicants. Toxicol Lett 2001; 120(1-3):269-280. (2) Butcher NJ, Boukouvala S, Sim E, Minchin RF. Pharmacogenetics of the arylamine N-acetyltransferases. Pharmacogenomics J 2002; 2(1):30-42. (3) Diaz-Molina R, Cornejo-Bravo JM, Ramos-Ibarra MA, Estrada-Guzman J, Morales-Arango D, Reyes-Baez R. Genotype and phenotype of NAT2 and the occurrence of adverse drug reactions in Mexican individuals to an isoniazid-based prophylactic chemotherapy for tuberculosis. Molecular Medicine Reports 2008. (4) Garcia-Closas M, Malats N, Silverman D et al. NAT2 slow acetylation, GSTM1 null genotype, and risk of bladder cancer: results from the Spanish Bladder Cancer Study and meta-analyses. Lancet 2005; 366(9486):649659. (5) Sim E, Lack N, Wang CJ et al. Arylamine N-acetyltransferases: structural and functional implications of polymorphisms. Toxicology 2008; 254(3):170-183. (6) Luca F, Bubba G, Basile M et al. Multiple advantageous amino acid variants in the NAT2 gene in human populations. PLoS One 2008; 3(9):e3136. (7) Grant DM, Goodfellow GH, Sugamori K, Durette K. Pharmacogenetics of the human arylamine N-acetyltransferases. Pharmacology 2000; 61(3):204-211.

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La dicotomía entre tomar la pastilla roja o la azul

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Breve análisis del futuro en el mercado farmacéutico Rodrigo Soto

l señor Anderson miraba desconcertado el lugar; siguió caminando y encontró a su anfitrión que lo esperaba; tomaron asiento y fue entonces cuando ese personaje, conocido como Morpheus, le dijo: “Ésta es tu última oportunidad. Después de esto, no hay vuelta atrás. Te tomas la pastilla azul, y la historia termina; te despiertas en tu cama y crees lo que quieras creer. Te tomas la pastilla roja, y te quedas en el país de las maravillas, y te enseño qué tan profunda es la madriguera del conejo. Recuerda que solamente ofrezco la verdad, nada más”. Esta escena de la película “The Matrix”, representa un simbolismo sobre la decisión entre continuar en un mundo imaginario (pastilla azul) o por el otro lado despertar a la realidad (pastilla roja). Es probable que muchas compañías farmacéuticas quisieran ofrecer este tipo de “soluciones a sus pacientes”: salir del mundo imaginario y entrar en la realidad, siempre y cuando esa realidad no lesione los sueños que se tenían en ese mundo irreal; pero, en su momento, satisfactorio y complaciente a la vez. Ante el despreocupado dominio que hemos ejercido sobre el planeta Tierra y esa necesidad de autodenominarnos “especie dominante” dentro del mismo, es el aumento en la esperanza y calidad de vida, por medio de los grandes avances médicos, lo que ha permitido que nos consideremos en la punta del árbol de la creación. TRAJES A LA MEDIDA Pero, para que lo anterior sea cierto, todos y cada uno de nosotros hemos probado alguna especie de tratamiento médico, incluidos diversos medicamentos contenidos en diferentes dosis, presentaciones, etcétera. Sin más preámbulo mi punto de vista es que la evolución de la especie humana se liga al desarrollo de tratamientos y fármacos en general, como “trajes a la medida”, para eliminar y/o controlar una enfermedad y así contribuir al aumento de la calidad de vida y la esperanza de la misma.

Maestro Rodrigo Soto Economía de las Ideas rsotomoreno@ yahoo.com

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Envejecemos -auxiliados por los fármacos y por diferentes terapias-, con la certeza de lucidez, vigor, capacidad emprendedora; y no sólo eso, sino, como algunos estudios lo han comprobado, la vejez actual trae consigo una brillantez mental que muchos jóvenes envidian y admiran, al grado de que aspiran a tener esas características a su corta edad. Es por todo lo anterior que se hace necesario mirar de cerca un poco del presente y algo del futuro de este gran mercado de los medicamentos, que, a pesar de los beneficios que claramente nos han brindado, también han sido sujetos a críticas, por malos manejos y dudosas pruebas clínicas de individuos sin escrúpulos, que ponen en riesgo la salud humana con tal de vender sus productos, a través de algunas compañías farmacéuticas. MERCADO DE LOS FÁRMACOS Lo que nos concierne en este artículo es analizar, de forma breve, el mercado de los fármacos, lo que trataremos de hacer a continuación. De acuerdo con la publicación “Global pharmaceutical industry report 2010”, de la compañía Ernst & Young, es evidente que las empresas farmacéuticas están viviendo una era de cambio, afectadas por diferentes variables del mercado, como son la pérdida de patentes, la guerra de precios, la misma globalización, la demografía social, el consumismo y, sobre todo, el decremento en investigación y desarrollo. Este último punto lo considero neurálgico en este mercado, pues, si no existe investigación, innovación y desarrollo, no tendremos la creación de nuevos medicamentos, y el progreso científico y tecnológico del mismo caerá en un abismo, con negativas consecuencias para nuestra especie particularmente. NUEVOS MEDICAMENTOS Es decir, las compañías dedicadas a esta actividad deben invertir fuertes sumas de dinero en ciencia básica, para descubrir nuevas sustancias químicas, soportarlas con las pruebas clínicas correspondientes y pasar a la fase de desarrollo de nuevas medicinas en el combate o control de las enfermedades que más nos aquejan, y utilizar el esquema de patente para recuperar la inversión y obtener ganancias para invertir nuevamente en investigación, en lo que sería un círculo médico virtuoso. No descarto, desde luego, la opción de que, cuando vencen las patentes, el medicamento deba estar disponible a un precio accesible, pero siempre garantizando que el esquema de preparación de la medicina esté regido por los principios del método científico, para garantizar que, aparte de ser efectivo, no existan efectos colaterales en su ingesta. Y no sólo eso, sino que también los gobiernos de todos los países deben considerar que, si existe un fármaco vital para la supervivencia de nuestra especie, sobre todo cuando se hable y se sustente que estamos hablando de una pandemia que nos ponga en riesgo, se debe subsidiar su producción en masa para beneficio de la población.

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Además de lo señalado en párrafos anteriores, otros retos a los que se enfrenta este mercado, según el reporte de Ernst & Young, es la tecnología de información ligada a la medicina y por ende a los fármacos, que requiere una modificación de sus modelos de negocio para hacerles frente. PROPUESTA DE SOLUCIONES Ahora, veamos algunas de las soluciones que “Global pharmaceutical industry report 2010” propone ante cada uno de los desafíos, en lo que denomina “Pharma 3.0”. Pharma 1.0 fue cuando las compañías se centraban en crear los famosos “Blockbusters”; es decir, medicamentos que generaban más de mil millones de dólares de ingresos anuales para la compañía desarrolladora. Actualmente, según este estudio, las empresas de fármacos se encuentran en el proceso de Pharma 2.0, reinventándose del modelo de Pharma 1.0, en lo que no es solamente un movimiento industrial, sino la creación de un ecosistema dinámico e interindependiente, para, al finalizar, lograr en el futuro conseguir el Pharma 3.0 que veremos aquí descrito. Los retos que se han gestado para pasar de Pharma 1.0 al actual Pharma 2.0 son, en primer lugar, el tener proyecciones más allá de los tradicionales “blockbusters”, pues ante la gran pérdida de patentes, ahora las compañías han diversificado su mercado, así como usan medicamentos basados en sus fortalezas terapéuticas. Aquí, de acuerdo a datos del reporte mencionado, las compañías se han movido hacia los medicamentos sobre el mostrador, aquéllos que no requieren una receta médica o que “no están controlados por las agencias de salud de cada país”; asimismo, trabajan en estrategias para desarrollar medicamentos genéricos y, aunque parezca poco rentable en términos económicos, se han movido a la procuración de la salud animal. NUEVOS MERCADOS Del mismo modo, han pasado de su estrategia tradicional vertical hacia una horizontal, con motivo, según Ernst & Young, de ver el mercado sin los blockbusters, aunado a la descentralización de sus unidades de negocio y de investigación y desarrollo, al igual que establecer asociaciones con empresas biotecnológicas, instituciones académicas y contratar a empresas para realizar parte de su investigación y posterior manufactura, aparte de asociarse también con empresas de otros países, para atacar nuevos mercados, sobre todo China e India. Están pasando de los ingresos a los retornos, tomando en consideración que, como sus principales productos están perdiendo su protección de patente, las empresas farmacéuticas han tenido que acudir al corte de costos, para incrementar los ingresos y mejorar sus flujos de efectivo. También el aumento en el consumismo, definido como el poder del consumidor sobre las empresas, con el fin de defender sus intereses, ha logrado que las compañías se adapten a estas tendencias económicas y de mercado, al contener sus costos, por la reciente recesión global, así como trabajar en tener presente el concepto de consumidores en lugar de simples beneficiarios. Además, el cambio en la demografía global ha hecho que los mercados emergentes se consideren como nuevas oportunidades de negocio para este tipo de compañías. PHARMA 3.0 Por todo lo anterior, lo que se refiere a Pharma 3.0, según Ernst & Young, será conocido como el ecosistema en que las compañías farmacéuticas compitan y colaboren, y que dentro del ecosistema estén, aparte de empresas biotecnológicas, empresas médicas, organizaciones académicas, pero también empresas de tecnologías de información y organizaciones sin fines de lucro, siempre orientados hacia el paciente y no solamente hacia la fortaleza de las empresas y preocupados por lanzar productos al mercado, como era el caso del esquema de Pharma 2.0.

Pero aquí hace hincapié el estudio, en que los nuevos pacientes o consumidores serán ahora vistos como una nueva clase, denominada “súper consumidores”, con el poder de la tecnología y el acceso a la trasparencia en la información. Una de las nuevas y modernas estrategias que se deben incorporar al mercado farmacéutico son las tecnologías de la información, en lo que se denomina “Health IT”. Se habla de eficientar el uso de los registros electrónicos médicos o, como se denominan en inglés, “Electronic Health Record” (EHR), y que en verdad funcionen como mecanismos para reducir errores médicos, disminuir costos y ofrecer mejores seguimientos a los pacientes. Según información de Ernst & Young, en un estudio de marzo de 2009, del New England Journal of Medicine, se encontró que solamente el 1.5 por ciento de los hospitales de Estados Unidos contaban con sistemas de EHR comprensibles, mientras que un 7.6 por ciento solamente tenían un sistema básico. Lo más significativo en el desarrollo de las tecnologías de información en la salud, de acuerdo a estas progresiones del 2010 del reporte farmacéutico, es que existen dos gigantes o titanes de la tecnología que están desarrollando plataformas de datos para los pacientes: se refieren a Google y Microsoft con el Google Health y el Health Vault, que diseñaron sus sistemas para los pacientes en lugar de para las empresas. REGISTROS PERSONALES DE SALUD De esta forma, los usuarios / pacientes tienen el control de su información y deciden con quién compartirla; de ahí se pasaría a tener “personal health records” (PHR); es decir, “registros personales de salud”. Otro aspecto de la tecnología incorporada a los fármacos y a la salud es que se incorpora la movilidad también, referida a los teléfonos celulares de la conocida 3G,

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e incluso se sueña con la 4G. El reporte “Global pharmaceutical industry report 2010” nos dice que, gracias a las aplicaciones de los celulares y la conectividad de los mismos, se ha logrado que los pacientes tengan el poder de monitorear su enfermedad en tiempo real. Un ejemplo claro que nos muestra el reporte, es que por medio de la tienda de Apple se puede bajar una aplicación denominada “LifeScan”, que, como prototipo, permite a los pacientes diabéticos tener una interface desde su iPhone, para fungir como glucómetros y medir sus niveles de azúcar. El funcionamiento se basa en que el glucómetro transmite las lecturas del azúcar en la sangre a la aplicación del iPhone, software que captura el consumo de azúcar durante las comidas y ayuda al usuario a establecer una dieta y reducir esa ingesta. CELULARES CON DISPOSITIVOS MÉDICOS Jaakko Oilkkonen, de Nokia, dice que la nueva generación de los celulares se va a poder ligar a los dispositivos médicos, usando sistemas de GPS o acelerómetros para obtener información hacia los servicios médicos, y es ahí donde Nokia quiere participar y estar. Además, se comenta sobre el potencial de la información social tecnológica, sobre todo en relación con los mensajes de textos que ahora se usan, para mejorar la salud de los pacientes, al diseminar información y mejorar el tratamiento médico, sobre todo en comunidades pobres en países en desarrollo y también en países industrializados. Un dato muy importante que presenta Ernst & Young es que ahora el impacto revolucionario de la tecnología celular va mucho más allá de la salud, pues el Banco Mundial ha encontrado que un 10 por ciento de incremento en los celulares en los países en desarrollo lleva a un aumento en el PIB per cápita en un 0.8 por ciento. Por último me gustaría hablar del valor de algunos mercados farmacéuticos, información que nos proveen Ernst & Young y The World Pharmaceutical Markets Fact Book 2009: VALOR DE ALGUNOS MERCADOS FARMACÉUTICOS El mercado farmacéutico de China es de alrededor de 25.5 mil millones de dólares y está proyectado que llegue a los 35.5 mil millones de dólares para 2014. Por su parte, India tiene alrededor de 8.4 mil millones de dólares con proyecciones, para lograr los 16.5 mil millones de dólares en 2014. En Latinoamérica, Brasil cuenta con 16.6 mil millones de dólares y para 2014 alcanzará los 24.9 mil millones de dólares. En el caso de Rusia, tiene en el mercado 7.9 mil millones de dólares y llegará a los 13.6 mil millones de dólares en 2014. Finalmente, México tiene un mercado de aproximadamente 13.3 mil millones de dólares y para 2014 será de 17 mil millones de dólares. En cuanto al mercado global, IMS Health, en un artículo de octubre de 2010, pronostica que el crecimiento será de un 5 a un 7 por ciento, para lograr los 880 mil millones de dólares.

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De igual forma, IMS Health habla de que los mercados europeos más importantes, dentro de la industria farmacéutica, son: Alemania, Francia, Italia, España e Inglaterra, los cuales mostrarán un crecimiento del uno al tres por ciento. China es de los mercados donde se espera un fuerte crecimiento, como de un 25 por ciento, para llegar, de acuerdo a IMS Health, a alrededor de 50 mil millones de dólares en 2011. Japón esperaba tener un crecimiento de 5 a 7 por ciento, pero con la reciente crisis energética debido al desastre natural, las proyecciones son reservadas. A su vez, el mercado más importante será el de los Estados Unidos, con un crecimiento de entre tres y cinco por ciento, para lograr ventas de 310 mil millones de dólares. MERCADO EN PLENA EVOLUCIÓN Ante todo lo descrito, el mercado farmacéutico se encuentra en plena evolución y debe incorporar la tecnología, sobre todo la de las telecomunicaciones e información, para renovarse y subirse al esquema de redes sociales y tecnología móvil celular. Al final, como lo dice el reporte del que he hablado, las compañías, dentro del modelo de Pharma 3.0, no estarán vendiendo pastillas, sino manejando las experiencias de los pacientes. El poder está de nueva cuenta en los consumidores / pacientes. La dicotomía ya no estará en ofrecer a los pacientes la elección entre la pastilla azul o la roja, sino que ahora los pacientes esperan siempre tomar la pastilla roja de la realidad y de la verdad. Esperemos que así sea.

Referencia: Global pharmaceutical industry report 2010, Progressions Pharma 3.0, Ernst & Young.

Doctora Noemí Waksman de Torres Departamento de Química Analítica, Facultad de Medicina / UANL

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Métodos de análisis para evaluar la calidad de los fármacos Noemí Waksman de Torres Rosalba Ramírez-Durón

Doctora Rosalba Ramírez-Durón Departamento de Química Analítica, Facultad de Medicina / UANL

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a eficacia de los productos herbales para el cuidado de la salud se sustenta cada vez más en bases científicas. En un artículo publicado en 2009, en esta misma revista (1), hicimos énfasis en la importancia de la fitoterapia científica o racional, la cual toma de la fitoterapia tradicional el uso de las plantas como guía para realizar profundos estudios sobre ellas, que lleven a determinar cuál o cuáles son los principios activos de las mismas, para, con ello, disponer de drogas vegetales o extractos que cumplan con los criterios de calidad, eficacia y seguridad que se exige para cualquier medicamento de patente.

RETOS DE LA FITOTERAPIA Fitofármacos, suplementos dietéticos, nutracéuticos, medicamentos herbales, productos naturales para la salud, medicina tradicional china, drogas ayurvédicas, plantas medicinales, etcétera…, etcétera… es difícil hoy en día estar al tanto del nombre de todas las categorías que se incluyen en la fitoterapia. Sin duda, todos estos productos constituyen un gran mercado mundial, por lo que cuestiones como reglamentación, seguridad, eficacia y valor económico, son complejas y difíciles de resolver.

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A diario, nuevos productos se introducen en el mercado, y se prohíbe la venta de otros. Sin duda, se trata de un mercado difícil y competitivo, en el que siempre está presente la presión por mantener bajos costos de producción y maximizar la ganancia económica de los fabricantes, y éstos son los factores que determinan mayormente la calidad de los productos. La información que se presenta en anuncios publicitarios o en la etiqueta de los productos a menudo es escasa o nula, sin sentido o muy técnica. Una pregunta central a todos estos productos debería ser: ¿Cómo se define y garantiza la calidad? Aunque la pregunta parece bastante simple, la respuesta no es fácil de encontrar. LA CALIDAD Consideremos algunos aspectos: comencemos por los medicamentos sintéticos o de patente: Desde el punto de vista analítico, la calidad contempla dos aspectos. La parte cualitativa, que se refiere a establecer la identidad del material, y el lado cuantitativo, que se enfoca en medir la cantidad de una o varias sustancias determinadas. Desde el punto de vista económico, el cual generalmente está ligado a los productos sintéticos; la calidad se asocia principalmente con la pureza: “Cuanto más alta, mejor”. Para la industria farmacéutica, la seguridad es un tema primordial. Calidad=seguridad se basa en alta pureza y en la medición precisa de la cantidad del principio activo. Hoy en día, cualquier nuevo fármaco tiene una lista de todas las posibles impurezas y un certificado que acredita que están ausentes hasta un 0.05 por ciento. QUÍMICA ANALÍTICA ¿Qué significa esto para la química analítica? En primer lugar, las herramientas de análisis deben ser no sólo muy exactas y precisas, sino también muy sensibles. También deben permitir separar el principio activo de todas las impurezas que puedan estar presentes, las cuales, además, deben ser identificadas y cuantificadas. Ahora veamos los productos derivados de plantas medicinales… la situación es muy diferente: Durante cientos o miles de años, estos fármacos se han utilizado en la medicina tradicional, sin ningún tipo de sustento analítico. Mientras que Europa y China luchan para que la regulación de sus productos herbales sea la misma que se aplica para los medicamentos sintéticos, muchos países, entre ellos México, han elegido tratar los productos herbales como suplementos dietéticos. Esto crea el grave problema de que un mismo producto herbal, recetado por un médico en un país con estrictas normas de regulación, se venda sin receta, en formulaciones y combinaciones diversas en otros países que no siguen ninguna regulación o control de calidad. “Para apoyar el valor de las medicinas herbales con hechos científicos y que puedan competir exitosamente con los medicamentos sintéticos, se deben realizar estudios clínicos y una gran cantidad de trabajo analítico, y

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no sólo quedarse con la idea de que son una alternativa natural y sin riesgos” Determinar la calidad en un producto herbal no es fácil, consideremos algunas razones: El enfoque analítico debe considerar el importante hecho de que se trata de mezclas complejas de sustancias. La información sobre su composición es limitada, dada su complejidad. Es muy difícil describir cuantitativamente la calidad de una droga botánica, a menos que el extracto de la planta entera sea considerado como el componente activo. Las excepciones son algunos casos donde la eficacia puede estar directamente vinculada a un único compuesto o a una combinación de componentes activos. Por lo anteriormente expuesto, difícilmente una sola estrategia analítica resolverá el problema de determinar la calidad de un producto herbal; por lo tanto, es necesario usar combinaciones de las mismas. Diferencias en volatilidad, polaridad, solubilidad y desempeño cromatográfico hacen que se requieran diversos métodos para analizar todos los metabolitos. Se han usado métodos basados en Infrarrojo (IR), Resonancia Magnética Nuclear (RMN), Cromatografía en Capa Fina (CCF), Cromatografía de líquidos de alta resolución con detector de arreglo de Diodos y acoplada a Espectrometría de masas (HPLC/DAD, HPLC/EM), Electroforesis capilar acoplada a Ultravioleta-Visible y a Espectrometría de masas (EC/UV, EC/EM), Cromatografía de Gases acoplada a Espectrometría de masas (CG/EM). Seleccionar el método más adecuado es un compromiso entre rapidez, selectividad y sensibilidad. Por ejemplo RMN es selectiva y rápida, pero poco sensible, mientras que CG/EM y HPLC/EM ofrecen buenas sensibilidades y selectividades, pero son más lentos.

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¿Qué método analítico será el adecuado? Esta pregunta plantea una serie de desafíos que hay que afrontar: El análisis de marcadores o componentes activos en una matriz compleja y algunas veces desconocida. Los analitos blancos podrían ser polares o térmicamente lábiles. La falta de sustancias químicas o materiales de referencia certificados. La selección adecuada del método de extracción y análisis. La variación entre lote y lote en la composición de la planta obtenida. A continuación, se detallan los métodos más usados para los distintos objetivos del control de calidad de productos herbales. PREPARACIÓN DE MUESTRAS La preparación de muestras es el paso más importante en el desarrollo de métodos analíticos para el análisis de productos herbales. Las operaciones básicas implican un prelavado, secado o liofilización del material molido, todo lo cual debe ser realizado de tal manera que se garantice la reproducibilidad de los resultados. La extracción debe asegurar la integridad del material, para caracterizar correctamente los analitos endógenos y evitar encontrar metabolitos que sean artefactos producidos durante la extracción por reacciones de oxidación, hidrólisis o isomerización, entre otras. En algunos casos, se recomienda añadir antioxidantes al sistema de extracción. Dado que los extractos pueden tener una amplia gama de polaridades y pueden ser termolábiles, es necesario considerar y evaluar las ventajas de cada método de extracción según el caso en particular. Para componentes volátiles, el método más utilizado es la hidrodestilación. Así se obtienen la mayor parte de los aceites esenciales de las plantas medicinales. Sin embargo, también se reporta el uso de head space (HS), método adecuado para el fraccionamiento de componentes volátiles de matrices complejas. Sin embargo, la mayor parte de los analitos de interés medicinal en las plantas son de naturaleza no volátil, y son extraídos de diversas formas. En primer lugar, hay que considerar el solvente que se va a utilizar. Aunque la mayoría de las plantas medicinales se usan tradicionalmente como infusiones, la mayor parte de los extractos se obtienen con mezclas hidroalcohólicas. En las monografías de las farmacopeas herbolarias, se reportan diferentes solventes para la extracción de las plantas medicinales; sin embargo, nosotros encontramos, en un estudio con 20 plantas medicinales, que los extractos con mejor reproducibilidad y menor descomposición se obtuvieron con una solución hidroalcohólica, por lo que recomendamos su uso como primera opción (2). Para el proceso de extracción, se mencionan en la literatura varios métodos, como son: soxhlet, sonicación, calentamiento a reflujo, maceración a temperatura ambiente y, más recientemente, la extracción asistida por microondas, extracción con fluidos supercríticos, extracción con fase sólida y microextracción con fase sólida.

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LA EXTRACCIÓN La extracción con Soxhlet ha sido la técnica más ampliamente usada y aún es considerada como la técnica estándar, con la cual se comparan las demás. Su ventaja es que es simple de realizar, es una extracción continua y tiene la posibilidad de extraer mayor masa que otros métodos de extracción. Sin embargo, los largos tiempos de extracción, altos consumos de solvente, posibilidad de descomposición de los analitos por la temperatura y falta de reproducibilidad la hacen menos útil como herramienta analítica que los otros métodos. Aunque la sonicación es muy utilizada para la preparación de extractos con fines de control de calidad, hay que considerar que puede causar descomposición u oxidación de compuestos, lo cual debe ser tomado en cuenta cuando se desarrolla el método de extracción. La extracción asistida por microondas usa la energía de las microondas para calentar la solución y reduce significativamente la temperatura y tiempo de extracción respecto de los métodos convencionales, reduciendo también el consumo de solventes orgánicos, y por consecuencia el problema de la disposición de los residuos. Existe la modalidad de extracción a presión atmosférica y altas presiones. La extracción con fluidos supercríticos usa CO2 a temperaturas y presiones por arriba de su punto crítico con algún modificador para extraer los compuestos presentes en plantas medicinales. Tiene alta especificidad y puede ser automatizada, pero el desarrollo y optimización de los métodos es muy laborioso. La extracción con fluidos presurizados se usa comúnmente para el análisis de contaminantes orgánicos persistentes en muestras ambientales, pero también ha sido usada con éxito para la extracción de plantas medicinales, reduciendo tiempos y consumo de solventes. Esta técnica usa solventes orgánicos a elevadas temperaturas (mayores de 200 °C) y presiones (mayores de 200 bar), lo cual acelera drásticamente el proceso de extracción. La desventaja de estos tres últimos métodos en un protocolo de control de calidad es el alto costo del equipamiento. La extracción en fase sólida (EFS) es una técnica simple basada en los principios de la cromatografía líquida, que permite simultáneamente el fraccionamiento y concentración de los analitos de interés. Una amplia variedad de fases y solventes permite la separación de los distintos grupos de compuestos, basados en sus interacciones fisicoquímicas. La microextracción en fase sólida (MEFS) es una téc-

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nica de muestreo que usa poco o ningún solvente, mediante la cual los analitos se absorben directamente en una fibra de sílice fundida, recubierta por un material absorbente, que se ajusta en un tipo de jeringa y luego es desabsorbida mediante distintas técnicas. Dependiendo del análisis posterior, puede ser por head space (HS) o por medio de algún solvente. En cualquiera de los casos es importante considerar que, una vez hecho el extracto, no debe pasar mucho tiempo para la realización del análisis, aun y cuando se almacenen a baja temperatura. Recientemente demostramos, por medio de un diseño de experimentos, que el tiempo de almacenaje es uno de los factores que más afectan la calidad biológica de un extracto obtenido a partir de plantas medicinales (3). A continuación, se describen los principales métodos para llevar a cabo el control de calidad en productos herbales: cromatografía y espectroscopía.

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En lo referente al análisis de productos herbales, la CCF y la HPTLC están incluidas en diversas farmacopeas, entre ellas la mexicana (FEUM), y en todas ellas son recomendadas para la evaluación cualitativa y cuantitativa de los componentes fitoquímicos de los productos herbales (4, 5). Eike Reich y Joseph Sherma (6), en su comentario editorial al volumen 93, No 5, de la AOAC (2010), dedicado al análisis de productos botánicos por medio de CCF, describen la cromatografía plana como la técnica ideal, por ser simple, rápida, económica y versátil. Además, señalan que las imágenes digitales del cromatograma y la información que contienen han abierto una nueva dimensión para el análisis cualitativo: la conveniente comparación de múltiples muestras respecto a similitudes y diferencias.

MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS CCF. La cromatografía plana es considerada la más simple de todas las técnicas cromatográficas. Si bien, hasta hace relativamente poco, la cromatografía plana era considerada una técnica cualitativa simple y rápida, pero limitada en el aspecto cuantitativo frente a otras técnicas cromatográficas, como HPLC, el desarrollo tecnológico ha hecho renacer el interés por la cromatografía plana, particularmente la cromatografía en capa fina (CCF), actualmente considerada una técnica útil para separar y determinar cualitativa y cuantitativamente mezclas complejas a nivel de trazas.

Estos avances han llevado al surgimiento de la denominada cromatografía en capa fina de alta resolución, (CCFAR o HPTLC en inglés). En HPTLC se utilizan placas de alta eficiencia, que originan desarrollos cromatográficos con zonas más definidas, mejor resolución y una detección más sensible. Para la obtención de resultados óptimos, es fundamental el uso de sistemas de aplicación de la muestra semi o totalmente automatizados. La aplicación puede ser en punto o preferentemente en banda. La documentación del cromatograma se realiza bajo luz UV a 254 nm, 366 nm y luz blanca, antes y después de la derivatización, usando preferentemente sistemas de documentación por video o imágenes digitales, las cuales pueden ser editadas, almacenadas y usadas como referencia para análisis posteriores, o bien realizar el análisis densitométrico para llevar a cabo la cuantificación de sustancias marcadoras bien identificadas en el cromatograma.

VALIDACIÓN EN CROMATOGRAFÍA PLANA La validación en sí es un proceso mediante el cual se demuestra la aplicabilidad y confiabilidad de un método analítico; consiste en la evidencia documentada que demuestra con alto grado de probabilidad que el método es lo suficientemente fiable. La validación en CCF o HPTLC no debe verse como algo separado del desarrollo del método, sino que debe considerarse el proceso completo como aparece en la Tabla 1, empezando por una meta analítica bien definida, pasando por la selección, optimización o desarrollo del método según el caso, y tomando en cuenta consideraciones de prevalidación antes de comenzar con el protocolo de validación. Luego de realizar todos los procedimientos establecidos en el protocolo de validación, se comparan los datos con los criterios preestablecidos de aceptación. Si se cumplen todos los criterios, entonces el método se considera como válido. Los requisitos de validación son altamente diversos, dependiendo del tipo de análisis. De acuerdo con las directrices internacionales, los métodos de cromatografía plana deben ser validados con respecto a la selectividad; sin embargo, los datos relativos a la reproducibilidad y robustez son también necesarios.

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Tabla 1. Proceso de Validación Método Validado Robustez Precisión Especificidad Protocolo de validación Estabilidad Optimización Selección del método Meta Analítica HPLC Es incuestionable que la HPLC es la técnica instrumental más empleada para el control de calidad, análisis y aislamiento de productos naturales bioactivos. Las ventajas de la cromatografía de líquidos incluyen su alta reproducibilidad, amplio rango lineal, fácil automatización y capacidad para analizar una gran diversidad de compuestos, tanto volátiles como no volátiles. Los modernos equipos permiten analizar de forma automática una gran cantidad de muestras, almacenar y procesar datos. La sensibilidad de la técnica depende del sistema de detección empleado. El uso de los acoplamientos con otros detectores, tales como EM, o los detectores evaporativos de dispersión de luz (ELSD), o la combinación de algunos de ellos (DAD-EM o DAD- ELSD) se ha incrementado en la última década. VALIDACIÓN EN HPLC La primera etapa en el desarrollo de cualquier método analítico es definir las características de las muestras (qué analitos se desea analizar, si se cuenta con estándares de referencia, en qué matriz se hará el análisis, qué rangos de concentración se espera encontrar), así como el propósito del análisis: si se requiere sólo información cualitativa o es necesaria la cuantificación de los analitos, o ambas. Una serie de guías regulatorias para validación de métodos analíticos han sido propuestas para ser usadas por laboratorios de control de calidad para asegurar la identidad, pureza, potencialidad y eficiencia de medicamentos. En particular, la AOAC ha emitido una guía para la validación de métodos químicos empleados para el análisis de suplementos alimentarios y productos herbales (7). Las etapas del proceso de validación deben considerar desde el muestreo, la preparación de las muestras, la identificación o confirmación de los analitos, el protocolo de análisis que incluye la optimización y la aplicabilidad del método de acuerdo al propósito del mismo. La optimización del método incluye parámetros como la eficiencia de la extracción, la resolución, el tiempo de análisis y la sensibilidad. Previamente al desarrollo y optimización de un método, es importante asegurar la funcionalidad del instrumento analítico, realizando la validación del equipo, determinando la precisión del flujo, volumen de inyección, temperatura, composición del solventes, etcétera). Los parámetros para la validación dependen de las características del método, el propósito del mismo y su aplicabilidad. PARÁMETROS DE VALIDACIÓN En general, los siguientes parámetros de validación deben ser considerados: es-

pecificidad o selectividad, linealidad, exactitud, precisión, límites de detección (LOD), límite de cuantificación (LOQ) y robustez. CG. La Cromatografía de Gases (CG) ha sido empleada en el análisis de compuestos volátiles de los productos herbales con propósitos de establecer perfiles de identificación de las plantas, ya que la composición y concentración relativa de los compuestos orgánicos volátiles (aceites) son características de algunas plantas. Cambios en la composición de los aceites volátiles pueden indicar adulteraciones o indicar cambios enzimáticos, de oxidación o fermentación. La CG es altamente sensible para la detección de la mayoría de los componentes volátiles de un extracto. El empleo de los acoplamientos CG–EM proporciona, además, información de identidad de los compuestos. La principal desventaja de la GC es que no puede ser empleada para análisis de compuestos polares y no volátiles, a menos que se realice una derivatización previa de la muestra. En los últimos años, se ha mejorado el desempeño de esta técnica con el uso de procedimientos de extracción alternativos a la hidrodestilación, por ejemplo la MEFS ya comentada anteriormente. MÉTODOS ESPECTROSCÓPICOS UV-Vis. Antes del desarrollo de la técnicas cromatográficas, una gran parte del control de calidad de los productos herbales se llevaba a cabo por medio de la espectroscopia Ultravioleta-Visible; a pesar de su sensibilidad, la falta de especificidad ha motivado que se haya dejado de lado, para dar paso al uso de otros métodos más específicos. Sin embargo, en muchas farmacopeas aún se presentan algunos casos de la valoración directa del extracto por medio de la espectroscopia UV-Vis. Por ejemplo, en la FEUM describe la valoración de contenido de los derivados hidroxiantracenónicos de Aloe vera, por medio de una lectura espectrofotométrica de los extractos a 512 nm (5).

Aunque la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) es altamente recomendada para las elucidaciones estructurales, es hasta años recientes que la RMN cuantitativa ha atraído el esfuerzo de los científicos. Hay pocas referencias de su uso para cuantificación directa en extractos herbáceos. Posiblemente por su costo no resulta competitivo frente a los métodos cromatográficos.

RMN Se han reportado algunos métodos para analizar los componentes del Gingko biloba por medio de 1HRMN. Esta planta, por la complejidad de sus componentes bioactivos,

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las trilactonas terpénicas por un lado y los flavonoides complejos por el otro, ha sido una de los blancos para estudios por RMN. IR. Actualmente, la espectroscopia Infrarroja cercana (NIR), basada en los sobretonos y bandas de combinación de las señales vibracionales del IR cercano, ha sido empleada con buenos resultados para el análisis de huellas dactilares de productos herbales. Las ventajas que presenta esta técnica sobre las tradicionales técnicas cromatográficas son que no requiere tratamiento previo de la muestra, es un método no destructivo, puede ser usado tanto con propósitos cualitativos como cuantitativos y los tiempos de análisis son muy cortos. Diversas técnicas quimiométricas se han empleado para el procesamiento de las señales espectrales; por ejemplo, métodos de calibración multivariable (PCA, PLS, PCR y MPLS). Aun así, la aplicación de la espectroscopia IR para el análisis de productos herbales es aún limitada.

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REfERENCIAS Waksman de Torres, Noemí, Conocimiento, 6, febrero 2009, 17-23 Ceniceros, L. Tesis de Maestría en Ciencias, UANL; 2006. Pérez, L.; Orozco, H.; Rivas, V.; Waksman, N. Natural Products Communications, 2008, 3, 363-368. Ankli, A.; Widmer, V.; Reich, E., in: Thin layer chromatography in phytochemistry, Vol 99, Waksmundzka, M., Sherma, J., Kowalska T. Ed., CRC Press, 2008, 37-57. Farmacopea Herbolaria de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) Comisión Permanente. Ed., Secretaría de Salud. 2001 Reich, E.; Sherma, J., J. of AOAC Int. 2010, Vol 93, 5, 1347-1348. http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA417.pdf (consultada en Febrero de 2011)

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Nanotecnología: el nuevo reto de

la toxicología Lourdes Garza Ocañas

os nanomateriales se definen así porque uno o más de sus componentes se encuentra en un rango de uno a cien nanómetros, e incluyen nanotubos, nanofibras y nanopartículas. Las nanopartículas son consideradas como partículas individuales con un diámetro menor a 100 nanómetros, lo que puede originar cambios en sus propiedades físicas y químicas (forma, carga de superficie, radio superficie/volumen solubilidad, reactividad etcétera). Las propiedades únicas de las nanopartículas, dependientes de su tamaño, les confieren la posibilidad del desarrollo de actividad biológica única, pero también el potencial de desarrollo de efectos tóxicos no producidos por sus contrapartes de mayor tamaño. En la última década, las nanopartículas han sido de gran interés científico y comercial, lo que ha incrementado su fabricación en diversas industrias, como la mecánica, biomédica, farmacéutica, cosmética, de la construcción, y aeronáutica, entre otras. Lo anterior ha hecho que la cantidad de productos en el mercado basados en la nanotecnología sea cada vez mayor.

Doctora en Medicina Lourdes Garza Ocañas Jefa del Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina / UANL logarza@live. com.mx

IMPACTO SOBRE LA SALUD Para entender el impacto que sobre la salud ejercen los nanomateriales usados en la fabricación de estos productos, se requiere conocer su ciclo de vida, persistencia en el ambiente, potencial de exposición del humano y las características de los materiales. El interés por evaluar el impacto de las partículas de rango nanométrico sobre la salud surgió en los años 80, posteriormente al descubrimiento de los nanotúbulos de carbono, que demostraron tener propiedades y aplicaciones únicas. Este descubrimiento se acompañó de inmediato de señalamientos sobre su potencial toxicidad y el posible daño a la salud asociado con su exposición, además del posible impacto ambiental. Aunque el desarrollo de la nanotecnología ha llevado al incremento de las aplicaciones y del uso de las nanopartículas, a la fecha es poco lo que se sabe en relación

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con su posible toxicidad, a pesar del riesgo potencial de exposición a las mismas en los ámbitos ocupacional, ambiental, o por su uso con fines diagnósticos y/o terapéuticos. Las características únicas de las nanopartículas (su tamaño, forma, composición química, estructura de sus cristales, cubierta etcétera) hacen que se requiera de nuevas estrategias de evaluación, que implican herramientas y técnicas metodológicas especializadas para poder predecir su comportamiento en el humano y el impacto sobre la salud. De igual importancia es el conocimiento de su ciclo de vida, destino final e interacción con el medio ambiente, cuya evaluación a la fecha está más allá de los métodos convencionales de medición de los contaminantes conocidos. ESTRATEGIAS PARA EVALUACIÓN El reto que se enfrenta actualmente en el campo de la toxicología es el establecer estas nuevas estrategias para identificar, evaluar y controlar de manera anticipada esta posible exposición a nanopartículas, así como establecer estrategias para su monitoreo. Como ocurre para todos los nuevos productos en los diversos campos del mercado, este conocimiento es necesario para poder establecer medidas que protejan a quienes los producen, los usan o se exponen a ellos de manera directa y/o indirecta. El comportamiento tan diferente de las partículas de escala nanométrica, respecto de sus contrapartes de mayor tamaño, originó la necesidad de un nuevo campo para su estudio, lo que dio lugar al surgimiento de la nanotoxicología. Esta nueva diciplina se encarga de la evaluación de los nanomateriales y/o nanopartículas, para determinar sus efectos sobre la salud, y asegurar su inocuidad, o bien para determinar su toxicidad y así establecer las medidas preventivas y de control, en caso de que resulten tóxicas. Todos los principios generales de la toxicología deben ser aplicados a la evaluación de la seguridad de los materiales producidos por la nanotecnología en cualquiera de los escenarios en los que se encuentren (ocupacional, ambiental o exposición con fines médicos o de investigación). PROS Y CONTRAS Una de las principales ventajas atribuidas a las nanopartículas, particularmente en el área médica, es que, debido a su tamaño, éstas pueden llegar a sitios que los fármacos convencionales no alcanzan, y de hecho algunas han sido propuestas como medio de distribución (entrega) de fármacos en tejidos específicos; sin embargo, esta ventaja también representa uno de los ejemplos más claros del riesgo potencial para el humano, por el hecho de que su tamaño les confiere la propiedad de poder cruzar barreras biológicas que las partículas de mayor tamaño no pueden penetrar, y de esta manera tienen la posibilidad de interferir con funciones biológicas o de depositarse en tejidos. Existen estudios realizados con diversos tipos de nanopartículas, en los cuales se ha demostrado su toxicidad, lo

cual no resulta sorprendente, si consideramos que muchas nanopartículas han sido fabricadas a partir de materiales con naturaleza tóxica. Estudios in vitro, realizados con nanopartículas de óxido de manganeso y de cobre, demostraron que éstas produjeron una disminución de dopamina; las nanopartículas de dióxido de titanio, por otro lado, han sido relacionadas con disfunción mitocondrial y producción de estrés oxidativo, por mencionar algunos ejemplos. Los estudios toxicológicos se basan en una relación dosis-respuesta, dependiente de la composición química y concentración del material que se está evaluando, y para muchas de las pruebas toxicológicas existen parámetros y marcadores biológicos de toxicidad ya establecidos, tanto para modelos in vitro como in vivo, pero estos parámetros no aplican en el caso de las nanopartículas donde la nueva estrategia toxicológica debe considerar no sólo su composición química, sino además su tamaño, su forma, estructura de los cristales, radio superficie/volumen y tipo de cubierta, entre otros. EVALUACIÓN DE LAS NANOPARTÍCULAS La evaluación toxicológica de nanopartículas requiere de estudios in vitro e in vivo, e implica demostrar su presencia, cinética de distribución, concentración en tejidos específicos y/u organelos celulares, además de establecer el o los órganos blanco de toxicidad en modelos animales, donde la tarea para su detección y cuantificación no es simple. Se debe evaluar, además, la dosis letal cincuenta (DL50), para lo cual se deben establecer los niveles de exposición que se han de utilizar. Otro parámetro importante es el análisis de riesgo y el establecer el nivel máximo de exposición al cual no se observan efectos tóxicos (NOAEL) entre otros. Evaluar las interacciones de las nanopartículas con tejidos biológicos, así como explicar los efectos producidos por las mismas y el mecanismo de acción involucrado (toxicodinamia), es quizás una de las partes más difíciles de este reto. También de gran importancia, y poco estudiado hasta la fecha para los nanomateriales existentes en el mercado, es el determinar su absorción via inhalatoria o por la piel, el depósito y/o acumulación en tejidos, el tiempo de permanencia en el cuerpo (vida media) y las vías de eliminación. Dado que no se tienen datos sobre sus efectos por exposición a largo plazo, se debe considerar

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además la evaluación del posible efecto mutagénico, carcinogénico o teratogénico. Idealmente, todo estudio toxicológico debe ir acompañado de una caracterización detallada de todas las propiedades fisicoquímicas del material investigado, que pudieran ser relevantes, y las nanopartículas representan un reto por su diversidad, en comparación con los materiales y compuestos químicos tradicionales, por lo que su caracterización debe cubrir diversas fases, que incluyen la de su producción, la de preparación para ser administradas (esto es en el área biomédica, como el caso de las nanopartículas de plata a las que se les atribuye actividad antiviral) y la caracterización posterior a su administración. FORMACIÓN DE AGREGADOS Un punto importante que considerar es el hecho de que las nanopartículas tienen tendencia a formar agregados, debido a un incremento en su radio superficie/ volumen, que aumenta la atracción interpartícula y además las hace altamente reactivas. Las nanoparticulas con aplicación en el área biomédica generalmente son estabilizadas con cubiertas específicas para evitar la formación de agregados. Las cubiertas utilizadas generalmente contienen grupos funcionales terminales hidrofílicos (SH, OH, COOH etcétera), los cuales pueden transformar partículas insolubles/inestables en nanopartículas solubles. Existen datos que indican que la toxicidad de las nanopartículas depende en parte del material que se utilice para la funcionalización de su superficie. Lo anterior plantea otra necesidad: la de conocer los tipos de cubiertas y la funcionalización química de las nanopartículas antes de evaluar su toxicidad. Ésta información, sin embargo, no siempre es brindada por quienes las producen (al igual que ocurre con los excipientes en el caso de fármacos) quienes por cuestiones de patente, en general sólo brindan información en cuanto al tamaño y pureza. POTENCIAL RIESGO DE EXPOSICIÓN Si bien es cierto que los beneficios tecnológicos y comerciales de los nanomateriales son muy amplios y promisorios, particularmente en el campo de la medicina, ya que algunas nanopartículas han sido propuestas para tratamiento de cáncer y enfermedades virales, o como superficies para crecimiento de hueso, además de su utilidad en otros campos, ya sea como materiales de construcción o como fuente de energía alternativa e incluso como materiales de bio-remediación ambiental; también es cierto que existe el riesgo potencial de exposición, y es aquí donde radica la principal preocupación, ya que finalmente, de manera intencional o no intencional, serán liberadas al ambiente, con el potencial impacto hacia el humano y el ecosistema. Se debe considerar que el riesgo potencial está basado no solamente en la toxicidad de los componentes de las nanopartículas, sino en la concentración y tiempo de exposición a las mismas, por lo que la realización de estudios toxicológicos para conocer sus efectos tóxicos y de estudios epidemiológicos para establecer su asociación con enfermedades permitirá tener un escenario donde se pueda minimizar, prevenir y/o controlar ese riesgo, al poder establecer medidas regulatorias para limitar la exposición a las mismas, en caso de que se haya establecido su toxicidad o bien hasta que ésta haya sido evaluada.

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Doctor Gerardo Rivera Silva Encargado del Laboratorio de Ingeniería Tisular y Medicina Regenerativa Universidad de Monterrey gerardo.rivera @udem.edu.mx

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Figura 1. Imagen tridimensional de la composición química de una nanopartícula.

Nanotoxicidad y riesgos en la salud Gerardo Rivera Silva Héctor Martínez Menchaca María Guadalupe Treviño Alanís

Doctor Héctor Martínez Menchaca Departamento de Ciencias Básicas Universidad de Monterrey

Doctora María Guadalupe Treviño Alanís Departamento de Ciencias Básicas Universidad de Monterrey

RESUMEN a nanotoxicidad es un riesgo que está presente desde el advenimiento de la nanotecnología y sus aplicaciones, lo que representa una muy buena oportunidad en México para explorar la nanotoxicología, debido a que, en nuestro país, tanto la nanomedicina como otras especializaciones de la nanotecnología se encuentran en sus etapas iniciales, lo que permitiría detectar y contrarrestar los probables efectos tóxicos de las nanopartículas, con la finalidad de darles un uso adecuado a estos nuevos mecanismos.

INTRODUCCIÓN La medicina contemporánea presenta importantes desafíos, entre los cuales destaca la necesidad de investigación intensa para ofrecer soluciones terapéuticas a numerosos padecimientos crónicos que aquejan a la población, como son enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Huntington, Parkinson, etcétera), entre otras. Todas ellas son consecuencia del crecimiento progresivo de la población mundial por los fenómenos demográficos actuales. Esto conduce al incremento de padecimientos, y ello conlleva a la obligada prescripción de tratamientos muy costosos e imposibles de realizarse, al menos para una

población mayoritaria en los países de economía emergente, por lo que se proyecta que, hacia el año 2025, una alta demanda de atención médica se convierta en un serio problema de salud pública. Las respuestas a estos retos de salud estarán vigorosamente unidas a la conjunción, aplicación, organización y desarrollo de nuevos cimientos entre la tecnología a escala nanométrica y las ciencias de la vida. Estos preceptos serán la base del futuro desarrollo de nuevos tratamientos, con sus potenciales efectos secundarios o tóxicos. NANOTECNOLOGÍA Y NANOMEDICINA El prefijo nano proviene del griego, y significa enano. Usualmente se emplea la palabra nanociencia para referirse al estudio de los fenómenos y el manejo de la materia a escala nanométrica (un nanómetro es la millonésima parte de un milímetro; un nano=0.000000001), mientras que la nanotecnología se encarga del estudio, creación, diseño, síntesis, identificación, manipulación y aplicación de materiales, aparatos y sistemas a través del control de la materia en dimensiones cercanas al intervalo de 1-100 nanómetros, así como de la exploración de fenómenos y propiedades de la materia a dicha escala. La nanotecnología integra a la electrónica y el magnetismo para la fabricación de estructuras de carbón, silicio, materiales inorgánicos, metales y materiales

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CONOCIMIENTO Figura 2. Imagen en tercera dimensión de una superficie de teflón (blanco) tratada con el biomaterial CWQPPRARI, sobre la cual están suspendidas y adheridas células endoteliales (verde), destacando una célula madre (café).

semiconductores. Asimismo, interviene también en el diseño de los sistemas biológicos, implicando al material genético, entre otros componentes celulares. La nanotecnología molecular genera materiales funcionales y estructuras entre el rango de 0.1-100 nanómetros (Figura 1).1 En este sentido, la nanomedicina es la aplicación médica de la nanotecnología, que permitirá el uso de nuevos instrumentos, nuevas vías y sistemas o métodos avanzados de liberación de moléculas y/o medicamentos, para la reparación de tejidos dañados (Figura 2).1,2 Con todos estos avances, hoy en día los profesionales de las ciencias de la vida tienen un gran interés por seguir investigando más acerca de las moléculas o materiales biológicos llamados biomateriales, que son elementos compatibles con el cuerpo humano y que se usan para construir órganos artificiales, sistemas de rehabilitación, prótesis o para reemplazar tejidos orgánicos lesionados (Figura 3).2,3 APLICACIONES NANOTECNOLÓGICAS Y NANOTOXICIDAD Durante los últimos años, la ciencia mundial ha registrado progresos significativos, que han permitido mejorar la calidad de vida de millones de personas. Sin embargo, todo avance conlleva un riesgo, por lo que se debe tener cautela con el advenimiento de la nanotecnología y sus aplicaciones.3-6

La aplicación de la nanotecnología en la vida diaria se da mediante el uso de nanopartículas que podrían ocasionar efectos no deseables o tóxicos en el cuerpo humano, lo que podría devenir en nanotoxicidad, como se pudo determinar en una investigación realizada por científicos de la Universidad de Beijing, que reportaron la toxicidad presentada por siete mujeres chinas que estuvieron en contacto con el adhesivo poliacrilato en su medio laboral. El material fue dosificado en partículas de alrededor de una milmillonésima parte de un metro de diámetro, durante 13 meses. Todas las pacientes presentaron dificultad para respirar e hipoxemia (disminución de la concentración de oxígeno en la sangre).7 Por lo anterior, surge la inquietud acerca de si las nanopartículas que se utilizan en laboratorios con potencial uso en medicina pudieran ser tóxicas, motivo por el cual investigadores norteamericanos mericanos realizaron alizaron el estudio de numerosas nanopartículas empleadas habitualmente en los laboratorios de todo el mundo. Después de observar su actividad atómica, morfología, estabilidad térmica y su reacción ante la luz, éstos determinaron que, a partir de 30 nanómetros, presentan cambios en su estructura, que terminan diferenciándolas ampliamente de las moléculas homólogas más grandes. Asimismo, se comprobaron modificaciones en menores de 30 nanómetros, por lo que existe la posibilidad real

CONOCIMIENTO Figura 3. Representación tridimensional de un efecto no deseado en la reparación de un glóbulo rojo.

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de que se desencadenen reacciones y efectos no deseados cuando estas nanopartículas se pongan en relación con otros compuestos químicos, por ejemplo, medicamentos que podrían presentar una respuesta anómala en el interior de las células. Todo esto indica que existen dudas acerca de si el tamaño de las nanopartículas puede influir en el mantenimiento del ADN nuclear y mitocondrial, en la activación o bloqueo de proteínas, en las señalizaciones celulares, etcétera, razón por la cual deberán realizarse más estudios comparativos con nanopartículas para tener conclusiones sólidas.8,9 CONCLUSIÓN En México, la incursión en la nanotecnología y la nanotoxicidad no se ha dado de manera completa, y es necesaria una profunda inmersión en este conocimiento de parte de todos los interesados en el tema: científicos, académicos y público en general. La medicina del futuro será totalmente diferente cuando la fármacogenética, la bioingeniería de tejidos, la terapia celular y génica, la imagenología, la toxicología y la bioinformática confluyan con el propósito de diseñar nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas, evitando la toxicidad. Las directrices científico-tecnológicas hacia el año 2020 se encaminan a la transformación de la medicina, mediante el uso de nanosistemas seguros para el tratamiento de diferentes padecimientos.

REfERENCIAS: 1.- Freitas RA. Nanomedicine. Vol. I: Basic Capabilities, Landes Bioscience, Georgetown, TX, (1999). 2.- Gagné L et al. “Micropatterning with Aerosols: Application for Biomaterials”. Biomaterials, 27, (2006): 5430-5439. 3.- Rocco MC. “International Perspective on Government Nanotechnology Funding in 2005”. Journal of Nanoparticle Research, 7, (2005): 6. 4.- Shuming N et al. “Nanotechnology Applications in Cancer”. Annual Review of Biomedical Engineering, 9, (2007): 257. 5.- LaVan DA et al. ”Small-scale Systems for in Vivo Drug Delivery”. Nature Biotechnology, 21, (2003): 1184-1191. 6.- Shi X. “Dendrimer-entrapped Gold Nanoparticles as a Platform for Cancer Cell Targeting and Imaging”. Small, 3, (2007): 1245-1252. 7.- Meng H. Ultrahigh reactivity provokes nanotoxicity: Explanation of oral toxicity of nanocopper particles. Toxicology Letters, 175, (2007): 102-110. 8.- Linkov I et al. Nanotoxicology and nanomedicine: making hard decisions. Biology and Medicine, 4, (2008): 167-171. 9.-Kagan VE et al. Nanomedicine and nanotoxicology: two sides of the same coin. Nanotechnology, Biology and Medicine, 1 (2005): 313-316

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Preparación de Nanopartículas Metálicas de Oro y Plata por el nuevo Método de Química Verde

Nora Elizondo Villarreal RESUMEN n este trabajo se pretende estudiar la posibilidad de sintetizar nanopartículas metálicas usando química verde a partir de extractos de plantas como Rosa Berberifolia, Geranium Maculatum, Aloe Barbadenisis y Cucúrbita Digitata. El método de química verde es una técnica ecológica de síntesis. En este estudio hicimos uso de compuestos químicos de extractos de las plantas para obtener el ácido ascórbico como agente reductor, saponinas y fosfolípidos con propiedades tensoactivas y surfactantes naturales. Se investigó la influencia de los parámetros de la reacción en el tamaño de las partículas resultantes y su distribución. Por el método de química verde sintetizamos nanopartículas metálicas con tamaños controlados y a bajas temperaturas. Las mediciones con espectroscopia UV-Vis de la solución acuosas de los iones Au+3 y Ag+1, después de entrar en contacto con diferentes volúmenes de extractos de Rosa Berberifolia, Geranium Maculatum, Aloe Barbadenisis y Cucúrbita Digitata mostraron una intensa banda de absorción alrededor de 540 nm, característica del plasmón de resonancia de nanopartículas de oro y del plasmón de resonancia de la palta de entre 415 nm y 420 nm. Se observó un incremento en la intensidad de dichas bandas en función del tiempo de reacción. Estudios de TEM, muestran que el extracto de Aloe Barbadensis favorece la formación y estabilización de nanopartículas esféricas con un tamaño aproximado de 25 nm a una temperatura de 60 oC, en el caso de la Cucúrbita Digitata se obtuvieron partículas de diferentes tamaños y un rango de distribución también más amplio de 2 nm a 150 nm a la misma temperatura y tiempo de reacción. Se observa también que los parámetros que controlan el tamaño y la forma de la nanopartículas de oro y plata, son la concentración de los iones Au+3 y Ag+1 en la solución precursora, el tiempo de reducción, la clase y la concentración de extracto como agente reductor y estabilizador es el parámetro que ejerce una mayor influencia sobre las características de las nanopartículas de oro y plata.

Doctora Nora Elizondo Villarreal Doctorado en Ingeniería Física Industrial, Facultad de Ciencias Físico Matemáticas Universidad Autónoma de Nuevo León

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INTRODUCCIÓN Las nanopartículas monometálicas son de gran interés debido a sus propiedades físicas y químicas observadas a escala nanométrica, causadas por los efectos de tamaño, modificando propiedades como las catalíticas, las electrónicas, y las ópticas [1-3]. Con este fin, muchos métodos coloidales de síntesis se han desarrollado para la preparación de nanopartículas metálicas, tales como: reducción homogénea en soluciones acuosas, [4] reacciones de transferencia de fase, [5] con el citrato de sodio e hidracina, NaBH4, y el trietilborohidruro de litio (LiBEt3H) como agentes reductores directos. Cada uno de ellos se utiliza para sintetizar partículas con diversas características fisicoquímicas y estructurales [6]. Entre éstos, el método poliol es muy conocido y útil para producir nanopartículas como producto final, los modificadores y estabilizadores como polivinilpirrolidona (PVP) fácilmente cambian la composición y la superficie de las nanopartículas. Esta técnica no requiere de un reductor adicional puesto que el solvente por sí mismo, el etilenglicol, reduce el precursor metálico. Sin embargo, además de la estequiometría y del orden de adición del precursor metálico en el proceso de síntesis, uno de los parámetros más importantes de la preparación de nanopartículas es la temperatura. Las modificaciones de temperatura causan un efecto en la reacción, cambiando la estabilidad de las nanopartículas formadas y de los modificadores superficiales como PVP y el índice de nucleación de los átomos metálicos reducidos [7-9]. Las nanopartículas de oro (Au) y de plata (Ag) tienen una diversidad de características interesantes entre las cuales se acentúan las optoelectrónicas para cristales fotónicos, catalíticas como en las reacciones de interacción de luz con colorantes para su degradación por fotocatálisis y biomédicas como agentes antibacteriales, antivirales y para tratamiento de cáncer, las cuales dependen de la morfología y el tamaño de las nanopartículas. La caracterización de estos sistemas ha sido un proceso difícil donde los investigadores han empleado medidas indirectas para identificar la localización de los elementos dentro de las nanopartículas. Un nuevo método para estudiar esta clase de partículas se basa en el uso de una técnica de campo oscuro anular de ángulo amplio (HAADF), en un microscopio electrónico de transmisión (TEM), que permite la observación de los elementos debido al número atómico, a las densidades, o a la presencia de campos de tensión, debido a las diferencias en parámetros del enrejado, de la estructura, la presencia de surfactantes y tensoactivos o cualquier otro modificador superficial, además del tamaño de la partícula y también por el campo cercano que explora la microscopia óptica (NSOM) determinamos el tamaño de las partículas[10-12]. Las nanopartículas fueron sintetizadas usando métodos de química verde. Hicimos unas síntesis por este método para investigar la influencia de los parámetros de la reacción en el tamaño de partícula resultante y su distribución. Existen artículos que presentan las morfologías de las nanopartículas metálicas de oro y plata, preparadas por métodos convencionales [1315]. El método de química verde es una técnica ecológica de síntesis. Por este método hicimos uso de compuestos

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químicos de plantas: Rosa Berberifolia, Geranio Maculatum, Aloe Barbadensis y Cucúrbita Digitata como se muestra en la figura 1, para obtener el ácido ascórbico como agente reductor. El ácido ascórbico (C6H8O6) es un componente abundante de las plantas que alcanza una concentración de más de 20 milimoles en cloroplastos y ocurre en todos los compartimientos de las células incluyendo la pared celular. El ácido tiene además funciones en fotosíntesis como cofactor de las enzimas y en el control del crecimiento de la célula [16]. Los extractos de estas plantas contienen compuestos que tienen características tensoactivas. En este trabajo mostramos que el método de química verde reduce el parámetro de la temperatura de reacción, lo cual está en contraste con lo obtenido por el método de poliol. El uso de estos componentes de extractos naturales nos permitió sintetizar nanopartículas de oro y de plata [17,18].

Figura 1. La síntesis por el método de química verde se realizó utilizando extractos de plantas con nombre científico de: (a) Rosa Berberiforia, (b) Geranium Maculatum, (c) Aloe Barbadensis y (d) Cucúrbita Digitata.

MÉTODO EXPERIMENTAL Las plantas utilizadas en este experimento debieron estar frescas y sin residuos oxidados. El ácido tetracloroáurico(III) (HAuCl4) y el nitrato de plata Ag NO3 que se utilizaron fueron del proveedor Sigma-Aldrich, con una pureza de 99.99 %. Se utilizó agua desionizada. Se extrajeron 20 gramos de extractos de cada una de las plantas, los cuales se licuaron y se filtraron en tres ocasiones. El método de reducción directa ha mostrado ser un método de bajo costo, puesto que no necesita de equipos de alto vacío o de algún otro aditamento sofisticado. Se utilizó un sistema de reflujo para la síntesis. Éste consiste de una parrilla de calentamiento, la cual posee un regulador que controla la velocidad de agitación y la temperatura en el reactor. Un matraz de bola es utilizado como reactor. En el aceite mineral se suspende un termómetro que mide la temperatura alcanzada en el sistema de reacción. En la parte central lleva acoplado un sistema refrigerante para el proceso de reflujo donde se acopla una jeringa para inyectar la solución con el precursor del metal. En el matraz de bola se colocaron 20 mL de agua desionizada y de 1 a 5 mL de extractos de plantas. Se prepararon soluciones acuosas de HAuCl4 y AgNO3 con concentraciones de 10-3 M a 5X10-3 M y se agregó al sistema de reacción un mililitro de cada solución en cada experimento. Se realizaron experimentos en el sistema de reflujo con agitación de temperatura ambiente (30 ºC) hasta 100ºC en intervalos de calentamiento de 10ºC, para observar el efecto de la temperatura en la morfología y tamaño de las nanopartículas monometálicas de oro y plata. Al momento de agregar los precursores las soluciones cambiaron de color de amarillo claro a rosa, rojizo, azul-violeta y café-oscuro en función de la temperatura y del tiempo de reacción. La duración de las reacciones varió en un rango de 30 minutos a 36 horas. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Las nanopartículas de oro y plata se caracterizaron por medio de Espectroscopia UV-Vis; con esta técnica se puede observar el plasmón de resonancia superficial que se presenta alrededor de los 540 nm para el oro y 420 nm para la plata. Asi

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mismo, se puede observar el efecto que ejerce el tiempo de reacción en la síntesis de las nanopartículas metálicas, ya que la intensidad de la absorción a 540 nm y a los 420 nm en los espectros de UV-Vis aumenta en función del tiempo, hasta alcanzar un valor estable después de aproximadamente 18 horas de reacción. Otra técnica analítica utilizada fue la Microscopia Electrónica de Transmisión, en la cual podemos observar la morfología y tamaño de las nanoestructuras de oro que se obtuvieron por bio-reducción con el extracto de Aloe Barbadensis ver la figura 2a y Cucúrbita Digitata figura 2b y 2c. En la figura 2 se muestran las micrografías representativas de las nanopartículas de oro obtenidas después de 18 horas de reacción, con un volumen de 2 mL de bio-reductor, con un tamaño promedio de 25 nm (figura 2a), la figura 2b muestra una nanoparticula de oro de 150 nm y la 2c a una de 4nm.

REfERENCIAS Thomas, J. M.; Raja, R.; Johnson, B. F. G.; Hermans, S.; Jones, M. D.; Khimyak, T. Ind. Eng. Chem. Res. 42, 1563, 2003. Bronstein, L. M.; Chernyshov, D. M.; Volkov, I. O.; Ezernitskaya, M. G.; Valetsky, P. M.; Matveeva, V. G.; Sulman, E. M. J. Catal. 196, 302, 2000. Chushak; Y. G.; Bartell, L. S. J. Phys. Chem B 107, 3747, 2003. Liz-Marzan, L. M.; Philipse, A. P. J. Phys. Chem. 99, 15120,1995. Han, S. W.; Kim, Y.; Kim, K. J. Colloid Interface Sci. 208, 272, 1998. Schmid, G. Clusters and Colloids, From theory to Applications; VCH Publishers: Weinheim, Germany, 1994.

Figura 2. Las imágenes de microscopia electrónica de transmisión muestran (a) a las partículas de oro sintetizadas con extractos de Aloe Barbadensis de 25 nm aproximadamente y la (b) a una partícula sintetizada con extractos de Cucúrbita Digitata de 150 nm y (c) a una nanopartícula sintetizada con extractos de Cucúrbita Digitata de 4 nm a 60oC y 18 horas de reacción.

CONCLUSIONES Los extractos actúan como agentes reductores de los iones metálicos Au+3 y Ag+3. Las nanoestructuras de oro y plata se obtienen a partir de las sales de HAuCl4 y AgNO3. La síntesis de nanopartículas metálicas está fuertemente influenciada por la cantidad de extracto de las plantas. El tiempo es un factor que influye de manera determinante en la formación de las nanopartículas sintetizadas. El desplazamiento del plasmón se debe a la concentración del extracto de las plantas al intervenir en el tamaño, forma y cantidad de las nanopartículas formadas. Este método es una excelente ruta de síntesis de nanopartículas metálicas de oro y plata.

Turkevich, J.; Stevenson, P.; Hillier, J. Discuss. Faraday Soc. 11, 55, 1951. Alvarez, M. M.; Khoury, J. T.; Schaaff, G.; Shafigullin, M. N.; Vezmar, I.; Whetten, R. L. J. Phys. Chem. B 101, 3706, 1997. Henglein, A. J. Phys. Chem. B 104, 2201, 2000. H. K. Park, Y. T. Lim, J. K. Kim, H. G. Park and B. H. Chung, Ultramicroscopy, 108,10, 1115, 2008. G. Cao, Nanostructures and Nanomaterials, synthesis, properties and applications, Imperial College Press, 2004. Y. Xia, P. Yang, Y. Sun, Y. Wu, B. Mayers, B. Gates, Y. Yin, F. Kim, H.Yan, Adv. Mater., 15, 353, 2003. C. Burda, X. Chen, R. Narayanan and M. A. El-Sayed, Chem. Rev., 105, 1025, 2005. Y. Xia and N. J. Halas, Mater. Res. Soc. Bull., 30, 338, 2005. N. L. Rosi and C. A. Mirkin, Chem. Rev., 105, 1547, 2005. Nicholas Smirnoff , Glen L. Wheeler , Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 35, No. 4, Pages 291-314, 2000. N. Salim, C. Abdelwaheb, C. Rabah, B. Ahcene, Africa Journal of Biotechnology, 8, 1623 (2009). K. Sun, J. Qiu, J. Liu, Y. Miao, J Mater Sci. 44, 754, 2009.

Cucúrbita Digitata

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Doctor Víctor M. Castaño Centro de Física Aplicada y Tecnología Avanzada UNAM. En estancia sabática en la Universidad Autónoma de Querétaro meneses @uanl.mx

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Víctor M. Castaño Delfino Cornejo INTRODUCCIÓN os problemas médicos han existido en todas las civilizaciones (1). El hombre, con el deseo de sanar, desde tiempos ancestrales se ha auxiliado del uso de plantas, animales y minerales (2). Con el transcurso de los años, se han logrado avances significativos, descubrimientos de antibióticos, vacunas, fármacos, e incluso el trasplante de órganos. Pero aún en el presente existen diversas enfermedades que no se pueden curar o tratar adecuadamente. El progreso de la ciencia y la tecnología han dado origen a un nuevo campo de investigación: la nanomedicina. La nanomedicina se encuentra en los límites de la física, la química, la biología y las ciencias médicas (3). La importancia de la nanomedicina radica en el desarrollo de métodos novedosos para diagnosticar, tratar y prevenir enfermedades y lesiones traumáticas, a escala celular y sub-celular, mediante el empleo de nanomateriales y el conocimiento molecular del cuerpo humano (3-5).

Doctor Delfino Cornejo Posdoctorado en el Centro de Física Aplicada y Tecnología Avanzada UANM, Campus Juriquilla delfinocm @gmail.com

Nanociencias, visión de la medicina del siglo XXI Los nanomateriales son materiales con al menos una característica dimensional menor o cercana a los 100 nanómetros. Esta característica dimensional puede ser el diámetro de una partícula, el tamaño de grano, espesor de capa o el ancho de una línea de conducción en un chip electrónico (6). Terminológicamente hablando, el prefijo “nano” se refiere a una mil millonésima parte de la unidad (en término anglosajón sería una billonésima parte de la unidad). Un nanómetro (nm) es una mil millonésima parte de un metro (1 nm = 1x10-9 m). La escala nanométrica es el espacio de acción de las moléculas y sus interacciones. Los nanomateriales tienen propiedades fisicoquímicas únicas, tales como tamaño ultra pequeño, enorme área superficial con relación a su masa y alta reactividad, que difieren de los materiales en bulto de la misma composición. Estas propiedades pueden emplearse para superar las limitaciones de los tratamientos y diagnósticos médicos convencionales.

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NANOPARTÍCULAS EN MEDICINA El empleo de nanopartículas y nanodispositivos provee la libertad de modificar libremente las propiedades fundamentales, tales como solubilidad, difusividad, vida-media en circulación sanguínea, liberación controlada de uno o más fármacos e inmunogenicidad (7). Con el uso de herramientas y dispositivos a escala nanométrica, se augura el poder tratar las enfermedades en el ámbito celular-molecular, haciendo los procesos más sensibles y específicos. Las nanopartículas, como sistemas terapéuticos, permiten la identificación específica y la liberación de dosis controlada (8). En aplicaciones de diagnóstico, permiten la identificación a escala molecular; ayudan a identificar anormalidades, como fragmentos de virus, células precancerosas y marcadores de enfermedades que no pueden ser detectadas con diagnósticos convencionales. Como agentes de contraste para la obtención de imágenes, han demostrado mejorar la sensibilidad y especificidad (7). ALGUNOS EJEMPLOS DE ACTUALIDAD En las últimas dos décadas, y con el uso de nanopartículas, se han desarrollado diversas terapias y agentes de diagnóstico, para el tratamiento del cáncer, diabetes, dolor, asma, alergias, infecciones y demás (9). Estos desarrollos pueden proveer mayor efectividad (10) o rutas más convenientes para la administración de fármacos, reducción de toxicidad, extender la vida útil del fármaco y, finalmente, reducir los costos de recuperar la salud. En nuestro grupo de investigación, en la actualidad trabajamos en diversos proyectos, que involucran la aplicación de nanomateriales en medicina. Entre ellos, figura la aplicación de nanocorazas para el tratamiento y detección del cáncer. El cáncer de mama es el más común entre las mujeres, y es la segunda causa de muertes por cáncer entre las mujeres, en todo el mundo (11). Una detección rápida y precisa de las células cancerígenas es un gran reto para el diagnóstico y tratamiento exitoso del tumor. Existen diferentes tratamientos convencionales para el cáncer; entre ellos cirugía, radiación, quimioterapia y terapias biológicas (inmunoterapia). Éstas están limitadas por la accesibilidad al tumor, el riesgo de operar cerca de o en un órgano vital; el riesgo de extender las células cancerígenas dentro del cuerpo y la falta de selectividad para con las células del tumor, lo que hace estos tratamientos poco eficientes (12).

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LAS NANOCORAZAS Las nanocorazas son nanoestructuras esféricas formadas por un material dieléctrico en el núcleo, el cual es cubierto por una delgada coraza metálica, la cual típicamente es de oro o de plata. Dichas nanoestructuras son de gran interés, debido a sus extraordinarias propiedades ópticas, químicas y electrónicas (13). Las nanocorazas de oro pueden ser diseñadas para que absorban o dispersen radiación incidente a longitudes de onda específica, especialmente en el cercano infrarrojo. En este intervalo de energía, los principales componentes de los tejidos del cuerpo, como son: agua, hemoglobina y oxihemoglobina, presentan una mínima absorción (14), por lo cual las nanocorazas podrían ser potencialmente

útiles para el tratamiento del cáncer (15). Para ello, se deben fabricar nanocorazas que absorban la radiación a este rango de longitud de onda y la conviertan en calor. Es conocido que la absorción de luz origina calor; este calor calcinaría las células cancerígenas (necrosis); adicionalmente, para la detección de tumores cancerígenos, en vez de fabricar nanocorazas que absorban la radiación incidente, se diseñarían nanocorazas que la dispersen, y empleando un microscopio adecuado (inclusive una cámara infrarroja), se podría detectar el tumor por una diferencia de contraste en la imagen. Ahora, ya sea para el tratamiento o detección exitosa de tumores cancerígenos, es necesario posicionar las nanocorazas específicamente sobre las células cancerígenas; para lograr esto, es necesaria la bioconjugación de las nanocorazas; la bioconjugación guiaría las nanoestructu-

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ras hacia las células cancerígenas. Adicionalmente a todo esto, es de suma importancia que los materiales para la fabricación de las nanocorazas sean biocompatibles; es decir, que no sean tóxicos para el organismo (16). Hasta la fecha, hemos sintetizado nanopartículas de SiO2 de diferentes diámetros; las cuales se emplean como núcleo para la fabricación de nanocorazas metálicas. Asimismo, se sintetizaron pequeñas nanopartículas de oro (de entre 2 y 5 nanómetros) las cuales actúan como catalizadores en la superficie de las nanoesferas de SiO2 para la formación de la coraza de oro, y finalmente las nanocorazas de oro, cuyas propiedades se activan desde el visible hasta el infrarrojo cercano. APLICACIÓN DE NANOMATERIALES Para conocer la biocompatibilidad y la correcta aplicación de nanomateriales en medicina, estamos realizando pruebas in vitro de citotoxicidad de nanopartículas de SiO2 y Au de diferentes diámetros en líneas celulares, en ambientes controlados, con la finalidad de estudiar los efectos tóxicos respecto de la composición, tamaño y concentración de las nanopartículas. Paralelamente, se ejecutan pruebas de respuesta inmune en ratas de dos semanas de vida. La finalidad de esta serie experimental será caracterizar la respuesta inmunológica a corto y mediano plazo, inducida por la presencia de nanopartículas de oro, dióxido de silicio y nanocorazas de oro. Nuestro trabajo futuro es la bioconjugación; proceso clave prácticamente en cualquier aplicación de nanomateriales en medicina. Involucra el estudio de cómo trabajan los receptores biológicos a escala molecular, con la finalidad de identificar o construir sitios que generen enlaces entre las células o moléculas y las nanopartículas. COMENTARIOS FINALES Hasta 2006, más de 150 empresas desarrollaban nanoterapias (17) y cerca de 24 productos nanoterapéuticos habían sido aprobados para uso clínico, con un total de ventas que excedían los 5.4 mil millones de dólares (17). Se espera que el mercado global de aplicaciones nanotecnológicas en el campo de la medicina pueda crecer a 70-160 mil millones de dólares para el año 2015 (18). Se prevé que, en el corto plazo, la nanomedicina pueda tratar muchas enfermedades de importancia, mediante el uso de nanomateriales y nanodispositivos simples que pueden fabricarse en el presente, incluso la interacción de nanomateriales con sistemas biológicos (4). En el mediano plazo, la nanomedicina hará posible avances más significativos en medicina molecular y bio robótica, incluidos bio robots u organismos ingenieriles (4). A largo plazo, en 10-20 años, los primeros sistemas moleculares y los nano robots podrán formar parte del armamento médico, dando finalmente herramientas más potentes e inimaginables para vencer las enfermedades, la mala salud e inclusive el envejecimiento (4) o la fabricación de un órgano en un chip (19).

REfERENCIAS 1. E. Boisselier, D. Astruc, Chem. Soc. Rev. 38, 1759 (2009). 2. Z. Yaniv, U. Bachrach, Eds., Handbook of medical plants, (Haworth Press, New York, 2005). 3. V. K. Varadan, L. chen, J. Xie, Nanomedicine: design and applications of magnetic nanomaterials, nanosensors and nanosystems. (Wiley, United Kingdom, 2008). 4. R. A. Freitas, J. Comput. Theor. Nanosci. 2, 1 (2005). 5. R. Pandey, Z. Ahmad, Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med., (2011). 6. A. S. Edelstein, R. C. Cammarata, Eds., Nanomaterials: synthesis, properties and applications, (IOP Publishing, UK, 1998). 7. L. Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 83, 761 (2007). 8. Y. Wang et al., Polym. J., (2011). 9. E. S. Kawasaki, A. Player, Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 1, 101 (2005). 10. S. Dharmapuri et al., Gene. Ther., (2011). 11. M. Ljungman, Chem. Rev. 109, 2929 (2009). 12. M. Arrueboa, R. Fernández-Pacheco, M. R. Ibarra, J. Santamaría, Nano Today 2, 22 (2007). 13. D. J. Wu, X. J. Liu, L. L. Liu, W. P. Qian, Appl. Phys. A: Mater. Sci. Process. 92, 279 (2008). 14. A. M. Gobin et al., Lasers Surg. Med. 37, 123 (2005). 15. N. Halas, Opt. Photonics News, 26 (2002). 16. N. E. Davis, L. S. Karfeld-Sulzer, S. Ding, A. E. Barron, Biomacromolecules 10, 1125 (2009). 17. V. Wagner, A. Dullaart, A.-K. Bock, A. Zweck, Nat. Biotechnol. 24, 1211 (2006). 18. J. Shi, A. R. Votruba, O. C. Farokhzad, R. Langer, Nano. Lett. 10, 3223 (2010). 19. D. Huh et al., Science 328, 1662 (June 25, 2010, 2010).

Doctor Eduardo Pérez Tijerina Profesor Investigador Titular A Coordinador del Laboratorio de Nanociencias y Nanotecnología Facultad de Ciencias Físico Matemáticas / UANL

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El Nanouniverso, al servicio de la medicina Eduardo Pérez Tijerina Miguel Ángel Gracia Pinilla

Doctor Miguel Ángel Gracia Pinilla Centro de Investigación en Ciencias Físico Matemáticas / CICFIM-FCFM Centro de Investigación e Innovación y Desarrollo en Ingeniería y Tecnología / UANL

a nanociencia y la nanotecnología son dos de las principales áreas de investigación de las últimas décadas, dadas las múltiples aplicaciones de los materiales a escala nanométrica. Su importancia se basa en que los materiales con tamaños de entre uno y cien nanómetros presentan propiedades totalmente distintas a las de estos mismos materiales en escalas macroscópicas, por lo que tienen un sinfín de aplicaciones, donde el límite es impuesto por nuestra imaginación. Así pues, si tomamos el ejemplo del mercurio, éste presenta, entre otras propiedades, las de conducción térmica y conducción eléctrica; pero, cuando lo estudiamos a escala nanométrica, resulta que si tomamos 20 átomos de mercurio en un cúmulo, este cúmulo se comportará como

un material aislante eléctrico; si seguimos agregando átomos (al cúmulo) y llegamos a 70 átomos, este cúmulo se comportará como material semiconductor; es decir, permitirá el paso de la corriente con cierta resistencia, y de 70 átomos en adelante, se comportará tal y como se comporta el material en bulto (macroscópicamente); es decir, como conductor eléctrico, y permitirá el paso de la corriente sin oponer resistencia alguna. Éste es tan sólo un ejemplo de cómo se pueden manipular las propiedades de los materiales en escalas nanométricas. VARIABLES DE ESTUDIO Las principales variables que se estudian en escala nanométrica son:

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1. El tamaño de la nanoestructura. 2. La composición química de la nanoestructura. 3. La geometría de la nanoestructura. Un posible cuarto parámetro correspondería a la concentración o grado de dispersión de la nanoestructura. En lo que respecta a la importancia de las nanopartículas en la salud y medicina, lo dividiremos en dos partes: i) podemos decir que las aplicaciones en la salud tienen que ver con la prevención de enfermedades debidas a diversos factores, como riesgos en el ambiente de trabajo, riesgos en el ambiente de hogar, riesgos dada la propia salud de la persona, algo de lo que hablaremos en una primera parte; y ii) hablaremos de las aplicaciones de las nanopartículas en la medicina, que tienen que ver con aplicaciones que se proponen, y algunas que hoy en día se están implementando o incluso que ya se comercializan para ayudar a la cura de alguna enfermedad o cuadro médico.

Entrega controlada del medicamento hidrofóbico “camptotecina” a célula cancerosa vía nanopartículas de sílice. www.chem.ucla.edu/dept/Faculty/zink/index.php.

APLICACIONES DE NANOPARTÍCULAS EN LA SALUD El uso de nanopartículas metálicas en la prevención de riesgos y de enfermedades son quizás unas de las áreas más importantes. En cuanto a la prevención de riesgos, el hogar es uno de los principales lugares donde deben prevenirse accidentes y donde se presentan altos riesgos, como lo es la intoxicación o muerte por envenenamiento por CO (principalmente en el invierno). En este caso, las nanopartículas metálicas se usan para el diseño de nuevos y más eficientes detectores de gases, que traen muchas ventajas consigo, como un menor consumo de energía, mayor tiempo de vida útil, así como lograr la detección de cantidades muy pequeñas de CO. Otra aplicación en la prevención es el uso de nanopartículas en las diferentes etapas de elaboración y comercialización de alimentos. Esta área es muy importante; en Europa, por ejemplo, se sabe que el mercado de nanotecnología en alimentos fue de 140 millones de dólares en el año 2006 y se espera que para el año 2012 aumente hasta los cinco mil 600 millones de dólares. Así pues, por ejemplo, la presencia de diversos gases en los envases de los alimentos resulta perjudicial para el contenido alimenticio. Tomemos por ejemplo el oxigeno; éste reacciona con los alimentos frescos, y causa moho, ranciedad y la proliferación de bacterias. Por esto vemos cómo día a día se incrementa el número de alimentos envasados al vacío. De aquí se deriva la importancia de de-

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tectar oxígeno desde el principio en la línea del envasado de alimentos. Ya existen algunas tecnologías que hacen reactivos los envases de plástico en presencia de oxígeno; en este caso, se adiciona un colorante que, en presencia del oxígeno, cambia de color, por lo que el consumidor puede darse cuenta oportunamente si el producto se encuentra deteriorado. En este caso las nanopartículas, por ser muy reactivas, pueden funcionalizarse para detectar ciertas sustancias químicas, como el oxígeno, y el deterioro de un alimento; incluso se pueden detectar otras sustancias relacionadas con el deterioro del alimento, como el pH, CO2, etanol y otros compuestos químicos presentes en la degradación de alimentos. Si estas nanopartículas las ensamblamos en un dispositivo electrónico, lograríamos diseñar un sistema remoto para tener control sobre la descomposición de los alimentos, lo que traería evidentes beneficios para la salud. En esta misma línea, la modificación de superficies con nanopartículas de plata es quizás una de las principales aplicaciones de nanopartículas metálicas en el área de envases de alimentos, pues es bien conocido el efecto antibacterial y antiviral de las nanopartículas de plata; en este caso, se propone que el envase, sea plástico o metálico, tenga en su superficie un depósito de nanopartículas de plata, de modo que en esa superficie modificada se inhiba el crecimiento de bacterias, lo cual traería una mayor vida útil del alimento.

Imagen de microscopia confocal, fluorescencia de células cancerosas PANC-1, que fueron tratadas con nanopartículas funcionalizadas con Camtotecina(CPT), mantenida a la oscuridad, a la izquierda, y a la derecha iluminada con luz a 413nm, foto activando la CPT dentro de las células produciendo apoptosis de las células cancerosas. Escala 30 micras. http://www.mimg.ucla.edu/faculty/tamanoi/index.htm

PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES En cuanto a la prevención de enfermedades, el cáncer de piel es uno de los que más afectan a nuestra población; en parte se debe a la exposición a la luz ultravioleta del Sol. Existen muchas cremas, con diversos materiales que bloquean este tipo de luz; sin embargo, comparados con los materiales nanométricos, éstos ofrecen una serie de ventajas, como la de permitir una rápida hidratación de la piel, y la alta capacidad de absorber la luz ultra violeta. NANOPARTÍCULAS EN LA MEDICINA Dadas sus propiedades únicas, los nanomateriales suelen usarse en diversas áreas de la medicina, como la detección

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molecular, la administración de fármacos, el seguimiento a largo plazo y la proyección de imágenes no invasivas de la enfermedad in vivo. Una de las principales aplicaciones es en el cáncer, pues los métodos convencionales (radioterapia, quimioterapia, entre otros) tienden a ser invasivos y no selectivos, de modo que la principal secuela es la afectación del sistema inmunológico, lo cual conlleva diferentes cuadros muy molestos para el paciente. Aquí puede entrar el uso de nanopartículas como método no convencional. El uso de nanopartículas con propiedades magnéticas y superparamagnéticas, de diversos materiales, ha sido estudiado ampliamente en la última década. La principal característica es que las nanopartículas presenten momentos magnéticos muy importantes, y con esto puedan ser transportadas y enviadas (manipuladas) por medio de campos magnéticos externos; a éstas se les funcionaliza su superficie, con un compuesto orgánico que dé respuesta a cierto tumor o proteína. En este caso, se requiere de la integración de nanopartículas con el microambiente del tumor. Se busca desarrollar conjugados de nanopartículas que puedan ser inyectados por vías intravenosas y que se auto ensamblen en el tumor, y así puedan ser utilizadas como medios de transporte controlado de agentes químicos (como los anticuerpos o proteínas); en el caso del cáncer, se requiere recubrir estas nanopartículas magnéticas con compuestos orgánicos que interactúen solamente con la parte afectada por el tumor. Es decir, si ya sabemos que el cáncer se encuentra en los pulmones, podemos llevar las nanopartículas magnéticas a la zona especifica, aplicando un campo magnético sobre éstas, y al enfocar sobre la zona específica, focalizar el efecto del tratamiento, que, en el caso de la quimioterapia, lleva consigo la ventaja de la reducción de la dosis del medicamento que se le aplica al organismo, y aumentar la efectividad terapéutica de la molécula en cuestión, de tal manera que las nanopartículas multifuncionales, una vez que detecten que se han ensamblado al cáncer, liberen el medicamento, para conseguir de esta manera niveles de medicación intracelular más altos que los obtenidos por tratamientos convencionales. Existen otras aplicaciones de nanopartículas en el área de diagnóstico; en este caso en particular, suelen emplearse nanopartículas semiconductoras, que presentan propiedades de fluorescencia, y las de óxido de hierro, que son magnéticas, pueden observarse con resonancia magnética nuclear (RMN). En estos momentos se están realizando estudios en el área de diagnóstico y en el área terapéutica; se espera obtener terapias multifuncionales personalizadas para diferentes tipos de tumores y etapas de la progresión del tumor. SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN En cuanto a sistemas de administración de medicina, se prevé que las nanopartículas aportarán mejoras significativas a todos los sistemas tradicionales, tales como: menos efectos tóxicos para los pacientes, desarrollo de sistemas

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menos costosos, mayor disponibilidad, mayor durabilidad de los medicamentos, entre otras mejoras. En cuanto a los tratamientos de enfermedades, se busca atacar principalmente cáncer, diabetes y enfermedades neurológicas; vale la pena mencionar que estas últimas son de gran relevancia, dada la gran dificultad para suministrar medicamentos al cerebro, debido a la barrera cráneoencefálica. Con el uso de nanopartículas, se ha logrado rebasar dicha barrera, lo que abre la puerta a una infinidad de estudios sobre diagnóstico y tratamiento, así como a estudios básicos que nos ayudarán a entender el funcionamiento del cerebro. Unas de las características que deben cumplir los nanomateriales usados como transportadoras de fármacos son: Capacidad de proteger la molécula encapsulada frente a su eventual degradación, desde el momento de la administración hasta llegar al lugar de acción. Capacidad de atravesar barreras biológicas, como la piel, mucosas, y barrera hematoencefálica. Capacidad de encontrar compartimentos intracelulares. Capacidad de controlar la liberación de la molécula activa en su lugar de acción o adsorción.

Histología de Microscopia electrónica de barrido y transmisión de a) corazón y b) riñón. Se puede observar la presencia de nanopartículas de Ag en estos órganos, extraídos después de la inyección peritoneal, c) evolución de la concentración de plata en la orina en un periodo de tres semanas; en el recuadro interior se observa el peso de la rata. Tomado de Metallomics, 2010, 2, 204-210.

Como mencionamos anteriormente, la administración de medicamentos es, sin lugar a dudas, una de las principales aplicaciones de las nanopartículas; sin embargo, su impacto depende de cómo se administren éstos; así pues, se tiene previsto que los principales medios de administración serán:

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Sistemas inyectables. Sistemas de implantación. Sistemas por vía oral. Sistemas topicales. Sistemas transdermales Eliminación de toxinas

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En el ámbito de la medicina, las nanopartículas están cambiando la forma de administrar y transportar los fármacos; principalmente, se pretende atacar el cáncer en todas sus formas y fases. Un punto que no debemos dejar de mencionar es la biocompatibilidad de los nanomateriales, pues es un campo que apenas se está desarrollando y que es de suma importancia para potenciales aplicaciones.

Un sueño al que aspiramos llegar es a tener pequeños dispositivos que recorran nuestro cuerpo y se encarguen de limpiar nuestras arterias; que regulen nuestros niveles de azúcar y colesterol, apoyando nuestro sistema inmunológico.

Imagen de microscopía electrónica de transmisión de una muestra de P. aeruginosa. a) Muestra control sin nanopartículas de Ag; b) y c) Muestras tratadas con nanopartículas de Ag. Las nanopartículas de plata se pueden apreciar dentro de las bacterias; se observa daño en la membrana celular al compararla con la muestra control. Tomado de Nanotecnology 16 (2005) 2346-2353.

Imagen de Microscopia electrónica de transmisión con detector de alto ángulo anular de campo oscuro del virus HIV-1, a) Imagen del virus HIV-1, expuesto a nanopartículas de Ag funcionalizadas con BSA; en la parte superior izquierda se muestra el arreglo espacial de forma triangular; b) Imagen del virus HIV-1 sin la exposición a nanopartículas de Ag, donde se muestra un arreglo espacial triangular en la superficie del virus HIV-1. Este arreglo espacial está relacionado con glicoproteínas que son enlazantes del virus con las células huésped. En este estudio se evidenció por primera vez el efecto antiviral de nanopartículas de Ag en el virus del HIV-1. Tomado del Journal of Nanobiotechnology, 2005, 3:6.

CONCLUSIONES En conclusión, las nanopartículas metálicas pueden ser una herramienta adecuada para llevar una mejor vida, previniendo futuras enfermedades o situaciones de riesgo, como el respirar sustancias tóxicas como el CO; el exponernos a la luz solar ultravioleta, o el consumir alimentos que se encuentren en perfecto estado (tengan presentes sus características fisicoquímicas (nutricionales) intrínsecas; es decir no degradados).

Curvas de distribución de tamaños de nanopartículas de plata, obtenida mediante espectrometría de masas; en el recuadro superior izquierdo se puede observar una imagen de microscopía electrónica de transmisión de una nanopartícula de plata de 4nm.

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Hacia dónde vamos en farmacología? Bruno Escalante

Doctor Bruno Escalante Centro de Investigación y Estudios Avanzados del IPN jmarroquin@ cinvestav.mx

a farmacología ha sido definida de varias formas; en su definición más sencilla, podemos decir que es el estudio de los fármacos. Sin embargo esta definición tan sencilla puede ser un poco más compleja, si definimos la farmacología como el estudio de drogas o fármacos desde el punto de vista de qué son, cómo funcionan y qué es lo que hacen. Esta nueva definición es fundamental, ya que existe una gran diferencia entre qué hace una droga y cómo lo hace. Por ejemplo, la amoxicilina alivia la infección en la garganta (qué hace), pero lo hace mediante la destrucción de la pared rígida de las bacterias (cómo lo hace). De tal forma, podemos concluir que esta ciencia estudia la forma en la cual la función de los organismos vivos es modificada por sustancias químicas. La farmacología es una de las piedras angulares del descubrimiento de nuevas drogas. La química crea los nuevos compuestos, pero la farmacología prueba los compuestos y determina su utilidad en medicina. Un nuevo

compuesto puede ser investigado por una gran gama de investigadores, como fisiólogos, bioquímicos, toxicólogos, microbiólogos etcétera…, pero sólo después de que el farmacólogo ha demostrado y documentado el efecto terapéutico. Comúnmente, la farmacología se divide en farmacodinamia (área que estudia los efectos biológicos de las drogas) y farmacocinética (área que estudia la absorción, distribución excreción y metabolismo de las drogas); estas divisiones de la farmacología las podríamos describir más coloquialmente como los efectos de las drogas en el organismo y el efecto del organismo sobre las drogas. EQUÍVOCO DEL TÉRMINO DROGA Para muchas personas, el término droga sugiere la idea de una sustancia peligrosa que puede generar adicción en los jóvenes. Para un farmacólogo, la palabra droga se refiere a cualquier sustancia química que cambia la función normal de los organismos, lo cual incluye medicinas, venenos y

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drogas adictivas. La farmacología cubre tres aspectos importantes: la utilización de fármacos para estudiar mecanismos fisiológicos; el uso de fármacos en medicina, y el entendimiento de los efectos biológicos de químicos ambientales. Sin embargo, frecuentemente, la farmacología es descrita como la ciencia que nos dice qué fármacos son útiles para el tratamiento de la enfermedad, y uno podría estar de acuerdo con esta definición, ya que efectivamente uno de los aspectos que estudia la farmacología es el conocimiento de las enfermedades que pueden ser modificadas por los fármacos, área de la farmacología descrita como terapéutica. Sin embargo, los primeros párrafos nos permiten sugerir que la farmacología es mucho más compleja que una lista de fármacos con una indicación para su uso, por lo que considero que si nos referimos a una reflexión muy sencilla en ciencia de que: para entender una ciencia, uno tiene que conocer su historia y su desarrollo, tal vez es necesario hacer una breve descripción del origen y desarrollo de la farmacología, para poder entender su futuro. ANTECEDENTES DESDE LA ANTIGÜEDAD A pesar que la farmacología es una rama muy joven en las ciencias médicas, los antecedentes de la farmacología en su área de terapéutica son muy antiguos. De hecho, tan pronto como el ser humano tuvo conciencia de la existencia de enfermedades, intentó encontrar formas de protegerse en contra de esos malestares o demonios, como se consideraban en la antigüedad. Con base en un principio muy elemental, de que la naturaleza debería proveer los medios para eliminar el dolor y la enfermedad, el ser humano inició en la naturaleza una búsqueda de los remedios para sus enfermedades. Plantas, minerales y animales fueron las principales fuentes para la búsqueda de dichas soluciones, con base en un método totalmente empírico, como serían sus símbolos. Por ejemplo, el hierro fue utilizado por los antiguos doctores griegos para el tratamiento de la debilidad muscular y la anemia, basados en el hecho de que el símbolo del hierro era una espada, símbolo de fuerza y poder. En la actualidad, la moderna farmacología utiliza otros tipos de símbolos para la preparación y descubrimiento de nuevas drogas, aunque en este caso se utilizan símbolos de la relación entre la estructura química del compuesto y su posible efecto farmacológico.

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CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS Este tipo de simbología, aunque más preciso, de alguna manera mantiene un principio de simbología similar al utilizado en la farmacología primitiva. La primera clasificación de fármacos, de acuerdo a su uso terapéutico, puede ser atribuida a Dioscórides, el cirujano de Nerón. Un siglo después, Galeno publicó una lista detallada de fármacos, incluida la preparación de recetas basadas en plantas, las cuales siguen en uso en la actualidad, y se denominan Recetas Galénicas, en honor de su inventor. Un siglo después, Avicenna describía en un tratado médico la presencia de 750 drogas. Durante los siguientes 500 años (siglo XII al XVII), este tratado representó la guía principal de la práctica médica en el occidente.

PRIMERA FARMACOPEA INTERNACIONAL Fue hasta el año 1564 cuando se publicó la primera farmacopea oficial en Augsburg, y en 1573 dicha farmacopea se convirtió en el instrumento legal de guía para médicos y farmacéuticos. A partir de ese documento, una serie de países y asociaciones iniciaron un proceso para desarrollar su propia farmacopea, hasta que, en 1951, un comité nombrado por la Organización Mundial de la Salud publicó la primera farmacopea internacional, a partir de la cual todos los países han establecido como instrumento regulatorio de la farmacología el uso de la farmacopea. La importancia de la farmacopea radica en que este documento describe los fármacos utilizados en la terapéutica médica, y proporciona instrucciones uniformes para las diferentes recetas, lo cual permite esperar resultados uniformes en el efecto terapéutico, como respuesta a una dosis determinada.Al leer esta breve historia, uno podría concluir que la farmacología es una ciencia muy antigua; sin embargo, esta farmacología se refería a una mera de

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cripción de las drogas y la información relacionada con su uso terapéutico, por lo que el desarrollo de la farmacología moderna requirió de la madurez de dos ciencias; la fisiología y la química, proceso que no se presentó sino hasta finales del siglo XVIII y principios del XIX, cuando estuvieron disponibles los métodos para la separación de principios activos a partir de extractos crudos; lo cual, asociado al desarrollo de la química, permitió la síntesis de nuevos compuestos. AISLAMIENTO DE PRINCIPIOS ACTIVOS El primer principio activo aislado de un extracto crudo fue desarrollado por FW Serttirmer(1806), quien aisló la morfina del opio, y, a partir de este evento, surgieron el concepto y la ciencia de aislar los principios activos a partir de los extractos crudos, lo que ha permitido incrementar profundamente el arsenal de fármacos disponibles en la actualidad. A este primer gran concepto le siguió un segundo, que consistió en intentar mejorar el efecto de los fármacos, que estaban siendo purificados de fuentes naturales. Esto fue posible por el desarrollo de la química orgánica, lo cual permitió la síntesis de compuestos que no tenían origen en la naturaleza. Este nuevo grupo de compuestos engrosó la lista de fármacos de origen natural, con una nueva gran variedad de drogas que han sido sintetizadas en el mundo. Sin embargo, la disponibilidad de los productos activos o nuevos compuestos no hubiera sido de gran importancia, sin el hecho de que, paralelamente a estos nuevos conceptos en química orgánica, se desarrolló un nuevo enfoque en la fisiología, que dio origen al concepto de establecer las bases fisiológicas de la acción de las drogas. Este nuevo concepto dio como resultado la aparición de la farmacología experimental, que consistió en el estudio del efecto de las drogas en animales o células. Este nuevo enfoque dio origen a observaciones tan importantes como el hecho de que las drogas sólo actúan cuando llegan al sitio o tejido donde producen su efecto, o que el efecto del fármaco depende de su estructura química. Con la implementación de los conceptos de química medicinal y farmacología experimental, se iniciaron los primeros esfuerzos por desarrollar la farmacología moderna, y se dio origen a la fundación del primer Instituto de Farmacología en Giessen, en 1844, así como a la publicación del primer libro de texto de farmacología, en 1867. CIENCIA INDEPENDIENTE A partir de este punto, se inició el desarrollo de la farmacología como una ciencia independiente en medicina, para iniciar la creación de múltiples departamentos de farmacología, en Europa inicialmente, y después en América y en el resto del mundo. Durante este desarrollo de la farmacología moderna, ha sido evidente

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la relación de esta ciencia con otras, como biofísica, patología, psicología, motivo por el que la farmacología empezó a ser aplicada en medicina, veterinaria, toxicología, agricultura. Esto ha determinado que la farmacología pasara de ser una ciencia de enfoque fisiológico, a una ciencia integrativa y multidisciplinaria, lo cual ha permitido investigar los mecanismos de acción de las drogas en el campo celular, y ha dado origen a nuevas áreas de la farmacología, como la farmacología bioquímica y molecular. Este breve resumen histórico del desarrollo de la farmacología nos podría hacer pensar que ésta ha llegado a su estado de máximo desarrollo; sin embargo, de ninguna ciencia médica puede afirmarse que ha llegado a su estado de máximo desarrollo. Actualmente, podemos pensar que el progreso de la farmacología va a continuar, fundamentalmente mediante el desarrollo del conocimiento farmacológico y el desarrollo de nuevas técnicas en farmacología. Sin lugar a dudas, en el futuro encontraremos nuevos analizadores automáticos, computadoras más potentes y graficadores más sofisticados, que propiciarán la posibilidad de mediciones más precisas, síntesis de compuestos más pequeños o concentraciones a escala nano de los fármacos, para ser cuantificados en muestras cada vez más pequeñas. Sin embargo, esta dependencia tecnológica propicia el riesgo de que cada vez se requieran técnicos más especializados, y de que los conceptos farmacológicos en cierta forma sean enmascarados por los detalles técnicos. Por eso es importante mencionar que el desarrollo real de la farmacología futura no deberá depender exclusivamente de la tecnología; será necesario que el farmacólogo asimile las diferentes técnicas actuales y las aplique con los conceptos integrales de la nueva farmacología, de forma que, después de un cuidadoso análisis de las características del fármaco, esta información pueda ser integrada para resolver problemas más generales de medicina, veterinaria, alimentación, toxicología o del medio ambiente. Desde mi punto de vista, la investigación farmacológi-

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ca requiere de menos expertos ultraespecializados en técnicas sofisticadas y más cerebros con alta capacidad de integración, que puedan coordinar la información de las diferentes ciencias médicas que participan en el estudio de la farmacología. En apoyo de esta reflexión personal, me gustaría citar a un extraordinario fisiólogo, Cannon, que, al visitar un laboratorio de reciente creación en una las mejores instituciones del mundo, a mediados de los 50, comentó que estaba impresionado por lo bien equipado y moderno del equipo del laboratorio, y que sólo confiaba en que el mismo cuidado y dedicación hubiera sido empleado para asegurarse de tener al mejor personal que operara el laboratorio. PROBLEMAS POR RESOLVER Otro factor que impacta el futuro de la farmacología es la importancia de los problemas por resolver, uno de los cuales es la farmacología clínica, donde el control y la evaluación de nuevos compuestos representa un gran reto. El descubrimiento y la aplicación de nuevas drogas está cambiando el enfoque terapéutico para muchas enfermedades. Pero algunas de estas drogas producen efectos tóxicos o adversos, lo que contrasta con la idea del público y administradores, quienes consideran que un fármaco es adecuado solamente si carece de efectos tóxicos o adversos. Si consideramos que, de conformidad con el principio de que los fármacos producen el efecto terapéutico porque interactúan con diversas estructuras de los organismos vivientes, es razonable pensar que, de forma inherente, la toxicidad es una probabilidad siempre existente cuando se utiliza un fármaco. Por tal motivo, uno de los grandes retos es mantener la toxicidad del fármaco en el mínimo posible. Consecuentemente, se requiere investigación muy minuciosa para determinar los efectos terapéuticos, tóxicos y adversos, antes de que un fármaco sea utilizado en la terapéutica. Por tal motivo, podemos mencionar que, antes de la terapéutica, se requiere la ciencia de la farmacología. De la misma manera que un cerrajero debe conocer sus llaves para abrir una puerta, el médico (terapeuta) debe conocer sus fármacos para tratar un padecimiento. NUEVO RETO La revolución genética ha traído un nuevo reto para la farmacología del futuro, sugiriendo que la esencia de la farmacología se basa en la genética como el argumento fundamental para poder tener la droga adecuada para el paciente correcto. En algunas áreas, como el caso del cáncer, la presencia de tumores que regulan la respuesta de fármacos es una aseveración correcta. Sin embargo, el verdadero reto será entender si lo que sucede en un cultivo de células tumorales se aplica a las diferentes variaciones genéticas presentes en la población. En la actualidad, este tipo de enfoques es muy limitado, y se requerirá de un gran esfuerzo de investigación para poder tener claro el papel de la genética en la respuesta terapéutica. Quisiera concluir diciendo que la farmacología sigue siendo una ciencia joven, con un futuro brillante, y que en los tiempos actuales se requiere que los conceptos iniciales de las ciencias médicas sean reforzados con conceptos como fisiología y biología integrativas, biología, química, epidemiología, patología, farmacogenética o biología de sistemas. La idea de píldoras o fármacos personalizados es altamente atractiva para la imaginación, al igual que la idea de tener fármacos más específicos y más seguros. Sin embargo, el logro de estos objetivos descansa en el principio básico de entender cómo actúan los fármacos, por lo que podríamos decir que el futuro de la farmacología se parece al presente, pero mucho más largo.

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de los procesos biológicos y psicológicos en los seres humanos; al conocimiento de los vínculos entre medicinaenfermedad-sociedad-; a la prevención y control de padecimientos prioritarios, medio ambiente, técnicas y metodología para prestaciones de salud, y a la producción de insumos para la salud.

Nunca olvidar la ética en la investigación farmacológica L

Doctora Hilda Hidalgo Loperena Profesora Titular de Especialización en Infectología Presidenta del Comité de Ética de la Investigación Hospital General de México S.S.

a investigación farmacológica en México cumple, quizá, con una de las más imperiosas necesidades en el desarrollo del conocimiento médico, en el aspecto fundamental de la terapéutica y la profilaxis de muy variados padecimientos. Siempre ha estado normada por las instituciones que rigen el derecho a la salud, como lo demanda la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos, en el artículo 4, párrafo tercero. La Ley General de Salud desarrolla y explica este derecho, a través de los reglamentos y las normas oficiales emitidas por la dependencia, que recibe sus facultades -descritas en el artículo 39- de la Ley Orgánica de la Administración Pública Federal. En materia de investigación, la Ley General de Salud describe las pautas en el artículo 5, y en el 96 señala que la investigación debe encaminarse al conocimiento

CONFORMACIÓN DE COMISIONES En el artículo 98, se indica la conformación de una comisión de investigación, una comisión de ética y una comisión de bioseguridad en las instituciones de salud donde se realicen investigaciones en seres humanos. Vigilar su cumplimiento forma parte de las atribuciones de la Comisión Nacional de Bioética. El articulo 100 indica que la investigación debe apegarse a lo signado internacionalmente en la Declaración de Helsinki, y el Reglamento en materia de Investigación en Salud corresponde a la última parte del artículo 100, que además de especificar la formación de las comisiones, hace énfasis en la obligación de obtener un consentimiento informado de las personas que participen, directrices para la investigación en personas vulnerables, investigación en grupos subordinados, comunidades y la investigación farmacológica, amÉn de la bioseguridad de las investigaciones. La Comisión Federal Para la Protección contra Riesgos Sanitarios, en el artículo 14, fracción VIII, de su reglamento, señala que es su facultad la expedición, la prórroga o la revocación de la autorización de proyectos para el uso de medicamentos, materiales, experimentos en seres humanos con fines de investigación científica, de los que no exista evidencia científica suficiente. COMPROMISO POR LA TRANSPARENCIA Ahora bien, se ha signado el Compromiso por la Transparencia en la Relación entre los Médicos e Instituciones de Atención a la Salud y la Industria Farmacéutica, emitido por el Consejo de Salubridad General de la Presidencia de la República, para establecer los principìos y acciones éticas entre los mismos, para desarrollar un beneficio de los pacientes, de la profesión médica, de la investigación, desarrollo farmaéutico y salud, tanto en el ámbito privado como público.

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Prescribe igualmente la promoción y difusion de medicamentos, capacitación y actualización médica, mediante el patrocinio de la industria farmacéutica; investigación clínica, respeto a la receta médica. Entre los acuerdos, el más importante se refiere a que todos los estudios de investigación clínica deben adherirse a principios éticos de la Declaración de Helsinki en la última version; a las Guías para la Investigación Clínica y Epidemiológica del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS); al Código de Etica de la Asociación Médica Mundial; al Reporte Belmont, a las Guías de Buenas Prácticas Clínicas y a la Ley General de Salud. FUNDAMENTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN EN SERES HUMANOS CÓDIGO DE NÚREMBERG Al terminar la Segunda Guerra Mundial, 23 médicos y científicos nazis fueron sometidos a juicio por el asesinato de civiles presos, que fueron sujetos de experimentación en los campos de concentración. Además de las sentencias, se dictaron los principios que constituyen el Código de Núremberg, que en lo sucesivo deberían respetarse en las investigaciones con seres humanos. Estos principios son: Es absolutamente esencial el consentimiento voluntario del sujeto humano. La investigación debe ser util para el bien de la sociedad, irremplazable por otros medios de estudio y de la naturaleza, que excluya el azar. La investigación debe estar basada en los resultados de la experimentación animal y del conocimiento de la historia natural de la enfermedad o de otros problemas.

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El estudio debe ser diseñado de tal manera, que los resultados esperados justifiquen su desarrollo. Debe ser ejecutado de tal manera que evite todo sufrimiento físico, mental y daño innecessario. Ningún estudio debe ser ejecutado cuando existan razones a priori para creer que pueda ocurrir la muerte o un daño grave, excepto, quizá, en aquellos experimentos en los cuales los médicos sirven como sujetos de investigación. El grado de riesgo nunca debe exceder el nivel de importancia humanitaria del problema que pueda ser resuelto por el estudio. Deben hacerse preparaciones cuidadosas y establecer adecuadas condiciones para proteger al sujeto experimental contra cualquier posibilidad de daño, incapacidad y muerte. El estudio debe ser conducido únicamente por científicos calificados. Debe requerirse el más alto grado de destreza y cuidado, a través de las etapas del experimento, a todos los que lo ejecuten o colaboran en dicho experimento. Durante el curso del mismo, el sujeto humano debe tener libertad para ponerle fin, si así lo considera. Durante el curso de la investigación, el científico a cargo debe estar preparado para terminarlo en cualquier momento, si cree que en el ejercicio de su buena fe, habilidad superior y juicio cuidadoso, el continuarlo podría terminar en un daño, incapacidad o muerte del sujeto experimental. DECLARACIÓN DE HELSINKI La Declaración de Helsinki fue redactada en 1964 por la Asociación Médica Mundial; es la norma ética internacional para asegurar la calidad de los protocolos de investigación, y perfecciona al Código de Nüremberg desde el punto de vista sustantivo y de procedimiento.

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Ha sido objeto de varias revisiones: Tokio, 1975; Italia, 1983; Hong Kong, 1989; Sudáfrica, 1996; Edimburgo, 2000; Seúl, 2008, y en ella se hace énfasis en la necesidad de dar protección adicional a personas con autonomía disminuída, y de proteger a los médicos que investigan con sus propios pacientes. Da preferencia al bienestar de los pacientes por sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad, e incluye la recomendación de que un Comité de Ética, independiente de los investigadores, evalúe los proyectos. La revisión de Edimburgo se realizó después de críticas severas a los estudios en África, con AZT, controlados con placebo, y se elevaron los estándares de exigencia ética. Esto limitó el uso de placebo únicamente para condiciones especiales, y se excluyeron aquellos casos en que existe un método diagnóstico, profiláctico o terapéutico probado. También exige que todos los participantes en el estudio tengan acceso a los beneficios del mismo, una vez terminada la investigación. REVISIÓN DE SEÚL La revisión de Seúl alerta sobre el hecho de que el desconocimiento de las obligaciones posteriores a la investigación hacia las personas o comunidades que en forma voluntaria hayan participado en el estudio, vulnera la integridad de los pueblos, con la consecuente ampliación de la inequidad social y de la lesión de la justicia. En esta revisión de la declaración, el artículo 30 fue sustituido por el 33, que dice: “Al concluir un estudio, los pacientes que participaron en él tienen derecho a ser informados acerca de los resultados del estudio y a compartir cualquier beneficio que resulte del mismo; por ejemplo: acceso a intervenciones que se hayan identificado como beneficiosas en el estudio, o acceso a cualquier tipo de beneficio o de cuidado apropiado”. La nota aclaratoria del artículo 30 fue remplazada por el artículo 14, que dice: “El protocolo debe describir los acuerdos para que las personas que participaron en el estudio tengan acceso a las intervenciones que se hayan identificado en el estudio como benéficas o para su acceso a cualquier tipo de beneficios o de atención pertinente”. Aún persiste la controversia entre el manejo de pacientes, y el de sujetos sanos o voluntaries. EL INFORME BELMONT En 1972 se tuvo conocimiento del estudio que se llevó a cabo en el sur de los Estados Unidos de América, conocido como The Tuskegee Syphilis Experiment. En este estudio se siguió el curso de sífilis latente en más de 400 personas a-

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froamericanas, enfermas y de bajos recursos. A las 400 personas incluidas en el estudio se les negó el tratamiento para su enfermedad, a pesar de que hacía ya más de 30 años del tratamiento con penicilina. En 1972, cuando se hizo pública la forma de realización de este estudio, se estableció la Comisión Nacional para la Protección de Sujetos Humanos en la Investigación Médica y Conductual. Esta comisión trabajó por más de cuatro años, y publicó finalmente el llamado “Informe Belmont: Principios Eticos y Pautas para la Protección de Sujetos Humanos en la Investigación”. En el informe se establecen los principios de respeto por las personas, beneficiencia y justicia Desde 1980, el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboraron normas internacionales para considerar circunstancias especiales de los países en vías de desarrollo, con la finalidad de complementar y adaptar los principios de las declaraciones anteriores a las circunstancias socioeconómicas y a las necesidades de investigación de estos países frente a los países desarrollados, así como las implicaciones de la investigación multinacional o transnacional en que ellos podían participar. En 1993 se publicaron las Pautas Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica con Sujetos Humanos, revisada en 2002. En 1991, el CIOMS publicó las Pautas Éticas para la Investigación Epidemiológica, y la última versión se publicó en febrero de 2008. CONFERENCIA INTERNACIONAL DE ARMONIZACIÓN En 1990, los representantes de los organismos reguladores y asociaciones industriales farmacéuticas de los EUA, Japón y Europa; observadores de Escandinavia, Australia, Canadá y la OMS, se reunieron y conformaron la Conferencia Internacional de Armonización (ICH), con el objetivo de estandarizar el proceso mediante el cual se desarrollan, se prueban, y se lanzan al mercado los nuevos medicamentos. En 1996, la ICH finalizó las pautas para la buena práctica clínica (GCP), definidas como “estándares internacionales de calidad ética y científica, relacionados con el diseño, realización, monitorización, auditoría, recogida y análisis de los datos de un ensayo clínico en humanos, para salvaguardar los derechos de los pacientes y asegurar la calidad de los datos”. Estas pautas han sido adoptadas por numerosas compañías farmacéuticas como el estándar para la realización de ensayos clínIcos. En América Latina, la Organización Panamericana de la Salud dictó las Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Panamericana para la Regulación Farmacéutica, con un documento para comités de etica y otro para consentimiento informado. Las buenas prácticas clínicas sirven de control de calidad para evaluar la seguridad y calidad y eficacia de nuevos productos farmacéuticos. No son un documento ético exclusivamente. En un renglón se requiere que un comité de ética en investigación revise y apruebe la investigación, y el consentimiento informado.

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¿Es ético y legal ocultar información al paciente donante de muestras genéticas en aras de supuesta confidencialidad? ¿Es legal o ético invitar a un paciente a probar un fármaco que posiblemente lo cure, y al mismo tiempo sustraer material genético sin informarle de los resultados a futuro? ¿Es totalmente cierta la definición de ensayo clínico: “Cualquier investigación en humanos cuyo objetivo es descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacológicos o farmacodinámicos de un producto en investigación y/o identificar reacciones adversas y/o estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un producto en investigación, con el fin de establecer su seguridad y/o eficacia” aplicada a las nuevas endencias en investigación farmacológica? Es entonces un deber de todos los implicados en investigación farmacológica en seres humanos, verificar que se cumplan todos los requerimientos éticos que exige la legislación actual, y proteger por sobre todo a los pacientes o sujetos sanos que aceptan colaborar, siempre buscando el bien común: El derecho a la Salud.

AGRADECIMIENTO Debo dar crédito del apoyo recibido, para la elaboración de este escrito, de la Guía Nacional Para la Integración y el Funcionamiento de los Comités de Ética en Investigación, de la doctora Dafna Feinholz Klip, doctora Emma Verástegui, doctora Gladys Faba, doctor Ricardo Neri Vela, doctor José Torres Mejía, licenciado Ismael Chumacero y de la Comisión Nacional de Bioética, presidida por el doctor Guillermo Soberón Acevedo.

Si bien las bpc establecen lineamientos que seguir, son los comités de ética en investigación los que tienen la facultad de valorar los aspectos éticos, así como la redacción y el contenido del consentimiento informado. DERECHOS Y DIGNIDAD DEL SER HUMANO Ante las aplicaciones de la biología y la medicina, se firmó el Convenio de Asturias de Bioetica y la Convención de Oviedo. Rige a los países miembros del Consejo de Europa de la Comunidad Europea; cuenta con observadores, entre los que se encuentra México, a través de la Comisión Nacional de Bioética; prescribe la protección en biología y medicina de los Derechos Humanos, pero prohíbe la clonación de los seres humanos; vigila el acceso equitativo a los beneficos de la sanidad, la protección de las personas incapacitadas para ejercer su voluntad y firmar un consentimiento, la voluntad anticipada, la protección de la vida privada y el derecho a la información La UNESCO ha emitido documentos relevantes, como la Declaración Sobre el Genoma Humano y Derechos Humanos, la Declaración Internacional sobre los Datos Genéticos Humanos, la Declaración Sobre las Responsabilidades de las Generaciones Actuales Para con las Generaciones Futuras. CONCLUSIONES PENDIENTES ¿De quién es la responsabilidad del paciente cuando termina el estudio? ¿Cuáles serían las obligaciones post estudio para los donantes de muestras biológicas humanas? ¿De quién es la responsabilidad de legislar en temas como la Fármacogenética?

REfERENCIAS Guía Nacional Para la Integración y el Funcionamiento de los Comités de Etica en Investigación, de la Comisión Nacional de Bioética Mayo de 2009 Doctor Guillermo Soberón, Doctora Dafna Feinholz: Aspectos Sociales de la Bioética pp 113-122, de la Comisión Nacional de Bioética, noviembre de 2009 Catherine Baker: Sus Genes, Sus Decisiones, pp 60-65 Comisión Nacional de Bioética, Noviembre de 2009 Búsqueda en línea http://www.constitucion.gob.mx http://cnb.mexico.salud.gob.mx/normatividad/normanac.htlm http://portal.funcionpublica.gob.mx:8080/wb3/wbSFP/leyftaipg Http://www.ich.org ICH:Buenas Prácticas Clínicas: http://.cnb-mexico.org/pdfs/normatividad_ int/01_int.pdf http://portal.unesco.org/shs/es/file_downlad.php/022084a4a592c5d4ef2e 8dc28972c631Declaration_Sp.pdf

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Pero enfrenta también retos mayúsculos

La farmacología, fuente de remedios para grandes males de la humanidad

En el año 2004, el mercado farmacéutico mexicano era el más grande en Latinoamérica, con un 2.7 por ciento del Producto Interno Bruto, y el 0.5 por ciento del PIB nacional. 224 LABORATORIOS EN EL PAÍS En el país, la importancia de la industria farmacéutica es tal que 224 laboratorios de medicamentos existentes –46 de los cuales forman parte de corporativos de capital mayoritariamente extranjero- surten prácticamente todos los medicamentos que requieren los centros de salud; distribuidores; entidades financieras, como bancos o aseguradoras; los gobiernos federal, estatales y municipales; industrias; universidades y usuarios en general, con medicinas alopáticas, homeopáticas o herbolarias. (1). A través de los avances de este sector, en México se logra hoy vacunar al 98 por ciento de la población y mejorar los indicadores de prevención para las enfermedades de transmisión sexual o el SIDA. Sus investigaciones relacionadas con el crecimiento poblacional y con las causas de muerte, indican que para el año 2025 las enfermedades no transmisibles y las lesiones concentrarán alrededor del 90 por ciento de las tasas de mortalidad, porque éstas sustituirán a los padecimientos ligados con la reproducción y con las enfermedades contagiosas, que actualmente representan el 52 por ciento de las causas de muerte en el país. Patricia Liliana Cerda Pérez

L Doctora Patricia Liliana Cerda Pérez Coordinadora del Centro de Investigaciones FCC / UANL cerda35@hotmail. com

a farmacología es ante todo una ciencia delicada. Vinculada directamente con impactos de salud, de economía y hasta de indicadores políticos para las naciones, sus avances o retrocesos tienen efectos sistemáticos en la población; en la investigación; en el desarrollo de productos con valor agregado, necesarios para la generación de empleos; en la productividad laboral; en las finanzas públicas, y hasta en la opinión pública y la publicidad. Frente a males como la obesidad, el tabaquismo, la ansiedad o el estrés, la farmacología aporta grandes remedios, producto de la investigación científica y, al mismo tiempo, presenta también enormes desafíos vinculados con la auto-medicación y con una industria publicitaria que la mayoría de las veces opera con escasa o nula regulación o control.

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Esta tendencia se observa ya en el hecho de que, hoy, las principales causas de muerte en México están relacionadas con padecimientos del corazón, tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades del hígado y accidentes. Tales cambios implican no sólo modificaciones en sus líneas de investigación y producción, sino también en la forma en que se educa u orienta a la población sobre los fármacos adecuados para sus padecimientos o riesgos de salud. PRODUCTOS “MILAGRO” El mercado publicitario, invadido hoy por “productos milagrosos o prodigiosos” que lo mismo tanto curan el cáncer, como hacen bajar de peso o rejuvenecen, es objeto de iniciativas para activar políticas públicas donde la publicidad de medicamentos sea controlada, y con ello se eviten problemas de salud que afectan al ciudadano y al erario público, con enfermedades producidas por la falta de información o la desorientación, cuya factura es pagada por el sistema de salud público. En Estados Unidos, de acuerdo con Nielsen Monitor Plus, las firmas farmacéuticas redujeron sus gastos de publicidad en redes televisivas aproximadamente un 10 por ciento durante el año 2005, mientras que el senador republicano por Tennessee, Bill Frist, asegura que la publicidad es un factor considerable de incremento en los costos del cuidado de la salud. En los países desarrollados, la publicación de investigaciones científicas adquiere cada día una importancia mayor entre los consumidores informados, que, sometidos a bombardeos de anuncios televisivos que prometen soluciones mágicas a sus problemas de salud, exigen mayor información con bases médicas, y con ello se da ahora un nuevo encargo a los departamentos responsables de las publicaciones médicas: instruir no sólo a los médicos, sino también a los consumidores. Esto podría ser el primer paso para impulsar un gran remedio para los grandes males que afectan a la farmacología y a sus potenciales consumidores, no sólo en México, sino en todo el mundo. (1)La Industria Farmacéutica en México, KPMG, 2006. Cárdenas Dosal SC. México.

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La empresa Owens Corning, caso de éxito de fOMIX

Crea en Monterrey la Dirección de Innovación para América Latina

wens Corning es una compañía de origen norteamericano que se ha convertido en líder mundial de la conservación de la energía; la empresa inventó la fibra de vidrio, y ha pertenecido a las listas de FORTUNE 500 por más de 50 años consecutivos. Es también líder mundial en la fabricación de fibra de vidrio para refuerzo de plásticos y aislamiento termoacústico, y durante más de 50 años ha participado en los mercados de Latinoamérica bajo los estándares más altos de seguridad y protección ambiental. La empresa tiene dos divisiones: Building Materials y compósitos, que es fibra de refuerzo. Era el socio tecnólogo de Vitro, para hacer vitrofibras, planta que está en la Ciudad de México. Se llama Vitrofibras. El director de Innovación para América Latina de esta empresa, doctor Salvador Valtierra, dialogó con CONOCIMIENTO, en torno al desarrollo de la firma en México, y destacó que las bases fundamentales de su trayectoria son las áreas de ciencia, tecnología e innovación. 80 MILLONES DE DÓLARES AL AÑO PARA CIENCIA Y TECNOLOGÍA Señaló que la planta que funciona en la Ciudad de México es el único fabricante de fibra de vidrio en nuestro país (Owens Corning es el inventor de la fibra de vidrio), y hace como cinco años compró acciones de Vitro y creó Owens Corgning México. La empresa tiene un departamento muy importante de ciencia y tecnología, que opera en Grandville, Ohio, cerca de Columbus, y su presupuesto para ciencia y tecnología es de 80 millones de dólares al año. Valtierra señaló que Owens Corning decidió crecer en México y América Latina, e hizo una búsqueda de talento en México, y a él le hicieron una invitación mientras estaba a cargo del área de investigación y desarrollo de Nemak, donde había permanecido 17 años. “Me tocó ser parte del crecimiento de Nemak, pero me pareció muy interesante la invitación de Owens”, dijo.

“Antes de hacerme la propuesta, Owens me invitó a su centro de ciencia y tecnología, y lo que me llamó muchísimo la atención fue que cuándo les pregunté: ‘¿Por qué me contratan a mí, si yo no sé nada de esto?’ -porque yo sé de aluminio, de metales, pero de fibra de vidrio, de compósitos, fibra de vidrio de refuerzo, poliestirenos, tejas, no sé nada-, ‘me contestaron: “Conocimiento ya tenemos; queremos hacer dinero con ese conocimiento, y no es mandando más americanos a México como lo vamos a lograr, sino, con talento local, para desarrollar el área de innovación en Latinoamérica’”. TALENTO EN NUEVO LEÓN “Así pues, gente de Owens Corning visitó Brasil, visitó México, y en ese tiempo el doctor Jaime Parada platicó con esa gente, y los convenció de que México, y en especial Monterrey, tenía el suficiente talento para que instalaran aquí su centro de innovación; si lo ponían en México, Monterrey era la primera opción; y, si no era México, se lo iban a llevar a Brasil. “Les gustó Monterrey; se convencieron de que la estructura de conocimiento que tiene Monterrey es realmente importante; yo creo que pocos estados pueden darse el lujo de presumir la infraestructura y el talento, la gente que tiene Nuevo León; la gente de Monterrey tiene un talento enorme y a mí me ha tocado comprobarlo. Yo tengo ya más de 20 años trabajando con universidades, y cuando estaba en Nemak me tocó graduar más de 60 muchachos con tesis de maestría y doctorado;

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tesis hechas en el Estado, por gente de FIME, gente del Tec de Saltillo, aunque básicamente nuestra relación fue FIME para generar conocimiento”. RECONOCIMIENTO A FOMIX Parte fundamental en el éxito que ha logrado la empresa lo constituyen los Fondos Mixtos (FOMIX), en que participan el gobierno del Estado, a través de la Secretaría de Desarrollo Económico, así como el gobierno federal, a través de CONACYT, y así lo reconoció el director de Innovación para América Latina, quien señaló sobre el particular: “Una vez que Owens decidió crear el área de innovación en México, especialmente en Monterrey, me gustó mucho el sistema; pero, una cosa es desarrollar productos, y la otra es cómo le hacemos nosotros para buscar e interesar a los norteamericanos en que trabajen aquí. “Para mí, en lo personal, fue importantísimo el medio que propuso FOMIX, porque los fondos de México no constituyen dinero gratis; yo le llamo de riesgo compartido, porque si yo decido hacer determinada investigación, cuando mucho me cuesta la mitad, y eso me permite solicitar presupuesto para desarrollar algo, que normalmente sería muy difícil de realizar. “Gracias al FOMIX desarrollamos dos proyectos que han ido subiendo de magnitud. Tenemos un proyecto muy importante que ha sido muy exitoso, del cual no puedo dar detalles, porque de él van a salir varias patentes. Es un proyecto con una institución de Nuevo León, que ha sido exitosísima. De hecho, vamos a realizar corridas comprobatorias en los Estados Unidos de algo que ha dado resultados no muy buenos, sino excelentes. Eso me ha permitido solicitar más presupuesto de Owens. Así tengo ya más dinero que ofrecer de riesgo. Tenemos otro proyecto muy grande, con Cominsa, en Saltillo”. Indicó que los proyectos que han arrancado con FOMIX, y que han sido muy exitosos, han permitido traer más proyectos de Estados Unidos a México. De otro modo, “hubiera sido muy difícil convencer a los americanos de que tenemos la gente, tenemos las instituciones para poder hacer trabajos de mayor envergadura”. La primera participación de FOMIX les permitió –dijo Valtierra- consolidar un grupo de investigación con FIME, para modelación y creación de casas de bajo costo. El proyecto fue exitoso, al grado de que ya tienen tratos con constructoras, y están en busca de proyectos con CEMEX. ÁREA DE INNOVACIÓN El representante de la empresa para América Latina en el área de innovación, recordó que, hace tres años, Owens contrató al presidente de Tecnología de Dupont, y creó la position de Chieff Innovation Office, que le reporta al CIO de Owens, y a su vez, él trajo gente valiosa de otros lados para crear el área de innovación, “y como los resultados han sido tan buenos, va a venir a visitarnos, a pesar de que hay la prohibición de que ejecutivos norteamericanos visiten Nuevo León, Tamaulipas o Coahuila, y lo hará porque le interesan nuestros resultados”.

Esto no hubiera sido posible –sentenció Valtierra- sin el apoyo de FOMIX, porque eso les permitió mostrar agresividad en sus proyectos, con la convicción de que, al final, los resultados los van a respaldar, porque sabe que si presenta un buen proyecto, podrá tener otros más. “Sé que el éxito es el principal motor de las cosas; yo sé que si somos exitosos, vamos a tener acceso a más FOMIX, porque éste debe premiar el éxito y la generación de empleos, y en el caso de Owens buscamos proyectos de innovación, pero también de desarrollo” AISLAMIENTOS RESIDENCIALES Owens Corning recibió el primer apoyo de FOMIX para el aislamiento de casas monolíticas de concreto, y el segundo, para un proyecto de nanotecnología. “En el primero, fue importante para nosotros hacer prototipos; hicimos un producto buenísimo; lo único que nos faltó fue la construcción; pero como nuestro mercado es el de bajo costo, eso nos permitió entender exactamente todo lo que teníamos que hacer. “Sin embargo, para ese proyecto ya no aplicamos en el FOMIX para la segunda parte, sino que lo emprendimos con recursos propios; lo metimos dentro de los programas de INNOVATEC. Digamos que el FOMIX fue la chispa para el arranque, y la consecuencia ya la pagamos con fondos nuestros. “Y es que el primer paso fue convencer; después, ya como la administración vio que había muchísima carnita para seguir trabajando, ya pude tener fondos directos de mi presupuesto. Mi par de Estados Unidos ofreció fondearlo con dinero de allá. Como nos habíamos pasado de nuestro presupuesto, recibimos dinero del presupuesto norteamericano. Y es que el éxito, los resultados, son los que motivan todo”. EQUIPO DE INVESTIGADORES El equipo de investigadores de Owens Corning en Monterrey es reducido, pero competente; “es algo que tiene no sólo contenta a la gente de Estados Unidos, sino, como dirían ellos, very excited, porque ellos están acostumbrados –sin pretender ser ofensivo- a trabajar con China; pero nosotros, aquí, tenemos doctores graduados de cualquier universidad del mundo, lo que confirma lo que yo decía antes, de que el talento de Nuevo León es sumamente grande, y cuando tenemos un equipo de gente de mucho talento, dedicada a un proyecto definido, los resultados no se hacen esperar y han sido, de manera lógica, exitosos” En lo que se refiere al desarrollo personal, Valtierra dijo ser originario de San Luis Potosí, y doctor en metalurgia por la Universidad de Sheffield, Inglaterra.

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Con él colaboran, entre otras personas, el doctor Francisco Javier Tavitas, graduado en materiales por el Tec de Saltillo, con Doctorado en Materiales, de la Universidad Mcgill, en Canadá; también están en el equipo jóvenes con ingenierías del Instituto Politécnico Nacional, aunque ellos laboran en la Ciudad de México, donde funciona el llamado Centro de Desarrollo Tecnológico de la Fibra de Vidrio. También forman parte del equipo, en Nuevo León, Francisco Javier Tenorio, graduado del Tec de Monterrey, y con Maestría de Desarrollo del Producto, de la UDEM; Fernando García Landois, ingeniero civil, con Maestría del Tec de Monterrey, y el maestro Benjamín Zamudio, primer graduado de la Maestría en Ingenierías Térmicas, de FIME, de la Universidad Autónoma de Nuevo León. “Precisamente –dijo Valtierra a este respecto- el primer FOMIX que aprovechamos sirvió para desarrollar este grupo en la FIME. De esa unión es Benjamín Zamudio, que ya está con nosotros, lo que nos ha permitido ser totalmente independientes para modelar cualquier cosa térmica. Las casas las modelamos nosotros. Podemos decir cuánta energía van a consumir; cuánto ahorro se logrará si ponemos aislantes, si cambiamos el sistema de construcción. “Esta área la abrimos ya con Benjamín, que tiene con nosotros tres años; aunque se irá pronto a Estados Unidos, a desarrollarse en Building Sciences, y estoy seguro de que me lo van a piratear allá, porque realmente es muy bueno; pero ya estamos trabajando con estudiantes de FIME; vienen más benjamines atrás de él. De hecho, tenemos ya, actualmente, tres jóvenes, becarios de Owens, que están haciendo tesis para nosotros”. SISTEMA DE TRABAJO Convencido de que ni con todo el dinero del mundo se puede lograr que toda la gente de talento trabaje para uno, Valtierra decidió contar con un núcleo crítico de personas; y si un proyecto involucra, por ejemplo, la nanotecnología, recurre al CIMAV; si necesita desarrollo de cuestiones térmicas, va a FIME; si necesita un polímero especial, va a Saltillo. Este sistema ha permitido a Owens Corning en México trabajar con muchos de los centros de investigación que tiene no sólo Nuevo León, sino también Coahuila y el país todo. “Alguna especialidad que aquí no haya, en algún lado de México la tiene que haber; y si yo contratara gente, me tendría que circunscribir a las áreas de especialidad que ya tengo; por eso, el modelo de operación que decidí tener es el de un núcleo básico, e independencia para trabajar con los centros de investigación. “¿Quién me ha ayudado para eso? Para mí, el detonador personal fueron los FOMIX, porque me permitieron mostrarle a la organización que podemos hacer muchas cosas con la gente de aquí. Ya no hemos vuelto a solicitar apoyo de FOMIX, porque el trabajo ya lo estamos haciendo con recursos propios; pero yo, sinceramente, no hubiera podido hacer lo que estoy haciendo aquí, si no hubiera tenido esos iniciadores, como les llamo yo. El FOMIX fue la chispa para hacerlo.

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PROYECCIÓN Entre los trabajos que se desarrollarán en el futuro inmediato, Valtierra expresó su determinación de terminar primeramente el proyecto que tienen con CIMAV, los proyectos de trabajo con COMIMSA, en Saltillo, consistentes en el desarrollo de nuevas aleaciones, para sustituir aleaciones de muy alta temperatura y de muy alto estado de corrosión. Y “en Monterrey tenemos un área en la que hacemos pruebas físicas, desarrollamos, en este caso, algunos morteros para nuestro producto; desarrollamos fibra de vidrio de refuerzo. Estamos creando un área hacia fuera, para casas. Queremos desarrollar el proyecto de hacer del aislamiento parte del sistema de construcción. “Hemos hecho ya proyectos con desarrolladores, y sabemos cómo se comporta todo, pero queremos desarrollar un sistema que esté en el rango de costos de los desarrolladores”, dijo finalmente.

Salvador Valtierra Gallardo Posee el doctorado en Metalurgia por la Universidad de Sheffield del Reino Unido. Actualmente es el Director de Innovación para Latinoamérica de la empresa Owens Corning. Ha sido Gerente de Investigación y Desarrollo de la empresa NEMAK, así como profesor consultor de la Universidad Autónoma de Nuevo León. Dentro de su experiencia académica cabe destacar la publicación de 61 artículos arbitrados, así como la asesoría de diversas tesis a nivel licenciatura, maestría y doctorado. Su participación en congresos ha sido muy significativa en México como en el extranjero. Tiene en su haber un total de 3 patentes registradas así como 2 aplicaciones. El doctor Valtierra es investigador Nacional Nivel III, y ha sido distinguido en múltiples ocasiones tanto en nuestro país como en el extranjero, obteniendo entre otras las distinciones: “Best Paper 2004” otorgado por la American Foundry Society; el dictar la conferencia principal en el Simposium on Shape Castings of Aluminum, organizado por la Minerals, Metals and Material Society en el año 2000 y el “Customer Driven Quality” otorgado por Ford Motor Company.

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Habrá asesinatos‘’ por Keith Raniere

ace dos días escuché una historia perturbadora: una historia verdadera, sobre una antigua compañera mía de clases. Aún no tengo toda la información—y sospecho que jamás entenderé exactamente cómo o porqué suceden cosas como esta. Para la mayoría de la gente, la idea de que algo extremo le suceda a un compañero de la secundaria pudiera resultar inconsecuente, ya que muchos salones de secundaria contienen cientos—a veces mil—estudiantes. Mi clase de secundaria tenía un total de 12 estudiantes—el año anterior al nuestro tenía 4. Sobra decir que, cuando sólo hay 12 estudiantes, hay mucha más intimidad y conocimiento personal. De las doce personas en mi clase, Mara era la que yo menos conocía. Sí nos llevábamos bien (en tiempos recientes se volvió mi amiga en Facebook) pero era muy diferente a mi. En ese tiempo de mi vida, mi lucha era vivir solo con mi madre soltera y gravemente enferma, sostener mi hogar, y esperar que ella sobreviviera las recaídas de insuficiencia cardíaca que la hacían regresar a cuidados intensivos en el hospital. Mi niñez había terminado y mis preocupaciones eran bastante ajenas a las de los adolescentes “normales”.

Mara era una cruza entre una chica sensible a la moda, aficionada al glamour y amante de bailar hasta altas horas de la noche, y una motociclista Harley reventada. Disfrutaba verse bien, embriagarse por diversión, vivir aventuras y siempre estaba en busca de más diversión adolescente. Estas no eran mis ocupaciones en la vida. Yo no tomaba ni fumaba, casi nunca salía, y me interesaban más la filosofía y la introspección. Durante los 2 años que conocí a Mara en la secundaria nos llevamos bien, respetuosamente pero esencialmente jamás hablamos mucho. Eso fue culpa mía. Así que, una descripción de Mara en su edad adulta: tiene dos hijos mayores a los que quiere muchísimo, y es un pilar en su comunidad judía—pero todavía, ocasionalmente, le gusta bailar sobre las mesas con indomable espíritu de diversión. Aparentemente, muchas, muchas personas quieren y admiran a Mara. He aquí algunas citas que usó. Las copié de su pared de Facebook para demostrar sus pensamientos: “¡En el JUEGO de la vida tenemos opciones! Puedes llevar al caballo al río, ¡pero es su decisión si beber y vivir, o no beber y morir! ¡Yo elijo beber!” “Trabaja como si no necesitaras dinero, canta como si nadie te escuchara, ama como si jamás te hubieran lastimado, y baila como si nadie te viera.” “Dios no te da la gente que quieres; te da la gente que NECESITAS... para ayudarte, para lastimarte, para dejarte, para quererte y para convertirte en la persona que siempre ibas a ser.” “La vida es demasiado corta para despertar arrepentida. Así que ama a la gente que te trata bien. Cree en que todo sucede por una razón. Y si te ofrecen una segunda oportunidad, agárrala con las dos manos. Si cambia tu vida, déjala. Besa despacio. Perdona rápido. Dios nunca dijo que la vida sería fácil. Sólo prometió que valdría la pena.” He aquí lo que se de Mara desde hace 2 días: Mara estaba viviendo en Florida con su novio, Michael, en casa de él con su madre de 75 años. La familia de Michael era dueña de una tienda de armas cerca de ahí; su sobrino, Louis, de 21 años, también vivía con ellos y es el tema principal de este reportaje: Aparentemente, Louis fue a la tienda de armas, la incendió—causando pequeñas explosiones continuas debido a las municiones—y corrió a casa de Michael. Una vez ahí, entró y le disparó a Michael dos veces en la espalda, dos veces en el pecho y una vez en la cabeza— estilo pandilla. Luego procedió a encontrar a su abuela y ejecutarla de la misma manera. Para entonces, Mara había llegado a la recámara principal y se había escondido en el clóset tratando de salvar su vida.

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Todavía estoy tratando de entender la mentalidad del asesino e imaginar la experiencia de sus víctimas. No puedo. Hay una cosa que sí puedo imaginar: sé lo que se siente cuando el lugar que uno pensaba era cerrado y seguro se vuelve una trampa sin escapatoria. Louis sí encontró a Mara ese día; su destino fue el mismo que el de los demás habitantes de la casa—dos tiros en el pecho, uno a la cabeza.

Yo no le veo muchos usos directos a las pistolas— soy una persona no violenta y vegetariana que bien puede imaginarse un mundo sin pistolas—excepto que me gusta usar pistolas de grapas y otros inventos que probablemente fueron inspirados por la herramienta que usamos para matar. No todas las cosas derivadas de las pistolas matan. Si pienso en las pistolas desde esa perspectiva, estoy agradecido de que las hayan inventado. Una Smith & Wesson .357 Magnum no fue lo que en realidad causó la muerte de mi amiga; fue sólo cómplice. Una persona, Louis, llevó a cabo esta tragedia; nosotros llevamos a cabo tales tragedias. La solución—o precaución como algunos dirían— de quitarle herramientas al público en general, sólo fortalece la creencia de que los humanos no podemos cambiar nuestra naturaleza primitiva; también elimina la motivación para hacerlo.

Un pasito menos serio “¡Jalen la cuerda!” exigió el capitán, y con estas palabras, pronunciadas con ira y prejuicio, 8 mujeres y niños vietnamitas inocentes fueron masacrados en una ejecución indecible—el soldado obediente ni siquiera supo que el resultado de seguir las órdenes de su superior resultaría en la muerte lenta y tortuosa de los prisioneros. Este acto estuvo mal. Esta orden no sólo quebrantó la confianza de naciones y el poder del rango; fue un asesinato. Cuando llegó la policía, respondiendo a la alarma residencial, vieron a Louis a través de la puerta del frente que estaba abierta, simplemente sentado en el sofá. Conforme rodearon la causa y se acercaron descubrieron que estaba muerto, se había disparado a sí mismo. Como nota profética: Louis había sido arrestado unos días antes y le encontraron un arma oculta y sin permiso además de varias drogas. Había sido liberado ese mismo día bajo fianza. Más de 300 personas que asistieron al funeral de Mara tenían asiento—otras 300 estuvieron de pie. Era verdaderamente querida y respetada. ¡Hay que controlar eso! Puedo sentirme tentado a condenar las tiendas de pistolas, expresar lo escandalizado que estoy por la problemática de la posesión de armas o incluso desear eliminar las pistolas por completo. ¿Fue culpa de la pistola? Una pistola es una herramienta; el uso de la pistola puede ser para bien o para mal—como un implemento o como un arma. Ciertamente, si no hubiera al parecer usos constructivos para las pistolas, nadie las tocaría ni las produciría.

CONOCIMIENTO

En el juicio, años después, una defensa absurda fue la libertad de expresión. Verá Ud., técnicamente, el capitán no mató a nadie—ni dio la orden de matar a nadie. Simplemente habló utilizando su derecho a la libre expresión. ¿La libre expresión es un derecho importante? ¿Fueron las palabras las que mataron? La libre expresión es sólo una herramienta; nosotros los usuarios de la libre expresión somos los responsables de los resultados de esta expresión. Por supuesto que podríamos remover el derecho a la libre expresión—o incluso el derecho a hablar para prevenir incidentes como el anterior. Pero entonces, si no se arregla el problema de fondo, seguirá habiendo asesinato. En el ejemplo anterior, sin el poder del habla, ¡el capitán es probable que hubiese recurrido a la escritura!

de preferencia juntos. ¡Me encanta el té! ¡A mi cuerpo le encanta el té! Soy ciertamente excéntrico en mi forma de administrarle té a mi cuerpo. Primero que nada, me gusta el té en grandes cantidades así que lo tomo ya sea en una gran copa para brandy o una taza de medir—así es, me lo tomo directo de la taza de medir. También me gusta el té muy fuerte, después de todo, si vas a usar drogas, más vale usarlas bien. Ahora llegamos a la parte azucarada. Mi droga preferida aquí es la miel y me gusta mezclarla con ya sea crema o leche. Saboreo profundamente esta mezcla gourmet rica, cremosa y dulce.

Dos pasitos menos serio Después del ataque del 11 de septiembre en los Estados Unidos, se sospechaba de mucha gente. En un de estos casos, se le exigía a un hombre de origen árabe que diera acceso a sus e-mails privados. Se negó y por lo tanto fue sometido a tremenda presión y dificultades. ¿Porqué se negaría a mostrar sus emails si no tenía nada que esconder? La privacidad es una herramienta. Esta herramienta puede ser usada para ocultar la maldad, pero el uso de la herramienta no significa que la maldad esté siendo ocultada. En el caso anterior, el hombre árabe era completamente inocente, y no tenía nada ni remotamente embarazoso en su computadora—ni siquiera fotografías subidas de color. ¿Porqué no renunciar a su derecho? Se debe a que la privacidad, si es realmente un derecho, no requiere razón alguna. Aceptar el proceso de culpa causado por la revocación de un derecho es destruir el concepto mismo de los derechos. Además del hecho de que este hombre puede simplemente haber preferido no revelar sus correspondencias privadas, puede que también le haya horrorizado la potencial destrucción de este reverenciado concepto. Portar una pistola no lo hace a Ud. un asesino; expresar sus pensamientos es a veces un acto criminal; y la privacidad puede, o no, ser usada para ocultar malas acciones.

Tres pasitos menos serio Mi cuerpo es mi herramienta. Tengo muy buena relación y comunicación con él, y me da muy buen servicio. Me permite empujar—a veces al extremo—y rara vez falla. A veces necesita un poco de ayuda. Uno de mis métodos favoritos de ayuda son las drogas—no lo que la mayoría de la gente clasificaría como drogas—yo me refiero a la cafeína y el azúcar refinado,

¿Cómo se ve esto en una copa para brandy? Imagínese una mezcla café, heterogénea y nebulosa girando con 3 o más bolsas de té que flotan en su interior—¡parece bazofia con lodo! Hay considerablemente más en este ritual de lo que estoy expresando—como la agarradera de leopardo necesaria para tomar el té caliente de un vaso de vidrio— pero baste con decir que, en lo que respecta a mi cuerpo, soy muy exigente con lo que ingiero. Algunas personas viven para comer; yo como para vivir, lo que significa que veo a la comida como combustible, y a las drogas como la cafeína o el azúcar como aditivos para el performance. Experimento a la comida (y a las drogas limitadas que uso) como herramientas; herramientas para mantener la salud de (y optimizar el desempeño de) mi más valiosa e inextricable herramienta, mi cuerpo. Ciertas drogas pueden conducir a la muerte o ser usadas para matar gente. Cuando desarrollamos una herramienta poderosa, mientras haya personas orientadas a la conquista y sin compasión en esta tierra, habrá asesinatos. Remover las herramientas, o controlar a sus fabricantes, no eliminará los problemas causales—sólo algunos de los síntomas en el mejor de los casos.

CONOCIMIENTO

Aunque su naturaleza, definición, y empleo no están claros, las drogas son herramientas—herramientas cada vez más potentes. Si la farmacología ha de avanzar, debe haber fondos para esta, ya sea por ventas o subvenciones—si es por ventas, debe haber derechos de propiedad aplicados. La regulación debe ser vista como una herramienta para el desarrollo, no un arma para controlar. Pero al final de todas las cosas, es imperativo mejorar nuestra conducta moral para levantarla a la responsabilidad exigida por, y la potencia otorgada por, nuestras herramientas.

Lo más serio: la solución personal Es claro que somos los creadores de nuestras pistolas, y de nuestros derechos tanto a la libre expresión como la privacidad. También cosechamos y creamos cosas para nuestros cuerpos—alimentos, drogas y químicos. Nos gusta regular las herramientas para mantenernos a salvo—pero debemos asegurar que esos “sitios seguros” no se vuelvan trampas mortales. Estaba siendo muy cerebral, pero al escribir esto, mi corazón está adolorido. Tratándose de cuestiones de gran importancia—la potencial vida y muerte de muchos, muchos semejantes por la acción de nuestras herramientas—es de vital importancia sentir profundamente, compasivamente y dolorosamente.

Tal vez la mejor herramienta para nuestro progreso tecnológico sea este dolor humano: el dolor más intenso que podamos sentir durante tanto el gozo como el pesar. Mientras más dolor podamos sentir de esta forma, más nos importa todo, y mejores serán nuestras decisiones y acciones. En este momento, estoy pensando en Mara, la única Mara que he conocido, aterrorizada, temblando, suplicando por su vida—suplicando por el bien de sus hijos—suplicando con sus últimos alientos, atrapada en el fondo de un clóset que pensó que era “seguro”. En mi mente, ella está enfrentando la pistola ahora, y yo no puedo evitarlo: ¡jamás podré evitar su muerte! Respiro hondamente porque estoy llorando; creo que debo llorar, debo sentir pesar; debo sentir una profunda pena, para poder ser lo suficientemente humano como para escribir esto. Si no hay suficiente dolor humano, habrá asesinatos. Traducción del inglés por Farouk Rojas

Acerca de Executive Success Programs, Inc. Executive Success Programs, Inc.MR (ESP) ofrece programas de entrenamiento enfocados en crear consistencia en todas las áreas y ayudar a desarrollar las habilidades prácticas, emocionales e intelectuales que la gente necesita para alcanzar su máximo potencial. Todos los programas de ESP utilizan una tecnología punta con patente en trámite llamada Cuestionamiento Racional MR, una ciencia basada en la creencia que entre más consistentes sean las creencias y patrones de conducta de un individuo, más exitoso será en todo lo que haga. El Cuestionamiento RacionalMR permite a las personas volver a examinar e incorporar percepciones que pueden ser la base de limitaciones autoimpuestas. Mayores informes: info@nxivm.com

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fARMACOLOGÍA

Y hace entrega oficial del Coyotebús

Inaugura Todd canchas de básquetbol en el plantel Apodaca del CECYTE-NL E

l Colegio de Estudios Científicos y Tecnológicos del Estado de Nuevo León adquirió, en el pasado mes de marzo, la unidad de transporte llamada “Coyotebús”, para el traslado de sus equipos deportivos, e inauguró las canchas de basquetbol en el plantel que funciona en el municipio de Apodaca. Para inaugurar las canchas deportivas y hacer la entrega oficial de la unidad de transporte, el director general del CECYTE-NL, doctor Luis Eugenio Todd, y la directora administrativa, licenciada Lorena González, así como otros funcionarios de la institución, directores de planteles, maestros y alumnos estuvieron presentes en la ceremonia. Ésta se llevó a cabo por la mañana del pasado 15 de marzo. En el centro de una cancha de básquetbol, el doctor Todd y la licenciada González procedieron a cortar el listón simbólico, en medio de los aplausos de todos los presentes. A continuación, Todd, quien en su juventud fue asiduo practicante del baloncesto, hizo varios disparos a la canasta, en medio de la algarabía estudiantil. ENTREGA DEL COYOTEBÚS Enseguida, directivos del CECYTE, directores de planteles, maestros y alumnos, así como los invitados, se trasladaron al área de estacionamiento del plantel, donde Todd hizo entrega formal del “Coyotebús”, así llamado por ser el coyote la mascota oficial del CECYTE-NL. Bajo una carpa donde ya estaban los equipos de diferentes disciplinas deportivas, el doctor Todd pronunció un breve mensaje de aliento a directores, maestros y alumnos de los planteles, e invitó a estos últimos a esforzarse cada vez más en su preparación académica.

A su vez, el alumno Edwin Michel Álvarez Sánchez, del plantel Apodaca, a nombre de sus compañeros y maestros, agradeció al doctor Todd el apoyo que les brinda, por estar siempre al pendiente de sus necesidades y por el esfuerzo conjunto por haber hecho del CECYTE una institución justamente prestigiada en Nuevo León. Finalmente, y tras recibir el obsequio de un retrato de su persona, realizado por el alumno Erick Daniel Monsiváis, Todd procedió a la entrega de reconocimientos a alumnos de los planteles CECYTE-NL que se han distinguido en competencias deportivas de carácter nacional.

Del plantel Cadereyta

Eliden Cabello Tamez, electa Señorita CECYTE-NL

liden Cabello Tamez, alumna de Cadereyta Jiménez, del Colegio de Estudios Científicos y Tecnológicos del Estado de Nuevo León, se hizo acreedora al nombramiento de “Señorita CECYTE-NL”, durante el evento que para este efecto se realizó el pasado 25 de marzo, en el plantel García. Con la participación de representantes de los diferentes planteles CECYTE del Estado, la ceremonia dio inicio al filo de las 11:00 horas, con los honores a la Bandera y canto del Himno Nacional, la Marcha del CECYTE y el Canto de Nuevo León. Se procedió a la presentación de las autoridades y a la pasarela de presentación de las 20 participantes de otros tantos planteles, en el siguiente orden: Señoritas Nelly Yesenia Gómez Chapa, Agualeguas; Gema Rubí Maldonado Salazar, Allende; Silvia Nelly Pérez Benavides, Apodaca; Ángeles Selena Ibarra Guerrero, Aramberri; Lucero Judith Villarreal Cuevas, Bustamante; Eliden Cabello Tamez, Cadereyta; Adelina Marisol Valadez López, Escobedo; Zulema Verenice Muñiz Ruiz, Estanzuela; Jesica Judith Méndez Alday, García; Guianeya Miganlay Parra Ramos, Iturbide; Perla Aracely García Miranda, Lampazos. Asimismo, siguió la presentación de las señoritas: Natalia Lizeth Mendoza Galindo, Linares; Sanjuanita García Medina, Marín; Alondra Maribel Vargas Teneyuque, Mier y Noriega; Joselly Zujelly Luna Reyes, Raíces; Mayra Cristal López Vallejo, Los Ramones; Emma Lee Bates Padilla, Rayones; Carmen Nathaly Lugo Valle, Sabinas Hidalgo; Iris Alejandra Treviño Serna, Salinas Victoria, y Brenda Guadalupe Liñán Rangel, Zaragoza. A continuación, las participantes promovieron, en la pasarela, el vestido representativo de las diferentes regiones y prosiguió la pasarela en vestido de fiesta, para procederse después a la selección de la Señorita Fotogenia y la Señorita Simpatía, así como del Mejor Vestido Regional. Finalmente, y tras las deliberaciones de rigor, los cuatro integrantes del jurado emitieron su dictamen de Señorita CECYTE-NL, que recayó en la representante del plantel Cadereyta, Eliden Cabello Tamez, quien fue coronada por la licenciada Lorena González, directora administrativa, en representación del director general, doctor Luis Eugenio Todd.