Revista Insuficiencia Cardíaca_V6N3_11 by Revista Insuficiencia Cardìaca

ISSN 1850-1044

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Revista Especializada en Insuficiencia Cardíaca, Cardiometabolismo e Hipertensión Pulmonar

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INSUFICIENCIA CARDIACA - Revista Especializada en Insuficiencia Cardíaca, Cardiometabolismo e Hipertensión Pulmonar

Volumen VI - Número 3 - Julio-Septiembre 2011

INSUFICIENCIA CARDIACA

Silver Horse

Volumen VI - Nº 3 Julio-Septiembre 2011 Trilingüe: español • english • português

www.hipertensionpulmonaronline.org CARDIOTOXICIDAD TIPO 1

CARDIOTOXICIDAD TIPO 2

DROGA DROGA

Radicales libres

CARDIOTOXICIDAD TIROSIN KINASA DROGA

Altera potencial de la mitocondria No producción ATP Inhibe reparación celular Injuria celular

Cardiomiocito

Cardiomiopatía

EDITORIAL Sergio V. Perrone ARTICULOS ORIGINALES El ecocardiograma en la esclerodermia Oscar Grosso, Ariel K. Saad, Verónica I. Volberg, Eleonora Bresan, Hugo Laborde, C. Sara Berensztein, Jorge Lerman Presencia de síndrome metabólico en ratas inducido por distintas concentraciones de plomo Gabriela Feldman, Sergio Chain, Norma Soria, Néstor Bautista, Nora Martínez Riera Aplicação de escore de marcadores de baixo custo no prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca crônica (Versão original) Felipe Montes Pena, Sabrina Bernárdez Pereira, Camila Giro, Karina Seixas, Amanda Ferreira Barcelos, Evandro Tinoco Mesquita

Muerte celular

Incorporada al Núcleo Básico de Revistas Científicas Argentinas del CONICET Indexada en SciELO (Scientific Electronic Library Online) Argentina

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INSUFICIENCIA CARDIACA

ISSN 1850-1044

Volumen VI - Nº 3 Julio-Septiembre 2011

REvista EspECiaLiZaDa EN iNsufiCiENCia CaRDiaCa, CaRDiOMEtaBOLisMO E HipERtENsiON puLMONaR

Editores Honorarios Carlos Bertolasi† Eugene Braunwald Horacio Cingolani Luis M. de la Fuente Fernando de la Serna Marcelo Elizari Mario F. Maranhao Raúl Oliveri Osvaldo Robiolo

Director Sergio V. Perrone (svperrone@insuficienciacardiaca.org)

subdirector Guillermo Bortman (gbortman@insuficienciacardiaca.org)

Comité Cientíﬁco de publicaciones Laura Arias Valentina Bichara Carlos Daniel Alfredo O. D’Ortencio Guillermo F. Fried Vanesa Gregorietti Carlos A. León Jorge I. Mendez Angela Oxilia Cecilia Perel Mónica G. V. Sultán Héctor H. Tacchi

Editor en Jefe Raúl J. Bevacqua (editor@insuficienciacardiaca.org)

secretaria Daiana Pettinicchio (secretaria@insuficienciacardiaca.org)

asesor de indización Diego Camps

traducción al portugués Amanda Soares de Almeida

La Revista INSUFICIENCIA CARDIACA se encuentra indexada en las siguientes bases de datos: • Latindex (http://tauri.dgsca.unam.mx/latindex/) folio 15707 • Imbiomed (www.imbiomed.com) • DOAJ (Directory of Open Access Journals) (www.doaj.org) • Index Copernicus Database (http://journals.indexcopernicus.com/masterlist.php) • LILACS (Literatura Latinoamericana de Ciencias de la Salud) • CUIDEN (Base de Datos Bibliográficos sobre Cuidados de Salud en Iberoamérica) • SciELO (Scientific Electronic Library Online) Argentina • SCOPUS (ELSEVIER) • DIALNET (Universidad de La Rioja - España) • Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC Data Bases) Incorporada al Núcleo Básico de Revistas Científicas Argentinas del CONICET (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas)

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INSUFICIENCIA CARDIACA

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Volumen VI - Nº 3 Julio-Septiembre 2011

Revista especIALIZADA EN Insuficiencia CardIaca, CARDIOMETABOLISMO E HipertensiOn Pulmonar

Comité Editor William Abraham (USA) Alberto Acámpora (Argentina) Luis Aguinaga (Argentina) Luis Ahualli (Argentina) Denilson Albuquerque (Brasil) Luis Alonso Pulpón (España) Carlos Benjamín Alvarez (Argentina) Marco Tulio Amado (Guatemala) Marcos Amuchástegui (Argentina) Stefan Anker (Alemania) René Asenjo González (Chile) Fernando Bacal (Brasil) Alejandro Barbagelata (USA) Gustavo Bargazzi (Argentina) José Luis Barisani (Argentina) Jorge Belardi (Argentina) Víctor Bernardi (Argentina) Edimar Alcides Bocchi (Brasil) Fernando Botto (Argentina) Fernando Boullón (Argentina) Robert C. Bourge (USA) Gerardo E. Bozovich (Argentina) Paulo R. Brofman (Brasil) Enio Buffolo (Brasil) Claudio Burgos (Argentina) John Bustamante (Colombia) Gustavo Bustamante Labarta (Argentina) Miguel Bustamante Labarta (Argentina) Alberto J. Canestri (Argentina) Martín Cadeiras (USA) Jorge O. Cáneva (Argentina) Horacio Capelli (Argentina) Víctor Caramutti (Argentina) René Cárdenas (Argentina) Patricia Carrascosa (Argentina) Marcelo Casey (Argentina) Egleé Castillo González (Venezuela) Pablo Castro Gálvez (Chile) Gustavo Cerezo (Argentina) Juan Carlos Chachques (Francia) Daniel Chafes (Uruguay) Gerardo Chazzín (Venezuela) Juan Pablo Címbaro Canella (Argentina) Nadine Clausell (Brasil) John G. Cleland (Reino Unido) Roberto M.A. Colque (Argentina) Roberto Concepción (Chile) Leslie T. Cooper (USA) Ramón Corbalán (Chile) Roque Augusto Córdoba (Argentina) María Rosa Costanzo (USA) Alfredo Crespo (Argentina) María Crespo Leiro (España) Carlos Cuneo (Argentina) José Francisco De Rosa (Argentina) Joao David De Souza Neto (Brasil) Juan Alberto Delgado Durán (Chile) José F. Delmonte (USA) Mario C. Deng (USA) Marcelo F. Di Carli (USA) Rafael Díaz (Argentina) Fabián Diez (Argentina) Sergio Dubner (Argentina)

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Diego Echazarreta (Argentina) Mario Embón (Argentina) Maurice Enriquez-Sarano (USA) Ricardo J. Esper (Argentina) Mariano Favaloro (Argentina) Gilson Feitosa (Brasil) Cândida Fonseca (Portugal) Michael Fowler (USA) Omar Gabrielli (Argentina) Javier Ganame (Bélgica) Raúl Garillo (Argentina) Florencio Garófalo † (Argentina) Martín H. Garrido Garduño (México) Ricardo J. Gelpi (Argentina) Mihai Gheorghiade (USA) Efrain Gómez López (Colombia) Miguel Angel Gómez Sánchez (España) Jorge González Zuelgaray (Argentina) Alicia Gorzelewski (México) Liliana Grinfeld (Argentina) Enrique Gurfinkel (Argentina) Luis Guzmán (Argentina) Franklin P. Haase (Guatemala) Sergio Hauad (Argentina) Melina Huerín (Argentina) Ricardo Iglesias (Argentina) Alberto Juffe (España) Edgardo Kaplinsky (España) Juan Carlos Kaski (Reino Unido) Bijoy K. Khandheria (USA) Henry Krum (Australia) Emilio Kuschnir (Argentina) Fernando Kuster (Uruguay) Ann Lee (USA) Luis R. Lema (Argentina) Ricardo Levin (USA) Juan Carlos Linares Casas (Argentina) Domingo Liotta (Argentina) Lilia Lobo Márquez (Argentina) Hugo Londero (Argentina) Nora López (Venezuela) José Luis López-Sendón (España) Stella Maris Macín (Argentina) Héctor Machain (Argentina) Charles Mady (Brasil) Antonio Magaña Serrano (México) Eduardo Magariños (Argentina) Aldo Pietro Maggiani (Italia) Viatchescan Yu. Mareev (Rusia) Javier Marino (Argentina) Martino Martinelli (Brasil) Felipe Martínez (Argentina) Osvaldo Masoli (Argentina) Juan Antonio Mazzei (Argentina) Alexandre Mebazaa (Francia) Aníbal Mele (Argentina) Marcelo Melero (Argentina) Héctor Michelena (USA) Alan Miller (USA) Paul Mohacsi (Suiza) Víctor Molina Viamonte (Argentina) María da Consolaçao Moreira (Brasil) Silvia Moscoloni (Argentina)

Oscar Mugianesi (Argentina) Solon Navarrete Hurtado (Colombia) José Navia (Argentina) Carlos A. Nojek (Argentina) Daniel Nul (Argentina) Cesare Orlandi (USA) Oscar Oseroff (Argentina) Roberto Paganini Martínez † (Uruguay) Ernesto Paolasso (Argentina) Juan Carlos Parodi (Argentina) Antonio Jorge Pasca (Argentina) Carlos Alberto Pastore (Brasil) Claudio Pensa (Argentina) Néstor Pérez Baliño (Argentina) Daniel Pérez Chada (Argentina) Ricardo Pérez de la Hoz (Argentina) Eduardo R. Perna (Argentina) Daniel Lucio Peroni (Argentina) Ricardo Pesce (Argentina) Sergio Pinski (USA) Jorge Pinzetta (Argentina) Ileana Piña (USA) Daniel Piskorz (Argentina) Rafael Porcile (Argentina) Carlos Poy (Argentina) Miguel A. Quintana Da Silva (Paraguay) Gregorio Rábago (España) Rafael Rabinovich (Argentina) Guillermo Raimondi (Argentina) Salvador Rassi (Brasil) Ricardo Ronderos (Argentina) Viviana Rudich (Argentina) Nicolás Russo (Uruguay) Julio San Martino (Argentina) Julio Sandoval (México) Claudio A. Seoane (Argentina) José Luis Serra (Argentina) Sergio Sevilla (Argentina) José Luis Sgrosso (Argentina) Carlos Henrique Soares Campos (Brasil) Carlos Soratti (Argentina) María Inés Sosa Liprandi (Argentina) Alvaro Sosa Liprandi (Argentina) Lynne Warner Stevenson (USA) Noedir Stolf (Brasil) Rubén Storino (Argentina) Pablo Stutzbach (Argentina) George Sutton (Reino Unido) Mucio Tavares de Oliveira (f) (Brasil) Jorge Thierer (Argentina) Augusto Torino (Argentina) Guillermo Torre Amione (USA) Jorge Trainini (Argentina) Juan C. Troncoso (Argentina) Miguel Urina Triana (Colombia) Elina Valero (Argentina) Héctor O. Ventura (USA) Fabio Vilas-Boas (Brasil) Norberto Vulcano (Argentina) Néstor Wainsztein (Argentina) Ernesto Weinschelbaum (Argentina) José Pablo Werba (Italia) Jorge Wisner (Argentina)

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Revista especIALIZADA EN Insuficiencia CardIaca, CARDIOMETABOLISMO E HipertensiOn Pulmonar

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ISSN 1850-1044

SUMARIO

EDITORIAL Sergio V. Perrone ARTICULOS ORIGINALES

106

El ecocardiograma en la esclerodermia Oscar Grosso, Ariel K. Saad, Verónica I. Volberg, Eleonora Bresan, Hugo Laborde, C. Sara Berensztein, Jorge Lerman Palabras clave: Esclerodermia - Ecocardiografía Doppler - Función diastólica - Hipertensión pulmonar

112

Presencia de síndrome metabólico en ratas inducido por distintas concentraciones de plomo Gabriela Feldman, Sergio Chain, Norma Soria, Néstor Bautista, Nora Martínez Riera Palabras clave: Síndrome metabólico - Plomo - Modelo experimental

117

124

131

Cardiotoxicidad por quimioterapia. Un enfoque práctico para el clínico Solón Navarrete Hurtado, Ana María Castellanos Mejía, Andrea Chaparro Sanabria Palabras clave: Quimioterapia - Cardiotoxicidad - Disfunción ventricular - Arritmia - Hipertensión arterial Hipotensión arterial ARTICULO DE ACTUALIZACION

144

Predicción de la muerte súbita cardíaca post infarto. ¿Tenemos otros métodos para predecir la muerte súbita cardíaca post infarto agudo de miocardio, además de la fracción de eyección? Carlos Andrés León Palabras clave: Fracción de eyección - Muerte súbita - Electrocardiograma - Holter - Variabilidad de la onda T Cardiodesfibrilador implantable CASO CLINICO

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Hipertiroidismo y sistema cardiovascular. A propósito de un caso Diego Mantilla Palabras clave: Hipertiroidismo - Hormona tiroidea - Sistema cardiovascular - Fibrilación auricular Insuficiencia cardíaca - Hipertensión pulmonar

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ISSN 1850-1044

Volume VI - Nº 3 July-September 2011

CONTENTS

EDITORIAL Sergio V. Perrone ORIGINAL ARTICLES

106

Echocardiogram in scleroderma Oscar Grosso, Ariel K. Saad, Verónica I. Volberg, Eleonora Bresan, Hugo Laborde, C. Sara Berensztein, Jorge Lerman Keywords: Scleroderma - Doppler echocardiography - Diastolic function - Pulmonary hypertension

112

Presence of metabolic syndrome induced by different concentrations of lead in rats Gabriela Feldman, Sergio Chain, Norma Soria, Néstor Bautista, Nora Martínez Riera Keywords: Metabolic syndrome - Lead - Experimental model

117

Application of low cost biomarkers score in prognosis analysis of patients with chronic heart failure Felipe Montes Pena, Sabrina Bernárdez Pereira, Camila Giro, Karina Seixas, Amanda Ferreira Barcelos, Evandro Tinoco Mesquita Keywords: Biomarkers - Heart failure - Prognosis REVIEW ARTICLE

131

Cardiotoxicity due to chemotherapy. A practical approach for clinicians Solón Navarrete Hurtado, Ana María Castellanos Mejía, Andrea Chaparro Sanabria Keywords: Chemotherapy - Cardiotoxicity - Ventricular dysfunction - Arrhythmia - Hypertension - Hypotension UPDATE ARTICLE

144

Prediction of sudden cardiac death after myocardial infarction Carlos Andrés León Keywords: Ejection fraction - Sudden cardiac death - Electrocardiogram - Holter - T-wave variability Implantable cardioverter defibrillator CASE REPORT

151

Cardiovascular system and hyperthyroidism. Study of a case Diego Mantilla Keywords: Hyperthyroidism - Thyroid hormone - Cardiovascular system - Atrial fibrillation - Heart failure Pulmonary hypertension

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Volumen VI - Nº 3 Julio-Septiembre 2011

SUMARIO ANALITICO

EDITORIAL Sergio V. Perrone ARTICULOS ORIGINALES

106

El ecocardiograma en la esclerodermia Oscar Grosso, Ariel K. Saad, Verónica I. Volberg, Eleonora Bresan, Hugo Laborde, C. Sara Berensztein, Jorge Lerman La esclerosis sistémica (ES) o esclerodermia sistémica es una enfermedad crónica caracterizada por afección microvascular y fibrosis tisular. Si bien es una presentación relativamente infrecuente, se relaciona con una significativa morbimortalidad. El compromiso cardíaco es frecuente, pero se manifiesta clínicamente en un tercio de los casos y se asocia a peor evolución. Los autores analizan alteraciones ecocardiográficas en una población de pacientes con criterios diagnósticos de ES, comparándolos con un grupo control. Concluyendo que los pacientes con ES evidencian una temprana e incipiente afectación en lo que respecta a la función diastólica ventricular como consecuencia de la mayor presión pulmonar y de la afectación intrínseca del miocardio. Palabras clave: Esclerodermia - Ecocardiografía Doppler - Función diastólica - Hipertensión pulmonar

112

Presencia de síndrome metabólico en ratas inducido por distintas concentraciones de plomo Gabriela Feldman, Sergio Chain, Norma Soria, Néstor Bautista, Nora Martínez Riera El plomo (Pb) y otros agentes ambientales son capaces, por mecanismos bioquímicos, de producir alteraciones del perfil glucídico y lipídico, y generar hipertensión arterial, la cual se produce por lesión directa sobre el endotelio y/o indirecta, renal. El análisis se basó en determinar la presencia de componentes bioquímicos, antropométricos y de presión arterial como elementos constitutivos del síndrome metabólico, en ratas tratadas con distintas concentraciones de plomo. Los autores trabajaron con ratas Wistar, tratadas con 25, 100, 250, 500 y 1000 ppm de acetato de plomo en el agua de bebida, en distintos tiempos según la concentración de Pb y controles libres del metal (n=6 cada grupo), resultando un aumento de peso por las distintas concentraciones de Pb. Los autores concluyen que el plomo, en distintas dosis, modifica el normal funcionamiento del metabolismo de los lípidos y sus respectivas concentraciones séricas; siendo uno de los factores no convencionales de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, al inducir síndrome metabólico. Palabras clave: Síndrome metabólico - Plomo - Modelo experimental

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Aplicação de escore de marcadores de baixo custo no prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca crônica (Versão original) Felipe Montes Pena, Sabrina Bernárdez Pereira, Camila Giro, Karina Seixas, Amanda Ferreira Barcelos, Evandro Tinoco Mesquita A insuficiência cardíaca (IC) é uma doença em evolução, com alta morbidade e mortalidade. Os biomarcadores estão emergindo como uma ajuda importante na avaliação clínica padrão de uma variedade de doenças cardiovasculares, incluindo a IC. Embora as observações tenham sido realizadas para definir a melhor abordagem terapêutica de pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC), estudos controlados mostraram poucas terapias eficazes. A investigação consistiu de uma coorte prospectiva de pacientes com IC, consecutivamente admitidas em um ambulatório no período de dezembro de 2005 a março de 2009. Os pacientes foram selecionados ≥ 18 anos, IC diagnosticada com base em critérios de Boston, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% para a ecocardiografia bidimensional, classe funcional I a IV da New York Heart Association (NYHA), com tratamento medicamentoso otimizado e um período de 12 meses. Este estudo mostrou que os biomarcadores oferecer melhores resultados na predição de eventos em pacientes com ICC. Em conclusão, os autores sugerem que uma pontuação de marcadores de baixo custo é útil para auxiliar na previsão do prognóstico de pacientes com ICC, considerando a disponibilidade dos itens utilizados neste pontuação. Palavras-chave: Biomarcadores - Insuficiência cardíaca - Prognóstico

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Aplicación de score de marcadores biológicos de bajo costo en el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (Versión en español) Felipe Montes Pena, Sabrina Bernárdez Pereira, Camila Giro, Karina Seixas, Amanda Ferreira Barcelos, Evandro Tinoco Mesquita La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad que evoluciona con una alta morbi-mortalidad. Los biomarcadores están emergiendo como una ayuda importante en la evaluación clínica estándar de una variedad de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la IC. Si bien se han realizado investigaciones para definir el mejor manejo terapéutico de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC), los estudios controlados mostraron pocas terapias efectivas. La investigación consistió en una cohorte prospectiva de pacientes portadores de IC, admitidos consecutivamente a nivel ambulatorio en el período de diciembre de 2005 a marzo de 2009. Se seleccionaron pacientes ≥18años, portadores de IC diagnosticada en base a los criterios de Boston, con fracción de eyección ventricular izquierda <50%por ecocardiografía bidimensional, clase funcional I a IV de la New York Heart Association (NYHA), con terapia farmacológica óptima y un período de seguimiento mínimo de 12 meses. Este estudio demostró que los biomarcadores ofrecen mejores resultados en la predicción de eventos en pacientes con ICC. Los autores sugieren que un score de marcadores de bajo costo es útil para asistir a los clínicos en la predicción del pronóstico de pacientes con ICC, considerando la disponibilidad de los ítems usados en dicha puntuación. Palabras clave: Biomarcadores - Insuficiencia cardíaca - Pronóstico ARTICULO DE REVISION

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Cardiotoxicidad por quimioterapia. Un enfoque práctico para el clínico Solón Navarrete Hurtado, Ana María Castellanos Mejía, Andrea Chaparro Sanabria La cardiotoxicidad es un efecto adverso conocido de la quimioterapia. Este efecto puede manifestarse de diversas maneras que van desde una elevación transitoria de la tensión arterial, bradicardia, hipotensión o arritmias, hasta una insuficiencia cardíaca no reversible. Existen diferentes factores de riesgo asociados a las complicaciones cardiovasculares; entre ellos: la dosis acumulada, el total de la dosis administrada en un ciclo o en un día, la velocidad de administración, la edad, el sexo, antecedentes de radiación mediastinal, combinación con otros fármacos cardiotóxicos y desórdenes de electrolitos. El efecto potencial de estas complicaciones debe ser previsto antes de iniciar el tratamiento con quimioterapia. El monitoreo de los eventos cardíacos debe ser cercano y deben utilizarse los diferentes métodos diseñados y aceptados para ello (ecocardiograma, ventriculografía radioisotópica, biomarcadores cardíacos). Los autores concluyen que si bien el manejo es principalmente sintomático, la piedra angular en el tratamiento de las complicaciones sigue siendo la prevención a través de la creación de nuevas moléculas con acciones similares, pero con menor depósito en el miocito, modificaciones en el esquema de administración y la introducción de fármacos que interfieran directamente con la acción cardiotóxica de los medicamentos usados para la quimioterapia. Palabras clave: Quimioterapia - Cardiotoxicidad - Disfunción ventricular - Arritmia - Hipertensión arterial Hipotensión arterial ARTICULO DE ACTUALIZACION

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Predicción de la muerte súbita cardíaca post infarto. ¿Tenemos otros métodos para predecir la muerte súbita cardíaca post infarto agudo de miocardio, además de la fracción de eyección? Carlos Andrés León Muchos pacientes que sobreviven a un infarto agudo de miocardio permanecen en riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), a pesar de recibir tratamiento médico óptimo. La identificación de pacientes en riesgo de MSC y la selección para el implante de un cardiodesfibrilador se hace sobre la base del valor de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. También, existen otras pruebas que ayudan a la identificación de pacientes en riesgo de MSC. Entre ellos hay métodos basados en el electrocardiograma (señal promediada y onda T alternantes), en el Holter (variabilidad de la frecuencia cardíaca y turbulencia de ésta), imágenes (resonancia magnética cardíaca). Evidencias más recientes se centran en otros índices del electrocardiograma de 12 derivaciones y en pruebas genéticas para la predicción del riesgo. El autor revisa la evidencia actual para el uso de estas pruebas en sobrevivientes a un infarto agudo de miocardio, y analiza sus utilidades para su aplicación como guías para prevenir la MSC e identificar posibles candidatos a un cardiodesfibrilador implantable. Palabras clave: Fracción de eyección - Muerte súbita - Electrocardiograma - Holter - Variabilidad de la onda T Cardiodesfibrilador implantable

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CASO CLINICO 151

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Hipertiroidismo y sistema cardiovascular. A propósito de un caso Diego Mantilla La glándula tiroidea y el corazón están estrechamente relacionadas fisiológicamente, concepto reforzado por los predecibles cambios de la función cardiovascular en los distintos trastornos tiroideos. Para entender, diagnosticar y tratar las cardiopatías que acompañan al hipertiroidismo, es importante conocer bien los mecanismos celulares de la acción de las hormonas tiroideas sobre el corazón y sobre las células del músculo liso. El autor presenta el caso de una mujer de 40 años que ingresa con signos y síntomas de insuficiencia cardíaca descompensada a predominio de cavidades derechas, constatándose el grado de hipertiroidismo que producía la descompensación cardiovascular, fibrilación auricular de alta respuesta ventricular e hipertensión pulmonar; normalizando los parámetros cardiovasculares en su evolución eutiroidea. Palabras clave: Hipertiroidismo - Hormona tiroidea - Sistema cardiovascular - Fibrilación auricular - Insuficiencia cardíaca - Hipertensión pulmonar

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MADIT-CRT

Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Cardiac Resynchronization Therapy

Confirmación clínica de que la intervención temprana con terapia de resincronización retrasa la insuficiencia cardíaca

1820 pacientes en 14 países en clase I y II de la NYHA, con FEVI<30%, QRS>130 mseg y tratamiento farmacológico óptimo Reducción relativa del 34% en la mortalidad por cualquier causa o de un primer episodio de IC (p=0,001)

 Beneficio similar en pacientes isquémicos y no isquémicos  Reducción relativa del 41% del riesgo de episodios de IC  Se observa mejoría de función hemodinámica (FE y volúmenes del VI) después de solo 12 meses.

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El estudio proporciona datos clínicos que indican que la intervención temprana con TRC-D en pacientes de alto riesgo con insuficiencia cardíaca en clase funcional I y II retrasa la progresión de la IC en comparación con el tratamiento sólo con CDI. IC: insuficiencia cardíaca. FE: fracción de eyección. VI: ventrículo izquierdo. TRC-D: terapia de resincronización cardíaca-desfibrilador. CDI: cardiodesfibrilador implantable.

El artículo completo con los resultados del estudio MADIT-CRT se puede descargar de la página de Cardiolab http://www.cardiolab.com.ar/documentos/New-England-The-Journal-of-Medicine.pdf

Importadora en la Argentina de los dispositivos de Boston Scientific Corp para arritmias e insuficiencia cardíaca

www.cardiolab.com.ar Av. Córdoba 1345, 9º piso, C1055AAD - Buenos Aires - Rep. Argentina Teléfono 011-4813-9620, Fax 011-4815-1426 Consulte en nuestra página web la lista completa de oficinas propias y distribuidores en todo el país

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INSUFICIENCIA CARDIACA Vol. 6, Nº 3, 2011

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JC Modenesi AM Crespo ISSNy1850-1044 Endocarditis bacteriana en el cable resincronizador © de 2011 Silver Horse

EDITORIAL Nuevamente como todos los años, el 2 de Octubre dará comienzo uno de los más importantes eventos de la Cardiología Argentina, el XXXVII Congreso Argentino de Cardiología organizado por la Sociedad Argentina de Cardiología, que se llevará a cabo en la Ciudad de Buenos Aires. Una vez más, al igual que lo hemos hecho en el XXIX Congreso Nacional de Cardiología organizado por la Federación Argentina de Cardiología, nuestra publicación será distribuida en tan prestigioso evento, reiterando nuestro constante compromiso por una cardiología hermanada en busca de una mayor integración y un mayor desarrollo. De la misma manera, participamos del desarrollo del VII Weekend de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar que dio lugar en la ciudad de La Punta, San Luis, Argentina. Este año 2011, la universidad pública más grande de la República Argentina y una de las más prestigiosas en América Latina, la Universidad de Buenos Aires (UBA), conmemora sus 190 años de existencia. En la actualidad la UBA tiene 13 facultades, 4 colegios secundarios, 6 hospitales y 15 centros regionales, expidiendo más de 100 títulos de grado y 350 de posgrado. En ella estudian unos 320.000 alumnos y 6.500 estudiantes extranjeros la han elegido para cursar sus estudios superiores, contando con un plantel de unos 28.000 docentes y 12.000 trabajadores auxiliares de la salud y servicios. La Universidad de Buenos Aires fue creada en 1821, luego de un muy dilatado proceso de formación. El Edicto de Erección está fechado el 9 de agosto de 1821 y lleva la firma de Don Martín Rodríguez, brigadier general, gobernador y capitán general de la Provincia de Buenos Aires, refrendado por el entonces secretario de Gobierno de la Provincia, Don Bernardino Rivadavia. El principal impulsor de la creación de la UBA fue el presbítero Antonio Sáenz, primer Rector de la UBA, cargo que desempeñó hasta su fallecimiento (22/09/1825). Tres días más tarde de emitido el Edicto, el 12 de agosto de 1821, la UBA iniciaba su funcionamiento efectivo. La inauguración se realizó en la Iglesia de San Ignacio (Bolivar esquina Adolfo Alsina, en la Manzana de las Luces, situada en el centro histórico de la ciudad de Buenos Aires). Al inicio contó con seis departamentos: Primeras Letras, Estudios Preparatorios, Ciencias Exactas, Medicina, Ciencias Sagradas y Jurisprudencia. Para 1820, la Provincia de Buenos Aires era un Estado autónomo y la ciudad de Buenos Aires se convirtió en su capital. La UBA fue concebida al estilo de la université napoleónica. Como el instrumento encargado de toda la enseñanza. Desde la elemental hasta la superior (algo así como un Ministerio de Educación actual). A Sáenz lo sucedió el doctor Valentín Gómez en el gobierno de la Universidad. Si bien la UBA se inició como universidad provincial, desde 1881 fue nacional. Ella siempre ha sido una palanca fundamental en el desenvolvimiento argentino; de sus claustros egresaron generaciones de investigadores, profesionales, ciudadanos calificados y responsables; más aún contribuyó a la estructuración de una masa crítica de cultura. Y, en la oportunidad que brinda esta conmemoración, resulta pertinente remarcar una tradición ubérrima, fecunda y aleccionadora. En esta tercera edición del año de nuestra revista les presentamos los siguientes Artículos Originales: desde las Divisiones de Cardiología y Reumatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín” de la Universidad de Buenos Aires, El ecocardiograma en la esclerodermia, relacionando a esta colagenopatía con afección cardíaca e hipertensión pulmonar; desde la Cátedra de Toxicología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán (Rep. Argentina), Presencia de síndrome metabólico en ratas inducido por distintas concentraciones de plomo, donde se prueba que este metal induce síndrome metabólico y aumenta el riesgo cardiovascular; y desde el Hospital Universitario Antonio Pedro, Niterói (RJ), Brasil, Aplicación de score de marcadores biológicos de bajo costo en el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Presentamos también una interesante revisión sobre: Cardiotoxicidad por quimioterapia. Un enfoque práctico para el clínico por los Dres. Solón Navarrete Hurtado, Ana María Castellanos Mejía y Andrea Chaparro Sanabria del Servicio de Cardiología del Hospital San José, Bogotá, Colombia. El Dr. Carlos Andrés León expone una relevante actualización sobre el tema: Predicción de la muerte súbita cardíaca post infarto. ¿Tenemos otros métodos para predecir la muerte súbita cardíaca post infarto agudo de miocardio, además de la fracción de eyección? Por último se presenta un caso clínico donde se manifiesta la interacción entre Hipertiroidismo y sistema cardiovascular, por el Dr. Diego Mantilla; donde el disbalance hormonal produce fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar. Sin lugar a dudas, el trabajo y esfuerzo de todos los que hacen posible la Revista INSUFICIENCIA CARDIACA se ve reflejado en el crecimiento y excelencia académica de los artículos presentados, aprovechando la oportunidad de agradecer a todos aquellos que, día a día, han contribuido con sus publicaciones y su apoyo constante a nuestro desarrollo y jerarquización, y nos posibilitan lograr una constante aprobación en todos los ámbitos científicos. Dr. Sergio V. Perrone Director Referencia bibliográficas

- Buchbinder P. Historia de las universidades argentinas. Sudamericana, Buenos Aires, 2005. - Caldelari M, Funes P, Castagnola G, Forte E. Fragmentos de una memoria. UBA 1821-1991. Ediciones de Arte Gaglianone/Editorial Universitaria de Buenos Aires, Buenos Aires, 1992. - de Asúa M. La ciencia de Mayo. La cultura científica en el Río de la Plata, 1800-1820. Fondo de Cultura Económica, Buenos Aires, 2010. - de Asúa M. Una gloria silenciosa. Dos siglos de ciencia en la Argentina. Libros del Zorzal, Buenos Aires, 2010. - Halperín Donghi T. Historia de la Universidad de Buenos Aires. Eudeba, Buenos Aires, 1º ed. 1962, 2º ed., 2002. - Sitio web de la Universidad de Buenos Aires: http://www.uba.ar Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:105

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ARTICULO ORIGINAL

El ecocardiograma en la esclerodermia Oscar Grosso1, Ariel K. Saad1, Verónica I. Volberg1, Eleonora Bresan2, Hugo Laborde2, C. Sara Berensztein1, Jorge Lerman1

Resumen Marco teórico. La esclerosis sistémica es una enfermedad crónica caracterizada por afección microvascular y fibrosis tisular. El compromiso cardíaco es frecuente, pero se manifiesta clínicamente en un tercio de los casos y se asocia a peor evolución. El objetivo es describir las alteraciones ecocardiográficas en pacientes enfermos y compararlos con un grupo control. Material y métodos. Se estudiaron 54 pacientes (57 ± 13 años; 93% sexo femenino) y 11 controles (48 ± 20 años; 80% de mujeres). Se les realizaron exámenes ecocardiográficos de acuerdo a recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía. Resultados. El grupo esclerodermia presentó mayor tamaño del ventrículo derecho: 20,6 ± 4,5 mm vs 15,4 ± 4,3 mm; p=0,02. El análisis Doppler evidenció mayor presión sistólica pulmonar (27,3 ± 5,5 mm Hg vs 20,3 ± 3 mm Hg; p=0,0001) y menor tiempo eyectivo del ventrículo derecho (270 ± 57 mseg vs 333 ± 32 mseg; p=0,001) en el grupo de enfermos. El Doppler tisular reveló mayor tamaño de la onda A′ del ventrículo izquierdo (15,3 ± 3,6 cm/ seg vs 12,7 ± 2,6 cm/seg; p=0,01), mayor tamaño de la onda A′ del ventrículo derecho (17,6 ± 3,6 cm/seg vs 13,6 ± 3,4 cm/seg; p=0,001) con menor relación E′/A′ (0,9 ± 0,39 vs 1,13 ± 0,18; p=0,01) en los pacientes portadores de colagenopatía. Conclusiones. Los pacientes con esclerosis sistémica presentaron hallazgos que sugieren menor distensibilidad ventricular como consecuencia probable de la mayor presión pulmonar y de la afectación intrínseca del miocardio. Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:106-111 Palabras clave: Esclerodermia - Ecocardiografía Doppler - Función diastólica - Hipertensión pulmonar

Summary Echocardiogram in scleroderma Background. Scleroderma is an infrequent and chronic collagen vascular disease characterized by the vascular engagement of the small arteries and tisular fibrosis. Cardiac manifestations, though common, are present in only one third of the patients and there are associated to a deleterious outcome. The aim of this study was to describe the echocardiographic features present in patients with scleroderma and compare them with a control group. Methods. Fifty four patients with scleroderma (57 ± 13 years; 93% female sex) and 11 normal patients (48 ± 20 years; 80% female sex) were included. Echocardiographic studies were achieved following the American Society of Echocardiography guidelines. Results. Patients with scleroderma had larger right ventricles: 20.6 ± 4.5 mm vs 15.4 ± 4.3 mm; p=0.02. Doppler analysis showed a greater systolic pulmonary pressure (27.3 ± 5.5 mm Hg vs 20.3 ± 3 mm Hg; p=0.0001) and a shorter right ventricle ejective time (270 ± 57 ms vs 333 ± 32 ms; p=0.001) in the scleroderma group. Tisular Doppler revealed a greater left ventricular A’ wave (15.3 ± 3.6 cm/sec vs 1.7 ± 2.6 cm/sec; p=0.01), a taller right ventricle A’ 1 2

División Cardiología. Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Universidad de Buenos Aires (UBA). Buenos Aires. República Argentina. División Reumatología. Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Universidad de Buenos Aires (UBA). Buenos Aires. República Argentina.

Correspondencia: Dr. Ariel K. Saad. Paraguay 5465 Piso 5º Depto.: “B”. CP 1425. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina. Teléfono: 54-11-47760933. E-mail: aksaad@arnet.com.ar Recibido: 27/04/2011 Aceptado: 15/07/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:106-111

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O Grosso y col. Ecocardiograma en esclerodermia

wave (17.6 ± 3.6 cm/sec vs 13.6 ± 3.4 cm/sec; p=0.001) and a smaller E’/A’ ratio (0.9 ± 0.39 vs 1.13 ± 0.18; p=0.01) in patients with scleroderma. Conclusions. Patients with scleroderma had a larger right ventricle and higher pulmonary pressure. The tisular Doppler findings suggest a lesser ventricular distensibility. It may be a consequence of the greater pulmonary pressure and the intrinsic myocardial damage. Keywords: Scleroderma - Doppler echocardiography - Diastolic function - Pulmonary hypertension

Resumo O ecocardiograma na esclerodermia Introdução. A esclerose sistêmica é uma doença crônica caracterizada por fibrose microvascular e tecida. As manifestações cardíacas são comuns, mas estão presentes em apenas um terço dos pacientes e estão associadas a piores resultados. O objetivo deste estudo foi descrever as características ecocardiográficas presentes em pacientes com esclerodermia em comparação com um grupo controle. Material e métodos. Foram estudados 54 pacientes (57 ± 13 anos, 93% do sexo feminino) e 11 controles (48 ± 20 anos, 80% mulheres). Os exames ecocardiográficos foram realizados de acordo com recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia. Resultados. O grupo esclerodermia mostrou ventrículo direito maior: 20,6 ± 4,5 mm vs 15,4 ± 4,3 mm, p=0,02. A Ecocardiografia Doppler revelou aumento da pressão sistólica pulmonar (27,3 ± 5,5 mm Hg vs 20,3 ± 3 mm Hg; p=0,0001) e menor tempo de ejeção do ventrículo direito (270 ± 57 mseg vs 333 ± 32 mseg, p=0,001) no grupo de pacientes com esclerodermia. O Doppler tissular revelou aumento do tamanho da onda A’ do ventrículo esquerdo (15,3 ± 3,6 cm/seg vs 12,7 ± 2,6 cm/seg; p=0,01), aumento do tamanho da onda A’ do ventrículo direito (17,6 ± 3,6 cm/seg vs 13,6± 3,4 cm/seg; p=0,001) com menor E’/A’ (0,9 ± 0,39 vs 1, 13 ± 0,18; p=0,01) em pacientes com doença de colágeno. Conclusões. Pacientes com esclerose sistêmica apresentou os resultados sugerindo menor distensibilidad ventricular, como conseqüência provável da maior pressão pulmonar e os danos intrínsecos do miocárdio. Palavras-chave: Esclerodermia - Ecocardiografia Doppler - Função diastólica - Hipertensão pulmonar

Introducción La esclerosis sistémica (ES) o esclerodermia sistémica es una enfermedad crónica del tejido conectivo que se caracteriza por afección vascular de pequeños vasos y fibrosis tisular que involucra tanto la piel como otros órganos internos y ocurre como resultado de una interacción de factores genéticos, autoinmunes y ambientales (tóxicos o infecciosos) no del todo aclarada1. Si bien es de presentación relativamente infrecuente, se relaciona con una significativa morbimortalidad. La afectación cardíaca puede ocurrir tanto a nivel de endocardio, miocardio y/o pericardio y ocurre en algún grado en prácticamente la totalidad de los pacientes con esta enfermedad. No obstante, sólo entre un 8 y un 28% de los enfermos tendrá alguna manifestación clínica, y cuando esto sucede el pronóstico es peor, constituyendo una de las principales causas de mortalidad2-5. La prevalencia de compromiso cardíaco en los diferentes estudios varía según la sensibilidad de los métodos usados para su detección2 y puede ocurrir como consecuencia del desarrollo de hipertensión pulmonar (en ocasiones asociada a patología del parénquima pulmonar o a vasoespasmo de la microvasculatura pulmonar), hipertensión arterial

sistémica vinculada o no a daño renal, y por lesión tisular intrínseca debido a la alteración microvascular6-7. El Doppler tisular (DT) es una modificación del Doppler pulsado tradicional, que permite medir los movimientos de la pared ventricular que se caracterizan por ser de baja velocidad y gran amplitud (a diferencia de la sangre). Por lo tanto, esta técnica permite detectar anomalías a nivel del tejido miocárdico de manera más precoz y con una mayor sensibilidad, lo que podría permitir el uso temprano de medidas terapéuticas potencialmente beneficiosas. Actualmente, constituye un estudio rutinario en la mayoría de los laboratorios de ecocardiografía. El objetivo del presente estudio es describir las alteraciones ecocardiográficas en una población de pacientes con criterios diagnósticos de ES y compararlos con un grupo control.

Material y métodos Estudio descriptivo de corte transversal, de carácter retrospectivo, que se llevó a cabo entre Enero de 2008 y Mayo de 2010. Los criterios de inclusión fueron pacientes mayores de 18 años evaluados en forma consecutiva por

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la División Reumatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín” (UBA, Buenos Aires, Rep. Argentina) con diagnóstico de ES de acuerdo a los criterios del Colegio Americano de Reumatología8. Dichos pacientes aceptaron participar mediante la firma del correspondiente consentimiento informado. Se excluyeron los pacientes portadores de cardiopatía estructural de cualquier etiología (isquémica, hipertrófica, valvular, idiopática, etc.), valvulopatías de grado moderado o grave, como así también los que presentaban antecedentes de fibrilación auricular, diabetes mellitus e hipertensión pulmonar. Los resultados se compararon con un grupo control teniendo en cuenta el sexo, la edad y factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, seleccionados entre individuos que solicitaron una evaluación de rutina en los consultorios externos de la División Cardiología del Hospital de Clínicas “José de San Martín” (UBA, Buenos Aires, Rep. Argentina). Todos los pacientes fueron evaluados desde el punto de vista clínico mediante una completa anamnesis y examen físico. Se solicitaron los siguientes estudios complementarios: laboratorio de análisis clínicos que desde el punto de vista inmunológico incluía la detección del factor antinuclear, anticuerpos anti-centrómero y anti-Scl70, electrocardiograma y ecocardiograma Doppler. La evaluación ecocardiográfica se llevó a cabo en el Laboratorio de Ecocardiografía de la División Cardiología del Hospital de Clínicas “José de San Martín” (UBA, Buenos Aires, Rep. Argentina) con un ecocardiógrafo ATL 3000. La evaluación de los diámetros y espesores cavitarios, como así también de los flujos transvalvulares, se realizó de acuerdo a las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía9. Se analizaron: diámetro diastólico del ventrículo izquierdo (VI), diámetro diastólico del ventrículo derecho (VD), fracción de acortamiento, espesor diastólico del septum interventricular, espesor diastólico de la pared posterior del VI, área de la aurícula izquierda, área de la aurícula derecha, excursión sistólica del plano del anillo mitral y excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo. La evaluación Doppler de la función diastólica incluyó a nivel mitral y tricuspídeo el registro de las velocidades pico de las ondas E (llenado precoz) y A (llenado tardío) y la relación entre ambas (E/A), como así también se estimó la presión sistólica pulmonar en base al gradiente de insuficiencia tricuspídea y a la presión de la aurícula derecha estimada por el tamaño de la vena cava inferior y su grado de colapso con la inspiración. El análisis del DT se realizó a nivel de los sectores laterales de los anillos mitral (ventrículo izquierdo) y tricuspídeo (ventrículo derecho), mediante la medición de la velocidad pico de la onda sistólica (S), la onda diastólica precoz (E’), la onda diastólica tardía (A’) y la relación E’/A’. Como estimación de las presiones de llenado en ambos ventrículos se utilizó la relación E/E’10. Los autores poseen acceso completo a los datos y toman la responsabilidad de su integridad. Todos los autores han leído y acuerdan con el manuscrito que a continuación se reporta.

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Análisis estadístico Para el almacenamiento de los datos se utilizó el programa Microsoft Office Excel 2007©. El análisis se realizó empleando el paquete estadístico del programa Statistix 8.0©. Para todas las variables se estableció la distribución de frecuencias y/o porcentajes en relación con el total de casos y los valores se expresaron como media, desvío estándar y proporciones. Para las variables continuas se utilizó el test de t o de Mann-Whitney según correspondiera. Para las proporciones, se utilizó el test exacto de Fischer o Chi2. Se consideró como diferencia significativa una p <0,05.

Resultados Se estudiaron 54 pacientes con diagnóstico de ES (edad media 57 ± 13 años; 93% sexo femenino) y 11 pacientes controles (edad media 48 ± 20 años; 80% de mujeres). De los pacientes con la enfermedad, 45 de ellos presentaban la forma limitada (83%) y 9 la difusa (17%). El 96% de los pacientes con ES tenían factor antinuclear positivo. No se observaron diferencias significativas en los resultados del resto de los análisis clínicos. Tampoco hubo discrepancias entre ambos grupos en lo que respecta a superficie corporal, índice de masa corporal y factores de riesgo cardiovascular. Se observó una tendencia a mayor frecuencia cardíaca y tensión arterial en los pacientes con diagnóstico de ES. Las características generales de ambos grupos se exponen en la Tabla 1.

Ecocardiograma modo M y bidimensional Desde el punto de vista estructural, se observó mayor tamaño de la cavidad del VD en los pacientes con ES (20,6 ± 4 mm vs 15,4 ± 4,3; p=0,02) al igual que la fracción de acortamiento del VI que también fue significativamente mayor en este grupo (41 ± 4% vs 36 ± 3%; p=0,001). No se encontraron diferencias en el resto de las mediciones realizadas mediante el estudio en modo M y bidimensional, tal como se detalla en la Tabla 2. Tabla 1. Características generales de los 2 grupos de estudio Grupo control (n=11) 48 ± 20

0,25

93%

80%

0,21

25 ± 4

24 ± 3,5

0,57

Grupo ES (n=54) Edad (años)

57 ± 13

Sexo femenino Índice de masa corporal

Superficie corporal (m )

1,3 ± 0,2 1,3 ± 0,1

0,8

Frecuencia cardíaca (l/min)

74 ± 12

0,06

Tensión arterial sistólica (mm Hg)

118 ± 14 111 ± 14

0,13

Tensión arterial diastólica (mm Hg)

75 ± 10

71 ± 11

0,27

Hipertensión arterial

20%

11%

0,51

Dislipidemia

17%

10%

0,59

ES: esclerosis sistémica

69 ± 6

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Ecocardiograma Doppler En el análisis Doppler de los flujos transvalvulares, sólo se evidenció diferencia significativa a nivel del VD. Los pacientes con diagnóstico de ES tuvieron menor tiempo eyectivo (270 ± 57 mseg vs 333 ± 32 mseg; p=0,001) y una tendencia a menor tiempo de aceleración del flujo anterógrado pulmonar (136 ± 28 mseg vs 144 ± 10 mseg; p=0,07). También la presión pulmonar sistólica fue mayor en los pacientes enfermos (27,3 ± 5,5 mm Hg vs 20,3 ± 3 mm Hg; p=0,0001). El análisis detallado se expone en la Tabla 3.

Ecocardiograma Doppler tisular El estudio del DT reveló que los pacientes con ES presentaban mayor velocidad de la onda A’ tanto a nivel del VI (15,3 ± 3,1 cm/seg vs 12,7 ± 2,6 cm/seg; p=0,01) como del VD (17,6 ± 3,6 cm/seg vs 13,6 ± 3,4 cm/seg; p=0,001). Esto provocaba una menor relación E’/A’ en el VD (0,9 ± 0,39 cm/seg vs 1,13 ± 0,18 cm/seg; p=0,01) de estos pacientes. También se observó que la onda S del VD de los pacientes enfermos era mayor (16 ± 1,9 cm/seg vs 14,4 ± 1,6 cm/seg; p=0,001). No se evidenciaron diferencias en la relación E/E’ de los 2 ventrículos. En la Tabla 4 se muestra el análisis en forma detallada.

Discusión Si bien la afectación cardíaca en la esclerodermia es altamente frecuente, en la mayoría de los casos su curso es silente y sólo es manifiesta clínicamente en menos de un tercio de los casos. Un estudio multicéntrico reciente11, que involucró a casi 6000 pacientes con ES, evidenció que las causas de mortalidad más importantes fueron la fibrosis pulmonar (19%), la hipertensión pulmonar (14%), las neoplasias (13%) y la afección cardíaca (14%), esta última debida principalmente a arritmias e insuficiencia cardíaca. En cuanto a la sobrevida, la misma se relaciona en forma directa con la duración en años de la Tabla 2. Análisis del ecocardiograma bidimensional y modo M

DDVI (mm) DSVI (mm) DDVD (mm) FAVI (%) SIVd (mm) PPVId (mm) Area AI (cm2) Area AD (cm2) ESPAM (mm) ESPAT (mm)

Grupo ES (n=54) 43 ± 3,5 26 ± 2,6 20,6 ± 4 41 ± 4,5 10 ± 1,2 9,4 ± 0,9 16 ± 3 14 ± 2 18 ± 2 26 ± 4

Grupo control (n=11) 42 ± 4 27 ± 3,4 15,4 ± 4,3 36 ± 3 9,7 ± 1,3 9,1 ± 1,3 16 ± 1 13 ± 2 19 ± 2 27 ± 3

p 0,21 0,17 0,02 0,001 0,29 0,42 0,26 0,51 0,13 0,57

ES: esclerosis sistémica. AD: aurícula derecha. AI: aurícula izquierda. DDVD: diámetro diastólico del ventrículo derecho. DDVI: diámetro diastólico del ventrículo izquierdo. DSVI: diámetro sistólico del ventrículo izquierdo. ESPAM: excursión sistólica del anillo mitral. ESPAT: excursión sistólica del anillo tricuspídeo. FAVI: fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo. PPVId: espesor diastólico de la pared posterior del ventrículo izquierdo. SIVd: espesor diastólico del septum interventricular.

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Tabla 3. Análisis Doppler de los flujos transvalvulares Grupo Grupo ES control p (n=54) (n=11) V aórtica (m/seg) 1,2 ± 0,2 1,1 ± 0,1 0,25 V TSVI (m/seg) 0,86 ± 0,1 0,93 ± 0,1 0,12 V pulmonar (m/seg) 0,64 ± 0,1 0,68 ± 0,1 0,28 TAP (mseg) 136 ± 28 144 ± 10 0,07 TEVD (mseg) 270 ± 57 333 ± 32 0,001 IVT pulmonar (cm) 14,6 ± 2,9 1,9 ± 1,8 0,19 PPS (mm Hg) 27,3 ± 5,5 20,3 ± 3 0,0001 Onda E mitral (m/seg) 0,78 ± 0,12 0,72 ± 0,12 0,14 Onda A mitral (m/seg) 0,67 ± 0,22 0,57 ± 0,19 0,18 Relación E/A mitral 1,29 ± 0,5 1,4 ± 0,6 0,55 Onda E tricuspídea (m/seg) 0,41 ± 0,1 0,38 ± 0,1 0,42 Onda A tricuspídea (m/seg) 0,33 ± 0,1 0,32 ± 0,1 0,74 Relación E/A tricuspídea 1,25 ± 0,3 1,25 ± 0,3 0,99 ES: esclerosis sistémica. IVT: índice velocidad tiempo. PPS: presión pulmonar sistólica. TAP: tiempo de aceleración pulmonar. TEVD: tiempo eyectivo del ventrículo derecho. TSVI: tracto de salida del ventrículo izquierdo. V: velocidad.

enfermedad, la afectación orgánica y el tipo de esclerodermia (difusa o localizada), con una expectativa media de vida de 12 años desde el momento del diagnóstico12. A diferencia de otras enfermedades sistémicas del tejido conectivo de mayor prevalencia como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea, donde la enfermedad aterosclerótica macrovascular constituye la principal causa de mortalidad, en los pacientes portadores de ES, no se ha demostrado mayor prevalencia de enfermedad coronaria que en la población general con similar perfil de riesgo12. En la ES, el sustrato fisiopatológico es el compromiso de la microcirculación. El fenómeno de Raynaud está presente en casi todos los pacientes y se produce debido a una disfunción crónica de los mecanismos que regulan el tono vasomotor entre los que se postulan una disminución de las sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico, péptido generado por calcitonina) y/o aumento de vasoconstrictores como la endotelina-1, la 5-hidroxitriptamina y el incremento de la actividad de los adrenorreceptores alfa2 (sistema nervioso simpático). Esta disfunción no está restringida sólo al tejido cutáneo, sino que del mismo modo afecta otros órganos internos como los riñones, los pulmones, el tracto gastrointestinal y el corazón13. La cronicidad de esta afección conduce a patología estructural en la microcirculación que fundamentalmente tiene lugar en pequeñas arterias y arteriolas de entre 50-500 µ de diámetro. Tabla 4. Análisis del Doppler tisular

E’ mitral (cm/seg) A’ mitral(cm/seg) Relación E’/A’ E’ Tricuspídea (cm/seg) A’ Tricuspídea (cm/seg) Relación E’/A’ S VI (cm/seg) S VD (cm/seg) Relación E/E’ (VI) Relación E/E’ (VD)

Grupo ES (n=54) 16 ± 2,9 15,3 ± 3,1 1,1 ± 0,3 15 ± 3,6 17,6 ± 3,6 0,9 ± 0,39 15 ± 2,9 16 ± 1,9 5,02 ± 1,1 2,6 ± 0,6

Grupo control (n=11) 14 ± 2,8 12,7 ± 2,6 1,2 ± 0,3 15 ± 2,1 13,6 ± 3,4 1,13 ± 0,18 14 ± 2,2 14,4 ± 1,6 5,06 ± 0,9 2,6 ± 0,6

p 0,12 0,01 0,48 0,4 0,001 0,01 0,37 0,001 0,92 0,96

ES: esclerosis sistémica. VD: ventrículo derecho. VI: ventrículo izquierdo. S: onda S.

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El estudio histológico de los tejidos evidencia hipertrofia concéntrica de la pared vascular con focos intramurales de necrosis fibrinoide y fibrosis14, y en algunos casos con pequeños trombos en la luz13. Estas alteraciones en el tejido miocárdico a nivel microvascular ocasionan fenómenos de isquemia y necrosis con el posterior desarrollo de parches de fibrosis que no guardan relación estricta con la anatomía de las arterias coronarias epicárdicas15. Sulli y col. estudiaron la reserva coronaria en 29 pacientes con ES en comparación con 11 individuos controles y demostraron una disminución significativa de la misma en casi el 50% de los pacientes con ES, particularmente, en la forma difusa en comparación con el 0% del grupo control16. En el mismo sentido, se han reportado diversos estudios de medicina nuclear que demuestran defectos reversibles de perfusión miocárdica gatillados por inducción al frío en pacientes con ES6. Más recientemente, similares hallazgos se han descripto mediante el uso de resonancia magnética. Vignaux y col. demostraron mejoría en la perfusión miocárdica en pacientes con ES luego del tratamiento con bloqueantes cálcicos (nifedipina), lo que podría representar una interesante alternativa terapéutica en estos individuos17. En nuestro estudio, desde el punto de vista estructural, sólo se observó mayor tamaño de la cavidad del VD, lo que podría tener relación con la presión pulmonar más elevada de estos pacientes. En cuanto a la función sistólica, se evidenció que los pacientes con ES presentaron cifras más elevadas en la fracción de acortamiento del VI y en la velocidad de la onda S del VD, lo que podría atribuirse a mayor simpaticotonía de este grupo de pacientes teniendo en cuenta que presentaron una tendencia a mayores cifras de frecuencia cardíaca y tensión arterial. En lo que respecta a la función diastólica, no se encontraron variaciones significativas en el análisis de los flujos de llenado de ambos ventrículos. Por el contrario, sí se observaron diferencias en las velocidades tisulares que reflejan menor distensibilidad en el llenado diastólico ventricular, esto podría ser consecuencia de la afectación intrínseca del miocardio que produce esta enfermedad y/o del aumento de la presión pulmonar en los pacientes portadores de ES, que si bien en la mayoría de los casos se encontraba dentro de valores considerados como normales, la media era significativamente mayor que en los individuos controles. Además, no puede descartarse la presencia de un fenómeno de Raynaud en el árbol vascular pulmonar18. Un estudio multicéntrico realizado en Francia involucró 570 pacientes consecutivos con diagnóstico de ES (sexo femenino: 85% y edad media de 54 ± 13 años) que fueron evaluados mediante ecocardiografía Doppler. Se demostró hipertensión pulmonar en un 3% de los pacientes (confirmada por hemodinamia), disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en el 1,4% (disminución de la fracción de eyección ≤45%), disfunción diastólica en el 17,7% (según la relación de las ondas E/A del flujo mitral), dilatación de la aurícula izquierda en casi el 12% de los casos, signos de hipertrofia del VI en el 23% de los pacientes, insuficiencia mitral en el 7% e insuficiencia valvular aórtica en el 2,5%. En este estudio, no se contó con un grupo control y se excluyeron pacientes con

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antecedentes de patología pulmonar y/o cardíaca de significación19. Otro registro multicéntrico de ES que incluyó poco más de 7000 pacientes (edad media: 56 ± 14 años y 86% de mujeres), observó una prevalencia del 5,4% de disfunción sistólica del VI (fracción de eyección <55%). Los factores de riesgo independientes de disfunción sistólica del VI en el análisis multivariado fueron: edad, sexo masculino, presencia de miositis, úlceras digitales, compromiso pulmonar y ausencia de tratamiento con bloqueantes cálcicos20. El empleo del DT permite mayor sensibilidad en la búsqueda de anormalidades. Lindqvist y col. evaluaron mediante DT a 26 pacientes con ES (70% con la forma limitada, 80% mujeres, con una edad media de 56 ± 15 años) y los compararon con 25 controles de similar edad y sexo. No se encontraron diferencias en las cavidades izquierdas en lo que respecta a dimensiones, función sistólica ni función diastólica. Por el contrario, se evidenció mayor tamaño de la aurícula derecha y del grosor de la pared libre del VD en los pacientes con ES. No se evidenciaron discrepancias en cuanto a la función sistólica del VD, pero en el análisis de la función diastólica los pacientes con ES presentaron mayor velocidad de la onda A tricuspídea (36 ± 12,7 cm/seg vs 25,9 ± 7,5 cm/seg; p<0,001) y menor cociente en la relación E/A (1,2 ± 0,4 vs 1,7 ± 0,6; p<0,01). No hubo diferencias en las presiones pulmonares en las mediciones realizadas en ambos grupos (mediante ecocardiografía), aunque es importante destacar que el 59% de los pacientes con ES tenía alteración en la prueba de difusión de monóxido de carbono. Por consiguiente, no puede descartarse un incipiente y quizás intermitente aumento de la presión de la presión pulmonar en el grupo de enfermos. Una observación que podría avalar esta hipótesis, es el menor tiempo de aceleración del flujo pulmonar que presentaban los pacientes con diagnóstico de ES (119 ± 34 mseg vs 141 ± 29 mseg; p<0,05) que podría reflejar un aumento de la impedancia vascular pulmonar21, si bien es cierto que este parámetro es poco específico y recién cobra notoriedad como indicador de hipertensión pulmonar cuando es menor a 100 mseg. En un estudio más reciente, Meune y col. estudiaron en forma consecutiva 100 pacientes con diagnóstico de ES sin antecedentes de cardiopatía ni hipertensión pulmonar y los compararon con 26 individuos control por edad y sexo con el objetivo de determinar la prevalencia de disfunción sistólica y diastólica mediante el análisis del DT (edad media 54 ± 14 años, 86% sexo femenino, 58% con ES limitada). A nivel estructural, los pacientes con ES presentaron mayor diámetro en la aurícula izquierda (34 ± 0,5 mm vs 31 ± 1 mm; p=0,02). También se observó en estos pacientes menor cociente en la relación E/A del flujo transmitral (1 ± 0,3 m/seg vs 1,2 ± 0,6 m/seg; p=0,038). En cuanto al DT, no se observaron diferencias al analizar los valores como variables continuas, pero al tener en cuenta los límites de la normalidad generalmente aceptados, se evidenció una mayor prevalencia de disfunción sistólica del VI (onda S <7,5 cm/seg: 14% vs 0%; p=0,04), mayor disfunción diastólica del VI (onda E’ <10 cm/seg: 30% vs 2%; p=0,022) y mayor disfunción sistólica del VD (onda S <11,5 cm/seg: 15% vs 0%; p=0,039)22. Finalmente, otro trabajo que merece comentarse es el de

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Dimitroulas y col. que recientemente evaluaron 52 pacientes con ES (edad media 56 ± 10 años, 98% mujeres, 54% ES limitada) y los compararon con 25 pacientes controles. También se observó mayor diámetro de AI. Se comprobó a nivel del flujo transmitral menor cociente E/A (1 ± 0,16 vs 1,5 ± 0,17; p=0,0001) a expensas de mayor velocidad de la onda A (0,79 ± 0,03 m/seg vs 0,53 ± 0,09 m/seg; p=0,0001). Se observaron resultados idénticos en el flujo transtricuspídeo. En el DT, los pacientes con ES presentaron a nivel del VI menor velocidad de la onda S (0,07 ± 0,02 m/seg vs 0,10 ± 0,02 m/seg; p=0,0001), menor velocidad de la onda E’ (0,07 ± 0,01 m/seg vs 0,10 ± 0,01 m/seg; p=0,0001) y mayor relación E/E’ (11,3 ± 2,3 vs 5,9 ± 0,6; p=0,0001). En cuanto al VD, se evidenció menor velocidad de la onda E’ (0,08 ± 0,03 m/seg vs 0,13 ± 0,02 m/seg; p=0,006) y mayor relación E/E’ (10,9 ± 2,1 vs 6,1 ± 1,5; p=0,002). Tomando los mismos parámetros que en el estudio anterior, se encontró una prevalencia de disfunción sistólica (onda S <7,5 cm/ seg) del VI del 15% vs 0% en el grupo control (p= 0,0016) y disfunción diastólica (onda E’ <10 cm/seg o relación E/E’ >15) de 24% vs 0% (p=0,0001)23. Entre las limitaciones de nuestro estudio merecen destacarse el poco número de pacientes que formaron parte del grupo control, el haber sido realizado en un solo laboratorio ecocardiográfico y el no contar con confirmación hemodinámica de los gradientes transvalvulares.

Conclusiones De acuerdo a los resultados del estudio realizado, los pacientes con ES evidencian una temprana e incipiente afectación en lo que respecta a la función diastólica ventricular. Podría ser consecuencia de la mayor presión pulmonar y de la afectación intrínseca del miocardio.

Conflicto de intereses Los autores no tienen que reportar ningún conflicto de intereses.

Recursos financieros No hubo apoyo financiero para este trabajo.

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G Feldman y col. ISSN 1850-1044 Síndrome metabólico en ratas por plomo ©inducido 2011 Silver Horse

ARTICULO ORIGINAL

Presencia de síndrome metabólico en ratas inducido por distintas concentraciones de plomo Gabriela Feldman1, Sergio Chain2, Norma Soria3, Néstor Bautista4, Nora Martínez Riera5

Resumen Introducción. El plomo (Pb) y otros agentes ambientales son capaces, por mecanismos bioquímicos, de producir alteraciones del perfil glucídico y lipídico, y generar hipertensión arterial, la cual se produce por lesión directa sobre el endotelio y/o indirecta, renal. Objetivos. Determinar la presencia de componentes bioquímicos, antropométricos y de presión arterial como elementos constitutivos del síndrome metabólico, en ratas tratadas con distintas concentraciones de plomo. Material y método. Se trabajó con ratas Wistar, tratadas con 25, 100, 250, 500 y 1000 ppm de acetato de plomo en el agua de bebida, en distintos tiempos según la concentración de Pb y controles libres del metal (n=6 cada grupo). Laboratorio toxicológico: ALA-D (ácido delta amino levulínico deshidratasa) y plomo en sangre. Se determinaron en plasma niveles de triglicéridos, colesterol, colesterol HDL, hemoglobina (Hb) glicosilada y glucosa. Se midieron presión arterial sistólica y peso. Resultados. Todas las ratas tratadas con las distintas concentraciones de Pb presentaron un aumento del peso. La glucemia, el colesterol total y los triglicéridos plasmáticos se elevaron en los grupos tratados con 25, 500 y 1000 ppm, no así en los controles, lo mismo ocurrió con la Hb glicosilada (p<0,03). Se observó un descenso del colesterol HDL. La presión arterial se elevó en todos los grupos con respecto al grupo control (p<0,03). A mayor concentración de plomo, todos los elementos constitutivos estudiados del síndrome metabólico sufren modificaciones de manera creciente. Conclusiones. El plomo, en distintas dosis, modifica el normal funcionamiento del metabolismo de los lípidos y sus respectivas concentraciones séricas; siendo uno de los factores no convencionales de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, al inducir síndrome metabólico. Insuf Card 2011;(Vol 6) 3:112-116 Palabras clave: Síndrome metabólico - Plomo - Modelo experimental

Médico. Especialista en Cardiología. Fellow Research en Unidad de Injuria Vascular. The Heart Institute. Londres. Inglaterra. Especialista en Ecocardiografía y Doppler vascular periférico en el marco de la carrera Universitaria de Diagnóstico por Imágenes del Centro Radiológico L.M. Collado. Tucumán. República Argentina. Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Toxicología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumán. Tucumán. República Argentina. 2 Médico. Especialista en Cardiología. Certificado del Curso de Eco-Doppler Cardíaco y Vascular de la International Cardiac Doppler Society. Doctor en Medicina. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de La Plata. 3 Diplomada en Salud Ambiental. Carrera de Especialización en Docencia Universitaria. Jefe de Trabajos Prácticos Cátedra de Toxicología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumán. Tucumán. República Argentina. 4 Médico. Cátedra de Toxicología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumán. República Argentina. 5 Bioquímica. Master Universitario en Toxicología. Universidad de Sevilla. España. Diplomada en Salud Ambiental. 2002. Diplomada en Educación Médica. 2002. Profesora Asociada a cargo de la Cátedra de Toxicología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumán. Tucumán. República Argentina. Director de Proyecto de Investigación evaluado y subsidiado por El Consejo de Investigaciones de la Universidad Nacional de Tucumán. Tucumán. República Argentina. 1

Institución: Cátedra de Toxicología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumán. Tucumán. República Argentina. Correspondencia: Cátedra de Toxicología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumán. Av. Roca 1900. CP 4000, San Miguel de Tucumán. Tucumán, República Argentina. Tel.: (381) 4360214. Int.34 E-mail: norymar@arnet.com.ar Recibido: 16/11/2010 Aceptado: 20/07/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:112-116

Disponible en http://www.insuficienciacardiaca.org

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G Feldman y col. Síndrome metabólico en ratas inducido por plomo

Summary Presence of metabolic syndrome induced by different concentrations of lead in rats Background. Lead and other environmental agents can produce, by biochemical mechanisms, alterations in carbohydrate and lipid profile and generate high blood pressure, which is produced by direct injury in endothelium and/or indirect kidney damage. Objectives. To determine the presence of biochemical, anthropometric components and elevation of blood pressure as constituent elements of metabolic syndrome in rats treated with different concentrations of lead. Material and method. We worked with Wistar rats, treated with 25, 100, 250, 500, 1000 ppm of lead acetate in drinking water at different times depending on the concentration of lead and other group of metal-free water (control) (n=6 each group). Toxicological laboratory: ALA-D (Delta-aminolevulinic acid dehydratase) and lead in blood. Plasmatic determinations of triglycerides, total cholesterol, HDL cholesterol, glycosylated hemoglobin (Hb) and glucose were done. Systolic blood pressure and weight were measured. Results. All rats treated with different concentrations of lead presented an increase in weight. Glucose, total cholesterol, triglycerides were elevated in treated groups with 25, 500 and 1000 ppm, not so in controls, the same thing happened with glycosylated Hb (p<0.03). A decrease in HDL cholesterol was observed. Blood pressure was raised in all lead treatments groups and not in control group (p<0.03). In lead highest concentration, all the constituent elements of the studied metabolic syndrome suffer increasingly modifications. Conclusions. Lead in different doses modifies the normal functioning of lipids metabolism and their respective concentrations of serum; inducing metabolic syndrome, it would be one of unconventional, atherosclerotic cardiovascular disease risk factors. Keywords: Metabolic syndrome - Lead - Experimental model

Resumo Presença de síndrome metabólica em ratos induzidos por diferentes concentrações de chumbo Introdução. Chumbo e outros agentes ambientais são capazes de mecanismos bioquímicos de alterar seu perfil de glicose e lipídios, além de gerar pressão arterial elevada, que é causada por lesão direta ao endotélio e/ou danos indiretos, renal. Objetivos. Determinar a presença de componentes bioquímicos, antropométricas e de pressão arterial como elementos constituintes da síndrome metabólica em ratos tratados com diferentes concentrações de chumbo. Material e métodos. Nós trabalhamos com ratos Wistar tratados com 25, 100, 250, 500 e 1000 ppm de acetato de chumbo na água de beber em momentos diferentes, dependendo da concentração de chumbo e controles livre do metal (n=6 cada grupo). Laboratório de toxicologia: ALA-D (ácido delta amino levulínico deshidratasa) e chumbo no sangue. É determino a plasma níveis de triglicérides, colesterol, HDL-colesterol, hemoglobina glicosilada e glicose. Nós medimos a pressão arterial sistólica e peso. Resultados. Todos os ratos tratados com diferentes concentrações de chumbo mostraram um aumento no peso, plasmáticas de glicose, colesterol total e triglicérides foram elevadas nos grupos tratados com 25, 500 e 1000 ppm, mas não nos controles, assim como hemoglobina glicosilada (P<0,03). Houve um declínio nos níveis de colesterol HDL. A pressão arterial subiu em todos os grupos com o grupo controle (P<0,03). A maior concentração de chumbo, todos os elementos constituintes estudados da síndrome metabólica são mais elevados. Conclusões. Chumbo, em diferentes doses, altera o funcionamento normal do metabolismo de lipídios e suas concentrações séricas, sendo um da doença aterosclerótica não convencional cardiovascular, para induzir a síndrome metabólica. Palavras-chave: Síndrome metabólica - Chumbo - Modelo experimental

Introducción La enfermedad cardiovascular aterosclerótica surge como consecuencia de la asociación de diferentes factores de riesgo, que interactuando entre sí, generan el riesgo cardiovascular global. Estos factores pueden evolucionar a enfermedad cardiovascular aterosclerótica, considerada hoy, un

problema de salud pública tanto en países industrializados como en vías de desarrollo. Una forma práctica de agrupar los factores de riesgo es considerar a algunos de ellos dentro del síndrome metabólico (SM), en general, todas las sociedades científicas tratan de identificar el menor o mayor riesgo de los pacientes según el número de componentes presentes1,2. Con la presencia

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de ciertos marcadores de riesgo de fácil detección, se puede evaluar a la población que tiene entre dos y tres veces más probabilidades de padecer enfermedad aterosclerótica y cinco veces más de padecer diabetes tipo II3. Una serie de factores de riesgo coronario, que incluyen intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertensión arterial (HTA) y perfil lipídico alterado, definen el síndrome metabólico4. Otras alteraciones se fueron sumando, como obesidad abdominal, presencia de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas e incremento en las concentraciones de ácido úrico. El componente patogénico, causal de la enfermedad, es la insulino-resistencia, es decir la incapacidad de una cantidad conocida de insulina de incrementar la entrada y utilización de la glucosa por parte de los tejidos tales como el hígado, el músculo y el tejido adiposo; por lo que este tejido se convierte en un agente inflamatorio y protrombótico. La importancia de la detección del síndrome metabólico radica en que las personas que lo padecen presentan un riesgo elevado de sufrir enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y diabetes5,6. Los criterios diagnósticos para el SM han sido modificados reiteradamente tras la publicación de algunos estudios que demuestran diferencias importantes en el rendimiento de cada definición para detectar los individuos con alto riesgo cardiovascular7-9. En 2001, el plan de adultos III del National Cholesterol Education Program (ATP-III) definió al SM según variaciones metabólicas, género y edad10. Posteriormente, ésta fue modificada conjuntamente por el National Heart, Lung, and Blood Institute y la American Heart Association (AHA), en la que fueron incluidos los pacientes con alteración en la glucosa en ayunas (glucemia ≥100 mg/dL) o aquellos que no cumplieran los criterios metabólicos, hipertrigliceridemia, hiperglucemia o colesterol de alta densidad (HDL) bajo y/o que estuvieran recibiendo medicación para estas anormalidades11. Según la más reciente definición de la International Diabetes Federation (IDF), además de la presencia de al menos dos de los siguientes criterios: glucemia en ayunas elevada o diagnóstico previo de diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, tensión arterial elevada, o tratamiento específico para alguna de estas anormalidades; la presencia de obesidad central es un requisito indefectible para el diagnóstico del SM12-15. Metales como el plomo, producen patologías físicas y mentales de gran polimorfismo, por ser acumulativos en el organismo y en el medio ambiente. La tendencia al incremento en la producción y consumo de plomo en América Latina ha aumentado el riesgo en la exposición y daños en la salud de la población. Es por ello importante la caracterización de las fuentes contaminantes del metal tanto laborales como ambientales, siendo las más comunes las que involucran procesos industriales, los cuales utilizan plomo o productos que lo contienen16. Los problemas de salud derivados de esta exposición han sido ampliamente estudiados, una vez que el plomo ingresa al organismo, se distribuye a los diferentes tejidos, unido a los grupos sulfhidrilos de las proteínas; el resultado de su toxicidad es debido a que al ser un ion bivalente, com-

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pite con el calcio produciendo efectos sobre los sistemas hematopoyético, hepático, renal, reproductivo, gastrointestinal y nervioso. Actúa inhibiendo la síntesis del hem lo que desencadena una anemia hipocrómica. Se deposita en huesos intercambiándose con el calcio, acumulándose en el tejido óseo en un 95% y éste se puede convertir en una reserva que mantiene el metal por períodos prolongados, hasta de 10 años17-19. Agentes ambientales tales como los metales pesados, entre ellos el plomo, pueden por mecanismos bioquímicos, producir alteraciones del perfil glucídico y lipídico, con generación de HTA por mecanismos de lesión directa del endotelio o indirecta por lesión renal. Estudios recientes consideran al plomo como factor de riesgo cardiovascular, al ser capaz de alterar diversos parámetros bioquímicos pro ateroscleróticos: perfil lipídico, sustancias protrombóticas, etc. Estos actúan sobre el endotelio que es dañado directamente por la difusión del metal, lo que predispone a la presencia de otros factores de riesgo como HTA y favorece el daño bioquímico, fundamentalmente, produciendo alteraciones en el perfil lipídico: aumento del colesterol total y triglicéridos, aumento de colesterol-LDL y disminución de la fracción colesterol-HDL18-22. El estudio de la asociación: plomo-perfil bioquímico proaterosclerótico y todos sus componentes constituye un grupo muy importante de enfermedades crónicas, que si bien no siempre son mortales, tienen un fuerte impacto en la calidad de vida de las personas.

Objetivos Determinar la presencia de componentes bioquímicos del síndrome metabólico, componentes antropométricos y elevación de presión arterial en ratas tratadas con 25, 100,250, 500 y 1000 ppm de acetato de plomo.

Material y método Se trabajó con ratas blancas adultas, de la cepa Wistar, alimentadas con dieta estándar y agua ad libitum, las mismas fueron mantenidas a temperatura ambiente constante de 22º ± 2º C, con humedad relativa ambiente del 50% y ciclos de luz/oscuridad con intervalos de 12 horas: de 7 a 19 hs y de 19 a 7 hs. Se formaron cuatro grupos con n=06 cada uno: dosis de 25, 100, 250, 500, 1000 ppm de acetato de plomo (AcPb) durante un período de tiempo de 3 meses; dosis de 1000 ppm de AcPb durante un período de tiempo de 2 meses y el último grupo, control con agua libre de plomo. Se realizó la extracción de sangre venosa en tubos de vidrio heparinizados para las determinaciones de plombemia: por espectrofotometría de absorción atómica-atomización electrotérmica. (Convenio con CENATOXA Centro de Asesoramiento toxicológico Analítico; Universidad de Buenos Aires, Cátedra de Toxicología y Química Legal y ALA-D eritrocitaria -ácido delta amino levulínico deshidratasa-), empleando el método espectrofotométrico de Burch, H.B.

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INSUFICIENCIA CARDIACA Vol. 6, Nº 3, 2011 Tabla 1. Marcadores biológicos de exposición a sales de plomo ALA-D (U/L)

Plombemia (ug/dl)

Controles s/Pb

17± 3,5

2,8±1,1

c/ 25 ppm AcPb

13± 2,5

4,5±1,5

c/ 100 ppm AcPb

11± 0,8

6,4±1,5

c/ 250 ppm AcPb

9,0± 1,4

6,8±2,1

c/ 500 ppm AcPb

7,6± 0,8

9,5±1,0

c/ 1000ppm AcPb

6,4± 0,9

16,5±3,8

Ratas

G Feldman y col. Síndrome metabólico en ratas inducido por plomo

se encontró diferencia significativa (p<0,04) en el resto de los grupos tratados (100, 250, 500, 1000 ppm de AcPb). Todos los grupos tratados con distintas concentraciones de plomo presentaron a lo largo del estudio un incremento progresivo de peso, siendo estadísticamente significativo el aumento con respecto al grupo control (p<0,003). Estos datos, tomados en conjunto, conforman los criterios clínicos de diagnóstico para síndrome metabólico según el Tercer Informe del Panel de Expertos ATP III, siendo en este modelo, el plomo, el inductor del mismo.

ALA-D: ácido delta amino levulínico deshidratasa. Hb: hemoglobina. Pb: plomo. AcPb: acetato de plomo.

and Siegel, A.L. (valores de referencia 15 a 30 U/L), como marcadores biológicos de exposición al plomo. Se extrajo sangre sin anticoagulante para la determinación en suero de: glucemia, hemoglobina (Hb) glicosilada, colesterolemia, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, se realizaron con kits específicos para espectrofotometría (Merck, Biosystems, Wiener lab, etc.)20. Todos los grupos fueron pesados semanalmente, y al final del tiempo previsto se realizó la toma de presión. Estadística Mann Whitney.

Resultados En la Tabla 1 se presentan los marcadores biológicos de exposición a sales de plomo (AcPb). En todas las concentraciones del grupo tratado con AcPb, los niveles de presión arterial sistólica aumentaron paulatinamente a lo largo de todo el período experimental y alcanzaron diferencias significativas respecto del grupo control no tratado con AcPb (p<0,025). Como puede observarse en la Tabla 2, las ratas tratadas con las diferentes concentraciones del metal desarrollaron HTA (p<0,025), elevación de colesterol total (p<0,03); elevación de colesterol LDL (p<0,03), hipertrigliceridemia (p<0,02), aumento de glucemia (p<0,003) y Hb glicosilada (p<0,036). No existió diferencia significativa en colesterol HDL entre el grupo control y el de ratas con 25 ppm de AcPb, pero sí

Discusión Sin duda, las dos entidades más relacionadas con el desarrollo de la patología cardiovascular son el síndrome metabólico y la disfunción endotelial; aún está pendiente definir si ambas patologías son una causa de la otra, si simplemente coexisten, o bien si son una misma enfermedad con diferente expresión en el curso de la misma. La insulinorresistencia está relacionada con la patogénesis de la dislipidemia, y se presenta principalmente con hipertrigliceridemia y bajos niveles de colesterol de alta densidad21. El plomo constituyó en este trabajo un factor capaz de alterar diversos parámetros bioquímicos, encontrando la presencia de componentes bioquímicos del síndrome metabólico: hiperglucemia, colesterol total elevado, LDL elevado, HDL bajo, triglicéridos elevados y componentes antropométricos con aumento de peso. Observando elevación en la presión arterial entre controles y ratas experimentales. El SM o insulinorresistencia constituye un predictor de aumento de morbilidad y mortalidad cardiovascular, nos proporciona la posibilidad del diagnóstico precoz del daño endotelial y cardiovascular ya que es una señal clínica temprana23; de acuerdo a los resultados de este trabajo es un factor que debe ser evaluado en expuestos al plomo. Diversos investigadores, utilizando modelos experimentales con animales, mostraron que la exposición al plomo en distintas dosis, modifica el normal funcionamiento del metabolismo de los lípidos y sus respectivas concentraciones séricas, lo que podría acarrear serios trastornos circulatorios24,25.

Tabla 2. Componentes del síndrome metabólico Ratas

Colesterolemia (gr/l)

Triglicéridos (gr/l)

Hb glicosilada (%)

Glucemia (gr/l)

Presión arterial (mm Hg)

Controles s/Pb

0,68 (0,63-0,96)

0,97 (0,86-1,04)

2,33 (1,6-2,8)

0,98( 0,74-0,94 )

c/ 25 ppm AcPb

0,77 (0,78-0,81)

1,28(0,86-1,45)

5,4 (4,8-5,8)

1,19(1,08-1,28)

120

c/ 100 ppm AcPb

1,20 (1,17-1,25)

1,54 (0,98-1,98)

7,2 (6,1-7,0)

1,18(1,07-1,42)

120

c/ 250 ppm AcPb

1,81 (1,63-1,91)

1,28(1,26-1,30)

9,25 (7,8-9,4)

1,28 (1,01-1,61)

130

c/ 500 ppm AcPb

1,70 (1,73-1,82)

1,60 (1,19-1,76)

13,4(12,1-14,8)

1,36(1,02-1,87)

135

c/ 1000 ppm AcPb

2,26 (2,19-2,25)

1,80 (1,60-1,90)

11 (11,0-12,0)

1,62(1,34-1,73)

140

Hb: hemoglobina. Pb: plomo. AcPb: acetato de plomo.

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Conclusiones En este modelo experimental, observamos que la administración de distintas concentraciones de acetato de plomo indujo el cuadro característico del SM y cambios cardiovasculares, como aumento de la presión sistólica. Los datos confirman el desarrollo del modelo experimental patológico y sugieren que el plomo, es un metal acumulativo, que participa activamente en la génesis de esta patología crónica26-31. El estudio de la asociación riesgo cardiovascular y exposición a plomo y todos sus componentes constituye un grupo muy importante de enfermedades crónicas, que si bien no siempre son mortales, tienen un fuerte impacto en la calidad de vida de las personas. Al constituir las enfermedades cardiovasculares uno de los problemas sanitarios más relevantes de la sociedad contemporánea, con cifras de alto impacto epidemiológico en sus secuelas de muerte e invalidez, es lógico que generen una permanente preocupación que conduzca a la búsqueda de las distintas etiologías. Es por ello que el estudio de contaminantes ambientales como el plomo, asociado a patologías cardiovasculares, requiere un abordaje continuo, sistemático y transdisciplinario de esta problemática, lo que permitirá generar nuevos conocimientos en cada una de las disciplinas involucradas para lograr nuevas estrategias de prevención. Referencias bibliográficas 1. Valeff E. Riesgo cardiovascular global. 4to. Congreso Virtual de Cardiología - 4th. Virtual Congress of Cardiology. Noviembre 2005. 2. Wilson PWF, D ‘Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837-1847. 3. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome: Different names, different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33:283-303. 4. Acosta AM, Escalona M. Síndrome metabólico. Revisión 19992006. Disponible en http//: www.labnutrición.com 5. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH, et al. Primary prevention of coronary heart disease: guidance from Framingham. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association’s Task Force on Risk Reduction. Circulation 1998;97:1876-1887. 6. Eckel RH. Obesity in heart disease. A statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation 1997;96:3248-3250. 7. Fletcher GF, Balady G, Blair SN, et al. Statement on exercise: benefits and recommendations for physical activity programs for all Americans. A statement for health professionals by the Committee on Exercise and Cardiac Rehabilitation of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation 1996;94:857-862. 8. Myers RH, Kiely DK, Cupples LA, et al. Parental history is an independent risk factor for coronary artery disease: the Framingham Study. Am Heart J 1990;120:963-969. 9. Grundy SM. Primary prevention of coronary heart disease: integrating risk assessment with intervention. Circulation 1999;100:988-998. 10. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults

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ARTIGO ORIGINAL (Versão original)

Aplicação de escore de marcadores de baixo custo no prognóstico de pacientes com insuficiência cardíaca crônica Felipe Montes Pena1, Sabrina Bernardez Pereira2, Camila Giro3, Karina Seixas3, Amanda Ferreira Barcelos4, Evandro Tinoco Mesquita5

Resumo Objetivo. Demonstrar que escore baseado em marcadores laboratoriais de baixo custo pode determinar prognóstico de pacientes ambulatoriais portadores de insuficiência cardíaca (IC). Introdução: A IC é uma doença que reconhecidamente evolui com alta morbimortalidade. Os biomarcadores estão emergindo como importante auxiliar na avaliação clínica padrão de uma variedade de desordens cardiovasculares, incluindo a IC. Métodos. Consiste em coorte prospectiva de pacientes ambulatoriais portadores de IC, foram selecionados os marcadores: sódio, high density lipoprotein (HDL), creatinina, clearance de creatinina, ácido úrico e hemoglobina. Foi conferido um ponto para alterações em cada marcador e definido como baixo risco: 0 a 2 pontos, moderado risco: 3 a 4 pontos e alto risco: 5 a 6 pontos. O desfecho primário foi óbitos de origem cardiovascular, e o secundário foi óbitos de causa cardiovascular associado a internações de causas cardiovasculares. Os métodos estatísticos utilizados foram qui-quadrado, teste t de Student, regressão de Cox e utilizado método de Kaplan Meier para análise de curva de eventos. Resultados. Foram estudados 146 pacientes com média etária de 58±13.04, 44 pacientes (30,2%) do sexo masculino e 102 (69,8%) do sexo feminino. Os desfechos foram o primário: 15 (10,2%) óbitos e secundário: 54 (37%) eventos compostos. O número de indivíduos segundo o estágio de risco: baixo: 68, intermediário: 63 e alto: 15. A taxa de eventos no baixo, intermediário e alto risco foram 8 (11,7%), 34 (54%) e 12 (80%), respectivamente. Segundo a estratificação de risco, o hazard ratio para baixo risco (HR=0,14; p=0,0001), moderado (HR=1,69; p=0,01) e alto (HR=2,46;p=0,001). Conclusão. O escore multimarcadores baseado em marcadores de baixo custo permite a estratificação prognóstica dos pacientes, permitindo prever óbitos e internações hospitalares e também criar uma estratégia terapêutica de seguimento dos pacientes de acordo a estratificação de risco. Insuf Card 2011;(Vol 6) 3:117-123 Palavras-chave: Biomarcadores - Insuficiência cardíaca - Prognóstico

Especialista em Cardiologia. Universidade Federal Fluminense. Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP). Niterói (RJ), Brasil. Mestre em Ciências Cardiovasculares. Universidade Federal Fluminense. Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP). Niterói (RJ), Brasil. 3 Graduada em Medicina. Universidade Federal Fluminense. Niterói (RJ), Brasil. 4 Especialista em Clinica Médica. Hospital Escola Álvaro Alvim. Campos dos Goytacazes (RJ), Brasil. 5 Doutor em Cardiologia. Universidade Federal Fluminense. Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP). Niterói (RJ), Brasil. 1 2

Departamento onde o trabalho foi realizado: Clínica de Insuficiência Cardíaca. Universidade Federal Fluminense. Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP). Niterói (RJ), Brasil. Correspondência: Dr. Felipe Montes Pena Rua Mariz e Barros, número 71. Apartamento 601, Bairro Icaraí. CEP 24220-120. Niterói (RJ). Brasil. E-mail: fellipena@yahoo.com.br; fellipena@hotmail.com Recebido: 29/11/2010 Aceitado: 12/04/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:117-123

Disponível em http://www.insuficienciacardiaca.org

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F Montes Pena y col. Escore de marcadores de baixo custo en ICC

Summary Application of low cost biomarkers score in prognosis analysis of patients with chronic heart failure Purpose. To demonstrate that score based on low cost laboratory markers can determine prognosis of ambulatory patients with heart failure (HF). Introduction. HF is a disease known for her evolving with high mortality. Biomarkers are emerging as an important aid in the standard clinical evaluation of a variety of cardiovascular disorders, including HF. Methods. This study consists on a prospective cohort of outpatients with HF, the markers selected were: sodium, high density lipoprotein (HDL), creatinine, creatinine clearance, uric acid and hemoglobin. One point for changes in each marker was given and defined as low risk: 0-2 points, moderate risk: 3-4 points, and high risk: 5-6 points. The primary outcome was death from cardiovascular causes and secondary deaths from cardiovascular causes associated with hospitalizations for cardiovascular causes. The statistical methods used were chi-square, Student t test, Cox regression and it was used the Kaplan Meier curve analysis of events. Results. We studied 146 patients with mean age 58±13.04, 44 male patients (30.2%) and 102 female ones (69.8%). The primary outcomes were: 15 (10.2%) deaths and secondary: 54 (37%) compound events. The number of individuals according to the stage of risk: low: 68, intermediate: 63 and higher: 15. The rate of events in low, intermediate and high risk were eight (11.7%), 34 (54%) and 12 (80%), respectively. According to the risk stratification, the hazard ratio for low risk (HR=0.14, p=0.0001), moderate (HR=1.69, p=0.01) and high (HR=2.46, p=0.001). Conclusion. The multi-markers score based on markers of low cost admits prognostic stratification of patients, allowing predicting deaths and hospital admissions, and also creating a therapeutic strategy for follow-up of patients according to risk stratification. Keywords: Biomarkers - Heart failure - Prognosis

Introdução A insuficiência cardíaca (IC) é uma doença que reconhecidamente evolui com alta morbidade e mortalidade. Em estudos epidemiológicos, os portadores de IC tiveram redução importante da qualidade de vida e evolução pior que muitos tipos de neoplasias malignas1. A piora da função cardíaca e ativação neuro-humoral são os definidores das características da IC2. Investimentos têm sido realizados para definição do melhor manejo terapêutico em pacientes com IC crônica, no entanto poucas terapias tem se mostrado efetivas em ensaios controlados3. Dada a complexidade e flutuação variável do quadro clínico e o acúmulo de evidências na terapia da IC, não é prudente ao clínico guiar suas decisões baseado apenas em experiências pessoais e estudos observacionais4. Os biomarcadores estão emergindo como um importante auxiliar na avaliação clínica padrão de uma variedade de desordens cardiovasculares, incluindo a IC. O termo biomarcador tem sido atualmente aplicado às análises de circulantes séricos e plasmáticos, além da hematologia e da bioquímica. Isto abrange uma gama crescente de marcadores e os seus níveis podem refletir aspectos da fisiopatologia da IC5. A maioria das classes de biomarcadores é avaliada isoladamente, no entanto, há uma tendência para o uso de uma estratégia de multimarcadores, já que tem se mostrado que em conjunto, eles alcançam uma maior acurácia na estratificação de risco quando comparado com seu uso isolado. O resultado do perfil biomarcador pode acrescentar informações em relação à prevenção, diagnóstico e tratamento6. No

entanto, apesar de diversos estudos na tentativa de definir o melhor conjunto de biomarcadores, muitos dos parâmetros não são capazes de predizer prognóstico em pacientes com IC ou são parâmetros modernos avaliados apenas por testes que não são amplamente disponíveis. Existe uma necessidade de parâmetros laboratoriais convencionais que podem ser medidos em qualquer lugar e realizados a baixo custo7. O objetivo deste artigo é promover a estratificação de pacientes com IC crônica em uma classificação de risco que permita avaliação prognóstica, através de marcadores laboratoriais de baixo custo, de forma que seja feita estratificação em qualquer local e em diversos tipos de complexidade.

Metodologia A pesquisa constitui em uma coorte prospectiva de pacientes portadores de IC admitidos consecutivamente à nível ambulatorial no período de dezembro de 2005 a março de 2009. Foram selecionados pacientes ≥ 18 anos, portadores de IC diagnosticados pelos critérios de Boston, com fração de ejeção ventricular esquerda <50% pela ecocardiografia bidimensional, classe funcional I a IV da New York Heart Association (NYHA) com terapia farmacológica otimizada e tempo de seguimento mínimo de doze meses. Os critérios de exclusão foram: pacientes ≤ 18 anos, portadores de evidências clínicas ou eletrocardiográficas de síndrome coronariana aguda três meses antes da admissão, insuficiência renal com creatinina ≥2,5 mg/dl, doença hepática ativa, doença pulmonar

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INSUFICIENCIA CARDIACA Vol. 6, Nº 3, 2011 Tabela 1. Características clínicas e laboratoriais dos 146 pacientes com insuficiência cardíaca crônica Variáveis Total de Pacientes (n=146) Idade (média e DP) Sexo Masculino Feminino NYHA I/II NYHA III/IV Hipertensão arterial sistêmica Diabetes mellitus Fibrilação atrial Tabagismo Etiologia da insuficiência cardíaca Isquêmica Não isquêmica Marcadores laboratoriais Hemoglobina Creatinina Sódio HDL Acido úrico Clearance de creatinina Escore multimarcadores Parâmetros ecocardiográficos FEVE Medicações em uso IECA ARAII Antagonistas da aldosterona Amiodarona Digitálicos Beta-bloqueadores adrenérgicos Diuréticos de alça Diuréticos tiazídicos Hidralazina Nitratos orais Bloqueadores de canal de cálcio Ácido acetilsalicílico

58±13,04 44 (30,2%) 102 (69,8%) 110 (75,3%) 36 (24,7%) 108 (74,0%) 50 (34,2%) 23 (15,7%) 36 (24,7%) 67 (45,9%) 79 (54,1%) 13,46±1,75 1,20±0,53 139,14±3,27 43,15±13,00 6,58±1,49 73,47±38,07 2,68±1,33 42±14,78 119 (81,5%) 18 (12,3%) 85 (58,2%) 5 (3,4%) 81 (55,5%) 105 (72,0%) 97 (66,5%) 36 (24,7%) 11 (7,5%) 48 (33,9%) 20 (13,7%) 77 (52,7%)

DP: desvio-padrão. NYHA: New York Heart Association. HDL: high density lipoprotein. FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo. IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina. ARAII: antagonistas dos receptores de angiotensina II.

ativa, doença degenerativa muscular e tempo de seguimento menor que doze meses. Foi obtido consentimento informado de todos os pacientes e a pesquisa aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição. Foram determinados os seguintes biomarcadores para avaliação prognóstica: sódio, ácido úrico (AU), creatinina, clearance de creatinina, hemoglobina (Hb) e HDL (high density lipoprotein). O ponto de corte foi avaliado através de valores laboratoriais como: sódio plasmático <138 mEq/l; AU>7,0 em homens e >6,5 em mulheres; creatinina plasmática <2,5 mg/dl; clearance de creatinina <75 ml/min/1,73m² em mulheres e <85 ml/min/1,73m² em homens; Hb<14g/dl em homens e <12 g/dl em mulheres; HDL<40 mg/dl e <50 mg/dl1 em homens e mulheres, respectivamente. Para os valores anormais referidos foi conferido um ponto no cálculo do escore multimarcadores. Os pacientes a partir da pontuação obtida foram divididos em três estágios de risco: baixo (0 a 2 pontos), moderado (3 a 4 pontos) e alto (5 a 6 pontos).

F Montes Pena y col. Escore de marcadores de baixo custo en ICC

Seguimento e desfechos Todos os pacientes foram acompanhados por no mínimo 12 meses com média de 27,32±12,44 meses. Os desfechos definidos foram óbitos de causa cardiovascular como desfecho primário e o desfecho secundário foram morte ou hospitalização por IC.

Análise estatística As variáveis contínuas foram apresentadas com médias e desvio-padrão e porcentagens para as variáveis categóricas. O teste t de Student para amostras independentes e teste qui-quadrado foram utilizados para comparações entre variáveis contínuas e categóricas, respectivamente. A regressão de Cox foi utilizada para correlacionar o nível de risco determinado pelo escore e a relação entre os eventos cardiovasculares. O hazard ratio (HR) foi o método utilizado para prever o risco de eventos de acordo com a estratificação do paciente. A análise de curva daqueles livres de eventos cardiovasculares foi determinada de acordo com o método de Kaplan-Meier. Os valores de p relatados foram dicotomizados e p valor <0,05% foi considerado significante.

Resultados Foram estudados 146 pacientes, com média etária global de 58±13,04; 44 pacientes (30,2%) eram do sexo masculino e 102 (69,8%) do sexo feminino, 36 (24,7%) pacientes pertenciam à classe funcional de NYHA III/IV, a comorbidade mais prevalente foi à hipertensão arterial sistêmica com 108 (74%) pacientes e 67 (45,9%) possuíam IC de origem isquêmica. A média do escore multimarcadores foi 2,68±1,33 (Tabela 1).

Desfechos apresentados Foram 15 (10,2%) óbitos durante o seguimento dos pacientes e um total de 54 (37%) eventos compostos, ou seja, quinze óbitos associados a 39 internações devido a agravamento do quadro de IC durante o seguimento. Não houve diferença estatisticamente significante de acordo a Tabela 2, a exceção dos marcadores laboratoriais e o escore multimarcadores que se apresentaram mais elevados nos grupos com eventos cardiovasculares.

Estratificação de risco da IC baseado em multimarcadores Foram utilizados valores laboratoriais convencionais como parâmetro e quando havia um valor anormal conforme estabelecido previamente somamos um ponto para cálculo do escore multimarcadores. Os pacientes foram

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F Montes Pena y col. Escore de marcadores de baixo custo en ICC

Tabela 2. Comparação entre os pacientes com eventos e livres de eventos cardiovasculares Livres de eventos (n=92) Eventos cardiovasculares (n=54) Idade (média e DP) 59,13±15,02 58,35±12,20 Sexo (mulheres/homens) 28/64 16/38 Hipertensão arterial sistêmica 70 (75,27%) 37 (68,52%) Diabetes mellitus 29 (31,18%) 22 (40,74%) Fibrilação atrial 11 (11,83%) 10 (18,52%) Tabagismo 23 (24,73%) 15 (27,78%) Etiologia da insuficiência cardíaca Isquêmica 40 (43,01%) 27 (50,00%) Não isquêmica 52 (56,99%) 27 (50,00%) Marcadores laboratoriais Hemoglobina 13,76±1,69 12,96±1,76 Creatinina 1,13±0,46 1,32±0,61 Sódio 139,31±3,42 138,85±3,01 HDL 45,58±13,94 39,01±10,05 Ácido úrico 6,27±1,29 7,10±1,66 Clearance de creatinina 79,36±41,71 68,74±39,66 Escore multimarcadores 2,41±1,24 3,14±1,37 Parâmetros ecocardiográficos FEVE 41,32±14,46 32±12,36

p. valor 0,61 0,48 0,49 0,33 0,49 0,75 0,48 0,48 0,007 0,006 0,27 0,01 0,02 0,04 0,002 0,12

DP: desvio-padrão. HDL: high density lipoprotein. FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

classificados em três estágios de acordo com a pontuação alcançada: baixo (pontuação 0-2, n=68), intermediário (pontuação 3-4, n=63), e alto (pontuação 5-6, n=15). A Tabela 3 resume as comparações das características clínicas e dos estágios de risco. Os pacientes de alto risco apresentaram-se mais idosos, maior freqüência de diabetes mellitus, fibrilação atrial e níveis mais elevados de AU e creatinina. Assim como, menores níveis de Hb, HDL, sódio e clearance de creatinina. O número de homens foi bem superior no alto risco em relação aos outros estágios e não havia diferença no que tange aos parâmetros ecocardiográficos discriminados. A análise prognóstica de eventos através do HR de acordo com o estágio de risco é demonstrada na Tabela 4, sendo que o alto risco apresentou maior chance de eventos (HR= 2,46; IC 95% 0,33 a 0,64 e p=0,001) em relação ao médio e baixo risco. Foi realizada regressão de Cox para análise de regressão de risco proporcional de prever eventos entre idade, FEVE e escore multimarcadores (Tabela 5). Nesta análise multivariada só apresentou capacidade preditora independente de eventos o escore multimarcadores. (p=0,01). A análise de Kaplan-Meier demonstrou que os pacientes de alto risco obtiveram maior taxa de eventos combinados e taxa de mortalidade (Figuras 1 e 2). No seguimento de 12 meses conforme Figura 3, a taxa de eventos no baixo, intermediário e alto risco foram 8 (11,7%), 34 (54%) e 12 (80%), respectivamente. Á nível de óbitos os índices foram 3 (4,4%), 8 (12,7%) e 4 (26,6%).

Discussão No presente estudo, demonstrou-se que os biomarcadores apresentaram melhores resultados para prever eventos em

pacientes com IC crônica. A análise prognóstica de eventos através do escore de risco dos pacientes evidenciou que o alto risco apresentou maior chance de eventos em relação ao médio e baixo risco. Apenas o escore multimarcadores apresentou a capacidade preditora independente de eventos cardiovasculares entre idade, FEVE e escore multimarcadores pela análise multivariada de regressão logística. Além disso, os pacientes de alto risco obtiveram maior taxa de eventos combinados e de mortalidade. Estes resultados sugerem que a estratificação de risco dos pacientes com IC para predição de eventos cardiovasculares pode melhorar potencialmente com a associação de multimarcadores. A IC pode ser considerada como a linha final de todas as desordens cardiovasculares. Apesar dos avanços na compreensão e no tratamento, ela ainda tem um prognóstico deficiente. A avaliação prognóstica da IC ainda possui lacunas na sua análise e depende da disponibilidade de marcadores específicos, precisos e eficazes. Por este motivo, há um interesse crescente no desenvolvimento de novos biomarcadores e um grande número de testes laboratoriais foram recentemente publicados8,9. Nossos resultados sugerem que esta simples estratificação através de um escore multimarcadores auxilia os médicos na predição do prognóstico de pacientes com IC. A doença é mais prevalente e mais incidente no sexo masculino, tendo-se referido para pessoas ≥25 anos, entretanto, em nossa amostra a prevalência do sexo feminino foi maior10. Os pacientes de alto e moderado risco apresentavam baixos níveis de Hb, assim como concentravam o maior número de pacientes em classe funcional NYHA III/ IV, sugerindo que a prevalência de anemia aumenta com o aumento da gravidade da IC. Na IC, nos últimos anos, vem ganhando destaque e atenção na sua prevalência e prognóstico. A prevalência aumenta com a gravidade da doença. Além disso, alguns autores têm observado relação entre anemia

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Tabela 3. Características clínicas entre os estágios baseados nos biomarcadores Baixo risco Moderado risco (n=68) (n=63) Idade (média e DP) 57,42±11,78 57,11±14,02 Sexo (mulheres/homens) 18/50 23/40 NYHA I/II 54 (79,40%) 42 (66,67%) NYHA III/IV 14 (20,60%) 21 (33,33%) Hipertensão arterial sistêmica 52 (76,47%) 42 (66,67%) Diabetes mellitus 22 (35,35%) 22 (34,92%) Fibrilação atrial 10 (14,71%) 8 (12,70%) Tabagismo 23 (33,82%) 13 (20,63%) Etiologia da insuficiência cardíaca Isquêmica 36 (52,94%) 23 (36,51%) Não isquêmica 32 (47,06%) 40 (63,49%) Marcadores laboratoriais Hemoglobina 14,18±1,70 13,06±1,60 Creatinina 0,99±0,33 1,25±0,40 Sódio 139,60±3,45 138,87±3,01 HDL 48,01±13,64 38,32±10,19 Ácido úrico 6,07±1,32 7,02±1,52 Clearance de creatinina 89,50±42,54 66,67±26,10 Escore multimarcadores 1,51±0,61 3,41±0,49 Parâmetros ecocardiográficos FEVE 43,68±19,76 37,56±18,67 Medicações em uso N (%) N (%) IECA 54 (79,41%) 54 (85,71%) ARAII 10 (14,71%) 5 (7,94%) Antagonistas da aldosterona 38 (55,88%) 41 (65,08%) Amiodarona 2 (2,94%) 3 (4,76%) Digitálicos 36 (52,94%) 37 (58,73%) Beta-bloqueadores adrenérgicos 47 (69,12%) 48 (76,19%) Diuréticos de alça 36 (52,94%) 51 (80,95%) Diuréticos tiazídicos 23 (33,82%) 13 (20,63%) Hidralazina 6 (8,82%) 5 (7,94%) Nitratos orais 24 (35,29%) 20 (31,75%) Bloqueadores canal de cálcio 10 (14,71%) 8 (12,70%) Acido acetilsalicílico 38 (55,88%) 26 (41,27%) Estatinas 31 (45,59%) 27 (42,86%) Cumarínicos 11 (16,18%) 8 (12,70%)

Alto risco (n=15) 71,00±11,53 2/13 13 (86,70%) 2 (13,30%) 11 (73,33%) 6 (40,00%) 3 (20,00%) 1 (6,67%) 7 (46,67%) 8 (53,33%) 12,35±1,32 1,95±0,91 137,80±3,23 39,10±11,10 7,37±1,04 58,34±34,53 5,20±0,41 26,25±15,32 N (%) 12 (80,00%) 2 (13,33%) 9 (60,00%) 0 8 (53,33%) 10 (66,67%) 9 (60,00%) 4 (26,67%) 0 4 (26,67%) 1 (6,67%) 11 (73,33%) 6 (40,00%) 1 (6,67%)

Estratificação de risco Baixo Moderado Alto

Tabela 4. Hazard ratio segundo a estratificação de risco HR IC 95% 0,14 1,59 a 6,23 1,69 0,50 a 0,94 2,46 0,33 a 0,64

p 0,0001 0,01 0,001

Variáveis Idade Fração de ejeção Escore multimarcadores

Tabela 5. Regressão de Cox analisando a predição de eventos HR IC 95% 0,72 0,36 a 1,49 0,10 0,49 a 2,12 2,50 1,22 a 5,15

p 0,38 0,98 0,01

e mortalidade nos doentes com insuficiência cardíaca. O reconhecimento desses pacientes é importante, pois, além de identificar indivíduos de risco, abre uma oportunidade de se tentar influenciar na evolução, através da correção da

anemia11. Estes pacientes são vistos com risco aumentado de sofrerem maior comprometimento cardiovascular. Além disso, as concentrações de Hb que não são prejudiciais para pessoas saudáveis podem ser realmente prejudiciais em

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Livres de eventos (%)

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Livres de eventos (%)

Follow-up (meses) Figura 1. Curva de sobrevida de pacientes segundo estágio de risco e a evolução conforme desfecho primário.

Follow-up (meses) Figura 2. Curva de sobrevida de pacientes segundo estágio de risco e a evolução conforme desfecho secundário. Análise de KaplanMeier na insuficiência cardíaca crônica estratificada em três estágios baseado em um escore multimarcadores. Os pacientes de alto risco possuem risco maior de eventos cardiovasculares e óbitos de origem cardiovascular quando comparados com o baixo risco.

68 63

15 8

Figura 3. Número de pacientes de acordo com as etapas do risco e do número de eventos em cada fase.

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indivíduos com IC12,13. A interação entre o sódio sérico e o prognóstico à longo prazo demonstram que o sistema renina-angiotensina exerce efeito deletério sobre a sobrevivência de pacientes com IC crônica, efeito este que pode ser antagonizado pelos inibidores da enzima conversora de angiotensina II14. De acordo com a estratificação de risco em nosso estudo, conforme a gradação do risco, os níveis de sódio reduziam. Observa-se uma associação negativa e significativa entre o AU e eventos cardiovasculares, influenciando a classificação quanto aos estágios de risco. Em nossa amostra os pacientes com eventos cardiovasculares apresentaram níveis elevados de AU em relação àqueles sem eventos. Isso pode ser justificado a partir de estudos epidemiológicos que têm mostrado, recentemente, que a AU pode ser um fator de risco para doenças cardiovasculares e marcador de prognóstico para a mortalidade em pacientes com IC pré-existente. Algumas evidências sugerem que o AU pode exercer um efeito negativo sobre a DCV, estimulando a inflamação, que está claramente envolvida na patogênese de doenças cardiovasculares15,16. Em relação a hiperuricemia, ao mesmo tempo são encontrados condições de hipoxemia global e relação com defeitos circulatórios periféricos, como na doença pulmonar obstrutiva crônica, hipóxia neonatal e cardiopatias congênitas cianóticas. Assim também é encontrado em pacientes com IC que é observada uma limitação do fluxo sanguíneo máximo nas extremidades. Isto é explicado pela associação da ativação da xantina-oxidase a injúria por reperfusão17. Os níveis de HDL normais são associados a pacientes livres de eventos. A relação inversa entre a concentração de colesterol HDL e a incidência de doença coronariana é um fenômeno bem documentado18. Isso, então facilita à longo prazo o desenvolvimento de IC. Não foi considerado aqui o fato de o HDL ser uma lipoproteína heterogênea e assim feita de diferentes subfrações-HDL. O papel benéfico das estatinas na IC pode ser explicado por seus efeitos antiinflamatórios, que corrigem a disfunção endotelial causada pelo perfil inflamatório sistêmico da IC, o qual pode contribuir para o aumento do tônus vasomotor. As estatinas na IC reduzem a ativação adrenérgica generalizada e melhoram a atividade do sistema parassimpático. As estatinas exercem efeito normalizando a função autonômica e o efluxo simpático19. O motivo pelo qual a disfunção renal está associada o pior prognóstico na IC ainda não é plenamente claro. De acordo com Mc Cullough e col.20, os resultados encontrados até o momento têm sido atribuídos a IC avançada, número de comorbidades e terapêutica aplicada. Também é especulado que pacientes com disfunção renal estão em maior risco de toxicidade pelas drogas utilizadas no tratamento da IC e não obtém os mesmo benefícios na terapêutica. Em nossa amostra os níveis de creatinina (p=0,006) e o clearance de creatinina (p=0,04) obtiveram diferenças significativas quando comparados os pacientes com e sem a presença de eventos cardiovasculares, influenciando na pontuação do escore multimarcadores. Ao analisar diferenças entre a pontuação no uso de escore

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multimarcadores entre pacientes com FEVE reduzida, observamos que os eventos cardiovasculares aumentam conforme o avanço da pontuação no escore. Torna-se importante a utilização deste método prognóstico devido à ecocardiografía possuir uma variação na interpretação interobservadores. Desta forma, este o uso de um escore com marcadores de baixo custo torna-se um método de simples de avaliação prognóstica de pacientes ambulatoriais com IC21. Reconhecemos que outros biomarcadores não testados neste estudo, como troponina, peptídeo natriurético tipo B e seus fragmentos N-terminal, cistatina C22, marcadores de atividade inflamatória23 e estresse oxidativo24 são importantes. Entretanto, na presente análise, selecionaram-se seis biomarcadores com base em estudos experimentais e clínicos prévios, visando redução de custos na produção de um escore. Levou-se em consideração o fato de serem de fácil obtenção, baixo custo e poder na definição do manejo clínico dos portadores de IC.

Conclusões Nossos achados sugerem que um escore multimarcadores de baixo custo tem utilidade para assistir os clínicos na predição do prognóstico de pacientes com IC crônica, visto a disponibilidade dos itens utilizados no escore. São necessários maiores estudos para confirmação deste tipo de abordagem aos pacientes com IC crônica, podendo assim criar programas específicos que permitem melhor assistência aos grupos de maior risco. Referências bibliográficas 1. Barretto ACP, Carlo CH, Cardoso JN, Morgado PC, Munhoz RT, Eid MO, et al. Re-hospitalizações e morte por insuficiência cardíaca. Índices ainda alarmantes. Arq Bras Cardiol 2008;91(5):335-341. 2. Pena FM, Carreira MAMQ, Faria CAC, Modenesi RF, Barcelos AF, Piraciaba MCT. Sintomas depressivos e hospitalizações por insuficiência cardíaca: prevalência, preditores e mortalidade. Insuf Card 2010;5(4):178-184. 3. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, Murray JJV, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008;10:933-89. 4. Pena FM, Soares JS, Paiva BTC, Piraciaba MCT, Marins RM, Barcelos AF, et al. Sociodemographic factor and depressive symptoms in hospitalized patients with heart failure. Exp Clin Cardiol 2010;15(2):e29-e32. 5. Richards AM. What we expect from biomarkers in heart failure.

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F Montes Pena y col. ISSN 1850-1044 Score de marcadores©de2011 bajo Silver costo en ICC Horse

ARTIculO ORIGINAL (Versión en español)

Aplicación de score de marcadores biológicos de bajo costo en el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica Felipe Montes Pena1, Sabrina Bernárdez Pereira2, Camila Giro3, Karina Seixas3, Amanda Ferreira Barcelos4, Evandro Tinoco Mesquita5 Resumen Objetivo. Demostrar que un score basado en marcadores de laboratorio de bajo costo puede determinar el pronóstico de pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca (IC). Introducción. La IC es una enfermedad que reconocidamente evoluciona con alta mortalidad. Los biomarcadores están emergiendo como una ayuda importante en la evaluación clínica estándar de una variedad de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la IC. Métodos. Consiste en una cohorte prospectiva de pacientes ambulatorios portadores de IC. Los marcadores seleccionados fueron sodio, lipoproteína de alta densidad (HDL), creatinina, clearance de creatinina, ácido úrico y hemoglobina. Se otorgó un punto por alteración en cada marcador, y se definió como riesgo bajo: 0-2 puntos, riesgo moderado: 3-4 puntos y riesgo alto: 5-6 puntos. El resultado primario fue muerte por causas cardiovasculares, y el secundario: muerte por causas cardiovasculares asociada a internaciones por causas cardiovasculares. Los métodos estadísticos utilizados fueron Chi-cuadrado, test T de Student, regresión de Cox y el método de Kaplan-Meier para el análisis de curvas de eventos. Resultados. Fueron estudiados 146 pacientes con una edad media de 58±13,04; 44 pacientes eran hombres (30,2%) y 102 eran mujeres (69,8%). Los resultados primarios fueron 15 (10,2%) muertes, y los secundarios, 54 (37%) eventos compuestos. El número de individuos de acuerdo al estadio de riesgo fue: bajo 68, moderado 63 y alto 15. La tasa de eventos en los estadios bajo, moderado y alto fue de 8 (11,7%), 34 (54%) y 12 (80%), respectivamente. De acuerdo a la estratificación de riesgo, hubo un hazard ratio para riesgo bajo (HR=0,14; p=0,0001), moderado (HR=1,69; p=0,01) y alto (HR=2,46; p=0,001). Conclusión. El score de multimarcadores basado en marcadores de bajo costo, permite la estratificación pronóstica de los pacientes, posibilitando la predicción de muertes y hospitalizaciones. También crea una estrategia terapéutica para el seguimiento de los pacientes, de acuerdo a la estratificación de riesgo. Insuf Card 2011;(Vol 6) 3:124-130 Palabras clave: Biomarcadores - Insuficiencia cardíaca - Pronóstico

Introducción Es sabido que la insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad que evoluciona con una alta morbi-mortalidad. En estudios epidemiológicos, los pacientes portadores de IC

presentan una significativa reducción en la calidad de vida y evolucionan peor que muchos tipos de neoplasias malignas1. El empeoramiento de la función cardíaca y la activación neurohormonal son las características definitorias de la IC2. Si bien se han realizado investigaciones para definir el mejor

Especialista en Cardiología. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ), Brasil. Master en Ciencias Cardiovasculares. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ), Brasil. 3 Estudiante de Medicina. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ), Brasil. 4 Especialista en Clínica Médica. Alvaro Alvim School Hospital. Campos dos Goytacazes (RJ), Brasil. 5 Doctor en Cardiología. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ), Brasil. 1 2

Departamento donde el trabajo se llevó a cabo: Clínica de Insuficiencia Cardíaca. Universidad Federal Fluminense. Hospital Universitario Antonio Pedro (HUAP). Niterói (RJ), Brasil. Correspondencia: Dr. Felipe Montes Pena Rua Mariz e Barros, número 71 - apartamento 601 - Bairro Icaraí - Cep 24220-120 - Niterói (RJ), Brasil. E-mail: fellipena@yahoo.com.br; fellipena@ hotmail.com Recibido: 29/11/2010 Aceptado: 12/04/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:124-130

Disponible em http://www.insuficienciacardiaca.org

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manejo terapéutico de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC), los estudios controlados mostraron pocas terapias efectivas3. Dada la complejidad y la fluctuación variable del cuadro clínico, y la acumulación de evidencia en la terapia de la IC, no es prudente que el médico clínico guíe sus decisiones basado sólo en las experiencias pasadas y en los estudios observacionales4. Los biomarcadores están emergiendo como una ayuda importante en la evaluación clínica estándar de una variedad de enfermedades cardiovasculares (ECV), incluyendo la IC. Actualmente, el término biomarcador ha sido aplicado al análisis de circulantes séricos y plasmáticos, además de la hematología y de la bioquímica. Esto incluye una creciente gama de marcadores, y sus niveles pueden reflejar aspectos de la fisiopatología de la IC5. La mayoría de las clases de biomarcadores es evaluada aisladamente. Sin embargo, hay una tendencia al uso de una estrategia de multimarcadores, ya que se ha demostrado que en conjunto alcanzan una mayor precisión en la estratificación de riesgo, si se lo compara con su uso aislado. El resultado del perfil del biomarcador puede agregar información acerca de la prevención, el diagnóstico y el tratamiento6. No obstante, a pesar del intento de diversos estudios por definir el mejor conjunto de biomarcadores, muchos de los parámetros no son capaces de predecir el pronóstico en pacientes con IC o son parámetros modernos avalados por tests que no poseen una amplia disponibilidad. Existe una necesidad de parámetros convencionales de laboratorio que puedan ser medidos en cualquier lugar y con bajo costo7. El objetivo de este artículo es promover la estratificación de los pacientes con ICC en una clasificación de riesgo que permita la evaluación pronóstica a través de marcadores de laboratorio de bajo costo, para que esa estratificación pueda realizarse en cualquier lugar, y bajo diferentes tipos de complejidad.

Metodología La investigación consistió en una cohorte prospectiva de pacientes portadores de IC, admitidos consecutivamente a nivel ambulatorio en el período de diciembre de 2005 a marzo de 2009. Se seleccionaron pacientes ≥ 18 años, portadores de IC diagnosticada en base a los criterios de Boston, con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% por ecocardiografía bidimensional, clase funcional I a IV de la New York Heart Association (NYHA), con terapia farmacológica óptima y un período de seguimiento mínimo de 12 meses. Los criterios de exclusión fueron: pacientes < 18 años, evidencias clínicas o electrocardiográficas de síndrome coronario agudo tres meses previo a la admisión, insuficiencia renal con creatinina ≥ 2,5 mg/dl, enfermedad hepática activa, enfermedad pulmonar activa, enfermedad muscular degenerativa y un tiempo de seguimiento menor de 12 meses. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado, y la investigación fue aprobada por el Comité de Etica en Investigación de la institución.

F Montes Pena y col. Score de marcadores de bajo costo en ICC

Para la evaluación pronóstica se determinaron los siguientes biomarcadores: sodio, ácido úrico (AU), creatinina, clearance de creatinina, hemoglobina (Hb) y HDL (lipoproteína de alta densidad). El punto de corte fue evaluado por los siguientes valores de laboratorio: sodio plasmático <138 mEq/l; AU >7,0 en hombres y >6,5 en mujeres; creatinina plasmática >2,5 mg/dl; clearance de creatinina <75 ml/ min/1,73m² en mujeres y <85 ml/min/1,73m² en hombres; Hb <14 g/dl en hombres y <12 g/dl en mujeres; HDL<40 mg/dl y <50 mg/dl1 en hombres y mujeres, respectivamente. Para los valores anormales referidos se otorgó un punto en el cálculo del score de multimarcadores. Los pacientes fueron divididos en tres estadios a partir de la puntuación obtenida: bajo (0 a 2 puntos), moderado (3 a 4 puntos) y alto (5 a 6 puntos).

Seguimiento y resultados Todos los pacientes fueron seguidos por un mínimo de 12 meses con una media de 27,32±12,44 meses. El resultado primario fue óbito por causas cardiovasculares, y los secundarios fueron muerte u hospitalización por IC.

Análisis estadístico Las variables continuas fueron presentadas con media y desvío estándar, y las variables categóricas con porcentajes. Para la comparación entre variables continuas y categóricas se usó el test t de Student para muestras independientes y el test chi-cuadrado, respectivamente. Para correlacionar el nivel de riesgo determinado por la puntuación y la relación entre los eventos cardiovasculares se utilizó la regresión de Cox. Para predecir el riesgo de eventos de acuerdo a la estratificación del paciente se aplicó el método de Hazard Ratio (HR). Se usó el método Kaplan-Meier para el análisis de curva de aquéllos libres de eventos cardiovasculares. Los valores de p relatados fueron dicotomizados, y se consideró como valor significativo p<0,05%.

Resultados Fueron estudiados 146 pacientes con una edad media de 58±13,04; cuarenta y cuatro (30,2%) eran hombres y 102 (69,8%) mujeres; 36 (24,7%) pacientes pertenecían a clase funcional III/IV NYHA; la co-morbilidad más prevalente fue la hipertensión arterial sistémica en 108 (74%) pacientes, y 67 (45,9%) presentaban IC de origen isquémico. El promedio del score de multimarcadores fue de 2,68±1,33 (Tabla 1).

Resultados presentados Hubo 15 (10,2%) muertes durante el seguimiento de los pacientes y un total de 54 (37%) eventos compuestos, es

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INSUFICIENCIA CARDIACA Vol. 6, Nº 3, 2011 Tabla 1. Características clínicas y de laboratorio de 146 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica Variables Total de pacientes (n=146) Edad (media y DE) Sexo Masculino Femenino NYHA I/II NYHA III/IV Hipertensión arterial sistémica Diabetes mellitus Fibrilación auricular Tabaquismo Etiología de la IC Isquémica No isquémica Marcadores de laboratorio Hemoglobina Creatinina Sodio HDL Acido úrico Clearance de creatinina Score multimarcadores Parámetros ecocardiográficos FEVI Medicaciones en uso IECA ARAII Antagonistas de aldosterona Amiodarona Digitálicos Betabloqueantes adrenérgicos Diuréticos de aza Diuréticos tiazídicos Hidralazina Nitratos orales Bloqueantes de canal de calcio Acido acetilsalicílico

DE: desvío estándar. NYHA: New York Heart Association. IC: insuficiencia cardíaca. HDL: high density lipoprotein. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo. IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. ARAII: antagonistas de los receptores de angiotensina II.

F Montes Pena y col. Score de marcadores de bajo costo en ICC

decir, 15 óbitos asociados a 39 hospitalizaciones por empeoramiento del cuadro de IC durante el seguimiento. De acuerdo a la Tabla 2, no hubo diferencias estadísticamente significativas, a excepción de los marcadores de laboratorio y la puntuación de multimarcadores que se presentaron más elevados en el grupo con eventos cardiovasculares.

Estratificación de riesgo de la IC basada en multimarcadores Se usaron valores convencionales de laboratorio como parámetros y cuando había un valor anormal conforme a lo establecido previamente, se sumó un punto para calcular el score de multimarcadores. De acuerdo a la puntuación alcanzada, se clasificó a los pacientes en tres estadios: riesgo bajo (0-2 puntos, n=68), riesgo moderado (3-4 puntos, n=63) y riesgo alto (5-6 puntos, n=15). La Tabla 3 resume las comparaciones entre las características clínicas y los estadios de riesgo. Los pacientes de alto riesgo se presentaron más añosos, con mayor frecuencia de diabetes mellitus, con fibrilación auricular, y con niveles más elevados de AU y de creatinina. Así como también mostraron menores niveles de Hb, de HDL, de sodio y clearance de creatinina. El número de hombres fue mucho mayor en riesgo alto que en los otros estadios, y no hubo diferencia en relación a los parámetros ecocardiográficos discriminados. En la Tabla 3, se muestra el análisis pronóstico de los eventos, de acuerdo al estadio de riesgo, a través del método de HR; observándose que el riesgo alto presentó mayor chance de eventos (HR=2,46; IC 95% 0,33 a 0,64; p=0,001) en relación al riesgo bajo y moderado (Tabla 4). Para predecir eventos entre la edad, la FEVI y el score de multimarcadores, se analizó la regresión de riesgo proporcional a través de la regresión de Cox. En este

Tabla 2. Comparación entre los pacientes con y sin eventos cardiovasculares Sin eventos (n=92) Eventos cardiovasculares (n=54) Edad (media y DE) 59,13±15,02 58,35±12,20 Sexo (mujeres/hombres) 28/64 16/38 Hipertensión arterial sistémica 70 (75,27%) 37 (68,52%) Diabetes mellitus 29 (31,18%) 22 (40,74%) Fibrilación auricular 11 (11,83%) 10 (18,52%) Tabaquismo 23 (24,73%) 15 (27,78%) Etiología de la IC Isquémica 40 (43,01%) 27 (50,00%) No isquémica 52 (56,99%) 27 (50,00%) Marcadores de laboratorio Hemoglobina 13,76±1,69 12,96±1,76 Creatinina 1,13±0,46 1,32±0,61 Sodio 139,31±3,42 138,85±3,01 HDL 45,58±13,94 39,01±10,05 Ácido úrico 6,27±1,29 7,10±1,66 Clearance de creatinina 79,36±41,71 68,74±39,66 Score multimarcadores 2,41±1,24 3,14±1,37 Parámetros ecocardiográficos FEVI 41,32±14,46 32±12,36

DE: desvío estándar. HDL: high density lipoprotein. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

p 0,61 0,48 0,49 0,33 0,49 0,75 0,48 0,48 0,007 0,006 0,27 0,01 0,02 0,04 0,002 0,12

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Tabla 3. Características clínicas entre los estadios basados en los biomarcadores Riesgo bajo Riesgo moderado (n=68) (n=63) Edad (media y DE) 57,42±11,78 57,11±14,02 Sexo (mujeres/hombres) 18/50 23/40 NYHA I/II 54 (79,40%) 42 (66,67%) NYHA III/IV 14 (20,60%) 21 (33,33%) Hipertensión arterial sistémica 52 (76,47%) 42 (66,67%) Diabetes mellitus 22 (35,35%) 22 (34,92%) Fibrilación auricular 10 (14,71%) 8 (12,70%) Tabaquismo 23 (33,82%) 13 (20,63%) Etiología de la IC Isquémica 36 (52,94%) 23 (36,51%) No isquémica 32 (47,06%) 40 (63,49%) Marcadores de laboratorio Hemoglobina 14,18±1,70 13,06±1,60 Creatinina 0,99±0,33 1,25±0,40 Sodio 139,60±3,45 138,87±3,01 HDL 48,01±13,64 38,32±10,19 Acido úrico 6,07±1,32 7,02±1,52 Clearance de creatinina 89,50±42,54 66,67±26,10 Score multimarcadores 1,51±0,61 3,41±0,49 Parámetros ecocardiográficos FEVI 43,68±19,76 37,56±18,67 Medicaciones en uso N (%) N (%) IECA 54 (79,41%) 54 (85,71%) ARAII 10 (14,71%) 5 (7,94%) Antagonistas de aldosterona 38 (55,88%) 41 (65,08%) Amiodarona 2 (2,94%) 3 (4,76%) Digitálicos 36 (52,94%) 37 (58,73%) Betabloqueantes adrenérgicos 47 (69,12%) 48 (76,19%) Diuréticos de aza 36 (52,94%) 51 (80,95%) Diuréticos tiazídicos 23 (33,82%) 13 (20,63%) Hidralazina 6 (8,82%) 5 (7,94%) Nitratos orales 24 (35,29%) 20 (31,75%) Bloqueantes de canal de calcio 10 (14,71%) 8 (12,70%) Acido acetilsalicílico 38 (55,88%) 26 (41,27%) Estatinas 31 (45,59%) 27 (42,86%) Cumarínicos 11 (16,18%) 8 (12,70%)

Riesgo alto (n=15) 71,00±11,53 2/13 13 (86,70%) 2 (13,30%) 11 (73,33%) 6 (40,00%) 3 (20,00%) 1 (6,67%) 7 (46,67%) 8 (53,33%) 12,35±1,32 1,95±0,91 137,80±3,23 39,10±11,10 7,37±1,04 58,34±34,53 5,20±0,41 26,25±15,32 N (%) 12 (80,00%) 2 (13,33%) 9 (60,00%) 0 8 (53,33%) 10 (66,67%) 9 (60,00%) 4 (26,67%) 0 4 (26,67%) 1 (6,67%) 11 (73,33%) 6 (40,00%) 1 (6,67%)

Estratificación de riesgo Bajo Moderado Alto

Variables Edad Fracción de eyección Score multimarcadores

Tabla 4. Hazard ratio según la estratificación de riesgo HR IC 95% 0,14 1,59 a 6,23 1,69 0,50 a 0,94 2,46 0,33 a 0,64

p 0,0001 0,01 0,001

Tabla 5. Regresión de Cox analizando la predicción de eventos HR IC 95% 0,72 0,36 a 1,49 0,10 0,49 a 2,12 2,50 1,22 a 5,15

p 0,38 0,98 0,01

análisis de multivariables, sólo el score de multimarcadores mostró habilidad predictiva a pesar de los eventos (P=0,01) (Tabla 5). El análisis de Kaplan-Meier demostró que los pacientes de alto riesgo obtuvieron una mayor

tasa de eventos combinados y de mortalidad (Figuras 1 y 2). En el seguimiento de 12 meses, como lo indica la Figura 3, la tasa de eventos en los estadios de riesgo bajo, moderado y alto fue de 8 (11,7%), 34 (54%) y 12 (80%),

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respectivamente. El nivel de óbitos de los índices fue 3 (4,4%), 8 (12,7%) y 4 (26,6%).

Discusión

Figura 1. Curva de sobrevida de pacientes según estadio de riesgo y evaluación conforme al resultado primario.

Figura 2. Curva de sobrevida de pacientes según estadio de riesgo conforme al resultado secundario. Análisis de Kaplan-Meier de la insuficiencia cardíaca crónica estratificada en tres estadios basados en una puntuación de multimarcadores. Los pacientes de alto riesgo presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares y muertes de origen cardiovascular, en comparación a los pacientes en bajo riesgo. 68 63

15 8

Figura 3. Número de pacientes de acuerdo a las etapas de riesgo y el número de eventos en cada estadio.

El presente estudio demostró que los biomarcadores ofrecen mejores resultados en la predicción de eventos en pacientes con ICC. El análisis pronóstico de eventos a través de una puntuación de riesgo resaltó que el riesgo alto presenta mayores chances de eventos en comparación al riesgo moderado y bajo. Sólo el score de multimarcadores mostró capacidad predictiva independiente de los eventos cardiovasculares en relación a la edad, FEVI y el puntaje de multimarcadores por el análisis de multivariables de regresión logística. Además, los pacientes de alto riesgo obtuvieron mayor tasa de eventos combinados y mayor tasa de mortalidad. Estos resultados sugieren que la estratificación de riesgo de los pacientes con IC para la predicción de eventos cardiovasculares puede mejorar potencialmente con la asociación de multimarcadores. La IC puede ser considerada como el tramo final de toda enfermedad cardiovascular fatal. A pesar de los avances en su entendimiento y en su tratamiento, aún presenta un pronóstico deficiente. La evaluación pronóstica de la IC todavía tiene lagunas en su análisis, y depende de la habilidad de marcadores específicos, precisos y efectivos. Por este motivo, hay un interés creciente en el desarrollo de nuevos biomarcadores, y recientemente, se ha propuesto un gran número de tests de laboratorios8,9. Nuestros resultados sugieren que esta simple estratificación a través de una puntuación de multimarcadores ayudará a los médicos en el pronóstico de los pacientes con IC. Si bien esta patología tiene mayor prevalencia e incidencia en el sexo masculino, en referencia a personas ≥25 años, en nuestra muestra la prevalencia en el sexo femenino fue mayor10. Los pacientes en riesgo alto o moderado presentaron niveles bajos de hemoglobina y a su vez concentraron el mayor número de pacientes en clase funcional III/IV de la NYHA, sugiriendo que la prevalencia de anemia aumenta con el incremento de la severidad de la IC. La anemia es una comorbilidad cuya importancia pronóstica es bien reconocida entre una serie de enfermedades cardiovasculares, incluyendo el infarto agudo de miocardio. En los últimos años la prevalencia y el pronóstico de la IC han ganado importancia y atención. La prevalencia aumenta con la gravedad de la enfermedad. Asimismo, algunos autores han observado la relación entre la anemia y la mortalidad en pacientes con IC. Es importante reconocer estos pacientes porque, en conjunto con la identificación de los individuos en riesgo, abre una oportunidad para intentar influenciar la evolución a través de la corrección de la anemia11. Se considera que estos pacientes se encuentran en riesgo aumentado de sufrir un mayor compromiso cardiovascular. Además, las concentraciones de Hb que no son perjudiciales para las personas sanas, pueden ser determinantes en individuos con IC12,13. La interacción entre el sodio sérico y el pronóstico a largo

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plazo demuestra que el sistema renina-angiotensina ejerce un efecto deletéreo sobre la sobrevida de pacientes con IC crónica, efecto que puede ser antagonizado por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II14. De acuerdo a la estratificación de riesgo en nuestro estudio, conforme la graduación de riesgo, los niveles de sodio se redujeron. Se observa una asociación negativa y significativa entre el AU y los eventos cardiovasculares, influyendo sobre los estadios de riesgo de la clasificación. En nuestra muestra, los pacientes con eventos cardiovasculares presentaron niveles más altos de AU que aquellos sin eventos. Esto puede ser justificado a partir de recientes estudios epidemiológicos que han mostrado que el AU puede ser un factor de riesgo para las ECV, y un marcador pronóstico para la mortalidad en pacientes con IC preexistente. Algunas evidencias sugieren que el AU puede ejercer un efecto negativo sobre las ECV, estimulando la inflamación que está claramente comprometida en su patogénesis15,16. En relación a la hiperuricemia, al mismo tiempo se encuentran condiciones de hipoxemia global y relación con defectos circulatorios periféricos como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipoxia neonatal y cardiopatías congénitas cianóticas. De la misma manera, en pacientes con IC se observa una limitación del flujo sanguíneo máximo en las extremidades. Esto se explica por la asociación de la activación de la xanatina-oxidasa en la injuria por reperfusión17. En pacientes sin eventos cardiovasculares, se encuentran niveles normales de HDL. La literatura muestra una relación inversa entre la concentración de colesterol HDL y la incidencia de enfermedad coronaria18, facilitando el desarrollo a largo plazo de la IC. No tuvimos en consideración el hecho de que HDL es una lipoproteína heterogénea y que por ello, se encuentra compuesta por diferentes subfracciones de HDL. El papel beneficioso de las estatinas en la IC, puede ser explicado por sus efectos antiinflamatorios que reparan la disfunción endotelial causada por el perfil inflamatorio sistémico de la IC, que contribuye al aumento del tono vasomotor. Las estatinas en la IC reducen la activación adrenérgica generalizada y mejoran la actividad del sistema parasimpático. Las estatinas ejercen su efecto normalizando la función autonómica y simpática19. Aún no se conoce, claramente, la razón por la que la disfunción renal se encuentra asociada con un peor pronóstico en la IC. De acuerdo a Mc Cullough y col.20, los resultados hasta el momento se han atribuido a la IC avanzada, al número de co-morbilidades y a las terapias aplicadas. También se especula que los pacientes con disfunción renal se encuentran en riesgo incrementado de toxicidad por las drogas usadas para tratar la IC, y que no cuentan con los mismos beneficios terapéuticos. En nuestra muestra, los niveles de creatinina (p=0,006) y el clearance de creatinina (p=0,04) obtuvieron diferencias significativas, comparando pacientes con y sin presencia de eventos cardiovasculares, influyendo sobre la puntuación de multimarcadores. Al analizar las diferencias entre la puntuación en el uso del score de multimarcadores entre aquellos pacientes con

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FEVI reducida, observamos que los eventos cardiovasculares aumentan conforme al avance de la puntuación en el score. Es importante la utilización de este método pronóstico debido a que la ecocardiografía posee una variación en la interpretación interobservador. De esta forma, el uso de un score con biomarcadores de bajo costo se convierte en un simple método de evaluación pronóstica en pacientes ambulatorios con IC21. Reconocemos también la importancia de otros marcadores testeados en este estudio: troponina, péptido natriurético y su fragmento N-terminal, cistatina C22, marcadores de actividad inflamatoria23 y estrés oxidativo24. Sin embargo, en el presente análisis se seleccionaron seis biomarcadores en base a estudios clínicos y experimentales previos, desarrollados con el objetivo de reducir costos en la producción de una puntuación. Se consideró su accesibilidad, su bajo costo y su poder de definir el manejo clínico de los pacientes portadores de IC.

Conclusiones Nuestros resultados sugieren que un score de marcadores de bajo costo es útil para asistir a los clínicos en la predicción del pronóstico de pacientes con ICC, considerando la disponibilidad de los ítems usados en dicha puntuación. Se necesitan más estudios para confirmar este tipo de abordaje de pacientes con ICC, y de esta manera, crear programas específicos que permitan un mejor cuidado para los grupos de mayor riesgo. Referencias bibliográficas 1. Barretto ACP, Carlo CH, Cardoso JN, Morgado PC, Munhoz RT, Eid MO, et al. Re-hospitalizações e morte por insuficiência cardíaca. Índices ainda alarmantes. Arq Bras Cardiol 2008;91(5):335-341. 2. Pena FM, Carreira MAMQ, Faria CAC, Modenesi RF, Barcelos AF, Piraciaba MCT. Sintomas depressivos e hospitalizações por insuficiência cardíaca: prevalência, preditores e mortalidade. Insuf Card 2010;5(4):178-184. 3. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, Murray JJV, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008;10:933-89. 4. Pena FM, Soares JS, Paiva BTC, Piraciaba MCT, Marins RM, Barcelos AF, et al. Sociodemographic factor and depressive symptoms in hospitalized patients with heart failure. Exp Clin Cardiol 2010;15(2):e29-e32. 5. Richards AM. What we expect from biomarkers in heart failure. Heart Fail Clin 2009;5:463-470. 6. Emdin M, Vittorini S, Passino C, Clerico A. Old and new biomarkers of heart failure. Eur J Heart Fail 2009;11:331-335. 7. Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M, Sharma R, Hetzer D, Ponikowski P, et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation 2003;107;1991-1997.

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ARTICULO DE REVISION

Cardiotoxicidad por quimioterapia Un enfoque práctico para el clínico Solón Navarrete Hurtado1, Ana María Castellanos Mejía2, Andrea Chaparro Sanabria2 Resumen La cardiotoxicidad es un efecto adverso conocido de la quimioterapia. Este efecto puede manifestarse de diversas maneras que van desde una elevación transitoria de la tensión arterial, bradicardia, hipotensión o arritmias, hasta una insuficiencia cardíaca no reversible. Existen diferentes factores de riesgo asociados a las complicaciones cardiovasculares; entre ellos: la dosis acumulada, el total de la dosis administrada en un ciclo o en un día, la velocidad de administración, la edad, el sexo, antecedentes de radiación mediastinal, combinación con otros fármacos cardiotóxicos y desórdenes de electrolitos. El efecto potencial de estas complicaciones debe ser previsto antes de iniciar el tratamiento con quimioterapia. El monitoreo de los eventos cardíacos debe ser cercano y deben utilizarse los diferentes métodos diseñados y aceptados para ello (ecocardiograma, ventriculografía radioisotópica, biomarcadores cardíacos). El manejo es principalmente sintomático; sin embargo, la piedra angular en el tratamiento sigue siendo la prevención a través de la creación de nuevas moléculas con acciones similares, pero con menor depósito en el miocito, modificaciones en el esquema de administración y la introducción de fármacos que interfieran directamente con la acción cardiotóxica de los medicamentos usados para la quimioterapia. Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:131-143 Palabras clave: Quimioterapia - Cardiotoxicidad - Disfunción ventricular - Arritmia - Hipertensión arterial - Hipotensión arterial

Summary Cardiotoxicity due to chemotherapy A practical approach for clinicians Cardio toxicity is a common adverse effect of chemotherapy. This can be manifested through different ways, from the transitory elevation of blood pressure, bradycardia, hypotension, arrhythmias; to a non reversible cardiac insufficiency. Different risk factors exist associated with cardiovascular complications, due to: accumulate doses, total administrated doses on a cycle or day, dose administration time, patient age, sex, mediastinal antecedents, and disorder in the electrolytes. Effects due to these complications should be studied and analyzed before starting chemotherapy. This analysis should be carefully studied with the designed methods such as: echocardiograms, isotopic ventriculography, and cardiac biomarkers. This receives a symptomatic management, and prevention is the key to prevent cardio toxicity development. Keywords: Chemotherapy - Cardiotoxicity - Ventricular dysfunction - Arrhythmias - Hypertension - Hypotension Cardiología-epidemiología. Servicio de Cardiología. Hospital de San José. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Hospital de la Policía Nacional. Médicos Asociados. Bogotá, Colombia. Presidente del Comité de Falla Cardíaca, Trasplante e Hipertensión Pulmonar de la Sociedad Colombiana de Cardiología. Bogotá, Colombia. 2 Residentes de Medicina Interna, III año de la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogotá, Colombia. 1

Institución y departamento en el que fue realizado el trabajo. Servicio de Cardiología. Hospital de San José. Bogotá. Colombia. Correspondencia: Solón Navarrete Hurtado, MD Carrera 19#8ª-32 Departamento de Cardiología. Bogotá. Colombia. E-mail: solon.navarrete@gmail.com Tel.: 57- 1-2440416 Móvil: 57-3153357070 Recibido: 04/01/2011 Aceptado:25/07/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:131-143

Disponible en http://www.insuficienciacardiaca.org

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S Navarrete Hurtado y col. Cardiotoxicidad por quimioterapia

Resumo Cardiotoxicidade por quimioterapia Uma abordagem prática para o médico A cardiotoxicidade é um efeito colateral conhecido da quimioterapia. Isso pode se manifestar de várias formas que vão desde um aumento transitório da pressão arterial, bradicardia, hipotensão, arritmias ou insuficiência cardíaca não é reversível. Existem vários fatores de risco associados a complicações cardiovasculares, incluindo a dose cumulativa, a dose total em um ciclo ou em um dia, a taxa de administração, idade,sexo, história de radioterapia do mediastino, combinado com outros cardiotóxicos drogas e distúrbios eletrolíticos, entre outros. O efeito potencial dessas complicações devem ser antecipadas antes de iniciar a gestão de quimioterapia. Monitoramento de eventos cardíacos devem ser próximos e devem ser usados diferentes métodos concebidos e aprovados para essa finalidade (ecocardiografia, ventriculografia radioisotópica, biomarcadores cardíacos). Gestão é amplamente sintomática, no entanto, a base do tratamento continua sendo a prevenção através da criação de novas moléculas com ação semelhante, mas com menos espaço de armazenamento no miócito, mudanças no regime de gestão ela introdução de drogas interferem diretamente com a ação cardiotóxicos de drogas usadas para a quimioterapia. Palavras-chave: Quimioterapia - Cardiotoxicidade - Disfunção ventricular - Arritmias - Hipertensão arterial Hipotensão arterial Abreviaturas FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo. RFCE: Receptor del factor de crecimiento epidérmico. RFCEV: Receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular. HER: Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano. EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico. ADN: Acido desoxirribonucleico. ARN: Acido ribonucleico. VI: Ventrículo izquierdo. ATP: Adenosina trifosfato.

Introducción Con el advenimiento de nuevas terapias para el manejo de las neoplasias se ha logrado un gran impacto en la sobrevida de los pacientes con cáncer, convirtiendo a esta enfermedad, en muchos casos, en una patología crónica, tal como la diabetes o la hipertensión. Y a su vez, estos avances han generado otros problemas asociados a los efectos adversos de los fármacos utilizados1. Las complicaciones cardiovasculares son un efecto ampliamente conocido de la quimioterapia desde 1967, cuando se reportaron los primeros casos de falla cardíaca en niños con leucemia que recibían altas dosis de antraciclinas2. La cardiotoxicidad se define según The National Cancer Institute3 como “la toxicidad que afecta al corazón”. Sin embargo, este concepto es muy simple y puede tener muchas interpretaciones por lo que quizás una de las más completas y útiles es la propuesta por los grupos de investigación y supervisión del trastuzumab (anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano -HER2-) los cuales consideran que existe toxicidad cardiovascular si se cumple uno o más de los siguientes criterios (Figura 1)4: 1- Cardiomiopatía con disminución de la fracción de eyección. 2- Presencia de síntomas de falla cardíaca. 3- Presencia de signos de falla cardíaca. 4- Disminución de menos del 5% de la fracción de

GIST: Tumores del estroma gastrointestinal. 5FU: 5 fluorouracilo. ECG: Electrocardiograma. AV: Aurículo-ventricular. BNP: Péptido natriurético cerebral. HAD: Hormona antidiurética. IAM: Infarto agudo de miocardio IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. EDTA: Acido etilendiaminotetracético.

eyección basal o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor al 55% con síntomas. 5- Disminución de más del 10% de la fracción de eyección basal o FEVI menor al 55% sin síntomas. Los eventos cardiovasculares secundarios al tratamiento oncológico pueden ocurrir días o semanas después del manejo o algunas veces meses o años, luego de terminada la quimioterapia, por lo cual pueden abarcar un amplio espectro de manifestaciones que incluyen: aumento transitorio de las cifras tensionales, arritmias, isquemia miocárdica, insuficiencia cardíaca, vasculopatía periférica y pericardiopatía. Muchas veces estas manifestaciones son confundidas con las secuelas de los tumores, o con los síntomas asociados al cáncer como la fatiga y las comorbilidades previas, ocasionando que en reiteradas ocasiones sean infra-diagnosticadas y por lo tanto sub-tratadas5. En el pasado, la cardiotoxicidad era percibida como una complicación muy rara y poco importante del manejo antineoplásico. Actualmente, se sabe que las antraciclinas, el 5-fluorouracilo con su prodroga capecitabine y el trastuzumab se asocian con el desarrollo de insuficiencia cardíaca hasta en un 20% de los pacientes que han recibido estos fármacos6. En esta revisión se resumen los principales síndromes relacionados con la toxicidad cardíaca, su fisiopatología y cómo poder enfocar adecuadamente cada uno con las ayudas diagnósticas y terapéuticas en la actualidad con un enfoque práctico para el clínico.

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S Navarrete Hurtado y col. Cardiotoxicidad por quimioterapia

• Cardiomiopatía con disminución de la fracción de eyección • Disminución ≤ 5% de la fracción de eyección basal o FEVI < 55% + síntomas • Disminución > 10% de la fracción de eyección basal o FEVI < 55% sin síntomas • Presencia de síntomas de falla cardíaca • Presencia de signos de falla cardíaca Figura 1. Definición de cardiotoxicidad según los criterios del Grupo de Investigación del trastuzumab. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Principios básicos de quimioterapia para entender la cardiotoxicidad Los primeros fármacos eficaces contra el cáncer aparecieron a principios de la década de 1940, cuando los marineros de un barco se expusieron accidentalmente a la mostaza nitrogenada. Como resultado de esto, presentaron disminución del conteo leucocitario e hipoplasia del tejido linfoide. Este hallazgo fue utilizado posteriormente por Goodman y Gilman para tratar un hombre con linfoma avanzado con respuesta parcial; de ahí en adelante, han aparecido diversas moléculas que interfieren con la biología de las células tumorales (Figura 2)7. Para comprender adecuadamente los mecanismos de acción de los antineoplásicos es necesario conocer cómo se desarrolla el cáncer y los factores que contribuyen a ello. En primer lugar, es importante mencionar que las neoplasias se originan de alteraciones de uno o más genes en el organismo, éstas pueden ser hereditarias (que pasan de generación en generación) o adquiridas por el daño del material genético. Hay dos tipos de genes responsables de la aparición de tumores: los oncogenes que al mutar promueven una proliferación no controlada de las células y los genes supresores de tumor que normalmente están encargados de evitar una replicación desmedida de las células; por lo que cualquier daño en éstos llevaría a la aparición de cáncer. La identificación de estas anormalidades abre una puerta para el desarrollo de la terapia genética en un futuro, actualmente no existen medicaciones aprobadas para este uso8. El cáncer aparece a su vez cuando una célula en particular se escapa de los controles habituales, generando la formación

de una descendencia igualmente anormal. Los factores de crecimiento y sus receptores en la membrana son fundamentales para la división celular. Algunos genes pueden afectar directamente este sistema, causando sobreproducción o sobreexpresión de estas moléculas lo cual produce un estímulo constante para la replicación. Existen dos familias de receptores importantes en la oncología: los receptores de estrógenos y los receptores tirosin kinasa. Los primeros son utilizados principalmente en el manejo del cáncer de mama y próstata, pero no es frecuente la cardiotoxicidad, a excepción del tamoxifeno que se ha relacionado con eventos trombóticos como se mencionará posteriormente. El genoma humano contiene alrededor de 100 genes que codifican tirosin kinasas. Estas son una familia de enzimas cuya función es regular la división celular, la apoptosis y otras múltiples funciones. Hay tres tipos de genes pertenecientes a esta familia que son de particular importancia en el manejo actual del cáncer: el receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE), el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (RFCEV) y las tirosin kinasas no dependientes del receptor9. Los RFCE son una familia que se encuentra normalmente en las células epiteliales cuyos principales miembros son el HER2, HER3, HER4 y el RFCE. Estos están formados por un dominio extracelular en donde se une el factor de crecimiento y un dominio intracelular que posee acción enzimática. Una vez que se unen estas proteínas a su receptor, éste se dimeriza (formación de pares) y se produce la activación bioquímica cuyo resultado final es la proliferación. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que se unen directamente al receptor inhibiendo la unión con el factor de

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INTERVENCION

EVENTO EN CELULAS NEOPLASICAS Mutación genética

Terapia genética

Terapia endocrina e inhibidores de la tirosin kinasa

Activación del receptor

Transducción señales

Inhibidores de la transducción Señales: tirosin kinasa o dependiente de receptor Citotóxicos

Mitosis

Crecimiento tumoral

Agentes antiangiogénesis

Figura 2. Diferentes mecanismos de acción de los fármacos utilizados en la quimioterapia.

crecimiento lo que permite bloquear la proliferación, dentro de estas moléculas se encuentra el trastuzumab utilizado en cáncer de mama y el cetuximab que tiene uso en el cáncer avanzado de colon, mama y ovario10. Una vez que se inicia el crecimiento de la masa tumoral, ésta requiere una adecuada vascularización. Ello implica que las células tumorales tienen que producir factores que favorezcan la formación de nuevos vasos o la ramificación de los cercanos, proceso conocido como angiogénesis. La principal proteína relacionada es FCEV, por lo cual se ha creado el bevacizumab que es un anticuerpo capaz de bloquear el receptor tirosin kinasa de este factor de crecimiento inhibiendo la angiogénesis10. Las tirosin kinasas no relacionadas con receptores son enzimas citoplasmáticas que se autoestimulan por anormalidades celulares, como ocurre en la leucemia mieloide crónica en donde la traslocación de cromosomas 9 y 22 produce un gen de fusión conocido como BCR-ABL que lleva a una división celular no controlada. Estas enzimas pueden ser inhibidas por drogas como el imatinib, dasatinib, sunitinib, entre otras12. Para que se lleve a cabo la replicación celular es fundamental el proceso de mitosis, con la duplicación del material genético y la formación de dos células hijas. En este punto es donde los citotóxicos clásicos actúan interrumpiendo este proceso. Estos medicamentos se dividen en agentes alquilantes, análogos de los platinos, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I y II y agentes anti microtúbulos13. Los agentes alquilantes fueron los primeros fármacos descubiertos, como se describió previamente. El grupo alquil

resulta de la pérdida de un átomo de hidrógeno en un grupo de hidrocarbono alifático o aromático lo cual lleva a formar enlaces covalentes con otros compuestos. La principal acción es atacar el nitrógeno de la guanina en el ácido desoxirribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico (ARN). Al encontrarse dos grupos alquil se forman enlaces que no se pueden romper en el momento de la replicación celular, llevando a detener este proceso. Dentro de los principales agentes alquilantes se encuentran la ciclofosfamida, la ifosfamida, la dacarbazina y el clorambucil13. Los análogos de los platinos se desarrollaron al observar cómo se inhibía el crecimiento bacteriano al pasar una corriente eléctrica a través de dos electrodos de platino. La activación de estos medicamentos lleva a formar puentes cruzados con el ADN de manera similar que los agentes alquilantes, como ejemplo se encuentra el cisplatino y el oxaliplatino13. Los antimetabolitos fueron la segunda familia de medicamentos en descubrirse. EL ADN está compuesto de miles de subunidades denominadas nucleótidos, que a su vez están formados por tres componentes: un grupo fosfato, una pentosa y una base nitrogenada que puede ser una purina o pirimidina. Para que estas últimas puedan formarse, es fundamental el ácido fólico como co-enzima. El proceso metabólico se inicia con la conversión a ácido folínico posteriormente a dihidrofolato y finalmente a tetrahidrofolato por la enzima dihidrofolato reductasa. El metotrexate inhibe la formación de ácido folínico a partir de ácido fólico. Otros medicamentos como la mecartopurina o la pentostatina detienen la formación de purinas. El fluorouracil, el cape-

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citabine, el gemcitabine y el tegafur impiden la síntesis de pirimidinas13. La topoisomerasas son enzimas que ayudan en la síntesis de ADN y mantienen su estructura, al inhibirlas se producen rupturas en las cadenas, lo que finalmente lleva a la muerte de la célula. Las antraciclinas como doxorrubicina, epirrubicina y mitoxantrona actúan directamente sobre la topoisomerasa II y son capaces además de producir radicales de oxígeno que finalmente desencadenan la apoptosis13. Una vez que la célula tumoral ha completado el proceso de síntesis y duplicación del material genético, se produce el proceso de la mitosis el cual requiere la formación del huso mitótico (conjunto de microtúbulos que tiene como función conducir a los cromosomas durante los procesos de reproducción celular a cada una de las células hijas). Esta estructura requiere el ensamblaje de los microtúbulos, proceso que a su vez es inhibido por agentes como los taxanos (paclitaxel) o los alcaloides vinca que va llevar a detener la mitosis13. De esta forma y para tener en mente el tipo de medicamentos utilizados en los tratamientos oncológicos, teniendo en cuenta su mecanismo de acción se clasifican según la Tabla 1.

Manifestaciones clínicas de la cardiotoxicidad Los principales agentes quimioterapéuticos asociados a complicaciones cardíacas han sido las antraciclinas. Sin embargo, otros medicamentos como ciclofosfamida, ifosfamida, cisplatino, carmustina, busulfan, mitomicina, paclitaxel, etopósido, tenipósido, los alcaloides de vinca, fluorouracilo, citarabina, amsacrina, asparginasa, treotonina, pentostatina, además de ser múltiples modificadores de

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la respuesta biológica, pueden también ocasionar lesión a nivel cardiovascular (Figura 3)14.

Medicamentos relacionados con falla cardíaca Las antraciclinas son un grupo de antibióticos citotóxicos que fueron inicialmente extraídos del hongo Streptomyces. Son medicamentos muy efectivos contra un amplio espectro de neoplasias sólidas y hematológicas, haciendo parte de muchos regímenes curativos15. A pesar de lo anterior, la cardiotoxicidad sigue siendo uno de los principales elementos que limitan su utilización, especialmente, en altas dosis con una presentación que va del 4 al 36%. Los principales factores de riesgo para desarrollar falla cardíaca por estos agentes citotóxicos son la dosis acumulada (por ejemplo dosis mayores de 550 mg/m2 de doxorrubicina), edad mayor a 70 años, irradiación temprana o simultánea, uso de otros fármacos que lesionan al miocito como trastuzumab o taxanos y enfermedad cardíaca previa16. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido al dominio extracelular del receptor del HER2, el cual es fundamental para la diferenciación y el crecimiento celular. La amplificación del gen HER2/neu ocurre en el 25-30% de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama, esta mutación se asocia a mal pronóstico17,18. Este anticuerpo ha demostrado ser útil en estudios clínicos y preclínicos como monoterapia o como parte del manejo combinado en pacientes con neoplasias de la glándula mamaria, disminuyendo la recurrencia, aumentando las medianas de sobrevida y reduciendo el tamaño tumoral19,20. La incidencia de cardiotoxicidad por trastuzumab varía desde 3-7% si se utiliza como agente único o hasta 27% durante el manejo combinado4,21. La incidencia de disfunción ven-

Tabla 1. Clasificación de medicamentos quimioterapéuticos según el mecanismo de acción LUGAR DEL EFECTO

FAMILIA

MEDICAMENTOS

Acción en receptores de crecimiento o factores de crecimiento

-Inhibidores de receptores de estrógeno -Inhibidores de receptor de andrógenos -Inhibidores de receptores crecimiento epidérmico involucrados con el crecimiento celular

-Tamoxifeno, inhibidores de aromatasa, fulvestrant -Acetato de ciproterona, flutamide y bicalutamide -Trastuzumab, cetuximab, lapatinib, erlotinib, ginitinib, lapatinib

Inhibición de la angiogénesis

-Inhibidores del factor de crecimiento derivado de las -Bevacizumab plaquetas y el endotelio vascular -Inhibición de crecimiento endotelial -Talidomida

Acción sobre la transducción de señales tirosin kinasa involucrados en crecimiento

-Inhibidores de la activación de transducción señales -Imatinib, dasatinib, sorafenib y sunitinib por tirosin kinasas relacionadas con proliferación celular -Inhibición de la vía de transducción mTor -Everolimus y tensirolimus

Agentes que intervienen en mitosis independientes de fase del ciclo celular

-Alquilantes

Dependientes de fase del ciclo celular Fase G1 Fase S Fase G2 Mitosis

-Platinos -Antibióticos

-Busulfan, mefalan, carmustina, temozolamida, ciclofosfamida, ifosfamida -Cisplatino, oxaliplatino y carboplatino -Antraciclinas

-Inhibe la síntesis de proteínas -Inhibe la síntesis de ADN -Inhibe la síntesis de ADN, proteínas post fase S -Inhibe la formación de huso mitótico

-L-asparaginasa -Antimetabolitos , inhibidores de la topoisomerasa I y II - Bleomicina -Alcaloides de vinca y taxanos

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Trastornos del ritmo • Antraciclinas • Taxanos • Trióxido de arsénico Falla cardíaca • Antraciclinas • Trastuzumab • Ciclofosfamida en altas dosis • Inhibidores de la tirosin kinasa • Mitomicina C

Isquemia cardíaca • 5-Fluorouracilo • Capecitabine • Taxanos • Alcaloides Vinca • Bevacizumab

Hipotensión arterial • Etopósido • Alemtuzumab • Cetuxumab • Rituximab • IL2

Hipertensión arterial • Bevacizumab

Figura 3. Efectos cardiovasculares de los medicamentos para la quimioterapia.

tricular izquierda en pacientes que reciben este anticuerpo monoclonal se incrementa también en pacientes ancianos con enfermedad cardiovascular previa, con antecedente de quimioterapia y radioterapia previa. Los efectos cardiovasculares han disminuido progresivamente en los estudios recientes dado que hay mejor monitoreo, tanto antes como después del tratamiento, y se evita el uso en combinación con antraciclinas. Por otro lado, es importante destacar que la disfunción cardíaca mediada por trastuzumab es reversible al suspender la medicación, con recuperación casi completa de la fracción de eyección en aproximadamente 1,5 años, convirtiéndose en una diferencia importante con respecto a la toxicidad mediada por antraciclinas. La ciclofosfamida es un medicamento perteneciente al grupo alquilante, es decir que actúa directamente en el ADN formando enlaces covalentes y por tanto causando inhibición de la replicación celular, por lo cual se considera actualmente la piedra angular en varios esquemas de quimioterapia. Las altas dosis de ciclofosfamida se han relacionado con cardiotoxicidad aguda dentro de los 10 días de la aplicación, especialmente cuando se combina con otros agentes cardiotóxicos22,23. Esta medicación se ha relacionado con la aparición de miopericarditis aguda y complicaciones asociadas como arritmias, taponamiento cardíaco, falla cardíaca, entre otras. El único factor de riesgo reproducible es una dosis total de más 170-180 mg/kg por ciclo. La incidencia es variable, pero en series de casos publicadas se encuentra desde 11 al 22%24,25. La mitomicina es un agente alquilante que interfiere directamente con la estructura y función del ADN. Este fármaco se ha asociado con el desarrollo de cardiomiopatía con disfunción del ventrículo izquierdo (VI), especialmente cuando se administra al tiempo o después de las antraciclinas y depende directamente de la dosis acumulada26. Imatinib, dasatinib y nilotinib son moléculas diseñadas

para el manejo de la leucemia mieloide crónica que expresa el cromosoma Filadelfia, el cual codifica una proteína de fusión conocida como BCR-ABL (BCR: breakpoint cluster region - ABL: Abelson), estos fármacos compiten con el ATP (adenosina trifosfato) en la enzima ABL kinasa y de esta forma inhiben su acción, induciendo a muerte celular por apoptosis, además de tener efectos negativos en el receptor de factor de crecimiento derivados de las plaquetas y el gen relacionado con ABL. Otras indicaciones de estas medicaciones son la leucemia linfoblástica aguda con expresión de cromosoma Filadelfia, leucemia eosinofílica crónica y tumores del estroma gastrointestinal (GIST)27. Los primeros casos de cardiotoxicidad por imatinib fueron reportados por Kerkela y colaboradores que encontraron, en 10 pacientes que recibían tratamiento con imatinib, una disminución de la función del ventrículo izquierdo asociada a una pérdida de la masa miocárdica. Actualmente, se sabe que la incidencia de los efectos cardiovasculares por estos fármacos es baja, aproximándose al 0,5-1,7%, pero que no debe ser despreciada en la población añosa28-31.

Medicamentos relacionados con isquemia Muchos agentes desarrollados para el manejo de neoplasias se asocian a desarrollo de un síndrome coronario agudo, por ejemplo las infusiones de cisplatino (medicamento que interfiere directamente con la función y la estructura del ADN), pudiendo producir dolor torácico, palpitaciones y en los casos más severos elevación de las enzimas cardíacas32. El 5 fluorouracilo (5 FU), medicamento que actúa inhibiendo la síntesis del material genético al ser similar a las pirimidinas, puede también ocasionar un síndrome coronario agudo que puede ir desde una angina inestable hasta un infarto agudo al miocardio (IAM), lo cual es dependiente

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de la dosis y de la velocidad de administración. Una vez suspendida la medicación y con el manejo anti isquémico adecuado, suelen revertirse todos los efectos. La incidencia en pacientes sin enfermedad coronaria previa es del 1,1%, pero puede llegar hasta el 4,5%, cuando existe este antecedente33. Capecitabine, un derivado del 5 FU utilizado para el manejo de cáncer de colon y mama principalmente, se ha asociado a efectos cardiotóxicos que incluye angina, IAM, arritmias, cambios electrocardiográficos y cardiomiopatía34. Los agentes antimicrotúbulos como los alcaloides de vinca o los taxanos también se han asociado con el desarrollo de angina con cambios en el electrocardiograma (ECG), isquemia miocárdica e IAM. En ocasiones también, se han asociado con la presencia de angina de Prinzmetal con cambios reversibles, lo cual sugiere como mecanismo de presentación el vasoespasmo coronario35. Por último, el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal cuya función es inhibir la activación del factor de crecimiento derivado del endotelio, se ha asociado recientemente con el desarrollo de eventos trombóticos arteriales, dentro de ellos el IAM36.

Medicamentos relacionados con hipertensión arterial e hipotensión arterial El principal medicamento relacionado con hipertensión arterial severa es el bevacizumab. En muchos de los estudios puede ser tan frecuente como el 5%, pero muy pocas veces se ha asociado a crisis hipertensivas de emergencia. Otra medicación relacionada con hipertensión es el interferón alfa, especialmente, en las primeras 2 a 8 horas de utilización37. La hipotensión arterial, por otra parte, resulta principalmente de la utilización de algunos agentes quimioterapéuticos como el etopósido e infusiones de anticuerpos monoclonales, también llamada terapia blanco. Dentro de éstos se encuentra el alemtuzumab, un anticuerpo dirigido al CD52 y utilizado en el manejo de la leucemia de células T, cuya infusión se asocia a reacciones de hipotensión, broncoespasmo y rash durante la primera semana de la terapia. El cetuximab, un anticuerpo quimérico (humano/ratón) que se une al receptor de crecimiento epidérmico y por lo tanto inhibe el crecimiento de muchas neoplasias, produce en el 3% de los pacientes reacciones de hipersensibilidad severa con hipotensión asociada38. Otros medicamentos pertenecientes a la terapia blanco que se asocia a hipotensión severa son el rituximab, IL2 y el ácido trasretinoico.

Medicamentos relacionados a arritmias Es frecuente encontrar arritmias durante el tratamiento del cáncer, éstas puede abarcar un gran espectro que va desde las bradiarritmias hasta las taquiarritmias ventriculares y supraventriculares. Dentro de los principales fármacos responsables del desarrollo de trastornos del ritmo están las antraciclinas. El primer signo de cardiomiopatía por

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estos antibióticos, muchas veces, es una taquicardia sinusal; no obstante, no son infrecuentes las arritmias supraventriculares, los cambios en el ST, cambios dinámicos de la onda T, ectopia ventricular y en pocos casos arritmias ventriculares39. Los taxanos, medicamentos que actúa directamente sobre los microtúbulos, también se han relacionado con el desarrollo de arritmias hasta en un 30% de los casos, especialmente, de bradicardia asintomática que raramente requiere la suspensión de la medicación. Se han reportado también casos de bloqueos aurículo-ventriculares (AV), bloqueo de rama y taquicardia sinusal40. Otros medicamentos como el trióxido de arsénico, utilizado en el manejo de la leucemia promielocítica, también se ha asociado a la prolongación del intervalo QT41.

Mecanismos de cardiotoxicidad Lesión del miocardio La lesión del miocardio se produce por 2 tipos de mecanismos: la cardiotoxicidad tipo 1 cuyo ejemplo clásico son las antraciclinas y la cardiotoxicidad tipo 2, principalmente, producida por el trastuzumab (Figura 4). El mecanismo por el cual las antraciclinas producen daño cardíaco es probablemente multifactorial42. La liberación de radicales libres, la alteración en la homeostasis del hierro, cambios en el calcio intracelular y disfunción mitocondrial son algunos de los efectos producidos por estos antibióticos39. El mecanismo más conocido es la vía del daño mediado por radicales libres. La reducción del grupo quinona en el anillo B de los antracíclicos lleva a la formación de un radical de semiquinona. Este compuesto se oxida rápidamente generando radicales superóxido los cuales dan lugar a la formación de peróxido de hidrógeno. A su vez, este último va interaccionar con el miocardio que es muy susceptible de daño, dado que tiene menor cantidad de superóxido dismutasa y catalasa que otros tejidos y su única defensa es la glutation peroxidasa que se encuentra reducida por estos medicamentos43. La formación de un complejo hierro férrico con la doxorrubicina va a catalizar la reacción anterior, aumentando la generación de radicales libres y a su vez éstos van a contribuir en la conversión de hierro ferroso a férrico, lo cual no es más que un círculo vicioso que va llevar a la destrucción de las membranas mitocondriales, nucleares, la membrana celular y del retículo endoplásmico. El daño de este último produce descenso del calcio intracelular, produciendo por lo tanto disminución de la contractibilidad44. Las citoquinas proinflamatorias también se han relacionado con los efectos cardiovasculares de las antraciclinas, dado que éstas inducen la liberación de histamina, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 2. Estas proteínas inducen cardiomiopatía dilatada además de disfunción beta adrenérgica45. Por otro lado, la toxicidad cardíaca por trastuzumab no es

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CARDIOTOXICIDAD TIPO 1

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CARDIOTOXICIDAD TIPO 2

DROGA Radicales libres

DROGA

CARDIOTOXICIDAD TIROSIN KINASA DROGA

Altera potencial de la mitocondria No producción ATP Inhibe reparación celular Injuria celular

Cardiomiocito ANTRACICLINAS

Cardiomiopatía TRASTUZUMAB

Muerte celular

IMATINIB

Figura 4. Mecanismos por los cuales los medicamentos utilizados para la quimioterapia producen lesión cardiovascular.

del todo entendida. Inicialmente, se consideraba que estaba relacionada con el uso de antraciclinas, pero existen pacientes que nunca recibieron manejo con estos antibióticos y desarrollaron signos de falla cardíaca46. Las complicaciones cardíacas por estos anticuerpos monoclonales a diferencias de las antraciclinas, no ocurren por el medicamento en sí, sino por el bloqueo de las vías de reparación celular que ocurren al inhibir al receptor HER2, llevando finalmente a acelerar el proceso de muerte de los miocitos y disminuir la recuperación funcional47. Otros medicamentos, como los inhibidores de la tirosin kinasa, no producen cardiotoxicidad por los mecanismos previamente descriptos, sino que se han asociado a disfunción mitocondrial. Los cardiomiocitos presentan altas demandas de ATP, por lo cual son susceptibles a cualquier disfunción de la mitocondria. Las principales alteraciones que se han encontrado en estos organelos son la pérdida del potencial de membrana, liberación de citocromo c y disminución importante de los niveles de ATP, lo que finalmente conlleva a la muerte de los miocitos. El mecanismo es complejo, pero se inicia con la generación de proteínas no plegadas que estimulan la respuesta de estrés del retículo endoplásmico, activando 2 vías distintas de transducción de señales: PERK y IRE1 cuyo resultado final será la activación de la muerte celular programada48.

Alteraciones de la coagulación El cáncer, como es sabido desde los primeros reportes del doctor Trosseau en 1865, es un estado de hipercoagulabilidad y el riesgo de presentar eventos está en relación con el estadio de la enfermedad, las comorbilidades y con el tratamiento utilizado49. La quimioterapia tiene efectos directos en el sistema de

coagulación, favoreciendo la trombosis y el tromboembolismo, y como consecuencia eventos cardiovasculares e isquemia cerebrovascular. Los medicamentos como la talidomida, la lenidomida y el bevacizumab, los cuales inhiben la angiogénesis, se han asociado a eventos trombóticos. El mecanismo exacto no es conocido, pero se ha asociado a daño directo del endotelio especialmente de las uniones de las células y daño de la capa intimal, activando la cascada de coagulación50,51. Otros medicamentos como los platinos tienen efectos directos en la agregación de las plaquetas, facilitando la formación de tromboxano y activando la vía del ácido araquidónico dentro de éstas52.

Hipertensión arterial Los principales medicamentos asociados a hipertensión arterial, como se describió previamente, son bevacizumab, sorafenib y sunitinib. El mecanismo asociado por el que se produce la hipertensión no es del todo entendido, pero se considera que al inhibir el factor de crecimiento derivado del endotelio disminuye la síntesis de óxido nítrico en las arteriolas y otros vasos de resistencia, lo cual provoca vasoconstricción e hipertensión arterial53.

Principales factores de riesgo para la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia y su valoración La valoración del riesgo cardiovascular en los pacientes que van a ser llevados a quimioterapia debe ser realizada previo al inicio de ésta, con el fin de realizar las modificaciones necesarias. Para ello, es importante valorar el esquema de antineoplásicos que recibirá el paciente, las dosis de los

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fármacos a utilizar, las medidas de prevención utilizadas, además de factores individuales como edad, sexo, antecedentes familiares y personales de enfermedad cardíaca, sin olvidar algunas herramientas como el examen físico que orientara al clínico sobre el riesgo del paciente37,42,54. Con el fin de evaluar el riesgo, podría utilizarse la lista de chequeo que se enuncia en la Tabla 2. La cardiotoxicidad puede aparecer a cualquier edad, sin embargo, a mayor edad la probabilidad de presentar complicaciones también asciende55. Las mujeres tienen mayor riesgo de presentar eventos cardiovasculares con el uso de quimioterapia, a pesar de que los hombres tienen mayor posibilidad de desarrollar aterosclerosis, lo cual debe ser tenido en cuenta por los oncólogos, cardiólogos o médicos que valoren a estos pacientes55. A su vez, a mayor dosis acumulativa también mayor riesgo de desarrollar toxicidad y la velocidad de aplicación, ejemplo claro de esto se da con el uso de antraciclinas como la doxorrubicina por encima de 450 mg/m2, la daunorrubicina en dosis superiores a 900 mg/m2 y la epirrubicina mayor de 935 mg/m2. No debe ser tampoco olvidado que la radioterapia mediastinal concomitante con la quimioterapia facilita la aparición de complicaciones cardiovasculares5. De un estudio realizado de riesgo cardiovascular en pacientes con cáncer que iban a recibir manejo con inhibidores de la tirosin kinasa, se encontró que el 9,3% de los pacientes presentaba historia de enfermedad cardiovascular. Además, muchos de los pacientes presentaban factores de riesgo como hipertensión arterial (48,8%), diabetes mellitus (22%) o hipertrigliceridemia (12,8%), lo cual revela que la enfermedad cardiovascular es frecuente y subestimada en los pacientes con cáncer; por lo que debe ser indagado en el momento de considerar cualquier esquema de manejo57.

Diagnóstico y detección temprana A medida que aparecen más agentes antineoplásicos, crece el interés sobre la detección temprana de los efectos tóxicos, entre ellos la cardiotoxicidad tanto temprana como en los sobrevivientes del cáncer56. La mayoría de los métodos diagnósticos han sido evaluados con las antraciclinas y el trastuzumab. Existen dos métodos no invasivos que se han utilizado en la práctica oncológica para evaluar las complicaciones cardíacas relacionadas con el uso de antineoplásicos: la ecocardiografía y la ventriculografía con radionúclidos. El ecocardiograma es una técnica de ultrasonografía con la cual se logra evaluar en tiempo real muchas condiciones, dentro de las que se encuentran la movilidad global del miocardio (disfunción sistólica y diastólica), derrames pericárdicos, alteraciones valvulares y cuantificar la fracción de eyección, siendo recomendado por varias asociaciones americanas como American College of Cardiology, American Heart Association y American Society of Echocardiography para monitorizar pacientes que se encuentran en tratamiento con antracíclicos58-60. Aunque la fracción de eyección aportada por el ecocardiograma Doppler es

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Tabla 2. Lista de chequeo que se debe realizar para evaluar los pacientes que van a recibir o se encuentran en quimioterapia Lista de chequeo para la evaluación de los factores riesgo para desarrollar cardiotoxicidad Factor de riesgo Inicio de la quimioterapia a edades tempranas o en mayores de 70 años

Sexo femenino

Esquema de quimioterapia que requiere aplicación rápida de los medicamentos

Recibió irradiación mediastinal

Tiene antecedentes de enfermedad cardiovascular

Trastornos hidroelectrolíticos: Hipocalcemia Hipomagnesemia Hipokalemia

Dosis acumulativa que excede los siguientes límites de estas medicaciones: Daunorrubicina 550-800 mg/m2 SI Doxorrubicina 400-550 mg/m2 Epirrubicina 900-1000 mg/m2 Mitoxantrona 100-140 mg/m2

muy utilizada, es de recordar que no es un parámetro muy sensible para detectar alteraciones tempranas en la función miocárdica, y ahora se reconoce que los índices diastólicos representan un signo temprano de la disfunción del VI en pacientes con cáncer, por lo que la evaluación del patrón del flujo diastólico mitral, el índice E/A (velocidad protodiastólica/telediastólica), el tiempo de desaceleración de la onda E, el tiempo de relajación isovolumétrica, pueden servir para detectar cambios diastólicos del ventrículo izquierdo. El Doppler tisular del anillo mitral lateral del VI tiene un reconocido papel pronóstico y, en combinación con el Doppler pulsado del llenado de la válvula mitral, suministra una información adecuada acerca de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo60. La principal desventaja es que es observador dependiente; y en el caso de los pacientes con neoplasias, las alteraciones en la pared torácica secundarias a manejo quirúrgico o radioterapia o simplemente las complicaciones por el tumor como derrames pleurales o compromiso de la pared, pueden afectar la ventana de observación y por tanto cambiar los resultados obtenidos61,62. La ventriculografía por radionúclidos es un test funcional de medicina nuclear que se realiza con la aplicación de eritrocitos marcados con un radiomarcardor que posteriormente se visualiza en la cámara gamma, permitiendo evaluar la función sistólica y diastólica; pero no es posible obtener información sobre las estructuras cardíacas. Esta prueba es válida y ha sido utilizada en varios estudios, dado que es reproducible sin ser dependiente del operador, su principal desventaja es la radiación a la cual se somete el paciente62-64. A su vez han aparecido estudios con marcadores cardíacos

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para detectar tempranamente la toxicidad, como son la troponina y el péptido natriurético. Las troponinas son proteínas cardíacas cuya función es la de regular la interacción de la actina y la miosina durante la contracción del miocardio. La detección se realiza mediante anticuerpos monoclonales que detectan las isoformas de troponina I y troponina T, es una prueba muy específica de daño cardíaco, marcador específico y sensible para la detección de isquemia miocárdica. Su elevación se ha informado como predictor de morbilidad cardíaca subclínica y clínica, en pacientes con antraciclinas65-67. Por estos hallazgos se considera que la troponina puede ser un marcador temprano de daño cardíaco. El péptido natriurético atrial cumple varias funciones fisiológicas como disminuir la tensión arterial, y tiene efecto diurético y natriurético. Se considera actualmente como marcador de pronóstico y respuesta al tratamiento en la falla cardíaca aguda y crónica, pero aún son pocos los estudios que han indicado su utilidad en el manejo de los pacientes con cáncer. Su valor puede tener lugar cuando la falla cardíaca es aún clínicamente inaparente. Sin embargo, nuevos estudios deberán confirmar la sensibilidad y la especificidad de este parámetro. El estándar de oro para detectar la cardiotoxicidad por quimioterapia sigue siendo la biopsia endomiocárdica68. Los principales hallazgos son la pérdida de miofibrillas, la presencia de vacuolas, la alteración de las líneas Z y la fibrosis69. Existe una relación positiva entre los cambios observados y la dosis acumulada, especialmente de antraciclinas.

Monitoreo, prevención y tratamiento En mayo del 2010 por parte del grupo europeo de oncología60, se publicaron las guías de práctica clínica acerca de cardiotoxicidad de agentes quimioterapéuticos y radioterapia, haciendo las siguientes recomendaciones:

Evaluación cardiovascular de pacientes antes del tratamiento de medicamentos antineoplásicos - Todos los pacientes sometidos a quimioterapia deben tener una evaluación clínica cuidadosa donde se evalúen los factores de riesgo cardiovascular o las comorbilidades [A]. - Recomiendan la monitorización frecuente de signos vitales durante la infusión de los agentes quimioterapéuticos, en particular con 5-FU o paclitaxel [A]. - El ECG y la evaluación clínica cardiovascular son útiles para la detección de signos de cardiomiopatía, trastornos de la conducción, valoración del intervalo QT, previo al inicio de quimioterapéuticos en especial con el uso de antraciclinas, paclitaxel o inhibidores de tirosin kinasa [B]. - El ecocardiograma Doppler se debe solicitar para evaluar la función cardíaca en pacientes sometidos a la terapia

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con antraciclinas, en particular ante la presencia de factores de riesgo cardiovascular como lo son edad >60 años, enfermedad cardiovascular previa e irradiación del mediastino anterior y en pacientes sometidos a terapia con trastuzumab, en particular en pacientes previamente tratados con antraciclinas [A]. - La fracción de acortamiento de ventrículo izquierdo y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo son los índices más comunes para la evaluación de la función cardíaca antes de iniciar el tratamiento oncológico: una FEVI <54% se identifica como un factor de riesgo para el desarrollo de falla cardíaca en pacientes sometidos a tratamiento con trastuzumab. - La adquisición de imágenes mediante gammagrafía miocárdica permite información de la fracción de eyección, pero su uso es limitado debido a la exposición a la radiación. - El uso de la resonancia magnética para evaluar la función del miocardio, la perfusión miocárdica y la caracterización de los tejidos, actualmente, no es una prueba de primera línea, pero puede tener potencial en el futuro.

Recomendaciones para monitoreo de cardiotoxicidad - Los pacientes sometidos a terapia oncológica deben ser educados para la reducción de riesgo cardiovascular, a través del control de la presión arterial, la reducción de niveles de lípidos, dejar de fumar y realizar modificaciones en el estilo de vida. - El control periódico de la función cardíaca con ecocardiograma Doppler es sugerido en pacientes que reciban especialmente antraciclinas y sus derivados, o anticuerpos monoclonales. - La evaluación clínica basal con ECG se recomienda en todos los pacientes sometidos a terapia con antraciclinas [III, A]. - La evaluación de la función cardíaca basal sistólica y diastólica con ecocardiograma Doppler debe llevarse a cabo antes del tratamiento con anticuerpos monoclonales [III, A] o antraciclinas y sus derivados en los pacientes mayores de 60 años, o con factores de riesgo cardiovascular como hipertensión, dislipidemia, diabetes, obesidad o tratamiento previo con agonistas 5 hidroxitriptamina 2B (usados en el Parkinson o la obesidad) dado que potencialmente pueden inducir valvulopatías [III, A]. - Otras evaluaciones de la FEVI se recomiendan, incluso en pacientes asintomáticos, de acuerdo con los siguientes tiempos: después de la administración de la mitad de la dosis prevista de antraciclina, o después de la administración de la dosis acumulada de doxorrubicina 300 mg/m2, epirubicina 450 mg/m2 mitoxantrona 60 mg/ m2 [III, A] o después de la administración de una dosis acumulada de 240 mg/m2 de doxorrubicina o epirrubicina 360 mg/m2 en pacientes <15 años ó >60 años [III, B]. Antes de cada administración de ciclo de antraciclinas [III, A], después de 3, 6 y 12 meses de la finalización de

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terapia con antraciclinas [III, B]. - Durante el seguimiento de variables ecocardiográficas, los patrones del Doppler pulsado del tracto de entrada del ventrículo izquierdo y el Doppler tisular del anillo mitral deberían ser evaluados para detectar signos de disfunción ventricular izquierda que se pueden presentar antes de la disminución de la fracción de eyección. - El control periódico (cada 12 semanas) de la función cardíaca es sugerido también a los pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales, sobre todo si previamente habían sido tratados con antraciclinas [III, A]. - La evaluación de la función cardíaca se recomienda 4 y 10 años después del tratamiento con antraciclinas en pacientes que fueron tratados <15 años de edad [III, B], o incluso a la edad >15 años, pero con dosis acumulativa de doxorubicina de> 240 mg/m2 o epirubicina >360 mg/ m2 [III, B]. - La reducción de la FEVI <20% de la basal, a pesar de una función ventricular adecuada o una declinación de la FEVI <50% requiere reevaluación o la suspensión del tratamiento y seguimiento clínico estricto. - No hay un papel predictivo de biomarcadores de cardiotoxicidad causado por la terapia oncológica bien definido, como para ser medidor de rutina. Sin embargo, un aumento persistente de troponina I o del péptido natriurético cerebral (BNP) parece identificar pacientes con riesgo de cardiotoxicidad (excepto en pacientes que presentan síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética -HADpara el último), un enfoque útil, pero controvertido por lo costoso, es la medición basal de estos biomarcadores durante el tratamiento (troponina I al final de la administración de quimioterapia, después de 12, 24, 36,72 horas y 1 mes después) y el BNP al finalizar la infusión de medicamento y a las 72 horas; para identificar los pacientes que necesitan más evaluación cardíaca [III, C].

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trado beneficios en la tasa de respuesta y la supervivencia global71. Otro mecanismo que se diseñó fue cubrir las antraciclinas con una cápsula liposomal, lo cual tiene efectos directos en la farmacocinética, dado que el mayor tamaño le impide atravesar el endotelio normal y el miocardio, pero sí puede difundir al tumor. Esto aporta a estas moléculas una eficacia similar, pero menor riesgo de desarrollar falla cardíaca, lo cual es demostrado en biopsias donde se observan menos cambios miocárdicos al comparar estos compuestos con la doxorrubicina72. Otros análogos como la epirrubicina y la mitoxantrona han demostrado tener menos potencia terapéutica que la doxorrubicina, pero a su vez con menos cardiotoxicidad73,74. La mitoxantrona se asocia a disfunción cardíaca con dosis acumulada de 140 mg/m2, pero responde muy bien a la terapia estándar de falla cardíaca74. El dexrazoxane es un agente similar al ácido etilendiaminotetracetico (EDTA) que actúa como quelador del hierro y por tanto inhibe la peroxidación de las membranas lipídicas; por este efecto actualmente se utiliza para prevenir la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas75. El dexrazoxane puede ser administrado de dos maneras: la primera al iniciar el tratamiento o al completar la dosis acumulada de 300 mg/m2. Muchos estudios han demostrado que el uso concomitante con estos antibióticos puede reducir el daño a nivel cardiovascular76. A pesar de este beneficio, su uso continúa siendo controversial por la posibilidad de disminuir la respuesta a la quimioterapia y incrementa la inmunosupresión inducida por las antraciclinas77,78. Por tanto la recomendación final de un manejo multidisciplinario en el que la interrelación del oncólogo, cardiólogo y la monitorización permanente desde el punto de vista clínico cardiológico y ecocardiográfico, sería un paso importante en la identificación temprana de los pacientes con toxicidad cardíaca secundaria a la quimioterapia79,80.

Tratamiento El tratamiento médico agresivo de aquellos pacientes que incluso asintomáticos, muestran disfunción del VI en el ecocardiograma después de la terapia con antraciclinas, es obligatorio; especialmente, si la neoplasia podría tener una supervivencia a largo plazo, y consiste en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y beta bloqueadores. Una vez desarrollados los síntomas debe añadirse al manejo: diuréticos, antagonistas de aldosterona, digoxina o nitratos, según las pautas internacionales. En el momento no existen estudios que muestren beneficio del manejo anterior para prevenir la progresión de la cardiopatía y muy pocos han demostrado beneficios terapéuticos a largo plazo70. Con el fin de evitar las complicaciones cardiovasculares asociadas a estos antibióticos, se han desarrollado estrategias preventivas. Dentro de las principales, se ha considerado el cambio en el esquema de administración: se modificó la aplicación de bolos por infusiones prolongadas, lo cual ha disminuido el riesgo de cardiotoxicidad, pero no ha mos-

Conclusión Así como los quimioterapéuticos han dado lugar a un aumento en la esperanza de vida de muchos pacientes, las comorbilidades relacionadas con el tratamiento se han convertido en un problema para los sobrevivientes de cáncer a largo plazo. La cardiotoxicidad es uno de los más temidos efectos secundarios de estos agentes, cuyas manifestaciones clínicas son muy diversas y pueden ir desde la isquemia y las arritmias, hasta la disfunción ventricular reversible e irreversible. Los mecanismos por los que se producen son muy diversos y no siempre similares a su efecto citotóxico. Existen factores de riesgo dentro de los cuales se encuentran la edad, la dosis acumulada, la velocidad de infusión y la presencia de enfermedad cardiovascular previa; éstos deben ser tenidos en cuenta en el momento de decidir qué esquema de quimioterapia va a recibir el paciente. Los métodos diagnósticos preferidos son el ecocardiograma y la ventriculografía radioisotópica, cada uno con ventajas

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y desventajas. Ya existe una guía de práctica internacional para el monitoreo y prevención, la cual se debe en la medida cumplir estrictamente. Pero hay que recordar que la piedra angular del tratamiento es la prevención; para ello se han diseñado nuevas moléculas como el dezrazone el cual quela el hierro e inhibe los efectos cardiovasculares de las antraciclinas. En caso de presentarse complicaciones cardiovasculares, el manejo es sintomático siguiendo los lineamiento internacionales. Referencias bibliográficas 1. Schultz PN, Beck ML, Stava C, Vassilopoulou-Sellin R. Health profiles in 5836 long-term cancer survivors. Int J Cancer 2003;20:488-95. 2. Tan C, Tasaka H, Yu KP, Murphy ML, Karnofsky DA. Daunomycin, an antitumor antibiotic, in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with special reference to childhood leukemia (Abstract). Cancer 1967;20:333-53. 3. Estados Unidos: National Cancer Institute. Homepage on Internet. 2010. Avaible from: http://www. cancer.gov/dictionary/ 4. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, Shak S, Paton V, Ashby M, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002;20:1215-21. 5. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Safety 2000;22:263302. 6. Raschi E, Vasina V, Ursino MG, Boriani G, Martoni A, De PF. Anticancer drugs and cardiotoxicity: Insights and perspectives in the era of targeted therapy. Pharmacology & Therapeutics 2010;125(2):196-218. 7. Chabner BA, Roberts TG, Jr. Timeline: Chemotherapy and the war on cancer. Nature Rev Cancer 2005;5(1):65-72. 8. Lattime EC, Gerson S. Introduction: gene therapy of cancer. Sem Oncol 2005;32(6):535-6. 9. Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med 2005;353(2):172-87. 10. Mendelsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin Oncol 2006;33(4):369-85. 11. Eskens FA. Angiogenesis inhibitors in clinical development; where are we now and where are we going? Br J Cancer 2004;90(1):1-7. 12. Faivre S, Djelloul S, Raymond E. New paradigms in anticancer therapy: targeting multiple signaling pathways with kinase inhibitors. Semin Oncol 2006;33(4):407-20. 13. Airley R. Classical anticancer agents. In: Jonh Wiley & sons editor. Cancer Chemotherapy 1st edition. Oxford UK: Willey Blackwell; 2009. p. 67-106. 14. Geiger S, Lange V, Suhl P, Heinemann V, Stemmler HJ. Anticancer therapy induced cardiotoxicity: review of the literature. Anti Cancer Drugs 2010;21(6):578-90. 15. Hitchcock-Bryan S, Gelber R, Cassady JR, Sallan SE. The impact of induction anthracycline on long-term failure-free survival in childhood acute lymphoblastic leukemia (Abstract). Med Pediatr Oncol 1986;14(4):211-5. 16. Shan K, Lincoff AM, Young JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann inter Med 1996;125(1):47-58. 17. Paik S, Hazan R, Fisher ER, Sass RE, Fisher B, Redmond C, et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project: prognostic significance of erbB-2 protein overexpression in primary breast cancer. J Clin Oncol 1990;8(1):103-12. 18. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235(4785):177-82. 19. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has pro-

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ARTICULO DE ACTUALIZACION

Predicción de la muerte súbita cardíaca post infarto ¿Tenemos otros métodos para predecir la muerte súbita cardíaca post infarto agudo de miocardio, además de la fracción de eyección? Carlos Andrés León*

Resumen Muchos pacientes que sobreviven a un infarto agudo de miocardio permanecen en riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), a pesar de recibir tratamiento médico óptimo. La identificación de pacientes en riesgo de MSC y la selección para el implante de un cardiodesfibrilador se hace sobre la base del valor de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. También, existen otras pruebas que ayudan a la identificación de pacientes en riesgo de MSC. Entre ellos hay métodos basados en el electrocardiograma (señal promediada y onda T alternantes), en el Holter (variabilidad de la frecuencia cardíaca y turbulencia de ésta), imágenes (resonancia magnética cardíaca). Evidencias más recientes se centran en otros índices del electrocardiograma de 12 derivaciones y en pruebas genéticas para la predicción del riesgo. Revisaremos la evidencia actual para el uso de estas pruebas en sobrevivientes a un infarto agudo de miocardio, y analizaremos sus utilidades para su aplicación como guías para prevenir la MSC e identificar posibles candidatos a un cardiodesfibrilador implantable. Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:144-150 Palabras clave: Fracción de eyección - Muerte súbita - Electrocardiograma - Holter - Variabilidad de la onda T Cardiodesfibrilador implantable

Summary Prediction of sudden cardiac death after myocardial infarction Many patients who survive an acute myocardial infarction (MI) remain at risk of sudden cardiac death despite optimal medical treatment. Identifying patients at risk of sudden cardiac death and selection for implantation of an implantable cardioverter defibrillator is made on the basis of the value of the ejection fraction left ventricular. There are other tests that help identify patients at risk for sudden cardiac death. Among them are methods based on the ECG (signal-averaged and T-wave alternans), the Holter (heart rate variability and turbulence), images (cardiac magnetic resonance). More recent evidence based on other indices of 12-lead ECG and genetic tests for risk prediction. We will review the current evidence for the use of these tests in survivors of acute myocardial infarction, and analize *Médico cardiólogo. Área de Distritos de la Sociedad Argentina de Cardiología. Buenos Aires. Rep. Argentina. Correspondencia: Dr. Carlos Andrés León Julián Álvarez 1340, piso 2º “B”. CP: C1414DSB. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina. Teléfono: (54-11) 1561730555. E-mail: caleon26@gmail.com Recibido: 08/04/2011 Aceptado: 09/08/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:144-150

Disponible en http://www.insuficienciacardiaca.org

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their profits to be used as guidelines for preventing sudden cardiac death and identify possible candidates for an implantable cardioverter defibrillator. Keywords: Ejection fraction - Sudden cardiac death - Electrocardiogram - Holter - T-wave variability - Implantable cardioverter defibrillator

Resumo Predição de morte súbita cardíaca após infarto do miocárdio Muitos dos pacientes que sobreviveram após terem sofrido infarto agudo do miocárdio ainda permanecem com risco de morte súbita cardíaca, apesar de eles terem recebido um ótimo tratamento. A identificação dos pacientes com risco de morte súbita cardíaca e a sua seleção para a implantação de um cardioversor-desfibrilador implantável se fazem a partir da valorização da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Existem também outros testes para a identificação dos pacientes com risco de morte súbita cardíaca, por exemplo, métodos baseados no eletrocardiograma (de sinal promediada e ondas T alternantes), no Holter (variabilidade da freqüência cardíaca e da sua turbulência), e nas imagens (ressonância magnética cardíaca). Novas evidências focalizam-se em outros índices do eletrocardiograma de 12 derivações e também nos testes genéticos para a predição do risco. Nós revisaremos a evidência comum para o uso desses testes em pessoas sobreviventes do infarto agudo do miocárdio, analisando a sua utilização como guias para a identificação de candidatos para um cardioversor-desfibrilador implantável. Palavras-chave: Fração de ejeção - Morte súbita cardíaca - Eletrocardiograma - Holter - Variabilidade das ondas T alternantes - Cardioversor-desfibrilador implantável

Introducción La estratificación de riesgo posterior a un infarto agudo de miocardio (IAM) se basa en dos componentes: a) identificación de pacientes con riesgo de eventos isquémicos recurrentes, y b) identificación de pacientes con riesgo de muerte arrítmica o no arrítmica. Un número importante de pacientes que sobreviven a un IAM mueren súbitamente luego del alta, a pesar de estar sometidos a tratamiento médico y a revascularización coronaria óptima1. Varios ensayos clínicos han demostrado la efectividad del cardiodesfibrilador implantable (CDI) en reducir la mortalidad total en pacientes de riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC)2-4. En estos estudios, los pacientes fueron elegidos sobre la base de su fracción de eyección reducida, por lo que las normativas internacionales actuales utilizan como parámetro para la indicación de CDI profiláctico: el deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Actualmente, es evidente que la FEVI en forma aislada es insuficiente para determinar el riesgo de MSC en forma precisa y qué paciente se beneficiaría más con el implante de un CDI. Además, la mayoría de las MSC ocurren en pacientes con FEVI >30%, por lo que es necesario refinar los métodos para mejorar la identificación de pacientes en riesgo5,6. Estudios de autopsias muestran que dos tercios de las personas con MSC presentan aterosclerosis coronaria, con una ruptura o fisura reciente de placa, lo que da lugar a un cuadro de trombosis coronaria aguda7.

El tercio restante tiene evidencia de infarto previo, pero sin trombosis coronaria aguda. Estos pacientes tienen alta probabilidad de morir por un evento arrítmico agudo: taquicardia ventricular (TV) o fibrilación ventricular (FV). Para desencadenar la MSC se necesita de factores precipitantes o predisponentes que causen inestabilidad eléctrica y provoquen el cuadro de arritmia maligna (Figura 1). Las pruebas, que puedan identificar el substrato o los factores predisponentes responsables de la MSC post IAM y permitan determinar qué pacientes presentan más probabilidades de desarrollar arritmias malignas, serán las de mayor utilidad para indicar qué individuos requieren el implante de un CDI. El electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, el Holter y el estudio electrofisiológico, utilizados en la década pasada, presentan un valor predictivo positivo bajo, por lo que tienen un uso limitado. Recientes avances en tecnología Holter y en registros de ECG e imágenes cardíacas nos permiten investigar nuevos parámetros con resultados promisorios. Revisaremos la evidencia actual para el uso de estas pruebas en cuanto a la capacidad de predecir MSC post IAM.

Incidencia de MSC La mortalidad post IAM, súbita y no súbita, ha disminuido sustancialmente desde 1970, debido fundamentalmente a mejoras en el tratamiento agudo del IAM (aspirina, beta

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FACTORES PREDISPONENTES FEVI baja Cicatriz miocárdica Disfunción autonómica Polimorfismos genéticos Taquicardia Ventricular INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

Remodelado ventricular

Sustrato arritmógeno

Inestabilidad eléctrica

Finalización espontánea Implante de CD (Resucitación)

Fibrilación ventricular

MSC

FACTORES PRECIPITANTES Isquemia aguda Progresión de IC Medicación

Figura 1. Factores precipitantes y/o predisponentes de muerte súbita cardíaca. CD: cardiodesfibrilador; MSC: muerte súbita cardíaca. FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda. IC: insuficiencia cardíaca.

ra 1.

bloqueantes y revascularización con fibrinolíticos, angioplastia, o ambas), y a la mayor aplicación de medidas para la prevención secundaria (control de la presión arterial, antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina)1,8,9.

Tiempo de aparición luego del IAM La incidencia de arritmias ventriculares post IAM permanece elevada por meses y aun años. La TV y la FV son más frecuentes en las primeras horas del IAM y disminuyen luego en fases con el correr del tiempo. Este patrón fásico refleja las manifestaciones electrofisiológicas de la evolución entre isquemia, infarto, reperfusión y formación de escara necrótica.

Aumento del riesgo de MSC temprano post IAM El aumento del riesgo de MSC temprano post IAM quedó demostrado en los hallazgos de diferentes estudios. En el estudio VALIANT que incluyó 14.609 pacientes con disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca post IAM, la frecuencia de MSC o paro cardíaco resucitado fue del 1,4% en el primes mes, en comparación con el 0,14% luego de 2 años10. La frecuencia de eventos fue mayor (2,3%) en pacientes con una FEVI <30%. En un estudio que incluyo 3.104 pacientes con IAM reciente y FEVI <40% o extrasístoles ventriculares frecuentes, la frecuencia de muerte arrítmica durante los primeros 6 meses fue del 8%, que luego declina y se estabiliza en los siguientes 18 meses en una frecuencia del 4% por año11.

Pruebas para la predicción de MSC ECG de 12 derivaciones La presencia de trastornos en la conducción (bloqueo de rama), duración del QRS, hipertrofia ventricular izquierda y dispersión del QT son hallazgos que brindan información pronóstica valiosa post IAM. Sin embargo, estos parámetros constituyen grados de disfunción ventricular post IAM, los cuales por sí mismos representan un probable aumento de la mortalidad más que un aumento específico en la posibilidad de TV/FV12,13. En el estudio MUSTT (Multicentre UNSustained Tachycardia Trial), el hallazgo de bloqueo de rama y de retardo en la conducción intraventricular estuvo asociado con aumento del riesgo de mortalidad, pero no tuvo relación con la TV monomórfica inducible14. La dispersión del QT es un parámetro con una importante variación entre los pacientes y que presenta valores similares entre individuos sanos y enfermos en una gran proporción, así como entre enfermos con arritmias o sin ellas. Por lo tanto, el uso de estos parámetros para predecir MSC tiene valor muy limitado. La presencia de un QRS fragmentado (QRSf) ha sido descrita como un marcador de despolarización ventricular anormal y como predictor de mortalidad y MSC15. El QRSf incluye varios complejos RSR, con una duración del QRS menor de 120 mseg o no, y representa probablemente un retardo en la conducción, secundario a una escara miocárdica en pacientes coronarios. Si bien el QRSf es fácilmente obtenible, antes de incorporarlo a la práctica diaria, se necesita mayor conocimiento de este hallazgo inespecífico.

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Actualmente, se reconoce que la presencia de repolarización precoz en el QRS, descrita hace tiempo como un hallazgo normal16, tiene un significado pronóstico en algunos pacientes y puede tener un rol importante en la predicción de arritmia ventricular17. La repolarización precoz es la elevación de 0,1 mV del punto J en al menos dos derivaciones, que no sólo sean V1 a V3. En un estudio de Haissaguerre, realizado en 226 pacientes resucitados luego de un paro cardíaco secundario a FV idiopática, se encontró que la prevalencia de repolarización precoz fue más frecuente que en los controles18.También durante el seguimiento promedio de 61 meses la incidencia de recurrencia de FV fue mayor en los pacientes con repolarización precoz que en los controles. Tikkanen evaluó la prevalencia y el significado pronóstico de la repolarización precoz en 10.864 pacientes (44 años en promedio) y comprobó que la presencia de repolarización precoz en derivaciones inferiores se asoció con un aumento del riesgo de muerte por causas cardíacas, durante un seguimiento promedio de 30 años19. Si bien, la repolarización precoz es un método sencillo y fácil de efectuar, su utilidad para predecir riesgo arrítmico post IAM debe aún ser determinada.

ECG de señal promediada El ECG de señal promediada (ECGSP) representa un QRS filtrado que se obtiene de comparar y promediar aproximadamente 300 QRS consecutivos, para obtener información sobre la presencia de potenciales ventriculares tardíos (PVT). El ECGSP se considera normal cuando 2 de 3 de los siguientes parámetros se encuentran presentes: a) duración >114 mseg del complejo QRS filtrado, b) duración >38 mseg de potenciales de alta frecuencia y baja amplitud en la porción terminal del complejo QRS filtrado, c) raíz cuadrada del voltaje de los 40 mseg de la porción terminal del QRS filtrado <20 µV. Los PVT representan conducción lenta en un miocardio enfermo, lo que puede servir como substrato para arritmias ventriculares, y están presentes en un 25% a un 50% de los pacientes post IAM20. El valor pronóstico del ECGSP para predecir mortalidad post IAM ha sido investigado en diferentes estudios de décadas pasadas, en los que presentó una sensibilidad muy variable del 15% al 75% para predecir arritmias ventriculares, con un seguimiento de entre 6 y 24 meses21. Su principal utilidad radica en la identificación de pacientes de bajo riesgo, ya que presenta un valor predictivo negativo >90%. Al tener un valor predictivo positivo bajo, resulta poco útil para identificar pacientes de alto riesgo. El estudio Coronary Artery Bypass Graf (CABG) incluyó 900 pacientes con FEVI <36% y ECGSP anormal, que fueron asignados a recibir CDI en forma profiláctica en el momento de la cirugía o a un grupo control. El resultado fue negativo en cuanto a que no hubo diferencias en la supervivencia entre los dos grupos durante un seguimiento promedio de 32 meses22.

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Con el uso cada vez frecuente de la angioplastia como tratamiento del IAM, el rol del ECGSP en cuanto a su valor pronóstico está cada vez menos claro. Bauer realizó ECGSP en 968 pacientes post IAM, 91% de los cuales fueron tratados con angioplastia, y encontró que la presencia de PVT no se asoció con muerte cardíaca o eventos arrítmicos importantes durante un seguimiento promedio de 34 meses23. El valor del ECGSP es mayor para predecir eventos arrítmicos post IAM cuando se combina con otras pruebas para estratificar mejor a pacientes; ya sean de alto riesgo, como aquellos con FEVI reducida. Gómez demostró, en 1.268 pacientes con enfermedad coronaria y TV no sostenida, que la combinación de un ECGSP anormal y una FEVI <30% identificaban a un grupo de alto riesgo que representaba al 21% de la población. En este grupo, el 36% de los individuos tuvieron muerte arrítmica y el 44%, muerte cardíaca24. Cabe destacar que este método en la actualidad prácticamente no se utiliza.

Holter Detección de arritmias ventriculares El estudio Holter demostró su importancia en la estratificación de riesgo post IAM, ya que el hallazgo de TV no sostenida o extrasístoles ventriculares frecuentes complejas predecían eventos arrítmicos importantes y muerte25,26. Un estudio reciente, en el que el tratamiento del IAM se realizó principalmente con angioplastia, demostró que la TV no sostenida es un predictor independiente de MSC. En este ensayo, efectuado en 2.130 pacientes que habían sufrido un IAM, ajustados por edad, FEVI y presencia o no de diabetes, se comprobó que el Holter es de mayor utilidad en pacientes con FEVI <35%27. El Holter presenta baja sensibilidad y especificidad para predecir arritmias ventriculares, lo que llevo a la investigación de nuevos métodos basados en cambios en el tono autonómico que se presenta luego del IAM. El aumento del tono simpático favorece la aparición de arritmias ventriculares y, contrariamente, el tono vagal tiene un efecto protector28,29. Variabilidad de la frecuencia cardíaca La variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) está relacionada con el equilibrio entre la actividad simpática y la parasimpática, y mide la variación latido a latido de la frecuencia cardíaca. La VFC disminuye tempranamente luego del IAM y retorna a valores normales en 6 a 12 semanas30. Según diversos estudios, la disminución de la VFC se asocia con un aumento en el número de arritmias ventriculares y en la mortalidad31. En el Multicenter Postinfarction Study (MPS) se encontró una fuerte correlación entre una VFC reducida y la mortalidad total post IAM31. La VFC es influenciada también por otras variables como

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edad, sexo, respiración, medicaciones (trombolíticos, antiarrítmicos, beta bloqueantes e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina)32. Además, la mayoría de estos estudios sobre VFC post IAM, fueron realizados antes del uso rutinario de la angioplastia primaria, lo que genera dudas sobre el uso de esta variable en la práctica actual. La VFC y la función autonómica están mejor preservadas en pacientes tratados con angioplastia primaria que con trombolíticos y seguimiento médico. Este hecho, sumado a la dificultad para evaluar la VFC en pacientes con fibrilación auricular o arritmias frecuentes, ha limitado el uso aislado de esta variable como predictora de MSC post IAM33,34. Estudios recientes demostraron que otros marcadores de disfunción autonómica, tales como la capacidad de desaceleración, son mejores predictores que la VFC de mortalidad post IAM35. Turbulencia de la frecuencia cardíaca La turbulencia de la frecuencia cardíaca (TFC) es un nuevo marcador de sensibilidad barorreceptora, obtenido por medio de la medición de las fluctuaciones en la longitud de un ciclo en ritmo sinusal que sigue a una extrasístole ventricular simple. Tanto en individuos normales como en pacientes de bajo riesgo se registra una aceleración típica seguida por una desaceleración en la longitud del ciclo en ritmo sinusal post extrasístole ventricular. En pacientes de alto riesgo, en cambio, no se registra esta secuencia. El estudio REFINE (Noninvasive Risk Assessment Early After a Myocardial Infarction) demostró que la medición de la TFC fue útil como predictor de riesgo de MSC en 322 pacientes con una FEVI >50%, cuando se la realizaba 10 a 14 semanas luego del IAM, no así cuando se la efectuaba antes36. Otro ensayo, el ISAR-RISK STUDY (Improved Stratification of Autonomic Regulation for risk prediction in post-infarction patients with preserved left ventricular function) que incorporó 2.343 pacientes post IAM, comprobó que la utilización en conjunto de la combinación de TFC y la capacidad de desaceleración identifica a pacientes de alto riesgo de mortalidad, equivalentes a sujetos con una FEVI <30%37. En estas dos investigaciones mencionadas, fueron tratados con angioplastia primaria más del 80% de los pacientes.

Ondas T alternantes La alternancia de la onda T en el ECG (variación de la amplitud latido a latido) se debe a una dispersión de la repolarización, y se demostró que está asociada con arritmias ventriculares mortales38,39. También se evalúa la alternancia de la onda T en el ejercicio (alternancia de la onda T de microvoltaje [ATMV]) mediante el análisis espectral de Fourier o con registros Holter. Rosenbaum fue el primero en demostrar que la ATMV durante la utilización de un marcapasos auricular es un marcador independiente de TV sostenida inducible40.

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La ATMV es un mejor predictor de riesgo que el ECGSP41, y presenta mayor poder predictivo cuando se la combina con la FEVI y el estudio electrofisiológico42. En el estudio MASTER (Microvolt T Wave Alternans Testing for Risk Stratification of Post-Myocardial Infarction Patients), Chow comprobó que la ATMV en 575 pacientes con enfermedad coronaria y FEVI <30%, con indicación de CDI, no predijo eventos arrítmicos ventriculares, aunque aquellos con resultados positivos, tuvieron mayor mortalidad que los que presentaron resultados negativos. El estudio ABCD (Alternans Before Cardioverter Defibillator), multicéntrico y prospectivo, fue el primero en emplear ATMV como guía para la indicación de CDI en forma profiláctica. A un año de seguimiento, se obtuvo un valor predictivo positivo del 9% y un valor predictivo negativo del 95%; su uso en la estratificación de riesgo fue comparable al estudio electrofisiológico y complementario cuando se aplicaron en conjunto. Teniendo en cuenta estos resultados, el valor de ATMV en la estratificación de riesgo reside fundamentalmente en indicar qué pacientes tienen menos probabilidades de beneficiarse con la colocación de un CDI43. Cabe aclarar, que la incorporación de pacientes en los estudios MASTER y ABCD no fue inmediatamente después de producido el IAM, por lo que el valor de ATMV en la estratificación de riesgo post IAM inmediato requiere mayor investigación. Una limitante para la aplicación masiva de este método es el alto costo de los materiales que utiliza.

Estudio electrofisiológico Los primeros estudios realizados para estratificar el riesgo post IAM arrojaron resultados divergentes. La mitad de todos los trabajos encontraron que la inducibilidad de la TV sostenida fue útil en predecir eventos arrítmicos o mortalidad tardía. Un porcentaje similar de trabajos no pudo encontrar estos hallazgos6. La causa posible de estos hallazgos dispares puede deberse a la utilización de poblaciones de pacientes diferentes, distintos protocolos de estimulación o intervalos diferentes entre el IAM y la realización del estudio. En una población de 502 pacientes, luego de 11 días de producido el IAM, Bourke y colaboradores efectuaron un estudio electrofisiológico, con un protocolo de 4 extra estímulos en la punta del ventrículo derecho. Demostraron que la inducción de TV monomórfica sostenida, con un ciclo >230 mseg, fue indicador de mal pronóstico e inestabilidad eléctrica44. Roy y colaboradores realizaron una prueba electrofisiológica en 150 pacientes, 12 días después de producido un IAM, con un protocolo de 3 extra estímulos en la punta y el tracto de salida del ventrículo derecho, sin que verificaran diferencias significativas en los resultados con respecto a los individuos que tenían o no arritmia ventricular inducible45. La prueba electrofisiológica, por su carácter invasivo y la necesidad de equipos costosos y personal especializado, presenta limitaciones para su aplicación masiva, sumán-

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dosele el amplio rango de sensibilidad informada por los diferentes estudios (entre el 28% y el 80%). En vez de la prueba electrofisiológica como predictor de riesgo, puede resultar de mayor utilidad su aplicación en combinación con otros métodos como el ECGSP y la VFC, con la finalidad de refinar la selección de pacientes candidatos al implante de un CDI46.

Resonancia magnética nuclear El uso de la resonancia magnética nuclear (RMN) para evaluar la necrosis post IAM y predecir mortalidad y eventos arrítmicos tiene una aplicación cada vez mayor. Yan y colaboradores demostraron que la cuantificación del tejido peri infarto por RMN con contraste es un predictor independiente de mortalidad post IAM47. Otros estudios verificaron que la heterogeneidad tisular peri infarto detectada por RMN con contraste representa un substrato proarrítmico a la vez que un predictor poderoso de arritmia ventricular, de utilidad para indicar el implante de un CDI48,49. Como todo método reciente, se requiere profundizarla investigación acerca de su utilidad por medio de estudios prospectivos y multicéntricos.

Perfil genético Estudios epidemiológicos han demostrado la existencia de un componente hereditario en el riesgo de MSC post IAM50,51, al comprobar la existencia de mutaciones genéticas y polimorfismos en esta población. Pruebas genéticas realizadas en pacientes con MSC y corazones estructuralmente normales, registraron mutaciones en los canales iónicos en aproximadamente el 50% de estos52. Sin embargo, la mayoría de los intentos para demostrar esta asociación no resultaron exitosos53. De todas maneras, el uso de pruebas genéticas para ayudar a predecir el riesgo de eventos arrítmicos y muertes post IAM es una posibilidad atractiva a largo plazo, siendo imposible por el momento su aplicación masiva, debido al alto costo y falta de resultados positivos.

Conclusiones La FEVI es el principal y único valor aceptado por las normativas internacionales para decidir la colocación de un CDI luego de un IAM (prevención primaria) y evitar así el riesgo de arritmias ventriculares complejas que pueden llevar a la MSC. Si bien, no se encuentran incorporados aún en las recomendaciones internacionales, hemos descrito una serie de métodos no invasivos que pueden agregar información útil para determinar qué pacientes presentan mayor riesgo de desarrollar arritmias malignas. Al no existir actualmente prueba alguna con sensibilidad y especificidad óptimas para predecir MSC, quizás lo más importante sería la confección de algoritmos que incorporen

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varias de estas pruebas. Debido al avance en el tratamiento del IAM, a la realización de angioplastia con stent en menos tiempo y a la mejora en el abordaje médico (uso de antiagregantes plaquetarios, beta bloqueantes, etc.), existe un mayor número de pacientes con función ventricular preservada y una FEVI mejor preservada luego de un IAM. Esto, necesariamente, crea la necesidad de buscar otros métodos, además de la FEVI, para evaluar el riesgo de MSC luego de un IAM.

Conflicto de interés El autor declara que no existen conflictos de interés.

Recursos financieros No hubo apoyo financiero para este trabajo. Referencias bibliográficas 1. Adabag AS, Therneau TM, Gersh BJ, et al. Sudden death after myocardial infarction. JAMA 2008;300:2022-2029. 2. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med 1996;335:1933-1940. 3. Buxton AE, Lee KL, Fisher JD, et al. A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease. Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators. N Engl J Med 1999;341:1882-1890. 4. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346:877-883. 5. Buxton AE, Lee KL, Hafley GE, et al. Limitations of Ejection Fraction for Prediction of Sudden Death Risk in Patients with Coronary Artery Disease: Lessons From the MUSTT Study. J Am Coll Cardiol 2007;50:1150-1157. 6. Buxton AE. Risk stratification for sudden death in patients with coronary artery disease. Heart Rhythm 2009;6:836-847. 7. Myerburg RJ. Sudden cardiac death: exploring the limits of our knowledge. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:369-381. 8. McGovern PG, Jacobs DR Jr, Shahar E, et al. Trends in acute coronary heart disease mortality, morbidity, and medical care from 1985 through 1997: the Minnesota heart Survey. Circulation 2001;104:19. 9. Capewell S, Morrison CE, McMurray JJ. Contribution of modern cardiovascular treatment and risk factor changes to the decline in coronary heart disease mortality in Scotland between 1975 and 1994. Heart 1999;81:380. 10. Solomon SD, Zelenkofske S, McMurray JJ, et al. Sudden death in patients with myocardial infarction and left ventricular dysfunction, heart failure, or both. N Engl J Med 2005;352:2581. 11. Yap YG, Duong T, Bland M, et al. Temporal Trends on the risk of arrhythmic vs. non-arrhythmic deaths in high-risk patients after myocardial infarction: a combined analysis from multicentre trials. Eur Heart J 2005;26:1385. 12. Lanza GA. The electrocardiogram as a prognostic tool for predicting major cardiac events. Prog Cardiovasc Dis 2007;50:87-111. 13. Malik M, Batcharov VN. Measurement, interpretation and clinical potential of Qt dispersion. J Am Coll Cardiol 2000;36:1749-1766. 14. Zimetbaum PJ, Buxton AE, Batsford W, et al. Electrocardiographic predictors of arrhythmic death and total mortality in the multicenter

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CASO CLINICO

Hipertiroidismo y sistema cardiovascular A propósito de un caso Diego Mantilla* Resumen La glándula tiroidea y el corazón están estrechamente relacionadas fisiológicamente, concepto reforzado por los predecibles cambios de la función cardiovascular en los distintos trastornos tiroideos. Para entender, diagnosticar y tratar las cardiopatías que acompañan al hipertiroidismo, es importante conocer bien los mecanismos celulares de la acción de las hormonas tiroideas sobre el corazón y sobre las células del músculo liso. Se presenta el caso de una mujer de 40 años que ingresa con signos y síntomas de insuficiencia cardíaca descompensada a predominio de cavidades derechas. Se constató su grado de hipertiroidismo que producía la descompensación cardiovascular, fibrilación auricular de alta respuesta ventricular e hipertensión pulmonar. En su evolución eutiroidea, la paciente normaliza los parámetros cardiovasculares. Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:151-154 Palabras clave: Hipertiroidismo - Hormona tiroidea - Sistema cardiovascular - Fibrilación auricular - Insuficiencia cardíaca - Hipertensión pulmonar

Summary Cardiovascular system and hyperthyroidism Study of a case The thyroid gland and heart are closely related physiologically, a concept reinforced by the predictable changes of cardiovascular function in various thyroid disorders. To understand, diagnose and treatment of heart disease associated with hyperthyroidism is important to know the cellular mechanisms of action of thyroid hormones on the heart and smooth muscle cells. A case of a 40 year old woman was admitted with signs and symptoms of decompensated heart failure prevalence of right cavities. It was found that the degree of hyperthyroidism produced cardiovascular decompensation, atrial fibrillation, rapid ventricular response and pulmonary hypertension. In its evolution the patient euthyroid normalized cardiovascular parameters. Keywords: Hyperthyroidism - Thyroid hormone - Cardiovascular system - Atrial fibrillation - Heart failure - Pulmonary hypertension

Resumo Hipertireoidismo e sistema cardiovascular A propósito de um caso A glândula tireóide e coração estão intimamente relacionados fisiologicamente, um conceito reforçado pelas mudanças previsíveis da função cardiovascular em vários distúrbios da tireóide. Para entender, diagnosticar e tratar * Médico. Jefe de residente de cardiología. División Cardiología. Hospital Interzonal de Agudos (HIGA) “Eva Perón” (Ex Castex). San Martín. Buenos Aires. República Argentina. Correspondencia: Dr. Diego Mantilla Mateu 3354, piso 1º “B”. CP: 1650. San Martín. Buenos Aires. República Argentina. Tel.: (54-11) 4752-2715. E-mail: diegomanti2003@yahoo.com.ar Recibido: 28/10/2010 Aceptado: 12/05/2011 Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:151-154

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doenças cardíacas associadas com hipertireoidismo é importante conhecer os mecanismos celulares de ação dos hormônios tireoidianos sobre o coração e células musculares lisas. Informa-se o caso de uma mulher de 40 anos de idade foi internada com sinais e sintomas de insuficiência cardíaca descompensada predominância das cavidades direitas. Verificou-se que o grau de hipertireoidismo provocou descompensação cardiovascular, fibrilação atrial, a resposta ventricular rápida e hipertensão pulmonar. Na sua eutireóidea evolução, a paciente normalize os parâmetros cardiovasculares. Palavras-chave: Hipertireoidismo - Hormônio da tireóide - Sistema cardiovascular - Fibrilação atrial - Insuficiência cardíaca - Hipertensão pulmonar

Introducción La glándula tiroidea y el corazón están estrechamente relacionados desde el punto de vista embriológico. Esta relación fisiológica se ve reforzada por los predecibles cambios de la función cardiovascular en los distintos trastornos tiroideos. De hecho, las manifestaciones cardiovasculares están entre las más frecuentes y típicas del hipertiroidismo1. Para entender, diagnosticar y tratar las cardiopatías que acompañan al hipertiroidismo, es importante conocer bien los mecanismos celulares de la acción de las hormonas tiroideas sobre el corazón y sobre las células del músculo liso2-4. El hipertiroidismo no solamente puede agravar una enfermedad cardíaca preexistente, sino que también puede conducir a una enfermedad cardíaca. La enfermedad tiroidea es bastante común, con una prevalencia del 9% al 15% en la población adulta5.

Presentación del caso Se presenta el caso de una paciente de 40 años que ingresó a nuestro servicio con signos de insuficiencia cardíaca (IC) descompensada. Sin factores de riesgo coronarios y sin antecedentes patológicos relevantes, refería que hacía 6 meses había notado pérdida de peso (aproximadamente 10 kg), caída de cabello, amenorrea, piel lustrosa, con posterior aparición de disnea clase funcional (CF) I-II de la New York Heart Association (NYHA) y palpitaciones. Consultó en varias oportunidades a centros médicos donde le constataron una fibrilación auricular (FA) de alta respuesta ventricular, compensándose con la administración de beta bloqueantes, digital y en algunas oportunidades con requerimientos de diuréticos. En las últimas semanas, su disnea progresó a CF III-IV con episodios de ortopnea y disnea paroxística nocturna, agregando edemas en sus miembros inferiores que progresaron hasta muslos y ascitis (anasarca). Al ingreso presentó pulso irregular con una frecuencia cardíaca (FC) de 180 latidos por minuto (lpm), un soplo sistólico de intensidad 3/6 en foco mitral y 2/6 en foco tricuspídeo, R2 desdoblado, choque de punta hipercinético, crepitantes pulmonares bibasales, ingurgitación yugular 3/3 sin colapso inspiratorio con hepatomegalia y anasarca. En el electrocardiograma (ECG) de ingreso presentó una fibrilación auricular de alta respuesta ventricular (Figura 1).

En la radiografía de tórax se visualizó aumento de la silueta cardíaca (Figura 2). Medicándose inicialmente con diuréticos endovenosos y digital, con buena respuesta y mejoría de la signo-sintomatología (Figura 3), además de recibir una transfusión de glóbulo rojos por tener un hematocrito de 24%. Decidiéndose su internación en la unidad de cuidados intensivos cardiovasculares con el diagnóstico de insuficiencia cardíaca global a predominio derecho. Se realizó un ecocardiograma que evidenció una función sistólica normal y dimensiones del ventrículo izquierdo normales, con significativa dilatación de las cavidades derechas y deterioro de la función del ventrículo derecho, insuficiencia mitral leve a moderada, insuficiencia tricuspídea severa con una presión sistólica de la arteria pulmonar de 50 mm Hg (hipertensión pulmonar moderada a severa) y derrame pericárdico leve a moderado. Más detenidamente se pudo observar al examen físico un aumento difuso de la glándula tiroides. Por datos de laboratorio se constató una TSH disminuida (0,38 μU/ ml; VN: 0,47-4,64) y aumento de las hormonas T3 (10 pg/ml; VN: 1,5 - 4,1) y T4 (5,05 ng/dl; VN: 0,7 - 2,3). La ecografía de tiroides mostró ambos lóbulos aumentados de tamaño con un parénquima heterogéneo difuso. Por centellograma, se informó una tiroides aumentada de tamaño y avidez radiactiva aumentada homogéneamente en toda la glándula, datos compatibles con bocio difuso tiroideo

Figura 1. Electrocardiograma de ingreso. Fibrilación auricular de alta respuesta ventricular (160 lpm).

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Figura 4. Electrocardiograma con ritmo sinusal (75 lpm). Paciente eutiroidea posterior a la ablación con I131.

Figura 2. Radiografía de tórax al ingreso. Cardiomegalia en paciente con hipertiroidismo.

hiperfuncionante. Con el diagnóstico de hipertiroidismo, se inició tratamiento con danantizol 20 mg cada 12 horas, agregándose atenolol 25 mg cada 12 horas, acenocumarol y suspensión de la digoxina. A su vez se realizaron análisis para descartar otra causa de hipertensión pulmonar como la pesquisa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), colagenopatías, serologías de hepatitis B y C, y una espirometría cuyos resultados estuvieron dentro de la normalidad.

Figura 3. Electrocardiograma de la paciente con tratamiento de la insuficiencia cardíaca (diuréticos, beta bloqueantes, digoxina, metimazol). Fibrilación auricular con respuesta ventricular de 100 latidos por minuto.

En forma ambulatoria se decidió ablación de la glándula con yodo131, logrando a las pocas semanas la reversión a ritmo sinusal (Figura 4) y normalización de los signos de IC en la radiografía de tórax (Figura 5), sin requerimiento de medicación para la insuficiencia cardíaca ni anticoagulación, gozando en la actualidad de plena salud.

Discusión Desde hace más de 200 años, se reconoce la relación existente entre la hormona tiroidea (HT), el corazón y el sistema cardiovascular periférico. La HT tiene relevantes acciones sobre el corazón y la circulación, donde genera múltiples cambios incluyendo alteraciones hemodinámicas y efectos mediados sobre el miocito cardíaco a través de la expresión genómica y no genómica6,7. Con respecto al resto de los mecanismos fisiopatológicos no se han encontrado grandes controversias, muchos de los cuales tienen su demostración en el campo de la investigación científica y si bien otras explicaciones de estos son hipótesis, los razonamientos son coherentes; aún hay mecanismos

Figura 5. Radiografía de tórax con relación cardiotorácica normal en la misma paciente ahora eutiroidea.

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desconocidos y seguramente en línea de investigación. En referencia al hipertiroidismo y la FA, los trabajos coinciden en que el control de la frecuencia cardíaca (con beta bloqueantes y digitálicos) y el comienzo de la terapia antitiroidea se deben comenzar tan rápido como sea posible, y en algunos casos con la administración de diuréticos por conducir esta asociación a la IC. La cardioversión debe realizarse 4 meses posteriores al estado eutiroideo (ya sea con medicación o en el mejor de los casos con radioablación de la glándula con yodo131), sabiendo que más del 50% de los casos revierten espontáneamente a ritmo sinusal. La anticoagulación en los pacientes con hipertiroidismo y FA es controvertida. Hay que sopesar el riesgo de embolización sistémica o cerebral, frente al riesgo de hemorragias y complicaciones secundarias a este tratamiento. En un estudio retrospectivo de pacientes con hipertiroidismo se observó que el principal factor de embolias era la edad, más que la presencia de fibrilación auricular. El análisis retrospectivo de series extensas de pacientes no halló una prevalencia de episodios tromboembólicos superior al riesgo de hemorragias graves descrito con el tratamiento con warfarina8. Por tanto, en pacientes jóvenes con hipertiroidismo y FA, sin cardiopatía, hipertensión u otros factores de riesgo independientes de embolias, no se han demostrado beneficios con la anticoagulación y es posible que estos sean superados por los riesgos. El ácido acetilsalicílico representa una alternativa para reducir el riesgo de episodios embólicos en pacientes jóvenes, y puede ser utilizado sin riesgos. En la literatura, se reportan estudios donde el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca gatillada por el hipertiroidismo mostraron una potencial mejoría y reversión del cuadro postratamiento. Umpierrez y col.9 publicaron un estudio de 7 pacientes con hipertiroidismo e IC en quienes la media de la fracción de eyección (FE) aumentó del 28% al 55% después del tratamiento antitiroideo. La FE se normalizó en 5 pacientes, y se evidenció una mejoría de severa a leve en los 2 pacientes restantes. Goldman y col.10 describieron un paciente de 56 años con IC que tenía una hipocinesia global y una FE del 35% por ecocardiograma, que aumentó a un 55% en 3 semanas después del tratamiento antitiroideo. Kantharia y col.11 reportaron una mujer de 52 años con IC con una hipocinesia global y una FE del 30% en la admisión con una notable mejoría con el tratamiento tiroideo (FE del 58%). Con respecto a la hipertensión pulmonar ocasionada por estados de hipertiroidismo, Merce y col.12 al publicaron un estudio ecocardiográfico prospectivo de 39 pacientes con hipertiroidismo comparados con un grupo control, revelando que la presión media de la arteria pulmonar fue significativamente mayor en los pacientes hipertiroideos (38 vs 27 mm Hg) además de presentar más casos de insuficiencia tricuspídea moderada a severa que en el grupo control (7 vs 1). Este estudio y otros sugieren que casos de insuficiencia cardíaca derecha asociados a hipertensión pulmonar son más comunes de los que se piensan, y si a los pacientes con hipertiroidismo se les realiza un ecocardiograma de rutina, varias de estas anormalidades pueden ser identificadas.

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Todos los estudios coinciden que la terapéutica final y óptima en el hipertiroidismo con afectación cardiovascular es la ablación de glándula con yodo131; donde en la mayoría de los casos, los trastornos anatómicos y alteraciones hemodinámicas revierten hacia la normalidad al lograr estados eutiroideos.

Conclusión La enfermedad tiroidea presenta una prevalencia elevada en la población adulta. Los signos y síntomas cardiovasculares son algunos de los más importantes y relevantes que acompañan al hipertiroidismo. El entendimiento de los mecanismos celulares de la acción de la HT sobre el corazón y el sistema cardiovascular, explican los cambios que se producen en el gasto cardíaco, la contractilidad, la presión arterial, la resistencia vascular, y trastornos en el ritmo y que resultan de la disfunción de la glándula tiroidea. La importancia del reconocimiento de los efectos del hipertiroidismo sobre el corazón, también deriva de la observación de que la restauración a la normalidad de la función tiroidea muy a menudo revierte los trastornos hemodinámicos cardiovasculares13,14. Referencias bibliográficas 1. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl Med 2001;344:501-508. 2. Dillmann W. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart. Am J Med 1990;88:626-630. 3. Harvey CB, Williams GR. Mechanism of thyroid hormone action. Thyroid 2002;12:441-446. 4. Dillmann W. Cellular action of thyroid hormone on the heart. Thyroid 2002;12:447-452. 5. Canaris G, Manowitz N, Mayor G, Ridgway E. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160:526-530. 6. Danzi S, Klein I. Thyroid hormone-regulated cardiac gene expression and cardiovascular disease. Thyroid 2002;12:467-472. 7. Danzi S, Ojamaa K, Klein I. Triiodothyronine-Mediated myosin heavy chain gene transcription in the heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:2255-2262. 8. Nakazawa H, Lythall D, Noh J, et al. Is there a place for the late cardioversion of atrial fibrillation? A long-term follow-up study of patients with post-thyrotoxic atrial fibrillation. Eur Heart J 2000;21:327-333. 9. Umpierrez G, Challapalli S, Patterson C. Congestive heart failure due to reversible cardiomyopathy in patients with hyperthyroidism. Am J Med Sci 1995;310:99-102. 10. Goldman L, Sahlas D, Sami M. A case of thyrotoxicosis and reversible systolic cardiac dysfunction. Can J Cardiol 1999;15:811-814. 11. Kantharia B, Richards H, Battaglia J. Reversible dilated cardiomyopathy: an unusual case of thyrotoxicosis. AM Heart J 1995;129:1030-1032. 12. Merce J, Ferras S, Oltra C, et al. Cardiovascular abnormalities in hyperthyroidism: a prospective Doppler echocardiographic study. Am J Med 2005;118:126-131. 13. Mantilla D, Echin ML, Perel C. Hipertiroidismo y sistema cardiovascular. Bases fisiopatológicas y su manifestación clínica. Insuf Card 2010;(vol. 5) 4: 157-177. 14. Perel C, Echin ML. Insuficiencia cardíaca y tiroides. Daño miocárdico en el hipertiroidismo. Insuf Card 2006;(vol. 1) 1: 43-51.

VIII WEEKEND DE INSUFICIENCIA CARDIACA E HIPERTENSIÓN PULMONAR La Plata - Buenos Aires - Argentina

2012

Durante el mes de Octubre del 2012 se llevará a cabo, en la ciudad de La Plata, el VIII Weekend de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar organizado por el Comité de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar de la Federación Argentina de Cardiología y la Sociedad de Cardiología de la ciudad de La Plata. Es nuestra intención lograr concretar un programa científico acorde con las expectativas que este evento exige. Con ese objetivo el Comité Científico y Organizador se encuentran trabajando para concretar la participación de destacados especialistas de nuestro país quienes abordarán diferentes tópicos referidos a la especialidad. A su vez, se han iniciado las gestiones para contar con la participación de los Dres. Alexandre Mebazaa del Hospital Laroboisiere de París, el Dr. Oliver Sitbon del Hospital Beclere de la Universidad de París y el Dr. Michael Galinier del Hospital Rangueil de Toulouse, Francia, reconocidos expertos en insuficiencia cardíaca aguda, avanzada e hipertensión pulmonar. Durante el WE 2012 se llevarán adelante mesas en conjunto con diferentes sociedades científicas con el objetivo de realizar un abordaje amplio e interdisciplinario de ambas patologías. Entre las sociedades que han sido invitadas a participar mencionamos a la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, a la Asociación Argentina de Cardiología Nuclear, al Consejo de Insuficiencia Cardíaca de la Sociedad Argentina de Cardiología y a los Comité de la Federación Argentina de Cardiología de Investigación Básica, ChagasMazza y Rehabilitación Cardiovascular. También contaremos con Cursos Pre-congreso dirigidos a técnicos, enfermeros y estudiantes de medicina con el objetivo de difundir e instruir sobre el manejo ambulatorio y de unidad coronaria de los diferentes cuadros clínicos de presentación de la insuficiencia cardíaca. A su vez hemos invitado a la Asociación Hipertensión Pulmonar Argentina (HIPUA) a organizar un evento dirigido a los pacientes portadores de esta enfermedad y la comunidad toda para informar sobre las características de la misma y los actuales tratamientos disponibles. Desde Marzo de 2012 se encontrará abierta la recepción para trabajos científicos, en la modalidad de posters, con la asignación de un premio especial a la mejor presentación en investigación clínica y básica. Esperamos, desde ya, contar con la participación de todos aquellos cardiólogos, clínicos y especialistas afines que redunde en un evento científico de calidad apuntando a la mejor atención de nuestros pacientes. www.fallacardiaca.org

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Congreso Internacional de Clínica Médica - Medicina Interna Congreso Argentino de Clínica Médica - Medicina Interna 280 Congreso Argentino de Medicina Interna (SMIBA) XIX Congreso Nacional de Medicina (SAM) XXXVI Jornadas Nacionales de Residencias de Medicina Clínica III Jornada Internacional de Residentes de Medicina Interna

1 al 4 de noviembre de 2011

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INSUFICIENCIA CARDIACA Revista especIALIZADA EN Insuficiencia CardIaca, CARDIOMETABOLISMO E HipertensiOn Pulmonar

Los trabajos enviados a esta revista serán considerados para su publicación siempre que se ajusten a las siguientes normas de presentación. 1 NORMAS GENERALES El material remitido debe ser original. No debe haber sido publicado previamente o enviado a otra publicación antes o simultáneamente. Esta restricción no se aplica a los resúmenes, reportes de prensa o trabajos originales presentados en reuniones científicas o ateneos anatomoclínicos, lo cual debe aclararse. El autor/es deberá enviar cualquier trabajo estrechamente relacionado con el manuscrito a publicar realizado por el mismo grupo. La revista no aconseja el envío de diferentes artículos basados en un trabajo principal. La publicación será trilingüe, aceptándose originales tanto en castellano, portugués o inglés. Se deberá aclarar la categoría a la que pertenecen (artículo original, comunicación breve, reporte de casos clínicos, ateneo anatomoclínico, etc.). Las revisiones y notas de interés se presentarán ante la expresa solicitud del Comité Editor. 1.1 Tipografía Los trabajos deben ser enviados, en lo posible, tipografiados a doble espacio, en el programa de PC: WORD 95, 98, 2000 ó WordPerfect. Los márgenes deben ser de 2,54 cm (1 inch) y no deben estar justificados. 1.2 Imágenes, tablas, gráficos, fotos, ilustraciones Las imágenes, tablas, gráficos, ilustraciones, dibujos, fotos, etc. deben enviarse en orden numérico correlativo. Los gráficos, ilustraciones, dibujos deben estar guardas en la extensión .JPG en el programa de PC: PAINT a una calidad de imagen de 300 DPI a tamaño real, y entregados en algún sistema de almacenamiento de datos electrónico (diskette, CD o vía e-mail) y también impresos en hoja carta o A4, a simple faz, a doble espacio, con márgenes amplios (25 mm). En lo posible, enviar las fotos, figuras, electrocardiogramas, etc. originales y se remitirán con suma responsabilidad a los autores tal como fueron enviadas. 1.3 Unidades de medida Utilice unidades internacionales de medida. 1.4 Requerimientos de publicaciones biomédicas Los manuscritos enviados deben coincidir con los requerimientos internacionales para publicación en revistas biomédicas: “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” http://www.icmje.org/. El Comité Editorial se reserva el derecho de introducir todos los cambios editoriales necesarios para la publicación, con el acuerdo previo de los autores. La revista considerará para su publicación todos los artículos originales remitidos, incluyendo aquellos experimentales realizados en humanos, laboratorio animal o in vitro. Las áreas de interés de la revista incluyen aquellos relacionados a la insuficiencia cardíaca, al cardiometabolismo y a la hipertensión arterial pulmonar. 1.5 Permisos En caso que cualquier material incluido en el texto enviado (tablas, gráficos, ilustraciones) no sea original, deberá adjuntarse una carta de autorización del poseedor del derecho del autor. 1.6 Símbolos y abreviaturas Los símbolos y las abreviaturas deben estar definidos en el texto y/o en las leyendas. 1.7 Unidades de medición Los símbolos de unidades de medida no llevarán punto y serán los convencionales.

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Indicar litro con L para evitar confundir con l (uno). 1.8 Números Los números decimales se escribirán luego de los enteros seguidos de una coma y no de un punto. Por ejemplo: área valvular aórtica severa < 1,00 cm2. 1.9 Abreviaturas Deberán evitarse, en lo posible, las abreviaturas no usuales. Las usuales deberán aclararse la primera vez que se empleen, por ejemplo: accidente cerebrovascular (ACV). 1.10 Nombres de drogas, dispositivos Se utilizarán los nombres genéricos de las drogas. Si se utilizan nombres comerciales, los mismos se incluirán, entre paréntesis, en la sección Materiales y Métodos. El nombre completo y localización del productor debe ser provisto para todas las drogas, equipos y dispositivos utilizados. Los mismos se incluirán, entre paréntesis, en la sección Materiales y Métodos. 1.11 Dirección de envío El material debe ser enviado a la Revista INSUFICIENCIA CARDIACA, calle Domingo F. Sarmiento 3555, Piso 1° departamento “D”, CP: 1196, ciudad de Buenos Aires, República Argentina (Tel/Fax: 4863-7337), o vía correo electrónico a la dirección: insuficiencia_cardiaca@ciudad.com.ar, acompañado de una carta firmada por todos los autores que identifique el autor responsable con el cual la revista pueda comunicarse, en caso de ser necesario, aclarando dirección, número de teléfono, fax y/o dirección de e-mail. Asimismo, la carta debe dejar en claro que el texto enviado ha sido aprobado por todos los autores. El modelo de la misma está a disposición de quienes lo soliciten. 1.12 Revisión y publicación Los manuscritos serán evaluados por el Comité Editor y enviados a referato ajeno al mismo. Se acepta la posibilidad de que los autores propongan a dichos evaluadores externos. Solamente una copia de los trabajos y diskettes rechazados serán devueltos a los autores. La decisión sobre la aceptación o no de los trabajos puede requerir un lapso prolongado. El envío de un trabajo no garantiza la publicación. 2 MANUSCRITOS 2.1 Trabajo original El manuscrito deberá estructurarse de la siguiente manera: 1) Título y autores 2) Resumen en inglés, portugués, castellano y palabras claves 3) Texto 4) Agradecimientos (si correspondiera) 5) Recursos / Subsidios 6) Conflicto de intereses 7) Referencias 8) Leyendas de figuras 9) Tablas 10) Figuras La numeración de las páginas comenzará a partir de la página de título. 2.1.1 Título y autores 2.1.1.1 Titulo. El título del trabajo y el nombre de los autores deberán enviarse en una primera hoja separada (numerada). Los títulos deben ser concisos y descriptivos (no declarativos). 2.1.1.2 Autores. El nombre del(os) autor(es) deberá incluir el primer nombre, el grado académico y la institución a la cual pertenece. También, se incluirá el nombre de la institución y el departamento en el

REGLAMENTO DE PUBLICACIONES que fue realizado el trabajo. 2.1.1.3 Dirección del Autor. En la misma página, deberán figurar los datos del autor a quien deba ser remitida la correspondencia: nombre completo, dirección (calle y número, ciudad, código postal, provincia o estado y país), dirección de correo electrónico y número de teléfono y fax del autor (código de país-ciudad-número telefónico). Cuando el trabajo ha sido realizado por un grupo de trabajo, se deberá identificar por lo menos a una persona del mismo. 2.1.1.4 Autoría. Cada autor deberá firmar una declaración atestiguando que reúne los requisitos de autoría. La misma se acredita reuniendo alguno de los siguientes requisitos: a) diseño, concepción o análisis e interpretación de los datos; b) redacción o discusión del trabajo. 2.1.1.5 Título abreviado y detalles del manuscrito. Se deberá incluir una segunda hoja de título que incluya exclusivamente el título del trabajo; el apellido del primer autor y el “titulo reducido” sugerido (no más de 50 caracteres incluyendo espacios). Además, deberá detallar: número total de palabras (incluido el título, abstracts, texto, referencias, tablas y leyendas). 2.1.2 Resumen en castellano, portugués e inglés Cada uno de ellos será presentado en hoja separada. El resumen correspondiente al idioma en el que ha sido redactado el texto no excederá las 300 palabras y estará estructurado de la siguiente manera: marco teórico, material y métodos, resultados y conclusiones. Esta estructuración no es necesaria para la redacción de resúmenes de revisión, notas y presentación de casos. El resumen escrito en el idioma que no corresponde al texto se extenderá hasta un máximo de 600 palabras, siendo posible incluir en el mismo citas bibliográficas y referencias de figuras. Palabras clave convencionales del Index Medicus. No cite referencias en el resumen. Limite la utilización de abreviaturas en el resumen. Defina el acrónimo / abreviatura entre paréntesis en su primer utilización. Sea conciso (no más de 300 palabras). 2.1.2.1 Subtítulos. Utilice los siguientes subtítulos: Introducción (racionalidad del estudio). Material y Métodos (breve presentación del material y métodos utilizados). Resultados (breve presentación de los resultados). Conclusión/es (resumida interpretación de los datos). Palabras claves (tres a cinco palabras claves). 2.1.3 Texto Se dividirá en secciones llamadas: Introducción, Material y Métodos, Resultados, Discusión y Conclusión. Las páginas deben estar numeradas. Las abreviaturas deben estar definidas en su primera mención. 2.1.3.1 Métodos Cuando se trate de animales de experimentación, detalle el tipo de animal, el número utilizado y las características descriptivas pertinentes. Cuando se describan procedimientos quirúrgicos identifique los procedimientos y agentes preanestésicos y anestésicos utilizados, cantidad, concentración, vía de administración, etc. Para la realización de procedimientos en animales reporte los agentes anestésicos y/o tranquilizantes utilizados, en caso de no utilizar ninguno de ellos se deben aclarar las causas que justifican su exclusión. Ante estudios en humanos aclare si el estudio fue aprobado por el comité de ética institucional y si los sujetos intervinientes firmaron el consentimiento informado.

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2.1.3.2 Responsabilidades Es recomendable aclarar al finalizar la sección de Material y Métodos la siguiente sentencia: “El/Los autores poseen acceso completo a los datos y toman la responsabilidad de su integridad. Todos los autores han leído y acuerdan con el manuscrito que a continuación se reporta”. 2.1.4 Agradecimientos La sección de agradecimientos reconocerá las contribuciones significativas de individuos y/o instituciones. La Editorial deberá recibir el consentimiento informado de cada persona reconocida en la sección de agradecimientos. No es necesario un consentimiento informado del personal estable de la/las instituciones implicadas; independientemente de ello, el papel desempeñado por cada persona debe ser aclarado en la sección de agradecimientos o en una carta separada dirigida a la oficina editorial. Los agradecimientos figurarán a continuación del texto en hoja aparte. 2.1.5 Recursos para la investigación Todos los recursos obtenidos con la finalidad de realizar la investigación deben ser incluidos en esa sección. Todos los subsidios de investigación deben ser detallados en esta sección. 2.1.6 Conflicto de Intereses Los autores de los trabajos de investigación deben aclarar si existe algún tipo de relación comercial o económica con alguna compañía cuyos productos figuren prominentemente en el trabajo enviado o que constituyan una competencia con la misma. Esta relación incluye relación con compañías farmacéuticas, dispositivos biomédicos u otras corporaciones cuyos productos o servicios sean especificados en el texto de este manuscrito. Esta relación incluye, pero no se limita a, empleo, inversión en acciones, dirección de sociedades, asesorías, honorarios de consultas, subsidios, proyectos de investigación, etc. Dicha información será mantenida en reserva e influirá en la aceptación o rechazo del trabajo. El modelo de la misma está a disposición de los autores luego de la presentación del material. En caso de ser aceptado el trabajo para su publicación, dicha información se comunicará bajo este título. 2.1.7 Referencias Las citas bibliográficas deberán remitirse en hoja aparte, a doble espacio y numeradas en forma consecutiva según aparecen en el texto (texto referenciado). Las referencias citadas en las tablas o figuras deberán ser numeradas según su secuencia en el manuscrito. La certeza de las referencias citadas es responsabilidad del autor. La referencia debe ser verificada con la fuente original. Cite todos los autores, no utilice “et al” o “y col”. Citas “en prensa” pueden aceptarse siempre que las mismas hayan sido aceptadas para su publicación, y el nombre de la revista o libro o editor debe ser incluido. 2.1.7.1 Citas Bibliográficas El estilo de las citas debe ser el del Index Medicus (autores, nombre del trabajo, nombre de la publicación que hace referencia, año seguido de punto y coma, volumen seguido de dos puntos y finalmente el número de la primera y última página del trabajo). Ejemplo: Morris SA, Tanowitz HB, Wittner M, Bilezikian JP. Pathophysiological insights into the cardiomyopathy of Chagas’ disease. Circulation 1992; 82: 1900-1909. 2.1.7.2 Libros Para referencias de libros se deberá nombrar a todos los autores o editores si son seis o menos; cuando son siete o más se nombrarán los primeros seis y luego se agregará “y col.” 2.1.7.2.1 Libro de un solo autor En caso de ser un libro de un solo autor: Lee ET. Statistical methods for survival data analysis. 2nd

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ed. New York: John Wiley, 1989:162-75. 2.1.7.2.2 Capítulo de un libro En caso de ser un capítulo de un libro: Bleichrodt N, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G, Garcia I, Rubio C. Iodine deficiency: implications for mental and psychomotor development in children. In: DeLong GR, Robbins J, Condliffe PG, edI. Iodine and the brain. New York: Plenum Press, 1989:269-87. 2.1.7.2.3 Editor En caso de ser un editor: Rinck P, Petersen, Muller R. Introducción a la resonancia magnética nuclear biomédica. Editorial Canejo, Buenos Aires, 1986. 2.1.7.3 Comunicaciones personales, manuscritos en preparación o datos no publicados: No deberán citarse comunicaciones personales, manuscritos en preparación o datos no publicados. Si dicha información es relevante deberá incluirse en el texto. 2.1.7.4 Abstracts Cuando se citen abstracts deberá figurar en la referencia “Abstract” entre paréntesis. Cuando se citen cartas, deberá figurar “carta” o “letter” entre paréntesis, de acuerdo con idioma en el que la cita figure. 2.1.8 Tablas Las tablas se enviarán en hoja aparte (cada tabla en una página diferente) a doble espacio, con título para cada una de ellas. Las tablas preparadas en Excel (.xls) deben estar insertadas en el texto del documento. Los números y símbolos deberán ser lo suficientemente grandes y claros como para que sean legibles después de realizar la reducción necesaria para su publicación. Si correspondiesen comentarios para las mismas, deberán incluirse en hoja aparte a doble espacio. 2.1.8.1 Numeración La numeración de las tablas debe ser en números arábigos, seguidas de un espacio y de un breve título. 2.1.8.2 Encabezamiento Las columnas y/o filas deben contar con el respectivo encabezamiento. 2.1.8.3 Tipografía Utilice la misma tipografía en toda la tabla (texto y encabezamiento). 2.1.8.4 Abreviaturas Si existen abreviaturas o siglas, las mismas se deben aclaran al pie de la tabla. 2.1.8.5 Llamadas Indique las llamadas al pie de la tabla en el siguiente orden: *, †, ‡, §, ||, #, **. 2.1.9 Ilustraciones Las figuras se remitirán impresas en papel en blanco y negro o a colores y a su vez almacenadas electrónicamente (diskette, CD, etc.) en la extensión .JPG escaneadas a 300 DPI de tamaño real y guardadas en el programa de PC: PAINT que se halla en todas las PC. El reverso de cada figura deberá incluir su número de orden, nombre del primer autor y orientación adecuada («este lado arriba»). Se enviarán los originales de las fotografías, en papel brillante en tamaño 10 cm x15 cm, con los mismos datos en el reverso que las figuras. Si se utilizan fotografías de pacientes, los mismos no deberán ser identificables o se adjuntará un consentimiento escrito para su publicación. En caso de requerir figuras o fotografías en colores, el costo de la inclusión de las mismas estará a cargo del autor. No se aceptaran para su publicación ilustraciones y figuras en POWER POINT (.ppt); WORD (.doc); OBJECTO LINKING AND EMEDDING (OLE), BITMAP (.bmp), PICT (.pict), EXCEL (.xls), PHOTOSHOP (.psd), CANVAS (.cnv), COREL DRAW (.cdr), y archivos PDF bloqueados o encriptados. 2.1.9.1 Leyendas Las leyendas para las ilustraciones se enviarán en hoja aparte, a doble espacio y no deberán incluirse en las ilustraciones.

2.1.9.2 Encabezados Evite los encabezados en la figura. Los encabezados deben figurar en la leyenda. 2.1.9.3 Trazos Evite los trazos delgados en las figuras, su reproducción resulta dificultosa. 2.1.9.4 Escala Proporcione una escala en la fotografía cuando sea necesaria su comparación con el tamaño normal. 3 COMUNICACIONES BREVES Entran dentro de esta categoría aquellos trabajos de investigación cuyos resultados sean de interés y puedan ser expresados brevemente. La información brindada no debe ser preliminar. La estructura será la misma que la descripta para “Artículo Original”. 4 EDITORIALES Serán solicitados únicamente por el Comité Editor. Tendrán título y texto con las características de monografía. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito. 5 REVISIONES DE TEMAS DE ACTUALIDAD Serán solicitadas por el Comité Editor. Tendrán título y texto con las características de monografía. Tanto el texto como las citas bibliográficas podrán ser extensos. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito. 6 NOTAS SOBRE TEMAS DE ACTUALIDAD Serán solicitadas por el Comité Editor. Serán presentaciones breves sobre temas de interés. Tendrán título y texto con las características de Monografía. Podrá incluir tablas, figuras y citas bibliográficas. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito. 7 CARTAS AL EDITOR Deberán ser tipeadas a doble espacio y no deberán exceder las 600 palabras. Si la carta es aceptada para su publicación, una copia de la misma será enviada al autor del artículo original al cual la carta hace referencia. El autor de dicho trabajo tendrá derecho a réplica bajo la forma de carta que será publicada concomitantemente. 8 REVISION DE MANUSCRITOS Todas las revisiones deben ser recibidas dentro de los 90 días. Si su revisión no es recibida en el período mencionado, el manuscrito será considerado nuevamente como “de novo”. Por favor, nombre cada revisión utilizando en numero de su manuscrito seguido de /R1, /R2, /R3, etc. En la respuesta escrita de sus revisores, por favor envíe su comentario sobre el exacto número de página, párrafo y línea del manuscrito. 9 CHECK LIST Carta de presentación Título y autores Resumen en inglés y palabras claves Resumen en portugués y palabras claves Resumen en castellano y palabras claves Texto Agradecimientos (si correspondiera) Recursos / Subsidios Conflicto de intereses Referencias Leyendas de figuras Tablas Figuras

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arteriosan lipocambi.pdf 1 09/09/2011 14:04:12

ISSN 1850-1044

www.insuficienciacardiaca.org

Revista Especializada en Insuficiencia Cardíaca, Cardiometabolismo e Hipertensión Pulmonar

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INSUFICIENCIA CARDIACA - Revista Especializada en Insuficiencia Cardíaca, Cardiometabolismo e Hipertensión Pulmonar

Volumen VI - Número 4 - Octubre-Diciembre 2011

INSUFICIENCIA CARDIACA

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Volumen VI - Nº 4 Octubre-Diciembre 2011 Trilingüe: español • english • português

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EDITORIAL Sergio V. Perrone ARTICULOS ORIGINALES Estudio preliminar de la miocarditis chagásica aguda experimental y su relación con la administración de esteroides sexuales Vanina M. Tartalini, Germán H. Fontanella, Ana L. Nocito, Silvia S. Revelli La anemia influye en la capacidad de ejercicio sin comprometer el beneficio de la rehabilitación cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca Jimena Martínez, María Balice Pasquinelli, Diego Martínez, Pascal Cristofini, Eleonora Montenegro, Marie Christine Iliou

ARTICULO DE REVISION Insuficiência cardíaca e depressão: uma associação com desfechos negativos (Versão original) Felipe M. Pena, Andressa Amorim, Cecília Fassbender, Raphael de Freitas Jaber de Oliveira, Carlos A. Cardozo de Faria Insuficiencia cardíaca y depresión: una asociación con resultados negativos (Versión en español) Felipe M. Pena y colaboradores ARTICULO DE ACTUALIZACION Acromegalia y enfermedad cardiovascular Cecilia Perel, Mónica Echin CASO CLINICO Insuficiencia cardíaca avanzada: miocardiopatía dilatada de etiología incierta Martín J. Casanova, Lilia L. Lobo Márquez, Eleonora Chicco Campos, Soledad Álvarez, Sergio González, Ramiro Castellanos

Incorporada al Núcleo Básico de Revistas Científicas Argentinas del CONICET Indexada en SciELO (Scientific Electronic Library Online) Argentina

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