Revista Medicina Vol 8 No. 2

Volumen 8 Número 2

Julio - Diciembre 2009

* Editorial (El negocio del miedo) * ¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis? *Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos moleculares a su disposición * Vigilancia epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias de la ciudad de Montería * Tratamiento del empiema pleural en niños * El trastorno conductual del sueño MOR * Endometriosis Colo-rectal * Filosofía, ciencia y arte

www.unisinu.edu.co

Montería - Colombia

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Julio - Diciembre 2009 ISSN 1692-0880

Fundador Dr. Elías Bechara Zainúm Rectora Dra. Adriana Suárez de Lacouture Decano de la Facultad de Ciencias de la Salud Dr. Luciano Lepesqueur Gossaín Jefe del Programa de Medicina Dr. Heiser Arteaga Pautt Coordinador del Área Clínica Dr. Jorge Ordosgoitia Santana Director - Editor Dr. Álvaro Bustos González Consejo Asesor

Comité Editorial

Dr. Jordi Vila Departamento de Microbiología Clínica Universidad de Barcelona, España

Dr. Patricio Herrera Labarca Epidemiólogo Clínico Universidad de Chile

Dr. Jesús Silva Jefe del Laboratorio de Resistencia Bacteriana Instituto Nacional de Salud Pública, México, DF

Dr. Salim Máttar Velilla Microbiólogo, PhD Universidad de Córdoba

Dr. Edgar Prieto Coordinador de Scielo Colombia Universidad Nacional, Bogotá

Dra. Ángela Restrepo Moreno Investigadora, Corporación para Investigaciones Biológicas Medellín, Colombia

Dr. Álvaro Villanueva Internista Infectólogo Universidad Simón Bolivar, Barranquilla, Colombia Dr. Luciano Aponte Gastroenterólogo y Endoscopista Asociación Médica de los Andes, Bogotá

Dr. Xavier Sáez Llorens Pediatra Infectólogo, Hospital de Niños Panamá, República de Panamá Dr. Hugo Trujillo Soto Investigador, Corporación para Investigaciones Biológicas Medellín, Colombia

Dr. Jorge Padrón Cirujano Colo-Proctólogo Universidad del Rosario, Bogotá Dr. Efraín Bonilla Arciniegas Cirujano Infantil, Universidad Nacional, Bogotá

Dra. Carla Odio Pérez Pediatra Infectóloga, Hospital de Niños San José, Costa Rica Dra. Eugenia Espinosa García Pediatra Neuróloga Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá

Diseño y Diagramación Ramiro Navarro Pérez publicaciones@unisinu.edu.co

Pag EDITORIAL Editorial

3

El negocio del miedo The business of fear TRABAJOS ORIGINALES Original Works ¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis?

Is the dexamethasone useful in bronchiolitis?

Dr. Humberto González Calderín Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos moleculares a su disposición Multidrug resistance in Pseudomonas aeruginosa: an armory of molecular mechanisms in order to use Dr. Miguel Ángel Díaz y cols.

Vigilancia epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias de la ciudad de Montería Epidemiological surveillance of Antibiotic Resistance in Montería Hospitals Dra. Ángela Muñoz Delgado y cols.

4

12

24

ARTÍCULOS Articles Tratamiento del empiema pleural en niños Treatment of childhood empyema Dr. Álvaro Bustos González

31

El trastorno conductual del sueño MOR The behavioral disorder of the REM dream Dr. José Luis Méndez Méndez

35

Endometriosis Colo-rectal Colorectal endometriosis Dr. Jorge Padrón Mercado

42

ENSAYO BREVE Short Essay -Filosofía, ciencia y arte Philosophy, science and art Dr. Álvaro Bustos González

47

A los Colaboradores

48

INDICE

Editorial

El negocio del miedo The business of fear

El Ministerio de Protección Social, en su circular 048, establece como caso sospechoso de infección por virus H1N1 a toda persona de cualquier edad que presente signos o síntomas de infección respiratoria aguda de inicio súbito, con fiebre mayor de 38oC y tos, y como caso probable a toda persona con infección respiratoria aguda grave o inusitadamente grave, y a toda persona que muera por infección respiratoria en la que se desconozca la causa. El Ministerio dispone que se tomen muestras para confirmación diagnóstica a todos los casos de infección respiratoria aguda grave que se hospitalicen, y agrega que se suministre tratamiento con oseltamivir (Tamiflu) a todos los casos de infección respiratoria aguda que cursen con dificultad respiratoria.

Sobre el tema conviene hacer algunas precisiones: 1- La proporción entre sospecha clínica y confirmación diagnóstica de influenza estacional en USA es de 28% en hospitalizados y de 17% en ambulatorios; entre nosotros, para infección por H1N1, no pasa de 3%. Esto se debe a que la causa de la infección respiratoria aguda es múltiple y su espectro clínico es semejante, independientemente de su etiología.

2- La mortalidad por el actual virus pandémico es de 0.57% 3- Los virus influenza son muy mutantes y proclives a crear resistencia a los antivirales en uso.

Entre 2007 y 2008 la resistencia del virus H1N1 a oseltamivir era de 11% en USA. Hay informes, con cepas no porcinas, de 98% de resistencia.

4- Oseltamivir es selectivo contra virus influenza y no sirve contra otros virus que producen infección respiratoria; no mejora la respuesta inmune ni modifica la evolución natural de la enfermedad.

5- Aunque oseltamivir está autorizado para su uso hasta 48 horas después del comienzo de los síntomas, su efecto mayor ocurre cuando se da en las primeras 6 horas. Si se administra después de 24 horas tiene efecto limitado.

6- Oseltamivir no mata los virus sino que previene su multiplicación dentro del organismo. Este antiviral es un “paliativo-preventivo” y no un “remedio”. Cuando se da precozmente reduce en un 40% la intensidad de los síntomas.

3

7- En un estudio experimental se administró oseltamivir 26 horas antes y 28 horas después de inducir la infección en voluntarios. Entre quienes recibieron el medicamente antes de la infección la enfermedad se produjo en 38% de los pacientes; en el otro grupo se produjo en 67%.

8- Entre los potenciales efectos indeseables del uso de oseltamivir están las manifestaciones neuropsiquiátricas.

Con base en la lectura de los 8 puntos previos, salta a la vista que no existe correlación entre las disposiciones gubernamentales y la realidad del problema. Parecería que se actuara de manera reactiva, un tanto demagógica, haciendo ver una gran preocupación por la salud pública, cuando de lo que se trata es de dejar en paz la conciencia o de evitar las consabidas demandas. No me parece prudente sugerir nada más; con el título del editorial es suficiente.

El cumplimiento estricto de la Circular 048 servirá para generar falsas expectativas, para dilapidar ingentes recursos y para inducir resistencia viral. Hay que imaginarse la cantidad de niños que, enfermos de resfriado común, bronquitis y asma inducida por virus recibirán toneladas de oseltamivir innecesario. Ni hablar del costo de las pruebas diagnósticas, que, si son rápidas, sólo tienen una sensibilidad de 47%, y si se hacen a partir de la identificación del ARN viral, son costosas y toman tiempo. Ahora bien, ¿de qué mueren estos pacientes? Cualquier persona susceptible, y susceptibles somos todos a un virus nuevo, puede desarrollar una enfermedad grave o fulminante. Eso está inscrito en el genoma de cada uno y tiene que ver con algo que hoy se conoce con el nombre de polimorfismo genético. De otra parte, los virus respiratorios predisponen a las neumonías, las cuales causan millones de muertes anuales en todo el mundo, sin que nadie se inmute. ¿Qué hacer? Quien tenga síntomas gripales debe recluirse, usar tapaboca, no saludar de beso ni de mano, tomar acetaminofen y consultar en caso de dificultad respiratoria o deterioro de su estado general.

Dr. Álvaro Bustos González

Revista Medicina Vol. 8 No. 1 Editorial. Pág. 1 de 1

Vol. 8 No. 2, 2009 (Julio - Diciembre)

Revista Medicina

¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis?

Is the dexamethasone useful in bronchiolitis?

Dr. Humberto González Calderín Pediatra, Hospital San Jerónimo Docente, Universidad del Sinú Montería - Colombia hogoca2005 @hotmail.com

Resumen Objetivo: El uso de la dexametasona intravenosa y salbutamol nebulizado tienen efecto favorable más rápido sobre la evolución de la bronquiolitis aguda que el uso exclusivo de salbutamol nebulizado. Diseño del estudio: Estudio clínico controlado (ECC). Material y método: Lactantes menores de un año con diagnóstico clínico y radiológico de bronquiolitis leve a moderada. Se asignaron dos grupos al azar: 1) salbutamol (n = 31) o 2) salbutamol más dexametasona (n = 29). El grupo en estudio recibió dexametasona IV, 0.6 mg/k/día (dividido cada 6 horas). Ambos recibieron hidratación parenteral, MNB cada 4 horas con salbutamol a 1 gota/2 kilos, oxígeno en Oxyhood a 6 lt/minuto y FiO2 al 60%. A todos se les cuantificó la FR y la saturación de oxígeno al ingreso, a las 12 y a las 24 horas. Resultados: No se encontraron diferencias significativas entre los grupos comparados. A las 12 horas de iniciado el tratamiento, el 70% de los pacientes del grupo control disminuyeron la FR a menos de 50/minuto, y el 48% del grupo experimental (valor de p ═ 0,126). Al mismo tiempo, el 74% de los primeros obtuvieron una saturación de oxígeno igual o mayor del 95%, y el 55% del grupo dexametasona, valor de p ═ 0,203. El porcentaje de pacientes que mejoraron la dificultad respiratoria, al disminuir la FR por debajo de 50/minuto a las 24 horas de iniciada la intervención, no fue significativo cuando se comparó el grupo que recibió dexametasona (72%) con el grupo tratamiento standard (77%), valor de p ═ 0,881. En ese momento, la proporción de enfermos en alcanzar la saturación de oxígeno indicada no mostró diferencias, 21 (72%) y 25 (80%), respectivamente, p ═0,654. Conclusión: La aplicación intravenosa de dexametasona parenteral y salbutamol nebulizado no mejora significativamente la FR, ni la Sat O2 en la bronquiolitis aguda cuando se compara con sólo salbutamol nebulizado.

Palabras clave: Ensayo clínico controlado, bronquiolitis aguda, dexametasona, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno.

Summary Objective: The intravenous dexamethasone and nebulized albuterol use have both a more favourable and a faster impact going on the acute bronchiolitis progress than the restricted use of nebulized albuterol. Study design: Controlled Clinical Study (CCS) Method and material: Infants younger than one year old with clinical and radiological diagnosis on minor to moderate bronchiolitis. Two different groups were assigned by chance: albuterol (n = 31) or 2) albuterol plus dexamethasone (n = 29). The group in study obtained intravenous dexamethasone: 0.6 mg/k/day (every six hours). They both got parenteral hydration; nebulized albuterol every four hours with 1 drop/2 kg; oxygen with Oxyhood 6 lt/minute and FiO2 at 60 %. Each of them was quantified in terms of oxygen saturation, respiration rate at the ingress in the 12th and in the 24th hour. Results: There were not significant differences found among the compared groups. After 12 hours of the treatment beginning, 70 % of the control group patients' respiratory rate decreased to less than 50/ min, and 48 % of the experimental group (p value: 0.126).

Simultaneously, 74 % of the first ones gained a 95 % of oxygen saturation and 55 % of dexamethasone group (p value: 0,203).

Patients' percentage that got better in respiratory difficulties was not very considerable comparing the group who received dexamethasone (72%) with the standard group treatment (77%) (p value: 0.881). In that moment, the proportion of ill patients in the way of reaching the indicated oxygen saturation did not show any differences: 21 (72 %) and 25 (80%) respectively. P = 0.654. Conclusion: The intravenous parenteral dexamethasone and nebulized albuterol application does not get the respiratory rate any better. Nor Sat O2 in acute bronchiolitis when is compared with only nebulized albuterol.

Key Words: Controlled Clinical Study (CCS), acute bronchiolitis, dexamethasone, respiratory rate, oxygen saturation.

4

Recibido para publicación el 27 de mayo de 2009.

Aceptado el 11 de Junio de 2009.

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 ¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis? Pág. 1 de 8

¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis?

Introducción La bronquiolitis, una enfermedad caracterizada por rinorrea, tos, sibilancias, distress respiratorio e hipoxemia1 es la infección respiratoria más frecuente de los lactantes, y la principal causa de hospitalización y de ingreso a la unidad de cuidados intensivos por falla 2 respiratoria aguda en el Reino Unido y en Norte América .

En las últimas décadas en EEUU los hospitalizados por la enfermedad se ha triplicado del 5 al 16%3, y a nivel mundial aumentó del 20 al 50%3-4. La mortalidad es del 1 5 al 2% de las formas graves .

El virus sincitial respiratorio (VSR) es el responsable del 50 al 90% de los casos de bronquiolitis6, y entre el 50 y el 75% de los menores de 1 año han estado expuestos a él7.

A través de la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR) se ha descubierto nuevos virus asociados a la entidad. Entre ellos, el metapneumovirus humano (hMPV), un paramixovirus RNA identificado en el 2001, produce manifestaciones similares al del VSR, y puede ser la segunda causa de bronquiolitis. La coinfección con el VSR causa una 8 particular forma severa de la misma . El más reciente, el bocavirus humano (HBoV), descubierto en el 2005, es un parvovirus DNA presente en secreciones respiratorias, en el suero y en heces, lo que sugiere que puede causar infección sistémica9. El Rhinovirus es preponderante en niños mayores. El parainfluenza es el que más se asocia a sibilancias post-bronquiolitis (50-60%), seguido por el VSR10. Otros agentes incluyen coronavirus humano NL63 11 (HCoV NL63), enterovirus y otros menos comunes como Mycoplasma pneumoniae que puede aparecer en brotes esporádicos.

La anatomía patológica de la entidad revela obstrucción inflamatoria aguda en vías aéreas pequeñas12, en las cuales el virus produce necrosis, destrucción de las cilias, aumento de la secreción del moco, llevando a la obstrucción de los bronquíolos, atrapamiento de aire, colapso lobular variable y alteración de la ventilación perfusión e hipoxemia12-13. Además, hay mecanismos fisiopatogénicos inmunológicos del huésped tipo I, mediado por Ig E (IgE sérica alta en pacientes con sibilancias post-bronquiolitis y asma posterior), tipo III mediado por complejos inmunes (anticuerpos maternos pasivos en el lactante que reaccionan contra antígenos y activan citoquinas) y tipo IV, mediado por inmunidad celular (niños previamente vacunados que desarrollaron 14 enfermedad severa) .

5

Trabajo Original

A pesar de la frecuencia de la bronquiolitis y del conocimiento que se tiene de la misma, tiene muchas necesidades insatisfechas, no hay prevención en la comunidad, exceptuando las medidas higiénicas y la profilaxis puntual con anticuerpos monoclonales, no tenemos vacuna y de su fracaso inicial no existe 15 explicación a esa catástrofe , es poco lo que se ha modificado en la terapia, no existen tratamientos de efectividad demostrada16, y en la mayoría de los casos la terapia adolece de evidencias reales, observándose así, una gran confusión y diversidad en el manejo. En los ensayos clínicos controlados (ECC) publicados, que representan la máxima evidencia científica sobre prevención y tratamiento, se encuentran dos limitantes fundamentales: 1) Gran variabilidad entre ellos: Edad de los pacientes, VSR (+) o mixtos (VSR + y VSR -), diferentes criterios de gravedad utilizados, que impiden la comparación entre los estudios, limitando la posibilidad y fiabilidad de los metaanálisis (de mayor certidumbre que los ECC de reducido tamaño muestral y de menor evidencia que los ECC con muestra suficiente).

2) No se encuentran diferencias estadísticamente significativas (valor de P menor de 0,05) por el pequeño tamaño muestral y las medidas utilizadas fueron poco precisas por tener intervalos de confianza (IC) muy amplios. Se nota que el tamaño de la muestra sólo se calculó en el 5% de los estudios realizados.

Por otro lado, como la enfermedad tiene algunas manifestaciones clínicas parecidas al asma del niño mayor y a las sibilancias recurrentes del lactante y preescolar, la mayoría de los tratamientos, sin éxito, 16 provienen de la terapia antiasmática .

El concepto plasmado por Adams en el año 1945: “El oxígeno administrado por una pequeña tienda, da a los pacientes con cianosis un alivio definitivo y es el tratamiento con el que contamos para los niños más severamente enfermos con bronquiolitis”17-18, no ha cambiado y está orientado a asegurar la oxigenación e hidratación del paciente19-20-21-22, medida que junto con una monitorización adecuada, conforman el manejo de 19-20-22 soporte de uso generalizado e igualmente aceptado , y sólo apoyado por el razonamiento fisiopatológico, ya que hay pocos resultados que lo respalden21-23. Los datos obtenidos se han perpetuado en continuas revisiones y Revista Medicina Vol. 8 No. 2 ¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis? Pág. 2 de 8

Trabajo Original

¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis?

19-20-22

consensos de expertos , y porque éticamente resultaría difícil llevar a cabo más ECC sin incluir estas medidas terapéuticas.

El uso de los beta-2 nebulizados no mejora los tiempos de hospitalización y el necesario para lograr la oxigenación adecuada, ni la dificultad respiratoria. Patel y cols24 no encontraron diferencias entre el grupo con beta2 y el grupo control: 61 vs 63 horas, 33 vs 36 horas y 45 vs 25 35 horas, respectivamente. Kellner y cols hallaron discreta mejoría a corto plazo en el puntaje clínico en bronquiolitis leve a moderada, sin recuperación significativa en la saturación de oxígeno y no disminuyeron el porcentaje, ni la duración de los ingresos, OR: 0.7 (IC 0.36-1.36, IC no significativo puesto que pasa por el valor de 1). A pesar de estos hallazgos, más del 86% de los neumólogos y aproximadamente el 90% de 26 los pediatras en Norte América utilizan beta-2 .

Hipotéticamente la epinefrina pudiera mejorar la enfermedad por reducir la inflamación y el edema de la vía aérea, y tal vez por su acción broncodilatadora. Al compararla con placebo, no se ha encontrado reducción en los tiempos de hospitalización (60 vs 63 horas) y para alcanzar saturación del 95% (25 vs 36 horas), ni en la resolución del distress respiratorio (34.6 vs 34.8 horas)27.

28 Un ECC de Menon K y cols mostró que los pacientes con epinefrina alcanzaron alta saturación de O2 a los 60 minutos respecto al salbutamol, pero la diferencia desapareció a los 90 minutos. Se hospitalizó el 81% del grupo salbutamol vs el 33% del grupo epinefrina, la reducción del riesgo absoluto fue del 48% y el NNT de 2 (hay que tratar 2 pacientes con epinefrina para evitar una hospitalización al comparar con los beta-2). Sin embargo, en el trabajo no se especificaron los criterios de admisión, ni las condiciones basales del estudio, y se perdió el 40.7% de los pacientes en el seguimiento, lo que invalida los resultados.

Entre otros tratamientos, los antibióticos son completamente ineficaces y el tratamiento específico con ribavirina, tan poco práctico y de tan pequeño efecto, que 16 su uso prácticamente se ha abandonado En cuanto a los esteroides, aunque parecieran ser útiles por su papel en la cascada de la inflamación, su administración por vía sistémica puede considerarse poco o nada eficaz29-30-31. Corneli HM y cols32 compararon una dosis oral de dexametasona de 1 mg/k con placebo 6

en 600 lactantes menores con bronquiolitis admitidos en la urgencia, y encontraron que se hospitalizó el 39.7% con dexametasona y el 41% con placebo, y la mejoría en el score del compromiso respiratorio fue de 4 vs 4.8 horas respectivamente. Una revisión de la Cochrane de 13 estudios no demostró diferencias en la FR, saturación de O2, admisión y readmisión de pacientes, ni en la estancia 33 hospitalaria . Diferente son los hallazgos de Schuh y 34 cols , quienes obtuvieron una disminución significativa en la reducción del score clínico a las 4 horas, y una admisión del 19% en los tratados con dexametasona, comparado con el 44% en el grupo placebo. Sin embargo, el tamaño de la muestra fue escaso, utilizaron diferentes broncodilatadores, y en el grupo con esteroide incluyeron una alta proporción de pacientes con historia familiar de atopia y por encima de los 24 meses de edad, lo cual pudo favorecer al grupo con la droga en estudio por la presencia de lactantes con asma.

Por lo anterior, se decidió hacer un ECC para comparar la dexametasona intravenosa y salbutamol nebulizado con salbutamol nebulizado en lactantes con bronquiolitis aguda, utilizando parámetros fáciles de reproducir y con validez ya establecida.

Material y Método Diseño Estudio clínico controlado (ECC) Selección y descripción de los pacientes.

Lactantes menores de un año que consultaron a la urgencia del Hospital San Jerónimo de Montería del 31 de julio de 2008 al 15 de octubre de 2009, con diagnóstico clínico y radiológico de bronquiolitis leve a moderada.

Clínicamente, la bronquiolitis se definió como el primer episodio broncoobstructivo asociado con sibilancias, precedido por síntomas y signos de infección respiratoria alta, que aparece durante los primeros meses de vida. La radiografía de tórax compatible con el diagnóstico incluye imágenes de atrapamiento aéreo, infiltrados intersticiales y atelectasias. La gravedad de la enfermedad se estableció de acuerdo a la escala de Wood-Downes 35 modificada , tabla I. Se excluyeron los pacientes con segundo o ulterior episodio de bronquiolitis, bronquiolitis severa, bronconeumonía, asma, enfermedad pulmonar crónica (displasia broncopulmonar, fibrosis quística, neumonitis intersticial crónica), cardiopatía congénita, varicela, inmunosupresión, inmunodeficiencia y que Revista Medicina Vol. 8 No. 2 ¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis? Pág. 3 de 8

Trabajo Original

¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis?

recibieron previamente esteroides. Se consignaron la edad, sexo, peso, antecedentes familiares de alergia, alimentación con leche materna, tiempo de evolución, FC, FR y oximetría basales. El ingreso al grupo respectivo se hizo por azar, tirando una moneda al aire. Al grupo estudio se le administró 0.6 mg/k/día (dividido cada 6 horas) IV de dexametasona.

Ambos grupos recibieron hidratación parenteral, MNB cada 4 horas con salbutamol a 1 gota/2 kilos, y oxígeno en Oxyhood a 6 lt/minuto y FiO2 al 60%. A todos los niños se les cuantificó al ingreso, a las 12 y a las 24 horas la FR en un minuto (en reposo), y se les midió con idéntico intervalo la saturación de oxígeno con un oxímetro de pulso de un monitor multiparámetro marca MEC 1200, de laboratorios Bio-Medical Electronics co., LTD. Las micronebulizaciones se realizaron con un nebulizador pediátrico para cada paciente, compuesto por mascarilla de aerosol, tubo de suministro de 2.1 m, fijado con correa elástica, de SALTER LABS, con oxígeno a 6 lt/minuto a través de flujómetros calibrados y sin fuga. El tratamiento lo administraba una enfermera y los datos los registraba un médico, los cuales desconocían cuál era el grupo de estudio.

Tabla I. Valoración de la gravedad de la bronquiolitis Escala de Wood-Downes modificada

Interpretación de la escala: a) Afectación leve b) Afectación moderada c) Afectación grave

0 a 3 puntos 4 a 5 puntos 6 ó más puntos

Construcción del diseño Las diferencias esperadas son relativas. Se aguarda que la proporción de pacientes que reciban dexametasona, sea mayor en adquirir una saturación de O2 igual o por encima del 95% y en disminuir la FR por debajo de 50/minuto a las 12 y a las 24 horas. A cada familiar se le explicó la naturaleza del estudio, el cual fue aprobado por la dirección científica del Hospital San Jerónimo de Montería.

Diseño analítico Se parte de la base de que los pacientes del grupo en estudio tendrán una mejoría cuantificable del doble en relación con el grupo control. Con un error alfa del 5%, un

7

poder del estudio de 80% y una relación de 1/1 entre los expuestos y los no expuestos a la dexametasona, el tamaño calculado de la muestra fue de 60 pacientes. El análisis se hizo con base en el programa Epi-Info 2002, usando la prueba de Chi2. La significancia estadística dependerá del valor de p (menor de 0.05).

Resultados Los 60 pacientes que participaron en el estudio se distribuyeron en 2 grupos, 29 en el grupo de dexametasona (grupo experimental) y 31 en el grupo tratamiento standard (grupo control). Ambos fueron comparables respecto a sus características basales sociodemográficas y clínicas (edad, sexo, peso, antecedentes familiares de alergia, alimentación con leche materna, tiempo de evolución, FC, FR y oximetría basales), puesto que el valor de p fue mayor a 0.05, tabla II.

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 ¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis? Pág. 4 de 8

Trabajo Original

¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis?

Tabla II. Características demográficas y clínicas basales de los pacientes con bronquiolitis aguda por grupo de estudio

*DS: desviación stadard ** : promedio

El trabajo actual muestra que a las 12 horas, el 70% de los pacientes del grupo control disminuyeron la FR a menos de 50/minuto, y el 48% del grupo experimental (valor de p ═ 0,126), tabla III. Al mismo tiempo, el 74% de los primeros obtuvieron una saturación de oxígeno igual o mayor del 95%, y el 55% del grupo dexametasona (valor de p ═ 0,203), tabla IV.

El porcentaje de pacientes que mejoraron la dificultad respiratoria, al disminuir la FR por debajo de 50/minuto a las 24 horas de iniciada la intervención, no fue significativo cuando se comparó el grupo estudio (72%) con el grupo control (77%), valor de p ═ 0,881, tabla V. En ese momento, la proporción de enfermos en alcanzar la saturación de oxígeno propuesta a las 24 horas, no mostró diferencias importantes, 21 (72%) y 25 (80%), respectivamente (p ═ 0,654), tabla VI.

Tabla III. Modificación de la frecuencia respiratoria en los pacientes con bronquiolitis aguda a las 12 horas de tratamiento

Tabla IV. Evolución de la saturación de oxígeno en los pacientes con bronquiolitis aguda a las 12 horas de tratamiento

8

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 ¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis? Pág. 5 de 8

Trabajo Original

¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis?

Tabla V. Cambio de la frecuencia respiratoria en los pacientes con bronquiolitis aguda a las 24 horas de tratamiento

Tabla VI. Variación de la saturación de oxígeno en los pacientes con bronquiolitis aguda a las 24 horas de tratamiento

Discusión La bronquiolitis aguda, por ser la infección respiratoria más frecuente de los lactantes, y la principal causa de hospitalización y de ingreso a la unidad de cuidados intensivos por falla respiratoria aguda, debe contar con tratamientos que disminuyan su internación y mejoren de manera contundente el cuadro. Sin embargo, a pesar del conocimiento que se tiene de la enfermedad, persisten las mismas terapias utilizadas hace décadas, la eficacia no ha sido demostrada, las recomendaciones emanan de los consensos y de la opinión de expertos, y no existen tratamientos de efectividad demostrada científicamente.

En el caso de los esteroides, a pesar de carecer de efectividad demostrada, los estudios indican que muchos pacientes hospitalizados por bronquiolitis reciben corticosteroides36-37-38. En el año 1997 se administraban en el 80% de los casos con bronquiolitis y se estima que 39 recientemente se sitúa por encima del 50% .

La literatura da cuenta cómo los esteroides no han modificado la gravedad clínica, el tiempo en elevar la saturación de oxígeno, la admisión y la estancia hospitalaria, al compararlos con los controles 32-33-34 respectivos .

Nuestro estudio señala en el mismo sentido, que la dexametasona venosa cuando se compara con la terapia standard, a las 12 y a las 24 horas de iniciado el manejo, no modifica de manera significativa el porcentaje de lactantes en disminuir la FR por debajo de 50/minuto y en lograr una saturación de oxígeno mayor o igual al 95% 9

(72% vs 77% y 72% vs 80%, respectivamente). Es de anotar, la tendencia a la recuperación más rápida con el tratamiento standard a las 12 horas, pero que la respuesta se equipara a las 24 horas.

Conclusión No se ha demostrado utilidad de los esteroides en la bronquiolitis aguda.

La dexametasona parenteral no mejora la FR, ni la Sat O2 en la bronquiolitis aguda cuando se compara con el tratamiento standard.

De manera poco razonable es común que una vez iniciado el tratamiento, rara vez se retira aunque se haya comprobado la ausencia de efectos positivos para el paciente.

Todas las inconsistencias encontradas se prestan para que los clínicos argumenten y justifiquen el uso de la droga, algo así como, que a veces funcionan y a veces no, que cuando se analiza individualmente y si observan respuesta en algunos niños, la recomiendan (lo mismo podríamos hacer con placebo, que también funciona en algunos pacientes), pero que cuando analizamos su efecto en grupos comparativos y con rigor metodológico, no parece superar al placebo.

El uso de la dexametasona en la bronquiolitis aguda no puede estar apoyada en el más humilde de los grados de prueba: el razonamiento fisiopatogénico.

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 ¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis? Pág. 6 de 8

Trabajo Original

¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis?

Bibliografía

2009;15:21-2.

1.Welliver JR, Welliver RC. Bronchiolitis. Pediatr Rev 1993;14:134-139.

16.Sánchez Etxaniz J, Benito Fernández J, Mintegi Raso S. Bronquiolitis aguda: ¿por qué no se aplica lo que se publica?

Barreras en la transmisión del conocimiento. Evid Pediatr.

2007;3:88.

2.Paediatric Intensive Care Audit Network; PICANet Annual General Meeting;June 2006; http://www.picanet.org. uk/Documents/General/AGM_2006/PICAnet%20bronchiolitis %202.pdf (accessed 20 June 2008).

3.Shay DK, et al; Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996; JAMA 1999; 282: 1440-6 4. Grimprel E; Épidémiologie de la bronchiolite du nourrisson en France; Arch Pédiatr 2001; 8 (Suppl 1): 83-92.

17.Webb MS, et al; Chest physiotherapy in acute bronchiolitis; Arch Dis Child; 1985; 60: 1078-1079.

18.Martinon Torres F, Rodríguez Nuñez A; Bronquiolitis aguda.

Evaluación del tratamiento basado en la evidencia; Annales Españoles Pediatría; 2001; 55: 345-54.

5.Moyer VA, ed. Evidence based pediatrics and child health; London: BMJ Book; 2000.

19.Everard ML; Acute Bronchiolitis and pneumonia in infancy resulting from respiratory syncytial virus. En: Taussig LM, Landau LI; ed. Pediatric respiratory medicine; St. Louis: Mosby; 1999; 580-595.

6.Hall CB. Respiratory syncytial virus. In: Feigin RD, Cherry JD, eds. Textbook of pediatric infectious diseases. Philadelphia: WB Saunders, 1998:2084–111.

20.Wohl MEB; Bronchiolitis. En: Chernick V, Boat TF; eds.

Kendig's disorders of the respiratory tract in children; Philadelphia: WB Saunders; 1998: 473-485.

7.González Caballero D, González Pérez E; Acute bronchiolitis: Fundamentals of a rational protocol; An Esp Pediatric; 2001, oct; 55(4): 355-64.

21.Reynolds EOR, Cook CD; The treatment of bronchiolitis; J Pediatr; 1963; 6: 1205-1207.

8.Smuts H, Workman L, Zar HJ; J Med Virol; 2008 May; 80(5): 906-12.

9.Jeffrey Kahn; Curr Opin Pediatr. 2008 Feb; 20 (1): 62-6.

10.Kimpen JL, Schaad UB. Treatment of respiratory syncytial virus bronchiolitis; Pediatr Infect Dis J; 1997; 16: 479-48.

11.M Yanney, H Vyas; Arch. Dis. Child; 2008; 93; 793-798.

12.Aherne W, et al; Pathological changes in virus infections of the lower respiratory tract in children; J Clin Pathol; 1970; 23: 7–18.

13.Hall CB; Respiratory syncytial virus. In: Feigin RD, Cherry JD, eds. Textbook of pediatric infectious diseases; Philadelphia; WB Saunders; 1998; 2084–111.

14.Wohl MEB; Bronchiolitis. En: Chernick V, Boat TF, eds.

Kendig's disorders of the respiratory tract in children; Philadelphia; WB Saunders; 1998: 473-485.

15.Delgado MF, Coviello S, Monsalvo AC, Melendi GA, Hernandez JZ, Batalle JP, et al. Lack of antibody affinity maturation due to poor Toll-like receptor stimulation leads to enhanced respiratory syncytial virus disease. Nat Med. 10

22.Lugo RA, Nahata M; Pathogenesis and treatment of bronchiolitis; Clin Pharm; 1993; 12: 95-116.

23.Simpson H, Matthew DJ, Inglis JM, George EL; Virological findings and blood gas tensions in acute lower respiratory tract infections in children; Br Med J; 1964; 2: 629-632.

24.Patel H, Platt RW, Pekeles GS, Ducharme FM; A randomized, controlled trial of the effectiveness of nebulized therapy with epinephrine compared with albuterol and saline in infants hospitalized for acute viral bronchiolitis; J Pediatr: 2002; 141: 818-24.

25.Kellner JD, Ohlsson A, Gadomski AM, Wang EEL; Bronchodilators for bronchiolitis. En: The Cochrane Library; Issue 1; Oxford: Update Software, 2001.

26.F. Martinón-Torres, A. Rodríguez Núñez y J.M. Martinón Sánchez; Bronquiolitis aguda: evaluación del tratamiento basada en la evidencia; An Esp Pediatr; 2001; 55: 345-354.

27.Patel H, Platt RW, Pekeles GS, Ducharme FM; A randomized, controlled trial of the effectiveness of nebulized therapy with epinephrine compared with albuterol and saline in infants hospitalized for acute viral bronchiolitis; J Pediatr; 2002; 141: 818-24.

28.Menon K, Sutcliffe T, Kallsen T; Clinical and laboratory Revista Medicina Vol. 8 No. 2 ¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis? Pág. 7 de 8

¿Sirve la dexametasona en bronquiolitis?

Trabajo Original

observations: A randomized trial comparing the efficacy of epinephrine with salbutamol in the treatment of acute bronchiolitis; The Journal of Pediatrics; 1995; 126 (6): 10041007.

29.Ochoa Sangrador C, Castro Rodríguez JA. Los corticoides no son eficaces en la bronquiolitis aguda. Evid Pediatr.

2007;3:91.

30.Rockville, MD; Management of bronchiolitis in infants and children: Agency for Healthcare Research and Quality; January 2003; AHRQ publication no. 03-E014).

31.American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis; Diagnosis and management of bronchiolitis; Pediatrics; 2006; 118: 1774-1793.

32.Corneli HM et al; A Multicenter, Randomized, Controlled Trial of Dexamethasone for Bronchiolitis; N Engl J Med; 2007; 357: 331-339.

33.Patel H, Platt R, Lozano JM, Wang EE; Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children; Cochrane Database Syst Rev; 2004; 3: CD004878-CD004878.

34.Schuh S, et al; Efficacy of oral dexamethasone in outpatients with acute bronchiolitis; J Pediatr; 2002; 140:27-32.

35.Callen Blecua M, Torregrosa Bertet MJ, Bamonde Rodríguez L y Grupo de Vías Respiratorias. Protocolo de bronquiolitis Diagnóstico y tratamiento en Atención Primaria.

Protocolo del GVR. 12 de octubre de 2005; p 9.

36.Shay DK et al; Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children, 1980-1996; JAMA; 1999; 282: 1440-1446.

37.Willson DF et al; Effect of practice variation on resource utilization in infants hospitalized for viral lower respiratory illness; Pediatrics; 2001; 108:851-855.

38.Behrendt CE, Decker MD, Burch DJ, Watson PH; International variation in the management of infants hospitalized with respiratory syncytial virus; Eur J Pediatr; 1998; 157: 215-220.

39. Martinon Torres F, Rodríguez Nuñez A; Bronquiolitis aguda.

Evaluación del tratamiento basado en la evidencia; Annales Españoles Pediatría; 2001; 55: 349.

11

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 ¿Sirve la dexametasona en bronquitis? Pág. 8 de 8

Vol. 8 No. 2, 2009 (Julio - Diciembre)

Revista Medicina

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos moleculares a su disposición Multidrug resistance in Pseudomonas aeruginosa: an armory of molecular mechanisms in order to use Díaz Miguel Angel1, Buelvas Francisco Alberto1, Tovar Catalina1 Grupo de Investigación en Enfermedades Tropicales y Resistencia Bacteriana Universidad del Sinú

1

migandi@gmail.com

Resumen Diversos mecanismos moleculares le confieren a Pseudomona aeruginosa la capacidad de resistir a la acción de un gran número de antibióticos, mecanismos enmarcados bajo la producción de enzimas, alteración de la permeabilidad de la membrana externa, sistemas de expulsión activos de antibióticos y modificaciones en el sitio de acción, los cuales no sólo son el resultado de la presión selectiva por el uso inadecuado de antibióticos, sino que hacen parte de la constitución natural de este microorganismo. P. aeruginosa es el causante de diversas infecciones nosocomiales, y considerado un patógeno emergente con un perfil creciente de multirresistencia frente a los antibióticos, gracias a su habilidad para adaptarse en ambientes hostiles, mutar y adquirir genes, desencadenando un panorama desalentador frente a las opciones terapéuticas. En este artículo se ofrece una revisión general de los mecanismos moleculares que este microorganismo emplea para escapar a la acción de diversos antibióticos.

Palabras clave: Pseudomona, multirresistencia, mecanismos moleculares.

Summary Several molecular mechanisms of Pseudomonas aeruginosa confer the ability to resist the action of a large number of antibiotics, mechanisms framed under the production of enzymes, altered outer membrane permeability, active efflux systems of antibiotics and targert modifications which not only are the result of selective pressure for the inadequate use of antibiotics, but are part of the natural constitution of this microorganism. P. aeruginosa is the cause of several infections associated with health care and seen as an emerging pathogen with a rising profile of multidrug resistance to antibiotics, due to its ability to hostile environment adaptation, mutate and acquire genes, triggering a discouraging picture address the therapeutic options. In this article provides a general review of the molecular mechanisms that this organism uses to evade various antibiotics.

Introducción Pseudomonas aeruginosa es una bacteria Gram negativa, ubicua, no fermentadora, que pocas veces hace parte de la microbiota normal del ser humano. La capacidad de sobrevivir en medios con mínimos nutrientes y tolerar una variedad de condiciones físicas le ha permitido persistir tanto en la comunidad como en los hospitales; en estos últimos es considerado uno de los patógenos oportunistas más importantes en unidades de cuidado intensivo (UCI), asociado frecuentemente a infecciones de tejidos blandos, neumonías, bacteremia y 12

Recibido para publicación el 16 de abril de 2009 Aceptado el 30 de abril de 2009

meningitis, especialmente en pacientes inmunocomprometidos (1). Con frecuencia las infecciones producidas por este microorganismo son difíciles de tratar debido a la resistencia intrínseca y adquirida que posee a múltiples grupos de antibióticos.

Se conoce que la resistencia intrínseca en P. aeruginosa está determinada por varios mecanismos, como la baja permeabilidad en la membrana externa, la producción inducida de β-lactamasas tipo AmpC y la expresión constitutiva de bombas de expulsión como MexAB oprM (2). Por su parte, la resistencia adquirida se basa en la Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 1 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

capacidad de esta bacteria de intercambiar material genético a través de plásmidos, integrones y transposones, además de la expresión inducida de genes cromosómicos latentes y la presencia de mutaciones cromosómicas (3). Se ha determinado que estos mecanismos pueden presentarse simultáneamente en una misma bacteria y conllevar a la aparición de aislamientos con un fenotipo multirresistente, dejando una clara reducción en las posibilidades terapéuticas para el control de las infecciones producidas por P. aeruginosa (4). Esta revisión se enfoca en la descripción general de los mecanismos moleculares de resistencia en P. aeruginosa divididos en cuatro categorías: la producción de enzimas, la alteración en la permeabilidad de membrana externa, la expresión de bombas de expulsión y modificaciones en el sitio de acción de los antibióticos. De esta manera se muestra la existencia de un arsenal de mecanismos moleculares que se encuentran a disposición de este microorganismo, haciendo que las batallas sean aún más difíciles de ganar en esta incansable guerra antimicrobiana contra los patógenos nosocomiales.

1. Producción de enzimas P. aeruginosa tiene la capacidad de expresar una gran variedad de enzimas codificadas por genes que se encuentran en el cromosoma de la bacteria o elementos extra-cromosomómicos como plásmidos, integrones y transposones. La mayoría de las enzimas se incluyen en el grupo de las β-lactamasas, de la cual hacen parte las βlactamasas de espectro extendido (βLEE), oxacilinasas, carbapenemasas y la β-lactamasa cromosómica AmpC, que en general hidrolizan los antibioticos β-lactámicos (5). El otro grupo lo conforman las enzimas modificadoras de aminoglucósidos AME (aminoglycoside modification enzyme), entre ellas las aminoglucósido nucleotidiltransferasa ANT (aminoglycoside nucleotidyltransferases), aminoglucócidos acetiltransferasa AAC (aminoglycoside acetyltransferases) y aminoglucósido fosforiltransferasa APH (aminoglycoside phosphoryltransferase), también llamada aminoglucosido adeniltransferasa (6).

1.1 β-lactamasas El principal mecanismo de resistencia adquirida en P. aeruginosa es la producción de β-lactamasas, enzimas hidrolíticas que rompen el enlace amida del anillo βlactámico produciendo moléculas carentes de actividad antibacteriana (7). La clasificación de las β-lactamasas se 13

Trabajo Original

basa en dos esquemas generales: una clasificación molecular y una clasificación funcional. La clasificación molecular tiene en cuenta la similitud de la secuencia de aminoácidos de las enzimas dividiéndolas en cuatro clases, de A a D. Las clases A, C y D actúan a través de un mecanismo dependiente de serina, mientras que la clase B o metalo β lactasamasa (MβL) requiere de iones de Zinc para su acción (8). El otro esquema es el sistema de clasificación funcional que se basa en la similitud de los sustratos enzimáticos y el perfil de inhibidores, reuniendo las enzimas en cuatro grupos principales designados de 1 a 4, y en múltiples subgrupos de A a E (9).

Un número significante de β-lactamasas se ha hallado en P. aeruginosa, incluyendo carbenicilinasas (CARB), βLEE, oxacilinasas y carbapenemasas. Dentro de las carbenicilinasas se encuentran cuatro enzimas tipo PSE (Pseudomonas-Specific Enzyme) PSE-1, PSE-2, CARB3 y CARB-4 (10), que pertenecen a la clase A según la clasificación molecular, y poseen como perfil de sustrato a las carboxipenicilinas, ureidopenicilinas y la cefsulodina (9) Las βLEE conforman el grupo más grande de βlactamasas con capacidad de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación, y aztreonam, muestran baja afinidad por las cefamicinas o carbapenemes y su actividad in vitro es inhibida por el acido clavulánico y tazobactam (11). Las βLEE descubiertas en aislamientos clínicos de P. aeruginosa incluye enzimas de las familias de TEM (12), SHV (13), CTX-M (14), PER (15), VEB (16), GES (17) y BEL (18), que hacen parte de la clase molecular A, por lo general son codificadas por genes localizados en el cromosoma, plásmidos o integrones, y confieren resistencia a penicilinas de espectro reducido (penicilinas naturales y sintéticas), cefalosporinas de espectro extendido (ceftazidima, cefotaxime, ceftriazona) y aztreonam (11).

Las oxacilinasas (enzimas tipo OXA) pertenecen a la clase molecular D y determinan resistencia a carboxipenicilinas y ureidopenicilina pero no a ceftazidima; sin embargo, las oxacilinasas de espectro extendido que tiene mayor importancia clínica hidrolizan cefotaxime, cefepime, cefpirome, aztreonam y moxalactam (19). En P. aeruginosa se han descrito cinco grupos diferentes de oxacilinasas, teniendo en cuenta el porcentaje de identidad en la secuencias de aminoácidos Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 2 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

según el análisis filogenético llevado a cabo por Sanschagrin y colaboradores (20), quienes identificaron que las oxacilinasas de espectro extendido incluidas en el grupo I fueron OXA-10 y sus derivados (OXA-11, OXA14, OXA-16 y 17), OXA-19 y OXA-28, y en el grupo II OXA-15, mientras que las restantes hicieron parte de las oxacilinasas clásicas que comprendieron el grupo III OXA-1, OXA-4, OXA-30, el grupo IV OXA-9 y el grupo V, representado por LCR-1. A excepción de la OXA-15 y OXA-32 la mayoría de las oxacilinasas de espectro extendido derivan de la OXA-10 por sustituciones en los aminoácidos 73, cambio de una serina por asparagina, o en el aminoácido 157, cambio de una glicina por asparagina, y son codificadas por genes localizados en plásmidos o integrones, lo que contribuye a su diseminación entre los aislamientos (21).

Otro grupo de enzimas son las llamadas carbapenemasas o MβL, que pertenecen a la clase molecular B, hidrolizan los carbapenémicos como imipenem y meropenem, pero no al aztreonam. Su actividad no es inhibida por el ácido clavulánico ni el tazobactam pero es suprimida por quelantes como el EDTA (22). Las MβL han sido reportadas en casi todas las regiones del mundo, encontrándose las cuatro mayores familias IMP, VIM, SPM y GIM en asilamientos de P. aeruginosa. Aunque hay variantes de IMP y VIM, y entre ellas existe menos del 30% de identidad en la secuencia de aminoácidos, estas enzimas poseen el mismo espectro extendido de hidrólisis hacia las ureidopenicilinas, carboxipenicilinas y cefalosporinas de tercera y cuarta generación (21). En P. aeruginosa VIM-2 es la MβL más diseminada y asociada a elementos móviles como casetes, los cuales están insertados en integrones de clase I. Varios de estos integrones han sido hallados en transposones, incrementando la posibilidad del gen blaVIM-2 a diseminarse entre diversos géneros de bacterias. Además de contener las secuencias que codifican para las enzimas modificadoras de aminoglucósidos (AME): AAC(6´)-29a y ACC(6')-29b, confiriendo resistencia a kanamicina, amikacina, isepamicina y tobramicina (23). SPM-1 y GIM-1 son prácticamente dos nuevas familias de MβL detectadas en aislamientos clínicos de P. aeruginosa, las cuales difieren significativamente entre ellas y de las conocidas VIM e IMP con menos de 40% de identidad en la secuencia de aminoácidos. SPM-1 posee una masa molecular mayor que las demás metaloenzimas (VIM e IMP) y generalmente se une más fuertemente a cefalosporinas 14

Trabajo Original

que a penicilinas; por su parte, GIM-1 no hidroliza aztreonam ni los inhibidores de β-lactamasas y el gen codificante se puede encontrar en un plásmido de 22 Kb y un integrón de clase I In77 (24,25).

La transmisión de genes bla tiene gran importancia en la diseminación de la resistencia a los antibióticos, limitando en la mayoría de los casos las posibilidades terapéuticas para el control de las infecciones causadas por P. aeruginosa. Por lo general, los genes bla que codifican para enzimas TEM y SHV se localizan en plásmidos, mientras que las oxacilinasas y MβL son expresadas por genes que se encuentran en integrones de clase I. Adicionalmente, la localización de genes de resistencia en transposones provee una ruta adicional para su diseminación y explica de manera clara el por qué se puede encontrar simultáneamente un gen de resistencia tanto en plásmidos como en el cromosoma de la bacteria (26).

Además de las anteriores β-lactamasas codificadas en su mayoría por genes localizados en elementos genéticos móviles, P. aeruginosa posee una cefalosporinasa AmpC cromosómica inducible que hace parte de la clase molecular C. Usualmente esta enzima se expresa en niveles basales y confiere resistencia a cefalosporinas de tercera generación, cefamicinas (cefoxitin y cefotetán), aztreonam e inhibidores de β-lactamasas (27). Sin embargo, la producción de esta enzima se puede incrementar por la inducción o desrepresión del gen ampC. La sobre expresión a través de inducción ocurre durante la exposición de la bacteria a β-lactámicos e inhibidores como cefoxitin, imipenem y ácido clavulánico, siendo un proceso reversible después de remover el agente inductor (28). Mientras que la desrepresión se produce cuando alguna de las proteínas involucradas en la regulación de su expresión se ve alterada por mutaciones cromosómicas, haciendo que la cefalosporinasa se produzca de forma constitutiva en altos niveles, aun, en la ausencia de un β-lactámico inductor (29).

La regulación de la expresión de ampC involucra tres productos genéticos principales asociados a un proceso de reciclaje del peptidoglicano bacteriano, (i) una permeasa de membrana interna llamada AmpG, que transporta muropeptidos (inductor) hacia el interior de la célula, para que una (ii) amidasa citosólica denominada AmpD los modifique en péptidos libres (represor), y estos Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 3 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

se unan al (iii) regulador transcripcional AmpR impidiendo la transcripción eficiente de ampC, con la subsecuente producción basal de la cefalosporinasa (30). Para que se lleve a cabo el proceso de inducción de AmpC, se requiere inicialmente de la unión de un β-lactámico o inhibidor como imipenem o ácido clavulánico a las proteínas PBP (Penicillin Binding Proteins). Esto provoca que la concentración del muropeptido se incremente en el citosol y sobrepase la capacidad de AmpD para procesarlo eficientemente, conllevando a que el muropeptido reemplace a los péptidos libres y se unan a AmpR para causar su activación transcripcional y que ampC se exprese en altos niveles (31,32).Cuando el βlactámico es removido del medio se reestablece la concentración del péptido libre con relación al muropeptido, normalizándose la expresión basal de ampC. Aunque la desrepresión de ampC se puede producir por modificaciones en cualquiera de las proteínas involucradas en el procesamiento del peptidoglicano, la mayoría de cambios detectados en aislamientos clínicos se han asociado a mutaciones que alteran la estructura del gen ampD o a la disminución en su expresión (33); como resultado de estas modificaciones la actividad de AmpD se ve afectada y la concentración de muropeptidos se eleva permanentemente, lo cual favorece su unión a AmpR y por lo tanto la expresión constitutiva en altos niveles de la cefalosporinasa (29). Además de los reguladores anteriormente mencionados, se han incluido otros candidatos para la regulación de la expresión de ampC, como AmpE, homólogos de AmpD (AmpDh2 y AmpDh3) y PBP4. A su vez, otros estudios han asociando la regulación de AmpD con el gen ampE en P. aeruginosa (34,35); sin embargo, no se ha definido la función específica de AmpE en la regulación de ampC. 1.2 Enzimas modificadoras de aminoglucósidos Las enzimas modificadoras de aminoglucósidos son codificadas por genes localizados en plásmidos, su función es la de inactivar a través de modificaciones químicas los aminoglucósidos, adicionando un radical acetilo, adenilo o fosfato a la molécula del antibiótico para disminuir su afinidad por el blanco específico que es la subunidad ribosomal 30S en la célula bacteriana. (36) Estas enzimas son categorizadas en tres familias con base en la modificación que realizan, ya sea en la transferencia de grupos acetilos (i) aminoglucósido acetiltransferasa (AAC), grupo fosfato (ii) aminoglucósido 15

Trabajo Original

fosforiltransferasa (APH) o grupos adenilos (iii) aminoglucósido nucleotidiltransferasa (ANT) (37).

1.2.1 Enzimas aminoglucósido acetiltransferasa La acetilación se puede llevar a cabo en cualquiera de los grupos amino en las posiciones 1, 2, 3, 6' y 2' de los aminoglucósidos. Las familias de enzimas (3-Naminoglucósido acetiltransferasa [AAC(3)]) con las subfamilias AAC(3)-I y AAC(3)-II, que modifican la posición 3, y la (6'-N-aminoglucósido acetiltransferasa, [AAC(6')]) subfamilas ACC(6')-I y AAC(6')-II, que modifican en la posición 6', son las más frecuentemente asociadas a la resistencia de aminoglucósidos en aislamientos de P. aeruginosa (38). De la familia AAC(6'), la AAC(6')-II es la más común y determina la resistencia a gentamicina, tobramicina y netilmicina, mientras que de la familia AAC(3), la AAC(3)-I de la cual existen tres variantes Ia, Ib y Ic, se ha descrito como el determinante más común de resistencia a gentamicina en P. aeruginosa (39-41).

1.2.2 Enzimas aminoglucósido fosforiltransferasa La inactivación de los aminoglucósidos también se puede realizar por procesos de fosforilación llevados acabo por las fosfotransferasas, enzimas que modifican el 3'-OH de estos antibióticos. Varias enzimas APH(3') han sido descritas en P. aeruginosa APH(3')-VI que confieren resistencia a amikacina e isepamicina, APH(2'') resistencia a gentamicina y tobramicina, y las APH(3')-I y II; estas dos últimas son las predominantes en aislamientos clínicos resistentes a kanamicina y neomicina (38,42).

1.2.3 Enzimas aminoglucósido nucleotidiltransferasa La adenilación de aminoglucósidos como estreptomicina y gentamicina en aislamientos de P. aeruginosa se realiza por medio de nucleotidiltransferasas, cuyo representante es la enzima ANT(2'')-I, que inactiva gentamicina y tobramicina. Otras enzimas como la ANT(3''), resistencia a estreptomicina, y ANT(4')-II resistencia a amikacina, tobramicina e isepaminina también se han asociado con resistencia en aminoglucósidos (39).

2. Alteración de la permeabilidad de la membrana externa: La membrana externa de P. aeruginosa constituye una barrera con baja permeabilidad que permite el paso de agua y nutrientes como azúcares, aminoácidos, fosfatos, cationes divalentes y sideróforos, así como de algunos Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 4 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

antibióticos hidrofílicos como β-lactámicos, aminoglucósidos, tetraciclinas y algunas fluoroquinolonas, por medio de proteínas denominadas porinas que crean canales hacia el interior de la célula. En P. aeruginosa mediante análisis por secuenciación se han identificado alrededor de 163 proteínas de membrana externa u OMP´s (outer membrane proteins), de las cuales 72 se encuentran agrupadas en tres familias de porinas: Las porinas especificas de la familia OprD con 19 miembros, las porinas efflux (channel-tunnels) de la familia OprM con 18 y las porinas de entrada (gatedporins) que pertenecen a la familia de interacción TonB con 35 miembros (43).

Si bien existe un gran número de porinas en la membrana externa de P. aeruginosa, unas con baja especificidad y otras muy selectivas en cuanto al ingreso de sustancias a la célula, el estudio en particular de las alteraciones de la OprD ha tomado gran importancia en los últimos años por la asociación directa que esta tiene en el paso del imipenem, antibiótico del grupo de los carbapenems (βlactámicos) que constituye una de las últimas opciones terapéuticas para el control de las infecciones causadas por este microorganismo, principalmente en los centros de cuidado hospitalario (44).

La OprD en P. aeruginosa, es una proteína sustratoespecifica que sólo facilita la difusión de aminoácidos básicos, péptidos pequeños que contienen estos aminoácidos y antibióticos del tipo carbapenems, en especial el imipenem (45,46). Debido a esta particularidad de sustratos, cualquier alteración en su transcripción o transducción afectaría la entrada de las moléculas antibióticas y por ende el aumento de la Concentración Mínima Inhibitoria (MIC) (47). Los eventos a nivel molecular que condicionan una expresión adecuada de esta proteína en la membrana externa aún son objeto de estudio, pero se han logrado identificar como causas principales las disrupciones en el sitio promotor del gen oprD, terminación prematura de la traducción y disminución de la transcripción del gen mediada por la expresión de otros genes (48). Estas disrupciones en el promotor del gen suelen ocurrir como resultado de deleciones o inserciones que se presentan corriente arriba de esta región o bien por incorporaciones de secuencias de inserción (IS) dentro de las cuales se han encontrado IS1394 e ISPa16-like en aislamientos clínicos de P. aeruginosa resistentes a Imipenem y que exhibían disminución en la expresión del gen oprD 16

Trabajo Original

(49,50). Aislamientos clínicos en los que hay ausencia de mutaciones en el gen oprD, la disminución en la expresión suele estar dada por la expresión de otros genes como el mexT, que codifica para la proteína MexT, y cuya función es regular positivamente la expresión del operon mexEF-oprN, pero que a su vez reprime la transcripción de oprD(51,52).

3. Sistemas de expulsión activos de antibióticos La producción de enzimas que hidrolizan los antibióticos y la pérdida o alteración de proteínas en la membrana externa constituyen los mecanismos de resistencia sobre los cuales recaen la mayoría de los hallazgos en aislamientos clínicos de P. aeruginosa, pero un arma adicional codificada cromosómicamente y que se encuentra en todas las bacterias, está siendo el blanco principal en el estudio de la resistencia en los últimos años. Los sistemas de bombas de expulsión (efflux pumps) constituyen un complejo proteico que utiliza iones (protones) y ATP como energía para expulsar del citosol y espacio periplásmico sustancias que puedan ser nocivas para la integridad celular como son productos metabólicos, detergentes, solventes orgánicos y antibióticos.

Las bombas de expulsión son consideradas el principal mecanismo de resistencia intrínseca a los antibióticos en P. aeruginosa. La mayoría de estos sistemas de expulsión requieren de la intervención de tres proteínas: Una bomba de expulsión situada en la membrana citoplasmática, una porina del tipo efflux ubicada en la membrana externa que se encarga de transportar la sustancia hacia el exterior de la célula y una proteína de fusión de membrana MFP (membrane-fusion-protein) ubicada en el espacio periplásmico, cuya función es establecer la unión entre la bomba y la porina (48).

Las bombas de expulsión se encuentran categorizadas en cinco superfamilias, basadas principalmente en la identidad de secuencia en los aminoácidos, la fuente de energía requerida para lograr expulsar las sustancias nocivas, y por último, precisamente es la especificidad de sustrato que tienen algunas de estas bombas (53,54).

Según las características enunciadas se pueden encontrar las siguientes familias de bombas de expulsión: ABC (ATP-binding cassette), SMR (small multidrug resistance), MF (major facilitador superfamily), RND (resistance-nodulation-division) y MATE (multidrug Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 5 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

and toxic compound extrusion), variedad que puede encontrarse en P. aeruginosa, pero sin duda alguna, la familia RND (excluyendo 2 que solo actúan como transportadores de cationes metálicos divalentes) ha sido involucrada en la resistencia a los antibióticos y soluciones desinfectantes que se usan en centros hospitalarios para erradicar este microorganismo (55).

Existen hasta el momento 10 sistemas de expulsión involucrados en P. aeruginosa que pertenecen a la familia RND, 4 de ellos son los más importantes en la resistencia a los antibióticos y están constituidos por la triada de proteínas MexB, MexD, MexF y MexY como bombas de expulsión propiamente dicha, las proteínas de membrana externa formadoras de canal OprM, OprJ y OprN, y las proteínas de unión MexA, MexC, MexE y MexX (56,57).

La regulación genética de estas bombas depende de la dirección en la que se transcribe el gen regulador ubicado corriente arriba de los genes estructurales que integran el operón, encontrando en primer lugar los que codifican para la MFP, luego para la RND y por último los genes que regulan las proteínas de membrana externa (58) (Figura 1).

Los sistemas MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN y MexXY como se comentó anteriormente, son los más importantes en la resistencia antibiótica en P. aeruginosa.

MexAB-OprM fue la primera bomba descrita en este

Trabajo Original

microorganismo (59) y es capaz de expulsar una gran cantidad de drogas entre las que se encuentran fluoroquinolonas, macrólidos, cloramfenicol, tetraciclinas y sulfonamidas (60-64), pero en especial β-lactámicos como carboxipenicilinas, aztreonam, ceftazidime, cefotaxime y carbapenems como meropenem y panipenem, pero no imipenem. La importancia de este tipo de bomba en P. aeruginosa es que se encuentra como mecanismo de resistencia intrínseca en células de tipo salvaje (expresión constitutiva en niveles basales), mientras que las otras, siendo codificadas cromosómicamente, necesitan de la adquisición de algún determinante que altere su regulación para que se produzca su expresión (56).

La regulación en los genes mexAB-oprM está influenciada por el regulador mexR que codifica para la proteína represora MexR y por un segundo regulador ubicado entre mexR (65) y los genes mexAB-oprM llamado nalD que también actúa como represor(66). El aumento en la MIC de los antibióticos sobre los cuales tiene afinidad esta bomba se debe a la des-represión de estos genes reguladores como resultado de disrupciones que provocan dimerizaciones en MexR, defectos en la unión al ADN o inestabilidad de esta proteína, así como cambios en los nucleótidos (sustitución de bases, deleciones e inserciones) o inserción de elementos IS (67-70).

Figura 1. Estructura de los operones de las principales bombas de expulsión en P. aeruginosa. Las flechas en rojo indican los genes reguladores que pueden reprimir (-) o activada (+) los genes de expresión. (Tomado de, Depardieu, Et al. Modes and Modulations of Antibiotic Resistance Gene Expression Clin Microbiology Rev 2007;20:79-114) 17

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 6 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

MexCD-OprJ puede expulsar una variedad de agentes antimicrobianos como fluoroquinolonas, novobiocina, tetraciclinas, macrólidos y β-lactámicos, sin embargo en esta familia y a diferencia de la MexAB-OprM, no tiene un perfil de sustratos específicos pero se ha relacionado con la expulsión de cefalosporinas de cuarta generación (60,63,71-73). Su transcripción puede ser observada en cepas salvajes, pero los niveles no son suficientes para detectar la producción de estas proteínas; además se han encontrado deleciones que afectan el sistema de genes mexCD-oprJ sin consecuencias en la susceptibilidad de estas cepas, por lo que no se ha considerado como un mecanismo que contribuya a la resistencia intrínseca (64,74). Su inducción en la expresión se da principalmente como respuesta a la exposición del microorganismo con sustancias desinfectantes y tópicos antimicrobianos (ejemplo: gluconato de clorohexidina) pero no como respuesta a antibióticos de uso clínico (74).

Las mutaciones del tipo deleciones, sustituciones de bases o interrupciones con elementos IS en el gen promotor nfxB, conllevan a alteraciones en la proteína represora NfxB que provocan una hiperexpresión en el operón mexCD-oprJ (73).

La tercera bomba de importancia en P. aeruginosa es la MexEF-OprN, esta se caracteriza de las demás porque los genes implicados en su regulación, ubicados corriente arriba de los genes estructurales del operón, se transcriben en dirección similar a estos. El perfil de sustratos de esta bomba incluye fluoroquinolonas, cloramfenicol y trimetoprim, pero no β-lactámicos (75). Su regulación no es aún bien dilucidada pero se ha logrado establecer que en este operón intervienen más de dos genes reguladores, entre los que se encuentran mexT (51), mexS (76) y mvaT (77); cada uno de estos en su orden se encuentran ubicados corriente arriba de los genes estructurales mexEF-oprN, y su intervención parece ser en primer lugar por la proteína MexT, que se encuentra en forma inactiva, pero que una vez ocurren mutaciones o deleciones en el gen mexT provocan su activación y por consiguiente la sobre-expresión de la bomba y la represión del gen oprD (78). Al parecer mexS (ubicado corriente arriba de mexT), cuya regulación es negativa con respecto a mexT, actúa por medio de la proteína MexS, que tiene actividad dehidrogesa/oxidoreductasa removiendo sustancias efectoras que activan MexT, lo que provoca una represión en la expresión en mexEF-oprN al mantener a MexT en su forma inactiva (76). La asociación del gen mvaT no ha 18

Trabajo Original

sido bien dilucidada con respecto a los anteriores genes, sin embargo se han encontrado aislamientos clínicos de P. aeruginosa que presentan sobreexpresión de MexEFOprN y OprD sin alteración alguna en mexS y mexT pero si en mvaT (77).

La última bomba de expulsión de importancia y asociada a la resistencia de antimicrobianos es la MexXY. Esta bomba tiene propiedades similares a las demás en cuanto a la forma de expulsión (79), no obstante, en su operón no se encuentra el gen que codifica para la proteína de membrana externa, por lo que se cree que ésta utiliza principalmente la OprM para conformar un sistema funcional (80,81), sin olvidar que también puede asociarse a proteínas como OmpB, OmpG, OmpH y OmpI (81,82). Su espectro de acción comprende fluoroquinolonas, β-lactámicos específicos como el cefepime, cloramfenicol, aminoglucósidos, tetraciclina y eritromicina (57,83), siendo estos tres últimos los que más inducen la sobre-expresión de esta bomba incluso en cepas salvajes, por lo que se considera un mecanismo de resistencia intrínseca en P. aeruginosa (84).

El producto del gen mexZ, ubicado corriente arriba pero transcrito en dirección diferente a mexXY, regula negativamente la expresión del operón (80,85), por ende cualquier mutación en este gen o en la región intergénica mexZ-mexX provocaría la hiperproducción de esta bomba (86,87). En algunos aislamientos clínicos con sobre-expresión de MexXY no han sido detectadas mutaciones en estos dos sitios, por lo que se ha sugerido nombrarlas tipo argW y para las que exhiban las mutaciones tipo argZ (88).

Existen en P. aeruginosa otro grupo de bombas de expulsión que pertenecen a la familia RND pero que han sido asociadas a la resistencia a sustancias desinfectantes como el triclosan y que algunas de ellas han expresado actividad contra antibióticos como fluoroquinolonas MexGHI-OpmD (89), MexVW (90), MexPQ-OpmE (91), tetraciclinas, macrólidos MexJK (92), MexVW (90), MexPQ-OpmE (91) y cloramfenicol MexVW (90), MexPQ-OpmE , MexMN (91).

4. Modificaciones en el sitio de acción Otro de los mecanismos de resistencia hallados en P. aureginosa es la modificación en la estructura en ciertas moléculas blanco que son atacadas por los antibióticos, resultando en la pérdida de su afinidad y por tanto la Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 7 de 12

Trabajo Original

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

creación de resistencia. Por lo general las moléculas modificadas pueden hacer parte de los diferentes componentes de la célula bacteriana o estar implicados en procesos metabólicos (93).

Para este caso la resistencia a fluoroquinolonas se ha atribuido principalmente a cambios en las enzimas ADN girasa y topoisomerasa IV, que están involucradas en la regulación de la topología del ADN durante la replicación y transcripción (94). La ADN girasa es un heterodímero compuesto por dos subunidades GyrA y GyrB, mientras que las subunidades ParC y ParE hacen parte de la topoisomerasa IV un homólogo de la ADN girasa. Las modificaciones en estas enzimas se producen por mutaciones puntuales en los genes cromosomales gyrA, gyrB, parC y parE que codifican para las subunidades de la ADN girasa y topoisomersa IV, respectivamente. Las mutaciones se han identificado dentro de la región determinante de resistencia a quinolonas conocida como QRDR (quinolone-resistance-determinative region), considerada el sitio activo de las enzimas, provocando la síntesis de subunidades alteradas que conforman enzimas con baja afinidad a las moléculas de fluoroquinolonas (93).

Varias mutaciones se han descrito dentro de la región QRDR de estas enzimas, de las cuales, las sustituciones en el aminoácido 83 que configura un cambio de treonina por Isoleucina en GyrA, y en el aminoácido 87 un cambio de una serina por triptófano en ParC, son las más frecuentes en aislamientos de P. aeruginosa resistentes a ciprofloxacina y levofloxacina. Siendo, además, que la presencia de estas dos mutaciones en ambas enzimas genera mayores niveles de resistencia que en aislamientos que presentan una sola mutación (95-98).

Conclusión La diversidad de herramientas con las que cuenta a su disposición este microorganismo para evadir el efecto de los antibióticos clínicamente eficaces, lo han convertido en uno de los enemigos más peligrosos que enfrentamos en la gran batalla contra las bacterias. En la actualidad la balanza se encuentra claramente inclinada a su favor, pues las grandes industrias farmacéuticas no han podido seguirle el paso evolutivo a este tipo de bacterias, que cada día siguen cobrando más y más víctimas en todo el mundo, debido a la escasez de opciones terapéuticas para poder controlar las infecciones. Los estudios exhaustivos que a nivel molecular logren definir realmente 19

la terapia a utilizar con base en el mecanismo de resistencia, no solo basándonos en detectar mecanismos de forma independiente, sino, definir con exactitud el arma o la combinación de ellas que están utilizando, teniendo en cuenta los resultados clínicos (mejoría de los pacientes) y la mejor combinación de antibióticos para controlar cada mecanismo, será la estrategia que nos permitirá volver a poner la balanza a nuestro favor.

Bibliografía 1. Kiska DL, Gilligan PH. Pseudomonas. In: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH, editors. Manual of Clinical Microbiology. Washington D.C., ASM Press. 2003; p.

719-28.

2. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare?.

Clin Infect Dis. 2002; 34:634–40 3. Bonomo RA, Szabo D. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis. 2006; 43:S49–S56 4. McGowan JE Jr. Resistance in nonfermenting gramnegative bacteria: multidrug resistance to the maximum. Am J Infect Control. 2006; 34:S29–S37 5. Livermore DM. Role of beta-lactamase and impermeability in the resistance of Pseudomonas aeruginosa. Antibiot Chemother. 1989; 42:257-63 6. Poole K. Aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 2005;49:479–87 7. Poole K. Resistance to beta-lactam antibiotics. Cell Mol Life Sci. 2004; 61:2200-23 8. Ambler RP. The structure of beta-lactamases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1980; 289:321-31 9. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for b-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39,1211–33 10. Bert F, Branger C, Lambert-Zechovsky N. Identification of PSE and OXA b-lactamase genes in Pseudomonas aeruginosa using PCR-restriction fragment length polymorphism. J Antimicrob Chemother. 2002; 50:11–18 11.Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum betalactamases: a clinical update. Clin Microbiol Rev. 2005; 18:65786 Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 8 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

12. Poirel L, Ronco E, Naas T, Nordmann P. Extended spectrum b-lactamase TEM-4 in Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect. 1999; 5:651–52 13. Neonakis IK, Scoulica EV, Dimitriou SK, Gikas AI, Tselentis YJ. Molecular epidemiology of extended-spectrum blactamases produced by clinical isolates in a university hospital in Greece: detection of SHV-5 in Pseudomonas aeruginosa and prevalence of SHV-12. Microb Drug Resist. 2003; 9:161–65 14. Picao RC, Poirel L, Gales AC, Nordmann P. Further identification of CTX-M-2 extended-spectrum beta-lactamase in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother.

2009; 53:2225–26 15. Nordmann P, Nass T. Sequence analysis of PER-1 extended spectrum beta-lactamase from Pseudomonas aeruginosa and comparison with class A beta-lactamases.

Antimicrob Agents Chemother. 1994; 38:104–14

Trabajo Original

different Chinese hospitals. J Clin Microbiol. 2006; 44:4242–45 24. Toleman MA, Simm AM, Murphy TA, Gales AC, Biedenbach DJ, Jones RN, Walsh, TR. Molecular characterization of SPM-1, a novel metallo-b-lactamase isolated in Latin America: report from the SENTRY antimicrobial surveillance programme. J Antimicrob Chemother. 2002; 50:673–79 25. Castanheira M, Toleman MA, Jones RN, Schmidt FJ, Walsh TR. Molecular characterization of a b-lactamase gene, blaGIM-1, encoding a new subclass of metallo-b-lactamase.

Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:4654–661 26. Weldhagen GF, Poirel L, Nordmann P. Ambler class A extended-spectrum b-lactamases in Pseudomonas aeruginosa: novel developments and clinical impacts.

Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47:2385–92

16. Poirel L, Rotimi VO, Mokaddas EM. VEB-1-like extended spectrum beta-lactamases in Pseudomonas aeruginosa Kuwait Emerg Infect Dis. 2001; 17:468–70

27. Langaee TY, Gagnon L, Huletsky A. Inactivation of the ampD gene in Pseudomonas aeruginosa leads to moderatebasal-level and hyperinducible AmpC b-lactamase expression.

Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44:583–89

17. Castanheira M, Mendes RE, Walsh TR, Gales AC, Jones RN. Emergence of the extended-spectrum beta-lactamase GES-1 in a Pseudomonas aeruginosa strain from Brazil: report from the Sentry antimicrobial surveillance program. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:2344–345

28. Lister PD, Gardner VM, Sanders CC. Clavulanate induces expression of the Pseudomonas aeruginosa AmpC cephalosporinase at physiologically relevant concentrations and antagonizes the antibacterial activity of ticarcillin.

Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43:882–89

18. Bogaerts P, Bauraing C, Deplano A, Glupczynski Y. Emergence and dissemination of BEL-1-producing Pseudomonas aeruginosa isolates in Belgium. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51:1584–85

29. Juan C, Macia MD, Gutierrez O, Vidal C, Perez JL, Oliver A. Molecular mechanisms of beta-lactam resistance mediated by AmpC hyperproduction in Pseudomonas aeruginosa clinical strains. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49:4733–38.

19. Bert F, Branger C, Lambert-Zechovsky N. Identification of PSE and OXA b-lactamase genes in Pseudomonas aeruginosa using PCR-restriction fragment length polymorphism. J Antimicrob Chemother. 2002; 50:11–18

30. Lodge JM, Busby SJW, Piddock LJ. Investigation of the Pseudomonas aeruginosa ampR gene and its role at the chromosomal ampC beta-lactamase promoter. FEMS Microbiol Lett. 1993; 111:315–20

20. Sanschagrin F, Couture F, Levesque RC. Primary structure of OXA-3 and phylogeny of oxacillin-hydrolyzing class D blactamases. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39:887–93

31. Jacobs C, Frere JM, Normark S. Cytosolic intermediates for cell wall biosynthesis and degradation control inducible beta-lactam resistance in gram-negative bacteria. Cell. 1997; 88:823–32.

21. Strateva T, Yordanov D. Pseudomonas aeruginosa-a phenomenon of bacterial resistance. J Med Microbiol. 2009; 58:1133-48 22. Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile beta-lactamases. Clin Microbiol Rev. 2007; 20:440-58 23. Yu YS, Qu TT, Zhou JY, Wang J, Li HY. Walsh TR. Integrons containing the VIM-2 metallo-b-lactamase gene among imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa strains from 20

32. Dietz H, Pfeifle D, Wiedemann B. Location of Nacetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamylmesodiaminopimelic acid, presumed signal molecule for beta-lactamase induction, in the bacterial cell. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40:2173–77 33. Schmidtke AJ, Hanson ND. Model system to evaluate the effect of ampD mutations on AmpC-mediated beta-lactam resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50:2030–2037 Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 9 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

34. Juan C, Moya B, Perez JL, Oliver A. Stepwise upregulation of the Pseudomonas aeruginosa chromosomal cephalosporinase conferring high-level beta-lactam resistance involves three AmpD homologues. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50:1780–87 35. Langaee TY, Dargis M, Huletsky A. An ampD gene in Pseudomonas aeruginosa encodes a negative regulator of AmpC beta-lactamase expression. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42:3296–300 36. Llano-Sotelo B, Azucena EF, Kotra LP, Mobashery S, Chow CS. Aminoglycosides modified by resistance enzymes display diminished binding to the bacterial ribosomal aminoacyl-tRNA site. Chem Biol. 2002; 9:455–63 37. Vakulenko SB, Mobashery S. Versatility of aminoglycosides and prospects for their future. Clin Microbiol Rev. 2003; 16:430–50.

38. Rodriguez EF, Gonzalez MM, Gonzalez LZ, Sabatelli FJ, Tejedor Junco MT. Aminoglycoside resistance mechanisms in clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa from the Canary Islands. Zentralbl Bakteriol. 2000; 289:817-26.

39. Kettner M, Milosovic PM, Hletkova, Kallova J. Incidence and mechanisms of aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa serotype O11 isolates. Infection.

1995; 23:380–383.

40. Schwocho LR, Schaffner CP, Miller GH, Hare RS, Shaw KJ. Cloning and characterization of a 3-N-aminoglycoside acetyltransferase gene, aac(3)-Ib, from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39:1790–96 41. Miller GH, Sabatelli FJ, Hare RS, Glupczynski Y, Mackey P, Shlaes D, The most frequent aminoglycoside resistance mechanisms – changes with time and geographic area: a reflection of aminoglycoside usage patterns? the Aminoglycoside Resistance Study Group. Clin Infect Dis. 1997; 24:S46–S62 42. Torres C, Perlin MH, Baquero F, Lerner DL, Lerner SA. High-level amikacin resistance in Pseudomonas aeruginosa associated with a 3-phosphotransferase with high affinity for amikacin. Int J Antimicrob Agents. 2000; 15:257–63 43. Hancock RE, Brinkman FS. Function of Pseudomonas porins in uptake and efflux. Annu Rev Microbiol. 2002; 56:17–38 44. Tafur JD, Torres JA, Villegas MV. Mecanismos de resistencia a los antibióticos en bacterias Gram negativas. Rev Infectio. 2008; 12(3):217-26

Trabajo Original

45. Trias J. Nikaido H. Outer Membrane protein D2 catalyzes facilitated diffusion of carbapenem and penem through outer membrane of P. aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother.

1990; 34: 52-57 46. Trias J., Nikaido H. Protein D2 channel of the Pseudomonas aeruginosa outer membrane has a binding site for basic amino acids and peptides. J Biol Chem. 1990; 265: 15680–15684 47. Sakyo S, Tomita H, Tanimoto K, Fujimoto S, Ike Y. Potencyof carbapenems for the prevention of carbapenemresistant mutants of Pseudomonas aeruginosa. J Antibiot.

2006; 59:220–228 48. Lister PD, Wolter DJ, Hanson ND. Antibacterial-Resistant Pseudomonas aeruginosa: Clinical Impact and Complex Regulation Chromosomally Encoded Resistance Mechanisms.

Clin Microbiol Reviews. 2009; 22(4): 582-610 49. Wolter DJ, Acquazzino D, Goering RV, Sammut V, Khalaf N, Hanson ND. Emergence of carbapenem resistance in Pseudomonas aeruginosa isolates from a patient with cystic fibrosis in the absence of carbapenem therapy. Clin Infecf Dis. 2008; 46:137–141 50. Wolter DJ, Khalaf N, Robledo IE, Et al. Surveillance of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa isolates from Puerto Rican medicalcenter hospitals: dissemination of KPC and IMP-18 beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother.

2009; 53:1660–1664 51. Kohler T, Epp SF, Curty LK, Pechere JC. Characterization of MexT, the regulator of the MexE-MexF-OprN multidrug efflux system of Pseudomonas aeruginosa. J Bacteriol. 1999; 181:6300–6305 52. Ochs MM, McCusker MP, Bains M, Hancock RE. Negative regulation of the Pseudomonas aeruginosa outer membrane porin OprD selective for imipenem and basic amino acids.

Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43:1085–1090 53. Saier MH, Paulsen IT, Sliwinski MK, Pao SS, Skurray RA, Nikaido H. Evolutionary origins of multidrug and drug-specific efflux pumps in bacteria. FASEB J. 1998; 12:265–274 54. Van Bambeke R, Balzi E, Tulkens PM. Antibiotic efflux pumps. Biochem. Pharmacol. 2000; 60:457–470 55. Stover CK, Pham XQ, Erwin AL, Et al. Complete genome sequence of Pseudomonas aeruginosa PAO1, an opportunistic pathogen. Nature 2000; 406:959–964 56. Poole K, Srikumar R. Multidrug efflux in Pseudomonas

21

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 10 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

Trabajo Original

aeruginosa: components, mechanisms, and clinical significance. Curr Top Med Chem. 2001; 1:59–71

Pseudomonas aeruginosa: characterization of mutations compromising activity. J Bacteriol. 2002; 184:4308–4312

57. Schweizer HP. Efflux as a mechanism of resistance to antimicrobials in Pseudomonas aeruginosa and related bacteria: unanswered questions. Genet Mol Res. 2003;2:48–62

68. Saito K, Akama H, Yoshihara E, Nakae T. Mutations affecting DNA-binding activity of the MexR repressor of mexRmexA-mexB-oprM operon expression. J Bacteriol. 2003; 185:6195–6198

58. Depardieu F, Podglajen I, Leclereq R, Collatz E, Courvalin P. Modes and Modulations of Antibiotic Resistance Gene Expression. Clin Microbiology Reviews. 2007; 20(1): 79-114

69. Srikumar R, Paul CJ, Poole K. Influence of mutations in the mexR repressor gene on expression of the MexA-MexB-OprM efflux system of Pseudomonas aeruginosa. J Bacteriol. 2000; 182:1410–1414

59. Poole K, Heinrichs DE, Neshat S. Cloning and sequence analysis of an EnvCD homologue in Pseudomonas aeruginosa: regulation by iron and possible involvement in the secretion of the siderophore pyoverdine. Mol Microbiol. 1993; 10:529–44 60. Kohler T, Kok M, Michea-Hamzehpour M, Et al. Multidrug efflux in intrinsic resistance to trimethoprim and sulfamethoxazole in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40:2288–90 61. Li XZ, Nikaido H, Poole K. Role of mexA-mexB-oprM in antibiotic efflux in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39:1948–1953 62. Li XZ, Zhang L, Srikumar R, Poole K. Beta-lactamase inhibitors are substrates for the multidrug efflux pumps of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother.

1998; 42:399–403 63. Srikumar R, Kon T, Gotoh N, Poole K. Expression of Pseudomonas aeruginosa multidrug efflux pumps MexAMexB-OprM and MexCMexD- OprJ in a multidrug-sensitive E. coli strain. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42:65–71 64. Srikumar R, Li XZ, Poole K. Inner membrane efflux components are responsible for beta-lactam specificity of multidrug efflux pumps in Pseudomonas aeruginosa. J Bacteriol. 1997; 179:7875–7881 65. Poole K, Tetro K, Zhao Q, Neshat S, Heinrichs DE, Bianco N. Expression of the multidrug resistance operon mexA-mexBoprM in Pseudomonas aeruginosa: mexR encodes a regulator of operon expression. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40:2021–2028.

66. Morita Y, Cao L, Gould VC, Avison MB, Poole K. NalD encodes a second repressor of the mexAB-oprM multidrug efflux operon of Pseudomonas aeruginosa. J Bacteriol.

2006;188:8649–54 67. Adewoye L, Sutherland A, Srikumar R, Poole K. The mexR repressor of the mexAB-oprM multidrug efflux operon in 22

70. Boutoille D, Corvec S, Caroff N, et al. Detection of an IS21 insertion sequence in the mexR gene of Pseudomonas aeruginosa increasing beta-lactam resistance. FEMS Microbiol Lett. 2004; 230:143–146 71. Gotoh N, Tsujimoto H, Tsuda M, Et al. Characterization of the MexC-MexDOprJ multidrug efflux system in delta-mexAmexB-oprM mutants of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42:1938–1943 72. Masuda N, Gotoh N, Ohya S, Nishino T. Quantitative correlation between susceptibility and OprJ production in NfxB mutants of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40:909–913 73. Poole K, Gotoh N, Tsujimoto H, et al. Overexpression of the mexC-mexD-oprJ efflux operon in nfxB-type multidrug resistant strains of Pseudomonas aeruginosa. Mol Microbiol. 1996; 21:713–724 74. Morita Y, Komori Y, Mima T, Kuroda T, Mizushima T, Tsuchiya T. Construction of a series of mutants lacking all of the four major mex operons for multidrug efflux pumps or possessing each one of the operons from Pseudomonas aeruginosa PAO1: MexCD-OprJ is an inducible pump. FEMS Microbiol Lett. 2001; 202:139–143 75. Kohler T, Michea-Hamzehpour M, Henz U, Gotoh N, Curty LK, Pechere JC. Characterization of MexE-MexF-OprN, a positively regulated multidrug efflux system of Pseudomonas aeruginosa. Mol Microbiol. 1997; 23:345–354 76. Sobel ML, Neshat S, Poole K. Mutations in PA2491 (mexS) promote MexT-dependent mexEF-oprN expression and multidrug resistance in a clinical strain of Pseudomonas aeruginosa. J Bacteriol. 2005; 187:1246–1253 77. Westfall LW, Carty NL, Layland N, Kuan P, ColmerHamood JA, Hamood AN. mvaT mutation modifies the expression of the Pseudomonas aeruginosa multidrug efflux operon mexEF-oprN. FEMS Microbiol Lett. 2006; 255:247–254 Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 11 de 12

Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos...

78. Maseda H, Saito K, Nakajima A, Nakae T. Variation of the mexT gene, a regulator of the MexEF-OprN efflux pump expression in wild-type strains of Pseudomonas aeruginosa.

FEMS Microbiol Lett. 2000; 192: 107–112 79. Mine T, Morita Y, Kataoka T, Mizushima T, Tsuchiya T. Expression in Escherichia coli of a new multidrug efflux pump, MexXY, from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43:415–417 80. Aires JR, Kohler T, Nikaido H, Plesiat P. Involvement of an active efflux system in the natural resistance of Pseudomonas aeruginosa to aminoglycosides. Antimicrob Agents Chemother.

1999; 43:2624–2628 81. Chuanchuen R, Murata T, Gotoh N, Schweizer HP. Substratedependent utilization of OprM and OpmH by the Pseudomonas aeruginosa MexJK efflux pump. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49:2133–2136 82. Murata T, Gotoh N, Nishino T. Characterization of outer membrane efflux proteins OpmE, OpmD and OpmB of Pseudomonas aeruginosa: molecular cloning and development of specific antisera. FEMS Microbiol Lett. 2002; 217:57–63 83. Poole K. Outer membranes and efflux: the path to multidrug resistance in gram-negative bacteria. Curr Pharm Biotechnol.

2002; 3:77–98 84. Masuda N, Sakagawa E, Ohya S, Gotoh N, Tsujimoto H, Nishino T. Contribution of the MexX-MexY-OprM efflux system to intrinsic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44:2242–2246 85. Matsuo Y, Eda S, Gotoh N, Yoshihara E, Nakae T. MexZmediated regulation of mexXY multidrug efflux pump expression in Pseudomonas aeruginosa by binding on the mexZ-mexX intergenic DNA. FEMS Microbiol Lett. 2004; 238:23–28 86. Vogne C, Aires JR, Bailly C, Hocquet D, Plesiat P. Role of the multidrug efflux system MexXY in the emergence of moderate resistance to aminoglycosides among Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis.

Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:1676–1680

Trabajo Original

simultaneously. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:1797–1802 89. Aendekerk S, Ghysels B, Cornelis P, Baysse C. Characterization of a new efflux pump, MexGHI-OpmD from Pseudomonas aeruginosa that confers resistance to vanadium.

Microbiology. 2002; 148:2371–2381 90. Li Y, Mima T, Komori Y, Et al. A new member of the tripartite multidrug efflux pumps, MexVW-OprM, in Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 2003; 52:572–575 91. Mima T, Sekiya H, Mizushima T, Kuroda T, Tsuchiya T. Gene cloning and properties of the RND-type multidrug efflux pump, MexPQ OpmE and MexMN-OprM from Pseudomonas aeruginosa. Microbiol Immunol. 2005; 49:999–1002 92. Chuanchuen R, Narasaki CT, Schweizer HP. The MexJK efflux pump of Pseudomonas aeruginosa requires OprM for antibiotic efflux but not for efflux of triclosan. J Bacteriol. 2002; 184:5036–5044 93. Hooper DC. Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance. Emerg Infect Dis. 2001;7: 337–41 94. Levine C, Hiasa H, Marians KJ. DNA gyrase and topoisomerase IV: biochemical activities, physiological roles during chromosome replication, and drug sensitivities. Biochim.

Biophys. Acta. 1998;1400:29–43 95. Jalal S, Wretlind B. Mechanisms of quinolone resistance in clinical strains of Pseudomonas aeruginosa. Microb Drug Resist. 1998;4:257–61 96. Akasaka JR, Tanaka M, Yamaguchi A, Sato K. Type II topoisomerase mutations in fluoroquinolone-resistant clinical strains of Pseudomonas aeruginosa isolated in 1998 and 1999: role of target enzyme in mechanism of fluoroquinolone resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 2001;45:2263–68 97. Jalal S, Ciofu O, Hoiby N, Gotoh N, Wretlind B. Molecular mechanisms of fluoroquinolone resistance in Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis patients. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:710–12 Drlica K, Malik M. Fluoroquinolones: action and resistance.

Curr Top Med Chem. 2003;3: 249–82

87. Islam S, Jalal S, Wretlind B. Expression of MexXY efflux pump in amikacin-resistant isolates of Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect. 2004; 10:877–883 88. Llanes C, Hocquet D, Vogne C, Benali-Baitich D, Neuwirth C, Plesiat P. Clinical strains of Pseudomonas aeruginosa overproducing MexAB-OprM and MexXY efflux pumps 23

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa: un arsenal de mecanismos... Pág. 12 de 12

Vol. 8 No. 2, 2009 (Julio - Diciembre)

Revista Medicina

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias de la Ciudad de Montería, octubre 2008 – marzo 2009 Epidemiological surveillance of antibiotic resistance in Montería hospitals, october 2008 – march 2009 Angela Muñoz Delgado, Miguel Hernando Díaz, Bertha Gastelbondo*, Yuliana Vargas Turián*, Catalina Tovar Acero.

Grupo de Resistencia Bacteriana y Enfermedades Tropicales Universidad del Sinú * Estudiantes de Bacteriología de la Universidad de Córdoba Correspondencia: Catalina Tovar Acero, catalina@unisinu.edu.co

Resumen Se implementó un sistema de vigilancia de la resistencia bacteriana en cuatro hospitales de la ciudad de Montería en una cohorte de seguimiento, mediante la implementación de técnicas microbiológicas estandarizadas y el análisis de datos utilizando el programa WHONET. Las bacterias identificadas en mayor número fueron E. coli (24%), S. aureus (21%) y Klebsiella spp (13%); el mayor porcentaje de recuperación de microorganismos resistentes fue encontrado en las UCIs. Los mayores porcentajes de resistencia se reportaron para S. aureus, con un 98 % de resistencia frente penicilina, y E.coli con un 64% y 63% de resistencia frente a ampicilina y trímetoprim-sulfametoxazol, respectivamente. El mecanismo de resistencia con mayor prevalencia fue la producción de PBP2A, mediada por el gen mecA, el cual codifica para la resistencia a meticilina en S.aureus, seguido por la producción de enzimas tipo βLEE en el grupo de bacilos Gram negativos.

Palabras clave: vigilancia epidemiológica, resistencia bacteriana, E. coli, S.aureus, Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).

Summary In four hospitals in Montería city a vigilance system for the bacterial resistance was implemented in a monitoring cohort. It was set-up by standarized microbiology techniques and data analysis using the WHONET program. The higher number of found bacteria were E. coli (24%), S. aureus (21%) and Klebsiella spp (13%); the higher percentage of microorganisms was found in the ICUs. The higher percentages of resistance were reported for S. aureus with a 98% of resistance compared to peniciline, and E. coli with a 64% and 63% of resistance compared with the ampiciline and trimetoptim-sulfametoxasol respectly. The resistance mechanism with more prevalency was the PBP2A production, mediated by the mecA gene, which encodes in S. aureus for the meticiline resistance, followed by the enzyme production of the EEBL type in the Gram negative bacillus group.

Key words: Epidemiologic vigilance, bacterial resistance, E. coli, S. aureus, intensive care unit (ICU).

Introducción La resistencia antimicrobiana es un fenómeno creciente que apareció poco tiempo después del descubrimiento de los antimicrobianos (1-3). La penicilina fue descubierta en 1928 y para 1944 se reportaron cepas de Staphylococcus aureus productoras de enzimas tipo β-lactamasas que hidrolizan este antibiótico (4). La industria farmacéutica desarrollo nuevas moléculas derivadas de las iníciales, tratando de dar solución al problema; nuevas penicilinas, cefalosporinas y combinaciones de antimicrobianos; sin 24

Recibido para publicación el 16 de abril de 2009 Aceptado el 30 de abril de 2009

embargo, los microorganismos desarrollaron nuevos mecanismos de resistencia (5-7).

Probablemente el factor más importante asociado a la resistencia bacteriana, sea el uso excesivo e inapropiado de los antibióticos, debido a que en países como el nuestro a pesar de la normatividad aún se venden antibióticos sin prescripción médica, y muchas veces el paciente no sigue la prescripción por diferentes razones socioeconómicas. El fenómeno de la resistencia se ha Revista Medicina Vol. 8 No. 2

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias... Pág. 1 de 8

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias...

incrementado proporcionalmente a la aparición de enfermedades críticas que comprometen el sistema inmunológico, haciendo más vulnerables a los pacientes y dificultando la terapia antimicrobiana (1,2). El aumento de la resistencia bacteriana implica una falla en la erradicación microbiana, falla terapéutica y un aumento en los costos de salud para el paciente y el sistema de salud (8).

La Organización Mundial de la Salud ha desarrollado una estrategia para la contención de la resistencia antimicrobiana; esta estrategia tiene como objetivo orientar el marco de intervenciones para estimular la prevención de la infección, disminuir la emergencia de la resistencia y reducir la diseminación de los microorganismos resistentes con el fin de reducir el impacto de la resistencia sobre la salud y los costos en los sistemas de salud, mientras se abre paso el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos (9). En la última década han surgido múltiples sistemas de vigilancia de la resistencia bacteriana, por ejemplo la Red Internacional para el Estudio y la Prevención de la Resistencia Antimicrobiana Emergente (INSPEAR), el Sistema Europeo de Vigilancia de la Resistencia Antimicrobiana (EARSS) (10) y el programa de vigilancia antimicrobiana (SENTRY). Desde hace varios años, países latinoamericanos como Argentina, Chile, Brasil y Venezuela vienen desarrollando sus propios sistemas de vigilancia. Actualmente en Colombia existe la experiencia del Grupo para el Control de la Resistencia Bacteriana de Bogotá, GREBO, y la red conformada por el Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Médicas, CIDEIM (11).

Trabajo Original

las ciudad de Montería, con el fin de proveer datos de la epidemiología local frente a este fenómeno.

Materiales y Métodos Se desarrollo un estudio descriptivo sobre una cohorte de vigilancia epidemiológica durante seis meses en cuatro instituciones de salud de la ciudad de Montería. El personal del laboratorio clínico de cada institución procesó las muestras clínicas para la identificación microbiológica por el método automatizado de microscam® y sus respectivas pruebas de susceptibilidad por el método de difusión de disco Kirby Bauer y concentración mínima inhibitoria, basados en los criterios de CLSI 2008. La información obtenida de estas pruebas fue almacena en una base de datos creada en el programa WHONET 5.4; las muestras cuyos datos arrojaron alertas de posibles mecanismos de resistencia fueron conservadas en medio de transporte BHI (Caldo Infusión Cerebro Corazón) y trasladadas al laboratorio del Grupo de Investigaciones de Enfermedades Tropicales y Resistencia Bacteriana, para su confirmación bioquímica y de susceptibilidad antimicrobiana, así como para la realización de técnicas especiales de detección de fenotipos de resistencia.

De acuerdo al tipo de alerta arrojada por el sistema WHONET, las muestras fueron sometidas a diferentes pruebas para la confirmación de mecanismo de resistencia, entre ellas, las siguientes:

La vigilancia epidemiológica es el análisis, interpretación sistemática y oportuna de datos, difusión de los resultados y sus respectivas recomendaciones, que permitan efectuar los cambios necesarios para mejorar la situación. La vigilancia de la resistencia es esencial para proveer información sobre la magnitud y las tendencias de la resistencia y para monitorear el efecto de las medidas de intervención (12)

Prueba FOX: para la confirmación de resistencia a la meticilina: Se realizó una suspensión bacteriana cuyo espectro de absorbancia se encontrará entre 0.085 a 0.091. La suspensión bacteriana fue inoculada por siembra masiva en agar Mueller Hinton, y después de 15 minutos fue colocado en la mitad del agar un disco de cefoxitin (30 µg). La lectura del halo de inhibición se realizó después de la incubación a 35º C por 24 horas. Un halo de inhibición en S. aureus ≤ a 21 fue interpretado como resistente y un halo de inhibición en Sthaphylococcus coagulasa negativa ≤ a 24 fue interpretado como resistente.

La carencia evidente de datos sobre la epidemiología de la resistencia bacteriana a nivel nacional y local nos ha impulsado a desarrollar un trabajo cuyo objetivo fue realizar vigilancia continua y sistemática de las características epidemiológicas y microbiológicas de la resistencia bacteriana en instituciones hospitalarias de

Prueba D: Se empleó para confirmar la resistencia inducible a Macrólidos de 14, 15 y 16 átomos, Lincosamidas y Estreptograminas del grupo B (IMLS).

Del aislamiento con posible alerta a IMLSB se realizó una suspensión bacteriana cuyo espectro de absorbancia se encontrará entre 0.085 a 0.091. La suspensión se sembró

25

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias... Pág. 2 de 8

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias...

en agar Mueller Hinton, 15 minutos después fueron colocados los discos de eritromicina (15 µg) y clindamicina (2 µg), dispuestos a una distancia de 20 mm para Staphylococcus y a 12 mm para Streptococcus.

Las muestras fueron incubas durante 24 horas a 37º C. La prueba se considero positiva a la formación de un halo en forma de D en el disco de Clindamicina.

Prueba confirmatoria de βLEE (producción de βlactamasas de Espectro Extendido): La suspensión bacteriana con un espectro de absorbancia entre 0.085 a 0.091, se sembró en agar MÜeller Hinton, 15 minutos después fueron colocados los discos de ceftazidima y cefotaxime con sus respectivos inhibidores (ácido clavulánico) a una distancia de 25 mm. Las muestras fueron incubas durante 24 horas a 37º C. La prueba se considero positiva ante la diferencia existen entre los halos producidas por Ceftazidima – ceftazidima/ácido clavulánico y cefotaxima – cefotaxima/ ácido clavulánico ≥a 5 mm.

Test tridimensional (3D): Se realizó esta prueba para el tamizaje de carbapenenasas, siguiendo el siguiente procedimiento: La cepa es sembrada en 5 ml de caldo Luria Bertani incubada 24 horas a 37º C. El cultivo es centrifugado a 5000 r.p.m durante 5 minutos, el precipitado es resuspendido en 1000 µl de buffer fosfato (0.1 M pH 7.4) y centrifugado a 12.000 r.p.m durante 2 minutos a 4º C, el precipitado es resuspendido en 700 µl de buffer fosfato. La muestra se somete a sonicación y posteriormente es centrifugada a 10.000 r.p.m durante 20 minutos a 4º C. Se realizó una suspensión de la cepa control DH5α en solución salina y se sembró en agar MÜeller Hinton, 15 minutos después se colocó el disco de imipenem y se realizó un surco de 4 cm en el agar donde se adicionó 20 µl del sobrenadante del extracto sonicado, finalmente se incubó a 37º C durante 24 horas. La prueba se consideró positiva a la formación de un halo distorsionado alrededor del antibiótico.

Prueba de inhibición con ácido 2-mercaptopropiónico: Esta prueba permite hacer un tamizaje de enzimas tipo metalo-β-lactamasas. Se realizó una suspensión estandarizada por espectrofotometría de la cepa y se sembró en agar MÜeller Hinton, 15 minutos después se colocaron los discos de ceftazidima, ceftazidima/CA, cefepime y en el centro del agar un disco de ácido mercaptopropiónico, se incubó a 37º C durante 24 horas.

La prueba fue considera positiva con la formación de 26

Trabajo Original

halos con tendencia al centro del agar donde se encontraba el disco de ácido mercaptopropiónico.

La información de los aislamientos que presentaron algún mecanismo de resistencia fue recolectada y analizada en una base de datos creada en el programa WHONET 5.4. Se realizaron análisis estadísticos para cada institución y del conglomerado de las cuatros instituciones. Posteriormente la información fue recolectada en un boletín epidemiológico que se compartió con el comité de infecciones y el laboratorio de microbiología de cada institución.

Resultados Se analizaron 2860 cultivos bacterianos, de los cuales se obtuvieron un total de 718 aislamientos, con predominio de bacterias Gram Negativas. Los principales agentes bacterianos correspondieron a Escherichia coli (27%, 193/718), Staphylococcus aureus (20,0%, 144/718), Pseudomonas aeruginosa (8%, 59/718) y Klebsiella spp.

(8%, 58/718).

El mayor número de muestras analizadas provenían de las Unidades de cuidados Intensivos (UCI) (figura 1) (48,0%, 336/707), donde, S. aureus (17,0%, 58/336), seguido por E. coli (16,3%, 55/336) y Klebsiella spp.

(12,0%, 41/336) se observaron con mayor frecuencia. En cuanto a los otros servicios, predominaron E. coli (40,0%, 75/189) y S. aureus (19,0%, 35/189) en el servicio de hospitalización; E. coli (49,0%, 39/80) y S. aureus (15,0%, 12/80) en Consulta Externa, y finalmente en el servicio de urgencias se aisló con mayor frecuencias S. aureus (33,0%, 19/58) junto a E. coli (22,0%, 13/58).

La distribución por fuentes anatómicas de la obtención de los aislamientos fue el siguiente: orina (22%, 165/739), sangre (23,0%, 167/739), muestras de piel y tejidos blandos (17,0%, 123/739) y secreción bronquial (18,0%, 135/739) (figura 2); encontrando que E. coli (70,0%, 130/186) y Klebsiella spp. (6,0%, 12/186) se hallaban con mayor predominio en cultivos de orina; S. aureus (34,0%, 52/152) y Klebsiella pneumoniae (11,0%, 16/152) en cultivos de sangre; S. aureus (36,0%, 51/142) en cultivos de piel y tejidos blandos y Klebsiella spp. (21,0%, 27/131) junto a S. aureus (15,0%, 20/131) en cultivos de secreción bronquial.

El análisis de susceptibilidad antimicrobiana para E. coli mostró el siguiente perfil de resistencia: 64% (91/131) Revista Medicina Vol. 8 No. 2

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias... Pág. 3 de 8

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias...

frente a Ampicilina, 58% (58/90) a Tetraciclina, 62% (87/144) para Trimetoprim Sulfametoxazol, 30% frente a Ampicilina Sulbactam (20/65) y 9 % (10/96) con respecto a Amoxicilina-Ácido Clavulánico. La mayoría de aislamientos fueron sensibles a Imipenem, Amikacina, Meropenem y Nitrofurantoína.

Los aislamientos de S. aureus presentaron porcentajes de resistencia frente a Penicilina (96,1%, 123/128), claritromicina 27,3%, (3/11), susceptibilidad intermedia del 9,3% (10/108) frente a eritromicina. Presentaron 100 % de sensibilidad frente a los siguientes antibióticos: Tr i m e t o p r i m S u l f a m e t o x a z o l , R i f a m p i c i n a , Nitrofurantoína, Vancomicina y Linezolid.

Los aislamientos de P. aeruginosa presentaron los siguientes porcentajes de resistencia: 16% (8/51) para |levofloxacina, 18% (9/51) Gentamicina, 12%, (6/51) Ciprofloxacina, tobramicina 18% (9/51) y susceptibilidad intermedia a Aztreonam del 8,3% (4/48).

Klebsiella spp. mostró el siguiente perfil de susceptibilidad: Porcentajes de resistencia frente Trimetropim Sulfametoxazol 28,6% (2/7), Ceftriaxona 8%, (5/64), susceptibilidad intermedia frente a aztreonam 14 % (6/42), un 0% de resistencia frente a Meropenem y un 100% de susceptibilidad, Cefepime e Imipenem (figura 3).

Se realizaron 115 pruebas para analizar la presencia de mecanismos de resistencia específicos, de las cuales 21 aislamientos fueron positivos para algún mecanismo. El mecanismo con mayor frecuencia fue la producción de PBP2A 43% (9/21), mediada por el gen mecA, el cual codifica para la resistencia a meticilina en S.aureus, seguido por la producción de enzimas tipo β-lactamasas de Espectro Extendido en un 38 % (8/21) en el grupo de Enterobacterias. Además se halló un porcentaje de 9% de aislamientos circulantes productores de enzimas tipo metalo-β-lactamasas, con un fenotipo inducible a Macrólidos, Lincosamidas y Esterptograminas. El 5% de los Staphylococcus coagulasa negativos presentaron PBP2A como mecanismo de resistencia (figura 4).

Discusión El fenómeno de la multirresistencia se ha observado en microorganismos como Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Pseudomona aeruginosa y especies de Acinetobacter 27 35

Trabajo Original

(13); la diseminación de este tipo de microorganismos provee una emergencia global, relacionada con diversos factores desencadenados por la adquisición de nuevos genes de resistencia (5).

El ambiente hospitalario es el escenario perfecto para la constante transmisión de microorganismos resistentes, las unidades de cuidados intensivos representan el servicio con la más alta tasa de recuperación de microorganismos resistentes; en este estudio reportamos que los microorganismos que se aíslan con mayor frecuencia en las UCIs, son: S.aureus, Klebsiella spp, E.coli y Pseudomona spp, y los mayores valores de resistencia antibiótica se presentaron ante ampicilina (83 %) y penicilina (82%), datos concordantes con otros reportes mundiales (13).

S. aureus hoy día representa el patógeno más comúnmente aislado de infecciones asociadas al cuidado de la salud, como infecciones del sitio quirúrgico, asociadas a catéter, piel, tejidos blandos, endocarditis y neumonía, con un crecimiento desbordante en la diseminación de S. aureus resistentes a la meticilina (SAMR) (14). El análisis de los mecanismos de resistencia en este estudio, demostró que el principal mecanismo involucrado en la resistencia a los antibióticos, fue la presencia de PBP2A mediada por el gen mecA, el cual le confiere resistencia a la meticilina a S. aureus.

Los microorganismos del genero Enterococcus frecuentemente son relacionados con infecciones asociadas al cuidado de la salud de vías urinarias, infecciones del sitio quirúrgico e infecciones del torrente circulatorio, con un porcentaje de recuperación del 10% (15,16). Sin embargo, durante el desarrollo del estudio no se obtuvo ningún aislamiento de este microorganismo.

Los bacilos Gram negativos son microorganismos frecuentemente aislados de infecciones o colonizaciones de pacientes que se encuentran tanto en las UCIs como de otros servicios, con una prevalencia creciente de producción de β-lactamasas de Espectro Extendido como principal mecanismo de resistencia, convirtiéndose en bacterias asociadas a una alta mortalidad, panorama que se evidencia a nivel mundial y nacional, y que es concordante con los datos locales obtenidos en este estudio, donde reportamos que de los 98 aislamientos de bacilos Gram negativos estudiados, 38% de estos Revista Medicina Vol. 8 No. 2

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias... Pág. 4 de 8

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias...

Trabajo Original

presentaron βLEE, como mecanismo de resistencia (1719).

Staphylococcus aureus? Emerg. Infect. Dis. 2001; (7):178–182.

Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter baumanii son bacterias que han cobrado gran importancia en las últimas décadas por sus múltiples mecanismos de resistencia, que les han permitido protagonizar diversas infecciones asociadas al cuidado de la salud, especialmente en las UCI's, con una significante tasa de mortalidad; estas bacterias se caracterizan por presentar resistencia a quinolonas, carbapenems, piperacilina/tazobactam y ceftazidima. Los datos obtenidos en este estudio difieren de datos que se encuentran en reportes de otros estudios realizados en Bogotá, donde se encontraron porcentajes de resistencia más altos a estos antibióticos que los reportados aquí (7, 19-23), situación que puede sugerir que los mecanismos de resistencia, y por ende la resistencia a estos antibióticos, se han diseminado con menor eficiencia en las cepas que se encuentran colonizando e infectando a los pacientes de la ciudad de Montería

5. Tenover F, Hughes J. The Challenges of Emerging Infectious Diseases: Development and spread of multiplyresistant bacterial pathogens. JAMA. 1996; 275: 300 – 307.

Los datos arrojados por estudios mundiales y nacionales reflejan un panorama complejo del fenómeno de la resistencia, sin embargo, para realizar intervenciones efectivas es preciso conocer la epidemiologia local y de ser posible la epidemiología de cada institución y el comportamiento de la resistencia en cada uno de los servicios; de allí la importancia de estandarizar sistemas de vigilancia de la resistencia bacteriana en cada institución y crear redes de vigilancia a nivel local, regional y nacional, e involucrar a todo el personal de las áreas de la salud en este fenómeno, concientizándolos de la problemática y de las herramientas que tienen disponibles para disminuir esta emergencia.

Bibliografía 1. Sanchez C. ¿Antibióticos, ayer, hoy y mañana…?. Revista Química Viva; 2006 (2): 63 – 77 2. Sevillano D, Ramos C. El nacimiento del mayor invento del siglo XX. Rev Esp Quimioterap, Septiembre 2007; Vol. 20 (Nº 3): 354-358 3. Truco O, Prado V. Red de la vigilancia de resistencia antimicrobiana PRONARES informe primer semestre 2001.

Rev de infectología 2002; 19 (2): 140 – 148.

4. Chambers, H. F. The changing epidemiology of

28 35

6. Manotas G. Resistencia a antibióticos Macrólidos, Lincosamidas y Estreptograminas y mecanismos implicados en las cepas de Streptococcus spp en la Rioja.

7. Abbo A, Navon Venezia S, Hammer-Muntz O, Krichali T, Siegman Y, Cammeli Y. Multidrug-resistant Acinetobacter baunanii. Emerg Infect Dis. 2005; 11 (1): 22 – 29 8. Leal A. Impacto de la resistencia bacteriana en la salud pública. Universidad Nacional de Colombia. Rev de Salud Pública. 2005; 8 (1): 3 – 18 9. World Health Organization. Containing Antimicrobial Resistant. Review of Literature and Report of Workshop on the evelopement of a Global Strategy for The Containment of Antimicrobial Resistant. 1999; WHO/CDS/CRS/DRS/99.2.

Génova.

10. Veldhuijzen I, Bronzwaer S. L, Degener J, Kool J. L. Les Participants de EARSS / EARSS Participants. European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS): susceptibility testing of invasive Staphylococcus aureus. Euro Surveill. 2000 Mar; 5(3): 34-36.

11.Leal A. Como se detecta la resistencia bacteriana? El papel del laboratorio clínico. Universidad Nacional de Colombia, Grupo para el control de la resistencia bacteriana en Bogotá.

2007; 12 (4):8 – 20.

12. Leal A, Buitrago G, Castillol J, Patiño A, Alvarez C. Sistema de vigilancia de resistencia bacteriana del Distrito Capital Resultados, Primer trimestre de 2005. Boletín Epidemiológico Distrital. 2004; 9 (7).

13. Fridkin S, Steward C, Edwards J, et al. Survillance od antimicrobial use and antimicrobial resistance in United States hospitals, project ICARE: Phase 2.Clin Infect Dis. 1999; 29: 245 – 252.

14. Panlilio A, Culver D, Gaynes R. Meticillin resistant Staphylococcus aureus in US hospitals, 1975 – 1991. Infect Control Hosp Epidemiolo. 1992; 13: 582 – 586 15. National Nosocomial Infections Survillance (NNIS) Systems. Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE) Survillance Report data summary from January 1996 through December 1997: A report from the NNIS. Revista Medicina Vol. 8 No. 2

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias... Pág. 5 de 8

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias...

Trabajo Original

Am J Infect Control. 1999; 27(3):279 – 284 16. Diekema D, Pfaller M, Schimitz et al. Survey of infections due to Staphylococcus species: Frequency of occurrence and antimicrobial susceptibility of isolates collected in the Unitated States, Canada, Latin America, Europe and the Pacific Region for the SENTRY antimicrobial surveillance program 1997– 1999. Clin Infect Dis J. 2001; 32 (2): 114 - 132 17. González E, Valenzuela E, Mantilla J, et al . Resistencia a Cefepime en aislamientos de Enterobacter cloacae provenientes de hospitales de Bogotá, Colombia. Rev. salud pública [serial on the Internet]. 2006 July ; 8(2): 191-199.

Av a i l a b l e f r o m : h t t p : / / w w w. s c i e l o s p . o r g / s c i e l o . php?script=sci_arttext&pid=S0124-0064200600 0200007&lng=en. doi: 10.1590/S0124-00642006000200007 18. Espinal PA, Alpuche C, Saavedra C, Leal AL, Mantilla JR. Epidemiología molecular de infección por Klebsiella pneumoniae productora de betalactamasas de espectro extendido tipo SHV-5 en el Hospital Universitario Clínica San Rafael. VI Congreso Colombiano de Enfermedades Infecciosas. Infectio 2003;7:109. Resumen I.19 19. Winokur P, Canton J, Casellas M, Legakis N. Variations in the prevalence of strains expressing Extended Spectrum Beta Lactamases phenotype and characterization from Europe, the Americas and the Wester Pacific Region. Clin Infect Dis J. 2001; 32. 94 – 103 20. Livermore D. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomona aeruginosa. Our Worst Nightmare?.

Clin Infect Dis. 2002; 34 (5): 634 – 640 21. Henwood C, Livermore D, James D, Warner M. Pseudomonas study group. Antimicrobial susceptibility of Pseudomona aeruginosa: results ok a UK survey and evaluation of the British Society for Antimicrobial Chemoteraphy disc susceptibility test. J Antimicrob Chemother.

2001; 47 (8):789 – 799 22. Leal A, Schmalbach J, Álvarez C et al. Canales Endémicos y Marcadores de Resistencia Bacteriana, en Instituciones de Tercer Nivel de Bogotá, Colombia. Rev. salud pública. 2006; Supl 8 (1): 59-70 23. Picazo J, Betriu C, Rodríguez I, Azahares E, Sánchez A. Grupo AVIRA. Survillance for antimicrobial resistance, VIRA study Enferm Infecc Microbiol Clin. 2002; 20 (10): 503 – 510.

29 35

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias... Pág. 6 de 8

Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias...

Trabajo Original

Figura 1. Distribución del número de aislamientos bacterianos por servicio hospitalario

Figura 2. Distribución por Fuentes de los aislamientos bacterianos

30

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Vigilancia Epidemiológica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias... Pág. 7 de 8

Vigilancia Epidemiol贸gica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias...

Trabajo Original

Figura 3. Porcentajes de susceptibilidad antimicrobiana en aislamientos de Pseusomona spp, Klebsiella spp, S. aureus y E.coli.

Figura 4. Prevalencias de mecanismos de resistencia en los aislamientos bacterianos

31

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Vigilancia Epidemiol贸gica de la Resistencia Bacteriana en Instituciones Hospitalarias... P谩g. 8 de 8

Vol. 8 No. 2, 2009 (Julio - Diciembre)

Revista Medicina

Tratamiento del empiema pleural en niños Treatment of childhood empyema Dr. Álvaro Bustos González Pediatra Infectólogo Docente, Universidad del Sinú Montería, Colombia

abustos53@hotmail.com Resumen Al parecer, en los últimos tiempos y en algunos lugares del mundo, ha habido un incremento en la incidencia del empiema pleural en pediatría. En el Hospital Universitario de Leuven, en Bélgica, por ejemplo, los casos nuevos por 100.000 admisiones pasaron de 40 en 1993 a 120 en 2005. El tratamiento del empiema, sin embargo, sigue generando debates en razón de que no existen suficientes ensayos clínicos controlados sobre el tema (1). En este artículo se procura precisar la diferencia entre empiema y efusión paraneumónica complicada y no complicada, la importancia diagnóstica de las imágenes (ultrasonido, tomografía computarizada y resonancia magnética), y las diversas formas de terapia: antibióticos, drenaje con sonda, fibrinolisis y cirugía. Es del caso recordar que la patogenia del empiema es un proceso dinámico, cuyas opciones terapéuticas dependen en buena medida del estadío en que se encuentra el derrame pleural y, principalmente, de los recursos con que se cuente y la experiencia de cada centro hospitalario.

Palabras clave: Empiema pleural, niños, diagnóstico, tratamiento.

Summary It seems that in some places in the world, lately, there has been an increase on the impact of the pleural empyema in pediatrics. In the University Hospital of Leuven, in Belgium, for instance, the new cases for 100.000 admissions moved from 40 in 1993 to 120 in 2005. Nevertheless, the empyema treatment still generate debate since there are not enough randomized trial on the subject (1). This article aims to specify the difference between the complicated and non-complicated paraneumonic empyema and effusion, the diagnostic importance of the images (ultrasound, computer-assisted tomography and magnetic resonance), and the diverse forms of therapy: antibiotics, catheter draining, fibrinolysis and surgery. It must be remembered that the empyema pathogenic is a dynamic process which therapeutic options depend, in a good extent, of the pleural's stage and, mainly, of the existing resources and the experience in each hospitalary center.

Key words: Pleural empyema, children, diagnostic, treatment.

Introducción A pesar de las innumerables opiniones vertidas sobre este tópico, no hay acuerdo general sobre el mejor y más apropiado tratamiento para el empiema pleural en niños.

No siempre se tiene en cuenta que esta patología difiere según las edades en términos etiológicos, epidemiológicos y pronósticos, y esa circunstancia hace que existan dudas acerca de si un manejo quirúrgico temprano es superior al tratamiento conservador. A pesar del uso de antibióticos eficaces y de extensos programas de vacunación, las efusiones paraneumónicas son frecuentes. En efecto, en un estudio retrospectivo, 32

Recibido para publicación el 22 de junio de 2009 Aceptado el 29 de junio de 2009

Byington y cols. encontraron que de 540 niños admitidos a un hospital con diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad, 153 (28%) tenían efusión paraneumónica (2). En todos los informes, Streptococcus pneumoniae es el patógeno más frecuentemente aislado. La influencia de la vacuna antineumocóccica sobre dicha prevalencia es bastante dudosa y discutible (3,4,5).

Definiciones La presencia de pus en la cavidad torácica suele ser secundaria a una neumonía bacteriana. La fase inicial del empiema pleural es una efusión o derrame Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Tratamiento del empiema pleural en niños Pág. 1 de 4

Tratamiento del empiema pleural en niños

paraneumónico, que evoluciona con características de exudado: relación de deshidrogenasa láctica (DHL) de líquido pleural/DHL del plasma > 0.6; proteína de líquido pleural/ proteína plasmática > 0.5, y glucosa < 60 mg/dl (6). El derrame paraneumónico va de un líquido con pocas células inicialmente hasta la formación de pus, lo cual da para dividir el proceso en tres estadíos claramente diferenciados (7): 1- fase exudativa, 2- fase fibrinopurulenta y 3- fase de organización. En relación con el criterio de complicación del derrame, unos autores piensan que las fases 2 y 3 deben considerarse como instancias complicadas, mientras que otros sólo admiten la efusión paraneumónica complicada cuando ésta no responde satisfactoriamente al tratamiento conservador.

En un análisis retrospectivo, un ph < 7.27 correlacionó con septación del derrame y necesidad de terapia intervencionista. Otro estudio mostró que un ph < 7.2 asociado a una baja cifra de glucosa también impuso la necesidad de realizar terapia invasora (8,9).

Imágenes El ultrasonido puede estimar el tamaño del derrame, su estado evolutivo y la presencia de loculaciones o de engrosamiento pleural, y puede servir como guía para la instalación de una sonda (10). La tomografía computarizada (TC) no debe usarse de rutina en casos de derrames paraneumónicos. Puede hacer claridad, sin embargo, sobre la geografía y localización del proceso infeccioso, si predominantemente pleural o neumónico, y contribuir como guía al drenaje del tórax. La resonancia magnética (RM) detecta loculaciones y distingue entre cambios inflamatorios y no inflamatorios, pero su uso está restringido por problemas logísticos y por su limitada utilidad en pacientes severamente enfermos (11). En muchos niños, en forma frecuente y de manera incidental, se encuentra derrame pericárdico asociado a la efusión paraneumónica (12). En estos casos una medida terapéutica específica rara vez es necesaria.

Opciones terapéuticas El fin de la terapia del empiema es esterilizar el espacio pleural y restaurar la función pulmonar. Hay varias opciones: antibióticos, drenaje del tórax, fibrinolisis y desbridamiento quirúrgico. La mortalidad, con una acertada combinación de aquéllas, suele ser baja, en especial en pacientes que no padecen inmunodeficiencia ni trastornos neurológicos severos. Dado que con frecuencia no se encuentra la etiología, muchos médicos optan por formular nuevos antibióticos a ciegas, en 33

Artículo

especial cuando la fiebre se prolonga. Estudios epidemiológicos, sin embargo, coinciden en que S. pneumoniae es la causa más común, con una creciente incidencia del serotipo 1 (13). En un estudio prospectivo, Obando y cols. hallaron que 79% de 208 niños con efusión paraneumónica tenían cultivo positivo para S. pneumoniae, y la mitad de ellos eran del serotipo 1 (14).

En un estudio realizado en España, DNA neumocóccico fue detectado por PCR en 87% de 88 pacientes pediátricos con cultivo negativo de líquido pleural (15). El aumento de casos de empiema pleural por neumococo no parece tener relación con el aumento de la resistencia del neumococo a la penicilina. En países donde la vacunación contra H. influenzae tipo B es masiva, la segunda causa de empiema pleural es S.aureus. De hecho, la terapia entiestafilocóccica empírica está indicada en niños con neumonía necrotizante o enfermedad progresiva. En adolescentes con derrame pleural no purulento es necesario pensar en la posibilidad de Mycobacterium tuberculosis.

Un aspecto a tener en cuenta en el empiema pleural es la duración de la terapia. La British Thoracic Society ha divulgado unas guías imprecisas, en las que recomiendan antibioticoterapia IV de 5 a 7 días después de que desaparezca la fiebre, y oral durante una a cuatro semanas después del alta, o más si fuere necesario. En un trabajo retrospectivo en Bélgica con 68 niños, antes de la disponibilidad de la fibrinolisis, la duración de la terapia IV fue en promedio de 22 días (16), datos que semejan los de otro estudio llevado a cabo en Francia por la misma época (17).

En relación con drenaje (y limpieza), imprescindible cuando el derrame es considerable, se presentan distintas modalidades: toracentesis, sonda pleural, fibrinolisis y cirugía. La punción está indicada cuando el derrame, por ecografía, es mayor de un centímetro. Estas pequeñas muestras, al cultivarse, ayudan a definir la etiología. Algunos pacientes sólo requieren de una punción evacuadora. En series de casos, las punciones repetidas, consideradas traumáticas en pediatría, fueron comparables al drenaje con sonda en algunos pacientes (18). Glucosa y pH bajos en líquido pleural justifican la colocación de una sonda (9). En pacientes con efusión paraneumónica sin rechazo mediastinal ni insuficiencia respiratoria, la duración de la fiebre, de la antibioticoterapia y de la estancia hospitalaria no difirieron entre los que recibieron manejo conservador y Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Tratamiento del empiema pleural en niños Pág. 2 de 4

Artículo

Tratamiento del empiema pleural en niños

los que fueron drenados (19). Del mismo modo, los derrames poco organizados ecográficamente tuvieron similar evolución y estancia tratados conservadoramente o a través de procedimientos quirúrgicos (20). En caso de grandes efusiones y marcada dificultad respiratoria, es imperativa la terapia antibiótica asociada al drenaje con sonda. En tres estudios retrospectivos, en los que un total de 61 pacientes fueron manejados exclusivamente con sonda pleural, la estancia hospitalaria fue de 14 a 21, y las fallas terapéuticas se presentaron en 10% (21,22,23).

La fibrinolisis ha sido propuesta como un “desbridamiento enzimático” en casos de derrames paraneumónicos grados 2 y 3. En un análisis experimental, 60 niños con derrame paraneumónico fueron distribuidos al azar para ser tratados con drenaje del tórax, con o sin urokinasa. La urokinasa se usó 2 veces al día por 3 días, a la dosis de 40.000 U en 40 ml. de SS en mayores de un año y a 10.000 U en 10 ml. de SS en menores de un año (24). Se encontró una diferencia significativa entre los 2 grupos en cuanto a estancia hospitalaria: 7.4 días para el grupo de drenaje y urokinasa, y 9.5 días para el grupo de drenaje solo (p: 0.027; IC 1.16-1.40).

En caso de que falle el tratamiento con antibiótico y drenaje, con o sin fibrinolisis, la intervención quirúrgica para remover el pus organizado y hacer la decorticación pleural es impostergable. En los últimos años se desarrolló la video-toracoscopia-asistida, la cual ha resultado menos traumática. Un ensayo clínico controlado comparando la video-toracoscopia-asistida con drenaje más fibrinólisis, no halló diferencias en términos de estancia, días de drenaje y fallas en el tratamiento (25). En el Reino Unido no hay acuerdo alrededor del dilema quirúrgico frente al manejo del empiema pleural en niños. Es claro, no obstante, que una estrategia quirúrgica temprana puede favorecer a ciertos pacientes. Las sesiones de terapia respiratoria y los cocteles de drogas nebulizadas en estos pacientes, incluyendo mucolíticos, son innecesarios (26).

Conclusiones La patogenia del empiema pleural es un proceso complejo y diverso, por lo que no es factible establecer una sola estrategia de manejo en todos los casos. Cada circunstancia debe ser valorada y tratada individualmente. Quizá lo más útil y práctico sea el diagnóstico por toracentesis y el drenaje por punción de los derrames pequeños. La fibrinolisis, de estar 34

disponible, debe considerarse en los estadíos iniciales del empiema. La cirugía debe realizarse cuando sea necesaria. Si se dispone de un cirujano de tórax con experiencia en video-toracoscopia-asistida, ésta es, probablemente, la mejor opción.

Bibliografía 1- Marijke Proesmans and Kris De Boeck. Clinical Practice: treatment of childhood empyema. Eur J Pediatr (2009) 168:639-645 2- Byington C, et al. An epidemiological investigation of a sustained high rate of pediatric parapneumonic empiema: risk factors and microbiological associations. Clin Inf Dis 34:434440 3- Buckingham SC, et al. Incidence and etiologies of complicated parapneumonic effusions in children, 1116 to 2001. Pediatr Infect Dis J 22(6):499-504 4- Byington CL, et al. Impact of the pneumococcal conjúgate vaccine on pneumococcal parapneumonic empiema. Pediatr Infect Dis J 25(3)250-254 5- Schultz KD, et al. The changing face of pleural empyemas in children: epidemiology and management. Pediatrics 113(6):1735-1740 6- Light RW. Diagnostic principles in pleural disease. Eur Respir J 10(2):476-481 7- Hamm H, Light RW. Parapneumonic effusion and empyema. Eur Resp J 10:1150-1156 8- Chiu C-Y, et al. Echo guided management of complicated parapneumonic effusion in children. Pediatr Pulmonol 41:12261232 9- Mitri RK, et al. Outcomes of primary image-guided drainage of parapneumonic effusion in children. Pediatrics 110:37-43 10- Kearny SE, et al. Computed tomography and ultrasound in parapneumonic effusion and empyema. Clin Radiol 55:542545 11- Peltola V, et al. Magnetic resonance imaging of lung infections in children. Pediatr Radiol 38:1225-1231 12- Roberts JE, et al. Association between pericardial effusion in a pediatric cohort. Pediatrics 122:1231-1235 13- Eastham KM, et al. Clinical features, aetiology and

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Tratamiento del empiema pleural en niños Pág. 3 de 4

Tratamiento del empiema pleural en niños

Artículo

outcome of empiema in children in the north east of England.

Thorax 59:522-525 14- Obando I, et al. Pediatric parapneumonic empyema.

Emerg Infect Dis 14:1390-1397 15- Tarago D, et al. Identification of pneumococcal serotypes from cultura-negative clinical epecimens by novel real-time PCR. Clin Microbiol and Infection 14:828-834 16- Van Ackere T et al. Complicated parapneumonic effusion in Belgiam children: increased occurrence before routine pneumococcal vaccine implementation. Eur J Pediatr 168:5158 17- Bekri H. et al. Streptococcus pneumoniae serotypes involved in children with pleural empyemas in France. Arc Pediatr 14:239-504 18- Balfour-Lynn IM et al. BTS guidelines fot the management of pleural infection in children. Thorax 60 (Supl I):i1-i21 19- Epaud R, et al. Conservative use of chest-tube insertion in children with pleural effusions. Pediatr Surg Int 22:357-362 20- Ramnath RR, et al. Implications of early sonography avaluation of parapneumonic effusions in children with pneumonia. Pediatrics 101:68-71 21- Karaman I et al. Comparison of closed-tube thoracostomy and open thoracostomy procedures in the management of thoracic empyema in childhood. Eur J Pediatr Surg 14(4):250254 22- Satish B et al. Management of thoracic empyema in childhood: does the pleural thickening matter? Arc Dis Child 88(10):918-921 23- Shoseyov D, et al. Short-term course and outcoeme of treatments of pleural empyema in pediatric patients: repeated ultrasound-guided needle thoracocentesis vs. chest tube drainage 121(3):836-840 24- Thomson AH, et al. Randomised trial of intrapleural urokinase in the treatment of childhood empyema. Thorax 57(4):343-347 25- Sonnappa S, et al. Comparison of urokinase and videoassisted thoracoscopy surgery for treatment of childhood empiema. Am J Respir Crit Care Med 174(2):221-227 26- De Boeck K, et al. Airway clearance techniques to treat acute respiratory disorders in previously healthy children: where is the evidence? Eur J Pediatr 167(6):607-612 35

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Tratamiento del empiema pleural en niños Pág. 4 de 4

Vol. 8 No. 2, 2009 (Julio - Diciembre)

Revista Medicina

El trastorno conductual del sueño MOR (Revisión de la literatura a propósito de un caso) The behavioral disorder of the REM dream Dr. José Luis Méndez Profesor de Psiquiatría Universidad del Sinú Montería - Colombia jolmes13@hotmail.com

Resumen El trastorno conductual MOR (TCM) es una parasomnia que se caracteriza por la pérdida de la atonía propia del sueño MOR dando lugar a la actuación de sueños violentos vívidos que son potencialmente lesivos para el paciente o su acompañante. Hoy ha recibido una mayor atención porque en muchos casos, especialmente en personas de más de 50 años, el fenómeno preludia la aparición de una sinucleionopatía, lo que podría ser un llamado de alerta con miras a un tratamiento precoz de la misma. A propósito de un caso se revisa el estado actual de nuestros conocimientos sobre el tema.

Palabras clave: Desorden conductual, sueño, parasomnia.

Summary The behavioral disorders REM is a parasomnia characterized by the loss of the typical REM dream atonía, producing the recreation of violent experienced dreams that are potentially harmful for the patient and its companion. Nowadays it has received greater attention since in many cases, specially in those of people over the 50 years of age, the phenomenon anticipates the arrival of a sinucleionopathy, wich could be a sign of alert to encourage the development of a early treatment for it. Base on one case, our knowledge on the subject is being reviewed.

Key words: Behavioral disorders, dream, parasomnia.

Introducción La estructuración del sueño nocturno es cíclica y contiene períodos de gran atonía muscular asociada a aparición de movimientos oculares rápidos, semejantes a los observados en vigilia. En esta fase, denominada MOR (movimientos oculares rápidos), encontramos tanto fenómenos permanentemente presentes (tónicos) como otros que aparecen episódicamente (fásicos). Entre los factores tónicos se reconocen la atonía muscular completa, la elevación del umbral de despertar y una actividad electroencefalográfica asincrónica y de bajo voltaje. Los fenómenos fásicos son en cambio los movimientos oculares rápidos, ligeras contracciones de la lengua y otros músculos, y cambios autonómicos (frecuencia cardíaca y respiratoria entre otros) (1).

El TCM sería una forma de disociación en la que durante el MOR la atonía es incompleta, permitiendo una “actuación” violenta o disruptiva del sueño en respuesta al contenido soñado. Aunque la pérdida de la atonía 36

Recibido para publicación el 8 de mayo de 2009 Aceptado el 15 de mayo de 2009

muscular durante el sueño MOR había sido descrita en animales con lesiones del tegmento pontino dorsolateral por Jouvet y Delorme, en 1965 (2, 3), no fue hasta 20 años después, en 1985, cuando Schenk y col. hacen el primer reporte de dicha patología en 4 sujetos mayores de 60 años (4). El grupo de Schenk reporta luego 5 casos adicionales (5) y a partir de ahí surge un interés creciente en esta patología, renovado por el hecho de que en muchos casos resulta ser un marcador precoz de enfermedades neurodegenerativas, en particular las sinucleinopatías (6, 7).

Presentación de un caso Paciente varón de 25 años, docente, natural y procedente de Montería, quien vive con la esposa y una hija menor de edad. Consulta el 20 septiembre porque estando dormido, la noche anterior, le pegó a la esposa un golpe en el ojo; en otra ocasión, estando dormido, se sentó y le pegó en una pierna. Además refiere somniloquia. Como Revista Medicina Vol. 8 No. 2 El trastorno conductual del sueño MOR. Pág. 1 de 7

El trastorno conductual del sueño MOR.

consecuencia de lo anterior el paciente viene contemplando la idea de dormir sólo en un cuarto aparte, por el temor de la esposa ante una nueva agresión. Entre los antecedentes, el paciente reporta hipertensión arterial de reciente diagnóstico que comenzó a ser tratada, un mes antes de los síntomas de TCM, mediante betoprolol 200 mg al día. Se le hace diagnóstico presuntivo de TCM, se remite al médico internista para considerar el cambio del antihipertensivo, se le formula clonazepan 0,5 mg en la noche y se le solicita EEG. El paciente vuelve un mes después a control: el EEG es normal, actualmente toma enalapril, y no ha vuelto a presentar el TCM. Se comienza la suspensión de la benzodiacepina… y no regresa a su siguiente control.

Características clínicas Los pacientes con TCM se quejan de actividad vigorosa durante el sueño que usualmente se correlaciona con sueños vívidos. Las manifestaciones se han clasificado como simples (hablar, reír, gritar, sacudidas del cuerpo y miembros) o complejas (jurar, gesticular, sujetar, abofetear, golpear, patear, sentarse, saltar de la cama, gatear, correr). Los movimientos complejos a menudo son violentos y agresivos y frecuentemente causan lesiones (entre 32 y 79%) tales como equimosis, laceraciones, dislocaciones y fracturas al paciente. Hay el reporte de un caso de hemorragia subdural al caer durante un episodio de TCM (8).

Ataques al compañero se reportan en 64% de los casos, causando lesiones en el 16%. Adicionalmente, entre 21 y 70% de los pacientes reportan interrupción del sueño y aproximadamente 63% reportan somnolencia diurna, a menudo relacionada con causas comórbidas tales como síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), síndrome de movimientos periódicos de las piernas, narcolepsia y síndrome de apnea central del sueño. El proceso del sueño y su contenido están alterados en aproximadamente el 90% de los pacientes, con muchos sujetos reportando un aumento en el contenido agresivo de los sueños a despecho de niveles de agresividad normales en el día (9).

Características polisomnográficas La sensibilidad de los criterios clínicos es inferior a los criterios definidos por el polisomnograma (PSG).

Los criterios polisomnográfico se basan en la presencia de actividad electromiográfica submentoniana o en 37

Artículo

extremidades, y manifestaciones conductuales complejas durante el sueño MOR (9). Es muy importante destacar que la pérdida de la atonía submentoniana no es requisito para la liberación de la actividad muscular fásica del MOR ni para la expresión del trastorno conductal, por lo que para optimizar el registro se hace necesario estudiar la actividad electromiográfica de las extremidades superiores, además de la piernas, con registro videográfico asociado.

Característicamente, los registros en el PSG muestran carencia de atonía permanente durante el MOR y aumento de las etapas III-IV del sueño no-MOR. Frecuentemente hay movimientos de extremidades (periódicos o aperiódicos) y ocasionalmente verbalizaciones durante el MOR. El comienzo de un período MOR viene marcado, además, por un incremento repentino de la actividad electromiográfica (EMG) de la barbilla o por fuertes espamos en conjunción con los movimientos oculares rápidos. Curiosamente, estos movimientos no se acompañan de taquicardia.

El ciclaje NMOR-MOR permanece conservado (2).

Epidemiología El TCM es poco frecuente. Su prevalencia se estima que está entre 0.04% y 0.5% de la población (10). Bonakis et al (11) en un estudio retrospectivo encontró una predominancia en hombres del 68% y una edad promedio de 52 años al momento de la presentación. Sólo una tercera parte de los pacientes tenían menos de 50 años.

Diagnóstico El TCM puede tener consecuencias legales, asociarse con conflictos de pareja, constituir un marcador precoz de una enfermedad neurodegenerativa en ciernes, y por ello es muy importante el diagnóstico preciso y el tratamiento adecuado.

La ICSD Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño (en inglés, ICSD) incluye el TCM dentro de las parasomnias ligadas a la fase MOR. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SEGÚN LA ICSD (780.59-0) A. El paciente reporta conducta violenta o nociva durante el sueño B. Movimientos corporales o de las extremidades Revista Medicina Vol. 8 No. 2 El trastorno conductual del sueño MOR. Pág. 2 de 7

El trastorno conductual del sueño MOR.

relacionadas con el contenido del sueño C. Al menos una de las siguientes características: 1. Conductas durante el sueño lesivas o potencialmente lesivas 2. Aparente “actuación” de los sueños 3. Las conductas interrumpen la continuidad del sueño.

D. El monitoreo polisomnográfico demuestra al menos una de los siguientes características electrofisiológicas durante el sueño MOR: 1. Aumento excesivo del tono electromiográfico mentoniano 2. Descargas EMG fásicas excesivas en el mentón o extremidades, con independencia de la actividad EMG del mentón, y una o más de las siguientes características clínicas durante el sueño MOR: a. Excesivos espasmos musculares del cuerpo o extremidades b. Conductas complejas, vigorosas o violentas c. Ausencia de actividad epiléptica asociada al trastorno E. Los síntomas no se asocian a un trastorno mental, pero puede asociarse a un trastorno neurológico F. Otros trastornos del sueño (p. ej., terrores nocturnos o sonambulismo) pueden estar presentes, pero no son la causa del trastorno.

Dichos criterios incluyen además unos parámetros de severidad: a) leve, cuando se da menos de una vez al mes y las quejas del paciente y la pareja son mínimas; b) moderado, cuando se presentan más de una vez al mes, pero menos de una vez por semana y se asocia a incomodidad física del paciente o la pareja, y c) severo: más de un episodio por semana, con daño físico para el paciente o la pareja (2).

Etiología Desde el punto de vista de la etiología conviene dividir el TCM en dos formas clínicas: aguda y crónica. La forma aguda típicamente se asocia con el uso de medicamentos y uso o abstinencia de drogas de abuso (principalmente alcohol). Se ha descrito con el uso de antidepresivos (IMAOs, tales como selegilina y fenelzina; antidepresivos tricíclicos; ISRS, como fluoxetina, paroxetina, 38

Artículo

citalopram, sertraline; y duales como la mirtazapina y venlafaxina), anticonvulsivos (carbamazepina, topiramato), betabloqueadores (bisoprolol, atenolol), analgésicos (tramadol), agonistas a2-adrenoreceptor (clonidina), meprobamato, pentazocina y hasta ingesta excesiva de chocolate.

En el caso particular de los betabloqueadores Bonakis (11) anota que el TCM cesó tras la discontinuación del atenolol, un betabloqueador conocido causante de sueños vívidos y confusión mental. El paciente no volvió a mostrar signos de TCM después de un año de la discontinuación. Los trastornos del sueño son más comunes con los betabloqueadores lipofílicos (como el propranolol) que con los hidrofílicos (como el atenolol). El atenolol, sin embargo, se sabe que disminuye la producción de melatonina y que influye la duración y calidad del sueño MOR. Estos efectos son reversibles con la administración de melatonina, una droga que recientemente se ha propuesto como una opción terapéutica para el tratamiento del TCM La forma crónica se ve principalmente en mayores de 50 años. Típicamente se subdivide en dos tipos, idiopática y secundaria. Para Fantini et al (10) la forma idiopática da cuenta de hasta el 60%, con base en los reportes de las 3 series mayores de casos reportados. La forma idiopática, sin embargo, puede ser engañosa como lo señala un estudio de Schenk et al (12) en el cual 11 de 29 pacientes (38%) desarrollaban parkinsonismo a los 3.7 años del comienzo del TCM. Este estudio fue replicado en 2003 por Schenk (13), mostrando que 17 de 26 (65.4%) pacientes con TCM originalmente idiopático eventualmente desarrollaban un trastorno parkinsoniano (n=16) o una demencia sin parkinsonismo (n =1) después de un intervalo promedio de 13.3 años del comienzo del TCM, aunque en 9 pacientes el TCM seguía siendo idiopático después de una media de 20.3 años. En verdad, como lo anota Plante (14), muchos pacientes inicialmente diagnosticados como TCM nunca desarrollan otra enfermedad neurológica, aún décadas después del comienzo del TCM. Bonakis et al (11) encuentra que el número de pacientes con la forma idiopática es casi igual al de los pacientes con formas secundarias. Una proporción importante de jóvenes con la forma idiopática tenía historia de sonambulismo además de la actuación de los sueños.

Estos pacientes mostraban una conducta más compleja Revista Medicina Vol. 8 No. 2 El trastorno conductual del sueño MOR. Pág. 3 de 7

El trastorno conductual del sueño MOR.

influida por el consumo de alcohol y el estrés. En la serie de Bonakis hubo coexistencia de parasomnias MOR y noMOR en el 16% de los pacientes con diagnóstico de TCM. Los autores hipotetizan que la combinación de parasomnia MOR y No-MOR podría representar un trastorno del sueño distinto en el cual tanto el sistema de alerta como los mecanismos supresores de la actividad de locomotora y el tono muscular durante el sueño MOR parecen trabajar de manera inefectiva.

Las formas secundarias fueron responsables del 49% de los casos en jóvenes y sólo el 36,5% en ancianos. La narcolepsia fue la principal asociación en el grupo joven.

El TCM parece surgir durante el curso temprano de la narcolepsia aunque la mayoría de los pacientes en el estudio de Bonakis no pudieron definir el momento de su presentación inicial. El uso de los antidepresivos para el tratamiento de la cataplejía puede confundir los intentos de determinar la verdadera incidencia de TCM en la narcolepsia ya que estas drogas pueden causar TCM. Se ha sugerido que en la narcolepsia la reducción de la activación de la hipocretina en el núcleo monaminérgico, el tallo cerebral y las neuronas del cerebro anterior basal (áreas consideradas centrales en la generación del sueño MOR) causa manifestaciones anormales del sueño MOR y los síntomas subsiguientes de cataplejía y excesiva somnolencia diurna. Aunque el TCM no está incluido en la sintomatología clásica de la narcolepsia, su presencia en pacientes jóvenes debe hacer sospechar la posibilidad de este trastorno.

En contraste con el grupo de jóvenes, la sinucleinopatía fue la causa secundaria más común de TCM en el grupo mayor de 50. El reconocimiento creciente de una asociación entre el TCM secundario y sinucleinopatías (enfermedad de Parkinson [EP], atrofia multisistémica y demencia con cuerpos de Lewy [DCL]) ha llevado a esfuerzos por clarificar la relación entre el TCM y procesos neurodegenerativos en el tallo cerebral, especialmente en pacientes ancianos, pero también se ha descrito el TCM en la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de Guillain-Barre, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis límibica no paraneoplásica, autismo, síndrome de Gilles de la Tourette, Xeroderma Pigmentoso del Grupo A. El TCM es raro en las taupatías, pero casos se han reportado en la degeneracion corticobasal y enfermedad de Alzheimer.

39

Artículo

Diagnóstico diferencial El TCM no es el único trastorno del sueño que puede resultar en lesiones. También pueden verse en los terrores nocturnos y el sonambulismo, los trastornos disociativos, las convulsiones nocturnas y, raramente, la apnea obstructiva del sueño (3,9). Schenk et al (15) evaluaron 100 pacientes adultos consecutivos con la queja principal de lesiones nocturnas durante el sueño.

Usando la PSG, encontraron que el 54% tenían terrores nocturnos/sonambulismo y 36% llenaban los criterios de TCM. Comparando los dos grupos, los pacientes con TCM eran mayores (edad promedio de 57 años) y el 97% eran hombres. El grupo con terrores nocturnos era más joven (36 años promedio) y la frecuencia entre hombres y mujeres era equivalente. De donde se concluye que es importante asegurarse que las manifestaciones conductuales ocurren exclusivamente durante el sueño MOR. Patofisiologia La patogénesis no es clara, pero hay un acuerdo general en que se relaciona con una disfunción de los substratos neuronales troncoencefálicos responsables de la atonía durante el sueño MOR, idea apoyada en estudios con animales donde se evidencia el fenómeno del sueño MOR sin atonía luego de realizar lesiones troncoencefálicas a nivel del puente dorsolateral y el bulbo medial (10).

Múltiples sustratos neuronales, principalmente del tallo cerebral, participan en la atonía del sueño MOR e incluyen la unión mesopontino ventral, el núcleo laterodorsal y tegmental pedúnculo pontino(LTD-PPN), el locus coeruleus (LC) y el área peri-LC en el puente, y los núcleos magnocelularis (NMC), gigantocelularis (NGC), paramedianus (NPM) en la médula medial. Los mecanismos supraespinales responsables de la atonía del MOR se originan en el núcleo alfa perilocus coeruleus de la protuberancia. Este centro excita neuronas del núcleo reticularis magnocelularis bulbar, que a su vez genera impulsos inhibitorios que alcanzan a las neuronas alfa espinales, produciendo una hiperpolarización y por ende atonía muscular, que resulta entonces de una inhibición activa y no como simple resultado de un cese pasivo del tono muscular. El daño de estas estructuras llevaría a la pérdida de este freno, permitiendo la actividad muscular durante el MOR y por lo tanto al correlato conductual de las ensoñaciones (10,16).

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 El trastorno conductual del sueño MOR. Pág. 4 de 7

El trastorno conductual del sueño MOR.

Las neuronas dopaminérgicas meso-estriatales podrían también estar implicadas y estudios de imágenes cerebrales, realizados en grupos pequeños de pacientes con TCM usando tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía por emisión de fotón único (SPECT), mostraron una disminución de la inervación dopaminérgica estriatal y una reducida unión al transportador dopaminérgico estriatal presináptico, similar a lo que se observa en pacientes en los inicios de la enfermedad de Parkinson (10).

La heterogeneidad observada en las medidas neurofisiológicas y neuropsicológicas en el TCM puede reflejar una variedad de mecanismos patofisiológicos o una localización diferente de la disfunción, por ejemplo, un trastorno neurodegenerativo en diferentes etapas de evolución. En el año 2003, Braak (16) propuso un modelo neuropatológico para la EP. Según éste la EP es una alfa sinucleopatía que avanzaría progresivamente en sentido caudal- rostral, comprometiendo inicialmente el bulbo raquídeo y tardíamente los hemisferios cerebrales; existiría, según este modelo, una correspondencia entre el daño neuropatológico y la presencia de manifestaciones clínicas en cada etapa. Así, al comienzo el compromiso precoz del bulbo raquídeo y en especial del bulbo olfatorio se manifestaría por alteración del olfato (etapa 1), progresando en forma ascendente al locus coeruleus y núcleo reticularis magnocelularis bulbar (etapa 2), responsables de la aparición del TCR. En una tercera etapa se compromete la sustancia nigra, en correlación con la aparición de las manifestaciones motoras características de la EP. Finalmente, el daño de las áreas neocorticales generaría el deterioro cognitivo.

Entonces, sería razonable especular que este proceso patológico ascendente puede afectar grupos nucleares del tallo cerebral e hipotálamo, que de manera predecible altera la regulación del sueño y produce TCM entre otros síntomas y signos estereotipados. No obstante, la relación temporal entre TCM y enfermedades neurodegenerativos no es unívoca, ya que puede preceder, ocurrir simultáneamente o seguir a las manifestaciones clínicas de la sinucleinopatía.

Ahora bien, la evaluación clínica neurológica en estos pacientes con frecuencia no muestra alteraciones, lo que sugiere que el trastorno podría deberse a cambios funcionales sutiles y estratégicos, no necesariamente troncoencefálicos. El típico comienzo tardío apunta a un factor cerebral orgánico (2).

40

Artículo

Tratamiento Gagnon (9) hizo recientemente una revisión de los tratamientos farmacológicos para el TCM, que aquí anotamos en sus líneas generales.

1. Drogas con efecto beneficioso El Clonazepam es actualmente el tratamiento de elección. La dosis inicial es de 0.5 mg en la noche. Si esta dosis es inefectiva la dosis se pueden aumentar en 1 o 2 mg. En la mayoría de casos, la supresión de la conducta problemática y pesadillas se observa en la primera semana de tratamiento. La tolerancia es infrecuente y los efectos benéficos usualmente persisten por varios años.

Aunque el mecanismo de acción no es claro, parece que funciona por vía de la supresión de las manifestaciones motoras más que reduciendo el tono muscular durante el sueño MOR. En el PSG, el clonazepam reduce las manifestaciones conductuales y disminuye la actividad electromiográfica fásica sin restaurar la actividad muscular tónica del sueño MOR. Los efectos benéficos del clonazepan también se han atribuido en parte a sus propiedades serotoninérgicas. El medicamento es inefectivo en aproximadamente 10% de los pacientes.

Adicionalmente, aunque sólo una minoría de pacientes nota efectos colaterales significativos, el clonazepan puede incrementar el riesgo de confusión y de caídas en ancianos, y puede inducir o empeorar la apnea obstructiva del sueño. No hay reportes que describan la eficacia de otras benzodiacepinas.

Algunos estudios han sugerido un efecto benéfico de la melatonina. En un período de seis semanas la administración de 3 mg de melatonina antes de dormir redujo la actividad motora durante el sueño y restauró parcialmente la atonía muscular del sueño MOR en 6 de 7 pacientes con TCM. Esto fue confirmado en un estudio de mayor escala, en el cual se administró 3 a 9 mg de melatonina mejorando los síntomas en 13 de 15 pacientes. El mecanismo por el cual la melatonina disminuye los síntomas aún no es claro; algunos autores han sugerido que la melatonina puede restaurar la desincronización del ritmo circadiano relacionado con el TCM. Los estudios con PSG también han mostrado un posible efecto sobre el mecanismo productor de la atonía muscular del sueño MOR. 2. Drogas con efecto controversial Una disfunción de la transmisión colinérgica ha sido sugerida por algunos autores para explicar la Revista Medicina Vol. 8 No. 2 El trastorno conductual del sueño MOR. Pág. 5 de 7

Artículo

El trastorno conductual del sueño MOR.

patofisiología del TCM. Por esta razón, se cree que los agentes colinérgicos pueden mejorar los síntomas.

Algunos estudios con inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo y rivastigmina) encuentran un aumento de la calidad del sueño y reducción de los eventos motores en pacientes con TCM idiopático. Sin embargo, ninguno de estos estudios usó la PSG para confirmar la eficacia del tratamiento. Más aún, otros estudios de pacientes con TCM asociado a DCL no mostraron cambios significativos en la frecuencia o severidad de los síntomas de TCM con donepezilo.

Estudios usando PET y SPECT han reportado disfunción en el sistema dopaminérgico nigroestriatal en pacientes con TCM idiopático. Por esta razón, los agentes dopaminérgicos han sido considerados para el tratamiento del TCM. En un estudio reciente (17), la administración de pramipexole a pacientes con TCM, un agonista del receptor D2 con alta afinidad por receptores D3, resultó en una disminución en la intensidad y frecuencia de los eventos motores reportados por los pacientes así como una reducción de las conductas motoras simples vistas en una grabación con video-PSG. No hubo cambio en la actividad electromiográfica fásica MOR, pero sí una degradación paradójica de la atonía muscular MOR. Sin embargo, este reporte no ha sido confirmado en pacientes con TCM asociado a EP. Algunos reportes han documentado una reducción de los síntomas con el uso de levodopa (un precursor de la dopamina) en un paciente con TCM idiopático y en dos paciente más, uno con TCM asociado a EP y otro a DCL. Sin embargo, otro estudio reportó un incremento tanto en la actividad fásica MOR como en la actividad electromiográfica tónica MOR tras el tratamiento con levodopa en pacientes con EP. Más aún, un estudio previo a la identificación del TCM como entidad clínica reportó manifestaciones parecidas al terror nocturno en pacientes con EP bajo tratamiento con levodopa.

Alucinaciones hipnagógicas y sueños vívidos son frecuentes en pacientes tratados con levodopa y pueden ser erróneamente diagnosticados como padeciendo TCM. El efecto de los agentes dopaminérgicos puede ser dependiente de la dosis, por ejemplo, bajas dosis de agentes dopaminérgicos pueden promover el sueño, mientras que dosis mayores pueden suprimir el sueño de ondas lentas y el sueño MOR. A dosis altas, entonces, puede haber una eventual potenciación de la atonía 41

muscular del sueño MOR que podría ser contrabalanceada por una disminución en el sueño MOR total. Los efectos de la medicación dopaminérgica sobre el sueño en la EP puede también diferir dependiendo de la etapa de la enfermedad o de el grado de extensión de la neurodegeneración más allá de la sustancia nigra. Por ello, el clínico que trata a pacientes con EP debe ser consciente de la posibilidad de gatillar síntomas de TCM con los cambios en la terapia dopaminérgica. Por otra parte, en pacientes que están siendo tratados para TCM y EP, la adición de la terapia dopaminérgica para el parkinsonismo puede justificar una revaluación de la necesidad del clonazepan si los síntomas de TCM disminuyen.

Bibliografía 1. Santin J Godoy J Trastornos del sueño de reciente descripción. Cuadernos de Neurología, Vol XXII, 1997 http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/neurologia/c uadernos/1997/pub_08_97.html 2. Navarro, J y Tortajada, R. Psicología Conductual, Vol. 2, N°3, 1994, pp. 323-330 http://www.psicologiaconductual.com/ private/revista/50/Trastorno%20de%20conducta.pdf 3. Comella C et al. Sleep-related violence, injury, and REM sleep behavior disorder in Parkinson's disease. Neurology 1998;51:526-529 4. Schenck CH, Bundlie SR, Ettinger MG, et al: Chronic behavioral disorders of human REM sleep: A new category of parasomnia. Sleep 1986; 9:293-308 5. Schenck, CH, Bundlie SRMD; Patterson AL, Mahowald, MW: Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder. A Treatable Parasomnia Affecting Older Adults. JAMA 1987, 257,13:1786-1789.

6. Postuma R et al. Potential early markers of Parkinson's disease in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder. Neurology 2006;66:845–851 7. Vendette M, et al: REM sleep behavior disorder predicts cognitive impairment in Parkinson disease without dementia.

Neurology. 2007, 6;69(19):1843-1849.

8. Morfis L, et al: REM sleep behaviour disorder: a treatable cause of falls in elderly people. Age and Ageing 1997; 26: 43-44 9. Gagnon JF et al. Update on the pharmacology of REM sleep behavior disorder. Neurology. 2006;67:742–747

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 El trastorno conductual del sueño MOR. Pág. 6 de 7

El trastorno conductual del sueño MOR.

Artículo

10. Fantini ML, Ferini-Strambi L, Montplaisir J. Idiopathic REM sleep behavior disorder: toward a better nosologic definition.

Neurology 2005;64:780–6.

11. Bonakis A, et al: REM sleep behaviour disorder (RBD) and its associations in young patients. Sleep Medicine 10 (2009) 641–645 12. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder. Neurology 1996a;46:388–393.

13. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. REM behavior disorder (RBD): delayed emergence of parkinsonism and/or dementia in 65% of older men initially diagnosed with idiopathic RBD, and analysis of the minimum and maximum tonic and/or phasic electromyographic abnormalities found during REM sleep. Sleep 2003;26(abstract suppl):A316.

14. Plante DT, Winkelman JW: Parasomnias. Psychiatr Clin N Am 29 (2006) 969–987 15. Schenck CH, et al: A polysomnographic and clinical report on sleep-related injury in 100 adult patients. Am J Psychiatry 1989;1461166-1173.

16. Uribe R et al. Trastorno conductual del sueño REM un marcador precoz de neurodegeneración. http://escuela.med.puc.cl/publ/Cuadernos/2006/Trastorno.pdf Fantini, ML: The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder. Neurology, 2003;61:1418–1420

42

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 El trastorno conductual del sueño MOR. Pág. 7 de 7

Vol. 8 No. 2, 2009 (Julio - Diciembre)

Revista Medicina

Endometriosis Colo-rectal Colorectal endometriosis JORGE PADRÓN MERCADO. MD. MASCRS Cirujano y Endoscopista colo-rectal Miembro de la Sociedad Americana de Cirujanos de Colon y Recto Profesor Asociado de Colon y Recto, Universidad del Rosario Cirujano Colo-rectal adscrito a la Fundación Santa Fe de Bogotá jolmes13@hotmail.com

Resumen Se revisa brevemente el estado actual de la endometriosis colo-rectal, sus aspectoa epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos.

Palabras clave: Endometriosis colo-rectal, diagnóstico, tratamiento.

Summary The colo-rectal endometriosis actual state is being briefly examined; its epidemiologic, clinic, diagnostic and therapeutic aspects.

Key Words: Colo-rectal endometriosis, diagnostic, treatment.

Introducción La endometriosis se considera como una entidad de origen multifactorial , con influencias hormonales y genéticas , cuyas principales manifestaciones clínicas varían de acuerdo a su extensión y localización. El diagnóstico clínico de la endometriosis pélvica es difícil por la variedad de órganos involucrados y sus diferentes patologías, razón esta para que el abordaje laparoscópico ocupe un lugar destacado en el armamento diagnóstico y terapéutico .

El endometrio ectópico tiene selectividad y gran capacidad invasiva hacia diferentes órganos intestinales, especialmente hacia la cavidad pélvica y los tejidos anales y perineales.

En pacientes jóvenes abordadas por laparoscopia y estudiadas por dolor pélvico, crónico en el 50% se encuentran lesiones endometriósicas, y del 45% al 50% en las estudiadas por Infertilidad .

Desde el punto de vista anatómico y funcional estos focos o lesiones endometriósicas pueden ser activas o 1. 2 , 5 inactivas, exofíticas o invasivas, pigmentadas o no. .

43

Recibido para publicación el 10 de junio de 2009 Aceptado el 19 de junio de 2009

En los pacientes con endometriosis, el tejido endometrial y el uterino responden a los estímulos hormonales, que se asocian a los cambios funcionales de los ciclo 3. 4 menstruales.

Epidemiología Se considera como una entidad ginecológica frecuente que afecta de 4 a 17% de las mujeres en edad fértil; 75% de las pacientes durante segundo, tercero y cuarto decenios de la vida, y en estado post-menopausia el 25%. Las lesiones colo-recto-anales se presentan en 5 a 10% de las pacientes con endometriosis. Hay mayor predisposición a padecerla cuando se refieren 2. 3. 6. 11 antecedentes familiares.

Fisiopatología A pesar de los avances médicos y quirúrgicos en sus enfoques terapéuticos, la etiología y fisiopatología aún no son claras, pudiendo afirmar hoy que su patogénesis es controversial. Sin embargo, en la literatura surgen varias tendencias etiológicas como son: Hipótesis de la menstruación retrógrada, 6Teoría de la metaplasia celómica epitelial, Teoría de diseminación linfática o 2. 4. 6. 7 hematógena de células endometriales , Teoría de los

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Endometriosis Colo-rectal. Pág. 1 de 3

Artículo

Endometriosis Colo-rectal

9. 1

y la Teoría de la disminución de

no dispareunia, dismenorrea, hematuria y hemorragia 12. 16. 18 transvaginal anormal

Distribución anatómica y patología El advenimiento de la exploración pélvica laparoscópica ha permitido conocer mejor la distribución de las lesiones endometriósicas, siendo los sitios mayormente afectados: ovarios, ligamentos redondos, trompas de Falopio, fondos de saco, ligamentos útero sacros, útero, uréteres, vejiga, intestino delgado, sigmoide y recto, pero también se señalan sitios menos frecuentes como: apéndice, vesícula biliar, estómago, pulmón, bazo e hígado.

La gran mayoría de estos síntomas dependen del proceso de infiltración y proceso de fibrosis .7 , 12. 13. 19 ,20 ,21 independiente de su influjo hormonal

Implantes iatrogénicos la inmunidad.

La penetración de la endometriosis a los órganos gastrointestinales puede simular lesiones tumorales primarias en los estudios endoscópicos, laparoscópicos y de imágenes diagnósticas.12. 14 Su distribución intestinal es variable, así: la gran mayoría de los casos en el rectosigmoides: 85% apéndice cecal 27%, ciego 3% e ileon terminal 2%; 80% de los casos de la endometriosis intestinal se asocia a la endometriosis 1. 8. 15. 16 genital.

Estas lesiones endometriósicas que afectan órganos intestinales son múltiples y su tamaño es variable, desde nódulos pequeños a extensas lesiones con necrosis quísticas hemorrágicas. Generalmente comprometen la serosa y la muscular. En el momento de una laparoscopia o laparotomía las lesiones aparecen como zonas cicatrízales, comúnmente en el borde antimesentérico del intestino o como lesiones nodulares constrictivas, ya sea en la pared o en forma circunferencial. A menudo se observan implantes en otras estructuras pélvicas y cuando se llega a afectar la mucosa del colon o recto se observan ulceraciones.

El diagnóstico histopatológico se basa en la presencia de focos de glándulas y estroma endometrial en la muscular propia, con signos de hemorragia reciente o antigua, y en el meso correspondiente se observa reacción 2. 6. 7 inflamatoria y fibrosis . En ocasiones se constatan abscesos en las criptas de la mucosa colónica.17 Cuadro clínico En la endometriosis colo-rectal el dolor pélvico, dolor rectal, cambio en el hábito intestinal y sangrado rectal cíclicos constituyen los síntomas principales, asociados o 44

En la exploración abdominal y pélvica se encuentran lesiones fijas como masas o nódulos en el fondo de saco, ligamentos útero-sacros, tabique recto-vaginal y cuello uterino. La presencia de esta nodulaciones son propias de la infiltración endometriósica.

Diagnóstico El abordaje inicial requiere del examen físico abdominal y pélvico, con adecuado tacto rectal, complementando su estudio con Video-colonoscopia, ultrasonografia endorrectal, Tomografía Axial Computarizada, Resonancia Nuclear Magnética y Rx de Colon por Enema.

En los estados avanzados de la enfermedad clínicamente se presenta como un cuadro obstructivo de difícil diferenciación neoplásica sólo por el estudio histopatológico. 7. 16.

El ultrasonido ano-rectal permite valorar la infiltración de la pared rectal, con una sensibilidad del 97% y especificidad del 96% para la endometriosis del tabique recto-vaginal25, y cuya información de masa hipoecoica con formaciones quísticas correlacionan con la composición microscópica de endometrio, por lo general 22 hemorrágicas y de aspecto achocolatado Considero hoy la laparoscopia como el mejor recurso diagnóstico y terapéutico, aumentando las posibilidades de tratamiento, reemplazando algunos procedimientos tradicionales y complementando otros.

Diagnóstico Diferencial En este se destacan principalmente carcinoma colorectal, la enfermedad diverticular complicada, la enfermedad inflamatoria intestinal, tumores carcinoides, neoplasias pélvicas primarias, estenosis isquémicas, 7. 12. 13 colitis y proctitis postradioterapia .

Tratamiento Su tratamiento tiene como pilares la severidad de los síntomas , edad del paciente, estado hormonal y deseo o Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Endometriosis Colo-rectal. Pág. 2 de 3

Endometriosis Colo-rectal

no de embarazo.

Las indicaciones de cirugía en la endometriosis están dadas fundamentalmente por 1. El fracaso del tratamiento médico. 2. La exéresis de focos endometriósicos aislados y sintomáticos. 3. Resecciones intestinales y colo-rectales segmentarías de acuerdo a su localización y nivel de obstrucción. 4. Lesiones anales y peri-anales prioritarias de resecciones locales, previo estudio endosonográfico para establecer su relación a los esfínteres .

Los procedimientos quirúrgicos más frecuentes utilizados son la sigmoidectomía, la resección anterior del recto y la resección de lesiones anales y perineales . 1.2,16,18,,18,19 ,20 ,21.

Bibliografía 1. Corman ML. Colon and Rectal Surgery, Fifth Edition .

Philadelphia: Lippincott, 2005; 1133-8.

2. Goligher J. Cirugía del Ano, Recto y Colon, 2a ed.

Barcelona: Salvat Editores, 1987; 780-1.

3. Collin GR, Russell JC. Endometriosis of the colon: its diagnosis and management. Am Surg 1990; 56:275-9.

4. Gordon P, Nivatvongs S. Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum, and Anus, Third edition .

Healthcare USA, Inc., 2007; 1271-4.

5. Corson SL. Endometriosis: the Enigmatic Disease. 1st ed.

Essential Medical In formation System. Canada, 1992.

6. Sayfan J. Benosh L. Segal M. Orda R. Endometriosis in episiotomy scar with anal sphincter involvement. Dis Col Rec 1991; 34:713-6.

7. Dougherty LS. Hull T. Perineal endometriosis with anal sphincter involvement: report of a case. Dis Col Rec 2000; 43:1157-9.

Artículo

management for advanced colorectal endometriosis. Dis Col Rec 1994; 37:747-53.

12. Levitt M. Hodby K. Van Merwyk A. Glancy R. cyclical rectal bleeding in colorectal endometriosis. Aust NZ J Surg 1989; 59:941-3.

13. Cudazzo E. Capelli P. Bianchi M. Sabag R. Rusconi A. Rectal endometriosis: apropos of a clinical case. Minerva Chir 1998; 53:223-6.

14. Schröder J. Löhnert M. Doniec J. Dohrmann P. Endoluminal ultrasound diagnosis and management of rectal endometriosis. Dis Col Rec 1997;40:614-17.

15. Daya D. O'Connell G. DeNardi F. Rectal endometriosis mimicking solitary rectal ulcer syndrome. Mod Pathol 1995; 8:599-602.

16. Fedele L. Bianchi S. Portuese A. Borruto F. Dorta M. Transrectal ultrasonography in the assessment of rectovaginal endometriosis. Obs Gynecol 1998; 91:444-8.

17. Panebianco V. Poli A. Blandino R. Pistritto A. Puzzo L. Grasso A. Petino A. Low anterior resection of the rectum using mechanical anastomosis in intestinal endometriosis. Minerva Chir 1994; 49:215-17.

18. Minjarez DA. Schlaff WD. Update on the Medical Treatment of Endometriosis. Obstet Gynecol Clin Nort Am 2000; 27(3):641-51.

19. Cueto J, Weber A. Cirugia Laparoscópica , Segunda Edición . MaGraaw-Hill Interamericana, 1997; 385-391.

20. Urbach D. Reedijk M. Richard C. Lie K. Ross T. Bowel resection for intestinal endometriosis. Dis Col Rec 1998; 41:1158-64.

Coronado C. Franklin R. Lotze E. Bailey H. Valdes C. Surgical treatment of symptomatic colorectal endometriosis. Fertil Steril 1990; 53:411-6.

8. Szucs R. Turner M. Gastrointestinal tract involvement by gynecologic diseases. Radiographies 1996; 16:1251-70.

9. Yantiss R. Clement P. Young R. Neoplastic and preneoplastic changes in gastrointestinal endometriosis: a study of 17 cases. Am J. Surg Pathol 2000; 24:513-24.

10. Eyers T. Morgan B. Bignold L.Endometriosis of the sigmoid colon and rectum. Aust NZ J. Surg 1978; 48:639-43.

11. Bailey H. Ott M. Hartendorp P. Aggressive surgical

45

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Endometriosis Colo-rectal. Pág. 3 de 3

Vol. 8 No. 2, 2009 (Julio - Diciembre)

Revista Medicina

Filosofía, ciencia y arte Philosophy, science and art Dr. Álvaro Bustos González Pediatra Infectólogo Docente, Universidad del Sinú Montería, Colombia

abustos53@hotmail.com

Un encuentro alrededor de la filosofía como disciplina del conocimiento nos coloca ante una de las definiciones más antiguas de nuestra cultura. ¿Qué es la filosofía?

Cualquier respuesta es posible, pero la más bella se refiere a la filosofía como el amor a la sabiduría. Ahora bien, si hablamos de sabiduría, también a ella debemos conferirle un sentido, un alcance. ¿Qué entendemos por sabiduría? ¿Qué es aquello que debemos amar para sentir que estamos haciendo filosofía? Aquí las cosas comienzan a complicarse, porque no hay una sino varias sabidurías, y porque no todas tienen un origen en el ámbito de la lógica y la razón. Pero yo quiero dejar de lado las sabidurías míticas, que no son verificables, que no hacen parte del pensamiento objetivo, para invitarlos a explorar el ámbito de las sabidurías modernas, derivadas de las ciencias y las artes.

Entiéndase que hablo de las ciencias en un aspecto general, en el que no hago diferencias entre ellas (entre las ciencias), porque cada una contribuye de igual manera a la lucidez del hombre, y que me refiero a las artes como a la posibilidad que tiene el ser humano de hacer belleza con lo vivido o lo desconocido, a través de su imaginación o de su fantasía.

Largamente se ha dicho que la razón por sí misma es capaz de producir monstruos; quizá es la inventiva sin la razón la que nos lleva a crear los verdaderos monstruos.

Una razón ajustada al método científico, es decir, una razón que reconoce de antemano sus límites, es necesaria para alejarnos del error y para producir una información confiable. Si la humanidad actual sabe tanto de la naturaleza de las cosas y de sus leyes, se debe al esfuerzo que muchos investigadores han hecho en los últimos trescientos años por escudriñar lo que no se ve a 47

Recibido para publicación el 2 de julio de 2009 Aceptado el 7 de julio de 2009

simple vista, por ir un poco más allá de la superficie de los elementos. Pero al lado de la ciencia está el arte, que no puede ser catalogado como contrario a ella sino como su complemento, puesto que el arte es lo único que le permite al hombre conocer el aspecto subjetivo de la existencia. Y entre los dos, entre la ciencia y el arte, está la ética (el gran tema de la filosofía), para recordarnos que todo conocimiento debe ser puesto al servicio de la humanidad para enaltecerla y dignificarla.

Ciencia y técnica al servicio del hombre y no al revés; arte pensando en el hombre, en su interioridad, en las causas de su desazón o de su felicidad, en fin, un arte absorto ante las profundidades de la condición humana, es lo que necesitamos.

Sé por mi experiencia en el campo educativo que ahora está de moda el pensamiento complejo (Edgar Morin). No se me oculta que en la elaboración del pensamiento y, más aún, del conocimiento, el camino es arduo y accidentado. Pero esto no implica que el fruto de esa aventura deba ser indigerible. Todo esfuerzo intelectual debe terminar con un acto de elegancia conceptual y estilística. Si una hipótesis o un hallazgo son planteados de modo incomprensible, es probable que el resultado sea nulo o poco convincente. Cualquier hipótesis o cualquier hallazgo, por el contrario, si son expuestos con sencillez y claridad, sin apelar a jergas ni vocablos autosignificantes, pueden brillar y conducir finalmente a nuevas instancias en las que la actitud filosófica sea plausible y fértil. ¿Con qué objeto? Para que nunca termine la búsqueda de la verdad, que, aunque contradictoria y siempre conjetural, es el sendero más seguro hacia la configuración de eso que hemos llamado, a falta de una mejor definición, el amor a la sabiduría.

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 Filosofía, ciencia y arte Pág 1 de 1

Vol. 8 No. 2, 2009 (Julio - Diciembre)

Revista Medicina

A los colaboradores La revista MEDICINA, de la Universidad del Sinú Elías Bechara Zainúm-, es una publicación semestral sometida a arbitraje por pares, que contiene notas editoriales, artículos originales y trabajos de investigación, revisión de temas, presentación de casos clínicos o quirúrgicos, comunicaciones breves, actualizaciones terapéuticas, ensayos culturales y cartas al editor.

Los artículos originales y trabajos de investigación incluyen los estudios inéditos que sean de interés para los lectores de la revista MEDICINA. Las normas de presentación de estos trabajos deben atenerse a las que rigen para la literatura médica científica universal según el Estilo Vancouver del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas.

Las revisiones de temas deben ser lo más completas posibles con el objeto primordial de actualizar al lector. Sus autores deben ser profesionales con gran experiencia en el tema, que aporten abundante y reciente bibliografía.

Las comunicaciones breves son notas cortas que plantean un asunto específico capaz de suscitar inquietudes o comentarios a un problema de interés. En este caso las referencias bibliográficas no deben exceder la cifra de 10.

El Consejo Editorial recomienda que se incluyan referencias de autores colombianos. Los artículos que tengan cabida en la revista son de la plena responsabilidad de su autor o autores y no comprometen el criterio del Consejo Editorial. Se sobreentiende que los artículos que lleguen para publicación en la revista MEDICINA no han sido editados previamente, y se da por sentado que para su reproducción se requiere la autorización de su Consejo Editorial.

Los artículos deben remitirse al Editor de la revista MEDICINA en original y dos copias escritas a doble espacio en computador. Una copia debe venir en medio electromagnético.

El Consejo Editorial analizará cada artículo y emitirá su juicio sobre la conveniencia de su publicación. El ocasiones el Consejo podrá recomendar modificaciones o ajustes al texto.

48

actual deben aparecer en la primera página, debajo del título del artículo o trabajo. Es deseable que el título sea corto y específico.

Cada artículo tendrá un resumen que describa la metodología y los hallazgos más sobresalientes, e irá al comienzo del texto. Es necesario además que haya un summary que no exceda las 150 palabras y que lleve un máximo de 6 palabras claves. Las colaboraciones deben ser dirigidas al Dr. Alvaro Bustos González, a la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad del Sinú, Montería, Colombia, o a abustos53@hotmail.com REQUISITOS El manuscrito debe incluir el título, el resumen, el texto, las referencias bibliográficas y los cuadros y gráficos con su explicación correspondiente.

Cada una de las secciones del manuscrito debe identificarse así: 1.1. Título 1.2. Resumen y palabras claves 1.3. Contenido 1.4. Referencias y Bibliografía 1.5. Cuadros y Gráficos 1.6. Ilustraciones 1.1

TITULO. La página del título debe contener:

1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4

1.1.6

El título del artículo Un subtítulo explicativo, si es del caso Nombres y apellidos de los autores Nombre de la Institución donde fue realizado el trabajo Nombre y dirección del autor principal, para efectos de correspondencia Forma de financiación, en caso de que exista

1.2

RESUMEN Y PALABRAS CLAVES

1.1.5

El resumen no podrá exceder 150 palabras. Su fin es explicar los propósitos del estudio, el diseño utilizado, los Revista Medicina Vol. 8 No. 2 A los colaboradores Pág 1 de 2

Vol. 8 No. 2, 2009 (Julio - Diciembre)

A los colaboradores

resultados principales y las conclusiones más protuberantes. Al final del resumen se colocarán de 3 a 10 palabras claves para facilitar la inclusión del artículo en los índices universales.

1.3

1.5

CUADROS Y GRAFICOS

Cada cuadro debe ir en hoja separada, con título y página numerada. Las notas explicativas se colocan al pie.

CONTENIDO 1.6

Se divide en: -Introducción -Material y Método -Resultados -Discusión La Introducción hará una relación suscinta de los antecedentes que motivan el estudio, sin revisar el tema in extenso, y un enunciado de los objetivos.

ILUSTRACIONES

Las figuras deben ser dibujadas o fotografiadas con la mejor tecnología disponible. Si son fotos se presentarán en papel brillante; si son esquemas, en papel blanco y con tinta china. Para ilustraciones a color, se enviarán las transparencias correctamente señalizadas. El tamaño máximo de las ilustraciones es de 8 x 11 cmts.

En Material y Método se hará una descripción detallada de ambos de manera que se permita su reproducción, y se considerarán los elementos utilizados en la investigación, sus fuentes y filtros, y el diseño del trabajo. Si se trata de una intervención terapéutica, se precisarán las drogas suministradas con sus nombres genéricos, dosis y vías de administración.

Los Resultados deben ser presentados en una secuencia lógica, haciendo énfasis en los principales hallazgos, evitando repetir en el texto los contenidos de las tablas y figuras.

En la Discusión se destacarán los aspectos más novedosos y trascendentes del estudio, haciendo relación a otras publicaciones similares. No se deben hacer afirmaciones que los datos de la investigación no respalden. Se plantearán nuevas hipótesis cuando sea del caso.

1.4

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Se enumerarán en la secuencia de las citas. En el texto deben aparecer con números arábigos entre paréntesis.

Se usará la forma de referencia adoptada por el Index Medicus.

Ejemplos: 1.4.1 Revista Científica 1.4.1.1 Artículo Estándar Anote todos los autores cuando son menos de 6; cuando haya 7 o más, se anotarán los 3 primeros y se agregará el sufijo et, al.

-Zubieta M., Salgado C., Paya E. Infecciones asociadas al uso de catéteres totalmente implantables en niños con cáncer.

Revista Chilena de Infectología 1.996; 13:203-209 Para citas de libros debe señalarse el autor o los autores del capítulo, el nombre del autor del libro, nombre del libro, edición, ciudad de la publicación, editorial, año y página inicial y final del capítulo.

49

Revista Medicina Vol. 8 No. 2 A los colaboradores Pág 2 de 2

CAMPUS UNIVERSITARIO - Elías Bechara Zainúm Cra. 1w Calle 38 Barrio Juan XXIII PBX. (4) 784 0340 FAX. (4) 784 1954 Montería - Córdoba

SECCIONAL CARTAGENA Calle 31 No. 20-71 Pie de la Popa PBX. (5) 658 1688 FAX. (5) 6562403 Cartagena - Colombia