Revista Conocimiento 69 by Rodrigo Soto Moreno

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Terapia Génica y Celular

CONTENIDO

Editorial 3 La nueva ola de la medicina

Terapia Génica y Celular 4 ¿Qué es la terapia génica y celular Profesor Ismael Vidales Delgado

6 Valoración científica de la terapia génica celular

Consejo Editorial Presidente Ingeniero Juan Antonio González Aréchiga Director de Comunicación Social del Gobierno del Estado Licenciado Omar Cervantes Rodríguez Ingeniero Xavier Lozano Martínez M. C. Silvia Patricia Mora Castro Doctor Mario César Salinas Carmona Doctora Diana Reséndez Pérez Doctor Alan Castillo Rodríguez Ingeniero Jorge Mercado Salas Director del Programa Ciudad Internacional del Conocimiento Ingeniero Jaime Parada Ávila

Directorio Director General Doctor Luis Eugenio Todd Subdirector Licenciado Juan Roberto Zavala Director Editorial Félix Ramos Gamiño Secretario Editorial Maestro Rodrigo Soto Educación Profesor Ismael Vidales Delgado Ciencias Económicas y Sociales Doctor Jorge N. Valero Gil Ciencias Básicas y del Ambiente Doctor Juan Lauro Aguirre Desarrollo Urbano y Social Ingeniero Gabriel Todd Ciencias Médicas Doctor David Gómez Almaguer Ciencias Políticas y/o de Administración Pública Contador Público José Cárdenas Cavazos Ciencias de la Comunicación Doctora Patricia Liliana Cerda Pérez La Ciencia es Cultura Licenciado Jorge Pedraza e ingeniera Claudia Ordaz

Doctor José Luis Assad

10 El debate bioético con relación a las terapias génica y celular

Doctor Raúl Garza Garza

Terapia Celular 14 Mitos y realidades de la terapia celular Doctor David Gómez Almaguer

16 Medicina regenerativa, ¿Quo vadis? Doctor José Ernesto Novoa Gregorio Doctor Fernando Pérez Chávez

22 Terapia celular para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca

Genes y células

En el tema de la terapia génica y celular, nuestros autores abordan sus características y alcances, página 4; hacen un análisis respecto de su valoración científica, página 6; consideran algunas de sus implicaciones bioéticas, página 10, y señalan diferencias entre mito y realidad, página 14.

Doctor Artemio Uribe Longoria

25 Trasplante de islotes pancreáticos: una alternativa terapéutica en diabetes mellitus tipo 1 Químico Rosario Salazar Riojas Doctor Homero Zapata Chavira Doctor Óscar Flores Caloca

27 Tratamiento con células madre hematopoyéticas

en la enfermedad circulatoria de las extremidades inferiores Doctor Gerardo Enrique Muñoz Maldonado

29 Terapia Celular en enfermedades neurodegenerativas

Doctor Jorge Moreno Cuevas

33 Trasplante de células madre en pacientes con enfermedad hepática

Doctora Linda Muñoz Doctora Paula Cordero Pérez

36 Ingeniería tisular en la reparación del cartílago articular

Doctor Eduardo Álvarez Lozano Doctor Jorge Lara Arias Doctor Óscar Mendoza Lemus Doctora Herminia Martínez Rodríguez

Terapia Génica 39 Terapia génica. Aplazamiento

de una satisfacción humana y científica Doctor Augusto Rojas Martínez

42 Terapia génica contra el cáncer

Células madre

Diversos profesionales de la medicina coinciden en la bondad de las células madre o troncales en el tratamiento de males diversos, como diabetes mellitus, páginas 16 y 25; insuficiencia cardíaca, página 22; males circulatorios, página 27; enfermedades neurodegenerativas, página 29; males hepáticos, página 33, y problemas del cartílago articular, página 36.

Doctor Iván Delgado Enciso

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Terapia Génica y Celular

CONTENIDO

S a

Directorio Educación Física y Deporte Doctor Óscar Salas Fraire Las Universidades y la Ciencia Doctor Mario César Salinas Redacción Licenciada Alma Trejo Licenciado Carlos Joloy Diseño Víctor Eduardo Armendáriz Ruiz Lindsay Jiménez Espinosa Arte Gráfico Arquitecto Rafael Adame Doria Circulación y Administración Profesor Oliverio Anaya Rodríguez

CONOCIMIENTO ES EDITADA POR LA COORDINACIÓN DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA DE NUEVO LEÓN, Y ABRE REVISTA

SUS PÁGINAS A LAS INSTITUCIONES DE EDUCACIÓN SUPERIOR PARA LA PUBLICACIÓN DE ARTÍCULOS Y NOTICIAS DE CARÁCTER CIENTÍFICO. TELÉFONOS EN LA REDACCIÓN: 83 46 74 99 Y 83 46 73 51

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REGISTRO

t l n

Terapia génica

Terapia Génica 45 Nueva estrategia en la terapia génica contra el cáncer

Doctor Arturo Chávez

48 Terapia génica para tumores del sistema nervioso Doctor José Segovia

51 La nueva era genómica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Doctora Martha Ligia Arango Rodríguez Doctor Daniel Martínez Fong

53 Terapia génica en hepatitis virales

La Biología Molecular ha impactado todas las áreas del ejercicio médico, como la prevención, el diagnóstico, el tratamiento, el seguimiento y la rehabilitación, página 39; la terapia génica puede combatir diversos tipos de enfermedades; sin embargo, la que actúa en contra del cáncer es la más abundante, página 42; existen varias opciones para el tratamiento del cáncer. Entre éstas se encuentran agentes quimioterapéuticos, radiación ionizante, terapia hormonal y terapia génica, página 45.

Doctora Ana María Rivas Estilla

55 La terapia génica, esperanza

( d o

t v l

n c t d

B e

de millones de pacientes

Doctora Patricia Liliana Cerda Pérez

SOLICITADO PREVIAMENTE CON

EL NOMBRE DE

CONOCIMIENTO.

56 Terapia génica, un camino esperanzador Ingeniera Claudia Ordaz

M e N

LAS OPINIONES EXPRESADAS EN LOS ARTÍCULOS SON RESPONSABILIDAD EXCLUSIVA DE SUS AUTORES.

Sistema nervioso

Especial 57 Reinicio

Escrito por Ivy Nevares de un monólogo de Keith Raniere Conceptos de Keith Raniere

61 Crean Consejo Ciudadano Asesor

para el Desarrollo de la Biotecnología

63 Se podría rescatar de su aislamiento a discapacitados orales y auditivos

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Cada enfermedad requiere una aproximación específica de terapia génica, y los tumores cerebrales primarios, en particular los gliomas, se consideran un buen blanco para la terapia génica, página 48; la terapia génica es la más promisoria en la nueva era del tratamiento para la Enfermedad de Parkinson, página 51.

c t m s d d

g f t u c P d r

CONOCIMIENTO

ESPECIAL

EDITORIAL

Terapia Génica y Celular

Mediante dispositivos de realidad virtual

Se podría rescatar de su aislamiento a discapacitados orales y auditivos

Víctor Arturo Bautista, director general de la empresa CASTEC

estas condiciones. EL PROYECTO Sobre las características del proyecto habló Arturo Austria Cornejo, director de Tecnología de la empresa. Dijo que del análisis y estudio de los movimientos de la mano derecha humana se llegó a virtualizarla en tercera dimensión, por medio de la computadora. Una vez logrado esto, algunas señas se han traducido en una síntesis de voz. A la fecha, el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología Dijo que los directivos del CONACYT creyeron en este (CONACyT) ha otorgado su reconocimiento y apoyo al proyecto, y le han dado su apoyo. Se le ha denominado Sistedesarrollo de este proyecto, y se pretende que lo mismo ma de Interacción para las Personas con Discapacidad Oral y ocurra de parte de los gobiernos de los estados. El cambio científico tiene icen los sociólogos que en el mundo del huAuditiva. mano lo único que nunca cambia es el cambio que ver con la utilización Tanto Bautista como Austria Cornejo calificaron como enLa informó así el maestro Víctor Arturo Bautista, direcmismo, y así los evolucionistas darwinianos de células madre que recoriquecedora su entrevista con el director general de COCyTE, y tor general de la empresa CASTEC, después de una entrejustifican su visión histórica de la humani- gen nuestras ventajas emmanifestaron su esperanza de llegar a la firma de un convenio vista con el doctor Luis Eugenio Todd, director general de dad. La vida biológica es, entonces, la diferencia de po- brionarias y nos permiten con las autoridades del estado para trabajar en el rescate de la Coordinación de Ciencia y Tecnología de Nuevo León. tencial intra y extra celular, y la vida de la materia es una nueva visión de la melas personas de Nuevo León que padecen la mencionada disla reacción a la acción, segunda ley de termodinámica. dicina, en la cual las células capacidad. Explicó Bautista que el 20 por ciento de los mexicaPor lo tanto, se explica la vida social en el cambio de la viejas, que ya no funcionan, Incluso, dijeron, se ha mencionado ya la posibilidad de nos tienen algún tipo de discapacidad. De este 20 por síntesis y contradicción natural del proceso hegeliano, por un proceso de muerte celular instalar un laboratorio destinado a este proyecto, en la Uniciento de la población, aproximadamente el 30 por cienel cual genera la diversidad y la antítesis necesaria para programada genéticamente llamado versidad Tecnológica Escobedo, cuyo director es el contador to sufre discapacidad oral o auditiva, por lo cual se poapoptosis, producen enfermedades degenerativas. Sin la vitalidad ideológica de una sociedad. público José Cárdenas. dría hablar de por lo menos seis millones de mexicanos en Las digresiones antes descritas tienen que ver con embargo, estas células pueden ser suplidas por nuevas el contenido de esta revista, que sufre dos cambios y que conserven la niñez y la juventud de nuestro protransformaciones fundamentales: la primera es de for- ceso metabólico y que aseguren curaciones definitivas ma, y tiene que ver con un nuevo diseño, que, apro- a padecimientos mortales. En esta edición se escribe del cáncer, de las enfervechando el albor del año 2008, iniciamos en este órgano de difusión científica del Gobierno del Estado de medades del corazón, del cerebro, de la diabetes y de muchos otros padecimientos que producen altas morNuevo León. La otra es un tema aquí descrito, que tiene talidades y morbilidades. También se recogen opinioa Asociación Mexicana de Institutos de Planeación nifestó que de ninguna manera se pretende la implantación nes bioéticas del nuevo universo humanista de la terapretende, mediante el pago de servicios ambiende una medida recaudatoria, sino instrumentar la obtención pia génica y celular. tales, preservar el Parque Nacional Cumbres de de recursos con fines exclusivos de sustentabilidad, destiComo podrán observar, esta revista es factor de Monterrey que, con una superficie de 185 mil hectáreas, nados a los ejidatarios y a las actividades de reforestación y cambio. Nosotros cambiamos; esperamos que ustedes es el área de mayor importancia ecológica en el Estado de de capacitación en áreas estratégicas para la ciudad. también lo hagan… Nuevo León. El objetivo, dijo Rodrigo Todd, funcionario de la asoINCENTIVOS ECONÓMICOS ciación, es crear un sistema financiero por medio del cual Señaló, y en esto coincidió el titular del Instituto de Planeatodos los habitantes del estado, y particularmente del área ción de San Pedro, Gabriel Todd, que el agua que se consume metropolitana, aporten una cantidad económica por los en el Monterrey metropolitano proviene de esta zona hasta servicios del ecosistema de que gozan, como la captación en un 30 ó 40 por ciento, y si se degrada este medio se prode agua que ofrece el parque y el intercambio de dióxido duciría una seria afectación, debido a que la absorción sería 1596 a 1650 de carbono por el oxígeno del mismo. más difícil, y en consecuencia el problema sería gravísimo. “Se implicaciones muy profundas en la visión de una terapretende, pues, proteger esa zona por medio de incentivos pia médica que, aprovechando nuestros genes, nos con“El primer paso que se pretende –agregó- es hacer económicos”. La vida celular es el duzca a la utopía de la inmortalidad, búsqueda siempre gestiones ante las autoridades estatales y ambientales En este proyecto, en el cual se cuenta con la colaboración cambio del potencial presente desde los griegos hasta la actualidad. federales en Nuevo León, para realizar cambios a la ley y de la Coordinación de Ciencia y Tecnología para eltrans-celular, acercay la física, El cambio del diseño se adapta a la nueva época, reacción a la acción. La tener acercamientos con los ciudadanos, a fin de que haya miento con las diferentes autoridades, se pretendela–expresó en donde una “imagen vale más que mil palabras” y en vida social es el cambio una mayor aceptación de este concepto, y proveer de refinalmente- la participación de la Comisión Nacional Forestal, contradictorio de la donde la sensibilidad propioceptiva del cerebro por los cursos económicos a los ejidatarios –unos dos mil en el la Comisión Nacional del Agua, la Comisión Nacional de Áreas dialéctica que produce la colores y las formas, está incrementada por la sociedad Parque Nacional Cumbres- y dueños de predios dentro naturales Protegidas y la Agencia de Desarrollo Urbano del trasformación cultural. conductista y reflexiológica del mundo de la comunidel parque, como un incentivo para que cuiden estas tieEstado de Nuevo León, así como de la Secretaría de Educación, cación actual. rras y las operen de manera sustentable”. El directivo maque se encargaría de la capacitación de los ejidatarios. escatar de su aislamiento a las personas con discapacidad oral o auditiva –sordomudos-, e insertarlas en el seno de la sociedad es el objetivo que pretende una empresa de consultoría y asesoría, la cual ha desarrollado un proyecto de investigación e innovación mediante dispositivos de realidad virtual.

La nueva ola de la medicina

Buscan institutos de Planeación preservar el Parque Nacional Cumbres de Monterrey

El cambio del diseño se adapta a la nueva época, en donde una “imagen vale más que mil palabras”. El cambio cientíﬁco tiene que ver con la utilización de células madre que recogen nuestras ventajas embrionarias y nos permiten una nueva visión de la medicina.

Pienso, luego existo

DESCARTES

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CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

¿Qué es la terapia génica y celular? Ismael Vidales Delgado

ada día la ciencia nos sorprende con novedosos avances y descubrimientos que abren enormes posibilidades a la esperanza y calidad de vida, así como a la supresión del dolor. Tal es el caso de la terapia génica o genética, que se entiende como la técnica que permite la localización exacta de los posibles genes defectuosos de los cromosomas y su sustitución por otros correctos, con el fin de curar las llamadas “enfermedades genéticas”, entre las cuales se encuentran varios tipos de cáncer.

Profesor Ismael Vidales Delgado Director Académico del CECyTENL ividales@att.net.mx

Esta terapia se sustenta en los avances científicos de la biología general y molecular, la genética, la virología o la bioquímica, y se traduce en la curación de casi cualquier patología de carácter genético. La terapia génica en la medicina pretende conseguir los mejores resultados en prevención, investigación, diagnóstico y terapia de las enfermedades hereditarias.

Los primeros trabajos en terapia génica se realizaron con ratones, mediante la introducción de ADN extraño en los embriones, material que se denominó transgén, y transgénicos a los individuos a los que se les aplica. Es obvio que los experimentos con animales (ratas y primates) son fundamentales en el estudio de cualquiera de las aplicaciones de terapia génica. TEORÍA Y PRÁCTICA La terapia génica en seres humanos está destinada al tratamiento de enfermedades infecciosas y auto inmunes. El procedimiento consiste en que células modificadas genéticamente son reimplantadas con el fin de liberar dentro de un tumor el producto de los genes exógenos, se actúa directamente sobre las células tumorales, se introducen factores genéticos que provoquen la muerte o apoptosis de las células tumorales o aumenten la respuesta del sistema inmunitario antitumoral del paciente. El planteamiento teórico parece sencillo y perfecto: sustituir un gen defectuoso por otro bueno, pero en la práctica las cosas no son tan sencillas. Lo cierto es que la terapia génica es aún más promesa que realidad. Los espectaculares resultados de un estudio francés con niños burbuja se percibían inicialmente como exitosos y abrían grandes esperanzas terapéuticas. Sin embargo, el camino es largo y el futuro aún incierto. Si bien se están llevando a cabo numerosos proyectos de investigación en animales, aún faltan resultados fehacientes en pacientes humanos. La base de la terapia génica es sustituir un gen defectuoso, introduciendo una copia correcta del mismo en las células. Para que la secuencia terapéutica cumpla su misión, debe ser conducida hasta su objetivo: el núcleo celular donde reside el genoma, para lo cual existen dos vías. Una de ellas es la aplicación ex-vivo, que consiste en extraer células del paciente y tratarlas en cultivo; más tarde el material celular obtenido es trasplantado al enfermo. Ésta es la forma de administración más empleada en los casos de enfermedades genéticas. La otra opción es inocular la terapia directamente en el organismo del individuo como ocurre en los casos de cáncer, en los que se inyecta el virus lanzadera dentro del tumor. En ambos casos es prematuro hablar de resultados totalmente favorables, porque son aún pocas las evidencias irrefutables de este tratamiento.

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CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

ESPECIAL TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

Queda instalado desde el 11 de enero UN LARGO CAMINO Los estudios en animales y en humanos pare-

cen indicar que queda un largo Asesor camino de experiCrean Consejo Ciudadano mentación hasta conseguir que la terapia génica para el Desarrollo de la Biotecnología se convierta en una auténtica alternativa médica.

Liposomas Son los transportadores más eficaces para introducir en las células medicamentos, con un amplio campo de aplicación.

pasado once de enero del presente añoconsulté: se instaló“La Al l respecto, señala un médico al que Aplicación en Nuevo León el Consejo Ciudadano Asesor principal limitación de la terapia génica es lapara forma Transportadores para liberación de medicamento y lograr el efecto depot. el Desarrollo de laterapéutico Biotecnología, cuya de transportar el gen hasta el función ADN celuDirigir inmunomoduladores a las células del sistema inmunitario . principal será la de laque de conozco integrar asela deben economía lar. Los fracasos a losregional vehículos Liberación controlada de medicamento frente a infecciones de tipo sistémico. importantes aspectos como bioecología, empleados que son, en bioalimentación, la mayoría de los casos, virus. Reducir los efectos secundarios de algunos medicamentos. bioseguridad, de propiciar la colaboración entre Aunque se además están estudiando diferentes clases de estos Métodos de diagnóstico. diversos sectores de lacada sociedad y promomicroorganismos, una en de estos ellas temas presenta distintos Sustitutivos de células en sangre. en una de las más en materia de biover inconvenientes. la formación de Por mayor intelectual. ellocapital una de las áreas donde más in-de constituirse Son pequeñas vesículas conciudades un diámetro del avanzadas orden de nanómetros con diferentes tecnología, sumando en este capitulo al conjunto de Cluster que está convestigación existe es en el diseño del vehículo óptimo.” formas y tamaños. Consta de una fase acuosa rodeada por varias capas lipídicas. vencionalmente fraguándose como Ciudad Internacional del Conocimiento”, El consejo, que será presidido por el doctor Jesús Zacarías Villarreal, el gobernador, Agrega fue “El instalado vehículo formalmente ideal tendría por espacio para un genexplicó. Preparación JosédeNatividad González Parás. En el evento, elde mandatario gran tamaño y una alta capacidad penetración Sustancias como fosfolípidos. Atendiendo la de naturaleza de colaboración entre los sectores empresarial, dijoen que la par de la creación de otros clustersterapéutica.” en la enla a célula para incrementar la eficacia Derivados fosfolípidos. académico y gubernamental, el también se encargará de otros aspectos, tidad, en el sector de biotecnología y con el arranque de Diferentes compuestos deconsejo la membrana celular. como la participación directa del clúster de biotecnología enprogramar la realización del laboresPor de lo este consejo se buscará incluir y posicionar de pronto, insiste el médico, “…se trabaja en alterEl uso como transportador tiene la ventaja de que se puede de forma foro BioMonterrey 2008, que se llevará a cabo el próximo mes de octubre en manera importante este tema en la ciudad de Monterrey. nativas basadas en sistemas biológicos y sintéticos, entre que el medicamento se pueda liberar durante largo tiempo. Tiene una tendenciael Parque Fundidora. otros, los liposomas, estructuras grasas en forma de esnatural a ligarse a células y tejidos, permite lograr la máxima eficacia terapéutica NUEVA ETAPA DE LA BIOTECNOLOGÍA fera que pueden albergar en su interior el gen terapéutico; y reducir los efectos secundarios no deseados. González Parás agregó que además de los más de 25 centros de investigación “Este foropequeñas queremoscadenas que sea proteicas un sello distintivo así como a las quede seesta une el creado a lason fecha, y la ainstalación este en nuevo consejo ciudadano, nueva etapa de la biotecnología en Monterrey, nosotros ADN. Todas ellas han demostrado un bueny perfil de se-que se han Quimicamente similares células que de circulan la sangre con las que son se espera que dentro de poco tiempo se ponga en marcha el clúster de nanoteccreemos que muy pronto esta ciudad, como ya lo ha hecho guridad, pero su capacidad de transporte no es todavía compatibles. Los liposomas conjugados con anticuerpos se unen a células diana nología, cerrando con ello primera etapa la anticuerpos. integraciónSon de un unmétodo conjunto en software, como ya lo ha hecho en automotriz, como lo suficiente.” con más facilidad queen lasuna formas solubles de los útil de asociatividad estratégica. estamos haciendo en otros campos de la actividad, habrá de protección de productos lábiles, no sufren degradación y actúan eficazmente. En estas condiciones, la terapia genética celular es una gran esperanza, nada concreto hasta este día.

Rendirán, en la Cátedra Anagrama, homenaje al periodista Ryszard Kapuscinski

yszard Kapuscinski, considerado como uno de los periodistas más importantes del siglo XX, será homenajeado en la Cátedra Anagrama, con una serie de eventos que se realizarán a partir de la próxima semana en el Colegio Civil, Centro Cultural Universitario, de la UANL.

SOBRE SU VIDA Y OBRA Además del concierto, el miércoles se ofrecerá una mesa redonda coordinada por Agata Orzeszek, traductora de la obra del homenajeado, y se ofrecerá un seminario de su vida y obra, durante toda la próxima semana entre las 17:00 y las 19:00 en la misma sede cultural universitaria.

Una exposición fotográfica, un concierto, mesas redondas, seminarios y una función de cine forman parte de la conmemoración del primer aniversario luctuoso del periodista polaco que cubrió los más importantes acontecimientos del siglo XX. Revoluciones, guerras, desplazamientos y otros conflictos y eventos que caracterizaron el siglo XX fueron captadas por la lente de Kapuscinski, mismas que por primera vez son presentadas en México. La exposición llamada “La mirada del otro” será inaugurada el lunes 21 de enero a las 19:00 horas, en conmemoración del primer año de su muerte. Ésta será la primera actividad de un amplio programa de homenaje a Kapuscinski.

El miércoles 23, tanto la traductora y amiga de Kapuscinski como la periodista Sanjuana Martínez, el teórico Antonio Saborit y Sergio González Rodríguez participarán en la mesa redonda Miradas al observador. In memoriam, donde expondrán diversos puntos de vista en torno a la vida y al pensamiento del autor de Los cínicos no sirven para este oficio.

La Cátedra UANL-Anagrama preparó el concierto titulado “La música de un lapidarium”, interpretado por el cuarteto Da Capo y que será ofrecido el mismo Liposoma lunes 21 a las 19:30 en el patio ala Sur del Colegio Civil.

Y para concluir la semana, el viernes 25 de enero a las 19:00 horas, en Cinema Fósforo, en las mismas instalaciones del Centro Cultural Universitario, se proyectará el filme Sin anestesia, como un homenaje del cineasta polaco Andrzej Wajda a su compatriota. José Garza, director editorial de la UANL, señaló que esta actividad forma parte de la Cátedra Anagrama, pactada por el rector José Antonio González y el director de la editorial, Jorge Herralde. En ese ciclo de actividades, han participado Carlos Monsiváis, Juan Villoro y Sergio Pitol, entre otros invitados.

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TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

CONOCIMIENTO de células madre utilizados en la actualidad en el ser humano son totalmente experimentales y consisten en “tratar de aumentar el número de células funcionales en la región de tejido cardíaco deprimida o bien incrementar el flujo sanguíneo en las arterias coronarias, por medio del “implante de células vivas funcionalmente adecuadas para lograr la meta en el tejido receptor”.

Valoración científica de la terapia génica y celular José Luis Assad Morell

Doctor José Luis Assad Morell Director del Instituto de Corazón Hospital Christus Muguerza jlassad@dr.com

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CONFLICTOS EN LA TERAPIA CARDIOVASCULAR CON CÉLULAS MADRE Hablar de terapia celular en el territorio cardiovascular parece sencillo a primera vista. Sin embargo, existen innumerables preguntas antes de que esto se haga una realidad en la práctica cotidiana. La primera pregunta en el implante de células madre sería: ¿cuál tipo de células utilizar? Podrían ser: (1) células del estroma de médula ósea autólogas, por ser pluripotenciales, por su facilidad de aislamiento y cultivo, o bien (2) células musculares lisas autólogas, por secretar factor angiogénico o factor de crecimiento vasculoendotelial, o quizás (3) utilizar trasplante de mioblastos esqueléticos autólogos, por ser resistentes a la isquemia y fácilmente cultivables, o, en su defecto, (4) células endoteliales progenitoras autólogas, fácilmente aisladas y cultivadas [figura 1], y ¿cuál sería el mejor momento para su implante? Los conflictos son múltiples. No tan sólo el decidir qué tipo de células utilizar, sino qué ruta de administración sería la más efectiva: intravenosa, intracoronaria, intramiocárdica, transendocárdica [figura 2], qué dosis celular se debería aplicar, cómo saber si en efecto logramos la anidación celular en el sitio deseado o bien cómo manipular de manera efectiva la recepción de las células en los tejidos para obtener un resultado más positivo. Asimismo, ¿tendremos que utilizar la expansión celular por medio del crecimiento en cultivos o bien modular el crecimiento y la función de las células transplantadas con integrinas, citoquinas o expresión de los factores de crecimiento? ¿Qué metodologías diagnósticas nos ayudarán a localizar y definir la supervivencia de las células y su beneficio funcional en la formación de nuevas células de músculo cardíaco y nueva circulación para restablecer la funcionalidad integral del corazón? Sin este último recurso, será muy difícil confirmar ante la población científica que lo que creemos estar logrando se ha demostrado a plenitud. Finalmente, tenemos que evaluar la Tecnología de Imagen más adecuada para localizar el (los) sitio (s) de entrega óptimos para las células a transplantar (¿Angiografía, Mapeo con NOGA 3D, Ultrasonido?), así como la Tecnología de Imagen más adecuada para estudiar la mejoría en función del paciente tratado: ¿Ecocardiografía, Tomografía Computada Helicoidal, Resonancia Magnética, o estudios de perfusión como Tomografía Computada por Emisión de Fotón Único (SPECT) o Tomografía por Emisión de Positrones asociados a Tomografía Multicorte Helicoidal (PET-CT?). TERAPIA CON CÉLULAS MADRE, POTENCIADA CON TERAPIA GÉNICA O PROTEÓMICA Es factible, como se ha demostrado en algunos estudios experimentales, que la combinación de las células

CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

CÉLULAS POTENCIALES EN LA TERAPIA CELULAR

figura 1. figura 2.

trasplantadas con terapia Génica ó Proteómica, como la Inyección de FGF “factor de crecimiento de fibroblastos”, el pretratamiento angiogénico con VEGF “factor de crecimiento vascular endotelial, la transfección de IGF-1 “factor de crecimiento insulínico-1”, mejoren la supervivencia y anidación en el huésped de las células trasplantadas en tejidos isquémicos. El problema es que las proteínas son inestables en la circulación, su estabilidad es variable en los tejidos y requieren de agentes poliméricos para su entrega, mientras que la terapia génica tiene niveles inciertos en la durabilidad de su “expresión”; la presencia de anticuerpos antiadenovirales inhibe su eficacia y actualmente no somos capaces de regular las dosis. ¿PARA QUIÉN SERÁ LA TERAPIA CELULAR ? Otra pregunta importante consiste en definir para quién será la terapia ce-

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TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

CONOCIMIENTO

Catéter MyoCath Sistema de entrega de Mioblastos Esqueléticos Autólogos Figura 3.

lular: (1) ¿quizás para aquéllos con infarto agudo del miocardio?, ¿o bien (2) para el grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca intratable?, ¿o quizás (3) para los enfermos con isquemia miocárdica refractaria sin opción terapéutica?, ¿o, todavía más, para aquéllos con (4) isquemia crítica de miembros inferiores?

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Es probable que los enfermos con función cardíaca conservada, en donde la isquemia es mayor que la cicatriz, sea el grupo que requiera angiogénesis, mientras que aquéllos con depresión en la función de contracción del músculo cardíaco, con una cicatriz mucho mayor que la isquemia requieran miogénesis (figura 3).

CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

Todas las propuestas previamente mencionadas, todas las células descritas, todas las diversas rutas de administración y dosis, en todos los escenarios clínicos mencionados, se han utilizado en pequeños grupos de pacientes, en diversos países del mundo y en la gran mayoría con resultados controversiales; en otros, con resultados positivos muy modestos y en otros más, con resultados francamente negativos. Se ha usado el tratamiento con movilización de células madre autólogas de médula ósea inducida por factor estimulante de colonias granulocíticas post-infarto miocárdico en el paciente con elevación del segmento ST sometido a revascularización tardía, la gran mayoría con resultados negativos. TERAPIA GÉNICA O CELULAR EN LA ISQUEMIA CRÍTICA DE MIEMBROS INFERIORES Las soluciones potenciales en isquemia crítica de miembros inferiores han incluido la angiogénesis con Factor de Crecimiento de Fibroblasto Recombinante o bien el Factor de Crecimiento Vasculoendotelial AdVEGF121, con resultados negativos, mientras que otros, utilizando células mononucleares de médula ósea autóloga o células troncales y progenitoras, han mostrado resultados positivos. Existe el potencial de revolucionar la terapéutica cardiológica, y creemos que la angiogénesis terapéutica impactará en el manejo de la isquemia crítica de miembros inferiores. Todo parece indicar que el campo se está moviendo en la dirección correcta; sin embargo, tenemos que reconocer que todavía no contamos con una verdadera prueba de concepto manifestada por estudios aleatorios controlados con placebo.

INGENIERÍA TISULAR Para terminar, ¿en qué etapa nos encontramos con la Ingeniería Tisular en las enfermedades cardiovasculares? Existen tres diferentes avenidas terapéuticas en el uso de biomateriales en el infarto agudo del miocardio: (1) Mallas Poliméricas para preservar la geometría del ventrículo izquierdo, (2) Ingeniería Tisular in Vitro, con cultivo celular sobre un “andamiaje de biomateriales”, para después ser implantados en el tejido sobre la superficie epicárdica del corazón, y (3) Ingeniería Tisular in Situ, con “andamiaje inyectable” como vehículo de entrega de células o agentes terapéuticos como genes o proteínas. Éstas son nuevas rutas terapéuticas todavía a nivel experimental (figura 4).

-PNIPAAM (poli-N-isopropilacri lamida) - CMNMO (Células Mononucleares de Médula Ósea). - FC (Factor de Crecimiento) - IAM (Infarto agudo del Miocardio) Figura 4.

CONCLUSIONES En resumen, la terapia génica en las enfermedades cardiovasculares se ve poco prometedora a corto-mediano plazo, mientras que el uso de células madre parece ser prometedor, así como la ingeniería tisular aplicada al corazón. Finalmente, el diseño de los estudios clínicos será crítico, debiendo tener muy claros los objetivos finales, los métodos de entrega de las células, la selección de los enfermos, la metodología de la colección celular y tipo de células a utilizar, definiendo además si deberán ser autólogas o alogénicas. Este ensayo, plagado de preguntas y con ausencia de respuestas, pretende poner un poco de mesura y cautela en el uso indiscriminado de células troncales en la práctica de la medicina. Hoy por hoy, los enfermos tratados con esta metodología deberían ser incluidos en estudios protocolizados, aleatorios, controlados con placebo, para poder responder a las innumerables incógnitas que invaden a esta disciplina de la Medicina. De otra suerte, podremos caer en la charlatanería de ofrecer a los enfermos resultados terapéuticos que nadie todavía ha demostrado en estudios llevados a cabo con el rigor científico que ameritan estos novedosos métodos terapéuticos.

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CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

Controversias sobre biotecnología, medicina, ciencia y sociedad

El debate bioético con relación a las terapias génica y celular Raúl Garza Garza

Doctor Raúl Garza Garza Director de Ética y Calidad / Grupo Christus Muguerza Director del Centro de Bioética y Dignidad Humana / UDEM

l Siglo XXI ha iniciado con la concepción científica de que es el siglo de la Genética, de la Biología Molecular e Intramolecular (Nanotecnología), y con la idea de que todo se resolverá, y muy rápido, por medio de la Ingeniería Génica aplicada como principio terapéutico o de tratamiento para innumerables enfermedades conocidas y por conocer. En éstas, el papel de la ciencia biomédica está muy lejos de lograr una curación, pues de muchas no conoce ni la causa, de otras no se ha encontrado el origen y de casi todas estas no se puede sino entrar en frustración para la mayoría de los profesionales de la salud y dejar que sigan su historia natural, aunque para algunos existe aún la posibilidad de consolar y acompañar a los pacientes, buscando mejorar las condiciones de vida y respetando la dignidad de esas personas que desafortunadamente presentan la enfermedad.

El genoma humano

El genoma humano (del griego ge-o: que genera, y -ma: acción) del Homo sapiens, está compuesto por 24 cromosomas distintos (22 autosomas + 2 cromosomas sexuales: X, Y) con un tamaño total aproximado de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.00025.000 genes[1] . De las 3200 Mb unas 2950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromático, usado en todo el mundo en las ciencias biomédicas. La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la información necesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano; es decir, del conjunto de proteínas del ser humano. Las proteínas, y no el ADN, son las biomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales, enzimáticas, metabólicas, reguladoras, señalizadoras..., organizándose en enormes redes funcionales de interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfología y funcionalidad de cada célula. Asimismo, la organización estructural y funcional de las distintas células conforma cada tejido y cada órgano, y, finalmente, el organismo vivo en su conjunto. Así, el genoma humano contiene la información necesaria para el desarrollo básico de un ser humano completo.

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CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

la actualidad que, de aproximadamente unos 22 mil genes

inductores de por síntesis proteica, se desarrollen más de cien Agobiados enfermedades crónico-degenerativas mil proteínas. Alrededor del cinco por ciento del genoma humano parece corresponder a un “mensaje” que ya está descifrado; el otro 95 por ciento aún está por entenderse, y lo lograremos en un futuro cercano, animados por la interrogante de que lo que llevamos (cinco por ciento) establecido, lo hemos tenido que catalogar como un 70 por ciento de genes “no codificantes”, pero que son capaces de regular la actividad de los “codificantes” y que además son menos susceptibles a cambios o “mutaciones” que los que sí son para sintetizar proteínas. Lo razonable de entender es que, a pesar de que esta enorme cantidad de ADN que algunos científicos frustrados llaman “basura génica”, estamos seguros tiene un propósito y realmente es necesario para apoyar no sólo la evolución de los organismos vivos en el planeta, sino tiene su propósito bien establecido aunque todavía no entendido por nosotros.

Mario Renato Capecchi

La terapia génica, esperanza de millones de pacientes

LA BIOTECNOLOGÍA Y LA INGENIERÍA GENÉTICA El desarrollo tecnológico que inicia casi junto con el estudio para descifrar el genoma humano, ha permitido avances poderosos, tanto en el armamentario capaz de Patricia Liliana Cerda Pérez desmenuzar el ADN, como también en el desarrollo de posibilidades de manejar (manipular) los segmentos génicos on la llegada de la terapia génica, la prácde tal manera que podamos entender su papel y su efecto tica médica se redefinió durante este siglo en nuestros organismos, tanto en la normalidad como en y, aunque existen tanto simpatizantes como la enfermedad. Situaciones éstas que nos han llevado a opositores para este método revolucionario, la realidad respuestas inusitadas y ataques poco respaldados ante indica que en este vasto campo -cuyos primeros protosituaciones como la “transgénesis”, que despierta temor colos se iniciarion hace menos de 15 años-, la genética, en situaciones como las del proceso de alimentos desala ingeniería y la farmaceútica tienen en sus manos el rrollados con la inserción de genes animales (y humanos) futuro clínico-sanitario de millones de pacientes con con el objetivo de hacerlos resistentes a un sinnúmero de enfermedades crónico-degenerativas, tales como diabeproblemáticas y además capaces de ser más nutritivos y tes o hipertensión; aquéllos que padecen cáncer o SImás asequibles a toda la humanidad. DA, o tengan afecciones como Parkinson o Alzheimer. Definitivamente los aspectos sociales que estas opinioEsta terapia y su futuro desarrollo se relacionan directanes y numerosas encuestas denotan, apuntan hacia aspecmente con el proyecto Genoma Humano, a través del tos fundamentales que se deben tomar en cuenta y que la cual la comunidad científica espera secuenciar entre 50 tendencia globalizada de acciones humanas no debe hacer mil y 100 mil genes que se estima existen en el mundo a un lado y menos olvidar en principio. Uno de los prin(1). Hasta ahora, según publicaciones de este ramo, se han cipales problemas a apuntar es la carencia de una inforsecuenciado cerca de un 20 por ciento de los mismos, aun mación adecuada y transparente que nos permita opinar cuando ya existen bibliotecas de genes, fabricadas a partir con mayor conocimiento y razonamiento; es una lástima de técnicas propias de la ingeniería genética, y se pueden que las opiniones se viertan ante temores infundados proadquirir incluso a través de catálogos comerciales. ducidos por el criterio de que se consideren muy elevados e incapaces de ser entendidos por la “opinión pública”, TERAPIA GÉNICA SOMÁTICA influyendo en las encuestas por meras impresiones de La terapia génica somática consiste en un conjunto de cuestionamiento acerca de esa tan mencionada, pero muy procedimientos que permiten la introducción de genes samal entendida “calidad de vida”. nos o normales dentro de las células de un organismo, meEl público en general clama por información completa diante las llamadas Tecnologías de Transferencia de Genes. y veraz y los científicos hablan de la inutilidad y falta de Surgida inicialmente como un principio para tratar enfercomprensión de una explicación que no han sabido popumedades metabólicas “extrañas”, ahora mismo, los médilarizar para que sea descifrable por la persona común que cos genetistas esperan incidir en la cura de enfermedades pueda ser educada conforme a su entendimiento, nada como cáncer, SIDA y diabetes, entre otras. Aún le queda un despreciable en nadie, pero muy devaluado por el ámbito largo camino por recorrer, para determinar dosificaciones; científico. La información en cuestión será capaz de procostear protocolos clínicos con costos elevadísimos; secuenmover los amplios beneficios y explicar los posibles riesciar la mayoría de los genes, y ver cómo éstos actúan entre sí. gos, datos que, puestos en la balanza científica, ayuden a

Mario Renato Capecchi (Verona; 6 de octubre de 1937); genetista molecular italo-estadounidense, ganador del Premio Nobel de Fisiología o TERAPIA GÉNICA GERMINAL Medicina en 2007 a Oliver y Existe también otrojunto tipo de terapiaSmithies génica llamada gerMartin Evans. Actualmente es profesor de minal, que está proscrita en la comunidad científica y por Genética Humana y Biología en la Escuela de los organismos internacionales, la OMS, la UNESCO y Medicina de la Universidadcomo de Utah. NacidodeenEuropa, Veronapor , Italia, Capecchi vivióéticas, desdeya que el Consejo sus implicaciones los 7 años en los Estados Unidos, donde estudió trataría las células del embrión temprano, los óvulos, los y trabajó. Se doctoró en 1967 en biofísica por la Universidad de Harvard. espermatozoides o susde precursores. Tuvo como tutor tesis a uno de los descubridores de la estructura del ADN, gen James Watson. En convierte en preprofesor asistente en el Cualquier intoducido en 1969 estas se células estaría bioquímicasino de la Harvard School of Medicine. En 1971 sentedepartamento no sólo en eldeindividuo, que se transmitiría es nombrado profesor asociado. En 1973 se aposenta en la Universidad a su de descendencia. loCapecchi que se refiere a la terapiacon gé- el Howard Hughes Utah. Desde Por 1988 colabora también nica-somática, ésta implica la manipulación genética Medical Institute. Hoy es también miembro de la National Academy of Sciences. humano, y podría ser utilizada, en prindel organismo cipio, en cualquier enfermedad surgida por la modifiEn 2007 fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina o Fisiología, cación de un ya seaSmithies, heredado, el junto confactor Martingenético, Evans y Oliver porcomo sus trabajos sobre células manipulación en modelos animales. caso madre de la yhemofilia A, ogenética por enfermedades con orí- Este galardón a la comunidad científica, desde genessorprendió multifactoriales, como pueden serque genes y hacía am- bastante tiempo utilizaba su técnica de gene targeting para “construir” topos portadores biente diabetes o afecciones coronarias) de(hipertensión, mutaciones genéticas. y, hasta las adquiridas, como cáncer, SIDA o artritis. Si bien los alcances de la terapia génica son prometedores, la comunidad científica es cautelosa, y no la los no científicos, pero interesados en la humanidad y su considera como una panacea. En esta nueva etapa de futuro, a establecer su percepción de las situaciones y enla medicina, la gran mayoría de los protocolos que se tren en el apoyo o negación de soporte con más bases que han elaborado se ubican en la fase I. El primer protolas del temor al que nos lleva la incertidumbre. colo aprobado por la FDA en los Estados Unidos para el uso de la terapia génica fue en 1990, y se aplicó en un PUENTES DE ENTENDIMIENTO paciente de cuatro años, llamado Ashanthi de Silva. Los dilemas que nos llevan directo a las controversias, dependen de la manera de percibir las situaciones, pues UN EJEMPLO podemos estar ante los mismos hechos e interpretarlos de El niño presentaba una enfermedad genética sumadistinta manera, debido a nuestra actitud y nuestra conmente rara, denominada Inmunodeficiencia Combinada ducta y en definitiva no estar unos equivocados y otros Severa, y enfrentaba la ausencia de un sistema inmune en la razón; esta perspectiva de controversia nos hace sucompetente, por lo cual era vulnerable a cualquier inponer extremos incomunicables, cuando la razón humana fección. Estos infantes pocas veces logran llegar a la nos debe llevar a establecer puentes de entendimiento, ca- Doctora Patricia edad adulta; deben ser aislados de toda persona ajena paces de acercarnos en puntos de vista comunes a todos y Liliana Cerda a su familia y vivir en ambientes completamente esPérez no sólo establecer, como el blanco y el negro, un escenario Coordinadora tériles en su hogar, al tiempo de combatir las infecque sólo admita un “no” o un “sí” tan drásticos que no per- del Centro de ciones más ligeras con gran cantidad de antibióticos. mitan la flexibilidad adecuada para tratar de encontrarnos Investigaciones FCC / UANL en el justo medio que pudiera mejorar las consideraciones cerda35@hotmail. Mediante la terapia génica, se le extrajeron al niño de que: “no todo en la ciencia y la biotecnología es malo, com Ashanthi glóbulos blancos de su cuerpo; se dejaron pero que las consideraciones nos lleven a analizar y reflecrecer las células en el laboratorio, y posteriormente se xionar para evitar los desastres. insertó el gen que faltaba en sus células de origen, a fin REFERENCIAS Mario Capecchi, investigador galardonado con el Prede introducir después glóbulos blancos modificados genémio Nobel de Medicina 2007, junto con otros dos investicamente dentro de su circulación sanguínea. (1) HAQ tigadores, lo menciona de la siguiente manera: “La conMM. Medical centración y la reflexión son dos buenos talentos a Después de eso, Ashanthi pudo ir a la escuela; no genetics and desarrollar por nosotros investigadores, además de la the Human presentó infecciones recurrentes; lleva una vida normal, creatividad y la búsqueda y reconocimiento de los deGenome y hasta lo vacunaron contra la tosferina. Sin embargo, Project: a talles por más insignificantes que éstos sean”. Él piensa como los glóbulos blancos tratados genéticamente son historical que la ciencia, la teología y la ética no son opuestos ni review. Tex eficaces durante unos meses, el proceso debe repetirse. están en conflicto; que pueden tener sinergia entre ellas Med 1993; 89: No dudamos que, en medio de este largo camino aún 68-73. y que en definitiva se conjuntan al establecer diferentes por recorrer, este método traerá a médicos y pacientes puntos de vista a las necesidades humanas. satisfacciones importantes en un futuro no tan lejano. Debemos tratar de entenderlas y usarlas pues nos quie-

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TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

CONOCIMIENTO La controversia fue y sigue siendo formidable hasta el momento actual, situación que ha ido, con el paso del tiempo y la voluntad de muchos por encontrar líneas de acción y de reflexión que nos lleven a posiciones más centradas, a encontrar caminos que al principio se negaban rotundamente y que ahora son objeto no sólo de estudio y desarrollo, sino de aplicación real a enfermedades de muchos de esos pacientes antes desahuciados.

Ceclula madre.

ren hacer mejores seres humanos, y la finalidad debe ser estar más unidos como personas. Se considera un idealista y optimista, pues el científico dedica mucho tiempo a pensar en el futuro; normalmente dice: “Los seres humanos nos ocupamos del hoy y del mañana o pasado; la ciencia piensa en 10, 20 ó a veces 100 años en el futuro, pensando hacia dónde van las cosas, en cuál dirección y por qué, en cómo puede contribuir a mejorarlas pero entendiendo los procesos y tratando de no cometer errores”. LAS CÉLULAS MADRE Y LOS DILEMAS BIOÉTICOS Al principio de esta década se desarrolló un optimismo increíble e idealista acerca de lo prometedora que para el progreso en la curación de enfermedades era la investigación de las células madre embrionarias, siendo la solución total para millones de personas afectadas por condiciones serias, a veces fatales. La propuesta era que dichas células nos permitirían curar y/o aliviar el sufrimiento humano hasta ahora incontrolable por falta de tratamientos específicos. En forma casi inmediata vino la reacción moral de la falta de ética científica relacionada con la vida de seres humanos en etapa embrionaria que tenían que ser destruidos para poder obtener dichas células toti y pluripotenciales capaces de desarrollarse y brindar las respuestas definitivas, y así los dilemas y controversias iniciaron en los extremos: la curación maravillosa (milagrosa) para dichos enfermos, contra la destrucción y muerte de vidas embrionarias humanas; salvar de la enfermedad y muerte a muchos, a cambio de la vida embrionaria de otros muchos seres humanos.

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CÉLULAS MADRE FETALES El advenimiento de investigación con células madre fetales obtenidas del cordón umbilical y recientemente del líquido amniótico gestacional han permitido, por un lado el desarrollo de maduración en numerosas líneas celulares empezando por las sanguíneas para usar estas células para “trasplantes equivalentes a los de médula ósea” en enfermos con discrasias sanguíneas de varios tipos, hasta el desarrollo de células musculares, hepáticas, pancreáticas y hasta neuronales, entre otras y así ayudar a resolver problemas importantes. Luego, el reconocimiento de que aun en nuestros cuerpos jóvenes o adultos, existen en innumerables órganos y tejidos, las células madre necesarias para cubrir expectativas también cada vez más numerosas en cuanto a las problemáticas de enfermedad humana. Cada vez más se diversifica ese concepto de células madre fetales y adultas en un camino en el que, estamos seguros, no se descartará la investigación con células madre embrionarias, pues como hace ya muchos años dos investigadores en reproducción asistida mencionaron ante la posibilidad de clonación de embriones humanos: “Si no lo hubiéramos hecho nosotros, otros lo hubieran realizado”. La investigación con células madre embrionarias es “un hecho científico” y por lo tanto para muchos científicos está aquí para quedarse, a pesar de que los numerosos intentos sólo han producido muy pocos adelantos; sin embargo, no cejarán en encontrar la manera de descubrir elementos promisorios dentro de la vorágine científica y biotecnológica capaz de deslumbrar a muchos y pensar que es “la solución a todas nuestras desgracias humanas”. LA ÉTICA DE LAS TERAPIAS GÉNICA Y CELULAR Las investigaciones en pos de la respuesta terapéutica a ese grupo de enfermedades genéticas o génicas, nos han llevado a experimentar con la transgénesis, ahora no sólo con la producción de alimentos vegetales o animales más nutritivos, resistentes y esperanzadores, sino con la idea de introducir genes humanos alterados por la mutación génica, de pacientes desahuciados en ratones, con el objetivo de conocer la historia natural de dichas enfermedades y así tratar de encontrar soluciones prácticas a las mismas; además, en el otro terreno de los trasplantes, poder desarrollar “órganos y tejidos humanos en animales cuya anatomía y fisiología se adapten a la humana y así poder tener material que no sea rechazado tan fácilmente por los pacientes necesitados de recuperar la función de órganos vitales para ellos. La terapia génica es la introducción de material génico ajeno a la célula con el objeto de corregir las deficiencias (o excesos) producidos por genes anormales,

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

mentados en falsas consideraciones, alteraciones de los productores de enfermedades y produciendo un beneficontaminadas, la vía percuresultados o plagios científicos que hacen pensar sin recio saludable. Ahora esto se ha visto ampliado por contánea, transmisión vertical medio en el lado oscuro, no de la ciencia, sino de algunos ceptos como “transferencias preventivas” o situaciones de la madre al hijo y durante científicos. de investigación que distan de la idea original y vienen relaciones sexuales sin proLa Medicina Genómica y las Terapias Génica y celua cuestionar su finalidad primaria. Se presenta como una tección. lar están destinadas a influenciar cada vez más los camipromesa revolucionará la Medicina actual, aunque su Ana Maríaque Rivas Estilla Con respecto al tratamiennos de la Ciencia y la Medicina, anteponiendo los benedesarrollo dista mucho de una realidad eficaz que permita to, no existe un tratamiento ficios a los riesgos inherentes; la comunidad científica, su consideración irrestricta en este momento. específico para eliminar efia hepatitis viral es una enfermedad junto con las comunidades de la aldea global necesitan Entender el sustrato social que este avance trae consicientemente estos virus, de de gran importancia en el mundo, establecer los principios básicos que rescaten un balance go, requiere definir para su análisis, las vías por las cuales tal manera que el objetivo debido a varios factores, entre los humanitario que respete la individualidad de todo ser huse puede llegar a concluir la bondad personal, familiar, code las terapias actuales es que destacan: el alto número de sujetos mano, así como sus derechos fundamentales; fortalecienmunitaria y global de estos procedimientos. Los retos van mantener controlada la repliafectados y su mortalidad; su amplia disdo así ese caminar juntos en pos de la mejor solución para desde la posibilidad de ayudar a muchas células afectadas cación del virus para evitar el tribución; el hecho de que no existen tratatodos nuestros problemas de salud y de respeto a la vida en sujetos ya enfermos, hasta aportar la información adedaño progresivo del hígado, mientos específicos para curar al cien por humana. cuada que permita que el enfermo y su familia tengan un aunque muchas veces este ciento de los sujetos afectados, así como adecuado consentimiento que abarque la información más tratamiento es muy agresivo también por la gran demanda de recursos completa y veraz relacionada con los beneficios y los riespara el organismo. médicos y económicos que requieren. gos inherentes. Se trata de una enfermedad infecciosa que ha sido Dentro de ello se encuentran otros tópicos, como la reconocida por más de 200 años pero, solamente en las TERAPÉUTICA FUTURA EN HEPATITIS VIRALES discriminación a la cual se pueden enfrentar los sujetos últimas décadas, la identificación de marcadores específi- El no contar con tratamientos específicos antivirales que que no cumplan ciertos requisitos, como los económicos, permitan un control de las hepatitis B y C, como sucede cos ha permitido un diagnóstico preciso. de productividad o de búsqueda del bien común, entre Las hepatitis virales se caracterizan por la presenta- con el VIH-1; el alto costo de la terapéutica combinada, la muchos otros. Estas situaciones complejas y muchas otras ción de un proceso inflamatorio en el hígado, que puede falta de efectividad en un alto porcentaje de los pacientes debemos enfocarlas desde la reflexión cuidadosa ante una ser producido por agentes virales que tienen una espe- tratados y la frecuencia de los efectos colaterales, inducen acción, si bien prometedora, todavía en pañales en cuanto cial afinidad por éste órgano, entre los cuales se encuen- a la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas. En el a sus resultados. tran principalmente el virus de la hepatitis A (VHA), el vi- ámbito internacional se están desarrollado nuevas alternarus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), tivas terapéuticas dirigidas específicamente para combatir CONCLUSIONES el virus de la hepatitis D (VHD) y el virus de la hepatitis E la replicación del VHB y el VHC. Como podemos discernir, existe una necesidad imperiosa (VHE). Otros virus, como el Citomegalovirus, Epstein Barr, de establecer lineamientos que sirvan de guía para el desLos avances en Medicina Molecular en los últimos Coxackie, se presentan con menor frecuencia. arrollo de todas estas tecnologías que son muy necesarias De manera general se considera que la enfermedad años han permitido mejorar las estrategias disponibles, para la humanidad, pero que no pueden atentar contra causada por los distintos tipos de virus es clínicamente y cada vez son más prometedoras. Uno de los enfoques la humanidad misma, pues nos enfrentamos a situaciosemejante, pero el modo de transmisión y evolución, son más promisorios es la aplicación de la terapia génica para nes que todavía representan “al hombre como el lobo del diferentes para cada virus. Los virus VHA, VHE producen bloquear la replicación de estos virus. hombre” y que resulta determinante reflexionar antes de una enfermedad aguda de resolución autolimitada; sin actuar. embargo, los VHB, VHC y VHD pueden evolucionar de la La autonomía y la libertad de los seres humanos infección aguda a infección crónica, cirrosis e incluso desson reales e indiscutibles, pero se deben frenar cuando arrollar carcinoma hepatocelular y muerte, de tal manera atentan contra las de otros seres humanos, que deben que las infecciones producidas por el VHB y el VHC son las ser tomados en cuenta con relación a su dignidad, a su que representan mayor interés clínico, debido a la evoluprivacidad y al respeto irrestricto a sus derechos fundación de la enfermedad y mortalidad asociadas. mentales. Los cuestionamientos abundan tanto o más que la necesidad científica de encontrar respuestas a los acerMECANISMOS DE TRANSMISIÓN tijos de la Biomedicina, los cuales, se postula, deben ser Dentro de los mecanismos principales de transmisión resueltos con el avance biotecnológico, pero que a veces es del VHB y VHC se encuentran la transmisión por sangre frenado por el ansia de encontrar soluciones por medios contaminada y productos sanguíneos; el uso de agujas que no respetan los lineamientos mismos de la ciencia experimental e investigacional. Desde el simple problema de esclarecer la información y así lograr la confianza entre el investigador y el sujeto www.wikipedia.com La hepatitis humano experimental, hasta la finalidad misma de dichas investigaciones, queo debe ser el encontrar las que soluciones Es una afección enfermedad inflamatoria afecta al hígado. Su causa puede para ser infecciosa (viral, bacteriana, etc.), inmunológica (por autoprácticas la humanidad y no la adquisición de un anticuerpos) tóxicade (por ejemplo porfuera alcohol, venenos poder científico,ocapaz elaborar ideas de una re- o fármacos). También es considerada, dependiendo de su etiología, una enfermedad alidad, buscando lasexual. fama científica y a veces económica; de transmisión y no la seguridad de sus sujetos de investigación y los Existen virus específicos para la hepatitis; decir, aquellos que solo demás pacientes posibles usuarios de estosesadelantos, provocan hepatitis: Virus A, Virus B, C, D, E, F, G. Los más importantes pues desafortunadamente, así como la historia está plason los Virus A, B, C y, en menor medida, el D y el E. Los virus F y G son gada aciertos y avances científicos palpables; también losdeúltimos descritos y los menos estudiados. está matizada por los innumerables intentos de éxito, ci-

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Terapia génica en hepatitis virales

Doctora Ana María Rivas Estilla Coordinadora de Posgrado. Departamento de Bioquímica. Facultad de Medicina / UANL amrivas1@yahoo.ca

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TERAPIA CELULAR

Mitos y realidades de la terapia celular David Gómez Almaguer

Doctor David Gómez Almaguer Jefe del Servicio de Hematología Facultad de Medicina y Hospital Universitario / UANL Investigador Nacional nivel II Academia Nacional de Medicina, Academia Mexicana de Ciencias dr_gomez@infosel. net.mx

l revisar en el diccionario la palabra ”madre”, encontramos que se utiliza para describir obviamente a la mujer que tiene un hijo, o a una mujer que es parte de un grupo religioso; también se utiliza en forma coloquial para festejar o para, incluso, insultar, etcétera. Sin embargo, desde el punto de vista médico o biológico, la palabra madre quiere decir “causa, origen o raíz de algo”; es desde esta perspectiva desde la cual, en el mundo de la medicina nos referimos a las células madre como el origen de un tejido e incluso de un organismo completo. Los hematólogos estamos acostumbrados a usar el término de células madre para referirnos a aquéllas que se pueden diferenciar en células sanguíneas, pero que a su vez se pueden dividir y de esta manera conservarse como un grupo que se puede auto-renovar y diferenciar sin afectar su número y potencial. TRASPLANTES DE CÉLULAS MADRE Por ello, estas células se utilizan para el trasplante en pacientes con enfermedades graves de la sangre, como la leucemia o la anemia aplástica, y se pueden tomar de la médula ósea (su lugar predilecto); pueden ser estimuladas para circular y dividirse, e incluso aumentar su número mediante el uso de filgrastim. Por ello, también se pueden obtener de la sangre periférica, mediante aféresis; por otra parte, se sabe que se encuentran naturalmente en

El Cordón Umbilical En mamíferos placentarios, el cordón umbilical es un tubo que une un embrión en vías de desarrollo o feto a su placenta. Contiene arterias principales y venas (las arterias umbilicales y vena umbilical) para el intercambio de sustancias nutritivas y sangre rica en oxígeno, entre el embrión y la placenta. Cuando el animal nace, el cordón umbilical se corta y se deja sólo una pequeña cicatriz (el ombligo).

Embriología

El cordón umbilical une la placenta con el embrión o feto, contiene los remanentes del vitelo y el alantoides; y tiene una vena y dos arterias.

En humanos

En los humanos, el cordón umbilical en un feto es, por lo general, de unos 50 cm de longitud y unos 2 cm de diámetro. Contiene dos arterias umbilicales y una vena umbilical, sepultada dentro de la gelatina de Wharton. Recientemente, se ha descubierto que la sangre del cordón umbilical es una fuente fácilmente disponible de células madre que se pueden utilizar para el trasplante de médula destruida al tratar leucemia. La extracción de los cordones umbilicales se realiza para donarlos en los hospitales públicos. El almacenamiento de los mismos se lleva a cabo en los bancos públicos de cordón umbilical, de los que hay seis homologados en España. Posteriormente, se utiliza para realizar trasplantes de células madre adultas obtenidas de la sangre del cordón umbilical, una alternativa más eficaz al tradicional trasplante de médula ósea, ya que disminuye la probabilidad de rechazo y mejora y acelera el resultado terapeútico.

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TERAPIA CELULAR TERAPIA GÉNICA

cha, dejando un sinnúmero de dudas y preguntas en el aire. El paciente con una enfermedad grave y sin resultado En el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson favorable con algún tratamiento convencional, desea recibir alguna esperanza, sólo que no tiene mucho tiempo para esperar que la ciencia siga sus cauces habituales. Es entonces cuando el enfermo se comunica con el médico se ofrece prácticamente como conejillo de inMarthay Ligia Arango Rodríguez Daniel Martínez dias: “total, ¿qué Fong tanto puedo perder?”. Esto favorece la aparición apresurada de tratamientos con células madre sin un protocolo adecuado y con improvisación. Ciertamal de Parkinson es la segunda mente, lal medicina también avanza de esta enfermedad manera, con neurodegenerativa más común en el mundo; “un primer caso excepcional“, o por casualidad. afecta a entre el uno y el tres por ciento de la población mayor de 50 años. Quienes la padecen sufren CONDUCTAS NEGATIVAS alteraciones del movimiento, a la muerte de las No todo conocimiento se iniciadebido basándose en la evidencia neuronas productoras de dopamina, conocidas en el amo en estudios controlados; sin embargo, no debería ser de biente científico como neuronas dopaminérgicas, que reesta forma apresurada y un tanto aventurada. Este campo siden en una región cerebro conocida como se presta a la pequeña charlatanería y ladel “aventura” con la finalidad la negra. desubstancia ayudar, pero también es un campo ideal para destacar A pesarganancias de que la económicas evolución depoco la enfermedad es en proy obtener justificables el gresiva, las manifestaciones clínicas aparecen cuando el marco tradicional de la ética médica. 70 uLos 80 por cientoinvolucrados de la población neuronas dopamimédicos en de esta tecnología y tenérgicas han muerto. Los factores que causan la muerte rapia emergente tenemos el reto de ayudar a estos pade esas neuronas nolas se medidas han identificado totalmente; los cientes, a quienes habituales para tratar conocidos hasta ahora clasifican en: ayudar satisfactosu padecimiento no sehan podido 1) Genéticos: hasta fecha se han cuatro riamente. Empero, la lautilización de identificado células madre no genes relacionados con la enfermedad de Parkinson famies una panacea, y debemos ser cautos y ordenados; liar. hacer protocolos adecuados y basados en la infor2) Neurotóxicos, son las toxinas ambientales mación, la ética y como la imaginación, siempre pensando timula la regeneración de las ramificaciones neuronales (componentes de la envoltura de la bacteria Salmonella en el bienestar de nuestros pacientes y en la premisa dañadas. minnesota) derivados químicos la heroína.hacer daño. de que, alointentar ayudar, no de debemos 3) como la falla en la degradación proSin embargo, la administración intracerebral constanEl Metabólicos, terreno por explorar y conocer es extenso, ede involuteínas específicas de las neuronas dopaminérgicas. Hasta te es un procedimiento poco atractivo para utilizarse de cra a médicos de diferentes disciplinas e intereses. Falta la fecha los pacientes con Parkinson dependen de la Lmanera rutinaria en pacientes humanos. En la búsqueda conocer el tipo de célula progenitora ideal (embrionaria, DOPA para mejorar su calidad de vida en los inicios del de otras alternativas para la administración de factores CD34, CD33 u otras), qué cantidad se desea aplicar, cómo tratamiento, ya que después de varios años se desarrolla neurotróficos al cerebro de manera permanente, se ha enhacerla llegar al sitio afectado, si deben aplicarse sólo las tolerancia al medicamento, lo que obliga a la adminissayado el injerto de células o microesferas que encapsulan células seleccionadas con un método de purificación o tración deadministrar dosis más altas a usarla en combinación con los factores neurotróficos, para que ellos después sean liconviene otrasocélulas acompañantes. otros fármacos que producen efectos secundarios indese- berados localmente. ables, como son movimientos involuntarios y constantes. TERAPIA CELULAR REGENERATIVA Además, el efecto de la L-DOPA nodoctor”; detiene mientras el avance tanto, de la SISTEMA DE TRANSFERENCIA DE GENES El tiempo sigue siendo “muy buen neurodegeneración de las neuronas dopaminérgicas. Otro abordaje es la utilización de sistemas de transfese ha iniciado, en la Facultad de Medicina y en el Hospital rencia de genes que expresen las moléculas tróficas en el Universitario de la UANL, un proyecto multidisciplinario FACTORES que permiteNEUROTRÓFICOS la interacción de diferentes profesores, varios tejido de interés. Esta última alternativa se conoce como Los últimos avances científicos obtenidos en animales terapia génica y es la más promisoria en la nueva era del de ellos miembros del Sistema Nacional de Investigadores, de laboratorio han demostrado que existen otras con el fin de impulsar el proyecto de la “terapiasustancelular tratamiento para la Enfermedad de Parkinson. La enorme cias llamadas factores neurotróficos, capaces de detener el ventaja que ofrece la terapia génica es la disposición consregenerativa”. proceso de degeneración de las neuronas dopaminérgicas, Los primeros frutos son halagüeños y se están obte- tante de la proteína funcional en la población neuronal de por lo que se han considerado como en medicamentos muy interés, como resultado de la transferencia única de los niendo resultados esperanzadores pacientes diabéatractivos el tratamiento de periférica. la enfermedad de Parkinticos con para insuficiencia arterial En este campo genes neurotróficos. son. Los agentes neuroprotectores estudiados el A pesar de que los sistemas de transferencia génica es donde los resultados clínicos sonmás adecuados y en son donde GDNF y el BDNF (abreviaturas de su nombre científico). se han perfeccionado significativamente en algunos aslos datos objetivos de mejoría son una realidad y dejan de En modelos animales de la Enfermedad de Parkinson pectos, aún no se cuenta con el sistema génico ideal. Los ser un mito o una apreciación meramente subjetiva. El uso que han sido tratados con estos factores neurotróficos se sistemas de transferencia génica se han clasificado en dos de este tipo de tratamiento es adecuado y una realidad, ha observado un aumento en la vida de las neuronas dopacategorías, considerando su origen: los sistemas virales y por lo que ya se aplica rutinariamente en el H. U. minérgicas y una mayor ramificación de las prolongacioLa terapia celular regenerativa ha llegado y se quedará los sistemas sintéticos. nes esas neuronas en los sitios quecuándo inervan.y La mayoría de los estudios de transferencia de genes conde nosotros; sólo quedan en el cerebrales aire el cómo, En ratas y en monos de edad avanzada se ha visto reportados en la literatura han empleado los sistemas vicuánto. Los investigadores debemos seguir buscando las que la administración continua de GDNF en el cerebro rales, y un 69 por ciento de los ensayos clínicos en humarespuestas para encontrar la realidad y separarla de la mimejora la función motora del animal, incrementa signifinos utilizan este sistema para transferir el gen terapéutico. tología. cativamente los niveles de dopamina en el cerebro, y es- Aunque estos sistemas han resultado muy eficientes en la

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La nueva era genómica

Doctora Martha Ligia Arango Rodríguez Doctor Daniel Martínez Fong Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias. CINVESTAV-IPN maliarco@yahoo. com; dmartine@ﬁsio. cinvestav.mx

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CONOCIMIENTO

TERAPIA CELULAR

Medicina regenerativa, ¿Quo vadis? “Como no sabían que era imposible, lo hicieron” Anónimo

José Ernesto Novoa Gregorio Fernando Pérez Chávez INTRODUCCIÓN n junio del año 2003 recibimos la invitación del profesor Joan Besalduch para integrarnos a un nuevo protocolo de tratamiento de la enfermedad arterial isquémica. En el Hospital Sondureta, de Palma de Mallorca, España, se estaba iniciando un estudio piloto multicéntrico, para evitar la amputación de los miembros inferiores en pacientes con falla circulatoria severa. Este grupo estaba integrado por médicos cirujanos vasculares, internistas y hematólogos. A nuestro arribo a Uruguay, lo estudiamos en conjunto con la Comisión de Ética del Hospital de San Carlos (Ministerio de Salud Pública de Uruguay) bajo la dirección técnica del doctor Ricardo Estela. El estudio recibió la aprobación, y el 3 de julio del año 2004 iniciamos su desarrollo público. Las primeras experiencias no fueron alentadoras; sin embargo, continuamos mejorando la técnica hasta perfeccionarla; y se practicaron los primeros 18 trasplantes de médula ósea autólogos, con resultados muy favorables, pues se evitó la amputación del miembro afectado en 17 Trasplante autólogo de células personas. hematopoyéticas en la arteriopatía En junio de 2006 preisquémica de miembros inferiores, sentamos esta experiencia diabetes mellitus y enfermedad de en el Hospital Universitario de la Universidad Autónoma Parkinson. de Nuevo León, en el SimExperiencia del Grupo Uruguay–México posium Avances en Hematología: con el tema “Las Células Troncales Hematopoyéticas, Angiogénesis y Medicina Regenerativa” (12 al 16 de junio de 2006, Facultad de Medicina UANL). En esa oportunidad transmitimos las experiencias pioneras en esta línea de trabajo e intercambiamos ideas con los investigadores, ya que en el Departamento de Patología Clínica de esta institución estaba en proceso un trabajo de investigación, para tratar pacientes con insuficiencia vascular arterial periférica secundaria a diabetes mellitus (pie diabético). Esto motivó que se iniciaran pláticas para integrar un grupo cooperativo MonterDoctor José rey-Montevideo.

Ernesto Novoa Gregorio Ministerio de Salud Pública / ASSE. República Oriental del Uruguay Doctor Fernando Pérez Chávez Universidad Autónoma de Nuevo León / Monterrey, México

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CONGRESO MUNDIAL DE HEMATOLOGÍA En marzo de 2007 se realizó en Punta del Este, Uruguay, el Congreso Mundial de la Sociedad Internacional de Hematología, y se presentó por vez primera el hallazgo clínico en un paciente con problema arterial periférico severo y diabetes, en quien el posterior trasplante de células de la médula ósea mejoró su cuadro circulatorio, y adi-

Insulina.

cionalmente disminuyó sus requerimientos de insulina, hasta suspenderla. Esto fue denominado como el “Efecto Conzi”TM por el apellido de este paciente. Posteriormente, otros dos pacientes presentaron efectos similares, y se suspendieron los hipoglucemiantes orales. El hallazgo nos motivó a iniciar un protocolo cooperativo, para evaluar los efectos de estos trasplantes en pacientes con diabetes mellitus en Servicios Médicos de la UANL. Actualmente, este equipo de trabajo ha realizado trasplantes en más de 100 pacientes, con resultados iniciales muy alentadores que más adelante comentamos. Al momento del cierre de esta publicación, aún no se podían evaluar los resultados de un grupo importante de dichos

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO Para el tratamiento del cáncer, se tienen varias opciones en cuanto al material génico que se puede transferir a las células tumorales, ya sean genes involucrados con las vías de señalización que llevan a la muerte celular, que detengan el ciclo celular, que codifiquen una molécula tóxica o capaz de activar a un fármaco que destruya a la célula tumoral, o genes supresores de tumores, entre algunas de las estrategias más empleadas. El concepto de incrementar o generar una respuesta inmune contra el tumor también se ha usado experimentalmente. Una de las principales metas de la terapia génica es lograr que los transgenes se expresen exclusivamente en las células cancerosas para no dañar a las células sanas. Para lograr la transferencia del material génico a las células blanco o diana, se han desarrollado varios métodos que en general podemos dividir en sistemas virales y no virales, y existe un gran repertorio metodológico dentro de cada uno de ellos. Entre los sistemas no virales, los más usados (pero evidentemente no los únicos) son los liposomas; en este caso, el transgén terapéutico forma un complejo con una molécula lipídica, lo que permite su entrada en la célula. Sin embargo, los vectores virales son los más empleados en la terapia génica contra el cáncer. TRANSMISIÓN DE MATERIAL GENÉTICO A LAS CÉLULAS En este caso se aprovechan las virtudes de los virus para transferir material genético a las células con gran eficiencia, tratando de eliminar la mayor cantidad del genoma viral, para reducir los posibles efectos secundarios causados por la expresión de proteínas virales, o por alguna repercusión que la presencia o actividad del genoma viral pudiera tener sobre la expresión y actividad de genes celulares. Los vectores virales pueden ser no replicativos; es decir, que el vector exprese al transgén terapéutico en la célula hospedera, pero que ya no se generen nuevos virus, o bien virus que se repliquen de forma selectiva exclusivamente en células tumorales y que de esta forma las puedan destruir (virus oncolíticos). Evidentemente, el desarrollo de mejores vectores, más eficientes y seguros es una de las áreas más importantes y activas dentro de la terapia génica, y es a veces llamada Vectorología. En el caso de la terapia génica contra gliomas se han empleado diversos sistemas virales de transferencia génica, entre los que se encuentran: retrovirus, lentivirus y pacientes, por el poco tiempo de evolución posterior al adenovirus principalmente, pero también se han usado trasplante. virus de Herpes Simplex, adenoasociados, y aun hay reEn el grupo de pacientes con diabetes trasplantados, portes con virus de Sindbis, virus del Bosque de Semliki y dos de ellos adicionalmente presentaban enfermedad de el virus de Newcastle. Parkinson, y, para nuestra sorpresa, los síntomas neuEn cuanto a los genes y estrategias de tratamiento emrológicos de esta ultima enfermedad mejoraron en un pleadas, la más utilizada es la terapia génica suicida. En periodo aproximado de 30 días. Debido a lo anterior, este método, se transfiere un gen que codifica para una iniciamos un intercambio de experiencias con grupos de enzima que pueda transformar un fármaco inactivo en trabajo que investigaban este mismo padecimiento con una molécula tóxica para la célula, y así la pueda destruir. tratamientos con células hematopoyéticas con diversas El sistema más empleado es el de transferir el gen que técnicas, y que habían obtenido buenos resultados. codifica a la timidin cinasa del virus del herpes (HSV-tk)

TERAPIA GÉNICA TERAPIA CELULAR

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a las células malignas, y posteriormente se administra la prodroga ganciclovir (GVC) que es transformada por la enzima viral en el trifosfato de GVC, que causa la muerte celular. EFECTOS DE LOS ADENOVIRUS Esta estrategia ha sido llevada a la clínica con resultados diversos. Algunos grupos emplearon retrovirus para realizar la transferencia génica y no observaron diferencias con respecto a los grupos control, que recibieron el tratamiento convencional. Por otra parte, sin embargo, otros investigadores que compararon el uso de vectores retrovirales y adenovirales entre sí y con respecto al grupo control, reportaron mejoría en los pacientes que recibieron los adenovirus, lo que se atribuye a la mayor eficiencia de este vector para transferir el transgén a las células cancerosas. Otra estrategia muy importante para el tratamiento de los gliomas es la de reactivar o expresar genes involucrados en muerte celular, en particular con una forma

LOS ADENOVIRUS Son virus de tamaño mediano (90 a 100 nm), sin envoltura, de 16 lados, con ADN en doble hebra y lineal. Los capsómeros de su cápsida tienen forma hexagonal y pentagonal. Hay 49 tipos inmunológicamente distintos (en seis subgéneros: nombrados de la A a la F) que pueden causar enfermedades en los seres humanos. Los adenovirus generalmente son estables contra agentes químicos o físicos, y en condiciones de pH adversas. Pueden sobrevivir por tiempo prolongado fuera del cuerpo. PRINCIPIOS DE LA MEDICINA REGENERATIVA Más comúnmente, los adenovirus causan una enfermedad respiratoria; embargo, también pueden causar otras enfermedades Lasin medicina regenerativa apela a la capacidad de utilizar como gastroenteritis, conjuntivitis, cistitis, y sarpullidos, dependiendo del los propios componentes del organismo para reparar serotipo de adenovirus que cause la infección. tejidos u órganos dañados por diferentes causas y para síntomas de enfermedad respiratoria causados por la infección el Los tratamiento de laenfermedades crónico degenerativas. de adenovirus pueden de resfriado Utiliza la capacidad quepasar tienendel lassíndrome células madre del or-común a una neumonía, tos perruna y bronquitis. Los pacientes con sistemas inmunes ganismo para transformarse en cualquiera de losatejidos comprometidos son especialmente susceptibles complicaciones graves enfermos. de la infección por adenovirus. La enfermedad respiratoria aguda (ERA), primero reconocida entre militaresy durante la Segunda Guerra Las áreas que abarca sonreclutas innumerables, las diversas Mundial, puede ser causada por infección por adenovirus en condiciones aplicaciones se establecieron mundialmente en la Confede estrés y hacinamiento. rencia Internacional del Pacifico Sur, efectuada en Lima, Perú, en el mes de septiembre de 2007. Dichas aplicacio-

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nes fueron las siguientes: •Cardiología: (enfermedades arteriales y daño cardiaco). •Traumatología: (seudoartrosis y osteosíntesis). •Neurología: (esclerosis múltiple, accidente cerebral vascular, traumatismos con afectación del sistema nervioso, enfermedad de Parkinson, Alzheimer y otras). •Endocrinología: (diabetes mellitus, tipos 1 y 2) y otras áreas en desarrollo. Como fuente de células regenerativas pueden emplearse diferentes tejidos, entre los cuales destacan: las células embrionarias del cordón umbilical, médula ósea y CD34 de la sangre periférica. El empleo de las células madre ha generado conflictos de orden ético, que ya todo mundo conoce. Este problema parece soslayarse mediante la obtención de las llamadas células madre adultas, las cuales se encuentran en algunos tejidos del organismo humano, como son el corazón, páncreas, médula ósea. La mayor experiencia es con las obtenidas en este último órgano, el cual se encuentra en el centro de los huesos. La producción de estas células puede estimularse fácilmente mediante la aplicación de una sustancia llamada Filgastrim, la cual no solamente aumenta el número de ellas, sino además las envía a circular en la sangre en grandes cantidades. Pueden ser obtenidas mediante un sistema conocido como aféresis. CÉLULAS MADRE ADULTAS Tienen las mismas características que las células multipotentes, pero en un organismo adulto. Se trata de células no diferenciadas, presentes en un tejido adulto diferenciado. Reparan células dañadas. Se renuevan de forma estocástica. Han sido encontradas en muchos órganos y tejidos. Recientemente estuvimos en contacto con investigadores médicos en la ciudad de Houston, Texas, los cuales están trabajando para obtener grupos de células de tejidos de fácil acceso como la piel y cartílago, las cuales cultivan, y mediante manipulación genética las transforman, para que realicen funciones de células madre. El protocolo terapéutico con el cual trabajamos no emplea células madre embrionarias, sino células madre adultas de la propia médula ósea del paciente. El mismo, mediante su decisión, luego de ser detalladamente informado, firma el consentimiento para utilizar sus propias células. Nuestro protocolo inició en el año 2004, y actualmente está diseñado para los siguientes padecimientos crónicos: 1 – Arteriopatía isquémica de miembros inferiores. 2 – Diabetes mellitus.

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CONOCIMIENTO

TERAPIA CELULAR

3 – Enfermedad de Parkinson. Desde el 3 de julio de 2004 a octubre de 2007, recibieron tratamiento por alguno de los diagnósticos anteriores; 141 pacientes. 89 hombres y 52 mujeres. Sus edades oscilaron entre 43 y 89 años, con una media de 67. En todos los casos se informó al paciente en forma detallada sobre el procedimiento a realizar, asumiendo junto con el médico firmante, la responsabilidad compartida (riesgos y beneficios) de tal decisión. ARTERIOPATÍA ISQUÉMICA DE MIEMBROS INFERIORES En los pacientes que presentaban insuficiencia vascular periférica se evaluó el grupo de pacientes trasplantados, y en forma retrospectiva, una población de individuos que sólo recibieron tratamiento médico, principalmente antiplaquetarios y anticoagulantes. En un seguimiento de 30 meses, se obtuvieron los siguientes resultados: Disminución del dolor de reposo en miembros inferiores: 89 por ciento. Reparación de las úlceras arteriales de los miembros: 97 por ciento. Amputaciones evitadas: 97 por ciento. En la población control de pacientes en los que no se efectuó angiogénesis terapéutica, el 100 por ciento de los pacientes fueron amputados antes de los 18 meses de evolución. No se registró mortalidad por el tratamiento angiogénico. La única complicación observada fue el hematoma en el área de implante celular (menor al cuatro por ciento). En la gráfica que mostramos a continuación, se pueden observar los resultados obtenidos en ambas poblaciones de pacientes (grupo angiogénesis versus grupo control). Las diferencias entre estas dos poblaciones fueron

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO El resultado más alentador se obtuvo cuando se combinó el RNAi liposomal con agentes quimioterapéuticos, ya que los tumores desaparecieron casi totalmente (figura 2).

TERAPIA GÉNICA TERAPIA CELULAR

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LA MEJOR OPCIÓN Todos estos resultados colocan a nuestra estrategia como la mejor opción actual para la distribución de RNAs de interferencia in vivo. Actualmente se están llevando a cabo más estudios en modelos animales con otros tipos de cáncer. Además, se están realizando los trámites necesarios para que la Food and Drugs Administration (FDA) permita los primeros estudios en pacientes con cáncer. Es importante resaltar el gran potencial de esta nueva modalidad de tratamiento, puesto que su empleo no se Figura 1. Úlceras arteriales de miembros inferiores, pre-angiogénesis terapéutica (izquierda) limita únicamente al cáncer, sino que también puede ser y post-angiogénesis terapéutica (derecha). aplicada en cualquier enfermedad que sea resultado de la Figura 2. Efecto Terapéutico del RNA de Interferencia. Los RNAi liposomales dirigidos contra el gen EphA2 fueron probados sobreexpresión de algún gen defectuoso. como tratamiento en modelos de cáncer de ovario (A, línea Es así como los RNAs de interferencia presentan un celular HeyA8significativas y B, línea celular SKOV3ip1). En ambos modelos altamente a faenorme avance en la constante búsqueda de estrategias se observó una reducción significativa en el tamaño de los vor del grupo angiogénesis tumores cuando los RNAi fueron usados en combinación con terapéuticas contra el cáncer que le brinden al paciente (p<0,05, rank test). un agente log quimioterapéutico convencional (Paclitaxel + EphA2 una mejor calidad y esperanza de vida. siRNA, quinta barra en ambas graficas). •DIABETES MELLITUS El protocolo para tratamiento de la diabetes mellitus se aplicó en 121 pacientes hasta el mes de octubre de 2007. Éste se basa en la observación del “Efecto Conzi”TM El mismo consiste en la administración de células autólogas de médula ósea en el miembro inferior del paciente, produciéndose a posteriori la estabilización metabólica y luego la disminución de la hemoglobina glicosilada. En un número importante de pacientes, se requirió una disminución en la dosis de hipoglucemiantes orales e insulina.

www.wikipedia.com

FDA (Administración de Drogas y Alimentos)

La Administración de Drogas y Alimentos, FDA por sus siglas en inglés, es la agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la regulación de alimentos (tanto

REFERENCIAS

para seres humanos como para animales), suplementos

1.OMS/WHO. Página Oficial de la Organización Mundial de Salud. 2007 [cited; productos biológicos y productos hemáticos. El supremo http://www.who.int/ countries/mx/es/]. mandato de la FDA es regular la multitud de productos 2.INEGI-SSA, Proyecciones de la medicinales de una manera tal que garantice la seguridad Población de México de los consumidores norteamericanos y la efectividad de 2000-2050. 2005, INEGI/ Secretaría las drogas comercializadas. de Salud. Dirección General de Información El presupuesto de la FDA para aprobar, etiquetar y en Salud. CONAPO, controlar medicamentos es de, aproximadamente, 2002. 3.SUIVE, Sistema unos $290 millones de dólares al año. Los “Equipos Único de Información para la Vigilancia de Revisión” emplean alrededor de mil 300 empleados Epidemiológica., inelFormato SUIVE que aprueban los nuevos medicamentos. El “Equipo de cual consistía Los resultados en este Gráfica 2.- En el grupo con trasplante de células madre se obtuvo un buen control de la diabetes,2007. 2007, Servicio en lo siguiente: La mayoría presentaron disminución de para la hemoglobina A1c; además, unde grupo Seguridad” cuenta consignificativa 72 empleados determinar si deen Salud Nuevode grupo de pacientes con diabe- pacientes se disminuyó la cantidad de hipoglucemiantes León. Departamento un nuevo medicamento es inseguro o presenta riesgos de Epidemiología.: tes con trasplante de células Monterrey, N. L. no declarados en la etiqueta del producto. El Equipo madre fueron los siguientes: 4.Paroo, Z. and D.R. de Seguridad controla los efectos de más de tres mil Corey, Challenges for RNAi in vivo. Trends medicamentos bajo prescripción sobre una población Biotechnol. 2004. 22(8): No se registró mortalidad por el procedimiento. 80 por ciento de los pacientes diabéticos trasplantados p. 390-4. de 200 millones de personas con un presupuesto de 5.Landen, C.N., Jr., Hematoma de pantorrilla: 4 por ciento. lograron un adecuado control metabólico (normalización A. Chavez-Reyes, C. $15 millones de dólares. La FDA requiere que cada Hiperhemésis y artralgias 2 por ciento. de la glucosa y la hemoglobina glicosilada) comparado Bucana, R. Schmandt, nuevo medicamento sea controlado a través de una serie Deavers, G. En la gráfica número 2 pueden observarse los resulta- M.T. con el grupo de pacientes con tratamiento convencional, Lopez-Berestein, and sucesiva de 4 fases de ensayos clínicos, siendo la fase 3 A.K. Sood, Therapeutic dos iniciales de este grupo de pacientes: que solamente presentaron un buen control en un 40 EphA2 gene targeting la más grande, la cual realiza pruebas con 1,000 a 3,000 por ciento. in vivo using neutral pacientes. liposomal small En el grupo de pacientes con tratamiento convencio- interfering RNA Disminución en las dosis de insulina o hipoglucemiantes delivery. Cancer Res. nal, aun con un buen control de su diabetes (en el 40 por orales en algunos pacientes, y tres de ellos han suspen2005. 65(15): p. 6910-8.

alimenticios, medicamentos (humanos y veterinarios), cosméticos, aparatos médicos (humanos y animales),

dido el tratamiento.

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CONOCIMIENTO

TERAPIA CELULAR

Tabla comparativa de las diversas terapias con células madre adultas en diabetes mellitus R. Fernández-Viña J.Tuma –Mubarack

Julio C. Voltarelli / Richard K. Burt

E.Novoa-Gregorio F. Pérez-Chávez

País de origen

Argentina/Perú,

Brasil/USA,

Uruguay/México

Tipo Diabetes

1y2

Grupo de Médicos

Sitio de obtención de las células Terapia Previa

Médula Ósea +/-

Sangre periférica

Médula ósea

G-CSF/CTX/ATG

G-CSF

Vía de Administración

Intrarterial

Intravenosa

Intramuscular

Tipo de Procedimiento

Invasivo

No invasivo

Anestesia

General

Local

Crío preservación

Sí

Procedimiento ambulatorio

Sí

Inmunosupresión

Sí

Probable

Poco Probable

Morbilidad

ciento) ninguno de estos casos suspendió el tratamiento. Efectos favorables adicionales observados luego del Trasplante Autólogo de Médula Ósea. Llamó la atención en algunos pacientes el relato referente al cambio en su calidad de vida en áreas no previstas por el presente protocolo. Algunos pacientes relataron mejoría de la visión, así como de la disfunción eréctil masculina. En el caso de los pacientes diabéticos con enfermedad de Parkinson, se observó mejoría clínica neurológica con franca disminución del temblor distal intencional, la rigidez corporal y la aquinesia. Estos hallazgos nos motivaron a iniciar un protocolo para este padecimiento. •ENFERMEDAD DE PARKINSON Desde el mes de octubre de 2007, hemos iniciado un nuevo protocolo para el intento de mejorar la sintomatología de la enfermedad de Parkinson. El mismo se nutre de pacientes enviados por los Servicios de Medicina, Neurología y Medicina Interna. Hasta la fecha, se han trasplantado 12 pacientes; aún no se puede realizar una evaluación objetiva de los casos, por el poco tiempo transcurrido desde su trasplante de células hematopoyéticas, aunque los resultados iniciales son muy alentadores. Al momento de cerrar esta edición estamos completando cerca de 200 casos con trasplante. Recientemente se practicó una angiografía en un paciente con infarto cerebral, y se le practicó un implante de células CD34 y CD133 de sangre periférica en el sitio de la lesión. Estamos

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esperando la evolución de este caso, en el cual intervinieron los doctores Fernando Pérez Chávez, Ricardo Rangel G, Alberto García de la Fuente, Andrés J. Ortega. ¿HACIA DÓNDE VAMOS? En América Latina, desde hace varios años se realiza en diversos países la aplicación de tratamientos basados en el manejo de las células madre, con excelentes resultados.

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA

Nueva estrategia en la terapia génica contra el cáncer Arturo Chávez

l cáncer, contrariamente a lo que la mayoría de las personas piensa, no es una enfermedad, sino un amplio grupo de enfermedades. De hecho, existen más de cien diferentes tipos de cáncer, y se pueden desarrollar en cualquier parte del cuerpo. Todas estas enfermedades tienen como característica común que las células que conforman el tumor presentan una proliferación descontrolada. Estas enfermedades impactan en varios niveles. En el nivel clínico conforman uno de los padecimientos más frecuentes. En el nivel socio-económico, la mayoría de los pacientes deja de ser productivo, debido a que la enfermedad le causa rasgos clínicos que lo incapacitan, o bien, porque fallece. Además, un alto porcentaje de los pacientes se ve obligado a abandonar su trabajo, debido a que los tratamientos les producen efectos secundarios muy adversos. De acuerdo con la Organización Mundial de Salud (OMS), en el año 2005, de un total de 58 millones de personas que murieron en todo el mundo, 7.8 millones fueron Destacan los médicos: víctimas del cáncer. Ese mismo año, murieron en México, víctimas delRoberto cáncer, aproximadamente 64 mil personas, 37 •Doctor Fernández Viña, cardiólogo argentino, mil de las tenían menos de 70enaños (1).de Encardiología general, quien hacuales sido uno de los pioneros el área el ycáncer fue una de las principales causas de muerte en diabetes. nuestro paísJulio en 2005, con elinvestigador 12.5 por ciento de los falleci•Doctor Voltareli, brasileño, quien se mientos. En México, losmanejo tipos de más comunes son ha destacado en el decáncer la diabetes tipo 1 (JAMA el abril de próstata para hombres y el cervicouterino, seguido 2007) y recientemente comentado en un artículo en muy derevista, cerca por mama,68, para En el Es-del esta en el sude edición delmujeres mes de (2). diciembre tado de Nuevo el caso de la mujer, las presente añoLeón, por elpara doctor JosédeR.cáncer Borbolla. cifras estánAugusto revertidasBrazzini, y el cáncer mama es elcon tiposus más •Doctor de de Lima, Perú, brifrecuente, seguido por el llantes aportaciones encervicouterino la remisión de(3). la enfermedad de Parkinson en 40 pacientes. TRATAMIENTO En la actualidad existen varias opciones para el trataOBJETIVO CUMPLIDO miento del cáncer. Entre éstas se es encuentran laenseñanza cirugía, La función de las Universidades la creación, agentes quimioterapéuticos, radiación ionizante, terapia y difusión del conocimiento, y que éste beneficie a la sohormonal, terapia biológica y terapia génica. es ciedad. De esta manera, la UANL cumple con Cuando este objetivo posible, se recurre a la cirugía para la erradicación del tu-en íntegramente, y además se consolida en el liderazgo mor, en ocasiones éstaContinuamos no es suficiente, y entonces estapero terapia innovadora. trabajando con el seGrupo suple oCooperativo se combina Uruguay–México, con alguna otra terapia. Estas por com-los estimulados binaciones tienen como Muchas finalidad eliminar la mayor canresultados obtenidos. son las preguntas que quetidad de tumor la cirugía, y posteriormente dan posible por responder. Sincon embargo, creemos estar frente a acabar con los remanentes quimioun o cambio la raun fenómeno progresivo a entravés el quede se la observa dioterapia. tanto de la como de favorableUna en desventaja, el paradigma básico dequimio la medicina: “prila mum radioterapia, es que son es que, así non noscere”. Los inespecíficas; pacientes son esto nuestra principal como atacan al tumor, también lo desarrollo hacen con de losesta órganos motivación para continuar en el prominormales. Debido a los efectos secundarios adversos, han soria área de la ciencia moderna: la Medicina Regenerativa surgido nuevas modalidades dede terapia que echan mano con Células Madre Autólogas Médula Ósea. de moléculas o mecanismos se encuentran de manera Por último deseamos que mencionar a todos los intenatural en del las células. terapia hormonal se basa enenla el grantes Grupo La Cooperativo México/Uruguay modificación niveles hormonales que se presentan “Trasplantede delos Progenitores Hematopoyéticos de Médula enÓsea algunos tipos en de la cáncer como el de próstata y el de Autólogo Diabetes Mellitus: “El Efecto Conzi” mama. Lasu terapia hace uso de anticuerpos para ™, por valiosabiológica aportación y su apoyo en forma incondiatacar células cancerosas que antígenos tumocional para la realización demuestran este innovador tratamiento rales su superficie. conen células madre. Finalmente, la terapia génica tiene

TERAPIA CELULAR

José Ernesto Novoa Gregorio, Fernando Pérez Chávez, Miguel Soto Valdez, J. Andrés Ortega Vázquez, María Aurora Medina Pérez, Rogelio Cázarez Tamez, Antonio Pérez Chávez.

De izquiera a derecha aparecen los doctores Fernando Pérez Chávez y Miguel Soto Valdez, de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, México; J. Ernesto Novoa Gregorio, del Ministerio de Salud Pública de Montevideo, Uruguay; Roberto Fernández Viña, del Hospital San Nicolás, en Buenos Aires, Argentina, y Julio Voltareli, del Hospital de Clínicas de Riberao Preto, de la Universidad de San Pablo, Brasil, 29 de septiembre de 2007, en la Conferencia de Terapia Celular del Pacifico Sur, en Lima, Perú.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS En la actualidad existen numerosas opciones para el tratamiento del cáncer.

como objetivo la reparación, reemplazo o modificación de et al. Autologous 1.Novoa JE, Pérez Chávez F, Soto M, Medina MA, los patrones de expresión de genes involucrados enMellitus. el des- Congreso Grupo Bone Marrow Transplant in Human Diabetes arrollo del cáncer. CLAHT Abril 24 al 28, 2008. Bueno Aires, Argentina (en prensa). 2.Novoa JE, Medina MA, Gordillo F et al. Autologous Bone Marrow TERAPIA GENICA Transplant for Human Diabetes Mellitus. Blood 2007; 110(11) part 2, Elabstr cáncer se desarrolla debido a mutaciones en los 4060. genes de 3. laNovoa célula.JE, Tales mutaciones son producto de facMedina MA, Gordillo F et al.The Conzi’s Effect in Human tores Diabetes externos,Mellitus. como laArchivos radiacióndesolar, agentes químicos Medicina Interna. March 2007. ISH Con(comogress, los presentes Uruguay.en el humo del cigarrillo), infecciones por virus4.oNovoa bacterias, o bien son Enal. cualquier JE, Medina MA,heredados. Gordillo F et Therapeutic Angiogenesis caso, by lasAutologous mutacionesBone hacen que las células proliferen sinIschaemic Limb DisMarrow Transplant for Arterial control hasta que 2006, forman un tumor. La terapia génica fue ease. Blood, abstr 5425. Vol 108, N 11. originalmente propuesta como una forma deTherapeutic reempla- angiogenesis in 5.Besalduch J, Lara R, Sampol A et al. zar los genesischaemia mutados by por genes sanosofyautologous así eliminar el critical implantation hematopoyetic cells. problema. forma de4222, realizar este reemplazo BloodLa 106, abstr November 2005. es a través de un vector, que puede ser sintético o R. viral, que lleva el AC133+ stem cell 6.Stadkute L, Oyama and Burt Hematopoyetic gen sano y lo inserta en loswith cromosomas. Ademásvascular de reem-disease. Bone Marrow therapy for patients severe peripheral plazarTransplant genes mutados, actualmente terapiaUSA. génica tiene 2006. Meetings. Honolulu,laHawai, February otras modalidades, entre las que se la al. introduc7.Hernández P, Cortina L, encuentra Artaza H et Autologous Bone Marrow ción de moléculas la expresión de genes. mono nuclearque cellregulan implantation in patients with severe lower limb ischaeDoctor mia. Atherosclerosis 2006; 8:25-30. Arturo Chávez ANTISENTIDOS Y RNA DE INTERFERENCIA 8.Novoa JE y Medina MA. Primeros Casos de Trasplante de Médula Profesor Los oligonucleótidos antisentido (AS) moléculas Ósea Autóloga en el Tratamiento de lason Arteriopatía Periférica Severa. Investigador CINVESTAVy / pequeñas de ADNLas de Células cadena Troncales sencilla, que reconocen por Angiogénesis Simposium: Hematopoyéticas, Unidad Monterrey complementariedad secuencias especificas de ARN men-Mexicanas, Medicina Regenerativa. Consorcio de Universidades Facultad achavezr@cinvestav. sajeros complejo ADN-ARN, de(RNAm). MedicinaAldeformarse la UANL.elMonterrey, México. 12sealac 16 de mx junio de 2006.

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CONOCIMIENTO

TERAPIA CELULAR

Terapia celular para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca Artemio Uribe Longoría

a enfermedad coronaria isquémica y la insuficiencia cardiaca son un verdadero problema de salud en todo el mundo. En Estados Unidos de Norteamérica existen 7.1 millones de sobrevivientes a un infarto del miocardio, y 4.9 millones de éstos padecen de insuficiencia cardiaca congestiva. En México, la incidencia también es elevada. A pesar de los grandes avances en la terapia médica e intervencionista para tratar la insuficiencia cardiaca, la incidencia, hospitalización y mortalidad continúa en aumento. Después de establecer el diagnóstico de insuficiencia cardiaca, uno de cada cinco pacientes morirá en un lapso de 12 meses. Por lo tanto, cualquier nuevo esquema de tratamiento que beneficie a estos pacientes con insuficiencia cardiaca tendrá una potencial mejoría en los sistemas de salud y una sustancial disminución de costos económicos para la comunidad.

Doctor Artemio Uribe Longoría Cardiólogo Intervencionista Centro Medico Nuestra Señora de los Ángeles auluribe@hotmail.com

CORAZÓN CLONADO En el congreso de la American Journal of Cardiology de 2004, el doctor Víctor Dzau señaló a la comunidad cardiológica que “La terapia celular y molecular muy pronto será capaz de reparar y regenerar el músculo cardiaco después del infarto de miocardio”. Este mensaje sugiere que todos los cardiólogos deben eliminar las frustraciones del tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca y crear nuevas unidades contráctiles en el corazón enfermo o bien crear un “corazón clonado” a partir de las células madre o troncales.

El Corazón En anatomía, el corazón (de un derivado popular del latín cor, cordis) es el órgano principal del aparato circulatorio. Es un músculo estriado hueco que actúa como una bomba aspirante e impelente, que aspira hacia las aurículas la sangre que circula por las venas, y la impulsa desde los ventrículos hacia las arterias.

En estos tiempos, en que las arritmias se tratan efectivamente con marcapaso y desfibriladores implantables; la disfunción valvular con válvulas artificiales; las obstrucciones de las arterias del corazón con hemoductos (bypass) quirúrgicos o stents cubiertos de fármacos, la insuficiencia cardiaca es el problema principal por resolver en cardiología. Debido a que los trasplantes de corazón son muy costosos y dependen exclusivamente de donadores muy escasos y son vulnerables a las complicaciones, no puede ser el tratamiento adecuado para el tratamiento en la fase final de la insuficiencia cardiaca. Surge entonces la terapia celular como una alternativa llamada “Medicina regenerativa” y emerge como un campo multidisciplinario que involucra a biólogos moleculares y celulares, embriólogos, patólogos, clínicos, bioingenieros y eticólogos. Existen varios grupos de células contempladas para la terapia regenerativa celular. Las células embrionarias derivadas del embrión en el estado blastocístico son consideradas como células pluripotenciales capaces de dar origen a diferentes tipos de células, y su uso se ha restringido por situaciones sociales y éticas. CÉLULAS MADRE DERIVADAS DE LA MÉDULA ÓSEA Células troncales residentes en el músculo cardiaco; mioblastos del sistema muscular estriado, otro factor potencial para la reparación cardiaca en base a sus propiedades biológicas, tienen la capacidad de renovarse y diferenciarse si existe lesión muscular. El grupo más importante es el de las células madre derivadas de la médula ósea del adulto humano, y representa la mejor fuente para obtener diferentes tipos de células que van a ejercer actividad en los diferentes órganos y tejidos del cuerpo humano, y además está libre de problemas éticos. De la médula ósea se derivan células mesenquimatosas, presentes también en los músculos, piel y tejido adiposo, y se caracterizan por el potencial de diferenciarse en cualquier tejido de origen mesenquimatoso incluyendo músculo, fibroblastos, hueso, tendón, ligamentos y tejido adiposo (graso). Otro grupo importante son las células progenitoras endoteliales, que tienen características funcionales y fenotipo similar a los angioblasto fetal, también presen-

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CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO nes alteradas, entre las cuales destacan estos puntos: 1) tienen capacidad de ósea crecimiento acelerado y sin ningún tes en la médula del adulto humano. Estas células control; 2) pueden diseminarse e invadir vitales de expresan parte de las características de órganos los marcadores (como pulmón, hígado, cerebro, maduro; huesos, etcétera) y 3) superficie celular del endotelio ciertos marcadopueden las defensas (sistema inmune) que nuestro de res deevadir superficie de células hematopoyéticas y factores cuerpo tiene para combatir las enfermedades. trascripción que las identifican como precursor celular. Una vez definidas las principales alteraciones de las células cancerosas, lógico pensar que las estrategias de MEJORÍA EN LA es FUNCIÓN CARDÍACA terapia génica tratan de modificarde y/o aprovechar estas inTambién expresan marcadores células inmaduras, funciones para eliminar el cáncer. De manera general, la cluyendo células AC133, un nuevo marcador de células terapia génica en contra del cáncer puede dividir hematopoyéticas. Al inyectar vía se intravenosa estasen: céluinmunoterapia, genes agudo tóxicosdel o de sulas 48 horas transferencia después de undeinfarto corazón, presión del crecimiento tumoral viroterapia oncolítise observó 14 días después unymarcado aumento en el ca. número Para la inmunoterapia transferencia por lodel de capilares enylalazona del infartogénica, y alrededor general se que usanviene virusa representar modificadoslasin capacidad dey “remismo, vasculogénesis angioproducirse” (replicarse), en tanto que la viroterapia la génesis (es decir, la formación de nuevos vasos ousa arterias producción de virusAlcomo el arma queseelimina el cáncer. en el corazón). mismo tiempo observó una reducción significativa de los depósitos de colágeno y apoptoINMUNOTERAPIA sis (muerte celular) de cardiomiocitos (células cardiacas) En yel por casolodetanto la inmunoterapia, introduce ge-del se obtuvo unasemejoría de material la función nético que Esto estimula las que defensas (sistema inmune) del corazón. significa la neovascularización inducida paciente paracélulas que reconozca células cancerosas y las y por estas permite lalas prevención de la apoptosis elimine. Sería como tipo de vacuna, sólo en lugar remodelación del un ventrículo izquierdo delque, corazón, y conde siderarse prevenir la enfermedad, sería capaz entonces como la uninmunoterapia grado de regeneración de la de célula combatir al cáncer aun en etapas avanzadas de la enfercardiaca (cardiomiocito). medad.Estas Hay investigaciones varias modalidades de inmunoterapia, pero han originado múltiples estudios generalmente unpartes virus es genéticamente y se en diferentes delmodificado universo, incluyendo la República le introduce un material genético que sea altamente estiMexicana, y Monterrey no es la excepción, de tal manera mulador inmune. Estediferentes virus es introducido enadque endel la sistema actualidad existen métodos de las ministración células cancerosas, lo cuala se genera respuesta de lascon células nivel deluna corazón; entre inmunológica en contra del cáncer y comienza su elimi-vía ellos tenemos la intramiocárdica e intracoronaria nación. Hay muchos de materiales genéticos percutánea, y la tipos intramiocárdica directa por (genes) cirugía a quecorazón son capaces de estimular al sistema inmune, pero no abierto. Este tipo de tratamiento ha demostrado todos la la vez en un de virus decoronario inmuunapueden mejoríaintroducirse significativaaen reserva flujo noterapia. Puede haber tantos tratamientos deuna inmunotey en la función cardiaca, y por consiguiente reducción rapia genes sistema inmune y sus en como tamaño del estimulantes infarto agudodel y cambios muy favorables combinaciones. en insuficiencia cardiaca crónica post-infarto del corazón. Actualmente seestas está investigaciones, buscando qué genes (ADN) Con base en y al tener el estimismo mulantes o qué son las más efectivas en problema de combinaciones salud, nos permitimos realizar un estudio contra de cada uno de los tipos de cáncer. Hay muchos protocolizado con la misma finalidad de encontrar un ejemplos que se muestran como el tratatratamiento más eficaz y promisorios, controlar la morbili-mortalidad miento con la vacuna GVAX, la cual fue capaz de eliminar que ocasiona la insuficiencia cardiaca después de un inel cáncer en tres y decomo 33 pacientes, además de estabilizar farto cardiaco, inicio señalaremos algunos datos y la enfermedad siete meses en sietecelular pacientes más. Se comentariospor referentes a la terapia y acto seguido ha un demostrado que inmunoterapiaal puede funcionar resumen de laslainvestigaciones respecto realizadas y ayudar a los pacientes, aunque tiene gran efectividad en la ciudad de Monterrey. sólo en una minoría de pacientes.

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INMUNOTERAPIA

TRANSFERENCIA DE GENES TÓXICOS Ó SUPRESORES DE CRECIMIENTO

ha destacado el papel terapéutico de las células madre, derivadas de la médula ósea, en la insuficiencia cardiaca secundaria a infarto del miocardio. Estudios en animales han demostrado clara mejoría de la función ventricular izquierda (VI) después del IM, al usar células mononucleares de médula ósea (BMMNCs). Varios estudios fase I en humanos han establecido la seguridad de BMMNCs administrada por vía coronaria VIROTERAPIA ONCOLÍTICA después del infarto del miocardio en fase temprana. Estos estudios, en fase preliminar, también sugieren alguna eficacia en prevenir la remodelación y disfunción del VI. Varias poblaciones de células con las características de células madre residen en la médula ósea del humano adulto, incluyendo angioblastos y células progenitoras endoteliales (EPCs); células mesenquimatosas (MSCs) y células miocíticas. La discusión se presenta al definir cuáles de todas estas células son más efectivas en prevenir la remodelación del VI. En la médula ósea de adultos humanos existe una porción celular llamada CD34+ y CD133+ que tienen el fenotipo y características funcionales de los angioblastos embrionarios. Administrándose a ratas athymic post-infarto se produjo una neovascularización de la Figura 1. Tipos de terapia génica contra el cáncer. Se muestran región peri-infarto y se observó reducción de la apoptosis GRAVE PROBLEMA DE SALUD MUNDIAL los principios básicos de la inmunoterapia, transferencia de TRANSFERENCIA GENES TÓXICOS y por lo tanto previnodel la crecimiento expansión del y mejoró La enfermedad DE coronaria obstructiva crónica (EAC), sus genes tóxicos o de se supresión y lainfarto viroterapia O DE SUPRESIÓN DEL CRECIMIENTO TUMORAL(IM) e insu- oncolítica. la función ventricular izquierda global. complicaciones como infarto del miocardio Existe una gran variedad que,problema al ser introducidos ficiencia cardiaca (IC) de es genes un gran de salud, no en sólo el cáncer, pueden matar sus células (genes suicidas) o Estas células humanas CD133+, CD34+ se movilizan en el ambiente local, nacional, sino también mundial. detener su existen crecimiento. Un ejemplo clásico de gen suicida de la médula ósea al administrar un factor estimulante de Por ello múltiples esquemas de tratamiento farmaal ganciclovir en unay permiten sustancia el mortal célula; es cológico, el gen deintervencionista la timidina kinasa de virus herpes. Cuando (G-CSF) accesopara a laslavenas periy quirúrgico, y a pesar de esto magranulocitos lode que causa la muerte o eliminación unasigue persona tiene un “fuego labial” (infección el virus féricas; esta manera se evita la aspiracióndedelas la célumédula como un gran problema universal. En por México, el Ins- es decir, las ósea. infectadas del “fuego” la presencia combinada de herpes), en los televisión se recoLa movilización dees estas células con G-CSF produce tituto hasta Nacional de comerciales Estadística, de Geografía e Informática kinasa del herpes y del ganciclovir. Sese haobmienda unareveló pomada que48 tiene mayor cantidad devirus CD133+ y CD34+ que las que (INEGI), que milganciclovir. 573 personas fallecieron a la timidita colocado gen de la timidita herpes virus de Este medicamento elimina las isquémica células infectadas con2003, el tienen el por aspiración de la kinasa méduladel ósea, y la en eficacia consecuencia de cardiopatía en el año terapia génica. depende definitivamente del número de herpes, a que la timidita del virus por transfortratamiento y 12debido mil 444 pacientes se kinasa hospitalizaron infarto de este del miocardio. Recientemente, en estudios animales se

células administradas.

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CONOCIMIENTO

TERAPIA CELULAR

F p

TRATAMIENTO SEGURO Y EFICAZ La experiencia clínica desde hace varios años, con el uso de G-CSF, ha demostrado seguridad en la población en general, y recientemente Boyle et alii reportaron en un estudio de cinco casos la no existencia de re-estenosis intra-stent ni retinopatía proliferativa en un seguimiento a 12 meses. Varios estudios clínicos y paraclínicos con células tallo hematopoyéticas han demostrado que son capaces de estimular la angiogénesis en el tejido viable post-infarto, y que esta modalidad de tratamiento celular es segura y eficaz. El objetivo principal fue precisamente analizar la efectividad y seguridad de la infusión intracoronaria de células CD133+ en insuficiencia cardiaca crónica refractaria. Trasplante intracoronario de células progenitoras derivadas de médula ósea para insuficiencia cardiaca crónica post-infarto: Experiencia en Monterrey. Objetivo: Evaluar la seguridad y eficacia del implante intracoronario de células hematopoyéticas CD133+ en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica post-infarto en clase funcional III como único recurso terapéutico. Material y métodos: Se seleccionaron siete pacientes (seis de sexo masculino y uno femenino) para implante celular, previamente tratados por los métodos convencionales (farmacológico, intervencionismo con balón e implante de stent, cirugía de hemoductos coronarios venosos y arteriales; o bien, ambos procedimientos) en clase funcional III y fracción de expulsión menor del 30 por ciento. IMPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS Previo consentimiento informado, las células CD133+ se

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obtuvieron por estimulación con factor estimulante de colonias de granulocitos, y por aféresis se extraen y son separadas por esferas magnéticas. Las células hematopoyéticas se implantan en la zona avascular del miocardio vía intracoronaria por punción percutánea femoral. Para evaluar la seguridad y eficacia, se realizaron estudios basales de laboratorio, ecocardiograma, angio-resonancia magnética cardiaca y spect gatillado con MIBI y control subsecuente a los tres, seis y doce meses después de la aplicación celular intraarterial coronaria. Resultados: la separación de las células fue satisfactoria y se obtuvieron en promedio 10 de células-paciente y viabilidad al momento de la infusión del 92 por ciento de células AC133+. La eficacia clínica fue excelente, y dos pacientes fallecieron en la fase de control por causas no inherentes a la patología cardiaca; no obstante, la fracción de expulsión se incrementó al igual de los cinco restantes hasta un 35 y 44 por ciento por ecocardiografía y resonancia magnética cardiaca (P= 0.013 y 0.009 respectivamente) 12 meses después del tratamiento. No se presentaron efectos adversos en ningún momento.

Conclusión La infusión intracoronaria de células hematopoyéticas es segura y eficaz, al mejorar la fracción de expulsión y por ende la clase funcional en pacientes con insuficiencia cardiaca intratable por los métodos convencionales hasta el momento.

d c q l c a e y s i y t

p g l q p m ó

M E l o r s s s t t v s m

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

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En el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 1

Trasplante de islotes pancreáticos, una alternativa terapéutica Rosario Salazar Riojas Homero Zapata Chavira Óscar Flores Caloca

n las últimas dos décadas hemos podido ser testigos de grandes progresos en el control y tratamiento de la diabetes tipo 1, desde los preparados de insulina y los sistemas de administración de la misma, hasta los avances en laboratorio que permiten y facilitan el control Figura 1. Producción de la glicemia y las cetonas. La cura de este padecimiento de insulina por el no existe, pero los esfuerzos por encontrarla cada vez páncreas humano. son mayores en las diferentes instituciones de salud Figura 3. Inyección intratumoral de un vector de terapia génica paraalcáncer de próstata en el Hospital Universitario, UANL, guiada por ultrasonido. rededor del mundo, y esto nos brinda la esperanza de llegar a contar con tratamientos curativos, accesibles y Debido a que el cáncer cervical es el tumor que más res de la terapia génica, el doctor Theodore Friedmann, de seguros. resolución de imprevistos, así como la esperanza de poder decesos produce por neoplasias en las mujeres mexila Universidad de California en San Diego, recientemente Entre las líneas de investigación para la terapia de la realizar aplicaciones a gran escala en el futuro. Se estima canas; por esa razón nosotros desarrollamos un vector ilustró un paralelo muy interesante entre desarrollos teradiabetes tipo 1, ha habido un especial enfoque hacía el que desde el año 2000 a la fecha se han realizado más de que aniquilara de manera selectiva a las células tumorapéuticos muy exitosos en la actualidad y la terapia génica, uso de la terapia celular, con el trasplante de células beta 500 trasplantes de islotes pancreáticos en el mundo. En les infectadas por el virus del papiloma humano (agente como el trasplante de médula ósea para alteraciones hepancreáticas. nuestro país se han realizado trasplantes de páncreas con causante del cáncer) y que simultáneamente no afectara matológicas como la leucemia, la anemia aplástica y las En la diabetes tipo 1, el sistema inmunológico (sistema órgano completo; pero no se han reportado estudios de a las células sanas. Este vector, denominado Ad.URR-D24 inmunodeficiencias desarrollado en 1958 por el premio de defensa del cuerpo) produce anticuerpos (defensas) trasplante de islotes. es promisorio en los estudios preclínicos por su potencia Nobel E. Donnall Thomas. que destruyen por error a las células beta de los islotes y seguridad y estamos intentando realizar los análisis enAl reporte inicial siguió un abrupto crecimiento de espancreáticos; estas células tienen la función de identificar TRASPLANTE DE ISLOTES PANCREÁTICOS sayos en mujeres, para lo cual hemos recibido un enorme tudios clínicos que perduró hasta los años 70 y en los que la cantidad de azúcar (glucosa) que hay en la sangre, y, con El trasplante de islotes pancreáticos ha mejorado cada día impulso a través del gobierno del Estado de Nuevo León sólo se logró un incremento de la supervivencia por estas base en esto, producen y liberan la insulina necesaria para gracias a los avances en los procesos de laboratorio para y del IC2 Institute de la Universidad de Texas en Austin, a enfermedades cercano al uno por ciento. En la actualidad, mantener el nivel normal de glucosa en el organismo. la obtención, preservación y procesamiento del páncreas, esta técnica se ha refinado y mejorado con nuevos conotravés del programa INVITE. así como la selección de los donadores y receptores más cimientos, al punto de ser un recurso terapéutico estanFinalmente, con el apoyo del Banco de Hueso del HosCÉLULAS BETA EN EL PÁNCREAS adecuados. Para que una persona sea considerada candidarizado en la hematología. Otro ejemplo interesante son pital Universitario, hemos explorado la posibilidad de reEntre el uno y el dos por ciento del tejido del páncreas dato a recibir el trasplante, es necesaria una valoración los 30 años que ha requerido la terapia con anticuerpos generar hueso mediante la modificación genética de céluQuímico Clínico está formado por las células beta; el resto de este órgano precisa para definir ciertas condiciones que el paciente Biólogo Rosario para consolidarse como la terapia efectiva y estándar de las madre del tejido esponjoso del hueso, experimentos Salazar Riojas se encarga de producir enzimas que permiten se lleve a debe cumplir y para reducir las posibilidades de daño. hoy. que hemos realizado con resultados satisfactorios en el Especialista en cabo una adecuada digestión de los alimentos, así como Esta valoración asegura que el individuo que requiere Hematología. Jefe Los sujetos, familias y grupos sociales que logran aplaperro, un mamífero considerado “grande” y por lo tanto, otros procesos metabólicos. Es posible que estas acciones el tratamiento, se encuentra en adecuadas condiciones de del Laboratorio de zar las satisfacciones que prometen los grandes ideales, muy apropiado para estudios de regeneración de tejido Medicina Molecular se realicen eficazmente, aun cuando las células beta se enrecibirlo y, sobre todo, que dicho tratamiento le es útil hasta que se realiza el esfuerzo o el sacrificio debido, tiey Terapia Celular. óseo en humanos. cuentren dañadas. para su condición. Los criterios clínicos y bioquímicos Hospital OCA nen como compensación un premio más perfecto, sólido Monterrey. El objetivo del trasplante de células beta es reinstauque deben tomarse en cuenta son la edad, el diagnóstico REFERENCIAS y perdurable. Este puede ser el caso de la terapia génica: MODERADO OPTIMISMO rar la capacidad de una persona para producir insulina, al de diabetes de difícil control, la presencia de hipogliceDoctor Homero después de dos décadas de ensayos, de mucho trabajo En estos tres ejemplos ilustro que, aunque con algunas 1.FriedmannChavira. transferir dichas células de un individuo sin enfermedad mias severas y difíciles de detectar, la ausencia de en- T. A Zapata decade ofGeneral y de multidisciplinario y colaborativo mundial, del mejor enlimitaciones, nuestro grupo afronta el desarrollo con un Cirujano pancreática (donador alogénico) a un paciente con diabetes. fermedades sanguíneas o crónicas independientes de la accomplishments: geneTrasplantes. therapy and tendimiento de los tres elementos constitutivos de la teoptimismo muy parecido al de un megalómano que expeSubcoordinador ASGT. Mol Ther El trasplante de islotes pancreáticos ofrece varias vendiabetes, entre otras. rapia (genes, vectores y células) y de un refinamiento de rimenta con sus equipos de sonido y las condiciones de del Programa de 15:1576-1578. tajas en comparación con el trasplante del órgano panAl considerarse candidato, el paciente podrá aspirar Trasplantes de las técnicas, comienzan a vislumbrarse resultados sólidos su cuarto de música para escuchar una sinfonía con un Hospital OCA, creático completo, como reducir la respuesta de rechazo al tratamiento al ingresar a una lista de espera dentro de 2.Delgado-Enciso I y cols. A potent que impactarán la vida de nuestros pacientes. El sueño sonido de máxima fidelidad. Este mismo ímpetu es el que Monterrey. al trasplante al reducir la inmunogenicidad que despiertan un protocolo de investigación médica, debido a que ac- replicative Deltade la terapia génica, como el de la predicción o el del se vive en los actuales laboratorios de terapia génica de 24 adenoviral Doctor todos los componentes del órgano, lo cual implica una retualmente dicho tratamiento se encuentra aún en fase ex- vector drivenÓscar by trasplante de médula ósea, continúa muy vigente y atrae todo el mundo, donde equipos multidisciplinarios enfrenFlores Caloca. the promoter of ducción en los requerimientos de la terapia de inmunoperimental. HPV-16 that is Endocrinólogo a muchos investigadores, estudiantes y pacientes en totan cada día con nuevos conocimientos y técnicas cada selective Pediatra. supresión. Otra ventaja es que la técnica de aplicación Para la realización de un trasplante de células beta se highly for HPV-associated dos los laboratorios del mundo. Los “genoterapeutas” esvez más refinadas, la creación de vectores más eficaces y Presidente Médico Journal de los islotes es menos agresiva que la cirugía convenrequiere un laboratorio especializado en terapia celular, neoplasias. de la Asociación de tamos superando las críticas iniciales sobre el desarrollo seguros para el tratamiento de una gama cada vez mayor y of Gene Medicine Diabetes del Estado cional de trasplante y finalmente, la posibilidad de crioque cumpla con los principios y directrices de las buenas 9:852-861. 2007. de nuestro campo. más sorprendente de enfermedades. Uno de los fundadode Nuevo León. preservar y almacenar el tejido permite el transporte entre prácticas de manufactura (cGMP), para reducir al mínimo mmrfuentes@gmail. centros distantes y ofrece tiempo para la preparación y el riesgo de errores en el producto que se trasplantará. El com

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TERAPIA CELULAR

Figura 2. Laboratorio GSMP.

proceso es complejo y requiere de un equipo multidisciplinario de especialistas con formación específica en las áreas de endocrinología, nefrología, radiología, cirugía, enfermería, químicos, biólogos, técnicos de laboratorio y personal de limpieza capacitado para mantener la esterilidad de las áreas. MIEMBROS DEL EQUIPO Y SUS FUNCIONES El endocrinólogo lleva a cabo el control de la función endocrina pre y pos trasplante, así como la valoración del paciente para tomar la decisión de inclusión al tratamiento; el nefrólogo lleva a cabo el control de la terapia inmunosupresora; el cirujano deberá contar con el entrenamiento para la procuración y preservación del órgano; para el proceso de aislamiento se requiere de químicos con experiencia en procedimientos de laboratorio de trasplante celular, biólogos para el cultivo celular y técnicos de laboratorio especializados en criopreservación, viabilidad celular y control de calidad. Al momento de reportarse la posibilidad de tener un donador de órgano, se pone en aviso al equipo para iniciar la asignación al receptor más adecuado de la lista de espera, y el cirujano se encarga de realizar la procuración del órgano, así como de la entrega del mismo al laboratorio. Ya en éste, se procede a realizar la separación de los islotes con el uso de enzimas y filtrado, mediante un delicado proceso que dura aproximadamente 12 horas. Posteriormente se utilizan incubadoras para estabilizar los islotes por 24-72 horas. Pasado este proceso, el tejido es entregado al cirujano para su aplicación mediante la infusión de las células hacía el hígado, guiado por especialistas en radiología. CUIDADOS POS TRASPLANTE Después del trasplante, es muy importante mantener niveles de glucosa dentro de un rango normal, evitando elevaciones de la misma, las cuales tienen un efecto de

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CONOCIMIENTO

toxicidad y pueden destruir a las nuevas células. Para esto es necesaria la aplicación de dosis de insulina inmediatamente después del trasplante, la cual se retira gradualmente mientras se permite a las nuevas células iniciar su función. Además, se requiere de un monitoreo muy estricto, el cual se puede lograr con nuevos monitores de glucosa continuos que ya se encuentran en el mercado. Como en cualquier otro trasplante de órgano, estos pacientes deberán utilizar inmunosupresores de por vida para evitar el rechazo y destrucción de las nuevas células. A veces estas drogas inmunosupresoras tienen efectos secundarios y pueden dañar las delicadas células trasplantadas, por lo que se están realizando estudios con nuevos inmunosupresores que sean menos tóxicos para el paciente y para las células trasplantadas. Algunas de las complicaciones del trasplante de islotes pancreáticos son la lesión del hígado, infecciones, problemas de coagulación (sangrados, obstrucción por trombos), deterioro de la enfermedad renal (si ya se presentaba) e hipertensión arterial. Los investigadores del instituto Nacional de Investigación de la Diabetes en Miami, Florida, Estados Unidos, han demostrado que las células pueden funcionar total o parcialmente por un periodo de 11 años, durante el cual llegan a obtener un buen control de su padecimiento, con la ayuda de pequeñas cantidades de insulina y medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo. La mayoría de los pacientes refiere no presentar episodios de hipoglicemia. Un estudio multicéntrico realizado en 2006 demostró buenos resultados de esta terapia, con las limitantes de no contar con los suficientes islotes de células para todos los pacientes y, que por no ser un trasplante autólogo, el paciente requiere de terapia inmunosupresora de por vida. Sin embargo, las investigaciones siguen con mucho entusiasmo, y no hay que perder la esperanza, pues este tipo de tratamiento crece y se desarrolla a pasos gigantescos y podría ser un arma muy útil para todas las personas que padecen esta enfermedad.

Figura 3. Páncreas en fase de perfusión

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA TERAPIA CELULAR

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Terapia génica: Aplazamiento de una satisfacción humana y científica Augusto Rojas Martínez mista y desproporcionada, manifestó a la opinión pública la promesa de la terapia génica. Los genoterapeutas actuales estamos muy conscientes de la principal crítica sobre la terapia génica: ¿cómo, después de casi dos décadas de iniciados los estudios en sujetos humanos, la terapia génica aún no ha demostrado de manera convincente que la transferencia de genes a una célula se puede hacer de manera eficiente y se logra un beneficio curativo muy evidente, y aún no disponemos de algún tratamiento que sea utilizado en un consultorio médico o en un hospital? Aunque esta noticia sea aparentemente desalentadora, mi esfuerzo se centrará en ilustrar que todos estos años de arduo trabajo han sido muy útiles para no abandonar la estafeta y seguir trabajando de manera impetuosa para consolidar el sueño de que la terapia génica sea un recurso efectivo contra las dolencias humanas, mediante un mejor entendimiento científico y médico de nuestras limitaciones. En primer lugar, me atreveré a definir el concepto de terapia génica: Tratamiento de una enfermedad mediante el reemplazo de un gen defectuoso o mediante la adición de genes que modifiquen el metabolismo celular para restablecer una función alterada o perdida. La terapia génica

Doctor Augusto Rojas Martínez M.D. / D.Sc. Departamento de Bioquímica. Facultad de Medicina / UANL arojas@fm.uanl.mx

a descripción de la estructura del ADN en 1953; el posterior descubrimiento de la naturaleza y la función de los genes en la célula, y finalmente, el estawww.wikipedia.com La terapia génica blecimiento de la secuencia del Genoma Humano han impactado y acelerado el avance de la Medicina de una forma La terapia génica consiste en la inserción de genes en las células de los tejidos de un individuo para tratar una enfermedad en general, y sin precedentes. La biología molecular ha impactado todas enfermedades hereditarias en particular. La terapia génica tiene como las áreas del ejercicio médico, como la prevención, el diagobjetivo suplir un gen defectuoso mutado por uno funcional. Aunque nóstico, el tratamiento, el seguimiento y la rehabilitación, todavía está en desarrollo, la terapia génica se ha utilizado con cierto éxito. ya establecidas claramente desde las épocas hipocráticas. La terapia antisense no es estrictamente una forma de terapia génica, sino una terapia guiada genéticamente que a menudo se utiliza con otros Adicionalmente ha posibilitado el antiguo sueño griego de métodos. la “predicción” que se ofrecía en el Oráculo de Delfos. En los años 80, los avances en biología molecular habían permitido que En las transiciones naturales de la “ciencia básica” a la genes humanos fuesen ordenados y reproducidos. Científicos que buscaban un método sencillo de producir las proteínas -tales como insulina, por “ciencia aplicada”, se exploran soluciones para nuestras deficit de la mólecula en la diabetes tipo 1- introduciendo genes humanos dolencias, incapacidadescirculatoria o necesidades.de En las este extremidades sentido, En la enfermedad en elinferiores ADN bacteriano. Las bacterias modificadas entonces producían la la terapia génica, rama de la biología molecular, emergió proteína correspondiente, pudiendo ser cultivada e inyectada en pacientes con fuerza desde la década de los 80 con la promesa de que no podían producirla de forma natural. El 14 de septiembre de 1990, investigadores de los institutos nacionales crear un poderoso arsenal en contra de las enfermedades de salud de Estados Unidos realizaron el primer procedimiento aprobado humanas. Era muy natural, por los avances técnicos para de terapia génica en un paciente de cuatro años, Ashanthi DeSilva, el cual manipular el material genético de una célula y para crear presentaba una enfermedad genética rara denominada inmunodeficiencia combinada severa (SCID), caracterizada por la ausencia de un sistema animalesEnrique modificados genéticamente (animales transgéGerardo Muñoz Maldonado inmune competente, por lo que era vulnerable a cualquier infección. Los nicos), que permitían crear los modelos adecuados para niños con esta enfermedad desarrollan generalmente graves infecciones estudiar la enfermedad y para la introducción de “genes y raramente llegan a la edad adulta, de tal manera que enfermedades puede comenzar como como un calambre o endurecimiento de su supervivencia. a enfermedad arterial periférica, que infantiles comunes la varicela son peligrosas para curativos” en el núcleo de una isquémica célula enferma. Ashanthiy,tenía que estar ya que debía evitar todo contacto con las piernas en casos más aislado, avanzados, como verdadero afecta principalmente las extremidades inferiores, personas ajenas a su familia, un incluso ambiente estéril de su hogar, y dolor. En otros pacientes el dolormantener se presenta dues el resultado la disminución del calibre de esPRINCIPAL CRÍTICA de CONTRA Doctor Gerardo combatir las infecciones con gran cantidad de antibióticos. Enrique Muñoz rante el reposo. tos y tiene múltiples etiologías. Es una complicación LA vasos TERAPIA GÉNICA Maldonado La enfermedad vascular periférica es una de las común la diabetes, dondecientífica se encuentra unaque degeneraDebidode a esto, la comunidad avizoró el trataJefe del Servicio de Cirugía complicaciones que pueden aparecer en pacientes con ción acelerada de la pared arterial. Este era padecimiento puemiento con genes como medicamentos una posibilidad General Hospital de manifestarse con dolor caminar (claudicación relativamente sencilla, y dealuna manera tal vez muyinteropti- diabetes, la cual es la causa principal de amputación de Universitario / UANL miembros inferiores en México. El paciente con diabetes mitente) diferentes distancias. Dependiendo del paciente; cevam99@gmail.com

Tratamiento con células madre hematopoyéticas

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CONOCIMIENTO

TERAPIA CELULAR

que presenta enfermedad isquémica puede presentar un síndrome conocido como “pie diabético”, definido por la OMS como la ulceración, infección y/o gangrena del pie, que está asociado a neuropatía y a diferentes grados de enfermedad arterial periférica. Este síndrome es una complicación grave que puede resultar en la amputación del miembro inferior. SÍNTOMAS DEL MAL Los médicos podemos sospechar de enfermedad isquémica de la extremidad inferior en un paciente con: palidez a la elevación de la extremidad, rubor al descenso de la misma, pérdida del vello local, engrosamiento de las uñas, ausencia o disminución de pulsos y/o dolor a la marcha. El dolor domina la escena clínica; es severo, a menudo intolerable; ocurre primordialmente durante la noche, y es permanente cuando se reduce críticamente el aporte sanguíneo, con lo que disminuye considerablemente la calidad de vida del paciente. Actualmente ha tomado gran impulso para el tratamiento de la enfermedad isquémica periférica del paciente diabético, la utilización de células progenitoras endoteliales para la formación de nuevos vasos sanguíneos. El tratamiento utiliza células progenitoras endoteliales (CPE) mejor conocidas como células madre, obtenidas del mismo paciente. Existen diferentes estudios en la literatura internacional acerca del uso de células madre para el tratamiento de pacientes con enfermedad arterial periférica; sin embargo, no han logrado demostrar por

Célula madre

Células madre embrionarias de ratón teñidas con un marcador ﬂuorescente verde.

Una célula madre o célula troncal es una célula con capacidad de autorrenovarse mediante divisiones mitóticas o bien de continuar la via de diferenciación para la que está programada y por lo tanto producir uno o más tejidos maduros, funcionales y plenamente diferenciados en función de su grado de multipotencialidad. La mayoría de tejidos de un individuo adulto poseen una población específica propia de células madre que permiten su renovación periódica o su regeneración cuando se produce algun daño tisular. Algunas células madre adultas son capaces de diferenciarse en más de un tipo celular como las células madre mesenquimales y las células madre hematopoyéticas, mientras que otras se cree que son precursoras directas de las células del tejido en el que se encuentran, como las células madre de la piel o las células madre gonadales (células madre germinales). Es común que en documentos especializados se las denomine stem cells, en inglés, donde stem significa tronco, traduciéndolo lo más a menudo como células troncales. Las células madre embrionarias son aquéllas que forman parte de la masa celular interna de un embrión de 4-5 días de edad y que tienen la capacidad de formar todas los tipos celulares de un organismo adulto. Una característica fundamental de las células madre embrionarias es que pueden mantenerse (en el cuerpo o en una placa de cultivo) de forma indefinida. Puesto que al dividirse siempre forman una célula idéntica a ellas mismas, siempre se mantiene una población estable de células madre.

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completo la eficacia de este tratamiento, por falta de recursos. Nuestro tratamiento ha sido de beneficio importante para nuestra población, ya que el siguiente tratamiento para estos pacientes es la amputación. Se sabe que las células madre pueden encontrarse en el adulto, en sangre circulante, y en la médula ósea. Con medicamento especializado, se promueve el crecimiento de estas células durante una semana. Posteriormente se obtiene la muestra del mismo paciente, haciendo una toma de médula ósea (bajo anestesia regional); la muestra se procesa y se trasplanta en el mismo paciente, inyectándola en sus piernas. El trasplante no requiere internamiento, y tarda tres horas aproximadamente, incluida la recuperación. EL TRATAMIENTO Los pacientes diabéticos tienen alteraciones que impiden la migración y crecimiento adecuado de las células madre; de tal manera que no pueden recuperarse de la degeneración acelerada de sus arterias. Nuestro tratamiento corrige las alteraciones de crecimiento durante la semana que se administra el medicamento, y ayuda a su correcta migración, trasplantándolas directamente a la pierna afectada. Cada paciente involucrado en el tratamiento tiene un seguimiento detallado durante tres meses por parte de los servicios de Cirugía General, Endocrinología, Hematología y Radiodiagnóstico del Hospital Universitario. A continuación se describen las personas que pueden ser candidatos a tratamiento de células madre hematopoyéticas para la neoformación de vasos sanguíneos y mejorar su circulación general. •Pacientes diabéticos de entre 18 y 75 años de edad. •Pacientes con pie diabético de origen arterial. •Pacientes con enfermedad arterial periférica. •Pacientes con dolor o con calambres al caminar o en el reposo. Si usted tiene dudas en si es candidato al tratamiento, comuníquese por favor al teléfono (81) 83 483303 al Servicio de Cirugía General del Hospital Universitario de la UANL

CONOCIMIENTO

TERAPIA CELULAR

Terapia Celular en enfermedades neurodegenerativas Jorge Moreno Cuevas Héctor R. Martínez

as enfermedades neurodegenerativas son un grupo de entidades clínicas que se diagnostican cada vez con más frecuencia en nuestro país y en el mundo. Entre estas enfermedades se incluyen: la demencia de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntigton y la Esclerosis Lateral Amiotrófica. La particularidad que guardan estas entidades clínicas es que no cuentan con una forma de tratamiento que limite o revierta el severo deterioro e incapacidad que producen. Tienen un curso invariablemente progresivo, incapacitante y con mortalidad a corto plazo en algunas, e incapacidad significativa en todas ellas. Dado el poco efecto curativo de los tratamientos actuales, se ha explorado el uso de la terapia celular como una alternativa terapéutica. La reparación cerebral mediante la aplicación de trasplantes celulares es el foco de atención en las investigaciones recientes. Adicionalmente, el sistema nervioso tiene privilegios inmunológicos que reducen la necesidad de los inmunosupresores habituales en trasplantes, incluso en los heterólogos. Adicionalmente, el trasplante autólogo de células madre favorece el que estas células puedan establecerse en el cerebro y transdiferenciarse a neuronas.

CÉLULAS MADRE Las células madre multipotenciales de médula ósea fueron descubiertas a principios de 1968, por Friedenstein et alii. Estos autores describieron que las células adherentes, clonogénicas, no fagocíticas y fibroblastídicas (definidas como unidades formadoras de colonias fibroblásticas) podían aislarse de la médula ósea de organismos postnatales (figura 1). Las células madre poseen dos características importantes que las distinguen de los demás tipos celulares y que las definen como tales: 1) Son células no especializadas que tienen la capacidad de renovarse por largos periodos a través de división celular y 2) Bajo ciertas condiciones experimentales, son capaces de diferenciarse en tipos de células altamente específicos. Las células madre pueden ser: a) Totipotenciales: Suficientes para formar un organismo entero; b) Pluripotenciales: Capaces de formar muchos de los linajes celulares de un organismo, incluyendo células germinales; c) Multipotenciales: Pueden formar múltiples linajes celulares que constituyen un tejido completo y d) Unipotenciales: Forman un solo linaje celular. De acuerdo con estas definiciones, se ha sugerido la utilización de estas células para terapia celular en enfermedades degenerativas como la diabetes mellitus, enfer-

Doctor Jorge Moreno Cuevas, PhD Coordinador de Terapia Celular, CITES Escuela de Medicina / Tec de Monterrey. jemoreno@itesm.mx Doctor Héctor R. Martínez, FACP Neurólogo. Hospital San José / Tec de Monterrey.

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TERAPIA CELULAR

Figura 1: Células madre mesenquimales obtenidas de sangre periférica.

medad cardiaca crónica, falla renal, falla hepática, enfermedad de Parkinson, cáncer y muchas otras. Una pregunta que con frecuencia se hace es la siguiente: ¿Cual es la célula madre ideal? La célula madre ideal es aquélla que sea accesible, que sea clonogénica (capaz de tener un alto índice de proliferación) además de que tenga capacidad de plasticidad. Con el término de plasticidad se conoce la capacidad que tienen las células madre para diferenciarse en algún tipo específico de tejido, después de agregárseles un inductor para provocar esa diferenciación. Existen subpoblaciones de células madre altamente plásticas y otras no tanto. Las células madre pueden obtenerse de la médula ósea, sangre periférica, cordón umbilical (tienen poca probabilidad como trasplante autólogo); embriones (su utilización ha generado graves problemas éticos), y bulbo olfatorio (sector con células madre precursoras neuronales). Las células madre abren un gran repertorio de posibilidades de tratamiento para padecimientos crónico-degenerativos asociados a pérdida de la función. La terapia celular se presenta como una opción válida para trasplante autólogo, reduciendo la dependencia a trasplantes de órganos. Falta mucho por conocer acerca de los factores involucrados en el proceso de diferenciación así como del mantenimiento del estado diferenciado y funcional. CÉLULAS MADRE CD133 El CD133 es una proteína glicosilada transmembranal. Se ha sugerido que esta proteína se encuentra relacionada con receptores de factores de crecimiento. Se encuentra presente en células epiteliales, no epiteliales y células madre de origen hematopoyético. También se ha observado en células epiteliales embrionarias humanas de tubo neural, de estómago y de riñón. Está presente en células progenitoras CD34+ y CD34-, en células progenitoras neurales y leucémicas. El CD 133+ se ha utilizado para identificar y aislar

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CONOCIMIENTO

células progenitoras. Las células CD133+/CD34-/ CD45 obtenidas del sistema nervioso central y del cerebro fetal humano han logrado diferenciarse a neuroesferas, y, cuando se han implantado en ratones inmunodeprimidos, Figura 2: Neuronas lograron migrar, implan- diferenciadas en el laboratorio tarse y diferenciarse de neu- a partir de células madre mesenquimales CD133 ronas y astrocitos. obtenidas Células obtenidas del de sangre periférica. mescencéfalo embrionario marcadas con este antígeno son capaces de diferenciarse de neuronas dopaminérgicas y restaurar la función en animales químicamente denervados. Células progenitoras neurales con este antígeno son capaces de diferenciarse de astrocitos, neuronas, y oligodendrocitos. Se ha utilizado este antígeno para purificar específicamente células progenitoras sanguíneas, de cordón, médula ósea, sangre periférica y células madre de cerebro embrionario. En resumen: células madre portadoras del CD133 son capaces de diferenciarse en células endoteliales, epiteliales, hematopoyéticas, megacariocitos, neuronas (figura 2), astrocitos y oligodendrocitos. Recientemente se ha informado que el trasplante heterólogo de células progenitoras humanas CD133+ en ratas con infarto cerebral disminuyó el déficit motor en un 27 por ciento, y el déficit neurológico global en 40 por ciento. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa de curso progresivo y etiología no conocida. Se caracteriza por signos clínicos de disfunción de neurona motora superior e inferior. La frecuencia se incrementa con la edad con un promedio de inicio a los 58 años. El 50 por ciento de los pacientes fallecen en los primeros tres años de la enfermedad, y el 100 por ciento dentro de los cinco años del inicio de los síntomas. Cuando la ELA presenta signos respiratorios o bulbares desde el inicio, la mortalidad ocurre en forma más temprana. A pesar de la escasa frecuencia de presentación (dos por cada cien mil habitantes), la ELA ha recibido importante atención de la comunidad médica y público en general, en relación con el curso clínico devastador que presenta y que con frecuencia se ha colocado como centro del debate ético de la justificación de terminar con la vida y del suicidio asistido médicamente en pacientes con esta entidad clínica. El diagnóstico de la ELA se establece con base en los datos clínicos; en la actualidad no se cuenta con ningún marcador biológico para confirmarlo. La resonancia magnética de cerebro y médula espinal se consideran necesarias para excluir alguna lesión estructural y el estudio de LCR para excluir causas infecciosas e inflamatorias. En la actualidad no existe tratamiento. El curso clínico de la ELA es hacia la incapacidad y muerte, sin importar el manejo instituido. Se han descrito múltiples tratamientos

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO con drogas putativas, tales como: 1) agentes que previenen o inhiben el daño celular (antiglutamato, antivirales, antioxidantes, neurotróficos); 2) agentes que promueven endoteliales regulan la diferenciación de las células ovales la reparación cerebral (antigangliósidos); 3) agentes que en hepatocitos (15). Recientemente, en Japón y Brasil se inhiben el daño mediado por respuesta inmune (inmuha iniciado como proyecto de investigación el trasplante nomoduladores); y 4) agentes que aumentan la función de células madre hematopoyéticas autólogas (CMHA), neuromuscular. Sin embargo, ninguna de estas formas de como una alternativa de rescate de la función hepática tratamiento ha demostrado algún efecto en esta condición en pacientes con hepatopatías avanzadas; sin embargo, clínica. la experiencia es aún muy limitada, y habrá que definir Se ha descrito que el Riluzole prolonga la sobrevida cuáles son los parámetros más adecuados para establecer por tres meses después de 18 meses de administración cuándo es exitoso el procedimiento. con poco o ningún efecto sobre el deterioro funcional. Con En el año 2006 se llevó a cabo la infusión periférica la utilización de trasplante de células madre autólogas, se de CMHA en nueve pacientes con cirrosis hepática trata de favorecer el que las células trasplantadas puedan de etiología viral (virus B y C), y se midieron diversos establecerse en el cerebro y presentar la transdiferenciamarcadores inmunológicos (CD34-, CD45-) por una técnica ción de estas células a neuronas motoras. conocida como citometría de flujo. Hubo un incremento La célula madre proveniente de sangre o médula ósea significativo del antígeno celular nuclear proliferado es considerada como la más confiable para terapias en el (PANCA) y alfa fetoproteína (AFP) en biopsias hepáticas ser humano, debido a que mantiene su potencial de difeantes y después de la infusión de CMHA (p<0.05) (16). La renciación además de su fácil acceso. La transdiferenciacantidad de células infundidas en promedio fue 5.2±0.63 ción 9de la célula madre a neuronas en el sistema nervioso x 10 . No se observaron efectos indeseables importantes, central ya se ha demostrado en el ser humano. y los pacientes toleraron la anestesia adecuadamente. Mazzini y colaboradores inyectaron células derivadas Los pacientes mostraron una mejoría en la síntesis de de médula ósea después de ser expandidas in vitro en siealbúmina. Se midieron la síntesis de péptido pro colágena te pacientes con ELA, a través de aplicación en la médula III (PIIIP) y el factor de crecimiento de los hepatocitos espinal, expuesta por vía quirúrgica a nivel dorsal T7-T9. (FCH) basal a las 4 y 24 semanas, mostrando disminución El examen neuro-radiológico demostró que la médula esdel PIIIP, así como aumento del FCH; sin embargo, no fue pinal permaneció normal después de la cirugía. Tres mesignificativo. Este estudio sugiere que la proliferación de ses después del trasplante, el deterioro linear de la fuerza hepatocitos es inducida por la infusión de CMHA (16). muscular se lentificó en algunos grupos musculares en cuatro pacientes. Dos enfermos mostraron un ligero increREGENERACIÓN HEPÁTICA mento en la fuerza muscular. Por otro lado, el trasplante de CMHA de médula ósea La transdiferenciación de las células madre en neuroCD133+ por vía portal ha sido utilizado para impulsar nas dentro del sistema nervioso central, y la experiencia en la regeneración hepática en pacientes con carcinoma ensayos clínicos en pacientes con ELA, utilizando células hepatocelular (CHC), después de la embolización de la CD34+ purificadas de sangre periférica y células de médurama de la vena porta donde se localiza el tumor, con el fin la ósea expandidas in vitro, sugieren que la aplicación de de someter a hepatectomía posterior a estos pacientes, sin células madre de sangre periférica o médula ósea pueden deterioro en la función hepática (17,18). El crecimiento de ser útiles en pacientes con ELA aplicadas en áreas con neulos segmentos II/III del hígado fue mayor en los pacientes ronas en fase degenerativa, como ocurre en la neurona de que recibieron el trasplante de células CD133 +. La mayor la corteza motora en esta entidad clínica. ganancia en volumen hepático en los pacientes que recibieron las células autólogas CD133+ fue durante los ENFERMEDAD DE PARKINSON La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas productoras de dopamina en el mesencéfalo. Aunque el inicio es alrededor de los 62 años, puede ocurrir en personas jóvenes. El tratamiento farmacológico inicial a base de Levodopa es efectivo. Sin embargo, la eficacia declina progresivamente y aparecen complicaciones. Por lo tanto, las alternativas quirúrgicas, como la estimulación cerebral profunda mediante la aplicación de electrodos se ha considerado necesaria ante la aparición de efectos adversos por el uso a largo plazo de la levodopa.

TERAPIA CELULAR

Estudios clínicos y en modelos animales han demostrado que neuronas dopaminérgicas producen alivio sintomático. En los años 2001 y 2003, se reportaron los resulprimeros 21 días (17); la ganancia del volumen hepático tados de estudios controlados de trasplante de neuronas fue de más del doble. de dopamina de origen embrionario en pacientes con El trasplante de células hematopoyéticas autólogas enfermedad de Parkinson ligero-moderado. En estos estupuede ser una alternativa de terapia celular para estos dios se concluyó que la aplicación de implantes múltiples, pacientes con cirrosis hepática avanzada, ya que el incluyendo la sustancia nigra y cuerpo estriado en modetrasplante de hepatocitos ha sido de aplicación limitada; los animales producen mejor resultado. por otro lado, el THO tiene la limitante del costo y alta Igualmente, estos hallazgos se confirmaron en pacienmorbilidad, por lo que no está disponible para la mayoría tes, los cuales mostraron mejoría clínica al igual que con el de la población mexicana con cirrosis hepática. Estos datos uso de la tomografía por emisión de positrones con fluonos reflejan la gran oportunidad que existe en México para rodopa (PET), y sin desarrollar complicaciones motoras. iniciar esta opción terapéutica como una alternativa para El objetivo de la terapia celular en la enfermedad de la gran cantidad de pacientes hepatópatas que no tendrían Parkinson es reconstruir la vía neuronal nigroestriada con acceso a programas de trasplante del injerto completo. precursores de células madre neurales o injertos de neuronas de dopamina. El trasplante de neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre se ha intentado con el objetivo de estimular sinapsis local o liberación de citoREFERENCIAS quinas por el injerto. Las células madre embrionarias son pluripotentes y proliferan en forma extensa, yof secomplications conside1. García-Tsao G. Current management of cirrhosis portal hypertension: Variceal ascites ran and fuente potencial donadora parahemorrhage, trasplante. Sin em-and spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology; 2001; 120:726-748. bargo, la formación de tumores y factores éticos son los 2. Poynard T, Ratziu V, Carlotte F, et al. Rates and risk factors of liver problemas para como terapia celular.C. J Hepatology; fibrosis mayores progression inutilizarlas patients with chronic hepatitis 2001; 34:730-739. 3. Muñoz Espinosa LE., Blanco López Y, Briones Martínez A, Calvillo DEMENCIA DE ALZHEIMER Valadez E, Cárdenas Rolston S, Ramos Quiroga R. y Cavazos Ortega La demencia es un síndrome clínico caracterizado por con pér-cirrosis hepática. MA. Complicaciones y supervivencia en pacientes didaMedicina severa de las habilidades y emocionales Universitaria 1999; cognitivas 1(2), pág. 33-39. 4. Méndez-Sánchez Villa Chávez-Tapia adquiridas que interfierenN,con el AR, desempeño diario NC, y la et.al. Trends in liver disease prevalence in Mexico from 2005 to 2050 through mortality calidad de vida. La demencia puede ser ocasionada por data, Ann Hepatology; 2005; 4(1):52-55. más de enfermedades, no progresivas. La de- J Hepatology; 5. 55 Friedman SL. Liveralgunas fibrosis-from bench to bedside. 2003;38:S38-S53. mencia ocurre principal6. Kershenobich SD, Weissbrod AB. Liver tardías fibrosisde and inflammation. A mente en etapas review. Ann Hepatol; 2003:2:159-163 la vida. La prevalencia es 7. Cura-Esquivel. Síndrome colestásico en la edad pediátrica. En: del Molecular uno por ciento en per- Tratamiento y Hepatología. Desde la Biología al Diagnóstico, Prevención. Muñoz-Espinosa Ed. MacGrawHill. sonas de 60 años deMéxico, edad y DF, 425-434pp. 8. Escobedo-Villarreal MM. Indicaciones y técnica quirúrgica del se duplicaDesde cada cinco años, Molecular al trasplante hepático. En: Hepatología. la Biología incrementarse hasta Ed. MacGrawHill. Diagnóstico, Tratamiento ypara Prevención. Muñoz-Espinosa México, DF, 469-487pp. llegar al 30 o 50 por ciento 9. Strain AJ, Crosby HA,en Nijjar S, et al. Human liver-derived stem cells. las personas de 85 años Semin Liver Disease; 2003; 22(4):373-383. y mayores. 10. Tanaka K, Soto-Gutiérrez A, Navarri-Alvarez N, Rivas-Carrillo JD, Existen múltipleshepatocyte formas de demencia; sin embargo, to cell therapies. et al. Functional culture and its application Cell común transplantation; 2006; 15:855-864. la más es la demencia de Alzheimer, que explica 11. Allen KJ and Buck NE. Clinical application of hepatocyte entre el 80 y el 85 por ciento de current las causas de demencia. transplantation: what are the limitations? Curr Opin Organ Otras formas son la demencia vascular (por infartos ceTransplant; 2006;11:648-653. 12.múltiples); Okumoto Kazuo, Saito Hattori E, de et al. Differentiation of rat rebrales demencia en T, enfermedad Huntingmarrow cells cultured on artificialcon basement membrane containing ton,bone demencia fronto-temporal, demencia cuerpos de extracellular matrix into a liver cell lineage. J Hepatology; 2005; 43:110Lewy y demencia por SIDA, entre otras. 116. Shafritz DA Dabeva Liver stem cells del and model system for De13. la totalidad de and los casos conMD. demencia, menos liver repopulation. J Hepatology; 2002; 36:552-564. 15 por ciento son susceptibles de tratamiento. No obstante 14. Roskams TA, Libbrecht L, Desmet JV. Progenitor cells in diseased quehuman existenliver. varios medicamentos el tratamiento Sem Live Disease;útiles 2003;en 23(4):385-396. de la demencia, ninguno ha sido eficaz en detener 15. Burra P, Samuelde D,ellos Wendon J, et al. Strategies for liver support: from stem cells to xenotransplantation. J Hepatology; 2004; 41:1050la progresión inevitable de esta enfermedad neurodege1059. nerativa. 16. Terai S, Ishikawa T, Omori K et al. Improved liver function in La frecuencia y prevalencia de este trastornobone se increpatients with liver cirrhosis after autologous marrow cell fusion therapy. Stem Cells; en 2006; 24:2292-2298. menta paulatinamente el mundo. Este hecho se debe 17. Furst G, Esch JS, Poll Portal veindeembolization principalmente al incremento enLW. la esperanza vida de la and autologous CD133+ bone marrow stem cells for liver regeneration. Radiology;2007; población. Una estimación efectuada por nuestro grupo de 243(1): 171/179. investigadores en el año 1999 que país 18. Esch JS, Knoefel WT,reportó Klein M, eten al.nuestro Portal application of autologous CD133+ bone marrow cells to the liver: A novel concept to support hepatic regeneration. Stem Cells 2005; 23:463-470.

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existía una prevalencia de mil 814personas mil personas con trastorexistía una prevalencia de 814 con trastornos cognitivos asociados a la edad, más de medio millón nos cognitivos asociados a la edad, y másyde medio millón de mexicanos con demencia deAlzheimer. tipo Alzheimer. de mexicanos con demencia de tipo De acuerdo con las tendencias mundiales, De acuerdo con las tendencias mundiales, estas estas cifrascifras seguramente se han incrementado en los últimos El seguramente se han incrementado en los últimos años. años. El diagnóstico de entidad esta entidad clínica se establece mediante diagnóstico de esta clínica se establece mediante los datos clínicos, la realización de examen del estado los datos clínicos, la realización de examen del estado men- mental, además los estudios de imagen que incluyan tal, además de losde estudios de imagen que incluyan por lopor lo menos la Imagen de Resonancia Magnética de Cerebro menos la Imagen de Resonancia Magnética de Cerebro y la y la Tomografía de Emisión de Positrones o al menos el SPECT Tomografía de Emisión de Positrones o al menos el SPECT (tomografía computada por emisión de fotón único). (tomografía computada por emisión de fotón único). Las neuronas colinérgicas se definido han definido Las neuronas colinérgicas se han comocomo im- importantes en el procesamiento la memoria. portantes en el procesamiento de la de memoria. Éstas Éstas se en-se encuentran distribuidas en múltiples regiones del cerebro; cuentran distribuidas en múltiples regiones del cerebro; sin embargo, se localizan principalmente en el núcleo sin embargo, se localizan principalmente en el núcleo sub- subtalámico de Louis. El hipocampo es otra estructura talámico de Louis. El hipocampo es otra estructura invo- involucrada el inicio los mecanismos la memoria. lucrada en el en inicio de losde mecanismos de la de memoria. Por Por lo anterior, dos localizaciones ser tomadas lo anterior, estas estas dos localizaciones debendeben ser tomadas en en medulares ocurrieron 16 y30los 30 años de edad. cuenta la posibilidad de terapias regenerativas a través medulares ocurrieron entre entre los 16los y los años de edad. cuenta en la en posibilidad de terapias regenerativas a través El por 77.8ciento por ciento los casos de lesión espinal son del de células madre. A la fecha serealizado han realizado implantes El 77.8 de losdecasos de lesión espinal son del de células madre. A la fecha se han implantes sexo masculino, por lo general jóvenes o adultos jóvenes de células madre en pacientes con enfermedad de Hunsexo masculino, por lo general jóvenes o adultos jóvenes de células madre en pacientes con enfermedad de Hunque se encuentran en etapa productiva o en el inicio tington, y existen múltiples estudios experimentales que se encuentran en etapa productiva o en el inicio de la de la tington, y existen múltiples estudios experimentales que que misma. involucran el uso de células madre en demencia, que por misma. involucran el uso de células madre en demencia, que por ha observado que de más la mitad los enfermos el momento no pueden ser transpolados ser humano, Se haSe observado que más la de mitad de losde enfermos el momento no pueden ser transpolados al seralhumano, por ciento) empleo de sufrir la lesión por razones obvias. (64.2 (64.2 por ciento) teníantenían empleo antesantes de sufrir la lesión por razones obvias. medular. Posteriormente al evento traumático, al décimo medular. Posteriormente al evento traumático, al décimo año de evolución sólotercera una tercera los pacientes LESIÓN TRAUMÁTICA DE MÉDULA ESPINAL año de evolución sólo una parte parte de losdepacientes LESIÓN TRAUMÁTICA DE MÉDULA ESPINAL con paraplejia volvían a tener empleo remunerativo. La lesión traumática de la médula espinal no es una encon paraplejia volvían a tener empleo remunerativo. Por Por La lesión traumática de la médula espinal no es una enlo anterior, se considera queentidad esta entidad clínica fermedad neurodegenerativa. Sin embargo, en nuestro lo anterior, se considera que esta clínica tiene tiene im- imfermedad neurodegenerativa. Sin embargo, en nuestro portante repercusión económica el paciente y en laboratorio hemos estado trabajando la búsqueda portante repercusión económica en el en paciente y en su fa-su falaboratorio hemos estado trabajando en la en búsqueda de de por los costos directos e indirectos que produce. la metodología más apropiada para buscar la reparación milia,milia, por los costos directos e indirectos que produce. la metodología más apropiada para buscar la reparación El gasto promedio el cuidado de salud la médula espinal dañada. en nuestro estado promedio anualanual por elpor cuidado de salud del del de la de médula espinal dañada. ExisteExiste en nuestro estado un un El gasto enfermo y los costos directos varían de acuerdo grupo significativo de jóvenes y adultos jóvenes con seenfermo y los costos directos varían de acuerdo con lacon la grupo significativo de jóvenes y adultos jóvenes con seseveridad la lesión. Sin embargo, los costos indirectos cuelas de diferente magnitud por consecuencia de lesión severidad de la de lesión. Sin embargo, los costos indirectos cuelas de diferente magnitud por consecuencia de lesión que incluyen pérdida del salario, pérdida de beneficios medular ocasionada en accidentes. que incluyen pérdida del salario, pérdida de beneficios medular ocasionada en accidentes. suplementarios y productividad, se estiman que en son en lo anterior, estamos proponiendo el inicio suplementarios y productividad, se estiman que son Por loPor anterior, estamos proponiendo el inicio de unde un promedio alrededor mil dólares porno año; no obsprotocolo de investigación clínica de terapia celular promedio alrededor de losde 60los mil60dólares por año; obsprotocolo de investigación clínica de terapia celular para para esta puede cifra puede dependiendo del nivel buscar reparar la médula espinal dañada. En nuestro tante,tante, esta cifra variarvariar dependiendo del nivel edu- edubuscar reparar la médula espinal dañada. En nuestro país país del paciente, tipo de empleo y el historial laboral serealizado han realizado estudios de frecuencia y prevalencia cativocativo del paciente, el tipoelde empleo y el historial laboral no seno han estudios de frecuencia y prevalencia antes del accidente, además de la severidad de la de lesión traumática de la médula espinal; no obstante, se antes del accidente, además de la severidad de la lesiónlesión de lesión traumática de la médula espinal; no obstante, se medular. ha estimado que la frecuencia anual de personas con daño medular. ha estimado que la frecuencia anual de personas con daño El porcentaje de mortalidad es en alto el primer en la médula espinal 40 casos por un millón de habi- El porcentaje de mortalidad es alto el en primer año año en la médula espinal es de es 40de casos por un millón de habiposterior a la lesión medular; sin embargo, la esperanza (Estados Unidos), lo representa cual representa una incidencia posterior a la lesión medular; sin embargo, la esperanza tantestantes (Estados Unidos), lo cual una incidencia de en vida en estos enfermos muestra tendencia al aumenmil casos nuevos cada año. de vida estos enfermos muestra tendencia al aumende 11de mil11casos nuevos cada año. lo cual, por consecuencia, impacta la economía En estimación esta estimación se incluyen los casos to, lo to, cual, por consecuencia, impacta en la en economía del del En esta no senoincluyen los casos de lasde las paciente, de su familia y de la sociedad. La esperanza personas que mueren en el accidente. Las causas más frepaciente, de su familia y de la sociedad. La esperanza de de personas que mueren en el accidente. Las causas más frevida, no obstante, esmenor algo menor la de aquéllos que no cuentes de lesión en la médula espinal son, en forma convida, no obstante, es algo que laque de aquéllos que no cuentes de lesión en la médula espinal son, en forma conla médula espinal. Desafortunadamente, sistente, los accidentes en vehículo (41ciento), por ciento), tienentienen lesiónlesión en la en médula espinal. Desafortunadamente, sistente, los accidentes en vehículo (41 por lesio-lesiola actualidad no existe ninguna de tratamiento nesviolencia por violencia (22ciento) por ciento) y caídas (21ciento). por ciento). en la en actualidad no existe ninguna formaforma de tratamiento nes por (22 por y caídas (21 por apropiado para el manejo las secuelas motoras, sensitiDebido la edad de presentación la lesión espinal apropiado para el manejo de lasde secuelas motoras, sensitiDebido a quealaque edad de presentación de la de lesión espinal y autonómicas que se producen por consecuencia en jóvenes y adultos jóvenes, con potencial para provas y vas autonómicas que se producen por consecuencia del del es enes jóvenes y adultos jóvenes, con potencial para protrauma medular. longada sobrevida, la prevalencia de entidad esta entidad clínica trauma medular. longada sobrevida, la prevalencia de esta clínica Por lo anterior, consideramos justificada la búsqueda es bastante alta y se incrementa cada año. Por lo anterior, consideramos justificada la búsqueda es bastante alta y se incrementa cada año. de alternativas terapéuticas paratrastorno. este trastorno. La terapia ha estimado quede más un cuarto de millón de perde alternativas terapéuticas para este La terapia Se ha Se estimado que más unde cuarto de millón de percelular mediante el implante de células se considera los Estados Unidos la actualidad celular mediante el implante de células madremadre se considera sonassonas en losenEstados Unidos viven viven en la en actualidad con con la actualidad una modalidad de tratamiento incapacidad, por secuelas debidas a lesión de médula en la en actualidad comocomo una modalidad de tratamiento que que incapacidad, por secuelas debidas a lesión de médula es- esgenera posibilidades para la reparación del daño traumátiLa mayoría los casos de trauma la médula genera posibilidades para la reparación del daño traumátipinal.pinal. La mayoría de losdecasos de trauma en la en médula la médula espinal. espinal ocurre en adultos jóvenes. El promedio de edad co deco la de médula espinal. espinal ocurre en adultos jóvenes. El promedio de edad de de estos casos es de 28.7 años; la mayor parte de los traumas estos casos es de 28.7 años; la mayor parte de los traumas

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CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

TERAPIA CELULAR TERAPIA CELULAR

El Hígado El Hígado El hígado un órgano del cuerpo humano a su vez El hígado es unes órgano del cuerpo humano que aque su vez es la glándula más voluminosa del mismo una es la glándula más voluminosa del mismo y unayde lasde las más importantes en cuanto a la actividad metabólica más importantes en cuanto a la actividad metabólica del del organismo. Desempeña funciones únicas y vitales la organismo. Desempeña funciones únicas y vitales comocomo la síntesis de proteínas (asimilación), elaboración la bilis síntesis de proteínas (asimilación), elaboración de la de bilis (necesaria para la digestión y absorción las grasas), (necesaria para la digestión y absorción de lasde grasas), función desintoxicante, almacén de vitaminas, glucógeno, función desintoxicante, almacén de vitaminas, glucógeno, etc. Además, es el responsable de eliminar la sangre etc. Además, es el responsable de eliminar de la de sangre las las sustancias que pueden resultar nocivas para el organismo, sustancias que pueden resultar nocivas para el organismo, transformándolas en otras inocuas. transformándolas en otras inocuas. Anatomía hepática Anatomía hepática El hígado está localizado la región del hipocondrio El hígado está localizado en la en región del hipocondrio derecho del abdomen (normalmente no sobrepasa el derecho del abdomen (normalmente no sobrepasa el del reborde costal), llenando el espacio la cúpula límitelímite del reborde costal), llenando el espacio de la de cúpula diafragmática, alcanzar la quinta diafragmática, dondedonde puedepuede alcanzar hastahasta la quinta costilla, y se relaciona el corazón a través del centro costilla, y se relaciona con elcon corazón a través del centro frénico, a la izquierda la inferior. cava inferior. Normalmente frénico, a la izquierda de la de cava Normalmente es blando y depresible, está recubierto porcápsula una cápsula es blando y depresible, y estáyrecubierto por una fibrosa. esta cápsula fibrosa se aplica el peritoneo fibrosa. SobreSobre esta cápsula fibrosa se aplica el peritoneo la mayor la superficie del hígado (excepto en la en mayor parte parte de la de superficie del hígado (excepto en el en el área desnuda del hígado). La producida bilis producida el hígado área desnuda del hígado). La bilis por elpor hígado el intestino delgado. actúaactúa en el en intestino delgado. consecuencia, ocurre la activación ComoComo consecuencia, ocurre la activación las células estelares, las cuales son regude lasdecélulas estelares, las cuales son regupor citocinas, quimiocinas, factores ladas ladas por citocinas, quimiocinas, factores de de crecimiento y productos de estrés oxidativo. crecimiento y productos de estrés oxidativo. Sin embargo, es resuelto, el siguiente Sin embargo, si no siesno resuelto, el siguiente estado la cirrosis, proceso con menores estado es la es cirrosis, proceso con menores posibilidades de reversible, ser reversible, en donde posibilidades de ser en donde hay diseminación la fibrosis y formación hay diseminación de la de fibrosis y formación de nódulos de regeneración. Una las conde nódulos de regeneración. Una de lasdeconsecuencias es el carcinoma hepatocelular, secuencias es el carcinoma hepatocelular, y la única alternativa de tratamiento y la única alternativa de tratamiento es el es el trasplante hepático trasplante hepático (5,6). (5,6).

Trasplante células Trasplante dede células madre pacientes madre enen pacientes con enfermedad hepática con enfermedad hepática

TRASPLANTE HEPÁTICO TRASPLANTE HEPÁTICO La cirrosis hepática por virus C es la indicación más freLa cirrosis hepática por virus C es la indicación más frecuente para realizar el trasplante hepático ortotópico cuente para realizar el trasplante hepático ortotópico en adultos; en niños la cirrosis hepática secundaria a en adultos; en niños es la es cirrosis hepática secundaria a atresia de biliares vías biliares El objetivo fundamental atresia de vías (7). El(7). objetivo fundamental del del trasplante hepático es prolongar y mejorar la calidad trasplante hepático es prolongar y mejorar la calidad de de vida los pacientes con enfermedades hepáticas vida de losdepacientes con enfermedades hepáticas agu- aguy crónicas irreversibles. El trasplante hepático das ydas crónicas irreversibles. El trasplante hepático cons-consMuñoz Espinosa LindaLinda Muñoz Espinosa tituye el tratamiento de elección en una gran cantidad tituye el tratamiento de elección en una gran cantidad de de Cordero PaulaPaula Cordero PérezPérez enfermedades terminales. una desproporción gran desproporción enfermedades terminales. ExisteExiste una gran el elevado número de candidatos potenciales entre entre el elevado número de candidatos potenciales a reci-a reciun transplante y la relativamente escasa cantidad a enfermedad crónica del hígado el quinto bir unbirtransplante y la relativamente escasa cantidad de de a enfermedad crónica del hígado ocupaocupa el quinto donadores de órganos de muerte en nuestro país.enLas en(8). Estos factores, así como donadores de órganos lugar lugar comocomo causacausa de muerte en nuestro país. Las (8). Estos factores, así como el altoel alto fermedades hepáticas son causadas principalmente dificultan su aplicación los pacientes con enferfermedades hepáticas son causadas principalmente costo,costo, dificultan su aplicación en losen pacientes con enferpor consumo excesivo de alcohol, infecciones por virus de medad hepática con mal pronóstico. Esto ha generado por consumo excesivo de alcohol, infecciones por virus de medad hepática con mal pronóstico. Esto ha generado in- inhepatitis B y C, esteatohepatitis no alcohólica, desórdenes en identificar una alternativa a través la terapia hepatitis B y C, esteatohepatitis no alcohólica, desórdenes terés terés en identificar una alternativa a través de la de terapia Doctora Doctora Linda Linda de autoinmune, tipo autoinmune, químicos o tóxicos celular. Durante el Primer Congreso Europeo de Trasplande tipo químicos o tóxicos (1-4). (1-4). Estos Estos virus virus celular. Durante el Primer Congreso Europeo de TrasplanEspinosa MuñozMuñoz Espinosa Doctora producen hepatitis, que un estado inflamatorio de tipo de Hepatocitos Humanos, sepuesto han puesto de manifiesto Doctora Paula Paula producen hepatitis, que es unes estado inflamatorio de tipo te de te Hepatocitos Humanos, se han de manifiesto Cordero Cordero Pérez Pérez agudo. éste persiste, se produce la fibrosis hepática, nuevas posibles estrategias para la obtención de hepatociagudo. Si ésteSipersiste, se produce la fibrosis hepática, que que nuevas posibles estrategias para la obtención de hepatocide Hígado. UnidadUnidad de Hígado. Hospital Universitario es reversible, caracterizada por acumulación de proteínas tos humanos diferenciados a partir de células Hospital Universitario es reversible, caracterizada por acumulación de proteínas tos humanos diferenciados a partir de células madremadre em- em/ UANL/ UANL de la matriz extracelular, especialmente colágeno tipo I y brionales, células progenitoras hepáticas, de médula ósea, de la matriz extracelular, especialmente colágeno tipo I y brionales, células progenitoras hepáticas, de médula ósea, paucordero@yahoo. paucordero@yahoo. así como de proteoglucanos, fibronectina y laminita.de tejido de tejido e incluso de células sanguíneas. com.mx III, asíIII, como de proteoglucanos, fibronectina y laminita. grasograso e incluso de células sanguíneas. com.mx

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Expertos reunidos en el Primer Congreso Europeo de Trasplante de Hepatocitos Humanos han analizado las actuales y previsibles indicaciones clínicas del trasplante celular hepático. Según las experiencias clínicas puestas de manifiesto por los participantes en el Congreso, las hepatopatías de origen metabólico de los niños parecen ser la indicación más adecuada para esta nueva estrategia terapéutica. Entre otras posibles indicaciones apuntadas por los especialistas del trasplante celular, se ha señalado la hepatopatía alcohólica, las hepatitis fulminantes y las hepatitis provocadas por tóxicos, aun reconociendo las actuales limitaciones y el diferente grado de dificultad para poderlo llevar a cabo. RESULTADOS ESPERANZADORES Recientes progresos referentes a nuevas y potenciales fuentes de células para el trasplante hepático, además de las actualmente disponibles células hepáticas, han sido descritos. Así, el profesor Nissim Benvenistry, del Departamento de Genética en el Instituto de Ciencias de la Vida, de la Universidad Hebrea de Jerusalén, mostró sus últimos trabajos en los que se ha conseguido obtener células hepáticas y pancreáticas a partir de células madre embrionarias humanas; la doctora Ann Weber, de INSERM U804, de Francia, presentó esperanzadores resultados acerca de la posible utilización de hepatocitos fetales humanos; y el doctor Nussler, del Hospital Charité, de Berlín, mostró resultados en los que se lograba generar hepatocitos a partir de monocitos de la sangre. De igual modo, especialistas del Centro de Trasplante de Médula Ósea, del Hospital de Hamburgo, en Alemania, han expuesto sus investigaciones sobre la diferenciación de células de médula ósea en hepatocitos. Según apuntó el doctor José Vicente Castell, jefe de la Unidad de Hepatología Experimental del Hospital La Fe. “Este tipo de es-

Se emplearán células troncales de sangre de cordón umbilical humano y células madre de higado de rata.

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CONOCIMIENTO

tudios han mostrado que las células poseen una sorprendente plasticidad que desconocíamos, pero que debemos ser capaces de poner al servicio de la terapia celular”. Así el trasplante de hepatocitos se ha utilizado como una alternativa a la escasez de donadores para trasplante hepático ortotópico (THO); la limitación ha sido el obtener células de alta calidad. Los injertos subóptimos; es decir, cuando un injerto hepático no es adecuado para llevar a cabo el trasplante, éstos son una posible fuente de hepatocitos, ya que hay poca disponibilidad de hepatocitos sanos, debido a la escasez de donadores. Otra aplicación del cultivo de hepatocitos es para los sistemas bioartificiales de apoyo en la función hepática (Hígado Artificial) (9). El trasplante de hepatocitos ha mostrado utilidad in vivo en el tratamiento de la insuficiencia hepática por errores innatos del metabolismo (10). Se requiere menos inmunosupresión y compatibilidad del grupo ABO (11); sin embargo, el trasplante de hepatocitos ha tenido más limitación para rescatar la función hepática en pacientes con enfermedad avanzada. Las células de la médula ósea se diferencian en células que expresan genes específicos de hígado cuando se cultivan con hepatocitos y con el factor de crecimiento de los hepatocitos (FCH), confirmando que el FCH regula la diferenciación de las células progenitoras hepáticas (12). CÉLULAS MADRE FACULTATIVAS Es posible que la gran capacidad de regeneración que el hígado posee esté de alguna manera relacionada con la presencia de los nichos de células madre y/o progenitoras (ovales), ya que se ha visto en necrosis hepática masiva que las células epiteliales que contienen doble expresión de conductos biliares, así como marcadores de hepatocitos fetales, pueden corresponder a células madre facultativas (13, 14). Las células estelares juegan un papel importante en la remodelación del tejido hepático en hepatopatías (15); la inflamación, las infecciones y otros procesos pueden dañar el estroma hepático y en respuesta a este proceso las células capaces de producir componentes de matriz extracelular son reclutadas. El estroma se regenera después de hepatectomía parcial, en asociación con células parenquimatosas y activación de las células progenitoras durante el daño hepático. Durante la remodelación hepática hay liberación de citocinas de las células estelares; las células de Kupffer y las células

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Estudios clínicos y en modelos animales han demoscon drogas putativas, tales como: 1) agentes que previeprimeros 21 días (17); la ganancia del volumen hepático endoteliales regulan la diferenciación de las células ovales nen o inhiben el daño celular (antiglutamato, antivirales, trado que neuronas dopaminérgicas producen alivio sinfue de más del doble. en hepatocitos (15). Recientemente, en Japón y Brasil se antioxidantes, neurotróficos); 2) agentes que promueven tomático. En los años 2001 y 2003, se reportaron los resulEl trasplante de células hematopoyéticas autólogas ha iniciado como proyecto de investigación el trasplante la reparación cerebral (antigangliósidos); 3) agentes que tados de estudios controlados de trasplante de neuronas puede ser una alternativa de terapia celular para estos de células madre hematopoyéticas autólogas (CMHA), inhiben el daño mediado por respuesta inmune (inmu- de dopamina de origen embrionario en pacientes con pacientes con cirrosis hepática avanzada, ya que el como una alternativa de rescate de la función hepática nomoduladores); y 4) agentes que aumentan la función enfermedad de Parkinson ligero-moderado. En estos estutrasplante de hepatocitos ha sido de aplicación limitada; en pacientes con hepatopatías avanzadas; sin embargo, neuromuscular. Sin embargo, ninguna de estas formas de dios se concluyó que la aplicación de implantes múltiples, por otro lado, el THO tiene la limitante del costo y alta la experiencia es aún muy limitada, y habrá que definir tratamiento ha demostrado algún efecto en esta condición incluyendo la sustancia nigra y cuerpo estriado en modemorbilidad, por lo que no está disponible para la mayoría cuáles son los parámetros más adecuados para establecer los animales producen mejor resultado. clínica. de la población mexicana con cirrosis hepática. Estos datos cuándo es exitoso el procedimiento. Igualmente, estos hallazgos se confirmaron en pacienSe ha descrito que el Riluzole prolonga la sobrevida nos reflejan la gran oportunidad que existe en México para En el año 2006 se llevó a cabo la infusión periférica por tres meses después de 18 meses de administración tes, los cuales mostraron mejoría clínica al igual que con el iniciar esta opción terapéutica como una alternativa para de CMHA en nueve pacientes con cirrosis hepática con poco o ningún efecto sobre el deterioro funcional. Con uso de la tomografía por emisión de positrones con fluola gran cantidad de pacientes hepatópatas que no tendrían de etiología viral (virus B y C), y se midieron diversos la utilización de trasplante de células madre autólogas, se rodopa (PET), y sin desarrollar complicaciones motoras. acceso a programas de trasplante del injerto completo. marcadores inmunológicos (CD34-, CD45-) por una técnica El objetivo de la terapia celular en la enfermedad de trata de favorecer el que las células trasplantadas puedan conocida como citometría de flujo. Hubo un incremento establecerse en el cerebro y presentar la transdiferencia- Parkinson es reconstruir la vía neuronal nigroestriada con significativo del antígeno celular nuclear proliferado precursores de células madre neurales o injertos de neución de estas células a neuronas motoras. (PANCA) y alfa fetoproteína (AFP) en biopsias hepáticas dopamina. El trasplante de neuronas dopaminérLa célula madre proveniente de sangre o médula ósea ronas de REFERENCIAS antes y después de la infusión de CMHA (p<0.05) (16). La es considerada como la más confiable para terapias en el gicas derivadas de células madre se ha intentado con el cantidad de células infundidas en promedio fue 5.2±0.63 deGarcía-Tsao estimular sinapsis local o liberaciónofde citoser humano, debido a que mantiene su potencial de dife- objetivo 1. G. Current management complications of cirrhosis x 109 . No se observaron efectos indeseables importantes, hypertension: Variceal porportal el injerto. Las células madrehemorrhage, embrionariasascites son and spontaneous renciación además de su fácil acceso. La transdiferencia- quinasand y los pacientes toleraron la anestesia adecuadamente. bacterial peritonitis. Gastroenterology; 2001; 120:726-748. y proliferan en forma extensa, y se consideción de la célula madre a neuronas en el sistema nervioso pluripotentes 2. Poynard T, Ratziu V, Carlotte F, et al. Rates and risk factors of liver Los pacientes mostraron una mejoría en la síntesis de ran fuente potencial donadora parawith trasplante. Sin em- C. J Hepatology; central ya se ha demostrado en el ser humano. fibrosis progression in patients chronic hepatitis albúmina. Se midieron la síntesis de péptido pro colágena 34:730-739. la formación de tumores y factores éticos son los Mazzini y colaboradores inyectaron células derivadas bargo,2001; III (PIIIP) y el factor de crecimiento de los hepatocitos 3. Muñoz Espinosa LE., Blanco Y, celular. Briones Martínez A, Calvillo mayores para utilizarlas comoLópez terapia de médula ósea después de ser expandidas in vitro en sie- problemas (FCH) basal a las 4 y 24 semanas, mostrando disminución Valadez E, Cárdenas Rolston S, Ramos Quiroga R. y Cavazos Ortega te pacientes con ELA, a través de aplicación en la médula MA. Complicaciones y supervivencia en pacientes con cirrosis hepática. del PIIIP, así como aumento del FCH; sin embargo, no fue DE ALZHEIMER espinal, expuesta por vía quirúrgica a nivel dorsal T7-T9. DEMENCIA Medicina Universitaria 1999; 1(2), pág. 33-39. significativo. Este estudio sugiere que la proliferación de 4. Méndez-Sánchez Villacaracterizado AR, Chávez-Tapia NC, et.al. Trends in es un síndrome N, clínico por pérEl examen neuro-radiológico demostró que la médula es- La demencia hepatocitos es inducida por la infusión de CMHA (16). liver disease prevalence in Mexico from 2005 to 2050 through mortality de las habilidades cognitivas y emocionales pinal permaneció normal después de la cirugía. Tres medida severa data, Ann Hepatology; 2005; 4(1):52-55. que interfieren confibrosis-from el desempeño diario y la ses después del trasplante, el deterioro linear de la fuerza adquiridas 5. Friedman SL. Liver bench to bedside. J Hepatology; REGENERACIÓN HEPÁTICA 2003;38:S38-S53. de vida. La demencia puede ser ocasionada por muscular se lentificó en algunos grupos musculares en calidad Por otro lado, el trasplante de CMHA de médula ósea 6. Kershenobich Weissbrod AB. Liver fibrosis enfermedades,SD, algunas no progresivas. La de- and inflammation. A cuatro pacientes. Dos enfermos mostraron un ligero incre- más de 55 CD133+ por vía portal ha sido utilizado para impulsar review. Ann Hepatol; 2003:2:159-163 mencia ocurre en principalmento en la fuerza muscular. 7. Cura-Esquivel. Síndrome colestásico la edad pediátrica. En: la regeneración hepática en pacientes con carcinoma menteMolecular en etapasaltardías de Hepatología. Desde la Biología Diagnóstico, Tratamiento y La transdiferenciación de las células madre en neurohepatocelular (CHC), después de la embolización de la Prevención. Muñoz-Espinosa Ed. MacGrawHill. México, la vida. La prevalencia es DF, 425-434pp. nas dentro del sistema nervioso central, y la experiencia en rama de la vena porta donde se localiza el tumor, con el fin 8. Escobedo-Villarreal MM. Indicaciones y técnica quirúrgica del del uno por Desde ciento laenBiología per- Molecular al ensayos clínicos en pacientes con ELA, utilizando células trasplante hepático. En: Hepatología. de someter a hepatectomía posterior a estos pacientes, sin de 60 años de edad y CD34+ purificadas de sangre periférica y células de méduDiagnóstico, Tratamientosonas y Prevención. Muñoz-Espinosa Ed. MacGrawHill. deterioro en la función hepática (17,18). El crecimiento de México, DF, 469-487pp. se duplica cada cinco años, la ósea expandidas in vitro, sugieren que la aplicación de los segmentos II/III del hígado fue mayor en los pacientes 9. Strain AJ, Crosby HA, Nijjar S, et al. Human liver-derived stem cells. para incrementarse hasta células madre de sangre periférica o médula ósea pueden que recibieron el trasplante de células CD133 +. La mayor Semin Liver Disease; 2003; 22(4):373-383. llegar alA, 30Navarri-Alvarez o 50 por ciento N, Rivas-Carrillo JD, ser útiles en pacientes con ELA aplicadas en áreas con neu10. Tanaka K, Soto-Gutiérrez ganancia en volumen hepático en los pacientes que et al. Functional hepatocyte culture and its en las personas deapplication 85 años to cell therapies. ronas en fase degenerativa, como ocurre en la neurona de recibieron las células autólogas CD133+ fue durante los Cell transplantation; 2006; 15:855-864. y mayores. la corteza motora en esta entidad clínica. 11. Allen KJ and Buck NE. Clinical application of hepatocyte Existen múltiples formas dethe demencia; sin embargo, transplantation: what are current limitations? Curr Opin Organ la másTransplant; común es 2006;11:648-653. la demencia de Alzheimer, que explica ENFERMEDAD DE PARKINSON Hattori et al. Differentiation of rat 80 yOkumoto el 85 porKazuo, ciento Saito de lasT,causas deE,demencia. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdi- entre el 12. bone marrow cells cultured on artificial basement membrane containing da progresiva de neuronas productoras de dopamina en Otras formas son la demencia vascular (por infartos ceextracellular matrix into a liver cell lineage. J Hepatology; 2005; 43:110múltiples); demencia en enfermedad de Huntingel mesencéfalo. Aunque el inicio es alrededor de los 62 rebrales 116. 13. Shafritz DA and Dabeva MD. Liver stem cells fronto-temporal, demencia con cuerpos deand model system for años, puede ocurrir en personas jóvenes. El tratamiento ton, demencia repopulation. J Hepatology; demencia por SIDA, entre otras.2002; 36:552-564. farmacológico inicial a base de Levodopa es efectivo. Sin Lewy yliver 14. Roskams TA, Libbrecht L, Desmet JV. Progenitor cells in diseased Dehuman la totalidad los casos con demencia, menos del embargo, la eficacia declina progresivamente y aparecen liver. de Sem Live Disease; 2003; 23(4):385-396. 15 por ciento son susceptibles tratamiento. NoStrategies obstante for liver support: complicaciones. 15. Burra P, Samuel D,deWendon J, et al. from stem cells to xenotransplantation. Hepatology; 2004; 41:1050que existen varios medicamentos útiles en elJtratamiento Por lo tanto, las alter1059. de la demencia, ninguno de ellos ha sido eficaz en detener nativas quirúrgicas, como 16. Terai S, Ishikawa T, Omori K et al. Improved liver function in la progresión de esta after enfermedad neurodegela estimulación cerebral patients inevitable with liver cirrhosis autologous bone marrow cell fusion therapy. Stem Cells; 2006; 24:2292-2298. nerativa. profunda mediante la apli17. Furst yG,prevalencia Esch JS, Poll vein se embolization and autologous La frecuencia de LW. estePortal trastorno increcación de electrodos se ha CD133+ bone marrow stem cells for liver regeneration. Radiology;2007; menta243(1): paulatinamente considerado necesaria ante 171/179. en el mundo. Este hecho se debe principalmente al JS, incremento en laKlein esperanza deapplication la la aparición de efectos ad18. Esch Knoefel WT, M, et de al. vida Portal of autologous CD133+ bone marrow to the liver:de A novel concept to población. Una estimación efectuada porcells nuestro grupo versos por el uso a largo support hepatic regeneration. Stem Cells 2005; 23:463-470. investigadores en el año 1999 reportó que en nuestro país plazo de la levodopa.

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Ingeniería tisular en la reparación del cartílago articular que presenta enfermedad isquémica puede presentar un síndrome conocido como “pie diabético”, definido por la OMS como la ulceración, infección y/o gangrena del pie, que está asociado a neuropatía y a diferentes grados de Eduardo Álvarez Lozano enfermedad arterial periférica. Este síndrome es una comJorge Lara Arias grave que puede resultar en la amputación del plicación Óscar Mendoza Lemus miembro inferior. Herminia Martínez Rodríguez

SÍNTOMAS DEL MAL INTRODUCCIÓN Los médicos podemos sospechar de enfermedad isquémia ingeniería tisular es una rama de la ciencia ca de la extremidad inferior en un paciente con: palidez multidisciplinaria, cuyo principio básico es la a la elevación de la extremidad, rubor al descenso de la utilización de un sustrato celular vivo, aunado misma, pérdida del vello local, engrosamiento de las uñas, a un diseño y manipulación del medio extracelular para ausencia o disminución de pulsos y/o dolor a la marcha. crear bioimplantes, con el único fin de reparar, reemplacompleto la eficacia de este tratamiento, por falta de reEl dolor domina la escena clínica; es severo, a menudo inzar, mantener u optimizar el funcionamiento de órganos cursos. Nuestro tratamiento ha sido de beneficio importolerable; ocurre primordialmente durante la noche, y es o tejidos lesionados. tante para nuestra población, ya que el siguiente tratapermanente cuando se reduce críticamente el aporte sanEntre los problemas médico quirúrgicos que continúan miento para estos pacientes es la amputación. guíneo, con lo que disminuye considerablemente la calirepresentando un dilema grave y costoso, se encuentra el dad de vida del paciente. deterioro funcional de un órgano o tejido. La sustitución Se sabe que las células madre pueden encontrarse en Actualmente ha tomado gran impulso para el tratadel mismo plantea un conflicto multifactorial en el que el adulto, en sangre circulante, y en la médula ósea. Con miento de la enfermedad isquémica periférica del pacienintervienen intereses científicos, económicos y éticos, enmedicamento especializado, se promueve el crecimiento te diabético, la utilización de células progenitoras endotetre otros. Hoy en día, la cirugía trasplantológica forma de estas células durante una semana. Posteriormente se liales para la formación de nuevos vasos sanguíneos. parte de una nueva rama de la terapéutica quirúrgica: la obtiene la muestra del mismo paciente, haciendo una biocirugía. Sin embargo, la alta demanda de órganos y toma de médula ósea (bajo anestesia regional); la muestra El tratamiento utiliza células progenitoras endoteliatejidos ha hecho que la utilización de éstos con fines de se procesa y se trasplanta en el mismo paciente, inyecles (CPE) mejor conocidas como células madre, obtenitrasplante se vea limitada al número de donaciones. tándola das del mismo paciente. Existen diferentes estudiosCartílago en fibroso.en sus piernas. El trasplante no requiere internaDebido a lo anterior, la biocirugía ha evolucionado, utimiento, y tarda tres horas aproximadamente, incluida la la literatura internacional acerca del uso de células madre lizando la investigación con el fin de encontrar respuesrecuperación. para el tratamiento de pacientes con enfermedad arterial tas a este problema. Una de ellas ha sido la utilización de periférica; sin embargo, no han logrado demostrar por células autólogas vivas, cultivadas in vitro, con el fin de EL TRATAMIENTO reconstruir órganos o tejidos. Además de los trasplantes y Células madre o tallo: Trasplante de una población Los pacientes diabéticos tienen alteraciones que impiden los injertos autólogos, la ingeniería tisular se ha enfocado celular capaz de diferenciarse hacia condrocitos, células la migración y crecimiento adecuado de las células madre; en la regeneración de tejidos. pluripotenciales. de tal manera que no pueden recuperarse de la degeneraCélulas madre El término ingeniería tisular se diseñó en 1987, duranTerapia Génica: El uso de células como plataformas ción acelerada de sus arterias. Nuestro tratamiento coembrionarias te una reunión de la Fundación Nacional de Ciencias, pero para la entrega de productos genéticos que aumenten la de ratón rrige las alteraciones de crecimiento durante la semana muchas de las técnicas empleadas en la misma se desarroreparación, o genes modificados por ingeniería genética. teñidas con que se administra el medicamento, y ayuda a su correcun marcador llaron muchos años antes. Célula madre ta migración, trasplantándolas directamente a la pierna ﬂuorescente Esta área de la ciencia se ha valido, para su desarrollo, INJERTOS OSTEOCONDRALES verde. afectada. Cada paciente involucrado en el tratamiento de los logros conseguidos en otras ramas de la ciencia, INJERTOS EN MOSAICO (MOSAICOPLASTIA) tiene un seguimiento detallado durante tres meses por Doctor Eduardo como la biología celular, la bioquímica, la biología moleEsta técnica fue desarrollada y perfeccionada por HanUna célula Álvarez Lozanomadre o célula troncal es una célula con capacidad de parte de los servicios de Cirugía General, Endocrinología, cular y el estudio de los biomateriales, para su posterior gody, en Hungría, en los años 90. Los primeros trabajos autorrenovarse mediante divisiones mitóticas o bien de continuar la via Coordinador General, Hematología y Radiodiagnóstico del Hospital UniversitaBanco de Hueso y de diferenciación para la que programada y por tejidos. lo tanto El producir aplicación a laestá ingeniería de nuevos brazo de experimentales se realizaron en 1991 y las primeras interTejidos uno /oHospital más tejidos maduros, funcionales y plenamente diferenciados rio. A continuación se describen las personas que pueden acción la aplicación de laLaingeniería venciones clínicas en 1992. Universitario. en función de su gradopara de multipotencialidad. mayoría detisular tejidoses dela ser candidatos a tratamiento de células madre hematoDoctor Jorge terapéutica médica y quirúrgica. Es un procedimiento único, en el cual autoinjertos un Lara individuo Arias adulto poseen una población específica propia de células poyéticas para la neoformación de vasos sanguíneos y madre que permiten su renovación periódica o su regeneración cuando se osteocondrales cilíndricos son extraídos de los sitios doEncargado de mejorar su circulación general. algun LA daño tisular. Algunas células madre adultas son capaces Laboratorioproduce de Ingeniería INGENIERÍA TISULAR nadores y transportados a nichos preparados en el sitio de diferenciarse en más de un tipo celular como las células madre Tisular, Banco de Hueso EN LA REGENERACIÓN DE CARTÍLAGO receptor. Los lugares más comúnmente usados como y Tejidos / Hospital mesenquimales y las células madre hematopoyéticas, mientras que otras •Pacientes diabéticos de entre 18 y 75 años Universitario. se cree que son precursoras directas lasdistingue células del en el se donantes son, en orden de preferencia, el área patelofemoEl principal factor de que lastejido técnicas deque ingeDoctor Óscar como las células madre de la piel o las células madre gonadales de edad. encuentran, niería tisular de otras es la inclusión de células vivas denral no sometida a carga, el área medial, lateral, el borde de Mendoza (células madre germinales). Es común que en documentos especializados •Pacientes con pie diabético de origen arterial. Lemus tro del cells, tejidoen implantado. Lasstem técnicas de ingeniería la tróclea femoral y la periferia de la escotadura intertrosedel lasServicio denomine stem inglés, donde significa tronco, tisuJefe •Pacientes con enfermedad arterial periférica. larmás actualmente en la reparación clear. Los orificios cilíndricos son de una profundidad y traduciéndolo lo a menudousadas como células troncales. de cartílago son: de Ortopedia y •Pacientes con dolor o con calambres al caminar Traumatología / Hospital Los injertos osteocondrales. diámetro apropiados a los injertos tomados, con lo que se Universitario. o en el reposo. Las células madre embrionarias son aquéllas quesolos forman parte de la  Trasplante de condrocitos, o en combinación restaura la curvatura original de la articulación. Químicamasa Bacterióloga celular interna de un embrión de 4-5 días de edad y que tienen la Parasitóloga con algún tipo de material biocompatible. Estudios experimentales han mostrado que, para obcapacidad de formar todas los tipos celulares de un organismo adulto. Una Herminia Martínez Si usted tiene dudas en si es candidato al tratamiento, característica fundamental de las células madre embrionarias es que pueden Asimismo, existen otras líneas de investigación relatener buenos resultados, debe ser reparado, al menos, el Rodríguez comuníquese por favor al teléfono (81) 83 483303 al Serel cuerpolas o en una placa de cultivo) forma indefinida. Jefe del mantenerse Departamento (encionadas, cuales se encuentran ende diferentes etapas de 70 por ciento del defecto, y a las 10 semanas, el área inPuesto que al dividirse siempre forman una célula idéntica a ellas mismas, vicio de Cirugía General del Hospital Universitario de la de Bioquímica aplicación como lo son: jertada contiene un 60-70 por ciento de cartílago hialino se /mantiene una población estable de células madre. Facultadsiempre de Medicina UANL Factores de crecimiento. y un 30-40 por ciento de fibrocartílago. UANL.

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CONOCIMIENTO

CULTIVO E IMPLANTACIÓN DE CONDROCITOS AUTÓLOGOS Debido a las limitaciones de los tejidos donadores ya mencionados, se han propuesto fuentes alternativas de material biológico para la reparación. Una de ellas es la colocación de condrocitos autólogos después de ser cultivados in vitro, una de las primeras biotecnologías aplicadas a la cirugía ortopédica. Los estudios originales de esta técnica fueron realizados en conejos con un 82 por ciento de buenos resultados. Sin embargo, el primer reporte de aislamiento de condrocitos fue hecho por Smith en 1965. Antes de su aplicación clínica, autores como Green, 1977, reportaron la implantación en ratones atímicos de condrocitos sembrados en una matriz ósea del implante condral experimental en diversos sistemas. Inicialmente tuvo baja sobrevida celular; la experiencia fue mostrando que el grado de viabilidad celular posterior a la implantación está íntimamente relacionado con la alta densidad celular. Lo que podría ser conocido como la primera generación de la técnica de implantación es la indicada por Brittberg et alii, 1994; recoge cartílago de zonas expuestas a mínima carga, en la mitad superior del cóndilo femoral medial de la rodilla afectada. Después de ser digerido con colagenasa, es filtrado y resuspendido en un medio de cultivo suplementado con suero del paciente, y las células están listas para su implantación después de 14-21 días. En el momento de la implantación, el sitio de la lesión condral es escindido, hasta observar tejido cartilaginoso de apariencia normal. El defecto es cubierto con periostio, obtenido de la cara medial de la tibia proximal, y suturado en el borde del defecto. Los condrocitos cultivados son inyectados debajo del parche. Se recomiendan movimientos activos y sin carga, 2-3 días después de la intervención. BUENOS RESULTADOS Se han publicado resultados muy variados según la patología. Sin embargo, en términos generales los resultados fueron buenos en un 75 por ciento de los pacientes, estableciendo una relación entre la morfología del cartílago hialino y los buenos resultados. Se han propuesto tres teorías para explicar los mecanismos de la reparación con el trasplante de células cultivadas: 1) los condrocitos implantados repueblan el defecto y producen una nueva matriz de cartílago. El parche de periostio funciona como un cierre hermético, que aísla las células y permite que se incuben, diferencien y rellenen el defecto; 2) los factores de crecimiento son capaces de estimular los condrocitos cultivados para que se dividan; y 3) el parche de periostio estimula los condrocitos en el cartílago adyacente, en el hueso subcondral o en el periostio, para entrar en el defecto y reparar el mismo. Esta técnica incorpora varios de los procedimientos, lavado, abrasión injerto de periostio y trasplante celular. Algunas de las desventajas reportadas son las adherencias articulares, hipertrofia del parche de periostio, la pérdida celular debida al medio acuoso en que se incluyen

TERAPIA CELULAR

Condrocitos Los condrocitos (del griego chondros (χόνδρος), cartílago, + kytos (κύτος), célula), son células que se forman a partir de condroblasto y forman parte del tejido cartilaginoso. Se encuentran en el cartílago y producen y mantienen la matriz cartilaginosa, la cual consiste principalmente de colágeno y proteoglicanos. Es la célula típica del tejido cartilaginoso. El hueco en el que se encuentra el condrocito se denomina laguna condrocítica. El condrocito se puede dividir y dar grupos de 5 ó 6 condrocitos en cada laguna. A los condrocitos de una misma laguna se les llama grupo isogénico. Los condrocitos están dispuestos individualmente o en grupos. Algunos forman grupos isógenos coronarios (división celular en varios planos) y otros isógenos axiales (división celular en un solo plano). Su linaje es de estadios menos a más diferenciados: Unidad formadora de colonias de fibroblastos Célula madre mesenquimática Condrocito Condrocito hipertrófico Al referisrse al hueso o cartílago, las células madre mesenquimales son conocidas comúnmente como células osteocondrogénicas (o condrogénicas, osteogénicas, osteoprogenitoras, etcétera.). Una célula madre mesenquimal ha mostrado la habilidad de diferenciar en condrocitos u osteoblastos, dependiendo del medio. In vivo, la diferenciación de una célula madre mesenquimal en un área vascularizada (como el hueso) da paso a un osteoblasto, en cambio la diferenciación en un área no vascularizada (como el cartílago) da paso a un condrocito. Los condrocitos sufren una diferenciación terminal cuando se vuelven hipertróficos durante la osificación endocondral. Esta última etapa está caracterizada por cambios fenotípicos mayores en la célula.

las células, y por lo mismo la distribución heterogénea de las células en el defecto. Además de la inyección directa, la implantación puede llevarse a cabo en matrices sembradas con células, lo que podría denominarse como la segunda generación de la implantación como matrices, pues han sido usados diferentes biomateriales, desde láminas de colágeno porcino (MACI) I o III, alginato, hoidrogeles de colágeno, fibrina autóloga etcétera. Los resultados reportados con cada una de ellas varían de autor a autor, pero en general son semejantes a los buenos resultados de la técnica original. FACTORES DE CRECIMIENTO La investigación en el uso de factores de crecimiento con el fin de mejorar la regeneración cartilaginosa es un tópico de interés para muchos investigadores relacionados con el tema. Actualmente son muchas las interrogantes sin contestar sobre el uso de estos potentes moduladores naturales de la conducta celular.

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Sin embargo, la incógnita de mayor interés, sin lugar a dudas, es qué factor de crecimiento utilizar. Son muchos los que, se ha comprobado, tienen influencia sobre la línea condral TGF-β, CTGF, IGF, EGF; todos tienen la capacidad de estimular algún aspecto de la biología condral y probablemente mejorar la calidad del tejido de reparación. También un punto álgido en este campo es el referente a cuál es el medio a utilizar para hacer llegar los factores de crecimiento al sitio de la lesión y cuál es el tiempo de expresión y la dosis necesaria para que cumpla la función deseada, y si deben de ser usados in vitro o in vivo. Hay mucho que investigar acerca del tema, y lo más importante es que esto se realice dentro del marco científico, sin abusar ni caer en modismos terapéuticos, en un afán de creer que por ser un tema de gran actualidad, esto pueda representar el Santo Grial de los problemas músculo-esqueléticos. CÉLULAS MADRE Uno de los campos de investigación más innovadores de la ingeniería tisular aplicada a la ortopedia es el desarrollo de células pluripotenciales dirigidas hacia una diferenciación condrogénica. Descritas por primera vez por Caplan, las células madre mesenquimales son con mucho las más ampliamente utilizadas. Consisten en células pluripotenciales provenientes de otros tejidos diferentes al cartilaginoso, como el adiposo, el muscular, el periostio, etcétera.

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CONOCIMIENTO

El beneficio de su uso consiste en que en primer lugar no requieren una toma de biopsia para cultivo de un sitio, si bien no funcionalmente necesario, sí expuesto al proceso de reparación secundario a la biopsia. Estas células, en teoría, pueden ser tomadas de un sitio más accesible menos mórbido, y con la ventaja de poder ser tomadas de una población celular donde su toma no afectará el microambiente del tejido, y además éste tiene la capacidad de reemplazarlas rápidamente. En teoría, expuestas al microambiente articular, estas células serán capaces de diferenciarse hacia células cartilaginosas funcionales. En algunas condiciones pueden requerir estimulación con medios suplementados para llevar esto a cabo. TERAPIA GÉNICA Un línea de investigación complementaria con la de los factores de crecimiento es la terapia génica; es decir, el uso de plataformas celulares como medios de transporte de material genético modificado, con el fin de lograr la expresión de un factor de crecimiento o una conducta celular en particular, controlando desde esta célula la expresión genética del factor deseado y sus interrelaciones con otros propios del microambiente celular. En investigaciones experimentales se han utilizado plasmados como vehículos para introducir los genes modificados a las células, cualquiera que sea el vehículo. Hay mucho que investigar antes que esta estrategia terapéutica forme parte del arsenal terapéutico del ortopedista.

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TERAPIA GÉNICA TERAPIA CELULAR

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Doctor Augusto Rojas Martínez M.D. / D.Sc. Departamento de Bioquímica. Facultad de Medicina / UANL arojas@fm.uanl.mx

a descripción de la estructura del ADN en 1953; el posterior descubrimiento de la naturaleza y la función de los genes en la célula, y finalmente, el estawww.wikipedia.com La terapia génica blecimiento de la secuencia del Genoma Humano han impactado y acelerado el avance de la Medicina de una forma La terapia génica consiste en la inserción de genes en las células de los tejidos de un individuo para tratar una enfermedad en general, y sin precedentes. La biología molecular ha impactado todas enfermedades hereditarias en particular. La terapia génica tiene como las áreas del ejercicio médico, como la prevención, el diagobjetivo suplir un gen defectuoso mutado por uno funcional. Aunque nóstico, el tratamiento, el seguimiento y la rehabilitación, todavía está en desarrollo, la terapia génica se ha utilizado con cierto éxito. ya establecidas claramente desde las épocas hipocráticas. La terapia antisense no es estrictamente una forma de terapia génica, sino una terapia guiada genéticamente que a menudo se utiliza con otros Adicionalmente ha posibilitado el antiguo sueño griego de métodos. la “predicción” que se ofrecía en el Oráculo de Delfos. En los años 80, los avances en biología molecular habían permitido que En las transiciones naturales de la “ciencia básica” a la genes humanos fuesen ordenados y reproducidos. Científicos que buscaban un método sencillo de producir las proteínas -tales como insulina, por “ciencia aplicada”, se exploran soluciones para nuestras En la enfermedad circulatoria de las extremidades inferiores deficit de la mólecula en la diabetes tipo 1- introduciendo genes humanos dolencias, incapacidades o necesidades. En este sentido, en el ADN bacteriano. Las bacterias modificadas entonces producían la la terapia génica, rama de la biología molecular, emergió proteína correspondiente, pudiendo ser cultivada e inyectada en pacientes con fuerza desde la década de los 80 con la promesa de que no podían producirla de forma natural. El 14 de septiembre de 1990, investigadores de los institutos nacionales crear un poderoso arsenal en contra de las enfermedades de salud de Estados Unidos realizaron el primer procedimiento aprobado humanas. Era muy natural, por los avances técnicos para de terapia génica en un paciente de cuatro años, Ashanthi DeSilva, el cual manipular el material genético de una célula y para crear presentaba una enfermedad genética rara denominada inmunodeficiencia Gerardo Enrique Muñoz Maldonado combinada severa (SCID), caracterizada por la ausencia de un sistema animales modificados genéticamente (animales transgéinmune competente, por lo que era vulnerable a cualquier infección. Los nicos), que permitían crear los modelos adecuados para niños con esta enfermedad desarrollan generalmente graves infecciones estudiar la enfermedad y para la introducción de “genes puedey comenzar calambre o endurecimiento a enfermedad arterial isquémica periférica, que raramente como lleganun a la edad adulta, de tal manerade que enfermedades infantiles comunes como la varicela como son peligrosas para su supervivencia. curativos” el núcleo de una enferma.inferiores, las piernas y, en casos más avanzados, verdadero afecta en principalmente las célula extremidades que estar aislado, ya que debía evitar contacto con dolor.Ashanthi En otrostenía pacientes el dolor se presenta incluso du- todo es el resultado de la disminución del calibre de esDoctor personas ajenas a su familia, mantener un ambiente estéril de Gerardo su hogar, y Enrique Muñoz PRINCIPAL CRÍTICA CONTRA rante combatir el reposo.las infecciones con gran cantidad de antibióticos. tos vasos y tiene múltiples etiologías. Es una complicación Maldonado LA TERAPIA GÉNICAdonde se encuentra una degeneraLa enfermedad vascular periférica es una de las común de la diabetes, Jefe del Servicio de Cirugía Debido a esto, científica avizoró que elpuetrata- complicaciones que pueden aparecer en pacientes con ción acelerada delalacomunidad pared arterial. Este padecimiento General Hospital con genes era una posibilidad diabetes, la cual es la causa principal de amputación de demiento manifestarse concomo dolormedicamentos al caminar (claudicación interUniversitario / UANL relativamente sencilla, y de una manera taldel vezpaciente; muy opti- miembros inferiores en México. El paciente con diabetes mitente) diferentes distancias. Dependiendo cevam99@gmail.com

Tratamiento con células madre hematopoyéticas

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requiere al menos de tres elementos: el gen terapéutico, una célula diana para ejercer el efecto terapéutico y un vehículo o vector que transporte al gen hasta el núcleo de la célula blanco (figura 1). En cuanto a genes, en este momento hay una enorme lista de genes humanos y no humanos, particularmente, genes virales, accesibles para

Figura 1. Elementos de la terapia génica.

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

emplazar genes defectuosos, como en las enfermedades hereditarias clásicas como la hemofilia, o de modificar el metabolismo alterado de una célula, como ocurre en el cáncer, la terapia génica ha tenido un particular desarrollo para el tratamiento de enfermedades raras y para el área de la oncología; aunque se están haciendo estudios muy avanzados para el tratamiento de desórdenes degenerativos, de enfermedades infecciosas como la hepatitis C, el SIDA, etcétera, como se puede observar en este mismo número de la revista. De manera notable, el tratamiento de dos tipos de inmunodeficiencias combinadas severas (carencia innata de respuesta de defensa con anticuerpos o células de defensa) debidas a la deficiencia de la enzima adenosín-desaminasa o a un defecto de maduración de las células inmunes por un gen localizado en el cromosoma X que son cien por ciento letales para un recién nacido o lactante afectado, ha demostrado convencer incluso a los más renuentes, de las aplicaciones futuras de la terapia génica en nuestra especie, a pesar de reportes de eventos adversos severos, como la aparición de algunos casos de leucemia en la inmunodeficiencia ligada al X. Niños que recibieron el reemplazo de genes han logrado sobrevivir con una calidad de vida adecuada. También se comienzan a observar resultados eficaces contra algunos cánceres, como próstata y tumores de cabeza y cuello.

realizar terapias y esto no constituye una limitación. En cuanto a las células blanco, son muy escasos los tipos de células del cuerpo humano en las cuales no se haya intentado la modificación genética con propósitos terapéuticos, incluyendo las células madre o troncales, pero exceptuando por compromiso ético a las células germinales: óvulos y espermatozoides. Técnicamente, se pueden obtener las células del paciente que se desean tratar y llevarlas al laboratorio de cultivo para manipularlas genéticamente y regresarlas, ya seleccionadas, al paciente (terapia ex vivo) o obtuvieron por estimulación con factor estimulante de TRATAMIENTO SEGURO Y EFICAZ introducir los genes terapéuticos directamente en el tejido clínica desde hace años, con el uso de colonias de granulocitos, y por aféresis se extraen y son que La seexperiencia desea tratar, por inyección u varios otro método (terapia G-CSF, ha demostrado seguridad en la población en gene- separadas por esferas magnéticas. Las células hematoin vivo). poyéticas se implantan en la zona avascular del miocardio ral, yvectores recientemente Boylegénica et alii reportaron en uno un estudio Los de terapia representan de vía intracoronaria por punción percutánea femoral. Para cinco casos la no existencia de re-estenosis intra-stent los de principales retos para la evolución de la terapia géniHay retinopatía proliferativa entipos un seguimiento a 12 meses. evaluar la seguridad y eficacia, se realizaron estudios banica. relativamente pocos de vectores útiles Varios estudios clínicos y paraclínicos con células sales de laboratorio, ecocardiograma, angio-resonancia y seguros. Éstos se dividen en dos grupos: los métodos tallo hematopoyéticas han demostrado son capaces magnética cardiaca y spect gatillado con MIBI y control no virales, o métodos físico-químicos como laque electricidad, subsecuente a los tres, seis y doce meses después de la de estimular angiogénesis en el tejido viable post-incambios químicoslasúbitos o microvesículas de lípidos que farto, y con quelaesta modalidad de tratamiento celular se fusionan célula, etcétera. Todos estos métodos se es aplicación celular intraarterial coronaria. Resultados: la separación de las células fue satisfactosegura y porque eficaz. no El objetivo fue precisamente acaracterizan son muyprincipal eficientes. Figura clínicos en de promedio terapia génica el mundo ria 2.y Ensayos se obtuvieron 10ende células-paciente nalizar la efectividad y seguridad la infusión El otro grupo de métodos son los de virales. En esteintracorocaso y viabilidad al momento de la infusión del 92 por ciento naria de células CD133+ en insuficiencia se aprovecha la especialización de los virus,cardiaca lograda crónica dude células AC133+. La eficacia clínica fue excelente, y dos refractaria. rante millones de años de evolución, para introducir áciTrasplante intracoronario demétodos células progenitoras dos nucleicos en las células. Estos son muy efi- de- pacientes fallecieron en la fase de control por causas no rivadas de tienen médulaciertas ósea para insuficienciadecardiaca crónica inherentes a la patología cardiaca; no obstante, la fracción cientes, pero características seguridad, post-infarto: Experiencia en Monterrey. de expulsión se incrementó al igual de los cinco restantes Objetivo: que EvaluarDÉCADA DE TRABAJO INTENSO duración, producción en el laboratorio y selectividad un 35 y 44 por ciento por ecocardiografía resonanla seguridad y eficacia delcomprensión, implante intracoronario En nuestro laboratorio ya casi cumplimos unay décalimitan su utilización. Para su puedo ofre- de hasta cia magnética (P=de 0.013 y 0.009 respectivamente) células hematopoyéticas CD133+ en pacientes con insu-da trabajando encardiaca proyectos terapia génica que imacer un paralelismo entre deportes y balones con enferme12 meses después tratamiento. No aselapresentaron ficiencia cardiaca crónica post-infarto clase ginamos que algún díadel serán transferidos clínica. dades y vectores: De la misma manera en en que cadafuncional tipo III comorequiere único recurso terapéutico. Material y métodos: efectos adversos en ningún momento. de deporte un balón o pelota de características Se seleccionaron siete pacientes (seis de sexo masculino El primer ensayo, iniciado en 1999, fue un estudio en determinadas, la terapia génica de cada enfermedad, adeunogen, femenino) para implante celular, trata-pacientes con cáncer de próstata localizado en pelvis, en másy del requiere una selección muy previamente cuidadosa del dosque porselos métodos convencionales (farmacológico, vector utilizará. Adicionalmente, cada vector, como in-quienes aplicamos terapia génica para eliminar selectivaConclusión tervencionismo con balón un e implante de stent, para cirugía los balones y pelotas, implica riesgo particular el demente a las células cancerosas con un gen derivado del virus hemoductos coronarios y arteriales; o bien, am-herpesLa simplex, como tratamientode adyuvante paciente que se debe conocervenosos y manipular. infusión intracoronaria células a la extirpabos procedimientos) en clase funcional III y fracción deción quirúrgica hematopoyéticas es segura eficaz, al mejorar de la glándula, segúny la conducta estándar. la fracción de expulsión y porque ende expulsión menor del 30 por ciento.RARAS Hoy, ocho años después, constatamos nola haclase ocurrido la TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES funcional en pacientes con insuficiencia cardiaca recurrencia tumoral, en pacientes que tenían tipos hisLa figura 2 ilustra las proporciones de ensayos en sujetos intratable por aun los métodos convencionales hasta IMPLANTE DEestán CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS tológicos muy anormales o que tenían una enfermedad que humanos que se realizando en el mundo, según la el momento. Previo de consentimiento informado, lasintención células CD133+ categoría las enfermedades. Por esa de re- sese extendía más allá de los bordes de la próstata (figura 3).

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TERAPIA GÉNICA TERAPIA CELULAR

En el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 1

Trasplante de islotes pancreáticos, una alternativa terapéutica Rosario Salazar Riojas Homero Zapata Chavira Óscar Flores Caloca

n las últimas dos décadas hemos podido ser testigos de grandes progresos en el control y tratamiento de la diabetes tipo 1, desde los preparados de insulina y los sistemas de administración de la misma, hasta los avances en laboratorio que permiten y facilitan el control Figura 1. Producción de la glicemia y las cetonas. La cura de este padecimiento de insulina por el no existe, pero los esfuerzos por encontrarla cada vez páncreas humano. son mayores en las diferentes instituciones de salud alrededor del mundo, y esto nos brinda la esperanza de Figura 3. Inyección intratumoral de un vector accesibles de terapia génica para cáncer de próstata en el Hospital Universitario, UANL, guiada llegar a contar con tratamientos curativos, y por ultrasonido. resolución de imprevistos, así como la esperanza de poder seguros. Debido a quede el investigación cáncer cervical esla elterapia tumor que res de la terapia génica, doctor aplicaciones a gran el escala enTheodore el futuro.Friedmann, Se estima de Entre las líneas para de lamásrealizar decesos por neoplasias las mujeres Universidad de California recientemente quela desde el año 2000 a la fechaen se San han Diego, realizado más de diabetes tipoproduce 1, ha habido un especialenenfoque hacía mexiel por esa razón con nosotros desarrollamos unbeta vector500ilustró un paralelo muy pancreáticos interesante entre trasplantes de islotes en eldesarrollos mundo. Enterauso canas; de la terapia celular, el trasplante de células que aniquilara de manera selectiva a las células tumora-nuestro péuticos exitosos en la actualidadde y la terapia con génica, país muy se han realizado trasplantes páncreas pancreáticas. lesla infectadas por 1, el el virus del papiloma humano (agenteórgano como el trasplante para alteraciones completo; pero de no médula se han ósea reportado estudios de heEn diabetes tipo sistema inmunológico (sistema causantedel del cuerpo) cáncer) y que simultáneamente no afectaratrasplante matológicas como la leucemia, la anemia aplástica y las de islotes. de defensa produce anticuerpos (defensas) las célulaspor sanas. vector, denominado Ad.URR-D24 inmunodeficiencias desarrollado en 1958 por el premio queadestruyen errorEste a las células beta de los islotes es promisorio los estudios preclínicos por su potenciaTRASPLANTE Nobel E. Donnall Thomas. DE ISLOTES PANCREÁTICOS pancreáticos; estasen células tienen la función de identificar y seguridad y estamos intentando los análisis Al reporte inicialpancreáticos siguió un abrupto crecimiento de esde islotes ha mejorado cada día la cantidad de azúcar (glucosa) que hayrealizar en la sangre, y, con en-El trasplante en mujeres, lo cual un para enormegracias tudios clínicos queen perduró hasta los 70 y enpara los que a los avances los procesos de años laboratorio basesayos en esto, producenpara y liberan la hemos insulinarecibido necesaria impulso a través del gobierno del de Nuevo Leónla obtención, sólo se logró un incremento de la supervivencia por estas preservación y procesamiento del páncreas, mantener el nivel normal de glucosa enEstado el organismo. y del IC2 Institute de la Universidad de Texas en Austin, aasí como enfermedades cercano al donadores uno por ciento. En la actualidad, la selección de los y receptores más esta técnica hauna refinado y mejorado con nuevos conotravés BETA del programa INVITE. adecuados. Parase que persona sea considerada candiCÉLULAS EN EL PÁNCREAS de ser recurso una terapéutico estanconpor el apoyo Hueso del Hos-datocimientos, a recibir al el punto trasplante, esun necesaria valoración Entre elFinalmente, uno y el dos cientodel delBanco tejidodedel páncreas Clínico darizado la hematología. Otro ejemplo Universitario, hemosbeta; explorado lade posibilidad de re-precisa para en definir ciertas condiciones que interesante el paciente sonQuímico estápital formado por las células el resto este órgano Biólogo Rosario los 30 años que ha requerido la terapia con anticuerpos generar hueso mediante la modificación genética de céludebe cumplir y para reducir las posibilidades de daño. Salazar Riojas se encarga de producir enzimas que permiten se lleve a para valoración consolidarse como que la terapia efectiva y requiere estándar deEspecialista en madre del tejido esponjoso hueso, experimentos Esta asegura el individuo que cabolasuna adecuada digestión de losdel alimentos, así como Hematología. Jefe hoy. que hemos metabólicos. realizado conEsresultados en elel tratamiento, se encuentra en adecuadas condiciones de otros procesos posible quesatisfactorios estas acciones del Laboratorio de familias grupostratamiento sociales quelelogran apla-Medicina Molecular perro, un mamífero considerado “grande” porse loentanto,recibirloLos y, sujetos, sobre todo, quey dicho es útil se realicen eficazmente, aun cuando las células ybeta y Terapia Celular. satisfacciones que prometen grandes ideales,Hospital OCA muy apropiado sulas condición. Los criterios clínicoslos y bioquímicos cuentren dañadas. para estudios de regeneración de tejidoparazar se realiza el esfuerzo el sacrificio debido, tie-Monterrey. óseo en humanos. quehasta debenque tomarse en cuenta son laoedad, el diagnóstico El objetivo del trasplante de células beta es reinstaunen como compensación un premio más perfecto, sólidoDoctor Homero de diabetes de difícil control, la presencia de hipoglicerar la capacidad de una persona para producir insulina, al Zapata Chavira. REFERENCIAS y perdurable. Este puede ser el caso la terapia MODERADO mias severas y difíciles de detectar, la de ausencia de génica: entransferir dichas OPTIMISMO células de un individuo sin enfermedad Cirujano General y de después sanguíneas de dos décadas de ensayos, de muchodetrabajo En estos(donador tres ejemplos ilustro aunque con algunasfermedades o crónicas independientes la pancreática alogénico) a unque, paciente con diabetes. Trasplantes. 1.Friedmann T. A decade of multidisciplinario limitaciones, grupo afrontaofrece el desarrollo con undiabetes, entre otras. y colaborativo mundial, del mejor en-Subcoordinador El trasplante de nuestro islotes pancreáticos varias venaccomplishments: del Programa de genede therapy and tendimiento de los tres elementos constitutivos de la te-Trasplantes optimismo muy parecido de un megalómano expe- Al considerarse candidato, el paciente podrá aspirar tajas en comparación con el altrasplante del órganoque panASGT. Mol Ther OCA, rapia (genes, células) deespera un refinamiento rimenta con suscomo equipos de sonido y las condiciones al vectores ingresar ay una listayde dentro de deHospital 15:1576-1578. creático completo, reducir la respuesta de rechazo deal tratamiento Monterrey. las técnicas, comienzan a vislumbrarse resultados sólidos su cuarto de música para escuchar una sinfonía con un un protocolo de investigación médica, debido a que acal trasplante al reducir la inmunogenicidad que despiertan 2.Delgado-Enciso I y cols. A potent que impactarán la vida de El exsueñoDoctor Óscar sonido de máxima fidelidad. Este ímpetu es reel quetualmente dicho tratamiento se nuestros encuentrapacientes. aún en fase todos los componentes del órgano, lomismo cual implica una replicative DeltaFlores Caloca. de la terapia génica, como el de la predicción o el delEndocrinólogo se vive actuales laboratorios de terapia génica deperimental. ducción en en los los requerimientos de la terapia de inmuno24 adenoviral driven by trasplante de médula continúade muy vigente atraePediatra.vector todo el mundo, dondeesequipos enfren- Para la realización de ósea, un trasplante células betayse supresión. Otra ventaja que la multidisciplinarios técnica de aplicación the promoter of Presidente Médico HPV-16 that is a muchos investigadores, estudiantes y pacientes en totan islotes cada día con nuevos conocimientos y técnicas un laboratorio especializado en terapia celular, de los es menos agresiva que la cirugía conven-cadarequiere de la Asociación de highly selective for HPV-associated los laboratorios del mundo. Los “genoterapeutas” vezde más refinadas,y la creación de másdeeficaces cumpla con los principios y directrices de las buenas es-Diabetes del Estado cional trasplante finalmente, la vectores posibilidad crio- yquedos neoplasias. Journal tamosde superando las críticas sobrealelmínimo desarrollode NuevoofLeón. seguros para el tratamiento de una gama cada vezentre mayor yprácticas manufactura (cGMP),iniciales para reducir preservar y almacenar el tejido permite el transporte Gene Medicine mmrfuentes@gmail. 9:852-861. 2007. de nuestro campo. más distantes sorprendente de enfermedades. de los fundadoel riesgo de errores en el producto que se trasplantará. El centros y ofrece tiempo para Uno la preparación y com

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CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA

Célula cancerígena

Terapia Génica contra el cáncer Iván Delgado Enciso

l cáncer es una enfermedad caracterizada por el crecimiento acelerado y descontrolado de células, las cuales tienen la capacidad de diseminarse por el cuerpo y afectar la función de órganos vitales. El cáncer, cuando se detecta tardíamente (diseminado por el cuerpo), generalmente es mortal. Por este hecho, se buscan intensamente nuevos tratamientos, y la terapia génica es una modalidad actualmente en proceso de investigación. La terapia génica puede combatir diversos tipos de enfermedades; sin embargo, la que actúa en contra del cáncer es la más abundante, pues representa el 66 por ciento de todos los proyectos de investigación clínica con tratamientos génicos. Sin embargo, como se mencionó previamente, todo está aún en fase de investigación. Si bien esta terapia se aplica en pacientes humanos en algunos hospitales, todavía es como parte de investigaciones rigurosamente controladas y para pacientes con características muy específicas.

Doctor Iván Delgado Enciso Facultad de Medicina, Universidad de Colima ivan_delgado_enciso @ucol.mx ivancoliman @hotmail.com

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¿CÓMO ACTÚA LA TERAPIA GÉNICA? Como su nombre lo indica, la terapia génica abarca una amplia variedad de tratamientos que usan el material genético (ADN, popularmente conocido como el material de la herencia) para modificar funciones celulares, con la finalidad de ayudar en la cura de una enfermedad. En el caso de las células cancerosas, éstas tienen varias funcio-

El Cáncer

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En medicina, el término cáncer (palabra derivada del latín cancrus: cangrejo) o carcinoma (del griego karkinos: cangrejo -ma cuerpo) es usado para identificar una afección clínica de carácter maligno que afecta a un paciente, y cuyas características son la alteración morfológica y funcional seguida de la proliferación descontrolada —no siempre acelerada— de las células de un tejido que invaden, desplazan y destruyen, localmente y a distancia, otros tejidos sanos del organismo. En otras palabras, cáncer es la palabra que se emplea para definir un grupo de enfermedades con un denominador común: la transformación de la célula normal en otra que se comporta de manera muy peligrosa para el cuerpo humano. También suele ser utilizada la palabra neoplasia pero esta palabra, como la palabra tumor, puede significar afecciones benignas. A partir de la concepción celular de Virchow (“toda célula proviene de otra célula”) se entiende que el cáncer es una patología celular. El cáncer es un proceso lógico y coordinado en el que una célula (o un grupo de ellas) sufre cambios y adquiere capacidades especiales diferentes de las células normales. De esta forma, las células cancerosas no están sujetas a las restricciones usuales (normales) concernientes a la proliferación celular, impuestas por la biología tisular y corporal. Los efectos del cáncer (enfermedad cancerosa) conforman un conjunto de signos y síntomas de pronóstico y tratamiento diferentes, que depende de la localización anatómica en la que se encuentre y del tipo celular o histológico del que proceda, principalmente.

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO nes alteradas, entre las cuales destacan estos puntos: 1) tienen capacidad de crecimiento acelerado y sin ningún tes en la médula ósea del adulto humano. Estas células control; 2) pueden diseminarse e invadir órganos vitales expresan parte de las características de los marcadores de (como pulmón, hígado, cerebro, huesos, etcétera) y 3) superficie celular del endotelio maduro; ciertos marcadopueden evadir las defensas (sistema inmune) que nuestro res de superficie de células hematopoyéticas y factores de cuerpo tiene para combatir las enfermedades. trascripción que las identifican como precursor celular. Una vez definidas las principales alteraciones de las células cancerosas, es lógico pensar que las estrategias de MEJORÍA EN LA FUNCIÓN CARDÍACA terapia génica tratan de modificar y/o aprovechar estas También expresan marcadores de células inmaduras, infunciones para eliminar el cáncer. De manera general, la cluyendo células AC133, un nuevo marcador de células terapia génica en contra del cáncer se puede dividir en: hematopoyéticas. Al inyectar vía intravenosa estas céluinmunoterapia, transferencia de genes tóxicos o de sulas 48 horas después de un infarto agudo del corazón, presión del crecimiento tumoral y viroterapia oncolítise observó 14 días después un marcado aumento en el ca. Para la inmunoterapia y la transferencia génica, por lo número de capilares en la zona del infarto y alrededor del general se usan virus modificados sin capacidad de “remismo, que viene a representar la vasculogénesis y angioproducirse” (replicarse), en tanto que la viroterapia usa la génesis (es decir, la formación de nuevos vasos o arterias producción de virus como el arma que elimina el cáncer. en el corazón). Al mismo tiempo se observó una reducción significativa de los depósitos de colágeno y apoptoINMUNOTERAPIA sis (muerte celular) de cardiomiocitos (células cardiacas) En el caso de la inmunoterapia, se introduce material gey por lo tanto se obtuvo una mejoría de la función del nético que estimula las defensas (sistema inmune) del corazón. Esto significa que la neovascularización inducida paciente para que reconozca las células cancerosas y las por estas células permite la prevención de la apoptosis y elimine. Sería como un tipo de vacuna, sólo que, en lugar remodelación del ventrículo izquierdo del corazón, y conde prevenir la enfermedad, la inmunoterapia sería capaz siderarse entonces como un grado de regeneración de la de combatir al cáncer aun en etapas avanzadas de la enfercélula cardiaca (cardiomiocito). medad. Hay varias modalidades de inmunoterapia, pero Estas investigaciones han originado múltiples estudios generalmente un virus es modificado genéticamente y se en diferentes partes del universo, incluyendo la República le introduce un material genético que sea altamente estiMexicana, y Monterrey no es la excepción, de tal manera mulador del sistema inmune. Este virus es introducido en que en la actualidad existen diferentes métodos de adlas células cancerosas, con lo cual se genera una respuesta ministración de las células a nivel del corazón; entre inmunológica en contra del cáncer y comienza su elimiellos tenemos la intramiocárdica e intracoronaria vía nación. Hay muchos tipos de materiales genéticos (genes) percutánea, y la intramiocárdica directa por cirugía a que son capaces de estimular al sistema inmune, pero no corazón abierto. Este tipo de tratamiento ha demostrado todos pueden introducirse a la vez en un virus de inmuuna mejoría significativa en la reserva de flujo coronario noterapia. Puede haber tantos tratamientos de inmunotey en la función cardiaca, y por consiguiente una reducción rapia como genes estimulantes del sistema inmune y sus en tamaño del infarto agudo y cambios muy favorables combinaciones. en insuficiencia cardiaca crónica post-infarto del corazón. Actualmente se está buscando qué genes (ADN) estiCon base en estas investigaciones, y al tener el mismo mulantes o qué combinaciones son las más efectivas en problema de salud, nos permitimos realizar un estudio contra de cada uno de los tipos de cáncer. Hay muchos protocolizado con la misma finalidad de encontrar un ejemplos que se muestran promisorios, como el tratatratamiento más eficaz y controlar la morbili-mortalidad miento con la vacuna GVAX, la cual fue capaz de eliminar que ocasiona la insuficiencia cardiaca después de un inel cáncer en tres de 33 pacientes, además de estabilizar farto cardiaco, y como inicio señalaremos algunos datos y la enfermedad por siete meses en siete pacientes más. Se comentarios referentes a la terapia celular y acto seguido ha demostrado que la inmunoterapia puede funcionar un resumen de las investigaciones al respecto realizadas y ayudar a los pacientes, aunque tiene gran efectividad en la ciudad de Monterrey. sólo en una minoría de pacientes. GRAVE PROBLEMA DE SALUD MUNDIAL TRANSFERENCIA DE GENES TÓXICOS La enfermedad coronaria obstructiva crónica (EAC), sus O DE SUPRESIÓN DEL CRECIMIENTO TUMORAL complicaciones como infarto del miocardio (IM) e insuExiste una gran variedad de genes que, al ser introducidos ficiencia cardiaca (IC) es un gran problema de salud, no en el cáncer, pueden matar sus células (genes suicidas) o sólo en el ambiente local, nacional, sino también mundial. detener su crecimiento. Un ejemplo clásico de gen suicida Por ello existen múltiples esquemas de tratamiento farmaes el gen de la timidina kinasa de virus herpes. Cuando cológico, intervencionista y quirúrgico, y a pesar de esto una persona tiene un “fuego labial” (infección por el virus sigue como un gran problema universal. En México, el Insherpes), hasta en los comerciales de televisión se recotituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática mienda una pomada que tiene ganciclovir. (INEGI), reveló que 48 mil 573 personas fallecieron a Este medicamento elimina las células infectadas con el consecuencia de cardiopatía isquémica en el año 2003, herpes, debido a que la timidita kinasa del virus transfory 12 mil 444 pacientes se hospitalizaron por infarto del miocardio. Recientemente, en estudios animales se

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TERAPIA CELULAR

INMUNOTERAPIA

TRANSFERENCIA DE GENES TÓXICOS Ó SUPRESORES DE CRECIMIENTO

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Estos virus de terapia con el gen de timidina del herpes se han inyectado en tumores, y en sus células cancerosas comienza la producción de timidina kinasa de herpes. Al administrar ganciclovir a estos pacientes, las células cancerosas tratadas son susceptibles al ganciclovir, tal como las células infectadas con herpes, y mueren. Este tipo de terapia se ha usado contra el cáncer de próstata, y los pacientes han mostrado mejoría, aunque no se cura el mal. En el cáncer hay un crecimiento descontrolado, por lo que también se han introducido genes que apagan las señales celulares de crecimiento o que generan señales para que la célula muera. También se han generado virus que llevan genes para bloquear la generación de nuevos vasos sanguíneos, los cuales son necesarios para que la masa tumoral pueda seguir aumentando de tamaño. Cabe mencionar que la transferencia génica con virus, generalmente también logra estimular de manera secundaria al sistema inmune, lo cual incrementa su eficacia. Algunos de estos tipos de terapia génica han logrado una respuesta completa en cerca del 20 por ciento de los pacientes tratados, y han estabilizado la enfermedad y/o aumentado la supervivencia en cerca de la mitad de los pacientes. Las respuestas son muy variadas según el tipo de gen terapéutico empleado, el virus empleado como vehiculo del gen y el tipo de cáncer tratado. VIROTERAPIA ONCOLÍTICA Cuando alguien sufre una infección viral de la garganta o padece un “fuego labial”, le duele, y la zona afectada se pone roja por dos razones: los virus están matando a las células y además hay una inflamación en respuesta a la infección. Uno de los virus que comúnmente causa la gripa es el adenovirus, y el que causa el fuego labial es el virus herpes. Estos virus han sido modificados genéticamente para que, en lugar de que maten células de la garganta o del labio, maten células cancerosas mediante una infección localizada en el tumor. Los virus tienen secuencias génicas que controlan la capacidad de replicarse (reproducirse). Normalmente, cuando el virus entra en la célula, comienza a activar (expresar) estas secuencias génicas para empezar a reproducirse dentro de ella. Se producen hasta diez mil nuevos virus, y finalmente la célula revienta, liberando los nuevos virus que infectaran a otras células. Se han modificado virus (mayoritariamente adenovirus y herpes) para que las secuencias génicas que controlan la capacidad de replicación o producción viral se activen únicamente dentro de una célula cancerosa. Pero ¿Cómo detecta un virus que está dentro de una célula cancerosa? Las células cancerosas tienen funciones celulares alteradas, y por lo mismo el ambiente molecular dentro de esta célula tiene características muy específicas. Son estas alteraciones específicas del cáncer las que se usan para diseñar un virus capaz de detectarlas. En la naturaleza, cada tipo de virus infecta mayoritariamente una región u órgano de nuestro cuerpo, y esto es así por el diseño y genética del virus. Así pues, estos virus se re-diseñan para que ataquen al cáncer. Hay múltiples tipos de modificaciones genéticas que se han diseñado

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CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA

en los virus para que éstos ataquen de manera selectiva a un cáncer con características especiales. La ventaja de este tipo de estrategia terapéutica radica en que los virus terapéuticos continúan produciéndose en el cáncer conforme van destruyendo células tumorales. Adicionalmente, se ha demostrado que pueden viajar por el torrente sanguíneo y atacar a las metástasis (células cancerosas diseminadas en diversos órganos). El efecto de esta terapia es incrementado por la inflamación reactiva a la infección y un estimulo del sistema inmune, por lo que también funciona en menor medida como una inmunoterapia. Uno de los virus terapéuticos más notables es el ONYX015, el cual está siendo probado en tumores de cabeza y cuello. Recientemente, en la Universidad Autónoma de Nuevo León se generó un virus contra tumores asociados al Papilomavirus humano (como el cáncer cérvico-uterino) el cual fue muy efectivo en estudios en ratones. Esta modalidad de tratamiento génico tiene un gran potencial, pues hay investigaciones con pacientes que han respondido muy favorablemente a este tipo de terapia y parecieran ser los virus con mayor futuro. Sin embargo, aunque cada día se diseñan mejores virus, aún se está a la espera de que puedan curar algún tipo de cáncer.

Célula de herpes

CONCLUSIÓN Aunque no hay ninguna terapia génica contra el cáncer de manera comercial, falta poco tiempo para que la comencemos a ver. En un inicio será extremadamente cara; servirá para cánceres y pacientes muy específicos, y aunque en un principio no será curativa, sí mejorará la calidad de vida de los pacientes. Este tipo de terapia parece ser un camino adecuado para combatir los tumores malignos; sin embargo, aún hay un largo trecho para que estas terapias sean la cura de la enfermedad.

CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA

Nueva estrategia en la terapia génica contra el cáncer Arturo Chávez

En la actualidad existen numerosas opciones para el tratamiento del cáncer.

como objetivo la reparación, reemplazo o modificación de los patrones de expresión de genes involucrados en el desarrollo del cáncer. TERAPIA GENICA El cáncer se desarrolla debido a mutaciones en los genes de la célula. Tales mutaciones son producto de factores externos, como la radiación solar, agentes químicos (como los presentes en el humo del cigarrillo), infecciones por virus o bacterias, o bien son heredados. En cualquier caso, las mutaciones hacen que las células proliferen sin control hasta que forman un tumor. La terapia génica fue originalmente propuesta como una forma de reemplazar los genes mutados por genes sanos y así eliminar el problema. La forma de realizar este reemplazo es a través de un vector, que puede ser sintético o viral, que lleva el gen sano y lo inserta en los cromosomas. Además de reemplazar genes mutados, actualmente la terapia génica tiene otras modalidades, entre las que se encuentra la introducción de moléculas que regulan la expresión de genes. ANTISENTIDOS Y RNA DE INTERFERENCIA Los oligonucleótidos antisentido (AS) son moléculas pequeñas de ADN de cadena sencilla, que reconocen por complementariedad secuencias especificas de ARN mensajeros (RNAm). Al formarse el complejo ADN-ARN, se ac

Doctor Arturo Chávez Profesor Investigador CINVESTAV / Unidad Monterrey

achavezr@cinvestav. mx

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TERAPIA GÉNICA

tiva una molécula que corta la doble cadena, evitando así que el ARNm sea traducido, evento que se conoce como silenciamiento (figura 1). Estos antisentidos son diseñados en el laboratorio, de tal manera que se “peguen” al ARNm de genes mutados responsables del cáncer y provoquen su degradación, eliminando así la causa de la enfermedad. Existen ya algunas terapias de antisentido en fase de estudio clínico en pacientes; sin embargo, se han presentado problemas tales como mala distribución, poca efectividad, etcétera.

CONOCIMIENTO

Recientemente se empezó a hacer uso de un mecanismo de defensa natural, por medio del cual la célula se protege contra infecciones virales. A este proceso se le conoce como ARN de interferencia (ARNi); se activa cuando se encuentran dentro de la célula moléculas de ARN de doble cadena. Esto induce la formación de un complejo de proteínas con diversas funciones (nucleasa, helicasa, polimerasa, etcétera), que envuelve al ARN de doble cadena. En un primer paso, una de las cadenas de ARN es eliminada del complejo, quedando la cadena antisentido. Esta cadena antisentido, junto con el resto del complejo proteico, se une al ARNm de interés y lo degrada (figura 1). El ARNi es mucho más potente que el de oligonucleótidos antisentido de ADN, y se necesitan menos moléculas de ARN de doble cadena para activarlo. Esto representa una ventaja sobre los antisentidos, ya que, en ambos casos, las moléculas deben estar en el interior de la célula para ejercer su acción. Y es precisamente el método de introducción en las células lo que ha presentado el mayor reto en la aplicación clínica de esta estrategia.

Figura 1. Mecanismos de Silenciamiento de Genes. A, Mecanismo antisentido. El oligonucleótido antisentido reconoce específicamente al RNAm blanco y su unión activa a la RNAsa H que degrada al complejo DNA-RNAm. B, Mecanismo de RNA de interferencia (RNAi). La presencia de RNAs cortos de doble cadena en el interior de la célula induce la formación de un complejo protéico llamado Complejo de Silenciamiento Inducido por RNA (RISC). Este complejo unido al RNAi reconoce al RNAm blanco y lo degrada.

Vectores virales Los retrovirus comprenden una clase de virus cuyo material genético es una cadena

UTILIZACIÓN DE VECTORES VIRALES Tanto para ADN antisentido como para ARNi se han utilizado vectores virales, tales como los adenovirus, para la introducción de las moléculas en los tumores. En algunos estudios, los adenovirus han resultado efectivos; sin embargo, presentan varios inconvenientes. A pesar de que han sido genéticamente modificados, de tal manera que no son capaces de replicarse, siempre existe la posibilidad de que, al estar en contacto con virus silvestres, vuelvan a adquirir las características que los hacen infecciosos y se salgan de control. Además, siendo virus, pueden ser detectados por el sistema inmune del paciente, y entonces ser eliminados antes de cumplir su objetivo.

sencilla de ARN; durante su ciclo vital, el virus se transcribe en una molécula bicatenaria de ADN, gracias a la acción de la enzima reverso transcriptasa, que se integra en el genoma de la célula huésped sin aparente daño para ella. La mayor parte de los retrovírus a excepción del HIV, sólo se pueden integrar en células con capacidad para replicarse, lo cual restringe su uso. Sin embargo, se pueden desarrollar en grandes cantidades y su expresión en la célula hospedadora se realiza durante largos periodos de tiempo. Los adenovirus son un conjunto de virus con ADN lineal de cadena doble. Los vectores de adenovirus son más grandes y complejos que los retrovirus, pues en su construcción solamente se elimina una pequeña región del material genético vírico. Su ciclo de infección, que comprende de 32 a 36 horas en un cultivo celular conlleva en primer lugar la síntesis de ADN

Hasta hace muy poco tiempo no existía ninguna opción para la distribución de ARNi en organismos (4). En el año 2005, diseñamos un sistema de vesículas lipídicas (liposomas) para la encapsulación de moléculas de ARNi (ARNi liposomal) que resultó muy efectivo y seguro en la introducción de dichas moléculas en tumores de cáncer de ovario en un modelo animal (5). La nueva formulación de ARNi liposomal fue administrada intravenosamente en ratones que portaban tumores de ovario, y una hora más tarde se analizó la distribución de los liposomas.

de la célula y, posteriormente la sintesis y ensamblaje del ADN y las proteínas víricas. Las infecciones de estos virus en seres humanos están asociadas a enfermedades benignas, como la conjuntivitis. La principal ventaja de su utilización en la terapia génica es que se pueden producir en grandes cantidades y transfieren de forma muy eficaz el material genético a un número elevado de células y tejidos, aunque el hospedador parece limitar la duración de la expresión del nuevo material genético. Los virus adenoasociados son muy pequeños, no autónomos y con ADN lineal de cadena sencilla. Para la replicación de estos virus es necesaria la confección con adenovirus. La inserción del material genético de los adenovírus asociados se suele producir en regiones del cromosoma 19.

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Se encontraron liposomas en tejido tumoral y en la mayoría de los órganos normales analizados, lo cual indica una excelente distribución del material in vivo. En la siguiente parte del estudio diseñamos ARNs de interferencia específicos contra un gen que le confiere al cáncer de ovario resistencia al tratamiento con quimioterapia convencional (EphA2). Cuando ratones que portaban tumores de ovario se trataron con los ARNi liposomales, los niveles de expresión del gen mutado disminuyeron drásticamente.

CONOCIMIENTO

El resultado más alentador se obtuvo cuando se combinó el RNAi liposomal con agentes quimioterapéuticos, ya que los tumores desaparecieron casi totalmente (figura 2).

Figura 2. Efecto Terapéutico del RNA de Interferencia. Los RNAi liposomales dirigidos contra el gen EphA2 fueron probados como tratamiento en modelos de cáncer de ovario (A, línea celular HeyA8 y B, línea celular SKOV3ip1). En ambos modelos se observó una reducción significativa en el tamaño de los tumores cuando los RNAi fueron usados en combinación con un agente quimioterapéutico convencional (Paclitaxel + EphA2 siRNA, quinta barra en ambas graficas).

TERAPIA GÉNICA

En los monitoreos diarios de los animales no se observaron cambios en la conducta, lo cual indica que si acaso existen efectos adversos, éstos son leves o mínimos. Además, los estudios post mortem de los ratones no mostraron ningún indicio de toxicidad en órganos normales ni alteraciones en los parámetros sanguíneos. LA MEJOR OPCIÓN Todos estos resultados colocan a nuestra estrategia como la mejor opción actual para la distribución de RNAs de interferencia in vivo. Actualmente se están llevando a cabo más estudios en modelos animales con otros tipos de cáncer. Además, se están realizando los trámites necesarios para que la Food and Drugs Administration (FDA) permita los primeros estudios en pacientes con cáncer. Es importante resaltar el gran potencial de esta nueva modalidad de tratamiento, puesto que su empleo no se limita únicamente al cáncer, sino que también puede ser aplicada en cualquier enfermedad que sea resultado de la sobreexpresión de algún gen defectuoso. Es así como los RNAs de interferencia presentan un enorme avance en la constante búsqueda de estrategias terapéuticas contra el cáncer que le brinden al paciente una mejor calidad y esperanza de vida. www.wikipedia.com

FDA (Administración de Drogas y Alimentos)

La Administración de Drogas y Alimentos, FDA por sus siglas en inglés, es la agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la regulación de alimentos (tanto

REFERENCIAS

para seres humanos como para animales), suplementos alimenticios, medicamentos (humanos y veterinarios), cosméticos, aparatos médicos (humanos y animales), productos biológicos y productos hemáticos. El supremo mandato de la FDA es regular la multitud de productos medicinales de una manera tal que garantice la seguridad de los consumidores norteamericanos y la efectividad de las drogas comercializadas. El presupuesto de la FDA para aprobar, etiquetar y controlar medicamentos es de, aproximadamente, unos $290 millones de dólares al año. Los “Equipos de Revisión” emplean alrededor de mil 300 empleados que aprueban los nuevos medicamentos. El “Equipo de Seguridad” cuenta con 72 empleados para determinar si un nuevo medicamento es inseguro o presenta riesgos no declarados en la etiqueta del producto. El Equipo de Seguridad controla los efectos de más de tres mil medicamentos bajo prescripción sobre una población de 200 millones de personas con un presupuesto de $15 millones de dólares. La FDA requiere que cada nuevo medicamento sea controlado a través de una serie sucesiva de 4 fases de ensayos clínicos, siendo la fase 3 la más grande, la cual realiza pruebas con 1,000 a 3,000 pacientes.

1.OMS/WHO. Página Oficial de la Organización Mundial de Salud. 2007 [cited; http://www.who.int/ countries/mx/es/]. 2.INEGI-SSA, Proyecciones de la Población de México 2000-2050. 2005, INEGI/ Secretaría de Salud. Dirección General de Información en Salud. CONAPO, 2002. 3.SUIVE, Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica., in Formato SUIVE 2007. 2007, Servicio de Salud de Nuevo León. Departamento de Epidemiología.: Monterrey, N. L. 4.Paroo, Z. and D.R. Corey, Challenges for RNAi in vivo. Trends Biotechnol. 2004. 22(8): p. 390-4. 5.Landen, C.N., Jr., A. Chavez-Reyes, C. Bucana, R. Schmandt, M.T. Deavers, G. Lopez-Berestein, and A.K. Sood, Therapeutic EphA2 gene targeting in vivo using neutral liposomal small interfering RNA delivery. Cancer Res. 2005. 65(15): p. 6910-8.

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TERAPIA GÉNICA

neurodegenerativas, cardiovasculares, y principalmente cáncer, para cuyo tratamiento se habían aprobado el 67 por ciento de todos los protocolos clínicos en el mundo hasta 2006. Aunque existen varios tipos de tumores cerebrales primarios, casi la mitad de éstos son gliomas; es decir, derivados de un tipo de células presentes en el sistema nervioso llamadas glia, que cumplen con varias funciones en el cerebro, entre las que se encuentran el participar en el control de las concentraciones de iones y neurotransmisores en el espacio extracelular, y otras muchas funciones que tradicionalmente se han llamado de apoyo para la actividad nerviosa.

Terapia Génica para tumores del sistema nervioso José Segovia

U Doctor José Segovia

Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN México, 07360, D.F. jsegovia@ﬁsio. cinvestav.mx

na definición amplia de terapia génica sería que es el conjunto de procedimientos mediante los cuales se transfiere material genético exógeno a células somáticas para lograr un efecto benéfico en los pacientes. Partiendo de este concepto, originalmente se pensó que este tipo de estrategias terapéuticas se enfocase al tratamiento de enfermedades monogénicas; es decir, aquéllas en las que el defecto en un solo gen causa la enfermedad, por lo cual la adición de ese único gen corregiría el problema, y se conseguiría la mejoría de los pacientes. Sin embargo, los avances en las técnicas de biología molecular, así como un mayor conocimiento de las bases moleculares y bioquímicas subyacentes a la aparición de diversas enfermedades, han logrado que el abanico de enfermedades que pueden ser tratadas con este tipo de abordaje sea mucho más amplio, incluyendo así no solamente las enfermedades monogénicas previamente mencionadas, sino también, entre otras: enfermedades

Gliomas Malignos

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Son los tumores cerebrales primarios más frecuentes y agresivos. Causan globalmente un 2% de las muertes por cáncer.[5] . Los tres tipos histopatológicos más frecuentes son el glioblastoma multiforme, el astrocitoma anaplásico y el oligodendroglioma anaplásico. Estos tumores poseen una alta tasa de recidiva local tras tratamiento quirúrgico, progresando localmente, lo que finalmente termina causando la muerte del paciente. Se diseminan principalmente a través de la sustancia blanca o por vía líquido cefalorraquídeo. A diferencia del resto de las neoplasias malignas avanzadas estas no dan metastasis a distancia.

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LOS GLIOMAS Y SU MALIGNIDAD Los gliomas se han clasificado en varios tipos, según su grado de malignidad (de I-IV); pero el más agresivo de ellos es el glioblastoma multiforme (GBM), que se infiltra en el tejido nervioso. A pesar de intensos esfuerzos clínicos, el pronóstico para pacientes con este tipo de tumor es muy pobre y no ha mejorado en décadas, con una supervivencia media inferior a un año después del diagnóstico. Los tratamientos actuales incluyen la resección quirúrgica del tumor, así como radioterapia y quimioterapia. El conocimiento adquirido en los últimos años ha permitido el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos que actualmente se emplean junto con sofisticadas técnicas quirúrgicas y de radiación. Sin embargo, nuevas aproximaciones son necesarias para desarrollar tratamientos efectivos para los gliomas. APLICACIÓN DE LA TERAPIA GÉNICA Una de las nuevas estrategias es la terapia génica, con características que la hacen particularmente apropiada para tratar tumores cerebrales. Cada enfermedad requiere una aproximación específica de terapia génica, y los tumores cerebrales primarios, en particular los gliomas, se consideran un buen blanco para la terapia génica, pues se encuentran localizados en un sitio anatómicamente restringido (en general protegido por el cráneo y aislado por las meninges), y rara vez migran fuera del cerebro (no metastatizan), por lo cual tratamientos locales pueden tener efectos significativos.

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

Para el tratamiento del cáncer, se tienen varias opciones en cuanto al material génico que se puede transferir a las células tumorales, ya sean genes involucrados con las vías de señalización que llevan a la muerte celular, que detengan el ciclo celular, que codifiquen una molécula tóxica o capaz de activar a un fármaco que destruya a la célula tumoral, o genes supresores de tumores, entre algunas de las estrategias más empleadas. El concepto de incrementar o generar una respuesta inmune contra el tumor también se ha usado experimentalmente. Una de las principales metas de la terapia génica es lograr que los transgenes se expresen exclusivamente en las células cancerosas para no dañar a las células sanas. Para lograr la transferencia del material génico a las células blanco o diana, se han desarrollado varios métodos que en general podemos dividir en sistemas virales y no virales, y existe un gran repertorio metodológico dentro de cada uno de ellos. Entre los sistemas no virales, los más usados (pero evidentemente no los únicos) son los liposomas; en este caso, el transgén terapéutico forma un complejo con una molécula lipídica, lo que permite su entrada en la célula. Sin embargo, los vectores virales son los más empleados en la terapia génica contra el cáncer.

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TRANSMISIÓN DE MATERIAL GENÉTICO A LAS CÉLULAS En este caso se aprovechan las virtudes de los virus para transferir material genético a las células con gran eficiencia, tratando de eliminar la mayor cantidad del genoma viral, para reducir los posibles efectos secundarios causados por la expresión de proteínas virales, o por alguna repercusión que la presencia o actividad del genoma viral pudiera tener sobre la expresión y actividad de genes celulares. Los vectores virales pueden ser no replicativos; es decir, que el vector exprese al transgén terapéutico en la célula hospedera, pero que ya no se generen nuevos virus, o bien virus que se repliquen de forma selectiva exclusivamente en células tumorales y que de esta forma las puLOS ADENOVIRUS edan destruir (virus oncolíticos). Evidentemente, el desarrollo de mejores vectores, Son virus de tamaño mediano (90 a 100 nm), sin envoltura, de 16 más eficientes y seguros es una de las áreas más imporlados, con ADN en doble hebra y lineal. Los capsómeros de su cápsida tienen forma hexagonal y pentagonal. Hay 49 tipos inmunológicamente tantes y activas dentro de la terapia génica, y es a veces distintos (en seis subgéneros: nombrados de la A a la F) que pueden llamada Vectorología. causar enfermedades en los seres humanos. Los adenovirus generalmente En el caso de la terapia génica contra gliomas se han son estables contra agentes químicos o físicos, y en condiciones de pH empleado diversos sistemas virales de transferencia géadversas. Pueden sobrevivir por tiempo prolongado fuera del cuerpo. pacientes, por los el poco tiempo de evolución posterior al yPRINCIPIOS DE LA MEDICINA REGENERATIVA nica, entre que se encuentran: retrovirus, lentivirus Más comúnmente, adenovirus causan de unautilizar enfermedad respiratoria; regenerativalos apela a la capacidad trasplante. adenovirus principalmente, pero también se han usadoLa medicina sin embargo, también pueden causar otras enfermedades como los propios componentes del organismo para reparar En el grupo de pacientes con diabetes trasplantados, virus de Herpes Simplex, adenoasociados, y aun hay regastroenteritis, conjuntivitis, cistitis, y sarpullidos, dependiendo del u órganos dañados por causas y para dosportes de ellos presentaban enfermedad de ytejidosserotipo de adenovirus quediferentes cause la infección. conadicionalmente virus de Sindbis, virus del Bosque de Semliki el tratamiento de enfermedades crónico degenerativas. Parkinson, y, para nuestra sorpresa, los síntomas neuel virus de Newcastle. la enfermedad respiratoria la síntomas capacidadde que tienen las células madrecausados del or- por la infección rológicos de estaa ultima enfermedad mejoraron en unem-UtilizaLos En cuanto los genes y estrategias de tratamiento de adenovirus pueden pasar del síndrome de resfriado común a una para transformarse cualquieraLos de pacientes los tejidos periodo aproximado de 30 días. Debido génica a lo anterior, pleadas, la más utilizada es la terapia suicida. Enganismo neumonía, tos perruna yenbronquitis. con sistemas inmunes comprometidos son especialmente susceptibles a complicaciones graves iniciamos un intercambio de experiencias grupos deunaenfermos. este método, se transfiere un gen que con codifica para deáreas la infección por adenovirus. La enfermedad respiratoria aguda (ERA), Las que abarca son innumerables, y las diversas trabajo que que investigaban este mismo con en enzima pueda transformar unpadecimiento fármaco inactivo primero reconocida entre reclutas militares durante la Segunda Guerra aplicaciones se establecieron mundialmente en la Confetratamientos con células hematopoyéticas con diversas una molécula tóxica para la célula, y así la pueda destruir. Mundial, puede ser causada por infección por adenovirus en condiciones Internacional del Pacifico Sur, efectuada en Lima, técnicas, y que más habían obtenidoesbuenos estrés y hacinamiento. El sistema empleado el de resultados. transferir el gen querenciade codifica a la timidin cinasa del virus del herpes (HSV-tk)Perú, en el mes de septiembre de 2007. Dichas aplicacio-

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TERAPIA GÉNICA TERAPIA CELULAR

de muerte celular programada, denominada apoptosis, y de genes que participan en la regulación del ciclo celular; es decir, con el control de la división y proliferación David Gómez celulares. Se ha Almaguer estudiado el efecto de la sobre-expresión de p53, un gen supresor de tumores, que, entre sus funciones, l revisar en el diccionario la palabra ”madre”, enpreviene la propagación de células genécontramos que se utiliza para describir obviamente ticamente dañadas. a la mujer que tiene un hijo, o a una mujer que es Dentro de esta aproximación terapéutica, parte de un grupo religioso; también se utiliza en forma nosotros expresamos específicamente en células coloquial para festejar o para, incluso, insultar, etcétera. de gliomas humanos y de roedores una proSin embargo, desde el punto de vista médico o biológico, la teína llamada Gas1, demostrando que induce palabra madre quiere decir “causa, origen o raíz de algo”; muerte celular por apoptosis y que logra es desde esta perspectiva desde la cual, en el mundo de la reducir significativamente el crecimiento medicina nos referimos a las células madre como el oritumoral en modelos experimentales in gen de un tejido e incluso de un organismo completo. vivo. Los hematólogos estamos acostumbrados a usar el término de células madre para referirnos a aquéllas que se EMPLEO DE CITOCINAS pueden diferenciar en células sanguíneas, pero que a su La terapia inmunogénica con citocinas es otra estratevez se pueden dividir y de esta manera conservarse como gia para tratar gliomas y se enfoca a activar células del un grupo que se puede auto-renovar y diferenciar sin afecsistema inmune (linfocitos T y NKs) capaces de elimitar su número y potencial. Doctor David Gómez nar las células tumorales. El desarrollo de vacunas Almaguer contra tumores es un concepto muy atracJefe del Servicio de específicas TRASPLANTES DE CÉLULAS MADRE Hematología tivo, pero hasta la fecha no se han obtenido resultados Por ello, estas células se utilizan para el trasplante en paFacultad de en protocolos clínicos. Medicina y Hospital significativos cientes con enfermedades graves de la sangre, como la Universitario / UANL La terapia antiangiogénica, que consiste en bloleucemia o la anemia aplástica, y se pueden tomar de la Investigador Nacional la formación de vasos sanguíneos que alimentnivel II quear médula ósea (su lugar predilecto); pueden ser estimuladas Academia Nacional de en al tumor, también ha sido explorada para el tratapara circular y dividirse, e incluso aumentar su número Medicina, Academia miento de gliomas. Finalmente, mencionaremos a los Mexicana de Ciencias mediante el uso de filgrastim. Por ello, también se puedr_gomez@infosel. virus oncolíticos que han sido diseñados para repliden obtener de la sangre periférica, mediante aféresis; por net.mx carse selectivamente en células tumorales, matando a otra parte, se sabe que se encuentran naturalmente en éstas células sin afectar a las sanas. En este artículo he tratado de presentar un panorama el estado actual de la terapia génica para el trataEl Cordónsobre Umbilical miento de tumores cerebrales, particularmente sobre gliomas, que han sido los másesestudiados. En mamíferos placentarios, el cordón umbilical un tubo queAunque une un exembrión en vías perimentalmente de desarrollo o feto su placenta. Contiene arterias se ahan desarrollado y aplicado muchas principales y venas (las arteriasestrategias umbilicalesy yaproximaciones vena umbilical)de para el géterapia intercambio de sustancias nutritivas y sangre rica en oxígeno, entre el nica, pocas decordón éstas han llegado embrión y la placenta. Cuando el animal nace, el umbilical sea protocolos y la gran mayoría se corta y se deja sólo una pequeña cicatriz (elclínicos, ombligo). han basado en el sistema de genes suiEmbriología cidas. Los resultados de los ensayos El cordón umbilical une la placenta con el embrión o feto, contiene los clínicos yhan sido probablemente remanentes del vitelo y el alantoides; tiene unadiversos, vena y dos arterias. debido a los diferentes sistemas de transEn humanos ferencia génicos empleados. Estos reEn los humanos, el cordón umbilical en un feto es, por lo general, de sultados nos llevan a concluir que unos 50 cm de longitud y unos 2 cm de diámetro. Contiene dos arterias uno dedentro los aspectos más críticos en umbilicales y una vena umbilical, sepultada de la gelatina de Wharton. Recientemente, se ha descubierto que la sangre del cordón umbilical es una fuente fácilmente disponible de células madre que se pueden utilizar para el trasplante de médula destruida al tratar leucemia. La extracción de los cordones umbilicales se realiza para donarlos en los hospitales públicos. El almacenamiento de los mismos se lleva a cabo en los bancos públicos de cordón umbilical, de los que hay seis homologados en España. Posteriormente, se utiliza para realizar trasplantes de células madre adultas obtenidas de la sangre del cordón umbilical, una alternativa más eficaz al tradicional trasplante de médula ósea, ya que disminuye la probabilidad de rechazo y mejora y acelera el resultado terapeútico.

Mitos y realidades de la terapia celular

Estructura química de la citosina

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Adenovirus, comparado con otros tipos de virus.

gran cantidad en la sangre del cordón umbilical, lo cual ha causado furor y la creación de bancos con fines públicos para proveer de células a pacientes carentes de donador familiar; sin embargo, este hecho ha permitido la aparición de bancos privados con fines comerciales que venden la esperanza o la seguridad de contar con células autólogas para su uso posterior o eventual, en caso de una catástrofe biológica en un individuo determinado. En la medicina actual; es decir en el siglo 21, aparece la terapia génica es el desarrollo de vectores de transotra modalidad que se inicia en el laboratorio y que ha ferencia génicos más eficaces (que puedan transferir los permeado rápidamente, en forma un tanto desordenada, transgenes a más células) y seguros. hacia la aplicación clínica. Es decir, la utilización de células hematopoyéticas (madre adultas) para ser llevadas a POTENCIAL DE LA TERAPIA GÉNICA tejidos dañados (agudamente o por enfermedades degeneActualmente existe un cierto desencanto con la terapia rativas) con la finalidad de mejorarlos o regenerarlos. génica, ya que los prometedores resultados obtenidos en Casi en todo el mundo desarrollado y en áreas selecel laboratorio no se han traducido aún en frutos claros y tas del mundo en desarrollo, se están llevando a cabo consistentes en la clínica, y efectos adversos de los trataaplicaciones clínicas para mejorar del todo: corazones, vamientos: la aparición de leucemia en pacientes que recisos sanguíneos afectados por diabetes y arterioesclerosis, bieron retrovirus, la muerte de un paciente tratado con hígados con cirrosis, pulmones con fibrosis, riñones, ojos, adenovirus, y muy recientemente el fallecimiento de una etcétera. paciente participante en un ensayo con virus adenoasociados (aunque todo parece indicar que el vector viral no fue FUENTE DE LA JUVENTUD la causa de la muerte) han recibido una amplia cobertura El problema es que la presión por encontrar esta moderna en la literatura científica y en los medios de comunicación. fuente de la juventud o un nuevo coctel “vuelve a la vida”, Creo, sin embargo, que el potencial de la terapia génica es importante, y los profesionales de la salud no somos es muy grande y que ésta no debe ser abandonada. El ajenos a ello. Existen numerosos expertos que hacen un bienestar de los pacientes es lo primero y fundamental, llamado a la cautela, para no provocar falsas esperanzas por lo que deben generarse métodos de transferencia de regeneración en padecimientos diversos y sugieren génica más seguros y eficientes, así como sistemas que esperar estudios controlados para separar el mito de la permitan el rastreo y localización de células tumorales, realidad. El problema radica en que al mismo tiempo se como puede ser el uso de células troncales como vehícuhacen ensayos clínicos y trabajo básico, mientras que los los en la terapia génica. problemas y dudas científicas se responden sobre la mar

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

TERAPIA CELULAR TERAPIA GÉNICA

cha, dejando un sinnúmero de dudas y preguntas en el aire. paciente con una enfermedad grave y sin resultado EnEl el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson favorable con algún tratamiento convencional, desea recibir alguna esperanza, sólo que no tiene mucho tiempo para esperar que la ciencia siga sus cauces habituales. Es entonces cuando el enfermo se comunica con el Martha Arango Rodríguez como conejillo de inmédico y seLigia ofrece prácticamente Fong dias: Daniel “total, Martínez ¿qué tanto puedo perder?”. Esto favorece la aparición apresurada de tratamientos con células madre sin un protocolo adecuado y con improvisación. Ciertal mal de Parkinson es la segunda enfermedad mente, la medicina también avanza de esta manera, con neurodegenerativa más común en el mundo; “un primer caso excepcional“, o por casualidad. afecta a entre el uno y el tres por ciento de la población mayor de 50 años. Quienes la padecen sufren CONDUCTAS NEGATIVAS alteraciones del movimiento, debido a la muerte de las No todo conocimiento se inicia basándose en la evidencia neuronas productoras de dopamina, conocidas en el amo en estudios controlados; sin embargo, no debería ser de biente científico como neuronas dopaminérgicas, que reesta forma apresurada y un tanto aventurada. Este campo siden en una pequeña región del cerebro conocida como se presta a la charlatanería y la “aventura” con la finalidad la substancia negra. de ayudar, pero también es un campo ideal para destacar A pesar de que la evolución de la enfermedad es proy obtener ganancias económicas poco justificables en el gresiva, las manifestaciones clínicas aparecen cuando el marco tradicional de la ética médica. 70 u 80 por ciento de la población de neuronas dopamiLos médicos involucrados en esta tecnología y tenérgicas han muerto. Los factores que causan la muerte rapia emergente tenemos el reto de ayudar a estos pade esas neuronas no se han identificado totalmente; los cientes, a quienes las medidas habituales para tratar conocidos hasta ahora se clasifican en: su padecimiento no han podido ayudar satisfacto1) Genéticos: hasta la fecha se han identificado cuatro riamente. Empero, la utilización de células madre no genes relacionados con la enfermedad de Parkinson famies una panacea, y debemos ser cautos y ordenados; liar. hacer protocolos adecuados y basados en la infor2) Neurotóxicos, como son las toxinas ambientales timula la regeneración de las ramificaciones neuronales mación, la ética y la imaginación, siempre pensando (componentes de la envoltura de la bacteria Salmonella dañadas. en el bienestar de nuestros pacientes y en la premisa minnesota) o derivados químicos de la heroína. de que, al intentar ayudar, no debemos hacer daño. 3) Metabólicos, como la falla en la degradación de proSin embargo, la administración intracerebral constanEl terreno por explorar y conocer es extenso, e involuteínas específicas de las neuronas dopaminérgicas. Hasta te es un procedimiento poco atractivo para utilizarse de cra a médicos de diferentes disciplinas e intereses. Falta la fecha los pacientes con Parkinson dependen de la L- manera rutinaria en pacientes humanos. En la búsqueda conocer el tipo de célula progenitora ideal (embrionaria, DOPA para mejorar su calidad de vida en los inicios del de otras alternativas para la administración de factores CD34, CD33 u otras), qué cantidad se desea aplicar, cómo tratamiento, ya que después de varios años se desarrolla neurotróficos al cerebro de manera permanente, se ha enhacerla llegar al sitio afectado, si deben aplicarse sólo las tolerancia al medicamento, lo que obliga a la adminissayado el injerto de células o microesferas que encapsulan células seleccionadas con un método de purificación o tración de dosis más altas o a usarla en combinación con los factores neurotróficos, para que ellos después sean liconviene administrar otras células acompañantes. otros fármacos que producen efectos secundarios indese- berados localmente. ables, como son movimientos involuntarios y constantes. TERAPIA CELULAR REGENERATIVA Además, el efecto de la L-DOPA no detiene el avance de la SISTEMA DE TRANSFERENCIA DE GENES El tiempo sigue siendo “muy buen doctor”; mientras tanto, neurodegeneración de las neuronas dopaminérgicas. Otro abordaje es la utilización de sistemas de transfese ha iniciado, en la Facultad de Medicina y en el Hospital rencia de genes que expresen las moléculas tróficas en el Universitario de la UANL, un proyecto multidisciplinario FACTORES NEUROTRÓFICOS tejido de interés. Esta última alternativa se conoce como que permite la interacción de diferentes profesores, varios Los últimos avances científicos obtenidos en animales terapia génica y es la más promisoria en la nueva era del de ellos miembros del Sistema Nacional de Investigadores, de laboratorio han demostrado que existen otras sustan- tratamiento para la Enfermedad de Parkinson. La enorme con el fin de impulsar el proyecto de la “terapia celular cias llamadas factores neurotróficos, capaces de detener el ventaja que ofrece la terapia génica es la disposición consregenerativa”. proceso de degeneración de las neuronas dopaminérgicas, tante de la proteína funcional en la población neuronal de Los primeros frutos son halagüeños y se están obtepor lo que se han considerado como medicamentos muy interés, como resultado de la transferencia única de los niendo resultados esperanzadores en pacientes diabéatractivos para el tratamiento de la enfermedad de Parkin- genes neurotróficos. ticos con insuficiencia arterial periférica. En este campo son. Los agentes neuroprotectores más estudiados son el A pesar de que los sistemas de transferencia génica es donde los resultados clínicos son adecuados y en donde GDNF y el BDNF (abreviaturas de su nombre científico). se han perfeccionado significativamente en algunos aslos datos objetivos de mejoría son una realidad y dejan de En modelos animales de la Enfermedad de Parkinson pectos, aún no se cuenta con el sistema génico ideal. Los ser un mito o una apreciación meramente subjetiva. El uso que han sido tratados con estos factores neurotróficos se sistemas de transferencia génica se han clasificado en dos de este tipo de tratamiento es adecuado y una realidad, ha observado un aumento en la vida de las neuronas dopa- categorías, considerando su origen: los sistemas virales y por lo que ya se aplica rutinariamente en el H. U. minérgicas y una mayor ramificación de las prolongacio- los sistemas sintéticos. La terapia celular regenerativa ha llegado y se quedará nes de esas neuronas en los sitios cerebrales que inervan. La mayoría de los estudios de transferencia de genes con nosotros; sólo quedan en el aire el cómo, cuándo y En ratas y en monos de edad avanzada se ha visto reportados en la literatura han empleado los sistemas vicuánto. Los investigadores debemos seguir buscando las que la administración continua de GDNF en el cerebro rales, y un 69 por ciento de los ensayos clínicos en humarespuestas para encontrar la realidad y separarla de la mimejora la función motora del animal, incrementa signifinos utilizan este sistema para transferir el gen terapéutico. tología. cativamente los niveles de dopamina en el cerebro, y es- Aunque estos sistemas han resultado muy eficientes en la

La nueva era genómica

Doctora Martha Ligia Arango Rodríguez Doctor Daniel Martínez Fong Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias. CINVESTAV-IPN maliarco@yahoo. com; dmartine@ﬁsio. cinvestav.mx

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TERAPIA GÉNICA Y CELULAR TERAPIA GÉNICA

producción de la proteína neurotrófica, tienen el inconveniente de estimular la respuesta de defensa inmunológica del organismo y, algunos de ellos, de activar genes que pudieran ocasionar padecimientos cancerosos. Además, tienen poca especificidad para reconocer la célula blanco e incapacidad para transportar genes de gran tamaño. En la actualidad hay una gran actividad científica para mejorar la bioseguridad y abatir los altos costos de la manufactura de los sistemas virales. Se dispone de varios tipos de sistemas sintéticos de trasferencia génica que tienen mayor bioseguridad, pueden transportar genes de mayor tamaño, son de fácil manufactura y su producción es a gran escala con bajo costo. Todas estas características los hacen atractivos para utilizarse en la terapia génica en humanos. SISTEMAS ARTIFICIALES Entre los sistemas sintéticos se encuentran los poliplexes, compuestos químicos con cargas eléctricas positivas, característica que les permite unirse y condensar al gen que posee carga neta negativa.

Ceclula madre.

En la actualidad, a estos sistemas se les han integrado algunas características virales que los convierten en sistemas de transferencia génica artificiales, pero con la estrategia de los virus para evadir varios obstáculos intracelulares destinados destruirlosy ylaasí conducir el gen ren hacer mejores seresa humanos, finalidad debe ser de interés hasta el núcleo de la célula, donde se encuentra estar más unidos como personas. Se considera un idealista la maquinariapues que el descifrará información genética. Un y optimista, científicoladedica mucho tiempo a pensar en el futuro; normalmente dice: “Los seres humanos nos ocupamos del hoy y del mañana o pasado; la ciencia Enfermedad Parkinson piensa en 10, 20 óde a veces 100 años en elwww.wikipedia.com futuro, pensando hacia dónde van las cosas, en cuál dirección y por qué, en cómo puede contribuir a mejorarlas pero entendiendo los La enfermedad (o mal) una procesos y tratando dede noParkinson cometereserrores”. enfermedad neurodegenerativa que se produce por la pérdida de neuronas característicamente en la LAS CÉLULAS MADRE Y LOS DILEMAS BIOÉTICOS y en otras zonas cerebro. Laun optimismo Al sustancia principionegra de esta década se del desarrolló afectación de esta estructura ocasiona la apariciónque para el increíble e idealista acerca de lo prometedora de los síntomas más típicos la enfermedad. Es progreso en la curación dedeenfermedades eraunla investitrastorno propio, por madre lo general, de personas de edad la solugación de las células embrionarias, siendo avanzada, caracterizado la bradicinesia (lentitud ción total para millones por de personas afectadas por condide losserias, movimientos (ausencia ciones a vecesvoluntarios), fatales. Laacinesia propuesta era que dichas de movimiento), rigidez curar muscular temblor. células nos permitirían y/oyaliviar el La sufrimiento huenfermedad fue descrita y documentada en 1817 mano hasta ahora incontrolable por falta de tratamientos (Essay on the Shaking Palsy) por el médico británico específicos. Dr. Parkinson; los cambios bioquímicos EnJames forma casi inmediata vino la reacción moral de en los años 1960. la asociados falta de fueron ética identificados científica relacionada con la vida de A principios de en la década 1960, los investigadores seres humanos etapa de embrionaria que tenían que ser identificaron un poder defecto obtener cerebral fundamental que es destruidos para dichas células toti y pluel distintivo de la enfermedad: las pérdidasydebrindar células las resripotenciales capaces de desarrollarse cerebrales que producen neurotransmisor - la puestas definitivas, y asíunlos dilemas y controversias inidopamina otros,maravillosa en los circuitos ciaron en los- fundamental, extremos: laentre curación (milagrosa) cerebrales el control del movimiento. para dichos implicados enfermos,encontra la destrucción y muerte de Este embrionarias descubrimiento llevó a los científicos a encontrar vidas humanas; salvar de la enfermedad el primeratratamiento de lade enfermedad de y muerte muchos, aeficaz cambio la vida embrionaria de Parkinson y sugirió de elaborar terapias otros muchos seres formas humanos. nuevas y aún más eficaces.

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CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO La controversia fue y sigue siendo formidable hasta el momento actual, situación que ha ido, con el paso del sistema tipo, conocido como poliplex de neurotiempo de y laeste voluntad de muchos porelencontrar líneas de tensina NT-poliplex, ha nos sidolleven desarrollado por más nuestro acción yode reflexión que a posiciones cengrupo en el CINVESTAV-IPN. tradas,dea investigación encontrar caminos que al principio se negaban rotundamente y que ahora son objeto no sólo de estudio Utilizando sino variasdeestrategias en cultivos cey desarrollo, aplicacióncientíficas real a enfermedades de lulares en esos animales de laboratorio, hemos demostrado muchosy de pacientes antes desahuciados. que el NT-poliplex es específico para poblaciones celulares que tienen el receptor CÉLULAS MADRE FETALESa la neurotensina, es eficiente en transferenciade génica, favorece la expresión El la advenimiento investigación con células prolongamadre feda delobtenidas gen transferido y es bioseguro. tales del cordón umbilical y recientemente del líquido amniótico gestacional han permitido, por un lado Recientemente hemos logrado controlar líneas la expresión el desarrollo de maduración en numerosas celuladel transferido, haciendo que se prenda se apague res gen empezando por las sanguíneas para usar y estas células apara voluntad del investigador. Todas estas han “trasplantes equivalentes a los de propiedades médula ósea” en favorecido la utilización del NT-poliplex paratipos, crearhasta un enfermos con discrasias sanguíneas de varios modelo de terapia génicamusculares, basado en hepáticas, genes neurotróficos el desarrollo de células pancreátipara Enfermedad de Parkinson animales laboracas ylahasta neuronales, entre otrasen y así ayudarde a resolver torio. problemas importantes. Luego, el reconocimiento de que aun en nuestros cuerpos jóvenes o adultos, existen en inMedianteórganos la administración de células sustancias neurotóxicas numerables y tejidos, las madre necesarias ypara específicas para destruir las neuronas cubrir expectativas también cada vezdopaminérgicas más numerosas del cerebro,a las los problemáticas científicos handesimulado la Enfermedad en cuanto enfermedad humana. de Parkinson ratas y en monos,ese producida por geneCada vezen más se diversifica concepto delacélulas ración radicales libresen enun el cerebro, que una de las madrede fetales y adultas camino en el es que, estamos causas de no la enfermedad. seguros, se descartará la investigación con células Al igual que los pacientes humanos, animales madre embrionarias, pues como hace ayaestos muchos años se lesinvestigadores conoce como en ratas o monos parkinsonianos o herdos reproducción asistida mencionaron miparkinsonianos solamente tienen afectada lahumanos: función ante la posibilidadsi de clonación de embriones motora controlada por hecho un hemisferio ani“Si no lo hubiéramos nosotros,cerebral. otros loEstos hubieran males han sido valiosos, no sólo para conocer merealizado”. La muy investigación con células madre los embriocanismos la evolución delolatanto enfermedad, sino narias es nerviosos “un hechoen científico” y por para muchos también para ensayar estrategias terapéuticas. científicos está aquí diversas para quedarse, a pesar de que los numerosos intentos sólo han producido muy pocos adeUtilizando ratas hemiparkinsonianas, nuestro grupo lantos; sin embargo, no cejarán en encontrar la manera demostró la capacidad NT-poliplex para de transferir los de descubrir elementosdel promisorios dentro la vorágine genes neurotróficos GDNF capaz o BDNF las neuronas dopacientífica y biotecnológica deen deslumbrar a muchos minérgicas sobrevivientes, pero que aún estaban en proy pensar que es “la solución a todas nuestras desgracias ceso de muerte. humanas”. tanto laGÉNICA expresión del GDNF como LA Demostramos ÉTICA DE LASque TERAPIAS Y CELULAR la delinvestigaciones BDNF aliviaron en totalmente lasrespuesta alteraciones del movi-a Las pos de la terapéutica miento del de animal enfermo, debido a que se detuvo la deese grupo enfermedades genéticas o génicas, nos han generación de las neuronas se promovió llevado a experimentar condopaminérgicas la transgénesis,yahora no sólo el crecimiento de las terminalesvegetales nerviosaso dañadas la con la producción de alimentos animales ymás producción de la dopamina, sustancia involucrada la nutritivos, resistentes y esperanzadores, sino con laenidea función motora. de introducir genes humanos alterados por la mutación génica, de pacientes desahuciados en ratones, con el objeUN CAMINO tivoLARGO de conocer la historia natural de dichas enfermedades Aunque avances soluciones son muy alentadores rey así tratar estos de encontrar prácticas aen laslamiscuperación de en la rata parkinsoniana, todavía falta mucho mas; además, el otro terreno de los trasplantes, poder trecho por recorrer camino científico para llevar la desarrollar “órganoseny el tejidos humanos en animales cuya terapia génica con factores neurotróficos a la clínica. Para anatomía y fisiología se adapten a la humana y así poder que esto suceda, esno necesario probartan antes este abordaje tener material que sea rechazado fácilmente por los en monos. necesitados de recuperar la función de órganos pacientes En conclusión, vitales para ellos. los hallazgos obtenidos con la terapia génica con factores soportan una base La terapia génica neurotróficos es la introducción de material géfirme para remplazar un el futuro la terapia convencionico ajeno a la célulaencon objeto de corregir las denal con L-DOPA y dar inicio así a lapor nueva eraanormales, genómica ficiencias (o excesos) producidos genes en el tratamiento para la Enfermedad de Parkinson.

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Terapia génica en hepatitis virales

productores de enfermedades y produciendo un beneficio saludable. Ahora esto se ha visto ampliado por conceptos como “transferencias preventivas” o situaciones de investigación que distan de la idea original y vienen a cuestionar su finalidad primaria. Se presenta como una Ana María Rivas Estilla promesa que revolucionará la Medicina actual, aunque su desarrollo dista mucho de una realidad eficaz que permita su consideración enenfermedad este momento. a hepatitis irrestricta viral es una Entender el sustrato social este avance trae conside gran importancia enque el mundo, go, requiere definir parafactores, su análisis, las los vías por las cuales debido a varios entre se puede llegar aelconcluir la bondad personal, familiar, coque destacan: alto número de sujetos munitaria de estos procedimientos. afectados yy global su mortalidad; su amplia dis- Los retos van desde la posibilidad deque ayudar a muchas células afectadas tribución; el hecho de no existen trataen sujetosespecíficos ya enfermos, información ademientos parahasta curaraportar al cien la por cuada permita queafectados, el enfermo su familia tengan un cientoque de los sujetos asíy como adecuado consentimiento que abarque la información más también por la gran demanda de recursos completa veraz relacionada con los beneficios y los riesmédicos yy económicos que requieren. gos inherentes. Se trata de una enfermedad infecciosa que ha sido Dentro de se de encuentran como la reconocida porello más 200 añosotros pero, tópicos, solamente en las discriminación a la se puedendeenfrentar los específisujetos últimas décadas, la cual identificación marcadores que requisitos, como los económicos, cos no ha cumplan permitidociertos un diagnóstico preciso. de productividad o de búsqueda del bien común, entre Las hepatitis virales se caracterizan por la presentamuchos Estas situaciones complejas y muchas otras ción de otros. un proceso inflamatorio en el hígado, que puede debemos enfocarlas desde la virales reflexión cuidadosa anteespeuna ser producido por agentes que tienen una acción, si bienpor prometedora, todavía en encuencuanto cial afinidad éste órgano, entreen lospañales cuales se atran sus principalmente resultados. el virus de la hepatitis A (VHA), el vi-

TERAPIA GÉNICA TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

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mentados en falsas consideraciones, alteraciones los contaminadas, la vía de percuresultados o plagios científicos que hacen pensar vertical sin retánea, transmisión medio en el lado oscuro, no de sino dey algunos dela laciencia, madre al hijo durante científicos. relaciones sexuales sin proLa Medicina Genómica ytección. las Terapias Génica y celular están destinadas a influenciar cada vez más los camiCon respecto al tratamiennos de la Ciencia y la Medicina, anteponiendo los beneto, no existe un tratamiento ficios a los riesgos inherentes; la comunidad científica, específico para eliminar efijunto con las comunidades de la aldea global cientemente estos necesitan virus, de establecer los principios básicos que rescaten tal manera que un el balance objetivo humanitario que respete la individualidad de todo ser hude las terapias actuales es mano, así como sus derechosmantener fundamentales; fortaleciencontrolada la replido así ese caminar juntos en pos de la mejor para cación del virussolución para evitar el todos nuestros problemas dedaño saludprogresivo y de respeto la vida dela hígado, humana. aunque muchas veces este tratamiento es muy agresivo para el organismo. TERAPÉUTICA FUTURA EN HEPATITIS VIRALES El no contar con tratamientos específicos antivirales que permitan un control de las hepatitis B y C, como sucede con el VIH-1; el alto costo de la terapéutica combinada, la falta de efectividad en un alto porcentaje de los pacientes tratados y la frecuencia de los efectos colaterales, inducen a la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas. En el ámbito internacional se están desarrollado nuevas alternativas terapéuticas dirigidas específicamente para combatir la replicación del VHB y el VHC.

rus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), CONCLUSIONES el virus de la hepatitis D (VHD) y el virus de la hepatitis E Como discernir, existe una necesidad imperiosa (VHE).podemos Otros virus, como el Citomegalovirus, Epstein Barr, de establecer lineamientos sirvan de guía para el desLos avances en Medicina Molecular en los últimos Coxackie, se presentan conque menor frecuencia. arrollo todas estas tecnologías que son necesarias años han permitido mejorar las estrategias disponibles, De de manera general se considera quemuy la enfermedad para la humanidad, pero que node pueden atentar contra y cada vez son más prometedoras. Uno de los enfoques causada por los distintos tipos virus es clínicamente la humanidad misma, pues enfrentamos a situaciosemejante, pero el modo de nos transmisión y evolución, son más promisorios es la aplicación de la terapia génica para nes que todavía “al virus hombre como lobo del bloquear la replicación de estos virus. diferentes para representan cada virus. Los VHA, VHEelproducen hombre” y que resulta determinante reflexionar antes de una enfermedad aguda de resolución autolimitada; sin actuar. embargo, los VHB, VHC y VHD pueden evolucionar de la La autonomía y la libertad de cirrosis los seres humanos infección aguda a infección crónica, e incluso desson reales e indiscutibles, pero se arrollar carcinoma hepatocelular y deben muerte,frenar de talcuando manera atentan contra las de otros seres humanos, que deben que las infecciones producidas por el VHB y el VHC son las ser en cuenta relación a su dignidad, a su quetomados representan mayor con interés clínico, debido a la evoluprivacidad y al respetoyirrestricto sus derechos fundación de la enfermedad mortalidada asociadas. mentales. Los cuestionamientos abundan tanto o más que la necesidad científica de encontrar respuestas a los acerMECANISMOS DE TRANSMISIÓN tijos de la los cuales, se postula, deben ser Dentro deBiomedicina, los mecanismos principales de transmisión resueltos el avance biotecnológico, pero quepor a veces es del VHB con y VHC se encuentran la transmisión sangre frenado por elyansia de encontrar soluciones contaminada productos sanguíneos; el usopor demedios agujas que no respetan los lineamientos mismos de la ciencia experimental e investigacional. Desde el simple problema de esclarecer la información y así lograrLalahepatitis confianza entre el investigador y el sujeto www.wikipedia.com humano experimental, hasta la finalidad misma de dichas Es una afección o enfermedad inflamatoria que afecta al hígado. Su causa investigaciones, que debe ser el encontrar las soluciones puede ser infecciosa (viral, bacteriana, etc.), inmunológica (por autoprácticas para lao humanidad y no la por adquisición de un o fármacos). anticuerpos) tóxica (por ejemplo alcohol, venenos También es considerada, dependiendo de sude etiología, poder científico, capaz de elaborar ideas fuera una re- una enfermedad de transmisión alidad, buscando lasexual. fama científica y a veces económica; y noExisten la seguridad de sus sujetos investigación y los virus específicos para lade hepatitis; es decir, aquellos que solo demás pacientes posibles usuarios estos provocan hepatitis: Virus A, Virusde B, C, D, E,adelantos, F, G. Los más importantes los Virus A, B, C y, en el Destá y el plaE. Los virus F y G son puesson desafortunadamente, asímenor como medida, la historia los últimos descritos y los menos estudiados. gada de aciertos y avances científicos palpables; también está matizada por los innumerables intentos de éxito, ci-

Doctora Ana María Rivas Estilla Coordinadora de Posgrado. Departamento de Bioquímica. Facultad de Medicina / UANL amrivas1@yahoo.ca

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Controversias sobre biotecnología, medicina, ciencia y sociedad Diversos grupos de investigación han diseñado protocolos para bloquear la propagación del virus utilizando moléculas antisentido, inhibidores de proteasas, ribozimas o ARN interferentes; sin embargo, todavía ninguna de estas estrategias ha pasado a la fase de ensayos clínicos. A mitad de los años 90 se comenzaron a realizar estudios para bloquear la expresión de genes mediante una Raúl Garza Garza técnica que se denominó “antisentido”. Ésta consiste en introducir en las células una pequeña molécula de ARN l Siglo XXI ha iniciado con la concepción científica de (sintético) que sea complementaria para algún tipo de que es el siglo de la Genética, de la Biología MolecuARNm (o ARN viral) al cual se une por complementariedad lar e Intramolecular (Nanotecnología), y con la idea (antisentido) impidiendo de este modo los pasos subsede que todo se resolverá, y muy rápido, por medio de la Incuentes en la síntesis de la proteína correspondiente. geniería Génica aplicada como principio terapéutico o de tratamiento para innumerables enfermedades conocidas y MECANISMOS DE INTERFERENCIA por conocer. En éstas, el papel de la ciencia biomédica está Lamentablemente pocos protocolos reportados fueron remuy lejos de lograr una curación, pues de muchas no coproducibles y exitosos, ya sea por dificultades al introducir noce ni la causa, de otras no se ha encontrado el origen y las moléculas de ARN antisentido o por fallas en la espede casi todas estas no se puede sino entrar en frustración cificidad. A principios de este siglo, se descubrió el mepara la mayoría de los profesionales de la salud y dejar canismo de ARN de interferencia que funciona de manera que sigan su historia natural, aunque para algunos existe natural dentro de las células eucariontes para impedir la aún la posibilidad de consolar y acompañar a los pacienreplicación de virus o bien para controlar los procesos de tes, buscando mejorar las condiciones de vida y respetandesarrollo y diferenciación celular mediante el control de do la dignidad de esas personas que desafortunadamente la expresión de genes específicos. presentan la enfermedad.

El debate bioético con relación a las terapias génica y celular

Doctor Raúl Garza Garza Director de Ética y Calidad / Grupo Christus Muguerza Director del Centro de Bioética y Dignidad Humana / UDEM

Este mecanismo, que utiliza pequeños trozos de ARN interferente (ARNi), tiene una acción inhibitoria mucho más potente que el mecanismo antisentido ya que se une a un complejo multienzimático (RISC) que actúa específicamente para destruir moléculas de ARN y su acción persiste con el tiempo desarrollando esta actividad en repetidas ocasiones. La tecnología de ARN de interferencia aplicada para combatir los virus causantes de hepatitis, ha incentivado a numerosos investigadores e industrias farmacéuticas a desarrollar moléculas para uso farmacológico aplicando este principio de interferencia. Por ejemplo, la

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El desarrollo acelerado del Proyecto Genoma Humano y sus continuas evoluciones nos han llevado a tener que decir y cada vez en lapsos de tiempo menores: “Es necesario entender que muy probablemente la mitad de lo que hemos pensado y dicho estará equivocado el día de mañana”. Sin embargo, tenemos que admitir que cada día se descubren nuevas tendencias tecnológicas que nos permiten tener más seguridad de lo que se descubre y, molécula de ARNi diseñada para combatir al VHC, realiza por lo tanto, lo que antes tenía un grado mayor de insesu labor bloqueadora ensamblándose con la secuencia guridad, va poco a poco estableciéndose como la realidad complementaria de ARNv (ARN viral necesario para la síncientífica que necesitamos para avanzar en este camino. tesis de proteinas virales y viriones) dentro de las células El gen, la base de la Medicina Genómica es un segmeninfectadas inhibiendo de esta manera los pasos posterioto de la cadena de ADN que tiene instrucciones específires necesarios para la replicación del virus. cas para desarrollar una tarea, tarea que hasta hace poco creíamos era siempre el inducir la síntesis de una proteíDEFENSA DEL ORGANISMO na; ahora nos parece claro que no todos los genes son caPor otra parte, otros protocolos reportados se enfocan no paces de inducir la síntesis de proteínas, pero todavía más sólo en el bloqueo directo de las partículas virales, sino claro está que un solo gen puede inducir varias proteínas, también en mejorar la actividad de distintas proteínas a través de diferentes mensajes génicos. Asombroso es en que participan en la defensa innata del organismo contra las infecciones virales, incluyendo el interferón-alfa, el interferón-gama, la interleucina 2, o la interleucina 12, El genoma humano permitiendo mejorar y reducir sus efectos adversos a nivel sistémico. Esta estrategia podría especialmente útil para paEl genoma humano (delser griego ge-o: que genera, cientes que recaen tras una respuesta inicial a los tratay -ma: acción) del Homo sapiens, está compuesto por 24 cromosomas (22 mientos disponibles. Pordistintos otro lado, laautosomas aplicación + de2protocromosomas X, Y) hacer con unque tamaño total sean colos de terapia sexuales: génica puede las células aproximado de 3200 millones de pares de bases resistentes a la infección viral bloqueando la internalide ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.00025.000 las 3200 Mbelunas zación del genes[1] virus a .laDe célula o bien ciclo2950 vitalMb del virus corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a en distintos puntos. heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma MEDICINA humano MOLECULAR eucromático, usado en todo el mundo en cienciasa biomédicas. Conlas respecto los avances en Medicina Molecular enfocados a la profilaxis y prevención de este tipo de infecciones La secuencia de ADN que conforma el genoma virales, la prevención de las infecciones puede abordarse humano contiene codificada la información necesaria la expresión, coordinada mediante las para vacunas de ADN, altamente en las cuales se transfieadaptable al ambiente, del proteoma renygenes que expresan antígenos virales humano; inmunogénicos es decir, del conjunto de proteínas del ser a tejidos conLas capacidad dey despertar sistema humano. proteínas, no el ADN,elson las inmune como la piel. Actualmente se están llevando a cabo enbiomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales, enzimáticas, metabólicas, sayos clínicos en fase I para valorar la seguridad y eficacia reguladoras, señalizadoras..., organizándose en de las vacunas genéticas para la prevención de la infección enormes redes funcionales de interacciones. En pordefinitiva, el virus deellaproteoma hepatitis fundamenta B. la particular morfología y funcionalidad de cada célula. Asimismo, la el organización funcional En general, campo de estructural aplicación ypara la terapia de las distintas células conforma cada tejido y génica antiviral es muy promisorio; sin embargo, cada órgano, y, finalmente, el organismo vivo en aún falta porAsí, investigar para definircontiene estrategias sumucho conjunto. el genoma humano la terainformación necesaria para elo desarrollo de de péuticas seguras sin modificar inhibir las básico funciones un ser humano completo. otros genes dentro de la misma célula.

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TERAPIA GÉNICA TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

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la actualidad que, de aproximadamente unos 22 mil genes inductores de síntesis proteica, se desarrollen más de cien Agobiados por enfermedades crónico-degenerativas Mario Renato Capecchi mil proteínas. Alrededor del cinco por ciento del genoma humano parece corresponder a un “mensaje” que ya está descifrado; Mario Renato Capecchi (Verona; 6 de octubre de el otro 95 por ciento aún está por entenderse, y lo lograre1937); genetista molecular italo-estadounidense, mos en un futuro cercano, animados por la interrogante ganador del Premio Nobel de Fisiología o TERAPIA GÉNICA GERMINAL de que lo que llevamos (cinco por ciento) establecido, lo Medicina en 2007 junto a Oliver Smithies y Existe también otro tipo dees terapia génica Martin Evans. Actualmente profesor de llamada gerhemos tenido que catalogar como un 70 por ciento de minal, que está proscrita en la comunidad científica y por Genética Humana y Biología en la Escuela de genes “no codificantes”, pero que son capaces de regular de internacionales, la Universidad de Utah. los Medicina organismos como la OMS, la UNESCO y la actividad de los “codificantes” y que además son menos Nacido en Verona , Italia, Capecchi vivió desde el Consejo de Europa, por sus implicaciones éticas, ya que los 7 años en los Estados Unidos, donde estudió susceptibles a cambios o “mutaciones” que los que sí son trataría las células del embrión los óvulos, los y trabajó. Se doctoró en 1967temprano, en biofísica por la Universidad de Harvard. para sintetizar proteínas. Tuvo como tutor de precursores. tesis a uno de los descubridores de la estructura espermatozoides o sus Lo razonable de entender es que, a pesar de que esta del ADN, James Watson. Enen 1969 secélulas convierte en profesor asistente en el Cualquier gen intoducido estas estaría preenorme cantidad de ADN que algunos científicos frusdepartamento de bioquímica de la Harvard School of Medicine. En 1971 sente no sólo en el individuo, sino que se transmitiría es nombrado profesor asociado. En 1973 se aposenta en la Universidad trados llaman “basura génica”, estamos seguros tiene un a su Por lo que se colabora refiere atambién la terapia dedescendencia. Utah. Desde 1988 Capecchi congéel Howard Hughes propósito y realmente es necesario para apoyar no sólo la Medical Institute. es también miembro de genética la National Academy of nica-somática, ésta Hoy implica la manipulación evolución de los organismos vivos en el planeta, sino tiene Sciences. del organismo humano, y podría ser utilizada, en prinsu propósito bien establecido aunque todavía no entencipio, en cualquier enfermedad la de modifiEn 2007 fue galardonado con elsurgida Premio por Nobel Medicina o Fisiología, dido por nosotros. junto y Oliver Smithies, por sus trabajos sobre células cación decon unMartin factor Evans genético, ya sea heredado, como el madre y manipulación en modelos animales. caso de la hemofilia A, genética o por enfermedades con orí-Este galardón LA BIOTECNOLOGÍA Y LA INGENIERÍA GENÉTICA sorprendió a la comunidad científica, que desde hacía bastante tiempo genes multifactoriales, pueden ser y am-topos portadores utilizaba su técnica decomo gene targeting paragenes “construir” El desarrollo tecnológico que inicia casi junto con el esbiente (hipertensión, diabetes o afecciones coronarias) de mutaciones genéticas. tudio para descifrar el genoma humano, ha permitido y, hasta las adquiridas, como cáncer, SIDA o artritis. avances poderosos, tanto en el armamentario capaz de Patricia Liliana Cerda Pérez Si bien los alcances de la terapia génica son promedesmenuzar el ADN, como también en el desarrollo de potedores, la comunidad científica es cautelosa, y no la los no científicos, pero interesados en la humanidad y su sibilidades de manejar (manipular) los segmentos génicos on la llegada de la terapia génica, la prác- considera como una panacea. En esta nueva etapa de futuro, a establecer su percepción de las situaciones y ende tal manera que podamos entender su papel y su efecto tica médica se redefinió durante este siglo la medicina, la gran mayoría de los protocolos que se tren en el apoyo o negación de soporte con más bases que en nuestros organismos, tanto en la normalidad como en y, aunque existen tanto simpatizantes como han elaborado se ubican en la fase I. El primer protolas del temor al que nos lleva la incertidumbre. la enfermedad. Situaciones éstas que nos han llevado a opositores para este método revolucionario, la realidad colo aprobado por la FDA en los Estados Unidos para el respuestas inusitadas y ataques poco respaldados ante indica que en este vasto campo -cuyos primeros proto- uso de la terapia génica fue en 1990, y se aplicó en un PUENTES DE ENTENDIMIENTO situaciones como la “transgénesis”, que despierta temor colos se iniciarion hace menos de 15 años-, la genética, paciente de cuatro años, llamado Ashanthi de Silva. Los dilemas que nos llevan directo a las controversias, en situaciones como las del proceso de alimentos desala ingeniería y la farmaceútica tienen en sus manos el dependen de la manera de percibir las situaciones, pues rrollados con la inserción de genes animales (y humanos) futuro clínico-sanitario de millones de pacientes con UN EJEMPLO podemos estar ante los mismos hechos e interpretarlos de con el objetivo de hacerlos resistentes a un sinnúmero de El niño presentaba una enfermedad genética sumaenfermedades crónico-degenerativas, tales como diabedistinta manera, debido a nuestra actitud y nuestra conproblemáticas y además capaces de ser más nutritivos y tes o hipertensión; aquéllos que padecen cáncer o SI- mente rara, denominada Inmunodeficiencia Combinada ducta y en definitiva no estar unos equivocados y otros más asequibles a toda la humanidad. DA, o tengan afecciones como Parkinson o Alzheimer. Severa, y enfrentaba la ausencia de un sistema inmune en la razón; esta perspectiva de controversia nos hace suDefinitivamente los aspectos sociales que estas opinioEsta terapia y su futuro desarrollo se relacionan directa- competente, por lo cual era vulnerable a cualquier inponer extremos incomunicables, cuando la razón humana nes y numerosas encuestas denotan, apuntan hacia aspecmente con el proyecto Genoma Humano, a través del fección. Estos infantes pocas veces logran llegar a la nos debe llevar a establecer puentes de entendimiento, catos fundamentales que se deben tomar en cuenta y que la Doctora Patricia cual la comunidad científica espera secuenciar entre 50 edad adulta; deben ser aislados de toda persona ajena Liliana Cerda paces de acercarnos en puntos de vista comunes a todos y tendencia globalizada de acciones humanas no debe hacer mil y 100 mil genes que se estima existen en el mundo a su familia y vivir en ambientes completamente esPérez no sólo establecer, como el blanco y el negro, un escenario a un lado y menos olvidar en principio. Uno de los prinCoordinadora (1). Hasta ahora, según publicaciones de este ramo, se han tériles en su hogar, al tiempo de combatir las infecque sólo admita un “no” o un “sí” tan drásticos que no percipales problemas a apuntar es la carencia de una infordel Centro de secuenciado cerca de un 20 por ciento de los mismos, aun ciones más ligeras con gran cantidad de antibióticos. Investigaciones mitan la flexibilidad adecuada para tratar de encontrarnos mación adecuada y transparente que nos permita opinar cuando ya existen bibliotecas de genes, fabricadas a partir FCC / UANL en el justo medio que pudiera mejorar las consideraciones con mayor conocimiento y razonamiento; es una lástima cerda35@hotmail. Mediante la terapia génica, se le extrajeron al niño de técnicas propias de la ingeniería genética, y se pueden de que: “no todo en la ciencia y la biotecnología es malo, que las opiniones se viertan ante temores infundados procom Ashanthi glóbulos blancos de su cuerpo; se dejaron adquirir incluso a través de catálogos comerciales. pero que las consideraciones nos lleven a analizar y refleducidos por el criterio de que se consideren muy elevados crecer las células en el laboratorio, y posteriormente se xionar para evitar los desastres. e incapaces de ser entendidos por la “opinión pública”, insertó el gen que faltaba en sus células de origen, a fin TERAPIA GÉNICA SOMÁTICA Mario Capecchi, investigador galardonado con el Preinfluyendo en las encuestas por meras impresiones de REFERENCIAS La terapia génica somática consiste en un conjunto de de introducir después glóbulos blancos modificados genémio Nobel de Medicina 2007, junto con otros dos invescuestionamiento acerca de esa tan mencionada, pero muy procedimientos que permiten la introducción de genes sa- ticamente dentro de su circulación sanguínea. tigadores, lo menciona de la siguiente manera: “La conmal entendida “calidad de vida”. (1) HAQ nos o normales dentro de las células de un organismo, meMM. Medical centración y la reflexión son dos buenos talentos a El público en general clama por información completa Después de eso, Ashanthi pudo ir a la escuela; no diante las llamadas Tecnologías de Transferencia de Genes. genetics and desarrollar por nosotros investigadores, además de la y veraz y los científicos hablan de la inutilidad y falta de the Human Surgida inicialmente como un principio para tratar enfer- presentó infecciones recurrentes; lleva una vida normal, creatividad y la búsqueda y reconocimiento de los decomprensión de una explicación que no han sabido popuGenome medades metabólicas “extrañas”, ahora mismo, los médi- y hasta lo vacunaron contra la tosferina. Sin embargo, talles por más insignificantes que éstos sean”. Él piensa larizar para que sea descifrable por la persona común que Project: a cos genetistas esperan incidir en la cura de enfermedades como los glóbulos blancos tratados genéticamente son historical que la ciencia, la teología y la ética no son opuestos ni pueda ser educada conforme a su entendimiento, nada review. Tex como cáncer, SIDA y diabetes, entre otras. Aún le queda un eficaces durante unos meses, el proceso debe repetirse. están en conflicto; que pueden tener sinergia entre ellas despreciable en nadie, pero muy devaluado por el ámbito Med 1993; 89: largo camino por recorrer, para determinar dosificaciones; No dudamos que, en medio de este largo camino aún y que en definitiva se conjuntan al establecer diferentes científico. La información en cuestión será capaz de pro68-73. costear protocolos clínicos con costos elevadísimos; secuen- por recorrer, este método traerá a médicos y pacientes puntos de vista a las necesidades humanas. mover los amplios beneficios y explicar los posibles riesciar la mayoría de los genes, y ver cómo éstos actúan entre sí. satisfacciones importantes en un futuro no tan lejano. Debemos tratar de entenderlas y usarlas pues nos quiegos, datos que, puestos en la balanza científica, ayuden a

La terapia génica, esperanza de millones de pacientes

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CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

TERAPIA TERAPIAGÉNICA GÉNICAY CELULAR

Terapia genética, un camino esperanzador En el desarrollo de dicha terapia hay que tener en cuenta el “tejido diana”; es decir, el tejido que recibirá la terapia. En segundo lugar, se debe conocer el tejido afectado. Finalmente, determinar el que facilita el traspaso de un gen exógeno a la célula; es decir, qué vector se ha elegir para el desarrollo del nuevo material genético que posteriormente se introduce en el tejido. También se debe estudiar al máximo la eficacia del gen nuevo y saber qué respuesta tendrá el órgano o tejido “hospedador”, con la entrada del gen modificado. TERAPIA TRADICIONAL VERSUS TERAPIA GENÉTICA La terapia tradicional para curar enfermedades, basada en el uso de medicamentos, se fundamenta en la ingestión de un fármaco que actúa en una región concreta del organismo. Mientras tanto, la terapia genética se basa en direccionar las células del propio paciente para producir y enviar un agente terapéutico. El ADN, para curar una determinada enfermedad, se introduce en un gen terapéutico o curativo llamado transgén. (Así como son introducidos los genes en frutas y verduras; lo que conocemos como “los transgénicos” en la biotecnología tan en boga, hoy en día).

Claudia Ordaz

Catéter MyoCath Sistema de entrega de Mioblastos Esqueléticos Autólogos Figura 3.

Ingeniera Claudia Ordaz Catedrática del Departamento de Comunicación / ITESM cordaz@itesm.mx

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n mi más reciente artículo, escribí sobre los avances más relevantes en el terreno de la medicina durante el año 2007; mencioné la clonación de primates, la cura para el cáncer, la creación de la vida artificial, las afamadas fábricas de ADN, los ultramodernos sistemas de visión inspirados en la vista humana, los bancos de células madre y el tratamiento genético, entre otros; este último, empleado básicamente para el tratamiento del mal de Parkinson. Y es que los tratamientos genéticos para la cura de enfermedades son el camino esperanzador de muchos cuyos padecimientos tienen raíces en el código de ADN. Esa espiral hecha de bases proteicas es la llave secreta para abrir los remedios a muchos de los más temidos males que aquejan hoy en día al ser humano. ¿QUÉ ES LA TERAPIA GENÉTICA? La terapia genética es una disciplina bastante reciente que todavía está en una fase altamente experimental como lular: para aquéllos con infarto del forma(1)de¿quizás tratamiento de enfermedades. Suagudo desarrollo miocardio?, ¿o bien el grupo de pacientes con tiene fundamento en(2) lospara avances científicos experimentainsuficiencia cardíaca intratable?, ¿o quizáscomo (3) para los dos por determinadas ramas de la biología, la genéenfermos con isquemia miocárdica sin optica, la biología molecular, la virologíarefractaria o la bioquímica. El ción terapéutica?, ¿o, todavía más, para (4) resultado es una técnica que permite la aquéllos curacióncon de casi isquemia de miembros inferiores? cualquiercrítica patología de carácter genético.

SU HISTORIA Los primeros trabajos en terapia génica se realizaron con ratones, mediante técnica del ADN (ácido desoxirribonucleico) recombinante, que consiste en introducir el ADN extraño en los embriones, de forma que dicho ADN se expresa luego completamente, a medida que desarrolla el organismo. El material genético introducido se denomina transgén; los individuos a los que se les aplica esta técnica reciben el nombre de transgénicos. ¿CUÁNDO FUNCIONA LA TERAPIA GENÉTICA? Para que la terapia génica o genética arroje resultados positivos, se deben presentar las siguientes circunstancias: •Que la enfermedad tenga sus orígenes en los genes. •Que exista conocimiento sobre qué gen o qué genes están implicados en la enfermedad que se ha de tratar y tener copias de ADN sanas de esos genes en el laboratorio, para poder trabajar con él. •Que exista conocimiento sobre la biología de la enfermedad; es decir; los tejidos afectados, cuál es el papel de la proteína que se origina a partir de ese gen y cómo Es probable que losa enfermos función cardíaca afectan las mutaciones la función con del gen. conservada, en donde la isquemia es mayor que la cicatriz, •sea el se grupo requiera angiogénesis, mientras Que dé laque accesibilidad del tejido. Hay tejidos que más aquéllos con depresión la función contracción del fáciles de tratar, por suen biología, que de otros; por ejemplo, músculo cardíaco, mucho omayor que la es más fácil enviarcon algouna a lacicatriz piel, la sangre los pulmones isquemia requieran miogénesis que a órganos internos, como el(figura bazo. 3).

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

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Reinicio

Se dice que “Un barco está a salvo en el puerto, pero para eso no se hacen los barcos.”. ¿Debemos serle fieles a este “dicho”? Sospecho que también hay un dicho opuesto al anterior que dice más o menos “No te lleves la canoa por la cascada cuando puedes llevártela por el arroyo”. Todo en la vida equivale a este ancestral dilema del riesgo: todo lo que hacemos o dejamos de hacer tiene un riesgo inherente y un beneficio inherente en base al propósito y en relación a la estructura y al estar vivos. Aún la decisión de evitar todo riesgo conlleva un riesgo en sí. Supongamos que decide Ud. evitar todo riesgo en lo que respecta a su cuerpo físico: se encierra en una habitación con paredes acojinadas, se alimenta a la perfección, no se ejercita (no vaya a ser que se lastime), y así sucesivamente. Aunque la intención de sus elecciones sea procurarle salud y seguridad, la decisión misma de no hacer ejercicio, de no empujar contra la adversidad, es un riesgo para su salud. Parece ser que existe un muy fino equilibrio en el sistema de la vida (el sistema de la activi-

-PNIPAAM (poli-N-isopropilacri lamida) - CMNMO (Células Mononucleares de Médula Ósea). - FC (Factor de Crecimiento) - IAM (Infarto agudo del Miocardio) Figura 4.

dadCONCLUSIONES humana, del conocimiento humano, de la tecnología humana) y alcanzar este equilibrio es un arte. Para poder encontrar límite, conocer amEn resumen, la terapiaun génica endebemos las enfermedades cardiovasculares ve poco prometedora a corto-mediano mientras que el uso bos se lados de éste. Por ejemplo, si un hombre plazo, va al gimnadelevantar células madre prometedor, así como la ingeniería tisular sio a pesas, parece ¿cómo ser sabe cuál es el peso máximo aplicada al corazón. Finalmente, el diseño de los estudios clínicos será que puede levantar? La única manera de saber es mediancrítico, debiendo tener muy claros los objetivos finales, los métodos te prueba y error. El fracaso es tan importante como el de entrega de las células, la selección de los enfermos, la metodología éxito ciencia celular y en laydeterminación datos. definiendo Por deen la la colección tipo de células los a utilizar, además si supuesto, a veces el fracaso puede ser fatal; pero a veces deberán ser autólogas o alogénicas. también lo es el éxito. Este ensayo, plagado de preguntas y con ausencia de respuestas, pretende un el poco de mesura y cautela en el uso El reto es poner observar sistema de la vida, evaluando sus indiscriminado de células troncales en la práctica de el la arte medicina. Hoy por hoy, los riesgos y recompensas, y encontrando de equilicon esta metodología deberían en ser incluidos brarenfermos la acción tratados y la inacción. A fin de cuentas ponemos en estudios protocolizados, aleatorios, controlados con placebo, la balanza arriesgarnos y fracasar, y arriesgarnos y tener para poder responder a las innumerables incógnitas que invaden éxito. No es cuestión de si algo debería de arriesgarse: el Escrito por a esta disciplina de la Medicina. De otra suerte, podremos caer en la Ivy Nevares actocharlatanería mismo de vivir es arriesgar. Entonces la cuestión se de ofrecer a los enfermos resultados terapéuticos que de un monólogo vuelve, “¿Cómo uno de arriesgarse para equilibrar nadie todavíadebe ha demostrado en estudios llevados a cabo con el rigor de Keith Raniere óptimamente el éxito y el fracaso para vivir el propio procientífico que ameritan estos novedosos métodos terapéuticos. conceptos de Keith pósito?”. Raniere

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TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

ESPECIAL

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO de células madre utilizados en la actualidad en el ser humano son totalmente experimentales y consisten en “tratar de aumentar el número de células funcionales en la región de tejido cardíaco deprimida o bien incrementar el flujo sanguíneo en las arterias coronarias, por medio del “implante de células vivas funcionalmente adecuadas para lograr la meta en el tejido receptor”.

Valoración científica de la terapia génica y celular José Luis Assad Morell

Doctor José Luis Assad Morell Director del Instituto de Corazón Hospital Christus Muguerza jlassad@dr.com

n las últimas dos décadas se ha venido dando, de manera gradual, un gran interés por desarrollar la Terapia Celular, la Ingeniería Tisular y la utilización de la sinergia entre diversos genes, para mejorar la función cardiovascular. Hemos comprendido que el final de la enfermedad comienza con la investigación. Por eso, con la investigación científica tratamos de cambiar ese paradigma, para regresarles la salud a los enfermos, y eliminarles la fatiga, la disnea, el dolor precordial, el edema, la depresión, el insomnio, la caquexia y la congestión pulmonar. Así, la filosofía del investigador (clínico o básico) consiste en que, entre más avances se logren, más se ayudará al enfermo a lograr una salud óptima, y con el uso de productos biológicos y células troncales, la esperanza será ayudar a restablecer el músculo del corazón enfermo y los ………………….. vasos arteriales desgastados. El horizonte apenas se asoma en este Siglo XXI, y la esperanza que,ha con los nuevos tratamientos de relaciona¿Algunaesvez visto a los levantadores pesas? dos con el célulascientos madre de o terapia génica, podamos Cuando losuso ve de levantar kilos, ¿no parece como empezar a ver el “principio del fin” de ylamás epidemia si pudieran simplemente levantar más peso? actual Cuande niño insuficiencia e isquemia miocárdica en pado cuestionécardíaca razonablemente: siendo que pueden lecientestanto sin opción terapéutica alguna. vantar peso, ¿por qué no se agarran de los tobillos y El problema y la premisa la no insuficiencia cardíaca se levantan a sí mismos? ¿Poren qué podía yo cargarme consisten respectivamente en aunque que el tejido delpoco? corazón a mi mismo y en efecto levitar, fuera un En adulto tienehay capacidad de regeneración muyenlimitada. La la realidad una estructura fundamental el mundo, pérdida significativa células, vgr:Eninfarto agudomás del miola cual no podemos de sobrepasar. el sentido simcardio, irreversible y conduce contra a la insuficiencia cardíaca ple, no es podemos apalancarnos el apalancamiento progresiva. Quisiéramos pensar que el uso terapéutico de mismo. células tendría como blancos terapéuticos la En lotroncales que se refiere al tema de todo lo que los humanos prevención de lay hemos insuficiencia post-infarto la podemos hacer hecho cardíaca en el mundo (y cómoyhereversión denuestro la insuficiencia establecida. Esavance impemos usado intelectocardíaca para crear y lograr el rativo reconocer que los tratamientos con laargumentan aplicación de diferentes quehaceres) algunas personas

que nos hemos sobrepasado a nosotros mismos y a la evo-

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CONFLICTOS EN LA TERAPIA CARDIOVASCULAR CON CÉLULAS MADRE Hablar de terapia celular en el territorio cardiovascular parece sencillo a primera vista. Sin embargo, existen innumerables preguntas antes de que esto se haga una realidad en la práctica cotidiana. La primera pregunta en el implante de células madre sería: ¿cuál tipo de células utilizar? Podrían ser: (1) células del estroma de médula ósea autólogas, por ser pluripotenciales, por su facilidad de aislamiento y cultivo, o bien (2) células musculares lisas autólogas, por secretar factor angiogénico o factor de crecimiento vasculoendotelial, o quizás (3) utilizar trasplante de mioblastos esqueléticos autólogos, por ser resistentes a la isquemia y fácilmente cultivables, o, en su defecto, (4) células endoteliales progenitoras autólogas, fácilmente aisladas y cultivadas [figura 1], y ¿cuál sería el mejor momento para su implante? Los conflictos son múltiples. No tan sólo el decidir qué tipo de células utilizar, sino qué ruta de administración sería la más efectiva: intravenosa, intracoronaria, intramiocárdica, transendocárdica [figura 2], qué dosis celular se debería aplicar, cómo saber si en efecto logramos la anidación celular en el sitio deseado o bien cómo manipular de manera efectiva la recepción de las células en los tejidos para obtener un resultado más positivo. Asimismo, ¿tendremos que utilizar la expansión celular por medio del crecimiento en cultivos o bien modular el crecimiento y la función de las células transplantadas con integrinas, citoquinas o expresión de los factores de crecimiento? ¿Qué metodologías diagnósticas nos ayudarán a localizar y definir la supervivencia de las células y su beneficio funcional en la formación de nuevas células de músculo cardíaco y nueva circulación para restablecer la funcionalidad integral del corazón? Sin este último recurso, será muy difícil confirmar ante la población científica que lo que creemos estar logrando se ha demostrado a plenitud. Finalmente, tenemos queegoísta, evaluar el la Tecnología A través de su libro El gen de Oxford, Dawkins, de biólogo Imagen más adecuadaRichard para localizar el (los) sitio (s) la perspectiva de que la de popularizó entrega óptimos para las células a transplantar (¿Anevolución podía entenderse mejor en así como giografía, Mapeo con NOGA 3D, Ultrasonido?), términos de la competencia entre genes. la Tecnología de Imagen más adecuada para estudiar la Las teorías previas sobre la evolución mejoría en función del paciente tratado: ¿Ecocardiografía, planteaban que esta ocurría por el “bien Tomografía Computada Helicoidal, de la especie”, pasando por Resonancia alto que laMagnética, o estudios de perfusión Tomografía Computada por reproducción y la como habilidad para sobrevivir Emisión Único (SPECT) o Tomografía por Emisión (por de lo Fotón menos en un sentido primitivo) poco que ver con actuarMulticorte en pro o Helicoide tienen Positrones asociados a Tomografía contra del bien del grupo. Dawkins dal en (PET-CT?).

propuso lo que llamó el gen “egoísta” en base a su perspectiva de la función TERAPIA CON CÉLULAS MADRE, POTENCIADA CON y comportamiento genéticos: los genes TERAPIA GÉNICA O sólo PROTEÓMICA parecen actuar para sí, sin buscar Es otra factible, se propia ha demostrado en algunos estucosacomo que su replicación y dios experimentales, quefuturas la combinación de las células propagación hacia generaciones.

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

ESPECIAL

TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

lución misma. La evolución involucra a la selección natuKurt Gödel fue uno de los más importantes CÉLULAS POTENCIALES EN LA TERAPIA ral, comúnmente denominada “la supervivencia del másCELULAR lógicos del siglo XX. Su obra más famosa, apto”. Pero, ¿qué es “más apto”? el Teorema de la Incompletitud, consiste En nuestro desarrollo hacia la civilización, la habilidad en la siguiente premisa: una teoría no física ha perdido énfasis, mientras que se ha enfatizado puede contener una comprobación de su más la actividad intelectual. Algunas personas creen que propia consistencia, ya que la consistencia esta tendencia, nuestra selección hacia una especie más sólo es comprobable dentro de alguna teoría mayor. Sin embargo, comprobar inteligente en vez de físicamente apta, literalmente ha deconsistencia dentro de una teoría mayor bilitado los cimientos mismos de lo que es ser humanos. requeriría una teoría aún mayor, y así En efecto, hemos sobrepasado a la naturaleza y hemos sosucesivamente. Por lo tanto un sistema brepasado a nuestra naturaleza, por lo tanto diluyéndola. finito de lógica puede entrar en conflicto Nos hemos encerrado en un cuarto de abandono físico geconsigo mismo sin el marco de referencia nético para favorecer al intelecto. de un sistema mayor a sí. Si consideramos a nuestro cuerpo una computadora altamente compleja, el código básico de nuestra computaEl Teorema de la Incompletitud proviene de un artículo publicado por Gödel en dora está escrito en las proteínas de la estructura genética. 1931, en el cual presentó lo que ahora Este código manifiesta al parecer todas las funciones en se conoce como la “demostración de el cuerpo y, ultimadamente a través de estas, todas las Gödel”. La demostración declara que los acciones y las cosas que los humanos pueden hacer en el planteamientos sobre los cuales se basa mundo en un sentido físico. Si cree Ud. en la tesis presenun sistema lógico no pueden en última tada en el libro de Richard Dawkins, El gen egoísta (The instancia comprobarse. Según Gödel, esto Selfish Gene), puede ser que todo en la naturaleza humana se debe a que es posible construir un axioma que no sea posible comprobar ni sea controlado por nuestro código. Nadie lo sabe. contradecir dentro del mismo sistema. Por En la programación de computadoras se sabe que la lo tanto para demostrar que el sistema es mayoría de los lenguajes de programación están escritos consistente en sí, es necesario emplear en otro lenguaje de programación más fundamental y bámétodos de comprobación exógenos. sico. Hay sin embargo algunos tipos de lenguajes de programación que no siguen este proceso. El lenguaje Lisp (derivado del inglés List Processing Language; Lenguaje Procesador de Listas) fue supuestamente el primer lenhumana y también de la vida misma. De cierta manera, guaje de programación homoicónico. El término “homoi¡hemos encontrado una manera de levantarnos a nosotros cónico” se refiere a un lenguaje de programación en el que mismos de los tobillos! Nos hemos vuelto, de hecho (a trala representación primaria del código de programación es figura 1. una estructura de datos en una versión primitiva vés de nuestro propio pensamiento, a través de fortalecer también el intelecto humano) lo suficientemente fuertes como para del lenguaje en sí. En el caso de Lisp, su representación figura 2. llegar hasta las bases, los “cimientos” mismos sobre los primaria es el mismo tipo de estructura en listas también cuales descansa por entero el ser humano físico sobre esta usada por las estructuras de datos. En breve, trasplantadas con terapiaprincipales Génica ó ProTierra; y hemos encontrado una manera de extraerlos y el lenguaje Lisp la está escrito en por lo que es recursiteómica, como Inyección de Lisp, FGF “facmodificarlos, manipulando el código de la vida. vo autocontenido: en efecto, se define a sí mismo a tory de crecimiento Lisp, de fibroblastos”, el Por supuesto la cuestión que acompaña a cualquier través de sí mismo. pretratamiento angiogénico con VEGF manipulación fundamental se vuelve cada vez más y más De alguna manera, tenemos niveles de comple“factor de crecimiento vascularciertos endoteprofunda, especialmente al volverse más fundamentales jidad dondedetodo lo que pertenece a la existencia lial, lacompleta transfección IGF-1 “factor de las manipulaciones. Puede que sea cierto que “Un barco humana puede provenir de mejoren ciertas entidades fundamencrecimiento insulínico-1”, la está a salvo en el puerto, pero para eso no se hacen los tales. Similarmente a las en aseveraciones supervivencia y anidación el huésped de Gödel sobre barcos”. De igual manera, quizás algunas veces sea rediferentes niveles de complejidad y completez, se podría de las células trasplantadas en tejidos comendable llevarse la canoa por el arroyo y no por la decir que todas las manifestaciones físicas humanas de isquémicos. El problema es que las procascada. genética y acción podrían sercirculación, vistas como una manifestateínas son inestables en la ¿Debemos interferir? ¿Es correcto que modifiquemos ción real de un código computacional fundamental basado su estabilidad es variable en los tejidos este código fundamental? ¿Hay algún nivel axiomático en cuatro elementos axiomáticos: nucleótidos básicos y requieren de agentes poliméricoslos para de código humano que mantiene la integridad de un sisen ADN. mientras ¿Qué sucedería alteráramos este código, y su el entrega, que la siterapia gétema al parecer y posiblemente cerrado de lo que es ser por tanto sus programas? sucedería si encontránicalotiene niveles inciertos en¿Qué la durabihumanos? ¿Hay algún límite que, al cruzarlo, demostreramos una de alterarlos al nivelde más fundamental? lidad de sumanera “expresión”; la presencia mos que dicho sistema ya no está cerrado para nosotros? Es muy posible que pudiéramosinhibe cambiar anticuerpos antiadenovirales su la totalidad de la ¿Podemos, con una pequeña manipulación, efectivamente naturaleza manifiesta de existencia humana y lo que es eficacia y actualmente no la somos capaces cambiar la naturaleza de la totalidad de la existencia huser humanos. de regular las dosis. mana? Nuestro intelecto nos ha permitido hacer diversas cosas conQUIÉN la estructura ¿PARA SERÁ genética: la ingeniería genética, la ………………….. terapia genética... una variedad de quehaceres centrados LA TERAPIA CELULAR ? en la manipulación del programa fundamental de la vida Otra pregunta importante consiste en definir para quién será la terapia ce-

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CONOCIMIENTO

ESPECIAL

que nuestra inteligencia misma haya sido causada por una mutación aleatoria, y esa inteligencia puede ser lo que acabe con nosotros. Se podría decir entonces que quizás la mutación ya haya ocurrido. Desde la perspectiva teísta han existido fronteras definidas por las religiones a lo largo de la historia: “No se debe cuestionar más allá de este punto.”. Algunas personas prestan oídos sordos a estas advertencias, desestimándolas como ridículas, lanzándose valientemente directo a la rebatiña. De aquí que se diga que una buena cantidad de males humanos han sido creados por no prestar atención a dichas precauciones. Dejando de lado el sesgo teísta o ateísta, ciertamente hay cosas que hacemos conforme crecemos en intelecto y capacidad tecnológica que ponen en tela de juicio cosas que previamente considerábamos fundamentales. Actualmente tenemos a nuestro alcance un tipo de conocimiento y manipulación genética que bien puede cambiar permanente e irrevocablemente la naturaleza de lo que es ser humanos. Al destapar tal conocimiento podemos crear a través de la mutación combinaciones consideradas incluso “antinaturales” o “imposibles”, porque el cambio sistemático a gran escala puede crear individuos que jamás hubieran existido sin los medios tecnológicos humanos. ¿Sabemos que esto es verdad?

El potencial para dichas manipulaciones bien puede existir en el ámbito de las posibilidades humanas; sin embargo no existe en el ámbito del humano actualizado: lo que fuimos y somos como especie. Hace mil, quinientos o incluso cien años no teníamos en nuestra habilidad directa y activa la posibilidad de modificar código genético de forma alguna que fuera predecible. Un argumento opuesto a este es que nuestro código genético cambia todo el tiempo: experimentamos constantemente mutaciones aleatorias al continuar existiendo en nuestro ambiente. Por supuesto, al parecer no ha ocurrido aún la mutación aleatoria capaz de aniquilar a toda la raza humana. Es incluso posible

Acerca de Executive Success Programs, Inc. Executive Success Programs, Inc.MR (ESP) ofrece programas de entrenamiento enfocados en crear consistencia en todas las áreas y ayudar a desarrollar las habilidades prácticas, emocionales e intelectuales que la gente necesita para alcanzar su máximo potencial. Todos los programas de ESP utilizan una tecnología punta con patente en trámite llamada Cuestionamiento Racional MR, una ciencia basada en la creencia que entre más consistentes sean las creencias y patrones de conducta de un individuo, más exitoso será en todo lo que haga. El Cuestionamiento RacionalMR permite a las personas volver a examinar e incorporar percepciones que pueden ser la base de limitaciones autoimpuestas. Mayores informes: info@nxivm.com

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Nuevamente no lo sabemos. Al explorar más allá de las fronteras tenemos que reconocer que puede no ser malo, puede ser bueno; pero también puede que sea (y lo más probable es que lo sea) irreversible. Como con cualquier estudio que involucre manipulación celular y genética, debemos examinar su naturaleza de manera plenamente ecológica. Debemos entender que incluso tomando a un individuo, una mosca o un tomate, una terapia genética que no entendemos plenamente puede resultar en un tropiezo fundamental. Tal tropiezo podría afectar a toda la vida en este planeta y a lo que es ser humanos. Pero hacemos esto de todos modos; de ciertas formas ciertamente lo hacemos. Es decir, en muchas de nuestras acciones, de hecho virtualmente en todo lo que hacemos, no sabemos exactamente lo que hacemos. Se podría decir que detonar la bomba de Hiroshima puede haber causado mutaciones que se propagaron a nivel genético y quizás a otros niveles también. Algunos creen que parte de nuestra tecnología puede cambiar al planeta en lo que respecta al calentamiento global; algunos creen que, de existir el calentamiento global, no tiene mucho que ver con nosotros. En realidad no importa si somos nosotros los que lo causamos o no; lo que es importante es reconocer que existimos ahora y que pensamos en él. Y que al pensar podemos actuar de la manera más ecológica como residentes de este planeta, dándole forma (dentro de nuestro conocimiento y nuestra sabiduría) a un propósito humano pacífico y más civilizado. D.R. © 2008, Executive Success Programs, Inc.MR Traducido del inglés por Farouk Rojas

CONOCIMIENTO CONOCIMIENTO

ESPECIAL TERAPIA GÉNICA Y CELULAR

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Queda instalado UN LARGO CAMINO desde el 11 de enero Los estudios en animales y cen indicar que queda un largo mentación hasta conseguir que se convierta en una auténtica

en humanos parecamino de experila terapia génica alternativa médica.

Liposomas

Crean Consejo Ciudadano Asesor para el Desarrollo de la Biotecnología

Son los transportadores más eficaces para introducir en las células medicamentos, con un amplio campo de aplicación.

l pasadoseñala once de del presente año se instaló Al respecto, unenero médico al que consulté: “La Nuevo León para principal en limitación de ellaConsejo terapiaCiudadano génica esAsesor la forma el Desarrollo la Biotecnología, de transportar el gen de terapéutico hasta elcuya ADNfunción celuprincipal será la de de integrar a la economía regional lar. Los fracasos quelaconozco se deben a los vehículos importantesque aspectos como bioalimentación, bioecología, empleados son, en la mayoría de los casos, virus. bioseguridad, además de propiciar la colaboración entre Aunque se están estudiando diferentes clases de estos diversos sectores de la sociedad en estos temas distintos y promomicroorganismos, cada una de ellas presenta ver la formaciónPor de mayor capital intelectual. inconvenientes. ello una de las áreas donde más investigación existe es en el diseño del vehículo óptimo.” El consejo, que será presidido por el doctor Jesús Zacarías Villarreal, instalado formalmente por elpara gobernador, Agrega “El fue vehículo ideal tendría espacio un gen José Natividad González En el evento, mandatario de gran tamaño y una Parás. alta capacidad deelpenetración dijolaque a la par la creación de clusters en la enen célula paradeincrementar la otros eficacia terapéutica.” tidad, en el sector de biotecnología y con el arranque de labores este consejo y posicionar de Por lodepronto, insistese el buscará médico, incluir “…se trabaja en altermanerabasadas importante este temabiológicos en la ciudad de Monterrey. nativas en sistemas y sintéticos, entre otros, los liposomas, estructuras grasas en forma de esNUEVA ETAPA DE LA BIOTECNOLOGÍA fera que pueden albergar en su interior el gen terapéutico; “Este pequeñas foro queremos que proteicas sea un sello distintivo así como cadenas a las que se de uneesta el nuevaTodas etapa ellas de la han biotecnología en un Monterrey, y nosotros ADN. demostrado buen perfil de secreemos pero que muy pronto estadeciudad, como no ya lo hecho guridad, su capacidad transporte esha todavía en software, como ya lo ha hecho en automotriz, como lo suficiente.” estamos haciendo en otros campos de la actividad, habrá En estas condiciones, la terapia genética celular es una gran esperanza, nada concreto hasta este día.

Aplicación Transportadores para liberación de medicamento y lograr el efecto depot. Dirigir inmunomoduladores a las células del sistema inmunitario . Liberación controlada de medicamento frente a infecciones de tipo sistémico. Reducir los efectos secundarios de algunos medicamentos. Métodos de diagnóstico. Sustitutivos de células en sangre.

de constituirse una de ciudadesdelmás avanzadas en con materia de bioSon pequeñasen vesículas conlas un diámetro orden de nanómetros diferentes tecnología, en este capitulo al conjunto de varias Cluster que está conformas ysumando tamaños. Consta de una fase acuosa rodeada por capas lipídicas. vencionalmente fraguándose como Ciudad Internacional del Conocimiento”, explicó. Preparación Sustancias como fosfolípidos.

Atendiendo naturaleza de colaboración entre los sectores empresarial, Derivados dela fosfolípidos. académico y gubernamental, consejo también Diferentes compuestos de laelmembrana celular. se encargará de otros aspectos, comoEllauso participación directatiene del laclúster en la realización como transportador ventajade de biotecnología que se puede programar de forma del foro que BioMonterrey 2008, seliberar llevará a cabo el próximo mesuna de tendencia octubre en el el medicamento se que pueda durante largo tiempo. Tiene Parque Fundidora. natural a ligarse a células y tejidos, permite lograr la máxima eficacia terapéutica y reducir los efectos secundarios no deseados.

González Parás agregó que además de los más de 25 centros de investigación que se han creadoson a lasimilares fecha, ya células la instalación de este ciudadano, Quimicamente que circulan en lanuevo sangre consejo con las que son se espera que dentro de poco conjugados tiempo se con ponga en marcha el clúster dediana nanoteccompatibles. Los liposomas anticuerpos se unen a células nología, cerrando con ello una solubles primeradeetapa la integración demétodo un conjunto con más facilidad que las en formas los anticuerpos. Son un útil de asociatividad de protecciónestratégica. de productos lábiles, no sufren degradación y actúan eficazmente.

Rendirán, en la Cátedra Anagrama, homenaje al periodista Ryszard Kapuscinski

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CONOCIMIENTO

ESPECIAL

En la Pinacoteca de Nuevo León “En la primera década del siglo XXI, en los años dorados de mi edad mayor, aún sueño: a ojo cerrado imagino la ciudad que quiero legar a la generación de mis nietos. Una ciudad de tamaño medio, tranquila, con muchos empleos, un centro comercial accesible y barato, pocos cines, más teatro, con un aeropuerto caminable y estación de trenes céntrica con más policías a pie que en patrulla, cercanos a la gente, con aceras concurridas por los vecinos y con médicos que consulten a domicilio. Jorge Villegas

Presentan Monterrey entre siglos, obra del periodista Jorge Villegas

orge Villegas ha visto crecer la ciudad, ha sido testigo de cómo los regiomontanos y sus valores se han transformado; de cómo, poco a poco, se han apropiado de una personalidad “emergente”, situada entre la tradición y el modernismo; adoptando un estilo de vida que hace 50 años no cabía en la mente de los habitantes de Monterrey. De la máquina Remington hasta el Internet, el largo camino profesional que Villegas ha recorrido se sintetiza en los textos de colaboradores, amigos, discípulos suyos que participaron en la impresión del libro Monterrey entre Siglos, Jorge Villegas 1957-2007, editado por el Sindicato de la Sección 50, la Universidad Autónoma de Nuevo León y el Instituto de Investigaciones Históricas de Nuevo León, el cual fue presentado el jueves 6 de diciembre en la sala de Esculturas de la Pinacoteca de Nuevo León. Con motivo de un aniversario “dorado”, Villegas hace un recorrido por las últimas cinco décadas que han forjado al Monterrey y al regiomontano actual. Los 60, la rebeldía; los 70, la institucionalización de la cultura; los 80, el nacimiento de una nueva generación con otra conciencia que navega entre la crisis y la supervivencia; la década perdida, para muchos, la nacionalización de la banca; el empuje a las ciencias, la investigación en las universidades y el surgimiento de un nuevo perfil de la sociedad regiomontana a partir de los 90; de esta nueva sociedad que ha visto crecer y desarrollar ciencia y tecnología a través de la universidades; y, el siglo XXI, con un nuevo enfoque donde resaltan las cualidades del empresariado regiomontano, el cual ya no se circunscribe en la frase: “trabajo y ahorro”. TESTIGO DE LA TRANSFORMACIÓN Para Villegas, su actividad de periodista, que ahora festeja, le ha permitido ser testigo del traslado de la sociedad regiomontana hacia el posmodernismo, a una era global a la que llega todavía con fuerzas. Pertenece a la generación de la posguerra, -“baby boo-mers”, les dicen en Estados Unidos-; con 50 años de actividad periodística; lejos del retiro, tiene una celebración “dorada” gestando y creando la idea de la edición de un libro histórico-sociológico; tratando de revelar la nueva realidad de los regiomontanos que ya no toman mucho en cuenta la combinación de solvencia moral y trascendencia. PRESENTACIÓN La señora Elvira Lozano de Todd, directora de la Pinacoteca, dio la bienvenida a los presentes, y destacó la

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trayectoria periodística de Villegas a lo largo de más de medio siglo. Enseguida, cedió el uso de la palabra al gobernador, José Natividad González Parás, quien dijo de Villegas que ha sido un periodista independiente, crítico e inteligente y destacó el hecho de que en Nuevo León se ha consolidado durante mucho tiempo el ejercicio de un periodismo de avanzada. Mencionó que la tarea constante de análisis, prospectiva y consideración crítica han dado un tiempo razonable para ver lo que él sembró. “El capital humano caracterizado por un pensamiento lúcido; creando espacios para un periodismo innovador, que se ha convertido en un activo de la comunidad, es un activo de la democracia”, puntualizó González Parás. Consideró que ésa es una de las razones por las que “en estas tierras se ha consolidado y han cambiado las reglas de participación política”, que han pasado de la época de la subcultura del fraude electoral, gracias a la lucha del periodismo moderno. González Parás mencionó que con 50 años dentro del periodismo, Villegas ha vivido y comentado sobre los más grandes acontecimientos de la historia reciente, tales como crisis económicas y políticas, el desarrollo de la tecnología, y acontecimientos que han hecho vibrar a la ciudad, tales como el asesinato de don Eugenio Garza Sada, el auge del crimen organizado y el desplome de las Torres Gemelas en Nueva York. “Admiro y aprecio a Jorge Villegas. Sé que no le gustan los elogios, ni los pide. Sin embargo, se los ha ganado. Lo cierto es que con su pluma ha contribuido a modificar situaciones tan arraigadas. Y también a reconocer lo que se ha hecho. JORGE PEDRAZA Para el licenciado Jorge Pedraza, director ejecutivo del Instituto de Investigaciones Históricas de Nuevo León, la labor periodística de Jorge Villegas se basa en el respeto y responsabilidad que tiene con los lectores. “Reportero desde muy joven, se desenvolvió y maduró en El Porvenir de los años 60. Ahí nos tocó convivir con él, con don Rogelio Cantú, con el maestro Francisco Cerda, con Romeo Ortiz Morales, Armando Fuentes Aguirre “Catón”, con Hugo L. del Río, Samuel Flores Longoria y con muchos amigos más, algunos de ellos lamentablemente ya fallecidos”, refirió. “Día a día, Jorge nos entrega dos columnas: una es “A Rajatabla”, y la otra es “Cosas Nuestras”, cuyo nombre en sí mismo es un homenaje al autor de un libro del mismo título. Me refiero al destacado maestro y amigo don Raúl Rangel Frías”, dijo durante la presentación en la que también estuvo Gilberto Marcos y el investigador Julio Zamora Bates.

Terapia Génica y Celular

CONOCIMIENTO

ESPECIAL

EDITORIAL63

Mediante dispositivos de realidad virtual

Se podría rescatar de su aislamiento a discapacitados orales y auditivos

La nueva ola de la medicina

Víctor Arturo Bautista, director general de la empresa CASTEC

Buscan institutos de Planeación preservar Parque Nacional de Monterrey Elel cambio del diseño se adapta aCumbres la nueva época, en donde una “imagen vale más que mil palabras”. El cambio cientíﬁco tiene que ver Monterrey que, con una 185 mil hectáreas, con la utilización de superficie células de madre es el área de mayor importancia ecológica en el Estado de que recogen nuestras ventajas Nuevo León. embrionarias y nos permiten El objetivo, dijo Rodrigo Todd, funcionario de la asociación, es crear un sistema por medio del cual una nueva visión de la financiero medicina.

nados a los ejidatarios y a las actividades de reforestación y de capacitación en áreas estratégicas para la ciudad.

Pienso, luego existo

INCENTIVOS ECONÓMICOS Señaló, y en esto coincidió el titular del Instituto de Planeatodos los habitantes del estado, y particularmente del área ción de San Pedro, Gabriel Todd, que el agua que se consume 1596 a 1650 metropolitana, aporten una cantidad económica por los en el Monterrey metropolitano proviene de esta zona hasta implicaciones en la en visión de óuna servicios del ecosistema de que gozan, muy comoprofundas la captación un 30 40 terapor ciento, y si se degrada este medio se propia médica que, aprovechando nuestros genes, conde agua que ofrece el parque y el intercambio de dióxido duciría unanos seria afectación, debido a que la absorción sería La vida celular es el duzca a la utopía de la inmortalidad, búsqueda siempre de carbono por el oxígeno del mismo. más difícil, y en consecuencia el problema sería gravísimo. cambio“Se del potencial presente desde los griegos hasta la actualidad. pretende, pues, proteger esa zona por mediotrans-celular, de incentivos y la física, cambio –agregódel diseño adaptaeconómicos”. a la nueva época, “El primer paso que se El pretende es se hacer la reacción a la acción. La en donde una “imagen vale más que mil y en en el cual se cuenta con lavida social es el cambio gestiones ante las autoridades estatales y ambientales Enpalabras” este proyecto, colaboración de la la sensibilidad dellacerebro por los de Ciencia y Tecnología para contradictorio federales en Nuevo León,donde para realizar cambiospropioceptiva a la ley y de Coordinación el acercadialéctica que produce la colores y las formas, está incrementada por con la sociedad tener acercamientos con los ciudadanos, a fin de que haya miento las diferentes autoridades, se pretende –expresó trasformación cultural. y reflexiológica de la comuniuna mayor aceptación deconductista este concepto, y proveer dedel re- mundo finalmentela participación de la Comisión Nacional Forestal, cación actual. cursos económicos a los ejidatarios –unos dos mil en el la Comisión Nacional del Agua, la Comisión Nacional de Áreas Parque Nacional Cumbres- y dueños de predios dentro naturales Protegidas y la Agencia de Desarrollo Urbano del del parque, como un incentivo para que cuiden estas tieEstado de Nuevo León, así como de la Secretaría de Educación, rras y las operen de manera sustentable”. El directivo maque se encargaría de la capacitación de los ejidatarios.

DESCARTES

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CONOCIMIENTO

TERAPIA GÉNICA

A personajes nuestros en terapia génica y celular Doctor Eduardo Álvarez Lozano Investigador en las áreas de ingeniería tisular; regeneración cartilaginosa articular, y habiendo cultivado e implantado, por primera vez en México, injertos autólogos cultivados en el Laboratorio de Ingeniería Tisular del Banco de Huesos y Tejidos del Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, para tratar lesiones de las articulaciones y en aloinjertos músculo esqueléticos, Eduardo Álvarez Lozano es miembro del Sistema Nacional de Investigadores y autor de capítulos en libros y de artículos científicos publicados en revistas especializadas, como Journal of Arthroscopy. Actualmente es profesor investigador y coordinador general del Banco de Huesos y Tejidos del H.U. de la UANL Es médico por la UANL, e hizo una especialidad en Ortopedia y Traumatología en el H U de la misma institución. Su Doctorado en Medicina y Cirugía es de la Universidad de Navarra, en España. Hizo también una subespecialidad en Cirugía Articular de Rodilla y Cadera en la Clínica Universitaria de Navarra. Recibió entrenamiento en cultivo celular y en preparación de injertos cartilaginosos sólidos, en la Universidad BRNO, en la República Checa.

Doctor José Luis Assad Morell Uno de los mas destacados cardiólogos mexicanos, cuyos trabajos incluyen la implementación del Transplante de Células Madre por vía intramiocárdica en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca en etapas avanzadas, y estudios relativos a la correlación de la angiotomografía computada helicoidal, ultrasonido intracoronario y angiografía digital del territorio coronario, José Luis Assad Morell es pionero en la implementación del uso de la Ecocardiografía Doppler; desarrolló el tratamiento con Terapia Trombolítica en pacientes con infarto agudo del Miocardio e inició en el norte del país los programas de Angioplastía Coronaria Percutánea Transluminal y Terapia Endovascular Periférica. Es médico egresado de la Facultad de Medicina de la UANL. Hizo su residencia en Medicina Interna en el Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán, y posteriormente dos residencias de posgrado en la Clínica Mayo: una en Medicina Interna y otra en Cardiología. Ha sido jefe de la División de Cardiología del Hospital Universitario de la UANL y jefe del Departamento de Hemodinamia y Cardiología Intervencionista de la División de Ciencias de la Salud del ITESM y Hospital San José. Actualmente es director del Instituto de Corazón del Hospital Christus Muguerza Alta Especialidad.

Doctor David Gómez Almaguer Pionero en el país en el trasplante de células madre hematopoyéticas derivadas de médula ósea y cordón umbilical, para desórdenes hematológicos, así como en su utilización para el tratamiento de insuficiencia crítica de miembros inferiores, David Gómez Almaguer desarrolló también una técnica para simplificar los trasplantes de médula ósea, utilizando quimoterapia a intensidad reducida, con una combinación de medicamentos diferente a la habitual y la facilidad de que los pacientes permanecen fuera del hospital. Ha recibido numerosos premios: en 1995, la Fundación Aida Weiss y la UNAM le otorgaron el “Reconocimiento al Mejor Trabajo de Investigación en el Área de Cáncer, y los años 2001, 2002 y 2003 obtuvo el Premio Luis Sánchez Medal, de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología. Es médico cirujano y partero por la UANL, e hizo la Residencia y tiene la Especialidad de Hematología de la UNAM, ambas en el Instituto Nacional de Nutrición “Doctor Salvador Zubirán”. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores, nivel II, y editor de tres libros; autor de 29 capítulos en libros y de más de 70 artículos publicados en revistas especializadas.

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Juan Roberto Zavala zavat_2004@yahoo.com.mx

Doctor Jorge Eugenio Moreno Cuevas Profesor investigador de la Escuela de Medicina del ITESM, donde además es coordinador académico de la Maestría en Ciencias Médicas y Biotecnología, y director de la Cátedra de Terapia Celular y Medicina Regenerativa, Jorge Eugenio Moreno Cuevas es un destacado inves tigador en las áreas de biología del cáncer, específicamente en tumores hormono-dependientes y cultivo celular, especialmente crecimiento y diferenciación de células madre. Es autor de artículos publicados en revistas indexadas, miembro del Sistema Nacional de Investigadores, nivel I y coinventor de la patente “Cancer cell growth inhibition by black bean (Phaseolus Vulgaris) extracts”. Es médico cirujano por el ITESM. Tiene una Maestría en Ciencias, con especialidad en Biología de la Reproducción y un Doctorado PhD en Biología del Cáncer, ambos grados académicos del MD Anderson Cancer Center, de la Universidad de Texas, en Houston. Hizo una estancia posdoctoral en el Baylor College. Es miembro del Panel Ejecutivo en Toxicología de la Reproducción, del Instituto Nacional de la Salud, E.U.

Doctor Fernando Pérez Chávez Destacado hematólogo, que tuvo la visión de integrar los conocimientos fundamentales de las células plasmáticas, buscando la aplicación de las nuevas corrientes de terapia génica en enfermedades nerviosas como el Parkinson y la Diabetes Mellitus, con resultados recientes muy significativos. Además, ha sido el motor impulsor de la alta calidad de los Servicios Médicos de la UANL. Es autor de los manuales de Patología Clínica, Medicina Interna y Hematología Oncológica, publicados por la UANL, y de diversos artículos aparecidos en revistas especializadas, como Patología Clínica y Transplantion Proceedings. Es médico cirujano partero, egresado de la Facultad de Medicina de la UANL, e hizo su Residencia Médica Rotatoria y una Especialidad en Medicina Interna en el Hospital Universitario de esa universidad. Entre 1978 y 1980 hizo la Sub-Especialidad en Hematología en el Instituto Nacional de Nutrición Doctor Salvador Zubirán. Es profesor en la Facultad de Medicina y ha sido jefe de Enseñanza del Servicio de Medicina Interna del H.U., así como del Departamento de Medicina Interna del Hospital Metropolitano de la Secretaría de Salud.

Doctor Augusto Rojas Martínez Con importantes investigaciones en las áreas de genética médica, diagnóstico molecular, terapia génica y participando con la Universidad de Texas en proyectos de genómica en cáncer de próstata, Augusto Rojas Martínez, junto con investigadores nuevoleoneses, hizo el primer protocolo en América Latina de Terapia Génica en pacientes. Ha recibido numerosos premios, como: en 2002 el Premio Nacional de Investigación en Mielomeningocele; en 2002 el Premio de la Asociación de Genética Humana, y en los años 2001 y 2004, la UANL le otorgó los Premios de Investigación, en el área de Ciencias de la Salud. Es autor de más de 40 trabajos publicados en revistas especializadas, e inventor de la patente “Vectores adenovirales de replicación selectiva dirigida por el promotor URR de virus de papiloma humano”. Es médico cirujano por la Escuela Colombiana de Medicina, y tiene una Maestría en Genética Humana, de la Universidad de Guadalajara. Su Doctorado en Biología Molecular e Ingeniería Genética es de la UANL. Es profesor investigador en la Facultad de Medicina de la UANL y miembro del Sistema Nacional de Investigadores, nivel II.

Terapia Génica y Celular

CONTENIDO

Editorial 3 La nueva ola de la medicina

Terapia Génica y Celular 4 ¿Qué es la terapia génica y celular Profesor Ismael Vidales Delgado

6 Valoración científica de la terapia génica celular

Doctor José Luis Assad

10 El debate bioético con relación a las terapias génica y celular

Doctor Raúl Garza Garza

Terapia Celular 14 Mitos y realidades de la terapia celular Doctor David Gómez Almaguer

16 Medicina regenerativa, ¿Quo vadis? Doctor José Ernesto Novoa Gregorio Doctor Fernando Pérez Chávez

22 Terapia celular para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca

Genes y células

Doctor Artemio Uribe Longoria

25 Trasplante de islotes pancreáticos: una alternativa terapéutica en diabetes mellitus tipo 1 Químico Rosario Salazar Riojas Doctor Homero Zapata Chavira Doctor Óscar Flores Caloca

27 Tratamiento con células madre hematopoyéticas

en la enfermedad circulatoria de las extremidades inferiores Doctor Gerardo Enrique Muñoz Maldonado

29 Terapia Celular en enfermedades neurodegenerativas

Doctor Jorge Moreno Cuevas

33 Trasplante de células madre en pacientes con enfermedad hepática

Doctora Linda Muñoz Doctora Paula Cordero Pérez

36 Ingeniería tisular en la reparación del cartílago articular

Doctor Eduardo Álvarez Lozano Doctor Jorge Lara Arias Doctor Óscar Mendoza Lemus Doctora Herminia Martínez Rodríguez

Terapia Génica 39 Terapia génica. Aplazamiento

de una satisfacción humana y científica Doctor Augusto Rojas Martínez

42 Terapia génica contra el cáncer

Células madre

Doctor Iván Delgado Enciso

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Y me dijo el maestro Andrés Henestrosa… Luis: “yo creo en la vieja frase del filósofo alemán Nietzsche, quien dijo: Los seres humanos al nacer empezamos a aprender a morir. Como yo soy de lento aprendizaje,voy a vivir más de 100 años...” Y lo cumplió.

los vicios del poder, sino el de la magnanimidad de la estética literaria y humana hecha servicio y comprensión a los demás. Este gran viejo ayudó por principio a todos los jóvenes, y como la mayoría de los que le pedíamos un favor teníamos menos años que él; por lo tanto ayudaba a todos; eso me consta.

Andrés Henestrosa... leyenda y mito.

Doctor Luis Eugenio Todd Pérez

scribir algo del gran maestro de México es ir a las entrañas de la identidad cultural de nuestra gran nación. Su paso activo en la “historia viva” de México del siglo XX es una perla luminosa de sabiduría, autenticidad y representatividad de la cultura mestiza de un país que renace cada 100 años y que sobrevive a la frivolidad de los cambios de la civilización contemporánea. Don Andrés nos distinguió con su amistad, prologó varios de nuestros ensayos literarios y educativos, y siempre estuvo presente en los vaivenes de mi propia historia, que a veces quiere rasguñar la trascendencia y que cuando así lo piensa, pide el sabio consejo del indio hecho mexicano, hecho escritor y permanente figura egregia del devenir de los tiempos y de las circunstancias históricas de una gran época; la de la post-revolución. Henestrosa aprendió el español después de la adolescencia y, como él lo dijo públicamente, cuando fue el orador oficial en el aniversario de la muerte de Cervantes en la UNESCO; “lo hablo bien porque lo aprendí tarde”. Esto lo manifestó cuando ya había asombrado con la belleza de su verbo a los académicos de la lengua española. Don Andrés fue representante popular, senador y diputado en varias ocasiones, y soñó con ser gobernador de Oaxaca; pero su mundo no era el de

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Nuestro Estado y varios de sus gobernantes gozaron de su amistad. Entre ellos Natividad, quien, durante la ceremonia en que Elvira le hizo un bellísimo homenaje, y él apagó las velas de su pastel de 99 años, autorizó la compra de aparatos auditivos para que el maestro pudiera escuchar mejor en su ya cansado nervio coclear. Él era muy sabio. Cuando se aburría de una conversación, ponía cara de niño y se desconectaba los aparatos auditivos para no oír los diálogos sin razón, que a veces acompañan las pláticas de los hombres mediocres; ese mundo sociológico al que pertenecemos muchos. La leyenda y el mito eran los temas comunes de este gran personaje; Los hombres que dispersó la danza, La biografía de Juárez y sus elegías a la cultura indígena son mezcla de novela, historia, mito y deseo insatisfecho profundo del artífice de la bella pluma. Esto es igual a la vida misma, en donde la historia y la novela se entremezclan, y los recuerdos siempre se engalanan de la artesanía del verbo y la letra. Nuestro amigo murió físicamente; pero según la cultura zapoteca esta muerte es un engaño y una simulación, pues la verdad para nuestros indios antepasados es que la pérdida de la materia es sólo un tránsito hacia el Olimpo de los dioses y hacia la inmortalidad. Si alguien puede representar esta leyenda, es el maestro Henestrosa, que a los 101 años no dijo adiós… sino algún día nos volveremos a ver.