farmacos antagonistas del calcio by Rojas Evert Alonso

37 Fármacos antagonistas del calcio A. G. García, P. Michelena y L. Gandía

Introducción

En 1962, Hass y Hartfelder observaron que el verapamilo, un derivado del espasmolítico papaverina, poseía efectos vasodilatadores coronarios y efectos cronotrópicos e inotrópicos negativos. La nitroglicerina, sin embargo, otro potente vasodilatador coronario, carecía de esos efectos cardíacos. En 1967, Fleckenstein sugirió que dichos efectos se debían a la inhibición del proceso de acoplamiento excitación-contracción, como consecuencia de la reducción de la entrada de Ca 2+ desde el exterior hacia el interior del miocito cardíaco, a través de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje. Hoy se conocen múltiples fármacos que, si bien gozan de un mecanismo de acción común, como es bloquear los canales de Ca2+ del subtipo L, a nivel cardíaco y en la fibra lisa vascular y no vascular, poseen estructuras químicas muy diversas (fig. 37-1). Estos fármacos son denominados bloqueantes de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje del subtipo L, o simplemente antagonistas del calcio. Pertenecen a tres grupos fundamentales: las 1,4-dihidropiridinas cuyo cabeza de serie es el nifedipino, las bencilalquilaminas cuyo prototipo es el verapamilo y las benzotiazepinas cuyo representante es el diltiazem. Existen otras entidades químicas (p. ej., la piperazina y la flunarizina), que bloquean otros canales de Ca2+, además de los L, y que no se analizarán en este capítulo. No es correcto hablar hoy día de un antagonista del calcio sin matizar sus diferencias de otros. Ello es así porque los antagonistas del calcio poseen perfiles farmacológicos muy diversos. Además se está identificando un número creciente de subtipos de canales de Ca2+ en distintas células excitables (tabla 37-1); esta heterogeneidad es explicable si se tiene en cuenta la gran variedad de funciones fisiológicas reguladas por el calcio. Por ello, no es de extrañar que tanto de estudios básicos como clínicos se deriven nuevas e interesantes diferencias entre los distintos fármacos del grupo. En este capítulo se identificarán estas diferencias y se resaltará su relevancia terapéutica.

2. 2.1.

Mecanismo de acción Calcio como mensajero en los procesos de comunicación celular

Uno de los mensajeros intracelulares más ubicuos y con mayor protagonismo en los procesos de regulación celular es el Ca2+, pues regula procesos tan variados como la fecundación del ovocito por el espermatozoide, el desarrollo embrionario, la coagulación de la sangre, la apoptosis, la muerte celular por isquemia tisular, la excitabilidad neuronal, el transporte axoplásmico, la liberación de hormonas y neurotransmisores, y la contracción de los músculos estriado, liso y cardíaco (v. cap. 3). Las indicaciones terapéuticas de los actuales antagonistas del calcio se basan en sus efectos sobre la homeostasia celular del calcio en los músculos liso vascular y estriado cardíaco. A pesar de que las células se encuentran sumergidas en elevadas concentraciones de Ca2+, los niveles del catión que se encuentran en el citosol de forma libre son extremadamente bajos: hay 10.000 veces más calcio en el exterior (10–3 M) que en el interior celular (10–7 M). A este elevado gradiente químico se suma el hecho de que el Ca2+, cargado positivamente, es atraído hacia el interior celular por el ambiente eléctrico negativo que allí predomina. Las membranas celulares son barreras bilipídicas que no dejan pasar moléculas eléctricamente cargadas. Sólo cuando se excitan, permiten el paso del Ca2+ a su interior; para ello, el catión utiliza sus propios canales de calcio dependientes del voltaje, que son proteínas que atraviesan la membrana celular y que al abrirse durante pocos milisegundos ponen los espacios extra e intracelular en contacto, dejando pasar sólo Ca2+, y no otros iones mono o divalentes (v. cap. 3, I, A, 1.2). Aun cuando estos canales se abren de forma intermitente y durante cortos períodos de tiempo, el enorme gradiente eléctrico y químico empuja el catión hacia el interior celular, invadiendo el citosol en forma de oleadas que alcanzan su cresta en zonas adyacentes a la membrana celular, y que se extinguen, según penetra en el interior de la célula, cuando las organelas y las proteínas que fijan Ca2+ en el citosol lo secuestran de manera eficiente y rápida. 637

638

Farmacología humana

CH3OOC

N H

H3C

NO2

CH3OOC

COOCH3

CH3

H3C

Nifedipino

COOCH2CH3

N H

CH2OCH2CH2NH2

Amlodipino NO2

CI H

CH3OOC

H3C

COOCH2CH3

N H

COOCH3

CH2 N CH2CH2 OOC I CH3 N I H

H3C

CH3

Felodipino

CH3

Nicardipino NO2

N O N H

CH3OOC

COOCHCH3

CH3 OCH2 CH2 OOC

COOCH (CH3)2

CH3 H3C

N H

H3C

CH3

Isradipino

N I H

CH3

Nimodipino OCH3

H3CO H3CO

CH(CH3)2 CH3 C

(CH2)3 N(CH3)2

CN Verapamilo

OCH3 OCH3

OOC–CH3 N I O CH2 I CH2 –N(CH3)2

Diltiazem

Fig. 37-1. Estructura química de algunos antagonistas del calcio (bloqueantes de los canales de Ca2+ de subtipo L) representativos de los derivados de 1,4-dihidropiridinas (nifedipino, amlodipino, felodipino, nicardipino, isradipino y nimodipino), bencilalquilaminas (verapamilo) y benzotiazepinas (diltiazem).

2.2.

Multiplicidad de canales de calcio

Es necesario conocer los múltiples tipos de canales de Ca2+ por los que el catión accede al interior celular para comprender cómo las células utilizan la entrada de Ca2+ para regular las distintas funciones biológicas en las que este mensajero intracelular está implicado. Ello debe servir, además, para desarrollar nuevas moléculas con potencialidad terapéutica, cuyo mecanismo de acción implique la regulación de la entrada del Ca2+ por sus distintas vías de acceso, en situaciones patológicas en las que exista una sobrecarga celular del catión. Las técnicas utilizadas

para la identificación y el análisis de canales iónicos han sido muy diversas: radioligandos específicos, trasiegos de iones marcados, sondas fluorescentes, estudios funcionales y biología molecular. Sin embargo, gracias a las técnicas electrofisiológicas de patch-clamp, el avance experimentado en la última década en la catalogación y caracterización de decenas de canales iónicos en distintos sistemas celulares ha sido espectacular. Con el uso de estas técnicas se han llegado a identificar hasta seis subtipos de canales de Ca2+ que se denominan con las letras L, N, P, Q, T y R. La distinción entre estos canales se lleva a cabo sobre la base de sus

37.

Tabla 37-1.

Fármacos antagonistas del calcio

639

Clasificación y ubicación celular de canales de calcio dependientes del voltaje

Tipo

Ubicación

Farmacología 2+

Umbral bajo (LVA)

Neuronas centrales y sensoriales (+++), células musculares (+++), fibroblastos (+++), glia y células secretoras (++)

Ni , amilorida y Cd2+ (débilmente)

Umbral alto (HVA)

L (a1c, a1d y a1s) Músculo (+++), glia y células secretoras, neuronas centrales y sensoriales (++) y células cromafines (++)

Dihidropiridinas, verapamilo, diltiazem y Cd2+

N(a1b)

Neuronas simpáticas (+++), neuronas sensoriales (++), neuronas centrales (++), células secretoras (++) y células cromafines (++)

w-Conotoxina GVIA, w-conotoxina MVIIA, w-conotoxina MVIIC y Cd2+

P(¿a1a?)

Neuronas centrales (+++), neuronas sensoriales (+), células secretoras (++) y células cromafines (++)

w-Agatoxina IVA, w-conotoxina MVIIC y Cd2+

Q(¿a1a?)

Neuronas centrales (++) y células cromafines bovinas (++)

w-Conotoxina MVIIC, w-agatoxina IVA (débilmente) y Cd2+

R(?)

Neuronas centrales (++)

Cd2+ y Ni2+ (débilmente)

En paréntesis se identifica la subunidad a1 clonada correspondiente al subtipo de canal caracterizado funcional y farmacológicamente.

propiedades cinéticas de apertura y cierre pero, sobre todo, gracias a su distinta sensibilidad a fármacos y toxinas con selectividad por uno u otro canal (tabla 37-1). Por ejemplo, los N se bloquean por w-conotoxina GVIA, una toxina peptídica procedente del caracol marino Conus geographus, y los P por w-agatoxina IVA, una toxina peptídica extraída del veneno de la araña Agelenopsis aperta. Ambos tipos de canales se ubican sólo en neuronas. Los T y los L se encuentran en neuronas y en otras células como miocitos cardíacos, células musculares lisas vasculares y no vasculares y células endocrinas. Los T se bloquean por amilorida y flunarizina, y los L por el heterogéneo grupo de los actualmente denominados antagonistas del calcio, que son los estudiados en este capítulo. Los canales de bajo umbral se activan a voltajes hiperpolarizados, más allá de los –50 mV; se abren en respuesta a pequeñas despolarizaciones desde potenciales de membrana muy negativos. Por el contrario, los de alto umbral exigen para su apertura fuertes despolarizaciones y comienzan a activarse entre –30 y –20 mV. La cinética de inactivación es también variable, oscilando entre t muy baja (5-10 mseg para canales T) y muy alta (> 200 mseg en canales L o aún más alta [canales P y R]).

2.3.

Mecanismos de bloqueo de los canales de Ca2+ del subtipo L

Los canales de Ca2+ del subtipo L son heterómeros formados por subunidades a1, a2, b, g y d (v. fig. 3-4). La subunidad a1 contiene el poro iónico y los sitios de unión para los antagonistas del calcio. Parece que las demás subunidades ejercen funciones moduladoras sobre las cinéticas de apertura y cierre del poro iónico. Los efectos hemo-

dinámicos de los antagonistas del calcio se deben al bloqueo de los canales de Ca2+ de tipo L de corazón y vasos. Es curioso que el bloqueo de los canales L de músculo esquelético y de células neurosecretoras no se traduzca, aparentemente, en efectos farmacológicos relevantes. Durante la fase 2 de cada potencial de acción cardíaco (sístole), se abren los canales de calcio L, lo que ocasiona la entrada de Ca2+ extracelular al interior del miocito cardíaco, con la consiguiente movilización de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, el incremento de la concentración citosólica de Ca2+ y la contracción muscular. Durante la diástole, el Ca2+ se secuestra de nuevo en el retículo sarcoplásmico y se expulsa hacia el espacio extracelular mediante la bomba de Ca2+ y el intercambiador sodio/calcio del sarcolema (v. cap. 35 y fig. 37-2). Para bloquear los canales de Ca2+ del subtipo L, los antagonistas del calcio presentan uso-dependencia y voltajedependencia. La uso-dependencia significa que cuantas más veces se abra el canal, mayor va a ser el bloqueo. Así, particularmente para el caso del verapamilo y el diltiazem, el bloqueo de la entrada de Ca2+ aumenta marcadamente a frecuencias más rápidas. El bloqueo producido por las dihidropiridinas es mucho menos frecuencia-dependiente. El otro aspecto interesante es la voltaje-dependencia. El potencial de membrana de las células musculares auriculares y ventriculares, y el de las fibras de Purkinje, es de –90 mV en situaciones normales; el potencial de membrana está mucho más despolarizado (alrededor de –60 mV) en las células de los nodos sinoauricular y auriculoventricular, así como en el miocardio isquémico y en el músculo liso vascular normal. El hecho de que los antagonistas del calcio bloquean mejor los canales del subtipo L a potenciales más despolarizados (voltaje-de-

640

Farmacología humana

pendencia) explica su mayor afinidad por las células musculares vasculares y por las células nodales. De ahí que estos fármacos puedan producir vasodilatación a concentraciones que apenas modifican la contractilidad miocárdica, la frecuencia sinusal o la conducción auriculoventricular. Además, el bloqueo dependiente de la frecuencia y del voltaje explica que en pacientes con ritmo sinusal, el verapamilo y el diltiazem apenas depriman la conducción auriculoventricular, mientras que en pacientes con taquicardias de origen supraventricular o por reentrada intranodal la depriman marcadamente (v. cap. 38).

3. 3.1.

Perfil farmacológico Vasodilatación arterial selectiva

Como se ha señalado anteriormente, la contracción de los pequeños vasos de resistencia es una función de las oscilaciones de la concentración citosólica del Ca2+ libre en las células musculares lisas de la pared arteriolar. La señal vasoconstrictora consiste en una elevación del Ca2+ citosólico, a expensas de la entrada de Ca2+ en la célula a través de canales de Ca2+ dependientes del voltaje del subtipo L. Precisamente, estos canales son la diana específica del verapamilo, diltiazem y nifedipino que, uniéndose

a receptores acoplados a dichos canales, precipitan su cierre, la caída de los niveles citosólicos de Ca2+ y la vasodilatación. Si bien el mecanismo de acción es común, la potencia vasodilatadora del nifedipino es mucho mayor que la del verapamilo, siendo la de éste ligeramente mayor que la del diltiazem. La vasodilatación es selectiva para los lechos arteriales, afectándose poco los venosos y, por consiguiente, el retorno venoso y la precarga. Este hecho se demuestra experimentalmente con la administración intravenosa de nifedipino, que incrementa el flujo sanguíneo en el antebrazo, con escasos efectos sobre el retorno venoso. Ello sugiere una acción vasodilatadora selectiva sobre las pequeñas arterias de resistencia. Algo parecido ocurre con la administración oral de nifedipino, que incrementa el flujo sanguíneo periférico por vasodilatación arterial sin que se afecte el tono venoso. En consecuencia, se produce una disminución de las resistencias arteriolares periféricas y una caída de la presión arterial. Cualitativamente, las bencilalquilaminas y las benzotiazepinas producen efectos vasculares similares; cuantitativamente, el verapamilo y el diltiazem son entre 100 y 1.000 veces menos potentes vasodilatadores que las dihidropiridinas (tabla 37-2). Sin embargo, todos producen efectos antihipertensores similares en la clínica y todos incrementan el

37.

Tabla 37-2. Efecto de los antagonistas del calcio sobre la contractilidad y frecuencia cardíacas: selectividad vascular frente a cardíaca Fármaco

Contractilidad

Frecuencia cardíaca

Selectividad vasos/corazón

Verapamilo Diltiazem Nifedipinoa Amlodipino Nitrendipino Nicardipino Isradipino Felodipino Nisoldipino

¯¯ ¯¯ ¯ --¯ ---------

¯¯ ¯ ----------

1 1 10 10 100 100 100 100 1.000

Modificado de Messerli y McLoughlin, 1993 y de Opie et al, 1995. a Nifedipino de liberación inmediata; con el nifedipino OROS no parece que se observe incremento de la frecuencia cardíaca. -, aumento; ¯, disminución; ---, sin cambios. La selectividad vascular frente a la cardíaca está basada en experimentos in vitro, realizados en tejidos animales y humanos, midiendo la potencia inotrópica negativa y vasodilatadora de los distintos compuestos.

flujo coronario. Sus efectos antihipertensores parecen incluso más marcados en ancianos. Además, un leve efecto natriurético evita la típica retención de fluido asociada al uso de medicaciones vasodilatadoras.

3.2.

Problema de la taquicardia refleja

El arco reflejo vasorregulador constituye una importante encrucijada que se modifica de manera distinta por los diferentes antagonistas del calcio. La caída brusca de las resistencias periféricas y de la presión arterial, provocada por las dihidropiridinas de acción rápida, no pasa inadvertida para el cerebro, cuyo centro vasomotor troncoencefálico activa la eferencia simpática y pone en marcha un doble mecanismo compensador: la vasoconstricción periférica y el incremento de la frecuencia y gasto cardíacos. De ambos es responsable la noradrenalina que se libera desde las terminaciones nerviosas simpáticas que inervan corazón y vasos, ayudada en casos extremos por la noradrenalina y la adrenalina procedentes de las células cromafines de la médula suprarrenal. Entran en juego así las catecolaminas circulantes, tan eficientes para controlar la homeostasia cardiovascular, pero tan agresivas para corazón y vasos cuando sus niveles circulantes se incrementan con demasiada frecuencia o durante demasiado tiempo. Puesto que son vasodilatadores más potentes y poseen menos acciones cardíacas, las dihidropiridinas activan más el reflejo vasorregulador que las benzotiazepinas y bencilalquilaminas. Por ello, el nifedipino produce una discreta taquicardia y un modesto incremento de la contractilidad miocárdica; si a ello se une la disminución de la poscarga, se comprende el incremento del gasto cardíaco y de la demanda de oxígeno que se produce. Esta activación simpática refleja será tanto más acusada cuanto más

Fármacos antagonistas del calcio

641

bruscas sean las oscilaciones de la presión arterial que, lógicamente, dependerán de la velocidad de instauración y recuperación del bloqueo de los canales de Ca2+. En este sentido, existen profundas diferencias incluso entre antagonistas del calcio del mismo grupo químico. Consideremos dos ejemplos extremos, el nifedipino de liberación inmediata y el amlodipino. Ambos son derivados de 1,4-dihidropiridinas, pero mientras el nifedipino de liberación inmediata posee una semivida plasmática de 2,5 horas tras su administración oral, la de amlodipino es de 35 a 50 horas (v. 4). Por ello, sus niveles plasmáticos y sus efectos hemodinámicos se incrementan a lo largo de los primeros 710 días de terapia. Al igual que el nifedipino, el amlodipino produce vasodilatación arterial periférica y coronaria, pero ocasiona menos taquicardia refleja, posiblemente porque su lenta absorción oral y su prolongada semivida evitan grandes picos y valles en los niveles plasmáticos del fármaco a lo largo de las 24 horas del día. Se ha sugerido que algunos antagonistas del calcio bloquearían el ionóforo del receptor nicotínico, limitando así la liberación adrenomedular de catecolaminas en situaciones de estrés. Esta idea se ha reforzado recientemente con estudios preclínicos que demuestran una disminución de la liberación de catecolaminas por bloqueo del canal receptor nicotínico por el diltiazem, así como por estudios clínicos que demuestran una caída de los niveles circulantes de catecolaminas en pacientes tratados con diltiazem y amlodipino.

3.3.

Efectos directos sobre el corazón

El ciclo cardíaco está controlado por oscilaciones de la concentración citosólica del Ca2+ libre, que se incrementa durante la sístole y disminuye durante la diástole. El incremento de Ca2+ citosólico se debe a la apertura de un canal de calcio del subtipo L. El Ca2+ extracelular, que penetra en el miocito por este canal, produce la rápida liberación de más Ca2+, almacenado en el retículo sarcoplásmico, generando así una señal que pone en marcha la maquinaria contráctil (fig. 37-2). Además, el Ca2+ que entra por canales L es fundamental también para la génesis del potencial de acción en el nodo sinusal y para regular la velocidad de conducción en el nodo auriculoventricular. Como en los vasos, todos los antagonistas del calcio reconocen los canales L del corazón y, en consecuencia, los bloquean, pero no todos lo hacen con la misma afinidad y de la misma manera, y existen notables diferencias entre ellos. Los antagonistas del calcio poseen efectos cronotrópico, dromotrópico e inotrópico negativos. Estos efectos se ejercen de modo directo sobre el corazón y se contrarrestan, en parte, por la activación simpática refleja, vía catecolaminas. Sin embargo, los efectos cardíacos son distintos para cada fármaco. A dosis clínicas, el nifedipino no afecta la conducción auriculoventricular ni el nodo sinusal. Sin embargo, el verapamilo y el diltiazem aminoran la velocidad de disparo del marcapasos y enlentecen la conducción auriculoventricular, dos propiedades que constituyen la base de su indicación en el tratamiento de arritmias supraventriculares. Las diferencias entre dihidropiridinas, bencilalquilaminas y benzotiazepinas se deben, probablemente, al distinto grado de dependencia de uso de cada uno de estos subgrupos de antagonistas del

642

Farmacología humana

calcio, explicado anteriormente (v. 2.3). El nifedipino no muestra esta dependencia de uso pero el verapamilo, y en menor proporción también el diltiazem, incrementan su capacidad de bloqueo del canal L conforme aumenta la frecuencia cardíaca. El hecho de que los antagonistas del calcio de los tres subgrupos bloqueen ambos canales de Ca2+ de tipo L, los cardíacos y los vasculares, merece una última consideración. Si bien es verdad que afectan corazón y vasos, también es cierto que las dihidropiridinas son más vasodilatadoras y las bencilalquilaminas y las benzotiazepinas más cardiodepresoras. Por ejemplo, la administración intravenosa de verapamilo disminuye la presión arterial sin que se produzca taquicardia refleja, que se neutraliza por el efecto cronotrópico negativo directo que el fármaco posee sobre el corazón. Es decir, el verapamilo afecta por igual vasos y corazón. Su efecto inotrópico negativo se contrarresta parcialmente por la disminución de la poscarga (debida a la caída de las resistencias vasculares periféricas) y por el incremento del tono adrenérgico. Por ello, en pacientes sin insuficiencia cardíaca congestiva, el trabajo cardíaco no se afecta y el rendimiento del corazón incluso puede incrementarse, sobre todo si existe una situación isquémica que lo deteriore. Sin embargo, el verapamilo intravenoso puede disminuir marcadamente la contractilidad y función ventricular izquierda. Como en el caso de la vía intravenosa, la administración oral de verapamilo reduce las resistencias vasculares periféricas; pero al contrario de la vía intravenosa, el verapamilo oral no modifica la frecuencia cardíaca. Su efecto antianginoso se explica por la reducción de la demanda de oxígeno por el corazón. Por vía intravenosa, el diltiazem produce una marcada reducción de las resistencias vasculares periféricas y de la presión arterial, que ocasiona un incremento reflejo de la frecuencia y gasto cardíacos. Seguidamente, la frecuencia cardíaca disminuye por debajo de los niveles iniciales debido a los efectos directos cronotrópico-negativos del fármaco. Asimismo, la administración oral del diltiazem produce una caída prolongada de ambas, la frecuencia cardíaca y la presión arterial media. El efecto inotrópico negativo del diltiazem es más modesto que el del verapamilo.

la taquicardia refleja secundaria a la administración de nifedipino de liberación inmediata. Disponemos hoy en la clínica de otras dihidropiridinas de segunda y tercera generación con pocos (nitrendipino, nicardipino y amlodipino) o nulos (isradipino, nisoldipino y felodipino) efectos directos sobre el corazón. La selectividad por los vasos de algunas de estas dihidropiridinas es hasta mil veces mayor que por el corazón (tabla 37-2) y, curiosamente, producen menor taquicardia refleja secundaria a la vasodilatación. Los efectos vasodilatadores de los antagonistas del calcio difieren notablemente según el lecho vascular que se considere. La vasodilatación es especialmente acusada en las arterias coronarias, en músculo esquelético y menos a nivel de vasos renales, gastrointestinales y cerebrales. Dilatan tanto las grandes ramas como los pequeños vasos de resistencia coronaria. Estos efectos están muy bien documentados tanto en pacientes como en animales y son muy relevantes para el tratamiento de la angina. En lo que concierne a la circulación cerebral se ha demostrado que el nimodipino, a pesar de la existencia de potentes sistemas autorreguladores, incrementa el flujo cerebral al tiempo que disminuye la presión arterial sistémica. Aunque esta selectividad cerebral de nimodipino ha sido puesta en duda por algunos autores, que sugieren efectos hemodinámicos similares para todos los derivados de dihidropiridinas, el hecho es que el nimodipino puede disminuir las secuelas neurológicas secundarias a un ictus hemorrágico. Este efecto se atribuye a una disminución del espasmo de los vasos cerebrales, responsable de dicho episodio (v. cap. 34).

3.4.

Selectividad tisular

Al contrario de las bencilalquilaminas y de las benzotiazepinas, las dihidropiridinas poseen una marcada selectividad por los vasos, en comparación con el corazón. El menos vasoselectivo nifedipino produce marcada vasodilatación a dosis que apenas afectan el corazón; de ahí

Tabla 37-3.

Nifedipino Verapamilo Diltiazem Amlodipino Felodipino Nicardipino Nimodipino Nitrendipino a

La tabla 37-3 resume las constantes cinéticas de los distintos antagonistas del calcio. Dadas las implicaciones de estas constantes en sus efectos clínicos, se hace preciso ponderar la influencia de la cinética sobre los cambios hemodinámicos que estos fármacos producen.

Parámetros farmacocinéticos más importantes de algunos antagonistas del calcio

Biodisponibilidad oral (%)

Unión a proteínas plasmáticas (%)

Volumen de distribución (l/kg)

Semivida de eliminación (h)

Aclaramiento (ml/min/kg)

Excreción urinaria sin metabolizar (%)

Intervalo normal de dosificación (h)

50 oral: 22 sublingual: 35 44 74 15 18 10 11

96 90

0,78 5

1,8 4,0

7,0 15a, b

0 <3

8 8

3,7 39 14a 1,3 1,1 4

12 5,9 12 10,4 19 21

<4 10 <1 <1 <1 <1

6-8 24 24 8 4-8 12-24

Se modifica con la edad (niños y ancianos). Se modifica en hepatopatías. Adaptado de INTERCON 96.

Características farmacocinéticas

78 93 99,6 98-99,5 98 98

3,1 16 10b 1,1 1,7 3,8

37.

643

Nifedipino en cápsula

Nifedipino OROS 250

Concentración plasmática de nifedipino (mg/l )

El fármaco dihidropiridínico nifedipino se absorbe por vía oral con gran rapidez, alcanza su Cmáx en 20-45 min y presenta una semivida de eliminación de 3 horas. Por vía sublingual, la absorción es aún más rápida. Sufre un extenso efecto de primer paso hepático. El efecto hipotensor comienza a los 20 min (5 min por vía sublingual) y perdura 4-6 horas, lo que obliga a administrarlo 3-4 veces al día. La caída excesivamente brusca de la presión que puede reducir la perfusión coronaria, las rápidas y frecuentes oscilaciones que desencadenan efectos reflejos contraproducentes, especialmente en hipertensos con isquemia coronaria, y la frecuencia de tomas al día que hacen difícil el cumplimiento terapéutico promovieron el desarrollo de formas galénicas de nifedipino más favorables y la síntesis de nuevas dihidropiridinas con cinética más controlable. El nifedipino de liberación prolongada provoca picos plasmáticos posdosis menos pronunciados, pero las oscilaciones son demasiado grandes y, aunque la semivida de eliminación es más prolongada, hay que administrarlo 2-3 veces al día. El preparado galénico OROS (oral release osmotic system) es una cápsula oral de nifedipino que proporciona niveles plasmáticos constantes durante 24 horas; así, 20 mg de nifedipino de liberación prolongada produce picos de hasta 200 mg/l y valles de 25 mg/l, mientras que 60 mg de la fórmula OROS producen niveles mantenidos de 30-40 mg/l durante las 24 horas (fig. 37-3). Se dispone ya en España de esta fórmula. Las nuevas dihidropiridinas de segunda generación (isradipino, felodipino, amlodipino, nisoldipino y nitrendipino) muestran mejor perfil farmacocinético. El amlodipino se absorbe lentamente por vía oral, alcanzando picos plasmáticos a las 6-12 horas. Su semivida es, con diferencia, la más prolongada de las dihidropiridinas: 35-48 horas. La disminución de su aclaramiento en el anciano requiere una reducción de la dosis. Se une al mismo sitio que el nifedipino en el canal de Ca2+ de tipo L, pero su cinética de asociación y disociación son mucho más lentas. Todo ello contribuye a que sus efectos hipotensores se instauren más lentamente y se prolonguen durante más tiempo. La idea original que motivó el desarrollo del felodipino fue incrementar su selectividad vascular con respecto al nimodipino. Tanto él como el isradipino, el nisoldipino y el nitrendipino poseen semividas de eliminación intermedias, mientras que el nicardipino y el nimodipino presentan una acción más breve. El verapamilo por vía oral se absorbe casi por completo, pero sufre un extenso primer paso en hígado, con lo que su biodisponibilidad es del 10-20 %. Su metabolito activo, el norverapamilo, se forma en el hígado con rapidez y, al igual que el verapamilo, se elimina por riñón en el 75 %. La semivida del verapamilo es de 3-7 horas, pero aumenta significativamente durante su administración crónica. Su amplia variabilidad farmacocinética obliga a un ajuste de dosis de manera individualizada en cada paciente hipertenso. Los ancianos y los pacientes con insuficiencia renal o hepática requieren dosis meno-

Fármacos antagonistas del calcio

200

150

100

0 0

Tiempo después de administración (h)

Fig. 37-3. Evolución de los niveles plasmáticos de nifedipino tras su administración en forma de una tableta de liberación lenta o de una cápsula de tipo OROS (oral release osmotic system). (Adaptado de Brogden y McTavish, 1995.)

res. Existen fórmulas galénicas de liberación lenta que permiten administrar 240-360 mg una sola vez al día. El diltiazem se absorbe por vía oral en más del 90 %, pero su primer paso hepático reduce la biodisponibilidad al 45 %. La acción hipotensora comienza a los 15-30 min y alcanza su acmé a las 1-2 horas. Su semivida de eliminación es de 4-7 horas, debiendo ser administrado cada 6-8 horas para obtener un efecto hipotensor estable. Se excreta por el riñón en una proporción sustancialmente más baja que el nifedipino y verapamilo (35 %); el resto se elimina por vía digestiva. La preparación galénica de liberación lenta permite una dosificación de 2 veces al día.

Reacciones adversas

La tabla 37-4 resume la incidencia de efectos adversos de los antagonistas del calcio, que varía considerablemente según el tipo de fármaco. Así, el nifedipino de liberación rápida produce efectos típicos de una vasodilatación pronunciada en el 10 % de los pacientes (cefalea, rubor facial, mareos o edema periférico). Estos efectos son considerablemente menores con las formulaciones de nifedipino de liberación lenta y con las dihidropiridinas de segunda generación, con una vida media más prolongada y niveles plasmáticos más estables. Al inhibir el esfínter esofágico, los antagonistas del calcio, sin distinción de clase, pueden ocasionar reflujo gastroesofágico. Por inhibir la fibra lisa intestinal (cuya motilidad está asociada a la activación de canales L), los antagonistas del calcio producen estreñimiento, particularmente el verapamilo (30 % de los pacientes tratados). El nifedipino de liberación rápida puede ocasionar taquicardia refleja, con el consiguiente incremento del gasto cardíaco y de la demanda de oxígeno, lo que puede precipitar un cuadro de angina en pacientes con riesgo coronario. El verapamilo y el diltiazem pueden producir

644

Farmacología humana

Tabla 37-4.

Nifedipino (liberación rápida) Nifedipino (liberación lenta) Verapamilo Diltiazem Amlodipino Felodipino (liberación lenta)

Incidencia de los efectos adversos más destacados de algunos antagonistas del calcio (%) Enrojecimiento facial

Cefaleas

Taquicardia

Malestar y mareos

Estreñimiento

Edema maleolar

Provocación de angina

6-25

7-34

Bajo-25

3-12

1-8

Bajo-14

16a

10-30

6-7 0-3 2 4-8

6 4-9 < Placebo 11-19b

0 0 0 1-2

7 6-7 5 6

34 4 0 0

6 6-10 10 14-36

0 0 0 0

10 % con placebo. 12 % con placebo. Adaptado de Opie et al, 1995.

bradicardia (acción directa sobre el nodo sinusal); su asociación con b-bloqueantes puede provocar hasta un paro del nodo sinusal.

Interacciones farmacológicas

El verapamilo incrementa el 35-70 % los niveles de digoxina; en consecuencia, la dosis del digitálico debe reducirse al 50 % en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal que toman verapamilo, o bien sustituirlo por otros antagonistas del calcio. El verapamilo reduce el efecto de primer paso hepático de propranolol y metoprolol, y compite con ellos por su unión a proteínas plasmáticas, aumentando sus niveles plasmáticos. Algo parecido ocurre con el diltiazem y el propranolol. Asimismo, el nifedipino incrementa los niveles circulantes de quinidina y fenitoína, y el verapamilo los de teofilina y carmabazepina. Los antagonistas del calcio más cardiodepresores (verapamilo y diltiazem) potencian el efecto inotrópico negativo de b-bloqueantes, disopiramida y quinidina, así como la depresión de la conducción AV producida por b-bloqueantes y digitálicos. La asociación de b-bloqueantes cardiodepresores con antagonistas del calcio no es aconsejable, pues se incrementa el riesgo de disminución de la contractilidad miocárdica, de bradicardia, de bloqueos AV, de hipotensión, de disnea y de insuficiencia cardíaca. Esto es especialmente cierto en pacientes con una fracción de eyección inferior al 40 %. Las dihidropiridinas más vasoselectivas de tipo nisoldipino no presentarían, en principio, estos inconvenientes.

Aplicaciones terapéuticas

Tomando como base su acción hipotensora, la dosificación de los antagonistas del calcio ha de ser ajustada a la respuesta de cada paciente. Respecto al nifedipino de liberación inmediata se emplea la dosis de 20 mg cada 6 horas; en liberación retardada, 20 mg cada 8 horas; en fórmula OROS, 60 mg una vez al día. El amlodipino, el

nisoldipino y el nitrendipino se administran para la hipertensión leve moderada en monoterapia inicial a la dosis de 2,5-5 mg una vez al día (eficacia del 56 %); 510 mg/día incrementan su eficacia al 73 %, consiguiéndose el control adecuado a lo largo de las 24 horas. El felodipino y el isradipino se administran a la dosis de 2,55 mg 2 veces al día. El verapamilo de liberación rápida se administra a la dosis de 80-120 mg 3 veces al día; la fórmula galénica de liberación retardada se emplea a la dosis de 240-360 mg 1 vez al día. Dada la ubicuidad del calcio como mensajero intracelular, los antagonistas del calcio gozan de indicaciones terapéuticas crecientes: a) Angina de pecho. Sus efectos antianginosos se deben a la vasodilatación coronaria y prevención de la vasoconstricción coronaria secundaria al ejercicio y a la reducción de la poscarga por disminución de la presión arterial. Además, en el caso del verapamilo y el diltiazem, pero no en el de las dihidropiridinas, se produce un enlentecimiento de la frecuencia sinusal, una disminución de la frecuencia cardíaca durante el ejercicio y un efecto inotrópico negativo, con la consiguiente disminución de la demanda miocárdica de oxígeno. El espasmo coronario es una importante causa de la angina en respuesta al frío o a la hiperventilación, así como en la angina variante de Prinzmetal. Los antagonistas del calcio previenen dicho espasmo en estas situaciones (v. cap. 40). b) Hipertensión arterial. Se debe a su efecto vasodilatador y a un ligero diurético y natriurético, más marcado en el caso del isradipino. El verapamilo y el diltiazem son menos vasodilatadores que las dihidropiridinas, pero son antihipertensores igualmente eficaces (v. cap. 39). Un hecho adicional que reviste interés es la reducción de la masa ventricular izquierda cuando se administran a hipertensos durante un tiempo prolongado; este efecto es mayor para el verapamilo que para el diltiazem y las dihidropiridinas. En ancianos, cuya hipertensión es más sensible a los antagonistas del calcio, también se ha demostrado que el verapamilo reduce la hipertrofia ventricular izquierda, con la consiguiente mejoría del llenado diastólico del ventrículo izquierdo. La re-

37. ducción de la masa ventricular izquierda es un signo pronóstico favorable, pues disminuye el riesgo de arritmias y accidentes isquémicos.

Fármacos antagonistas del calcio

645

mortalidad). Recientemente, algunos estudios de casos y controles, de cohortes y de metaanálisis han reavivado la polémica en torno a si los antagonistas del calcio son cardioprotectores o no, y si aumentan la supervivencia en pacientes hipertensos tratados con antagonistas del calcio o no. Las dudas se centran en el nifedipino de liberación rápida y corta duración de acción, seguramente debido a la brusca vasodilatación y a la respuesta neurohumoral refleja que provoca. Como ya se ha comentado, los antagonistas del calcio son muy diferentes unos de otros. Con amlodipino, e incluso con nifedipino OROS, esta reacción humoral no tiene lugar, ni tampoco acontece con verapamilo y diltiazem. Cuando se conozcan los resultados de varios ensayos clínicos en curso, quizá podamos resolver las dudas sobre los efectos de las nuevas dihidropiridinas y de otros antihipertensores sobre la supervivencia en la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca y la hipertensión arterial a largo plazo. En cualquier caso, esta controversia está cambiando los hábitos de prescripción en la profilaxis secundaria del infarto de miocardio; en los últimos años se aprecia una disminución gradual de la prescripción de antagonistas del calcio en favor de los b-bloqueantes (v. también caps. 36 y 40).

c) Otra enfermedad vascular. La acción vasodilatadora resulta útil para prevenir el espasmo en ciertas vasculopatías periféricas (p. ej., enfermedad de Raynaud y tromboangitis obliterante, v. cap. 41) y en el espasmo reflejo tras hemorragia subaracnoidea (particularmente el nimodipino, v. cap. 34). La hiporreactividad vascular que producen es también utilizable en el tratamiento de las migrañas, con carácter preventivo (v. cap. 19). d) Cardioprotección. La cardioprotección que ofrecen los antagonistas del calcio abarca los siguientes efectos: a) mejora del flujo coronario; b) reducción de la poscarga; c) supresión de arritmias ventriculares; d) disminución de la muerte celular, por prevenir la sobrecarga de calcio que acontece durante episodios de isquemia miocárdica; e) disminución de la agregación plaquetaria; f) efectos antiateromatosos, y g) reducción de la hipertrofia ventricular izquierda e incremento del llenado ventricular.

e) Arritmias cardíacas. Los efectos antiarrítmicos de verapamilo y diltiazem en la taquicardia supraventricular se explican por la inhibición del nodo AV. El nifedipino y las otras dihidropiridinas no son eficaces (v. cap. 38). Otras indicaciones cardiovasculares son la miocardiopatía hipertrófica, ciertos casos de hipertensión pulmonar primaria, enfermedad de Raynaud, vasospasmo cerebral secundario a una hemorragia subaracnoidea, ictus agudo isquémico, profilaxis y tratamiento de la migraña, y nefroprotección. La insuficiencia cardíaca con fondo hipertensivo e isquémico coronario podría ser otra indicación de los antagonistas del calcio. Naturalmente, los más cardiodepresores (nifedipino, verapamilo y diltiazem) están contraindicados. Los más vasodilatadores selectivos (nisoldipino, isradipino y felodipino) podrían ser más seguros. Se están realizando ensayos clínicos para confirmar o descartar esta interesante indicación.

Los estudios de laboratorio han demostrado que todos los antagonistas del calcio protegen por igual el miocardio isquémico. Sin embargo, existen importantes diferencias a la hora de valorar su potencial clínico para la prevención secundaria del infarto de miocardio, según se desprende de estudios de metaanálisis. El tratamiento con nifedipino no produjo efecto o incrementó la mortalidad (riesgo relativo mayor de 1). El diltiazem no fue eficaz cuando los pacientes se analizaron globalmente; sólo en el subgrupo de pacientes con infartos no Q se mostró eficaz. El verapamilo disminuye la incidencia de reinfartos; este efecto fue particularmente relevante en pacientes con buena función ventricular izquierda. Resulta interesante la comparación de los efectos de b-bloqueantes y verapamilo sobre la supervivencia postinfarto, ya que hasta ahora sólo se habían aceptado los b-bloqueantes para la prevención secundaria del infarto de miocardio. La figura 37-4 muestra que el riesgo relativo en 23 ensayos con b-bloqueantes (0,8) fue muy similar al de verapamilo (disminución del 20 % del riesgo relativo de

Tratamiento a largo plazo con b-bloqueantes

Resumen de 10 ensayos con menos de 50 muertes

Diez ensayos individuales con más de 50 muertes

Mortalidad tardía en 3 ensayos

Ensayos con verapamilo

Media de todos los ensayos

DAVIT II DAVIT I (mortalidad tardía) DAVIT I y II 0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2.0

Riesgo relativo (odds ratio)

Fig. 37-4. Datos de mortalidad postinfarto de miocardio extraídos de estudios realizados con b-bloqueantes y verapamilo. Los datos se expresan como riesgo relativo (odds ratio). (Adaptado de Hansen, 1992.)

646

Farmacología humana

f) Protección renal. Poseen un efecto protector de la función renal, por lo que están encontrando indicaciones en nefropatías y en la insuficiencia renal secundaria al uso de radiocontrastes, ciclosporina y aminoglucósidos, así como en la del trasplante renal. g) Otras indicaciones. Puesto que el Ca2+ es responsable del acoplamiento excitación-contracción en todos los músculos del organismo y los antagonistas del calcio bloquean también los canales de tipo L y la entrada de calcio en el músculo liso de otros órganos, pueden ser útiles, aunque sus resultados son muy variables y a veces escasos, en espasmos de los tractos digestivo, biliar, uterino, bronquial y uretral. Se pueden utilizar en la acalasia y en espasmos esofágicos (v. cap. 44), que cursan con disfagia y dolor retrosternal; en la incontinencia urinaria y enuresis nocturna; en la vejiga irritable y adenoma de próstata, que cursan con hiperreactividad del detrusor. También pueden ser útiles para prevenir el parto prematuro o tratar la dismenorrea.

Promotores del calcio

Existe un derivado del nifedipino, conocido con las siglas BayK8644, que retrasa el cierre de los canales de Ca2+ del subtipo L, en vez de acelerarlo, como hacían todas las dihidropiridinas conocidas hasta entonces. En consecuencia, el BayK8644 abrió la puerta a un nuevo grupo de fármacos que, por incrementar la entrada de Ca2+ en células excitables (promotores del calcio), producían un potente efecto inotrópico positivo y una poderosa vasoconstricción. Se ha demostrado que el BayK8644 posee también efectos en células no cardiovasculares dotadas de canales L y favorece el acoplamiento excitación-secreción, promoviendo la liberación de catecolaminas. A priori, un promotor del calcio podría tener indicaciones en la insuficiencia cardíaca (efecto inotrópico positivo) y en cuadros graves de hipotensión, shock o migraña (efecto vasoconstrictor). Sin embargo, el riesgo de precipitar un cuadro de isquemia miocárdica por producir vasoconstricción coronaria frenó el desarrollo clínico del BayK8644. Más recientemente, han surgido otros promotores del calcio con escasos efectos vasoconstrictores coronarios, que producen, sin embargo, vasoconstricción periférica y un efecto inotrópico positivo más moderado; uno de ellos, el PCA50941, está en estudio preclínico en cuadros experimentales de shock y otro, el BayK5959, se encuentra en fase II de ensayos clínicos en la insuficiencia cardíaca.

Canales de calcio de tipo no L

Como ya se ha indicado (v. 1), los canales de Ca2+ que expresan diversas células excitables son de varios subtipos, siendo los L la diana de los antagonistas del calcio clínicamente útiles analizados en este capítulo. Pero los canales N, P y Q controlan la entrada de Ca2+ en diversas neuronas centrales y periféricas, modulando, entre otras funciones, la liberación de diversos neurotransmisores excitadores e inhibidores. En la tabla 37-1 se indican algunas sustancias bloqueantes de dichos canales, pero todas ellas son de carácter peptídico. Está siendo ensayado el SNX111, análogo semisintético de w-CTx-MVIIA. Pero existe gran interés por encontrar moléculas no peptídicas por su más fácil manejo. Si estas moléculas son capaces de limitar o favorecer la liberación de uno u otro neurotransmisor (p. ej., glutamato, noradrenalina, serotonina, sustancia P, opioides endógenos, acetilcolina y GABA) en determinadas áreas cerebrales o de la médula espinal, podrían mejorar una determinada función o ejercer un efecto neuroprotector. Algunas de las enfermedades diana de estos fármacos potenciales serían el ictus, Parkinson, Alzheimer, epilepsias, demencias, depresión o ansiedad y dolor crónico.

Además, tampoco poseen ninguna farmacología definida los canales T, que regulan la frecuencia de descarga de potenciales de acción en neuronas, corazón y quizá también en los pequeños vasos. Los fármacos bloqueantes T podrían tener funciones de normalización de ritmos neuronales o cardíacos alterados.

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