Φαρμακευτική αγωγή σε διαβητικό ασθενή με δυσανεξία στα διγουανίδια Ευάγγελος Ρίζος Παθολόγος Επιμ. Β΄ ΠΓΝΙ
Μετφορμίνη και ΓΕΣ διαταραχές Έναρξη με χαμηλή δόση 500 mg od ή bid, ή 850 mg od. Μετά 7 ημέρες η μετφορμίνη δίνεται bid. Σε περίπτωση δυσανεξίας η δόση ελαττώνεται χωρίς το φάρμακο να διακόπτεται. Τιτλοποίηση στη μέγιστη αποτελεσματική δόση, σε διάστημα 1-2 μήνες, ανάλογα με την ανοχή.
Evidence-based medicine RCT – Meta-analysis Guidelines – Consensus
ADA 2009
Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο Διαβήτη Τύπου 2 (Νεοδιαγνωσμένος) A1C< 8-8.5%
Αλλαγή Τρόπου ζωής + Μετφορμίνη1 2-3 μήνες >7%
Αλλαγή τρόπου ζωής + • ΜΕΤ + TZD MET + DPP-4 ή GLP-1 MET + SU ή GLIN
8%< A1 < 9%
Διπλός συνδυασμός
Αλλαγή τρόπου ζωής + • ΜΕΤ + TZD MET + DPP-4 ή GLP-1 MET + SU ή GLIN 2-3 μήνες >7%
2-3 μήνες >7%
Τριπλός συνδυασμός
Αλλαγή τρόπου ζωής + • ΜΕΤ + TZD + SU • MET + DPP-4 ² ή GLP-1 + SU • MET + DPP-4 ² ή GLP-1 ³ + TZD
1.
Σε μη χορήγηση της μετφορμίνης μπορεί να δοθεί γλιταζόνη ή αναστολέας DPP-4 (σιταγλιπτίνη)
1.
Αυτή τη στιγμή στη χώρα μας μόνο η σιταγλιπτίνη έχει εγκριθεί
2.
Αυτή τη στιγμή στη χώρα μας μόνο λlιραγλουτίδη έχει εγκριθεί
A1C> 9% (συμπτώματα)
2-3 μήνες >7%
Αλλαγή Τρόπου ζωής + Ινσουλίνη +Δισκία
Αλλαγή Τρόπου ζωής + Ινσουλίνη +/- Δισκία
Lifestyle modification Απώλεια βάρους (5-10%) – Δίαιτα χαμηλή σε υδατάνθρακες ή λίπος – Υδατάνθρακες από φρούτα ή λαχανικά ή σιτηρά ολικής αλέσεως – Φυτικές ίνες > 14gr/1000kcal – Κορεσμένο λίπος < 7% συνολικές kcal – Αποφυγή trans λιπαρών, χοληστερόλη < 200 mg/d
Άσκηση: 150 min/εβδομάδα
Αντιδιαβητικά φάρμακα Met SU Γλινίδες Ακαρβόζη TZD GLP-1 αγωνιστές αναστολείς DPP-4 Ινσουλίνη
Κριτήρια επιλογής αντιδιαβητικών -1 Αποτελεσματικότητα (λιγότερες μικρο-αγγειακές επιπλοκές, UKPDS, DCCT)
ΦΑΡΜΑΚΑ
μείωση HbA1c (μονοθεραπεία)
Met
1.0 - 2.0%
SU
1.0 - 2.0%
Γλινίδες
0.5 - 1.5%
Ακαρβόζη
0.5 – 0.8%
TZD
0.5 - 1.5%
GLP-1 αγωνιστές
0.5 - 1.5%
αναστολείς DPP-4
0.5 – 0.8%
Ινσουλίνη
1.5 - 3.5%
Κριτήρια επιλογής αντιδιαβητικών -2 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. – – –
μεταγευματική γλυκαιμία vs νηστείας νεοδιαγνωσθείς vs προϋπάρχων ΣΔ διατήρηση θεραπευτικού αποτελέσματος τρόπος ζωής του ασθενούς ανεπιθύμητες ενέργειες ευκολία χορήγησης κόστος ειδικές δράσεις: βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη μείωση του σωματικού βάρους δράση στους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία)
SU ινσουλινοεκκριτικά (αν υπάρχουν λειτουργικά β-κύτταρα). Κύριοι εκπρόσωποι: γλικλαζίδη (και MR), γλιμεπιρίδη, γλιβενκλαμίδη. Αποτελεσματικότητα: μείωση HbA1c 1.0-2.0%. Ανταποκρίνονται καλύτερα άτομα > 40 ετών με διάρκεια διαβήτη < 5 έτη. Ανεπιθύμητες ενέργειες:
– Υπογλυκαιμία – προσοχή στη γλιβενκλαμίδη (προδιαθεσικοί παράγοντες: μεγάλη ηλικία, νεφρική-ηπατική ανεπάρκεια, παράλειψη γεύματος, αλκοόλ). – Ήπια αύξηση σωματικού βάρους (~2Kg).
Αντενδείξεις: – – –
διαβητική οξέωση ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια εγκυμοσύνη
Έγκριση χορήγησης: – Μονοθεραπεία – Διπλός συνδυασμός (μετφορμίνη, TZD, ακαρβόζη, εξενατίδη, αναστολείς DPP-4) – Τριπλός (μετφορμίνη, TZD, εξενατίδη, αναστολείς DPP-4) – με ινσουλίνη
TZD Δρουν μέσω σύνδεσης με ΡΡΑR-γ υποδοχείς που εκφράζονται στο λιπώδη ιστό, στους μύες και στο ήπαρ (ευαισθητοποιητές).
Αποτελεσματικότητα: μείωση HbA1c 0.5-1.5%. Δεν προκαλούν υπογλυκαιμία. Διατήρηση της γλυκαιμικής ρύθμισης: υπεροχή ροζιγλιταζόνης vs μετφορμίνης - γλιβενκλαμίδης (ADOPT). Στο λιπιδαιμικό προφίλ η δράση τους είναι ευεργετική (πιογλιταζόνη: HDL: +15%, LDL: -6%, TG: -15%) ή ουδέτερη (ροζιγλιταζόνη). Ανεπιθύμητες ενέργειες: – – – – –
Αύξηση σωματικού βάρους Κατακράτηση υγρών με περιφερικό οίδημα Αυξημένος κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας (διπλάσιος) Αναιμία Αύξηση καταγμάτων (γυναίκες)
Αντενδείξεις: – – –
ηπατική ανεπάρκεια ή τρανσαμινάσες > 2.5 φορές ULN σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR<10ml/min) καρδιακή ανεπάρκεια (στάδιο ΙII-ΙV κατά NYHA)
Καρδιαγγειακός κίνδυνος:
– Πιογλιταζόνη: πιθανό όφελος (PROACTIVE, PERISCOPE). – Ροζιγλιταζόνη: πιθανός κίνδυνος (μετα-αναλύσεις vs RECORD, ACCORD, VADT).
Η ροζιγλιταζόνη αντενδείκνυται σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα και δε συνιστάται σε ισχαιμική καρδιακή νόσο ή περιφερική αρτηριοπάθεια.
Έγκριση χορήγησης: – – – –
Μονοθεραπεία, όταν υπάρχει δυσανεξία ή αντένδειξη στη χρήση μετφορμίνης. Διπλός συνδυασμός (μετφορμίνη, SU, αναστολείς DPP-4). Τριπλός συνδυασμός (μετφορμίνη και SU). με ινσουλίνη (πιογλιταζόνη).
Γλινίδες Ινσουλινοεκκριτικά φάρμακα (αποκαθιστούν την 1η φάση έκκρισης και μειώνουν και τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία). Εκπρόσωποι: ρεπαγλινίδη, νατεγλινίδη.
Σύγκριση με SU: – – – – –
Αποτελεσματικότητα: μείωση HbA1c 1.0-1.5% (ρεπαγλινίδη). Παρόμοια αύξηση σωματικού βάρους (~2 kg). Μικρότερος κίνδυνος υπογλυκαιμίας. Χορηγούνται σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Χορηγούνται σε συνδυασμό με μετφορμίνη, ενώ η ρεπαγλινίδη έχει ένδειξη χορήγησης και ως μονοθεραπεία.
Ακαρβόζη Αναστολέας της α-γλυκοσιδάσης (καθυστέρηση στην απορρόφηση των σύνθετων υδατανθράκων, μείωση μεταγευματικών σακχάρων).
Αποτελεσματικότητα: μείωση HbA1c 0.5 – 0.8%. Δεν προκαλεί υπογλυκαιμία ή αύξηση του σωματικού βάρους.
Ανεπιθύμητες ενέργειες:
– ΓΕΣ συμπτώματα (μετεωρισμός, βορβορυγμοί, αέρια, πόνος, διάρροια). – Εξαιρετικά πτωχή συμμόρφωση των ασθενών (50%!!).
Αναστολείς DPP-4 Αυξάνουν τα επίπεδα των ενδογενών ινκρετινών. Εκπρόσωποι: σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη.
Αποτελεσματικότητα: μείωση της HbA1c κατά 0.5-0.8%. Δεν προκαλούν υπογλυκαιμία Δεν επιδρούν στο σωματικό βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες:
– ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία, διάρροια.
Έγκριση: – – – –
Μονοθεραπεία (μη ανεκτικότητα ή αντένδειξη της μετφορμίνης). Διπλός συνδυασμός (μετφορμίνη ή TZD ή SU). Τριπλός συνδυασμός (σιταγλιπτίνης με μετφορμίνη και SU ή TZD). με ινσουλίνη ή με μετφορμίνη και ινσουλίνη.
Ινκρετινομιμητικά (GLP-1 agonist) εξενατίδη Αυξάνει τη μεσολαβούμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης. Μειώνει τη μεταγευματική γλυκόζη, καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης, καθυστερεί την κένωση του στομάχου.
Αποτελεσματικότητα: μειώνει την HbA1c κατά 0.5-1%. Απώλεια βάρους 2-3 Kg. Ασκεί προστατευτική δράση στο β-κύτταρο. Δεν προκαλεί υπογλυκαιμία. Ανεπιθύμητες ενέργειες:
– ΓΕΣ διαταραχές (30-45% ναυτία/έμετοι/διάρροια, παρέρχονται με το χρόνο). – Παγκρεατίτις.
Έγκριση:
– σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή SU ή και τα δύο (FDA και TZD).
Χορηγείται bid με sc ένεση.
GLP-1 agonist: Λιραγλουτίδη 97% ομολογία με το ανθρώπινο GLP-1. Έχει παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής (χορήγηση od). Αποτελεσματικότητα: μείωση HbA1c 0.8-1.5%. Έγκριση: – σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή SU ή και τα δύο, ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη και TZD.
Ινσουλίνη Αποτελεσματικότητα: όχι πλαφόν Δεν υπάρχει max δόση
Υπογλυκαιμία. Αύξηση σωματικού βάρους (~2-4 kg). sc χορήγηση.
Κριτήρια επιλογής αντιδιαβητικών Αποτελεσματικότητα
1. 2. 3. 4. 5. 6.
μεταγευματική γλυκαιμία vs νηστείας νεοδιαγνωσθείς vs προϋπάρχων ΣΔ διατήρηση θεραπευτικού αποτελέσματος ανεπιθύμητες ενέργειες - υπογλυκαιμία ευκολία χορήγησης - κόστος ειδικές δράσεις: – –
μείωση του σωματικού βάρους δράση στους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία)
Γλυκόζη νηστείας vs μεταγευματικής και HbA1c
Monnier et al, Diabetes Care, 2003
Αντιδιαβητικά φάρμακα και καρδιαγγειακός κίνδυνος
CV events
p=0.052 (MI)
NS
NS
NS
p<0.04
Ινσουλινοεκκριτικά (SU/insulin) vs ευαισθητοποιητών (met/TZD)
BARI 2D, NEJM 2009
Διατήρηση γλυκαιμικού ελέγχου
ADOPT, NEJM 2006
Τρόπος χορήγησης - Κόστος ΦΑΡΜΑΚΑ Met SU Γλινίδες Ακαρβόζη TZD
θεραπεία μηνός (ευρώ) 2-3 (Glucophage 850-1000 mg) 5-17 (Solosa 1-4mg) 5 (Diamicron MR) 40 (Starlix 60-180 mg) 23 (Novonorm 0.5-2 mg) 5-8 (Glucobay 50-100 mg) 40-75 (Actos 15-45 mg) 40-60 (Avandia 4-8 mg)
GLP-1 αγωνιστές (sc)
135 (Byetta 5-10 mg)
αναστολείς DPP-4
130 (Galvus 50 mg) 60 (Januvia 100 mg)
Ινσουλίνη (sc)
84 (Lantus) 76 (Levemir)
evidence-based medicine:
Ποιό αντιδιαβητικό φάρμακο υπερέχει; Δεν υπάρχουν επαρκείς head to head συγκριτικές μελέτες, που να τεκμηριώνεται η ανωτερότητα μιας κατηγορίας ή ενός συνδυασμού έναντι άλλου.
– Ποιό φάρμακο για ποιόν ασθενή;
Συμπέρασμα Εξατομίκευση αγωγής!!! Αντιδιαβητικά με μικρό κίνδυνο υπογλυκαιμίας, όπως TZD ή αναστολείς DPP-4. SU ή γλινίδες αποτελούν 2η επιλογή (υπογλυκαιμία, αύξηση βάρους).
HbA1c < 8%:
– TZD ή αναστολέας DPP-4
HbA1c > 8.0-8.5%, πιθανά συνδυασμένη θεραπεία: – TZD με αναστολέα DPP-4 ή αγωνιστή GLP-1
HbA1c > 9.0-9.5%, ή παρουσία συμπτωμάτων: – ινσουλίνη