11ο Πανελλήνιο ∆ιαβητολογικό Συνέδριο
Ειδικό φροντιστήριο Ε∆Ε Σάββατο 28 Μαρτίου 2009 Αλεξανδρούπολη
« Έναρξη ινσουλίνης στα άτομα «Έναρξη με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 : 2: πότε και πως ;;» » Αλέξης Σωτηρόπουλος Επιμελητής Α΄ Γ΄ Γ΄ Παθολογικού Παθολογικού Τμήματος & ∆ιαβητολογικού Κέντρου
ΓΓ.Ν.Νίκαιας .Ν.Νίκαιας – Πειραιά Αλεξανδρούπολη 009 Αλεξανδρούπολη 2 2009
Η Η Ανδριανή Ανδριανή Σ. Σ. ∆/τρια ∆/τρια τραπέζης, τραπέζης, καπνίστρια καπνίστρια Ηλικία: Ηλικία: 62 62 ετών ετών Ύψος: Ύψος: 168 168 cm, cm, Βάρος: Βάρος: 84 84 Kgr, Kgr, ∆.Μ.Σ: ∆.Μ.Σ: 29,8 29,8 Ατομικό Ατομικό ιστορικό: ιστορικό: ∆ιαβήτης ∆ιαβήτης τ2 τ2 από από 10 10 χρόνια χρόνια Υπέρταση Υπέρταση από από 10 10 χρόνια. χρόνια. ∆υσλιπιδαιμία ∆υσλιπιδαιμία από από 8 8 χρόνια χρόνια Εμμηνόπαυση Εμμηνόπαυση από από 4 4 χρόνια χρόνια Εργαστηριακά Εργαστηριακά ΗbΑΙc ΗbΑΙc :: 8,3% 8,3% Γλ. Γλ. Νηστ.= Νηστ.= 198 198 mg/dl, mg/dl, Γλ. Γλ. μεταγευματική μεταγευματική = = 176 176 mg/dl mg/dl
Κληρονομικό ιστορικό: Μητέρα: Σ∆ (θάνατος = ΟΕΜ), Πατέρας: ΑΠ
Tg = 185 mg/dl HDL= 39 mg/dl, LDL = 100 mg/dl ALT = 79 IU/L, AST = 69 IU/L ΑΠ: 140/90 mmHg σφ=98
Αντιδιαβητική Αντιδιαβητική φαρμακευτική φαρμακευτική αγωγή: αγωγή: Αρχικά Αρχικά με με δίαιτα δίαιτα (4 (4 χρόνια χρόνια !!) !!) Μετφορμίνη Μετφορμίνη 850 850 Χ Χ 22 (Τα (Τα 22 τελευταία τελευταία χρόνια) χρόνια) Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία γλιβενκλαμίδη γλιβενκλαμίδη 55 mg mg Χ Χ 22 για για 33 χρόνια χρόνια κατόπιν κατόπιν γλιμεπιρίδη γλιμεπιρίδη (προστέθηκε (προστέθηκε πριν πριν από από 33 χρόνια) χρόνια) τώρα τώρα 6mg 6mg Χ1 Χ1 Άλλη Άλλη φαρμακευτική φαρμακευτική αγωγή: αγωγή: Α-ΜΕΑ, Α-ΜΕΑ, Σιμβαστατίνη Σιμβαστατίνη
Όταν έλθει ή ώρα της έναρξης ινσουλίνης τίθενται τα ερωτήματα ?
; ΠΟΤΕ ΠΟΤΕ; ; ΠΟΥ ΠΟΥ; ; ΠΟΙΑ ΠΟΙΑ; ΠΟΙΟ
ΣΧΗΜΑ ; ΣΧΗΜΑ;
Έχει σημασία η έγκαιρη έναρξη θεραπείας με ινσουλίνη;
Πολλές μελέτες και η κλινική εμπειρία απέδειξαν ότι η προσθήκη ινσουλίνης: • Βελτιώνει το μεταβολικό έλεγχο του ασθενούς μετά την αστοχία των δισκίων • Προσφέρει άμεσα οφέλη όπως την ανάκτηση των δυνάμεων του ασθενούς και την αυξημένη ικανότητα για καθημερινές και άλλες δραστηριότητες • Αυξάνει το αίσθημα καλής υγείας (well being) του ασθενούς
Τρόπος ζωής + Μετφορμίνη Εάν HbA1c > 7% Προσθήκη Σουλφονυλουρίας
Προσθήκη Προσθήκη ινσουλίνης ινσουλίνης
Προσθήκη Γλιταζόνης
Εάν HbA1c > 7% Προσθήκη Γλιταζόνης
Προσθήκη ινσουλίνης
Εντατικοποίηση ινσουλίνης
Προσθήκη ινσουλίνης*
Προσθήκη Σουλφονυλουρίας
Εάν HbA1c > 7% Περαιτέρω εντατικοποίηση ινσουλίνης ή προσθήκη βασικής ινσουλίνης + μετφορμίνη + γλιταζόνη* * Η συγχορήγηση γλιταζόνης με ινσουλίνη δεν συνιστάται (εκτός πιογλιταζόνη) Σύνοψη του κοινού αλγόριθμου των ADA-EASD για την αντιμετώπιση της υπεργλυχαιμίας στον τύπου 2 διαβήτη. Εάν HbA1c<7% συνέχιση της αγωγής. Εάν HbA1c>7% μετάβαση στο επόμενο επίπεδο αγωγής
Consensus ADA/EASD 2008
Έλεγχος Έλεγχος HbA1c HbA1c κάθε κάθε 33 μήνες μήνες Αναπροσαρμογή -6 μήνες Αναπροσαρμογή θεραπείας θεραπείας κάθε κάθε 33-6 μήνες
Στρατηγική Στρατηγική 1: 1: Καλά Καλά τεκμηριωμένες τεκμηριωμένες θεραπείες θεραπείες
Κατά τη διάγνωση ∆ίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη
Βήμα Βήμα 11
∆ίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη + Βασική Ινσουλίνη
∆ίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη + Εντατικοποίηση Ινσουλινοθεραπείας
∆ίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία
Βήμα Βήμα 22
Βήμα Βήμα 33
Στρατηγική Στρατηγική 2: 2: Λιγότερο Λιγότερο καλά καλά τεκμηριωμένες τεκμηριωμένες θεραπείες θεραπείες ∆ίαιτα/Άσκηση + Mετφορμίνη + Πιογλιταζόνη ∆ιαίτα-Άσκηση + Mετφορμίνη + Ανάλογο GLP-1 (Exenatide) (Μείωση HbA1c 0,5-1%, υψηλό κόστος, μείωση βάρους ναυτία, έμετος, 2 ενέσεις το 24ωρο )
∆ίαιτα/Άσκηση + Mετφορμίνη + Πιογλιταζόνη + Σουλφονυλουρία ∆ίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη + Βασική Ινσουλίνη
Nathan -11. 2008;31(12):1 Nathan DM, DM, et et al. al. Diabetes Diabetes Care Care 2008;31(12):12008;31(12):1-11.
Που ξεκινάει η θεραπεία με ινσουλίνη;
• Η θεραπεία με ινσουλίνη μπορεί να ξεκινάει σήμερα στην πρωτοβάθμια περίθαλψη • Νέοι εύχρηστοι τύποι ινσουλίνης και απλά συστήματα χορήγησης διευκολύνουν την έναρξη ινσουλινοθεραπείας
1. Matthews D. Insulin initiation in programme in type 2 diabetes. A Practical Guide for Primary Care. The Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism. 2. Department of Health. Modern Standards and Service Models: Diabetes. London: Department of Health; 2001.
Έναρξη Ινσουλινοθεραπείας στο Σ∆τ2 Ποια ινσουλίνη-Ποιο σχήμα ¾ ¾
Βασική ινσουλίνη συνήθως βράδυ (μακράς (μακράς δράσης) δράσης) + ∆ισκία
¾ ¾
Έτοιμα μείγματα
¾ ¾
Πολλαπλές ενέσεις ημερησίως, ταχείας δράσης ινσουλίνης για τα γεύματα και βασικής ινσουλίνης
Παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη : ¾ ¾
HbA1c
¾ ¾
∆ιάρκεια Σ∆
¾ ¾
Ηλικία
¾ ¾
Καθημερινός τρόπος ζωής και άλλες ιδιαιτερότητες IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005
Έναρξη ινσουλίνης στο διαβήτη τύπου 2 11 ΕΝΕΣΗ ΕΝΕΣΗ ++ ∆ΙΣΚΙΑ ∆ΙΣΚΙΑ (SUL+ΜΕΤΦ) (SUL+ΜΕΤΦ) βραδείας βραδείας δράσης δράσης
2 ΕΝΕΣΕΙΣ ± ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ Μείγμα 30/70
• Όχι μεγάλη απορρύθμιση
••
• Απλούστερη έναρξη • Μικρότερη αύξηση βάρους • Λιγότερες υπογλυκαιμίες
Συνήθως Συνήθως σε σε μεγαλύτερη μεγαλύτερη απορρύθμιση απορρύθμιση (Α (Α11cc >> 8,5), 8,5), σε σε πιο πιο αδύνατα αδύνατα άτομα άτομα ήή όταν όταν υπάρχει υπάρχει απώλεια απώλεια βάρους βάρους
• •
Περισσότεροι κανόνες Περισσότερες υπογλυκαιμίες
• Μεταγευματική υπεργλυκαιμία • Αστοχία μετά από άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα
• •
(Α (Α11cc << 8,5) 8,5)
• Μεγαλύτερη αύξηση βάρους Καλύτερα μεταγευματικά σάκχαρα Καλύτερη συνολική ρύθμιση
Σύγχρονη ορολογία ινσουλινών Σύγχρονες Σύγχρονες
Βασικές Βασικές ινσουλίνες ινσουλίνες Παλιές Παλιές
Γευματικές ινσουλίνες
∆ιφασικές ινσουλίνες ή μίγματα
Ινσουλίνη Ινσουλίνη detemir detemir Ινσουλίνη Ινσουλίνη glargine glargine Ινσουλίνη Ινσουλίνη ΝΡΗ ΝΡΗ
Η ανάγκη για μια νέα βασική ινσουλίνη • • • • •
Κάλυψη βασικών αναγκών με μία ένεση Επίτευξη στόχων Αποφυγή των υπογλυκαιμιών, ιδιαιτέρως των νυκτερινών Μείωση της ενδοατομικής διακύμανσης Μικρότερη αύξηση του βάρους
ΣΥΝ∆ΥΑΣΜΟΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙ∆ΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ∆ΙΣΚΙΩΝ
Σουλφονυλουρίες Σουλφονυλουρίες Γλινίδες Γλινίδες
Μετφορμίνη Μετφορμίνη Γλινίδες Γλινίδες
Μετφορμίνη Μετφορμίνη Γλινίδες Γλινίδες
ΠΡΩΪΝΟ ΠΡΩΪΝΟ
ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ
ΒΡΑ∆ΥΝΟ ΒΡΑ∆ΥΝΟ
ΥΠΝΟΣ ΥΠΝΟΣ
08:00 08:00
14:00 14:00
20:00 20:00
24:00 24:00
Glargine Detemir Jarvinen et al, Ann. Int. Med. 130: 389-96, 1999
Υποκατάσταση της βασικής έκκρισης ινσουλίνης σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία ΣΚΕΠΤΙΚΟ Η υποκατάσταση, κυρίως κατά τις νυκτερινές ώρες νηστείας καταστέλλει την (ανεπαρκώς (ανεπαρκώς κατεσταλμένη) κατεσταλμένη) ηπατική παραγωγή γλυκόζης [[ Η Η ΜΗ ΜΗ καταστολή καταστολή της της ηπατικής ηπατικής παραγωγής παραγωγής γλυκόζης γλυκόζης ευθύνεται ευθύνεται κυρίως κυρίως για για τα τα αυξημένα αυξημένα πρωινά πρωινά σάκχαρα] σάκχαρα]
Με τη χορήγηση της βασικής ινσουλίνης πριν τη νυκτερινή κατάκλιση, οι πρωινές τιμές γλυκόζης αποκαθίστανται Αίρεται η γλυκοτοξικότητα στα β-κύτταρα Βελτιώνεται η υπολλειμματική έκκριση ινσουλίνης (Καλύπτει το 50% των ημερήσιων αναγκών) Με τη βοήθεια και των δισκίων (που παραμένουν) διορθώνονται και τα μεταγευματικά σάκχαρα.
Πόσο μειώνεται η HbA1c με τα σχήματα «βασική + δισκία»; Αρχική A1c
Τελική A1c
∆ιαφορά
Eliaschewitz (2006)
9.1
7.7
1.4
Fritsche (2003)
9.1
7.8
1.3
Massi (2003)
9.0
8.5
0.5
Riddle (2003)
8.6
7.0
1.6
Rosenstock (2001)
8.6
Yki-Jarvinen (2006)
9.1
8.2 8.6 9.1 8.6-9.1
66.6-8.5 .6-8.5 0.4
Yokoyama (2006) 7.2 Μελέτες με Detemir
6.6
0.6
Hermansen 2006
8.6
6.6
2
Phyllis-Tsimikas (2006)
9.1
7.5
1.6
Μελέτες με Glargine
7.2
1.9
0.4 -2.0 0.4-2.0
Χρήσιμες συμβουλές για συνδυαστική θεραπεία Τα περισσότερα φάρμακα πετυχαίνουν το μέγιστο της δράσης τους στα 2/3 της μέγιστης προτεινόμενης δόσης . δόσης.
Είναι προτιμότερο και από άποψη κόστους αλλά και παρενεργειών να προσθέσουμε 2 ° παράγοντα ( ηη/ινσουλίνη) /ινσουλίνη) 2° παρά να φτάσουμε στη μέγιστη δόση . δόση.
Η μετφορμίνη παραμένει Η σουλφονυλουρία συνήθως διατηρείται αλλά σε υπομέγιστη δόση Η Πίογλιταζόνη Πίογλιταζόνη δεν απαγορεύεται αλλά χρειάζεται ιδιαίτερη ιδιαίτερη προσοχή προσοχή
H. Lebovitz. Compination therapy for hyperglycemia. In Therapy for DM and repated disorders ,4th edition, ADA 2004
ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
∆ιαφορετικές δόσεις σουλφονυλουρίας: Glimepiride επίδραση στο FPG
Placebo 1 mg 4 mg 8 mg
Μέση τιμή FPG (mg/dL)
18 0 –18 –36 –54 –72 0
1
2
3
4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 θεραπεία (εβδ)
Adapted from Goldberg, et al. Diabetes Care. 1996;19:849-856, with permission.
Προφίλ δράσης στο διαβήτη τύπου 2 Ινσουλίνη detemir
0.8 U/kg
0.4 U/kg
Ινσουλίνη glargine Ρυθμός έγχυσης γλυκόζης (mg/kg/min)
3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0
2
4
6
8
10
12
14
Χρόνος (h) O Klein et al. Diabetes Obesity & Metabolism 2007;9:290-9
16
18 20 22
24
Μελέτη Rosenstock:
Ισοδύναμος γλυκαιμικός έλεγχος Levemir®
Ινσουλίνη glargine
9.0 HbA1c (%)
8.0
NS
-1.48%
-1.50%
p<0.01
p<0.01
7.0 -2 0
12
28
36
52 NS
12.0
FPG (mmol/l)
10.0
-3.6 mmol/l
-3.6 mmol/l
8.0 6.0 0
-2 0
12
28 Εβδομάδες
Rosenstock J. et al, Diabetologia 2008; 51(3): 408-416
36
52
24ωρα προφίλ γλυκόζης σύγχρονων βασικών ινσουλινών στο διαβήτη τύπου 2
King AB, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2009; 11: 69–71
Ο φόβος της Υπογλυκαιμία
Υπογλυκαιμία σε treat-to-target μελέτες: σχετικός κίνδυνος Detemir vs. NPH vs. Glargine 1
p<0.02
p<0.01
p<0.001 p<0.001
p<0.05 p<0.05 Detemir δις ημερησίως
Σχετικός κίνδυνος
0.9
Detemir βράδυ
0.8
NPH βράδυ
0.7
NPH δις ημερησίως
0.6
Glargine βράδυ
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 24ώρου νυκτερινές
24ώρου νυκτερινές
Riddle 2003 24 εβδομάδες
Hermansen 2006 24 εβδομάδες
24ώρου*νυκτερινές*
Philis-Tsimikas 2006 20 εβδομάδες
*βάσει βιολογικά επιβεβαιωμένων επεισοδίων
Αύξηση σωματικού βάρους
Μεταβολή HbA1c και βάρους σε 3 συγκρίσιμες treat-to-target μελέτες
Detemir δις ημερησίως Detemir βράδυ NPH βράδυ
Θεραπεία με βασική ινσουλίνη + OAD
NPH δις ημερησίως
Μείωση της HbA1c
Αύξηση βάρους (kg)
Glargine βράδυ
3
*p<0.005, **p<0.001 vs. NPH
2.5 2 1.5 1 0.5
*
**
0 –0.5 –1 –1.5 –2 Philis-Tsimikas 2006
Hermansen 2006
Riddle 2003
Οι παχύσαρκοι ασθενείς με Σ∆ τ2 που λαμβάνουν για πρώτη φορά ινσουλίνη εμφανίζουν απώλεια βάρους όταν ξεκινούν με detemir 12-week Regression analysis of mean weight change stratified by BMI at baseline in insulin-naïve patients with type 2 diabetes
26-week
Hanaire H, et al. Diabetologia 2008; 51(Suppl 1): S393, presented at EASD 2008
52-week
Τιτλοποίηση βασικής ινσουλίνης Οι ADA/EASD συμφώνησαν στον ακόλουθο αλγόριθμο για την έναρξη και τιτλοποίηση βασικής ινσουλίνης: Ξεκινήστε με 10 U/ημέρα μακράς δράσης βασική ινσουλίνη
Μετράτε καθημερινά τη γλυκόζη νηστείας και αυξάνετε τη δόση κατά 2 U κάθε 3 μέρες, μέχρι την επίτευξη των τιμών στόχων της γλυκόζης νηστείας (70-130 mg/dl)
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972
Ινσουλίνη GLARGINE: Αποτελεσματικότητα και κίνδυνος Υπογλυκαιμίας κατά την τιτλοποιήση από τους ασθενείς η από γιατρούς AT.LANTUS: ανοικτή μελέτη στην οποία συμμετείχαν 4.961 ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο Σ∆Τ2. Σ∆Τ2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δύο αλγορίθμους ινσουλίνης glargine: glargine: τιτλοποίηση από τον γιατρό ή τιτλοποίηση από τον ίδιο τον ασθενή
Τιτλοποίηση Τιτλοποίηση
από τον ασθενή
HbA1c (%)
–1.05 –1.10
–1.08
–1.15 –1.20 –1.25
30 Επίπτωση υπογλυκαιμίας (%)
–1.00
από τον γιατρό
p<0,001
–1.22
Davies M, et al. 2005;28:1282-8. al. Diabetes Care 2005;28:1282-
29,7 26,3
Τιτλοποίηση από τον ασθενή
25 20 15 10 5 0
Τιτλοποίηση από τον γιατρό
Συμπτωματική υπογλυκαιμία
Συμπεράσματα μετα-ανάλυσης
• Οι ινσουλίνες Detemir και Glargine υπερτερούν της ΝΡΗ ως προς τον αριθμό των συμπτωματικών και νυκτερινών υπογλυκαιμιών. • Η ινσουλίνη Detemir οδηγεί σε μικρότερη αύξηση του βάρους σε σχέση τόσο με την ΝΡΗ όσο και με την Glargine.
Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD005613.
Η προσθήκη βασικής ινσουλίνης (glargine ή levemir) σε αντιδιαβητικά δισκία στο Σ∆τ2 Aποκαθιστά Aποκαθιστά τις τις τιμές τιμές HbA1c HbA1c στα στα επίπεδα-στόχο επίπεδα-στόχο στους στους περισσότερους περισσότερους ασθενείς ασθενείς (~60% (~60% πέτυχαν πέτυχαν HbA1c HbA1c <7%) <7%) ¾ ενδογενούς παραγωγής παραγωγής γλυκόζης γλυκόζης ¾ Μεταβολικά Μεταβολικά (( ενδογενούς
υπεργλυκαιμίας υπεργλυκαιμίας νηστείας) νηστείας)
¾ ¾ Πρακτικά Πρακτικά (απλό (απλό σχήμα, σχήμα, ελάχιστη ελάχιστη εκπαίδευση, εκπαίδευση, εύκολη εύκολη αποδοχή) αποδοχή) ¾ ¾ Ουσιαστικά Ουσιαστικά (όχι (όχι αύξηση αύξηση Σ.Β Σ.Β –– όχι όχι νυκτερινές νυκτερινές υπογλυκαιμίες) υπογλυκαιμίες)
Τα κλειδιά της επιτυχίας •Απαραίτητη προϋπόθεση η μη πλήρης εξάντληση των β-κυττάρων •Παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος από τον ίδιο τον ασθενή •Αναπροσαρμογή της δόσης ινσουλίνης από τον ίδιο τον ασθενή
∆ιαβητικός με Βασική ινσουλίνη 49 μον + Μετφορμίνη 850mgX2 +glimepiride 6mgX1από 3ετίας ενώ έχει FPG ~ 110mg έχει PPG ~ 260mg & HbA1c=7,9% Ο Ο κος κος Καζάκος Καζάκος έχει έχει τη τη λύση λύση
Τι κάνουμε;