Ο ρόλος των PPARγ στην αθηρωγένεση Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας – Ενδοκρινολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών
Πυρηνικοί Υποδοχείς
SCIENCE 2001; 294:1866-70
PPARs
PPARs – Ιστική έκφραση Ιστοί
Ισοµορφές
PPARα
PPARβ/δ
PPARγ
Ήπαρ Καρδιά Νεφρός Μυς Λίπος Μακροφάγα Αγγεία
Σε όλους
α
β(δ)
Λίπος Μυς Καρδιά Ήπαρ Νεφρός Έντερο Μακροφάγα Αγγεία γ1, γ2
Φυσικοί Προσδέτες των PPARγ
K.L. Houseknecht et al.Domestic Animal Endocrinology 22: 1–23, 2002
Συνθετικοί υποκαταστάτες των PPARs 1. Ανάλογα των προσταγλανδινών (Iloprost, cicaprost) 2. Ανάλογα των λευκοτριενίων. 3. Υπολιπιδαιµικά φάρµακα, παράγωγα του ινικού οξέος (φιµπράτες). 4. Θειαζολιδινεδιόνες (µειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη) 5. Υπολιπιδαιµικοί και αντιϋπεργλυκαιµικοί παράγοντες (µη θειαζολιδινεδιόνες). 6. Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη (ινδοµεθακίνη, φλουφεναµικό οξύ, fenoprofen, ibuprofen)
Ετεροδιµερή των PPAR-γ µε τον RXR αναγνωρίζουν ειδικές θέσεις στο DNA (PPRE)
TiPS 2000; 21 : 469-74
PPARs - Δράσεις • Λιπογένεση • Ευαισθησία στην ινσουλίνη • Οµοιοστασία της γλυκόζης • Μεταβολισµός των λιπιδίων • Λειτουργία του ενδοθηλίου • Φλεγµονή • Αθηρωµάτωση - καρδιαγγειακός κίνδυνος • Ανοσολογικές λειτουργίες • Νεοπλασίες
Προσδέτες των PPARs – Πολλαπλές δράσεις
Mudaliar and Henry Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2002, 9:285–302
Σύνδροµο Αντίστασης στην Ινσουλίνη Υπεργλυκαιµία Υπέρταση
Δυσλιπιδαιµία
Μικρολευκωµατινουρία Υποϊνωδόλυση
ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Δυσλειτουργία ενδοθηλίου
Φλεγµονή
Αθηρωµάτωση, καρδιαγγειακή νόσος Festa A et al. Circulation 2000; 102:42–47; Reaven GM et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131.
Η αντίσταση στην ινσουλίνη αφορά εκλεκτικά την οδό της ΡΙ 3-κινάσης
Low Wang CC et al. Diabetes 53:2735–2740, 2004.
Διεργασίες στην δηµιουργία της αθηρωµάτωσης Σ. Διαβήτης Δυσλιπιδαιµία
Αντίσταση στην ινσουλίνη Κάπνισµα
Οξειδωτικό stress
Υπέρταση
Ισχαιµία
Δυσλειτουργία ενδοθηλίου ↓ ΝΟ
↑ ΕΤ1
↑ΑΙΙ
↑ PAI-1 ↑VCAM, ICAM ↓NO:ET1 E-Selectin
Παράγοντες φλεγµονής ↑ ΜΜΡs
Λέπτυνση Ρήξη Θρόµβωση Φλεγµονή Αγγειοσύσπαση Ινώδους υµένα πλάκας
ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ
ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΑΦΡΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ
Σχηµατισµός της αθηρωµατικής πλάκας
ΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΣΗ
Rosiglitazone: αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη* (ISI) Mean change in ISI (mmol glucose/min/kg FFM/mU/l)
0.45
ISI στις 16 εβδοµάδες
0.40 0.35 0.30 0.25
91%
0.20
(0.29 mmol glucose/min/kg FFM/mU/l increase from baseline)
0.15 0.10 0.05 0 PBO n = 17
RSG 8 mg/day n = 14
Error bars = 95% *P ≤ 0.05 compared with baseline and PBO CI Baseline (PBO and RSG) = 0.37 mmol glucose/min/kg FFM/mU/l Euglycemic clamp data Adapted from Carey DG. Obesity Res 2002; 10:1008–1015.
Επίδραση της Rosiglitazone στους παράγοντες που συµµετέχουν στην διαδικασία της αθηροσκλήρωσης ROS generation
MCP-1
CRP
Change from baseline (%)
0
–10
–20
–30
*
*
–40
*
Obese patients with type 2 diabetes, n = 11 Error bars = SE *P < 0.05 vs. baseline and control Baseline MCP-1 = 411 ± 46 pg/ml, CRP = 6.06 ± 0.73 µg/ml 6 weeks’ treatment with RSG 4 mg/day Mohanty P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6):2728–2735.
Change from baseline at week 26 (%)
Επίδραση της Rosiglitazone στα επίπεδα ορού της MMP-9 12 8 4 0 –4 –8 –12 –16 –20 PBO
–24 n= Patients with type 2 diabetes *P < 0.05 vs. placebo
88
* RSG 4 mg/day or 8 mg/day 248
Error bars = 95% CI
Haffner S. Circulation 2002; 106:679–684.
Η µείωση των RAGE από τις γλιταζόνες οδηγεί σε µείωση της MCP-1
Nikolaus Marx et al. Diabetes 53:2662–2668, 2004
Improvements from baseline in slope of acetylcholine dose-response (δblood flow % per log of µg/min/dl of Ach)
Η Rosiglitazone βελτιώνει τους δείκτες λειτουργίας του ενδοθηλίου 200
*†
100
123% increase in estimate of blood flow (endothelial function)
0
-100
*P < 0.05 vs baseline † P < 0.05 vs MET
n=
PBO
MET
RSG 8 mg/day
24
27
18 Error bars = 95% CI
Adapted from Natali A, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl. 2):A142.
Μονοθεραπεία µε Pioglitazone: επίδραση στα λιπίδια 25 19.1
20 14.1
15 Mean 10 change 5 from baseline 0 (%) -5 -10 -15
12.2
8.1 4.8
4.8
7.2
5.2 6.0
-9.0 -9.6 -9.3
TG Placebo
HDL-C 15 mg
LDL-C 30 mg
45 mg
Pioglitazone Aronoff S et al. Diabetes Care. 2000;23:1605-1611.
Η Πιογλιταζόνη µειώνει τα µικρά και πυκνά LDL σωµατίδια 30
p<0.001
20
19.85
p<0.007
19.80 19.75
10 % Change 0 from Baseline -10
Particle 19.65 Diameter 19.60 (nm)
-20
19.50
19.70
19.55 19.45
-30 -40
19.40
p<0.002 TG
19.35 HDL-C
Before
After
LDL Particle Size
No significant change from baseline for LDL-C or Total Cholesterol Pioglitazone 45 mg/day for 6 months, n=30 Winkler K, et al. Diabetes 2001;50(suppl 2):592-P.
Ενεργοποίηση των PPAR-γ στα αφρώδη µακροφάγα µειώνει την άθροιση χοληστερόλης
NATURE MEDICINE 2001; 7 (1) :23-4
Οι PPAR γ ρυθµίζουν την λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού
K.L. Houseknecht et al.Domestic Animal Endocrinology 22: 1–23, 2002
Επίδραση της Pioglitazone στο πάχος του έσω/µέσου χιτώνα των καρωτίδων 0.04 0.02 0 IMT -0.02 changes -0.04 (mm) -0.06 -0.08 -0.10 -0.12 *P<0.005 vs placebo. †P<0.001 vs placebo.
©
2001 PPS
0.019
0.022
-0.050* -0.084† 3 Months
6 Months
Placebo Pioglitazone Koshiyama H et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3452-3456.
TZDs: επίδραση στο πάχος του έσω-µέσου χιτώνα των καρωτίδων (IMT) σε άτοµα µε ΣΔ 2 0.06
Control n = 78
Troglitazone 400 mg/day n = 57
*
*
0.04
Δ IMT (mm)
0.02 0 –0.02 –0.04 –0.06 –0.08 –0.10 –0.12
3 months
6 months Error bars = SE
Japanese subjects with type 2 diabetes *P < 0.001 vs. control
Minamikawa J, et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1818–1820.
Rosiglitazone: ρυθµός επαναστένωσης στεφανιαίων µετά ένθεση stent *
*
60
Percentage
44.7% 36% –33.3%
30 11.4%
–25.4% 10.6%
0 Control RSG per patient no.
*P < 0.01 Control n = 38 RSG n = 35 Quantitative coronary angiography (QCA) RSG 4 mg/day for 6 months
Control RSG per stent no.
Choi et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl. 1):A18. Oral Presentation 82-OR
PROactive Trial: κύριο δευτερεύον καταληκτικό σηµείο (all-cause mortality, non-fatal ΜΙ and stroke)
John A Dormandy et al.Lancet 2005; 366: 1279–89
Άµεσες και έµµεσες δράσεις των PPARs στην φλεγµονή και αθηρωµάτωση
Jorge Plutzky SCIENCE 302:406, 2003
Αντιαθηρωµατογόνες κυτταρικές δράσεις των γλιταζονών Κύτταρο στόχος
Δράση
Αποτέλεσµα
Ενδοθηλιακά κύτταρα
↓έκφραση µορίων προσκόλλησης (ICAM, VCAM, E-selectin) ↓ΕΤ1 ↑ΝΟ
↓κινητοποίηση µονοκυττάρων / µακροφάγων ↓αγγειοσύσπαση ↑αγγειοδιαστολή
Μακροφάγα
↓κυτταροκίνες ↓οξείδωση της LDL ↓πρόσληψη οξειδωµένης LDL
↓χυµοταξία / φλεγµονώδης απάντηση ↓σχηµατισµός λιπωδών ταινιών
Λείες µυϊκές ίνες αγγείων
↓µετανάστευση / πολ/σµός ↓µεταλλοπρωτεϊνάσες
↓αγγειακή ανακατασκευή (remodeling) ↑σταθερότητα πλάκας
Λεµφοκύτταρα
↓κυτταροκίνες (ιντερλευκίνες, ιντερφερόνη-γ, TNFα) ↓πολλαπλασιασµός
↓χυµοταξία / φλεγµονώδης απάντηση ↓ φλεγµονώδης απάντηση
Αιµοπετάλια
↓συγκόλληση
↓θρόµβωση