ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΣΗΣ
Καλλιρρόη Καλαντζή Καρδιολογική Κλινική, ΠΠΝ Ιωαννίνων, Ιωάννινα
Συγγραφέας προς επικοινωνία: Καλλιρρόη Καλαντζή Ειδικευόμενη Καρδιολογικής κλινικής ΠΠΝΙωαννίνων Τηλ: 2651099678 Fax: 2651099676 Email: loreta.kalantzi@gmail.com
Τα καρδιαγγειακά νοσήματα (ΚΑΝ) που οφείλονται στην αθηροθρόμβωση αποτελούν την πιο συχνή αιτία αναπηρίας και θνητότητας σε όλον τον κόσμο. Ένας στους 3 θανάτους οφείλεται σε ΚΑΝ, 1 στους 5 θανάτους σε στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και 1 στους 17 θανάτους σε αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ). H προσκόλληση, η ενεργοποίηση και η συσσώρευση των αιμοπεταλίων διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη φυσιολογική αιμόσταση, αλλά και στην παθολογική θρόμβωση. H τελευταία οδηγεί είτε σε εκδηλώσεις, όπως το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) και τα ΑΕΕ, ή σε ισχαιμικές επιπλοκές που ακολουθούν τις στεφανιαίες παρεμβάσεις (αγγειοπλαστική), όπως η θρόμβωση στο stent. Συνεπώς, αφού τα αιμοπετάλια(ΑΜΠ) έχουν σπουδαίο ρόλο στην παθογένεια της αθηροθρόμβωσης, φυσικό είναι και η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία να έχει κεντρική θέση στην αντιμετώπιση αυτών των παθήσεων. Εκτός από την ασπιρίνη, η οποία περιορίζει την ενεργοποίηση μέσω της αναστολής της κυκλοοξυγενάσης και της μη παραγωγής θρομβοξάνης Α 2, έχουμε σήμερα
στην
διάθεσή
μας
άλλες
τρεις
από
τους
στόματος
κατηγορίες
αντιαιμπεταλιακών φαρμάκων. Α. Τις θειενοπυριδίνες (τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη) που δρουν μέσω του αποκλεισμού του υποδοχέα P2Y12 και δεν επιτρέπουν τη ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από τη διφωσφορική αδενοσίνη (ADP). Β. Τα μη θειενοπυριδινικά φάρμακα που δρουν στον ίδιο υποδοχέα P2Y12, όπως η τικαγρελόρη που είναι ο πρώτος per os χορηγούμενος, άμεσος και αναστρέψιμος αναστολέας του υποδοχέα P2Υ12 και σε αντίθεση με τις θειενοπυριδίνες
δεν
μεταβολίζεται
στο
ήπαρ.
Γ.
Τους
αναστολείς
της
φωσφοδιεστεράσης, με εκπροσώπους τη διπυριδαμόλη και τη σιλοσταζόλη. Μια άλλη κατηγορία αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων, οι αναστολείς του υποδοχέα της θρομβίνης των ΑΜΠ δε χρησιμοποιούνται στη κλινική πράξη, λόγω των αυξημένων
αιμορραγιών. Επειδή ο μηχανισμός δράσης των διαφόρων κατηγοριών των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων είναι διαφορετικός, ο συνδυασμός τους έχει συνεργική δράση, με αποτέλεσμα την αυξημένη αποτελεσματικότητα, αλλά συγχρόνως και τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών. Η
κλοπιδογρέλη
αποτελεί
το
πιο
καλά
μελετημένο
και
ευρέως
χρησιμοποιούμενο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο μετά την ασπιρίνη. Χρησιμοποιείται περισσότερο από 10 χρόνια και είναι το πρώτο σε πωλήσεις φάρμακο στη χώρα μας. Οι λόγοι που δικαιολογούν τη μεγάλη χρήση της είναι το ευρύ φάσμα καρδιαγγειακών παθήσεων στις οποίες ενδείκνυται, οι πολλές ειδικότητες ιατρών που τη συνταγογραφούν και η σχετική ασφάλεια που τη διακρίνει. Ο ακρογωνιαίος λίθος για την πρωτογενή και τη δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων παραμένει η ασπιρίνη. Σε 6 μελέτες πρωτογενούς πρόληψης μεταξύ 95.000 χαμηλού κινδύνου ατόμων με μέση παρακολούθηση 6.9 χρόνια, η ασπιρίνη μείωσε τα σοβαρά αγγειακά συμβάματα κατά 12%.(από 0.57 στο 0.51% ετησίως) .Το όφελος αφορούσε κυρίως τα εμφράγματα και όχι τα ΑΕΕ ή τη θνητότητα. Η ασπιρίνη αύξησε τις εξωκράνιες (κυρίως γαστρεντερικές) αιμορραγίες από 0.07 στο 0.1% χρόνο. Οι προγνωστικoί δείκτες, τόσο για τα αγγειακά συμβάματα, όσο και για τις σοβαρές αιμορραγίες ήταν ίδιοι (ηλικία, άρρεν φύλο, διαβήτης, κάπνισμα, υπέρταση, παχυσαρκία) Οι ενδείξεις χορήγησης κλοπιδογρέλης σα μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ασπιρίνη φαίνονται στον πίνακα . Πολλές ενδείξεις προκύπτουν από ανάλυση των κύριων καταληκτικών σημείων των μεγάλων κλινικών μελετών και ορισμένες από αναλύσεις υποομάδων.
Πίνακας
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗΣ Μονοθεραπεία Σε συνδυασμό με ασπιρίνη – Σε περιπτώσεις που αντενδείκνυται η Αγγειοπλαστική με Stent ασπιρίνη – Περιφερική αρτηριακή νόσος με ή Οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς διαβήτη* Κολπική Μαρμαρυγή (αν δεν μπορεί να – Ιστορικό εγχείρησης CABG* χορηγηθεί κουμαρινικό αντιπηκτικό) – Ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή
νόσο
(ιστορικό
ισχαιμικού καρδιακού ή –
εγκεφαλικού
επεισοδίου
στο
παρελθόν)* * Οι ενδείξεις έχουν προκύψει από ανάλυση υποπληθυσμών κλινικών μελετών.
Oι διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν διπλή αντιΑΜΠ αγωγή (ασπιρίνη με τικαγρελόρη ή με πρασουγρέλη ή με κλοπιδογρέλη) για τους ασθενείς με ΟΣΣ και αυτούς που θα υποβληθούν σε αγγειοπλαστική. Τα αδιευκρίνιστα σημεία για τη κλοπιδογρέλη είναι ποια είναι η δόση φόρτισης (παρά το ότι η κοινή πρακτική είναι τα 600mg), ποιος ο χρόνος έναρξης πριν την αγγειοπλαστική (τουλάχιστον 3-6 ώρες), καθώς και ποια η διάρκεια χορήγησής της μετά από αγγειοπλαστική (συνήθως 12 μήνες). Απόλυτη ένδειξη για χορήγηση κλοπιδογρέλης ως μονοθεραπεία αποτελεί η περίπτωση αλλεργίας ή δυσανεξίας στην ασπιρίνη. Τα νέα αντιαιμοπεταλιακά (πρασουγρέλη, τικαγρελόρη) λόγω της ταχείας και ισχυρότερης δράσης πρέπει να προτιμώνται σ ασθενείς που θα υποβληθούν σε αγγειοπλαστική. Η ένδειξη για κλοπιδογρέλη σε άλλες καταστάσεις είναι λιγότερο ισχυρή. Ο συνδυασμός ασπιρίνης/κλοπιδογρέλης δεν υπερέχει της ασπιρίνης σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο (δευτερογενής πρόληψη), ούτε με σακχαρώδη διαβήτη.
Σε ασθενείς δε χωρίς γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, αλλά μόνο με παράγοντες κινδύνου ο συνδυασμός ασπιρίνης/κλοπιδογρέλης είναι μάλλον επιβλαβής. Στους ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ η μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη θα μπορούσε να αποτελεί εναλλακτική λύση αφού τόσο οι συνδυασμοί ασπιρίνης/ κλοπιδογρέλης και ασπιρίνης/διπυριδαμόλης δεν έδειξαν να υπερτερούν της ασπιρίνης. Το μεγάλο πρόβλημα που αντιμετωπίζουν οι κλινικοί γιατροί με αυτές τις θεραπείες είναι πώς να ισορροπήσουν μεταξύ αντιισχαιμικών δράσεων και αιμορραγικού κινδύνου και τελευταία και του κόστους. Ο κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας κυρίως από το γαστρεντερικό από την χορήγηση κλοπιδογρέλης σα μονοθεραπεία είναι<1% /έτος, ενώ από τον συνδυασμό ασπιρίνης/κλοπιδογρέλης περίπου 2%/ετος. Τα αντίστοιχα ποσοστά για ενδοκράνια αιμορραγία είναι <0.4%. Η αθηροθρόμβωση είναι μια πολύπλοκη διαδικασία και ο αποκλεισμός ενός μόνου από τους μηχανισμούς-λειτουργίας ΑΜΠ δεν μπορεί να αποκλείσει πλήρως το συνολικό μηχανισμό και τις συνέπειες της. Για αυτό το λόγο δεν πρέπει να θεωρούμε ότι χορηγώντας αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα για δευτερογενή πρόληψη θα γλυτώσουμε όλους τους ασθενείς από αθηροθρομβωτικές επιπλοκές. Επιπλέον, οι ασθενείς δεν αποκρίνονται ομοιόμορφα στην αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Αυτά τα δυο γεγονότα επηρεάζουν κατά κύριο λόγο τις κλινικές εκβάσεις που σχετίζονται με στρατηγικές
εφαρμογής
δοσολογίας. Η προσέγγιση
ομοιόμορφου
αντιαιμοπεταλιακού
συνδυασμού
και
«μια δόση ταιριάζει σε όλα» ή «ένας μηχανισμός
ταιριάζει σε όλα» δείχνει τις περιορισμένες αποδείξεις και τη μη πλήρη κατανόηση των μηχανισμών δράσης των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων. Οι εκβάσεις των ασθενών μπορούν να βελτιωθούν στο μέλλον με εξατομίκευση της θεραπείας βασισμένη σε αντικειμενική μέτρηση της λειτουργίας των ΑΜΠ. Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έχει συνεργική δράση στην πρόληψη σχηματισμού
θρόμβων. Δεν ωφελούνται όλοι όμως οι ασθενείς στον ίδιο βαθμό. Περίπου 15% των υψηλού κινδύνου ασθενών με ΟΣΣ συνεχίζει να υποφέρει από υποτροπές ισχαιμικών συμβαμμάτων και το 1/3 των ασθενών παρουσιάζει έκδηλη διακύμανση στο μέγεθος της αναστολής των αιμοπεταλίων. Ο επιπολασμός αυτού του φαινομένου, γνωστού ως αντίσταση ή ως φτωχή ή μη απόκριση στα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα ποικίλει ευρέως. Τα μέχρι τώρα στοιχεία υποδηλούν ότι η εκτίμηση της λειτουργίας των ΑΜΠ ως ρουτίνα για την παρακολούθηση της αντιαιμοπεταλιακής δράσης των φαρμάκων δεν συνιστάται. Ένα από τα βασικά προβλήματα είναι ότι δεν υπάρχει ένα μοναδικό test που να περιλαμβάνει την πολυπλοκότητα της βιολογίας και της λειτουργίας των αιμοπεταλίων Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να έχουν υπόψη τους ότι οι τρέχουσες θεραπείες πρέπει να βασίζονται σε περισσότερες της μιας τυχαιοποιημένες μελέτες, με προσοχή σε ανάλυση υποομάδων και όχι σε υποθέσεις, καταγραφές ή μετα-αναλύσεις. Πρέπει να κατανοούν πλήρως τα οφέλη και τους δυνητικούς κινδύνους συνυπολογίζοντας και το κόστος της θεραπείας που συνταγογραφούν. Η συνεχιζόμενη εργαστηριακή έρευνα στη γενετική και στον τρόπο ελέγχου της λειτουργίας των ΑΜΠ μαζί με την κλινική έρευνα σχετικά με την ιδανική διάρκεια χορήγησης θα εξασφαλίσουν στοιχεία για την παροχή υψηλής ποιότητας εξατομικευμένης αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–1860
2. Γουδέβενος ΙΑ, Tσελέπης ΑΔ, Πιπιλής ΑΓ. Κλοπιδογρέλη και Καρδιαγγειακά Νοσήματα:
Ανάλυση των Κλινικών Μελετών που Αποτελούν Ορόσημο στην
Κλινική της Χρήση. Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση 2011, 52: 296-305.