Νεότερα δεδομένα στην θεραπεία της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας
Χριστίνα Χρυσοχόου Επιμ Α Α Παν Καρδιολογική Κλινική ΙΓΝΑ
Eπιδημιολογικά δεδομένα • Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) αποτελεί την πιο συχνή κληρονομική ασθένεια που σχετίζεται με την εμφάνιση πρώιμης στεφανιαίας νόσου. • Η γενετική διαταραχή σχετίζεται συχνότερα με μεταλλάξεις στον υποδοχέα της LDL και λιγότερο συχνά στην απολιποπρωτείνη Β100 και στα γονίδια PCSK9. • Αποτέλεσμα αυτών των μεταλλάξεων είναι η εμφάνιση υψηλών τιμών LDL χοληστερόλης από την γέννηση και η βράχυνση του προσδόκιμου ζωής λόγω πρώιμης εμφάνισης αθηροσκλήρωσης •McGraw-Hill, NY, USA, 2863–2913 (2001).
Γενετικές μεταλλάξεις • Όσο αφορά την γενετική μετάλλαξη αυτή στο 90% των περιπτώσεων αφορά το γονίδιο του υποδοχέα της LDL (19p13.1–13.3), που οδηγεί σε μειωμένη απομάκρυνση των LDL σωματιδίων λόγω δυσλειτουργίας του υποδοχέα τους, ενώ η διεισδυτικότητα του γονιδίου είναι 100%, με αποτέλεσμα οι μισοί απόγονοι από ένα γονέα πάσχοντα να εμφανίζουν την ετερόζυγη μορφή της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, ενώ από δύο γονείς πάσχοντες, η ομόζυγος σοβαρή μορφή θα εμφανιστεί σε ένα ανά τέσσερα παιδιά
Γενετικές μεταλλάξεις • Οι μεταλλάξεις που αφορούν το γονίδιο της ΑΡΟΒ συναντώνται στο χρωμόσωμα 2 (2p23–24), προκαλώντας μια πιο ήπια μορφή, ενώ μια τρίτη θέση μετάλλαξης συναντάται στο χρωμόσωμα lp32 προκαλώντας μια αυτοσωμική επικρατούσα οικογενή υπερχοληστερολαιμία, και μια πιο σπάνια μετάλλαξη αφορά το χρωμόσωμα 1p35–36.1. • Η συχνότητα της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας στους Καυκάσιους πληθυσμούς υπολογίζεται ότι είναι μια στις 500 περιπτώσεις (0.2%) , με υψηλότερα ποσοστά επιπολασμού να έχουν παρατηρηθεί στην Δανία και στην Ολλανδία •Ann. Hum.Genet. 72(Pt 4), 485–498 (2008).
• Οι ασθενείς με FH έχουν στην ηλικία των 60 ετών 50% πιθανότητα εμφάνισης θανατηφόρου ή μη καρδιαγγειακού επεισοδίου, αν βρίσκονται χωρίς θεραπεία. • Από το 2004 οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση των ασθενών αυτών συνιστούν τη διενέργεια αναίμακτων εξετάσεων (αξονική στεφανιογραφία, μαγνητική στεφανιογραφία και υπερηχογράφημα καρωτίδων και αορτής) σε όλους τους ασθενείς άνω 40 ετών για τους άνδρες και των 50 ετών για τις γυναίκες
J. Clin.Lipidol. 5(Suppl. 3), S1–S8 (2011)
Διάγνωση FH • Η διάγνωση της FH βασίζεται σε κλινικά κριτήρια, από τις τιμές ολικής και LDL χοληστερόλης, την παρουσία αυτοσωματικής κληρονομικότητας με προσβεβλημένα μέλη παιδιά και εφήβους στην οικογένεια, προσωπικό και οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου και την παρουσία τενόντιων ξανθωμάτων. Οι ασθενείς αυτοί έχουν επίπεδα LDL-χοληστερόλης μεταξύ 190 με 400 mg/dl, τα οποία μεταβάλλονται ανάλογα με την ηλικία, το φύλο, τον πληθυσμό, τον τύπο της μετάλλαξης, ενώ υπάρχει αλληλεπικάλυψη των επιπέδων των πασχόντων με τα επίπεδα λιπιδίων του γενικού πληθυσμού, οδηγώντας σε ψευδώς θετικά και ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα • Συνήθεις τιμές LDL-C μεταξύ 190-400 mg/dl. •Atherosclerosis 213(2), 486–491(2010). •Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.25(9), 1960–1965 (2005)
Elevated LDL-C is the cause of cardiovascular disease in HoFH ● LDL-C is a causal factor in the
development of CVD
HoFH
HeFH
Normal
10
Threshold for CVD
cardiovascular disease before the age of 20years1 ● Even with currently existing
therapies, the mean age of death is 33 years2
Cumulative LDL-C g/dL-Years
● Patients with HoFH typically develop
5
0 0
20
40
60
80
Age (Years) 1. Goldstein, J. L., H. H. Hobbs, et al. (2001). The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 3. Adapted from Horton et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177 2. Raal J, et al. Circulation. (2011).
• Τα φυσικά σημεία είναι ειδικά αλλά λιγότερο ευαίσθητα.
Case: Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH) • • • •
28 year-old female Cutaneous xanthomas beginning at age 3 years Obstructive coronary artery disease and CABG at age 12 years LDL cholesterol = 780 mg/dL (20.2mmol/l)
Διάγνωση FH • Επίσης μπορεί να παρατηρηθούν και συνυπάρχοντα υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων λόγω σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ, που θα πρέπει να ληφθεί υπ όψιν. • Το πρόγραμμα MedPed στοχεύει στην διάγνωση βασιζόμενο στα επίπεδα της ολκής χοληστερόλης και των LDL-C με βάση την ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό και το βαθμό συγγένειας. Η παρατηρούμενη ευαισθησία και ειδικότητα για πρώτου βαθμού συγγενή είναι 98 και 87%, αντίστοιχα , ενώ για άτομο του γενικού πληθυσμού η πιθανότητα να έχει τη νόσο είναι περίπου 80% εάν η LDL-C level ≥190 mg/dl και το άτομο είναι κάτω των 20 ετών, ή ≥220 mg/dl για τις ηλικίες 20 με 29, και ≥250 mg/dl για τις μεγαλύτερες ηλικίες. Am. J. Cardiol. 72(2), 171–176 (1993) J. Clin.Lipidol. 5(Suppl. 3), S1–S8 (2011)
SBR και DLCN κριτήρια • Περιλαμβάνει συνδυασμό επιπέδων TC ή LDL-C; παρουσία τενόντιων ξανθωμάτων, οικογενειακού ιστορικού, πρώιμης CAD; Και παρουσίας μετάλλαξης – Σίγουρη διάγνωση : παρουσία μετάλλαξης LDL-R or APOB genesή αυξημένα έπίπεδα χοληστερόλης για την ηλικία και τενόντια ξανθώματα (ή παρουσία τους σε α ή β βαθμού συγγενή). – Πιθανή διάγνωση: Υψηλά επίπεδα χοληστερόλης και οικογεν ιστορικό
• Το DLCN βαθμονομεί το οικογενειακό ιστορικό υψηλής χοληστερόλης, τενοντίων ξανθωμάτων, πρώιμης CVD; Προσωπικό ιστορικό CVD, LDL-C levels; Γεροντότοξου σε <45 ετών και τενοντίων ξανθωμάτων και μεταλλάξεων στα LDL-R, APOB ή PCSK9 genes. Ένα άθροισμα >8 οριοθετεί σίγουρη διάγνωση. • Η ευαισθησία είναι 34 -70%. Η ειδικότητα είναι υψηλότερη για SBR και DLCN κριτήρια (90%) και χαμηλότερη για το MedPed(~70%).
Atherosclerosis 217S (2011) S1â&#x20AC;&#x201C;S44
The spectrum of Familial Hypercholesterolemia Mean LDL-C in US Adults
Typical LDL-C Range for Untreated HoFH Patients
Typical LDL-C Range for Untreated HeFH Patients
mg/dL
0-100
100-200
200-300
300-400
400-500
500-600
600-700
700-800
mmol/L
0-2.46
2.6-5.2
5.2-7.7
7.7-10.4
10.4-12.9
12.9-15.4
15.4 – 18.1
18.1-20.7
• Aetiology of HoFH – Loss of function mutations in both LDL receptor alleles – ~1600 mutations in the LDL receptor reported
• Estimated Prevalence – Heterozygous FH: 1:5001 – Homozygous FH: 1:1 million2 1. Goldstein, J. L., H. H. Hobbs, et al. (2001). The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 2. Moorjani, S., M. Roy, et al. (1993). Lancet 341(8856): 1303-1306.
800-900
900-1,000+
20.7 - 23.2 23.2 - 25.9+
Διάγνωση FH
Atherosclerosis 217S (2011) S1–S44
Atherosclerosis 217S (2011) S1â&#x20AC;&#x201C;S44
1. Very high risk Subjects with any of the following: • Documented CVD by invasive or non-invasive testing (such as coronary angiography, nuclear imaging, stress echocardiography, carotid plaque on ultrasound), previous myocardial infarction (MI), ACS, coronary revascularization [percutaneous coronary intervention (PCI), coronary artery bypass graft (CABG)] and other arterial revascularization procedures, ischaemic stroke, PAD. • Patients with type 2 diabetes, patients with type 1 diabetes with target organ damage (such as microalbuminuria). • Patients with moderate to severe CKD [glomerular filtration rate (GFR) <60 mL/min/1.73m2). • A calculated 10-year risk SCORE ≥10%. 2. High risk Subjects with any of the following: • Markedly elevated single risk factors such as familial dyslipidaemias and severe hypertension. • A calculated SCORE ≥5% and <10% for 10-year risk of fatal CVD. 3. Moderate risk Subjects are considered to be at moderate risk when their SCORE is ≥1% and <5% at 10 years. Many middle-aged subjects belong to this risk category. This risk is further modulated by a family history of premature CAD, abdominal obesity, physical activity pattern, HDL-C, TG, hs-CRP, Lp(a), fibrinogen, homocysteine, apo B, and social class. 4. Low risk The low risk category applies to individuals with SCORE <1%.
Εκτίμηση αθηροσκληρωσης
Θεραπεία FH • Η θεραπεία της FH περιλαμβάνει την αποτίμηση του ολικού καρδιαγγειακού κινδύνου και την τροποποίηση συνηθειών του τρόπου ζωής, αλλά και την απαραίτητη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής. Το κεντρικό ρόλο στην αγωγή καταλαμβάνουν οι στατίνες σην μέγιστη ανεκτή δόση με στόχο την επιθετική μείωση των επιπέδων της LDL-C, παρ όλο που δεν υπάρχουν παρεμβατικές μελέτες με διάφορες δοσολογίες στατινών για τους ασθενείς αυτούς. •J. Clin. Lipidol. 5(Suppl.3), s18–s29(2011). • Οι διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν μείωση των επιπέδων της LDLC level <100 mg/dl, ή μείωση των επιπέδων της LDL-C κατά 50% , εάν ο αρχικός στόχος δεν μπορεί να επιτευχθεί λόγω μη ανοχής
Στόχοι θεραπείας • Παρ όλα αυτά ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών δεν μπορούν να προσεγγίσουν τους θεραπευτικούς στόχους, ενώ μια πρόσφατη μελέτη ανέδειξε ότι μόνο σε ποσοστό 21% των ασθενών επιτεύχθηκε ρύθμιση των επιπέδων της LDL-C μικρότερων των 100 mg/dl. Στην μελέτη αυτή μόνο μια μειοψηφία των ασθενών λάμβανε την υψηλότερη δόση ατορβαστατίνης ή ροσουβαστατίνης με εζετιμίβη. • Σε παιδιατρικούς ασθενείς ο στόχος είναι 50% μείωση της LDL-C. Οι πρόσφατες οδηγίες συνιστούν στόχο της LDL-C <130 mg/dl μετά την ηλικία των 14 ετών , ενώ ο θεράπων θα πρέπει να σταθμίζει τα οφέλη της θεραπείας από τους δυνητικούς κινδύνους. Πιο επιθετική θεραπεία θα πρέπει αν συζητείται σε όσους έχουν επιπλέον παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, ενώ η θεραπεία θα ακολουθείται εφ όρου ζωής.
• Arch. Dis. Child. 97(3), 272–276 (2012).
Στατίνη και κίνδυνος • Οι στατίνες φαίνεται να μειώνουν τα επίπεδα της LDL-C μεταξύ 33 και 58% in FH , και σε όλες τις μελέτες η μείωση της LDL-C σχετιζόταν με σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. • Μετά την έναρξη θεραπείας οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχουν στις 6-8 εβδομάδες για τα επίπεδα της LDL-C, την ασφάλεια και ανοχή, ενώ θα ελέγχονται τακτικά ανά 6-12 μήνες. Οι παρενέργειες από το μυοσκελετικό σύστημα κυρίως μυαλγία παρατηρούνται σε ποσοστό 10 - 25% •
• Lancet 357(9256), 577–581 (2001). Atherosclerosis 157(2), 423–429 (2001). • Atherosclerosis 217, 3–46 (2011).
Ca influx inhibited
Glucokinase inhibited
Statins treatment
Uptake LDL HMG-CoA reductase inhibited Isoprenoids
CoQ10 LDL-C Insulin secretion
oxidation
Inflamatory NO
β-cell apoptosis
Glucose transporter 4.GLUT-4
downregulation
Glucose uptake
FH και εγκυμοσύνη • Οι νέες γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να ενημερώνονται για αντισυλληπτικό έλεγχο και διακοπή της λήψης στατίνης 4 εβδομάδες πριν την προγραμματισμένη κύηση. • Τα επίπεδα χοληστερόλης θα αυξηθούν λόγω των ορμονικών αλλαγών. Η χρήση των δεσμευτικών χολικών οξεων (όπως η colesevelam) μπορεί να θεωρηθούν μια εναλλακτική λύση. • Σε ασθενείς με σοβαρή FH, η διενέργεια LDL-αφαίρεσης μπορεί να αποτελεί μια θεραπευτική λύση κατά την εγκυμοσύνη, εάν υπάρχει σημαντική αθηροσκληρυντική νόσος. Η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να ξεκινήσει μετά την λήξη του θηλασμού.
Εζετιμίβη και FH • Η εζετιμίβη μειώνει την απορρόφηση της διαιτητικής και ενδογενούς χοληστερόλης εμποδίζοντας την πρωτεΐνη μεταφοράς NPC1L1 στα εντεροκύτταρα, οδηγώντας σε μειωμένη μεταφορά χοληστερόλης στο ήπαρ. Ετσι προκαλείται μια αντιρροπιστική αύξηση στην έκφραση του LDL-R, αύξηση της απομάκρυνσης LDL από το πλάσμα και μείωση των επιπέδων LDL-C. Σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία , η μονοθεραπεία με εζετιμίβη μειώνει τα επίπεδα της LDL-C κατά 18% και μπορεί σε συγχορήγηση με στατίνη θα επιτευχθεί μείωση των LDL-C επιπέδων μέχρι 23% • Επιπλέον ο συνδυασμός εζετιμίβης με χαμηλή δόση στατίνης έχει τα ίδια αποτελέσματα με χορήγηση υψηλής δόσης στατίνης , χωρίς σημαντική αύξηση τρανσαμινασών Cardiovasc. Drugs Ther. 19(6), 403–414 (2005).
Φυτικές στερόλες • Τροφές εμπλουτισμένες με φυτικές στερόλες εμποδίζουν την απορρόφηση της διαιτητικής και ενδογενούς χοληστερόλης. Σε κατανάλωση 2 g/ημέρα φυτικών στερολών μειώνουν τα επίπεδα της LDL-C κατά 10% Παρ όλα αυτά δεν υπάρχουν ενδείξεις για καρδιαγγειακό όφελος. • Οι δεσμευτικές ρητίνες χολικών οξέων εμποδίζουν τον εντεροηπατικό κύκλο των χολικών οξέων, οδηγώντας σε αυξημένη μετατροπή της χοληστερόλης σε άλας στο ήπαρ. Η μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα οδηγεί σε αύξηση των ηπατικών LDL-R που οδηγεί σε μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων της LDL-C κατά 20%. • Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 85(1), 9–28 (2011).
Δεσμευτικές ρητίνες χολικών οξέων • Οι δεσμευτικές ρητίνες χολικών οξέων δεν απορροφούνται συστηματικά και θεωρούνται ασφαλέστερη θεραπεία από άλλη υπολιπιδαιμική αγωγή. Παρόλο που η cholestyramine ήταν το πρώτο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που έδειξε οφέλη στην επιβίωση των υπερλιπιδαιμικών ασθενών, τα δεσμευτικά των χολικών οξεων φάρμακα χορηγούνται πιο σπάνια λόγω των γαστρεντερικών διαταραχών που οδηγούν σε πτωχή συμμόρφωση του ασθενούς. • Η Colesevelam , ένα νέο δεσμευτικό των χολικών οξέων έχει δείξει καλύτερη ανοχή και σε δόσεις 3.75 g/ημέρα έχει δείξει να μειώνει την LDL-C κατά 13–19% όταν λαμβάνεται ως μονοθεραπεία ή προσφέροντας ένα επιπλέον όφελος κατά 16% όταν προστίθεται στην αγωγή με στατίνη
• Eur Heart J 34(13):962-71 (2013)
Νικοτινικό οξύ και φιμπράτες • Ο μηχανισμός δράσης του νικοτινικού οξεός δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Η νιασίνη μειώνει την LDL (VLDL), LDL-C και αυξάνει την HDL-C αλλά η χρήση της έχει συνδυαστεί με πολλές δυσανεξίες Ο συνδυασμός με λαροπιπράντη μείωσε της παρενέργειες , αλλά πρόσφατη μελέτη κατέρριψε την επίτευξη καρδιαγγειακού όφελους από την χρήση της και οδήγησε στην απόσυρσή της. • Η θεραπεία με φιμπράτες οδηγεί σε μείωση παραγωγής VLDL και αύξηση της απομάκρυνσης των τριγλυκεριδίων. Η Fenofibrate μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με στατίνη,ενώ η Gemfibrozil αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου ραβδομυόλυσης • Nat. Rev. Endocrinol. 5(9), 507–518 (2009).
Current standard of care • Lipid lowering agents – Statins – Fibrates – Niacin – Ezetimibe
• Apheresis – Not all patients have access to apheresis – Not all patients are willing to attend weekly/fortnightly 30
Current cholesterol lowering drugs are insufficient in HoFH
Major Effect
Typical LDL-C-Lowering Response
Statins (e.g. atorvastatin, rosuvastatin)
↑ LDLR activity
<10 to 25%
Bile acid sequestrants (e.g. cholestyamine, colestipol)
↑ LDLR activity
<10%
Cholesterol absorption inhibitors (e.g. ezetimibe )
↑ LDLR activity
<10%
Unknown
<10%
Class
Nicotinic acid (i.e. niacin)
Rader DJ, et al. J Clin Invest. 2003;111:1796-1803. Konrad RJ, et al. Lipids Health Dis. 2011;10:38.
LDL apheresis is current standard of care for HoFH
CM-016
LDL-C Levels acutely decrease and then rebound following apheresis Start of LDL apheresis
LDL cholesterol
Baseline LDL
2-week interval
Pretreatmen t LDL level
• In a cohort of 7 patients with HoFH, lipid lowering therapies and once weekly apheresis reduced LDL-C to • Pre-apheresis - 5.1 mmol/l • Post apheresis - 2.2 mmol/l • Mean interval - 4.2 mmol/l
Posttreatmen t LDL level
Time
1. Thomson et al. Atherosclerosis 2010, 208: 317-321. 2. Graesdal et al. J Clin Lipidology 2012, 6:331-339
Πλασμαφαίρεση apo B • Η αφαίρεση της LDL αφορά όλες τις apoB λιποπρωτείνες LDL, VLDL και lipoprotein(a) και αποτελεί απόλυτη ένδειξη στις περιπτώσεις HoFH. • Όταν πραγματοποιείται μία ως δύο φορές την εβδομάδα, οι λιποπρωτείνες μειώνονται σε ποσοστό 60–75%. • Η μέθοδος θεωρείται ασφαλής και αποτελεί την μόνη μακροπρόθεσμη λύση για ασθενείς HoFH από την παιδική ηλικία • J. Clin. Lipidol. 6, 331–339 (2012).
Phase 3 - Results of a Post- hoc Analysis: No Effect of Apheresis Treatment on Efficacy
Lipid Parameter
Did not Receive Apheresis N=11 LSM (SE)
N=18 LSM (SE)
Estimated Difference (SE) (Apheresis vs. No Apheresis)
LDL-C
-55.09 (8.94)
-47.99 (7.51)
7.10 (11.70)
0.5448
Total cholesterol
-49.81 (8.15)
-43.81 (6.86)
6.00 (10.68)
0.5753
apo B
-53.20 (8.22)
-47.88 (6.92)
5.31 (10.83)
0.6246
Non-HDL-C
-54.16 (8.89)
-48.25 (7.47)
5.90 (11.65)
0.6132
Received Apheresis
pvalue
A post hoc mixed model with repeated measures regression analysis was used to evaluate the possible effect of apheresis on percent change in LDL-C from baseline. Repeated measures accounted for within subject correlation of results over time using a compound symmetry covariance matrix. Cuchel M et al. Circulation. 2012; Nov 20, 126, 21 Supplement: A17396 Š2013 Aegerion Pharmaceuticals, Inc.
Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) â&#x20AC;˘ MTP is a heterodimer complex expressed in the liver and small intestines â&#x20AC;˘ MTP is an intracellular lipid-transfer protein found in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER), where it binds and shuttles individual lipid molecules
â&#x20AC;˘ Normal concentrations and function of MTP are necessary for the proper assembly and secretion of apo B-containing lipoproteins in the liver and intestines
Lomitapide, an MTP Inhibitor • Once-a-day, orally-administered, small molecule drug • Being developed as a potential treatment for homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH) • Clinical development/experience • Clinical experience with lomitapide: >900 patients • Clinical trials were initially conducted in patients with mild-tomoderate hypercholesterolaemia • Early studies at fixed doses led to a high rate of discontinuations due to gastrointestinal side effects • Development was subsequently focused on HoFH
37
VLDL and Chylomicron Synthesis TG
Liver Liver Cell Cell
Cytoplasm ER Apo B100 MTP Nascent VLDL
Lumen
VLDL
TG
Intestinal Intestinal Epithelial Epithelial Cell Cell Hussain M, et al. J Lipid Res. 2003:44;2232.
Cytoplasm ER Apo B48 MTP
Lumen
Nascent Chylomicron Chylomicron 3
VLDL and Chylomicron Synthesis TG
Liver Liver Cell Cell
Cytoplasm
Blood Vessel
ER Apo B100 MTP Nascent VLDL
Lumen
VLDL
LDL
TG
Intestinal Intestinal Epithelial Epithelial Cell Cell Hussain M, et al. J Lipid Res. 2003:44;2232.
Cytoplasm ER Apo B48 MTP
Nascent Chylomicron Chylomicron
Lumen Chylomicron Remnant
3
VLDL and Chylomicron Synthesis TG
Liver Liver Cell Cell
Cytoplasm ER Apo B100 MTP Nascent VLDL
Intestinal Epithelial Intestinal Cell
Epithelial Cell Hussain M, et al. J Lipid Res. 2003:44;2232.
Blood Vessel
Lumen
VLDL
LDL
TG Cytoplasm
Lower VLDL, LDL, chylomicrons, and chylomicron remnants
ER Apo B48 MTP
Nascent Chylomicron Chylomicron
Lumen Chylomicron Remnant
4
Αναστολή MTP • Οι νεότερες θεραπευτικές τεχνικές περιλαμβάνουν την αναστολή της με την Lomitapide (AEGR-733). Σε μελέτη φάσης ΙΙ, η μείωση της LDL-C ήταν της τάξης της 51% των τριγλυκεριδίων 65% σε έξι ασθενείς με HoFH , παρόλο που φάνηκε να αυξάνεται η εναπόθεση λίπους στο ήπαρ • Μελέτη φάσης ΙΙΙ σε συνδυασμό με δίαιτα, έδειξε σε πληθυσμό 29 ασθενών μακροπρόθεσμη ασφάλεια και ανοχή σε δόση 60 mg/day, ενώ η μείωση της LDL ήταν 50% μετά την 26η εβδομάδα • Οι κυριότερες επιπλοκές είναι γαστρεντερική δυσανεξία, οι οποίες περιορίζεται εάν ο ασθενής συμμορφωθεί στην κατανάλωση χαμηλού λίπους δίαιτας. • Lancet 375(9719), 998–1006 (2010).
Phase 3 study in patients with HoFH: study design Lomitapide Dose Escalation
Maintenance Dose of Lomitapide
Concomitant LLTs Fixed
Run-in 5 10 20 40 Period mg mg mg mg
Alteration in Concomitant LLTs allowed
60 mg
Continue Maximum Tolerated Dose
Safety Phase
Efficacy Phase -6
0
2
6
10
14
26
Weeks
56
•
Open label 78 week study in 29 patients with a clinical diagnosis of HoFH
•
6-week run-in phase to stabilize diet and background lipid-lowering therapy
•
Dose escalated from 5 mg to maximum tolerated dose (MTD) during efficacy phase (26 weeks)
•
Primary endpoint: change from baseline in LDL-C at week 26
•
Safety phase: weeks 26–78, to evaluate longer-term safety at MTD
•
Low-fat diet (<20% energy as fat) throughout study; concomitant therapy fixed through week 26, with ability to change background therapy weeks 26–78
Cuchel et al. Lancet. 2012 online Nov 2. doi 10.1016/S0140-6736(12)61731
78
4
Patient disposition in Phase 3 study 32 screened
11 sites: USA (2), S Africa (3), Canada (2), Italy (4)
6 Discontinuations • AEs (n = 4) • Withdrew consent (n = 1) • Noncompliance (n = 1)
31 entered run-in
29 entered efficacy phase 23 completed efficacy phase (week 26) 23 completed safety phase (week 78) Cuchel43 et al. Lancet. 2012 online Nov 2. doi 10.1016/S0140-6736(12)61731
Treatment-emergent adverse events System organ class preferred term
Efficacy phase 26 weeks
Safety phase >26â&#x20AC;&#x201C;78 weeks
n
%
n
%
At least one adverse event
27
93
21
91
Gastrointestinal disorders
27
93
17
74
Infections and infestations
15
52
10
44
Investigations (e.g. weight loss, lab abnormalities)
13
45
5
22
General disorders and administrative site conditions (e.g. fatigue, malaise)
8
28
7
30
Musculoskeletal and connective tissue disorders
8
28
5
22
Injury, poisoning, and procedural complications (e.g. skin lacerations)
7
24
5
22
Nervous system disorders
6
21
3
13
Cardiac disorders
5
17
2
9
Hepatobiliary disorders
1
3
2
9
Rader DJ. J Clin Lipid. 2012:6:282â&#x20AC;&#x201C;3; Data on File, Aegerion Pharmaceuticals 4
Labs
2
3
Diet
1
Pregnancy
Prior to Initiating Therapy with lomitapide Measure transaminases (ALT, AST), alkaline phosphatase, and total bilirubin. â&#x20AC;˘ If baseline liver-related tests are abnormal, consider initiating lomitapide after an appropriate work-up and baseline abnormalities are explained or resolved.
Obtain a negative pregnancy test in females of reproductive potential. â&#x20AC;˘ Effective contraception should be used during therapy with lomitapide.
Initiate a low-fat diet supplying <20% of energy from fat.
Physician and patient educational requirements •
Diet management
– <20% fat diet •
Dietary supplementation
– 400 IU vitamin E – Essential fatty acids: 200 mg linoleic acid, 100 mg EPA, 220 mg ALA, 80 mg DHA •
Monitoring
– “Liver aminotransferase levels should be measured before initiation of treatment with lomitapide, and prior to each dose escalation. After the patient has been stabilized on an individualized dose, liver aminotransferases should be measured periodically (at least every 12 weeks)”. •
Drug interactions
– Strong/Moderate inhibitors/inducers of CYP-3A4 (e.g. ketoconazole) contraindicated – Weak inhibitors CYP3A4 - adjustments – Warfarin 4
Mipomersen • Το Mipomersen™ (Genzyme Corporation, MA USA) είναι μιας δεύτερης γενιάς ολιγονουκλεοτίδιο που εμποδίζει την σύνθεση της apoB από το ήπαρ. Το φάρμακο χορηγείται υποδορίως εβδομαδιαίως, ενώ σε πρόσφατη μελέτη η μέση μείωση της LDL-C ήταν 25% και στην lipoprotein(a) 31%. Δεν παρατηρήθηκαν συνέργειες με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα. • Σε πρόσφατη διπλή τυφλή μελέτη 51 HoFH pασθενών που μετά μέγιστη ανεκτή αγωγή τυχαιοποιήθηκαν σε mipomersen (200 mg) υποδορίως εβδομαδιαία ή placebo. Μετά 26 εβδομάδες θεραπεία η μέση μείωση της LDL-C ήταν 25% και της lipoprotein(a) 31% στην ομάδα της mipomersen. Δεν φάνηκε συσχέτιση ανταπόκρισης στην θεραπεία και τύπου μετάλλαξης • Επιπλοκές: σύνδρομο γρίπης, ηπατική στεάτωση, αύξηση τρανσαμινασών, ερεθισμός στο σημείο της ένεσης • Lancet 375(9719), 998–1006 (2010).
Αναστολείς PCSK9 και CETP. • Οι αναστολείς της PCSK9 , έχουν συγκεντρώσει το ενδιαφέρον, εμποδίζοντας την σύνδεση με τον υποδοχέα της LDL και οδηγώντας σε μείωση των επιπέδων της LDL-C μετά από 12 εβδομάδες θεραπεία από 29 σε 68% σε δόση150 mg ανά δύο εβδομάδες. • Η αύξηση της HDL cholesterol αποτελεί έναν νέο στόχο των αναστολέων CETP. Το HDL-bound enzyme CETP καθορίζει την μεταφορά εστέρων χοληστερόλης από την HDL σε apoB-περιέχοντα σωματίδια. Μεταξύ των τεσσάρων CETP αναστολέων, το Torcetrapib αποσύρθηκε γρήγορα καθώς προκαλούσε αύξηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων λόγω πιθανής επίδρασης στον άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης που προκάλεσαν αρτηριακή υπέρταση. Πιο πρόσφατα η μελέτη dal-OUTCOMES με την dalcetrapib επίσης τερματίστηκε λόγω μη ευεργετικού αποτελέσματος ενώ τα anacetrapib και evacetrapib βρίσκονται σε μελέτες φάσης ΙΙ για ανάδειξη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας στους ασθενείς αυτούς • Am. Heart J. 158(6), 896–901.e3 (2009). • N. Engl. J. Med. 357(21), 2109–2122 (2007).