enfermedad-renal-dislipemia-riesgo-cardiovascular

Enfermedad renal, dislipemia y riesgo cardiovascular.

Gran Canaria , 21 de Octubre de 2011

Dr Jose Luis G贸rriz Servicio de Nefrolog铆a Hospital Universitario Dr Peset. Valencia

Reducción LDL-c en la ERC • La reducción del LDL-c reduce el riesgo de eventos CV isquémicos en la población general.

Reducciones intensivas se asocian a mayor reducción en el riesgo de eventos CV isquémicos (CTT, Lancet 2010; 376: 1670-1681).

• La reducción de LDL-c ¿protege en la ERC?

La enfermedad renal cr贸nica se asocia a un riesgo CV muy elevado

Programa KEEP: Mortalidad global estratificada según presencia de Nefropatía Crónica y/o ECV 1,00

Probabilidad de supervivencia

Sin NC/Sin ECV

Nefropatía crónica

0,95 Enfermedad CV

Sin NC/Sin ECV NC ECV NC + ECV

0,90

Enfermedad CV + Nefropatía crónica

0,85 0

10

20

30

Meses McCullough PA et al. Arch Intern Med. 2007;167:1122-1129.

NC = nefropatía crónica; ECV = enfermedad cardiovascular; KEEP = Kidney Early Evaluation Program.

N= 11.097 pacientes 5

Mayor riesgo

En los pacientes con enfermedad renal cr贸nica, el riesgo de eventos vasculares es elevado.

Menor FGe N: 1.120.295 hab.

Go y cols. NEJM 2004; 351: 1296-305

Tx

ESRD dialysis

Los pacientes en diรกlisis presentan una alta tasa de mortalidad

USRDS 2010

Tasa de mortalidad ajustada en distintas patologĂ­as en > 65 aĂąos (USRDS y Medicare)

USRDS 2010

Prevalencia ERC . Estudio EPIRCE Prevalencia de ERC FG ml/min/1,73 m2

N

Prevalencia

% Proteinuria

% prevalencia

>90 sin Prot >90 con Prot 60-89 45-59 30-44 15-29 < 15

2509 26 39 138 27 6 1

0,99 1,42 5,45 1,08 0,27 0,03

37,22 % 50,46 % 7,75 % 1,52% 2,97 % -

0,99 1,42 5,45 1,08 0,27 0,03

Total

2746

6,83

9,24

Filtrado glomerular estimado < 60 ml/min = 6,83 Otero et al. Nefrologia Nefrologia 2010;30(1):78-86

Enfermedad renal crónica: ¿Problema relevante en Cardiología?

Filtrado glomerular disminuido en IAM + insuficiencia cardiaca. Prevalencia y pronóstico. Estudio VALIANT (14.527 pacientes)

Distribución del FG estimado

Número de pacientes

33,4%

FG estimado (ml/min/1.73 m2) Anavekar NS et al. N Engl J Med 2004; 351:1285-95

Relación entre función renal y evolución cardiovascular

Prevalencia de ERC en pacientes con insuficiencia cardiaca

Pacientes (nº)

FEVI ≥ 50%

FEVI < 50%

30

30

20

20

43,3%

41,8%

10

10

0

Desv. típ. = 26,45

Desv. típ. = 27,19

Media = 65,9

Media = 68,2

N = 207,00

N = 261,00

4 9, 147,0 134,6 122,2 11 8 , 99 4 , 87,0 75 6 , 6 2 ,2 5 0 ,8 3 7 ,4 25,0 13

,6

0 5, 135,0 125,0 115,0 10 0 , 9 5 ,0 8 5 ,0 7 5 ,0 6 5 ,0 5 5 ,0 4 5 ,0 3 5 ,0 2 5 ,0 15

TFG (ml/min/1.73m2) MDRD

0

TFG (ml/min/1.73m2) MDRD

Insuficiencia Renal: TFG < 60 ml/min/1.73m2 Grigorian L, et al . Rev Esp Cardiol. 2006;59:99-108 2006:59:99 Gonzalez-Juanatey et al; Med Clin (Barc). 2009;132(Supl 1):13-9

Impacto de la Insuficiencia Renal sobre el Pronóstico en la Insuficiencia Cardíaca Grigorian L, et al . REC 2006:59:99

FEVI ≥ 50%

FEVI < 50%

1,0

1,0

Probabilidad de Supervivencia

TFG > 60

,8

,8

TFG 30-60

,6

TFG < 30

,4

TFG 30-60 ,6

,4

,2

0,0 0,0

TFG > 60

,2

TFG < 30 ,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Seguimiento (años)

RR (ajustado) TFG<30/>60: 2.86; p=0.021 RR (ajustado) TFG 30-60/>60: 1.44; p=NS

0,0 0,0

,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Seguimiento (años)

RR (ajustado) TFG<30/>60: 3.79; p=0.011 RR (ajustado) TFG 30-60/>60: 1.02; p=NS

Tasa de acontecimiento CV o muerte (por 100 personas/aĂąo)

Efecto del filtrado glomerular sobre los acontecimientos cardiovasculares y muerte en 59.772 pacientes con insuficiencia cardiaca.

Estudio ANCHOR

FG estimado (ml/min/1.73 m2)

Al-Ahmad A et al. Circulation 2006; 113: 2713-2723

The Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). FEV â&#x2030;¤ 35%

Dislipemia en la ERC

Características de la dislipemia en la ERC • ERC  Cambios metabolismo lipoproteinas: HDL-c, VLDL-c, TG, IDL, =LDL-c •

•

• •

Hipertrigliceridemia (↓ LPL): ↑ Cociente Apo C-III/ Apo C-II en sangre ↓ Expresion genica de la PLP Alteraciones en la LDL: – Cuantitativas: • Defectos del catabolsimo de las LDL (por oxidación de la Apo B) – Cualitativas: • ↑ c-LDL pequeñas y densas y Apo B ↑ Lipoproteína A: Lp (a) Alteración en las partículas de c-HDL: – ↓ c-HDL – Pérdida de poder antiaterogénico

Aspectos diferenciales de la enfermedad CV en pacientes con ERC

La muerte CV del paciente en diálisis presenta características diferentes de la población general

25 %

75 %

25 %: Potencialmente atribuible a dislipemia

75 %: Otras causas. insuficiencia cardiaca, arritmia, muerte súbita (no dependientes de la reducción de colesterol)

-No clara asociación entre los niveles de colesterol y riesgo ECV. -Patron de ECV atípico Baigent C et al. Kidney Int (Suppl )2003; 84:S207

ESRD

Falta de evidencias: Escasos ensayos clinicos en ERC

RCT en Nefrologia en relaci贸n a otras especialidades

Strippoli FM. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 411-9

Ensayos clínicos en Nefrologia (2010) • Temisartan en hemodialisis (telmisartan vs placebo en FEVI < 40 en ptes con IECA) (n=332).

• • • • •

MMF vs AZA en Vasculitis ANCA + (Wegener y PAM) (n=156)1.

AZA in IgA nephropathy2. (n=207) 2.

MMF vs AZA en LES3.

Inicio precoz de dialisis vs inicio tardío4.

Estatinas y proteinuria. Estudio ESPLANADE5.

•

Estudios PLANET I y II. No beneficio de estatinas. Pte de publicación.

1.- Hiemstra TF et al (EUVAS Group). JAMA. 2010;304:2381.

2.- Pozzi C et al . J Am Soc Nephrol 2010; 21:1783 3.- Houssiau FA et al Ann Rheum Dis 2010; 69:2083.

4.- Cooper et al. N Eng J Med 2010 5.- Ruggenenti P et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(11):1928

Strippoli FM et al. BMJ 2008; 336:645-51

Estudios con hipolipemiantes en pacientes renales crónicos 1. Estudios de morbimortalidad con hipolipemiantes realizados específicamente en población renal crónica.

2. Sub análisis de grandes estudios de morbimortalidad con tratamientos hipolipemiantes en población con nefropatía crónica 3. Estudios con hipolipemiantes en pacientes renales crónicos para variar evolución de la propia enfermedad renal Preliminary and confidential analyses, not for citation or publication

1. Estudios de morbimortalidad realizados específicamente en población renal crónica Estudio 4D1

Población n= 1255, Diabéticos en hemodiálisis

AURORA2 n= 2776, nefropatía terminal en hemodiálisis de mantenimiento

Diseño EAC

EAC

Criterio de valoración principal

Duración RRR (Meses) Tratamiento IC del 95%

Muerte de origen cardíaco, ictus mortal, IMNM o ictus Tiempo transcurrido hasta un episodio cardiovascular importante

RRA

8% 0,77-1,10 (P=0,37)

NP

48

Atorvastatina 20 mg/día

4% 0,84-1,11 (P=0,59)

NP

45,6

Rosuvastatina 10 mg/día

No diferencias significativas en resultados Estudios con estatinas RRA = reducción del riesgo absoluto; EC = enfermedad coronaria; Cr = creatinina sérica; CrCI = aclaramiento de creatinina; CV = cardiovascular; FG = filtración glomerular; AGPI n-3 = ácidos grasos poliinsaturados omega-3; NP = no procede; IMNM = infarto de miocardio no mortal; EAC = estudio aleatorizado y controlado; RRR = reducción del riesgo relativo.

1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.

26

Estudio 4D en pacientes diabéticos en hemodiálisis: sin beneficios de la terapia con estatinas

Incidencia acumulada de endpoints primarios (%)

60

Placebo

50 p=0.37 40

Atorvastatina

30 20 10 N=1225

0

0

1

2

No. de riesgo: Placebo 636

532

383

252

Atorvastatina

515

378

252

619

3 4 Tiempo (años)

5

6

136

51

19

136

58

29

4D=Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353: 238–248.

Estudio AURORA (Rosuvastatina) - Endpoint primario Kaplan-Meier: tiempo estimado hasta evento CV mayor

Incidencia acumulada de endpoint primarios (%)

40

Placebo

35 30

Rosuvastatina

25 20 15 10

HR=0.96 (95% CI 0.84–1.11) p=0.59

5 0 0

No. de riesgo: Rosuvastatina Placebo

1390 1384

1 3 4 2 Años desde randomización 1152 1163

962 952

826 809

551 534

5 148 153

N=2774 Dm & no DM

Fellström BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 1395–1407

Por qué no han funcionado las estatinas en los pacientes en diálisis? (Aurora y 4D) • ¿Inclusión de muerte súbita e ICC en end-point?

– Cardiopatía isquémica (20 %), muerte súbita (60 %).

• ¿Falta de potencia estadística en la muestra ?

• ¿La enfermedad coronaria de los pacientes en diálisis es diferente de aquellos no en diálisis?

• ¿Factores de confusión?

• ¿Pacientes con enfermedad ateromatosa establecida y con poca reversibilidad de la placa?

• ¿Se requiere iniciar el tto en estadios mas precoces?

2. Sub análisis de grandes estudios de morbimortalidad con tratamientos hipolipemiantes en población con nefropatía crónica

Estudio HPS1

CARE1

VA-HIT1

TNT2

JUPITER4

Población Diseño n= 1329, Cr 1,3Subgrupo EAC, 2,3, EC, diabetes Diseño factorial u otra arteriopatía 2 2 oclusiva

Criterio de valoración Duración principal (Meses) Mortalidad global, episodio vascular 60 grave

n= 1711, EC, FG ≤75 ml/min

Subgrupo EAC

n= 1046, varones con EC, CrCl <75 ml/mm

Subgrupo EAC

n= 3107, EC clínicamente evidente con NC leve a moderada

Subgrupo EAC Aparición de un episodio cardiovascular grave

n= 3267, NC Subgrupo EAC moderada, FGe < 60 ml/min/1,73 m2

Estudios con estatinas Estudios sin estatinas

Muerte por EC o IMNM sintomático

Muerte de causa coronaria, IMNM

IM, ictus, estancia hospitalaria por angina inestable, revascularización arterial o muerte de origen cardiovascular

Tratamiento Simvastatina 40 mg/día

RRR IC del 95% 28% (P<0,05)

RRA 11%

28% 0,55-0,95 (P=0,02)

4%

58,9

Pravastatina 40 mg/día

27% 0,56-0,96 (P=0,02)

6,3%

60

Gemfibrozilo 1.200 mg/día

60

22,8

Atorvastatina 32% 80 mg/día (Control: 0,55-0,84 Atorva 10 mg/día) (P=0,0003) Rosuvastatina 20 mg/día

45% 0,38-0,82 (P=0,002)

4,1%

NP

RRA = reducción del riesgo absoluto; EC = enfermedad coronaria; Cr = creatinina sérica; CrCI = aclaramiento de creatinina; CV = cardiovascular; FG = filtración glomerular; AGPI n-3 = ácidos grasos poliinsaturados omega-3; NP = no procede; IMNM = infarto de miocardio no mortal; EAC = estudio aleatorizado y controlado; RRR = reducción del riesgo relativo.

1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.

30

Estudio TNT: Los pacientes con DM2, enfermedad coronaria estable y ERC presentaron una marcada reducci贸n en eventos CV con tto intensivo hipolipemiante, no ocurriendo en DM2 con funci贸n renal normal.

P=0.04

P=0.56

10.003 pacientes 1431 DM2 Atorva 80 vs 10 mg An谩lisis de llos DM2 714 vs 717

Shepherd et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879

P=0.002

Rosu 20 mg vs placebo

Ridker et al . J Am Coll Cardiol 2010;55:1266â&#x20AC;&#x201C;73

3. Estudios con hipolipemiantes en pacientes renales crónicos para variar evolución de la propia enfermedad renal Estudio PLANET I1

PLANET II1

Población n= 345, pacientes diabéticos con proteinuria moderada e hipercolesterole mia n= 345, pacientes no diabéticos con proteinuria moderada e hipercolesterole mia

Diseño EAC

EAC

Criterio de valoración Duración principal (Meses) Excreción urinaria de proteínas mediante la 12 variación del cociente proteínas/creatinina en orina

Excreción urinaria de proteínas mediante la variación del cociente proteínas/creatinina en orina

12

Tratamiento Rosuvastatina 10 mg/día Rosuvastatina 40 mg/día Atorvastatina 80 mg/día Rosuvastatina 10 mg/día Rosuvastatina 40 mg/día Atorvastatina 80 mg/día

RRR IC del 95% NP

RRA NP

NP

NP

Estudios con estatinas

RRA = reducción del riesgo absoluto; EC = enfermedad coronaria; Cr = creatinina sérica; CrCI = aclaramiento de creatinina; CV = cardiovascular; FG = filtración glomerular; AGPI n-3 = ácidos grasos poliinsaturados omega-3; NP = no procede; IMNM = infarto de miocardio no mortal; EAC = estudio aleatorizado y controlado; RRR = reducción del riesgo relativo.

1. www.clinicaltrials.gov.

33

PLANET I: Summary of renal adverse events (%) Rosuvastatin 10 mg/day (n = 116)

Rosuvastatin 40 mg/day (n = 123)

Atorvastatin 80 mg/day (n = 110) p

Any renal adverse event

7.8

9.8

4.5

NS

Acute renal failure

0.0

4.1

0.9

<0.05

Serum creatinine doubling

0.0

4.9

0.0

<0.01

Serum creatinine doubling or acute renal failure

0.0

7.3

0.9

<0.01

Adverse event

de Zeeuw D. 2010European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Congress; June 27, 2010; Munich, Germany.

Cambios en la función renal en el estudio TNT

10.001 ptes Atorva 80 vs 10 mg Shepherd et al Clin J Am Soc Nephrol 2007;2: 1131–1139, Shepherd et al. TNT sytudy. Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879

Cambios en la función renal en el estudio LIVES

N=3119 pacientes con ERC Pitavastatina Estudio de seguridad No brazo control FGe: 10.5 5% Kimura et al J Atheroscler Thromb. 2010;17:601-9 Teramoto et al Expert Opin. Pharmacother. 2010; 11(817-828;

Uso de estatinas al alta tras IAM

42,814 consecutive survivors of MI with available creatinine/dialysis data but without statin therapy on admission.

Szummer et al. Kidney International (2011) 79, 997â&#x20AC;&#x201C;1004

Conclusiones • La enfermedad renal crónica es muy prevalente en pacientes con insuficiencia cardiaca o con cardiopatía isquémica, y presenta implicaciones clínica y terapéuticas de la máxima relevancia.

• Aunque la reducción del LDL-c reduce el riesgo de eventos CV isquémicos en la población general, queda por definir si dicha reducción del LDL-c mejora el pronóstico de los pacientes con enfermedad renal crónica.

La reducción de LDL-c ¿protege en la enfermedad renal crónica?

Dr House Nefrólogo e infectólogo

Dr. Jos茅 Luis G贸rriz Servicio de Nefrologia Hospital Universitario Dr. Peset Valencia

Gracias.