Casos Clínicos Inmunodeficiencias 2016 by Sociedad Española de Inmunología (SEI)

Editor: Publicaciones UA Maquetación: Pascual Martínez Peinado Portada: Pascual Martínez Peinado ISBN: 978-84-16724-08-6 Depósito legal: A 270-2016

Autores Agustí Martí, Manuela Magriz Tascón, Irene Alonso Martínez, María Marbán Bermejo, Esther Alsina Manrique de Lara, Laia Mariscal Rodríguez, Anaís Aróstegui Gorospe, Juan I. Martín Martín, Lydia Astigarraga Aguirre, Itziar Martínez Rodríguez, Aitana Avendaño Monje, Carmen Luz Martínez Martínez, Laura Barrera Ledesma, Maite Martínez Gallo, Mónica Bas Minguet, Jordi Mas Bosch, Virginia Boera Carnicero, Gemma Mayoral Guisado, Carlos Bravo Gallego, Luz Yadira Melero Ruiz, Josefa Caballero Molina, Teresa Montes Ares, Olga Cabrera Marante, Óscar Mora López, Francisco de la Calle Martín, Óscar Morandeira Rego, Francisco Calleja Antolín, Sara Moreno Pérez, David Cámara Hijón, Carmen Moya Quiles, María Rosa Carazo Gallego, Begoña Muñoz Colmenero, Aurora Carbone Campoverde, Javier Novoa Bolívar, Erika María Castaño Núñez, Ángel Luis Núñez Garnés, Ana María Celis Passini, Verónica Ocaña Pérez, Esther Climent Martí, Joan Paz Artal, Estela Colobran Oriol, Roger Pérez Méndez, María Dolores Deyà Martínez, Ángela Pérez Sandoval, Trinidad Díaz Delgado, Mario Pinilla Llorente, Blanca Doblaré Castellano, Emilio Pleguezuelo Garrote, Daniel Enrique El Amri, Mohamed Rivero Paparoni, Daniela Fernández Pereira, Luis Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del pacienteCarmen con la secuencia de refeRodríguez Hernández, Fernández-Cruz Pérez, Eduardo Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente Rodríguez Sainz, Carmen Ferreira Cerdán, Antonio rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación heterocigosis. Rodríguez Pena,enRebeca Fuster Soler, Joséen Luis con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G en hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enSilvia en heterocigosis. heterocigosis. Romero Chala, García Alonso, Ana María Juicio clínico Ros Lucas, José Antonio García Trujillo, José Antonio Juicio Juicio clínico clínico Sabé Fernández, Nuria García Ruiz De Morales, José María Salgado Cecilia, Gema X. Un García-Consuegra caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al María cromosoma Sánchez, Sonia Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada al al cromosoma cromosoma Sampalo Lainz, Almudena X.X. Garrido Elustondo, Sofía Sánchez Sánchez, Berta Comentario Gil Herrera,final Juana Comentario Comentario final finalÁurea Sarmiento Marchese, Elizabeth Gómez Durán, Serrano Hernández, Antonio Herraiz Nicuesa, Laura Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisSolanich Moreno, Xavier que Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades enfermedades hereditarias hereditarias queafectan afectan alalsissisLópez Lera, Alberto tema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caracteTorres de Canizales, Juan Manuel tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracteLópez Granados, Eduardo rizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las de la Varga Martínez, Raquel López Trascasa, Margarita rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las Pérez, diversas formas de IDCS queLas son Vargas María Luisadede Lozano Rabella, María inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 los nacidos vivos. Vergarade Prieto, Estherdede Luque Livón, Jorgecon enfermedades enfermedades raras raras conuna unaincidencia incidencia promedio promedio de 1/80000 1/80000 de loslosnacidos nacidos vivos. vivos. LosLuque pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temVilches Moreno, Miriam Barona, Rafael Los Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por loEyad general mueren dentro delGiménez, primer año de vida si no se tratan Viñas Laura Madany Al-kheder,

prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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Índice Prólogo

Un caso de Inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X

Cáncer de pulmón y Linfopenia B

Caso de púrpura trombocitopénica por deficiencia de C2 asociada a dos nuevos haplotipos de HLA

Estudios genéticos complementarios en dos hermanos diagnosticados de Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X con diferentes complicaciones clínicas

Inmunodeficiencia combinada severa por Déficit de adenosín deaminasa

Angioedema hereditario tipo III. A propósito de un caso

Mutación monoalélica en el gen STXBP2 en un paciente con dos episodios de síndrome hemofagocítico

Angioedema adquirido con niveles normales de C1q

Pioderma gangrenoso y Amiloidosis secundariaen un paciente con Síndrome de Hiper-IgE

Diferencias en el fenotipo clínico en dos hermanos diagnosticados de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 2 con la misma mutación patogénica (p.P459L/P459L) en el gen PRF1

Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeEnfermedad pulmonarClustalW. (GLILD) resistente Figura Figura 2.del 2. A)A) Alineamiento Alineamiento deintersticial de secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG del del paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia gen mediante B)granulomatosa-linfocítica Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente a ladel terapia convencional en un paciente con Inmunodeficiencia común variable 57 rencia rencia del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. Hepatitis aguda como forma de presentación de linfohistiocitosis hemofagocítica

Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico Estudios de diagnóstico genético molecular en un paciente con criterios clínicos

decaso Fiebre familiar combinada severa ligada al cromosoma X.69 Un demediterranea inmunodeficiencia Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Hipogammaglobulinemia en el anciano, ¿primaria o secundaria?.

Comentario final A propósito de un caso Comentario Comentario final final

Abscesos hepáticos piógenos múltiplesson por enfermedades Fusobacterium necrophorum Las inmunodeficiencias primarias hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan sissisen el contexto de inmunodeficiencia común variable 79 alal tema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayora susceptibilidad a enfermedades Las Vasculitis asociada deficiencia de adenosín deaminasa-2 infecciosas y autoinmunes. 83 rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las inmunodeficiencias primarias más graves son las diversas formas de IDCS que son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son ¿Cuán complejoraras puedecon ser un déficit de IgA? promedio de 1/80000 de los nacidos 85 enfermedades una incidencia vivos. enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temTratamiento de Púrpura trombocitopénica inmune con y Rituximab: Los Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan ¿agrava o desenmascara una inmunodeficiencia primaria de anticuerpos? 91 prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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Prólogo En el presente libro se han recopilado una serie de casos clínicos de Inmunodeficiencias Primarias, todos ellos seleccionados para el 39 Congreso de la Sociedad Española de Inmunología (SEI), celebrado en Alicante del 5 al 7 de mayo de 2016. La Inmunología, dado su marcado carácter multidisciplinar, interacciona muy directamente con una amplia variedad de disciplinas científicas y con distintos profesionales de la Salud. Fruto de ello es el incremento que está habiendo desde hace ya algunos años en la demanda de profesionales de la Inmunología, en los distintos foros del ámbito científico-sanitario. Somos conscientes de este hecho y debemos por tanto aprovechar al máximo las oportunidades que esta disciplina nos ofrece para poder compartir con otras especialidades biomédicas, no sólo los resultados de nuestra investigación, sino también la experiencia que a lo largo de los años hemos ido adquiriendo en el manejo clínico de numerosas enfermedades de base inmunológica, tanto en el ámbito diagnóstico como terapéutico. Estamos firmemente convencidos que la Inmunología no puede ni debe prescindir del valor añadido que supone la Clínica, y que a su vez, el resto de especialistas necesitan del conocimiento detallado, amplio y consolidado de la Inmunología que tienen los inmunólogos, a fin de garantizar el éxito en el tratamiento de determinadas patologías médicas. Deseamos que este libro resulte de interés y que al mismo tiempo sea útil para ampliar vuestros conocimientos clínicos en el ámbito de la Inmunología. Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeFigura Figura 2.del 2. A) A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias delagradecimiento del exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con laEspañol la secuencia secuencia depaciente de referefeNos gustaría expresar nuestro sincero al (a) Grupo rencia gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en hermana sana (b)de rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente Inmunodeficiencias la SEI, por esfuerzo de gestión y de coordinación con mutación c.713T>G ende hemocigosis y (c) el madre con la mutación en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. llevado ac.713T>G cabo para que este libro haya podido ver la luz.

Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico Queremos también agradecer el trabajo llevado a cabo por cada uno de los Un caso deyinmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. autores, por supuesto el esfuerzo de patrocinio realizado por la Universidad Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. de Alicante en la edición de la presente obra. Comentario final Comentario Comentario final final Finalmente, nos gustaría dedicar nuestro agradecimiento especial a los verLas inmunodeficiencias son que enfermedades hereditarias que afectan daderos protagonistas primarias de esta obra, no son otros que los pacientes queal sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes accedieron a colaborar altruistamente por el avance último de la Ciencia. caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con conuna unaincidencia incidenciapromedio promediodede1/80000 1/80000dedeloslosnacidos nacidosvivos. vivos. Los pacientes IDCS sufren José Miguelcon Sempere Ortellsinfecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, del y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan Presidente Congreso prana prana edad, edad,y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante de médula ósea dentro [1]. Alicantetrasplante 2016 mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X Maite Barrera Ledesma1, Raquel De La Varga Martínez2, Francisco Mora López3, Carmen Rodríguez Hernández3, Almudena Sampalo Lainz3 UGC de Laboratorio, Hospital Universitario Puerta del Mar. Unidad de Investigación, Área de investigación clínica en Reumatología e Inmunología, Hospital Universitario Puerta del Mar. 3 Servicio de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología, Hospital Universitario Puerta del Mar. 1 2

Descripción del caso Sujeto: Lactante de 9 meses de edad procedente de Marruecos con sospecha clínica de inmunodeficiencia. Presenta desnutrición severa, fallo de medro, diarrea crónica, infección oral por Candida albicans, infecciones respiratorias y anemia. Antecedentes familiares: Padres sanos, no consanguíneos. Dos hermanos varones fallecidos con 5 y 10 meses con clínica sugerente de inmunodeficiencia. Tres hermanas sanas de 5 años, 1 año y 9 meses de edad, esta última gemela con el paciente. Exploración y pruebas complementarias

Hemograma

Hemoglobina: 7,20 g/dL [13-17]. Leucocitos: 4,41x103/μL [3,5-11]. Plaquetas: 416,0 x103/dL [130-400]. Hematocrito: 26,00% [38-54]. Neutrófilos: 3,26x103/dL [2-8]. Linfocitos: 0,70x103/μL [1,5-4,5].

Niveles deA)inmuIgG: 1390 mg/dL [300-1500], IgM: mg/dL [25-115],con la secuencia de refeFigura 2. Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen 22 IL2RG del paciente Figura Figura 2. 2. A) A) Alineamiento Alineamiento de de secuencias secuencias del del exón exón 5 del 5 del gen gen IL2RG IL2RG del del paciente paciente con con la la secuencia secuencia de referefenoglobulinas (Ig) IgA: 25 mg/dL [16-100] e IgE: 10 Ul/mL [30-150]. rencia del gen mediante ClustalW. B) Secuencia del motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. Cultivo orina Seenaísla Candidayalbicans (2000 UFC/mL). con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G en hemocigosis hemocigosis (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico Hemocultivo

Se aíslan levaduras.

Un caso dedeinmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Radiografía Imagen de condensación de lóbulo inferior derecho. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. tórax Comentario final Tomografía Axial Comentario Comentario final final Ausencia de timo. Computarizada

Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. grupo heterogéneo dehereditarias más 100que síndromes caracteExpresión de la Representan Se examinóun la expresión en membrana de la de cadena γc en el paciente, tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. cadena gamma utilizando el anticuerpo (Ac) monoclonal anti-CD132, por citometríaLas rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias gravescon sonellas de IDCS son común (γc) de primarias flujo (CF) y más se comparó de diversas un controlformas sano (Figura 1E). queLas inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio de de 1/80000 1/80000 dede los losnacidos nacidos vivos. vivos. La citometría de flujo muestra una y ausencia total de células (Figura Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves persistentes desde unaT muy temAnálisis de lascon Los Los pacientes pacientes con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtem1A y 1B) y de NK (Figura 1C), mientras que las células B representan la prana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan subpoblaciones prana prana edad, edad, y y por por lo lo general general mueren mueren dentro dentro del del primer primer año año de de vida vida si si no no se se tratan tratan mayoría de la población de linfocitos (Figura 1D). mediante trasplante de médula ósea [1]. linfocitarias mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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secuenciación del gen IL2RG paciente detectó cambio punLaLa secuenciación del gen IL2RG enen el el paciente detectó unun cambio punLa La secuenciación secuenciación gen gen IL2RG IL2RG enla en elsustitución el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en exón 5 del consistente de Timina (T) por Guatual en el el exón 5 del consistente enen la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en elen el exón exón 5posición consistente 5 consistente en en laARNm la sustitución sustitución dec.713T>G de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en 713 del del gen: c.713T>G (Figura 2A). nina (G) la la posición 713 del ARNm del gen: (Figura 2A). nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). misma variante detecta madre del paciente heterocigosis. LaLa misma variante sese detecta enen la la madre del paciente enen heterocigosis. SecuenciacióndedeLaLa Secuenciación misma misma variante variante sese detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en heterocigosis. heterocigosis. Esta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido Esta sustitución nucleotídica provocaría un cambio deen aminoácido enen Secuenciación Secuenciación cadena la la cadena γcγc dedeEsta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría un un cambio cambio de de aminoácido aminoácido ende en la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de de serina por arginina dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este camserina por arginina enen dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este camserina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor (Figura 2B). bio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

+ + + + + + Figura 1. 1. AA y B) Ausencia total dede linfocitos TT (CD3 ) tanto CD4 como CD8 . C) Ausencia dede células Figura y B) Ausencia total linfocitos (CD3 ) tanto CD4 como CD8 . C) Ausencia células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A y y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células + A + + + de + + + B) NK CD16 . D) SeSe detecta, sobre la la región linfoide, unun 84.48% dede células B Ausencia CD19 y+ de CD20 . . NK CD16y CD56 y CD56 . D) detecta, sobre región linfoide, 84.48% células B CD19 ycélulas CD20 + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E)E) Expresión dede la la cadena γcγc enen (a)(a) individuo sano y (b) paciente. Expresión cadena individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

Diagnóstico diferencial: Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: Los Losdatos datosclínicos clínicosdel delpaciente pacienteentre entreloslosque quedestacan destacanlalalinfopenia linfopeniadede700 700linfocitos/ linfocitos/ Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 700 linfocitos/ linfocitos/ μL, μL,elelfallo fallodedemedro medroy ylaslasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratoriasrecurrentes, recurrentes,junto juntoa alalaagenesia agenesia μL, μL, elelfallo fallo dede medro medroy ylas las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto juntoa alalaagenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Los datos obtenidos del estudio dede loslos niveles dede inmunoglobulinas nono muestran hi-hiLos datos obtenidos del estudio niveles inmunoglobulinas muestran Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hihipogammaglobulinemia, pero nono son valorables ya que elel paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pero son valorables ya que paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión dede inmunoglobulinas intravenosas. infusión inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

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ElEl antecedente familiar del fallecimiento dede sus dos hermanos varones, mientras que antecedente familiar del fallecimiento sus dos hermanos varones, mientras que El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas son sanas, señalar unun patrón compatible sus hermanashembras hembras son sanas,puede puede señalar patróndevarones, deherencia herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son puede puede señalar señalar ununpatrón patróndedeherencia herencia compatible compatible con una herencia ligada aX esanas, indicar tipo inmunodeficiencia combinada severa con una herencia ligada a son X esanas, indicar elel tipo dede inmunodeficiencia combinada severa con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa (IDCS) ligada por mutaciones cadena γc. Pero puede descartar posi(IDCS) ligada alal XX por mutaciones enen lala cadena γc. Pero nono sese puede descartar lala posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada alherencia al Xherencia X por por mutaciones mutaciones enen larecesiva la cadena cadena γc. γc. Pero Pero noano se puede puede descartar descartar lala posiposibilidad de una autosómica que apunta a se una IDCS por mutaciones bilidad de una autosómica recesiva que apunta una IDCS por mutaciones bilidad dede una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en enzima janus quinasa 3 (JAK3). enbilidad lala enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Figura 2. 2. A)A) Alineamiento dede secuencias deldel exón 5 del gen IL2RG deldel paciente con la la secuencia dede refeFigura Alineamiento secuencias exón 5 del gen IL2RG paciente con secuencia refeFigura Figura 2.del 2. A) A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5motivo del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia depaciente de refereferencia del gen mediante ClustalW. B)B) Secuencia del WSXWS en (a)(a) hermana sana (b)(b) paciente rencia gen mediante ClustalW. Secuencia motivo WSXWS en hermana sana rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G enen hemocigosis y (c) madre con la la mutación enen heterocigosis. con mutación c.713T>G hemocigosis y (c) madre con mutación heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

Juicio clínico Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico Un caso dede inmunodeficiencia combinada severa ligada alal cromosoma X.X. Un caso inmunodeficiencia combinada severa ligada cromosoma Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Comentario final Comentario final Comentario Comentario final final Las Lasinmunodeficiencias inmunodeficienciasprimarias primariasson sonenfermedades enfermedadeshereditarias hereditariasque queafectan afectanalalsissisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que queafectan afectan alalsissistema inmune. unungrupo heterogéneo dedemás dede100 caractetema inmune.Representan Representan grupo heterogéneo más 100síndromes síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados rizadospor pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidada aenfermedades enfermedadesinfecciosas infecciosasy yautoinmunes. autoinmunes.Las Las rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las inmunodeficiencias inmunodeficienciasprimarias primariasmás másgraves gravesson sonlaslasdiversas diversasformas formasdedeIDCS IDCSque queson son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades enfermedadesraras rarascon conuna unaincidencia incidenciapromedio promediodede1/80000 1/80000dedeloslosnacidos nacidosvivos. vivos. enfermedades enfermedades raras raras con con una unaincidencia incidencia promedio promedio de de 1/80000 1/80000de de loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves persistentes desde una muy temLos pacientes con IDCS sufren infecciones graves yy persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtempranaedad, edad,y ypor porlologeneral generalmueren muerendentro dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan prana prana prana edad, edad, y ypor porlode logeneral general mueren mueren dentro dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea [1]. mediante trasplante médula ósea [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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La forma más común de IDCS es la debida a mutaciones en el gen IL2RG y se conoce secuenciación del gen IL2RG en el detectó pun-decomo IDCS ligadaLa aLa X (IDCS-X). Esta enfermedad sepaciente caracteriza porun uncambio profundo La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guaterioro de la inmunidad tanto humoral comoencelular debidode ade la ausencia opor marcada tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en la la sustitución sustitución Timina Timina (T) (T) por GuaGuanina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). disminución del número de células T y NK, y del porARNm la falta de producción de(Figura Igs a2A). pesar nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura 2A). Lanina misma variante se detecta en ARNm la madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa de presentar números normales o elevados de células B, ya que éstas son funcionalmisma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en lamente cadenadeficientes γc [2]. Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc

enfermedad [3]. Inicialmente la cadena γ fue identificada como una subunidad del receptor de la IL-2, posteriormente se encontró que también es un componente de los receptores de IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, y por ello se conoce como cadena γc. El profundo deterioro del sistema inmune en pacientes con IDCS-X se puede explicar por los efectos pleiotrópicos de las subunidades compartidas en los receptores de dichas citocinas [4]. Estos receptores pertenecen a la familia de receptores de citocinas de clase I que se caracterizan por un dominio de aminoácidos conservado en la región extracelular en el que se localiza un motivo WSXWS (triptófano-serina-X-triptófano-serina), donde X es un aminoácido no conservado. Este dominio es fundamental en la unión entre el ligando y el receptor y en la activación de este último [5]. La variante S238R en el gen IL2RG encontrada en el paciente no consta en las bases de datos de mutaciones en eI gen IL2RG ni tampoco en las bases de datos de polimorfismos. Aunque no se han realizado estudios funcionales para investigar el efecto de la mutación encontrada sobre la función del receptor, consideramos que se trata de una mutación patogénica, causante de la inmunodeficiencia del paciente. El cambio de Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + de la proteína que aminoácido que esta mutación afecta alCD4 motivo WSXWS Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total de de linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + provoca + NK CD16 yyCD56 . D) Setotal detecta, sobre la región linfoide, unCD4 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + en la + función + + +como +un es esencial de los receptores de citocinas de clase I ya que actúa NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . +. E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. interruptor molecular implicado en la activación del receptor [5].

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Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: in vitro analizan la función con todas las posibles sustituEstudios dediferencial: mutagénesis ciones de aminoácidos en cada unolosdeque losdestacan cinco residuos que componen el motivo Los datos clínicos del paciente entre la linfopenia de 700 linfocitos/ Los Los datos datos clínicos del delpaciente paciente entre entreloslos que quedestacan destacan laresultados lalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ WSXWS del receptor murino. Los demuestran que un μL, el falloclínicos de medro y de laseritropoyetina infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia cambio S238R como el observado en el paciente inactiva el receptor [6]. tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Ladatos expresión de la del cadena γc en paciente, mediante CF con un anticuerpo Los obtenidos estudio deellos niveles medida de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas no no muestran muestran hi-himonoclonal, es prácticamente normal, lo que demuestra que la cadena γc se traduce pogammaglobulinemia, pero no son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una eficazmente y se expresa en la superficie celular. Esto puede explicarse porque el infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión de inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. cambiode aminoacídico no afecta a la síntesis y expresión de la proteína en la superficie ni a lafamiliar conformación tridimensional deldos epítopo reconocido por el anticuerpo Elcelular antecedente del fallecimiento de sus hermanos varones, mientras que El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras que que anti-CD132. Hay descritas otras mutaciones en IL2RG que tampoco afectan a la exsus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia mientras compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible presión de la proteína en superficie [7]. con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa con con una una herencia herencia ligada aX aX e indicar e indicar elel tipo tipo dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) ligada al Xligada por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puedecombinada descartar lasevera posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposiLa identificación de las alteraciones genéticas responsables de las diferentes formas bilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones de IDCS tiene un gran impacto en el manejo, tratamiento y prevención de estos trasen la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

tornos, establece un diagnóstico preciso de este tipo de pacientes y permite ofrecer consejo genético a las familias afectadas con esta inmunodeficiencia. Bibliografía [1] Chapel H. Classification of primary immunodeficiency diseases by the International Union of Immunological Societies (IUIS) Expert Committee on Primary Immunodeficiency 2011. Clin Exp Immunol 2012;168:58-9. [2] Buckley RH, Schiff RI, Schiff SE, et al. Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants. J Pediatr 1997;130:378-87. [3] Noguchi M, Yi H, Rosenblatt HM, et al. Interleukin-2 receptor gamma chain mutation results in X-linked severe combined immunodeficiency in humans. J Immunol 2008;181:5817-27. [4] Kumaki S, Ochs HD, Kuropatwinski KK, et al. A novel mutant gamma chain from a patient with typical phenotype of X-linked severe combined immunodeficiency (SCID) has partial signalling function for mediating IL-2 and IL-4 receptor action. Clin Exp Immunol 1999;115:356-61. [5] Dagil R, Knudsen MJ, Olsen JG, et al. The WSXWS motif in cytokine receptors is a molecular switch involved in receptor activation: insight from structures of the prolactin receptor. Structure 2012;20:270-82. [6] Hilton DJ, Watowich SS, Katz L, et al. Saturation mutagenesis of the WSXWS motif of the erythropoietin receptor. J Biol Chem 1996;271:4699-708. [7] Gilmour KC, Cranston T, Loughlin S, et al. Rapid protein-based assays for the diagnosis of T-B+ severe combined immunodeficiency. Br J Haematol 2001;112:671-6.

Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeFigura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Comentario final Comentario Comentario final final Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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La secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punLa La secuenciación secuenciación del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 del consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). Lanina misma variante se detecta en laARNm madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena γc Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 yyCD56 . D) Setotal detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: Los datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ Los Los datos datos clínicos del delpaciente entre entreloslos que quedestacan destacan lalalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL, el falloclínicos de medro y paciente las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

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El antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa con con una una herencia herencia ligada aX aX e indicar e indicar elel tipo tipo dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) ligada al Xligada por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puedecombinada descartar lasevera posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Cáncer de Pulmón y Linfopenia B Óscar Cabrera Marante1, María Dolores Pérez Méndez1, Mohamed El Amri1, Antonio Serrano1, Estela Paz Artal1, Daniel Enrique Pleguezuelo Garrote1 1

Servicio de Inmunología del Hospital Universitario 12 de Octubre.

Descripción del caso Varón de 64 años natural de Marruecos. Vive en España desde el 2008 aunque con importante barrera lingüística. Como antecedente destaca haber padecido una neoplasia pulmonar en 2004 tratada mediante lobectomía en Rabat. No recuerda más detalles del episodio y no cuenta con informes. En 2011 acude a Urgencias con un cuadro de tres días de tos hemoptoica, dolor costal derecho, astenia e hiporexia. En la radiografía torácica se observa una disminución del volumen en el lóbulo superior derecho, consistente con la lobectomía practicada. Ausencia de infiltrados o derrame. Primero se descarta la posibilidad de recidiva de la neoplasia pulmonar y posteriormente se realiza el diagnóstico de Miastenia Gravis con anticuerpos IgG anti-receptor de Acetil-Colina positivos. Se inicia el tratamiento con Piridostigmina a dosis alta (60 mg/día) por no responder a dosis inferiores. En Enero de 2015 acude nuevamente por un cuadro de tos productiva marronácea, pérdida de 8 kg de peso, astenia, anorexia y una tumoración cervical izquierda dolorosa a la palpación, sin fiebre. Se realizaron cultivos de esputo, resultando positivos para Mycobacterium tuberculosis (Mt). Ante la sospecha de escrófula en el contexto de tuberculosis activa se realizó tomografía computarizada (TC) de tórax, observándose adenopatías mediastínicas e hiliares de una atelectasia del lóbulodesuFigura 2. A) Alineamiento de secuencias delacompañadas exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia refeFigura Figura 2. 2. A) A) Alineamiento Alineamiento de de secuencias secuencias del del exón exón 5 del 5 del gen gen IL2RG IL2RG del del paciente paciente con con la la secuencia secuencia depaciente de refereferenciaderecho del gen mediante B) Secuencia posterior del motivo WSXWS (a) hermana sana (b) perior y una ClustalW. lesión extrapleural al lóbuloeninferior derecho de 5x2 rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre la posible mutaciónbiopsiar en heterocigosis. cm sugestiva de neurinoma o schwanoma. Nocon fue la lesión debido a con mutación mutación c.713T>G c.713T>G en hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. uncon tiempo parcial deen tromboplastina activada alterado. Además presentaba anticuerJuicio pos IgMclínico anti-Cardiolipina y anti-β-2-Glicoproteina positivos. El paciente fue tratado Juicio Juicio clínico clínico con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol con notable regresión de los Un casoyde inmunodeficiencia severa ligada al cromosoma síntomas mejoría de su estadocombinada general y alta hospitalaria. Durante esteX.ingreso se Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. evidencian lesiones verrugosas en pubis con diagnóstico histológico de condilomas Comentariopositivos final acuminados para el virus del papiloma humano tipo 6 (HPV-6). Comentario Comentario final final inmunodeficiencias primarias sonun enfermedades hereditarias que afectan adeal sisEnLas Junio de 2015 ingresa de nuevo con cuadro similar al previo asociándose Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caractemás una anemia que pasa de 11,2 g/dL de Hemoglobina a 8 g/dL en 15 días, requitema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas autoinmunes. Las riendo múltiples trasfusiones de concentrados de hematíes. En elyestudio realizado rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las primarias másLa graves sonresulta las diversas formas de IDCS que son noinmunodeficiencias se observaron rasgos carenciales. médula hipo regenerativa compatible inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades rarasselectiva. con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. con eritroblastopenia enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemedad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no anemia se tratan Enprana este momento solicitan nuestra valoración clínica: El paciente presenta prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. severa por eritroblastopenia, miastenia gravis, infección por HPV-6, micosis fúngica mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

1713 1313

en espalda por Trichophyton rubrum e ingreso reciente por Mt. Dada esta enumeración La secuenciación del gen en el paciente detectó un cambio punde procesos sospechamos la existencia deIL2RG una posible inmunodeficiencia celular. LaLa secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpun-

tual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en elen el exón exón 5 consistente 5 consistente enen la la sustitución sustitución de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) la posición 713 del ARNm del gen:dec.713T>G (Figura 2A). Determinamos lasnina subpoblaciones linfocitarias T,ARNm B y NK. Lagen: cifra de linfocitos totales nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm del del gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. + Secuenciación demás fue normal con de 800 células T CD4 por microlitro y una marcada linfopenia B La La misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en ladel cadena 1,4%γc (26 células/μL). Debido al perfil de infecciones que presentaba insistimos en Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría un un cambio cambio de de aminoácido aminoácido en en la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la posición posición 238 238 dede laen la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). SeSe observa observa unun cambio cambio dede profundizar en el la estudio compartimento de células T, constatando porcentaje serina pordel arginina dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este camserina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o S238R). Este Este camcamnormal de subpoblaciones y de memoria condel estudios de(Figura proliferación con bio afecta T al vírgenes motivo conservado WSXWS receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B). mitógenos (fitohemaglutinina ymotivo Forbol de Acetato Miristato e Ionomicina) normales.

El estudio de inmunidad humoral mostró unas cifras normales de inmunoglobulinas (Ig), aunque con IgG en el rango bajo (754 mg/dL). Subclases de IgG normales. Vista la linfopenia B pensamos realizar un estudio vacunal para valorar la capacidad de producción de anticuerpos, pero como el paciente seguía anémico se inició tratamiento con inmunoglobulina humana policlonal vía intravenosa (IGIV) a dosis de 1 g/ kg, y al no apreciar mejoría, se aplicó una dosis de Rituximab 375 mg/m2, resultando imposible realizar con garantías parte de nuestro estudio. Se descartaron procesos linfoproliferativos. Linfocitos Linfocitos totales

1791 células/μL

[1200 - 3000]

Linfocitos T Linfocitos CD3+

93%*

[62-81]

1663 células/μL

[850 - 2250]

Subpoblaciones de Linfocitos T 49% [32 - 59] Linfocitos CD4+ Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 .[500 C) . C) Ausencia células células + A + + células/μL 1450] + de NK CD16 yyCD56 . D) Setotal detecta, sobre la874 región linfoide, un 84.48% de células B- Ausencia CD19 y de CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . + E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. 41%* [15 - 36] Linfocitos CD8 E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. 730 células/μL [160 - 950]

Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: Cociente CD4/CD8

1,2

[1,0 - 3,0]

Los datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ Linfocitos B Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan lalalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL, el fallo de medro y+ las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia 1,4%* [8,0 - 20,0] Linfocitos Bmedro CD19 μL, μL, el el fallo fallo de de medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. 26 células/μL* [100 - 500] tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Linfocitos Los datos obtenidos del estudio de los niveles NK de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hi+ pogammaglobulinemia, pero no son valorables había recibido una 4,3% ya que el paciente [4,0 - 22,0] Linfocitos NK CD56 CD3 pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. 76 células/μL [60 - 450] infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

1218 1212

Linfocitos T Naivede - Memoria Efectores varones, mientras que El antecedente familiar del fallecimiento sus dos -hermanos El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras mientras que que + sus%hermanas CD45RA+son sanas, puede señalar un patrón 57% de herencia compatible CD4+CCR7hembras sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con%una herencia ligada- a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa + + CCR7 CD45RA 49% CD4 con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) ligada al X por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puedecombinada descartar lasevera posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposiTabla 1. Estudio previo a la administración de Inmunoglobulina intravenosa y Rituximab. bilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Con estos datos contábamos con una sospecha diagnóstica, pero faltaban datos obligatorios para establecer el diagnóstico. Insistimos en que se estudiará la posibilidad de que la imagen compatible con Schwanoma o Neurinoma fuera un tumor de origen tímico, probablemente la recidiva de un timoma previo, en relación con el tumor pulmonar no especificado intervenido en Marruecos. Se realizó TC por emisión de positrones torácica que resultó en una captación de glucosa leve no sugerente de timoma, una reinterpretación de las imágenes pleurales como infiltración en gotas de cera, y finalmente una punción-aspiración con aguja fina guiada por TC observándose proliferación linfoepitelial con diferenciación tímica congruente con timoma de predominio linfoide tipo B2. Ante los hallazgos sugestivos de disfunción celular T y linfopenia B acompañado del timoma B2, anticuerpos anti-fosfolípido, eritroblastopenia o aplasia pura de células rojas, nos planteamos que el paciente presentaba una variante rara del Síndrome de Good (SG). Dado que el paciente había padecido recientemente una infección por Mt, realizamos una intradermorreacción de Mantoux, con resultado negativo, que repetimos al mes siguiente con el mismo resultado, evidenciando al menos en parte, una disfunción en la respuesta celular. Posteriormente al tratamiento de timoma B2 estadio IVa muestra mejoría de la anemia y no requiere nuevas trasfusiones. Un mes después inicia un cuadro de fiebre, tos con expectoración y astenia e ingresa en Oncología. Se aisló Staphilococcus coagulasa negativo y Klebsiella pneumoniae en hemocultivos, indicándose terapia con Meropenem y Vancomicina. Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeFigura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón del 5 del gen gen IL2RG IL2RG del del paciente paciente con con ladosis la secuencia secuencia depaciente de referefeEnFigura ese2.momento persistía sin linfocitos B5(0 células/μL) tras la(a) única de(b) Rituxirencia del gen mediante ClustalW. B) Secuencia del motivo WSXWS en hermana sana rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente mab recibida, cayendo la cifra de IgG hasta 578 mg/dL y la de IgM hasta 21,5 mg/dL con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G en hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. con IgA normal, porenlo que decidimos iniciar tratamiento con IGIV a dosis sustitu-

Juicio clínico tivas. Posteriormente presenta deterioro respiratorio. Se descarta tromboembolismo Juicio Juicio clínico clínico pulmonar. Ante la sospecha de una crisis miasténica grave, ampliamos la duración Untratamiento caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada cromosoma del para completar una dosis acumulada en 5al días de 2 g/kgX. de peso. Se Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada alal cromosoma cromosoma X.X. asocia ventilación mecánica invasiva a pesar de laligada cual horas después fallece. Comentario final Comentario Comentario final Exploración y final pruebas complementarias Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caracteVer Figura 1 y Tablas 1 yprimarias 2.primarias tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son Diagnóstico diferencial inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con con unaincidencia incidencia promedio de de 1/80000 1/80000 dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves persistentes desde una muy temRobert Good describió eluna primer caso depromedio SG como y timoma y agammaglobulinemia Los Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo mueren dentro del primer año dedel vida si no se tratan [1]. Nuestro paciente nogeneral presentó hipogammaglobulinemia antes tratamiento con prana prana edad, edad, y ypor porlosus logeneral general mueren mueren dentrodel del primeraño añodede vida vida si sinonose tratan mediante trasplante de médula [1]. Rituximab, aunque valores deósea IgGdentro siempre seprimer mantuvieron en el límite. Asetratan pesar mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

1913 1313

Figura 1. Niveles de IgG a lo largo de los meses de estudio del paciente

de que este caso no pudo catalogarse como SG, existen múltiples datos compatibles con este Síndrome: • La edad de diagnóstico suele encontrarse entre 46 y 70 años [2]. • B2 es la segunda histología más frecuente en el SG [3]. • La Miastenia Gravis y la aplasia pura de células rojas se encuentran entre las manifestaciones autoinmunes más frecuentemente relacionadas con SG en la literatura [1,4]. + + +

Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3 ) tanto CD4 como CD8 . C) Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 yyCD56 . D) Setotal detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + + + + + podrían + + Otras inmunodeficiencias primarias, como la Variable Común, difícilmente NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. con las cifras de(a) Igs del paciente [5]. E)presentarse E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

Diagnóstico diferencial: Juicio clínico Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial:

1220 1212

Los datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ Timoma con Inmunodeficiencia y manifestaciones autoinmunes: Miastenia Gravis, Los Los datos datos clínicos del delpaciente entre entre loslos que quedestacan destacan lalalinfopenia linfopenia de de700 linfocitos/ μL, el falloclínicos de medro y paciente las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia Aplasia pura de Células Rojas y Anticuerpos anti-Fosfolípido. μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Comentario final Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una La presentación de los pacientes con timoma e inmunodeficiencia es variada, con capogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. sos sin de hipogammaglobulinemia pero con múltiples infecciones de diverso perfil. En infusión infusión de inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. con sospecha de inmunodeficiencia pero hipogammaglobulinemia Eladultos antecedente familiar del fallecimiento de sus dossin hermanos varones, mientras debeque mos continuar el estudio inmunológico e intentar descartar la presencia de timoma. El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón devarones, herencia compatible Uno de los datos más consistentes en las series de casos de timomas que desarrollan sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa inmunodeficiencia esmutaciones laa linfopenia células B,inmunodeficiencia por que debería ser un parámetro con con una una herencia herencia ligada X aX e indicar e indicar elel tipo tipo dede inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) ligada al Xligada por en de la cadena γc. Perolono se puede descartar lasevera poside alarma para profundizar en el estudio. (IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Linfocitos Linfocitos totales

1812 células/μL

[1200 - 3000]

Linfocitos T Linfocitos CD3+

93%*

[62-81]

1685 células/μL

[850 - 2250]

Subpoblaciones de Linfocitos T Linfocitos CD4+ Linfocitos CD8

Cociente CD4/CD8

49%

[32 - 59]

888 células/μL

[500 - 1450]

41%*

[15 - 36]

743 células/μL

[160 - 950]

1,2

[1,0 - 3,0]

Linfocitos B Linfocitos B CD19

0,0%*

[8,0 - 20,0]

0 células/μL*

[100 - 500]

Linfocitos NK Linfocitos NK CD56+CD3-

[4,0 - 22,0]

109 células/μL [60 - 450] Tabla 2. Estudio posterior a la administración de Inmunoglobulina intravenosa y Rituximab.

Bibliografía [1] Good RA, Varco RL. A clinical and experimental study of agammaglobulinemia. Lancet 1955;75:245–71. [2] Ameratunga R, Woon ST, Gillis D, et al. New diagnostic criteria for common variable immune deficiency Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refe(CVID), which may assist with decisions to del treat with or subcutaneous immunoglobulin. Clinde Exp Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias del exón exón 5intravenous del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia del motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente Immunol 2013;174:203-11. rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis yal.(c) madre con la mutación en heterocigosis. in thymoma [3] Montella L, c.713T>G Masci AM,en Merkabaoui G, et B-cell lymphopenia and hypogammaglobulinemia con con mutación mutación c.713T>G en hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. patients. Ann Hematol 2003;82:343–7. clínico [4]Juicio Soppi E, Eskola J, Veromaa T, et al. Thymoma with Immunodeficiency (Good\’s syndrome) associated with Juicio Juicio clínico clínico Myasthenia Gravis and benign IgG Gammopathy. Arch Intern Med 1985;145:1704-7. casoS,de inmunodeficiencia ligada al(Good’s cromosoma X.Review of the [5]Un Miyakis Pefanis A, Passam FH, et al.combinada Thymoma withsevera immunodeficiency syndrome): Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. literature apropos three cases. Scand J Infect Dis 2006;38:314–20.

Comentario final Comentario Comentario final final

Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

2113 1313

1222 1212

Caso de púrpura trombocitopénica por deficiencia de C2 asociada a dos nuevos haplotipos de HLA Anaís Mariscal Rodríguez1, María Lozano Rabella1, Gemma Boera Carnicero1, Manuela Agustí Martí1, Laura Martínez Martínez1, Óscar De La Calle Martín1 1

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Inmunología.

Descripción del caso Se presenta el caso de un varón de 8 años diagnosticado de púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) y remitido al Hospital para iniciar tratamiento con Rituximab (anti-CD20). Se escogió la terapia con Rituximab dada la base autoinmune de la patología y la refractariedad a los tratamientos clásicos, ya que el paciente llegó a presentar un nivel de 2·109 plaquetas/L (rango de normalidad: 140-400·109 plaquetas/L) durante el primer tratamiento con IgG y cortisona. Exploración y pruebas complementarias Previo al inicio del tratamiento, se solicitó al laboratorio hemograma, bioquímica y un estudio inmunológico que incluyó el análisis de poblaciones linfocitarias, autoanticuerpos, niveles de inmunoglobulinas séricas y estudio del complemento. Las poblaciones linfocitarias presentaron una inversión del cociente CD4/CD8 que se normalizó durante el tratamiento con Rituximab. Por otro lado, se observó un 9% de linfocitos T doble negativos, lo que condujo a la caracterización más detallada de esta población. La gran mayoría eran linfocitos Tγδ, siendo el porcentaje de linfocitos Tαβ Figura 2.-A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeCD4 CD8 inferior al 2%. Figura Figura 2. 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia dede refereferencia del gen mediante ClustalW. B) Secuencia del motivo WSXWS en (a) hermana sana (b) paciente rencia rencia deldel gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B)B) Secuencia Secuencia deldel motivo motivo WSXWS enen en (a) (a) hermana hermana sana sana (b)(b) paciente paciente mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con laWSXWS mutación heterocigosis. Elcon screening de autoanticuerpos dio para anticuerpos antinucleares (ANAs), con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) ypositivo (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

observándose un patrón moteado a título 1/320, y también para anticuerpos anti-peJuicio clínico roxidasa tiroidea (TPO). Sin embargo, el estudio de especificidades dio negativo para Juicio Juicio clínico clínico anticuerpos anti-Ro, La, Sm, RNP, histonas, nucleosomas, y ADN de doble cadena Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. (dsADN). Además, el pacientecombinada presentó niveles de IgG al ligeramente elevados y una Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa severa ligada ligada al cromosoma cromosoma X.X. actividad de complemento (CH50) indetectable. Comentario final Comentario Comentario final final Debido a la ausencia de actividad CH50, se realizó un análisis extensivo de los comLas inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisponentes de la vía clásicaprimarias (C1q, C2, son C3, C4 y C5) de forma independiente. Se encontró Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias son enfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caracteque los nivelesRepresentan de C2 eran indetectables, por lo quede se llevó ade cabo el análisis caractedel gen tema tema inmune. inmune. Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de más más de 100 100 síndromes síndromes caracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las C2. El estudio revelósusceptibilidad la presencia de una deleción en homocigosis 28 pb localizada rizados rizados por pormayor mayor susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas yde yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son alinmunodeficiencias final del exón 6 y primarias principio del intrón 6 (Figura 1). Esta deleción provoca la apariinmunodeficiencias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. ción de un codónraras STOP prematuro y estápromedio descrita como causante del déficit de vivos. C2 de enfermedades enfermedades con con una unaincidencia incidencia promedio dede 1/80000 1/80000dede loslos nacidos nacidos vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temtipo I,pacientes que comprende elsufren 90% de las deficiencias dey C2 diagnosticadas. Los Los pacientes con con IDCS IDCS sufren infecciones infecciones graves graves y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

2313 1313

Dado que el gen de C2 se sitúa en la región MHC-III, ubicada entre las regiones secuenciación6),del gen IL2RG en el paciente un cambio pun-que MHC-II y MHC-ILa (cromosoma se procedió a realizar el detectó tipaje HLA, puesto La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guaexiste desequilibrio de ligamiento y asociaciones descritas entre mutaciones en C2 tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). y determinados haplotipos HLA [1]. El713 estudio HLA del estableció que el (Figura tipaje del panina (G) (G) en en la la posición posición 713 del del ARNm del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura 2A). 2A). Lanina misma variante se detecta en laARNm madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa ciente era HLA-A*25, -C*12, -B*18, DRB1*13 / HLA-A*03, -C*16, -B*44, DRB1*15. Sin misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en laembargo, cadena γcninguno de los haplotipos hallados en el paciente ha sido previamente desEsta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría un un cambio cambio de de aminoácido aminoácido en en la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se observa observa unun cambio cambio dede crito como haplotipo asociado ade lade deleción DEL28pb (TablaSe1). serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este camserina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

Diagnóstico diferencial: Figura 1: Imagen de la secuencia correspondiente al final del exón 6 y principio del intrón 6 del gen Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial:

C2 para un control (arriba) y para el paciente a estudio (abajo). El recuadro rojo indica en el control

1224 1212

Los datos clínicos los que destacan la linfopenia linfocitos/ la deleción DEL28pbdel delpaciente paciente, yentre las líneas punteadas rojas señalan el puntode en 700 el que debería ir el Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 700 linfocitos/ μL, el fallodelecionado. de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto a lalinfocitos/ agenesia fragmento μL, μL,elelfallo fallodede medro medroy ylas lasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, juntoa alalaagenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa.junto tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Diagnóstico diferencial Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había una El diagnóstico inicial, establecido en el hospital de origen fue de PTI.recibido Sin embargo, pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. tras el reconocimiento del paciente por la unidad de pediatría de nuestro hospital y infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. la realización de varias pruebas de laboratorio se incluyeron también las siguientes Elpatologías antecedente familiar del fallecimiento de un susdiagnóstico dos hermanos varones, mientras que como entidades a descartar en diferencial: El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada Sistémico a X e indicar el tipo de que inmunodeficiencia combinada • Lupus Eritematoso (LES): dado LES es un rasgo presente severa en alrecon con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa (IDCS) al Xde porpacientes mutaciones la cadena γc.yPero no se puede posidedorligada del 50% conen déficit de C2 puesto que en eldescartar sujeto delaestudio (IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta una IDCSpatologías por mutaciones se encontraron anticuerpos anti-TPO, relacionados conadiferentes autoinbilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones enmunes, la enzima januspositivos quinasa 3a(JAK3). y ANAs títulos elevados, se contempló el diagnóstico de LES; sin enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

embargo, en la caracterización de anticuerpos no se detectó ninguna especificidad concreta. Haplotipos de HLA asociados a C2 DEL28pb -A*

-Cw*

-B*

-DRB1*

2501

1203

1801

1501

2601

1203

1801

1501

2501

0602

1801

1501

3101

0602

1801

0901

0301 0602 5501 1501 Tabla 1: Haplotipos de HLA asociados a la deleción de C2 DEL28pb descritos [1].

• Síndrome Linfoproliferativo Autoinmune (ALPS): se trata de un desorden en la apoptosis de los linfocitos caracterizada por una incidencia incrementada de autoinmunidad, linfoproliferación, esplenomegalia y citopenias autoinmunes. Sin embargo, el paciente presentó menos de un 2% de linfocitos Tαβ CD4-CD8-, descartándose el diagnóstico de ALPS, dado que más de un 2% de linfocitos Tαβ CD4-CD8- es característica patognomónica de ALPS. • Déficit de Complemento: el paciente presenta una deleción de 28 pb que provoca la aparición de un codón STOP prematuro, mutación descrita como causante de déficit de C2 de tipo I. Juicio final Tras haber realizado el estudio genético de C2, se estableció que el paciente presenta unFigura déficit deAlineamiento C2 de tipodeI secuencias (DEL28pb) además una PTI del secundaria, 2. A) del y exón 5 del gen IL2RG paciente conprobablemente la secuencia de refeFigura Figura 2. 2. A) A) Alineamiento Alineamiento de de secuencias secuencias del del exón exón 5 del 5 del gen gen IL2RG IL2RG del del paciente paciente con con la la secuencia secuencia de referefecausada por el déficit de complemento. rencia del gen mediante ClustalW. B) Secuencia del motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia rencia deldel gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B)B) Secuencia Secuencia deldel motivo motivo WSXWS enen en (a) (a) hermana hermana sana sana (b)(b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con laWSXWS mutación heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G en en hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación en en heterocigosis. heterocigosis. Comentario final

Juicio clínico Juicio clínico clínicocon Rituximab consiguió disminuir los títulos de autoanticuerpos del ElJuicio tratamiento Un casoNo de obstante, inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma paciente. no consiguió normalizar completamente los nivelesX.de plaqueUn Un caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. tas, locaso que condujo a un estudiocombinada más exhaustivo de este sujeto. Comentario final Comentario final final una deficiencia de C2 tipo I debida a la deleción DEL28pb. El ElComentario paciente presenta Las inmunodeficiencias primarias son enfermedadesmás hereditarias que afectan al sisdéficit de C2 es la inmunodeficiencia de complemento común (1:10.000-1:20.000), Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias que que afectan afectan al alsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de el 100 síndromes presentando herencia autosómica recesiva. Aproximadamente 50% de casoscaracteestán tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las acompañados por entidades autoinmunes, típicamente LES. Además, alrededor de rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las primarias más graves son las diversas de en IDCS que son uninmunodeficiencias tercio presentan enfermedades bacterianas recurrentes. Sinformas embargo, el pacieninmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son raras con una manifestada incidencia promedio 1/80000 de los nacidos vivos. teenfermedades de este estudio, la alteración es la PTI de y no ha presentado infecciones enfermedades enfermedades raras raras con conuna unaincidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones persistentes desde una muy tembacterianas ni sintomatología deincidencia LES hasta lagraves fecha.y Los Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño año dedevida vida sinonosesetratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. Aunque existe asociación entre determinados haplotipos de HLA y elsidéficit detratan C2 mediante mediante trasplante trasplante de de médula médula ósea ósea [1]. [1]. tipo I, el paciente no presenta ninguno de los haplotipos descritos [2,3]. Por tanto,

2513 1313

se describen en este paciente dos nuevos haplotipos de HLA asociados a la deleción del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punDEL28pb del gen La desecuenciación C2 (Figura 2). LaLa secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpun-

tual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en elen el exón exón 5 consistente 5 consistente enen la la sustitución sustitución de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) la posición 713 del ARNm del gen:dec.713T>G (Figura 2A). nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena γc Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

Figura 2: Imagen de la secuencia correspondiente al final del exón 6 y principio del intrón 6 del gen C2 para el control, para el paciente a estudio y sus padres. Se indican además los haplotipos de HLA del paciente, así como de sus progenitores. Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 yyCD56 . D) Setotal detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + + + + + + + Bibliografía NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. [1] Wetsel R, Kulics J, Lokki M, et al. Type I human complement C2 deficiency. J Biol Chem 1996;271:5824–31. Diagnóstico diferencial: [2] Clavijo OP,diferencial: Delgado JC, Awdeh ZL, et al. (1998). HLA-Cw alleles associated with HLA extended haplotypes Diagnóstico Diagnóstico diferencial: and C2 deficiency. Tissue Antigens 1998;52:282–5.

Los datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ [3] Antolín SC, Del Rey MJ, Sierra EM, et al. los Frequency indestacan Spanish la population of familial complement factor 2 Los Los datos datos clínicos del del paciente paciente entre entre los que quedestacan lalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL, el falloclínicos de medro yHLA las haplotypes. infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia type I deficits and associated Hum Immunol 2005;66:1093–8. μL, μL,elelfallo fallodede medro medroy ylas lasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, juntoa alalaagenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa.junto tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

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Estudios genéticos complementarios en dos hermanos diagnosticados de Agammaglobulinemia ligada al X con diferentes complicaciones clínicas Sonia García-Consuegra Sánchez1, Elizabeth Sarmiento Marchese1, Javier Carbone Campoverde1, Juana Gil Herrera1, Eduardo Fernández-Cruz Pérez1, Carmen Rodríguez Sainz1 1

Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Servicio Inmunología.

Descripción del caso La Agammaglobulinemia ligada al X (XLA) es una inmunodeficiencia primaria causada por mutaciones en el gen que codifica la Tirosina Quinasa de Bruton (BTK), una molécula clave en la maduración de los linfocitos B. La agammaglobulinemia se caracteriza por una ausencia de linfocitos B circulantes y unos niveles disminuidos de gammaglobulinas séricas, que hacen a los pacientes susceptibles a infecciones bacterianas recurrentes y a infecciones diseminadas por enterovirus [1]. El curso clínico y los datos de laboratorio de los pacientes con XLA no siempre se ajustan al fenotipo clásico de la agammaglobulinemia y esta falta de concordancia entre fenotipo y genotipo ha llevado a proponer que hay otros factores que modifican la presentación y curso clínico de la patología. No se conoce la caracterización genética, epigenética y/o ambiental de estos factores. Nuestro caso se centra en el diferente curso evolutivo de dos pacientes varones adultos, hermanos, de 40 y 38 años de edad en la actualidad, diagnosticados de Agammaglobulinemia ligada al X (Pacientes III.1 y III.2; Figura 1). Ambos pacientes debuFigura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refetaron en2. infancia con infecciones deexón repetición sino-pulmonares, cual unido a Figura Figura A)la A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con lalola secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente larencia ausencia de linfocitos B en B) sangre periférica y a los bajos niveles de IgG (<200 mg/ rencia deldel gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) Secuencia Secuencia deldel motivo motivo WSXWS enen en (a) (a) hermana hermana sana sana (b)(b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con laWSXWS mutación heterocigosis. dL) con niveles indetectables de IgA e madre IgM,con llevaron a laensospecha de XLA. El anácon con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre con la la mutación mutación en heterocigosis. heterocigosis. lisis de secuenciación del gen BTK confirmó la existencia en ambos hermanos de la Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico g.66833T>C, c.1619T>C, r.1619u>c, p.Phe540Ser, compatible con el misma mutación: diagnóstico de XLA. Se trata de una mutación missense Un caso demolecular inmunodeficiencia combinada severa ligada puntual al cromosoma X. localizaUn caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X.citosina en daUn en el exón 16 del gen que determina el severa cambio de una timina por una laComentario posición 1619 de la secuencia codificante. Esta mutación determina el cambio del final Comentario Comentario final final aminoácido fenilalanina por serina en la posición 540 de la proteína (Sequence ID: SWISPROT: Q06187). La mutación de herencia materna (Figura 1) que y permite la al sínLas inmunodeficiencias primariasesson enfermedades hereditarias afectan sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que que afectan afectan al al sissistesis de la proteína BTK, que sin embargo no es funcional debido a la mutación tema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracteimpide la por fosforilación del residuo Tyr-223 [2]. rizados mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias más graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son Desde su diagnóstico, los pacientes han sido tratados con Inmunoglobulinas intraenfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con conuna una incidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000 dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. venosas cada tres semanas y seguimiento de sus niveles pre-infusionales, revisiones Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemtrimestrales en nuestra Unidad de Inmunología Clínica y consultas de Neumología y prana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y y por por lo lo general general mueren mueren dentro dentro del del primer primer año año de de vida vida si si no no se se tratan tratan Gastroenterología. La terapia sustitutiva ha permitido mantener en ambos pacientes mediante trasplante de médula ósea [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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niveles pre-infusionales >700 mg/dL; no obstante el curso evolutivo de estos paciensecuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio puntes ha presentadoLa complicaciones clínicas significativamente diferentes. LaLa secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpun-

tual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en elen el exón exón 5 consistente 5 consistente enen la la sustitución sustitución de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) la posición 713 del ARNm del gen:dec.713T>G (Figura 2A). nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena γc Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

Figura 1. Se indica en rojo la mutación BTK p.Phe540Ser, que consiste en el cambio de T por C en la posición 1619 del ADN codificante y que es de herencia materna. La madre se representa con punteado negro para indicar su condición de portadora. Ningún otro miembro de la familia materna presenta la mutación. azul varianteTalélica gen CD4 TACI, cambio de delcélulas aminoá+ que determina Figura 1. A ySeB)representa Ausencia en total de la linfocitos (CD3+del ) tanto como CD8+. C) el Ausencia + + + + + + cido glicocola en la 190 por triptófano (p.Gly190Trp). Esta mutación es de herencia paterna Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia Ausencia células células + A + poscición + dede + NK CD16 y CD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B CD19 y CD20 . + + + + + + + + y no está presente en el paciente III.2 NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

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Exploraciones y pruebas complementarias Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: Endatos términos generales el paciente peor evolución clínica, con Los clínicos del paciente entreIII.1 los ha quepresentado destacan launa linfopenia de 700 linfocitos/ Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 700 linfocitos/ linfocitos/ patología respiratoria complicada requiriendo seguimiento periódico en servicio μL, el fallo de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto a la el agenesia μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia de Neumología debido al desarrollo de bronquiectasias en el lóbulo inferior izquiertímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, tímica, hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. do delhacen pulmón, objetivadas mediante tomografía axial computarizada (TAC). Además de procesos catarrales y episodios frecuentes de sinusitis, el paciente tienehiexLos datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas no no muestran muestran hipectoración crónica, pautándose estudio periódico de esputo y espirometría (Tabla 1) pogammaglobulinemia, pero no son valorables ya que el paciente había recibido unahipogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una que se ha efectuado en los últimos 5 años. En este período se ha realizado el estudio infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. de un total de 36 muestras de intravenosas. esputo, de las cuales se documentan en 11 ocasiones aislados microbianos, siendo Streptococcus pneumoniae el microorganismo más frecuenEl antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras mientras que que temente encontrado. El paciente ha permanecido de forma continua en fisioterapia sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible respiratoria y haligada estado profiláctico con azitromicina días alternos con una herencia a Xene tratamiento indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa y con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa períodos de descanso, pautando tratamientos antibióticos diferentes en los episodios (IDCS) ligada al X por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puede descartar lasevera posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposiinfecciosos teniendo en cuenta los resultados del antibiograma correspondiente. Adebilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones el paciente presentado diarrea crónica con un estudio anatomopatológico de enmás, la enzima janusha quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

colon que describe una mucosa con un proceso inflamatorio crónico. El único proceso infeccioso objetivado a este nivel es un episodio puntual de colonización por Blastocystis hominis tratado y erradicado. El paciente III.2 no ha sufrido patología respiratoria infecciosa de vías bajas durante este mismo período de 5 años; sólo ha acudido en una ocasión al hospital por un proceso de sinusitis, siendo la clínica infecciosa ocasional y asociada con diarreas y procesos gastrointestinales (Tabla 1). El único episodio de relevancia en este período fue una meningitis bacteriana aguda, de probable origen meningocócico con buena evolución clínica, tratada con ceftriaxona, no obteniéndose aislados bacterianos tras el cultivo en el líquido cefalorraquídeo. Pacientes

Infecciones respiratorias con aislado microbiológico

Infecciones gastrointestinales con aislado microbiológico

Muestras de esputo

Muestra de heces

1. Streptococcus pneumoniae Moraxella catharralis 2. Aspergillus fumigatus M. catharralis 3. S. pneumoniae 4. S. pneumoniae Paciente III.1 5. S. pneumoniae 12. Blastocystis hominis 6. M. catharralis Haemophilus influenzae 7. S. pneumoniae 8. Mycobacterium lentiflavum 9. S. pneumoniae 10. H. influenzae Figura 2. A) Alineamiento de secuencias11. delH.exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeinfluenzae Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente Muestra de exudado nasal Muestra desana heces rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. Paciente III.2 enen 2. Giardia lamblia con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. 1. Staphylococcus aureus 3. Salmonella spp. Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico Tabla 1. Aislados clínicos relacionados con las infecciones respiratorias y gastrointestinales objetivadas enUn los dos pacientes de estudio durante los últimos cinco años ligada (2010-2015). caso de inmunodeficiencia combinada severa al cromosoma X.

Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Además de los datos de laboratorio ya documentados para estos pacientes también Comentario final estudiamos las diferentes poblaciones linfocitarias, que durante estos cinco años han Comentario Comentario final final mantenido unos perfiles similares. Tabla 2 muestra los resultadosque obtenidos Las inmunodeficiencias primariasLa son enfermedades hereditarias afectanen al la sisúltima determinación de 2015. Ambos pacientes muestran unos valores porcentuales Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que que afectan afectan al alsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caractey tema absolutos de linfocitos T y NK muy similares e inversión del cociente CD4/CD8. tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las Larizados únicapor diferencia essusceptibilidad que el paciente III.1 presenta población de células rizados pormayor mayorsusceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las una diversas formas de IDCS dobles queLas son + + positivas CD4 CD8 > 3% en todos los recuentos efectuados en los últimos cinco años inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. (rango 8%-5%).raras enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan Por último, realizamos enmédula ambos hermanos estudios genéticos complementarios de prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentro dentro del delprimer primer año añodede vida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de ósea [1]. varios genes relacionados con la inmunidad humoral, asociados al déficit de antimediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

2913 1313

cuerpos como son los genes que codifican TACI (TNFRSF13B), BAFF y el receptor de La secuenciación del III.1 gen IL2RG en el paciente un alélica cambio del pun-gen BAFF. Encontramos que el paciente esIL2RG portador de unadetectó variante La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por GuaTACI (en heterocigosis) no descrita hasta ahora ylasustitución que determina el cambio del amitual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). noácido glicocola nina en la(G) posición 190 por713 triptófano (p.Gly190Trp). Las mutaciones en (G) en en la la posición posición 713 del del ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). Lanina misma variante se detecta en laARNm madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación TACI, tanto endehomocigosis como en heterocigosis compuesta y en heterocigosis simLa La misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en laple, cadena γc asociado se han con la 238 Inmunodeficiencia VariableunComún, déficit selectivo de Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría un cambio cambio de de aminoácido aminoácido enen la Esta posición de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de de IgA e hipogammaglobulinemia. Laen mutación detectada en el paciente III.1 escamde heserina por arginina dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este serina serina por por arginina arginina en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o el S238R). o(Figura S238R). Este camcamrencia paterna y no está presente enen el paciente III.2. Clínicamente padreEste tiene unos bio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B). niveles normales de inmunoglobulinas y no refiere eventos infecciosos remarcables. El estudio in silico de esta variante indica que afecta a un aminoácido conservado [3] y que el cambio es potencialmente patogénico para la proteína [4]. La proteína TACI se expresa en condiciones normales en los linfocitos B y en los linfocitos T activados. En este estudio no se puede establecer que la mutación p.Gly190Trp sea la causa del peor curso clínico en el paciente III.1. Se requieren futuros estudios moleculares más complejos en enfermedades monogénicas como la XLA para definir marcadores genéticos pronósticos y terapéuticos. Poblaciones linfocitarias

Probando III.1

Probando III.2

% CD3 (células/μL)

94,38 (2068)

93,33 (2262)

% CD4 (células/μL)

46,70 (989)

39,38 (911)

% CD8 (células/μL)

48,44 (1026)

54,19 (1254)

< 1%

4,29 (97)

5,62 (142)

% CD19 % CD56 (células/μL) % CD56 CD3 +

CD4/CD8 0,96 0,73 + Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3 ) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia Ausencia células células + + + dede + + + NKCD4 CD16 y CD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B CD19 y CD20 . CD8 > 3% + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E)Tabla Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. 2. Poblaciones linfocitarias en los dos pacientes. Determinación representativa. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

Diagnóstico diferencial: Juicio clínico, diagnóstico y tratamiento Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial:

1230 1212

Los clínicos delclínico paciente entrepacientes los que destacan la linfopenia de 700con linfocitos/ Se datos presenta el caso de dos varones adultos, hermanos, diagnósLos Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 700 linfocitos/ linfocitos/ μL, el molecular fallo de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto a laintravenosa agenesia tico de XLA, que llevan siendo tratados con gammaglobulina μL, μL,elelfallo fallodede medro medroy ylas lasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratoriasrecurrentes, recurrentes, junto juntoa alalaagenesia agenesia tímica, sospechar una inmunodeficiencia severa. desdehacen la infancia. Ambos pacientes presentan combinada buena tolerancia al tratamiento y adetímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. cuados niveles de IgG sérica y sin embargo presentan un curso evolutivo clínico muy Los datos obtenidos delpacientes estudio de niveles deuna inmunoglobulinas no muestran diferente. Uno de los ha los desarrollado patología respiratoria crónicahicon Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no son valorables ya que el paciente había recibido una bronquiectasias y necesidad de manejo terapéutico con fisioterapia respiratoria y anpogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables yaya que que elel paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. tibioterapia profiláctica. El otro hermano ha presentado un curso clínico benigno, con infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. ocasionales eventos infecciosos gastrointestinales y episodio aislado de meningitis. El antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible Comentario final sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa con con una una herencia herencia ligada aX aX e indicar e indicar elel tipo tipo dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) ligada al Xligada por mutaciones en la cadena Pero no se puede descartar lasevera posiA pesar del “background” genético similar enγc. dos pacientes consanguíneos (herma(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de idéntica una herencia autosómica que apunta a una IDCS pordesde mutaciones nos) con mutación en BTKrecesiva y con el mismo manejo terapéutico la infanbilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

cia, con idéntica terapia sustitutiva con gammaglobulinas intravenosas, el número, gravedad y naturaleza de las complicaciones clínicas infecciosas en ambos pacientes ha sido diferente a largo plazo. Se han observado alteraciones genéticas asociadas a este diferente curso clínico. No se descarta la existencia de otros posibles factores genéticos, epigenéticos y/o ambientales. Las nuevas herramientas genómicas pueden ayudar a identificar marcadores pronósticos genéticos de la evolución clínica de los pacientes con XLA. Bibliografía [1] Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. J Clin Immunol 2015;35:696–726. [2] Pérez de Diego R, López-Granados E, Rivera J, et al. Naturally occurring Bruton\’s tyrosine kinase mutations have no dominant negative effect in an X-linked agammaglobulinaemia cellular model. Clin Exp Immunol 2008;152:33–8. [3] Glaser F, Pupko T, Paz I, et al. ConSurf: identification of functional regions in proteins by surface-mapping of phylogenetic information. Bioinformatics 2003;19:163-4. [4] Ferrer-Costa C, Orozco M, de la Cruz X. Use of bioinformatics tools for the annotation of disease-associated mutations in animal models. Proteins 2005;61:878-87.

3113 1313

1232 1212

Inmunodeficiencia combinada severa por déficit de adenosina desaminasa Ángel Luis Castaño Núñez1, Miriam Vilches Moreno1, Francisco Mora López2 Begoña Carazo Gallego3, David Moreno Pérez3, Berta Sánchez Sánchez1 Hospital Universitario Virgen del Rocío. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Puerta del Mar, Servicio de Inmunología. 3 Hospital Regional Universitario de Málaga, Servicio Neumología Pediátrica. 1 2

Descripción del caso Lactante con fallo de medro desde el nacimiento. Ingresa con 18 días de vida por vómitos y leve dificultad respiratoria con diagnóstico de bronquiolitis al que se le detecta una leucopenia. Presenta un cuadro de tos húmeda y emetizante junto con taquipnea persistente y dificultad respiratoria. En mayo de 2015 vuelve a ingresar por un nuevo cuadro de dificultad respiratoria con estudio virológico negativo. A los 5 meses de edad ingresa por sospecha de inmunodeficiencia con estudio analítico en el que se objetivan niveles disminuidos de inmunoglobulinas. El estudio inmunológico revela en la fórmula leucocitaria una profunda linfopenia con presencia de células T, B y NK. Ante la sospecha de inmunodeficiencia se envía muestra para estudio genético, encontrándose dos mutaciones en heterocigosis en el gen ADA (Adenosina desaminasa) y confirmándose el diagnóstico de inmunodeficiencia primaria combinada severa por déficit de ADA. En septiembre de 2015 se inicia la administración de enzima sustitutiva PEG-ADA y de inmunoglobulinas intravenosas a la espera de encontrar donante no emparentado. Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeExploración y pruebas complementarias Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. • con Exploración general: con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

Juicio clínico Fallo de medro, cuello sin adenopatías. Juicio Juicio clínico clínico Insuficiencia respiratoria. Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Abdomen: blando, depresible. No masas ni ligada megalias. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Piel: múltiples máculas marronáceas de 1,5-2 cm distribuidas por la espalda y Comentario final zona lumbar. Comentario Comentario final final Analíticas: Leucopenia (leucocitos: 2900/mm3; linfocitos: 200/mm3) El resto de Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sishemogramas, coagulaciones yson bioquímicas sin hallazgos de interés. Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caracteLavado broncoalveolar: crecimiento abundante de Haemophilus. Resto negatema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las tivo. rizados rizados por pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son Test del sudor:primarias negativo. inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. TAC de tórax: patrón intersticial con engrosamiento septal interlobular leve. enfermedades enfermedades raras con conuna una incidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000 dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temEco craneal, cervical y deinfecciones abdomen: sin hallazgos significativos. Los Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan Serología y pruebas microbiológicas: negativa. prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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• Estudio inmunológico:

La secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punLa La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en elIgA exón consistente la sustitución Timina (T) por<GuaInmunoglobulinas: 1655mg/dL; IgGen 123 mg/dL; IgMde 23 mg/dL; IgE 4Guatual tual en en el el exón exón consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por Guanina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). Las pruebasnina realizadas revelan en 713 la713 fórmula leucocitaria una profunda linfope(G) (G) en en la la posición posición del del ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). Lanina misma variante se detecta en laARNm madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa nia (60 linfocitos/μL). misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena Enγcel estudio de subpoblaciones linfocitarias se observa presencia de células Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enenT la Esta posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de (33%), B (9%) y NK (53%). serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcamExpresión positiva CD132 (cadena gamma común de ciertos receptores de bio afectade al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B). citocinas).

Valores de KREC (0,0 copias/μL) y TREC (0,5 copias/μL) patológicos [1].

• Estudio genético: En la secuenciación de la región codificante del gen ADA en ADN genómico extraído de la sangre del paciente se encontraron las variantes de secuencia c. 320T>C (Figura 1) y c.632G>A (Figura 2), ambas en heterocigosis. Estas variantes producen las mutaciones p.Leu107Pro y p.Arg211His (de manera abreviada L107P y R211H). Ambas mutaciones están descritas como causantes de déficit de ADA siendo la mutación L107P de origen materno y la R211H de origen paterno.

1234 1212

Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una Figura 1. Mutación L107P enestudio el gen ADA. pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. Diagnóstico diferencial El antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que El El antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que •antecedente La deficiencia de la enzima purina nucleósido fosforilasa (PNP) es una inmunodefisus hermanas hembras son sanas, puede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible ciencia autosómica recesiva unde error innato del metabolismo de las puricon una herencia ligada a X e causada indicar elpor tipo inmunodeficiencia combinada severa con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa nas, que en algunos es similar clínicaγc. y fisiopatológicamente a la deficiencia (IDCS) ligada al X por aspectos mutaciones en la cadena Pero no se puede descartar la posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al XX por por mutaciones mutaciones enen lala cadena cadena γc. γc. Pero Pero noano se se puede puede descartar lala posiposide ADA [2,3]. bilidad de unaalherencia autosómica recesiva que apunta una IDCSdescartar por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

• También deben ser descartadas otras inmunodeficiencias combinadas severas (SCID) como las causadas por la mutación de RAG1, RAG2, DCLRE1C, PRKDC, NHEJ1, y AK2. Otras SCID también similares clínicamente tienen patrones característicos de depleción de linfocitos, que pueden ser determinados por citometría de flujo en sangre periférica. Las SCID ligadas al cromosoma X más comunes presentan el patrón “T-B + NK-” [4,5]. • VIH-SIDA se debe considerar en los individuos con linfopenia T e infecciones oportunistas, pero la infección retroviral se puede identificar fácilmente por ensayos específicos. • En fenotipos de aparición tardía, la fibrosis quística y la inmunodeficiencia variable común también podrían ser considerados.

Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeFigura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G y (c) madre con la mutación en heterocigosis. Figura 2. Mutación R211Henenhemocigosis el gen ADA. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

Juicioclínico clínico Juicio Juicio Juicio clínico clínico Un casoheterocigoto de inmunodeficiencia combinada severa ligada alelcromosoma X. Paciente compuesto para dossevera mutaciones de gen ADA, lo que conUn Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. firma la sospecha de inmunodeficiencia combinada severa por déficit de adenosina Comentario final desaminasa (ADA) Comentario Comentario final final Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisComentario final Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaractepor mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las Larizados colaboración entre profesionalesa de distintos servicios es fundamental paraLas el rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias más graves son las diversas formas de severas IDCS que son diagnóstico temprano de pacientes con inmunodeficiencias combinadas sieninmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son rarasel con una genético incidencia promedio de 1/80000para de los nacidos vivos. doenfermedades en muchos casos estudio [2] la prueba definitiva lanacidos confirmación enfermedades enfermedades raras raras con con una unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temdiagnóstica decon lacon enfermedad. Los Los pacientes pacientes IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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Bibliografía

La secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punLa La secuenciación secuenciación del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 del consistente la sustitución Timina (T) porforGua[1] Speckmann C, Neumann C, Borte S, et al. Delayed-onseten adenosine deaminasede deficiency: strategies an early tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGua(G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). diagnosis. J Allergy Clinnina Immunol 2012;130:991–4. nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en laimmunodeficiency madre del paciente en heterocigosis. [2] Buckley RH. Molecular defects in human severe combined and approaches to immune reSecuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en Secuenciación Secuenciación deEsta Rev Immunol 2004;22:625–55. laconstitution. cadena γcAnnude Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la posición 238 de (NP_000197.1). Se observa un cambio de la[3] la cadena cadena γc Fischer A,γcLe Deist F, Hacein-Bey-Abinala S, proteína et al. Severe combined immunodeficiency. A model disease for la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de molecular immunology serina and therapy. Immunol Rev 2005;203:98–109. serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS receptor 2B). [4] Hershfield MS. Genotype is an important determinant of phenotype indel adenosine deaminase deficiency. Curr bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B). Opin Immunol 2003;15:571–7. [5] Nyhan WL. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. Mol Genet Metab 2005;86:25–33.

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Angioedema hereditario tipo III. A propósito de un caso Irene Magriz Tascón1, Carmen Cámara Hijón1, Eyad Madany Al-kheder1, José Antonio García Trujillo1, Silvia Romero Chala1, Luis Fernández Pereira1 1

Hospital San Pedro de Alcántara. Servicio de Inmunología.

Descripción del caso Hombre de 37 años de edad, originario de Marruecos y agricultor, sin antecedentes de atopia que acude a urgencias hospitalarias por inflamación de labio superior y hemicara izquierda sobre todo a nivel malar (Figura 1). No presenta disnea ni odinofagia. Entre sus antecedentes personales refiere episodios similares ocho años antes y reacciones locales importantes ante picaduras de véspidos. El episodio actual es el segundo en este año. El angioedema aparece tras pródromos de picor en el surco nasogeniano izquierdo y el paciente identifica como desencadenantes la presión (por ejemplo, se le hinchan las encías si se lava los dientes con intensidad) y el frío. Los episodios suelen aparecer por la noche, duran 2 ó 3 días y siempre han sido tratados con metilprednisolona en urgencia hospitalaria. No se han acompañado nunca de edema laríngeo, urticaria ni afectación abdominal. No toma ningún tratamiento crónico, ni ha tomado nunca inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina).

Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Comentario final Comentario Comentario final final Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caracteFigura 1. Inflamación degrupo labio superior y hemicara izquierda a nivel malar. tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son Como antecedentes familiares, las dos hermanas del paciente y dos primas hermanas enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con conuna una incidencia incidencia promedio dede 1/80000 1/80000 de loslosnacidos nacidos vivos. vivos. presentan cuadros similares. En cambio,promedio no aparecen ni en los de cuatro hermanos vaLos pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temrones ni en suscon padres. Una deinfecciones las hermanas es alérgica a alimentos (huevo, pollo y Los Los pacientes pacientes con IDCS IDCS sufren sufren infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan tomate) y no ha tenido exacerbaciones en los embarazos. El paciente tiene una única prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. hija de 4 meses de edad. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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Tras la remisión del episodio, el paciente es remitido al Servicio de Alergología dongen IL2RGrecidivante en el paciente detectó unde cambio punde se diagnosticaLa desecuenciación angioedemadel idiopático sugerente angioedema La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guademorado por presión. Se le pauta tratamiento con antihistamínico durante 6 meses tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGua(G)deflazacort en la posición 713 del4 ARNm delnuevos gen: c.713T>G (Figura 2A). con indicación de nina añadir durante días ante episodios de angioenina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. dema. Al descartarse etiología alérgica y los tipos I y II de angioedema hereditario, el Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. provocaría un para cambio de aminoácido en es derivado la consultanucleotídica de Inmunología Clínica el estudio de mutacioSecuenciación Secuenciación dedeEstaasustitución lapaciente cadena γc Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de en elγcgen lanes la cadena cadena γc que codifica el factor XII de Hageman. la la posición posición 238 238 dede laen la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). SeSe observa observa unun cambio cambio dede serina por arginina dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este camserina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor (Figura 2B). Pruebas complementarias bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

• Hemograma sin alteraciones de interés. • Bioquímica: proteínas y albúmina normales. • Proteinograma: normal. • Estudio del complemento: C3:101 mg/dL, C4: 15,9 mg/dL, C1q 18 mg/dL, C1 inhibidor: 22,1 mg/dL, actividad de C1-INH: 60%. Nunca se han medido niveles de estos factores durante una crisis de angioedema. • Inmunoglobulinas en rango de normalidad, incluida IgE total (19 KU/L) siendo negativa la IgE específica sérica ante D. pteronyssimus, Lepidoglyphus, PruP1, PruP3, PruP4, cacahuete, trigo, clara y yema de huevo, ovoalbúmina y ovomucoide, leche de vaca, bacalao, atún, lenguado y salmón, camarón, calamar, almeja, apis, vespula y polistes. • Inmunofenotipo linfocitario con todas las subpoblaciones dentro del rango de normalidad. • Test de activación de basófilos negativo ante Vespula, Apis y Polistes. • Biología molecular: estudio de mutaciones en el exón 9 del gen que codifica el factor XII. Se encuentra la mutación c.983C>A, p.Thr328Lys; c.1032C>A, p.309Lys en heterocigosis (Figura 2). Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 yyCD56 . D) Setotal detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: Los datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ Los Los datos datos clínicos del delpaciente entre entreloslos que quedestacan destacan lalalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL, el falloclínicos de medro y paciente las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una Figura 2. Mutación p.Thr309Lys. pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. Diagnóstico diferencial infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

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El antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que •antecedente Angioedema alérgico (histaminérgico, IgE mediado). El El antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible • Angioedema mediado por bradicinina (hereditario tipo I,de IIde oherencia III). sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón herencia compatible compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa • Edema local inducido (presión, vibración, etc.). con con una una herencia herencia ligada aX apor X e indicar efactores indicar elfísicos el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) ligada al Xligada por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puedecombinada descartar lasevera posi• Celulitis facial. (IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones • Infección viral o parasitaria bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Juicio clínico El diagnóstico definitivo, angioedema hereditario tipo III, se fundamentó en la presencia de la mutación en el exón 9 del gen que codifica el factor XII (criterio suficiente para el diagnóstico de la enfermedad), la forma de presentación clínica (no asociado a urticaria, sin eritema marginado, inflamación a nivel de la cara sin edema laríngeo ni afectación abdominal) y los datos de laboratorio (valores normales de C4, C1-inhibidor y C1 inhibidor funcional) [1]. Comentario final El angioedema hereditario se caracteriza por la inflamación localizada en el tejido subcutáneo y/o submucoso debido a un incremento transitorio de la permeabilidad vascular por la liberación de mediadores vasoactivos [2]. Se desconoce la prevalencia del angioedema tipo III, pero parece ser muy baja (< 300 casos publicados) y afecta predominantemente a mujeres con solo un pequeño número de hombres afectados. La base molecular en algunas familias con angioedema tipo III consiste en una mutación en el gen que codifica el factor XII, sin embargo, existe otra entidad de angioedema tipo III en el que no existe dicha mutación y, por tanto, es de origen desconocido [3]. Las dos mutaciones descritas consisten en sustituciones de una base por otra (missense mutations) (p.Thr309Lys y p.Thr309Arg) y están localizadas en el exón 9 del gen Factor XII [4]. En el angioedema hereditario tipo III, los estrógenos son el factor desencadenante más característico y se han descrito casos de exacerbación en periodos hiperestrogénicos producidos por aportación exógena o por incremento endógeno como el embarazo. A) Alineamiento de secuencias exón 5 delde genuna IL2RG del paciente con la secuencia refeDeFigura gran2.ayuda al diagnóstico será,delademás minuciosa historia clínica de que Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5familiares, del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con lade la secuencia secuencia de refereferencia2. del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente recoja antecedentes tanto personales como una valoración las manifesrencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente taciones clínicas y la respuesta a losy distintos tratamientos. Elheterocigosis. estudio de los factores con mutación c.713T>G en hemocigosis (c) madre con la mutación en con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G en hemocigosis hemocigosis ypara (c) y (c) madre madre con con la la mutación enen heterocigosis. heterocigosis. del complemento es en fundamental clasificar elmutación angioedema, pues, aunque todos

presentan manifestaciones clínicas similares, el tratamiento es completamente distinJuicio clínico Juicio clínico clínico toJuicio debido a las diferentes vías B. Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Bibliografía Comentario final

[1] Caballero T, Pedrosa Comentario Comentario final finalM, Gómez C. Angioedema hereditario. Med Clin 2015;145:356-65 [2] Bork K, Wulff K, Witzke G, et al. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisgene mutations. Allergy 2015;70:1004-12. Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan grupo heterogéneo dehereditarias más 100que síndromes caracte[3] Firinu D, Bafunno V, Vecchione G,un et al. Characterization of patients with de angioedema without wheals: the tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizadosofpor mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las importance F12 gene screening. Clin Immunol 2015;157:239-48 rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas yClin yautoinmunes. autoinmunes. Las Las primarias las diversas formas de IDCS son [4]inmunodeficiencias Riedl MA. Hereditary angioedema with más normalgraves C1-INHson (HAE type III). J Allergy Immunol: In que Practice inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son 2013;1:427-32 enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos.

enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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Mutación monoalélica en el gen STXBP2 en un paciente con dos episodios de síndrome hemofagocítico Laura Viñas Giménez1, Roger Colobran Oriol1, Verónica Celis Passini2, Ángela Deyà2, Laia Alsina2, Mónica Martínez Gallo1 1 2

Hospital Universitàri de la Vall d’Hebron. Servicio de Inmunología. Hospital Sant Joan de Déu. Unitat Funcional d’Immunologia.

Descripción del caso Presentamos un niño de 9 meses de edad sin consanguinidad diagnosticado a los 2 meses de histiocitosis de células de Langerhans (HCL). A la edad de 16 meses fue derivado a nuestro centro por una exacerbación de las lesiones cutáneas, fiebre, vómitos, hipoalbuminemia, diarrea y edema generalizado. Exploración y pruebas complementarias Los exámenes analíticos confirmaron el diagnóstico de HCL sistémica y comenzándose el tratamiento según el protocolo internacional LCH-II (prednisolona y vinblastina). Un mes más tarde, al no observarse remisión de la enfermedad, se empezó con Ara-C y cladribina según el protocolo LCH-S 2005. Al tercer ciclo de tratamiento el paciente presentó una remisión hematológica completa de la HCL. No obstante, a nivel analítico presentaba niveles altos de ferritina (2800 mg/L) y triglicéridos (280 mg/dL). Diagnóstico diferencial

Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeFigura Figura 2. 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia depaciente de refereferencia gen mediantede ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) un hermana sana (b) Ante ladel posibilidad un síndrome hemofagocítico se realizó aspirado de merencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>Ghemofagocitosis. en hemocigosis y (c) madre con laresultado, mutación enseheterocigosis. dula ósea revelando Concon este amplió el estudio de con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

laboratorio detectando actividad citotóxica baja, degranulación disminuida y altos Juicio clínico niveles de CD25 soluble [1]. El paciente fue tratado con el protocolo 2004-HLH y se Juicio Juicio clínico clínico observó remisión de la enfermedad, normalización de los niveles de CD25s, ferritina, Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. y Un triglicéridos y recuperación de actividad severa citotóxica y degranulación. Finalmente, el Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. paciente fue diagnosticado de síndrome hemofagocítico secundario a su enfermedad Comentario final deComentario base. A los 16 meses, fue sometido a un trasplante de progenitores hematopoyéComentario final final ticos de donante no emparentado, perdiendo el injerto a los 5 meses y reactivándose Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sislaLas enfermedad de base concomitantemente con un brote de HLH. Las pruebas de Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias que afectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractelaboratorio mostraron una citotoxicidad ausente y degranulación baja ademáscaractede una tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las PCR positiva para adenovirus. rizados rizados por pormayor mayor susceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. Juicio clínico enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan Llegados a este punto nos planteamos buscar alteraciones genéticas que explicasen prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. losmediante dos brotes de HLH ymédula el estudio genético reveló una mutación en heterocigosis mediante trasplante trasplante dede médula ósea ósea [1]. [1]. en el exón 7 del gen STXBP2 (c. 568C>T/pArg190Cys) que codifica para la proteína

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Munc18-2 cuya función es crucial para la fusión de los gránulos citotóxicos con la del gen IL2RG en el paciente[2,3]. detectó un cambio punmembrana celularLa y secuenciación culminar el proceso deIL2RG degranulación LaLa secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpun-

tual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en elen el exón exón 5 consistente 5 consistente enen la la sustitución sustitución de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) la posición 713 del ARNm del gen:dec.713T>G (Figura 2A). Comentario final nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en laEn cadena γc presentamos resumen, un con HCL como un enfermedad de base quede preEsta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría un cambio cambio dede aminoácido aminoácido en en la Esta posición 238paciente de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de de sentó dos brotes de HLH es portador de posición una mutación en heterocigosis encamel gen serina poryarginina en dicha (p.Ser238Arg o S238R). Este serina serina por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcamSTXBP2. Este paciente nopor se comporta como un HLH secundario ya que presenta bio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B). mutación en un gen implicado en el mecanismo de degranulación y tampoco como

un HLH primario franco, puesto que la función inmunológica medida a través de los ensayos de degranulación y citotoxicidad se recupera tras el primer episodio de HLH. Este tipo de pacientes han sido clasificados bajo el término esporádicos según los autores de un artículo publicado en 2016 [4]. Independientemente de la terminología, estos pacientes nos sirven para poner en evidencia que ya no nos podemos referir al síndrome HLH como una entidad puramente recesiva sino que debemos tener en cuenta que pueden existir mutaciones que predisponen a la enfermedad y que solo se va evidenciar bajo desencadenantes de riesgo como pueden ser, en el caso de este paciente, la enfermedad de base, el trasplante o el adenovirus. Debido a que el manejo de esta enfermedad es diferente en función de su origen [5], es decir, si es genético o secundario, sería interesante evaluar el efecto funcional de estas mutaciones para validar su papel en la susceptibilidad genética y para establecer un mejor manejo de estos pacientes. Bibliografía

[1] Henter JI, Horne AC, Aricò M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–31. Figura 1. AM, y B) Ausencia total de linfocitos (CD3+) tanto CD4+ comofamilial CD8+.hemophagocytic C) Ausencia delymphohiscélulas [2] Côte Ménager MM, Burgess A, et al. T Munc18-2 + +deficiency causes + + + + Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia Ausencia células células + A + + dede + NK CD16 y CD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B CD19 y CD20 . tiocytosis+ type 5 and+ impairs cytotoxic granule exocytosis in patient NK cells. J Clin Invest 2009;119:3765–73. + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E)[3] Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. Feldmann J, Callebaut I, Raposo G, et al. Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell 2003;115:461–73. Diagnóstico diferencial: [4] Cetica V, Sieni E, Pende D, et al. Genetic predisposition to hemophagocytic lymphohistiocytosis: Report on 500 Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: patients from the Italian registry. J Allergy Clin Immunol 2016;137:188-96. [5] datos Trottestam H, Horne Aricò M, etentre al. Chemoimmunotherapy for la hemophagocytic longLos clínicos delA,paciente los que destacan linfopenialymphohistiocytosis: de 700 linfocitos/ Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 700 linfocitos/ linfocitos/ term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood 2011;118:4577–84. μL, el fallo de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto a la agenesia

μL, μL,elelfallo fallodede medro medroy ylas lasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, juntoa alalaagenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa.junto tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

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Angioedema Adquirido con niveles normales de C1q Alberto López Lera1, Juana Gil Herrera2, Esther Marbán1, Daniela Rivero Paparoni1, Sofía Garrido1, Teresa Caballero Molina1, Margarita López Trascasa1 Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. CIBERER U754. Madrid. Clínica Tambre. Madrid. 3 Servicio de Alergia. Hospital La Paz. IdiPAZ. Madrid. 4 Servicio de Alergia. Hospital la Paz. IdiPAZ. CIBERER U754. Madrid. 1 2

Descricpción del caso Paciente de 39 años remitida al Servicio de Alergia del HULP en 2014 para realizar el estudio clínico de Angioedema Hereditario (AEH, OMIM#106100). Como antecedentes, la paciente relata que a los 6 meses de iniciar un tratamiento de fertilidad, sufrió un primer episodio de angioedema en el pie derecho de 3 días de duración (marzo 2013) por el que acudió a urgencias, donde se asoció la clínica a un posible trastorno circulatorio, administrándosele heparina. A lo largo de los meses siguientes (julio-diciembre 2013), y coincidiendo con distintas intervenciones terapéuticas relacionadas con el tratamiento de fertilidad, la paciente sufre 6 episodios de angioedema periféricos. Exploración y pruebas complementarias El estudio del sistema del complemento reveló niveles bajos de C4 (2,20 mg/dL) y niveles normales de C3 (93,4 mg/dL) y C1-Inhibidor (C1Inh: 16,2 mg/dL) (Figura 1). Además, el análisis de la actividad de C1Inh utilizando un sustrato cromogénico (Berichrom, Siemens) reveló baja funcionalidad de la proteína, presentación que, en su Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeconjunto, es compatible con elB) diagnóstico AEH tipo II causado mutaciones Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 de del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con lapor la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente enrencia el exón 8 del gen SERPING1, que codifica para C1Inh [1]. El estudio molecular con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación heterocigosis. heterocigosis. completo del gen descartó la presencia de mutaciones en en laen región codificante. Por la fuerte asociación de la clínica de angioedema en la paciente con situaciones de altos Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico niveles de estrógenos, se examinó también la posibilidad de que fuera portadora de mutaciones el exón 9 del gen combinada F12 de la coagulación, que asocia conX.una forma Un caso deen inmunodeficiencia severa ligada al se cromosoma Un caso caso de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma deUn AEH asociado a estrógenos combinada (OMIM##610618), resultando negativa. X.X. Comentario final Comentario Comentario final final Diagnóstico diferencial y juicio clínico Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan alproalsissisLos niveles normales de primarias C1q, la ausencia de indicios dehereditarias autoinmunidad yafectan de uncaractetema inmune. Representan un grupo heterogéneo más de 100que síndromes tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracteceso linfoproliferativo, descartaron en un principio elinfecciosas diagnóstico de Angioedema rizados por mayor susceptibilidad a enfermedades y autoinmunes. Las rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las Adquirido (AEA, OMIM#300909). Sin embargo, la presencia, en varias mediciones inmunodeficiencias primarias más graves son las diversas formas de IDCS que son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son consecutivas, de baja funcionalidad de C1Inh, la ausencia de mutaciones en el centro enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con conuna unaincidencia incidencia promedio dede 1/80000 1/80000 dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. activo de C1Inh o en sus proximidades y promedio lagraves falta de historia familiar de angioedeLos pacientes con IDCS sufren infecciones y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemma, justificaron valorar la presencia de anticuerpos frente a C1Inh a pesar de que prana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentro del delprimer primer año añodedede vida vida si sinonosesetratan tratan laprana paciente conservaba niveles normales de C1q. El despistaje autoanticuerpos mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante de de médula médula ósea ósea [1]. [1]. anti-C1Inh puso de manifiesto la presencia de anticuerpos de clase IgG en 5 muestras

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independientes obtenidas desde el inicio de síntomas de angioedema. Tomados en La secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó undecambio punconjunto, estos hallazgos clínicos permitieron alcanzar el diagnóstico Angioedema La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por GuaAdquirido. tual tual enen el el exón exón 5 consistente 5 consistente enen la la sustitución sustitución dede Timina Timina (T)(T) por por GuaGua-

nina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). Lanina misma variante se detecta en laARNm madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena γc Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

Figura 1. Evolución de los niveles de complemento a lo largo del seguimiento.

Tras la confirmación del diagnóstico de deficiencia funcional de C1-inhibidor la paciente presentó 28 episodios de angioedema entre mayo 2014 y julio 2015 de los que 27 fueron tratados con 1000 U de concentrado de C1-INH plasmático humano (Berinert®, CSL-Behring, Marburgo, Alemania) (phC1INH) con buena respuesta. También se administró 1000 U phC1INH previo a varios procedimientos médicos sin desarrollo posterior de angioedema y una pauta corta de profilaxis a largo plazo con + Figura 1. A y B) Ausencia de linfocitos T (CD3+de ) tanto CD4+ como CD8 . C) Ausencia de células phC1INH cada 5 díastotal durante un período estimulación ovárica sin angioedema. + + + + + +

Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 yyCD56 . D) Setotal detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E)Comentario Expresión de lafinal cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

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Diagnóstico diferencial: El AEA es una patología extremadamente rara, con menos de 100 casos descritos en Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: todo el mundo, causada por un aumento del catabolismo de C1Inh por la presencia Los clínicosanti-C1Inh del paciente los que destacan linfopeniasedeproduce 700 linfocitos/ dedatos anticuerpos [2].entre En ausencia de C1Inhla funcional, en estos Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 linfocitos/ μL, el fallo de medro y las de infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia pacientes un incremento los inmunocomplejos circulantes, lo que conlleva a su μL, μL,elelfallo fallodede medro medroy ylas lasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, juntoa alalaagenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa.junto vez un aumento de la actividad de la vía clásica del complemento y descenso de C4. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. En el AEA, los autoanticuerpos están dirigidos frente a regiones móviles del dominio Los datos de obtenidos estudio de producen los nivelesun dedescenso inmunoglobulinas nolos muestran hiserpina C1Inh ydel generalmente marcado en niveles antiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no son valorables ya que el paciente había recibido una génicos y funcionales de C1Inh yson C1q [3]. pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. El caso de la paciente descrito aquí es excepcional por la naturaleza del anticuerpo Elanti-C1Inh antecedente fallecimiento sus dos hermanos varones, mientras que delfamiliar que eradel portadora y que,de al conservar los niveles circulantes de C1Inh El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia compatible y C1q, dificultaba enormemente alcanzar un diagnóstico correcto. En conclusión, este sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con unasirve herencia a X e indicar tipo de inmunodeficiencia combinada severa caso para ligada ejemplificar que enel aquellas situaciones en las que el cuadro clínicon con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) ligadaun al diagnóstico X por mutaciones en la cadena γc.normales Pero no sede puede descartar lasevera posico sugiera de AEH con niveles C1Inh (AEH tipo II) en (IDCS) (IDCS) ligada ligada al XX por por mutaciones mutaciones enen lala cadena cadena γc. γc. Pero Pero noano se se puede puede descartar lala posiposibilidad de unaalherencia autosómica recesiva que apunta una IDCSdescartar por mutaciones bilidad dede una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones enbilidad la enzima janus quinasa 3 (JAK3).recesiva enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

ausencia de mutaciones en el exón 8 de C1Inh, debe considerarse la posibilidad de un caso de AEA. Bibliografía [1] Caballero T, Farkas H, Bouillet L, et al. International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012;129:308-20. [2] Melamed J, Alper CA, Cicardi M, et al. The metabolism of C1 inhibitor and C1q in patients with acquired C1-inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 1986;77:322-6. [3] Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014;69:602-16

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1246 1212

Pioderma Gangrenoso y Amiloidosis secundaria en un paciente con Síndrome de Hiper-IgE Eyad Madany Al-kheder1, Irene Magriz Tascón1, José Antonio García Trujillo1, Silvia Romero Chala1, Carmen Cámara Hijón1, Luis Fernández Pereira1 1

Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. Laboratorio de Inmunología.

Descripción del caso Describimos el caso de un varón de 38 años, seguido desde hace 16 años en nuestro servicio por Síndrome de Hiper-IgE (HIES en sus siglas en inglés) familiar, con una hermana también afecta. Al diagnóstico presentaba una puntuación clínica-analítica de 29, superior a quince, muy específica de HIES [1]. Presenta de manera crónica un eczema descamativo en cuero cabelludo y tronco y numerosos episodios de herpes labial, zóster subcostal, verrugas planas, Molluscum contagiosum, queratitis herpética y úlcera corneal que precisó trasplante de córnea. Ha presentado a lo largo de su vida otitis supurada, sinusitis, asma persistente moderado con bronquitis de repetición y dos neumonías en la infancia. Presenta más de 4 episodios al año de abscesos cutáneos que ocasionalmente exigen cirugía. Sigue tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas y profilaxis antibiótica con Cotrimoxazol. No tiene el síndrome óseo característico del HIES autosómico dominante. En verano de 2014 comienza con un cuadro en muslo derecho diagnosticado como celulitis en su hospital de zona. Fue tratado con varias pautas antibióticas sin mejoría, las lesiones se extendieron a hombro izquierdo y zona del abdomen inferior derecha. Figura 2. A) elimina Alineamiento de secuencias exónen 5 del gen IL2RG paciente conabscesos. la secuenciaAdelos refeEsta última suero y sangre,del pero ningún casodel aparecieron Figura Figura 2.del 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia depaciente de refereferencia gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b) dos meses lemediante ingresamos en B) nuestro centro, donde tras interconsulta a sana Dermatolorencia rencia del del gen gen mediante ClustalW. ClustalW. B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana (b) (b) paciente paciente conymutación c.713T>G en hemocigosis y (c) con la mutación en heterocigosis. gía biopsia cutánea se diagnostica demadre Pioderma Gangrenoso sobre infectado con con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. Staphylococcus aureus. Se trata con corticoides a dosis altas y clindamicina con buena Juicio clínico respuesta clínica aunque ha quedado una lesión cicatricial residual. En la siguiente Juicio Juicio clínico clínico revisión se constata hipoalbuminemia con albuminuria sin hematuria, ni fiebre ni Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. edemas, por lo que se realiza biopsia renal.severa Un Un caso caso de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Comentario final Pruebas Complementarias: Comentario Comentario final final Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisSuero y Orina: En el seguimiento del paciente los niveles de albúmina en sangre Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractesiempre fueronRepresentan superiores aun 3,8 g/dL (proteínas totales superiores a síndromes 7,5 g/dL) caractehasta la tema tema inmune. inmune. Representan un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes caracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las fecha delpor diagnóstico de pioderma gangrenoso dondeinfecciosas se constatan niveles de albúmirizados rizados pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas yy autoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son na de 2,3 g/dL (PT 6,2) y albúmina en orina de 6,75 g/24h. inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLaLos biopsia de piel describe una infecciones severa inflamación crónica sobre desde todo a una nivel dérmico Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan con escasa afectación epidérmica. Siringometaplasia escamosa y necrosis fibrinoide prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. vascular. Estas lesiones semédula consideran compatibles con Pioderma Gangrenoso. mediante mediante trasplante trasplante dede médula ósea ósea [1]. [1].

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Figura 1. A) Eccema crónico. B) Pioderma gangrenoso.

Biopsia Renal: 17 glomérulos con depósito de material amorfo acidófilo pálido, Rojo Congo positivo, refringente con luz polarizada, tioflavina intensamente positivo y Amiloide A positivo. Tiene distribución segmentaria y focal, de distribución mesangial y capilar. También se identifican depósitos peritubulares y arteriolares. Diagnóstico anatomopatológico: amiloidosis secundaria con afectación glomerular, peritubular y arteriolar. Ausencia de daño intersticial. Diagnóstico diferencial El mayor problema que planteó este paciente fue el diagnóstico diferencial entre un

Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + Gangrenoso. + + + +los antecedentes del cuadro y unlaPioderma Dados Figura Figura 1. 1. A yCD56 B) ycelulitis B) Ausencia Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + de + + NK CD16 yA . D) infecciosa Setotal detecta, sobre región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + + + + + + + paciente, las lesiones cutáneas con inflamación severa fueron catalogadas de celulitis, NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión de de la la cadena cadena γc γc en en (a) (a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. asumiendo su carácter infeccioso. No se hizo cultivo de las lesiones. Sorprendía la

falta de respuesta al tratamiento antibiótico. El diagnóstico es básicamente clínico en Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: manos expertas.

1248 1212

Los datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ Los Los datos datos clínicos clínicos del delpaciente entre entreloslos que quedestacan destacan lalalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ Juicio Clínico μL, el fallo de medro y paciente las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. Amiloidosis renal secundaria a Pioderma Gangrenoso en severa. un paciente con Síndrome Hiper IgE. Síndrome conlos función conservada. Los datos obtenidos delnefrótico estudio de nivelesrenal de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una Comentario Final infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. síndrome de Hiperdel IgEfallecimiento (HIES), es una inmunodeficiencia primariamientras que se maniElEl antecedente familiar de sus dos hermanos varones, que El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras que que fiesta por de elevados niveles de IgE (> 2000 IU/mL), eczema crónico, ecompatible infecciones sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia mientras sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible recurrentes (pulmonares por Staphylococcus aureus. Hay con una herencia ligada a Xye cutáneas) indicar el principalmente tipo de inmunodeficiencia combinada severa con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa descritos dos tipos: Tipo I, autosómico dominante debido a una mutación en STAT3 (IDCS) ligada al X por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puede descartar la posi- y (IDCS) (IDCS) ligada ligada alherencia al XX por por mutaciones mutaciones endentales en lala cadena cadena γc. γc. Pero Pero se se puede puede descartar la la posiposi-a asociado a defectos esqueléticos y y el Tipo II,noautosómico recesivo debido bilidad de una autosómica recesiva que apunta ano una IDCSdescartar por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones mutaciones en TYK 2 o DOCK 8 y asociado a infecciones víricas [2,3]. en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

En nuestro caso no se han detectado mutaciones en STAT3 ni DOCK 8 (pendiente estudio en TYK2) pero encaja, por la ausencia de lesiones óseas y prevalencia de infecciones víricas, en HIES Tipo II, autosómico recesivo. La amiloidosis renal secundaria se desarrolla a partir de procesos inflamatorios crónicos. Hasta donde nosotros sabemos no ha sido descrito en pacientes con HIES donde podría ser frecuente dada la frecuencia de procesos infecciosos crónicos. Bibliografía [1] Grimbacher B, Schäffer AA, Holland SM, et al. Genetic Linkage of Hyper-IgE Syndrome to Chromosome. Am J Hum Genet 199;65:735–44. [2] Aydin SE, Kilic SS, Aytekin C, et al. DOCK8 deficiency: clinical and immunological phenotype and treatment options - a review of 136 patients. J Clin Immunol 2015;35:189-98 [3] Farmand S, Sundin M. Hyper-IgE syndromes: recent advances in pathogenesis, diagnostics and clinical care. Curr Opin Hematol 2015;22:12-22.

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Diferencias en el fenotipo clínico en dos hermanos diagnosticados de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 2 con la misma mutación patogénica (p.P459L/P459L) en el gen PRF1 Lydia Martín Martín1, María Alonso Martínez1, José Luis Fuster2, Carmen Rodríguez Sainz1, Itziar Astigarraga3, Juana Gil Herrera1 Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Servicio de Inmunología. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Servicio de Oncohematología Pediátrica. 3 Hospital Universitario de Cruces. Departamento de Pediatría. 1 2

Descripción del caso Presentamos dos hermanos de origen marroquí, hijos de padres consanguíneos y sanos. Como antecedente familiar también destaca un tío materno fallecido en edad perinatal. El primer hermano (paciente#1) ingresó a los tres años de edad por un síndrome febril de hasta 38,5ºC de 6 días de evolución, decaimiento y síntomas neurológicos (tendencia al sueño, escasa respuesta a estímulos, e hipertonía de hemicuerpo izquierdo con desviación de mirada). La resonancia magnética (RM) del sistema nervioso central (SNC) demostró una leve ventriculomegalia supratentorial y lesiones en la sustancia blanca profunda periventricular posterior izquierda que sugerían origen infeccioso. A pesar de los resultados negativos de un extenso estudio microbiológico, se inició tratamiento empírico con cefotaxima y aciclovir, tuberculostáticos (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol), corticoterapia y fenitoina como terapia Figura 2. A) Alineamiento derespuesta secuencias inicial del exóny5 alta del gen IL2RG del paciente conmeses la secuencia de refeanticomicial; con buena del paciente. Cuatro después Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente reingresó con fiebreClustalW. de 3 días de evolución, pérdida delen habla y de la marcha con rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. signos de meningismo, hepatoesplenomegalia y la neutropenia. En la tabla 1 se puede con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. comprobar que durante este segundo ingreso el paciente cumplía criterios diagnósJuicio clínico ticos de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) [1,2]. El estudio molecular reveló la Juicio Juicio clínico clínico variante genética c.1376C>T, p.P459L en homocigosis en el gen codificante de perUn caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. forina (PRF1) [3], clasificándose como HLH familiar tipoal2al (FHL-2) conX.una Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada cromosoma cromosoma X. presentación atípica, tardía y predominantemente neurológica. El paciente fue tratado con Comentario final elComentario protocolo final HLH-2004 [2], cinco dosis de inyecciones intratecales de metrotexato e Comentario final hidrocortisona. Cinco meses después del diagnóstico, fue sometido a trasplante de Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al siscélulas precursoras hematopoyéticas HLA-idéntico dehereditarias donante no emparentado, con Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alal sissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100que síndromes caractebuena evolución clínica y resolución significativa dedemás lasmás lesiones neurológicas en la tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las RM-SNC (Figura 1).susceptibilidad rizados rizados por pormayor mayor susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. Suenfermedades hermano menor (paciente#2), portador conocido de la1/80000 misma mutación en homoenfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio de de 1/80000 dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temcigosis, ingresó a los seissufren meses de edad con un cuadro febril, diarrea e una irritabilidad Los Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan asociados con primo infección por CMV y cumpliendo criterios diagnósticos de HLH prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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(Tabla 1). Ha sido tratado con el protocolo HLH-2004 [2] y recientemente trasplantaLa secuenciación del gen IL2RG el paciente detectó un cambio pundo con células precursoras hematopoyéticas deen origen paterno (haploidéntico). LaLa secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpun-

tual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en elen el exón exón 5 consistente 5 consistente enen la la sustitución sustitución de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) la posición 713 del ARNm del gen:dec.713T>G (Figura 2A). nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena γc Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

Figura 1. Imágenes de RM del. paciente 1: a) en la fase aguda de HLH y b) tras el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH)

Exploración y pruebas complementarias Pruebas de laboratorio Los resultados están recogidos en la Tabla 1. Figura 1. A inmunogenético y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células Estudio dede HLH + + + + + + Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 y CD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + +perforina. + + + + + Expresión de La sobre expresión intracelular de perforina sobre células NK NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. (CD56+CD3-) por citometría de flujo reveló una expresión presente aunque claraE)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

mente disminuida de la proteína respecto a los controles sanos incluidos en el estuDiagnóstico diferencial: dio, con undiferencial: patrón muy similar en los dos hermanos (Figura 2). Diagnóstico Diagnóstico diferencial:

Los datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ Pruebas funcionales Los Los datos datos clínicos del delpaciente entre entreloslos que quedestacan destacan lalalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL, el falloclínicos de medro y paciente las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia Enelel ensayo de actividad citotóxica por lisis de células diana junto K562 marcadas con μL, μL, el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. Cr51 se detectó una clara disminución en la capacidad funcional tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. de las células NK (CD56+CD3-) en los dos hermanos. El estudio de degranulación de linfocitos NK Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hi(CD56+CD3-) mediante cuantificación de CD107a por citometría de flujo revelóhiuna Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran pogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido unahicapacidad funcional conservada envalorables ambos pacientes, similar a lahabía de losrecibido controles sapogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables ya ya que que el el paciente paciente había recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. nos procesados en el mismo estudio. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

1252 1212

El antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que Estudio genético El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible El hermanas estudio molecular reveló la variante genética c.1376C>T, p.P459L en compatible homocigosis sus sus hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa enuna eluna exón 3 del ligada gen PRF1 en con con herencia herencia ligada aX aX e indicar eambos indicar elpacientes. el tipo tipo dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) ligada al X por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puedecombinada descartar lasevera posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Pruebas de imagen La figura 1 muestra la RM-SNC del paciente#1 durante su segundo ingreso (momento del diagnóstico de FHL-2). Aparecieron lesiones en la sustancia blanca profunda periventricular posterior izquierda, lesiones en la sustancia blanca profunda frontal bilateral, lesiones en el hipocampo derecho y corticales temporales izquierdas en estado subagudo, afectación de región cortical para sagital anterior izquierda en estadio subagudo-agudo y una leve retracción cortico-subcortical (Figura 1). La imagen de RM-SNC del paciente#2 en la fase aguda de HLH fue normal (no mostrado).

Figura 2. Expresión intracelular de perforina en los dos pacientes. Con línea discontinua se representa el control isotípico; con línea continua el control sano y el gráfico sombreado representa la expresión de 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refela Figura molécula perforina del paciente. Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutacióndiferencial c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. Diagnóstico con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

Juicio clínico Meningoencefalitis de origen infeccioso en el paciente#1. Juicio Juicio clínico clínico Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Juicio clínico Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Comentario final Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 2 (FHL-2). Comentario Comentario final final Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisComentario final Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las Larizados FHL-2 se por un síndrome hiperinflamatorio muy severo clínicamente, rizados por porcaracteriza mayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son con fiebre, hepatoesplenomegalia, citopenia y/o fenómenos de hemofagocitosis [1,2]. inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. Más del 80% de los casos de se manifiestan antes del primer año y medio de enfermedades enfermedades raras con conuna unaFHL-2 incidencia incidencia promedio promedio de de 1/80000 1/80000 dede loslos nacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temvida ypacientes con frecuencia sesufren acompañan de síntomas yy signos neurológicos. Elmuy primer Los Los pacientes con con IDCS IDCS sufren infecciones infecciones graves graves y persistentes persistentes desde desde una una muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan caso que describimos esgeneral atípico tanto dentro por la edad de comienzo como elsetipo de prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral mueren mueren dentro del delprimer primer año añodede vida vidasipor sinono setratan tratan mediante trasplante de médula ósea [1]. manifestaciones clínicas, fundamentalmente neurológicas. El segundo hermano se mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

5313 1313

presentó más precozmente y con los síntomas típicos de HLH; afortunadamente ya La molecular secuenciación gen IL2RG en el paciente detectó un cambio puntenía el diagnóstico de del FHL-2. LaLa secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpun-

Criterios diagnósticos de HLH

Historial clínico

tual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en elen el exón exón 5 consistente 5 consistente enen la la sustitución sustitución de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) la posición 713 del ARNm del gen:dec.713T>G (Figura 2A). nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). Paciente#1 Paciente#2 La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. sustitución provocaría aminoácido Sexo;de edad de debut HLH nucleotídicaM; 3 años un cambio deM; 6 meses en Secuenciación deEsta la Secuenciación cadena γc Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc Consanguinidad Sí Sícambio la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este camcamHistoria Familiar Sí Sí Este bio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B). Afectación Neurológica Sí No Microbiología PCR CMV

Negativo

Positivo

IgM CMV

Negativo

Positivo

PCR Leishmania donovani

Negativo

Fiebre

Sí

Esplenomegalia

Sí

Hemofagocitosis

Sí

Hemoglobina (g/dL)

10,2 (11,5 - 13,5)

9 (10,5 - 14)

Neutrófilos (103μL)

0,671 (1,5 - 8,5)

1,7 (1,5 - 8,5)

Plaquetas (10 μL)

36 (150 - 400)

35 (150 - 400)

Ferritina (μg/L)

12415 (26 -370)

7631 (26 -370)

Fibrinógeno (mg/dL)

212 (200 - 400)

112 (200 - 400)

+ Triglicéridos (mg/dL) (50 -CD4 150)+ como CD8+. C)149 (50 - 150) Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3189 ) tanto Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia Ausencia células células + A + + dede + NK CD16 y CD56CD25s . D) Se(U/mL) detecta, sobre la región 6672 linfoide, un 84.48% de células B CD19 (0 - 1900) Nt + y+ CD20+. + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

Análisis Celular y Molecular

NK (% céls/μL) DiagnósticoCélulas diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial:

8,76; 288

9,65; 448

(4 - 23; 100 - 1000)

(2 - 13; 100 - 1000)

Los datosDegranulación clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ NK CD107a% Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entreloslos que quedestacan destacan lalalinfopenia linfopenia de de700 linfocitos/ linfocitos/ 14; 29 recurrentes, 11,44; μL, el fallo de medro y las infecciones respiratorias junto a700 la27,60 agenesia (basal;+IL2) μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. Citotoxicidad NKuna (100:1;25:1) <1%; <1% tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa.10,24%; <1% Secuenciación PRF1 de los niveles p.P459L/P459L Los datos obtenidos del estudio de inmunoglobulinasp.P459L/P459L no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de inmunoglobulinas inmunoglobulinas noM=sexo no muestran muestran hi-hiTabla 1. Datos de laboratorio y criterios diagnósticos de HLH deel lospaciente dos pacientes. masculino; pogammaglobulinemia, pero no son valorablesde ya que había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una Nt=no testado. Los valores de referencia ajustados a la edad del paciente se muestran entre paréntesis. infusión de inmunoglobulinas intravenosas. Los valores fuera de rango están expresados en negrita. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

1254 1212

El antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que FHL-2 es unafamiliar inmunodeficiencia primaria causada por mutaciones enmientras elmientras gen que coEl El antecedente antecedente familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible difica la proteína perforina [2]; variantes genéticas que alteran la capacidad citotóxica sus sus hermanas hermanas hembras hembras sanas, puede puede señalar señalar unun patrón patrón dede herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada son a son X esanas, indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa de los linfocitos T y NK y los mecanismos de homeostasis celular. La mayoría de las con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) ligada al X por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puede descartar lasevera posimutaciones en el gen PRF1 descritas están asociadas con ausencia de expresión de la (IDCS) (IDCS) ligada ligada al XX por por mutaciones mutaciones enen lala cadena cadena γc. γc. Pero Pero noano se se puede puede descartar lala posiposibilidad de unaalherencia autosómica recesiva que apunta una IDCSdescartar por mutaciones proteína [4]. Sin embargo, la variante patogénica p.P459L que hemos detectado en bilidad dede una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones enbilidad la enzima janus quinasa 3 (JAK3).recesiva enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

nuestros dos pacientes y otras como p.R225W pueden permitir una expresión sustancial, aunque disminuida, de la molécula perforina [3-5]. La mutación p.P459L en homocigosis ha sido descrita solamente en dos familias de origen norteafricano [5]. Los dos pacientes afectos debutaron antes del primer año de vida y cursaron con una clínica neurológica muy similar a la del paciente#1 [5]. Desde el punto de vista clínico es muy interesante en nuestro caso haber comprobado la resolución, parcial pero significativa, de las lesiones cerebrales en la RM-SNC tras el tratamiento con inmunoquimioterapia HLH-2004 y trasplante en el paciente#1 (Figura 1). Este caso confirma la eficacia de un adecuado tratamiento en los pacientes FHL-2 con afectación neurológica, que se ha documentado recientemente [6]. Sin embargo, el hermano menor de nuestro paciente (paciente#2) debutó a los seis meses de edad y con el cuadro clínico típico de HLH, desencadenado por una infección CMV. Nuestros dos pacientes constituyen un buen ejemplo de la diversidad que se puede encontrar en la edad de comienzo y formas clínicas de la FHL-2. En este sentido, la falta de correlación entre genotipo y fenotipo es similar a la que sucede en otras situaciones de inmunodeficiencia primaria. Bibliografía [1] Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol 2015;35:696–726. [2] Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-31. [3] Feldman J, Ménasché G, Callebaut I, et al. Severe and progressive encephalitis as a presenting manifestation of Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeaFigura novel missense perforin mutation and impaired cytolytic Blood del 2005;105:2658-63. Figura 2.del 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 activity. del gen gen IL2RG IL2RG del paciente paciente con con la la secuencia secuencia depaciente de referefegen ClustalW. motivo WSXWS en (a) hermana sanato(b) [4]rencia Molleran Lee S,mediante Villanueva J, Sumegi B) J, etSecuencia al. Characterisation of diverse PRF1 mutations leading decreased rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación en hemocigosis (c) madre la mutación en heterocigosis. J Med Genet natural killer cell c.713T>G activity in North American yfamilies withcon haemophagocytic lymphohistiocytosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. 2004;41:137-44. [5]Juicio An O, Gursoy A, Gurgey A, et al. Structural and functional analysis of perforin mutations in association with clínico Juicio Juicio clínico clínico clinical data of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 2 (FHL2) patients. Protein Sci 2013;22:823-39. [6] Hussein AA, Hamadah T, Qandeel M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation of an adolescent with Un casomanifestations de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. neurological of homozygous missense PRF1 mutation. Pediatr Blood Cancer 2014;61:2313-5. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X.

Comentario final Comentario Comentario final final Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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Enfermedad Pulmonar Intersticial Granulomatosa-Linfocítica (GLILD) resistente a la terapia convencional en un paciente con Inmunodeficiencia Común Variable Erika María Novoa Bolívar1, José Antonio Ros Lucas1, María Rosa Moya Quiles1, María Gema Salgado Cecilia1, Olga Montes Ares1, Ana María García Alonso1 1

Laboratorio de Inmunología. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca.

Introducción La Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV) es uno de los déficits primarios de anticuerpos más frecuentes; caracterizado por Hipogammaglobulinemia IgG, IgA y/o IgM y respuesta alterada a la vacunación[1]. Es causada por un fallo en la diferenciación terminal de los linfocitos B y una deficiencia en la formación de anticuerpos. Clínicamente se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes principalmente del tracto respiratorio y digestivo, defectos en la inmunidad celular y predisposición a infecciones por microorganismos oportunistas. Descripción del caso Varón de 40 años con antecedentes de múltiples episodios de bronquitis, amigdalitis y otitis media aguda a edades comprendidas entre los 8 a 14 años; que precisaban antibioterapia prolongada y en ocasiones ingreso. Nunca presentó exposición a polvos, sustancias industriales ni aguas. Padres no consanguíneos, padre y hermana con antecedentes de asma bronquial.

Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeFigura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente Enrencia 2014 es derivado desde elB) Servicio dedel Neumología a laenConsulta desana Inmunología rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) Secuencia Secuencia del motivo motivo WSXWS WSXWS en (a) (a) hermana hermana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. Clínica e Inmunodeficiencias, cony (c) sospecha de primaria de anticuerpos. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) madre madre con con ladeficiencia la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

ElJuicio paciente presentaba desde el año 2000 disnea de medianos esfuerzos, 8 procesos clínico Juicio clínico clínicoinfecciosa cada año, así como disnea en reposo que precisaba oxigenodeJuicio bronquitis terapia de de forma permanente. combinada severa ligada al cromosoma X. Un caso inmunodeficiencia Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Tras descartar las causas primarias de hipogammaglobulinemia, el estudio inmunoComentario final Comentario Comentario final final lógico demostró unos niveles de IgG: 390 mg/dL, IgA: 80 mg/dL e IgM: 30 mg/dL, ausencia de respuesta a laprimarias vacunación a antígenos polisacáridos (Pneumo23 Las inmunodeficiencias son frente enfermedades hereditarias que afectan al sisLas inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que que afectan afectan alBalsissise Las Hiberix), título indetectable de isohemaglutininas y un recuento de células en tema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaractesangre periférica dentro de la normalidad; confirmando el diagnóstico de Inmunorizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las deficiencia Común Variable. Se inicia tratamiento con Gammaglobulina Endovenosa inmunodeficiencias primarias más graves son las diversas formas de IDCS que son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son (GGIV) cada 21 días, no obstante con mal cumplimiento de la terapia por múltiples enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. recaídas infecciosas. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana edad, edad, y sospechan ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primer año año dedevida vida si sinono sese tratan Aprana los 34 años, Neumopatía intersticial difusa no filiada (NINE) en eltratan conmediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1]. texto de Alveolitis Alérgica Extrínseca (AAE) (Figura 1), debido a un empeoramiento

5713 1313

progresivo, hipoxia, aparición de acropaquias y disnea de mínimos esfuerzos junto La secuenciación del gen IL2RG en el pacientefue detectó un cambio puncon ausencia de respuesta al tratamiento con corticoides, derivado a la Unidad La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guade Patología intersticial pulmonar del hospital de lasustitución Princesadede Madrid. Allí, recibió tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). tratamiento variosnina meses con Azatioprina (Imurel), N-acetil cisteína, sin (G) (G) en en lacorticoides, la posición posición 713 713 del del ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). Lanina misma variante se detecta en laARNm madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación depor mejoría clínica, lo que se planteó trasplante pulmonar que el paciente desestimó. La La misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en laEn cadena 2015,γc el paciente acepta la238 inclusión en el provocaría programa deuncambio trasplantes. Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría un cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc

Diagnóstico Figura 1. RXdiferencial: Tórax PA. Patrón difuso en vidrio deslustrado y distribución principalmente centro-loDiagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: bulillar, no se observan derrames ni engrosamiento pleural.

1258 1212

ElExploración antecedenteyfamiliar fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que Pruebasdel complementarias El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada X e indicar el tipo inmunodeficiencia combinada severa A la exploración física adestacaba disnea ende reposo que limitaba de forma importante con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa (IDCS) ligada al X por en la cadena γc. Pero no se puede descartar posila deambulación del mutaciones paciente, sibilantes inspiratorios y espiratorios extensosladisemi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad herencia autosómica recesiva apunta a una IDCS porcomo mutaciones nadosde enuna ambos campos pulmonares. No seque encontraban adenopatías tampoco bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones envisceromegalias. la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Repetidas espirometrías evidenciaban alteración de tipo restrictivo. Pruebas cutáneas para neumoalérgenos habituales y hongos negativas. Test de metacolina negativo; estudio de alergia normal. Al estudio cardiológico: corazón funcional y estructuralmente normal. En el estudio neurológico se descarta patología neuromuscular. TAC de alta resolución patrón micronodular, centrolobulillar difuso, en hemitórax derecho se evidencian 2 nódulos pequeños subpleurales; compatibles con una bronquiolitis respiratoria, y/o neumopatía intersticial, no filiada. Persistentes zonas de densidad en vidrio deslustrado, parcheadas de aspecto micronodular centroacinar de distribución universal, de predominio en lóbulos inferiores (Figura 2).

Juicio clínico

Figura 2. TAC de tórax. Ventanas mediastino y pulmonar. Extenso patrón pulmonar de vidrio deslusJuicio Juicio clínico clínico trado bilateral y simétrico de distribución ápico basal, más acusado en LLII. También se observan anoUn reticulares caso de inmunodeficiencia combinada ligada al cromosoma X. maías irregulares del intresticio subpleuralsevera de LLSS. Pequeña opacidad nodular Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. subpleural basal derecha y cisural. No derrame pleural ni percárdico. Pequeños ganglios en mediastino (flechas) Comentario final Ventana mediastino (abajo izquierda).

Comentario Comentario final final

Las inmunodeficiencias primarias enfermedades hereditarias que afectan al sisLavado Bronco-Alveolar (BAL). Se son observa un incremento de la celularidad, con Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan unlinfocitos, grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractepredominio linfocitario (63,9% 3,8% neutrófilos, 5,47% monocitos, 20,2% tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracte+ + rizados por mayor susceptibilidad a enfermedades y autoinmunes. macrófagos alveolares. Población linfoide: 2,59% CD19infecciosas , 6,98% NKs (CD3-CD56/57Las ) rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las + + + + + + primarias sonCD3 las diversas formas de IDCS y inmunodeficiencias un 58,4% T CD3 , 46,8% CD3 más CD4 graves y 12,6% CD8 . Los linfocitos LGL que (CD3son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son + + enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. CD8 CD56/57 ) representan el 36,05%). enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana pulmonar edad, y por lo general mueren dentro delPatrón primerintersticial año de vida si nolinfohisse tratan Biopsia abierta por videotoracoscopia; celular prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentro dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante médula ósea tiocitario con pequeñosdegranulomas no[1]. necrotizantes. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

5913 1313

Estudios microbiológicos de esputo negativos para virus, colonización por AspergiLa secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punllus y recurrente infección por Rhotia mucilaginosa. LaLa secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpun-

tual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en elen el exón exón 5 consistente 5 consistente enen la la sustitución sustitución de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) la posición 713 del ARNm del gen:dec.713T>G (Figura 2A). Hemograma y poblaciones linfocitarias normales salvodel disminución de(Figura las subpoblanina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación ciones B naivedey plasmablastos (v. poblaciones B de memoria, Tablas 1 y 2). La La misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena γc Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina enHemograma dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcam3 bio afecta al motivo WSXWS del receptor 2B). Leucocitos 8,92 x10 /μL Hematíes 4,7conservado x106/μL bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B). Hemoglobina 14,6 g/dL Neutrófilos 5,12 x103/μL Hematocrito

39,7%

Linfocitos

2,38 x103/μL

Volumen corpuscular medio

83,9 fL

Monocitos

0,65 x103/μL

227,0 x103/μL

Eosinófilos

0,75 x103/μL*

Basófilos

0,02 x103/μL

Plaquetas Volumen plaquetar medio Tabla 1. Hemograma.

7,9 fL

Estudio de secuenciación de los diferentes exones y regiones anexas del gen CTLA4 bajo sospecha de Síndrome de Disregulación inmunológica, cuyo resultado fue negativo así como el análisis de secuenciación masiva con un panel de genes diseñando para IDCV el cual fue negativo. Está pendiente actualmente el estudio del exoma completo. Diagnóstico Diferencial Neumopatía intersticial difusa no filiada Neumonitis por Hipersensibilidad Sarcoidosis Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + Alveolitis Alérgica Extrínseca Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 yyCD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 .

+ + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 ydeCD56 . D) . D) Seγc Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, unun 84.48% 84.48% dede células células BB CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión la cadena en (a) individuo sano ylinfoide, (b) paciente. E)E) Expresión Expresión de de la la cadena cadena γc γc en en (a) (a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. Juicio Clínico

1260 1212

Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: Enfermedad Pulmonar Intersticial Granulomatosa Linfocitaria (GLILD) resistente a tratamiento convencional en el contexto de destacan una Inmunodeficiencia Variable Los datos clínicos del paciente entre los que la linfopenia deComún 700 linfocitos/ Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 700 linfocitos/ linfocitos/ μL, el fallo de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto a la agenesia μL, μL, elelfallo fallodede medro medroy ylas lasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, juntoa alalaagenesia agenesia Comentario final tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa.junto tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Recientemente se ha el nombre GLILD [2], un espectro de complicaLos datos obtenidos deldescrito estudiocon de los niveles de de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas no no muestran muestran hi-hiciones pulmonares difusas no infecciosas que desarrollan los pacientes con IDCV. pogammaglobulinemia, pero no son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una Estos exhiben ambos patrones histológicos tanto granulomatoso como linfoprolifeinfusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. rativo, que consisten en neumonía intersticial linfocítica, bronquiolitis folicular e hilinfoide. Elperplasia antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible Actualmente se ligada considera agente etiológico al Herpes viruscombinada 8 (HHV-8),severa sin emcon una herencia a X ecomo indicar el tipo de inmunodeficiencia con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa bargo se han descrito otros microorganismos como la Rhotia mucilaginosa un coco (IDCS) ligada al X por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puede descartar la posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposigram+ anaerobio facultativo que se encuentra habitualmente formando parte de bilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutacionesla bilidad dede una una herencia herencia autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones flora orofaríngea, y se autosómica comporta como un patógeno oportunista productor de infecenbilidad la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

ción en pacientes inmunodeprimidos y causante de bacteriemia, endocarditis, artritis séptica, y cada vez con mayor frecuencia infección de vías respiratorias bajas. Poblaciones linfocitarias Población

Porcentaje

Valor absoluto

99,06%

8836,03 x103 cél/mL

CD45RA+

18,29%

1631,4 x103 cél/mL

CD45RO+

64,98%

5796,53 x103 cél/mL

CD45+/Linfocitos

98,01%

2110,1 x103 cél/mL

65,99%

1597,69 x103 cél/mL

CD3 TCR-gamma/delta

2,02%

48,87 x103 cél/mL

CD4+CD45RA+

17,62%

120,6 x103 cél/mL

CD4+CD45RO+

69,84%

477,93 x103 cél/mL

CD8+CD45RA+

44,4%

478,11 x103 cél/mL

CD8+CD45RO+

75,08%

808,53 x103 cél/mL

CD56+CD3-

16,65%

382,97 x103 cél/mL

CD19

7,24%

155,88 x103 cél/mL

CD21+

7,14%

153,66 x103 cél/mL

CD19+CD21+

87,04%

135,68 x103 cél/mL

CD45

CD3+TCR-alpha/beta+ +

Subpoblaciones B de Memoria CD19+CD27+

71,94%

112,14 x103 cél/mL

CD19 CD27

28,06%

43,74 x103 cél/mL

60,41% ↑

94,16 x103 cél/mL

CD19+CD27+IgM+IgD+ B marginal like

2,47% ↓ 3,85 x103 cél/mL CD19+CD27+IgM-IgD- B mem switched Figura de secuencias del exón 5 del gen24,4% IL2RG↓ del paciente38,03 con lax10 secuencia de refe+ 2. A)-Alineamiento + 3 CD19 CD27 IgM IgD+B de naive cél/mL Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento de secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia depaciente de refereferencia+2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b) low + 3 CD21 CD38low IgM 13% 20,26sana x10 cél/mL CD19 rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. + + c.713T>G ++ con con mutación mutación enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación heterocigosis. heterocigosis. CD21c.713T>G CD38++IgM Transicionales 0,08% ↓ enen 0,12 x103 cél/mL CD19 low clínico Juicio CD19 CD21+ CD38+++IgM- Plasmoblastos Juicio Juicio clínico clínico

0,02% ↓

0,03 x103 cél/mL

Tabla 2. Poblaciones linfocitarias.

Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Los pacientes con hipogammaglobulinemia primaria son susceptibles a desarrollar Comentario final complicaciones pulmonares, por lo que es preciso un diagnóstico precoz, a fin de no Comentario Comentario final final retrasar el inicio del tratamiento de sustitución con gammaglobulina el cual reduce inmunodeficiencias enfermedades hereditarias que afectan sisdeLas manera significativa elprimarias desarrolloson y progresión de cambios pulmonares quealreLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caractedundan en deterioro de la función pulmonar y la calidad de vida del individuo [3]. tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las Parece razonable incluir al género Rothia en el diagnóstico diferencial de la infección rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las inmunodeficiencias primarias más graves son las diversasevitar formas de IDCS que son respiratoria en paciente con IDCV y enfermedad pulmonar, el uso de quinoloinmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades rarasdebido con una incidencia promedio de es, 1/80000 de los nacidos vivos. nas en monoterapia, a que este microorganismo con frecuencia, resistente enfermedades enfermedades raras raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy tema esta familia de antibióticos. Los Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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Bibliografía

La secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punLaLa secuenciación secuenciación del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpunen elR,exón 5 del consistente en la sustitución de Timina (T) Gua[1] Schubert D, Bode C,tual Kenefeck et al. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome inpor humans with tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en2014;20:1410-6. la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). CTLA4 mutations. Nature Medicine nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La variante se detecta en laARNm madre paciente en heterocigosis. [2] Park JH, Levinson AI. misma Granulomatous-lymphocytic interstitial lungdel disease (GLILD) in common variable Secuenciación de La La misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en Secuenciación Secuenciación de deEstaClin (CVID). Immunol 2010;134:97–103. laimmunodeficiency cadena γc Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la posición 238 de proteínaabnormalities (NP_000197.1). Se observa un cambio de la[3] la cadena cadena γcγc L, Varpula M, Liippo K, et al. la Kainulainen Pulmonary in patients with primary hipogammaglola la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por1999;104:1031-6. arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de bulinemia. J Allergy Clin Immunol serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

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Hepatitis aguda como forma de presentación de linfohisitocitosis hemofagocítica Jorge Luque Livón1, Esther Ocaña Pérez1, Aurora Muñoz Colmenero2, Rafael Luque Barona3, Francisco R. Mora López4 UGC Laboratorio. Inmunología. Complejo Hospitalario de Jaén. UGC Laboratorio. Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Jaén. 3 UGC Anatomía Patológica. Complejo Hospitalario de Jaén. 4 UGC Inmunología. Hospital Universitario Puerta del Mar. 1 2

Descripción del caso Paciente varón de 17 años, sin antecedentes personales de interés y como antecedentes familiares destaca hermano con reciente diagnóstico de mononucleosis infecciosa. Acude al servicio de urgencias por cuadro de 2 semanas de evolución caracterizado por cansancio y sensación nauseosa sin presencia de vómitos. En analítica de urgencias se encuentra trombopenia de 29000 plaquetas/L, GGT: 200 U/L, GPT: 5124 U/L, GOT: 3376 U/L, Bilirrubina Total: 9,8 mg/dL, por lo que se decide ingresar para estudio. La evolución en planta fue desfavorable, y tras descartarse patología hepática (infecciosa, tóxica, autoinmune) y por la pancitopenia severa que presentaba el paciente, fue trasladado a cargo del Servicio de Hematología. La primera sospecha diagnóstica fue de púrpura trombopénica autoinmune, por lo que recibió tratamiento con inmunoglobulinas IV, aunque no se observó mejoría clínica. Se realizó interconsulta al Servicio de Inmunología, que ante los niveles elevados de ferritina, triglicéridos y Figura 2. A) Alineamiento de secuenciasde delque exónse 5 del gen IL2RG del linfohistiocitosis paciente con la secuencia de refecitopenias alertó de la posibilidad tratase de una hemofaFigura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante B) estudio Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sanagenético (b)depaciente gocítica, por lo que seClustalW. amplió el inmunológico y se solicitó estudio rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente congen mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. del de la perforina. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

Juicio clínico Exploración y pruebas complementarias Juicio Juicio clínico clínico caso de inmunodeficiencia combinada severade ligada al cromosoma X. AlUn ingreso aceptable estado general, buensevera estado hidratación. Afebril, Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. eupnéico. Piel con ictericia marcada, lesiones petequiales en tórax y espalda. Aparato RespiraComentario final torio: murmullo vesicular pasa bien en ambos hemitórax, no ruidos patológicos. ApaComentario Comentario final final rato Cardiovascular: tonos rítmicos de buena intensidad, sin extra tonos, sin soplos inmunodeficiencias primarias sonno enfermedades hereditarias afectan al sisniLas roces. Abdomen: blando, depresible, doloroso a la palpación,que seque palpa hígado a Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que afectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caractedos traveses de dedo por debajo de reborde costal derecho. Sistema Nervioso: constema tema inmune. inmune. Representan Representan unungrupo grupo heterogéneo heterogéneo dedemás másdede100 100síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad asignos enfermedades infecciosas ypares autoinmunes. Las ciente y orientado en las tres esferas, meníngeos negativos, craneales y rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las inmunodeficiencias primarias más graves son las diversas formas de IDCS que son reflejos osteotendinosos normales. inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias másgraves graves son sonlaslasdiversas diversas formas formas deIDCS IDCSque que son son enfermedades raras con unamás incidencia promedio de 1/80000 dede los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con con una una incidencia incidencia promedio promedio de de 1/80000 1/80000 de de los los nacidos nacidos vivos. vivos. pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy tem• Los Análisis bioquímico Los Los pacientes pacientes con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y persistentes persistentes desde desde una muy muy temprana edad, ycon por lo general mueren dentro dely primer año de vidauna si no se temtratan Al ingreso destaca trombopenia severa, leucopenia moderada, hipertransaminemia, prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. hiperferritinemia, hipertrigliceridemia y niveles bajos de hemoglobina que van dismediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1]. minuyendo de forma progresiva durante la estancia hospitalaria. (Figura 1).

6313 1313

Figura 1. Evolución de parámetros analíticos durante el ingreso.

1264 1212

• Análisis inmunológico Anticuerpos anti-nucleares, ANCA, anti-LKM, anti-mitocondriales, anti-músculo liso, Anti-SLA, anti-LC negativos. + + Figura 1. A y B) AusenciaIgG total2190 de linfocitos (CD3126 ) tanto CD4+ como53 CD8 . C) Ausencia de células Inmunoglobulinas: mg/dL,T IgA mg/dL. + + mg/dL,+ IgM + + + Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 y CD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + poblaciones + + + + + + + Estudio linfocitarias: Se detecta expansión de de LTde CD8+ (65% sobre céluNK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. las CD3+),dede cuales elen 50% expresan ely (b) marcador de activación linfocitaria DR, de E)E) Expresión Expresión de lalas la cadena cadena γcγc en (a) (a) individuo individuo sano sano y (b) paciente. paciente. naturaleza policlonal (estudio de reordenamiento del TCR). (Figura 2). Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: • Cuantificación sérica Receptor soluble de IL-2: > 20 ng/mL.(Valores normalidad Los datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ 1,9-13,1) Los Los datos datos clínicos del delpaciente entre entreloslos que quedestacan destacan lalalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL, el falloclínicos de medro y paciente las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. • Serología infecciosa tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. IgG CMV: positivo, IgM CMV: negativo, Ac. IgG varicela: positivo, Ac. IgM varicela: Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hinegativo. Serología para virus hepatitis (VHA, VHB, VHC, VHE) negativos. LeishmaLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una nia, VEB, VIH, Rickettsiapero conori, Herpes Virus negativo. pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. • Estudios de imagen El antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que TC con contraste de tórax: Vías aéreas superiores de calibre y configuración dentro de El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible la normalidad, no apreciándose imágenes sugestivas de nódulos ni condensaciones. sus sushermanas hermanas hembras hembras sanas, puede puede señalar señalar ununpatrón patrón dedeherencia herencia compatible compatible con una herencia ligada son a son X esanas, indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa Silueta cardiomediastínica de tamaño, morfología y densidad normal. No se aprecian con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) ligada al X por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puede descartar lasevera posiadenopatías mediastínicas, hiliares nila axilares de tamaño significativo. (IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Figura 2. Análisis de poblaciones linfocitarias por citometría de flujo. Se observa un aumento significativo de la población de linfocitos T CD8+, con marcadores de activación.

TC con contraste de Abdomen y Pelvis: El hígado presenta un tamaño normal y contornos lisos con parénquima de densidad homogénea sin evidencia de lesiones focales. Bazo, páncreas y glándulas suprarrenales de tamaño y configuración normal. Discreta cantidad de líquido perihepático y en pelvis menos asas intestinales de apariencia normal. Vejiga poco distendida con paredes de grosor normal. No observamos adenopatías de tamaño significativo a nivel intraabdominal ni pélvico. • Estudio anatomopatológico Biopsia de Médula ósea (Cresta Ilíaca): Relación celularidad/grasa del 50%, si bien 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RGen delgran paciente conpor la secuencia de refelaFigura celularidad hematopoyética se encuentra sustituida parte un filtrado Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia dede referefe+motivo rencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia WSXWS en (a) hermana sana (b) linfohistocitario a base de linfocitos T (CD3 ) con expresión predominante de paciente CD8 rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente mutación c.713T>G hemocigosis y y (c) madre con laque mutación en heterocigosis. y con macrófagos (CD68+)enespumosos vacuolados muestran imágenes focales de con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. hemofagocitosis. (Figura 3). El diagnóstico anatomopatológico fue de alteraciones Juicio clínico concordantes con síndrome hemofagocítico. Juicio Juicio clínico clínico Un caso genético de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. • Estudio Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Se secuenció, en ADN genómico, la región codificante (exones 2 y 3) con las regiones Comentario final del gen PRF1 (Perforina), también se ha secuenciado el exón 1 intrónicas adyacentes Comentario Comentario final final del gen y la región 5´ adyacente. No se detectó en la secuencia mutaciones ni varianLas inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sistes de interés clínico. Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados pordiferencial mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las Diagnóstico rizados rizados por por mayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con unaautoinmune, incidencia promedio 1/80000 de los nacidos vivos. -enfermedades Hepatitis Aguda (infecciosa, tóxica) dede enfermedades raras raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio de 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy tem-Los Púrpura Trombocitopénica Idiopática Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y porHemofagocítica lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan -prana Linfohistiocitosis (LHH) prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. -mediante Enfermedad linfoproliferativa ligada aX mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

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Figura 3. a) Relación celularidad-grasa disminuida, escasa densidad celular en las áreas hematopoyéticas y ausencia de megacariocitos (HE, 4X). b) Imagen a gran aumento mostrando la escasa celularidad hematopoyética conservada y la presencia de histiocitos en la zona central de la imagen que contienen en su citoplasma ocasionales hematíes (HE, 40x). c) Imagen del infiltrado linfoide T CD8+ presente en Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + el intersticio laAusencia (CD8, 10x). d) Demostración del carácter macrofágico de las células vacuoFigura Figura 1. 1. A B) ydeB) Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + muestra + NK CD16 yyCD56 . D) Setotal detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + +intersticio + + + + + ladas situadas en e identificadas histológicamente como histiocitos (CD68, 40x). NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

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Juicio clínico Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: El paciente fue de LHH aunque no se la pudo establecer la causa. Los datos clínicosdiagnosticado del paciente entre los que destacan linfopenia de 700 linfocitos/ Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 700 linfocitos/ Tras resultado de anatomía patológica, pruebas inmunológicas y habiéndose descarμL, el fallo de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto a lalinfocitos/ agenesia μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tado patología infecciosa, se inicia tratamiento inmunosupresor al que finalmente se tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, tímica, hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. añadehacen etopósido, con nula respuesta de paciente. El paciente fue trasladado a UCI y falleció las dos semanas por fallo multiorgánico. Los datosaobtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una Comentario final infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. encontramos frente un pacientede que con cuadro clínico anodino. ElNos antecedente familiar del afallecimiento susingresa dos hermanos varones, mientras queLa El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras mientras que que elevación de transaminasas, la ictericia y la astenia hicieron plantearse la posibilidad sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible de una hepatitis aguda viral con componente colestásico, que fue descartada con con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severala con con una una herencia herencia ligada ahepatopatía X aX e indicar e indicar el el tipo tipo dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa serología negativa. La autoinmune, que no puede presentarse delasevera manera (IDCS) ligada al Xligada por mutaciones en la cadena γc. Pero se puede descartar posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposisimilar, se descartó por los marcadores inmunológicos negativos. El paciente presenbilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones taba cifras muy elevadas de ferritina e hipertrigliceridemia lo que hizo plantearse en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

como diagnóstico diferencial una LHH, ya que en los días posteriores a su ingreso se añade a la trombopenia inicialmente presente, anemia y leucopenia. El dato aportado por la biopsia de médula ósea sumado a la cifras elevadas de receptor soluble de IL-2, dan mayor sustento al diagnóstico final. La LHH es un cuadro de difícil diagnóstico que se caracteriza por una inflamación multisistémica, un proceso que es consecuencia de una prolongada y excesiva activación de las células presentadoras de antígenos (macrófagos e histiocitos), células T CD8+, y excesiva proliferación y migración ectópica de células T [1-3]. La LHH comprende dos condiciones diferentes entre sí, una forma primaria y otra forma secundaria (Tabla 1).

LHH genética o primaria LHH familiar Defectos genéticos conocidos (perforina, etc.) Defectos genéticos desconocidos Deficiencias inmuSíndrome de Chenológicas diak-Higashi Síndrome de Griscelli Síndrome linfoproliferativos ligado al cromosoma X

LHH adquirida o secundaria Secundaria a infecciones Secundaria a productos endógenos Secundaria a enfermedades reumáticas Secundaria a neoplasias

Tabla 1. Diferentes condiciones de LHH. Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeFigura 2.del 2. A)primaria A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG del del paciente paciente con con la la secuencia secuencia de referefeLaFigura forma o LHH familiar, presenta un patrón de herencia autosómica recerencia gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente siva tiene una sobrevida media dey 2(c)meses posterior a diagnóstico sin haberse insconymutación c.713T>G en hemocigosis madre con la mutación en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enaunque en hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. taurado tratamiento, la historia familiar puede estar ausente dado el patrón

clínico deJuicio herencia que presenta. En la forma secundaria puede desarrollarse tras una fuerte Juicio Juicio clínico clínico activación inmunológica la cual puede ser desencadenada por un proceso infeccioso, Un casoo de inmunodeficiencia combinada ligada cromosoma X. tumoral cuadros reumatológicos [4,5]. Ensevera ausencia de al una historia familiar o de Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. pruebas genéticas confirmatorias puede ser difícil hacer la diferenciación entre las Comentario dos formas definal presentación. El diagnóstico de LHH primaria se establece por la deComentario Comentario final final tección de mutaciones genéticas PRF1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A inmunodeficiencias primarias son familiar), enfermedades que afectan siso Las BIRC4 (presentes en los casos de LHH o bienhereditarias por la presencia de cincoalde Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caractelos ocho criterios diagnósticos aceptados actualmente propuestos por la Histiocyte tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las Society (Tabla 2). rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias susceptibilidad primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 los nacidos vivos. No todos los criterios se encuentran presentes inicialmente, porde lo que es necesario enfermedades enfermedades raras raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temel seguimiento de los signos clínicos y de los marcadores de inflamación por laboraLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por general mueren dentrocumplía del primer de vida si no se tratan torio y patología. En lo nuestro caso el paciente 5 deaño los criterios diagnósticos prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. establecidos. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

6713 1313

La secuenciación gen IL2RG el paciente detectó un cambio pun- un La mortalidad relacionada con eldel síndrome es en alta, por lo que se debe mantener La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guaalto índice de sospecha eeliniciar de forma temprana el tratamiento con inmunoquitual tual en en el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). mioterapia y trasplante deenmédula ósea713 en casos primarios oc.713T>G refractarios [7-8]. En nina (G) (G) en la la posición posición 713 del del ARNm del del gen: gen: c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). Lanina misma variante se detecta en laARNm madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa este caso, la respuesta del paciente al tratamiento inmunosupresor y al etoposido fue misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en lanula, cadena γc falleciendo aEsta dos semanas del ingreso en UCI por fallo multiorgánico. Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen lalas posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc

la la posición posición 238 238 dede laen la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). SeSe observa observa unun cambio cambio dede serina por arginina dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este camserina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o S238R). Este Este camcambio afecta motivogenético conservado WSXWS delcausal receptor (Figura 2B). 1. Diagnóstico molecular poralanálisis conocido como de LHH bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura 2B). 2B). 2. Criterios clínicos y paraclínicos (presencia de 5 o más de los siguientes(Figura datos): Fiebre, con picos mayores a 38,5ºC por más de una semana Esplenomegalia, de aproximadamente 3 cm. por debajo del arco costal Ausencia de evidencia malignidad Citopenias (afectación de 2 o más linajes celulares en el conteo sanguíneo absoluto) Hemoglobina menor a 9 g/dL (en lactantes menores a 4 semana, Hb menor a 10 g/dL) Plaquetas menores a 100000/ μL Neutrófilos menores a 100000/ μL Hipertrigliceridemia en ayunas igual o mayor a 265 mg/dL (mayor a 3 mmol/L) Hipofibrinogenemia: fibrinógeno menor a 1,5 g/L Actividad de natural killers muy baja o ausente Ferritina mayor o igual a 500 μg/L

CD25 soluble (receptor soluble de IL-2) mayor o igual a 2400 U/mL Tabla 2. Criterios diagnósticos (Henter, 2004), (Emmenegger, 2005).

Bibliografía + + Figura 1. A FGN, y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4 comoonCD8 . C) Ausencia de célulasAm [1] Rosado Kim AS. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis AnCD4 Update Diagnosis and Pathogenesis. + + + + + + Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia Ausencia células células + A + + dede + NK CD16 y CD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B CD19 y CD20 . J Clin Pathol + + 2013;139:713-27. + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E)[2] Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. Fisman DN. Hemophagocytic Syndromes and Infection. Emerg Infect Dis 2000;6:601-8. E)E) Expresión Expresión de de la la cadena cadena γc γc en en (a) (a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. [3] Schram AM, Berliner N. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis in the adult patient. Blood

2015;125:2908-14. Diagnóstico diferencial: [4] George MR. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of etiologies and management. J Blood Med Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: 2014;5:69–86.

Los paciente entre losofque destacan la linfopenia de Lymphohistiocytosis: 700 linfocitos/ [5] datos Sung L, clínicos Weitzman del SS, Petric M, et al. The Role Infections in Primary Hemophagocytic Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de linfocitos/ μL, el fallo lasLiterature. infecciones respiratorias recurrentes, junto700 a700 lalinfocitos/ agenesia A Case Seriesde andmedro Review ofythe Clin Infect Dis 2001;33:1644–8 μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia [6] Egües CA, Uriarte M, Meneses C, et al. Caso clínico Síndrome hemofagocítico clínica tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa.como manifestación tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. inicial del lupus eritematoso sistémico. Reumatol Clin 2014;10:321–4. [7] Kleynberg RL, Schiller GJ. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: An update on diagnosis

Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiand therapy. Clin Adv Hematol Oncol 2012;10:726-32. Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no son valorables el paciente había recibido una [8] Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: diagnostic ya andque therapeutic guidelines for hemophagocytic lympogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas phohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer intravenosas. 2007;48:124-31. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

1268 1212

Estudios de diagnóstico genético molecular en un paciente con criterios clínicos de Fiebre Mediterranea Familiar Laura Herraiz Nicuesa1, Sonia García Consuegra1, Blanca Pinilla Llorente2, Eduardo Fernández-Cruz Pérez1, Carmen Rodríguez Sainz1, Juana Gil Herrera1 1 2

Hospital General Universitario Gregorio Marañón/Servicio de Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón/Servicio de Medicina Interna.

Descripción del caso Presentamos un paciente varón de 22 años de edad que remite el Servicio de Medicina Interna con sospecha de enfermedad autoinflamatoria sistémica, por historia de serositis repetidas y antecedentes personales y familiares de episodios de fiebres recurrentes sin causa infecciosa aparente. Antecedentes familiares: Una hermana que fue diagnosticada de síndrome PFAPA (periodic fever, adenopathy, pharyngitis and aphtas) a los 9 años de edad y tratada con corticoides; padre con fiebres recurrentes en la infancia y secuelas articulares, esteatosis hepática en la edad adulta; abuelo materno con episodio único de pleuritis y bisabuelo materno con fiebres recurrentes. Madre HTA y patología tiroidea. Antecedentes personales: en la primera infancia refiere faringoamigdalitis con una frecuencia de 2 episodios/año tratados con antibioterapia. A los 3 años mastoiditis postraumática. También presentaba cuadros catarrales con bronquitis y dolor torácico que mejoraban tras antibioticoterapia. El paciente no recuerda otras infecciones respiratorias, digestivas, cutáneas o urinarias severas o de repetición, ni dolor abdominal, signos de artritis o lesiones cutáneas. A partir de los 18 años, el paciente Figura 2. A) de secuencias del exón 5 del geny IL2RG del paciente concon la secuencia de refecomienza a Alineamiento presentar deepisodios de pericarditis pleuritis agudas, un ingreso Figura Figura 2.del 2. A)A) Alineamiento Alineamiento de secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia depaciente de refereferencia gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b) hospitalario en Cardiología por derrame pericárdico severo sin signos ecográficos rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre ycon la mutación en heterocigosis. decon taponamiento cardíaco, FEVI preservada derrame pleural bilateral, tratado con con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. corticoides, AINEs y colchicina; y posteriores ingresos en Medicina Interna por recuJuiciode clínico rrencia los síntomas. Juicio Juicio clínico clínico Un caso deyinmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Exploración pruebas complementarias Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. EnComentario noviembrefinal de 2015 y coincidiendo con la suspensión de un ciclo corto de cortiComentario Comentario final coterapia (30final mg prednisona/día durante 5 días) reingresa por un nuevo síndrome febril con malestar general y pericarditis leve detectada mediante que ecocardiografía. Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias afectan al sisSeLas objetivaron linfocitosis (23.300/μL), elevación de lahereditarias proteína C reactiva (20,9alal mg/ Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades enfermedades hereditarias que que afectan afectan sissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caractedL), proteinuria, aumento de lagrupo VSG yheterogéneo discreta elevación de fibrinógeno y transamitema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las nasas. Lapor serología para hepatitis, virus del grupo herpes (VEB, CMV), VIH, Borrelia, rizados rizados por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las inmunodeficiencias primarias más gravesfue son las diversas formas de IDCS que son Clamydia, Coxiella y screening treponémico negativa, así formas como los hemocultivos y inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. análisis de Quantiferón, descartándose causas infecciosas. enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemedad, y lo general dentropor del Inmunología primer año deClínica, vida sielnopaciente se tratan Enprana diciembre depor 2015, cuando mueren fue atendido prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentro dentro del delprimer primer año añodedevida vida si sinonosesetratan tratan refería mejoría subjetiva progresiva el reinicio de tratamiento esteroideo, sin mediante trasplante de médula óseatras [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

6913 1313

recurrencia de la fiebre. Refería cefalea y dolor torácico ocasional, de tipo punzante, secuenciación del previos gen IL2RG el paciente detectó un cambio punaunque diferente La al de los episodios deen pericarditis.

La La secuenciación secuenciación del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 del consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en (Tabla la posición delen ARNm del gen: c.713T>G 2A). En el estudio inmunológico 1), se713 puso evidencia una discreta(Figura disminución nina nina (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). + (G) +gen: La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. en las células de B (CD19 ) y aumento de las células T (CD3 ). Las cifras de inmunogloSecuenciación La La misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Esta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en incluida IgD sérica fueron normales. Se detectaron títulos positivos bajos Secuenciación Secuenciación dedela labulinas, cadena γc Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de anticuerpos anti-ADN de doble cadena, aunque no se detectó reactividad frente a lade la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (Tabla (p.Ser238Arg o S238R).de Este cam-de otros autoantígenos nucleares ni órgano específicos 1) o evidencia consumo serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o S238R). Este Este camcamal motivocelulares conservado WSXWS delmencionadas receptor (Figura de complemento. bio Lasafecta alteraciones y humorales se 2B). considerabio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

ron inespecíficas.

Determinación

Valores Inmunoproteínas

IgG

1080 mg/dL [650 - 1600]

IgA

259 mg/dL [80 - 441]

IgM

152 mg/dL [43 - 265]

IgD

7,82 mg/dL [0 - 23,67]

148 mg/dL [86 - 179]

23,7 mg/dL [16 - 50]

<20 mg/dL [0 - 25] Autoinmunidad

Ac. Anti-nucleares

Negativo

ANOES (IFA)

Negativo

Ac. Anti-SmB

Negativo

Ac. Anti-SmD

Negativo

Figura A y B) Ausencia CD8+. C) Ausencia de células Ac. 1. Anti-RNP 70 Kd total de linfocitos T (CD3++) +tanto CD4++ como Negativo + + + Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NKAc. CD16 y CD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . Anti-RNPA Negativo + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. Ac. Anti-RNPC E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. Negativo Ac. Anti-SSA/RO 52 Kd Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: Ac. Anti-SSA/RO 60 Kd

Negativo Negativo

LosAc. datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia Anti-SSB/La Negativo de 700 linfocitos/ Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL,Ac. el Anti-centrómero fallo de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia Negativo μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. Ac. Anti-Scl-70 Negativo tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Anti-Jo-1 Negativo LosAc. datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hiAc. Anti-rRNP Negativohabía pogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una Ac. Anti-Histonas Negativo infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. ANCA (IFA)

1270 1212

Negativo

El antecedente varones, Ac. Anti-DNAfamiliar del fallecimiento de sus dos hermanos 18 UI/mL* [0 - 15] mientras que El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia compatible Ac. Anti-Tiroglobulina 14 UI/mL [0 - 60] sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa Ac. Anti-TPO <4 UI/mL [0 - 35] con con una una herencia herencia ligada aX aX e indicar e indicar elel tipo tipo dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) ligada al Xligada por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puedecombinada descartar lasevera posi(IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposiAc. Anti-Cardiolipina IgG 2,42 UI/mL [0 10] bilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Ac. Anti-Cardiolipina IgM

3,58 UI/mL [0 - 7]

Ac. Anti-Beta 2 GPI IgG

1,00 UI/mL [0 - 7]

Ac. Anti-Beta 2 GPI IgM

1,78 UI/mL [0 - 8]

Ac. Anti-Péptido Cíclico Citrulinado

<25 UI/mL [0 - 25]

Inmunocomplejos circulantes Negativo Poblaciones linfocitarias Células T (CD3 )

85,3%* [55 - 82]

3293 céls/μL* [700 - 2100] Células T helper (CD3+CD4+)

56,58% [28 - 57] 2133 céls/μL* [300 - 1400]

Células T supr/cito (CD3 CD8 ) +

26,58% [10 - 39]

1002 céls/μL [200 - 1200] Coeficiente CD4/CD8

2,13 [1 - 3,6]

Células B (CD19 )

4,79%* [6 - 19]

189 céls/μL [100 - 500] 8,26% [7 - 31] Células LGL/NK (CD3 CD16 CD56 ) Tabla 1. Pruebas complementarias de laboratorio. Con asterisco y en negrita se muestran los valores fuera de rango de referencia. -

Ante la sospecha de una enfermedad autoinflamatoria se efectuó el análisis molecular de los genes más frecuentemente implicados en estas patologías: el gen responsable de la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) gen MEFV, el gen responsable del síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) gen TNFRS1A, el gen asociado al síndrome de Hiper IgD (HIDS) gen MVK, así como el gen responsable de los síndromes Fiebres Periódicas asociados Criopirina gencon CIAS1 ó NLRP3. Figura 2. A)de Alineamiento de secuencias del exón 5adel gen IL2RG(CAPS) del paciente la secuencia de refeFigura 2. 2. A) A) Alineamiento Alineamiento de de secuencias secuencias del del exón exón 5 del 5 del gen gen IL2RG IL2RG del del paciente paciente con con la la secuencia secuencia de referefeSeFigura encontró en el paciente una mutación considerada patogénica: MEFV c.2230 G>T, rencia del gen mediante ClustalW. B) Secuencia del motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente p.A744S, en heterocigosis simple. El cambio c.2230 G>T, localizado en el exón 10 del con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. gen, determina el cambio del aminoácido Alanina (A) por una Serina (S) en la posición 744 de la proteína. Esta variante se considera una mutación con valor patogénico Juicio clínico y Juicio está asociada Juicio clínico clínico al diagnóstico genético de FMF. Puesto que la FMF tiene una herencia autosómica recesiva no se pudo establecer formalmente el diagnóstico genético de Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. FMF ya que no se identificó una segunda severa mutación patogénica en el gen Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. (Tabla 2). Además de la mutación patogénica se encontraron otras dos variantes alélicas:1) la Comentario final variante alélica rs224222 en homocigosis que determina el cambio del aminoácido ArComentario Comentario final final ginina (R) localizado en la posición 202 de la proteína MEFV por una Glutamina (Q). inmunodeficiencias primarias son está enfermedades hereditarias que afectan al sisElLas significado patogénico de este cambio por esclarecer. Hay estudios en diversas Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias que queafectan afectan alcodialsissispoblaciones mediterráneas que mayor prevalencia de100 la variante quecaractetema inmune. Representan unmuestran grupo heterogéneo dehereditarias más de síndromes tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaractefica la Glutamina (Q) susceptibilidad en pacientes cona FMF, sugestivosinfecciosas de que pueda tratarse de un rizados por mayor enfermedades y autoinmunes. Las rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las polimorfismo de susceptibilidad a la patología [1]; sin embargo un estudio efectuado inmunodeficiencias primarias más graves son las diversas formas de IDCS que son inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son eninmunodeficiencias población española encuentra idéntica frecuencia alélica en una población control enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. y enfermedades en lapacientes población con FMF: 75% R y 25%promedio Q [2]; y 2)y variante rs7957619 en enfermedades raras raras con conuna una incidencia incidencia promedio dela de 1/80000 1/80000dealélica de loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los con IDCS sufren infecciones graves persistentes desde una muy temheterocigosis en elIDCS exón 3 del gen de la MVK que determina el cambio c.155 G>A, que Los Los pacientes pacientes con con IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan cambia la codificación del aminoácido Serina por Asparragina en lavida posición de la prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentro del del primer primeraño añode devida si sinonose52 setratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. proteína. Se considera un polimorfismo carente de valor patogénico. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

7113 1313

Diagnóstico diferencial

La secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punLa La secuenciación secuenciación del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 del consistente en marcadores la sustitución de Timina (T) por GuaLa ausencia de aislados microbiológicos y de claros de autoinmunidad tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGua(G) enuna la posición del ARNmcon del las gen:enfermedades c.713T>G (Figura 2A). sugiere en nuestronina paciente etiología713 relacionada autoinflanina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. matorias. Por de los episodios de fiebres recurrentes acompañados de serositis cumple Secuenciación La La misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Esta sustitución nucleotídica aminoácido en dos criterios diagnósticos mayores de Telprovocaría Hashomerun [3]cambio lo quede permite establecer Secuenciación Secuenciación dede lalos cadena γc Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de diagnóstico clínico definitivo de FMF. El estudio genético muestra una heterocilaun la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de de por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). camgosis simple paraserina una mutación patogénica en el gen MEFV asociada a laEste FMF, pero serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor no permite establecer la confirmación diagnóstica molecular de fin.(Figura 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B). Enfermedad

Exones estudiados

Resultado

MEFV

FMF

Exones 2 -10

1 SNP

rs224222 c. 605 G→A

R202Q

Homocigosis

1 mutación

c. 2230 G→T

A744S

Heterocigosis

Ninguno

c. 155 G>A

S52N

Heterocigosis

Ninguno

TNFRSF1A

TRAPS Exones 1 -10 Sin mutación

MVK

HIDS

Exones 2 -11 Sin mutación

CIAS1

CAPS

Exones 2 -9

Sin mutación

Cambio Cambio nucleotídi- aminoco ácido

Status

Gen

Tabla 2. Resultados del análisis molecular.

Juicio clínico Según los criterios diagnósticos de Tel Hashomer el paciente cumple criterios clínicos

+ + de FMF, además la mutación c.2230 G>T, p.A744S en heterocigoFigura 1. A ypresentando B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+)MEFV tanto CD4 como CD8 . C) Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + + + sis, considerada patogénica asociada a la FMF.un 84.48% de células NK CD16 y CD56 . D) Se detecta, ysobre la región linfoide, B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión de de la la cadena cadena γc γc en en (a) (a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. Comentario final

1272 1212

Diagnóstico diferencial: Describimos un paciente con criterios diagnósticos clínicos de FMF y portador de una Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: mutación patogénica en el gen MEFV (MEFV p.A744) asociada a FMF y de un poliLos datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ morfismo de significado incierto (MEFV p. R202Q). Los hallazgos inmunológicos son Los Los datos datos clínicos del delpaciente entre entre loslos que que destacan destacan lalalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ linfocitos/ μL, el falloclínicos de medro y paciente lasmayoría infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lade agenesia inespecíficos como en la de los pacientes con FMF. El único test laboratoμL, μL,elelfallo fallodede medro medroy ylas lasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratoriasrecurrentes, recurrentes, junto juntoa alalaagenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia severa. rio que permite una confirmación diagnósticacombinada de la patología es el estudio genético tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. del gen MEFV, para identificar las mutaciones patogénicas según un patrón de herenLos obtenidos del estudio de los niveles devez inmunoglobulinas no casos muestran hiciadatos autosómico recesivo. Sin embargo, son cada más frecuentes los descritos Los Los datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hidedatos pacientes con criterios clínicos de FMF, sinde confirmación genética, bien porque no pogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una se encuentra ninguna mutación o bien porque se identifica una sola mutación enuna heinfusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. terocigosis simple, como es elintravenosas. caso de nuestro paciente. Hay descritos casos similares al nuestro en la literatura científica. En una población de individuos que El antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones,jordanos, mientrasen que analizan 3359 casos con criterios diagnósticos de FMF encuentran 49 individuos con El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia compatible la hermanas mutación p.A744S en heterocigosis simple [4].unEn una población iraní de 216 pasus sus hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa cientes encontraron idéntica en cuatro de ellos [5]. Es plausible que severa ensevera estos con con una una herencia herencia ligada ligada aX aX e indicar emutación indicar elel tipo tipo dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada (IDCS) ligada al Xocurra por mutaciones enmutación la cadena γc. Pero no se puedecombinada descartar la posicasos descritos que la otra de MEFV se encuentre en una región no (IDCS) (IDCS) ligada ligada alherencia al XX por por mutaciones mutaciones enen lala cadena cadena γc. γc. Pero Pero noano se se puede puede descartar lala posiposibilidad de una autosómica recesiva que apunta una IDCSdescartar por mutaciones codificante o que existan otro/s gen/es mutados que determinen o desencadenen la bilidad dede una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones enbilidad la enzima janus quinasa 3 (JAK3).recesiva enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

patología. Dados los hallazgos de inmunogenética molecular en nuestro caso, no se puede descartar que la variante alélica polimórfica p.R202Q en homocigosis, considerada un alelo de susceptibilidad, unida a la mutación patogénica MEFV p.A744 pudieran ser responsables de la patología autoinflamatoria del paciente. Bibliografía [1] Aldea A, Calafell F, Aròtequi JI, et al. The West Side Story: MEFV Haplotype in Spanish FMF Pand Controls, and Evidence of High LD and a Recombination “Hot-Spot” at the MEFV Locus. Hum Mutat 2004;23:399 [2] Yigit S, Karakus N, Tasliyurt T, et al. Significance of MEFV gene R202Q polymorphism in Turkish familial Mediterranean fever patients. Gene 2012;506:43-5. [3] Pras M, Kastner DL. Familial Mediterraneam fever. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. 2nd ed. London: Mosby; 1997.pp.23.1-23-4. [4] Habahbeh LA, Hiary MA, Zaben SF, et al. Genetic Profile of Patients with Familial Mediterranean Fever (FMF): Single Center Experience at King Hussein Medical Center (KHMC). Med Arch 2015;69:417-20. [5] Salehzadeh F, Jafari AM, Hosseini AS, et al. MEFV Gene Profile in Northwest of Iran,Twelve Common MEFV Gene Mutations Analysis in 216 Patients with Familial Mediterranean Fever. Iran J Med Sci 2015;40:68-72.

7313 1313

1274 1212

Hipogammaglobulinemia en el anciano ¿primaria o secundaria? A propósito de un caso Esther Vergara Prieto1, Aitana Martínez Rodríguez1, Emilio Doblaré Castellano1, María Luisa Vargas Pérez1 1

Servicio de Inmunología y Genética. Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz.

Descripción del caso Paciente varón de 68 años de edad, agricultor en activo, remitido a la consulta de Inmunología para valoración de hipogammaglobulinemia (disminución de IgG e IgM) detectada de forma casual en una analítica de rutina solicitada por el Servicio de Neurología. El paciente no refiere cuadros infecciosos de interés: no bronquitis, ni neumonías, solo tres o cuatro catarros anuales en invierno. No meningitis, no infecciones de piel (salvo Herpes en una ocasión), no infecciones de orina, no inflamación de articulaciones, no problemas en la piel tras la exposición al sol. Le sientan bien todas las comidas. Tiene una fístula anal desde joven intervenida en varias ocasiones porque se le abre y se infecta. El resto de las heridas no se sobreinfectan y se curan de forma adecuada. Como antecedentes personales destaca neuritis postherpética izquierda hace dos años, no hay antecedentes de enfermedades autoinmunes, ni alergias conocidas. Se vacuna anualmente de la gripe sin efectos secundarios. Exploración y pruebas complementarias 2. A) Alineamiento secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refe• Figura Hemograma normal.dede Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento de secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente • rencia Poblaciones linfocitarias con distribución anormal de linfocitos T, B ysana NK: se detecrencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana (b) (b) paciente paciente mutación c.713T>G enBhemocigosis y clonal (c) madre con lafenotipo mutación compatible en heterocigosis. tacon un 30% de linfocitos de origen y con con Síndrome con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

Linfoproliferativo tipo CLL/SLL. clínico normal de subpoblaciones linfocitarias T, CD4 y CD8, cociente CD4/ • Juicio Distribución Juicio Juicio clínico clínico CD8: 1,73 (1,00-1,50) caso de inmunodeficiencia combinada severa ligadamg/dL), al cromosoma X. • Un Bioquímica: destaca glucosa alta de 159 mg/dL (65-110 resto X. normal. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X. • Proteínas y albúmina en rangos normales. final séricas: IgG disminuida (571 mg/dL), IgM e IgA normales. • Comentario Inmunoglobulinas Comentario Comentario final final • Subclases de IgG: IgG1 (334 mg/dL), IgG4 (6 mg/dL), resto normales. inmunodeficiencias primarias enfermedades hereditarias que afectan al sis• Las Factores de complemento C3, C4son yson actividad CH50 normales. Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son enfermedades enfermedades hereditarias hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100que síndromes caracte• tema Isohemaglutininas a títulos normales: anti B: 1/128. tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaractepor mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las • rizados Hay respuesta específica frente a aparotiditis, neumococo, varicela-zóster y saramrizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las inmunodeficiencias más graves son las diversas formas de IDCS que son pión, pero no frente a primarias difteria y tétanos. inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son raras con una(ANA, incidencia de 1/80000 de los nacidosceliavivos. • enfermedades Estudio de autoinmunidad ATA, promedio ASMA, AMA, LKM, CCP, serología enfermedades enfermedades raras raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temquía, síndrome antifosfolípido, anti FI, y anti CPG): sólo destaca positividad de ANA Los Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana bajo edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan a título y sin ninguna especificidad. prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

7513 1313

Diagnóstico diferencial

La secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punLa La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón la sustitución (T) La hipogammaglobulinemia que5 consistente presenta elen paciente puedede serTimina debida apor unaGuainmutual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en la ser posición 713 delaARNm del variedad gen: c.713T>G (Figura 2A). nodeficiencia primaria, o bien secundaria una gran de procesos como nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. se detallan en la Tabla 1. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena γc Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc Hipogammaglobulinemia Causas la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcamHipogammaglobulinemia inducida Antimaláricos, Captopril, Carbamazepina, Glucobio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B). por fármacos corticoides, Fenclofenac, Sales de oro, Penicilamina, Fenitoína, Sulfasalazina Desórdenes genéticos

Ataxia telangectasia, Formas autosómicas de Inmunodeficiencia Combinada Severa (IDCS), Inmunodeficiencia hiperIgM, Déficit de transcobalamina II, IDCS ligada al cromosoma X, Síndrome 18q-, Alteraciones cromosómicas (Monosomía 22, Trisomía 8 ó 21)

Enfermedades infecciosas

VIH, Rubeola Congénita, Infección Congénita con Citomegalovirus o Toxoplasma gondii, Virus de Epstein-Barr

Síndromes proliferativos

Leucemia linfática crónica, Inmunodeficiencia con Timoma, Linfoma no Hodgkin, Neoplasia maligna de células B

Desórdenes sistémicos

Inmunodeficiencia causada por hipercatabolismo de inmunoglobulinas, Inmunodeficiencia causada por pérdida excesiva de inmunoglobulinas (nefrosis, diarrea severa, quemaduras severas, linfangiectasia) Tabla 1. Diágnostico diferencial de hipogammaglobulinemias. + + Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3 ) tanto CD4 como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 yyCD56 . D) Setotal detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + diagnóstico + + + + + impor+ + Para el diferencial de un proceso primario o secundario, es muy NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E) Expresión de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. tante la anamnesis yγcγc exploración clínica, además de un estudio protocolizado que E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

1276 1212

incluya el estudio hematológico, bioquímico e inmunológico para estos cuadros [1]. Diagnóstico diferencial: En este paciente, la anamnesis no revela datos que hagan sospechar una inmunodefiDiagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: ciencia primaria; es un paciente totalmente asintomático sin infecciones de repetición Los datos clínicos delaños) paciente entre los que destacan de la linfopenia deautoinmune. 700 linfocitos/ (salvo Herpes hace ni antecedentes personales enfermedad Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de linfocitos/ μL, el fallo de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto700 a700 lalinfocitos/ agenesia μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia En la hacen realización del algoritmo diagnóstico inicial de estudio de Inmunodeficiencias, tímica, sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. se confirma el descenso de IgG, IgM, acompañado de IgG1 y 4 (Tabla 2), sin ningún otro hallazgo bioquímico que nos haga sospechar la pérdida de proteínas, ni ningún Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas no no muestran muestran hi-hihallazgo serológico que nos oriente hacia una alteración en la respuesta de anticuerpogammaglobulinemia, pero no son valorables ya que el paciente había recibido una pos antígenos específicos de nuestro paciente. pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. Aunque el hemograma era rigurosamente normal, con un recuento de linfocitos denEltro antecedente del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras queun del rangofamiliar de referencia, en el estudio desus poblaciones linfocitarias se aprecia El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras mientras que que + sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia compatible , 30,29% y 716 céluaumento relativo y absoluto de lapuede población de linfocitos B CD19 sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia a X e indicar tipo decélulas/μL inmunodeficiencia combinada severa las/μL, (valores ligada de referencia 6-19%;el100-500 respectivamente). Este ligero con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa (IDCS) ligadaindicó al X por en laestudio cadenacon γc.la Pero no se puede fenotípica descartar la incremento la mutaciones ampliación del caracterización deposidicha (IDCS) (IDCS) ligada ligada al XX por por mutaciones mutaciones enen lala cadena cadena γc. γc. Pero Pero noano se se puede puede descartar lala posiposipoblación. bilidad de unaalherencia autosómica recesiva que apunta una IDCSdescartar por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Oct 2014

Mayo 2015

Julio 2015

Rango de referencia

IgG

558*

571*

693*

[751 - 1560]

IgA

79,2

91,3

[82 - 453]

IgM

39,8*

46,1

414*

[46 - 304]

IgG1

334*

[405 - 1011]

IgG2

272

[169 - 786]

IgG3

[11 - 85]

IgG4

[9 - 104]

Tabla 2. Evolución de las inmunoglobulinas, expresadas en mg/dL.

El inmunofenotipo reveló que la mayor parte de la población de linfocitos B era de origen clonal con fenotipo de LLC-B (CD19+, CD45+, CD5+, CD10-, CD20+ débil, CD23+, CD24+, CD25+, CD31+, CD38--, CD43+ débil, CD49d-, CD79b-, CD103-, CD11c+/-, CD27+ débil, CD200+, con presencia exclusiva de cadena Kappa de superficie con débil expresión (Figura 1). Por tanto, y ante la normalidad del resto de las pruebas se puede concluir que la hipogammaglobulinemia era secundaria al síndrome linfoproliferativo subyacente, que a su vez es totalmente asintomático en nuestro paciente.

Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Comentario final Comentario Comentario final final Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con con una unaincidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temFigura 1. Inmunofenotipo de células B.incidencia Los Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana edad, edad, ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primer año año dedevida vidasi sinono setratan tratan Elprana paciente esy derivado a la consulta dedentro Hematología Clínica, que completa elseestudio mediante trasplante de médula ósea [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea [1]. [1]. visceromegalias ni adenopatías patológisolicitando TAC, en el que no seósea identifican

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cas; y estudios de citogenética de buen pronóstico. Ante la ausencia de síntomas B, no La secuenciación IL2RGcada en eltres paciente detectó un cambio punse pauta tratamiento y es seguidodel en gen consulta meses.

La La secuenciación secuenciación del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 del consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). Juicio clínico nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). Lanina misma variante se detecta en laARNm madre del paciente en heterocigosis. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en Neuritis la•Secuenciación cadena γc post-herpética. Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteínaaprovocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la•la cadena cadena γcγc Hipogammaglobulinemia IgG secundaria proceso linfoproliferativo crónico. la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcamafecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). Comentario final bio bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

Cada vez es más frecuente la derivación a la consulta de Inmunología clínica de pacientes de edad avanzada para estudio inmunológico por déficit de IgG acompañado o no de otras inmunoglobulinas. En gran parte de los casos, el hallazgo ha sido casual tras una analítica control por cualquier patología no relacionada con Inmunodeficiencia Primaria (IDP). Se deben utilizar las herramientas necesarias para realizar un correcto diagnóstico diferencial del déficit: una exhaustiva anamnesis y exploración clínica, y un adecuado algoritmo diagnóstico con pruebas básicas y secuenciales, que nos permitan diferenciar una hipogammaglobulinemia primaria o secundaria. Es indispensable la realización del hemograma, seguido del inmunofenotipaje de las poblaciones leucocitarias (según corresponda) por citometría de flujo, técnica que se ha convertido en una herramienta fundamental en el diagnóstico celular. En nuestro caso, con un contaje de linfocitos completamente normal, el estudio de poblaciones linfocitarias detecta un ligero incremento de linfocitos B, el inmunofenotipaje de los linfocitos B revela una población clonal compatible con una LLC. + + Figura 1. A y B) Ausencia totalafecta de linfocitos T (CD3mayores ) tanto CD4 como CD8 . C) Ausencia de70 células Habitualmente, la LLC a personas de++60 años (edad mediana años; + + + + + Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + dede + NK CD16 CD56 . son D) Se detecta, sobre la años) región y linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19 y CD20 . tan sólo+ yel 20% menores de 65 progresa muy lentamente. En muchos ca+ + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E)sos Expresión de la cadena en (a) individuo sano y (b) paciente. las personas queγcpadecen esta enfermedad no presentan síntomas durante años, E)E) Expresión Expresión de de la la cadena cadena γc γc en en (a) (a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. como en nuestro caso.

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Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: No obstante, el diagnóstico de LLC requiere demostración de linfocitosis B ≥ 5000/ μL (o menos si de pancitopenia por infiltración medular) más Los datos clínicoshay delpresencia paciente entre los que destacan la linfopenia de 700durante linfocitos/ de 3 meses con demostración de clonalidad en sangre periférica, un fenotipo propio Los Los datos datos clínicos del delpaciente entre entreloslos que quedestacan destacan lalalinfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL, el falloclínicos de medro y paciente las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia deelLLC [2]. En nuestro caso se cumple la condiciónrecurrentes, de fenotipojunto característico y cloμL, μL, el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar unade inmunodeficiencia combinada severa. nalidad, pero el recuento linfocitos B está muy lejos de las cifras requeridas. Esto tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. podría ser debido a un estadio muy precoz de la enfermedad y en el que la única maLos datos obtenidos estudio los niveles de inmunoglobulinas no muestran hinifestación analíticadel haya sido de la Hipogammaglobulinemia sin clínica asociada, todo Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son que el pacientesegún había recibido una ello por el momento. Obviamente lavalorables evoluciónyaserá controlada el seguimiento pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. ya pautado que se le hará al paciente en cuestión. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. ElReferencias antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible [1] esid.org European Society son forson Immunodeficiencies: Differential diagnosis of hypogammaglobulinemia con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa [2]Grupo Andaluz de Neoplasias Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la leucemia con con una una herencia herencia ligada aX a Linfoides. X e indicar e indicar elel tipo tipo dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) ligada al Xligada por mutaciones en la cadena γc. Pero no se puedecombinada descartar lasevera posilinfática crónica. Asociación Andaluza de Hematología y Hemoterapia 2012. 2ª ed. (IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Abscesos hepáticos piógenos múltiples por Fusobacterium necrophorum en el contexto de inmunodeficiencia común variable Joan Climent1, Xavier Solanich2, Francisco Morandeira1, Nuria Sabé3, Virginia Mas1, Jordi Bas1 Hospital Universitario de Bellvitge. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario de Bellvitge. Servicio de Medicina Interna. 3 Hospital Universitario de Bellvitge. Servicio de Enfermedades Infecciosas. 1 2

Descripción del caso Hombre de 36 años que acude a Urgencias del hospital de zona por fiebre elevada (hasta 39ºC) y artromialgias generalizadas. Como antecedentes de interés presenta neumonías adquiridas en la comunidad (al menos 4 conocidas, la última en 2011), posibles otitis medias de repetición no controladas y periodontitis crónica con pérdida de varias piezas dentales. No presenta alergias conocidas. Se solicitan hemocultivos, que son negativos. Se orienta como infección respiratoria y es dado de alta en tratamiento con amoxicilina-clavulánico. Tras finalizar el tratamiento reaparece la fiebre y acude de nuevo a urgencias. Se cursan de nuevo hemocultivos, siendo también negativos y es dado de alta con levofloxacino empírico, sin encontrar el foco de la fiebre. Debido a la persistencia del cuadro clínico, acude por tercera vez a Urgencias. En esta ocasión presenta dolor a la palpación en hemiabdomen derecho. Se cursan de nuevo hemocultivos (negativos) y un TAC que evidencia esplenomegalia sin adenopatías y presencia de más de 20 abscesos hepáticos múltiples con colecciones perihepáticas sin patología abdominal asociada. En base a los resultados, se procede al ingreso con orientación diagnóstica de abscesos hepáticos múltiples de etiología microbiana incierta. infección amebiana y quiste hidatídico, ya quecon ambas serologías Figura 2.Se A)descarta Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente la secuencia de refeson negativas. Como tratamiento se realiza punción de los abscesos y antibioticoteraFigura Figura 2. 2. A) A) Alineamiento Alineamiento de de secuencias secuencias del del exón exón 5 del 5 del gen gen IL2RG IL2RG del del paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia del gen mediante ClustalW. B) Secuencia del motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente pia con tazocel y clindamicina. LaSecuencia evolución inicial es favorable pero en las(b)48 horas rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. siguientes reaparece laen fiebre y empeoran los reactantes de fase aguda. Se repite la con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G en hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación en en heterocigosis. heterocigosis. ecografía abdominal y se observa ligero aumento de los abscesos y las colecciones Juicio clínico perihepáticas, Juicio Juicio clínico clínicoconsiderando derivación a hospital de tercer nivel para su valoración. caso depresenta inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. AlUn ingreso, estado general conservado con presión arterial estable, Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. auscultación cardíaca y respiratoria sin eventos destacables, abdomen blando y depresible, Comentario final hepatomegalia dura, no signos de irritación peritoneal y peristaltismo normal. No úlComentario Comentario final final ceras ni signos de trombosis venosa profunda ni flebitis. En la analítica destaca: patrón deLas colestasis disociada conprimarias aumentoson de gamma glutamil transpeptidasa y fosfatasa inmunodeficiencias enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades hereditarias hereditarias queafectan afectan alalsissisalcalina (GGT 8,99 mkcat/L [0-1,16], FAenfermedades 9,45 mkcat/Lde [0-2,15]), de proteína tema inmune. Representan un grupo heterogéneo más de elevación 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracteC rizados reactivapor (PCR 110 mg/L [0-5]), anemia microcítica inflamatoria ferropenia Las y mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y con autoinmunes. rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las déficit de folatos (Hb 97 g/L [130-165]), Hematocrito 31,70% [40-50]), leucocitosis con inmunodeficiencias primarias más graves son las diversas formas de IDCS que son 9 /L [3,9-9,5], NEUTR 7,3/L [1,5-5,7]) yformas malnutrición proteica neutrofília (LEUC 10,1x10 inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias másgraves graves son son laslasdiversas diversas formas deIDCS IDCS que que son son enfermedades raras con unamás incidencia promedio de 1/80000 dede los nacidos vivos. severa (ALB 27raras g/L [35-52]). Se confirman los abscesos hepáticos mediante prueba enfermedades enfermedades raras con con una una incidencia incidencia promedio promedio de de 1/80000 1/80000 de de los los nacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufrenaspiración infeccionescon graves y fina persistentes desde una muycon temde imagen y secon realiza punción aguja obteniendo pus franco Los Los pacientes pacientes con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lomicrobiológico. general muerenEndentro del primer año de vida si no seaislar tratan muestra para estudio el líquido de la punción se consigue prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren muerendentro dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula [1]. Fusobacterium necrophorum, agenteósea relacionado frecuentemente con afecciones perifamediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1]. ríngeas y síndrome de Lemièrre (cuadro que se caracteriza por tromboflebitis séptica

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de la vena yugular interna, bacteriemia y focos metastásicos). Debido a esta asociaLa secuenciación gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punción, se realiza TAC cervical que del muestra presencia de colecciones periamigdalares La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guaderechas, considerándose como probable foco de origen de infección hematógena tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGua(G) en la de posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). hepática. Debido nina a la ausencia una clara tromboflebitis yugular se descarta por el nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. momento el síndrome de Lemièrre [1]. Secuenciación de

LaLa misma misma variante variante sese detecta detecta enen la la madre madre del del paciente paciente enen heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena γc Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría un un cambio cambio de de aminoácido aminoácido enen posición 238con de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de paciente ceftriazona y metronidazol asociados a varias selaEl la cadena cadena γcγcrecibelatratamiento la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de de arginina en dicha posiciónLa (p.Ser238Arg o S238R). Estees camsiones de drenaje serina de laspor colecciones perihepáticas. evolución del paciente favoserina serina por por arginina arginina enen dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo WSXWS 2B). rable, con desaparición de la fiebre yconservado normalización de del los receptor parámetros inflamatorios. bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

Debido a la extensa afectación hepática y a los antecedentes de infecciones de repetición, se decide descartar una posible inmunodeficiencia primaria asociada. Por este motivo, se solicita un proteinograma, en el que destaca una hipogammaglobulinemia severa. Por ello, se decide ampliar el estudio inmunológico. Se cuantifican las inmunoglobulinas siendo la IgG, IgA e IgM indetectables y se estudian las subpoblaciones linfocitarias por citometría de flujo observándose una disminución de linfocitos B memoria totales (CD19+CD27+ 2% [26-52]) y la ausencia de células B memoria con cambio de isotipo (CD19+CD27+IgD- 0% [12-32]) [2]. Se realiza también estudio de isohemaglutininas siendo negativo. Finalmente, se diagnostica como inmunodeficiencia común variable del adulto y se instaura tratamiento sustitutivo con gammaglobulinas intravenosas a la vez que se programa la ampliación del estudio de inmunodeficiencias. Pruebas complementarias

Serología VIH y equinococo negativa. Estudio orina: proteinuria 0,23 g/dL [0-0,15]. TAC abdominal de seguimiento: Abscesos hepáticos de distribución bilobular que han disminuido discretamente de tamaño. Anatomía patológica: Duodenitis péptica. + Estudio (FGS) normal fibrocolonoscopia con Figura 1. A ydigestivo: B) Ausenciafibrogastroscopia total de linfocitos T (CD3 ) tanto CD4+ycomo CD8+. C) Ausencia (FCS) de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + + + zona deyestenosis. NK CD16 CD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 .

Diagnóstico diferencial: El diagnóstico diferencial de los abscesos hepáticos incluye infecciones bacterianas Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: y amebianas, colecistitis aguda, colangitis, neoplasias primarias o metastásicas del Los datos quistes clínicoshepáticos del paciente entre hidatídico los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ hígado, y quiste en regiones endémicas. Es importante Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 700 linfocitos/ μL, el fallo de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto a laylinfocitos/ agenesia establecer la diferenciación entre el absceso piógeno, de alta mortalidad, elagenesia amebiaμL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia tímica, hacenfrecuente sospechar inmunodeficiencia combinada severa. no, menos enuna zonas desarrolladas [3]. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa.

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Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiJuicio clínico Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una Los abscesos hepáticos piógenos son los más frecuentes entre los diferentes abscesos infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. viscerales. Las principales bacterias relacionadas con los abscesos son Klebsiella, Escoli yfamiliar Enterococcus [4]. Fusobacterium es un bacilo mientras gram negativo Elcherichia antecedente del fallecimiento de susnecrophorum dos hermanos varones, que yantecedente anaerobio estricto. En humanos formadeparte dedos lahermanos microbiota de la orofaringe, apaEl El antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos hermanos varones, varones, mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia mientras compatible rato digestivohembras yhembras tracto son genital femenino [5]. sus sus hermanas hermanas son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa con con una una herencia herencia ligada aX aX e indicar e indicar elel tipo tipo dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) ligada alhepáticos Xligada por mutaciones la cadena γc. Pero no se puede descartar lasevera posiLos abscesos debidos aen F. necrophorum son poco frecuentes. Existen pocos (IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones casos descritos en la literatura y están asociados a periodontitis, infecciones orofarínbilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones engeas la enzima janus quinasa 3 (JAK3). y traumatismos derivados de intervenciones quirúrgicas dentales o periorales enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

[6,7]. En nuestro conocimiento, no hay ningún caso descrito en el contexto de una inmunodeficiencia primaria humoral, aunque se ha reportado en estados de inmunodeficiencia secundaria a VIH o tratamiento inmunosupresor por trasplante hepático [8]. Su desarrollo es principalmente por vía hemática o circulación portal [9]. Debido a que no se evidenció origen biliar, portal, de estructura vecina o traumatismo hepático se valoró como mecanismo de la infección la diseminación hematógena desde los abscesos periamigdalares. Conclusiones Nuestro caso se diagnostica finalmente como abscesos hepáticos múltiples por infección de F. necrophorum en contexto de inmunodeficiencia común variable previamente no diagnosticada, responsable de una mayor gravedad del cuadro clínico que requirió varios ciclos de drenaje de las colecciones hepáticas y antibioticoterapia de larga duración. La inmunodeficiencia común variable no suele diagnosticarse hasta la tercera o cuarta década de la vida. Por tanto, en pacientes con estas características y en contexto de infecciones por microorganismos oportunistas o inusuales, es importante evaluar la presencia de infecciones de repetición durante la infancia y adolescencia, así como realizar un estudio inmunológico para detectar una posible inmunodeficiencia e instaurar el tratamiento sustitutivo. Finalmente, el presente caso es un ejemplo de la utilidad del proteinograma como prueba de cribado para la detección de trastornos que cursen con disminución de la inmunidad humoral. Bibliografía [1] Handler MZ, Miriovsky B, Gendelman HE, et al. Fusobacterium necrophorum causing infective endocarditis and liver and splenic abscesses. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2011;53:169-72 [2] Vodjgani M, Aghamohammadi A, Samadi M, et al. Analysis of Class-Switched Memory B cells in Patients Figura 2. A)Variable Alineamiento de secuencias exón 5 del gen IL2RG del paciente conClin la secuencia refewith Common Immunodeficiency and del Its Clinical Implications. J Investig Allergol Immunol de 2007; Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente Vol.17(5): 321-328. rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente [3]con Ahmed Z, Bansal SK, Dhillon S. Pyogenic liver abscess bymutación Fusobacterium in a 21-year-old immunocommutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madrecaused con la en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. petent male. World J Gastroenterol 2015;21:3731-5. [4]Juicio Fatakhov E, Patel MK, Santha S, et al. Fusobacterium necrophorum: a rare cause of hepatic abscess in an imclínico Juicio Juicio clínico clínico munocompetent individual. BMJ Case Rep 2013 doi: 10.1136/bcr-2013-200748 [5]Un Monno R; Fumarola L, De Vito D, et al. Liver Abscess Due to Fusobacterium in an caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al necrophorum cromosoma X.ImmunocomUn Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. petent Patient. Infect Dis Clin Pract 2011;19:395-8. [6] Mentel DA, Cameron DB, Gregg SC,et al. A case of pyogenic liver abscess in a previously healthy adolescent Comentario final man. J Surg Casefinal Rep 2014;11:rju118. Comentario Comentario final [7] Lei WY, Chang WH, Shih SC, et al. Pyogenic liver abscess with Prevotella species and Fusobacterium necroLas inmunodeficiencias primarias son enfermedades que afectan al sisphorum as causative pathogens in an immunocompetent patient. J Formos hereditarias Med Assoc 2009;108:253-7. Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caracte[8] Buelow BD, Lambert JM, Gill RM. Fusobacterium Liver Abscess. Case Rep Gastroenterol 2013;7:482-6. tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaractemayor susceptibilidad a of enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las [9]rizados Nozawa Y,por Joshita S, Fukushima M, et al. A case pyogenic liver abscess infected with Fusobacterium necrorizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las inmunodeficiencias primarias más son Intern las diversas formas de IDCS que son phorum depicted by microscopy and confirmed by graves tissue culture. Med 2011;50: 1815-9.

inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias másgraves graves son sonlaslasdiversas diversas formas formas deIDCS IDCSque que son son enfermedades raras con unamás incidencia promedio de 1/80000 dede los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con con una una incidencia incidencia promedio promedio de de 1/80000 1/80000 de de los los nacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y persistentes persistentes desde desde una muy muy temprana edad, con ycon por lo general mueren dentro dely primer año de vidauna si no se temtratan prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

8113 1313

1282 1212

Vasculitis asociada a deficiencia de Adenosin deaminasa-2 (ADA2) Carmen Luz Avendaño Monje1, Ana María Núñez Garnés1, José María García Ruiz De Morales1, Juan I. Aróstegui Gorospe2, Trinidad Pérez Sandoval1, Sara Calleja Antolín1 1 2

Complejo Asistencial Universitario de León, Unidad de Inmunología. Hospital Clínic de Barcelona, Servicio de Inmunología.

Descripción del caso Mujer de 21 años remitida a consulta de Inmunología para valoración por cifras bajas de inmunoglobulinas tras ingreso por Neumonía por Pseudomona aureuginosa que evolucionó favorablemente. Antecedentes familiares sin interés desde un punto de vista inmunológico. No consanguinidad en la familia. La paciente había sido diagnosticada a los tres años de edad de Panarteritis nodosa con afectación cutánea en forma de livedo reticularis y nódulos dolorosos en extremidades superiores e inferiores, además presentó compromiso articular con un episodio de monoartritis de rodilla y artromialgias generalizadas. Desde entonces, la evolución fue progresiva añadiéndose afectación neurológica central y periférica con vasculitis del polígono de Willis, neuropatía del VI par y neuropatía de nervio mediano, que han condicionado repetidos ingresos. En los brotes, y como terapia de mantenimiento, había recibido múltiples tratamientos, incluyendo bolos de Corticoides, Ciclofosfamida, Azatioprina, Metotrexate, Micofenolato mofetilo, Rituximab, con respuesta clínica parcial. La última infusión de Rituximab fue en 2011. En el momento del estudio en Inmunología recibía tratamiento con 15 mg/día de Prednisona oral y 100 mg/día de Azatioprina.

Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeFigura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente Exploración ymediante pruebas complementarias rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

• Examen físico: clínico AJuicio destacar hábito cushingoide, livedo reticularis en miembros superiores e inferiores, Juicio Juicio clínico clínico claudicación del miembro inferior izquierdo y paresia 4/5 de predominio izquierdo. Un caso deoftalmológica: inmunodeficiencia combinada severa ligada cromosoma X. Exploración disminución de agudeza visualalbilateral. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X.

final • Comentario Pruebas complementarias: Comentario Comentario final final Proteinograma: con discreta hipogammaglobulinemia a expensas de IgG: 650 mg/dL (700-1600 mg/dL), IgA: 118primarias mg/dL (70-400 mg/dL), IgM: 19 mg/dL (40-230 mg/dL).alNo Las inmunodeficiencias son enfermedades hereditarias que afectan sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son son enfermedades enfermedades hereditarias hereditarias que que afectan afectan alalsissisdatos de monoclonalidad. tema inmune. Representan un grupo heterogéneo de más de 100 síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracteEstudio de autoinmunidad: ANA positivos a título 1/40, con anti-DNA y ENAs nerizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las gativos, Ac. Anticardiolipina IgG e IgM negativos, anticoagulante lúpico negativo, rizados rizados por pormayor mayorsusceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son ANCA negativo, anti-Mieloperoxidasa (MPO) y anti-Proteinasa 3 (PR3) negativos. inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras conenuna incidencia promedio de 1/80000 los nacidos vivos. Poblaciones linfocitarias sangre periférica: Células T, B, NK de y de células plasmáticas enfermedades enfermedades raras raras con conuna una incidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000 de loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temenLos valores normales. Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer añoexternas, de vida sicompatibles no se tratan TC cerebro: hipodensidades milimétricas en ambas cápsulas prana prana edad, edad,y ypor porlologeneral generalmueren muerendentro dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante con infartostrasplante lacunares.de médula ósea [1]. mediante mediante trasplante trasplante de de médula médula ósea ósea [1]. [1]. RM cerebro: normal

8313 1313

Estudio genético: el análisis del gen responsable de la deficiencia de adenosin deamiLa secuenciación delpaciente gen IL2RG el paciente detectópara un cambio punnasa-2 (gen CECR1) mostró que la es en doble heterocigota las variantes La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guac.973-2A>G (intrón 6) y c.1443dupG (exón 10). tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G)CECR1: en la posición 713 del ARNmde delvariantes gen: c.713T>G (Figura Estudio familiar del gen Hermana: ausencia presentes en2A). la panina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. ciente. Padre: presencia de la variante c.973-2A>G (intrón 6) en heterocigosis. Madre: Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Esta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en variante c.1443dupG (exón 10) en heterocigosis. Secuenciación Secuenciación dede lapresencia cadena γcde la Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de Diagnóstico diferencial serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

la la cadena cadena γcγc

1. Inmunodeficiencia secundaria a fármacos en el contexto de vasculitis o de enfermedad autoinmune con síndrome antifosfolípido. 2. Vasculitis en el contexto de mutación en gen CECR1 (ADA2). Juicio clínico Vasculopatía por mutación en gen CECR1. Comentario final La deficiencia de ADA2 por una mutación en gen CECR1 se ha asociado a vasculitis y panarteritis nodosa [1,2]. Se ha postulado un papel importante de ADA-2 en la integridad del endotelio vascular [3]. Ante la presencia de una vasculitis desde la infancia con afectación neurológica múltiple en ausencia de Ac. Anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA), la afectación cutánea en forma de livedo reticularis persistente e hipogammaglobulinemia, es necesario sospechar una vasculitis asociada a mutación en el gen de ADA 2. Aunque la respuesta clínica a fármacos anti-TNF es buena, en el momento actual

+ estamos donante HLA-idéntico que permita un +trasplante Figura 1. A ybuscando B) Ausenciaun total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4 como CD8 . C) Ausenciade de médula células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 . C) . C) Ausencia de células células + + + de + ósea, pues en el. D) contexto desobre unalainmunodeficiencia primaria como la que NK CD16 y CD56 Se detecta, región linfoide, un 84.48% de CD8 células B Ausencia CD19 ypresenta CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . paciente curativo. E)esta Expresión de lajoven, cadena podría γc en (a)ser individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

Bibliografía Diagnóstico diferencial: Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial:

[1] Elkan PN, Pierce SB, Segel R, et al. Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis nodosa vasculopathy. N

Los datos clínicos del paciente entre los que destacan la linfopenia de 700 linfocitos/ Engl Jdatos Medclínicos 2014;370:921-31. Los Los datos clínicos del delpaciente entre entreloslos que quedestacan destacanlalalinfopenia linfopenia dede700 700 linfocitos/ μL, fallo medro y paciente lasAK,et infecciones respiratorias junto awith lalinfocitos/ agenesia [2] el Zhou Q, de Yang D, Ombrello al. Early-Onset stroke and recurrentes, vasculopathy associated mutations in μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, una inmunodeficiencia combinada severa. ADA2. hacen N. Engl.sospechar J. Med. 2014;370:911-20. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. [3] Zavialov AV, Yu X, Spillmann D, et al. Structural basis for the growth factor activity of human adenosine

Los datos ADA2. obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hideaminase J Biol Chem 2010;285:12367-77. Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión dede inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas.

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¿Cuán complejo puede ser un déficit de IgA? Aitana Martínez Rodríguez1, Josefa Melero Ruiz1, Áurea Gómez Durán2, Emilio Doblaré Castellano1, Mario Díaz Delgado2, Carlos Mayoral Guisado2 Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz-Inmunología. Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz-Anatomía Patológica. 3 Fondo Europeo de desarrollo regional. Consejería de economía e infraestructuras. Junta de Extremadura. 1 2

Descripción del caso Valoración inicial: Mujer de 58 años, que es remitida por el Servicio de Neumología en Abril de 2014 a la consulta de Inmunodeficiencias para valoración por detectarse un déficit de IgA y presencia de bronquiectasias. Antecedentes personales: Paciente no fumadora activa, sí pasiva, que como antecedentes personales, refiere una poliposis nasal intervenida 15 años atrás, en recidiva no tratada en la actualidad y pendiente de consulta. Diagnosticada en 2008 de síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS); ha sido valorada también por Neurología para descartar narcolepsia. Trastorno ansioso-depresivo. En 2013 fue derivada al Servicio de Digestivo por disfagia, se le realizó una endoscopia con resultado de artritis moderada y positividad para Helicobacter pylori, tratada esta última con terapia cuádruple hasta negativizarse; alta en Octubre sin sintomatología digestiva. Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refeFigura 2.del 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de referefeLaFigura paciente refiere catarros frecuentes desde hace muchos años, empeoramiento rencia gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) con hermana sana (b)depaciente rencia rencia del del gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente importante hace algo más de un año, con expectoración, y en ocasiones, más últimacon mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G entos en hemocigosis hemocigosis (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. mente, con febrícula; escasa y ydisnea a moderados esfuerzos.

Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínicofamiliares: Antecedentes No enfermedades autoinmunes. Madre fallecida por Carcinoma gástrico y padre por Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. cardiopatía isquémica. Tres hijos sanos. severa Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. ComentarioActual: final Enfermedad Comentario Comentario final final En seguimiento por el Servicio de Neumología por enfermedad bronquiectásica diLas Cultivo inmunodeficiencias primarias son enfermedades que afectan al sisfusa. de esputo negativo para micobacterias, nohereditarias BAAR y positivo para PseuLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo más de 100que síndromes domona aeruginosa; posteriormente cultivos positivos de a hereditarias Haemophilus Influenzae y caractefrente tema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaractea Staphylococcus aureus. Desde Noviembre de 2014 tomainfecciosas antibióticos de forma práctirizados por mayor susceptibilidad a enfermedades y autoinmunes. Las rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las camente continua. inmunodeficiencias primarias más graves son las diversas formas de IDCS que son inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras raras con con una unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Exploración y pruebas complementarias Los pacientes con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan TACAR tórax 2014: pequeñas bronquiectasias cilíndricas difusas bilaterales. No imáprana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. genes nodulares, ni infiltrados. mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1]. Hemograma normal, sin presencia de citopenias.

8513 1313

Bioquímica: ligero aumento de LDH: 506 UI/L (230-480), GOT/AST: 36 UI/L (5-32) y La secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punde GPT/ALT: 35 UI/L (5-31).

La La secuenciación secuenciación del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 del consistente en la sustitución de Timina (T) por Guatual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuaninaséricas (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figura 2A). Estudio de proteínas y albúmina, normal. Proteinograma: disminución de la nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. región beta-2, 2,9% (3,2-6,5%), y un aumento de la fracción gamma de aspecto poliSecuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. Esta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en clonal: 21,4% (11,1-18,8%). Secuenciación Secuenciación de de la cadena γc Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la Esta posición 238 de la proteína provocaría (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de de serinade por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este camSe confirma el déficit IgA, con resultado < 6,1 mg/dL (72-312), IgM normal: 78,2 serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o S238R). Este Este camcamafecta al motivo conservado receptor (Figura 2B). mg/dL (60-370) ybio discretamente elevado el deWSXWS la IgG:del 1840 mg/dL (608-1550). Los bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

resultados de las subclases de IgG se encuentran dentro de la normalidad, excepto un ligero incremento de la IgG1: 1280 mg/dL (405-1011); IgG2: 499 mg/dL (169-786); IgG3: 35,2 mg/dL (11-85) e IgG4: 159 mg/dL (3-201). Las isohemaglutininas anti-B (Grupo Sanguíneo: A) a título normal 1/16.

La respuesta de IgG a antígenos vacunales medida a las 4 semanas de inmunización con antígenos proteicos, es pobre frente a Toxoide tetánico (prevacunal= 1054 mUI/ mL, Postvacunal = 2784 mUI/mL), frente a Toxoide diftérico (prevacunal= 51 mUI/ mL, Postvacunal =98 mUI/mL), así como a antígenos polisacáridos de Streptococcus pneumoniae (prevacunal= 17,42 μg/mL, Postvacunal = 32,79 μg/mL) En el estudio de subpoblaciones linfocitarias se observan unos valores absolutos y relativos normales de la población T: [67,74% (55-83%) con 1408 células/μL (700-2100)] y NK: [5,43% (7-31%) con 111 células/μL (90-600)] y ligera elevación de la proporción de linfocitos B: [25,97% (6-19%) con 531 células/μL (100-500)]. Asimismo, se observan proporciones normales de las subpoblaciones de linfocitos T CD4: [43,53% (2857%) con 920 células/μL (300-1400)] y CD8: [23,39% (10-39%) con 494 células/μL (2001200)], cociente CD4/CD8: 1,86 (1-1,5). + + Al estudiar fenotipo observa descenso de+.laC)proporción de linFigura 1. A y B) el Ausencia totalBdememoria linfocitos Tse(CD3 ) tantoun CD4 como CD8 Ausencia de células + + + + + + -(CD3 Figura Figura 1. 1. A A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 C) . C) Ausencia de células células + + + CD27 ) y un de 84.48% linfocitos B+.marginales focitos (fenotipo NK CD16 By Class-Switched CD56 . D) Se detecta, sobre la IgD región linfoide, de CD8 células B Ausencia CD19+ de y(fenotipo CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . CD27+) suponen 2,37% (7,6-31,4%) y 2,19% (7,4-32,5%) de los Linfocitos E)IgD+ Expresión de la que cadena γc en (a)el individuo sano y (b) paciente. low E)B, E) Expresión Expresión de de la la cadena cadena γc γc en en (a) (a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. respectivamente. Las proporciones de linfocitos CD21 y transicionales se en-

cuentran dentro de la normalidad. No se encuentran alteraciones en el estudio de la Diagnóstico diferencial: memoria dediferencial: células T. Diagnóstico Diagnóstico diferencial:

1286 1212

Los datos clínicos del paciente entre los que destacan de linfocitos/ Se ledatos realizó estudio depaciente autoanticuerpos, que incluyóla lalalinfopenia detección dede700 anticuerpos anLos Los datos clínicos clínicos del del paciente entre entre los los que que destacan destacan la linfopenia linfopenia de 700 700 linfocitos/ μL, el fallo de(ANA), medro antitiroideos y las infecciones respiratorias recurrentes, junto anegativos, lalinfocitos/ agenesia ti-nucleares y serología celíaca. Los ANA fueron los μL, μL,elelfallo fallodede medro medroy ylas lasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto juntoa alalaagenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. anti-peroxidasa tiroidea (TPO)+:200 U (< 60), antitiroglobulina negativos y serología tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. celíaca IgG claramente positiva con anticuerpos antigliadina (AGA)-IgG de 289 UA Los obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas hi(< datos 10), anticuerpos antitransglutaminasa (TGT)-IgG 191 U/mL (< no 10) muestran y anticuerpos Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hi+ estudio .pero antiendomisio (EMA) pogammaglobulinemia, no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. Fue remitida al Servicio de Digestivo para valoración de posible Enfermedad celíadel Adulto.familiar Se realizó endoscopia con toma dehermanos biopsias, varones, confirmándose el que diagElca antecedente del fallecimiento de sus dos mientras nóstico ante el hallazgo de atrofia vellositaria con infiltrado linfocitario en estudio El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia compatible histológico. Se realizóson simultáneamente estudio de inmunofenotipaje decompatible linfocitos sus sus hermanas hermanas hembras hembras son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible con una herencia (LIE) ligadapor a X Citometría e indicar el de tipo de inmunodeficiencia combinada severa Intraepiteliales Flujo (CMF), observándose un patrón anócon con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) ligada alal X esperado por mutaciones en la cadenaCelíaca γc. Pero(EC) no se puedeProporción descartar lasevera posimalo distinto en la Enfermedad Activa: elevada (IDCS) (IDCS) ligada ligada al XX por por mutaciones mutaciones enen lala cadena cadena γc. γc. Pero Pero noano se se puede puede descartar descartar lala posiposibilidad de unaal(< herencia autosómica que apunta una IDCScomo por mutaciones de LIE: 21% 14,2%),LIE TCRγδ recesiva de superficie no aumentados, sucede en la bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones enEC la enzima janus(< quinasa activa: 0,9% 16,1%),3 (JAK3). mientras que, los denominados LIE NK-like están muy enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

elevados: 89% (> 4,4%). Se completa la caracterización inmunofenotípica de los LIE NK-like demostrándose expresión intracitoplasmática de CD3, sCD3-, CD2+, CD5-, CD7+, CD8-, CD56-. Ante este hallazgo se realiza estudio de reordenamiento del gen TCR gamma. Éste puso de manifiesto la presencia de dos picos de 209 y 215 pb, sugerentes de clonalidad dentro del rango de tamaño esperado en VgJg-A (145-175,175-195, 195-230, 230-255 pb) (Figura 1A), así como la presencia de otros dos picos de 119 y 180 pb, sugerentes de clonalidad dentro del rango de tamaño esperado en VgJg-B (80-110, 110-140, 160-195, 195-220 pb) (Figura 1B).

Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico Un caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. Comentario final Comentario Comentario final final Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisLas Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a graves aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas ydel yautoinmunes. autoinmunes. Las inmunodeficiencias primarias másdel sonVgIg-A; las diversas formas de IDCS queLas son Figura 1. por A)por Estudio del reordenamiento segmento B) Estudio reordenamiento del inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son segmento VgIg-B. raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. enfermedades enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemElprana seguimiento de la serología celíaca pone de manifiesto la persistencia de anticueredad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor por lologeneral general mueren dentro del delprimer primeraño dedevida vida si sinonosesetratan pos año y medio después del mueren inicio dedentro una dieta exenta deaño gluten (ATG-IgG: 18tratan U/ mediante trasplante de médula ósea [1]. mL). mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].

8713 1313

Diagnóstico diferencial

La secuenciación del gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punLa La secuenciación secuenciación del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en eldiferencial exón 5 del consistente en la sustitución de Timina (T) por GuaCon vistas al diagnóstico de las Inmunodeficiencias primarias por defecto tual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) en la posición 713 del ARNm del gen: c.713T>G (Figuraexhaus2A). en la producción de Anticuerpos, es crucial la realización de una anamnesis nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. tiva y una exploración completa del paciente, así como la evaluación de numerosas Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en complementarias para, en primera instancia, poder descartar defectos secunSecuenciación Secuenciación dedeEsta sustitución lapruebas cadena γc Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de (ciertos ladarios la cadena cadena γcγc tratamientos, pérdida de proteínas...). Posteriormente, el diagnóstico la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este con cam-de diferencial debe incluir a todos los cuadros de Inmunodeficiencias primarias deserina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o S238R). Este Este cambio afecta al motivo conservado receptor (Figura 2B). camfectos en la producción de anticuerpos [1]. En elWSXWS caso dedel Déficit de IgA, la inmunodebio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

ficiencia primaria más frecuente, deben valorarse el resto de inmunoglobulinas para descartar la Inmunodeficiencia común variable (IDCV), como asimismo las subclases de IgG para descartar Defectos de Subclases de IgG asociados a Déficit de IgA. Se incluyó también la valoración de la respuesta vacunal para valorar el Déficit de anticuerpos específicos. Juicio clínico La paciente ha sido diagnosticada como Déficit de IgA más Déficit de anticuerpos específicos con cifras normales de IgG, con bronquiectasias difusas, hipotiroidismo subclínico y EC del adulto asociadas. Se instauró tratamiento sustitutivo con Igs intravenosas, levotiroxina y dieta exenta de gluten. La evolución clínica/analítica de la EC junto con los datos histológicos del inmunofenotipo de los LIE y el patrón de reordenamiento de TCRgamma la catalogan como EC refractariatipo II, con las implicaciones pronósticas que esto tiene, debido al riesgo dedesarrollo de Linfoma T asociado a enteropatía (EATL) [2,3].

Comentario final total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células Figura 1. A y B) Ausencia + + + + + + Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia total dede linfocitos linfocitos TT (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 y CD56Ausencia . D) Setotal detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . conocida asociación Déficitsano selectivo de IgA con la IDCV, ambas se consiE)Es Expresión de lalacadena γc en (a)del individuo y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión de de la la cadena cadena γc γc en en (a) (a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. deran como un grupo heterogéneo que engloban cuadros clínicos diferentes,por lo

que el hallazgo de un Déficit de IgA en un paciente obliga a una valoración lo más Diagnóstico diferencial: completa posible de la inmunidad humoral. Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial:

1288 1212

Los clínicos paciente entre los que destacan la con linfopenia de 700 linfocitos/de Ladatos asociación de del los Déficits primarios deque anticuerpos una mayor prevalencia Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que destacan destacan la la linfopenia linfopenia de de 700 700 linfocitos/ μL, el fallo de medro y lasasociados, infeccionesobliga respiratorias recurrentes, junto a lalinfocitos/ agenesia trastornos autoinmunes a considerar estos [4]. La caracterización μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia tímica, hacen sospechar unaLIE inmunodeficiencia combinada severa. temprana agenesia inmunofenotípica de los es un método útil para la detección de comtímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. plicaciones de la EC como la enfermedad celíaca refractaria y la aparición de EATL. Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiLos Los obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas no muestran muestran hi-hiEndatos eldatos caso de nuestra paciente, el diagnóstico de EC refractaria tipo II,no ha sido posible pogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una graciasde al estudio realizado tras el hallazgo de un Déficit de IgA y ha supuesto eluna esinfusión inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. trecho seguimiento que este diagnóstico requiere. El antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que Bibliografía El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible sus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede señalar señalar un un patrón patrón de de herencia herencia compatible compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipoimmunodeficiency de inmunodeficiencia combinada severa [1] Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL,indicar et al. Primary diseases: an update on the classification con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) al X por mutaciones en la cadena γc.Committee Pero no se puede immunodeficiency. descartar lasevera posifrom theligada International Union of Immunological Societies Expert for Primary Front (IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de2011;5:162. una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones Immunol bilidad dede una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones enbilidad la enzima janus quinasa 3 (JAK3).recesiva enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

[2] Cellier C, Patey N, Mauvieux L, et al. Abnormal intestinal intraepithelial lymphocytes in refractory sprue. Gastroenterology 1998;114:471–81. [3] Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and Management of Refractory Celiac Disease. Gut 2010;59:547–57. [4] Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S,et al. Autoimmunity in patients with selectiveIgA deficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2015;25:112-9.

8913 1313

1290 1212

Tratamiento de Púrpura Trombocitopénica Inmune con Rituximab: ¿agrava o desenmascara una inmunodeficiencia primaria de anticuerpos? Luz Yadira Bravo Gallego1, Juan Manuel Torres Canizales1, Antonio Ferreira Cerdán1, Rebeca Rodríguez Pena1, Eduardo López Granados1 1

Hospital Universitario La Paz, servicio de Inmunología.

Descripción del caso Adolescente referida a la consulta de inmunología clínica en abril de 2010, a la edad de 13 años, por púrpura trombocitopénica inmune (PTI) y deficiencia de IgA. Desde los 10 años presentaba PTI con plaquetas en torno a 11.000/μL, que respondió al tratamiento con corticoesteroides (CCEs) por 3 meses, manteniéndose controlada hasta los 13 años, cuando presentó nuevos episodios de epistaxis, hematomas en extremidades, gingivorragia y trombocitopenia. Por lo cual reinician tratamiento con CCEs. En los antecedentes familiares destaca: padre con deficiencia de IgA y diabetes mellitus insulino-dependiente, y tía materna deficiencia aislada de IgA. Al examen físico no se evidenciaron visceromegalias ni adenopatías. Los estudios en sangre periférica de hematimetría y morfología plaquetaria, así como biopsia de médula ósea, fueron normales. A nivel inmunológico presentaba cifras de IgG entre 715-1070 mg/dL, cifras bajas de IgG2 (26,8 mg/dL), IgA indetectable (<6 mg/dL) e IgM normal (70 mg/dL). Los anticuerpos vacunales específicos fueron detectables frente a difteria (0,35 UI/mL), e indetectables frente a tétanos (0 mg/L) y neumococo (0 μg/dL). El inmunofenotipo en sangre periférica mostró CD3+ normales, pero con discreta inversión del CD4/CD8 (CD3: 36%, CD8: con normales Figura 2. A)cociente Alineamiento de secuencias del82%, exón CD4: 5 del gen IL2RG del 43%), paciente concifras la secuencia de refedeFigura CD19+ (15%) y CD16/56 (5%). Figura 2. 2. A) A) Alineamiento Alineamiento de de secuencias secuencias del del exón exón 5 del 5 del gen gen IL2RG IL2RG del del paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia del gen mediante ClustalW. B) Secuencia del motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente rencia rencia deldel gen gen mediante mediante ClustalW. ClustalW. B)B) Secuencia Secuencia deldel motivo motivo WSXWS enen en (a) (a) hermana hermana sana sana (b)(b) paciente paciente con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con laWSXWS mutación heterocigosis. Tras vacunación frente ahemocigosis tétanos,ydifteria ycon neumococo 23v, presentó una respuesta con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis (c) y (c) madre madre con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis.

adecuada frente a difteria y tétanos, pero no frente neumococo. Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico A finales de 2010, los episodios de PTI fueron más recurrentes, asociándose desde el Un caso inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. inicio dede lade menarquia, a episodios de metrorragia y anemia secundaria. Un Un caso caso de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X.Inició tratamiento con eltrombopag (análogo del receptor de trombopoyetina), sin respuesta Comentario final tras 6 meses de tratamiento. Se inició tratamiento con gammaglobulina intravenosa Comentario Comentario final final (GGIV) a dosis altas, para intentar mantener cifras de plaquetas >50.000/μL, pero ante falta de respuesta, se decidió tratar en Junio de 2011 con 4 dosis Rituximab Laslainmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias quedeafectan al sis2 Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissis. un grupo (RTX) ainmune. dosis deRepresentan 375 mg/m tema heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaracterizados por mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las rizados rizados por pormayor mayorlas susceptibilidad susceptibilidad aenfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y yautoinmunes. Las Tras el tratamiento, cifras de plaquetas se normalizaron (Figura 1),autoinmunes. se suspendió el inmunodeficiencias primarias mása graves son las diversas formas de IDCS queLas son tratamiento con GGIV y progresivamente los CCEs. Desde finales dede2011 la paciente inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de IDCS IDCS que que son son enfermedades raras con una incidencia promedio de 1/80000 de los nacidos vivos. refirió dolor abdominal yuna diarrea crónica,promedio sin evidencia de causa infecciosa. enfermedades enfermedades raras con con unaincidencia incidencia promedio dede 1/80000 1/80000 dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemprana edad, y pos-RTX por lo general mueren dentro del primer añoque de vida si noa se tratan A los seis meses se detectó hipogammaglobulinemia, persistía los dos prana prana edad, edad, y ypor porlologeneral general mueren mueren dentro dentrodel delprimer primeraño añodedevida vidasi sinonosesetratan tratan mediante trasplante de médula ósea [1]. años del tratamiento con RTX. Las cifras de IgG fueron disminuyendo progresivamediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1]. mente hasta llegar a 200 mg/dL, IgM de 6 mg/dL e IgA indetectable, con anticuerpos

9113 1313

vacunales específicos indetectables y disminución de linfocitos B de memoria con + + gen IL2RG en el paciente detectó un cambio punsecuenciación del IgD-CD27 ). También presentó episodios infecciosos asociacambio de isotipoLa (CD19 La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente enfaringitis la sustitución de Timina (T) por Guados, destacándose un cuadro de conjuntivitis, y sinusitis. Ante estos hallaztual tual en en el el exón exón 5 consistente 5 consistente en en la la sustitución sustitución de de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina tratamiento (G) en la posición 713 delcon ARNm delagen: c.713T>G gos se decidió iniciar sustitutivo GGIV dosis de 400 (Figura mg/kg 2A). cada 3 nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se detecta en la madre del paciente en heterocigosis. semanas. Secuenciación de LaLa misma misma variante variante sese detecta detecta enen la la madre madre del del paciente paciente enen heterocigosis. heterocigosis. Secuenciación dedeEsta sustitución nucleotídica provocaría un cambio de aminoácido en la Secuenciación cadena γc Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría un un cambio cambio de de aminoácido aminoácido enen la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de la la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de serina por arginina en dicha posición (p.Ser238Arg o S238R). Este cam-de serina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o(Figura S238R). Este Este camcambio afecta al motivo conservado WSXWS del receptor 2B). bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

Figura de las cifras de Inmunoglobulinas y plaquetas en relación al Ausencia tratamiento. Figura 1. 1. A Evolución y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A y B) y B) Ausencia Ausencia total total de de linfocitos linfocitos T T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + NK CD16 y CD56 . D) Se detecta, sobre la región linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19+ de y de CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . E)Pruebas Expresióncomplementarias de la cadena γc en (a) individuo sano y (b) paciente. E)E) Expresión Expresión dede la la cadena cadena γcγc enen (a)(a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente.

Los hallazgos inmunológicos antes del tratamiento con RTX y 1 año después se reDiagnóstico diferencial: sumen en la Tabla 1. Fueron descartadas posibles causas de hipogammaglobulineDiagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: mia secundaria (medicamentosas, enfermedades infecciosas o malignidad). Los anLos datos clínicos del pacientefueron entre los que destacan linfopeniaesplenomegalia de 700 linfocitos/ ticuerpos anti-plaquetarios negativos. No sela evidenció por Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL, el fallo de medro yunlasestudio infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia ecografía. Se realizó gammagráfico tras marcaje de plaquetas autólogas, μL, μL,elelfallo fallodede medro medroy ylaslasinfecciones infeccionesrespiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes,junto juntoa alalaagenesia agenesia tímica, hacen sospechar inmunodeficiencia combinada que descartó secuestrouna plaquetario esplénico y/o hepático.severa. tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa.

1292 1212

Los datos obtenidos del estudio de los niveles de inmunoglobulinas no muestran hiDiagnóstico diferencial Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hipogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una La dificultad diagnóstica se centra en la pregunta si el tratamiento con RTX pudo infusión de inmunoglobulinas intravenosas. infusión infusión de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. haber desencadenado la hipogammaglobulinemia en una paciente deficiente de IgA manifestación autoinmune (PTI) o si trataba de la evolución natural de un sínElcon antecedente familiar del fallecimiento desesus dos hermanos varones, mientras que drome variable comúndel de inmunodeficiencia (SVCID). El El antecedente antecedente familiar familiar del fallecimiento fallecimiento de de sus sus dos dos hermanos hermanos varones, varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puede señalar un patrón de herencia compatible sus sushermanas hermanas hembras hembras son sanas,puede puede señalar señalar ununpatrón patróndedeherencia herencia compatible compatible con una herencia ligada a son X se esanas, indicar elcomo tipo de inmunodeficiencia combinada severa El diagnóstico de SVCID planteó la causa más probable, ya que a su favor con con una una herencia herencia ligada ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) ligada al X por mutaciones en lade cadena γc. Pero no se puede descartar lasevera posiestán: su prevalencia, la descripción casos de deficiencia de IgA que evolucionan (IDCS) (IDCS) ligada ligada al XX por por mutaciones mutaciones enen lala cadena cadena γc. γc. Pero Pero noano sese puede puede descartar lala posiposibilidad de unaal herencia autosómica recesiva apunta IDCSdescartar por a un SVCID, así como antecedentes de casosque familiares deuna deficientes demutaciones IgA [1]. Adibilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones encionalmente, la enzima janus quinasa 3 (JAK3). series de pacientes con SVCID demuestran que hasta un 60% pueden enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

Inmunidad celular

Inmunidad humoral

debutar con citopenias autoinmunes que preceden incluso a la hipogammaglobulinemia [2,3,4]. Dentro de los criterios para su diagnóstico actualizados recientemente por la European Society for Immunodeficiencies [5], habría que destacar: 1) clínica compatible con la enfermedad (infecciones, autoinmunidad, linfoproliferación o granulomas) en pacientes mayores de 4 años de edad; 2) disminución de al menos 2 desviaciones estándar de IgG, con disminución de IgA e IgM baja o normal, y demostración de ausencia o pobre respuesta a vacunas; 3) exclusión de causas de hipogammaglobulinemia secundaria y/o defectos profundos de los linfocitos T. Pre-Tto con RTX

Post-Tto con RTX

Valores de referencia

IgG

858

412

[650 - 1610] mg/dL

IgA

[90 - 497] mg/dL

IgM

[42 - 255] mg/dL

IgG2

39,7

36,9

[30 - 630] mg/dL

IgG3

47,8

31,8

[13 - 320] mg/dL

Ac. Anti-diftéricos

4,6

0,04

>0,1 UI/mL

0,25

>1,0 μg/dL

Ac. Anti-tetánicos

Ac. Anti-neumococo

3,96

3,09

>3,2 mg/L

Linfocitos absolutos

2270

730

[1200 - 4100] células/μL

CD3

[56 - 84] %

CD4

[31 - 52] %

CD8

[18 - 35] %

CD19

[6 - 23] %

[3 - 22] %

79 85,2 [33 - 100] % CD19 IgD CD27 (Linfocitos B Figura 2. A) Alineamiento de secuencias del exón 5 del gen IL2RG del paciente con la secuencia de refenaive) Figura Figura 2. A)A) Alineamiento Alineamiento dede secuencias secuencias deldel exón exón 5 del del 5 del gen gen IL2RG IL2RG deldel paciente paciente con con la la secuencia secuencia de refereferencia2.del gen mediante ClustalW. B) Secuencia motivo WSXWS en (a) hermana sana (b)depaciente +gen + +ClustalW. rencia rencia del del gen mediante mediante ClustalW. B) B) Secuencia Secuencia del del motivo motivo WSXWS WSXWS en en (a) (a) hermana hermana sana sana (b) (b) paciente paciente IgD CD27 (Linfocitos B 4,66 10,65 [3 46] % CD19 con mutación c.713T>G en hemocigosis y (c) madre con la mutación en heterocigosis. sin cambio de isotipo) con con mutación mutación c.713T>G c.713T>G enen hemocigosis hemocigosis y (c) y (c) madre madre con con la la mutación mutación enen heterocigosis. heterocigosis. + + IgD CD27 (Linfocitos B 6,07 0,59 [0,7 - 6] % CD19 Juicio clínico Juicio Juicio clínico clínico con cambio de isotipo) Tabla Estudios inmunológicos pre y post-tratamiento. Un 1.caso de inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X. +

Un Un caso caso dede inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa severa ligada ligada alal cromosoma cromosoma X.X. EnComentario nuestro caso, en la evaluación previa al tratamiento con RTX no se cumplen comfinal pletamente los criterios para el diagnóstico de SVCID, ya que existe ausencia de clíComentario Comentario final final nica infecciosa, y tanto las cifras de IgG, como el porcentaje linfocitos B de memoria Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades hereditarias que afectan al sisfueron normales para suprimarias edad. Las Las inmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias son sonenfermedades enfermedades hereditarias queafectan afectan alalsissistema inmune. Representan un grupo heterogéneo dehereditarias más de 100que síndromes caractetema tema inmune. inmune. Representan Representan un un grupo grupo heterogéneo heterogéneo de de más más de de 100 100 síndromes síndromes caractecaractepor enfermedades infecciosas y autoinmunes. Las Enrizados general, losmayor efectossusceptibilidad secundarios al atratamiento con RTX (anti-CD20) descritos son rizados rizados por por mayor mayor susceptibilidad susceptibilidad a a enfermedades enfermedades infecciosas infecciosas y y autoinmunes. autoinmunes. Las Las inmunodeficiencias primarias más graves son las diversasa formas de IDCS que son reacciones infusionales, agranulocitosis o susceptibilidad infecciones, probableinmunodeficiencias inmunodeficiencias primarias primarias más más graves graves son son las las diversas diversas formas formas de de IDCS IDCS que que son son mente secundarias a lacon disminución de los promedio linfocitos B, memoria. enfermedades raras una incidencia deprincipalmente 1/80000 de los de nacidos vivos. enfermedades enfermedades raras con conuna unaincidencia incidencia promedio promedio dede 1/80000 1/80000dede loslosnacidos nacidos vivos. vivos. Los pacientesraras con IDCS sufren infecciones graves y persistentes desde una muy temLos Los pacientes pacientes con con IDCS IDCS sufren sufren infecciones infecciones graves graves y y persistentes persistentes desde desde una una muy muy temtemUn estudio retrospectivo multicéntrico en 33 pacientes con SVCID y citopenias auprana edad, y por lo general mueren dentro del primer año de vida si no se tratan prana prana edad, edad, y ypor porlo logeneral general mueren mueren dentro del del primer primer añode85% devida vida sinono sesetratan tratan toinmunes mostró respuesta al tratamiento con RTX en año hasta desilos pacientes mediante trasplante de médula ósea dentro [1]. [6]; sin embargo, durante el seguimiento mediante mediante trasplante trasplante dede médula médula ósea ósea [1]. [1].se detectaron incremento de las infecciones

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y disminución de IgG previa al tratamiento con GGIV. Aunque existen reportes de La secuenciación del gen IL2RG en el evolucionaron paciente detectó aunSVCID cambio[6,7], pun- no casos previos de PTI que tras tratamiento con RTX La La secuenciación secuenciación del del gen gen IL2RG IL2RG enen el el paciente paciente detectó detectó unun cambio cambio punpuntual en el exón 5 consistente en la sustitución de Timina (T) por Guaexiste una descripción del inmunofenotipo B antes del tratamiento.

tual tual en en elen el exón exón 5 consistente 5 consistente enen la la sustitución sustitución de Timina Timina (T) (T) por por GuaGuanina (G) la posición 713 del ARNm del gen:dec.713T>G (Figura 2A). nina nina (G) (G) en en la la posición posición 713 713 del del ARNm ARNm del del gen: gen: c.713T>G c.713T>G (Figura (Figura 2A). 2A). La misma variante se ejercer detecta en la madre del paciente en heterocigosis. Estos datos sugieren que RTX podría como un factor que “reinicia o modifica” Secuenciación de LaLa misma misma variante variante se se detecta detecta en en la la madre madre del del paciente paciente en en heterocigosis. heterocigosis. sustitucióndiferenciación nucleotídica provocaría un cambiodel de linfocito aminoácido en funciones de proliferación, o supervivencia B comSecuenciación Secuenciación de deEsta lalas cadena γc Esta Esta sustitución sustitución nucleotídica nucleotídica provocaría provocaría unun cambio cambio dede aminoácido aminoácido enen la posición 238 de la proteína (NP_000197.1). Se observa un cambio de en individuos susceptibles. Durante la diferenciación del linfocito B, laprometiéndolas la cadena cadena γcγc la la posición posición 238 238 de de la la proteína proteína (NP_000197.1). (NP_000197.1). Se Se observa observa un un cambio cambio de de serinaaltamente por arginina en dicha no posición o S238R). Este camexisten otros cambios regulados solo a(p.Ser238Arg nivel transcripcional, sino tamserina serina por por arginina arginina en en dicha dicha posición posición (p.Ser238Arg (p.Ser238Arg o S238R). o S238R). Este Este camcambio afecta al epigenéticos motivo conservado WSXWS delenreceptor (Figura bién a través de mecanismos [8]. Diferencias los perfiles de 2B). metilación bio bio afecta afecta al al motivo motivo conservado conservado WSXWS WSXWS del del receptor receptor (Figura (Figura 2B). 2B).

de los linfocitos B de memoria de pacientes con SVCID podrían estar en relación con alteraciones en la señalización de vías claves para la función de los linfocitos B. Por tanto, el SVCID debe ser considerado como algo más que defecto intrínseco del linfocito B, donde probablemente las presentaciones clínicas e inmunofenotípicas son un reflejo de un proceso patogénico multifactorial, y la exposición a factores exógenos como el tratamiento con RTX podrían agravar los defectos subyacentes característicos de pacientes con SVCID. Juicio clínico Hipoglobulinemia idiopática inicial (deficiencia de IgA e IgG2, con respuesta insuficiente a vacunas) asociada a PTI, que tras tratamiento con RTX evolucionó a un defecto más profundo de anticuerpos y del compartimiento de linfocitos B, por lo que cumple con criterios clínicos para el diagnóstico probable de SCVID. Actualmente, la paciente continúa tratamiento sustitutivo con GGIV, no presenta incremento de infecciones ni ha presentado nuevos episodios de PTI y mantiene cifras de IgG en valle entre 834-984 mg/dL. Comentario final

Figura 1. A y B) Ausencia total de linfocitos T (CD3+) tanto CD4+ como CD8+. C) Ausencia de células + + + + + + Figura Figura 1. 1. A B) y B) Ausencia Ausencia total dede linfocitos linfocitos T tratamiento, T (CD3 (CD3 ) tanto ) tanto CD4 CD4 como como CD8 CD8 . C) . C) Ausencia células células + A + + dede +de EnCD16 pacientes con refractarias RTX podría ser un tratamiento NK yyCD56 . D)PTI Setotal detecta, sobre laalregión linfoide, un 84.48% de células B Ausencia CD19 y CD20 . + + + + + + + + NK NK CD16 CD16 y CD56 y CD56 . D) . D) Se Se detecta, detecta, sobre sobre la la región región linfoide, linfoide, un un 84.48% 84.48% de de células células B B CD19 CD19 y CD20 y CD20 . . útil enγcmonoterapia o en combinación E)segunda Expresiónlínea de la cadena en (a) individuo sano y (b) paciente.con el tratamiento convencional. E)E) Expresión Expresión de de la la cadena cadena γc γc en en (a) (a) individuo individuo sano sano y (b) y (b) paciente. paciente. El diagnóstico inicial de SVCID puede ser difícil en pacientes que no cumplen con

los criteriosdiferencial: diagnósticos, particularmente en aquellos que debutan con citopenias Diagnóstico autoinmunes. La monitorización de la competencia humoral en estos pacientes es Diagnóstico Diagnóstico diferencial: diferencial: crucial para caracterizar la progresión del defecto en el linfocito B, que puede verse Los datos clínicos paciente entre los que destacancon la linfopenia de 700 linfocitos/ incrementado endel pacientes que reciben tratamiento RTX. Los Los datos datos clínicos clínicos del del paciente paciente entre entre los los que que destacan destacan la la linfopenia linfopenia dede700 linfocitos/ μL, el fallo de medro y las infecciones respiratorias recurrentes, junto a700 lalinfocitos/ agenesia μL, μL, el el fallo fallo de de medro medro y y las las infecciones infecciones respiratorias respiratorias recurrentes, recurrentes, junto junto a a la la agenesia agenesia tímica, hacen sospechar una inmunodeficiencia combinada severa. Bibliografía tímica, tímica, hacen hacen sospechar sospechar una una inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa. severa. Los obtenidos delM,estudio de los niveles de inmunoglobulinas no into muestran hi[1] datos Chapel H, Lucas M, Lee et al. Common variable immunodeficiency disorders: division distinct clinical Los Los datos datos obtenidos obtenidos del del estudio estudio de los los niveles niveles de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas nono muestran muestran hi-hiphenotypes. Blood 2007;112:277–86. pogammaglobulinemia, pero no de son valorables ya que el paciente había recibido una pogammaglobulinemia, pogammaglobulinemia, pero pero no no son son valorables valorables ya ya que que el el paciente paciente había había recibido recibido una una [2] Baldovino S, Montin D, Martino S,intravenosas. et al. Common variable immunodeficiency: crossroads between infections, infusión de inmunoglobulinas infusión infusión de de inmunoglobulinas inmunoglobulinas intravenosas. intravenosas. inflammation and autoimmunity. Autoimmun Rev 2013;12:796–801.

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Podjasek JC, Abraham RS. Autoimmune cytopenias in common variable immunodeficiency. Front Immunol El[3] antecedente familiar del fallecimiento de sus dos hermanos varones, mientras que 2012;3:1–7. El El antecedente antecedente familiar familiar del del fallecimiento fallecimiento de sus sus dos dos hermanos varones, mientras mientras que que sus hermanas hembras son sanas, puedede señalar unhermanos patrón devarones, herencia compatible [4] Pituch-Noworolska A, Siedlar M, Kowalczyk D, et señalar al.señalar Thrombocytopenia in common variable compatible immunodeficiensus sus hermanas hermanas hembras hembras son son sanas, sanas, puede puede un un patrón patrón de de herencia herencia compatible con una herencia ligada a X e indicar el tipo de inmunodeficiencia combinada severa cy patients – clinical ligada course, management, and effect of immunoglobulins. Cent Eur J Immunol 2015;40:83–90. con con una una herencia herencia ligada a X a X e indicar e indicar el el tipo tipo de de inmunodeficiencia inmunodeficiencia combinada combinada severa (IDCS) ligada al X por mutaciones en la cadena γc.04/08/2015 Pero no se puede descartar lasevera posi[5] www.esid.org/working-parties/registry/diagnostic-criteria. (IDCS) (IDCS) ligada ligada al al X X por por mutaciones mutaciones en en la la cadena cadena γc. γc. Pero Pero no no se se puede puede descartar descartar la la posiposibilidad de una herencia autosómica recesiva que apunta a una IDCS por mutaciones bilidad bilidad de de una una herencia herencia autosómica autosómica recesiva recesiva que que apunta apunta a una a una IDCS IDCS por por mutaciones mutaciones en la enzima janus quinasa 3 (JAK3). enen lala enzima enzima janus janus quinasa quinasa 3 (JAK3). 3 (JAK3).

[6] Gobert D, Bussel JB, Cunningham-Rundles C. et al. Efficacy and safety of rituximab in common variable immunodeficiency-associated immune cytopenias: a retrospective multicentre study on 33 patients. Br J Haematol 2011;155:498–508. [7] Mogensen TH, Bernth-Jensen JM, Petersen CC, et al. Common variable immunodeficiency unmasked by treatment of immune thrombocytopenic purpura with Rituximab. BMC Hematol 2013;13:1–9. [8] Rodríguez VC, Pino L, Rodríguez J, et al. Monozygotic twins discordant for common variable immunodeficiency reveal impaired during naïve-to-memory B-cell transition. Nat Commun 2015;17:7335–48.

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