Casos Clínicos Inmunodeficiencias 2017 by Sociedad Española de Inmunología (SEI)

CASOS CLÍNICOS COMENTADOS

EDITORES

Óscar de la Calle Luis Allende Alberto Anel

CASOS CLÍNICOS COMENTADOS EDITORES Óscar de la Calle Luis Allende Alberto Anel

Editores Óscar de la Calle Luis Allende Alberto Anel

Imprime: Artes Gráficas AGRupem S.Coop. Maquetación: Francisco Javier Huerta Grande ISBN: 978-84-697-3400-1 Depósito legal: M-15176-2017

Autores Alfayate Miguelez, Santiago

Lucena-Soto José, Manuel

Allende Martínez, Luis

Madany Al-Kheder, Eyad

Andrés Martín, Ana

Mágriz Tascón, Irene

Areniello Evangelina, Fernanda

Mariscal Rodríguez, Anaís

Avendaño Monje, Carmen Luz

Martínez Martínez, Laura

Ávila Venegas, Karina Aneli

Martínez-Saavedra, Maria Teresa

Baucells de la Peña, Andrés

Melero Ruiz, Josefa

Blázquez Gamero, Daniel

Milà Llambí, Joan

Boera Carnicero, Gemma

Molina Fuentes, Águeda

Bottinelli, Yanina

Montes Ares, Olga

Calleja Antolín, Sara

Mora López, Francisco

Cámara Hijón, Carmen

Moya Quiles, María Rosa

Caputo Marina, Flavia

Neth, Olaf

Carbone Campoverde, Javier

Núñez Garnés, Ana Maria

Colobran, Roger

Olbrich, Peter

Cunill Monjo, Vanesa

Olivas-Martínez, Israel

De la Calle Martín, Óscar

Pons de Ves, Jaime

de la Varga Martínez, Raquel

Rodríguez, Carmen

Eiris Salvado, Noemi

Rodriguez-Gallego, Carlos

El Amri, Mohamed

Romero Chala, Silvia

Fernández Pereira, Luis

Roncancio Clavijo, Andrés

Ferrer Balaguer, Juana Maria

Ruiz-García, Raquel

Ferreyra Mufarregue, Leila Romin

Salgado Cecilia, María Gema

Galián Megías, Jose Antonio

Sampalo, Almudena

García Alonso, Ana María

Sánchez-Sánchez, Berta

García Cuesta, Daniel

Sarmiento Marchese, Elizabeth

García Ruiz de Morales, Jose Maria

Sobieschi, Oana Irina

García Trujillo, José Antonio

Solana Lara, Rafael

Garrastazul Sánchez, Maria Paz

Suárez Valladares, Maria Jesús

González-Granado, Luis

Vijoditz, Gustavo

Herranz, Mercedes

Vilches María, Victoria

Ionescu, Daniela Florentina

Vilches-Moreno, Miriam

Jiménez León, Maria Reyes

Walo Delgado, Paulette

Lozano Rabella, Maria

Índice Prólogo______________________________________________________________________________________9 Síndrome de hiper IgE autosómico dominante con mutación c.1699A>G en el gen STAT3_____________________________________________________________________________ 11 Linfohistiocitosis hemofagocítica en un paciente con mutación p.Gly93Asp en el gen SH2D1A___________________________________________________________________________15 Una infección, un tumor, una inmunodeficiencia___________________________________________21 Deficit de IL-12 en adulto mayor con infecciones recurrentes por micobacterias__________27 Candidiasis mucocutanea crónica asociada a una mutación de novo en heterocigosis en STAT1___________________________________________________________________31 Psoriasis pustulosa generalizada refractaria a tratamiento_______________________________ 35 Angiodema hereditario por déficit de C1 inhibidor: ¿genético o adquirido?_________________41 Recurrencia del síndrome hemolítico urémico atípico tras el trasplante renal en paciente con deficiencia de CD46 y factor H___________________ 47 ¿Deficit selectivo de IgA o inmunodeficiencia variable común? Cuando los criterios diagnósticos no son suficientes______________________________________51 Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X en el adulto________________________________ 55 Hipogammaglobulinemia sin infecciones y pérdida de peso______________________________ 59 Déficit selectivo de IgA familiar asociado a síndrome de deleción 22q11.2_________________ 63 Niño con déficit selectivo de IgA asociado a síndrome de Turner__________________________ 67 Utilidad del screening familiar para el diagnóstico de déficit selectivo de IgA familiar. A propósito de un caso_____________________________________________________________________ 71 Neumonías de repetición en varón de 58 años______________________________________________77 Inmunodeficiencia asociada a timoma (Síndrome de Good). A propósito de un caso que debuta con liquen plano en mucosa oral_____________________ 83

Prólogo Con ocasión del 40 Congreso de la Sociedad Española de Inmunología (SEI), que se celebra en Zaragoza del 25 al 27 de mayo de 2017, hemos tenido la fortuna de poder coordinar la publicación de una ilustrativa serie de casos clínicos de Inmunodeficiencias Primarias, que ofrecen una magnífica representación de las patologías que se están diagnosticando y tratando en la actualidad en nuestro país. Nuestra labor como editores se ha limitado a la agrupación y reordenación de los diferentes casos clínicos según grupos de patologías. La descripción de las inmunodeficiencias primarias está en continua expansión debido a la introducción de las plataformas de secuenciación masiva, elevando la cifra de genes causantes de inmunodeficiencias primarias a cerca de 300. En este sentido hemos preferido seguir la Clasificación de la IUIS, con la salvedad de colocar al final el grupo de patologías con mayor prevalencia, las llamadas clásicamente Inmunodeficiencias Humorales. En este sentido es destacable que las comunicaciones describiendo este tipo de patologías representa la mitad de las enviadas, de modo similar a su prevalencia real en nuestra población. Los diferentes casos clínicos publicados enfatizan los distintos aspectos que cubre actualmente la Inmunología, diagnóstico, tratamiento, seguimiento de pacientes y familias, y, por último, pero no menos importante, investigación, tanto clínica como básica. Sin embargo, y al tratarse de una sesión de Casos Clínicos es importante remarcar que esta colección de casos muestra que la Inmunología se encuentra cada vez más implicada en los aspectos clínicos de la Especialidad. No fue casualidad, que la punta de lanza de este desarrollo clínico de la Inmunología comenzase precisamente por el estudio de las Inmunodeficiencias Primarias y el diagnóstico y tratamiento de los pacientes inmunodeficientes. Pacientes con “enfermedades raras”, pero perfectamente normales y merecedores de todo nuestro apoyo científico y profesional, e incluso afectivo en muchos casos. El año precedente ha sido abundante en noticias y acontecimientos que nos reafirman en nuestro compromiso con esta rama de la Inmunología: El esfuerzo continuado de nuestra Sociedad ha logrado frenar el desarrollo de una Ley de Especialidades Médicas que amenazaba, entre otras muchas cosas escasamente meditadas, con truncar el prometedor camino clínico de nuestra Especialidad. Se ha organizado en nuestro país el más exitoso Congreso Internacional de Inmunodeficiencias Primarias (ESID 2016) realizado hasta la fecha. Y por primera vez en Europa, y ha sido en nuestro país, se ha incluido el estudio de las Inmunodeficiencias Severas Combinadas en el despistaje y detección precoz de las enfermedades congénitas. Nos gustaría expresar nuestro agradecimiento sincero al Grupo Español de Inmunodeficiencias de la SEI (GISEI) y a la propia SEI, por el esfuerzo de gestión y de coordinación llevado a cabo para que este libro haya podido ver la luz. Queremos también agradecer el trabajo llevado a cabo por cada uno de los autores (estudiantes de tesis, residentes, adjuntos de nuestra y otras especialidades, y los técnicos de laboratorio, repetidamente olvidados), y por supuesto el esfuerzo de patrocinio realizado por la empresa Shire en la presente edición. Aunque nuestro mayor reconocimiento, una vez más, lo dedicamos a nuestros pacientes y a sus familiares, sin cuyo apoyo y colaboración nada sería posible. Alberto Anel Presidente del Congreso Zaragoza 2017

Luis M. Allende Martínez

Oscar de la Calle Martín

Moderadores de la Sesión Casos Clínicos de Inmunodeficiencias Primarias

Síndrome de hiper IgE autosómico dominante con mutación c.1699A>G en el gen STAT3 Jose Antonio Galián Megías1*, María Rosa Moya Quiles2, Olga Montes Are3, María Gema Salgado Cecilia4, Santiago Alfayate Miguelez5, Ana María García Alonso6 Doctor en Biología. Residente de cuarto año de Inmunología. Doctora en Biología, Facultativo especialista en Inmunología. 3 Doctora en Medicina, Facultativo especialista en Inmunología. 4 Licenciada en Farmacia, Facultativo especialista en Inmunología. 5 Doctor en Medicina, Facultativo especialista en Pediatría. 6 Doctora en Medicina, Jefe de Servicio de Inmunologia. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (HCUVA), Murcia, España. 1 2

DESCRIPCIÓN DEL CASO El síndrome de Hiper IgE (HIES) es una inmunodefiencia primaria caracterizada por niveles elevados de IgE, eczema crónico e infecciones recurrentes principalmente por Staphylococcus aureus. Se han descrito dos tipos, tipo I autosómico dominantes (HIESAD) debido a mutaciones en STAT3 y tipo II autosómico recesivo (HIES-AR) debido a mutaciones en TYK2 o DOCK8. Describimos el caso de una lactante de 14 meses remitida desde la Unidad de Infectología Pediatrica por historia de otitis de repetición bilateral, dermatitis atópica severa y absceso cervical. La paciente debutó a los 15 días de edad con lesiones dérmicas papulosas, fundamentalmente en cara y cuello aunque también en tronco y extremidades, siendo diagnosticada de dermatitis atópica severa. Durante el primer año de vida presentó tres episodios de otitis con aislamiento de Pseudomonas aeruginosa, Proteus y Staphylococcus aureus, un episodio de laringitis, dos bronquitis y tres gastroenteritis virales. A los 14 meses la paciente presentó absceso cervical izquierdo con aislamiento de S. aureus, que requirió exéresis quirúrgica. Cuatro meses después ingresó por absceso renal izquierdo, y un mes más tarde reingresó por una nueva adenopatía laterocervical abscesificada. A los 20 meses de edad presentó una epifisiolisis tipo II de Salter y Harris de fémur distal izquierdo, tras traumatismo leve. La paciente muestra un aspecto facial ligeramente tosco con orejas de implantación baja y nariz ensanchada. No se apreciaron problemas en la dentición. Otros antecedentes personales: Gestación controlada sin incidencias, parto eutócico a término, periodo perinatal sin incidencias, cribado metabólico normal, vacunas sistémicas regladas. Diagnosticada de alergia a proteínas del huevo y proteínas bovinas. Antecedentes familiares: Padres sanos no consanguíneos. Hermano sano de 7 años de edad.

EXPLORACIÓN Y/O PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Estudio hematológico: Hemograma sin alteraciones, en el que en ningún momento de la evolución se observó eosinofilia. Subpoblaciones linfocitarias normales. Inmunidad humoral: La primera determinación de IgE total realizada a los 17 meses fue de 1650 UI/ml, llegando a un máximo de 14700 UI/ml [<100] a los 2 años de edad. Resto de inmunoglobulinas y subclases de IgG dentro de los rangos de normalidad. Estudios funcionales: Actividad fagocítica y oxidativa normal. Capacidad de proliferación de los linfocitos frente a estímulos convencionales conservada. Score Clínico para el diagnóstico de HIES-AD: La puntuación en el sistema US National Institutes of Health (NIH) para el diagnóstico del HIES-AD (1) fue de 44 (Tabla 1), clasificando el diagnóstico como probable. PUNTUACIÓN Hallazgos Clínicos

IgE (nivel más alto, UI/ml)

<200

200-500

Número de abscesos cutáneos

1-2

3-4

10°-14°

15°-20°

>20°

1-2

Número de neumonías

Escoliosis (ángulo) Fracturas patológicas Eosinófilos/µl (nivel más alto) Facies característica

No datos 0 <700

700-800

Anomalías línea media

Ausente Ausente

Eccema (peor momento)

Ausente

Leve

Moderado

Severo

1-2

4-6

Oral-vaginal

Ungueal

Sistémica

Candidiasis

Presente

Infección fatal

Ausente

Presente

Hiperlaxitud

Ausente

Presente

Linfoma

Ausente

Presente

Corrección por edad (años)

<1DE Ausente >5

Bronquiectasias

Pneumatocele

1-2DE

El diagnóstico diferencial incluye síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Omenn, síndrome de Comel Netherton, fibrosis quística, enfermedad granulomatosa crónica, dermatitis atópica severa e infección por VIH. También se ha descrito un síndrome de hiper-IgE autosómico recesivo (HIES-AR), con manifestaciones clínicas diferentes. JUICIO CLÍNICO Síndrome de Hiper-IgE autosómico dominante.

>2DE

COMENTARIO FINAL

Presente 2-5

1-2

Tabla 1. Puntuación en el sistema US National Institutes of Health (NIH) para el diagnóstico del HIES-AD. El sumatorio para la paciente era de 44. Una puntuación <20 se considera diagnóstico improbable, entre 20-40 indeterminado, y una puntuación mayor de 40 indica un diagnóstico probable.

Estudio genético: En la secuenciación de la región codificante del gen STAT3 se identifico la mutación c.1699A>G (p.Asn567Asp) en heterocigosis en el exón 19 (Figura 1). Este cambio nucleotídico provoca un cambio del aminoácido asparagina por ácido aspártico en la posición 567 de la proteína (p.Asn567Asp). En el estudio genético realizado a los padres no se observó la mutación por lo que podría tratarse de una mutación de novo.

Figura 1. Mutación c.1699A>G (p.Asn567Asp) en el gen STAT3 en la paciente a estudio.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Presente

Ausente

Ancho nasal interalar

Presente

Otras infecciones graves

Paladar alto

10 >2000

Presente

Rash neonatal Infecciones vías respiratorias superior (por año)

8 1001-2000

>800

Incompleta

Ausente

Anomalías parénquima pulmonar Ausente Dentición primaria retenida

501-1000

El diagnóstico definitivo de HIES se alcanzó por la compatibilidad del cuadro clínico y el hallazgo de la mutación c.1699A>G (p.Asn567Asp) en el gen STAT3. Esta mutación no consta en la base de datos de mutaciones del gen STAT3 ni en las bases de SNPs, aunque ha sido descrita previamente en 2014 por Merli y colaboradores (2) en un paciente con HIES-AD diagnosticado tras un episodio de anafilaxia alimentaria. Aunque no se han realizado estudios funcionales consideramos esta mutación como patogénica y causante del síndrome de la paciente, ya que el cambio de aminoácidos puede afectar a las propiedades de plegamiento de la proteína y a la estabilidad del dímero (3).

En este contexto, en un estudio de 69 pacientes con HIES-AD, se identificó la mutación I568F, adyacente a la descrita en nuestro caso y reportada como posible causante de la enfermedad (4). El diagnóstico temprano de pacientes con sospecha de síndrome de Hiper-IgE permite el estrecho seguimiento que esta patología requiere, facilitando un mejor tratamiento y prevención de las complicaciones asociadas. Además, permite ofrecer asesoramiento genético a las familias afectadas por esta inmunodeficiencia primaria. BIBLIOGRAFÍA Grimbacher B et ál. (1999). “Hyper IgE syndrome with recurrent infections: An autosomal dominant multisystem disorder”. New Engl J Med 340:692-702. Merli P et ál. (2014). “Hyper IgE syndrome: anaphylaxis in a patient carrying the N567D STAT3 mutation”. Ped Allergy and Immunol 25:503-505. Becker S et ál. (1998). “Three dimensional structure of the Stat3B homodimer bound to DNA”. Nature 384:145151. Chendesris MO et ál. (2012). “Autosomal dominant STAT3 deficiency and Hiper-IgE syndrome molecular, cellular, and clinical features from a French national survey”. Medicine (Baltimore) 91(4):e1-19.

Linfohistiocitosis hemofagocítica en un paciente con mutación p.Gly93Asp en el gen SH2D1A Daniel García Cuesta1, Raquel de la Varga Martínez2, Francisco Mora López3, Mª Paz Garrastazul Sánchez 4, Carmen Rodríguez5, Almudena Sampalo6 icenciado en Medicina. Residente de 1º año de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología. Hospital L Universitario Puerta del Mar (HUPM), Cádiz. 2 Licenciada en Biología. Especialista en Inmunología, Unidad de Investigación. HUPM, Cádiz. 3 Doctor en Biología. FEA de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología. HUPM, Cádiz. 4 Doctora en Medicina. FEA de Hematología, UGC de Hematología e Inmunología. HUPM, Cádiz. 5 Doctora en Medicina. FEA de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología. HUPM, Cádiz. 6 Doctora en Medicina. FEA de Inmunología, UGC de Hematología e Inmunología. HUPM, Cádiz. 1

DESCRIPCIÓN DEL CASO. Se trata de un niño de 10 años que fue trasladado a la UCI pediátrica de nuestro Hospital, por hepatitis ictérica, ascitis, derrame pleural e hiponatremia. El paciente presentaba fiebre de 39ºC, síndrome constitucional, coloración ictérica y dolor muscular y abdominal. El paciente presentó una convulsión generalizada auto-limitada y no recuperó el nivel normal de conciencia después del episodio, con un Glasgow de 9/15. Requirió intubación con ventilación mecánica. No tenía antecedentes familiares de inmunodeficiencia o muerte temprana. EXPLORACIÓN Y/O PRUEBAS COMPLEMENTARIAS. La ecografía abdominal reveló hepatoesplenomegalia sin obstrucción biliar. Se observó derrame pleural y pericárdico por radiografía y ecocardiografía, respectivamente. El recuento total de leucocitos de sangre periférica del paciente mostró linfocitosis 9.60x103 linfocitos/μl [1.5-4.5]. El recuento de hematíes era de 3.33x106/µl [4.8-5.4] y la concentración de hemoglobina fue de 9.2 g/dl [13-17]. El nivel sérico de las transaminasas GOT y GPT fue de 1039 U/l [0-37] y de 313 U/l [0-41], respectivamente. El nivel sérico de triglicéridos fue de 314 mg/dl [50-165] y de LDH 1164 U/l [120-300]. Algunos niveles de inmunoglobulina estaban alterados: Ig A (654 mg/dL) [70-312], Ig M (500 mg/dL) [56-352] e IgE (258 UI/ml) [3-54]. Tenía niveles altos de ferritina 1667 ng/mL [30-400]) y bajos de transferrina (117 mg/dL [200-360]). También se observaba una alteración en los niveles de fibrinógeno 49 mg/dL [150-500]. Los resultados de las pruebas serológicas para los virus de hepatitis A, B, C, D, CMV, herpes simplex, VIH y rubéola fueron negativas. El título de anticuerpos (Ac) IgM e IgG frente al antígeno de la cápside del virus Epstein-Barr (VEB) y de Ac IgG frente al antígeno nuclear del VEB fueron positivos. El estudio del inmunofenotipo en sangre periférica mostraba activación de linfocitos T (Figura 1B), incremento de linfocitos T CD8+ (Figura 1C) y linfoplasmocitos (Figura 1D y 1E). El estudio de los reordenamientos de los genes TCR e IGH no detecta monoclonalidad en la población de linfocitos T y B. Además, se encontraron niveles altos de receptor soluble de interleucina-2 (sIL2-R) 794 U/ml [158–623 U/ml].

FSC/SSC de células B CD19+ CD20+. E) Linfoplasmocitos CD19+ CD27+ CD38+. Se muestran porcentajes de células positivas con respecto al total de linfocitos. B)

85% Células T CD3+ B)

Linfocitos D)

E) C)

5% Células B CD19+ CD20+

Figura 2. A) Tinción May Grünwald-Giemsa de médula ósea del paciente que muestra hemofagocitosis. Las flechas

Figura 2.muestran A) Tinción May Grünwald-Giemsa de Aumento médula óseaB y C) delSecuenciación pacienteSanger que mue macrófagos con glóbulos rojos y neutrófilos ingeridos. de 100x.

del gen SH2D1A. La mutación c.278G>A se detectó en hemicigosis en el paciente (B) pero no en la madre (wild hemofagocitosis. type) (C). Las flechas muestran macrófagos con glóbulos rojos y neutrófilos Figura 1. Inmunofenotipo de sangre periférica del paciente. A) CD45/SSC de leucocitos. (B) Dot plot que muestra Figura 1. Inmunofenotipo de sangre periférica del paciente. A) CD45/SSC de leucocitos. (B) Dot plot que la mayoría de linfocitos T CD3+ están activados y expresan DR. C) Distribución alterada de subpoblaciones Aumento de 100x. B y C) Secuenciación de linfocitos T, mostrando de linfocitos T CD8+. FSC/SSC de B CD19+ E) DIAGNÓSTICO DIFERENCIALSanger del gen SH2D1A. La mutación c.278G>A que muestra que la mayoríaundepredominio linfocitos T CD3+ están D) activados y células expresan DR.CD20+. C) Distribución Linfoplasmocitos CD19+ CD27+ CD38+. Se muestran los porcentajes de células positivas con respecto al total de en hemicigosis en el paciente (B) pero no en la madre (wild type) (C). alterada linfocitos. de subpoblaciones de linfocitos T, mostrando un predominio de linfocitos T CD8+. D) El diagnóstico diferencial que se planteó antes de recibir el resultado del estudio gené-

FSC/SSC CD19+ CD20+. E) Linfoplasmocitos CD19+ CD27+ CD38+. Seligero muestran los Ende el células estudioBdel aspirado medular se observó hipoplasia eritroblástica severa,

descenso de los granulocitos e incremento de linfocitos. linfocitos. Además, se apreció un auporcentajes de células positivas con respecto al total de mento de histiocitos/macrófagos, que presentaban en un 50% fenómenos de hemofagocitosis de hematíes y neutrófilos (Figura 2A). A)

Se realizó secuenciación de nueva generación (MiSeq, Illumina) de la región codificante y regiones intrónicas adyacentes (±8pb) de los genes relacionados con enfermedades de la desregulación inmunitaria y linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH): AP3B2, BLOC1S6, LYST, PRF1, RAB27A, SH2D1A, STX11, STXBP2, UNC13D y XIAP. Se detectó la variante c.278G>A (p.Gly93Asp) en hemicigosis en el gen SH2D1A, confirmado por secuenciación Sanger (Figura 2B). Dicha variante no se detecta en la maB) dre (Figura 2C) por lo que se considera de aparición de novo en el paciente.

ingerid

se dete

tico incluyó las siguientes entidades: • LHH secundaria a infección • LHH primaria familiar • LHH primaria asociada al síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (LPX)

La LHH se diagnostica en base a los 8 criterios diagnósticos siguientes (LHH-2004): fiebre, esplenomegalia, bi o tricitopenia, hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia, hemofagocitosis, baja/ausente actividad de las células NK, hiperferritinemia y niveles altos receptor soluble de interleucina-2 (sIL2-R). Se deben de cumplir 5 o más de 8 si no hay una historia familiar o diagnóstico molecular consistente con la LHH (1). La LHH puede ser clasificada en formas primarias, de etiología genética, y secundarias o adquiridas que se desarrolla como una complicación en diversos ámbitos tales como infecciones, tumores malignos, enfermedades autoinmunes, post-trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TACMH) e hipersensibilidad a fármacos (1). La LHH familiar es el principal subtipo de LHH primaria, tiene herencia autosómica recesiva y se debe a mutaciones en genes que afectan principalmente a la

citotoxicidad de los linfocitos T citotóxicos y células NK como son la perforina (PRF1), Munc13-4 (UNC13D), sintaxina 11 (STX11) y Munc18-2 (STXBP2) (1). El otro subtipo de LHH primaria se asocia a inmunodeficiencias primarias incluyendo principalmente el síndrome de Chediak-Higashi, síndrome de Griscelli tipo 2, síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2 y LPX, entre otras (2). El LPX o síndrome de Duncan es una inmunodeficiencia hereditaria ligada al cromosoma X desencadenada por una respuesta inmune inadecuada a una infección por el VEB. La LHH es considerada una de las principales característica clínica de LPX (60%), junto con disgammaglobulinemia (30%) y desordenes linfoproliferativos (30%) (3). Hay 2 subtipos de LPX. LPX-1 es causada por defectos en el gen SH2D1A que codifica la proteína asociada (SAP) a las moléculas de señalización de activación linfocítica (SLAM), mientras que LPX-2 es causado por defectos en el gen BIRC4 que codifica la proteína inhibidora de apoptosis ligada al X (XIAP) (3).

BIBLIOGRAFÍA. (1) Morimoto A, Nakazawa Y, Ishii E. (2016). “Hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis, diagnosis, and management”. Pediatr. Int. 58: 817-825. (2) Bode SF, Ammann S, Al-Herz W, et ál. (2015). “The syndrome of hemophagocytic lymphohistiocytosis in primary immunodeficiencies: implications for differential diagnosis and pathogenesis”. Haematologica. 100: 978-988. (3) Pachlopnik Schmid J, Canioni D, Moshous D, et ál. (2011). “Clinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (LPX-1/SAP deficiency) versus type 2 (LPX-2/XIAP deficiency)”. Blood. 117: 1522-1529. (4) Halasa NB, Whitlock JA, McCurley TL, et ál. (2003). “Fatal hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with Epstein-Barr virus infection in a patient with a novel mutation in the signaling lymphocytic activation molecule-associated protein”. Clin. Infect. Dis. 37: e136-141. (5) Morra M, Simarro-Grande M, Martin M, et ál. (2001). “Characterization of SH2D1A missense mutations identified in X-linked lymphoproliferative disease patients”. J. Biol. Chem. 276: 36809-36816.

JUICIO CLÍNICO. LHH primaria asociada a infección por VEB por mutación en el gen SH2D1A, lo que confirma el diagnóstico de LPX. COMENTARIO FINAL. La variante c.278G>A ha sido previamente descrita en la literatura como mutación en un paciente con enfermedad linfoproliferativa, aunque no se describen las manifestaciones clínicas asociadas (4). Esta variante se encuentra en un dominio SH2, que está altamente conservado en la proteína. La transición G>A detectada provocaría en la proteína un cambio de aminoácido no conservativo que consiste en la sustitución del aminoácido glicina de la posición 93 por un residuo de aspartato (G93D). La glicina 93 está muy conservada entre los dominios SH2 de diferentes proteínas y este aminoácido se localiza en una región que contribuye a la formación del bolsillo de unión hidrofóbico (5). Además, el análisis bioinformático con PolyPhen2 predice que la variante es patogénica con la máxima puntuación. Tras el diagnóstico, el paciente empezó el tratamiento con etopósido, ciclosporina A, dexametasona y metotrexato intratecal, según indica el protocolo LHH-2004 (1). En la actualidad, el paciente se encuentra asintomático y está a la espera de un TACMH. En resumen, describimos por primera vez las manifestaciones clínicas asociadas a LPX-1 con la variante c.278G> A en el gen SH2D1A. El paciente tenía una edad relativamente tardía de aparición de la enfermedad y se presentó principalmente con LHH primaria asociada con infección por VEB, sin antecedentes familiares de inmunodeficiencia. Fue necesario un equipo multidisciplinar de inmunólogos, hematólogos y pediatras para establecer un diagnóstico definitivo.

Una infección, un tumor, una inmunodeficiencia Mohamed El Amri1, Raquel Ruiz-García1, Mercedes Herranz2, Daniel Blázquez Gamero3, Luis I. González-Granado4, Luis M. Allende Martínez1 Servicio de Inmunología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Pediatría. Hospital Virgen del Camino. Pamplona. 3 Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario 12 Octubre. Madrid. 4 Unidad de Inmunodeficiencias, Servicio de Pediatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. 1 2

DESCRIPCIÓN DEL CASO Niña previamente sana y sin antecedentes familiares de interés que a los 3 años de edad consulta por un cuadro de tos de 3 meses de duración. En la radiografía de tórax se observan infiltrados peribronquiales bilaterales, PPD positivo de 15 mm, Quantiferon informado como “indicios de positividad” (negativo en 2016) y cultivo de jugos gástricos negativo. Ante estos hallazgos recibe tratamiento con tuberculostáticos [isoniazida, rifampicina (6 meses), pirazinamida (2 meses)], con mejoría clínica y normalización radiológica. Tres años después, se reagudiza el cuadro de tos sin mejoría con antibioterapia, y se objetiva un soplo en la auscultación cardiopulmonar. Se realiza ecocardiografía y se observa una masa mediastínica sólida en mediastino con compresión e infiltración de la arteria pulmonar izquierda y compresión de la derecha con elevación de la presión estimada en el ventrículo derecho. Se realizan una biopsia endobronquial y una biopsia por toracotomía lateral y en el cultivo de esa lesión biopsiada mediante toracotomía crece un Mycobacterium elephantis. La anatomía patológica informa de la presencia de una masa inflamatoria sin evidencia de malignidad. En los lavados broncoalveolares y en los jugos gástricos no se ha aislado el gérmen. Las pautas de esteroides no han conseguido un tamaño estable de la masa mediastínica. La utilización de quimioterapia está contraindicada ante la posibilidad de inmunodeficiencia primaria en estudio. Desde la identificación de la micobacteria hasta la actualidad la paciente recibe tratamiento específico con cotrimoxazol, claritromicina y ciprofloxacino según antibiograma del M. elephantis aislado. Desde enero de 2017 recibe IFNg s.c. a dosis de 50 mcgr/ m2 lunes, miércoles y viernes. La defensa contra Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias atípicas, depende en gran medida de la integridad funcional de los mecanismos relacionados con el interferón-gamma (IFNγ). En este caso, la infección por un patógeno intracelular atípico en un paciente inmunocompetente nos hizo sospechar de susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias (MSMD, mendelian susceptibility to mycobacterial diseases) (1).

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Estudio de las poblaciones linfocitarias T, B, NK, screening de enfermedad granulomatosa mediante burstest y determinación del IFNγ sérico. Las pruebas inmunológicas mencionadas ofrecieron un cociente CD4/CD8 invertido con aumento de linfocitos T CD8 y aumento del IFNγ sérico (Tabla 1). Poblaciones Linfocitarias Paciente 5850

Valor Normal [2500 - 6000]

Linfocitos totales Linfocitos T % LTCD3+ 82 [52 - 88] Nº LTCD3+/µL 4768 [1400 - 4300] Subpoblaciones linfocitos T % LTCD4+ 27 [33 - 55] Nº LTCD4+/µL 1564 [800 - 2500] % LTCD8+ 51 [17 - 34] Nº LTCD8+/µL 2966 [400 - 1400] Cociente CD4/CD8 0.5 [1- 3] Linfocitos B % LB CD19+ 12 [9 - 28] Nº LB CD19+/µL 695 [400 - 1500] Linfocitos NK % NK CD56+CD34 [2 - 20] Nº NK CD56+CD3-/µL 234 [100 - 1500] Screening Enfermedad Granulomatosa Crónica % Actividad NADPH oxidasa en 90% >90% monocitos % Actividad NADPH oxidasa en 99% >90% granulocitos Citoquinas solubles 54

Interferón γ sérico (pg/mL)

0-3

Estudio molecular del gen IFNGR1 Padre Madre Paciente

c.260 T>C exón3 + +

Tabla1: Estudio inmunológico y molecular del paciente

Evaluación funcional del eje IFN γ/IL12: los PBMCs de la paciente no producen niveles adecuados de TNFα cuando éstas son estimuladas con LPS y concentraciones crecientes de IFNγ (Figura 1).

c464_471 del8 exón 4 + +

Figura 1. Estimulación de PBMCs de paciente y control con concentraciones creciente de IFNγ (pg/mL) y 1 µg/ml de LPS. A diferencia del control, el paciente presenta una disminución importante de producción de TNF-a cuando se estimulan sus PBMCs con LPS e IFNγ.

Figura 1.Estudio Estimulación desePBMCs paciente control condeconcentraciones creciente de IFNγ genético: incluyede a la pacientey en estudio secuenciación masiva [(Tar-

Next Generation en el que analizanpresenta 192 genesuna causantes (pg/mL) geted y 1 µg/ml de LPS. ASequencing diferencia(NGS)] del control, el sepaciente disminución de inmunodeficiencias primarias. La paciente es heterocigota compuesta para 2 mu-

taciones en el gen de IFNGR1. confirman las variantes por Sanger se estudia a los importante de producción TNF-αSecuando se estimulan sus PBMCs conyLPS e IFNγ.

padres, como posibles portadores de las mutaciones. La mutación paterna consiste en el cambio c.260 T>C en el exón 3, que a nivel proteico se traduce en un cambio de Isoleucina por Treonina en la posición 87 (p.I87T). Por parte de la madre, la niña hereda una deleción de 8 nucleótidos en el exón 4 (c.464_471 del8) responsable de la generación de un frameshift y un codón stop prematuro p.Asp155fs159X. (Figura 2A) Expresión de CD119 (receptor 1 del interferón gamma) por citometría de flujo: se observa una disminución de la intensidad media de fluorescencia (MFI) del CD119 en los monocitos del paciente, mientras que los padres presentan unos niveles intermedios de MFI (Figura 2B) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En el contexto del posible origen granulomatoso de la masa mediastínica se descarta la enfermedad granulomatosa crónica (EGC), mediante el estudio de la actividad NADPH oxidasa que es normal en monocitos y granulocitos en la sangre periférica de la paciente.

La mutación paterna (c.260 T>C, p. I87T) es responsable de la disminución de la afinidad del IFNγ por su receptor ya que afecta a la zona de unión del ligando al receptor.

c.260 T > C

Homodímero IFNGR1 producto de un sólo alelo

c.464_471del8

d l8 Heterocigosis compuesta con fenotipo parcial B Control Negativo Paciente Madre Padre Control sano

Figura 2. A) Modelo de la expresión del IFNγR1 (CD119) en membrana: paciente con heterocigosis compuesta Figura A) Modelo de previamente, la expresión del IFNγR1 (CD119) membrana: paciente con para las dos 2. mutaciones descritas la paterna (c.260T>C) produce en un receptor con afinidad disminuida por el receptor y la materna (c464_471 del8) produce la pérdida de la expresión del receptor. B) Citometría de flujo heterocigosis compuesta para las dos mutaciones descritas previamente, la paterna (c.260T>C) con tinción de CD119 en monocitos: se observa una disminución de la intensidad media de fluorescencia (MFI) del CD119 de laun paciente en comparación con disminuida el control sano, presentan de expresión intermedios produce receptor con afinidad porloselpadres receptor y la niveles materna (c464_471 del8) como portadores heterocigotos de las mutaciones.

produce la pérdida de la expresión del receptor. B) Citometría de flujo con tinción de CD119 en monocitos: se observa una disminución de la intensidad media de fluorescencia (MFI) del

La sospecha de MSMD en la paciente hace necesario realizar el despistaje molecular de la paciente en (2): comparación con el control sano, los padres presentan niveles de deCD119 los siguientes genes IL12B, IL12RB1/2, IRF8, ISG15, GATA2, NEMO, IFNGR1, IFNGR2, STAT1, CYBB, RORC . expresión intermedios como portadores heterocigotos de las mutaciones. JUICIO CLÍNICO La elevación del IFNγ sérico, la alteración funcional del eje IFNγ/IL12 en el contexto clínico de una infección por una micobacteria atípica obligó a descartar una susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias (MSMD). El receptor del IFNγ es un heterodímero formado por dos subunidades IFNγR1 e IFNγR2 (codificados por los genes IFNGR1 e IFNGR2, respectivamente). Mediante el estudio molecular por panel de genes y posterior confirmación por secuenciación directa Sanger, se concluye que la paciente es heterocigota compuesta para dos mutaciones en el gen IFNGR1.

Debido a que sólo afecta al dominio extracelular, los pacientes homocigotos de esta mutación suelen expresar el receptor en la membrana aunque su actividad se encuentra disminuida por lo que concentraciones más altas de IFNγ podrían corregir parcialmente el déficit (fenotipo parcial de la enfermedad) (3). La mutación materna (c.464_471 del8; p.Asp155fs159X), no descrita previamente, es una deleción de 8 nucleótidos en el exón 4 del gen IFNGR1 (c464_471 del8) responsable de la pérdida de la pauta de lectura del mRNA (frameshift) y generación de un codón stop prematuro en la región transmembrana del receptor que produce la pérdida de expresión del receptor en la membrana de los monocitos del paciente. En caso de que esta mutación se produjese en homocigocis se podría desarrollar el fenotipo completo de la enfermedad con ausencia total de la proteína (4,5). Debido a la heterocigosis compuesta, estamos ante una paciente que tiene un sólo alelo capaz de expresar el producto proteico, provocando la expresión de un receptor en forma de homodímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas idénticas (Figura 2A). Esta situación tendrá dos consecuencias fundamentales: la primera consiste en una disminución cuantitativa de la expresión del receptor en la membrana de un 50%, y la segunda consiste en que todos los receptores expresados tendrán menor afinidad por el ligando ya que el único alelo capaz de expresarse posee la mutación missense (p. I87T). Esta hipótesis se confirma con el estudio por citometría de flujo de la expresión del CD119 en la membrana de los monocitos de la paciente, donde observamos una disminución importante del MFI de la paciente frente al control. En el caso de los padres observamos que si bien hay disminución de las MFI esta es solo moderada debido a que ninguno de los progenitores porta las dos mutaciones a la vez (Figura 2B). COMENTARIO FINAL Los defectos hereditarios del eje IL-12/IFN-γ deberían considerarse en el diagnóstico diferencial de todos los pacientes con infecciones por microorganismos intracelulares(6, 7), sobre todo cuando éstos se consideran no patogénicos en el individuo inmunocompetente. Los niveles plasmáticos elevados de IFNγ pueden apoyar un defecto en los receptores del IFNγ, frente al resto de alteraciones que afectan a otros niveles, dónde los niveles de IFNγ son bajos o indetectables. El estudio de la expresión de la proteína en la superficie de las PBMC podrían distinguir los cuadros que cursan con déficit total o parcial del receptor de IFNγ. Por su parte, los estudios funcionales podrían sugerir el cuadro, pero en última instancia el estudio molecular de esta enfermedad con gran heterogeneidad genética, es muy adecuada para realizar por NGS mediante paneles de genes para detectar el gen responsable de la enfermedad.

BIBLIOGRAFÍA 1: Holland SM and Casanova JL. In primary immunodeficiency diseases. Ed. Oxford University Press. by H. D. Ochs. 2014. Inherited disorders of the interleukin-12–interleukin-23/interferon- γ circuit.Chapter 35:450-466. 2: Bustamante J, Boisson-Dupuis S, Abel L, Casanova JL. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity. Semin Immunol. 2014 Dec;26(6):454-70 3: Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, et al.Partial interferon-gamma receptor 1 deficiency in a child withtuberculoid bacillus Calmette-Guérin infection and a sibling with clinical tuberculosis. J Clin Invest. 1997 Dec 1;100(11):2658-64. 4: Jouanguy E, Dupuis S,et al.In a novel form of IFN-gamma receptor 1 deficiency, cell surface receptors fail to bindIFN-gamma. J Clin Invest. 2000 May;105(10):1429-36 5: Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S,et al. A human IFNGR1 small deletion hotspot associated with dominant susceptibility to mycobacterial infection. Nat Genet. 1999 Apr;21(4):370-8. 6: Jouanguy E, Altare F, Lamhamedi S, Revy P, Emile JF, Newport M, Levin M, Blanche S, Seboun E, Fischer A, et al. Interferon-gamma-receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guerin infection. N Engl J Med. 1996;335(26):1956–1961 7: Newport MJ, Huxley CM, Huston S, Hawrylowicz CM, Oostra BA, Williamson R, Levin M. A mutation in the interferon-gamma-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N Engl J Med.1996;335(26):1941– 1949.

Déficit de IL-12 en adulto mayor con infecciones recurrentes por micobacterias Karina Aneli Ávila Venegas1, Maria Teresa Martínez-Saavedra2,, Roger Colobran3; Elizabeth Sarmiento Marchese4, Carlos Rodriguez-Gallego2, Javier Carbone Campoverde4 icenciado en Medicina. Residente de 4º año. Servicio de Inmunología y Genética. Hospital Universitario Infanta L Cristina. Badajoz. 2 Licenciado en Biología. Facultativo Especialista en Inmunología. Servicio de Immunología. Hospital Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. 3 Licenciado en Biología. Facultativo Especialista en Inmunología. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona. 4 Licenciado en Medicina. Facultativo Especialista en Inmunología. Servicio de Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid 1

DESCRIPCIÓN DEL CASO: Paciente de 74 años derivado al Servicio de Inmunología por infecciones por micobacterias en forma recurrente desde hace 6 años. Antecedente de tratamiento con instilaciones de BCG por cáncer de vejiga diagnosticado hace 16 años. A su vez ha sido diagnosticado hace 4 años de mielofibrosis primaria que condujo a una hipertensión portal no cirrótica, várices esofágicas y ascitis. Ha tenido múltiples ingresos en estos últimos años por infecciones respiratorias bacterianas y virales. Ha recibido múltiples tratamientos incluyendo trasfusiones sanguíneas. Antecedentes Personales: No alergia medicamentosa. Diabetes tipo 2. Cáncer superficial de vejiga tratado con RTU e instilaciones de BCG (2001). Tuberculosis ganglionar (2007). Infección diseminada por mycobacterium avium complex recurrente (2010, 2012 y 2014). Leishmaniasis visceral (2013). Mielofibrosis primaria - JAK2 positivo (2013). Neumonias bacterianas, herpes dorsal, herpes labial. Hipertensión portal, várices esofágicas, trombosis venosa profunda. Antecedentes Familiares: Hijo: colitis ulcerosa. Hermana: artritis reumatoide. No TBC en la familia. EXPLORACIÓN Y/O PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: Exploración Física: Paciente con port-a-catch, presenta palidez mucocutánea moderada, eupneico en reposo. AC: rítmico, no soplos. AP: hipofonesis bilateral. Abdomen: ascitis moderada. Hepatoesplenomegalia. Miembros inferiores: edema moderado pre tibial bilateral.

Pruebas Complementarias: Hemograma: Hemoglobina: 8.4g/dl [12-16]; leucocitos: 6.6 mil/mm3 [4-10]; neutrófilos: 1.9 mil/mm3 [1.8-7.5]; linfocitos: 2.7 mil/mm3 [1.3-7.5]; plaquetas: 66 mil/mm3 [140-400]; VSG: 81 mm [2-20]. Bioquímica: Glucosa: 126 mg/ dl [74-110]; creatinina: 1 mg/dL [0.5-0.9]; GGT 210 U/L [10- 60], Fosfatasa Alcalina: 245 U/L [40-130], LDH: 977 U/L [135-225], ALT: 56 U/L [5-41].

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Proteinograma: Albúmina: 37.9 % [55.8 - 66.1]; alfa1: 9 % [2.9 - 4.9]; alfa2: 9.7 % [7.1 11.8]; beta1: 6.3 % [4.7 - 7.2]; beta2: 9.1 % [ 3.2 - 6.5]; gamma: 28 % [11.1 - 18.8]. Estudio de paraproteina en suero: Componente monoclonal en suero IgG-kappa muy débil. Estudio de Reordenamiento IgH: Policlonal.

JUICIO CLÍNICO:

Poblaciones Linfocitarias: T CD3+: 79% [55- 82], 2133 cel/μL [700 – 2100], T CD3+CD4+: 39%[28- 57], 1051 cel/μL[300 – 1400], T CD3+CD8+: 35% [10- 39], 944 cel/μL [200 – 1200], Cociente CD4/CD8: 1.1 [1 - 3.6], cel B CD19+: 2%[6 – 19], 54 cel/ μL[100- 500], Cél NK CD3-CD16/CD56+: 5% [7 – 31], 135 cel/μL [90- 600]. No se observa déficit de expresión de los receptores de IL-12 e IFN-γ. No hay déficit en la expresión de moléculas de adhesión (CD18, CD11). Inmunoquímica: IgG: 1710 mg/dL [660- 1620]; IgA: 609 mg/dL [81- 446]; IgM: 62 mg/dL [49 - 302]; IgG1: 8.9 g/L [2.8- 8]; IgG2: 4.13 g/L [1.15 - 5.7]; IgG3: 0.78 g/L [0.24 - 1.25]; IgG4: 0.033 g/L [0.052 - 1.25]; C3: 117 mg/dL [91- 189]; C4: 31 mg/dL [18 – 55]. Microbiología: Ac anti Leishmania: > 1/2560. Quantiferon, HTLV, Ac. Anti-Hepatitis B, C, VIH: negativos. Esputo: Mycobacterium avium complex. Autoinmunidad: Ac anti-interferón gamma, Ac anti-IL-12: Negativos. Estudio HLA: No es portador de los antígenos HLA que se asocian a presencia de Ac anti-IFN gamma. Estudios funcionales y genéticos: La capacidad linfoproliferativa in vitro está conservada tras estímulo con PHA y PWM. Baja producción de IFN-gamma en PBMC y suero tras estimulación con PHA, anti-CD3, enterotoxina B de staphylococcus y BCG que se recupera parcialmente con IL-12, lo que indica que la respuesta a IL-12 es normal. La producción de IL-2, IL-4 e IL-17 con los mismos estímulos no muestra alteraciones significativas. La respuesta a TNF-alpha /producción de IL-10 también es normal, lo que no sugiere un defecto de activación vía TNF-R y activación de NF-kB. Sin embargo, el paciente no produce IL-12 en respuesta a estimulación con LPS y dosis crecientes de IFN-gamma. Pudiera ser un defecto del receptor de IFN-gamma, pero se detecta producción de TNF-alpha con los mismos estímulos. A pesar de su edad, se secuencia el gen IL12B (IL-12p40) que es normal. Debido a que presentaba valores bajos de linfocitos B en algunas determinaciones y valores bajos de células dendríticas plasmacitoides (aunque con valores normales de monocitos) se secuencia GATA2 y también es normal. Hay por tanto claramente un defecto en la producción de IL-12p70 pero no se ha detectado el defecto.

- Suceptibilidad Mendeliana a la infeccion por micobacterias (MDMS) - Deficiencia de GATA2 - Enfermedad Granulomatosa Crónica

- Suceptibilidad Mendeliana a la infección por micobacterias (MDMS): Alteración del eje IL-12/23- IFN γ. - Hipergammaglobulinemia IgG e IgA. - Mielofibrosis primaria – JAK2 positivo. - Hipertensión portal, varices esofágicas, trombosis venosa profunda. COMENTARIO FINAL: El presente caso, es de especial interés porque se trata de un paciente adulto mayor con una alteración funcional del eje IL-12/23- INF- γ (MDMS), no siendo frecuente la aparición de esta enfermedad a esta edad. La MSMD es una condición rara caracterizada por la predisposición a infecciones por micobacterias de poca virulencia, como la vacuna de la BCG y micobacterias ambientales, en personas sanas que no manifiestan anormalidades en pruebas de rutina hematológicas e inmunológicas. Aunque en la clasificación de las IDP, la MDMS constituye un grupo específico, esta puede presentarse en otras IDP en las que se compromete la respuesta inmune celular tipo TH1 e inmunodeficiencia secundaria a infección por VIH o tratamientos inmunosupresores1,5. Se han descubierto 9 genes causantes de MSMD, estos incluyen 7 genes autosómicos (IFN-γR1 IFNγR2, STAT1, IL-12B, IL-12RB1, ISG15 y IRF8) y 2 genes ligados- X (NEMO y CYBB), que representan aproximadamente la mitad de los casos conocidos de MSMD. El alto nivel de heterogeneidad alélica ha llevado a la definición de 18 diferentes trastornos. Los productos de estos 9 genes están fisiológicamente relacionados y todos están implicados en inmunidad IFN-γ -dependiente.3 Estos pacientes con defectos genéticos que causan MSMD pueden mostrar otras enfermedades infecciosas o incluso permanecen asintomáticos, ya que algunos de estos defectos no presentan penetrancia clínica completa. Generalmente los pacientes con deficiencias de IL-12, IL-12p40, y sus receptores tienen síntomas leves. El fenotipo clínico de los pacientes con deficiencia parcial de IFN-γR puede ser tan leve como en la deficiencia de receptores de IL-12, presentando infecciones que pueden ser curables a distintas edades y si se requiere suplementada con IFN-γ. Debemos decir además que la expresión normal de INF- γR1 por citometría de flujo, no excluye la deficiencia parcial o total de la misma, ya que existen mutaciones que dan lugar a la expresión en superficie de una proteína anormal, como es el caso de

nuestro paciente. Como sabemos sólo en el 50% de los pacientes con MSMD se ha identificado un defecto genético2.

Candidiasis mucocutanea crónica asociada a una mutación de novo en heterocigosis en STAT1

La BCG se utiliza en el tratamiento del cáncer superficial de vejiga. La complicación del tipo TBC miliar es muy rara y más aún después de años de su última instilación. En nuestro paciente fue 7 años después. Se ha descrito un caso de TBC miliar después de 2 años de la última instilación con BCG4.

Israel Olivas-Martínez1, José Manuel Lucena-Soto2, Miriam Vilches-Moreno3, Peter Olbrich4, Olaf Neth4, Berta Sánchez-Sánchez2

Así pues, nuestro paciente pudiera tener una mutación no identificable aún de baja penetrancia, que cursaba con un cuadro asintomático y que tras las instilaciones de BCG por el cuadro de cáncer de vejiga unido a la inmunosupresión por el cáncer haya desencadenado posteriormente en el cuadro de inmunodeficiencia con expresión clínica. No podemos excluir una inmunodeficiencia secundaria, aunque diversos factores, como la presencia de autoanticuerpos anti-IFN-g se han descartado. Desconocemos el posible rol que la mielofibrosis pudiera tener en casos complejos como el que describimos. BIBLIOGRAFÍA: Alexis Strickler, Amir Pérez, et al. Enfermedad por bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y deficiencia del receptor β-1 de IL-12. Rev Chilena Infectol. 2014; 31: 444-451 LeeWI, Huang JL, et al. Immune defects in active mycobacterial diseases in patients with primary immunodeficiency diseases. J Formos Med Assoc. 2011; 110:750-8. Bustamante J, Boisson-Dupuis S, et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity. Semin Immunol. 2014; 26:454-70. Pujani M, Khan S, et al. Disseminated tuberculosis in a patient with recurrent transitional cell carcinoma of renal pelvis and bladder following intravesical BCG Therapy : A report of a rare case. J Cancer Res Ther. 2015; 11:1028. Norouzi S, Aghamohammadi A, et al. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) complications associated with primary immunodeficiency diseases. J Infect. 2012; 64:543-54.

Biólogo interno residente de 3º año. Servicio de Inmunología. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla. Facultativos Especialistas de Área. Servicio de Inmunología. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla. 3 Doctora en Biología. Servicio de Inmunología. Hospital Puerta del Mar. Cádiz. 4 Facultativos Especialistas de Área. Servicio de Pediatría. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla. 1 2

DESCRIPCIÓN DEL CASO Niña de 5 años con Síndrome de Down cognitivamente desarrollada y relacionada con el medio. En los años 2014 y 2015 la paciente acude sucesivas veces al hospital para exploraciones rutinarias en el área de Medicina Física y Rehabilitación. Durante este tiempo, la paciente desarrolló diversos procesos respiratorios que no requieren ingreso hospitalario. En 2016 la paciente sufre varios ingresos debidos a patología de tipo respiratorio. Concretamente, en mayo ingresa en UCI por broncoespasmos severos en el contexto de una neumopatía no filiada que son tratados adecuadamente, aunque no evitan su reingreso durante el mes de junio por síndrome febril e infección de las vías respiratorias bajas. Debido a la exacerbación de la sintomatología respiratoria se le programa una biopsia pulmonar, tras la cual aparece enfisema subcutáneo. En julio vuelve a ingresar en UCI por una insuficiencia respiratoria donde se objetiva la existencia de neumonía intersticial no específica junto con neumotórax derecho. Coincidiendo con este periodo se empieza a sospechar la existencia de una posible inmunodeficiencia primaria, ya que aparecen infecciones orales persistentes por Candida junto con las comentadas neumonías de repetición. Los diferentes estudios inmunológicos muestran la presencia de ligera leucocitosis por neutrofilia junto con un porcentaje bastante bajo de células B de memoria a expensas, sobre todo, de células B de memoria con cambio de isotipo. Además, existe una respuesta disminuida de anticuerpos post-vacunales frente a antígenos del neumococo y Haemophilus que requieren revacunación, la cual no produce una respuesta de anticuerpos adecuada. Los linfocitos T vírgenes y de memoria, así como las poblaciones de células Th17 y T reguladoras (FoxP3+) son normales. La respuesta de los linfocitos a estimulación con fitohemaglutinina (PHA) junto con el resto de parámetros inmunológicos estudiados resultaron ser también normales. Las alteraciones inmunológicas llevan a sospechar un síndrome de desregulación inmunológica de tipo candidiasis mucocutánea crónica. A finales de 2016 se incluye a la paciente en un estudio genético por secuenciación masiva (NGS) empleando un panel de 115 genes implicados en diferentes inmunodeficiencias primarias. Dicho análisis identificó la mutación de novo c.976C>T en el exón 11 del factor de transcripción STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1) que produce el cambio de aminoácido

p.Pro326Ser incluido dentro del dominio de unión al ADN, la cual fue heredada de forma autosómica dominante (AD) de su madre, que también presentaba clínica de Candidiasis. Esta mutación se manifiesta en heterocigosis y se asocia con un elevado potencial patogénico (Polyphen: 0,988). La presencia de esta mutación en la paciente (Figura 1) y su madre fue confirmada mediante secuenciación por el método Sanger. Las mutaciones AD en heterocigosis de STAT1 son el defecto genético más comúnmente identificado en pacientes con candidiasis mucocutánea crónica.

turación de oxígeno que desciende hasta el 65%, iniciándose ventilación con bolsa y mascarilla, tras lo que mejora hasta el 100%. Hemodinámicamente, tendencia a la bradicardia en ritmo sinusal sin soplos significativos. Posterior a los episodios respiratorios: Ligera palidez cutánea. Afebril. Saturación de oxígeno 94%. Hipoventilación bilateral y leves sibilantes diseminados. Roncus y crepitantes dispersos con discreto tiraje subcostal. Auscultación cardiaca: normal, sin ruidos patológicos añadidos. Presencia de muguet oral persistente y lesiones eritematosas descamativas en región facial. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS - Analíticas: hemograma, coagulación y bioquímica con signos de infección. - Pruebas serológicas negativas. - Cultivos microbianos: boca (hongos), esputos y material respiratorio. - Gasometría: acidosis respiratoria. - Radiografía de tórax: signos típicos de neumonía intersticial, enfisema y neumotórax. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Figura 1. Secuenciación por Sanger mostrando la mutación c.976C>T en heterocigosis del gen STAT-1 presente en la paciente. Tras el diagnóstico de candidiasis mucocutánea crónica, al tratamiento previo con aerosolterapia, antibioterapia y corticoides de la paciente se añaden inmunoglobulina intravenosa y antifúngicos orales. EXPLORACIÓN FÍSICA Previa a los episodios respiratorios: Buen estado en general. Fenotipo Síndrome de Down. Relacionada. Balbucea y pide las cosas señalando con el dedo. Buen control del tronco. Cifosis charnela dorso-lumbar por colapso. Hiperlaxitud articular característica e hipotonía. Bipedestra con aumento de base de sustentación, poca estabilidad pélvica. Manipulación bimanual adecuada. Buena tolerancia a solidos y líquidos. En los episodios respiratorios: Mala perfusión periférica. Cianosis facial y polipnea. Tiraje supraesternal marcado, desbalance toraco-abdominal y aleteo nasal. Hipoventilación generalizada en hemitórax derecho, con espiración alargada y sibilantes. Sa-

- SIDA. - Lúes congénito. - Susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD). - Psoriasis invertida. - Síndrome Hiper IgE. - APECED (Distrofia Ectodérmica-Candidiasis-Poliendocrinopatía autoinmune). JUICIO CLÍNICO Candidiasis mucocutánea crónica asociada a una mutación en heterocigosis de ganancia de función en STAT1 (STAT1-GOF) con herencia autosómica dominante. COMENTARIO FINAL La candidiasis mucocutánea crónica (CMC) es una enfermedad heterogénea caracterizada por infecciones persistentes que afectan preferentemente a uñas, piel y mucosas orales y genitales producidas, sobre todo, por el hongo Candida albicans. Desde el año 2011, en el que se descubrieron las mutaciones STAT1-GOF como responsables de la patogenia molecular asociada a dicha enfermedad, se han diagnosticado más de 300 pacientes portadores de esta mutación en heterocigosis que se transmite de forma autosómica dominante (1). Concretamente, estudios GWAS con familias han demostrado la presencia de este tipo de mutaciones en alrededor del 60% de pacientes afectados por CMC (2). Las mutaciones en STAT1-GOF, junto con otras que afectan a diferentes moléculas (IL-12, CARD9, RORgT) e incluso diversos trastornos inmunológicos (síndrome Hiper IgE, APECED) dan lugar a una CMC típica de pacientes susceptibles

a otros tipos de infecciones, fundamentalmente respiratorias, trastornos autoinmunes, aneurismas e incluso neoplasias. Esto contrasta con pacientes que portan mutaciones recesivas en moléculas de la vía de las interleucinas 17 y 23, los cuales presentan una sintomatología con CMC como principal rasgo clínico (1, 4). Diversos estudios con pacientes han demostrado la presencia de este tipo de mutaciones STAT1-GOF en niños de corta edad con inmunodeficiencias combinadas que afectan a linfocitos T y B, sugiriendo un posible papel de STAT1 en el correcto funcionamiento de ambas poblaciones celulares (3). Concretamente, se ha observado que este tipo de mutaciones que afectan principalmente a los dominios de hélice superenrrollada y unión al ADN, como ocurre en el caso de esta paciente, producen una hiperfosforilación en STAT1 (ganancia de función) que afecta a la señalización del IFNg en macrófagos y linfocitos, produciéndose en última instancia una respuesta Th17 deficitaria, la cual es fundamental a la hora de controlar ciertas infecciones por C. Albicans y Mycobacterium tuberculosis (2, 3). Nuestra paciente presenta una mutación identificada de novo en STAT1 en heterocigosis que ha heredado de su madre y la cual subyace a una CMC caracterizada por muguet oral persistente por C. Albicans e infecciones respiratorias de repetición como signos clínicos característicos de la enfermedad. BIBLIOGRAFÍA 1. Okada S, Puel A, Casanova JL, Kobayashi M. Chronic mucocutaneous candidiasis disease associated with inborn errors of IL-17 immunity. Clin Transl Immunology. 2016; 5(12):e114. 2. Toubiana J, Okada S, et al. Heterozygous STAT1 gain-of-function mutations underlie an unexpected broad clinical phenotype. Blood. 2016; 127(25):3154-64. 3. Baris S, Alroqi F, et al. Severe early-onset combined immunodeficiency due to heterozygous gain-of-function mutation in STAT1. J Clin Immunol. 2016; 36(7):641-8. 4. Depner M, Fuchs S, et al. The extended Clinical Phenotype of 26 patients with Chronic Mucocutaneous Candidiasis due to gain-of-function mutations in STAT1. J Clin Immunol. 2016; 36(1):73-84

Psoriasis pustulosa generalizada refractaria a tratamiento Ana Mª Núñez Garnés1, Carmen Luz Avendaño Monje1, Mª Jesús Suárez Valladares2, Noemi Eiris Salvado2, Sara Calleja Antolín1, Jose Mª García Ruiz de Morales1 1 2

Unidad de Inmunología Complejo Asistencial Universitario de León. Servicio de Dermatología Complejo Asistencial Universitario de León.

DESCRIPCIÓN DEL CASO Mujer portuguesa de 66 años derivada desde el Servicio de Dermatología para valoración de episodios de Psoriasis Pustuloso Generalizado (PPG) refractario a tratamiento. Requirió 3 ingresos hospitalarios desde Julio de 2015 hasta Septiembre de 2016. AF: madre hipertensa, psoriasis en cuero cabelludo; padre diabetes mellitus tipo 2. No consanguinidad. Dos hermanos varones no afectos de Psoriasis. Dos primos con Psoriasis vulgar. Dos hijos, varón asmático y mujer sana. AP: Alérgica a terbinafina, penicilina, paracetamol, codeina, quinolonas y Benadon. Hipertensa (HTA). Dislipemia. Sarampión a 14 años de gran extensión pero evolucionó sin complicaciones.. Intervención quirúrgica: pólipos cuerdas vocales. EA: A los 32 años y a raíz del nacimiento de su hija inicia cuadro de Psoriasis ungueal, de predominio en verano, que luego se cronifica. Se le diagnostica de Acrodermatitis continua de Hallopeau a los 36 años en Portugal. Posteriormente ingresa por un cuadro de eritrodermia vs Síndrome de Stevens-Johnson vs Necrosis epidérmica tóxica secundaria a tratamientos farmacológicos en su país de origen (Portugal). Hace 4 años (2012) fue diagnosticada de PPG en Oporto, con 4 ingresos, y desde entonces ha recibido diferentes tratamientos con respuesta incompleta, incluyendo corticoides orales, acitreína, ciclosporina e infliximab. Presentaba artropatía psoriásica en rodillas y tarso,. Valorada por Oftalmólogía no se evidenció patología ocular inflamatoria, solo cataratas. En Julio de 2015 es vista por primera vez en nuestro hospital, por nuevas lesiones cutáneas generalizadas tras ingesta de ciprofloxacino y corticoide oral que requirieron ingreso. Al 4º día del ingreso presentó un empeoramiento brusco, con aparición de extensas placas eritematosas con ligera descamación en extremidades superiores, inferiores y nalgas, menor afectación de tórax y espalda y respetando cara, cuello, palmas y plantas. Despegamiento de la piel, Nikosky positivo.

Las lesiones afectaban al 60% de superficie corporal. Cultivo cutáneo positivo a Streptococcus agalactiae y Prevotella bivia (bacteroide). Se trató con Ciclosporina 3mg/kg y prednisona 50 mg, con reepitelización epidérmica completa. Posteriormente se pautó Ciclosporina A 200 mg/día y dosis descendentes de prednisona. Al disminuir los corticoides a 5 mg/día reapareció la acrodermatitis. En nuevo ingreso en Junio de 2016 es tratada con prednisona 30 mg/día, acitretina 25 mg/día, metotrexato 20 mg/semanal y de manera tópica con clobetasol y eosina 2%. En esta ocasión, Se inició tratamiento con infliximab 3 mg/kg , con escasa repuesta a la semana 10 a pesar de obtenerse niveles valle en rango terapéutico (4 micgr/ml, con anticuerpos frente a infliximab negativos). En Agosto de 2016 sufrió un nuevo episodio de Psoriasis pustulosa generalizado grave que requirió nuevo ingreso hospitalario (Figura 1 y 2). Fotografía 2: Psoriasis pustulosa

EXPLORACIÓN Y PRUEBAS COMPLEMENTARIA Exploración: extensas placas eritematosas con pápulas de contenido blanquecino que cubren extremidades inferiores, superiores, y tronco; respetando cara, cuello, palmas y plantas. Pruebas complementarias: En la analítica realizada en Agosto 2016 destaca: Hemograma: leucocitosis, neutrofília (15600/μl), normalidad en serie roja y plaquetaria. VSG 81 mm [0-15]. Bioquímica: perfil glucémico, lipídico, y renal normal. Alanina transaminasa(ALT) 59 UI/L [0-33], gamma glutamil transaminasa (GGT) 87 UI/L [6-42]. Proteína C reactiva (PCR) 40 mg/dl [0-5], iones y proteínas totales normales. Sustancia amieloide A (SAA) 702 mgr/L [0-7]. complemento: C3 elevado 151 mlgrs/100 [75-140] y C4 normal. Coagulación: normal, salvo fibrinógeno elevado 593 mg/dl [150-450]. Pruebas de Inmunología: Anticuerpos antinucleares (ANA) y Anticuerpos anti-DNA negativos. Niveles de Inmunoglobulinas: Ig G 1266 mg/dl [700-1600], Ig A 374 mg/dl [70-400], Ig M 131 mg/dl [40-230]. Ig D 200 UI/ml [0-100]. Interleucinas: IL-1 beta, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF alfa por debajo del rango de detección en dos determinaciones diferentes. Fotografía 1: Psoriasis Pustulosa.

Subpoblaciones linfocitarias en sangre periférica: normalidad cuantitativa y porcentual de linfocitos T, B y células natural killer (CD3, CD4, CD8, CD19 y NK). Quantiferon TB ® negativo.

Serologías: Virus hepatitis B (VHB), Virus hepatitis C (VHC), Virus inmunodeficiencia humana (VIH), sífilis (LUES), negativos. Exudado cutáneo positivo para Streptococcus agalactiae y Prevotella bivia (bacteroide). Hemocultivos: negativos para aerobios y anaerobios. Estudio genético: Mutación en homocigosis del gen IL36RN, con presencia de la variante p.(Ser113Leu), c.338C>T. Biopsia cutánea (9/07/2015): epidermis ortoqueratósica con gran número de pústulas intraepidérmicas y subcorneales con abundantes neutrófilos en su interior y restos de fibrina. La epidermis muestra acantosis irregular, ausencia de capa granulosa, espongiosis y abundantes imágenes de pústulas esponjiformes de Kogoj. Hallazgos compatibles con Psoriasis Pustulosa, con cambios de toxicodermia asociados. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Pustulosis exantemática generalizada aguda . Toxicodermias: Necrolisis epidérmica tóxica. JUICIO CLÍNICO Síndrome DITRA (deficiency of interleukin-36 receptor antagonist) o Psoriasis Pustular generalizada por mutación en el gen que codifica al antagonista del receptor de la interleucina-36 (IL-36RA). COMENTARIO FINAL La PPG es una enfermedad autoinflamatoria de herencia autosómica recesiva, causada por mu taciones en homocigosis o heterocigosis en el gen IL36RN, que codifica una citoquina conocida como antagonista del receptor IL-36(IL-36RA), interleucina antiinflamatoria de la familia IL-1 que compite e inhibe a IL-36α, IL-36β e IL-36γ (1,2,3).

La paciente es una mujer con episodios previos de psoriasis vulgar durante años (¿?), pero que no debutó hasta los 32 años. tras el embarazo presentó acrodermatitis continua de Hallopeau en manos y deriva hacia forma generalizada de psoriasis pustulosa, en ocasiones con desencadenante previo por la toma de fármacos. Presentó mala respuesta a terapia de 1ª línea con acitretina, ciclosporina o metotrexato, recaída ante descenso de terapia corticoidea; y de 2ª línea con infliximab. En la familia había antecedentes de Psoriasis vulgar, pero no de Psoriasis pustulosa o eritrodermia. La psoriasis es una inflamación crónica de carácter sistémico, clínicamente heterogénea, actualmente considerada como una respuesta disregulada del queratinocito a la acción crónica de citoquinas producidas por linfocitos Th17 y Th1. Las formas más severas pueden cursar con eritrodermia y en algunos casos con lesiones pustulosas. Actualmente, dentro de las formas pustulosas, se reconocen la forma localizada (Hallopeau) (6) y la forma generalizada (PPG).Esta última se caracteriza por tratarse de unos cuadros graves con importante reacción sistémica inflamatoria. En esta paciente, la identificación de una mutación en homozigosis en gen IL-36RN, con aumento de reactantes de fase aguda, infiltración neutrofílica, sugiere que se trata de un verdadero síndrome antiinflamatorio monogénico y, en consecuencia, patogénicamente diferente a la psoriasis vulgar. BIBLIOGRAFÍA 1. Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med. 2011;365(7):620-628. 2. Sugiura K, Takeichi T, Kono M, Ogawa Y, Shimoyama Y, Muro Y, et al. A novel IL36RN/IL1F5 homozygous nonsense mutation, p.Arg10X, in a Japanese patient with adult-onset generalized pustular psoriasis. Br J Dermatol 2012;167:699–701. 3. Onoufriadis A, Simpson MA, Pink AE, Di Meglio P, Smith CH, Pullabhatla V, et al. Mutations in IL36RN/ IL1F5 are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis. Am J Hum Genet 2011;89:432–437. 4. Ellingford JM, Black GC, Clayton TH, Judge M, Griffiths CE,Warren RB. A novel mutation in IL36RN underpins childhood pustular dermatosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(2):302-305. 5. Cowen EW, Goldbach-Mansky R. DIRA, DITRA, and new insights into pathways of skin inflammation: whats in a name? Arch Dermatol 2012; 148: 381–384. 6. O. Abbas, S. Itani, S. Ghosn, A.G. Kibbi, et al., Acrodermatitis continua of Hallopeau is a clinical phenotype of DITRA: evidence that it is a variant of pustular psoriasis, Dermatology 226 (2013) 28–31.

La mutación produce un cambio estructural en IL-36Ra, que afecta tanto a la concentración disponible como a su efectividad,, lo que lleva a un predominio de la expresión de IL-36 pro-inflamatoria sin regulación negativa. En estos pacientes las lesiones cutáneas se caracterizan por la presencia de infiltración neutrofílica (pústula de Kogoj) y presencia de gran cantidad de IL-17A Actualmente se considera a ésta entidad como una enfermedad perteneciente al grupo de enfermedades autoinflamatorias causadas por mutaciones en genes de la superfamilia de IL-1, denominada DITRA (4, 5). De hecho, de los 12 genes descritos que están involucrados en la susceptibilidad genética a Psoriasis, mutaciones en homozigosis en IL-36RN son las únicas que tienen una relación causa-efecto directa. El papel de mutaciones de IL-36RN en heterozigosis no está bien definido.

Angiodema hereditario por déficit de C1 inhibidor: ¿genético o adquirido? Anaís Mariscal Rodríguez1, Andrés Baucells de la Peña1, Maria Lozano Rabella1, Gemma Boera Carnicero1, Laura Martínez Martínez1, Óscar De la Calle Martín1 1

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Servicio de Inmunología.

DESCRIPCIÓN DEL CASO PRESENTAMOS DOS CASOS CON SOSPECHA CLÍNICA DE ANGIOEDEMA HEREDITARIO (AEH). Caso clínico 1: mujer de 56 años de origen ucraniano que presenta episodios de angioedema desde su primer embarazo, hace más de 30 años. Diagnosticada de hipertensión arterial (HTA) desde febrero de 2012 y tratada con torasemida (diurético de asa) y bisoprolol (bloqueante de receptores β1-adrenérgicos). En mayo de 2012 acude al hospital debido a que durante 5 semanas ha tenido varios episodios de angioedema en muslos, rodillas, pies, manos y brazos. Estos episodios duraban de 2 a 3 días, desapareciendo de una zona y apareciendo en otra. Caso clínico 2: mujer de 85 años con episodios de angioedema y artritis desde 1994. Presenta múltiples alergias medicamentosas (penicilina, sulfamidas, AINEs, cloroquina, salicatos y aminoglucósidos), hipercolesterolemia, osteoporosis, parálisis facial e hipoacusia. Los brotes de angioedema son frecuentes y muy importantes, afectando a pies, manos, abdomen, brazo, garganta, lengua y labios. Estos episodios son de 3 días de duración aproximadamente. Denota mejoría tras tratamiento con Urbasón. Exploración y/o pruebas complementarias. La paciente 1 presentó una función del complemento disminuida. Los valores séricos de C3 se encontraban dentro de la normalidad, estando ligeramente disminuidos los niveles de C4. Se estudiaron también los niveles séricos de C1q y del inhibidor de la C1 estearasa (C1-inh), resultando el primero dentro de la normalidad y el segundo indetectable. Concomitantemente, el estudio de la función del C1-inh se encontró alterada (27%). Todos estos datos nos llevaron al estudio genético del gen SERPING1, que codifica para el C1-inh. Este reveló una mutación puntual en heterocigosis en el exón 6. Concretamente, se encontró el cambio de una A por una T que provoca un cambio de la asparagina 317 por una isoleucina (p.N317I), mutación no descrita en la literatura (Figura 1).

Se realizó también el estudio genético, no encontrándose mutaciones en ninguno de los exones ni regiones adyacentes del gen SERPING1. Dada la clínica de la paciente, se sospechó de AEH adquirido, por lo que se estudió la capacidad inhibitoria que presentaba el suero de la paciente sobre sueros control. Se encontró que el suero de la paciente 2 era capaz de inhibir la función del C1-inh de otros sueros (Figura 2).

A B

A + C1-inh funcional

Paciente 2 : Control 1:1

Control

76 %

Paciente 2 : Control 1:2

Paciente

Figura 1. (A) Representación esquemática del gen SERPING1. (B) Fragmento del electroferograma de un control (izquierda) y de la paciente 1 (derecha) en el que se muestra la mutación en heterocigosis.

En cuanto a la paciente 2, la función del complemento fue indetectable. Los niveles séricos de C3 resultaron normales, no así los de C4, que estaban disminuidos. El C1q presentaba niveles normales y el C1-inh estaba ligeramente por debajo de la normalidad (10%). Por último, la función del C1-inh se encontró muy disminuida. Los resultados de ambas pacientes se resumen en la Tabla 1. Prueba

Paciente 1

Paciente 2

Valores de referencia

CH50

19.21

<16.47

(41.2-94.3)

UI/mL

139

99.2

(85-193)

mg/dL

10.1

6.47

(12-36)

mg/dL

C1q

214

238

(100-250)

mg/dL

C1-inh

<38

163

(195-345)

mg/L

Función del C1-inh

(70-130)

Unidades

Tabla 1. Resultados de las pruebas del complemento realizadas a las dos pacientes de estudio. Se marcan en rojo los valores alterados.

C1-inh funcional

61 %

Paciente ! 10% Control ! 134%

B + Paciente 2 : Control 1:1

C1-inh funcional

38 %

1 hora 37ºC

C1-inh funcional

70 %

Paciente 2 : Control 1:2

Figura 2. Capacidad del suero de lade paciente 2 de 2disminuir la función del C1-inh de sueros control. (A) (A) En un Figura 2. Capacidad del suero la paciente de disminuir la función del C1-inh de sueros control. primer experimento se realizó el test funcional de la mezcla de ambos sueros a proporción 1:1 y 1:2. La reducción de En un se primer experimento el test(B)funcional de la mezcla ambos sueros a proporción 1:11 yhora la función atribuyó a un efectosederealizó la dilución. En un segundo ensayode se dejaron las muestras incubando a 37ºC la unión de los autoanticuerpos de existir. En este ensayo observa cómoensayo la reducción 1:2.para La permitir reducción de la función se atribuyó a en un caso efecto de la dilución. (B) Enseun segundo se de la función del C1-inh no se puede atribuir a la simple dilución del suero control, lo que indica la presencia de dejaron las muestras incubando 1 hora a 37ºC para permitir la unión de los autoanticuerpos en caso de anticuerpos bloqueantes en el suero de la paciente 2. existir. En este ensayo se observa cómo la reducción de la función del C1-inh no se puede atribuir a la

Además, debido la artritis padece la paciente 2, desde 1998 seen le realiza simple dilución del a suero control, loque que indica la presencia de anticuerpos bloqueantes el suero de laperiódicamente un cribaje de autoanticuerpos por inmunofluorescencia indirecta (IFI), paciente 2. resultando un patrón nuclear homogéneo-moteado positivo a título superior a 1/320. Tanto el factor reumatoide como los anticuerpos anti-péptidos citrulinados (CCP) son negativos.

Diagnóstico diferencial.

Bibliografía.

La sospecha diagnóstica de ambas pacientes fue de Angiodema Hereditario.

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Juicio clínico. La paciente 1 fue diagnosticada de AEH tipo I, mientras que la paciente 2 de AEH adquirido. Comentario final. El angioedema es una manifestación infrecuente caracterizada por una tumefacción repentina, localizada y sin picor de las mucosas y la piel [1, 2]. En base a su etiología, el angioedema puede clasificarse en tres tipos: angioedema mediado por mastocitos, angioedema inducido por bradiquinina y angioedema adquirido de origen desconocido [3]. El AEH se encuentra dentro de los angioedemas inducidos por bradiquinina. La causa más frecuente de AEH son los defectos en el C1-inh. Así, diferenciamos entre AEH tipo I cuando se encuentran mutaciones que provocan niveles bajos de C1-inh y AEH tipo II, provocado por mutaciones que permiten la presencia de niveles normales o elevados de C1-inh, pero la proteína no es funcional. Se ha descrito un AEH tipo III que está causado por mutaciones en el factor XII de la coagulación [4]. La paciente 1 presentó una mutación en heterocigosis en el exón 6 del gen SERPING1, que codifica para el C1-inh. Esta mutación, no descrita hasta la fecha [5, 6], provoca el cambio de la asparagina 317 por una isoleucina (p.N317I). Dado que la mutación se encuentra en el dominio serpina, afecta a la función de la proteína [7]. Sin embargo, la paciente 1 presentaba niveles indetectables de C1-inh, por lo que el cambio de N  I en la posición 317 podría inducir la formación de polímeros entre la proteína mutada y la nativa [8, 9], de manera que no se detecte por las técnicas convencionales. La paciente 2 fue finalmente diagnosticada de AEH adquirido de probable etiología autoinmune. Una vez descartada la presencia de mutaciones en el gen SERPING1, se demostró la capacidad del suero de la paciente de bloquear la función del C1-inh de otros sueros control. Está descrito que el AEH adquirido puede deberse a la presencia de inmunocomplejos que consumen el C1-inh o por autoanticuerpos dirigidos contra el C1-inh. La prueba realizada a la paciente 2 no permite discriminar si se trata de inmunocomplejos o de autoanticuerpos. Sin embargo, el hecho de que en la paciente 2 se detecten niveles normales de proteína y que no se haya manifestado clínica relacionada con inmunocomplejos nos lleva a pensar que el AEH adquirido se deba a la presencia de autoanticuerpos. Por tanto, proponemos que ante la sospecha clínica de AEH sería ventajoso realizar el estudio tanto genético como de capacidad inhibitoria de sueros control. De esta manera podremos establecer el diagnóstico definitivo de AEH: genético o adquirido.

Recurrencia del síndrome hemolítico urémico atípico tras el trasplante renal en paciente con deficiencia de CD46 y factor H Oana Irina Sobieschi1, Josefa Melero Ruiz1, Rafael Solana Lara1 Servicio de Inmunología/Genética. Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

DESCRIPCIÓN DEL CASO El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica y anatomopatológica caracterizada por la triada anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda, consecuencia de una microangiopatía trombótica sistémica que afecta principalmente a los vasos renales. Etiológicamente se clasifica como SHU típico, SHU secundario y SHU atípico. El SHU típico se origina por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga u otros gérmenes productores de verotoxina. El SHU secundario es debido a infecciones no entéricas (serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa), o multitud de causas no infecciosas como el embarazo, enfermedades autoinmunes o ingesta de anticonceptivos orales u otros fármacos. El SHU atípico (SHUa) está causado por alteraciones genéticas de las proteínas reguladoras del complemento que producen un déficit en su actividad inhibidora o ganancia de función de proteínas efectoras y como consecuencia, la activación descontrolada del complejo de ataque a la membrana que provoca daño endotelial y trombogénesis. Se presenta el caso de una mujer de 40 años que sufre un cuadro de SHUa a la edad de 22 años, de causa no infecciosa, atribuido como secundario al tratamiento con anticonceptivos orales. No se realiza estudio de factores de complemento. Recibe tratamiento con plasmaféresis y plasma fresco, con recuperación parcial, no necesitando tratamiento renal sustitutivo. Tras sufrir nuevo brote de SHUa, comienza la terapia de reemplazo renal, permaneciendo en hemodiálisis durante dos años. Recibe un trasplante de riñón de cadáver en el extranjero; no se tienen datos de histocompatibilidad del donante. Con 27 años de edad sufre otro brote de SHUa y pérdida del injerto, reiniciando el programa de hemodiálisis. En el año siguiente se le realiza trasplantectomía por síndrome de intolerancia al injerto. A los 33 años de edad recibe el segundo trasplante renal de cadáver en otro hospital español (incompatibilidades: 1 en HLA-A, 0 en HLA-B y 1 en HLA-DR), realizándose inmunosupresión de inducción con timoglobulina y luego triple terapia de mantenimiento con prednisona, micofenolato y sirolimus, con suspensión precoz de timoglobulina por plaquetopenia. A partir de este momento, el seguimiento se realiza en nuestro centro. En un periodo de cuatro años se han producido cuatro episodios de SHUa, todos tratados con plasmaféresis (en uno de ellos recibió además Rituximab), con buena respuesta al tratamiento, manteniéndose el injerto funcionante. Tras las recidivas del SHUa en el segundo trasplante se solicita estudio genético-molecular de proteínas del complemento.

Se produce pérdida del segundo injerto en 2012, a la edad de 37 años. Inicialmente presenta disfunción renal aguda con disminución de la tasa de filtración glomerular (16mL/min), proteinuria (1086,40 mg/24h) y elevación de la urea (150 mg/dl) y creatinina en sangre (3,39 mg/dl). Se realiza biopsia renal compatible con rechazo agudo IB. Se trata con bolos de esteroides. Posteriormente se constatan datos clínicos y analíticos sugestivos de microangiopatía trombótica sistémica con anemia normocítica normocrómica (hemoglobina 7.6 g/d, hematocrito 19,3%, hematíes 2,3 mill/mm3), plaquetopenia (90 mil/mm3), elevación de la LDH (1155 UI/l), haptoglobina disminuida (7,95 mg/dl). Se realizan 5 sesiones de plasmaféresis y tratamiento con Eculizumab, con escasa respuesta y reinicia definitivamente la hemodiálisis. Actualmente está en el programa de hemodiálisis domiciliaria y en la lista de espera de trasplante renal. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: Estudio del complemento: Niveles bajos de C3 (62,7 mg/dl), C4 normal (19,2 mg/dl). Concentración plasmática de factor H: normal. Autoanticuerpos anti-factor H en plasma: negativos. Caracterización estructural de factor H en plasma: se observan bandas anómalas. Concentración plasmática de factor I: 64% del control de referencia [rango normal 71-115]. Expresión de la proteína cofactor de membrana (MCP/CD46) en leucocitos de sangre periférica: 112% [rango normal: 91-109]. Estudios genéticos mediante análisis por secuenciación de ADN: Gen de factor H: No se observan mutaciones pero se detecta un polimorfismo de riesgo (el haplotipo CFH-H3) en homocigosis. Gen de factor I: No se observan mutaciones. Gen de MPC (CD46): La paciente porta el haplotipo de riesgo CD46 GGAAC en homocigosis y presenta la mutación c.1148C>T p.Thr383Ile en el exón 13 del gen MCP (CD46). Tanto la madre de la paciente como una de sus hermanas son portadoras de la mutación, mientras que el padre y su otra hermana no son portadores. Biopsia renal: Tejido cortico-renal con intenso infiltrado inflamatorio intersticial de predominio linfocitario que afecta más del 50% de la biopsia y se acompaña de focos de tubulitis serosa. Se observan siete glomérulos, tres de ellos esclerosados y el resto con leve aumento del componente mesangial. Los vasos revelan engrosamiento de las paredes vasculares con disminución severa de las luces en los de mayor tamaño. No se observan depósito de C4d y los estudios inmunohistoquímicos no revelan la presencia de CMV ni poliomavirus. Determinación de anticuerpos anti-HLA (técnica utilizada: citometría en fase sólida): No se han detectado anticuerpos específicos contra donante (DSA) en los sueros de seguimiento postrasplante ni en el suero correspondiente al episodio de rechazo. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL El estudio del complemento evidencia signos de activación del sistema del complemento con disminución de niveles de C3 y factor I y presencia de bandas anómalas de factor H en plasma. El estudio genético muestra que la paciente es portadora de

los polimorfismos genéticos de riesgo para SHUa en homocigosis en los genes del factor H y MCP, causantes de versiones anómalas o disfuncionales de estas proteínas. También es portadora de una mutación de baja frecuencia en el gen MCP, para la que no existen datos sobre sus implicaciones funcionales. La mutación ha sido descrita asociada a otros dos pacientes con SHU atípico y podría tener relación causal con la enfermedad. El hecho de que tanto la madre de la paciente como su hermana son portadoras de la mutación pero no han desarrollado la enfermedad hasta la fecha actual, puede explicarse por los distintos grados de penetrancia y expresividad de la alteración subyacente y por la coexistencia de los otros defectos genéticos en la paciente. La ausencia de la evidencia serológica de anticuerpos donante específicos y los resultados de la biopsia renal descartan el papel de los anticuerpos anti-HLA en el episodio de rechazo agudo del segundo injerto renal. El informe anatomopatológico no ha evidenciado la presencia de microangiopatía trombótica a nivel renal en ese momento. La pérdida del injerto se ha producido por la recurrencia de su enfermedad base en el órgano trasplantado según los datos clínicos y analíticos compatibles con SHUa. JUICIO CLÍNICO Síndrome hemolítico-urémico atípico por deficiencia combinada de MPC (CD46) y factor H y pérdida de injerto renal por recidiva del SHUa. COMENTARIO FINAL El síndrome hemolítico urémico atípico presenta un elevado porcentaje de recurrencia postrasplante, dependiendo de la mutación existente. La proteína cofactor de membrana (CD45) es una proteína altamente expresada en el riñón; el trasplante renal puede corregir el defecto aportando MCP no alterado en el injerto renal. La tasa de supervivencia del injerto a largo plazo de los pacientes con deficiencia de MCP es similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas y más de 80% no presentan recurrencia del SHUa tras el trasplante. El hecho de que la paciente ha sufrido cinco recidivas del SHUa en el segundo injerto renal puede estar en relación con la coexistencia del déficit de factor H, que se asocia a un riesgo elevado de recurrencia tras el trasplante renal. Otro mecanismo que podría explicar la reaparición del SHU postrasplante es el microquimerismo endotelial, definido por el reemplazo de las células endoteliales del injerto por células endoteliales del receptor, que poseen el mismo trastorno genético responsable de la disfunción de la actividad reguladora de la proteína CD46. El mecanismo ha sido descrito previamente como favorecedor de recidiva del SHU en el injerto renal en una mujer portadora de otra mutación en el gen MPC/CD46. En el caso de nuestra paciente no se han realizado pruebas diagnósticas para detectar la existencia del microquimerismo endotelial. Se recomienda realizar pruebas diagnósticas en búsqueda de alteraciones en los genes de predisposición si un individuo presenta recidivas del SHU, si se diagnostican de

SHU dos o más miembros de la misma familia y en los trasplantes renales de donantes familiares vivos, debido al elevado riesgo de desarrollar SHU atípico para el donante. BIBLIOGRAFÍA: Grinyó J., Praga M, Torra R., Vilalta R., Rodriguez S. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso. Nefrologia 2013;33(1):27-45 Liszewski K., Atkinson J. Complement regulator CD46: genetic variants and disease associations. Human Genomics 2015, 9:7 Fremeaux:-Bacchi V, Kemp EJ, Goodship JA.: The development of atypical haemolytic-uraemic syndrorne is influenced by susceptibility factors in factor H and membmne cofactor protein: Evidence from two independent cohorts. J Med Genet 42: 852-856, 2005 Pickering MC, de Jorge EG, Martinez-Barricarte R.: Spontaneous hemolytic uremic syndrorne triggeredby cornplement factor H lacking surface recognition dornains. J Exp Med 204: 1249-1256, 2007. Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, et al.Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1(1):88-9.

¿Deficit selectivo de IgA o inmunodeficiencia variable común? Cuando los criterios diagnósticos no son suficientes Andrés Roncancio Clavijo1, Paulette Walo Delgado2, Ana Andrés Martín3 Residente médico de Inmunología 3º año, Servicio de Inmunología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. Residente médico de Inmunología 2º año, Servicio de Inmunología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. 3 Médico adjunto, Servicio de Inmunología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. 1 2

DESCRIPCIÓN DEL CASO Mujer de 44 años de edad, en seguimiento por Inmunología desde el año 2001 por déficit selectivo de IgA con anticuerpos anti IgA tipo IgG positivos y patología autoinmune asociada. Desde el año 2007 inicia acusada sensación de astenia, infecciones de vías respiratorias altas e infecciones de tracto urinario (ITU) a repetición manteniendo bacteriuria en los intervalos asintomáticos, con evolución tórpida a pesar de tratamiento antibiótico e inmunización terapéutica con preparados bacterianos polivalentes. Ante la regular evolución, en febrero de 2016, se inicia pauta en días alternos son cotrimoxazol 960 mg día. A pesar del tratamiento antibiótico instaurado no presenta mejoría ni en el número, ni la duración de las infecciones respiratorias, con compromiso general por sensación de astenia marcada, por lo que se decide en diciembre del 2016 iniciar infusión de inmunoglobulina intravenosa (IGIV), Gammagard ® a 0.4 mg/kg/día cada 4 semanas. En el primer ciclo de infusiones presenta sensación de fogajes y plétora facial que se maneja con disminución de la velocidad de infusión y administración de 100 mg de hidrocortisona. A pesar de la premedicación (hidrocortisona y dexclorfeniramina) persiste la mala tolerancia a la infusión sin poder aumentar velocidad a más de 20 ml/hora por dolor precordial y cefalea postinfusión. No obstante, la paciente se ha mantenido sin infecciones respiratorias a la fecha, ha desaparecido la bacteriuria asintomática presentando por primera vez en 2 años un urocultivo negativo y con clara mejoría de su clínica autoinmune. Antecedentes personales: No mayor frecuencia de infecciones respiratorias en la infancia. Urticaria Recidivante, probablemente autoinmune (prueba de plasma autólogo positiva). Rinitis persistente, estudios de alergias negativos. Macrocitosis sin anemia por déficit de absorción de vitamina B12 (año 2000). ITU de repetición desde la infancia, sin alteraciones anatómicas. Blefaritis. Posible síndrome poliendocrino autoinmune (tipo IV). Tiroiditis autoinmune (tiroiditis normotiroidea evolucionada al déficit hormonal con anticuerpos positivos. Bocio difuso). Cirugías: Resección Quiste ovárico endometriósico. Adenoidectomizada. Colecistectomía por colelitiasis. Síndrome adherencial postquirúrgico. Miotomía por acalasia. Antecedentes familiares: Padre: HTA y urticaria recidivante. No antecedentes de inmunodeficiencia en la familia. Padres con niveles normales de inmunoglobulinas.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS:

JUICIO CLÍNICO:

Bioquímica y hemograma: bioquímica sérica normal incluyendo albúmina y proteínas totales. Linfopenia en términos absolutos desde el 2014 hasta antes de iniciar IGIV. Hb 15.2 g/dL, GR 4.5 x106/mL, Leucocitos 6230/mL: N: 4570/ml (73.3%), Li: 1230/ml (19.7%), Mo: 400/ml (6.5%), Eo: 20/ml (0.3%), Plaquetas: 323000/mL. Inmunidad humoral: IgG: 1740 mg/dl, IgM: 73 mg/dl, IgA: <6,7 mg/dl. IgG1: 1111 mg/dl, IgG2: 720 mg/dl, IgG3: 84 mg/dl, IgG4: 33 mg/dl. Inmunofijación en suero normal. Complemento normal.

Déficit selectivo de IgA que clínicamente se comporta como una IDVC de inicio en el adulto, con anticuerpos anti IgA tipo IgG positivos y autoinmunidad tanto sistémica como hematológica, que responde al tratamiento sustitutivo con IGIV, pero sin datos analíticos que apoyen su diagnóstico. Posible síndrome poliglandular autoinmune tipo IV. Hipergammaglobulinemia G con aumento de subclases IgG1 e IgG2.

Autoinmunidad: Anticuerpos anti-IgA tipo IgG: (2015): 37,6 U/ml positivo. Estudio de anticuerpos para enfermedad celíaca negativos. ANA: 1/640, anticuerpos anti células parietales: 1/640. Anti factor intrínseco negativo. Anticuerpos antitiroglobulinas y antimicrosomales: Positivos. Anticuerpos antifosfolipidos, ANCA: y crioglobulinas: negativos. Anticuerpos específicos: EBV IgG: Positivo. CMV IgG: Positivo. Rubéola IgG: Positivo. VIH ac y agp24 negativos. Adecuada producción in vivo de anticuerpos específicos toxoide tetánico y neumococo. CD4: 45,3%, CD8: 24,9%, CD4 valor absoluto 403 células/ µl. IFSP (2001): Porcentaje normal de linfocitos B. Cociente CD4/CD8 normal. No se detectan alteraciones significativas en las poblaciones linfoides analizadas. CD19+: 12%. IFSP: (2015): Linfocitos: 5.5% de los leucocitos totales. (800 c/µl) Linfocitos B: porcentaje discretamente disminuido: 0.5% respecto a leucocitos; 10% respecto a linfocitos. (80 c/µl) Linfocitos B de memoria (CD19+CD27+): sin alteraciones: 0.2% de los leucocitos; 3.8% de los linfocitos; 38% de los linfocitos B. (30,4 c/µl) Otras subpoblaciones B: Linfocitos B naive (CD19+CD27-): porcentaje aumentado: 0.3% de los leucocitos; 6.2% de los linfocitos; 61% de los linfocitos B. (49.6 c/µl) Células B CD19+CD27+IgD- (memoria switched): 0.05% de los leucocitos; 1% de los linfocitos; 10% de los linfocitos B. (8 c/µl) Células B CD19+CD27+IgD+ (memoria no switched): 0.1% de los leucocitos, 2.8% de los linfocitos; 28% de los linfocitos B. (22.4 c/µl) Rx de tórax: Exploración sin alteraciones patológicas significativas para la edad de la paciente. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. IDVC Componente autoinmune del déficit selectivo de IgA.

DISCUSIÓN: Si bien el déficit selectivo de IgA es la más común y, en general, indolente de las Inmunodeficiencias primarias, correspondiendo al 37.4% de todas la inmunodeficiencia primarias en nuestro medio (1), existen pacientes con un fenotipo más agresivo de la enfermedad donde además de la clínica infecciosa recurrente y de difícil control puede observarse un acusado componente de autoinmunidad. Un 20-30 por ciento de los pacientes llegan a desarrollar trastornos autoinmunes y además presentan una mayor prevalencia en la producción de autoanticuerpos sin síntomas de enfermedad autoinmune. (2) Se propone que la IgA sérica está constantemente unida al Fc alpha RI en individuos normales. Esta unión provoca la fosforilación de un estructuras tirosínicas de activación del receptor inmunitario (ITAM), que a su vez induce el reclutamiento de la tirosina fosfatasa SHP-1, esto determina la desactivación de varias de las vías del sistema inmune ya que media la eliminación de grupos fosfato de moléculas transmisoras de señales como Syk, LAT, y ERK. De este modo, se impiden reacciones inflamatorias y procesos autoinmunes en individuos normales. Por el contrario, en pacientes con deficiencia de IgA, la señalización Fc alpha RI inhibidora sería eliminada, lo que resulta en una predisposición a procesos autoinmunes (3). Aunque los mecanismos fisiopatológicos y los defectos puntuales causantes de cada extremo del espectro de la enfermedad siguen siendo inciertos, parece que podría estar implicado un defecto en la diferenciación terminal de la célula B y en el cambio de isotipo a IgA de las células plasmáticas. Además, se ha descrito una mayor proporción en la relación entre neumonía, autoinmunidad, hepatoesplenomegalia y déficit de subclases de IgG en aquellos pacientes con un porcentaje de linfocitos B de memoria switched <0.4%(4) e incluso una disminución en el porcentaje de células transicionales, y plasmablastos, así como un aumento la población CD21low CD38low (5). En nuestro caso tenemos a una paciente con déficit electivo de IgA con valores elevados de IgG, con porcentajes de células B de memoria normales y con seroconversión vacunal adecuada, que a los 34 años de edad comienza con infecciones de repetición y linfopenia. Ante la falta de control clínico se inicia infusión con IGIV con evolución favorable dada la ausencia de infecciones, la desaparición de la bacteriuria asintomática y la corrección de la linfopenia.

Es de tener en cuenta que la presencia de IgG en el déficit selectivo de IgA no siempre indica protección contra las infecciones especialmente si asocia autoinmunidad, ya que puede estar dirigida contra dianas propias, siendo necesario un control más estrecho en estos pacientes y la instauración de terapias utilizadas en la IDVC, aunque no se cumplan los criterios diagnósticos de esta entidad. (1) J. Milá Llambí, A. Etxagibel Galdos, N. Matamoros Florí. Registro español de inmunodeficiencias primarias (REDIP). Original Research Article. Allergologia et Immunopathologia. Volume 29, Issue 3, 2001, Pages 122-125 (2) Wang N, Shen N, Vyse TJ, Anand V, Gunnarson I, Sturfelt G, Rantapää-Dahlqvist S, Elvin K, Truedsson L, Andersson BA, Dahle C, Ortqvist E, Gregersen PK, Behrens TW, Hammarström L. Selective IgA deficiency in autoimmune diseases. Mol Med. 2011;17(11-12):1383-96. Epub 2011 Aug 04. (3) Ben Mkaddem S, Rossato E, Heming N, Monteiro RC. Anti-inflammatory role of the IgA Fc receptor (CD89): from autoimmunity to therapeutic perspectives. Autoimmun Rev. 2013 Apr;12(6):666-9. Epub 2012 Nov 29. (4) Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M et al. Analysis ofswitched memory B cells in patients with IgA deﬁciency. Int ArchAllergy Immunol 2011; 156:462–8. (5) Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, et al. B-lymphocyte subpopulations in patients with selective IgA deficiency. J Clin Immunol 2012; 32:441.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X en el adulto Fernanda Areniello Evangelina1, Yanina Bottinelli1, Flavia Caputo Marina1, Leila Romina Ferreyra Mufarregue1, Gustavo Vijoditz1, Victoria Vilches María1 1

Servicio de Inmunología, Hospital Profesor Alejandro Posadas, Buenos Aires, Argentina.

INTRODUCCIÓN La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) fue la primera inmunodeficiencia primaria (IDP) identificada en 1952 por Bruton. Se caracteriza por la ausencia o reducción casi total del recuento de linfocitos B en sangre periférica y tejidos linfoides y, consecuentemente, niveles bajos o indetectables de inmunoglobulinas. Se debe a mutaciones o eliminaciones del gen que codifica la tirosina kinasa de Bruton (Btk), proteína con actividad enzimática, miembro de la familia de receptores tirosincinasas. Esta enzima participa en la transducción de señales desde el pre BCR necesarias para la expansión, supervivencia y activación de la célula B. Las mutaciones de este gen producen el bloqueo en la diferenciación de célula pro-B en pre-B. Por su patrón de herencia ligada al cromosoma X esta entidad se presenta en varones, con una incidencia variable de 1/100.000 a 1/400.000 nacidos vivos, y una edad media al diagnóstico de 3,5 años. Las manifestaciones clínicas aparecen entre los 9 y 12 meses de edad, debido a que durante los primeros meses de vida, el pasaje transplacentario de la IgG materna confiere protección evitando la expresión más temprana de la enfermedad. Las infecciones más frecuentes en estos pacientes son debidas a bacterias capsuladas extracelulares, principalmente del tracto respiratorio. Las infecciones por agentes virales son bien toleradas, a excepción de los enterovirus. Se han descripto también infecciones graves por ecovirus en el SNC y parálisis secundaria a la aplicación de la vacuna a virus atenuados Sabin. El diagnóstico se fundamenta en la sospecha clínica, antecedentes familiares, la presencia de hipogammaglobulinemia y ausencia o reducción marcada los linfocitos B en sangre periférica; y se confirma mediante la detección de la mutación por medio de técnicas de biología molecular. DESCRIPCIÓN DEL CASO Se presenta un paciente de sexo masculino de 35 años de edad, con antecedentes de internación reciente por abdomen agudo complicado con sepsis por Gram negativos. Como otros antecedentes infecciosos presentó infecciones respiratorias altas a repetición y neumonía a los 8 años de edad, momento en que la madre refiere que fue estudiado para trastornos de la inmunidad, sin datos concluyentes. Es el tercer hijo de padres no consanguíneos, sin antecedentes perinatológicos de relevancia. Como antecedentes familiares (fig. 1) presenta madre y dos tías por rama materna con artritis reumatoidea e hipotiroidismo autoinmune, un tío por rama materna fallecido a los 18 años de edad por cuadro infeccioso, dos hermanas con hipotiroidismo autoinmune, un hermano varón fallecido por shock séptico a los 15 años de edad, con historia de múltiples eventos infecciosos que comenzaron antes del año de vida: neumonías, otitis supuradas, piodermitis, sinusitis y diarrea crónica con desnutrición. Por ésta

razón la madre comenzó a aislar a nuestro paciente, recluyéndolo casi la totalidad del tiempo en su hogar durante 18 años por miedo a que presentara la misma evolución que el hermano.

AR# hipo(roidismo#

18#

Hipo(roidismo# 37#

35#

15#

25#

Shock# hipo(roidismo# sép(co#

Cuadros# broncoostruc(vos# a#repe(ción#

Figura 1. Diagrama familiar

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS En base a los antecedentes familiares y personales del paciente se decide realizar los siguientes estudios complementarios: - Proteinograma electroforético donde se evidencia fracción gamma de 0,1 g% - Dosaje de inmunoglobulinas IgG 93 mg/dl [VN: 853 – 1463 mg/dl], IgA 9 mg/dl [VN 139 – 261 mg/dl] , IgM 34 mg/dl [VN 72 – 126 mg/dl] - Glóbulos blancos 16.300 cel/mm3 (55% neutrófilos, 37 % linfocitos) - Inmunofenotipo: LT CD3+: 91,9% (CD4+ 47,1%, CD8+ 50,7%, DP 0,8%, DN 1,4%, relación CD4/CD8 0,93)

LB (CD19+/CD20+): 0,1% NK (CD3-/CD56+): 2,49%

Tanto el dosaje de las inmunoglobulinas como el inmunofenotipo se repitieron en reiteradas oportunidades, confirmando los datos obtenidos. - Estudios por imágenes: Se realizó una tomografía de tórax (fig. 2) evidenciándose algunas bronquiectasias; ecografía abdominal con hepatomegalia y esteatosis moderada, bazo conservado y un ecocardiograma sin alteraciones.

Figura 2. Tomografía de tórax

Pendiente valoración neurológica, TAC cerebro, punción lumbar y potenciales evocados. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Teniendo en cuenta la incidencia de la inmunodeficiencia común variable tanto en la población general, como en este grupo etario particular, esta patología se plantea como el principal diagnóstico diferencial. Con menos frecuencia, podemos encontrar las formas autosómicas recesivas de la agammaglobulinemia por defecto en el linfocito pre-B (deficiencia de cadena pesada μ, deficiencia de λ5, deficiencia de Igα, deficiencia de Igβ y deficiencia de BLNK). En éstos casos el diagnóstico de certeza es molecular. Dentro de las causas secundarias de hipogammaglobulinemia es menester descartar enfermedades infecciosas como el HIV, neoplasias, carencias nutricionales, agentes inmunosupresores o enfermedades metabólicas. JUICIO CLÍNICO Teniendo en cuenta la historia familiar, el antecedente de una infección severa y los hallazgos de laboratorio (hipogammaglobulinemia y ausencia virtual de linfocitos B) nos inclinamos a pensar que se trata de una inmunodeficiencia primaria. El hecho

de presentar en la familia dos varones fallecidos en la adolescencia por causas infecciosas, llevó a sospechar la herencia ligada al cromosoma X, por lo que se solicitó el estudio molecular. La secuenciación directa del gen BTK a partir de ADN y de ADN copia obtenidos de sangre periférica del paciente muestra la presencia de la variante c.1684C>T (p.Arg562Trp), resultado compatible con el diagnóstico de Agammaglobulinemia ligada al X. EVOLUCIÓN El paciente inició tratamiento sustitutivo con gammaglobulina endovenosa 40 gramos cada 28 días y profilaxis antibiótica, con mejoría sintomática, sin intercurrencias infecciosas respiratorias, con último dosaje de IgG residual de 1250 mg/dl. Desde el punto de vista psicosocial presenta fobia severa con aislamiento secundaria a evento traumático, a partir del fallecimiento del hermano. Actualmente se encuentra iniciando terapia psicológica, comenzando la rehabilitación y reinserción social. COMENTARIO FINAL La mutación en algunos de los dominios de la enzima Btk determinan la expresión fenotípica de la ALX. Se realizó una revisión de la literatura donde hasta el momento se describieron 1672 mutaciones distintas relacionadas con esta entidad. Se propuso que las formas de presentación clínica y severidad pueden estar relacionadas con la localización de la mutación en cada caso (relación genotipo/fenotipo). Pero en algunos pacientes esto no se cumple, aún dentro de la misma familia, como es el caso de nuestro paciente. Esto se conoce como heterogenicidad fenotípica, lo que hace pensar en que otros genes (modificadores) o factores ambientales (epigenéticos) podrían influir en el fenotipo de esta enfermedad. Pese a que los pacientes con agammaglobulinemia frecuentemente son diagnosticados antes de los 4 años de vida, es importante tener en cuenta que puede haber casos atípicos de presentación en edad adulta. La sospecha clínica se fundamenta en la presencia de infecciones a repetición, graves o de evolución atípica, la presencia de hipogammaglobulinemia y la reducción significativa o ausencia de linfocitos B en sangre periférica.

Hipogammaglobulinemia sin infecciones y pérdida de peso Carmen Luz Avendaño Monje1, Sara Calleja Antolín2, Ana María Núñez Garnés3, José María García Ruiz de Morales2 édico interno residente en Inmunología tercer año. Sección de Inmunología. Complejo Asistencial Universitario M de León. 2 Médico especialista en Inmunología. Sección de Inmunología. Complejo Asistencial Universitario de León. 3 Médico interno residente en Inmunología cuarto año. Sección de Inmunología. Complejo Asistencial Universitario de León. 1

DESCRIPCIÓN DEL CASO Mujer de 76 años, derivada a consulta de Inmunología por su médico de atención primaria para valoración por hipogammaglobulinemia. Sin antecedentes personales de interés. En la anamnesis refiere hiporexia y pérdida de hasta 12 kg de peso en 18 meses. No otra sintomatología acompañante. La paciente no presenta clínica infecciosa recurrente, ni infecciones oportunistas. Ante el cuadro de síndrome general se inicia despistaje de posible neoplasia subyacente a su proceso clínico (ginecológica, hematológica, digestiva, etcétera.) Durante su proceso diagnóstico la paciente presenta anemización progresiva de perfil microcítico hipocrómico. Se realiza gastroscopia con el hallazgo de mucosa antral de estómago de aspecto infiltrado, el estudio anatomo-patológico revela un adenocarcinoma gástrico pobremente diferenciado de tipo difuso de Lauren, extensamente ulcerado e infiltrante. Se realiza gastrectomía subtotal. Actualmente la paciente se encuentra en remisión completa. No ha recibido tratamiento con quimioterapia ni radioterapia. Presentando la casi completa normalización de las cifras de inmunoglobulinas séricas tras un año desde la extirpación tumoral. EXPLORACIÓN Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

BIBLIOGRAFÍA:

La exploración física no presenta hallazgos patológicos.

1. Arnaldez F, Danelian S, Bezrodnik L. Diagnóstico y portación de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X en una familia. Archivos argentinos de pediatría 2006; 104(1), 39-43. 2. Fainboim-Geffner, Introducción a la Inmunología Humana. 6ª Ed. Editorial Médica Panamericana, 2011. 3. Giorgetti OB, Paolini MV, Oleastro M, Fernández Romero DS. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X en adultos: Evolucion clínica. Medicina (Buenos Aires), 2016; 76(2), 65-70. 4. Leiva LE, Zelazco M, Oleastro M, et al. Primary immunodeficiency diseases in Latin America: the second report of the LAGID registry. J Clin Immunol 2007; 27: 101-8. 5. Marsán Suárez V. Agammaglobulinemia ligada al x o de bruton. Aspectos clínicos, moleculares y terapéuticos. Revista Cubana Hematologia Inmunologia Hemoterapia 2001; 17(3):164-70. 6. Mitsui T, Tsukamoto N, Kanegane H, Agematsu K, Sekigami T, Irisawa H, Karasawa M. X-linked agammaglobulinemia diagnosed in adulthood: a case report. International journal of hematology 2006; 84(2), 154-157. 7. Sigmon, JR, Ehab K, and Guha K. “X-Linked Agammaglobulinemia Diagnosed Late in Life: Case Report and Review of the Literature.” Clinical and molecular allergy : CMA 6 (2008): 5. 8. Xu, Yuanda et al. “Bruton’s Agammaglobulinemia in an Adult Male due to a Novel Mutation: A Case Report. Journal of Thoracic Disease 8.10 (2016): E1207–E1212.

Del estudio realizado inicialmente mencionamos: Leucocitos 4800 células/μL [4.50011.400], neutrófilos 2800 células/μL [2.200-7.500], hemoglobina 14.1 g/dL [11.4-15.1], hematocrito 40.7 % [34.3-45.2], plaquetas 166.000 células/μL [159.000-363.000]. VSG 2 mm [0-15]. Creatinina 0,63 mg/dL [0.5-0.9], FG >60 ml/min, AST 17 UI/L [10-35], ALT 13 UI/L [0-33], ALP 48 UI/L [35-105], GGT 6 UI/L [6-42], proteínas totales 4.9 g/dL [6.4-8.5], albumina 3.76 g/dL [3.5-5.2], PCR <1 [0-5], SAA 0.8 mg/L [0-7], el proteinograma muestra hipogammaglobulinemia policlonal, estudio del complemento normal (C3, C4, CH50, vía clásica, vía alternativa y vía de la lectina de unión a manosa). T4 libre 1.19 ng/dL [0.9-1.7], TSH 4.87 mU/L, anticuerpo anti receptor TSH, anti tiroglobulina y anti microsomales negativos. Anticuerpos antinucleares y anti DNA nativo negativos. Anticuerpos frente a antígenos extraíbles del núcleo (ENA) negativo. Beta-2-microglobulina 2.09 mg/L. Subpoblaciones linfocitarias normales. Anticuerpos anti neumococo 34.9 mg/L, anti tétanos <0.01 UI/ml, anti haemophilus influenzae

b >9 mg/L. Serologías negativas para VHB, VHC, VIH, Hidatidosis. Serologías IgG positivas e IgM negativas para VHS, VHZ, CMV y VEB. En la analítica previa a la resección tumoral los valores de Inmunoglobulinas séricas fueron: IgG 420 mg/dL [700-1600], IgA 100 mg/dL [70-400], IgM 87 mg/dL [40230], IgG1 285 mg/dL, IgG2 84 mg/dL, IgG3 27 mg/dL, IgG4 4 mg/dL. De los análisis realizados tras un año de la resección tumoral, destacamos: proteinas totales 5.9 g/dL [6.4-8.5], albúmina 4.25 g/dL [3.5-5.2], IgG 618 mg/dL [700-1600], IgA 93 mg/dL [70-400], IgM 112 mg/dL [40-230], IgG1 477 mg/dL, IgG2 170 mg/dL, IgG3 27 mg/dL, IgG4 3 mg/dL. Gastroscopia: mucosa antral de aspecto infiltrado. Anatomía patológica de biopsia gástrica: adenocarcinoma gástrico pobremente diferenciado de tipo difuso de Lauren. Colonoscopia: diverticulosis colónica. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 1. Causas de hipogammaglobulinemia primarias (IDP) (inmunodeficiencia variable común, síndrome de Good, mielodisplasia con hipogammaglobulinemia, etcétera). 2. Causas de hipogammaglobulinemia secundaria (IDS) (síndrome de malabsorción, neoplasias hematológicas, síndrome nefrótico, etcétera).

La evolución de la paciente hacia la normalización de los niveles de Ig G tras el tratamiento del adenocarcinoma gástrico, la respuesta conservada para la producción de anticuerpos y la ausencia de clínica infecciosa, autoinmune o inflamatoria, orientan más hacia una causa secundaria de hipogammaglobulinemia. Actualmente la paciente se encuentra asintomática y ha recuperado 10 Kg de peso tras la cirugía. El seguimiento clínico y analítico de la paciente será fundamental para poder establecer un diagnóstico definitivo. BIBLIOGRAFÍA 1. Rose ME, Lang DM. Evaluating and managing hypogammaglobulinemia. Cleve Clin Med. 2006; 73 (2): 133-7, 140, 143-4. 2. Starr SP. Immunology Update: Primary Immunodeficiency Disease. FP Essent. 2016; 450:35-53. 3. Battle WM, Brooks FP. Adenocarcinoma of the stomach with common variable immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med. 1978;138:1682-1684. 4. Bachmeyer C, Monge M, Cazier A, Le Deist F, de Saint Basile G, Durandy A, Fisher A, Mougeot-Martin M. Gastric adenocarcinoma in a patient with X-linked agammaglobulinaemia. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000; 12(9): 1033-5. 5. Yap YL, So JB. Gastric adenocarcinoma occurring in a young patient with common variable immunodeficiency syndrome. Singapore Med J. 2009;50:e201-e203. 6. Duraisingham SS, Buckland MS, Grigoriadou S, Longhurst HJ. Secondary antibody deficiency. Expert Rev Clin Immunol. 2014 May; 10(5):583-91.

JUICIO CLÍNICO Hipogammaglobulinemia sin infecciones asociadas en paciente con adenocarcinoma gástrico y respuesta de producción de anticuerpos conservada. COMENTARIO FINAL En esta paciente se plantea el diagnóstico diferencial de hipogammaglobulinemia, debiendo buscar tanto causas primarias, como secundarias de la misma1, 2. El cuadro clínico, con la aparición de un síndrome general y la anemización rápidamente progresiva, orientan hacia una neoplasia subyacente. La asociación de adenocarcinoma gástrico, ha sido descrita en Inmunodeficiencias primarias humorales. La inmunodeficiencia variable común (CVID) se asocia con un mayor riesgo de cáncer gástrico3, 4. En estos pacientes de alto riesgo, las condiciones premalignas como la gastritis atrófica crónica, metaplasia intestinal y displasia requieren vigilancia endoscópica regular.5 La deficiencia secundaria de anticuerpos puede ocurrir por pérdida o por defectos en la producción (síndrome de malabsorción, enteropatía pierde proteínas, síndrome nefrótico, etcétera).6

Déficit selectivo de IgA familiar asociado a síndrome de deleción 22q11.2 Daniela Florentina Ionescu1, Eyad Madany Al-Kheder2, Irene Magriz Tascón3, José Antonio García Trujillo4, Carmen Cámara Hijón5, Luis Fernández Pereira6 Licenciada en Medicina. Residente 1er año. Complejo Hospitalario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. Licenciado en Medicina. Residente 3er año. Complejo Hospitalario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 3 Licenciada en Farmacia. Residente 4º año. Complejo Hospitalario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 4 Licenciado en Medicina. F.E.A. Complejo Hospitalario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 5 Licenciada en Medicina. F.E.A. Complejo Hospitalario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 6 Doctor en Medicina. Coordinador. Complejo Hospitalario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 1 2

DESCRIPCIÓN DEL CASO Niña de 4 años de edad remitida por el Servicio de Pediatría por el hallazgo de niveles de IgA<6 mg/dl. Antecedentes personales: Embarazo controlado con diagnóstico prenatal de polihidramnios sin anomalías estructurales, parto vaginal eutócico a las 39 semanas. Peso al nacer 2600g. Alimentación artificial con fórmula antirregurgitación. Calendario vacunal completo, incluido varicela, sin reacciones secundarias. Dos episodios de bronquiolitis en el primer año de vida. Otitis medias de repetición que requirió colocación de tubos de timpanostomía. Hipoacusia de transmisión moderada. Adenoidectomía a los 12 meses de edad. Trastorno del lenguaje por insuficiencia velopalatina. A nivel cardíaco: ostium secundum sin repercusión hemodinámica. A los 3 años de edad púrpura trombocitopénica idiopática. Antecedentes familiares: Padre sano. La madre presenta antecedentes de otitis de repetición con timpanoplastia e hipoacusia secundaria, voz nasal con disglosias, plaquetopenia leve sin causa filiada y psoriasis. Un hermano de 8 años de edad con antecedentes de otitis de repetición, colocación de tubos de timpanostomía, bronquiolitis de repetición en los primeros años de vida, curva pondero-estatural baja y bajo rendimiento escolar. EXPLORACIÓN Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Peso P10, Talla<P3, perímetro cefálico P75-P90. Buena impresión cognitiva, limitada por el trastorno del lenguaje, voz nasal con disglosias. Fenotipo facial: Hipertelorismo, raíz nasal ancha, implantación baja de las orejas. Auscultación Cardiaca: soplo sistólico I-II/VI en borde paraesternal izquierdo. El resto de examen físico normal. Hemograma: Leucocitos 10.3 x10⁹/L [5-14.5], Neutrófilos 34.5 x10⁹/L [1.5-8.5], Linfocitos 4.3 x10⁹/L [1.5-7], Monocitos 0.9 x10⁹/L [0.3-0.9], Eosinófilos 0.5 x10⁹/L [0-0.5], Basófilos 0.1 x10⁹/L [0-0.2], Hematíes 4.28 x10¹²/L [3.7-5.3], Hemoglobina 11.8 g/dL [11.5-15], Hematocrito 34.9% [34-40], VCM 81.5 fl [75-87], Plaquetas 280 x10⁹/L [150450].

Bioquímica: sin alteraciones significativas, incluyendo Ca y PTH normales. Inmunoglobulinas: IgG 1270 mg/dl [600-1700], IgA<6 mg/dl [70-400], IgM 100 mg/ dl [40-230], IgG1 1001 mg/dl [490-1280], IgG2 244 mg/dl [150-640], IgG3 59 mg/dl [20-110], IgG4 0.4 mg/dl [8-140]. Screening de neumoalergenos: negativo Inmunofenotipo linfocitario: LT CD3+ 1650 cél/μL [4500-900], LT CD4+ 703 cél/μL [500-2400], LT CD8+ 470 cél/μL [300-1600], LB 681 cél/μL [200-2100], NK 744 cél/μL [100-1000]. No hay alteraciones en la distribución de las distintas poblaciones de los compartimentos memoria B y T (ver tabla 1). FENOTIPO CÉLULA B (% sobre células B)

Resultado

MEMORIA (CD19+/CD27+)

7.02

CD19/CD27+/lgD-/lgM-

3.37

CD19+/CD27+/lgD-

3.65

CD19+/CD21-

11.3

TRANSICIONALES (CD19+/lgM++/CD38++)

10.48

PLASM

0.61

FENOTIPO CÉLULA T (% sobre células T) CD3+/CD45RA+

35.35

CD3+/CD45RO+

42.19

CD4+/CD45RA+

20.7

CD4+/CD45RO+

35.16

Tabla 1

Biología molecular: se detectó una microdelección de 2.5 Mb en la región 22q11.2 mediante Array de CGH. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL En este caso, el fenotipo típico de la niña orientó el diagnóstico al estudio de microdelección 22q11.2, lo que no había ocurrido con su madre durante 40 años a pesar de múltiples datos sugestivos. El hallazgo del déficit de IgA (e IgG4) dada la edad de la

niña nos planteó la posibilidad de que se tratara de un síndrome transitorio, pero el seguimiento posterior ha confirmado su déficit permanente. Más aun, el estudio familiar por déficit de IgA resultó con un déficit de IgA en el hermano y un déficit de IgG4 en la madre. Al observar la correlación entre la microdelección y el déficit humoral en madre e hija, decidimos hacer el estudio genético al hermano que tenía el déficit de IgA a pesar de que la clínica era poco sugestiva de microdelección (tan solo ligero retraso de crecimiento y de aprendizaje y otitis de repetición, pero no la voz nasal característica). Con cierta sorpresa encontramos también en el hermano la microdelección. JUICIO CLÍNICO Síndrome de delección 22q11.2 asociados a déficit de IgA e IgG4. COMENTARIO FINAL El síndrome de delección 22q11.2 es una anomalía con herencia autosómica dominante e incidencia de 1/2000 – 1/4000 nacidos vivos. Desde punto de vista fenotípico muestra una gran variabilidad clínica que puede ser de leve a grave. Incluye malformaciones cardíacas especialmente conotruncales, anomalías del paladar, dismorfismo facial, anomalías vertebrales, déficit inmune debido a aplasia/hipoplasia tímica, con afectación secundaria de la serie T (puede variar de afectación leve, incluso normal hasta afectación grave), aumento de desarrollo de enfermedades autoinmune como púrpura trombocitopénica inmune y artritis juvenil. Inicialmente se creía que el síndrome de delección22q11.2 presenta solo afectación de la serie T secundaria a aplasia/hipoplasia tímica. Se han reportado casos donde se ha descrito también afectación de la inmunidad humoral, observándose asociaciones con inmunodeficiencia variable común, déficit de IgA, déficit de IgM o deficiencias en producción de anticuerpos específicos. Con respecto a la asociación con el déficit de IgA como ocurre en nuestro caso, la literatura presenta resultados dispares: en una serie de 32 pacientes con la microdelección encuentran una prevalencia del 13% de déficit de IgA (4 de 32 pacientes), mientras en un estudio multicéntrico de 1023 pacientes con Síndrome de DiGeorge, 17 pacientes tenían déficit de IgA (prevalencia del 1.6%) prevalencia muy cercana a la de la población general. Nuestra paciente expresa desde el punto de vista clínico dimorfismo facial, insuficiencia palatina y ostium secundum a nivel cardiaco, por lo que se cataloga como un Síndrome de DiGeorge parcial. Analíticamente se asocia a déficit de IgA y déficit de IgG4, sin linfopenia T ni defectos en los compartimentos B y T memoria. Uno de los aspectos más interesantes de este caso, es que ante la confirmación genética de la delección 22q11.2 en la niña y dada la insuficiencia velopalatina evidente de la madre (voz “gangosa”) y fenotipo facial, ésta es diagnosticada de la misma delección a los 40 años de edad. En el estudio familiar por déficit de IgA la madre presenta niveles normales de IgA pero indetectables de IgG4. El hermano presenta también el déficit de IgA con IgG4 normal. Esto nos llevó a solicitar el estudio genético también en

el hermano, a pesar de no tener fenotípo típico, con resultado positivo para la misma microdelección. El padre tenía niveles de inmunoglobulinas dentro de la normalidad. En nuestro caso la asociación entre déficit de IgA y delección 22q11.2 (controvertida desde el punto de vista bibliográfico) nos llevó al diagnóstico del hermano de 8 años sin una clínica tan evidente (talla baja, otitis de repetición). Desde el punto de vista patogénico se desconoce la causa de la asociación entre el déficit de IgA y el Síndrome de delección 22q11.2. Una de las posibles causas de las alteraciones humorales se podría explicar por la alteración de la diferenciación de los linfocitos B debido a un disminuido repertorio de células T. Se han descrito serie de casos que muestran un numero bajo de células T naive pero que mantiene su funcionamiento proliferativo sufriendo una gran expansión oligoclonal lo que conlleva a una interacción anómala entre linfocito T y linfocito B pero los mecanismos son todavía desconocidos. Por lo tanto, este caso nos ilustra que la inmunodeficiencia que puede asociar al síndrome de delección 22q11.2 no debe considerarse como una inmunodeficiencia básicamente celular, sino que la debemos considerar como una inmunodeficiencia que puede afectar también a la respuesta humoral. BIBLIOGRAFIA: Smith CA, Driscoll DA, Emanuel BS, et al. Increased prevalence of immunoglobulin A deficiency in patients with the chromosome 22q11.2 deletion síndrome (DiGeorgesíndrome/velocardiofacialsíndrome). Clin Diagn Lab Immunol 1998; 5: 415-17. Gennery AR, Barge D, O`Sullivan JJ, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Antibody deficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome. Arch Dis Child 2002; 86: 422-5. Patel K, Akhter J, Kobrynski L, Gathman B, Davis O, Sullivan KE. Immunoglobulin deficiencies: the B-lymphocyte side of DiGeorge Syndrome. The Journal of Pediatrics 2012; 161: 950-953 Zemble R, Luning Prak E, McDonald K, McDonald-McGinn D, Zackai E, Sullivan K. Secondary immunologic conseguences in chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velofacial syndrome). Clin. Immunol. 2010 September;136(3): 409-418. Pereira L F, Sapiña AM, Arroyo J, Viñuelas J, Bardajı́ RM, Prieto L. Prevalence of selective IgA deficiency in Spain: More than we thought.Blood 1997 90:893 Björk, Aron H; Óskarsdóttir, Sólveig; Andersson, Bengt A; Friman, Vanda; Antibody deficiency in adults with 22q11.2 deletion syndrome. American journal of medical genetics 2012; 158A : 1934 – 1940. Junker, A K; Driscoll, D A; Humoral immunity in DiGeorge syndrome. The journal of pediatrics 1995; 127: 231 – 237. Gennery, A R; Immunological aspects of 22q11.2 deletion syndrome. Cellular and molecular life sciences. 2012; 69: 17-27. Sullivan, Kathleen E; The clinical, immunological, and molecular spectrum of chromosome 22q11.2 deletion syndrome and DiGeorge syndrome. Current opinion in allergy and clinical immunology. 2004; 4: 505 – 512 Wichajam, Khunton; Kampan, Jureeporn; Difference of clinical phenotypes and immunological features of 22q11.2 deletion syndrome in north-eastern Thai children compare to western countries. Journal of medical association og Thailand 2014: 97 Suppl: S59 - S66.

Niño con déficit selectivo de IgA asociado a síndrome de Turner EyadMadany Al-Kheder1, Irene Mágriz Tascón2, Daniela Florentina Ionescu3, Silvia Romero Chala4, Carmen Cámara Hijón5, Luis Fernández Pereira6 Licenciado en Medicina. Residente 3er año. Inmunología. Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. Licenciada en Farmacia. Residente 4º año. Inmunología. Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. 3 Licenciada en Medicina. Residente 1er año. Inmunología. Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. 4 Doctora en Biología. F.E.A. Inmunología. Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. 5 Licenciada en Medicina. F.E.A. Inmunología. Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. 6 Doctor en Medicina. Coordinador. Inmunología. Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. 1 2

DESCRIPCIÓN DEL CASO. Niña remitida a nuestra consulta por el servicio de Pediatría en Junio de 2013 (edad en la actualidad 10 años) para valoración de déficit de IgA. Se trataba de una paciente con Síndrome de Turner (cariotipo 45, X) con fenotipo típico, diagnosticada a los dos años y medio, junto a fallo de medro. Inició tratamiento con Hormona de crecimiento a los 4 años. Ingresos a los 2 y 3 años por gastroenteritis. Desde el nacimiento presenta amígdalas hipertróficas e infecciones ORL de repetición, por lo que se le realiza amigdalectomía con adenoidectomía a los 6 años, con lo que desaparece dicha clínica. A los 7 años comienza con cansancio frecuente, junto a inquietud motriz, conductas impulsivas y dificultades de aprendizaje y actividad epileptiforme en EEG, por la que se trata con Lamictal y Depakine). Desde los 8 años hipertensión arterial asociada al tratamiento con hormona de crecimiento con función renal normal. En la última revisión a los 10 años ha presentado un episodio aislado de otitis media (con requerimiento de antibioterapia) y molusco contagioso. No presenta otras infecciones ni diarreas. No antecedentes de Alergia ni otras enfermedades autoinmunes. Antecedentes familiares: Padres no consanguíneos, sanos sin enfermedades autoinmunes, alérgicas ni inmunodeficiencias. Una hermana sana de 15 años, que no se ha realizado el estudio para descartar déficit de IgA. EXPLORACIÓN Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: A los 6 años: Peso 14.5 kg (-1.72 DE), Talla 102 cm (-2.34 DE), TA 120/67 mmHg. FC 129 lpm (nerviosa). Buen estado general. Muy activa. Escaso panículo adiposo. Facies ligeramente triangular. Pterigium colli (cuello alado). Labios finos. Paladar ojival. No bocio. Auscultación cardiopulmonar normal. Abdomen normal. Genitales externos normales. En el seguimiento analítica de la paciente, destacan niveles indetectables mantenidos de IgA (<6 mg/dl) con cifras bajas de IgG4 (5.15 mg/dl) sin otra alteración en la inmunidad humoral. Poblaciones linfocitarias dentro de la normalidad sin alteraciones en el compartimento B memoria. Autoanticuerpos anti-IgA, anti-antitiroideos, asociados a celiaquía o a Diabetes tipo I todos negativos. IgE total indetectable.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En este caso se plantea el diagnóstico diferencial entre el déficit selectivo de IgA y el déficit transitorio de la infancia o el secundario a fármacos (particularmente a antiepilecticos). En nuestro caso se pudo documentar niveles indetectables de IgA ya antes de comenzar el tratamiento con antiepilépticos y a lo largo del seguimiento ha mantenido su déficit (hasta la última revisión con 10 años). Por lo que se confirma el diagnóstico de Déficit selectivo de IgA. JUICIO DIAGNÓSTICO Déficit selectivo de IgA asociado a Síndrome de Turner. COMENTARIO FINAL

cación en la literatura, por lo que sería interesante recoger los casos de Síndrome de Turner a nivel nacional y los niveles de IgA para definir su prevalencia real. BIBLIOGRAFÍA Abolhassani H, Aghamohammadi A, Hammarström L. Monogenic mutations associated with IgA deficiency. Expert Rev Clin Immunol. 2016 Dec;12(12):1321-1335. Mortensen KH1, Cleemann L, Hjerrild BE, Nexo E, Locht H, Jeppesen EM, Gravholt CH. Increased prevalence of autoimmunity in Turner syndrome--influence of age. Clin Exp Immunol. 2009 May;156(2):205-10. Ferrer Calvete J, Tomás M, Galmes J, Prieto F. Chronic diarrhea with selective IgA deficit associated with Turner’s syndrome. An Esp Pediatr. 1982 Jun;16(6):459-63. Schewior S, Brand M, Santer R. Celiac disease and selective IgA deficiency in a girl with atypical Turner syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999 Mar;28(3):353-4. Ellen Schatorjé, Michiel van der Flier, Mikko Seppänen, et al. Primary immunodeficiency associated with chromosomal aberration – an ESID survey. Orphanet J Rare Dis. 2016; 11: 110.

El déficit de IgA (IgAD) puede presentarse de forma transitoria, en cuyo caso se normaliza a los 4-6 años de vida. Se ha descrito la asociación del IgAD con diversos trastornos citogenéticos (Monosomía 4p, Trisomía 8, Trisomía 10p, Translocación 10q a 4p, delección 17p11.2, Síndrome 18q, Trisomía 21, Monosomía 22, y Síndrome delección 22q11.2) o asociado con genes localizados en determinados cromosomas (4q, 5p, y 16q) 1. Sin embargo hay muy pocos trabajos donde se describa la asociación con Síndrome de Turner. En el Síndrome de Turner, los pacientes suelen presentar predisposición para desarrollar procesos autoinmunes, tales como la enfermedad celiaca, tiroiditis y DM tipo I. Un estudio prospectivo de enfermedades autoinmunes en 107 de niñas y mujeres (6-60 años) de población danesa con síndrome de Turner, reveló una prevalencia de IgAD mayor que en la población general caucásica (n=3 2,9% vs 0,2%). Curiosamente todas las pacientes de esta cohorte presentaban autoanticuerpos anti-gliadina o anti transglutaminasa, pese a que ninguna de ellas presentaba enfermedad celiaca (con biopsia endoscópica negativa)2. En otro estudio español, se ha descrito 3 casos de diarrea crónica con IgAD asociada al Síndrome de Turner, todas ellas con intolerancia al gluten (además una de ellas con intolerancia a la leche de vaca y otra con lambliasis intestinal), sin embargo dos de esas niñas tenían menos de 3 años, por lo que podrían tratarse de casos transitorios3. Hay muy pocos casos más descritos en la literatura4 pese a que dada la bien establecida asociación a enfermedad celiaca hace que habitualmente se realice serología de celiaca y cuantificación de IgA en estos casos. En una reciente revisión de la ESID de asociación de cromosomopatías a Inmunodeficiencias Primarias, solo recogen tres casos de Enfermedad de Turner, de los cuales solo uno tenía disminución de los niveles de IgA, pero en asociación a niveles bajos de IgG.5 Todo esto nos lleva a pensar que esta asociación no está infradiagnósticada y que realmente es poco frecuente. Dada la alta prevalencia del déficit de IgA, podría tratarse de una coincidencia meramente estadística. La otra posibilidad sería una baja notifi-

Utilidad del screening familiar para el diagnóstico de déficit selectivo de IgA familiar. A propósito de un caso Irene Magriz Tascón1, Daniela Florentina Ionescu2, Eyad Madany Al-Kheder3, Silvia Romero Chala4, Luis Fernández Pereira5, Carmen Cámara Hijón6 Licenciada en Farmacia. Residente 4º año. Complejo Universitario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. Licenciada en Medicina. Residente 1er año. Complejo Universitario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 3 Licenciado en Medicina. Residente 3er año. Complejo Universitario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 4 Doctora en Biología. F.E.A. Complejo Universitario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 5 Doctor en Medicina. Coordinador. Complejo Universitario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 6 Licenciada en Medicina. F.E.A. Complejo Universitario de Cáceres. Unidad de Inmunología Clínica. Cáceres. 1

DESCRIPICIÓN DEL CASO Varón de 24 años de edad diagnosticado de déficit selectivo de IgA en la Consulta de Inmunología a la edad de 5 años. Antecedentes personales: Embarazo, parto y período perinatal sin incidencias. Tomó lactancia materna y cumplió el calendario vacunal completo sin reacciones secundarias. Herniotomía inguinal izquierda y liberación de adherencias balanoprepuciales a los 3 años. Como historia infecciosa, en la primera infancia presentó varios catarros con fiebre y amigdalitis que no acompañaban de otitis ni sinusitis, con numerosas faltas al colegio. Ingreso a los 4 años por gastroenteritis, sin que se hayan repetido más episodios. Las infecciones respiratorias altas fueron desapareciendo gradualmente, y ya en la adolescencia y edad adulta no refiere infecciones sinopulmonares de repetición, ni de ninguna otra localización. No signos de enfermedad autoinmune. Tan sólo presenta una dermatitis en tronco y extremidades que a veces se sobreinfecta y una rinoconjuntivitis estacional con estudio alérgico negativo. Herpes labial una o dos veces al año. Aftas bucales ocasionales. Resección de nevus melanocítico compuesto en palma de mano derecha a los 20 años y hernioplastia inguinal derecha a los 23. Antecedentes familiares: Siguiendo el protocolo para diagnóstico de déficit selectivo de IgA familiar, se citó a la familia a la Consulta de Inmunología donde se recogió la historia clínica de todos ellos y se solicitó estudio analítico. Tras los resultados, la inmunodeficiencia es diagnosticada también en madre, hermano y un primo materno; y unos años más tarde en el hijo de su hermano (Figura 1).

- Autoinmunidad: ANA, AMA, ASMA. CP, AGADG, ICA, GAD, IA2 y TGTIgG negativos. Anticuerpos anti IgA positivos 120 U/ml [0-7]. - Inmunofenotipo linfocitario: CD3 72.9% (1532/µl) [900-4500], CD4 36.42% (558/ µl) [500-2400], CD8 28.6% (438/µl) [300-1600] con cociente CD4/CD8 1.27 [1-3.6]. CD19 9% (138/µl) [200-2100]. Células NK 14.9% (228/µl) [100-1000]. Los compartimentos memoria B y T no presentan alteraciones significativas (Tabla 1). - Histocompatibilidad (Tabla 2)

FENOTIPO CÉLULA B (% sobre células B) MEMORIA (CD19+/CD27+)

CD19+/CD27+/IgD-

31.5

CD19/CD27+/IgD-/IgM-

5.93

CD19+/CD21low/CD38 low Figura1. Árbol genealógico.

Como se puede observar en el árbol genealógico la inmunodeficiencia en esta familia afecta a tres generaciones consecutivas. Sin embargo la sintomatología es bastante variable. Los únicos que se pueden considerar asintomáticos son el paciente y su primo (15 años). En cambio, los otros tres afectos presentan enfermedades autoinmunes: vitíligo e hipotiroidismo en el caso de su madre y celiaquía en su hermano y sobrino. Los diagnósticos de hipotiroidismo y de celiaquía, se establecieron durante la realización del despistaje familiar. Por lo tanto, dicho screening posibilitó no sólo el diagnóstico de la inmunodeficiencia, sino la instauración del tratamiento adecuado para las enfermedades autoinmunes asociadas. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS - Hemograma sin alteraciones de interés - Bioquímica con valores normales de TSH, T4, LDH y beta 2 microglobulina. - Estudio del complemento: C3 127 mg/dl [90-180] y C4 29 mg/dl [10-40]. - Inmunoglobulinas: IgG 1410 mg/dl [600-1700], IgA< 5.75 mg/dl [70-400] e IgM 84.3 mg/dl [40-230]. Subclases de IgG sin alteraciones en su distribución (IgG1 661 mg/dl [490-1280], IgG2 590 mg/dl [150-640], IgG3 46.8 mg/dl [20-110] e IgG4 84.6 mg/dl [8-140]). IgE total indetectable (< 2 KU/L), con phadiatop y fx5 negativo. - Respuesta a vacunas: Niveles protectores de IgG frente a antígenos vacunales. Anti toxina diftérica 500 mUI/ml [niveles protectores > 100], anti polisacárido capsular de H. influenza b 0.15 mcg/ml [niveles protectores > 1], anti polisacárido capsular de neumococo índice 1.09 [niveles protectores > 1] y anti toxina tetánica 2351 mUI/ml [niveles protectores > 100].

TRANSICIONALES (CD19+/IgM++/CD38++) PLASMABLASTOS (CD19+/IgM-/CD38++) FENOTIPO CÉLULA T (% sobre células T)

2.66 1.02 0.08

CD3+/CD45RA+

34.1

CD4+/CD45RA+

45.28

CD3+/CD45RO+

60.53

CD4+/CD45RO+

50.15

Tabla 1: Inmunofenotipo del compartimento memoria

Paciente

Madre

Hermano

Primo

Tía

HLA-B

35, 44

38, 44

08. 44

35, 44

38, 44 08, 44

HLA-A HLA-DQ HLA-DR

24, 33 03, 05 11, 01

02, 33 02, 05 07, 01

01, 33 02, 05 03, 01

29, 33 04, 05 08, 01

Tío

02, 33 02, 33 02, 05 02, 05 07, 01 03, 01

Tabla 2: Resultados de la tipificación de alelos HLA

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - Hipogammaglobulinemia inducida por fármacos: D-penicilamina, sulfasalazina, sales de oro, captopril, etc. - Desordenes genéticos: Ataxia-telangiectasia, Síndrome Hiper IgM, anomalías cromosómicas, etc. - Enfermedades infecciosas: infecciones congénitas por Toxoplasma, CMV o VEB, etc.

JUICIO CLÍNICO El diagnóstico definitivo, déficit selectivo de IgA familiar, se fundamentó en la detección de unos niveles séricos de IgA< 7mg/dl con niveles de IgG e IgM en rango de normalidad, haber descartado otras causas de hipogammaglobulinemia y una respuesta a vacunas normal [1] COMENTARIO FINAL El déficit selectivo de IgA es la inmunodeficiencia primaria más frecuente, siendo su incidencia estimada en España una de las más bajas publicadas (1:163) [2]. Sin embargo, los mecanismos etiopatogénicos de esta inmunodeficiencia continúan siendo desconocidos hasta el momento. Aunque en estos pacientes se detectan células B que expresan IgA, las células de memoria detectadas no son capaces de hacer el cambio de isotipo y generar células plasmáticas productoras de IgA. En la literatura científica, encontramos tanto trabajos que postulan una disfunción en la interacción entre linfocitos T y B que dificulta el cambio de isotipo como otros que defienden un defecto en la producción de anticuerpos por un fallo molecular intrínseco [3]. Nos encontramos con la misma situación en relación a la asociación familiar del cuadro. Aunque está bien documentada, ya que los parientes de primer grado tienen 50 veces más probabilidades de presentar la enfermedad [4], tampoco se ha conseguido descubrir la base de esta susceptibilidad genética. El patrón hereditario es variable: en algunas familias se ha demostrado herencia autosómica dominante, siendo más comunes los casos esporádicos [5]. Lo que sí se ha descrito desde hace tiempo es la asociación del déficit de IgA con el haplotipo HLA-A1/ HLA-B8 / HLA-DR3 [6] del complejo mayor de histocompatibilidad, aunque con claras diferencias geográficas [7]. En nuestra familia, este haplotipo sólo se presenta en uno de los miembros (sólo el hermano del caso índice), por lo que no se le podría considerar como un factor de riesgo en la misma. Sin embargo, todos los afectos comparten otro haplotipo (HLA A-33 / HLA B-44 / DR-01 /DQ-05). También son portadores de dicho haplotipo dos familiares no afectos por el déficit de IgA y una de ellas es la madre de un afecto. No podemos descartar totalmente que no hayan tenido un déficit transitorio en el pasado. Si no fuera por este “salto generacional” en el primo del caso índice, esta familia presentaría un patrón de herencia claramente dominante en tres generaciones, ideal para un estudio genético familiar (de hecho en curso).

Creemos que el presente caso clínico demuestra la importancia de hacer el estudio de despistaje familiar ante cualquier déficit selectivo de IgA detectado, independientemente del grado de expresividad clínica que presenten. El despistaje permitió diagnosticar además de 4 nuevos casos de déficit, tres enfermedades autoinmunes de manera precoz. Por tanto, además de resaltar la importancia del estudio familiar, creemos que se demuestra también la necesidad de estudio y seguimiento analítico para el diagnóstico de las enfermedades asociadas, fundamentalmente autoinmunes y alérgicas, y en particular la presencia de anticuerpos antiIgA para prevenir el riesgo de anafilaxia asociado a transfusiones. BIBLIOGRAFIA [1]. Clinical diagnosis criteria for the ESID Registry (2016). https://esid.org/Working-Parties/Clinical/Resources/ Diagnostic-criteria-for-PID2#Q7. [2]. Pereira LF, et al. “Prevalence of selective IgA deficiency in Spain: more than we thought”. Blood.1997 Jul 15; 90(2):893. [3]. Leman Yel. “Selective IgA Deficiency”. J Clin Immunol. 2010 Jan; 30(1): 10-16. [4]. Latiff, A.H, Kerr, M.A. “The clinical significance of immunoglobulin A deficiency”. Ann Clin Biochem. 2007; 44: 131-139 [5] Martínez, G, Ferreiro, F, Mouriz, O, Gómez, A. “Selective IgA deficiency and common variable immunodeficiency: report of five cases”. Clin Exp Immunol. 2010; 29: 66-73 [6] Heikkila M, Koistinen J, Lohman M, Koskimies S. “Increased frequenct of HLA-A1 and –B8 in association with total lack, but not with deficiency of IgA”. Tissue Antigens.1984; 23(5): 280-3. [7] Mohammadi J, et al. “Human Leukocyte Antigens (HLA) Associated with Selective IgA Deficiency in Iran and Sweden”. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology 2008. 7(4):209-214. [8]. Yazdanu R. et al. “Selective IgA Deficiency: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Phenotype, Diagnosis, Prognosis and Management”. Scand J Immunol. 2017; 85:3-12 [9]. Domínguez, Giner MT, et al. “Clinical phenotypes associated with selective IgA deficiency: a review of 330 cases and a proposed follow-up protocol”.An Pediatr. 2012 May; 76: 261-267. [10]. Brandtzaeg, P, Nilssn, DE, Rognum, TO, Thrane, PS. “Ontogeny of the mucosal immune system and IgA deficiency”. Gatroenterol Clin North Am. 1991; 20: 397.

La deficiencia de IgA comprende un grupo heterogéneo de fenotipos clínicos que van desde pacientes asintomáticos que son diagnosticados de forma casual a pacientes sintomáticos que pueden padecer infecciones sinopulmonares y gastrointestinales recurrentes, alergia o enfermedades autoinmunes [8-9]. A pesar de la importancia que tiene la IgA en el sistema inmunitario asociado a mucosas (MALT), el grupo mayoritario de los afectos con déficit de IgA lo constituyen los asintomáticos por lo que se postula el desarrollo de mecanismos alternativos para compensar este déficit [10].

Neumonías de repetición en varón de 58 años Oscar Cabrera Marante1, Marcos Torchia1, Antonio Serrano Hernandez1, Luis M. Allende1, Estela Paz Artal1, Daniel E. Pleguezuelo1 1

Servicio de Inmunología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Presentamos el caso de un varón de 58 años con historia de infecciones respiratorias, de vías altas y bajas desde hace al menos 10 años. En su historia están registradas cuatro neumonías en lóbulo medio en 2005, 2007, 2008 y 2014. En la actualidad prosigue encadenando episodios de infección respiratoria incluso en los meses de verano, contando hasta 2-3 bronquitis anuales con fiebre alta y necesidad de administración de antibióticos en cada proceso infeccioso. Antes de nuestra intervención fue evaluado en Otorrinolaringología por rinosinusitis crónica polipoidea y Neumología por bronquiectasias e infecciones respiratorias en lóbulo medio derecho. Como antecedentes personales refiere estar en tratamiento por hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Interrogado por factores de riesgo cardiovascular refiere extabaquismo desde octubre de 2008con un consumo acumulado previo de unos 30 paquetes-año. No hábito alcohólico n uso de drogas vía oral o parenteral. Como antecedentes familiares destaca la consanguinidad de sus padres, siendo primos-hermanos. La madre tiene 98 años, padece diabetes mellitus e infecciones respiratorias frecuentes. El padre falleció a los 87 años también con diabetes mellitus, bocio, cardiopatía isquémica y portador de marcapasos. Tiene una hermana sana y un hijo varón sano. En octubre de 2008, en el marco de la realización de pruebas complementarias dirigidas al estudio de un proceso de neumonía se detecta en TAC torácico de alta resolución una imagen compatible con timoma en mediastino anterior, confirmándose posteriormente mediante anatomía patológica como timoma estadio AB, por lo que se realiza exéresis quirúrgica en 2009. Desde la fecha de la exéresis tumoral no refiere nuevos episodios mayores de infección respiratoria hasta 2014, cuando precisa ingreso en un centro privado por derrame pleural izquierdo loculado, aumento en el número de bronquitis y episodios catarrales. Además desde Marzo de 2015, coincidiendo con intervención quirúrgica vertebral realizada (laminectomía lumbar) se agrega diarrea explosiva, líquida de hasta 12 deposiciones diarias que limita su actividad física y social. En TAC torácico con contraste intravenoso realizado el 18/11/2015 se observan bronquiectasias cilíndricas bibasales y signos de enfermedad inflamatoria-infecciosa activa con múltiples nódulos centrilobulillares predominantemente visibles en lóbulo inferior izquierdo.

En este momento es derivado a Inmunología para valoración por infecciones respiratorias recurrentes y diarrea refractaria. En la anamnesis de la primera consulta nos llamó la atención la consanguinidad familiar, siendo los padres primos hermanos, si bien no había presentado claros episodios de infecciones frecuentes o de relevancia durante la infancia o adolescencia. RESULTADOS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: Realizamos un estudio de inmunidad humoral incluyendo IgG, IgA, IgM, IgE, Complemento C3 y C4, anticuerpos IgG e IgG-2 específicos frente a neumococo y toxoide tetánico en sueros prevacunal y postvacunal e inmunofijación en suero. Los resultados revelaron una marcada panhipogammaglobulinemia con afectación de las cuatro subclases de IgG y el resto de isotipos de inmunoglobulinas. La vacunación con una dosis de Diftavax vía intramuscular, que el paciente ya había recibido anteriormente según el registro de su Centro de Salud, y de Pneumo23, no tuvieron efecto sobre la formación de anticuerpos específicos a las 3 semanas de la vacunación. La determinación de isohemaglutininas fue negativa. El estudio de serologías mostró persistencia de anticuerpos IgG frente a gérmenes encontrados previamente como Varicela-Zóster, Rubeola, Sarampión, Parotiditis y Epstein-Barr. Los estudios de inmunidad celular revelaron la práctica inexistencia en sangre periférica de linfocitos B y ausencia de compromiso del compartimento de linfocitos T CD4+. Así mismo realizamos proliferación con mitógenos con respuesta linfoproliferativa ligeramente disminuida para PHA y PMA + Ionomicina. INMUNIDAD HUMORAL: IgG: 155 mg/dl, IgA: 21.9 mg/dl, IgM: <4.17 mg/dl, IgG1 64.2 mg/dl, IgG2 53.4 mg/ dl, IgG3 11 mg/dl, IgG4 2.94 mg/dl, Kappa 106 mg/dl, Lambda 66.8 mg/dl, Cociente Kappa/Lamda 1.58. C3 200 mg/dl, C4 38.8 mg/dl. Inmunofijación: Ausencia completa de IgM. Hipogammaglobulinemia IgG e IgA policlonal. ISOHEMAGLUTININAS: Grupo Sanguineo: A. Rh: negativo. Título Ac. IgM anti-B: 0,00 (indetectables). CRIBADO AUTOANTICUERPOS: negativo (estudio previo). Ac. Anti Nucleares-Screening MultiPlex Negativo , Ac. Anti DNA-Screening MultiPlex <1 QL, Ac. Anti SSA/Ro Negativo QL, Ac. Anti SSA/Ro52 Negativo QL, Ac. Anti SSA/Ro60 Negativo QL, Ac. Anti SSB/La Negativo QL, Ac. Anti RNP <0.2 QL, Ac. Anti RNP-A <0.2 QL, Ac. Anti RNP 68 <0.2 QL, Ac. Anti Prot. Centromérica B Negativo QL, Ac. Anti TOPO-I/SCL-70 Negativo QL, Ac. Anti JO-1/HRS Negativo QL, Ac. Anti Ribosomal P Negativo QL, Ac. Anti Sm Negativo QL, Ac. Anti SM-RNP Negativo QL, Ac. Anti Cromatina Negativo QL, Ac. Anti Transglutaminasa A <0.01 IU/ml.

INMUNIDAD CELULAR: Distribución General de Subpoblaciones Linfocitarias: Linfocitos Totales 1884 cels/µl, Linfocitos CD3+: 79.11% (1490cels/µl) Linfocitos T CD4+: 36.42% (686cels/µl) Linfocitos T CD8+: 45.3% (853cels/µl) Cociente CD4+/CD8+: 0.8 Linfocitos B CD19+: 0.11% (2cels/µl) Linfocitos NK CD56+CD3-: 20% (376cels/µl). Estudio de Subpoblaciones T de memoria: Linfocitos T CD4+CCR7+CD45RA+: 30.5% Linfocitos T CD4+CCR7+CD45RA-: 41.4% Linfocitos T CD4+CCR7-CD45RA-: 26.5% Linfocitos T CD4+CCR7-CD45RA+ 1.5% Linfocitos T CD8+CCR7+CD45RA+: 14.6% Linfocitos T CD8+CCR7-CD45RA-: 60.5% Linfocitos T CD8+CCR7-CD45RA+: 12.5% Linfocitos T CD8+CCR7+CD45RA-: 12.4% SEROLOGÍAS VIRALES PREVIAS A IGIV: Ac. IgG anti-VHC: Negativo Ac. IgG anti-Varicela-Zoster: POSITIVO Ac. IgG anti-V. Rubeola: POSITIVO Ac. IgG anti-V. Sarampión: POSITIVO Ac. IgG anti-V. parotiditis: POSITIVO Ac. IgM anti-VCA EBV: Negativo Ac. IgG anti-VCA EBV: POSITIVO Ac. IgG anti-EBNA VEB: Negativo Ac. IgG anti-VIH (1,2) Y Ag: Negativo Ac. IgG anti-HBsAg: Negativo ESTUDIO INVITRO DE RESPUESTAS PROLIFERATIVAS A MITÓGENOS - Control Medio: 562 cpm [ 0 - 1200 ] - Anticuerpo anti-CD3: 12490 cpm [ >= 9000 ] - Anti-CD3 + Anti-CD28: 82602 cpm [ >= 80000 ] - Fitohemaglutinina (PHA): 39198 cpm [ >= 50000 ] * - Ionomicina + PMA: 50420 cpm [ >= 60000 ] * Respuesta linfoproliferativa ligeramente disminuída para PHA y PMA + Ionomicina.

ESTUDIO DE RESPUESTA VACUNAL: Ac. IgG anti-Antígenos Polisacáridos Neumocócicos PREVACUNAL: 0,70mg/dL Ac. IgG anti-Antígenos Polisacáridos Neumocócicos POSTVACUNAL: 1,80mg/dL Ausencia de respuesta frente a antígenos polisacáridos neumocócicos. Ac. IgG-2 anti-Antígenos Polisacáridos Neumocócicos PREVACUNAL: 0,40mg/dL Ac. IgG-2 anti-Antígenos Polisacáridos Neumocócicos POSTVACUNAL: 0,33mg/dL Ausencia de respuesta IgG-2 frente a antígenos polisacáridos neumocócicos. Ac. IgG anti-Toxoide Tétánico BASAL (Vacunación 2009-2010): <0,01UI/mL Ac. IgG anti-Toxoide Tetánico POSTVACUNAL: 0,01UI/mL Ausencia de respuesta frente a antígenos proteicos. Estudio de Heces: - Coprocultivo: flora habitual. - Antígeno de Giardia lamblia: negativo. - Toxina de Clostridium difficile: negativo. - Estudio de Parásitos: negativo. - Rotavirus / Virus adenoentérico 40/41: negativo. Estudio Esputo: - Cultivo: flora habitual. - Tinción BAAR: negativa. - Cultivo Micobacterias: NEGATIVO (x3). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Varios cuadros de inmunodeficiencia primaria podrían dar lugar a una presentación clínica similar en un varón de 58 años con historia de 10 años de neumonías y 8 meses de diarreas continuadas sin infecciones registradas en la infancia, adolescencia, juventud o adultez temprana. Entre ellos pensamos en un trastorno de la inmunidad humoral, dada la presentación como infecciones respiratorias (neumonías) y diarreas, sin afectación cutánea, aparición de adenopatías, cuadros de autoinmunidad manifiesta o vesículas. Las entidades a descartar fueron: Inmunodeficiencia Variable Común, Deficiencia de Anticuerpos Específicos, Deficiencia de IgG-2, Inmunodeficiencia Combinada de Inicio Tardío y Timoma con Inmunodeficiencia (Síndrome de Good).

caído por debajo de los valores umbrales dados en el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. Desconocemos el impacto que pudiera tener la consanguinidad familiar en el desarrollo del Síndrome en este paciente. La persistencia de la diarrea a pesar de tratamiento antibiótico empírico y seis meses de coprocultivos negativos nos hizo pensar en una posible colitis autoinmune, en un paciente con potencial alteración en el desarrollo de linfocitos T. A pesar de esta presunción no llegamos a probar corticoides tópicos vía oral ni tratamientos anti-inflamatorios. EVOLUCIÓN: Iniciamos tratamiento con inmunoglobulina intravenosa a dosis inicial de 35g cada 4 semanas, escalando progresivamente hasta 50g cada 3 semanas para alcanzar cifras valle de IgG en torno a 950mg/Dl. Desde el inicio del tratamiento sustitutivo no ha vuelto a presentar infecciones respiratorias aunque sí continuó con diarrea de 4 a 6 deposiciones diarias. Realizamos un estudio exhaustivo durante varios meses para descartar infección por CMV y patógenos entéricos habituales, realizando tratamiento antibiótico empírico con Metronidazol sin mejoría. Seis meses más tarde desde el inicio de IGIV encontramos presencia en heces de Campylobacter jejuni, un germen habitual en inmunodeficiencias primarias humorales, en este caso resistente a quinolonas y sensible a claritromicina, por lo que ofrecimos tratamiento antibiótico dirigido y obtuvimos respuesta en menos de dos semanas. Actualmente permanece sin infecciones y con adecuadas cifras valle de IgG, permitiendo realizar las infusiones cada 4 semanas. CONCLUSIONES: El Síndrome de Good o Timoma con Inmunodeficiencia es una inmunodeficiencia primaria combinada humoral y celular de presentación tardía. Debe entrar en el diagnóstico diferencial ante todo paciente con sospecha de afectación en la inmunidad humoral, sobre todo si la edad de presentación ronda la cincuentena. No es nuestro caso pero pueden asociar entidades autoinmunes paraneoplásicas como miastenia gravis o anticuerpos anti-fosfolípido. La presentación clínica puede ser más florida con infecciones virales y fúngicas dependiendo del grado de afectación del compartimento de células T. Por último, es importante reseñar que aunque entre las causas de diarrea en las inmunodeficiencias primarias se encuentra la etiología autoinmune, son muy frecuentes las infecciones, por lo que es necesario insistir en la toma reiterada de muestras dado que en muchas ocasiones los cultivos no revelan su presencia.

Entre ellos, dado que el paciente había sido sometido a una timectomía en 2009, presentaba linfopenia B, panhipogammaglobulinemia y afectación de los cultivos de linfoproliferación (en su mayoría linfocitos T), realizamos el diagnóstico de Síndrome de Good o Timoma con Inmunodeficiencia, que es una entidad que suele presentarse en la quinta o sexta década de la vida en alrededor de un 1% de los pacientes en los que se encuentra un timoma. A pesar de la afectación cualitativa del compartimento T no ha presentado infecciones oportunistas ni los valores de linfocitos T CD4+ han

Inmunodeficiencia asociada a timoma (Síndrome de Good). A propósito de un caso que debuta con liquen plano en mucosa oral Vanesa Cunill Monjo1, Mª Reyes Jiménez León2, Águeda Molina Fuentes3, Juana Mª Ferrer Balaguer4, Joan Milà Llambí4, Jaime Pons de Ves4 icenciada en Biología y Bioquímica. Residente de 4er año del Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Son L Espases. Instituto de Investigación Sanitaria de Baleares (IdISBa). Palma de Mallorca. 2 Licenciada en Bioquímica. Especialista en Inmunología. Servicio de Inmunología del Hospital Universitario Son Espases. Instituto de Investigación Sanitaria de Baleares (IdISBa). Palma de Mallorca. 3 Doctora en Biología. Residente de 3er año del Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Son Espases. Instituto de Investigación Sanitaria de Baleares (IdISBa). Palma de Mallorca. 4 Doctor en Medicina. Especialista en Inmunología. Servicio de Inmunología del Hospital Universitario Son Espases. Instituto de Investigación Sanitaria de Baleares (IdISBa). Palma de Mallorca. 1

DESCRIPCIÓN DEL CASO Varón de 73 años de edad que acudió a urgencias por presentar en los últimos meses deposiciones líquidas (3-4/día), sin signos de sangrado (melenas o hematoquecia), sin dolor cólico, náuseas o vómitos y afebril. El paciente también presentaba cefalea con sensación de ocupación sinusal, marcada astenia con pérdida de 14 kg de peso el último año y tos crónica no productiva con sensación de presión retro esternal atribuida a traqueo bronquitis. Previamente había presentado episodios esporádicos de infección del tracto urinario por Proteus mirabilis y E.fecalis multisensibles. Antecedentes personales de cardiopatía isquémica crónica e hipertensión arterial. Sin antecedentes familiares de interés. Vive en ambiente familiar rural en contacto con animales de granja. En tratamiento en dicho momento con ácido acetilsalicílico, bisoprolol, valsartán, pantoprazol, y azatioprina. En la anamnesis se detectó que, un año antes, aparecieron lesiones blanquecinas y dolorosas en mucosa bucal inicialmente valoradas como Candidiasis hipertrófica y que tras biopsia se diagnosticaron de liquen plano erosivo. Por dicho motivo había iniciado tratamiento inmunosupresor con azatioprina presentando mejoría sintomática de las lesiones. Fue dado de alta en urgencias con tratamiento antimicrobiano (amoxicilina clavulánico) sin posteriores complicaciones. A los meses del anterior episodio ingresó en el hospital por un cuadro de tos y expectoración de 2 semanas de evolución, sin mejoría tras la antibioticoterapia. En analítica sanguínea, por estar en tratamiento inmunosupresor, se solicitan de rutina niveles de inmunoglobulinas séricas objetivándose hipogammaglobulinemia severa. El resto de estudios al ingreso, incluyendo el hemograma, bioquímica básica y albúmina sérica, se encontraban dentro de la normalidad. No se aislaron microorganismos en los hemocultivos, esputo, frotis faríngeo, coprocultivos, parásitos en heces y estudios serológicos negativos.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS En el estudio de laboratorio realizado al ingreso se detectaron niveles muy bajos de inmunoglobulina IgG e indetectables de IgA e IgM (Tabla 1). Se descartó la existencia de un componente monoclonal mediante la realización de una inmunofijación sérica y la cuantificación de cadenas ligeras kappa y lambda en suero. Los anticuerpos antinucleares (ANA), anti-DNA y el factor reumatoide fueron negativos. En el estudio de poblaciones linfocitarias mediante citometría de flujo se observó menos de un 1% de población linfocitaria B (CD19+), linfopenia T CD4+ y valores normales de las poblaciones T CD8+ y NK (CD3-CD56+). VALOR DE REFERENCIA

28/08/2015

01/07/2016

07/07/2016

01/08/2016

22/08/2016

03/10/2016

686 ͼ

846 ͼ

En el estudio radiológico inicial no se detectó ninguna anormalidad que no fuera propia de su edad y su condición de exfumador. En estudio de imagen por TAC con contraste se constató una masa tumoral mediastínica de 46x34 milímetros, sin adenopatías torácicas ni abdominales. El estudio anatomopatológico, tras punción aspiración con aguja fina, fue compatible con timoma fusiforme de fenotipo cortical (Figura 1).

Inmunidad Humoral IgG mg/dL

500-1400

IgG1 mg/dL

490-1140

276

IgG2 mg/dL

130-640

145

IgG3 mg/dL

20-110

7.8

IgG4 mg/dL

8-140

IgA mg/dL

50-260

IgM mg/dL

50-200

CD3 %

55-83

CD4%

39-51

640-1300

397

257

117

197

17-31

280-700

484

525

187

305

223

1000 *

403 ͼ

Figura 1_ A: Placa de tórax en el momento de ingreso. B: Tac del tórax con contraste. La flecha roja indica la masa mediastinica de 46x34 milímetros compatible con Timoma.

Inmunidad Celular

CD4 Cel/µL CD8% CD8 Cel/µL CD8+ DR+ %

CD8+ CD57+ %

CD8+ CD56+ %

CD19%

6-15

CD19+ CD20+ %

CD19+ CD22+ %

CD3- CD56+ %

Tabla 1_ Estudio Inmunológico. Momento del diagnóstico 01/07/2016. * Tras inicio de gammaglobulina endovenosa (24h post infusión) ͼ En fase valle del tratamiento con gammaglobulina (post 20 días de la infusión)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Infección por VIH. Linfoma. Mieloma múltiple. Hipogammaglobulinemia secundaria por pérdida gastrointestinal Inmunodeficiencia Variable Común. Inmunodeficiencia con timoma (Síndrome de Good). JUICIO CLÍNICO La presencia de una masa mediastínica compatible con timoma junto con la hipogammaglobulinemia establece el diagnóstico de inmunodeficiencia asociada a timoma o síndrome de Good. Desde la detección de la hipogammaglobulinemia se inició tratamiento sustitutivo con gammaglobulina intravenosa (400mg/kg/21días) y pauta antibiótica. Con dicho diagnóstico (timoma), se le realizó una timectomía radical mediante esternotomia media tras la que ha presentado buen estado general, mejoría del liquen plano y disminución de las infecciones de vías respiratorias. Aunque presenta episodios ocasionales de heces líquidas sin dolor cólico y afebril, con coprocultivos y parásitos negativos tratadas empíricamente.

COMENTARIO FINAL El síndrome de Good se define por la asociación de una inmunodeficiencia por hipogammaglobulinemia, linfopenia B y timoma, generalmente benigno, en el 75% de los casos del tipo fusiforme, como el del paciente descrito. En la actualidad se desconoce la causa de esta asociación. Su presentación habitual es a partir de los 40 años y, aunque en el caso presentado la inmunodeficiencia humoral fue detectada antes que el timoma, es habitual diagnosticar primero el timoma (80% de los casos) y posteriormente, en una media de 5 años, la inmunodeficiencia. En este caso destaca su presentación sintomática inicial con un liquen plano que motivó su atención médica. Este paciente no ha asociado otras manifestaciones de autoinmunidad (ej.: miastenia gravis, anemia aplástica, etc.) presentes en el 50% de pacientes con timoma. La hipogammaglobulinemia suele afectar a todos los isotipos de inmunoglobulinas. Las alteraciones hematológicas, al igual que en otras inmunodeficiencias por déficit de anticuerpos, también son comunes. Nuestro paciente ha presentado linfopenia B y T, tanto en números absolutos como porcentuales. Aunque no ha presentado infecciones recurrentes severas, principalmente del tracto respiratorio (sinusitis, bronquitis, neumonías, etc.), éstas constituyen la forma de prestación clínica más común en esta enfermedad. También es habitual la presencia de diarrea crónica debida a enteropatía no infecciosa. El tratamiento de estos pacientes consiste en la administración de gammaglobulina, la extirpación del timoma y profilaxis antibiótica si coexiste linfopenia T CD4. En la mayoría de casos, no se recuperan la hipogammaglobulinemia ni la linfopenia B tras la timectomía. Dada la evolución que ha presentado el caso estudiado, queremos remarcar la importancia de los estudios de imagen en los pacientes con inmunodeficiencias primarias de inicio en la edad adulta. Entre estos estudios, destacar la mayor resolución del TAC frente a la radiología convencional de tórax en la que, en ocasiones, no se aprecian claramente las masas sólidas mediastínicas. Finalmente, el diagnóstico temprano de la inmunodeficiencia que se asocia a este cuadro mejora el pronóstico y la calidad de vida. BIBLIOGRAFIA 1_ Montella L., Masci AM., Merkabaoui G. et al. B-cell lymphopenia and hypogammaglobulinemia in thymoma patients. Ann Hematol 2003. 2_ Rawat A., Dhir V., Gupta A., Suri D. et al. Good’s Syndrome Presenting with Recurrent Giardiasis. J Clin Immunol 2014. 3_ Malphettes M., Gérard L., Galicier L et al. Good Syndrome: An Adult-Onset Immunodeficiency Remarkable for Its High Incidence of Invasive Infections and Autoimmune Complications. Clin Infect Dis. 2015. 4_ Panos M. Fidias., M.D., Aidan A. Long, M.D., Florian J. Fintelmann, M.D., and Lawrence R. Zukerberg, M.D. Case 31-2015 — A 29-Year-Old Man with Thymoma, Diarrhea, and Weight Loss. N Engl J Med 2015.

SHI-C-ANPROM/ES//0118MAYO2017