La patología a través del laboratorio (ebook)2

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Marcadores bioquĂ­micos de formaciĂłn y resorciĂłn Ăłsea. MetodologĂ­as para las medidas de los constituyentes bioquĂ­micos. Marcadores del metabolismo fosfocĂĄlcico. Osteoporosis

1

3.

2

bital y la fenitoĂ­na. 4. ! " # $ -

3 4 5

U

! % && ciĂłn perifĂŠrica del metabolito activo 1,25-(OH)2D (con elevaciones plasmĂĄticas

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pero sin producir efecto sobre los receptores intestinales y Ăłseos). 5. # ' ! * #+ / !

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n o

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% $ / $ 0 ! * $

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que la fosfatasa alcalina (FAL) y los demĂĄs marcadores del recambio Ăłseo (osteocal $ 6789$ : :! + -

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tica, la concentraciĂłn de 25-OH-D3 es baja (en general, por debajo de 5 ng/ml) y la de

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PTH estĂĄ aumentada. % $ < =9> $ ' ! * suele estar elevada.

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5.c Hiperparatiroidismo primario

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" / # ' + ' ' # alteraciĂłn bioquĂ­mica, el aumento de la fosfatasa alcalina junto con excreciĂłn urina-

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+ ' + ' ! * < $ < # -

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calcemias extraparatiroideas (neoplasias). = # calcemias se debe obtener un valor de calcio sĂŠrico superior a 10,5 mg/dl en dos

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dencia de la vitamina D. El tipo I es por defecto en la formaciĂłn de la enzima

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muestras. Los pacientes con adenoma palpable suelen tener el calcio sĂŠrico superior

2

@B #C ! La determinaciĂłn de calcio ionizado es preferible al calcio total y su medida es mĂĄs sensible en la detecciĂłn de cuadros subclĂ­nicos.

3 4 5 6

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percalcemias. Un cociente cloro/fĂłsforo de 33 o mĂĄs aparece tambiĂŠn en mĂĄs del

n o

8

GJBK ! " # $ ! La excreciĂłn urinaria de calcio (mĂĄs de 300 mg/dĂ­a en el varĂłn y de 250 mg/dĂ­a 0 : $ ' =9> / # N M < :$ tiroidismo suele ser inferior a la detectada con niveles similares de calcio sĂŠrico en #+ ! Q M RJ #C + : N M # :! % $ =9> M JBK +

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* < / =9> < < / $ # / # # $ valores disminuidos en estos Ăşltimos.

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: ! * < M%*&"7 8&7: ' # < M # : < ' 0 elevados de PTH.

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de los pacientes. % GJBK M # $ : BK -

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* < < / =9> M=8=9>: / # # ' # # !

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El fĂłsforo sĂŠrico estĂĄ disminuido, con valores inferiores a 3 mg/dl, en la mayorĂ­a

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En presencia de deterioro renal y/o cuando se realiza cateterismo venoso parati-

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/ < lĂŠcula intacta (PTHi). Desde el punto de vista prĂĄctico:

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•

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•

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Niveles de PTH superiores al doble del lĂ­mite superior de la normalidad junto $ # -

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/ !

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W =9> +

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enfermedades malignas.

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% 7X= # GJBK ! 7 $ !

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* M896: YJB K $ $ # ' + $ Z -

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titud de variables (dieta, ritmo circadiano, nefropatĂ­a, etc.). * J + $

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$ ' $ ' JBK # ! * M : -

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< / pacientes.

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5.d Osteoporosis

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[ ' # 0 $ + ! " # $ N [ ' producido numerosos avances en los mĂŠtodos para su diagnĂłstico, fundamental-

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mente en lo que respecta a las tĂŠcnicas de mediciĂłn de la masa Ăłsea, la cual facilita el diagnĂłstico temprano de la enfermedad.

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7 $ ' -

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dad ya establecida. * M/# \: $ asociada a un deterioro de la microarquitectura del tejido Ăłseo, que comporta un in-

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n o

table a la gran repercusiĂłn socioeconĂłmica de esta enfermedad.

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Hueso normal

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Hueso con osteoporosis

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Figura 16. Hueso normal y hueso con osteoporosis

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* / quelĂŠtica adquirido durante la juventud, o bien de una pĂŠrdida acelerada durante la vida adulta. En condiciones normales, la mĂĄxima masa Ăłsea se alcanza entre los 25 y 35 aĂąos y

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cuello del fĂŠmur. Esta Ăşltima localizaciĂłn es la mĂĄs grave y contribuye de forma no-

8

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rrollar fracturas. Estas fracturas pueden afectar a cualquier estructura Ăłsea, pero bĂĄsicamente se $ $ N <

S

tras un corto perĂ­odo de tiempo se inicia una pĂŠrdida lenta y progresiva, ligada al envejecimiento, que en la mujer se acelera de forma acusada tras la menopausia. AdemĂĄs, a lo largo de la vida pueden incidir diversas condiciones, como enfermedades o ciertos tĂłxicos o fĂĄrmacos, que aceleran la pĂŠrdida de masa Ăłsea. El resultado

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cremento de la fragilidad esquelĂŠtica y, por tanto, un riesgo aumentado para desa-

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/ ' 0 \ [

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y del cuello del fĂŠmur. Durante el perĂ­odo posmenopĂĄusico se produce una pĂŠrdida de masa Ăłsea se M &:] -

3 4 5 6 7

n o

Las alteraciones del recambio Ăłseo en la osteoporosis son muy sutiles y de menor intensidad que en otras enfermedades Ăłseas (p. ej., la enfermedad de Paget), por lo ' ' ' + $ +/ $ sean altamente sensibles. El recambio Ăłseo puede valorarse determinando la actividad sĂŠrica de enzimas ' ' M : M67*: M : M6798:$ bien mediante la detecciĂłn de componentes de la matriz Ăłsea liberados a la circulaciĂłn en los procesos de formaciĂłn- reabsorciĂłn Ăłseas. 9 M : < -

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M :! 7 + $ < / ambos parĂĄmetros en la osteoporosis son bajas. " ' + $ determinaciĂłn sĂŠrica de la:

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consecuencia de la ingesta de ciertos fĂĄrmacos o tĂłxicos.

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Ăłseo bajo, que se produce durante el envejecimiento (osteoporosis tipo II). Sin embargo, cualquiera de estos mecanismos de pĂŠrdida de masa Ăłsea puede estar implicado en la osteoporosis asociada a otras enfermedades o la que se produce como

S

• • •

Osteocalcina. Isoenzima Ăłsea de la fosfatasa alcalina. PropĂŠptido carboxiterminal del procolĂĄgeno tipo l.

La osteocalcina es una proteĂ­na Ăłsea no colĂĄgena sintetizada por los osteoblastos y que se incorpora a la matriz Ăłsea. Una fracciĂłn de la osteocalcina sintetizada pasa a $ ' Z 0 # $

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mente mĂĄs nociva para el esqueleto que la pĂŠrdida lenta, secundaria a un recambio

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concentraciĂłn circulante se correlacionan con el grado de formaciĂłn Ăłsea medido en

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muestras obtenidas mediante biopsia. " # presentado uno de los grandes avances en este campo.

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N [

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la determinaciĂłn del propĂŠptido carboxiterminal del procolĂĄgeno tipo l, que se libera durante el paso de procolĂĄgeno a colĂĄgeno. TodavĂ­a no existe una informaciĂłn concluyente respecto a su validez para conocer el grado de formaciĂłn Ăłsea en la osteoporosis. Los marcadores de reabsorciĂłn Ăłsea utilizados en el diagnĂłstico y seguimiento de la osteoporosis son:

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• • • •

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% !

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ConcentraciĂłn sĂŠrica de la fosfatasa ĂĄcida resistente al tartrato. ExcreciĂłn urinaria de piridinolina y deoxipiridinolina. 9 W # & MW9`:!

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/ buena. Probablemente ĂŠsta dĂŠbil correlaciĂłn sea debida a que, ademĂĄs del tejido Ăłseo, # ! * < +

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* que se utiliza con mayor frecuencia, pero su correlaciĂłn con los parĂĄmetros de reab-

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isoenzima Ăłsea de la fosfatasa alcalina mediante anticuerpos monoclonales que es < +/ ' fatasa alcalina total.

S

! * M6798:$ ' < ' Z 0 $ ! ' zima es muy lĂĄbil y que su determinaciĂłn puede resultar interferida por la fosfatasa

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Actualmente disponemos de un mĂŠtodo inmunomĂŠtrico de determinaciĂłn de la

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# $ + /

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/ ! 8 Ăłsea, basada en la determinaciĂłn urinaria de piridinolina y de deoxipiridinolina, pro-

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7

* -

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8

naria de estos productos y el grado de reabsorciĂłn Ăłsea de la osteoporosis. La com ' Z 0 # / + < en la evoluciĂłn de las pautas terapĂŠuticas en los pacientes con osteoporosis. A partir de la menopausia, una velocidad de recambio Ăłseo elevada puede aso ! " ' + / < # osteoporosis. % ' / ' + metabolismo Ăłseo sea superior a la de los marcadores clĂĄsicos, pero la gran variabi # / #

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0 + / / # 0 ! * '

# ' # $

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osteoporosis y para la predicciĂłn de pĂŠrdida de masa Ăłsea en el paciente individual. Aunque es posible que estos nuevos marcadores puedan tener interĂŠs en la monitorizaciĂłn de la respuesta a los tratamientos antirresortivos. 7 # # / -

18

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U

produce una pĂŠrdida del componente osteoide y mineral. La DPir corrobora esta pĂŠr ' # tra dentro del intervalo de referencia.

S

M / : N # la osteoporosis, ni para predecir la apariciĂłn de fracturas Ăłseas en estos enfermos.

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+/ # # & < &&! %

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8 '

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M $ $ $ = $ = < 6789: ! 7 hJBK & muestra algĂşn marcador alterado.

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N !

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Los marcadores de formaciĂłn (fosfatasa alcalina y osteocalcina) tambiĂŠn pueden

8

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alto y responderĂ­an especialmente bien a los fĂĄrmacos antirresortivos. En tales pa $ !

S

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" ' +

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6

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7

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8

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L�PIDOS DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE LAS HIPERLIPEMIAS MÉTODOS DE LABORATORIO

1

1 IntroducciĂłn

2

3

2.a Ă cidos grasos

4

! *+ /

5 6 7 8 9

2.b.1 LĂ­pidos simples 2.b.2 LĂ­pidos complejos ! *+ / 2.c.1 Terpenos 2.c.2 Esteroides 2.d Prostaglandinas

10

3 Importancia de los lĂ­pidos

11

4 Metabolismo de los lĂ­pidos

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5 LipoproteĂ­nas

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5.a Quilomicrones

14

5.b VLDL

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5.c IDL

16 17 18 19 20 21 22 23 24

5.d LDL 5.e HDL 5.f Metabolismo de las lipoproteĂ­nas 5.f.1 VĂ­a exĂłgena 5.f.2 VĂ­a endĂłgena 5.g LipoproteĂ­na(a)

11

11 1

6 ApoproteĂ­nas

2

6.a ApolipoproteĂ­nas A

3

6.a.1 Apo A-I

4 5 6 7

6.a.2 Apo A-II 6.a.3 Apo A-IV 6.b ApolipoproteĂ­na B 6.b.1 Apo B-100 6.b.2 Apo B-48

8

6.c ApolipoproteĂ­nas C

9

6.c.1 Apo C-I

10

6.c.2 Apo C-II

11

6.c.3 Apo C-III

12 13 14 15 16

6.d ApolipoproteĂ­na E \! " # / + + 7 Lipidosis R! % / # 7.a.1 Gangliosidosis 7.a.2 Glucocerebrosidosis

17

7.a.3 Galactosilceramidosis

18

R! !@

19

R! ! % / #

20

7.a.6 Ceramidosis

21

R! !R % 8

22 23 24

11 1

8 Hiperlipemias primarias

2

Y! /

3

8.b Hiperlipemia de tipo I o Hiperquilomicronemia familiar

4 5 6 7

8.c Hiperlipemia de tipo IIa 8.c.1 Hipercolesterolemia familiar monogĂŠnica 8.c.2 Hipercolesterolemia familiar poligĂŠnica 8.c.3 Hiperlipemia familiar combinada 8.d Hiperlipemia tipo IIb

8

8.e Hiperlipemia tipo III o disbetalipoproteinemia familiar

9

Y! > &“ #

10

Y!# > “

11

9 Hiperlipemias secundarias

12

9.a Hiperlipidemia diabĂŠtica

13

9.b Obesidad

14 15 16 17

9.c Hipotiroidismo 9.d SĂ­ndrome nefrĂłtico G! %

G! 7 9.g FĂĄrmacos

18

10 Hipocolesterolemia

19

11 HipolipoproteinemĂ­a

20 21 22 23 24

11.a Alteraciones del metabolismo de las HDL

11 1

12 Lípidos y ateroesclerosis

2

12.a Morfología de la placa ateromatosa

3

12.b Factores de riesgo

4 5 6 7

12.b.1 Tipo de alimentación 12.b.2 Hipertensión 12.b.3 Tabaquismo 12.b.4 Obesidad 12.b.5 Sedentarismo

8

12.b.6 Estrés

9

12.b.7 Fibrinogeno

10

12.c Niveles de colesterol sanguíneo

11

13 Síndrome metabólico

12

14 Metodología de laboratorio

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

14.a Metodología

14.a.1 Screening 14.a.2 Estudio básico de lípidos 14.a.3 Estudio especializado de lípidos 14.b Calibradores, controles y reactivos del sistema analítico 14.c Trazabilidad con los métodos de referencia BIBLIOGRAFÍA

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

1 INTRODUCCIĂ“N

2

* + # -

3

geno, auque pueden tener otros elementos quĂ­micos como el oxĂ­geno, fĂłsforo, nitrĂł# < $ ! * + # # $ -

4 5

U

das en animales y vegetales, cuya caracterĂ­stica comĂşn es ser insolubles o poco so-

6

s e

lubles en agua y solubles en solventes orgĂĄnicos, debido a la escasa polaridad de sus molĂŠculas. 7 M' # : <

7

n o

8

carbono (que se agrupan en polisacĂĄridos), los lĂ­pidos no forman estructuras polimĂŠricas macromoleculares, siendo la causa por la que su masa no alcanza valores muy elevados.

9

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2 CLASIFICACIĂ“N DE LOS LĂ?PIDOS

13

+ / # $ ' # M*+ / : M*+ / :!

14 15

6. *+ / ! 1. Simples.

16

2. AcilglicĂŠridos. 3. CĂŠridos.

17 18 19

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2. Complejos. 1. FosfolĂ­pidos. 2. GlucolĂ­pidos.

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3. *+ / ! 1. Terpenos. 2. Esteroides. 3. Prostaglandinas.

415 415

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11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

2.a Ă cidos grasos

2

* # # $

3

con un nĂşmero par de ĂĄtomos de carbono, que poseen un grupo carboxilo (-COOH) en un extremo de la cadena.

4 5

CH3 (CH2)nCOOH

6

s e

U

7

Son muy importantes como fuentes de energĂ­a, aunque cuantitativamente representan una fracciĂłn muy pequeĂąa del total de los lĂ­pidos plasmĂĄticos.

8

" RJ # ' / # „

9

à cidos grasos saturados % #N M/# :! Los que se encuentran en mayor proporción en la naturaleza, son el palmítico con 16 åtomos de carbono (C16:0) y el esteårico con 18 (C18:0). Los åcidos grasos saturados de mås de 20 åtomos de carbono (araquidínico M J„J:: ! El åcido mirístico (C14:0) estå presente en la manteca de nuez moscada y los de 8 y 10 carbonos se encuentran en la semilla de palmera.

10

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12 13 14 15

•

16

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Ă cidos grasos insaturados Tienen uno o varios enlaces dobles en su cadena y sus molĂŠculas presentan codos,

17

con cambios de direcciĂłn en los lugares dĂłnde aparece un doble enlace. Los mĂĄs abundantes son los acidos grasos de 18 carbonos:

18 19

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•

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1. Ă cido oleico (C18:1). 2. Ă cido linoleico (C18:2). 3. Ă cido -linolĂŠnico (C18:3).

Un ĂĄcido graso excepcional es el ĂĄcido araquidĂłnico (C20:4) precursor de numerosos mediadores celulares en mamĂ­feros. Los que contienen una sola insaturaciĂłn se conocen con el nombre de monoinsaturados y los que contienen mĂĄs poliinsaturados.

416 416

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LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

•

1

Ă cidos grasos oxidados

” # $ M cino) y epoxi-åcidos grasos.

2 3

•

4

Ă cidos grasos ciclados

CiclopropĂĄnicos o ciclopentĂŠnicos, estos Ăşltimos semejantes a las prostaglandinas animales.

5 6

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7 C

8

C

C

C

C

C

C

C

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C

C

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C

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C

C

C

C

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O

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Ă cido graso insaturado

C

C

OH

O

OH

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12

Figura 1. Ă cidos grasos saturados e insaturados

13 14 15

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Propiedades de los ĂĄcidos grasos

16

Solubilidad

17

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* # # M ‚‚>:$ ' + < / $ ' # (-CH2-) y grupos metilo (-CH3) terminales. Debido a esto, las molÊculas de los åcidos # / $ < ' < $ -

18 19

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i v

20

# M / :$ < $ # < # M / :!

21

r e

22

24

C

Ă cido graso saturado

9

23

C

U

S

* # # ! $ < tienen las sales de los ĂĄcidos grasos correspondientes, denominados jabones, me / M/# :! 417 417

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

à cido graso Alcohol CH3 – (CH2)n – COO H + HO – CH2 – R

1 2

R. de esterificaciĂłn

3 4

H2O

A

C

CH3 – (CH2)n – COO – CH2 – R enlace Êster

5

R. de saponificaciĂłn

6

NaOH

s e

7 8

CH3 – (CH2)n – COO – Na

9 10

n o

HO – CH2 – R

JabĂłn

U

i c

Alcohol

Figura 2.

a c

11

i l b

12 13

2.b

14

2.b.1 LĂ­pidos simples

15

" + / < ' + $ # < +# !

16 17

e d

u P

2.b.1.a AcilglicĂŠridos

18

% / $ # -

19

sos con una molÊcula de glicerina. TambiÊn reciben el nombre de glicÊridos o grasas simples. " # #N N # / „

i v

20 21

• r e •

22 23 24

o i c

S

•

los monoglicĂŠridos, que contienen una molĂŠcula de ĂĄcido graso. los diglicĂŠridos, con dos molĂŠculas de ĂĄcidos grasos. los triglicĂŠridos, con tres molĂŠculas de ĂĄcidos grasos, generalmente de tres aci # M/# h:! < G BK + 0 < ! "

418 418

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

de energĂ­a durante los periodos de ayuno. Durante los periodos de alimenta-

2

ciĂłn, los triglicĂŠridos son sintetizados y almacenados.

3

A

C

4 TriglicĂŠrido

Glicerina

5

O

H

6

H

C

O

C

s e

O

7 H

8

C

O

C

n o

O

9

H

10

C

O

Ă cido graso

a c

11

Figura 3. Estructura quĂ­mica de los triglicĂŠridos

i l b

12 13 14

16 17 18

o i c

e d

una capa cĂŠrea protectora. Una de las ceras mĂĄs conocidas es la que segregan las abejas para confeccionar su panal.

19

i v

20 21

2.b.2

r e

22

24

u P

2.b.1.b Ceras * # # $ cadena larga. Generalmente son sĂłlidas y totalmente insolubles en agua. Todas sus funciones estĂĄn relacionadas con su impermeabilidad al agua y con su / ! 7 + $ $ $ 0 $ $

15

23

i c

C

H

U

S

" + / < $ # < +# $ < # $ $ # N ! Son las principales molĂŠculas constitutivas de la doble capa lipĂ­dica de la membrana, por lo que tambiĂŠn se llaman lĂ­pidos de membrana. Son tambiĂŠn molĂŠculas

/ !

419 419

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

2.b.2.a FosfolĂ­pidos Son ĂŠsteres del glicerol mĂĄs dos grupos acil y ĂĄcido fosfatidico, se caracterizan por

2

presentar un ĂĄcido ortofosfĂłrico en su zona polar. Son las molĂŠculas mĂĄs abundantes de la membrana citoplasmĂĄtica. * + /# $ < M/# @ < :!

3 4 5 6 7

H

C

O

C O

8

H

C

O

O

H3C N+

H3C

10

CH2CH2

O

P

H3C

O

FOSFOGLICERIDO

a c

i l b

12 CH3(CH2)12CH

13

H3 C

14

N

+

CH2CH2

O

H3C

15

CH

OH

CH

NH

CH

O

H3C

P

O

CH2

u P O

–

i c

CH2 –

11

C

O

ESFINGOLĂ?PIDO

Figura 4.

16 17 18

o i c

19

e d

i v

20 21

r e

22

24

n o

C

Cabeza polar

9

23

s e

Cola no polar

O

H

S

420 420

U

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1 2 3

A

C

4 5 6

s e

7 8

Cabeza

9

Colas

n o

i c

10 11

U

a c

Figura 5. Lecitina

i l b

12 13

2.b.2.b GlucolĂ­pidos

14

Son lĂ­pidos complejos que se caracterizan por poseer un glĂşcido. Se encuentran formando parte de las bicapas lipĂ­dicas de las membranas de todas las cĂŠlulas, especialmente de las neuronas. Se sitĂşan en la cara externa de la membrana celular, en donde realizan una funciĂłn de relaciĂłn celular, siendo receptores de molĂŠculas externas que darĂĄn lugar a respuestas celulares.

15 16 17 18

o i c

e d

19

2.c

20

2.c.1 Terpenos

i v

21

r e

22 23 24

u P

Son molĂŠculas lineales o cĂ­clicas que cumplen funciones muy variadas, entre los

que se pueden citar:

S

• • •

Esencias vegetales como el mentol, el geraniol, limoneno, alcanfor, eucaliptol, vainillina. “ $ ! 7$ ! %$ !�! = # # $ < / ! 421 421

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

2.c.2 Esteroides

2

Los esteroides son lĂ­pidos que derivan del esterano. Comprenden dos grandes grupos de sustancias:

3

• •

4 5 6 7

Esteroles: como el colesterol y las vitaminas D. > „ < sexuales.

s e

2.c.2.a Colesterol

8

U

n o

9

% $ ' < $ < ' # Z < $ <

10

+ < !

i c

a c

11

i l b

12 13 14 HO

15 16 17 18

Figura 6. Estructura del colesterol

i v

20 21

r e

22

24

u P

2.c.2.b Hormonas sexuales % M/# R: # ' para los Ăłrganos sexuales femeninos para la gestaciĂłn y la testosterona responsable de los caracteres sexuales masculinos.

19

23

o i c

e d

S

422 422

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

CH3

ESTEROIDES

1

O

C

2

CH3

3

A

CH3

4

C

Progesterona

5 O

6 7

s e

OH CH3

8 9

CH3

11

a c

O

12

n o

i c

Testosterona

10

U

i l b

Figura 7. Estructura de progesterona y testoterona

13 14

u P

15

2.c.2.c Hormonas suprarrenales

16

% M/# Y:$ ' N en el metabolismo de los glĂşcidos, regulando la sĂ­ntesis de glucĂłgeno.

17 18

o i c

19

21

r e

22

24

CH2OH C

i v

20

23

e d

O

CH3

O

OH

CH3

S

O Figura 8. Estructura de la cortisona

423 423

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

2.d Prostaglandinas

2

* # M/# G: + <

3

por 20 ĂĄtomos de carbono que forman un anillo ciclopentano y dos cadenas alifĂĄticas.

5

COOH

6

s e

7

Figura 9. Estructura de las prostaglandinas

9

U

n o

8

i c

10

a c

11

Sus funciones son diversas. Entre ellas destaca la producciĂłn de sustancias que # # # < ] / como defensa de las infecciones; la reducciĂłn de la secreciĂłn de jugos gĂĄstricos. Ac N !

i l b

12 13 14 15

u P

3 IMPORTANCIA DE LOS LĂ?PIDOS

16

e d

18

Los principales lĂ­pidos plasmĂĄticos son el colesterol, los triglicĂŠridos y los ĂĄcidos # / ! 7 ' + # + asocian con la cardiopatĂ­a coronaria, los lĂ­pidos desempaĂąan funciones muy impor-

19

tantes en el organismo:

17

i v•

20

1. FunciĂłn estructural.

21

r e

22 23 24

o i c

S

Son componentes esenciales de los seres vivos, ya que constituyen una parte fundamental de las bicapas lipĂ­dicas de las membranas. Las combinaciones de lĂ­pidos y proteĂ­nas (lipoproteĂ­nas) son constituyentes importantes de las cĂŠlulas, presentes tanto en la membrana celular como en las mitocondrias dentro del citoplasma.

424 424

A

C

4

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

•

1 2

•

3

•

4 5

AdemĂĄs, recubren Ăłrganos y le dan consistencia o protegen mecĂĄnicamente como el tejido adiposo de pies y manos. TambiĂŠn actĂşan como aislante tĂŠrmico en el tejido subcutĂĄneo y alrededor de ciertos Ăłrganos, Los lĂ­pidos no polares actĂşan como aislantes elĂŠctricos que permiten la rĂĄpida propagaciĂłn de las ondas de despolarizaciĂłn a lo largo de los nervios mielinizados.

6 7

2. FunciĂłn biocatalizadora. En este papel los lĂ­pidos favorecen o facilitan las reacciones quĂ­micas que se pro-

n o

8

$ + $ < prostaglandinas.

9

i c

10

a c

3. Desde el punto de vista nutritivo, los lípidos tienen una función de reserva energÊtica. " # # ! Q # # G•@ kilocalorías en las reacciones metabólicas de oxidación, mientras que proteínas y glú-

11 12 13 14

4. FunciĂłn transportadora.

16

% + # diante su emulsiĂłn gracias a los ĂĄcidos biliares y a los proteolĂ­pidos. AdemĂĄs, fre !

17 18

o i c

19

4 METABOLISMO DE LOS LĂ?PIDOS

i v

20 21

r e

22

24

e d

i l b

u P

@• € + C# !

15

23

s e

U

S

La mayor proporciĂłn de la grasa que ingerimos estĂĄ compuesta por triglicĂŠridos.

En los alimentos que normalmente consumimos siempre nos encontramos con una combinaciĂłn de ĂĄcidos grasos saturados e insaturados. Los ĂĄcidos grasos saturados son mĂĄs difĂ­ciles de utilizar por el organismo, ya que sus posibilidades de combinarse con otras molĂŠculas estĂĄn limitadas por estar todos sus posibles puntos de enlace ya utilizados o ÂŤsaturadosÂť. Entre los ĂĄcidos grasos

425 425

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

insaturados se pueden distinguir los poliinsaturados, con varios enlaces libres, de los

2

monoinsaturados, con sĂłlo un enlace libre. Las grasas de nuestra dieta tambiĂŠn contienen vitaminas liposolubles (A, D y E) y sustancias como los fosfolĂ­pidos, que incluyen fĂłsforo en sus molĂŠculas. Entre

3 4 5

U

biolĂłgicos. Y no podemos olvidar al colesterol, sustancia indispensable en el metabolismo por formar parte de la zona intermedia de las membranas celulares, e intervenir en la

6

s e

7

+ $ ' 0 # -

n o

8

tra en exceso. Durante la digestiĂłn, las grasas se descomponen en sus partĂ­culas elementa < / ! 9 la absorciĂłn se vuelven a componer, pero no con la misma estructura que tenĂ­an anteriormente. Los ĂĄcidos grasos mĂĄs pequeĂąos (de menos de 12 ĂĄtomos de carbono) pasan di # < +# cir energĂ­a. Los ĂĄcidos grasos mĂĄs grandes (12 ĂĄtomos o mĂĄs) se unen con otras molĂŠculas de proteĂ­nas, fosfolĂ­pidos y colesterol formando algo asĂ­ como un autobĂşs multirracial de transporte de nutrientes.

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

e d

u P

Estas grandes molĂŠculas de transporte se denominan lipoproteĂ­nas.

18

o i c

19

5 LIPOPROTEĂ?NAS

20

Las lipoproteĂ­nas son particulas que contienen triglicĂŠridos, colesterol, fosfolĂ­pidos y proteĂ­nas. Estas Ăşltimas se denominan apolipoproteĂ­nas y sirven para regular la estructura y las interacciones con las lipoproteĂ­nas. Las lipoproteĂ­nas son complejos solubles de forma esfĂŠrica, especializadas en el

i v

21

r e

22 23 24

S

+ $ < $ $ # < / < / $ + $ teĂ­nas, colesterol libre y fosfolĂ­pidos.

426 426

A

C

otras cosas, forman las membranas de nuestras cĂŠlulas y actĂşan como detergentes

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

+ +/ + < -

2

rentes enzĂ­mas y proteĂ­nas, existen cinco clases principales de lipoproteĂ­nas, que en / $ < M9 < /# J:!

3

5

Tabla 1. Tipos de lipoproteĂ­nas

6 LipoproteĂ­nas

7

ApoproteĂ­nas

TAG de la dieta

A-I, AII, B-48,C-I, C-II,C-III,E

TAG endógenos Ésteres de colesterol y colesterol

B-100, C-I, C-II, C-III,E

IDL

Ésteres de colesterol Colesterol, TAG

B-100, C-III, E

LDL

Ésteres de colesterol, Colesterol, TAG

HDL

Ésteres de colesterol, Colesterol

8 Quilomicrones

9 10

VLDL

11 12 13 14 15 16 17

e d

o i c

19

r e

22 23 24

S

i c

300-800

250-350

B-100

1.019-1.063

180-280

A-I, A-II, C-I, C-II, C-III, D, E

1.063-1.210

50-120

b u

VLDL

3-7%

20-30%

15-20% 80-85%

45-65% TriglicĂŠridos Colesterol FosfolĂ­pidos ProteĂ­nas 4-8%

18-25%

2-7% 26-32%

18-24%

50-58%

800-5000

1.006-1.019

6-10%

i v

21

n o

a c

QUILOMICRON

18

s e

DiĂĄmetro (Ă„)

< 0.95

0.95-1.006

li

P

3-6% 1-2%

20

Densidad (g.cm-3)

ComposiciĂłn

18-22% LDL

45-55% HDL

Figura 10. ComposiciĂłn de las lipoproteĂ­nas

427 427

A

C

4

U

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

5.a Quilomicrones

2

" # + ' + #

3

0 M/# :! " + M # : dietĂŠticos. Los lĂ­pidos predominantes de los quilomicrones son trigliceridos. Una de sus caracterĂ­sticas es la presencia de apoproteĂ­na B-48, ya que no aparece en nin-

4 5

guna otra lipoproteĂ­na.

6

s e

7 APO B-48

8 9

Colesterol esterificado

i c

FOSFOLĂ?PIDOS

TriglicĂŠridos

10 11

a c

APO C-III

i l b

12 13

APO E

14

APO A-IV

u P

Figura 11. Estructura del Quilomicron

16 17

e d

Las apoproteĂ­nas que contienen sirven para aglutinar y estabilizar las partĂ­culas de # # ! * + / los diferentes tipos de lipoproteĂ­nas y controlar su metabolismo.

18 19

o i c

i v

20

5.b VLDL

21

r e

22

24

APO C-II

1000-4000 Amstroms de diĂĄmetro

15

23

n o

APO A-I

Colesterol no esterificado

U

S

* “* * N # M\JBK: < -

/ M JBK: * “* * ' ! % $ + < JJ M/# : < # # # ! * + VLDL es muy variable y depende fundamentalmente de la cantidad de åcidos grasos 428 428

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

' +# „ + M # : < -

2

dentes del tejido adiposo (lipĂłlisis).

3

APO C-IIII

4

A

APO B-100

C

APO E

5 TriglicĂŠridos

6 FOSFOLĂ?PIDOS

7

Colesterol no esterificado

8

s e

Colesterol esterificado APO C-III

n o

400-700 Amstroms de diĂĄmetro

9

i c

10 Figura 12. Estructura del VLDL

U

a c

11

i l b

12 13

5.c IDL

14

Las IDL se forman de manera temporal durante el metabolismo de las VLDL. Estas p articulas conservan la molĂŠcula de apo B-100, y parte de las apolipoproteĂ­nas C y E. % + +# * * (o B-E).

15 16 17 18 19

5.d LDL

i v

20 21

24

Son las principales transportadoras de colesterol en la sangre. Se producen cuando se descomponen otras lipoproteĂ­nas (VLDL principalmente) en la sangre o por sĂ­nte +# ! Q # 0 $ < !

r e

22 23

o i c

e d

u P

S

Las LDL constituyen una reserva circulante de colesterol, con un tiempo de residencia en el plasma de 2-3 dĂ­as. La concentraciĂłn de LDL en el plasma viene determinada por la tasa de producciĂłn de VLDL, por un lado, y la tasa de eliminaciĂłn de IDL y de LDL, por otro. 429 429

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

El aumento de la producciĂłn puede saturar su eliminaciĂłn vĂ­a receptor. En estas

2

circunstancias, las LDL son captadas por los macrĂłfagos, para convertirse en cĂŠlulas espumosas una vez que penetran en la pared endotelial. % N [ ' * * / -

3 4 5 6

s e

7

dada es una pieza fundamental en la producciĂłn de la lesiĂłn endotelial. Cuando las

n o

8

LDL se oxidan por la acciĂłn del oxigeno de la sangre o los radicales libres se vuelven muy peligrosas, ya que pueden daĂąar al tejido interno de las arterias y producir lesiones que den lugar a placas de ateroma. " / M ! %$ $ Z $ !: composiciĂłn de las LDL, o la concentraciĂłn de elementos oxidativos en la sangre es alta (tabaco, toxinas, etc.), el porcentaje de partĂ­culas LDL oxidadas serĂĄ alto y el daĂąo al endotelio puede llegar a ser importante. Al parecer, las LDL de pequeĂąo tamaĂąo tienen un menor contenido de sustancias

$ '

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16

5.e HDL

17

o i c

< +# ! W > * M @ #C : ' # # <$ +$ < a prevenir los ataques cardĂ­acos. En diversos estudios, los niveles de HDL por debajo h #C

19

i v

20 21

r e

22

24

e d

u P

Las lipoproteĂ­nas HDL tienen como misiĂłn remover el colesterol de las paredes

18

23

U

sas, y procesos no enzimĂĄticos como la glucooxidaciĂłn, su uniĂłn a proteoglucanos o inmunoglucogenos. / $ # $ ' * * -

S

coronaria. Las HDL se dividen principalmente en dos subclases:

• •

Las HDL2 son mĂĄs grandes y menos densas. Las HDL3 son menores y mĂĄs densas.

430 430

A

C

rios procesos enzimĂĄticos por la acciĂłn de enzimas como las lipasas o las oxigena-

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

La subpartĂ­cula HDL2, por lo general, se considera como componente antiaterĂł-

2

# +/ > *$ ' ] recientes sugieren que la subpartĂ­cula HDL3 es igualmente protectora.

3

$ / > * #N # 7 & M*

4 5

U

+ / > *! AdemĂĄs, el metabolismo de triglicĂŠridos estĂĄ asociado de manera inversa con el > *! * #

6

s e

7

HDL2; esto puede ser responsable del efecto de la trigliceridemia como factor de riesgo.

8

n o

9 10

i c

5.f Metabolismo de las lipoproteĂ­nas

11

a c

El metabolismo de las lipoproteĂ­nas puede dividirse en dos vĂ­as:

12

• •

13 14

i l b

VĂ­a exĂłgena. VĂ­a endĂłgena.

u P

15

5.f.1 VĂ­a exĂłgena

16

Comienza con la absorciĂłn intestinal del colesterol y de los ĂĄcidos grasos procedente de la dieta. Los mecanismos que regulan la cantidad de colesterol que es ab-

17

sorbido son desconocidos. Dentro de la cĂŠlula intestinal, los ĂĄcidos grasos libres son combinados con el gli # < / M7 79:! * # < / -

18 19

21

larmente para formar quilomicrones nacientes. Los quilomicrones del intestino pasan al sistema linfĂĄtico y se incorporan en la circulaciĂłn sanguĂ­nea en la vena subclavia izquierda. En la circulaciĂłn sanguĂ­nea, mediante la interaciĂłn con las lipoproteĂ­nas HDL, adquieren apo CII y apoE y pierden

r e

22

24

o i c

i v

20

23

e d

S

apoproteĂ­nas A-I, A-II , A-IV y fosfolĂ­pidos, pasando de quilomicron naciente a quilo M/# h:!

431 431

A

C

A-I) o tanto apo A-I como apo-II (Lp A-I: A-II). SegĂşn la evidencia actual Lp A-I repre-

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Enzima LCAT

2

Colesterol libre

3

Colesterol esterificado

Qm naciente

Qm maduro

• Apo B-48 • Apo A-I, A-II y A-IV

• Apo B-48 • Apo C-I, C-II y C-III • Apo E

4

• Apoproteína A-I • Apoproteína A-II • Apoproteína A-IV • Fosfolípidos

5

A

C

• Apoproteína E • Apoproteína C-I • Apoproteína C-II • Apoproteína C-III

HDL

6

s e

7 Figura 13. TransformaciĂłn del quilomicron naciente en quilomicron maduro

n o

8 9

i c

% 0 / < N $ # descompuestos, por acciĂłn de la lipoprotein lipasa (LPL), en acidos grasos y glicerol. * / les de los capilares. La apo C-II de los quilomicrones va activar la LPL en presencia de fofolĂ­pidos por + M*=*:$ ' / cĂŠlulas endoteliales de los tubos capilares. Apo C-II es un cofactor de la LPL, que ocasiona que los quilomicrones pierdan triglicĂŠridos del nĂşcleo y liberen acidos grasos libres. Los ĂĄcidos grasos y el glicerol son absorbidos por los tejidos, donde pueden volverse a formar triglicĂŠridos, ser utiliza-

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

o i c

i v

20 21

r e

22

24

e d

u P

dos como fuente de energĂ­a o ser almacenados en el tejido adiposo. Durante la eliminaciĂłn de los ĂĄcidos grasos, una parte de los fosfolipidos, la apo AI y el apo C son transferidos a a HDLs, transformĂĄndose el quilomicron maduro en quilomicron remanente. La pĂŠrdida de apo C II evita que LPL degrade mĂĄs a los quilo-

19

23

U

S

micrones remanentes. Los quilomicrones remanentes que contienen sobre todo colesterol, apo E y apo @Y$ # +# $ ' %$ # +# < # 0 adiposo y a los musculos.

432 432

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

5.f.2 VĂ­a endĂłgena

2

+ # + “* * +# ! %

3

proceso la proteĂ­na transportadora de triglicĂŠridos microsomal que va a transferir triglicĂŠridos al retĂ­culo endoplĂĄsmatico para la formaciĂłn de VLDL y la secreciĂłn de apo JJ # !

4 5

s e

cambios semejantes a los que ocurrían con los quilomicrones. Así, estas lipoproteínas quieren apo C y E de las HDL, convirtiÊndose en VLDL maduras. * “* * $ + M*=*:$ '

7

n o

8

triglicÊridos dejando los åcidos grasos liberados en disposición de ser utilizados por las cÊlulas de los tejidos subyacentes. * *=* ' + “* * # < + camente lípidos neutros, primero triglicÊridos, luego Êsteres de colesterol y así suce M/# @:! % + < de las apolipoproteínas, que son recogidas por las HDL. Así pues, las lipoproteínas resultantes son de menor tamaùo y mayor densidad que las VLDL, denominadas IDL. El tiempo medio de recambio de los triglicÊridos de las VLDL es de unos 20 min. < + “* * & *$ !

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

io

19

c i v

20 21

r e

22 23 24

U

Las VLDL son segregadas al plasma, como VLDL nacientes, y sufren una serie de

6

S

u P

e d

VLDL naciente

apo-B100

TG Ce apo-B100

Colesterol libre fosfolĂ­pidos

Ce apo-E apo-C Agl

glicerol

TG

Colesterol libre fosfolĂ­pidos

LPL

apo-E

TG

TG

VLDL

apo-E

tejidos perifĂŠricos (adiposos)

acil-CoA

TG Ce

apo-C

Ce

apo-A apo-B100

apo-C

glicerol-P

HDL

Ce = colesterol esterificado Agl = ĂĄcidos grasos libres LPL = lipoproteĂ­na-lipasa

apo-C

TG = triglicĂŠridos apo = apoproteĂ­na

Figura 14. Metabolismo de las VLDL

433 433

TG Ce apo-E

IDL

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Q ' & *$ 0 +

2

+# * * ' C% < & *$ / # $ +# ' <

3 4 5

* *$ ' # JJ M/# :!

6 7

acil-CoA

8

Agl

Ce

apo-A apo-B100

apo-C

TG

glicerol-P

9

HDL

Colesterol libre

apo-E apo-C

10

12

Ce = colesterol esterificado Agl = ĂĄcidos grasos libres

13

IDL

i c

Ce

HL

Ce

Otros tejidos receptores B-E

11

TG Ce

apo-E

apo-B100

HĂ­gado receptores B-E DESTRUCCIĂ“N

Receptores para apo-E y apo B-E

a c LDL

i l b

TG = triglicĂŠridos apo = apoproteĂ­na

HL = lipasa hepĂĄtica

Figura 15. Metabolismo IDL y LDL

14 15

u P

Cuando las cĂŠlulas requieren colesterol, expresan el receptor LDL en su membrana, el cual les permite captar las LDL mediante endocitosis. Este proceso esta mediada vĂ­a apolipoproteĂ­na B-100, apo-E y receptores B/E, lo que permite la adquisiciĂłn de colesterol y su utilizaciĂłn por la cĂŠlula.

16 17 18

o i c

e d

% ' RJBK * * $ ' ' +# ! El colesterol introducido en las cĂŠlulas por este proceso mediado por receptores + ' #

19

i v

20 21

r e

22

24

apo-C

U

n o

apo-E

TG

TG glicerol

23

s e

tejidos perifĂŠricos (adiposos)

S

$ h h # 7 M>X˜ CoA). Esto brinda a las cĂŠlulas un medio para regular su contenido de colesterol, se cree que el colesterol procedente de los quilomicrones remanentes disminuye los re * *!

434 434

A

C

$ + < %$ -

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Cuando las partĂ­culas de LDL se unen al receptor B/E, pasan por endocitosis al in-

2

0 < 0 ! % * * nas esteroideas, para la sĂ­ntesis de la membrana celular o se almacenada en forma

3 4 5 6 7

las LDL, mĂĄs de dos tercios corresponden al receptor LDL.

8

n o

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16

e d

SR-BI

17 HĂ­gado

18

io

19

ic

20

v r e

21 22

24

s e

AdemĂĄs, existe una vĂ­a distinta de utilizaciĂłn de LDL, que no estĂĄ mediada por receptores B/E. Las partĂ­culas de LDL circulantes van a ser captadas por los macrĂłfagos a travĂŠs del receptor cavernario no regulado, favoreciendo la acumulaciĂłn de colesterol intracelular y la formaciĂłn de cĂŠlulas espumosas. La formaciĂłn y metabolismo de las partĂ­culas de HDL es complejo ya que sus di N M/# \:!

9

23

U

cretado con la bilis. Aproximadamente el 75 por ciento de las LDL del plasma acaba siendo cataboli +# ! % ' #

S

u P

Riùón

A-I ABC-1

A-I

A-I

LCAT

HDL3

HDL2 HL

A-I

MacrĂłfago

LCAT HDL naciente

Figura 16. Metabolismo de las HDL

* 7 &$ + $ +# intestino, interacciona con la ATP-binding cassete protein 1 (ABCA1) y es segregada a la circulaciĂłn sanguĂ­nea como una partĂ­cula lipĂ­dica pobre en apo A-I. Estos lĂ­pidos 435 435

A

C

/ ! 7 +# < -

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

pobres en apo A-I interacciona con el receptor ABCA1 y va a remover el exceso de co-

2

lesterol intracelular y se forma la pre - -HDL o HDL naciente. El colesterol de las HDL / > * tina colesterol acetil tranferasa (LACT), Los ĂŠsteres de colesterol que se forman ocu-

3 4 5 6

s e

7

* > *h < # $ ' h

n o

8

4 molĂŠculas de apo A-I por partĂ­cula, pero coexisten partĂ­culas que contienen tambiĂŠn apo A-II. * > *h # / por la enzima LACT y son tranformadas en HDL2. A su vez, las molĂŠculas de HDL2 son > *h ! % / > * < > *h$ +# & M # & "8 &:$ < libre formado para ser eliminado en la bilis o para su utilizaciĂłn en la formaciĂłn de ĂĄcidos biliares. % + M/# R:$

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

19

o i c

i v

20 21

“* *C* *$ = M=*9=:! 7 + $ colesterol celular recogido por las HDL acaba en las VLDL/LDL, desde donde puede 0 $ +# ! % ' / $ '

r e

22

24

e d

u P

/ + ' $ “* * < * *! % + > * > *h / “* *C* * < tein (CETP), a su vez las molÊculas de HDL adquieren fosfolípidos de las molÊculas de

18

23

U

adopta forma esfĂŠrica, transformĂĄndose en una partĂ­cula HDL3. * + 7 & $ > * ' / $ [ !

S

' > * # pĂĄticos de LDL mediante el LDL. Se piensa que la participaciĂłn en este proceso de transporte inverso es el mecanismo por el cual el HDL se relaciona inversamente con

436 436

A

C

pan el nĂşcleo de la lipoproteĂ­na y en sucesivos ciclos, la partĂ­cula va agrandĂĄndose y

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

# + $ ' '

2

las lipoproteĂ­nas HDL tiene una funciĂłn antioxidante que ayuda a prevenir la oxidaciĂłn aterĂłgena de LDL. = > * < '

3 4 5 6

s e

7

tor de colesterol libre, reiniciando un nuevo ciclo o bien es eliminada por el riùón. El

n o

8

> * M $ 7 &:$ + < ' ' # HDL es muy complejo y no se conocen con exactitud todas las transformaciones que sufren estas partĂ­culas ni los factores que las controlan.

9

i c

10 11

a c

i l b

12 Bile

13 14

A-I CE

FC

u P FC

CE

SR-BI

15 HĂ­gado

16

LDLR

17

io

19

ic

20

LCAT

CE FC

FC ABCA1

MacrĂłfago

CETP

B

CE TG

VLDL / LDL

Riùón

Figura 17. Metabolismo de las HDL

v r e

21 22

24

e d

A-I

HDL2

18

23

U

> * > *h$ + ! * drĂłlisis de los triglicĂŠridos, por su parte, por acciĂłn de la HL o de la LPL, al parecer determina la pĂŠrdida de apo A-I de la partĂ­cula. Esta proteĂ­na se constituye en acep-

S

5.g LipoproteĂ­na(a)

' # # < ques cardĂ­acos en personas con elevados niveles de una molĂŠcula transportadora de colesterol llamada lipoproteĂ­na(a) o Lp(a). 437 437

A

C

# < + ! * >* + <

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

La lipoproteĂ­na (a) es una forma especializada de LDL, que se produce de la uniĂłn

2

de la apolipoproteina (a) y LDL. La apo (a) se une a la apoproteina B-100 por puentes de disulfuros. La formaciĂłn de este complejo apo(a):apo B-100, requiere una partĂ­cula de LDL con una determinada morfologĂ­a y composiciĂłn. Este proceso esta mo-

3 4 5 6

s e

7

$ # / # < / ! % -

n o

8

gina una menor activaciĂłn del plasminogeno y una menor formaciĂłn de plasmina, disminuyendo la trombolisis. La lp (a) se encuentra presente en cantidades muy variables en el plasma de los ! " $ < que su concentraciĂłn viene determinada genĂŠticamente y no parece variar con la ! " GJBK # < JBK ! " ' 0 + $ dos tipos de dietas y determinados fĂĄrmacos (esteroides anabĂłlicos y niacina) puede afectar a la concentraciĂłn de lp (a). Su interĂŠs clĂ­nico radica en que es el principal # $ < ' / alto riesgo coronario.

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

e d

u P

+ + cubierta de lĂ­pidos polares lo que, a su vez, estĂĄ rodeado por una cubierta de proteĂ­na. Las proteĂ­nas que se utilizan en el transporte de los lĂ­pidos son sintetizadas en el

i v

20 21

r e

22

24

o i c

6 APOPROTEĂ?NAS

19

23

U

La cadena de apo (a) contien 5 dominios conocidos como . El cuarto contiene una # ' # / # ! 7 ' # $ * M : / /-

S

+# < ™ + š ™ š! > + pueden estar involucradas en la formación de la estructura de una lipoproteína. Las proteínas son llamadas Apo A-1, Apo A-2, Apo B-48, Apo C-3, etc. Las apolipoproteínas (Apo) son componentes estructurales de las lipoproteínas plasmåticas que, que juegan un papel importante en la regulación del metabolismo.

438 438

A

C

dulado por la LCAT.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

+ ' $ /

2

aminoĂĄcidos y su peso molecular; su concentraciĂłn plasmĂĄtica en individuos sanos se encuentra en el rango de 0,03 a 0,15 g/l. Las apolipoproteĂ­nas poseen una conformaciĂłn molecular tĂ­pica conocida como

3 4 5 6

s e

7

fĂłbica de la molĂŠcula de lipoproteĂ­nas e interaccionar simultĂĄneamente con el am-

n o

8

biente acuoso. Basados en un criterio alfabĂŠtico, las apolipoproteĂ­nas pueden agruparse en cuatro familias que incluyen miembros de diferente estructura, funciĂłn y carĂĄcter metabĂłlico (tabla 2).

9

i c

10

a c

11

i l b

12

Tabla 2.

13 14

ConcentraciĂłn en plasma g/l

FunciĂłn

28,000

!J › !

Activar enzima LCAT

17,000

J!h › J!

Â?

46,000

J! › J! J

SecreciĂłn de quilomicrones y transporte reverso de colesterol.

250,000

0.5

SecreciĂłn de quilomicrones

513,000

J!Y › !J

InteracciĂłn con receptor LDL

Apo CI

6,500

J!J@ › J!JR

ActivaciĂłn de LACT

Apo CII

8,500

J!Jh › J!JY

Cofactor de LPL

Apo CIII

8,750

J!Y › J!

& *=* <

39,000

J!Jh › J!J\

InteracciĂłn con receptor LDL y receptor Apo E

Apo AI

16 Apo AII

17 Apo AIV

18

io

19

Apo B48

ic

20

Apo B100

v r e

21 22

24

S

u P

Peso molecular Kda

Apolipoproteinas

15

23

U

< + # aminoĂĄcidos que son abundantes. Cada estructura es esencial para la integridad de la + $ ' + -

Apo E

e d

439 439

A

C

™ / š$ ' #

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

6.a ApolipoproteĂ­nas A

2

Las apolipoproteĂ­nas A son un grupo de proteĂ­nas distribuidas en forma varia-

3

ble sobre diferentes lipoproteĂ­nas; por ejemplo, la Apo A-I y Ia Apo A-II se encuentra principalmente en HDL, pero tambiĂŠn en los quilomicrones. La Apo A-IV se encuentra en forma libre en el plasma o unida a lipoproteĂ­nas.

4 5 6

s e

6.a.1 Apo A-I

7

U

Es la apolipoproteĂ­na mĂĄs abundante en el plasma; estĂĄ presente casi en forma

n o

8

> * < < GJBK < \J RJBK bfracciones HDL2 y HDL3 respectivamente. Los niveles plasmĂĄticos de Apo A-I son generalmente mayores en mujeres y correlacionan positivamente con la concentraciĂłn de HDL-Colesterol. Esta correlaciĂłn 0 # $ > * quecida con triglicĂŠridos y casi ausente el colesterol. * 7 7 & +# $ # $ ' ple cadena polipĂŠptida que contiene 243 aminoĂĄcidos. Como el componente proteico de mayor concentraciĂłn de HDL, participa activamente en el ÂŤtransporte reverso de colesterolÂť, actĂşa como activador de la enzima lecitin-colesterol-acetiltransferasa

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

e d

u P

19

M* 79:$ < > *$ < sas cĂŠlulas perifĂŠricas. La apo A-IMilano es una forma mutante natural que esta asociado a niveles reduci-

20

dos de HDL pero no incrementa el riesgo cardiovascular.

18

i v

21

r e

6.a.2 Apo A-II

22 23 24

o i c

S

Es el segundo componente proteico de mayor concentraciĂłn de HDL. Desde un

punto de vista estructural, la Apo A-II es diferente al resto de las proteĂ­nas transportadoras de lĂ­pidos porque es la Ăşnica apolipoproteĂ­nas plasmĂĄtica presente en forma de dimero.

440 440

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

La Apo A-II estĂĄ formada de dos cadenas polipeptidicas de 77 aminoĂĄcidos, unidos

2

por un enlace disulfuro de los residuos de cistina de la sexta posiciĂłn. * / 7 && / $ ' # !

3 4 5

U

ponesa, no encontrĂĄndose asociaciĂłn con algĂşn trastorno metabĂłlico o condiciĂłn clĂ­ # / ! La apo A-II es considerada como una proteĂ­na proaterogĂŠnica, aunque no se co-

6 7

s e

< ! * 7 &&

8

n o

LACT y HDL.

9 10

i c

6.a.3 Apo A-IV

a c

11

% +/ ! Âœ $ < ' < > * M JBK:! La Apo A-IV estĂĄ constituida por una cadena polipeptidica compuesta de 376 ami $ / $ condiciĂłn que es necesaria para unir los quilomicrones en las cĂŠlulas del intestino y participar en el transporte reverso del colesterol, favoreciendo la interacciĂłn entre el HDL y las cĂŠlulas.

i l b

12 13 14 15 16 17

e d

u P

18

6.b ApolipoproteĂ­na B

19

La apolipoproteĂ­na B es una proteĂ­na con gran peso molecular, presente en los quilomicrones, lipoproteĂ­nas VLDL y LDL. * 7 # J!Y !JB#C

i v

20 21

r e

22 23 24

o i c

S

en individuos normolipĂŠmicos. Su concentraciĂłn es directamente correlacional con los valores de colesterol total y colesterol HDL. En el plasma nos vamos a encontrar dos formas moleculares, Apo B-100 y Apo B-48.

441 441

A

C

Sin embargo, una absoluta ausencia de Apo-A-II fue observada en una familia ja-

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

6.b.1 Apo B-100

2

Es una simple cadena polipeptidica de 4,536 aminoĂĄcidos; es una de las proteĂ­nas

3

# ' $ +# < VLDL. % “* * & * * *$ N

4 5

componente proteico.

6

s e

U

La Apo B 100 es indispensable para el acoplamiento de las partĂ­culas de lipoproteĂ­nas (VLDL). El receptor LDL se va unir a travĂŠs de la apo B-100

7

n o

8 9

6.b.2 Apo B-48

10

EstĂĄ constituida por una cadena polipĂŠptidica de 2,152 aminoĂĄcidos (estos ami JJ$ $ @Y @YBK con respecto de apo B-100). Los niveles plasmĂĄticos de apo B-48 en un sujeto normal en un periodo de ayuno, es de 50 veces menor respecto de la concentraciĂłn de apo B-100. Esta concentraciĂłn tiene un remarcado incremento durante el periodo postprandial. La Apo B48 es sintetizada en el intestino y es una molĂŠcula esencial para la formaciĂłn de quilomicrones.

i l b

12 13 14 15 16 17

o i c

Es una familia de proteĂ­nas de bajo peso molecular incluyendo la apo C-I, C-Il y &&&! * + / $ noĂĄcidos y su funciĂłn. * + < +# <

19

i v

20 21

r e

22

24

e d

u P

6.c ApolipoproteĂ­nas C

18

23

i c

a c

11

S

menor proporciĂłn en intestino; estĂĄn presentes en lipoproteĂ­nas que integran en su mayor parte triglicĂŠridos, tal es el caso de quilomicrones, VLDL, HDL. La apo C en plasma tiene un importante papel, manteniendo el equilibrio dinĂĄmico entre HDL, quiomicrones y VLDL.

442 442

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

La concentraciĂłn plasmĂĄtica en sujetos normales es muy bajo, 0,03 g/l para apo

2

C-II y 0,15 g/l para apo C-III. SĂłlo se puede observar un incremento en periodos pos < # !

3 4 5

U

Es la apolipoproteĂ­na mĂĄs pequeĂąa; estĂĄ compuesta de 57 aminoĂĄcidos. En procesos in vitro es capaz de activar la enzima lecitin-colesterol-acetiltransferasa (LCAT).

6

s e

7

Esta situaciĂłn no indica que realice la misma funciĂłn in vivo; sin embargo, la concen < / ' 7 7 &!

8

n o

9

i c

10

6.c.2 Apo C-II

11

Es un polipĂŠptido de 79 aminoĂĄcidos, que estĂĄ distribuido en forma variable de acuerdo a las diferentes clases de lipoproteĂ­nas. Esta juega un papel muy importante en la regulaciĂłn del metabolismo de los triglicĂŠridos; es un cofactor esencial para la actividad de la lipasa lipoprotĂŠica, enzima # + $ < terminante en el catabolismo de lo quilomicrones y VLDL.

a c

i l b

12 13 14 15 16

6.c.3 Apo C-III

17

EstĂĄ formado por 79 aminoĂĄcidos y estĂĄ presente en plasma en su forma glicosilada. % $ / &&&J$

18 19

i v

21

r e

22

24

o i c

C-III1 y C-III2, dependiendo de las molĂŠculas de ĂĄcido siĂĄlico a las que estĂŠ unido (la cual le sirve para favorecer su uniĂłn con su receptor o a otras molĂŠculas). Apo C-II y C-III participan en la regulaciĂłn de la lipasa lipoprotĂŠica, generando un !

20

23

e d

u P

S

6.d ApolipoproteĂ­na E La Apo E es un polipĂŠptido de 299 aminoĂĄcidos, encontrĂĄndose en VLDL e LDL y como una subfracciĂłn de HDL llamada HDL1.

443 443

A

C

6.c.1 Apo C-I

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

La concentraciĂłn plasmĂĄtica en sujetos normales es de 0,03 - 0,07 g/l y se llega a

2

< $ # de lipoproteĂ­nas que emigra a la regiĂłn pre-beta en un corrimiento electroforĂŠtico.

3 4 5

U

$ % $ %h < %@! * / M # : +/ de la secuencia de Apo E.

6

s e

7

* $ / $

n o

8

# $ # M% C% $ %hC%h < %@C%@:$ < # M% C%h$ % C%@ < %hC%@:$ ! % %hC%h N M\JBK : < % C% < &&&! * 7 % +/ M +# < ponsable del catabolismo de los residuos de quilomicrones) y por el receptor LDL (que tambiĂŠn une a Apo B 100) la isoforma E2 no es reconocida por ningĂşn tipo de receptor.

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15

u P

16

6.e

17

En el aĂąo de 1979 P. Avogaro fue el primero en demostrar la utilidad de la de + / 0 #

18

cardiovascular. * 7 & BK < $ @hBK $ comparada la concentraciĂłn de individuos sanos control.

19

i v

20 21

r e

22 23 24

o i c

e d

S

La relaciĂłn apo A-I/B (relaciĂłn entre apolipoproteĂ­nas anti-aterogĂŠnicas y ate # : @JBK $ < / < riesgo cardiaco, con mayor evidencia y claridad que los parĂĄmetros clĂĄsicos lipĂ­dicos y lipoproteĂ­cos.

444 444

A

C

* 7 %

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

% / $ $

2

A-I y el incremento marcado y constante de los niveles de apo B, en pacientes con in < ' # / ! $ 7 &C

3 4 5 6

s e

7

* 7 7 &C N / 0

n o

8

riesgo coronario, sino tambiÊn como un índice importante de la severidad y progreso de la enfermedad ateroesclerótica. ‚ + ' terminaciones de Apo A-I y Apo B durante aùos, son los anålisis de Apo A-II y Apo E / # cardiovascular. Otras razones para evaluar las apolipoproteínas y que otorguen información de utilidad clínica, es que la apolipoproteína es el mejor índice para estimar el número de partículas en la circulación sanguínea, particularmente importante en # ' + * *$ > * # $ '

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

19

o i c

i v

20

� 7 &“ ción intestinal, ya que presenta unas características idóneas:

21

r e •

22

24

e d

u P

menor cantidad de colesterol. En consecuencia, el resultado de HDL-colesterol es errĂłneamente interpretado; en este sentido, la determinaciĂłn de la concentraciĂłn de Apo A-I proporciona informaciĂłn mĂĄs exacta para estimar el nivel de HDL en el paciente.

18

23

U

La evaluaciĂłn de apolipoproteĂ­nas en pacientes sujetos a una angiografĂ­a corona 7 7 & < 7 ' Z 0 !

S

• •

% +/ ! Se encuentra en el plasma en concentraciones muy estables. La producciĂłn de esta apolipoproteĂ­na se ve estimulada por una dieta lipĂ­dicamente alta o a travĂŠs del cordĂłn umbilical en el feto.

445 445

A

C

como un Ă­ndice poderoso de riesgo coronario.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

•

1

Niveles altos se correlacionan con una mayor proporciĂłn de cĂŠlulas que la sin ! Âœ 0 + / !

2 3

7 LIPIDOSIS

4

Las lipidosis son enfermedades provocadas por anormalidades en el metabolismo de los lĂ­pidos.

5 6

s e

9 / „

7

•

8 9 10

•

11

Lipidosis primaria:

% / # !

Hiperlipermias primarias o idiopĂĄticas.

i l b

u P

" / # + ! " / < # + 0 ' $ +# < !

15 16 17

e d

18

7.a.1 Gangliosidosis

19

7.a.1.a Enfermedad de Tay-Sachs

i v

21

r e

22

24

o i c

% ' # # 0 ! % / > 7! La enfermedad es mĂĄs frecuente en las familias de origen judĂ­o de Europa del

20

23

i c

a c

7.a

14

n o

* !

12 13

U

S

este. A una edad muy temprana, los niĂąos con esta enfermedad retardan su desarro < $ $ # < 0 ! Estos niĂąos mueren generalmente a la edad de tres o cuatro aĂąos.

446 446

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

* 9 < " /

2

de una muestra de las vellosidades coriĂłnicas o mediante la amniocentesis. No existe tratamiento ni cura. % ' " $

3 4 5

U

6

7.a.1.b Enfermedad de Norman-Landing

7

% / ˜ # -galactosidasa. Afec $ +# $ < ' !

8

* + + $ # $ 0

s e

n o

en el fondo del ojo y sĂ­ntomas piramidales.

9

i c

10 11

7.a.2 Glucocerebrosidosis

12

7.a.2.a Enfermedad de Gaucher

14 15 16 17

e d

u P

Las acumulaciones de glucocerebrĂłsidos en los ojos causan la apariciĂłn de puntos amarillos denominados pinguĂŠculas. Las acumulaciones en la mĂŠdula Ăłsea pueden causar dolor. * ˜ „

18 19

o i c

i v•

20 21

r e

22

24

i l b

* ˜ ' mulaciĂłn de gluco-cerebrĂłsidos, un producto del metabolismo de las grasas. * + # / -glucosidasa. La en ˜ $ genes anormales para desarrollar los sĂ­ntomas. Esta enfermedad produce un au [ +# < < # !

13

23

a c

S

•

Tipo 1: es el que presenta la mayorĂ­a de las personas afectadas, que es la forma $ ' # # 0 + ! El tipo 2: es la forma infantil, se desarrolla en la infancia; los lactantes con esta enfermedad tienen un bazo agrandado y graves alteraciones del sistema

447 447

A

C

/ 7 < !

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

nervioso. Su cuello y espalda pueden arquearse rĂ­gidamente a causa de los es-

2

pasmos musculares. Por lo general mueren en el tĂŠrmino de un aĂąo.

•

3 4

6

s e

7

Las anomalĂ­as Ăłseas pueden provocar dolor y tumefacciĂłn en las articulaciones. Las personas gravemente afectadas pueden tambiĂŠn desarrollar anemia y una inca-

n o

8

pacidad para producir glĂłbulos blancos y plaquetas, dando como resultado palidez, $ < # !

9

i c

10

+# # < ˜ $ # +#

/ # ! Se puede establecer un diagnĂłstico prenatal mediante estudios de cĂŠlulas obtenidas de las vellosidades coriĂłnicas o con amniocentesis. X ˜ pia de reposiciĂłn de enzimas, un tratamiento costoso en el que se suministran enzimas por vĂ­a endovenosa, por lo general cada dos semanas. * / nes del sistema nervioso. Las transfusiones de sangre pueden ayudar a curar la anemia. Se puede extirpar

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18 19

o i c

e d

u P

quirĂşrgicamente el bazo para tratar la anemia, el bajo recuento de glĂłbulos blancos y de plaquetas, o para calmar las molestias que ocasiona el bazo agrandado.

i v

20 21

r e

7.a.3 Galactosilceramidosis

22

24

U

! * ' [ !

S

7.a.3.a Enfermedad de Krabbe % / -galactosidasa. Esta en # + la mielinizaciĂłn.

448 448

A

C

el bazo, anormalidades Ăłseas y alteraciones lentamente progresivas del sis-

5

23

El tipo 3, la forma juvenil: puede comenzar en cualquier momento durante ! * [ +# <

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Los tejidos afectados son cerebro y sistema nervioso, produciendo retraso intelec-

2

tual, afecciĂłn perifĂŠrica y sĂ­ntomas piridamidales. % \J ' enfermedad.

3 4 5 6

s e

7

n o

8

7.a.3.b LeucodistrofĂ­a metacromĂĄtica % ! % / 7 7 M7"7:$ ' # / + / # "7= M : ' # / # + 7"7! La enzima arilsulfatasa se encarga de la eliminaciĂłn del grupo sulfato del sulfato de cerebrĂłsido, principal glicolipido de la mielina. La disminuciĂłn en la activad de ASA origina la acumulciĂłn del sulfato de cerebrĂłsido en el SNC, riĂąones, nervios perifĂŠricos y otros Ăłrganos. Esto origina un retraso intelectual, afectaciones perifĂŠricas y sĂ­ntomas piridamidales y extrapiridamidales.

9

i c

10

a c

11

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12 13 14 15 16 17

o i c

7.a.4.a Enfermedad de Fabry * 6 < ' -

19

i v

20 21

# + $ / -galactosidasa A. Debido

' # `$ / ! La acumulaciĂłn de glucolĂ­pidos causa angioqueratomas (lesiones de la piel no can-

r e

22

24

e d

u P

7.a.4 Ceramida trihexosidosis

18

23

U

+ hJ € ' @ BK ! 9 pacientes con fenotipo juvenil o adulto presenta la mutación 809G, por lo menos en un alelo.

S

cerosas) que se forman en la parte inferior del tronco. Las cĂłrneas se vuelven opa $ / ! " ' < < / !

449 449

A

C

Existen tres fenotipos: infantil, juvenil y adulto. La forma infantil presenta una mu-

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

> / $ + -

2

$ ' ! El diagnĂłstico se puede realizar en varones con una marcada disminuciĂłn o ausencia de la -galactosidasa A midiendo la actividad de la enzima en plasma o en

3 4 5 6

s e

7

La enfermedad es incurable, pero los investigadores estĂĄn estudiando un trata-

8

n o

' / < !

9 10

a c

7.a.5.a Enfermedad de Niemann-Pick * W = € ' / / $ ' # / # lina, originando esplenomegalia y variados afecciones neurológicas. " / < ! " / „ & < &&! % # # / # $ / 7 M &7: < M &":$ < W= M + W = € :$ / < M &&":!

i l b

12 13 14 15 16 17 18

o i c

e d

u P

El tipo D es una variante alĂŠlica del tipo C. Cada tipo se sudivide segĂşn la edad y la gravedad en: agudo (A), subagudo (S) y crĂłnico (C).

19

i v

20 21

r e

22

24

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7.a.5

11

23

U

La enfermedad de Fabry se puede diagnosticar en el feto por medio del estudio de una muestra de las vellosidades coriĂłnicas o mediante la amniocentesis. El tra # < < / !

S

Tipo IA % + # ! % N ! % < 0 + 7 € ! * # $ / < pÊrdida temprana de la musculatura esquelÊtica. La muerte suele presentarse a los dos o tres aùos de edad.

450 450

A

C

leucocitos perifĂŠricos.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Es producida por mutaciones en el cromosoma 11p15, originando una ausen-

2

/ # $ # / # ! Se observan cĂŠlulas espumosas en el retĂ­culo endoplĂĄsmatico del bazo, ganglios

3 4 5

Tipo IS Es la forma no neuropĂĄtica crĂłnica.

6 7

s e

U

8

" # + < buen pronĂłstico de supervivencia en adultos. TambiĂŠn presentan corta estatura, re-

9

traso en la maduraciĂłn esquelĂŠtica y anormalidades oculares.

10

Tipo IC Es la forma no neuropĂĄtica del adulto. % # + $ < # ! % un subtipo raro.

i c

a c

11

i l b

12 13

Tipo IIS Esta causado por mutaciones en NPC1 y presentan anormalidades en el trans # /cado en los lisosomas. La mayorĂ­a de los pacientes mueren entre los 5 y los 15 aĂąos de edad. Presentan alteraciones oculares, distnoina y tienen afectado el cerebelo.

14 15 16 17 18 19

i v

21

megalia variable. Afecta a adultos. Algunas de las formas de la enfermedad de Niemann-Pick se puede diagnosticar en el feto por medio del estudio de muestras de las vellosidades coriĂłnicas o mediante la amniocentesis.

r e

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24

o i c

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u P

Tipo IIC Se caracteriza por la presencia de demencia, signos extrapiramidales y organo-

20

23

n o

S

9 $ # +# M ' [ 0 :!

451 451

A

C

linfĂĄticos y mĂŠdula Ăłsea.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

7.a.6 Ceramidosis

2

7.a.6.a Enfermedad de Faber

3

% / $ ' la piel, articulaciones y al cerebro.

4

Produce un retraso intelectual, y sĂ­ntomas piridamidales y extrapiridamidales.

5 6

s e

7.a.7 Enfermedad de Refsum

7

* 8

n o

8

/ 0 ! % / # ! % / $ # # dos de catalizar numerosas funciones celulares. * / < $ movimientos espĂĄsticos y alteraciones Ăłseas y cutĂĄneas. Existe una forma infantil y otra adulta. * / 6 7 droxilasa, que es una enzima perisomal que cataliza el primer paso de la alfa oxida / ! % / + #

9

i c

10

a c

11

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12 13 14 15 16 17

19

o i c

i v

20

la sangre, puede ser Ăştil.

21

r e

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24

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u P

! % =%` =%` \$ ' miembros de la familia de las proteĂ­nas AAA, ATPasas asociados a mĂşltiples funciones. El tratamiento consiste en evitar el consumo de frutas verdes y de vegetales que / ! * $ ' /

18

23

U

8 HIPERLIPEMIAS PRIMARIAS

S

+ centaciĂłn de colesterol superior a 200 mg/dl o de triglicĂŠridos superior a 200 mg/dl. * demia familiar, o por causas secundarias. 452 452

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

= # bĂĄsico de de laboratorio, que va a estudiar como mĂ­nimo los siguientes parĂĄmetros:

2

• • • •

3 4 5 6

A

Colesterol total. LipoproteĂ­nas de baja densidad (LDL).

C

LipoproteĂ­nas de alta densidad (HDL). TriglicĂŠridos.

s e

7 ' + #N / !

7 8 9

n o

i c

8.a

10

% / 6 € < / + M h:!

a c

11

i l b

12 13

Tabla 3.

14 Fenotipo I

16 IIa

17 IIb

18

o i c III

19

i v

20 21

r e

22

24

S

u P

LipoproteĂ­nas aumentadas

15

23

U

Quilomicrones

e d LDL

LĂ­pidos aumentados

TriglicĂŠridos (TG) Colesterol total

LDL y VLDL

Colesterol total y triglicĂŠridos y apo B

IDL

Colesterol total y triglicĂŠridos

IV

VLDL

V

Quilomicrones y VLDL

Colesterol total y a veces triglicĂŠridos o bajo HDL TriglicĂŠridos

‚ / / # M @:$

que incorpora datos sobre las caracterĂ­sticas clĂ­nicas y genĂŠticas de los pacientes e / # !

453 453

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Tabla 4. Hiperlipemias primarias

2 3 4 5 6

AlteraciĂłn genĂŠtica

Fenotipo

Riesgo ECB

Defecto bioquĂ­mico

Hiperquilomicronemia

I, V

-

Lipoprotein lipasa, Apo C-II, otros

Hipercolesterolemia familiar monogĂŠnica

IIa

+++

8 * *

IIa

+

Desconocido

IIa, IIb o IV

++

Desconocido

Hipercolesterolemia

7

poligĂŠnica

8

Hiperlipemia familiar

9

combinada

10

#

IV

+/-

11

Disbetalipoproteinemia familiar

III

++

13 14

i c

Desconocido

a c

Fenotipo E2/E2 y otros genes

u P

AlteraciĂłn metabĂłlica caracterizada por una intensa quilomicronemia en ayunas, con una concentraciĂłn normal de VLDL y baja de HDL y LDL. % < $ ' < # tico diferencial de dolores abdominales recurrentes en PediatrĂ­a.

16 17 18

o i c

e d

% / *=*$ ' M / *=*: $ && M / &&:! 7 $ < !

19

i v

20 21

r e

22

24

n o

8.b Hiperlipemia de tipo I o Hiperquilomicronemia familiar

15

S

% ' ' < “* *

<$ $ # # ! * # presenta un aspecto de ÂŤsopa de tomateÂť y el suero, al ser centrifugado, deja en su / ' ! El diagnĂłstico queda establecido al comprobar la nula o mĂ­nima actividad lipolĂ­tica + < ! 454 454

C

U

i l b

12

23

s e

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Sus manifestaciones clĂ­nicas mĂĄs relevantes son una importante elevaciĂłn de trigli-

2

cĂŠridos en plasma que pueden oscilar entre los 1.500 a 10.000 mg/dl, presencia de xan # < $ < # ! Su complicaciĂłn mĂĄs grave es la pancreatitis aguda, debido al contacto de los qui-

3 4 5

# / Z !

6

s e

U

7

8.c Hiperlipemia de tipo IIa

8

% $ ! # # „

9

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10

8.c.1 Hipercolesterolemia familiar monogĂŠnica

a c

11

% $ # en el que se altera la estructura y funciĂłn del receptor LDL de la membrana celular. + $ del retĂ­culo endoplĂĄsmico o del aparato de Golgi, o en el anclaje del receptor a la membrana celular, o en el reconocimiento de la apo B-100. Como resultado de esta falta de funcionalidad del receptor B/E, el catabolismo de las LDL disminuye, aumentando su concentraciĂłn plasmĂĄtica segĂşn el grado de afectaciĂłn. Las partĂ­culas de LDL son metabolizadas a travĂŠs de mecanismos o vĂ­as alternati-

i l b

12 13 14 15 16 17 18 19

i v

21

r e

8.c.2 Hipercolesterolemia familiar poligĂŠnica

22

24

o i c

e d

u P

! 7 * * / $ < / + 0 ' !

20

23

n o

S

" YJBK ! El aumento de los valores de LDL se debe a mĂşltiples interacciones genĂŠticas, que

$ Z $ $

$ !

455 455

A

C

lomicrones con la lipasa pancreĂĄtica y la liberaciĂłn consecuente de elevadas cantida-

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Su alteraciĂłn genĂŠtica es desconocida, aunque se conoce que no existe alteraciĂłn

2

de los receptores LDL. No presentan signos clĂ­nicos de depĂłsito de lĂ­pidos, ni antecedentes familiares + ' ! % \J <

3 4 5

U

6

8.c.3 Hiperlipemia familiar combinada

7

" < + sencia de un fenotipo lipĂ­dico cambiante dentro de una misma familia, incluso dentro

n o

8

de un mismo individuo a lo largo del tiempo. / ˜ < 1973, al estudiar un grupo de pacientes con antecedentes coronarios, y observar entre sus familiares directos, la coexistencia de fenotipos anormales entre ellos. En estos individuos la actividad del receptor B/E es normal, mientras que la alteraciĂłn parece residir en la sobreproducciĂłn de partĂ­culas VLDL de composiciĂłn normal. % * *$ ' triglicĂŠridos o de colesterol, dependiendo de los factores que regulan su metabolismo. " $ # $ < # $ < percolesterolemia familiar. De gran interĂŠs es que entre el 11 al 20 por ciento de los supervivientes de infarto de miocardio presentan esta alteraciĂłn, lo que la convierte

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

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r e

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24

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u P

! Sus manifestaciones clĂ­nicas son escasas, aunque suele asociarse con obesidad, # $ lina muy frecuente, incluso en sujetos no obesos.

19

23

s e

S

" $ $ ' + +/ # $ < ' casos una menor actividad de LPL y defectos en el gen de la apo C-III. % + $ contrar elevaciones aisladas de colesterol (fenotipo IIA), elevaciones aisladas de triglicĂŠridos (fenotipo IV) o de ambos (fenotipo IIB). Es frecuente encontrar entre los 456 456

A

C

h JB #C !

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

familiares afectados alguno de estos tres patrones, aunque su estudio continuado en

2

el tiempo nos puede mostrar fenotipos distintos. Por tanto, el diagnĂłstico se establece fundamentalmente estudiando ĂĄrboles genealĂłgicos.

3

5

8.d Hiperlipemia tipo IIb

6

s e

U

7

7 && $ “* *$ de mecanismo bioquímico desconocido.

8

Los receptores LDL son normales, tanto cuantitativamente como funcionalmente.

9

% $ < carbono. Se encuentra elevado tanto las VLDL como las LDL. La enfermedad suele aparecer en la edad adulta. Los pacientes no presentan xantomas.

n o

i c

10

a c

11

i l b

12 13

8.e Hiperlipemia tipo III o disbetalipoproteinemia familiar

14

Trastorno reconocido por la elevaciĂłn en las concentraciones plasmĂĄticas de triglicĂŠridos y colesterol, asociado a la presencia de unas IDL. La enfermedad se caracteriza por la presencia de una -lipoproteĂ­na anormal, llamada Z $ ' + lidad electroforĂŠtica en lugar de pre- $ + $

15 16 17 18

-VLDL o Z ! Su presencia en suero determina la apariciĂłn de una banda continua entre y pre- , denominada ! La prevalencia de esta alteraciĂłn es poco conocida, calculĂĄndose entre un 0,01 a

19

21

r e

22

24

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20

23

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S

un 0,04 por ciento de la población general. % “* * # la apo E2, que es una forma de apo E que no es reconocida por los receptores B/E !

457 457

A

C

4

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

" # $ # % C% #

2

$ ' ' @ cigotos sufren la enfermedad. = + $ <

3 4 5 6

s e

7

dad el factor desencadenante en la mayorĂ­a de los pacientes. Es caracterĂ­stica la pre-

n o

8

sencia de xantomas tuberosos en ĂĄreas de apoyo, codos, rodillas y nalgas, y xantomas estriados en las palmas de la mano, considerados patognomĂłnicos de esta alteraciĂłn, son tambiĂŠn frecuentes la presencia de arco corneal y xantelasmas. Los niveles de lĂ­pidos muestran una amplia variaciĂłn con valores de colesterol total ' hJJ !@JJ #C < # @JJ YJJB #C ! La mitad de los pacientes desarrollan aterosclerosis prematura y grave con afectaciĂłn tanto de las arterias perifĂŠricas como centrales. La demostraciĂłn de una banda # + / # $ ' +/ ! Es preferible determinar el Ă­ndice de colesterol-VLDL/triglicĂŠridos-VLDL (que es

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

19

o i c

i v

20

rosclerosis, con el consiguiente riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular prematura, con frecuencia antes de los 40 aĂąos de edad.

21

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24

e d

u P

J$@ #C #+ : < / # E (E2/E2). Estas IDL son reconocidas y captadas por los macrĂłfagos, con acumulaciĂłn en su / $ ' -

18

23

U

# $ $ $ $ ! Normalmente, la clĂ­nica aparece a partir de los 20 aĂąos de edad, siendo la obesi-

S

8.f Hiperlipemia tipo IV o hipertrigliceridemia familiar En este caso, el fenotipo siempre serĂĄ el mismo para los individuos afectados. $ J$ poblaciĂłn general. 458 458

A

C

$ # -

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Se caracteriza por una elevaciĂłn de triglicĂŠridos a expensas de las VLDL, sin au-

2

mentos de quilomicrones y con ausencia de IDL. Por otro lado, la concentraciĂłn de LDL es normal y suele presentar valores de HDL bajos. Su etiologĂ­a es diversa, siendo consecuencia bien de una sobreproducciĂłn de

3 4 5 6

s e

7

La actividad de la LPL es normal. Esta entidad no posee ningĂşn rasgo clĂ­nico ni bio-

n o

8

quĂ­mico patononĂłmico, siendo comĂşn su asociaciĂłn con obesidad, intolerancia a la # $ + ! Para su correcto diagnĂłstico es imprescindible el estudio familiar enfocado a los < 0 $ 0 $ < ' antes de los 20 aĂąos de edad. $ ' [ < # # $ ' $ $ punto de poder adscribirse al fenotipo V. " + # # ! W mente, cuando las cifras son inferiores a 500 mg/dl no presentan manifestaciones

9

i c

10

a c

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12 13 14 15 16 17

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8.g Hiperlipemia tipo V o hiperlipemia mixta

21

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u P

externas de la enfermedad. Cuando superan la cifra de 1.000 mg/dl el cuadro se trasforma en un sĂ­ndrome quilomicronĂŠmico, con dolor abdominal, xantomas eruptivos y elevado riesgo de pancreatitis.

18

23

U

de ambos. Las VLDL son de un tamaĂąo mayor al normal y con un alto contenido de triglicĂŠridos, por defecto en el control de su sĂ­ntesis.

S

Entidad poco frecuente pero de muy difĂ­cil manejo terapĂŠutico. En ella se produce un aumento conjunto de VLDL y quilomicrones (fenotipo V de origen primario). Su ' ciĂłn clĂ­nica. % #+ $ # $ 459 459

A

C

VLDL, de una incapacidad para catabolizarlas normalmente, o de una combinaciĂłn

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

ve agravada con alguna alteraciĂłn concomitante o por agentes externos. Aunque sus

2

manifestaciones clĂ­nicas aparecen a partir de la tercera dĂŠcada de la vida, siendo frecuentes los episodios repetidos de dolor abdominal. = # < #

3 4 5 6 7

n o

La aplicaciĂłn de la tecnologĂ­a del ADN recombinante puede abrir nuevos cami < 0 # + $ / # genes que contribuyen a la manifestaciĂłn fenotĂ­pica de estas y otras alteraciones li + < $ < ' + $ < # !

9

i c

10 11 12 13

a c

i l b

9 HIPERLIPEMIAS SECUNDARIAS

14

u P

Denominado de alteraciones poligĂŠnicas, caracterizado por las interacciones pro # / < ! * / $ / #N $ ' ' puede cursar con diferentes fenotipos.

15 16 17 18

o i c

e d

Las principales formas son las que se asocian a la diabetes mellitus, la obesidad, el $ + $ $ < !

19

i v

20 21

r e

9.a Hiperlipidemia diabĂŠtica

22

24

s e

como normal en los individuos afectados.

8

23

U

Su defecto bioquĂ­mico aĂşn no se conoce, se piensa en la existencia de alguna alteraciĂłn en el catabolismo de las lipoproteĂ­nas ricas en triglicĂŠridos, pero no se trata de / *=*$

S

La diabetes mellitus es una entidad clĂ­nica que cursa con alteraciones en el meta $ + < + !

460 460

A

C

eruptivos.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

El complejo mecanismo de producciĂłn, catabolismo y transporte de las lipoproteĂ­-

2

# $ de la insulina. * + -

3 4 5 6 7

n o

* # $ + “* * < *=* bido al defecto de insulina, lo que provocarå un menor aclaramiento de las VLDL y quilomicrones plasmåticos. Así pues, en la DMID mal controlada serå fåcil encontrar elevaciones importantes de triglicÊridos con aumentos de las VLDL e incluso de quilomicrones y descensos del HDL. / # ceridemia mås discreta, asociada a ligeros aumentos del LDL. Por tanto, un buen con X& / ! * N XW& ' X& ! Los factores que van a determinar estas alteraciones lipídicas son el control glu-

9

i c

10

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cĂŠmico, la resistencia a la acciĂłn perifĂŠrica de la insulina y la obesidad. Su prevalencia varĂ­a entre un 20 y un 60 por ciento, y es tres veces mayor que en la poblaciĂłn no diabĂŠtica de la misma edad.

18 19

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9.b Obesidad

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de ciertos tipos de dislipemias primarias.

8

23

U

Las alteraciones en el metabolismo lipĂ­dico pueden aparecer en el diabĂŠtico no tratado o con un pobre control metabĂłlico, en ausencia de un defecto primario. Del mismo modo, la diabetes puede agravar o expresar defectos primarios responsables

S

Los efectos de la obesidad sobre el metabolismo de las lipoproteínas sÊricas son complejos y no existe una relación directa entre grado de obesidad y concentraciones plasmåticas de LDL. * Z < “* *$ # < +# ríodos posprandiales sino tambiÊn en ayunas, al secretarse al plasma un exceso de 461 461

A

C

sis y es un rasgo comĂşn en ambos tipos de diabetes.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

ĂĄcidos grasos libres procedentes del tejido adiposo de mayor tamaĂąo. Esto parece

2

estar acentuado en las obesidades de tipo visceral. * # > * ciĂłn observada en este tipo de obesos.

3 4 5

U

rrolladas. A esto contribuyen dos factores:

6

•

7 8

•

9 10

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El primero, una ingesta elevada de ĂĄcidos grasos saturados y colesterol que suprimirĂĄ la actividad de los receptores de LDL.

n o

% # $ “* *$ ' LDL.

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Ambas situaciones van a provocar una elevaciĂłn del nivel plasmĂĄtico de LDL. Esta

12

Z # + dida de peso.

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13

Sin embargo, cuando existe una dislipemia genĂŠtica subyacente, la pĂŠrdida de / + ' + # !

14 15

9.c Hipotiroidismo

16 17

< $ R ! La base patogĂŠnica parece residir en una alteraciĂłn de la actividad de los recepto-

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* *$ ' < 0 ! * # ! % ' si no se piensa en ella, por lo que es aconsejable realizar una determinaciĂłn de TSH

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# forma primaria.

462 462

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# < ' -

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

9.d SĂ­ndrome nefrĂłtico

2

" # + -

3

tesis de apo B, de forma inversa a la concentración de la albúmina sÊrica. A medida ' / $ “* * < # # +# !

4 5

U

Los fenotipos mĂĄs comunes son el IIA y IIB. Por este motivo, es recomendable la

6

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!

7

n o

8

9.e Enfermedad hepĂĄtica

9

7 +# # < + $ / $ < < plasmĂĄtica. " $ / $ / # * 79! Por otro lado, la elevaciĂłn del LDL que se observa cuando se determina por los $ + M* `: # # # $ cia con el colesterol libre, la albĂşmina y la apo C. De forma paralela se suele producir un marcado descenso de las HDL.

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9.f Alcohol

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% $ # # $ “* *!

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* „

• •

Aumento de la concentraciĂłn en plasma de ĂĄcidos grasos libres y glicerol. Incremento de los triglicĂŠridos en todas las lipoproteĂ­nas encargadas de su transporte.

463 463

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Al mismo tiempo, si la concentraciĂłn de triglicĂŠridos es elevada, se producirĂĄ un

2

aumento del colesterol total y un incremento de las concentraciones de cHDL. % ' MhJ JB#C : > *h$ ' -

3 4 5 6 7

9

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9.g FĂĄrmacos

10

7 # en la exacerbaciĂłn de un trastorno lipĂ­dico ya existente. Determinados diurĂŠticos se # <$ dida, de colesterol. Efectos similares son producidos por los agentes bloqueantes, aunque en ambas situaciones un adecuado manejo dietĂŠtico puede controlarlos. Los fĂĄrmacos inmunosupresores, ciclosporina y corticosteroides, parecen ejercer / $ > *h < # / < * *!

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El tratamiento mantenido con anticonceptivos orales induce tambiĂŠn la apariciĂłn $ # sĂ­ntesis de VLDL y/o una disminuciĂłn de su catabolismo.

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10 HIPOCOLESTEROLEMIA

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&“ < “ / 6 € !

8

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pecto ĂŠste de gran importancia si recordamos que es precisamente esta subfracciĂłn HDL2 la considerada antiaterogĂŠnica. * +

S

* # #N ' 0 ! % $ ' # los niveles de colesterol mĂĄs bajos eran los que tenĂ­an una tasa de mortalidad mayor, generalmente por cĂĄncer y otras enfermedades no relacionadas con las enfermedades cardiovasculares.

464 464

A

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sumo es crĂłnico y elevado, el incremento se producirĂĄ en la subfracciĂłn HDL2. As-

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LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Q 0 # '

2

tasa de mortalidad mĂĄs elevada es debida al cĂĄncer de pulmĂłn en los fumadores con ! 9 < $ 0 0 # !

3 4 5 6

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7

\J #C # ! 9 ' <

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8

con niveles de colesterol bajo son tres veces mĂĄs propensos a padecer depresiones. % [ JJJ$ < < les bajos de colesterol de forma crĂłnica. W #N ' 0 $ # mado de una discreta mejorĂ­a del ĂĄnimo. Sin embargo, algunos estudios sugieren que una reducciĂłn brusca del colesterol afecta al estado de ĂĄnimo. 9 ' ' 0 # / vamente durante un aĂąo, independientemente del nivel previo, doblaron el riesgo de ! Otros investigadores estudiaron el estado anĂ­mico de las mujeres despuĂŠs de dar

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AdemĂĄs, se descrito que existe una mayor incidencia de muertes por suicidio con ' + ! > $ < # +/ ' ! 7 # ! 7 + #

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a luz, momento en el que se produce una sĂşbita disminuciĂłn de los niveles de coles ! # ' + estado anĂ­mico negativo de las mujeres y la disminuciĂłn de los niveles de colesterol, pero no de los niveles de colesterol total.

18

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U

mentan el riesgo de depresiĂłn y suicidios. Existen estudios que demuestran que 0 < ! 7 +$ que los pacientes que acuden al psiquiatra con un nivel de colesterol por debajo del

S

destacado la importancia del colesterol en la producciĂłn de serotonina, sustancia quĂ­ ' 0 ! *

465 465

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Actualmente existe una controversia sobre si los niveles bajos de colesterol au-

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

que tienen de forma natural niveles bajos de colesterol tambiĂŠn tienen niveles bajos

2

de serotonina. ‚ # ' 0 0 # -

3 4 5 6 7

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8

11 HIPOLIPOPROTEINEMĂ?A

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* $ 0 # # $ tuye un problema, pero puede indicar la presencia de otras enfermedades. Por ejem $ 0 # $ anemia, desnutriciĂłn o cĂĄncer, o cuya absorciĂłn de alimentos en el aparato digestivo es defectuosa (malabsorciĂłn). Por consiguiente, los mĂŠdicos pueden ponerse en alerta cuando los valores del colesterol total descienden por debajo de 120 mg/dl. 7 # # / # ! * nemia tienen concentraciones muy bajas de colesterol LDL pero, por lo general, no tienen sĂ­ntomas y no requieren ningĂşn tratamiento. Sin embargo, las personas con abetalipoproteinemia no tienen colesterol LDL y

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no pueden fabricar quilomicrones, lo que resulta en malabsorciĂłn de las grasas y de las vitaminas liposolubles, movimientos anormales del intestino, deposiciones grasas (esteatorrea), glĂłbulos rojos de formas aberrantes y ceguera provocada por retinitis pigmentaria.

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23

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presiĂłn y la agresividad. AsĂ­, en ciertos estudios en los que se disminuĂ­a el colesterol utilizando dietas que incluyan ĂĄcidos grasos omega-3, se podĂ­a observar una disminuciĂłn de la depresiĂłn.

S

Aunque la abetalipoproteinemia no se puede curar, la ingestiĂłn de dosis masivas de vitamina E y vitamina A puede retardar o disminuir las lesiones del sistema nervioso.

466 466

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sos omega-3, relacionando estos niveles bajos de ĂĄcidos grasos omega-3 con la de-

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Las personas que sufren la enfermedad de Tangier tienen valores extremada-

2

mente bajos de colesterol HDL, lo que produce alteraciones del funcionamiento ner < # # # $ +# $ +# < !

3 4 5

U

Las alteraciones primarias que afectan al metabolismo de las HDL son muy raras. * / 7 & > * < 0 $

6

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7

la ausencia total de HDL porque persisten lipoproteĂ­nas con apo A-II y apo E.

8

% / * 79 > * „ $ res de colesterol y relativamente ricas en fosfolípidos y proteína, lipoproteínas que * `$ + ' $ # # / LCAT. En la enfermedad del ojo de pescado, la ausencia de actividad a-LCAT determina tambiÊn un descenso del número de partículas de HDL, aunque menos acusado que en el caso anterior. Otra alteración es la enfermedad de Tangier, donde la concentración de HDL plasma es muy baja al parecer por una aumentada degradación de las mismas, que N / 7 $ ' lesterol a las HDL. 7 ' > *$ / *=*$ ' # 0 > *$ -

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blemente debido al enriquecimiento de triglicĂŠridos de las HDL, lo cual acelera su catabolismo. MĂĄs frecuentes son los descensos moderados de las HDL que, resumidamente, # *=* #

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por otras causas, donde tambiĂŠn se estimula la transferencia de triglicĂŠridos a las HDL por acciĂłn de la CETP y aumenta su degradaciĂłn.

467 467

A

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11.a Alteraciones del metabolismo de las HDL

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LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

% / %9=$ -

2

lipoproteinemia. En este caso es fĂĄcil entender el aumento de la concentraciĂłn de > *$ < ' ' / > *$ ! X 7 &$ /-

3 4 5 6

s e

7

Estas alteraciones dan luz sobre algunos de los pasos metabĂłlicos que sufren

n o

8

+ N ' $ # / > * ' trasiego de apolipoproteĂ­nas entre ellas.

9 10

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11

12 LĂ?PIDOS Y ATEROESCLEROSIS

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colesterol, son la fuente principal que provee de lĂ­pidos a la pared arterial contribuyendo a la formaciĂłn de la placa ateromatosa. Las lipoproteĂ­nas circulantes son captadas por las cĂŠlulas de la Ă­ntima y se acumulan cerca de las mitocondrias, formando vesĂ­culas redondeadas por una membrana

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citoplasmĂĄtica. * + ' + # < gos se transformen en cĂŠlulas espumosas. Posteriormente la distensiĂłn mecĂĄnica se produce la degeneraciĂłn de las mitocondrias, ruptura y muerte de la cĂŠlula con des-

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La ateroesclerosis es una entidad anatomoclinica de etiologĂ­a desconocida. Se produce como consecuencia de una serie de factores: genĂŠticos, inmunolĂłgicos, nutri $ $ $ < ! " #+ / < con reducciĂłn progresiva de la luz e isquemia tisular. Las lipoproteĂ­nas plasmĂĄticas, especialmente las de baja densidad que contienen

13

23

U

cirse que la falta de transferencia de triglicĂŠridos desde las VLDL/IDL a las HDL, evita la acciĂłn de las lipasas sobre estas Ăşltimas y, con ello, aumenta el tiempo de residencia de la apo A-I en el plasma.

S

carga de material en la tĂşnica Ă­ntima. Este material al acumularse, obstruye la circulaciĂłn normal de lĂ­pidos y de esta manera se va formando la placa de ateroma, la que / $ < / ! 468 468

A

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nitiva, del nĂşmero de partĂ­culas de HDL; en el terreno de la especulaciĂłn podrĂ­a de-

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

La acumulaciĂłn de lĂ­pidos intracelulares se debe al exceso de lĂ­pidos circulantes

2

+ +# $ $ la carencia o a la menor actividad de los receptores de las lipoproteĂ­na de baja densi 0 / * * +/ !

3 4 5 6 7

•

8 9 10

• •

11 12 13

n o

FiltraciĂłn a travĂŠs del endotelio de lipoproteĂ­na de baja densidad (LDL), de muy baja densidad (VLDL) y de lipoproteĂ­na intermedia (ILD) que transportan coles-

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terol y triglicĂŠridos en una proporciĂłn variada.

8 + ! SĂ­ntesis de nuevos fosfolĂ­pidos, ĂĄcidos grasos y en menor proporciĂłn de colesterol en la misma pared arterial.

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+/ ! * # '

15 16

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de LDL y de colesterol a la pared arterial, en la que penetran a travĂŠs de los poros del endotelio por un mecanismo de endocitosis. Por otra parte se sabe que las LDL oxidadas y el colesterol son agentes agresores del endotelio vascular, y ademĂĄs el depĂłsito de lĂ­pidos promueve la agregaciĂłn planetaria.

17 18 19

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OponiĂŠndose al efecto aterogĂŠnico de estas lipoproteĂ­nas (LDL), intervienen las lipoproteĂ­nas de alta densidad (HDL) que toman el colesterol desde los tejidos y desde < + +# < excreciĂłn. Los principales constituyentes de las lipoproteĂ­nas son el colesterol, los triglicĂŠri-

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* + +# “* *$ ' & * < / * * '

14

23

U

proteĂ­nas, sino tambiĂŠn su forma de transporte, ya que de ello depende que penetre en la pared arterial o de que sean removidos de los depĂłsitos. El acumulo de lĂ­pidos en la pared arterial se puede producir por tres mecanismos:

S

dos y los fosfolipidos, mientras que los ĂĄcidos grasos libres se unen a la albĂşmina y estĂĄn disponibles para los procesos de oxidaciĂłn.

469 469

A

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No sĂłlo es importante la cantidad de lĂ­pidos que circulan en el plasma unidos a

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

De todos los lĂ­pidos el colesterol es el mĂĄs importante factor aterogenico y puede

2

# # +# tato que se combina con el coenzima A. Dos molĂŠculas de acetil-Co-A se condensan para formar aceto-acetil-Co-A que

3 4 5

U

! * 7 h h glutaril-Co-A que se reduce a ĂĄcido mevalonico por acciĂłn de la HMG-Co-A reductasa. El mevalonato, despuĂŠs de una serie de etapas llega al escualeno, del cual se pasa a

6

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7

< / #

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8

producciĂłn de colesterol. La ateroesclerosis no tiene lĂ­mite de edad. Se la encuentra en los reciĂŠn nacidos 0 < + ] [ ! Pero es en los adultos y en los ancianos es donde adquiere su mayor expresiĂłn clĂ­nica, / ' 0 $ [ $ # [ la edad. * N ' 0 $ entre los 50-60 aĂąos, y es mas comĂşn tambiĂŠn en las zonas urbanas que en las rurales. En los jĂłvenes menores de 35 aĂąos, se describen lesiones de grado I y II, con o sin manifestaciones clĂ­nicas reveladoras de la enfermedad. En las personas de 35 a

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85 aĂąos, las lesiones son mas intensas y extensas y corresponden a los grados II a III abarcando casi todos los territorios arteriales.

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12.a MorfologĂ­a de la placa ateromatosa

21

Es muy compleja y en ella intervienen el endotelio arterial, los monocitos macrĂłfagos, las plaquetas, las cĂŠlulas musculares lisas y las lipoproteĂ­nas de baja densidad que transportan colesterol sobre todo si estĂĄn oxidadas. Hay 3 etapas en la formaciĂłn de las placas:

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470 470

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sirve de intermediario para la sĂ­ntesis de ĂĄcidos grasos, de cuerpos cetĂłnicos y de co-

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LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

•

1

Tipo I: La lesiĂłn comienza por los cambios de tensiĂłn de ciertas zonas criticas de la pared arterial como son las bifurcaciones, las curvaturas o el nacimiento de ramas colaterales, cuya permeabilidad a los lĂ­pidos y a los monocitos es mayor.

2 3 4 5 6 7

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* $ en la tĂşnica intima y se transforman en macrĂłfagos que fagocitan las LDL

n o

8 9

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oxidadas transformĂĄndose es cĂŠlulas espumosas y a medida que captan mas colesterol, se forman mas cĂŠlulas espumosas y esto da lugar a la ateroesclerosis acelerada.

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11

Por otro lado, las cĂŠlulas endoteliales segregan un factor quimiotactico, que es la proteĂ­na MPC-I que atrae a los monocitos. En esta etapa la placa se presenta como una sobreelevacion amarillenta del endotelio y microscĂłpi # $ < < + lulares que forman una estrĂ­a grasa.

12

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13 14 15

•

16 17

19

Tipo II: Se va produciendo la destrucciĂłn de los macrĂłfagos en la intima, liberando

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sustancias toxicas de LDL oxidado, que aumentan el daĂąo endotelial. Quedando el endotelio descubierto exponiendo asĂ­ al subendotelio a la sangre circulante, depositĂĄndose las plaquetas y favoreciendo a la formaciĂłn de trombos. Las cĂŠlulas de la musculatura lisa producen sĂ­ntesis de colĂĄgeno en la intima.

18

23

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liberaciĂłn de sustancias vasoactivas como el oxido nĂ­trico (factor de relajaciĂłn endotelial) y la endotelina (factor vasoconstrictor). Posteriormente se van desarrollando alteraciones estructurales:

S

% < # < / de la placa. En esta etapa se observa una lesiĂłn sobreelevada en el endotelio, blanca con un centro amarillento, que produce la estenosis de la luz arterial.

471 471

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7 $ /

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LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

MicroscĂłpicamente se ve el centro necrĂłtico, con restos celulares, de lĂ­pi-

2

dos, cristales de colesterol y calcio, rodeados por una capa de colĂĄgeno, cĂŠlulas musculares, macrĂłfagos y linfocitos T.

3

•

4

Tipo III:

6

Comienza a producirse la destrucciĂłn de los macrĂłfagos cargados de lĂ­pi $ ! * / < contenido en la luz del vaso, mientras se expone a la intima y a la media a la

7

# < # ' !

5

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U

9

Las placas pueden ser blandas, pequeĂąas y ricas en lĂ­pidos, que son las mas peligrosas porque se pueden desprender provocando trombos que ocluyen la ! * $ / $ <

10

menos peligrosas.

8

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12.b Factores de riesgo

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desencadenantes o ÂŤfactores de riesgoÂť. Los factores de riesgo que afectan al desarrollo de la enfermedad cardiovascular / # + + / < de la forma en que contribuyen a la apariciĂłn de la enfermedad cardiovascular.

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cado constantemente valores de lĂ­pidos en sangre y ciertos factores ambientales, en particular dietĂŠticos, que caracterizan a las poblaciones con frecuencia alta en ECV. De lo Ăşnico que podemos estar seguros respecto a las enfermedades cardiovas ' Z < N /

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7 hJ [ ! % ' # % “ N / [ dios que aclaren los factores que contribuyen a un número tan grande de muertes cardiovasculares al cabo de cada aùo. " # $ # /-

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472 472

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LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

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Factores de riesgos:

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! 6 / „

3

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2. Factores de riesgo que pueden corregirse.

7

U

Directos: Son aquellos que intervienen de una forma directa en los procesos de desarrollo de la enfermedad cardiovascular.

8 9

a. b. c. d. e. f.

10 11 12 13

Niveles de colesterol total y LDL elevados. Niveles de colesterol bajo HDL bajos. Tabaquismo. HipertensiĂłn. Diabetes. Tipo de alimentaciĂłn.

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& „ " ' ' miológicos o clínicos con la incidencia de ECV pero que no intervienen directamente en la gÊnesis de la ECV, sino que a travÊs de otros factores de riesgos directos.

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b. Edad. c. Herencia o antecedentes familiares.

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a. Sexo.

4

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a. Sedentarismo. b. Obesidad. c. EstrĂŠs. Consumo de anticonceptivos orales.

3. Circunstancias especiales: a. Haber padecido anteriormente un accidente cardiovascular b. > / ' ! c. Apnea del sueĂąo.

473 473

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LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

12.b.1 Tipo de alimentaciĂłn

2

12.b.1.a Colesterol

3

En numerosos experimentos con diferentes especies de animales se encontrĂł que el colesterol de la dieta resultaba ser altamente aterogĂŠnico, por lo que se pensĂł que

4

+ !

5

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7

" # $ # $ < < + ' # Z < # M'

8

es el realmente peligroso) que el consumo de grasas saturadas.

6

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en colesterol de la dieta no debe nunca sobrepasar los 300 mg/dĂ­a.

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12.b.1.b Ă cidos grasos saturados 9 # ' -

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gesta de grasas saturadas aumenta los niveles de colesterol en sangre, especialmente los de la fracciĂłn LDL. Aunque el mecanismo por el que este aumento se produce no estĂĄ del todo esclarecido, parece ser que los ĂĄcidos grasos saturados enriquecen los fosfolĂ­pidos de

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% ' @J JBK # $ otros determinadas por factores genĂŠticos. Esta variabilidad tambiĂŠn depende de numerosos factores. Por ejemplo, los triglicĂŠridos presentes en el intestino (de alimentos grasos) favorecen la absorciĂłn de co $ ' # M / # : < marinos (del marisco) la reducen por competir con su absorciĂłn. El contenido de colesterol de la alimentaciĂłn tĂ­pica occidental es de unos @JJB #C + ! # JJ #C + < porcentualmente. W $ / [ '

9

23

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S

$ / * * < duciendo de esta forma la absorciĂłn de las LDL por las cĂŠlulas. Al reducirse la eliminaciĂłn de las LDL, su concentraciĂłn en la sangre es mayor.

474 474

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11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Los diferentes ĂĄcidos grasos saturados tienen distintos comportamientos sobre los niveles de LDL:

2

•

3 4

El ĂĄcido palmĂ­tico (C16:0) es el principal ĂĄcido graso saturado presente en los

# ! # 0 ' -

5

menta los niveles de colesterol total y LDL, cuando sustituyen en la dieta a los

6

•

7

# !

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U

El ĂĄcido mirĂ­stico (C14:0), aunque en menor medida que el PalmĂ­tico, tambiĂŠn

! *

n o

8

cantidades pequeĂąas de ĂĄcido MirĂ­stico, presente fundamentalmente en la

9

mantequilla.

•

10 11 12

•

13 14

•

15 16

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* Z N M „J: # + $ ' ' M laúrico) aumenta mås los niveles de colesterol que la grasa de cordero.

19

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nico importante. En resumen, las dietas ricas en åcidos grasos monoinsaturados son las que produ / + % “!

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24

u P

* # M J < : / la colesterolemia.

12.b.1.c Ă cidos grasos monoinsaturados Al sustituir las grasas saturadas por monoinsaturadas no sĂłlo no se reduce el coles > *$ ' ! 9 ' la concentraciĂłn de apolipoproteĂ­na A-I, a la que se le atribuye un papel antiaterogĂŠ-

18

23

i c

El ĂĄcido esteĂĄrico (C18:0) no eleva los niveles plasmĂĄticos de colesterol total, #N < $ ! % ' otras grasas saturadas.

17

S

12.b.1.d Ă cidos grasos poliinsaturados " / # # h < # \ #N enlace.

475 475

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

•

1 2 3 4

6

•

7 8

s e

Ă cidos grasos -3: Los principales son el ĂĄcido linolĂŠnico (C18:3), el eicosapentaenoico (EPA;

n o

Los efectos de los åcidos grasos -3 sobre los niveles de LDL y HDL depende < / + ! 7 +$ elevado, los ›h < * * < # sas saturadas. El efecto sobre el HDL varía desde una ligera disminución, que es lo mås frecuente, a un ligero aumento en pacientes con triglicÊridos elevados. Los efectos de los åcidos grasos -3 sobre los niveles de LDL y HDL depende < / + ! 7 +$ elevado, los -3 disminuyen el LDL si a la vez se disminuye el consumo de grasas saturadas. 7 / / + $ #

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

e d

u P

h # # # ' $ minuir la formaciĂłn de tromboxano A2. " ' # rial y disminuye la viscosidad sanguĂ­nea.

19

o i c

i v

20 21

r e

22

12.b.1.e Ă cidos grasos trans

S

El efecto de los ĂĄcidos grasos trans sobre los lĂ­pidos y lipoproteĂ­nas en el orga # ! 7 [ ' # # $

476 476

A

C

U

HDL, lo cual no es deseable para una mĂĄxima protecciĂłn frente a las enfermedades cardiovasculares.

J„ : < M >7] „\:!

9

24

El principal ĂĄcido graso -6 es el linoleico (C18:2), que se encuentra principalmente en los aceites vegetales de semillas (maĂ­z, soja, girasol, etc.). Los ĂĄcidos grasos poli-insaturados reducen el colesterol total y LDL cuando reemplazan en la dieta a las grasas saturadas. TambiĂŠn reducen el colesterol

5

23

Ă cidos grasos -6:

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

las grasas vegetales sin manipular cuando se trata de prevenir las enfermedades

2

cardiovasculares.

3 4

Determinados nutrientes, como las vitaminas E y C y los betacarotenos se com-

5

$ < ' / $ por enfermedades cardiovasculares disminuye.

6 7 8

n o

i c

a c

11

i l b

12 13

1. * ! * < tuosos, la lĂĄmina elĂĄstica se fragmenta y aumenta el tejido colĂĄgeno.

14 15

u P

2. & / + ! 3. AlteraciĂłn de los procesos metabĂłlicos y enzimĂĄticos de la pared arterial.

16 17

e d

% < tar el espesor y la rigidez de la pared arterial como resultado de la proliferaciĂłn de cĂŠ < $ ' / propiedades mecĂĄnicas de la pared arterial.

18 19

o i c

i v

20 21

Desde el punto de vista clĂ­nico, anatĂłmico y epidemiolĂłgico se comprueba la fre < ! La placa ateromatosa se forma en los sectores de la aorta donde existen curvas, bifurcaciones o nacimiento de las colaterales. En la arteria pulmonar solo aparece

r e

22

S

' # $ gĂ­as pulmonares o cardiopatĂ­as congĂŠnitas.

477 477

C

U

* ' $ constituye el factor mecĂĄnico al cual se le atribuye un gran valor en la formaciĂłn de la ateroesclerosis. El mecanismo por el cual la tensiĂłn arterial puede favorecer la formaciĂłn de la ateroesclerosis es:

10

24

s e

12.b.2 HipertensiĂłn

9

23

A

12.b.1.f Vitaminas antioxidantes

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

% $ # < -

2

lismo de las venas es mas simple, por eso raramente se observan depĂłsitos de lĂ­pidos y formaciĂłn de ateromas en las venas.

3 4 5

U

El tabaquismo esta asociado al desarrollo de la ateroesclerosis aĂłrtica y coronaria. % # # $ [ ' '

6 7

s e

< !

n o

8

El peligro del tabaquismo se debe a la nicotina y al monĂłxido de carbono.

9

•

10 11

•

12 13

i c

* < „ ' $ sión arterial, vasoconstricción perifÊrica, aumento del trabajo cardiaco, mayor demanda de oxígeno y movilización de åcidos grasos libres.

a c

% $ $ [ $ < / proteĂ­nas y la acumulaciĂłn de colesterol en la pared arterial.

i l b

14

u P

" ' ' * * < # cĂŠridos con disminuciĂłn de las HDL y con disminuciĂłn de la prostaciclina endotelial

15 16

e d

' ' < arterial.

17 18

o i c

19

12.b.4 Obesidad

20

Los obesos tienen disminuida la actividad de la lipoproteinalipasa por lo cual se origina un aumento de triglicÊridos y un descenso de HDL, acompaùåndose ello de

i v

21

r e

22 23 24

S

una mayor incidencia de coronopatias. AdemĂĄs a eso se le suma una variaciĂłn de los niveles de ĂĄcido Ăşrico y glucemia que son dependientes del peso.

12.b.5 Sedentarismo Es un factor de riesgo reconocido.

478 478

A

C

12.b.3 Tabaquismo

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

El ejercicio fĂ­sico favorece la vasodilatacion capilar, muscular, reduce la frecuen-

2

< $ incremento de la actividad de la renina y de la concentraciĂłn de prostaglandinas que < # # ' < /-

3 4 5 6 7

s e

n o

8

12.b.6 EstrĂŠs

9

i c

ActĂşa a travĂŠs de la excitaciĂłn del sistema nervioso simpĂĄtico que produce la liberaciĂłn de catecolaminas, aumentando la tensiĂłn arterial y la movilizaciĂłn de ĂĄcidos grasos libres que favorecen el incremento de triglicĂŠridos y colesterol. AdemĂĄs, las catecolaminas aumentan la agregaciĂłn plaquetaria y disminuyen el tiempo de vida de las plaquetas.

10

a c

11 12 13 14

12.b.7 Fibrinogeno

15

17 18

u P

o i c

e d

pertensiĂłn arterial. Este produce un aumento de la viscosidad del plasma, con lo que

$ formaciĂłn de trombos plaquetarios.

19

i v

20 21

r e

12.c Niveles de colesterol sanguĂ­neo

22

24

i l b

% / # < “&& < dad coronaria de los vasos perifÊricos y de accidentes cerebrovasculares. % / # $ ' $ $ -

16

23

U

AdemĂĄs con el ejercicio disminuye los niveles de triglicĂŠridos y aumenta las HDL, ademĂĄs aumenta la masa muscular y reduce el tejido adiposo contribuyendo a descenso del peso.

S

% # + $ /nido unos niveles de actuaciĂłn segĂşn el colesterol total que tiene y la existencia o no de factores de riesgo (tabla 5).

479 479

A

C

brinolitica evitando la posibilidad de trombosis.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Tabla 5. Niveles de colesterol total

2 3 4

Colesterol sĂŠrico

CondiciĂłn

200 mg/dl (5.1 7mmol/L)

niveles convenientes en adulto

200-239 mg/dI (5.17-6.18 mmol/L)

5

A

C

niveles lĂ­mite

240 mg/dI (6.21 mmol/L)

niveles elevados o patolĂłgicos

6

s e

7

Actualmente, segĂşn las las recomendaciones del ATPIII (Adult Treatment Panel

n o

8

III), recomendamos la utilizaciĂłn de la magnitud colesterol LDL,o mas concretamente el empleo de colesterol no-HDL, para el diagnĂłstico, control y manejo de los pacientes con riesgo cardiovascular.

9 10

i c

a c

11

13 SĂ?NDROME METABĂ“LICO

12

14 15 16 17 18 19

o i c

e d

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i v

de 5 veces el riesgo de padecer una diabetes tipo 2 y a un aumento de dos a tres veces el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular. El diagnĂłstico de SM, segĂşn la W % = # 7

20 21

r e

22

24

i l b

% "+ M"X:$ + `$ + $ + $ / 0 # # $ $ ! % $ # $ Z ! El SM supone un aumento del riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares, en pacientes con o sin antecedentes de acontecimientos cardiovasculares siendo la en < ! % "X

13

23

U

S

Treatment Panel III (NECP-ATP III), se realiza cuando se observan tres o mĂĄs de los siguientes factores:

• •

Perímetro de cintura > 102 cm (varones9 o > 88 cm (mujeres). TriglicÊridos  150 mg/dL.

480 480

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

• • •

1 2 3

5

s e

7

N # ``&! Las primeras descripciones de la asociaciĂłn existente entre diversas situaciones

n o

8

+ M X:$ < dĂŠcada de los aĂąos 20, aunque el tĂŠrmino ÂŤsĂ­ndrome metabĂłlicoÂť se empezĂł a usar

9

i c

10

/ RJBpara designar solo a factores de riesgos asociados con diabetes.

a c

11

% B GRR$ > ™ + š $ +# # $ riesgo de la arteriosclerosis. El mismo tĂŠrmino fue usado por Singer ese aĂąo para referirse a una combinaciĂłn de sĂ­ntomas tales como la obesidad, bocio, diabetes melli < ! % GRR RY ˜ ! = # ' # < B < laciĂłn de anomalĂ­as no sĂłlo asociados con enfermedades del corazĂłn, sino tambiĂŠn < + $ < ' / + -

i l b

12 13 14 15 16 17

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u P

fermedades cardiovasculares. " # $ ˜ 8 B' # #$ 1988, que estos factores tendĂ­an a ocurrir en un mismo individuo en la forma de un + ' ™`š ' + -

18 19

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20 21

/ # $ $ lacionadas con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, cardiopatía isquÊmica, disfunción ventricular izquierda y fallo cardiaco. * # "+ ` 8 „

r e

22

S

• •

8 # ! Intolerancia a la glucosa.

481 481

A

C

U

Y $ BK! Este el motivo por el que el SM se estĂĄ convirtiendo en uno de los principales pro-

6

24

Glucemia basal  110 mg/dL.

Empleando los criterios de la NCEP-ATP III, se estima la prevalencia del SM en la [ \h$ BK$ < #N ‚X"

4

23

Colesterol HDL < 40 mg/dL (varones) o < 50 mg/dL (mujeres). Presión arterial  130/85 mm Hg.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

• • • •

1 2 3 4

6

HipertensiĂłn arterial.

s e

n o

% GGY$ # ‚X"B ' "+ M"X: < # / 0 ' + / /-

8 9

i c

cada del mismo. * + ! " / #+ -

10

a c

11

0 < ! * < + cientes tienen una edad considerablemente mayor, son obesos, sedentarios, y tienen cierto grado de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina juega un papel # + ! * $ $ B # + $ # independiente para la apariciĂłn de enfermedad isquĂŠmica del corazĂłn, ayuda a la apariciĂłn temprana de la diabetes y a su progresiĂłn susecuente, y contribuye a la

N B #+ B ' riesgo cardiovascular.

i l b

12 13 14 15 16 17 18

o i c

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u P

* / / # # $ es decir, una reducciĂłn de la capacidad de acciĂłn de la insulina en el control metabĂłlico de la glucosa despuĂŠs de una comida, se asocia con supresiĂłn inadecuada de

19

i v

20 21

r e

22

S

< $ ! 9 $ # < < despuĂŠs de las comidas. Actualmente la insulinorresistencia se considera como la responsable de la mayor parte de las anomalĂ­as presentes en este padecimiento, fundamentalmente de la 482 482

A

C

U

plus, Cuarteto mortĂ­fero, SĂ­ndrome plurimetabĂłlico, SĂ­ndrome de insulinorresistencia, entre otros.

7

24

DisminuciĂłn del colesterol-HDL.

7 # [ [ / + $ ' "+ `

5

23

Hiperinsulinemia. Aumento de triglicĂŠridos.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

# $ $ “* *

2

y triglicĂŠridos y la estimulaciĂłn de la proliferaciĂłn endotelial por acciĂłn sobre receptores endoteliales causante del inicio del proceso de aterosclerosis. Los mecanismos moleculares causantes de la insulinorresistencia y el SM no estĂĄn

3 4 5

• •

6 7

•

8 9

• • • •

10 11 12 13 14

n o

i c

Niveles reducidos de receptores de la insulina.

7 B N ' BM :! Defectos postreceptores.

a c

i l b

Defecto en la seĂąalizaciĂłn PI - 3 kinasa que causa reducciĂłn de traslocaciĂłn de GLUT - 4 a la membrana plasmĂĄtica (foco actual en la patogĂŠnesis).

u P

6 W 9 BM9W6 ) y otros. Otros autores seĂąalan que puede ser debido al estrĂŠs oxidativo, que tiene una gran variedad de causas entre ellas el incremento de los niveles de ĂĄcido Ăşrico causado !B % Z -

16 17 18 19

o i c

e d

$ # # $ $ $/ < sistencia a la insulina. * # # Bob, parece ser un componente de

i v

20 21

r e

22

24

s e

U

Incremento en la adiposidad visceral, tan solo la obesidad entre el arco costal y la cintura es indicativo de resistencia a la insulina. AnomalĂ­as genĂŠticas de una o mĂĄs proteĂ­nas en la cascada de acciĂłn de la insulina.

Q # N Z B= + $ / # $ \BM&* \:$

15

23

Mal nutriciĂłn fetal y bajo peso al nacer.

S

"X 0

B ! 7 ' $ # $ < 0 # ! 7 #

in vitroB $ de la oxidaciĂłn de ĂĄcidos grasos, la disminuciĂłn de triglicĂŠridos en los adipocitos y

483 483

A

C

claros, entre estos se proponen:

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

disminuciĂłn de la uniĂłn de la insulina a los adipocitos. Siendo uno de los responsa-

2

bles de la modulaciĂłn de la acciĂłn y la sensibilidad a la insulina. % < + $ '

3 4 5

14 METODOLOGĂ?A DE LABORATORIO

6

s e

U

7

Como todas las mediciones de laboratorio, las de las concentraciones de lĂ­pidos

8

estĂĄn sometidas a tres tipos de fuentes de variaciĂłn: la variabilidad preanalĂ­tica, la analĂ­tica y la postanalĂ­tica. Las variables mĂĄs importantes de la fase analĂ­tica que deben tenerse en cuenta son:

9 10

• • •

11 12 13 14

n o

a c

La metodologĂ­a.

Los calibradores, los controles y los reactivos del sistema. Su trazabilidad con los mĂŠtodos de referencia.

i l b

14.a MetodologĂ­a

15

i c

u P

" #N / #+ „

16

14.a.1 Screening

17

e d

18

En nuestro medio se considera como el mĂĄs aceptable el sistema de screening selec-

19

tivo (con motivo de campaĂąas de salud o con ocasiĂłn de revisiones mĂŠdicas periĂłdicas). El screening puede realizarse bien con equipos compactos de quĂ­mica seca en sangre capilar o bien a travĂŠs de anĂĄlisis rutinarios en laboratorios convencionales. % ' $ / colesterol total.

i v

20 21

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22 23 24

o i c

S

" ' + < < M @ :$ pueden incluir la mediciĂłn de la concentraciĂłn de triglicĂŠridos. Cuando la concentraciĂłn de colesterol total es superior a 2,3 mmol/Ll (200 mg/ dLl), es cuando se recomienda obtener el valor de HDL, el cĂĄlculo de LDL-colesterol y la apreciaciĂłn de quilomicrones. 484 484

A

C

total de grasa corporal, asĂ­ como una probable resistencia a las acciones de la leptina.

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

14.a.2 Estudio bĂĄsico de lĂ­pidos

2

Los laboratorios clĂ­nicos deben estar equipados para poder medir las concentracio-

3

nes de colesterol total, triglicĂŠridos y HDL, y en ocasiones tambiĂŠn de apo A-I y apo B. Las concentraciones de LDL suelen ser estimadas a travĂŠs del uso de la fĂłrmula 6 ƒ $ < #

4 5

s e

superiores a 2,3 mmol/L (200 mg/dl). En este Ăşltimo caso y seguiendo las recomendaciones de ATPIII (Adult Treatment

7

n o

Panel III), se recomienda la utilizaciĂłn de la magnitud colesterol no-HDL (colesterol no HDL= colesterol total - colesterol de HDL ). En la actualidad se estĂĄn desarrollando mĂŠtodos directos (sin la necesidad de la ultracentrifugaciĂłn) que en el futuro, una vez validados adecuadamente, podrĂĄn ser utlizados para la medida de LDL en especĂ­menes de suero o plasma de los pacientes con concentraciones elevadas de triglicĂŠridos. Es esencial que los laboratorios desarrollen sistemas de calidad que permitan monitorizar la imprecisiĂłn e inexactitud de sus procedimientos para situarlas dentro de / 0 !

8 9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16

Los laboratorios especializados pueden desarrollar cuatro funciones principales:

18

•

19

o i c

La primera de las mismas consiste en la realizaciĂłn de magnitudes especiales para el diagnĂłstico de las alteraciones del metabolismo lipĂ­dico del paciente

i v

20 21

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22

24

e d

u P

14.a.3 Estudio especializado de lĂ­pidos

17

23

U

son inferiores a mmol/L (400 mg/dL), aunque es preferible no utilizarla cuando son

6

S

• • •

/ ! La segunda es la participaciĂłn en estudios epidemiolĂłgicos. Estos estudios pro ' / les y de alto riesgo. La tercera, es la participaciĂłn en ensayos clĂ­nicos de intervenciĂłn, ya sea a tra < # ' ! La cuarta funciĂłn, es la de investigaciĂłn bĂĄsica. 485 485

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

•

1

Una funciĂłn adicional es la de entrenamiento, desarrollo y validaciĂłn de nuevas ' / # !

2 3

14.b Calibradores, controles y reactivos del sistema analĂ­tico

4

Independientemente de la metodologĂ­a empleada, la calibraciĂłn y controles de los sistemas analĂ­ticos deben ser adecuados para permitirnos asegurar la calidad de los

5 6

s e

resultados.

U

7

Existen programas internacionales dirigidos a los fabricantes como los del -

8

8 X * < W ƒ € y el Center for Diseases Control (CDC) / < < reactivos de lĂ­pidos y lipoproteĂ­nas. En todos los casos los parĂĄmetros ensayados en el laboratorio deben alcanzar unos objetivos mĂ­nimos de calidad, para poder asegurar los resultados (tabla 6), ya ' # $ < estar basados en estos parĂĄmetros.

n o

9

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10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

io

19

c i v

20 21

r e

22 23 24

u P

Tabla 6. Objetivos de calidad analĂ­tica de las mediciones de lĂ­pidos y lipoproteĂ­nas

S

e d

Error total

ImprecisiĂłn

Inexactitud

Colesterol total

Y!GBK

hBK

¢ hBK

TriglicĂŠridos

BK

BK

¢ BK

cHDL< 42 mg/dL

hBK

1,7mg/dL

¢ BK

cHDL =42 mg/dL

hBK

cLDL

BK

@BK

¢ @BK

Apo A-I

G! BK

h!RBK

h!hBK

Apo B

!\BK

\!JBK

h! BK

LipoproteĂ­na (a)

Y!YBK

!\BK

@!hBK

@BK

DE: Desviación eståndar “„ /

486 486

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

14.c Trazabilidad con los mĂŠtodos de referencia

2

La correcta estandarizaciĂłn de las medidas de lĂ­pidos y lipoproteĂ­nas requiere de

3

la existencia de unos mĂŠtodos recomendados validados frente a un mĂŠtodo de refe /

< / M R:

4 5 6 7

MĂŠtodo

MĂŠtodo de referencia

Colesterol Total

EspectrometrĂ­a de masas con diluciĂłn isotĂłpica

7 Â? / #N CDC

TriglicĂŠridos

EspectrometrĂ­a de masas con diluciĂłn isotĂłpica

ExtracciĂłn ĂĄcido silicio y cloruro de metileno- ĂĄcido cromotrĂłpico (CDC)

8 9 10 11 12

14

Colesterol HDL

No establecido

Colesterol LDL

No establecido

15 16 17

Apo A-I

18

o i c Apo B

19

i l b

u P

n o

i c

EnzimĂĄticos

EnzimĂĄticos

UC- precipitaciĂłn Heparina-magnesio y 7 Â? UC- precipitaciĂłn polianiones M /

FĂłrmula Friedewald. Si TG> 250 mg/dl, UC

HPLC-EspectrometrĂ­a de masas

No establecido

InmunonefelometrĂ­a InmunoturbimetrĂ­a

No establecido

No establecido

InmunonefelometrĂ­a InmunoturbimetrĂ­a

e d

U

i v

20 21

= # terol-LDL. Para determinar directamente este analito es necesaria la ultracentrifugaciĂłn de la muestra, ya que el uso de mĂŠtodos alternativos no proporcionan resultados reales.

r e

22

24

MĂŠtodo recomendado

a c

13

23

s e

Tabla 7.

S

Las concentraciones de colesterol LDL nunca podrĂĄn ser estimadas con adecuada

6 ƒ • !

487 487

C

A

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

Colesterol LDL = Colesterol total - Colesterol HDL - Trigliceridos/5 resultados ex-

2

presados en mg/dl. Colesterol LDL = Colesterol total - Colesterol HDL - Trigliceridos/2.2 resultados expresados en mmol/L.

3 4 5 6

s e

7

Los datos de consenso de estudios epidemiolĂłgicos sugieren la restricciĂłn de los

n o

8

valores de colesterol como Ăşnico dato para una evacuaciĂłn clĂ­nica lĂłgica y realista de la condiciĂłn del individuo, considerando los valores de colesterol-LDL como un dato de mayor valor aterogĂŠnico. Sin embargo, otros dos parĂĄmetros lipĂ­dicos y lipoproteĂ­cos como son triglicĂŠridos y colesterol-HDL, juegan un papel importante al establecer el riesgo cardiovascular en cada individuo. Actualmente, es conocido por todo el personal de salud que la elevaciĂłn en los niveles de colesterol-HDL es un factor protector de ateroesclerosis. Esta consideraciĂłn tambiĂŠn estĂĄ establecida en un carĂĄcter epidemiolĂłgico (con aplicaciĂłn de estudios retrospectivos y prospectivos). Q -

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

19

o i c

i v

20 21

en el nivel de colesterol-HDL sea la causa del mejoramiento de in condiciĂłn cardiovascular. 7 # > * / 0 # ! " # $

r e

22

24

e d

u P

mia diagnosticada en base a valores inferiores de 35 mg/dl de colesterol-HDL; esta condiciĂłn invariablemente se asocia con una elevada incidencia de enfermedades cardiovasculares. " # $ < / '

18

23

U

(4.52 mmol/L). Los valores determinados de LDL son la clave para tomar una decisiĂłn clĂ­nica e iniciar el tratamiento para disminuir las cifras de colesterol.

S

# + ' / $ empleado.

488 488

A

C

Nota: la ecuaciĂłn jamĂĄs deberĂĄ usarse cuando triglicĂŠridos supere 400 mg/dl

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

El colesterol-HDL puede ser considerado como parĂĄmetro durante terapias de re-

2

+ $ / + ! Existe mayor controversia sobre si los triglicĂŠridos tienen un papel importante en la definiciĂłn de riesgo cardiovascular. Mientras que la Escuela Americana de

3 4 5 6

s e

7

Los mecanismos responsables para la aterogenicidad resultante del incremento

n o

8

# # $ / estructurales y funcionales de las lipoproteĂ­nas que se convierten en un mayor factor # # # ! Por ejemplo, en la lipoproteĂ­na LDL, cuando su contenido es alto en triglicĂŠridos y $ / +/ < $ + dos en las paredes de las venas. En forma mĂĄs constante y evidente es la reducciĂłn de los niveles de coleste > * # $ mente inferiores a 35 mg/dl (0,91 mmol/L). % # / + $

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

19

o i c

i v

20 21

momento agravar la condiciĂłn vascular del individuo. Por tanto, es muy importante definir el papel preponderante o no de los triglicĂŠridos en el desarrollo de la ateroesclerosis. 8 $ + < ' -

r e

22

24

e d

u P

> * Z 0 N + circulantes pero si una simple reducciĂłn en el contenido de colesterol. * # < # $ ' '

18

23

U

% % M % : [ # # coronario.

S

# $ + < +

489 489

A

C

PatĂłlogos no considera a los triglicĂŠridos como un factor de riesgo independiente,

11

LĂ­pidos. DiagnĂłstico y seguimiento de las hiperlipemias. MĂŠtodos de laboratorio

1

anormales o malignas llamadas lipoproteĂ­nas (a) o Lp (a) que es un complejo macro-

2

molecular formado por LDL, enlazado a una glicoproteĂ­na. * + M : # # < $ # JJ RJJ Â? !

3 4 5 6

s e

7

La lipoproteĂ­na (a) parece estar involucrada en la formaciĂłn de placas ateroescle-

n o

8

„ / < + dos como parte de la placa ateroesclerótica.

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

o i c

19

21

r e

22

24

e d

u P

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20

23

U

/ # * M : / $ tica de 0,3 g/dl estĂĄ asociada con una elevada incidencia de ateroesclerosis a nivel coronario y perifĂŠrico.

S

490 490

A

C

Los niveles plasmĂĄticos son igualmente variables con rangos de 0 a 1.0 g/L. El

11 1

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13

% = $ % $ 9 > # 7 !

14

% = $ % $ 9 > # 7 ! % " < 9 8 W % = # MW %=: % = $ % $ 9 > #

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13 14 15

17 18

o i c

e d

Vrga L, Contacos C, Li S, Sullivan 8. -

19

ƒ < ! GGR] @h„ hGJ Gh!

i v

20

ÂŽ k! & + ! X ] JJ !

21

r e

22

24

u P

SimĂł J, Castellano I, FerrĂŠ N, Joven J, Camps k! % # < # < „ ƒ $ $ ! GGY] @@„ hh @ !

16

23

U

S

492 492

C

A

EVALUACIĂ“N BIOQUĂ?MICA DEL RIESGO CARDIOVASCULAR INFARTO DE MIOCARDIO E INSUFICIENCIA CARDIACA NUEVOS MARCADORES BIOQUĂ?MICOS

1

IntroducciĂłn

2

1 EvaluaciĂłn bioquĂ­mica del riesgo cardiovascular

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

1.a ProteĂ­na C reactiva ! ! X = 8 ! ! % # = 8 1.b HomocisteĂ­na 1.b.1 FisiopatologĂ­a ! ! X +

! !h

1.b.3.a GenĂŠticas ! !h! ! ! /

! !h! ! ! “

2.b.3.a.3. AlteraciĂłn de la remetilaciĂłn o de la sĂ­ntesis de metionina 1.b.3.b Adquiridas 1.b.3.b.1. Nutricionales 1.b.3b.2. AlteraciĂłn renal ! !@ X +

! ! > 1.b.6 HomocisteĂ­na en pacientes con enfermedad coronaria conocida ! !R 8elaciĂłn entre folatos, B6 y aterosclerosis ! !Y 7 1.c ApolipoproteĂ­na B 1.d LipoproteĂ­na A 2 SĂ­ndrome coronario 3 Marcadores bioquĂ­micos de lesiĂłn miocĂĄrdica 3.a Mioglobina h! Â? < Â? X M ' < ' X : h! ! & Â?X

12

12 1

3.c Troponinas

2

3.c.1 Troponinas en el diagnĂłstico del SCA

3

3.c.2 Troponinas en el infarto perioperatorio

4 5 6 7

h! !h 9 /

4.a FisiopatologĂ­a 4.b DiagnĂłstico 4.c PĂŠptidos natriurĂŠticos

8

4.c.1 ANP

9

4.c.2 BNP

10

4.c.3 CNP

11

4.c.4 MĂŠtodos de medida

12

4.c.5 BNP y NT-proBNP en el SCA

13

4.c.6 BNP y NT-proBNP en la IC

14 15 16 17

4.c.7 MonitorizaciĂłn de fĂĄrmacos 5 Nuevos marcadores bioquĂ­micos 5.a LipoproteĂ­nas residuales 5.b Ă cidos grasos libres ! 7 N / '

18

5.d Ligando CD40

19

5.e Mieloperoxidasa

20

5.f ProteĂ­na 1 quimiotĂĄctica para los monocitos (MCP-1)

21

5.g Cistatina C

22 23 24

BIBLIOGRAFĂ?A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

INTRODUCCIĂ“N

2

La primera causa de muerte en EspaĂąa son las enfermedades cardiovasculares,

3

siendo las enfermedades isquĂŠmicas del corazĂłn, las mĂĄs frecuentes. En las mujeres son mĂĄs frecuentes las enfermedades cerebrovasculares, mientras que en los ' + !

4 5

s e

que permitan prevenir, diagnosticar o monitorizar el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. El laboratorio clĂ­nico juega un importante papel en la evaluaciĂłn del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, sĂ­ndrome coronario agudo o

7

n o

8

/ + ! % W % = # MW %=:$ riesgo cardiovascular, alguno de los cuales son determinados por el laboratorio como la diabetes mellitus o la dislipemia. Los factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, segĂşn NCEP, son:

9

i c

10

a c

11 12 13 14 15 16 17 18 19

21

r e

22

24

• • • • • • • • •

i l b

u P

Sexo masculino. % ÂŁ @ [ < ÂŁ [ 0 ! HipertensiĂłn arterial. Tabaquismo.

e d

Diabetes mellitas. Dislipemia. HĂĄbitos alimentarios.

o i c

Sedentarismo.

i v

20

23

U

Desde el punto de vista clĂ­nico, resulta muy Ăştil el empleo de indicadores biolĂłgicos

6

S

Antecedentes familares de enfermedad cardiovascular precoz (< 55 aùos en < ¤ \ [ 0 :!

Para que un factor de riesgo cardiovascular sea Ăştil debe:

• • •

Predecir de forma independiente el riesgo cardiovascular. Su mediciĂłn debe mejorar la predicciĂłn de los factores de riesgo ya existentes. ˆ / < !

495 495

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

* # / / < / !

2

•

3 4

! " „ ' ' / $ ' penden del propio individuo como son:

5

6

7 8

•

9

Edad. Sexo. Historia familiar.

Antecedentes personales.

11

14

Tabaquismo. % !

Diabetes mellitus.

15

Obesidad. Sedentarismo.

16

Dieta.

17

•

19

i l b

u P

o i c

Factores Mayores o causales: ActĂşan por si solos.

i v

20

21

r e

22

24

e d

a c

9 / ateromatosa:

18

23

i c

Dislipemia. HipertensiĂłn.

13

n o

! " „ ' ' / „

10

12

s e

U

S

Edad avanzada. Colesterol total. Colesterol LDL. Colesterol HDL bajo. Presion arterial. Diabetes mellitus. Tabaco.

496 496

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

•

1 2

Factores predisponentes: ActĂşan a traves de otros.

Dieta aterogĂŠnica.

3

4

Obesidad. Inactividad fĂ­sica.

Historia familiar.

5

•

6

A

C

s e

7

ronaria, aunque no estĂĄ bien documentada su causalidad y contribuciĂłn.

8

9

Homocisteina elevada. LipoproteĂ­na (a) elevada.

X Z !

12

13

/ ! & < !

11

14

n o

Aumento de los triglicĂŠrdos. PartĂ­culas de LDL densas y pequeĂąas.

10

U

Factores condicionales: EstĂĄn asociados al incremento de la enfermedad co-

i c

a c

i l b

u P

El riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular puede evaluarse mediante ecuaciones que tienen en cuenta los diferentes factores de riesgo cardiovascular.

15 16

e d

1 EVALUACIĂ“N BIOQUĂ?MICA DEL RIESGO CARDIOVASCULAR

17 18

El NCEP publicĂł sus nuevas recomendaciones en el aĂąo 2001, sobre la detecciĂłn

19

y evaluaciĂłn del riesgo de enfermedad cardiovascular tanto en prevenciĂłn primaria como secundaria en adultos. Las recomendaciones mĂĄs recientes sobre la prevenciĂłn de la enfermedad cardio [ ' < ' # #

i v

20 21

r e

22 23 24

o i c

S

$ # ! % 0 / 0 < # cial y prevenir la apariciĂłn de enfermedad cardiovascular (prevenciĂłn primaria) o ' < M -

ciĂłn secundaria).

497 497

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

Un sistema muy usado para el cĂĄlculo del riesgo cardiovascular, es el cĂĄlculo de Fra-

2

# ' 6 # $ MX $ %% QQ:! % < HDL, ademĂĄs de otros factores de riesgo.

3 4 5 6 7

n o

% W %=$ &&& M79= &&&:$ categorĂ­as principales de riesgo cardiovascular:

9

i c

10

Riesgo mĂĄximo = ' equivalentes de riesgo de la misma (fundamentalmente los que presentan diabetes JBBK$ # $ cer enfermedad cardiovascular en diez aĂąos).

a c

11

i l b

12 13 14

u P

Riesgo intermedio Individuos con 2 o mĂĄs factores de riesgo cardiovascular.

15 16 17

e d

Riesgo bajo Individuos con menos de dos factores de riesgo cardiovascular. A cada categorĂ­a se le asignan unos objetivos terapĂŠuticos para la concentraciĂłn de LDL y colesterol no HDL (el colesterol obtenido tras restar la concentraciĂłn de c-HDL

18 19

o i c

i v

20 21

de la de colesterol total). " #N $ / + M cluyendo colesterol total, triglicĂŠridos, colesterol HDL y colesterol LDL) como screening poblacional al menos cada cinco aĂąos.

r e

22

24

s e

esta concentraciĂłn es mayor o menor.

8

23

U

JBK! X < 6 # + [ ! % traciĂłn media de c-HDL de 47,5 mg/dl y corrigen el riesgo cardiovascular calculado si

S

# / # ' ser evaluada conjuntamente con los datos clĂ­nicos y el cĂĄlculo del riesgo. 7 $ / + # " 7$ @ + $ 0 498 498

A

C

Se considera un riesgo cardiovascular aumentado todo aquel que excede al

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

evaluar precozmente el pronĂłstico del riesgo cardiovascular de los pacientes e instaurar, si

2

procede, tratamientos mĂĄs agresivos. En prevenciĂłn secundaria y en pacientes con elevado riesgo cardiovascular, el segui ' + / 0 <

3 4 5

U

Por Ăşltimo, recomienda la implantaciĂłn progresiva de nuevos marcadores bioquĂ­micos, a los que denomina factores de riesgo cardiovascular emergentes, que en el futuro pueden jugar un papel importante en el diagnĂłstico y pronĂłstico de la enfermedad

6 7

s e

cardiovascular:

8

• • • • •

9 10 11 12

n o

ApolipoproteĂ­na B (apoB).

i c

LipoproteĂ­na (a) (Lp(a)). HomocisteĂ­na. Factores protrombĂłticos y procoagulantes.

a c

i l b

ProteĂ­na C reactiva.

13 14

1.a ProteĂ­na C reactiva

15

* + M= 8: Gh 9 6 $ componente sĂŠrico presente en pacientes enfermos que reaccionaban con una ex / " ! % # ' h <

16 17 18

y un intrĂłn. La proteĂ­na C reactiva estĂĄ compuesto por un polipĂŠptido de 206 aminoĂĄcidos que tiende a formar una estructura enrollada, ensamblĂĄndose formando M/# :!

19

i v

20 21

r e

22 23 24

o i c

e d

u P

S

499 499

A

C

objetivos terapĂŠuticos marcados.

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1 2 3

A

C

4 5 6

s e

7

n o

8 Figura 1. Estructura de la proteĂ­na C reactiva

9

i c

10

% # M/# :! % / # = 8 totalmente aclarado, aunque se sabe que su sĂ­ntesis estĂĄ estimulada por citoquinas M&* \:$ $ = 8 + ' # < [ ' # fase aguda.

a c

11

i l b

12 13 14 15 16

Infecciones

17

o i c

19

i v

20 21

r e

22

24

e d

u P

Aterosclerosis

HTA SobrehidrataciĂłn

Factores genĂŠticos

18

23

U

S

ICC / HVI

PCR

ExposiciĂłn materiales bioincompatibles Contaminantes diĂĄlisis

Obesidad

? EstrĂŠs oxidativo

?

Filtrado glomerular

Figura 2. Causas de elevaciĂłn de la PCR

500 500

Resistencia insulina

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

% N [ = 8 # diovascular y como agente etiolĂłgico de la arteriosclerosis.

2 3

1.a.1 MĂŠtodos de mediciĂłn de PCR

4

= 8 # $ # ! * = 8 <

5 6 7

n o

9

i c

dos mĂŠtodos de alta sensibilidad o ultrasensible que nos permiten concentraciones = 8 J #C % petitivos con detecciĂłn turbidimĂŠtrica o nefelomĂŠtrica. * = 8 ! = 8 # $ si ĂŠstas son superiores a 10 mg/l, se recomienda repetir su medida a las 2-3 semanas Z + ! = / $ como predictores de riesgo coronario, serĂ­an necesarias, al menos, diez determina = 8$ ! 7 $ = 8 dual, y es dependiente del sexo y la edad.

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18 19

o i c

e d

u P

i v

20

1.a.2 EvaluaciĂłn del riesgo cardiovascular mediante la PCR

21

r e

22

24

U

9 = 8 < + + ciĂłn se situaba, justamente, alrededor de 3 a 5 mg/l. * = 8 # -

8

23

s e

B #C !

S

W ' < # = 8 h #C tuaciĂłn estable. 9 ' -

mostrado que los individuos tratados con estos fĂĄrmacos y que tenĂ­an concentra = 8$

501 501

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

# ' ' $ = 8 -

2

$ < ' ' $ = 8 que tuvieran. % 68&" M6 # # < < <

3 4 5 6

s e

7

7 + " 7$ = 8 #

n o

8

en el del alta, tienen un elevado valor predictivo de los acontecimientos cardiovasculares graves posteriores. % # 0 / = 8 / # ! % ' ' $ 0 $ < = 8 < # enfermedad cardiovascular y sus complicaciones. 9 ' 0 < = 8 # < N $ < ' Z $ = 8!

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

19

o i c

i v

20 21

8 $ # 7 > 7 M7>7: < = M : %% QQ = 8 (con mĂŠtodos ultrasensibles) en la estimaciĂłn del riesgo coronario.

r e

22

24

e d

u P

Sin embargo, todos estos estudios presentan un problema fundamental, ya que + $ $ /0 + ' ser utilizable en casos individuales y no en estudios poblacionales.

18

23

U

' = 8 # M¤ $ < J$ y > 10 mg/l) eran mejores factores predictivos de la mortalidad que las de troponina T cardíaca (TnTc).

S

502 502

A

C

: ' + " 7$ # hR

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

Las conclusiones resumidas de este grupo de expertos son:

2

1. * = 8 ! 2. " + / = 8$ 0 + $ '

3

# JBK < JBK en diez aĂąos.

4 5

U

3. = 8 ellas para una mejor estimaciĂłn del riesgo y disminuir el efecto de la alta varia-

6

s e

7

bilidad intraindividual. 4. % 0 $ = 8

n o

8

de 1mg/l es considerada de bajo riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, entre 1 y 3 mg/l de riesgo intermedio, y superior a 3 mg/l de riesgo alto. 5. Cuando un sujeto sin enfermedad cardiovascular presente concentraciones de = 8 J #C # Z < !

9

i c

10

a c

11 12

i l b

13 14

1.b HomocisteĂ­na

15

* + $ ' # ' / M/# h:! = la degradacion de la metionina a cisteĂ­na.

16 17 18

o i c

19

i v

20 21

r e

22 23 24

S

e d

+

H3N

u P H

COO–

C CH2

CH2

Figura 3. HomocisteĂ­na

503 503

SH

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

% +/ ' -

2

+ # coronarias, cerebrales, perifĂŠricas y de la muerte cardiovascular. Un reciente metanĂĄlisis establecia que por cada aumento de 5 mol/L en el nivel

3 4 5 6 7

n o

7 $ # # / + ! W + misma un factor de riesgo, si potencia el riesgo de otros factores o si es una consecuencia y no una causa. * + $ $ / # < + $ ' # para enfermedad coronaria. El tratamiento con el ĂĄcido fĂłlico, la vitamina B6 y la vitamina B12 baja los niveles + ! * + # < ' un riesgo incrementado de enfermedad vascular.

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

o i c

e d

u P

1.b.1 FisiopatologĂ­a

19

* / # cisteinemia puede causar arterioesclerosis y trombosis incluyen:

i v

20 21

r e

22

24

s e

+ !

8

23

U

enfermedad vascular aterosclerĂłtica. * + gestiĂłn dietĂŠtica y con los niveles del plasma de folatos; ĂŠstos son cofactores esen-

S

1. & < # interna. 2. Hiperplasia de las cĂŠlulas musculares lisas y aumento de la sĂ­ntesis del tejido conectivo extracelular. 3. DegradaciĂłn del glicocĂĄlix vascular y de la membrana basal debido a una acumulaciĂłn de proteiglicosaminoglicanos.

504 504

A

C

+ JBK #

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

4. ActivaciĂłn de algunos factores de la coagulaciĂłn.

2

5. EstimulaciĂłn de la sĂ­ntesis de tromboxanos B2 por las plaquetas. 6. DisminuciĂłn de la producciĂłn de sustancias vasorrelajantes y antiagregantes del endotelio, tales como el Ăłxido nitroso.

3 4 5

s e

7

factor V y antitrombina III), pero cuando coexiste con alguno de ellos el riesgo de episodios tromboembĂłlicos aumenta, lo que sugiere un efecto sinĂŠrgico.

n o

8

= / # > + !

9 10 11

a c

i l b

La metionina procedente de la dieta o del catabolismo de las proteĂ­nas endĂłge + M/# @:! % $ N + !

13 14 15 16

e d ATP

17

u P

P ¡ Pi + Pi

Metionina S - Adenosil Metionina Metionina Adenosil Transferasa X Metil Transferasa X - CH_

18

o i c

19

i v

20 21

r e

22

24

i c

1.b.2 Metabolismo de la homocisteĂ­na

12

23

U

* # los factores trombogĂŠnicos convencionales (alteraciĂłn de la proteĂ­na C, proteĂ­na S,

6

S - Adenosil HomocisteĂ­na H_O Adenosina

S

Homocisteína NH_ HS ¡ CH ¡ CH ¡ CH ¡ COOH Figura 4. Transformación de metionina en homocisteína

505 505

A

C

7. & + !

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

% + „

2

•

3

VĂ­a de la transulfuraciĂłn: + + dos reacciones dependientes de la vitamina B6: La primera de estas reacciones es catalizada por la cistationina beta-sinte-

4

< $ + ! % / # !

5 6

s e

7 8

•

9

n o

Ruta de la remetilaciĂłn: + -

i c

diante dos rutas metabĂłlicas independientes, en las que participan respectiva + " < + + !

10 11 12

a c

La primera de estas enzimas se encuentra en la mayorĂ­a de estirpes celula < ' # < metilcobalamina como cofactor.

* # $ +# <$ $ [ y glĂĄndulas suprarrenales; empleando betaĂ­na como fuente de grupos metilo.

i l b

13 14 15 16 17

o i c

+ ! La concentraciĂłn plasmĂĄtica de metionina determina la ruta de transulfuraciĂłn o ' # + ! -

19

i v

20 21

r e

mos de adaptaciĂłn que estimulan la transulfuraciĂłn:

22

24

e d

u P

La acciĂłn de ambas reacciones permite conservar la metionina y mantener ciertas " ! % $ JBK

18

23

U

En la segunda reacciĂłn, la cistationina gamma-liasa cataliza la formaciĂłn de cisteĂ­na y alfa-oxobutirato a partir de la cistationina.

S

•

Q $ $ ' Z 0 $ centraciĂłn de la S-adenosilmetionina, y disminuye la tasa de remetilaciĂłn. El aumento de la S-adenosilmetionina a su vez, regula la transulfuraciĂłn y la

506 506

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

+ ! $

2

< Z 0 ! = $ < < + ! = $ $ -

3 4 5

•

6

U

A largo plazo, disminuye la sĂ­ntesis de las enzimas que participan en la remeti-

s e

laciĂłn y se incrementa la de cistationina beta-sintasa.

7

Cuando disminuye la concentraciĂłn de metionina en la sangre, se estimula la re-

n o

8

! % # # / metionina a travĂŠs de la remetilaciĂłn.

9

i c

10

La sĂ­ntesis endĂłgena de metionina y de S-adenosilmetionina estĂĄ regulada por las necesidades metabĂłlicas de las cĂŠlulas, y paralelamente permite mantener las con-

a c

11

+ ! * + $ / # $ <

i l b

12 13

M C#:! + + $ ! * Z 0 + < ! = $ + $ < $ la actividad de las enzimas y de la disponibilidad de cofactores y sustratos involucra-

14 15 16 17

e d

u P

dos en su metabolismo. * + # < @ !

18

o i c

19

i v

20

1.b.3 Causas de hiperhomocisteinemia

21

* > + # N ! % $ $ # $ < # > „

r e

22 23 24

S

507 507

A

C

+ < < !

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

1.b.3.a GenĂŠticas

2

!

3

% < ! " ! " -

4 5

U

paĂ­ses, esta incidencia es considerablemente mayor (en Irlanda 1 de cada 10.000). * $ teoporosis, anormalidades oculares, enfermedad tromboembĂłlica y ateroesclerosis

6 7

s e

prematura.

8

n o

9

1.b.3.a.2. Variante termolĂĄbil de la metil-tetrahidrofolato reductasa

10

% / ' # ' / # $ + ! % „

i c

11 12

• • •

13 14 15

17 18

u P

CPCII (gen de la glutamatocarboxipeptidasa II) 1560 C>T.

o i c

e d

* X9>68 + ' @J€ codón catalítico dominante y otro de 36kDA de codón regulatorio dominante. % / \RR9 M / BK # : N

19

i v

20 21

r e

22

24

i l b

X9>68 MX : \RR ÂŁ9$ X9>68 GY 7ÂŁ $ X988 M : \\ 7ÂŁÂ˜

* # N X9>68 \RR ÂŁ9$ \RR$ $ # nina por una valina en la enzima.

16

23

a c

S

X9>68 $ # < @BK$ < / ! * \RR9 # a complicaciones obstĂŠtricas importantes como preclampsia grave, desprendimiento de placenta, retardo en el crecimiento fetal, parto pretĂŠrmino, condicionadas tales

508 508

A

C

damente 1 de cada 334.000 nacimientos en todo el mundo. En algunas regiones y

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

alteraciones por trombosis intervellosa o de las arterias espirales, aunado a una in-

2

adecuada perfusión placentaria. ‚ / / GY < h R$ !

3 4 5 6

s e

7

BK $ N -

n o

8

M BK: < M BK:$ # relaciĂłn de tal genotipo con niveles bajos de folatos. " ' # / X9>68 < + # # M9C9: # M C : # M C9:! La mayorĂ­a de los estudios asocia el genotipo TT con un aumento de las concen + # ' 0 ' / riesgo caridovascular.

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16

18 19

o i c

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20

activaciĂłn de estas coenzimas. Pueden ser por:

21

• r e •

22

24

e d

u P

2.b.3.a.3. AlteraciĂłn de la remetilaciĂłn o de la sĂ­ntesis de metionina * # ! % < drofolato, la principal forma de folato en la sangre y tejidos, o de la coenzima metilcobalamina, debida a un defecto en una de las enzimas involucradas en el proceso de

17

23

U

mayor frecuencia el gene de la variante termolĂĄbil. = $ # X9>68 N + # $

S

Alteraciones en el metabolismo del ĂĄcido fĂłlico. / !

1.b.3.b Adquiridas " / $ \$ sas nutricionales, por el empleo de determinados medicamentos o por fallo renal.

509 509

A

C

Es de interĂŠs mencionar que la poblaciĂłn con enfermedad coronaria presentan en

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

1.b.3.b.1. Nutricionales 1. / !

2

* / $ # $ > G@$YBK ! % 0 Y@BK # M / + :!

3 4 5

2. / .

6

% + / $ -

s e

+ $ GY!RBK $ # / a las observadas en los individuos controles. % / + $ +

7

n o

8 9

i c

# < # / < ' # / ! * # + + ! 3. / \. * / \ # / ' + + tationina beta-sintasa y cistationina gamma-liasa e induce un aumento de las con + # # < ! % # \ !

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

19

o i c

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20 21

+ ! % # # / < + M ¼ J!@J] ¤ J!J :! = $ > + 0 #

r e

22

24

e d

u P

1.b.3b.2. AlteraciĂłn renal % cisteĂ­na en la sangre, probablemente por una disminuciĂłn en la excreciĂłn renal o del

18

23

U

S

desarrollar enfermedad vascular prematura de estos pacientes.

510 510

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

1.b.4 MediciĂłn en plasma de la homocisteĂ­na

2

* < + + + $

3

< + / $ + $ + $ < + + $ N RJ YJBK ! * +

4 5

en ayunas. Las concentraciones deseables son menores de 10 micromoles por litro.

6

s e

Para su mediciĂłn se utiliza plasma en frio, ya que que si no separa el plasma en 30 + JBK < temperatura ambiente.

7

n o

8

El plasma una vez separado es estable de 4 a 7 dĂ­as a temperatura ambiente. Si no \ ! " cromoles por litro, intermedia 26 a 50 y severa superior a 51. Q ' ' # / ' BK$ / # ! % # causal de fenĂłmenos trombĂłticos pero con niveles basales normales, la carga oral de metionina (100 mg por kilogramo de peso corporal) debe ser realizada. Los niveles plasmĂĄticos son determinados despuĂŠs de la carga de metionina y un cambio mayor a 2 desviaciones estĂĄndar por arriba de lo normal es considerado !

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

i v

20 21

r e

22

24

o i c

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u P

Sin embargo, el valor pronĂłstico de la carga de metionina es incierto. En una serie ' < @ \h 0 # $ < $ + medad coronaria.

19

23

U

S

* + 97"Â? fermedad aterosclerĂłtica o tromboembĂłlica.

511 511

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

1.b.5 Hiperhomocistinemia e infarto al miocardio

2

> < ' + -

3

cardio en mujeres jĂłvenes. Un estudio de casos y controles comparĂł 79 mujeres me @ [ ' + hY\ 0 ! 7' + < + <

4 5

U

$ # $ '

6

s e

“C“!

7

n o

8

1.b.6 HomocisteĂ­na en pacientes con enfermedad coronaria conocida

9

* + + contradictoria, pero existiendo con mayor frecuencia una asociaciĂłn fuerte y cons # ! Q @BK + 0 G C* BK ' $ 0 ' ' + es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular incluyendo

$ ' $ / # $ + < + ! % # mocisteĂ­na no estĂĄ del todo bien establecido, pero numerosos son los estudios que demuestran esta asociaciĂłn, siendo importante recalcar el corte secciona de Framin# # + BK$

i c

10

a c

11

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12 13 14 15 16 17 18

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20 21

r e

1.b.7 RelaciĂłn entre folatos, B6 y aterosclerosis

22

24

u P

y otros trabajos donde es mayor la frecuencia de enfermedad coronaria prematura e isquemia cerebral.

19

23

o i c

e d

S

* + Z 0 ' / $ \$ <C $ / # tado de aterosclerosis, independientemente de los factores de riesgo convencional. % # 0 0 # @JJ B crogramos/dĂ­a e ingesta de vitamina B6 arriba de 3 mg/dĂ­a, valores por arriba de las 512 512

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

dosis diarias recomendadas (180 microgramos y 1.6mg/dĂ­a respectivamente). La po-

2

# ' \ + ' mocistinemia se asocia con enfermedad coronaria, datos validados por los estudios 78& !

3

5

1.b.8 AsociaciĂłn de hiperhomocistinemia con tromboembolismo venoso

6 7

•

8 9

•

10 11

% / * \G episodio de trombosis venosa profunda, con un riesgo relativo en el grupo de

n o

i c

M G : ! ! Otro meta-anĂĄlisis encontrĂł rangos de probabilidad de 2.5 a 2.95 para enfermedad tromboembĂłlica venosa en aquĂŠllos pacientes con dos o mĂĄs desviaciones estĂĄndar sobre el grupo control.

a c

Por otro lado el riesgo de trombosis esta incrementado considerablemente en la

< “ * $ #

13 14

u P

$ “ Leiden, y con ambos desórdenes.

15 16

e d

* # trombĂłticos, al igual que los episodios recurrentes de tromboembolismo (18,2 vs. 8,1 ' :!

17 18

o i c

19

1.c ApolipoproteĂ­na B

i v

20 21

r e

22

24

U

i l b

12

23

s e

Se fundamenta por las siguientes aseveraciones:

S

La apolipoproteĂ­na B es una proteĂ­na con gran peso molecular, presente en los

quilomicrones, lipoproteĂ­nas VLDL y LDL. Las concentraciones plasmĂĄticas de Apo B se encuentran entre el rango de 0,8 $JB#C ! " nal con los valores de colesterol total y colesterol HDL. En el plasma, existen dos formas moleculares de Apo B:

513 513

A

C

4

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

•

1

formada por una simple cadena polipeptidica de 4,536 aminoåcidos. % +# < “* *$ “* * & * * *$ N -

2 3 4

6 7

s e

TambiĂŠn participa en la regulaciĂłn de los niveles de colesterol a nivel sanguĂ­neo.

8

•

9

n o

La Apo B48 estĂĄ constituida por una cadena polipeptidica de 2,152 aminoĂĄcidos

i c

(estos aminoĂĄcidos son similares a los de Apo B 100, asĂ­, Apo B48 tiene una si @YBK 7 JJ:! Los niveles plasmĂĄticos de Apo B48 en un sujeto normal en un periodo de ayuno, es de 50 veces menor respecto de la concentraciĂłn de Apo B 100. Esta concentraciĂłn tiene un remarcado incremento durante el periodo postprandial. Es sintetizada en el intestino y es una molĂŠcula esencial para la formaciĂłn de quilomicrones. La apolipoproteĂ­na B es una proteĂ­na con gran peso molecular, presente en los quilomicrones, lipoproteĂ­nas VLDL y LDL. Las concentraciones plasmĂĄticas de Apo B se encuentran en el rango de 0.8 - 1.0 g/l en individuos normolipĂŠmicos. Su concentraciĂłn esta correlacionada directamente con los valores de colesterol

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

e d

u P

total y colesterol HDL. Su determinaciĂłn es Ăştil para el reconocimiento de pacientes con fenotipo altamente aterogĂŠnico de las partĂ­culas de LDL (fenotipo B, con predominio de partĂ­culas de LDL pe' [ < :] < * *$ ' #

19

o i c

i v

20 21

r e

impidiera una medida praticable de este Ăşltimo.

22

24

U

La Apo B 100 es indispensable para el acoplamiento de las partĂ­culas de lipoproteĂ­nas (VLDL). Esta juega un papel importante como molĂŠcula, ligando para LDL y su receptor.

S

1.d LipoproteĂ­na A * # # < ques cardĂ­acos en personas con elevados niveles de una molĂŠcula transportadora de colesterol llamada lipoproteĂ­na(a) o lp(a). 514 514

A

C

nente proteico.

5

23

Apo B 100. Es una de las proteĂ­nas mĂĄs grandes que existen en el plasma, estĂĄ

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

La lipoproteĂ­na a es una mĂłlecula de lipoproteĂ­na LDL que presentan en el exterior

2

M : M/# :! % YJBK #+ # !

3

5 6

s e

7

U

n o

8 9

i c

10

a c

11 Kringle - 4

12

i l b

Kringle - 5

13

Proteasa

14

Carbohidrato

15

Apo B-100

16

e d

u P

Figura 5. Estructura de la lipoproteina a

17 18

La apo (a) y el plaminĂłgeno derivan de un gen ancestral comĂşn y presentan im-

19

#+ ! El plasminĂłgeno estĂĄ constituido por 5 mĂłdulos llamados kringles y una regiĂłn catalĂ­tica. Los kringles son estructuras rĂ­gidas en triple bucle estabilizados por puentes disulfuro.

21

r e

22

24

o i c

i v

20

23

A

C

4

S

La apo (a) estå constituida por un número variable de copias del kringle 4 del plasminógeno y una copia del kringle 5 y de la región catalítica. Las copias del kringle 4 son similares pero no idÊnticas, existen diez tipos diferen € # @! % #+ M : < # gina un efecto competitivo que conduce por un lado a la unión preferencial de la lp

515 515

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

M : / < # $

2

/ ! * +# $ < ' / # !

3 4 5 6

s e

7

cir un ataque cardĂ­aco, aunque deben considerarse Ăştiles para inducir un tratamiento

n o

8

mĂĄs agresivo para personas con riesgos moderados de enfermedad cardĂ­aca. * # M : presentes sĂłlo cuando los niveles de colesterol, en general, son nocivos. * * M : GJBK # < JBK tores no genĂŠticos:

9

i c

10 11 12

•

13 14 15 16

•

17

8 M < # :!

r e

S

e d

Factores no gĂŠneticos 6 ! Edad. Dieta. FunciĂłn renal.

o i c

i v

22

u P

21

i l b

Gen receptor LDL (no estĂĄ claro).

20

a c

19

24

Factores genĂŠticos: Gen Apo(a).

18

23

U

de daĂąos arteriales de larga data que sirvan Ăşnicamente como indicadores de las Ăşltimas etapas de la aterosclerosis. * M : # + -

W !

˜ $ + M : < $ ' grandes ingesta de ĂĄcidos trans-grasos. En la actualidad, pocos expertos recomiendan tratamientos con drogas para reducir los niveles de lp(a).

516 516

A

C

Por el otro lado, los altos niveles de lp(a) pueden ser, simplemente, subproductos

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

Las mujeres tienen mayor riesgo de presentar niveles altos de lp(a), posiblemente

2

' $ ' 0 < # ! La determinaciĂłn de Lp(a) estĂĄ indicada en:

3 4

•

5 6

•

7

•

8 9

•

10

= ' < ' 0 menor para el cLDL.

s e

U

Pacientes de alto riesgo de enfermedad cardiovascular para indicar tratamien ! " 0 % $ / evaluar cada uno de los factores de riesgo.

n o

i c

En pacientes con procedimientos de revascularizaciĂłn como parte de los factores protrombĂłticos.

a c

11

Uno de los principales incovenientes que presenta es que los mĂŠtodos disponibles

12

i l b

13

para la mediciĂłn de Lp(a) deben ser aĂşn sometidos a un proceso de estandarizaciĂłn que asegure el conocimiento de lo que estamos midiendo y la transferabilidad de los

14

resultados.

15

u P

16

2 SĂ?NDROME CORONARIO

17

La enfermedad isquĂŠmica cardĂ­aca, aparece en forma de sĂ­ndrome coronario estable o inestable, crĂłnico o agudo, es otro de los grandes problemas de salud en los

18

paĂ­ses desarrollados. La enfermedad aterosclerĂłtica es la principal causa de sĂ­ndrome coronario. La arteriosclerosis es una enfermedad de evoluciĂłn lenta y compleja que empieza en la infancia y progresa durante toda la vida.

19

i v

20 21

r e

22 23 24

o i c

e d

S

Hay tres grandes causas que producen daĂąo en el endotelio vascular:

• • •

> <C # ! HipertensiĂłn arterial. HĂĄbito tabĂĄquico.

517 517

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

Debido al daĂąo del endotelio vascular, ĂŠste acumula grasas, colesterol, plaquetas,

2

< M/# \: ' # pueden erosionarse o romperse produciendo el evento coronario.

3

5 6

s e

7

U

n o

8 9

i c

10

a c

11

i l b

12 13

Figura 6. Placa ateromatosa

14 15

17

e d

Los sĂ­ntomas de la isquemia son ampliamente conocidos (dolor torĂĄcico, con # / :$ # $ + + siempre permiten diferenciar entre un infarto agudo de miocardio y una angina ! % # #

18 19

o i c

i v

20 21

@JBK ! 7 + N / bioquĂ­micos. % /

r e

22

24

u P

Estos eventos coronarios pueden presentarse en forma de isquemia transitoria sin daĂąo miocĂĄrdico (angina) o en forma de isquemia prolongada con necrosis miocĂĄrdica (infarto).

16

23

A

C

4

S

9 k % " < #< < 7 # #< mitte$ # Â?X diagnĂłstico de infarto ĂĄgudo de miocardio, estableciendo como criterio la liberaciĂłn 518 518

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

# Â?X

2

de las siguientes alteraciones:

• • •

3 4 5

A

SĂ­ntomas isquĂŠmicos. Desarrollo de ondas Q patolĂłgicas en el electrocardiograma. Cambios indicativos de isquemia (variaciones en el segmento ST).

U

Tradicionalmente los marcadores de elecciĂłn eran la creatina quinasa, la actividad de la creatina quinasa isoenzima MB, la aspartato-aminotransferasa y la lac-

6

s e

7

# ! % [ GJ / < $ # $

n o

8 9

i c

de la creatinina quinasa MB, la creatina quinasa MB masa y las troponinas cardiacas I y T, que tienen un importante papel en el diagnĂłstico de los SCA asĂ­ como

10

a c

en la estratificaciĂłn del riesgo coronario derivado de los mismos. * #+ -

11

i l b

12

pre una importancia crucial a estos marcadores y, especialmente, a la troponina ' $ $ / miocardio.

13 14 15

u P

16

3 MARCADORES BIOQUĂ?MICOS DE LESIĂ“N MIOCĂ RDICA

17

El miocardio requiere una gran cantidad de energĂ­a y para su obtenciĂłn es imprescindible la presencia de oxĂ­geno. Cuando una arteria coronaria sufre una reducciĂłn

18

+ Z 0 # + $ ' ' / # ! Si la isquemĂ­a es de corta duraciĂłn, ocasionarĂĄ un daĂąo reversible en el miocardio y el paciente sufrira una angina.

19

i v

20 21

r e

22 23 24

o i c

e d

S

Si la isquemia es prolongada, se producirĂĄ una lesion irreversible, sufriendo el paciente un infarto de miocardio. En los primeros estadios de la isquemia, cuando aĂşn es reversible, se produce una elevaciĂłn de la concentraciĂłn plasmĂĄtica de potasio. En estadios posteriores de la isquemia, siendo aĂşn reversible, se produce una liberaciĂłn de sustancias intermedias del metabolismo celular, como el lactato. Y cuando 519 519

C

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

la lesiĂłn es irreversible y se producen daĂąos severos en la membrana celular, se pro-

2

duce una liberaciĂłn a la circulaciĂłn sanguĂ­nea de sustancias de mayor peso celular como las enzimas.

3 4 5

U

6

La mioglobina es una proteĂ­na de 17.800 g/mol que se encuentra en la muscula M/# R:! " < +# $

7

estando una pequeĂąa parte ligada a elementos estructurales de la cĂŠlula muscular y

8

el resto localizada en el citoplasma.

s e

n o

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15

u P

Figura 7. Estructura terciaria de la mioglobina

16 17 18

i v

20 21

r e

22

24

o i c

de miocardico, debido a su pequeĂąa masa molecular y a su localizaciĂłn citoplasmĂĄ $ ! " @ < ! = ' < +/ !

19

23

e d

La mioglobina es el marcador mĂĄs precoz y sensible para el diagnĂłstico de infarto

S

Este marcador presenta utilidad como valor predictivo negativo, siendo su probabilidad casi nula de padecer un infarto, si no existe elevaciĂłn de la mioglobina dentro h @ !

520 520

A

C

3.a Mioglobina

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

3.b CK y CK-MB (Creatina quinasa y creatina quinasa isoenzima MB)

2

La creatina quinasa es una enzima dimĂŠrica compuesta por dos subunidades po-

3

lipeptĂ­dicas denominasa M (tipo muscular) y B (tipo cerebral), que posee una masa molecular de aproximadamente 43.000 g/mol. Existen tres isoenzimas, originados por la distinta combinaciĂłn entre los mono-

4 5

meros M y B:

6

•

7

•

8 9

•

s e

U

Creatina quinasa tipo 1: compuesto por dos monomeros B y predomina en el cerebro y en el mĂşsculo liso.

n o

Cretinina quinasa tipo 2: compuesta por un monĂłmero M y otro B y predomina

i c

en el mĂşsculo miocĂĄrdico.

11

Cretinina quinasa tipo 3: compuesta por dos monĂłmero M y predomina en el mĂşsculo esquelĂŠtico.

12

Las isoenzimas se encuentra en el citosol de las cĂŠlulas o asociadas a estructuras

13

/ ! * ' @ Y ' ! -

10

16

' X M Â?X :! * Â?X # @ \ < @Y guientes al inicio del proceso. > $

17 18 19

o i c

e d

i v•

20

�X $ „

21

r e

22

24

u P

bido a su amplia distribuciĂłn en mĂşsculo esquĂŠletico y liso, no es un marcador car +/ ! = $ / + $

15

23

a c

i l b

14

S

•

= ' Â?X 0 $ sin que exista infarto de miocardio. = / $ ' Â?X $ Â?X !

521 521

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

% 0 < '

2

Â?X Â?X ! * Â?X < [ @ \ !

3 4 5

@Y R ' !

6

s e

U

7

3.b.1 Isoformas de la CKMB

8

% Â?X # $ das isoformas.

n o

9

i c

La mediciĂłn de las isoformas es un marcador del infarto agudo de miocardico mĂĄs ' Â?X $ < ' # @ $ N < Â?X ! $ / + ! El principal inconveniente que presenta es la baja reproductibilidad a concetraciones prĂłximas al lĂ­mite de referencia.

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

3.c Troponinas

e d

u P

18

* / N ' < -

19

ciĂłn es regular la contracciĂłn muscular en relaciĂłn con el iĂłn calcio. La troponina estĂĄ compuesta por tres pĂŠptidos, denominados troponina T, tropo < & M/# Y:! * 9 # ] &

i v

20 21

r e

22 23 24

o i c

S

] $ ciĂłn de la troponina I sobre la tropomiosina permitiendo la formaciĂłn de los puente actina-miosina, activando la contracciĂłn.

522 522

A

C

* Â?X # $ < '

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1 Troponina C

2

Troponina T

3

A

C

4 5 6 Tropomiosina

Actina

s e

Troponina I

7 Figura 8.

n o

8 9

i c

Los diferentes tipos de mĂşsculo del organismo presentan caracterĂ­sticas distintas de contracciĂłn, que son debidas a diferencias estructurales determinadas genĂŠtica # + / ! 7 + & < 9 N ' < + / # < tas estructuras diferenciadas ya que presentan distinta composiciĂłn de aminoĂĄcidos. Las troponinas T (TnT), C (TnC) e I (TnI) son proteĂ­nas de bajo peso molecular (30@J Â? : 0 ! En el miocardio, existen las isoformas cardĂ­acas de TnT (TnTc) y TnI (TnIc), con una estructura primaria distinguible de la de isoformas de otros tejidos, especial N ' ! 7 + < +/

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

19

o i c

i v

20

Esto favorece su empleo como parĂĄmetro diagnĂłstico:

21

r • e

22

24

e d

u P

/ ! La TnTc y la TnIc presentan una doble distribuciĂłn intracelular, ya que entre un 90 y G BK 0 $ < $ en forma libre en el citoplasma.

18

23

U

S

•

ParĂĄmetro precoz, ya que va a tener una rĂĄpida apariciĂłn en la circulaciĂłn sanguĂ­nea cuando existe lesiĂłn. Indicador de gravedad, ya que su concentraciĂłn en la circulaciĂłn sanguĂ­nea va a estar relacionada con la gravedad de la lesiĂłn.

523 523

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

9 9 9 9 & / -

2

sis no competitivos automatizados. En general, todos los mĂŠtodos disponibles en el mercado presentan una calidad analĂ­tica aceptable aunque debe exigĂ­rseles una im JBK + /

3 4 5 6 7

n o

Existe un grupo de trabajo de la & 6 < (IFCC) que estĂĄ en una fase de producciĂłn muy avanzada de un material de referencia para TnIc, aunque aĂşn no se encuentra disponible para la estandarizaciĂłn de los diferentes inmunoensayos existentes. % diferentes mĂŠtodos de TnIc, asĂ­ como para el establecimiento de valores de referencia para la detecciĂłn de necrosis cardiaca. La TnTc no presenta este problema ya que Ăşnicamente existe un mĂŠtodo para su medida, tanto en una plataforma de inmunoensayo como en un sistema point-of-care. El espĂŠcimen recomendado para la medida de troponinas es el suero, aunque al # ' # parina o plasma-EDTA, asĂ­ como la sangre total en el contexto de los sistemas point

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

o i c

e d

u P

of care que permiten realizar anĂĄlisis cerca del enfermo. * # JBK 0 ' < # ] # $ hJBK -

19

i v

20 21

r e

22

24

s e

resultados.

8

23

U

* 9 & # /cativas en sus resultados debido al diferente reconocimiento de las formas en que 9 & < ' #

S

# ] 9 & $ para TnTc y se va atenuando a medida que evoluciona el sĂ­ndrome coronario agudo. % /# G $ # $ ' < * # !

524 524

A

C

asignar un valor de concentraciĂłn para la detecciĂłn inequĂ­voca de daĂąo miocĂĄrdico.

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

50 NĂşmero de veces de aumento respecto al lĂ­mite de normalidad

1 2 3 4 5 6 7

40 Troponina

A

CK-MB

30

C

LDH 20

Mioglobina

10

s e

0 6h

8

12h 24h 36h 48h

9

4 6 8 10 dĂ­as dĂ­as dĂ­as dĂ­as

Tiempo despuĂŠs del infarto

U

n o

i c

Figura 9. CinĂŠtica de liberaciĂłn de troponina, CK-MB, LDH y mioglobina

10

a c

11

i l b

12 13

3.c.1 Troponinas en el diagnĂłstico del SCA

14

La concentraciĂłn de troponinas cardĂ­acas en individuos sanos es indetectable; las concentraciones que se detectan en los mismos pueden deberse a ÂŤruidos de fondo metodolĂłgicosÂť. Ante un proceso de necrosis miocĂĄrdica, la fracciĂłn citoplasmĂĄtica de las troponi \ G ' $ ' 0 @ G\ ] $ [ -

15 16 17 18 19

buciĂłn bimodal de la concentraciĂłn de troponina o el mantenimiento de concentraciones persistentemente elevadas de la misma durante este perĂ­odo de tiempo. No obstante, en individuos afectos de infarto de miocardio puede detectarse tro @ ! %

i v

20 21

r e

22 23 24

o i c

e d

u P

S

las troponinas permite detectar infartos tanto de forma precoz como tardĂ­a. Una vez liberada, la TnC circula en diversas formas. La TnTc principalmente en forma libre; la TnIc en forma de complejos binarios con la TnTc y TnCc, o en forma

525 525

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

0 $ / ' +

2

la fosforilaciĂłn, oxidaciĂłn o proteolisis. En caso de reinfarto, la concentraciĂłn de troponina se incrementarĂ­a de forma brusca en lugar de disminuir paulatinamente.

3 4 5 6

s e

7

til 99 de una poblaciĂłn de referencia. Sin embargo, la concentraciĂłn de troponina

n o

8

correspondiente a este percentil no puede ser medida con una imprecisiĂłn inferior

JBK < + < ! * medida de troponina una mayor precisión en sus ensayos para establecer valores de / ' ™ + š < criterio analítico como el actualmente recomendado. % ' + sean indetectables permite reconocer infartos poco extensos, no detectables mediante los marcadores biológicos clåsicos, pero que se asocian a un mayor riesgo

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15

17 18

e d

/ # <

' # ' / + # # ! % N / comentada de una mayor precisiĂłn de los mĂŠtodos de medida para una correcta cla-

19

o i c

i v

20 21

r e

22

24

u P

de padecer eventos cardiovasculares a corto y largo plazo. Q ' $ 0 JBK $

16

23

U

$ $ ' ' + JBK! 7 / ciĂłn existĂ­an diferentes criterios tambiĂŠn consensuados, como el basado en el percen-

S

/ < / # ! En cada mĂŠtodo son indicativas de necrosis miocĂĄrdica, la concentraciĂłn de troponina es un estratificador del riesgo de futuros eventos coronarios y, por Ăşltimo, la troponina permite detectar reinfartos en el periodo postevento.

526 526

A

C

% + ' /

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

3.c.2 Troponinas en el infarto perioperatorio

2

La medida de troponinas en el diagnĂłstico de infarto de miocardio perioperatorio

3

es Ăştil incluso en presencia del daĂąo mĂşsculo-esquelĂŠtico que ocurre en la cirugĂ­a no cardiaca o de la liberaciĂłn ÂŤnormalÂť de troponina cardĂ­aca que ocurre tras la cirugĂ­a cardĂ­aca.

4 5

U

En el caso de cirugĂ­a no cardĂ­aca y daĂąo mĂşsculo-esquelĂŠtico, la detecciĂłn del in-

6

s e

farto seguirĂ­a las mismas pautas que en individuos no operados, ya que no existe interferencia por troponinas musculares. En el caso de la cirugĂ­a cardiaca, la concentraciĂłn de troponina cardĂ­aca, si existiera

7

n o

8

infarto, permanecerĂ­a aumentada durante 4 o 5 dĂ­as despuĂŠs de la operaciĂłn debido a su liberaciĂłn lenta y progresiva desde el complejo tropomiosina, y no se observarĂ­a la disminuciĂłn rĂĄpida de sus valores como si ocurrirĂ­a en los postoperados sin infarto.

9

i c

10

a c

11

i l b

12

3.c.3 " # renal

13

En pacientes con isuficiencia renal se produce una miopatĂ­a crĂłnica, degenerativa, que provoca una reexpresiĂłn de isoformas cardĂ­acas de TnT en el mĂşsculo esquelĂŠtico. < $ N dida de TnTc. Las mencionadas isoformas cardĂ­acas no son detectadas por el mĂŠ 9 9 $ ' ' / de ÂŤcapturaÂť no son reconocidas por el anticuerpo de ÂŤdetecciĂłnÂť y viceversa.

14 15 16 17 18

i v

20 21

r e

22

24

u P

= $ 9 9 / [ < / +nimas necrosis miocĂĄrdicas, pero con peor pronĂłstico cardiovascular. En menor / < -

19

23

o i c

e d

nes aumentadas de TnIc.

S

4 INSUFICIENCIA CARDIACA * / + M& : N + desarrollados. En nuestro paĂ­s cada aĂąo son diagnosticados 75.000 nuevos pacientes. 527 527

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

La primera causa de ingreso en los servicios de urgencias es la diseĂąa, siendo la in-

2

/ + ! % \ < JBK < \ [ & $ < YJBK pitalizados por IC son mayores de 65 aĂąos.

3

5

4.a FisiopatologĂ­a

6

s e

U

7

La IC es un sĂ­ndrome clĂ­nico complejo debido a fallos estructurales (pericardio, miocardio, endocardio) o funcionales del corazĂłn o de los grandes vasos, que impide el

8

correcto funcionamiento del ventrĂ­culo en la fase de llenado (IC diastĂłlica) o de vacia-

9

miento (IC sistólica). La mayor parte de los pacientes presentan IC sistólica con una fracción de eyección + ' M6%“&: @JBK$ ' ' ' IC diastólica tienen la FEVI conservada. La principal causa de IC sistólica es la disfunción de las arterias coronarias (dos tercios de los pacientes); el resto de los casos se deben a cardiomiopatía no isquÊmica por $ $ $ ! Por su parte, la IC diastólica se asocia generalmente con miocardiomiopatía restric $ + / M : < + / ! Sin embargo, la mayoría de los pacientes con IC y función sistólica conservada no

n o

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

+ / ! * # & / # ralmente por cambios geomĂŠtricos del ventrĂ­culo izquierdo (dilataciĂłn de cĂĄmaras <C / :! %

18 19

21

+ # M gicos, sistema renina-angiotensi-na-aldosterona, endotelina, vasopresina y cito-quinas) que pueden jugar un papel importante en el remodelado cardĂ­aco y progresiĂłn de & M $ / + :!

r e

22

24

o i c

i v

20

23

e d

u P

S

* + # los pĂŠptidos natriurĂŠticos.

528 528

A

C

4

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

4.b DiagnĂłstico

2

Las principales manifestaciones clĂ­nicas de la IC son disnea y fatiga acompaĂąadas

3

generalmente de retenciĂłn de lĂ­quidos. Dependiendo del grado de esfuerzo necesario para manifestar estos sĂ­ntomas, los / #N New York Heart Association (NYHA) en clases funcio-

4 5

nales de I a IV, de la siguiente forma:

6

• • • •

7 8 9 10

s e

Clase IV: los pacientes pueden tener sĂ­ntomas de IC en reposo.

U

&&&„ + & / 0 ' !

n o

Clase II: los sĂ­ntomas aparecen con ejercicio ordinario.

i c

Clase I: solamente existe sintomatologĂ­a con niveles de esfuerzo que tambiĂŠn provocarĂ­an sĂ­ntomas en individuos normales, sin IC.

a c

11

% # < + -

12

$ + / # M # : < # M # / $ # :]

i l b

13

evaluar el estado actual e instaurar el tratamiento correspondiente. Estos estudios son complejos y sobre todo difĂ­ciles de implementar en una situa-

14 15

17 18 19

i v

21

r e

22

24

o i c

e d

ticularmente del pĂŠptido natriurĂŠtico cerebral (BNP) y de la porciĂłn amino terminal del proBNP (NT-proBNP) permite discriminar entre la disnea cardiaca y no cardiaca, y que # # / cardiaca.

20

23

u P

ciĂłn de emergencia, que es la que suele presentarse en la disnea aguda. Debido a que la disnea y la fatiga son sĂ­ntomas comunes a otras enfermedades, sobre todo de tipo respiratorio, serĂĄn de gran utilidad indicadores bioquĂ­micos que discriminen entre estos pacientes de forma rĂĄpida y segura ante una situaciĂłn de disnea aguda. ' $ -

16

S

4.c PĂŠptidos natriurĂŠticos

* # les de los sistemas renina-angiotensina-aldosterona y simpĂĄtico que, entre otras

529 529

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

acciones, promueven la natriuresis y la diuresis, actĂşan como vasodilatadores y ejer-

2

cen efectos antimitĂłticos en el tejido cardiovascular. Esta familia de pĂŠptidos estĂĄ formada principalmente por el ANP (Atrial Natriuretic Peptide), el BNP (Brain Natriuretic Peptide) y el CNP (C-type Natriuretic

3 4

Peptide). * / # $ N R #+ secuencia.

5 6 7

s e

n o

8

4.c.1 ANP

9

i c

Es sintetizado en las cĂŠlulas cardĂ­acas de la aurĂ­cula en forma de prepro-ANP y se M 7W=:! % grĂĄnulos, escindiĂŠndose durante su secreciĂłn en dos moleculas:

10 11 12 13

•

14

•

15 16

a c

i l b

Un fragmento amino terminal, el pro-ANP26-123 o NT-porANP, que es biolĂłgicamente inactivo pero mĂĄs estable en circulaciĂłn.

e d

son activos, el pro-ANP26-56, pro-ANP57-92 y el pro-ANP104-123 M/# J:!

18

o i c

19

i v

20 21

r e

22

24

u P

El fragmento carboxiterminal pro-ANP124-151, que es el fragmento activo.

El fragmento pro-ANP26-123 liberado se degrada en diferentes fragmentos que

17

23

U

S

530 530

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

Exon 1

1

Gen ANP

Exon 2

Exon 3

5’

2

3’ AATAAA

ATG ANP mRNA

3

Poly (A) 1 25 26

Prepro ANP

4

1

5

151

H2N 25

26

151

Pro ANP

6

26

PĂŠptido seĂąal

7

H2N

123

Met Asp

Arg Gly Gly

S

Gly Ser Gly

Leu

Gly

a c

Asn Ser Phe Arg

151

Tyr

COOH

Figura 10. ExpresiĂłn genĂłmica y estructura del ANP

i l b

12 13

El principal estĂ­mulo para su secrecion es la distensiĂłn de la pared auricular se $ ' $ < !

14 15 16

4.c.2 BNP

17

e d

u P

Es sintetizado principalmente en las cĂŠlulas cardĂ­acas ventriculares en forma de

18

o i c

< M W=:! A diferencia del ANP, no es almacenado en grĂĄnulos y parece ser que su secreciĂłn estĂĄ regulada por expresiĂłn gĂŠnica. Es generado como pre-proBNP (134 aminoacidos), que se escinde en un pĂŠptido

19

i v

20 21

r e

22

24

i c

Cys

Ala

10

S

de 108 aminoacidos, el pro-BNP y en un pĂŠptido seĂąal de 26 aminoĂĄcidos. A su vez, el pro-BNP, se divide en un fragmento aminoterminal, que es inactivo pero mĂĄs estable en circulaciĂłn, el pro-BNP27-102 o NT-proBNP y en el fragmento car-

boxiterminal, que es el fragmento activo denominado BNP (pro-BNP103-134 : M/# :! El principal estĂ­mulo para su sĂ­ntesis y secreciĂłn es la distensiĂłn de la pared ventricular por sobrecarga de volumen. 531 531

C

U

n o

S

Gln

s e

124

Arg

Phe Ser Cys

Arg

9

Leu

Ser

Ser

Ile

11

Arg

ANP-(124-151)

8

23

A

COOH

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

Exon 1

1

Exon 2

Exon 3

Gen BNP 5’

2

3’ AATAAA

ATG BNP mRNA

3 4

Poly (A) (AUUUA)n 1 26 27

Prepro BNP

5 PĂŠptido seĂąal

1

26

134

H2N

Pro BNP 27

N-terminal BNP

102

BNP-(103-134) Met Asp

8

Lys Arg Gly

Phe Gly Cys

Arg

Gln

Ser

i c

S

Cys Lys

Ser Ser

Ser Gly Leu

Gly

a c

11

Val

Leu

Val

Met

Lys

Ser

s e

Pro

103

Arg

Arg 134 His

COOH

i l b

12

Figura 11. Expresion genĂłmica y estructura del BNP

13 14

u P

La mayor parte de los estudios realizados en los Ăşltimos aĂąos demuestran una su # W= < W9 W= # 7W= < W9 7W=$ ' # < ! En cuanto a la superioridad de la medida del BNP sobre el NT-proBNP o viceversa,

15 16 17

e d

los estudios existentes demuestran resultados similares cuando se mide uno u otro pĂŠptido, con la ventaja a favor del NT-proBNP de una mayor estabilidad tanto in

18 19

o i c

vivo como in vitro. Existen diferentes receptores reconocidos por los pÊptidos natriurÊticos. Dos de ellos, 7 MW=8 7: < MW=8 :$ # ! % W=8 $ ! % 7W= < W= N W=8 7 / $ ' < / ! la guanilato-ciclasa dando lugar a la producción de GMP cíclico como segundo mensa0 $ ' / # $ „

i v

20 21

r e

22

S

532 532

C

U

n o

S

Ser

10

24

Gly

Ile

9

23

A

COOH

27

6 7

134

H2N

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

< / # $ < -

2

$ + # ! El aclaramiento o degradaciĂłn de los pĂŠptidos natriurĂŠticos se produce por dos mecanismos:

3 4

• •

5 6

Q 7 W=8 $ ' # !

U

Por endopeptidasas neutras ampliamente distribuidas sobre cĂŠlulas de varios

s e

tejidos.

7

% W= / ' 7W= W=8 $ '

8

n o

mĂĄs estable y tiene una mayor vida media.

9 10

i c

4.c.3 CNP

11

a c

% $ $ ' =W8 0 acciĂłn. Es sintetizado por los riĂąones, el corazĂłn y los pulmones, especialmente por las cĂŠlulas endotelales. El mecanismo inductor de su liberaciĂłn es la distensiĂłn mecĂĄnica que la sangre circulante prodce en el endotelio. El CNP es vasodilatador y presenta efecto antiproliferativos sobre el musculo liso, ejerciendo su acciĂłn preferentemente a nivel local.

i l b

12 13 14 15 16 17 18

o i c

e d

u P

19

4.c.4 MĂŠtodos de medida

20

Los primeros mĂŠtodos de medida para los pĂŠptidos natriurĂŠticos fueron radioinmunoanĂĄlisis que, en general, requerĂ­an pasos previos de extracciĂłn.

i v

21

r e

22 23 24

S

Dada la mayor evidencia de utilidad clĂ­nica del BNP sobre el resto de pĂŠptidos, las / N [ dos para la medida tanto de BNP como de NT-proBNP que no requieren preparaciĂłn previa del suero y presentan buenas prestaciones analĂ­ticas.

533 533

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

El especimen recomendado para la medida de NT-proBNP es el suero. Por su

2

parte, el BNP precisa utilizar plasma-EDTA o plasma-EDTA mĂĄs aprotinina, si se # MÂŁ \ : !

3 4 5

•

7

n o

9

i c

10

mente 5 dĂ­as despuĂŠs del inicio. No existe ningĂşn estudio que demuestre una superioridad del BNP o del NT-proBNP sobre las troponinas en el diagnĂłstico de los SCA. " # $ 0 # dad en aquellos pacientes que presentaban concentraciones elevadas de NT-proBNP durante la fase subaguda del SCA. Este valor pronĂłstico es independiente de la edad, funciĂłn renal, evidencia de IC, elevaciĂłn o depresiĂłn del segmento ST en el electrocardiograma, troponina o proteĂ­na C reactiva.

a c

11

i l b

12 13 14 15 16

•

17

e d

u P

Permiten diferenciar entre angina estable e inestable. Las concentraciones de estos pĂŠptidos aumentan de forma rĂĄpida en pacien-

18

o i c

tes con angina estable despuĂŠs de realizar la prueba del esfuerzo, presentando una buena correlaciĂłn con el tamaĂąo del territorio isquĂŠmico. Esta concentraciĂłn es mayor en la angina inestable que en la angina estable.

19

i v

20 21

• r e

22

24

s e

Como marcadores de isquemia miocĂĄrdica.

Las concentraciones de BNP tras un infarto de miocardio aumentan rĂĄpidamente @ < ! Sin embargo, un SCA de larga duraciĂłn detecta un segundo pico de BNP aproximada-

8

23

U

9 W= W9 =8‚ W= N # M" 7:!

6

S

Marcadores de necrosis miocĂĄrdica. Los pĂŠptidos natriurĂŠticos son marcadores de necrosis miocĂĄrdica y por ello se encuentra elevados en el infarto ĂĄgudo de miocardico.

= / # &7X$ < ' vado que los pacientes con concentraciones mĂĄs elevadas, determinadas durante

534 534

A

C

4.c.5 BNP y NT-proBNP en el SCA

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

los primeros dĂ­as despues del SĂ­drome coronario ĂĄgudo, tienen un mayor riesgo de

2

muerte a largo plazo y se asocian con un incremento de eventos caridovasculares tempranos. 7 + / 0 #

3 4 5

terias coronarias con estenosis.

6

s e

U

7

4.c.6 BNP y NT-proBNP en la IC

8

& $ # $ Z 0 # + # & " -

n o

9

i c

% #+ $ ' + & ! 9 ' pacientes sintomĂĄticos como asintomĂĄticos (Clase I de la NYHA), fallos en la funciĂłn del ventrĂ­culo izquierdo, estando inversamente relacionadas con la fracciĂłn de eyecciĂłn ventricular izquierda. Es de destacar su alto valor predictivo negativo, que permite distinguir sujetos sanos de pacientes en diferentes estadios de fallo cardĂ­aco. Su concentraciĂłn se correlaciona con la gravedad de la IC. AdemĂĄs permite diferenciar entre pacientes que presentan disnea de origen cardiaco de aquellos pacientes con disnea por otras causas, distinguiendo entre la IC de enfermedades pulmonares u otras patologĂ­as. Los pacientes con una exacerbaciĂłn de EPOC (enfermedad pulmonar crĂłnica)

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18 19

< # # ! % cientes, las concentraciones de los peptidos natriurĂŠticos estaran aumentadas aunque en menor grado que en las disneas de origen cardiaco. Incluso en los pacientes que presenta EPOC e IC, las concentraciones de BNP y NT-proBNP nos van a permi-

i v

20 21

r e

22 23 24

o i c

e d

u P

S

tir diferenciar el origen de la disnea.

535 535

A

C

de procesos adverso, ya que altas concentraciones indican un mayor nĂşmero de ar-

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

4.c.7 MonitorizaciĂłn de fĂĄrmacos

2

7 / Z 0

3

llenado cardiaco y del estrĂŠs parietal, es lĂłgico suponer que son marcadores de evoluciĂłn de patologĂ­as cardiacas, ya que sus concentraciones disminuyen si existe resoluciĂłn de la enfermedad y/o el tratamiento es el adecuado.

4 5 6

s e

5 NUEVOS MARCADORES BIOQUĂ?MICOS

7

U

Ăšltimamente estĂĄn proponiĂŠndose nuevos marcadores para el estudio del riesgo

8

n o

cardiovascular. Los marcadores propuestos son:

9 10

• • • • •

11 12 13 14

LipoproteĂ­nas residuales. Acidos grasos libres. 7 N / ' !

16 17 18

a c

X Z „

u P

Ligando CD 40. Mieloperoxidasa.

ProteĂ­na 1 quimiotĂĄctica para los monocitos (MCP-1).

Colina.

ProteĂ­na A asociada al embarazo (PAPP-A).

15

i c

i l b

Cistatina C.

o i c

19

e d

i v

20

5.a LipoproteĂ­nas residuales

21

Se forman en el torrente circulatorio, a partir de los quilomicrones y las VLDL des < ! Son partĂ­culas mĂĄs pequeĂąas y mĂĄs densas. Su composiciĂłn es mĂĄs ricas en ĂŠsteres de colesterol y apoporteĂ­na E, con menos triglicĂŠridos, fosfolĂ­pidos y apopoteĂ­na

r e

22 23 24

S

C que las VLDL. Contienen apoproteĂ­nas B-100, C y E y son molĂŠculas mĂĄs aterogĂŠnicas.

536 536

C

A

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

Q + +# $ < '

2

los receptores de apo E y B-100 y otras pasan a LDL. Nos vamos a encontrar un aumento de lipoproteĂ­nas residuales en el fenotipo tipo III de Fredrickson y en la Disbetalipoproteinemia familiar, con aumento de las IDL.

3 4 5

•

6

ciĂłn de cĂŠlulas espumosas. Estimulan la agregaciĂłn plaquetaria. / 0 !

9

• • •

10

" ' „

11

•

7 8

12

•

13 14

•

15

i c

a c

Predicen eventos coronarios en pacientes independientemente de otros fĂĄctores de riesgo.

i l b

Existe una correlaciĂłn entre el grosor de la Ă­ntima de la carĂłtida y la concentraciĂłn de lipoproteĂ­nas residuales.

u P

En pacientes con triglicĂŠridos normales, su aumento se correlaciona con estenosis coronaria.

e d

o i c

Es un indicador que se eleva antes que otros marcadores clĂĄsicos de necrosis miocĂĄrdica, y los estudios parecen indicar que es un indicador de isquemia mĂĄs sensible que el electrocardiograma. " ' # $ '

19

i v

20 21

r e

debe a la isquemia producida.

22

24

n o

5.b Ă cidos grasos libres

18

23

s e

Aumenta la producciĂłn de PAI-1 que conduce a una situaciĂłn pretrombĂłtica.

16 17

U

Van a facilitar el acumulo de lĂ­pidos en los macrĂłfagos dando lugar a la forma-

S

5.c $ % &#

" ' N / ' $ ya que los radicales libres de oxĂ­geno (iĂłn superĂłxido, etc) van afectar a la albĂşmina,

537 537

A

C

Su mecanismo aterogĂŠnico es porque estas lipoproteĂ­nas residuales:

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

# $ # /

2

W N / $ # metĂĄles. El mĂŠtodo de determinaciĂłn es un anĂĄlisis espectrofotomĂŠtrico basado en la uniĂłn

3 4 5 6 7

n o

El mĂŠtodo descrito es rĂĄpido, se puede automatizar, no presenta interferencia con $ ! " $ ! " ' # # / < @ ! 9 servado elevaciones en isquemia en otros organos sin afectaciĂłn cardiaca. Los valores normales se deben a estudios realizados en voluntarios sanos, No existe < 0 < # \ Y QC $ ' R QC *! Tiene utilidad porque:

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16

• •

17 18 19

Tiene una elevada sensibilidad en pacientes con dolor precordial.

o i c

i v

21

r e

22

S

• • •

e d

u P

Es un marcador temprano de isquemia miocĂĄrdica.

20

24

s e

N / ' !

8

23

U

con una soluciĂłn conocida de CO (II). Se aĂąade una soluciĂłn de ditiotreitol que forma un complejo coloreado con el CO (II) no unido a albĂşmina. Y se mide el complejo coloreado a 500 nm. Existe una relaciĂłn directa entre la intensidad de color y la concen-

Presenta una sensibilidad superior al ECG y a la troponina T. Combinado con otros marcadores incrementa la sensibilidad.

Tiene una elevada sensibilidad para descartar el sindrĂłme coronario agudo. Detecta situaciones de isquemĂ­a. Permite realizar estudios de interferencia de isquemia en otros tĂŠjidos.

& ' / + ! La disminuciĂłn de AMI es proporcional a la gravedad de la enfermedad. Isquemia en atletas tras correr un maratĂłn. Descenso de AMI inmediatamente despuĂŠs de la carrera. 538 538

A

C

CO(II)-albĂşmina. La tĂŠcnica descrita consiste en la incubaciĂłn del suero del paciente

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

7 @ @Y ! %

puede deber en que no se eleva por la isquemia muscular aguda y se eleva

@ @Y ' # dada a la isquemia muscular.

2 3

" < /

5

con isquemia sin afectaciĂłn miocardica. Nos vamos encontrar concentraciones de AMI elevados en situaciones de:

6 7

• • • • •

8 9 10 11 12 13

s e

Acidosis.

U

n o

TensiĂłn de oxĂ­geno reducida.

i c

Alteraciones en la bomba de iones (sodio, calcio, etc.). Por la generaciĂłn de radicales libres.

a c

Âœ$ $ hJBÂŚ la albĂşmina, originando una disminuciĂłn de su capacidad de uniĂłn. Debido a esto es necesario un manejo muy cuidadoso de la muestras para garantizar su estabilidad.

i l b

14

u P

15

5.d Ligando CD40

16

% @J + # @J @ Â? ' @ minios extracelulares ricos en cisteĂ­na de 45 aminoacidos cada uno, propios de la fa-

17

9W6 8! " $ +# $ 9$ + $ $ € < / ! 9 $ # $

18 19

21

+# $ 0 # < ! La parte citoplasmåtica del CD40 estå asociada a segundos mensajeros de la fa 9876 M 9W6:$ $ € $

< 79! € < '

r e

22

24

o i c

i v

20

23

e d

S

el ciclo celular y regulan positivamente factores de supervivencia como bcl-2 y bcl-xL que protegen a las cĂŠlulas B de las apoptosis.

539 539

A

C

4

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

% # @J + # h hG Â? ' -

2

presa predominantemente en linfocitos T CD4, pero tambien en cÊlulas T CD8, cÊlu $ / $ / $ € < + ! El ligando CD40 presenta una forma soluble que es activa biológicamente, de-

3 4 5 6

s e

7

Diversos estudios indican que el CD40L puede contribuir de manera importante a

n o

8

la progresiĂłn de ateroesclerosis y a la desestabilizaciĂłn de placas de ateroesclerosis induciendo la expresiĂłn de citoquinas, factores de crecimiento, metaloproteinasas y factores procoagulantes asociadas a ateroma. " ' # ' # @J 0 # portante papel en la progresiĂłn de la enfermedad. 8 ' @J + 9W6 ' / ' ' $ Z ! La activaciĂłn plaquetaria desarrolla un papel crucial en los sĂ­ndromes coronarios agudos. El CD40 esta presente en las cĂŠlulas derivadas del ateroma y en el ateroma in situ.

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17

• •

19

o i c

Un mayor riesgo de eventos cardiacos, incluso en pacientes sin necrosis. = Z ! %

i v

20 21

r e

22

24

e d

u P

Se sabe que un aumento de la fracciĂłn soluble de ligando CD40 indica:

18

23

U

mente liberados despuĂŠs de la estimulaciĂłn plaquetaria. Las interacciones CD40/CD40L son clave en la regulaciĂłn de numerosos procesos de activaciĂłn del sistema inmune.

S

$ < #+ Z $ < ! X / !

5.e Mieloperoxidasa % Z M / $ $ macrĂłfagos,etc).

540 540

A

C

nominada ligando soluble CD40 que es separado de linfocitos estimulados y activa-

12

Nuevos marcadores bioquĂ­micos.

1

Es un marcador independiente de riesgo cardiaco. * / / # temente a las plaquetas en el SCA.

2 3 4 5

U

% ' ' # Z ! = que juega un papel crĂ­tico en la inestabilizaciĂłn de la placa.

6 7

Se asocia a la reestenosis tras angiplastia.

8

Presenta dos problemas importantes:

9

• •

10

s e

n o

i c

Los valores patolĂłgicos se solapan con los de la poblaciĂłn sana. No es muy Ăştil para diagnosticar SCA en pacientes individualmente.

a c

11 12

5.g Cistatina C

13

% ' 0 # cardiovascular y muerte en pacientes ancianos que la función renal. Los pacientes con niveles elevados de cistatina-C tiene doble de riesgo de muerte por cualquier causa incluida la muerte por enfermedad cardiovascular y tenian un JBK # ! * + ' # < / riùon. Cuando el riùón no funciona bien, se acumula en la sangre. La cistatina-C es producida por las cÊlulas sanguíneas y sus niveles en sangre no

14 15 16 17 18 19

i v

21

r e

22

24

e d

u P

se ven afectado por la edad, gĂŠnero, raza o la masa muscular. La cistatina C debe ser medida en personas de alto riesgo de enfermedad renal M $ $ :$ $ aquellos pacientes con creatinina normal.

20

23

o i c

i l b

S

541 541

A

C

5.f ProteĂ­na 1 quimiotĂĄctica para los monocitos (MCP-1)

12 1

BIBLIOGRAFĂ?A

2

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13 14 15 16

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C

A

12 1

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7

M : < > 6 # > " <! GGG] @ ย JhG @\!

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8

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9

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10

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11

ย k! & + ! X ] JJ !

i l b

12

ย ย W$ * k! > < ! W % # k X GGY] hhYย 1042-50.

13 14 15 16 17 18

o i c

19

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r e

22

24

e d

u P

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20

23

U

S

543 543

C

A

DIAGNĂ“STICO POR EL LABORATORIO DE PROCESOS ONCOLĂ“GICOS. MARCADORES TUMORALES

1

IntroducciĂłn

2

1 Aplicaciones clĂ­nicas de marcadores tumorales

3

# $

4 5 6 7 8

2.a AntĂ­genos oncofetales 2.a.1 AlfafetoproteĂ­na (AFP) 2.a.2 AntĂ­geno carcinoembrionario (CEA) 2.b AntĂ­genos oncoplacentarios ! ! ˜

2.c AntĂ­genos tisulares

9

! ! 7 +# +/ M :

10

2.c.2 AntĂ­geno del carcinoma de cĂŠlulas escamosas (scc)

11

2.d AntĂ­genos mucĂ­nicos

12

! ! 7 +# G!G M G!G:

13

2.d.2 GlucoproteĂ­na asociadas a tumores 72 (ca74.2 Ăł tag 72)

14 15 16 17 18

! !h 7 +# M : 2.d.4 AntĂ­geno sĂŠrico asociado al cancer (CASA) 2.d.5 AntĂ­genos mucĂ­nicos mamarios ! ! ! 7 +# !h M !h: 2.e Enzimas ! ! % +/ MW"%:

19

2.f Oncogenes

20

2.g Citoqueratinas

21

!#! 7 +# M9=7: < 7 +# +/ M9=":

22

!#! œ687 !

23 24

13

13 1

! &

2

! ! #

3

! ! 9 #

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

! !h

! !@ ' BIBLIOGRAFÍA

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

INTRODUCCIĂ“N

2

Las neoplasias son procesos proliferativos de etiologĂ­a generalmente desconocida, con dos caracterĂ­sticas principales:

3

• •

4 5 6

A

C

La progresiĂłn. La falta de respuesta a los procesos biolĂłgicos de regulaciĂłn.

s e

U

7

Los tumores malignos se caracterizan por su gran capacidad de invasiĂłn de teji < M/# :$ #

8

del sistema de control de proliferaciĂłn celular de los tejidos sanos.

n o

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

o i c

19

21

9 / W7 $ ' # „

r e •

22

24

Figura 1. CĂĄncer y MetĂĄstasis

i v

20

23

e d

u P

S

•

Directamente por mutaciones (radiaciones, sustancias cancerĂ­genas, etc. Indirectamente por expresiĂłn de algunos genes, denominados oncogenes, de origen viral o celular.

Independientemente del mecanismo desencadenante se van a producir los siguientes fenĂłmenos: 546 546

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

• • • •

1 2 3 4

6

Perdida de la diferenciaciĂłn (anaplasia).

s e

n o

< < tectada en el suero o en otros lĂ­quidos biolĂłgicos.

8 9

i c

Su concentraciĂłn en el suero, en otros lĂ­quidos biolĂłgicos o en los tejidos debe reZ 0 < -

10

a c

11

$ # / ! * # # # + $ < / ! Un marcador tumoral ideal debe presentar una alta sensibilidad y una alta espe / $ ' < sanos o con enfermedades benignas. Un marcador tumoral ideal debe reunir una serie de requisitos:

i l b

12 13 14 15 16 17

•

18

•

19

e d

u P

Ser producido en concentraciones proporcionales a la masa del tumor y al grado de diferenciaciĂłn del mismo. Z 0 / # terapĂŠutica. AsĂ­, debe ser detectado en tumores de pequeĂąo tamaĂąo o de mĂ­-

o i c

i v•

20 21

r e

22

S

nima cantidad residual. Ser fĂĄcilmente detectable, aparecer en un lugar accesible y poder obtenerse M 0 $ :!

La mayorĂ­a de los marcadores tumorales disponibles no cumplen los requisitos ! W +/ $ bles al diagnĂłstico temprano de la enfermedad tumoral, ademĂĄs los marcadores tumorales no son sintetizados exclusivamente por el tumor maligno, sino que pueden 547 547

A

C

U

+/ ! Marcador tumoral es toda aquella sustancia de carĂĄcter bioquĂ­mico producida bien

7

24

Perdida de la necesidad de anclaje.

A pesar de todas estas alteraciones funcionales, la estructura celular de las cĂŠlulas tumorales sigue siendo similar a la estructura de las cĂŠlulas normales, siendo este es el prin-

5

23

InmortalizaciĂłn de la cĂŠlula neoplasĂ­ca (perdida del reloj biolĂłgico de la cĂŠlula). = !

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

detectarse tambiĂŠn en el suero y en diversos lĂ­quidos biolĂłgicos en ausencia de cĂĄn-

2

cer (presencia de falsos positivos). 9 < ' cador y los mecanismos implicados en su eliminaciĂłn del organismo.

3 4 5

•

6

U

X < / „ 7' ' -

s e

8

/ # $ ' de estas o ante incrementos importantes indican siempre la existencia de un # # -

9

nica ( -HGC) y la calcitonina.

7

•

10 11 12 13

•

14 15 16 17

•

18 19

a c

i l b

AsĂ­, el antĂ­geno carcinoembrionario (CEA) se detecta en el suero de sujetos normales, en general a concentraciones inferiores a 5 ng/ml. En algunos in +# 7-8 ng/ml, mientras que en pacientes con cĂĄncer metastĂĄsico se pueden detectar concentraciones superiores a 5.000 ng/ml.

e d

u P

X < 0 / „ 7' ' / siquiera en las fases tardías de la enfermedad. Su principal aplicación suele ser

o i c

el pronĂłstico y la monitorizaciĂłn terapĂŠutica.

21

r e

22

24

i c

X / < „ 7' ' sus niveles varían notablemente en función del estadio del tumor. En las fases $ < / 0 ! " embargo, en estadios avanzados sus concentraciones permiten predecir con una elevada probabilidad que se trata de un tumor maligno.

i v

20

23

n o

S

Todo ello indica que el empleo de los marcadores tumorales y su interpretaciĂłn ' Z N ! = ' ' conocimiento profundo de la biologĂ­a tumoral y de las caracterĂ­sticas intrĂ­nsecas del marcador tumoral (vida media plasmĂĄtica, variabilidad biolĂłgica, variabilidad analĂ­ $ $ / < / # : ciĂłn del mismo.

548 548

A

C

* / „

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

1 APLICACIONES CLĂ?NICAS DE MARCADORES TUMORALES

2

Las principales aplicaciones de los marcadores tumorales son:

3

1. %

" & grupos de riesgo (screening del cĂĄncer).

4

* N # <

5

s e

que la elevaciĂłn de dos o mĂĄs marcadores en un individuo sugiere la presencia de una enfermedad neoplĂĄsica. AdemĂĄs esta demostrado que los marcadores tumorales si son Ăştiles en las po-

7

n o

8

blaciones de riesgo. 2. ' Pacientes con clĂ­nica sugestiva de tumoraciĂłn maligna pueden presentar niveles sĂŠricos elevados del marcador. 3. DetecciĂłn de enfermedad residual. * $ #N ! * J + / ' ' ! 4. Establecimiento del pronĂłstico. Pacientes con niveles preoperatorios elevados, presentan un intervalo libre de enfermedad y de supervivencia menor que aquellos otros cuyos niveles antes de la in-

9

i c

10

a c

11

i l b

12 13 14 15 16 17 18

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20 21

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24

o i c

e d

u P

tervenciĂłn presenten niveles inferiores. 5. DiagnĂłstico precoz de recidiva. Es necesario estudiar la evoluciĂłn de los niveles sĂŠricos del marcador a lo largo del tiempo. Una elevaciĂłn debe ser tenida en cuenta, pero no se puede considerar como

19

23

U

# # $ < '

6

S

' ! 6. EvoluciĂłn de la enfermedad. Los niveles de los marcadores van paralelos a la evoluciĂłn de la enfermedad.

549 549

C

A

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

2 CLASIFICACIĂ“N DE LOS MARCADORES TUMORALES (MT)

2

* / #N ! % -

3

/ M/# :$ # $ #N su origen y la estructura quĂ­mica de estas sustancias:

4 5

1. Producidos por la cĂŠlula tumoral:

6 7 8

n o

i c

10 11 12 13

a c

i l b

! & „

14

u P

Ferritina, 2-microglobulina, TNF, Interleuquinas, inmunocomplejos, proteĂ­nas de fase aguda.

15 16 17 18

o i c

19

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i v

20 21

r e

22

24

U

d. AntĂ­genos mucĂ­nicos: CA 15.3, CA 125, CA 19.9, CA 50, TAG 72, MCA. e. Hormonas ectĂłpicas: ACTH, PTH, ADH, CT. f. Enzimas: NSE, LDH, PAP, PSA. g. OncoproteĂ­nas: ras, myc, erb-B2/neu, p53. ! ' „ 9="$ 9=7$ Âœ687 ! !

9

23

s e

a. AntĂ­genos oncofetales: CEA y AFP. b. AntĂ­genos oncoplacentarios: -HCG. c. AntĂ­genos tisulares: PAP, PSA, TPA, SCC.

S

550 550

C

A

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

AFP

AntĂ­genos oncofetales

CEA

2 AntĂ­genos oncoplacentarios

3 4

B-HCG

A

C

PSA

AntĂ­genos tisulares

SCC

5 CA 19.9

6 AntĂ­genos mucĂ­nicos

7

CA 72 CA 15.3

Marcadores tumorales

8 9

i c

NSE

Oncogenes

a c

11

TPA

Citoqueratinas

12 13

li

b u

14

Inducidas huesped

15 16

e d

P

U

n o

CASA

Enzimas

10

s e

CA 125

TPS

CYFRA 21.1 Tiroglobulina Calcitonina β2-microglobulina Citoquinas

Figura 2.

17 18 19

i v

20 21

24

expresarse ante la presencia de un tumor. AntĂ­geno oncoplacentarios: es producido por la placenta. AntĂ­genos tisulares: estĂĄn presentes en los tejidos y normalmente pasan a la circulaciĂłn sanguĂ­nea, aumentando su producciĂłn en presencia de un tumor.

r e

22 23

o i c

AntĂ­genos oncofetales: estĂĄn presentes en los tejidos o lĂ­quidos biolĂłgicos du ! " -

S

AntĂ­genos mucĂ­nicos: se trata de complejos macromoleculares formados por mu + $ # $ ! X # 0 M $ # $ $ ' / ! Enzimas: normalmente presentes en el suero u otros lĂ­quidos biolĂłgicos. 551 551

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

Oncogenes y oncoproteĂ­nas: son formas mutadas de genes normales (proto-on-

2

cogenes). Son componentes del genoma celular normal, cuya expresiĂłn puede ace ! % # $ # $ / + $ '

3 4 5 6

s e

7

$ # 8 7 < 8 7

n o

8

(predisposiciĂłn familiar). AdemĂĄs de los oncogenes existe otra clase de genes relacionados con el cĂĄncer, # ! % # 8 # ! " ausencia provoca la multiplicaciĂłn celular incontrolada de la cĂŠlula. Las mutaciones # h $ # neralmente asociadas a un mal pronĂłstico. Citoqueratinas: cada tejido epitelial tiene una combinaciĂłn caracterĂ­stica de citoqueratinas que la cĂŠlula mantiene incluso despuĂŠs de su transformaciĂłn maligna. Hormonas ectĂłpicas: # ! Marcadores tumorales producidos por el huĂŠsped: son sustancias producidas ! "

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12 13 14 15 16 17

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tumoral.

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Otros marcadores tumorales

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24

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normales presentes en la circulaciĂłn y cuya concentraciĂłn sĂŠrica se incrementa notablemente en enfermedades crĂłnicas y en el cĂĄncer. Citoquinas: las citoquinas y sus receptores son producidas tanto por el sistema inmune como por la cĂŠlulas tumorales. Estas citoquinas van favorecer el crecimiento

18

23

U

* + / # dores tumorales. La detecciĂłn de oncogenes se asociado a tumores mĂĄs agresivos en la mayorĂ­a de

S

Telomerasa: los telĂłmeros son crĂ­ticos para el mantenimiento de la integridad ! % / los cromosomas o telĂłmeros en cada divisiĂłn celular. Sin embargo, esto no ocurre en las cĂŠlulas germinales por acciĂłn de una enzima la telomerasa que va resintetizando

552 552

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/ # < # !

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

! " #

2

con la progresiĂłn del cĂĄncer. Factores de crecimiento: existen factores de crecimiento capaces de eludir los < # # $ # -

3 4 5

U

efecto de perfusiĂłn se asocia otro efecto paracrino, ya que las cĂŠluas endoteliales de los vasos sanguĂ­neos actĂşan liberando una serie de factores de crecimiento, entre los que se encuentra el factor de endotelio transformante (TGF ) y el factor de creci-

6 7

s e

miento del endotelio vascular (VEGF).

8 9

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2.a AntĂ­genos oncofetales

10

Dentro de este grupo, los marcadores tumorales mĂĄs usados son:

11

• •

12 13

AlfafetoproteĂ­na (AFP). AntĂ­geno carcinoembrionario (CEA).

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14

2.a.1 AlfafetoproteĂ­na (AFP)

15

La AFP es la primera alfa-globulina que aparece en el suero de los mamĂ­feros durante el desarrollo, siendo la proteĂ­na sĂŠrica dominante en la fase embrionaria, posteriormente es reemplazada por la albĂşmina, a la cual se parece en sus propiedades

16 17

+ ' + < / # ! La sĂ­ntesis de AFP durante el embarazo se produce en el feto, inicialmente en el < +# ! % ' -

18 19

21

+ ! % valores elevados. La AFP es un antĂ­geno oncofetal. Los valores normales son inferiores a 15 ng/ml. Es un marcador Ăştil en:

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•

M =>:! Su baja sensibilidad no permite su uso como tĂŠcnica de screening del CPH. Sin embargo, es Ăştil en el diagnĂłstico precoz y en la detecciĂłn de recidivas del 553 553

A

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dos por los tumores que aportan nutrientes y oxĂ­geno a las cĂŠlulas tumorales, a este

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

tumor despuĂŠs de cirugĂ­a. Es recomendable su monitorizaciĂłn mensual du-

2

rante los dos primaros aĂąos del diagnĂłstico de CPH. La AFP es un marcador empleado en la detecciĂłn temprana del carcinoma +# M =>: !

3 4 5 6

s e

7

La determinaciĂłn seriada de alfafetoproteĂ­na permite la detecciĂłn tem-

n o

8

h BK +# +ses occidentales. % + # ! 7 +$ periĂłdicamente la alfafetoproteĂ­na (AFP) a grandes grupos de poblaciĂłn y si se detectan concentraciones superiores a la normalidad se explora al sujeto mĂĄs intencionadamente. % + <$ $ # 0 / < berĂ­a intentarse Ăşnicamente en la poblaciĂłn de riesgo, es decir, pacientes con ' #+ ! % lizar controles mediante ecografĂ­a y determinaciĂłn de AFP. El intervalo entre

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\ / h ! El incremento de la concentraciĂłn plasmĂĄtica de AFP estĂĄ directamente relacionado con el tamaĂąo de la neoplasia, de modo que tumores menores de B 76= # !

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cirrosis como en aquĂŠllos con CPH. Sin embargo, los incrementos sucesivos de AFP, principalmente cuando superan los 50 ng/ml, suelen indicar la presencia de este tumor.

S

•

* 76= # $ => ' [ [ $ ' la determinaciĂłn de AFP tenga una escasa rentabilidad diagnĂłstica. Por lo que se recomienda que la detecciĂłn temprana del CPH se efectuĂŠ mediante ecografĂ­a. Carcinoma de testĂ­culo: La AFP tiene interĂŠs diagnĂłstico en el carcinoma germinal y teratoblastoma junto a la -HCG.

554 554

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Elevaciones de AFP (10 ng/ml) pueden detectarse tanto en pacientes con

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

•

1

CĂĄnceres del tubo digestivo: Los cĂĄnceres primitivos de tubo digestivo pueden presentar aumento de al + $ ' # !

2 3

4

•

5 6

•

7 8

•

9 10 11

% „ Pueden presentar incremento de alfafetoproteína en la intoxicación por te-

s e

$ < ! Enfermedades del colon: % < !

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Embarazo: Se utiliza como marcador de sufrimiento fetal, como indicador de malformaciones del tubo neuronal y para el cĂĄlculo del Ă­ndice de riesgo de sĂ­ndrome de Down y otras cromosopatĂ­as junto con -HCG.

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2.a.2 AntĂ­geno carcinoembrionario (CEA)

14

Es una glicoproteĂ­na perteneciente al grupo de los antĂ­genos oncofetales aislada de un extracto de cĂŠlulas tumorales colorectales. % $ +# < ! * les son generalmente inferiores a 5 ng/ml, excepto en los fumadores (< 10 ng/ml).

15 16 17

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#+ Z M < :$ + $

$ $ < ' ! * + %7 / -

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Se encuentra elevada en todos los tumores derivados del endodermo, sobre todo en carcinomas colorrectales, estĂłmago, pulmĂłn y mama. Pero tambiĂŠn se eleva en tu $ $ $ 0 # $ < ! % < # < +/ $ -

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ciĂłn de las recidivas y metĂĄstasis (es necesario un incremento de los valores supe h BK :!

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

* %7 / diagnĂłstica. Algunas de estas asociaciones son:

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• • •

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8

La utilizaciĂłn de tĂŠcnicas de alta sensibilidad para la detecciĂłn de CEA, como el

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M8&7: M%&7:$ su determinación y utilidad clínica. " #+ „

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• • • • • • •

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7 ! ! Hepatitis. Tabaquismo. Pancreatitis. Bronquitis.

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% Z # !

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Debido a esta diversidad de causas no tumorales que pueden originar un incre %7$ # / # <

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CEA+CA15.3 en el carcinoma de mama.

No se encontrado relaciĂłn entre el incremento de los niveles y el estadĂ­o evolu ! " # !

6

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%7ÂŞ76= +# ! CEA+CA19.9 en el carcinoma de pĂĄncreas.

2.b AntĂ­genos oncoplacentarios

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2.b.1 Gonadotropina coriĂłnica humana * > ˜ # + dades ( y ) unidas de forma no covalente.

556 556

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

La estructura primaria de las subunidades -

2

monas FSH, LH, TSH y HCG. La subunidad > ˜ Y BK / $ < # !

3 4

subunidades y 7 W$ 78W diferentes. La subunidad < / por un gen situado en el cromosoma 6, mientras que la subunidad se forma en el sin-

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Las subunidades y son eliminadas por vĂ­a renal, apareciendo en la orina junto con la HCG completa. Es un marcador muy Ăştil en:

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•

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Embarazos patolĂłgicos (extrauterino, ectĂłpico, molar) o tumores trofoblĂĄsticos. Cuando los valores de la HCG estĂĄn por encima de los niveles normales o se detecta un importante incremento de sus niveles en dos determinaciones consecutivas, se debe considerar en la posibilidad de una enfermedad trofoblĂĄstica o en una gestaciĂłn mĂşltiple. La valoraciĂłn de los niveles sĂŠricos de HCG permite el diagnĂłstico y la moni <C formaciĂłn maligna a coriocarcinoma. Tras la extirpaciĂłn quirĂşrgica del tumor o el tratamiento con quimioterapia,

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> ˜ ! % +/ > ˜ 8&7 %*&"7!

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< / # G!

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• •

CĂĄncer testicular de origen germinal (tumores testiculares no seminomatosos). La HCG puede ser producida por una serie de neoplasias principalmente tumores germinales gonĂĄdicos como el disgerminoma. SĂ­ndrome de Down. Es uno de parĂĄmetros utilizados en el cĂĄlculo del riesgo del sĂ­ndrome de Down y otras cromosopatĂ­as.

557 557

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La HCG se sintetiza en los ribosomas unidos a la membrana del trofoblasto, y sus

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

• •

2 3

Algunos tumores malignos: mama, pulmĂłn, ovario y tubo digestivo.

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& / !

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2.c AntĂ­genos tisulares

6

2.c.1 $ ' *

7

Es una glicoproteĂ­na con actividad proteolĂ­tica con actividad serĂ­n proteasa.

n o

% # ' / ' ' / € + ! " / # + # < se produce la licuefacción del semen. Aunque se creía sintetizado exclusivamente # $ # quistes y tumores mamarios, en las secreciones mamarias tanto de mujeres lactantes como no lactantes, en el líquido amniótico y en los lavados broncoalveolares. + GJ›G K! " les inferiores a 4 ng/ml. Se utiliza en el screening o detección precoz de los tumores de próstata. Su papel en el diagnóstico precoz es controvertido, ya que es un paråmetro aceptablemente ' +/ $ # ! Para el diagnóstico de la enfermedad proståtica (maligna o benigna). Los valores de PSA en suero se correlaciona bien con los valores normales esperados en función

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de la edad, raza, tacto rectal, sintomatologĂ­a, etc. " # # M> =: < M =:$ < ' sia benigna de prĂłstata puede presentar valores de PSA comprendidos entre 4-11 ng/ml.

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•

Empleado junto con la ecografía podemos calcular r la Densidad de PSA (PSAD): ="7 ¼ ="7­ C

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

•

1 2

•

3 4

El cociente PSA-libre/PSA total. El PSA circula mayoritariamente formando 0 + M ' -

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7

Diversos estudios indican que el cociente PSA libre/PSA total es un parĂĄmetro Ăştil

n o

8

en aquellos pacientes con concentraciones sĂŠricas de PSA total comprendidas entre 2 y 20 ng/ml. Es Ăştil:

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•

11 12 13

•

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•

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= / „ ' lacionan el aumento de los niveles de PSA con estadios de la enfermedad mås avanzados.

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Para la monitorizaciĂłn de la respuesta al tratamiento: El PSA es fundamental para controlar evoluciĂłn y respuesta al tratamiento de la tumoraciĂłn prostĂĄtica.

u P

Para establecer predicciones y la detecciĂłn de metĂĄstasis Ăłseas: El esqueleto es el principal destino de las metĂĄstasis a distancia del cĂĄncer de prĂłstata. Va ="7 J #C / GGBK tĂĄstasis Ăłseas.

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• •

Prostatitis. Enfermedades genito-urinarias.

2.c.2 AntĂ­geno del carcinoma de cĂŠlulas escamosas (scc) Â? < 9 # $ cuello uterino aislaron un antĂ­geno, denominado TA-4. Posteriormente, mediante

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nado PSA libre (PSAL). Los pacientes con CaP tiene una menor fracciĂłn de PSA libre (menor cociente PSA libre/PSA total) que los pacientes con HBP o que los sujetos sanos.

6

24

veles de PSA en el tiempo.

sina, alfa-2-macroglobulina), circulando libre una menor proporciĂłn, denomi-

5

23

La Velocidad de PSA. VCPSA - (0.75 ng/ml anual ) es la evoluciĂłn de los ni-

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

electroenfoque subdividieron este antĂ­geno en 14 subfracciones con un peso mole-

2

cular similar, siendo la fracciĂłn mĂĄs neutra denominada como SCC. La utilidad clĂ­nica del SCC se centra en los tumores de cĂŠlulas escamosas:

3

• • •

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‚8* M < :!

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% " X9 +/ < ' 0 mosos normales: cĂŠrvix, vagina, vulva, esĂłfago, ect. 7 M $ #C : RBK # # M $ < Z : < /ciencia renal. TambiĂŠn se conoce que presenta reacciones cruzadas con otras subfracciones del antĂ­geno TA-4.

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2.d AntĂ­genos mucĂ­nicos

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2.d.1 AntĂ­geno carbohidratado 19.9 (Ca 19.9)

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El CA 19.9 es una glucoproteĂ­na mucĂ­nica que tiene unas caracterĂ­sticas estructura # # + * ƒ ! " ' BK

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de la terapĂŠutica, en el diagnĂłstico precoz de recidivas y en la valoraciĂłn del pronĂłstico del tumor.

8

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Carcinoma epidermoide de pulmĂłn (carcinoma de cĂŠlulas escamosas).

Presenta una buena correlaciĂłn entre niveles del SCC y el estadio clĂ­nico de la neoplasia. Es de utilidad clĂ­nica en el seguimiento, en la valoraciĂłn de la efectividad

7

23

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Carcinoma de cuello uterino (cĂŠrvix).

general no expresa el CA19.9, este grupo tampoco expresa los antĂ­genos de Lewis. En los tejidos sanos adultos se encuentra en las glĂĄndulas bronquiales normales, glĂĄndulas salivares y en la prĂłstata, aunque tambiĂŠn puede encontrarse en el meco $ ' / +# ! Los valores normales son inferiores a 37 U/ml.

560 560

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

Se utiliza para monitorizar la evoluciĂłn de los pacientes de tumores digestivos

2

(principalmente canceres colorrectales) durante el postoperatorio y es empleado como marcador de elecciĂłn en el carcinoma de pĂĄncreas y tambiĂŠn para controlar la respuesta a la terapia.

3 4 5 6 7

n o

" 7 G!G < tumoral en el cĂĄncer de pĂĄncreas, por lo que puede ser utilizado como marcador pronĂłstico en el cĂĄncer de pĂĄncreas. Es de gran ayuda par establecer el diagnĂłstico diferencial entre la pancreatitis crĂłnica y el carcinoma de pĂĄncreas. En el cĂĄncer colo-rectal presenta una buena correlaciĂłn con el estadio clĂ­nico.

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" # !

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2.d.2 GlucoproteĂ­na asociadas a tumores 72 (ca74.2 Ăł tag 72)

17

Es una glucoproteĂ­na mucĂ­nica de alto peso molecular, que se encuentra princi-

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palmente en las neoplasias gastrointestinales (adenocarcinomas digestivos). Donde tiene su principal utilidad clĂ­nica es en los tumores del aparato digestivo. % # / # ! Se utiliza como marcador tumoral adecuado para el control evolutivo y terapĂŠu-

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tico del adenocarcinoma gĂĄstrico, empleĂĄndose asociada al CEA. Puede presentar niveles elevados en los adenocarcinomas mucinosos de ovario.

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estadios precoces del carcinoma pancreĂĄtico.

8

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$ $ < +# :! % +/ ' %7 ! No se puede utilizar como screening porque el CA 19.9 no es capaz de detectar los

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2.d.3 AntĂ­geno carbohidratado 125 (ca 125) Pertenece a la familia de los antĂ­genos asociados a tumor.

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Su incremento en el suero esta relacionada con carcinomas digestivos (gĂĄstricos

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

Es una glicoproteĂ­na que no estĂĄ perfectamente caracterizada. Mediante inmu-

2

' + ductos de Muller (trompa de Falopio, endocĂŠrvix y fondo vaginal). El antĂ­geno es secretado por las cĂŠlulas tumorales del ovario, aunque puede ser secretado por otro

3 4 5 6

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7

La detecciĂłn de niveles anormalmente elevados de CA 125 en una paciente con

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8

masa abdominal indica, con elevada probabilidad, una neoplasia ginecolĂłgica, si bien no es posible distinguir el origen del tumor (ovario, Ăştero). Los valores normales de este marcador son inferiores a 35-40 U/ml. % 7 # \JBK $ senta un elevado porcentaje de falsos positivos, principalmente en mujeres premenopĂĄusicas (endometriosis). El CA 125 presenta escasas elevaciones en los adenocarcinomas de ovario tipo mucinoso, y una elevada sensibilidad en los carcinomas serosos. En los cĂĄnceres mu 7 G!G$ < ' GJBK los estadios II-IV. Las principales aplicaciones del CA 125 en los tumores ovĂĄricos son las siguientes:

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• • • • •

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/ # ! InformaciĂłn sobre la extensiĂłn de la enfermedad. EvaluaciĂłn del residuo tumoral postoperatorio.

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Se utiliza como marcador principal en los adenocarcinomas serosos de ovario. Se utiliza en los tumores de ovario como marcador de elecciĂłn en tumores epiteliales de ovario.

S

EvaluaciĂłn de la quimioterapia de inducciĂłn. DiscriminaciĂłn precoz de recidivas.

En el carcinoma de pulmĂłn como factor de pronĂłstico en el cĂĄncer de pulmĂłn + M =WX:! % 7 / $ < ' BK 0 < JBK #+ nigna presentan concentraciones elevadas en suero. * 7 Z 0 !

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tipo de neoplasias.

13

DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

2

Es importante conocer en quĂŠ Ăłrganos o tejidos se metaboliza y se elimina el marcador tumoral, ya que los procesos que afecten a los mismos pueden ser causa de falsos positivos.

3 4 5

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carcinoma epitelial de ovario. Sin embargo, se encuentra en condiciones normales en todos los tejidos derivados de los conductos de MĂźller: peritoneo, pleura, pericardio y tejido endometrial.

6 7

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Los falsos positivos de CA 125 (es decir, no relacionados con la neoplasia) suelen

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deberse:

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• • • • •

10 11 12 13 14

Abdomen agudo. 7 M $ $ # :! Derrames pleurales.

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Pericarditis benignas.

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= #+ # # # M # $ ' $ + / quĂ­stica de la mama y endometriosis).

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2.d.4 AntĂ­geno sĂŠrico asociado al cancer (CASA)

16

Es un antĂ­geno mucĂ­nico descrito por McGuckin y cols, como marcador tumoral de utilidad para el estudio de pacientes con neoplasias ovĂĄricas, si bien posteriores estu +# -

17 18

calizaciĂłn (pulmon, pĂĄncreas, vejiga,etc. Se considera como lĂ­mite superior de la normalidad: 4 ng/mL. Pueden aparecer elevaciones de este tumor en pacientes con enfermedades benignas del pulmĂłn y vejiga urinaria, en pancreopatĂ­as benignas y en patologĂ­as ovĂĄricas benignas.

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La sensibilidad de este antĂ­geno aumenta con el estadio del tumor y su progresiĂłn.

2.d.5 AntĂ­genos mucĂ­nicos mamarios % N [ ' accionan con proteĂ­nas localizadas en las cĂŠlulas neoplĂĄsicas mamarias, entre los que

563 563

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% +# M 7 :$ #

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

destaca el CA 15.3, el breast cancer mucin (BCM), el antĂ­geno mucĂ­nico asociado al

2

MX 7: < +# @G M 7 @G:! Su principal utilidad es la monitorizaciĂłn clĂ­nica de los carcinomas mamarios, si bien pueden detectarse aumentos de estos antĂ­genos en otras neoplasias epitelia-

3 4 5

diferenciados de cĂŠlulas pequeĂąas pulmonares. El marcador tumoral mĂĄs usado de todos ellos es el CA 15.3.

6 7

2.d.5.a AntĂ­geno carbohidratado 15.3 (Ca 15.3)

8

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mana. Sus valores normales suelen ser inferiores a 28 U/ml. Se utiliza como marcador de formas metastĂĄsicas de adenocarcinoma, ya que su sensibilidad en las formas localizadas es muy baja. Su escasa sensibilidad diagnĂłstica (elevado nĂşmero de falsos negativos) le impide ser utilizado como test de screening en el cĂĄncer de mama. Se emplea en asociaciĂłn con otros marcadores como CEA, ferritina y la determinaciĂłn de receptores esteroideos para la elecciĂłn y seguimiento del tratamiento asĂ­ / < ! El CA 15.3 es el marcador de elecciĂłn en la monitorizaciĂłn de la respuesta al tratamiento en pacientes con cĂĄncer de mama. Se emplea como marcador precoz de la recidiva del cĂĄncer de mama antes de que aparezcan evidencias clĂ­nicas (un aumento # JBK :!

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" 7 h < dimensiones de la masa tumoral. Los adenocarcinomas metastĂĄsicos de mama suelen presentar valores superiores a 50 U/ml. Niveles superiores a 100 U/ml indican una probable diseminaciĂłn tumoral.

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Es un antĂ­geno asociado principalmente a adenocarcinomas de origen mamario. % # + + # + -

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• •

PatologĂ­as benignas de mama (Valores < 50 U/ml). = #+ M $ < :!

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les, principalmente en carcinomas ovaricos, tumores endometriales y carcinomas no

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

• • •

1 2 3 4

ITU. Pancreatitis aguda. Enfermedades autoinmunes.

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2.e Enzimas

5

2.e.1 # '+ *

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La enolasa es una enzima que cataliza la transformaciĂłn del 2-fosfo-D-glicerato

7

a fosfoenolpiruvato. Se localiza en tejidos cerebrales y neuroendrocrinos. Se conocen cinco isoformas, formadas por la combinaciĂłn de tres subunidades,

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8 9

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conocidas como alfa, beta y gamma. * +/ MW"%: # lĂ­tica de la enolasa, constituida por dos subunidades gamma. * MWW%: < # nos distintos al cerebro y en las cĂŠlulas tumorales. En un marcador muy Ăştil en el carcinoma microcĂ­tico de pulmĂłn (carcinoma bron' ' [ :$ M\ Y B K: < / MR YGBK:$ + M hYBK:! " correlaciona con la extensiĂłn de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, es decir con la supervivencia. Debido a todo esto presenta interĂŠs pronĂłstico. Es un marcador de escasa utilidad para predecir el estadio o la extensiĂłn del tumor asĂ­ como apariciĂłn de metĂĄstasis.

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/ N $ ' minaciĂłn seriada cada tres a seis semanas desde el inicio del tratamiento suele ser Ăştil para predecir el grado de respuesta y la supervivencia. " %7 [ 0 W"% ! 8

20

23

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' W"%CWW% N microcĂ­tico del no microcĂ­tico, aunque no es adecuada para distinguir del carcinoma de cĂŠlulas intermedias. La sensibilidad del cociente para la enfermedad avanzada se

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565 565

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

1

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2

bargo tambiĂŠn puede aparecer en algunas enfermedades pulmonares benignas y otros tumores como feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides, sĂ­ndrome carcinoide y otros.

3 4 5

cinoma microcĂ­tico de pulmĂłn.

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8 9

Traumatismos craneales y septicemias.

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analizarse.

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2.f Oncogenes

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Los Oncogenes son formas alteradas de genes normales (protooncogenes) que intervienen en el control y proliferaciĂłn y diferenciaciĂłn cĂŠlular. 7 / J # # < ! = # $ $ tensiĂłn y respuesta terapĂŠutica de los tumores. * + / # tumorales, ya que no sĂłlo sirven para el diagnĂłstico de algunos tumores, sino que presentan un importante papel en el pronĂłstico y control evolutivo de la enfermedad.

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7 + # 8 7 < 8 7 $ 8 familiares de pacientes con retinoblastoma, el p53 en familiares con el sĂ­ndrome de Li-Fraumeni, permiten discriminar individuos con elevado riesgo de presentar una determinada neoplasia.

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La detecciĂłn de anormalidades en la mayorĂ­a de los oncogenes se asocia a tumores mĂĄs agresivos, como la detecciĂłn de traslocaciones cromosĂłmicas que afecta al bcl-2. Â? ' Ăştil en el pronĂłstico, detecciĂłn precoz de recidiva y control evolutivo de neoplasias mamaras, ovĂĄricas y en algunos subtipos del carcinoma broncopulmonar. 566 566

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La NSE es el marcador mĂĄs sensible y valioso en el manejo de pacientes con car-

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DiagnĂłstico por el laboratorio de procesos oncolĂłgicos. Marcadores tumorales

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2.g Citoqueratinas

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