FARMAKOLOGI

Farmakologi Per Norlén & Erik Lindström (red.)

Utvärderingsexemplar

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 1

09-04-09 13.01.31

Utvärderingsexemplar

ISBN 978-91-47-09393-9 © 2009 Författarna och Liber AB

REDAKTÖR Margareta Widegren PROJEKTLEDARE Karin Sjögren Marklund OMSLAG Nette Lövgren GRAFISK FORM Love Lagercrantz/AB Typoform ILLUSTRATIONER Jakob Robertsson/AB Typoform SÄTTNING OCH LAYOUT Lennart Borglund/AB Typoform REPRO Repro 8 AB, Nacka TRYCK Kina 2009

Första upplagan 2004 Andra upplagan 2009 1 KOPIERINGSFÖRBUD Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering utöver lärares rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt bonus-avtal, är förbjuden. Bonus-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner/universitet.

Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig erlägga ersättning till upphovsman/rättsinnehavare. Liber AB, 113 98 Stockholm Tfn 08-690 90 00 Kundservice: tfn 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 E-post: kundservice.liber@liber.se www.liber.se

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 2

09-04-09 13.01.31

Farmakologi Per Norlén & Erik Lindström (red.)

Utvärderingsexemplar

Liber

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 3

09-04-09 13.01.31

Förord till första utgåvan L

äkemedelsbehandling spelar en central roll i modern sjukvård. Allt fler använder läkemedel, och fler läkemedel används av den enskilde patienten. Antalet nya läkemedel har också ökat dramatiskt samtidigt som läkemedelsreklam, riktad både till allmänheten och till förskrivarna, påverkar våra läkemedelsval. Det är därför en självklarhet att ämnet farmakologi bör inta en framträdande plats i både läkarens och sjuksköterskans utbildning, och i utbildningen av biomedicinska analytiker, läkemedelskonsulenter, produktspecialister m.fl. Två olika inriktningar av farmakologi är av betydelse: basal farmakologi och klinisk farmakologi. Inom basal farmakologi beskrivs olika läkemedels egenskaper med fokus på att förklara hur de utövar sina effekter. Klinisk farmakologi är en disciplin som kombinerar basal farmakologi och praktisk medicin och syftar till att optimera användningen av läkemedel. För att kunna tillämpa klinisk farmakologi är det därmed ett måste att man har förstått den basala farmakologin. Det har länge funnits ett behov av en svensk lärobok som fokuserar på basal farmakologi. Boken fyller detta tomrum. Mycken möda är lagd på att använda ett allmänt språk och att göra boken aptitlig för studenter både inom och utanför vårdsektorn. Basal farmakologi inleds med Allmän farmakologi som innefattar generella principer för läkemedel. Därefter följer ett kapitel som ligger en bit utanför området basal farmakologi, nämligen Praktisk läkemedelsanvändning. Här redogörs för olika definitioner av läkemedel, läkemedelsberedningar osv., och kapitlet vänder sig i första hand till läkaroch sjuksköterskestudenter.

De resterande kapitlen utgår från en helt grundläggande nivå med förklaringar av organens funktioner i kroppen. I många fall har vi även beskrivit bakgrunden till de sjukdomar eller symtom som man avser att behandla med läkemedlet. Syftet är att underlätta förståelsen av hur läkemedel utövar sina effekter. Därför beskrivs vissa organ eller sjukdomar utförligt medan andra inte kommenteras närmare, samtidigt som vissa läkemedel kommenteras i flera olika kapitel då de kan ha olika effekter i olika organsystem eller vid olika sjukdomar. Dessutom innehåller avsnitten kortfattade sammanfattningar för att understödja inläsningen, och i många fall även faktarutor med fördjupningar inom vissa områden. I boken används genomgående substansernas generiska namn. Till hjälp för de läsare som arbetar med registrerade läkemedel, t.ex. vårdpersonal, avslutas varje kapitel med en produkttabell där både det generiska namnet och exempel på försäljningsnamn anges. Vi vill rikta ett tack till professor Rolf Håkanson som stött oss under hela processen med att skapa denna bok.Vi vill även tacka alla kollegor som bidragit till att öka kvaliteten genom att lämna värdefulla synpunkter under arbetets gång. Slutligen är vi tacksamma för synpunkter från våra läsare som en hjälp att ytterligare förbättra innehållet.

Utvärderingsexemplar

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 4

Per Norlén Erik Lindström Rebecca Gagnemo Persson

09-04-09 13.01.32

Förord till andra utgåvan D

enna andra utgåva har bytt namn från Basal farmakologi till Farmakologi. Den ursprungliga titeln valdes för att tydligt markera att bokens inriktning är preklinisk, basal, farmakologi, snarare än klinisk farmakologi. Men boken har nu utökats med ytterligare avsnitt av klinisk farmakologisk art – som läkemedel vid graviditet och amning, läkemedel vid nedsatt njur- och leverfunktion samt läkemedelsutveckling, och dessutom har kapitlen utökats med korta avsnitt om aktuella behandlingsstrategier vid olika sjukdomar. Därför stämmer det inte riktigt längre med begreppet basal. Boken har även genomgått en omfattande omarbetning för att anpassas till de många nya läkemedel som tillkommit under de senaste åren. Bland annat har andelen biologiska läkemedel ökat markant. Dessa nya preparat beskrivs mer utförligt i kapitlet Inre och yttre fiender.

Även i denna nya utgåva innehåller varje kapitel en grundläggande beskrivning av normal fysiologi och den patofysiologi som orsakar de olika sjukdomarna, liksom kortfattade sammanfattningar av viktiga punkter i de olika avsnitten. Vidare har den nya utgåvan färgsatts för att öka läsupplevelsen. Bilderna har också blivit fler, omarbetats och fått färg och ett enhetligt utseende med nya symboler för olika typer av läkemedel och angreppspunkter. I sin nya utökade form täcker Farmakologi hela det prekliniska ämnesområdet och tar upp vissa avgörande kliniska delar, från detaljerade beskrivningar av läkemedlens verkningsmekanismer till övergripande förståelse av deras plats i dagens sjukvård.

Utvärderingsexemplar Per Norlén Erik Lindström

Rekommenderad fördjupningslitteratur Brunton LL (2008) Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill. Mycket omfattande verk som har blivit en klassiker.

Läkemedelsboken 2009/2010 (2009) Apoteket AB God översikt över sjukdomar med grundläggande beskrivningar av farmakologiska mekanismer och behandlingsstrategier.

FASS (2009) www.fass.se Alla läkemedel som är godkända i Sverige samt intressanta specialkapitel.

Rang, H, Dale, M, Ritter J & Flower R (2007) Rang & Dale’s Pharmacology. 6th Ed. Churchill Livingstone.Välskriven farmakologibok med god fysiologisk bakgrund. Har inspirerat till upplägget i Farmakologi.

Kenakin T (2009) A Pharmacology Primer: Theory, Application and Methods Njutningsfull läsning för den som vill fördjupa sig i farmakodynamik.

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 5

Werner S (red.) (2007) Endokrinologi. 2:a uppl. Liber. Heltäckande lärobok i endokrinologi.

09-04-09 13.01.32

Innehåll 01 Allmän farmakologi Farmakokinetik Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination Farmakokinetiska modeller Farmakodynamik Dos–responssamband Agonister Antagonister Signaltransduktion Neurotransmittorer och hormoner Receptorer

13 13 14 18 20 23 27 28 32 33 36 36

Hållbarhet Tillsatser av läkemedel till infusionsvätskor Krossa eller dela läkemedel Läkemedelstillförsel via sond Läkemedelshantering Läkemedelsrelaterade problem Interaktioner Patienters följsamhet till sin läkemedelsbehandling – compliance Biverkningar Läkemedelsinformationscentraler Läkemedel vid nedsatt njur- eller leverfunktion Nedsatt njurfunktion Nedsatt leverfunktion

Utvärderingsexemplar

Läkemedelsinteraktioner Farmakokinetiska interaktioner Farmakodynamiska interaktioner

39

45

45 49

02 Praktisk läkemedelsanvändning Läkemedel 52 Vad är ett läkemedel? 52 Receptfria, receptbelagda och särskilda läkemedel 52 Nomenklatur för läkemedel 52 Generiska och parallellimporterade läkemedel 53 Licensläkemedel 54 Extemporeläkemedel 54 Naturläkemedel 54 Homeopatika 55 Läkemedelsförpackningen 55 Indelning av läkemedel enligt ATC 55 Beredningsformer av läkemedel 56

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 6

61 63 64 64 64 66 66 68 69 71

72 72 72

Läkemedel under 73 graviditet och amning Läkemedel under graviditet 73 Fosterskadande effekter av läkemedel 74 Läkemedel under amningsperioden 75 Läkemedel och äldre

76

Läkemedelsutveckling Preklinisk fas Klinisk fas

78 78 80

03 Perifera nervsystemet Autonoma nervsystemet Somatiska nervsystemet

85

Kolinerg signalöverföring Läkemedel som påverkar muskarinreceptorer Läkemedel som påverkar nikotinreceptorer

88

87

89 90

09-04-09 13.01.32

Läkemedel som påverkar frisättningen av acetylkolin Läkemedel som hämmar nedbrytningen av acetylkolin Adrenerg signalöverföring Läkemedel som kan påverka den adrenerga signalöverföringen

92 93 95 96

Läkemedel vid bipolär sjukdom Läkemedel vid alkoholberoende

139

Smärta Aktivering och fortledning av smärtsignaler Analgetika Migrän Neuropatisk smärta

142

140

143 146 152 154

04 Centrala nervsystemet Anestesi Olika former av anestesi Generell anestesi Anestetika Regional och lokal anestesi Muskelrelaxantia

102 103 103 103 110

05 Hjärt–kärlsystemet Rytmrubbningar Retledningssystemet Kontroll av hjärtfrekvens Olika former av rytmrubbningar Antiarytmika

136 136 139

Utvärderingsexemplar 112

Nervdegenerativa sjukdomar 115 Möjliga orsaker 115 Parkinsons sjukdom 117 Läkemedel vid Parkinsons sjukdom 118 Huntingtons sjukdom 121 Amyotrofisk lateralskleros, ALS 121 Alzheimers sjukdom 121 Epilepsi Olika former av epilepsi Läkemedel vid epilepsi

123 123 124

Psykisk sjukdom 127 Signalsubstanser av speciell betydelse 127 Nervsystemets bildning och utveckling 130 Läkemedel mot sömnstörning och tillfällig ångest 130 Antipsykotika (neuroleptika) 134 Antidepressiva läkemedel 136 Behandlingsstrategi vid depression 139

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 7

Hjärtsvikt Blodets väg genom hjärtat Kopplingen mellan elektrisk impuls och mekanisk kontraktion Hjärtcykeln och viktiga definitioner Hjärtats belastning Kontroll av slagvolym Kompensatoriska mekanismer vid hjärtsvikt Läkemedel vid kronisk hjärtsvikt Läkemedel vid akut hjärtsvikt Övriga kärlvidgande medel Kärlkramp Hjärtats blodförsörjning Faktorer som kan utlösa kärlkramp Läkemedel vid kärlkramp Högt blodtryck Kärlsystemet

140 141 145

145 146 147 148 148 149 149 153 154 155 155 155 155 160 160

09-04-09 13.01.33

Tryckvariationer i kärlsystemet 160 Faktorer som påverkar det arteriella blodtrycket 161 Vasokonstriktion och vasodilatation 161 Reglering av glatt muskulatur: kontraktion/relaxation 162 Vad är hypertoni? 164 Läkemedel vid högt blodtryck 164 Njuren Njurens fysiologi Filtration Reabsorption Aktiv utsöndring Diuretika

169 169 169 170 173 173

07 Mag–tarmkanalen Historik

213

Saltsyrautsöndring Reglering av saltsyrautsöndring

215

Peptiska sår Slemhinneskadande faktorer Läkemedel vid peptiska sår Läkemedel vid refluxsjukdom Diarré och förstoppning Läkemedel vid förstoppning Läkemedel vid diarré Illamående och kräkningar Läkemedel vid rörelseinducerat illamående Läkemedel vid kemiskt illamående

Utvärderingsexemplar

Blodet Försvar vid kärlskada Blodets patologi och farmakologi Läkemedel mot trombos Blodfetter Lipider Lipidsänkande läkemedel

178

178

Obstruktiva lungsjukdomar Astma Kroniskt obstruktiv lungsjukdom Läkemedel vid astma

183 190 190 193

199 200 200 201 201 202 202

Rinit Läkemedel vid rinit

209

Hosta Läkemedel vid hosta

210

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 8

217 217 218 223 226 226 226 227 228 228

181

06 Luftvägarna Lungornas fysiologi Andningens reglering Luftvägarnas innervering

214

209

210

08 Urogenitalorganen Urinvägarnas fysiologi Miktionsstörningar Läkemedel vid trängningsinkontinens Läkemedel vid stressinkontinens Prostatabesvär Prostatacancer Erektil dysfunktion

233 234 235 237 238 239 240

09 Hormonella system Hypotalamus och hypofysen Hypotalamushormoner och relaterade läkemedel Hypofysens hormoner och relaterade läkemedel Binjurebarken Binjurebarkens steroidhormoner

268 269 271 274 274

09-04-09 13.01.33

Läkemedel relaterade till binjurebarkens steroidhormoner Sköldkörteln Sköldkörtelns hormoner Struma Läkemedel vid hypertyreos Läkemedel vid hypotyreos Bukspottkörteln Insulin Diabetes mellitus IDDM, typ 1-diabetes Läkemedel vid typ 1-diabetes NIDDM, typ 2-diabetes Läkemedel vid typ 2-diabetes

10 Yttre och inre fiender 274 278 279 281 281 282 283 283 285 286 286 288

Bakteriella infektioner Selektiv effekt och toxicitet Resistensutveckling Antibiotika

316 317 317 318

Virusinfektioner Antivirala läkemedel

329

Svampinfektioner Läkemedel mot svampinfektion

333

Protozo- och maskinfektioner Malaria Läkemedel vid malaria Läkemedel vid maskinfektioner

327

333

335 335 336

Utvärderingsexemplar

Reproduktionsorganen Menstruationscykeln Östrogener Antiöstrogener Progestagen/gestagen GnRH och gonadotropiner Androgener Antiandrogener Benvävnad Skelettets struktur och sammansättning Benremodellering Skelettsjukdomar Läkemedel vid osteoporos

Övervikt Gradering av övervikt Övervikt och hälsa Orsaker till övervikt Viktnedgång – olika metoder Läkemedel vid övervikt

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 9

289

293

293 296 297 298 299 300 301

303 303 303 307 307 310 310

Tumörer Celler och DNA Cellcykeln Cancerceller Principer bakom cytostatikabehandling Cytostatika Tumörselektiva läkemedel Angiogeneshämmare

Inflammation Inflammatoriska mediatorer Antiinflammatoriska läkemedel Immunologiska reaktioner Det ospecifika immunförsvaret Det specifika immunförsvaret Immunsupprimerande läkemedel

337 338

338 339 341 342 343 348 350 353 353 354 361 361 362 363

310 310

Register

370

311 311

09-04-14 08.53.49

Utv채rderingsexemplar

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 10

09-04-09 13.01.34

01 Allmän farmakologi Farmakokinetik Administrationsvägar

13 13

Utvärderingsexemplar Absorption

14

Distribution

18

Elimination

20

Farmakokinetiska modeller

23

Farmakodynamik Dos–responssamband

27

Agonister

32

Antagonister

33

Signaltransduktion Neurotransmittorer och hormoner

36

Receptorer

39

Läkemedelsinteraktioner Farmakokinetiska interaktioner

45

Farmakodynamiska interaktioner

49

28

36

45

| 11

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 11

09-04-09 13.04.05

F

armakologi är läran om hur levande organismer påverkas av läkemedel. Ordet är bildat av grekiskans pharmakon, som betyder läkemedel, och logia, som betyder vetenskap. Men vad är ett läkemedel? Svaret på frågan kan tyckas uppenbart, men det är inte så enkelt att beskriva med ord. En vanlig definition av läkemedel är ”kemiska substanser som används för att bota, lindra eller förebygga sjukdomstillstånd”. Men även substanser som används för att påvisa eller diagnostisera sjukdom, t.ex. röntgenkontrast, betraktas som läkemedel. Definitionen är alltså vid. En begränsning är dock att ämnet måste vara en framrenad kemisk substans. Mindre upparbetade medel, t.ex. fiskolja, betraktas därför inte som läkemedel utan benämns naturläkemedel. Olika djur- och växtdelar har använts i lindrande syfte i tusentals år, men de har alltså inte varit läkemedel enligt vår definition, eftersom de utgjorts av mer eller mindre obearbetade extrakt. Mystiken har istället intagit en central roll, och vikten har lagts mer vid läkeväxtens utseende och växtplats än vid vilka ämnen den kan ha innehållit. Alrunan, vars rot till utseendet påminner om en människokropp (bild 1.1), är ett exempel på en gammal klassisk läkeväxt. Den ansågs vara en kraftfull trolldomsört som bland annat befrämjade fruktbarhet och skänkte lycka. För att alrunan skulle vara verksam var det nödvändigt att den drogs upp ur marken av en svart hund, helst nattetid. Vidare skulle den ha växt på en galgbacke, och hunden som dragit upp den skulle avlivas efteråt, som en offergåva till gudarna. Ur farmakologisk synvinkel är det intressantare att alrunan innehåller verksamma antikolinerga substanser som atropin. I papyrusrullar från Egypten, nedtecknade för mer än 3 500 år sedan, finns ett knappt tusental olika läkande beredningar beskrivna. De allra flesta var säkert verk-

BILD 1.1. Alrunan, med

det latinska namnet Mandragora officinarum, tillhör familjen potatisväxter och innehåller bland annat atropin och skopolamin. Pythagoras kallade alrunan för anthropomorphon, vilket betyder den människoliknande örten.

Utvärderingsexemplar

ningslösa eller direkt skadliga, men egyptierna hade också tillgång till substanser som är i bruk än idag. Bland annat användes just atropin mot astma och morfininnehållande opiumextrakt för smärtlindring. Men man skulle kunna säga att morfin blev ett läkemedel först år 1805. Det var då den 21-årige tyske apotekarlärlingen Friedrich Sertürner (1783–1841) lyckades utvinna morfin som första rena växtbaserade substans. Under 1500-talets första hälft började man studera kroppen och dess sjukdomar på ett sätt som vi idag betecknar som vetenskapligt. Den schweiziske läkaren och naturfilosofen Paracelsus (1493–1541) var en av förgrundsgestalterna i den här omsvängningen. Han skrev bland annat att ”det är kemisternas uppgift att skapa läkemedel … eftersom livet är kemiskt till sin natur …”. Så var det också framsteg inom kemin och fysiologin under 1600- och 1700-talen som möjliggjorde farmakologins utveckling under det följande

12 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 12

09-04-09 13.04.09

århundrandet. Den franske medicinprofessorn François Magendie (1783–1855), ibland kallad den förste farmakologen, beskrev detta med följande ord: ”Att göra en distinktion mellan mänskligt liv och den övriga naturen är att begå ett stort misstag …” När man talar om farmakologi är det alltså just interaktioner mellan människokroppen och kemiska substanser som avses. I korthet är det två frågor som farmakologin syftar till att besvara: 1. Hur hittar läkemedelsmolekylen till den plats där den ska verka? Farmakokinetiken besvarar detta genom att beskriva vad kroppen gör med drogen. 2. Hur utövar läkemedelsmolekylen sin verkan? Farmakodynamiken besvarar detta och beskriver vad drogen gör med kroppen.

Farmakokinetik PER NORLÉN

H

ur hittar läkemedelsmolekylen till den plats där den ska verka? Farmakokinetiken beskriver läkemedlens rörelser genom kroppen: hur läkemedlet tar sig in i kroppen (absorption), hur läkemedlet fördelas i kroppen och når sitt mål (distribution), och hur kroppen gör sig av med läkemedlet (elimination). Men innan man kan diskutera detta måste man ha klart för sig hur läkemedlet kommer till kroppen, dvs. hur det administreras.

Administrationsvägar

Utvärderingsexemplar

För att kunna utöva någon effekt måste läkemedlet transporteras till sitt verkningsställe, som kallas biofas. Läkemedel som ska verka på huden, i ögonen, näsan eller lungorna kan appliceras direkt i sin biofas genom lokalbehandling. De flesta substanser måste dock först tas upp i blodbanan – systemisk behandling – för att därifrån transporteras vidare.

Olika former av systemisk behandling

SAMMANFATTNING Farmakokinetiken beskriver läkemedlets rörelser i kroppen, eller med andra ord vad kroppen gör med drogen. Farmakodynamiken beskriver hur läkemedlet verkar, eller vad drogen gör med kroppen.

Vanligast är att läkemedlet administreras via munnen. Det kallas peroral administration eller att medlet ges per os. Läkemedel kan även ges under tungan, sublingualt, eller som stolpiller i ändtarmen, rektalt. När läkemedel ges i någon del av mag–tarmkanalen, vilket innefattar peroral, sublingual och rektal administration, kallas det med ett gemensamt ord för enteral behandling, bildat av grekiskans enteron som betyder tarm. Läkemedlet kan även ges direkt i blodomfarmakokinetik | 13

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 13

09-04-09 13.04.09

loppet – intravaskulärt; antingen i venerna (intravenöst), eller i artärerna (intraarteriellt). Andra läkemedel ges som injektion i muskulatur (intramuskulärt), i fettväv (subkutant), eller direkt på huden (kutant). Detta kallas med ett gemensamt namn för parenteral administration, vilket innefattar all systemisk administration utanför mag–tarmkanalen. Olika beredningsformer beskrivs utförligare i kapitel 2, Praktisk läkemedelsanvändning.

Bortsett från de tillfällen då läkemedel administreras direkt i blodbanan måste läkemedelsmolekylen ta sig förbi de skyddsbarriärer som kroppen har byggt upp mot omvärlden, för att utöva någon effekt i kroppen. Huden är en barriär liksom slemhinnan i munhålan, matstrupen och resten av mag–tarmkanalen, och det tunna cellskiktet i lungorna. Dessa barriärer utgörs av tätt sammanfogade celler, s.k. epitelceller, som likt tegelstenar har sammanfogats till en skyddande mur.

Celler är små funktionella enheter, som innesluts av ett tätt cellmembran. Skillnaden mellan de celler som utgör byggstenar i kroppens inre organ och de celler som har en barriärfunktion är att de senare är sammanfogade med ett murbruk bestående av speciella proteiner som bildar täta fogar, tight junctions. Normalt sett är närliggande cellers membran åtskilda av ett mellanrum på minst 10 nanometer, vilket möjliggör passage av många substanser. De flesta proteiner är dock för stora för att kunna passera genom dessa mellanrum. Vid tight junctions är det extra trångt mellan cellerna, omkring 0,1 nanometer, och det är osäkert om ens vattenmolekyler kan passera mellan dessa celler (bild 1.2). Cellmembranet fungerar som en barriär även för den enskilda cellen genom att endast vissa substanser tillåts att passera över membranet. Vad som släpps igenom eller stängs ute beror helt på cellmembranets uppbyggnad. Även om denna skiljer sig mellan olika celler och till och med mellan olika områden av den enskilda cellen så är grundstrukturen densamma. Cellmembranet är ett fettskikt bestående av till största delen fosfolipider. Dessa molekyler består av en fettlöslig del

BILD 1.2. Slemhinnebarriären i exempelvis mag–

BILD 1.3. Cellmembranet (utlyft) är uppbyggt av ett

tarmkanalen utgörs av ett enkelt lager av epitelceller, tätt sammanfogade av s.k. tight junctions.

dubbelt skikt av motställda fosfolipider. De vattenavvisande utskotten är riktade mot membranets mitt.

Absorption Transport genom biologiska membran

Utvärderingsexemplar

slemhinnebarriär utsida

insida celler med cellkärna

= fosfolipid

tight junction celler med cellkärna

14 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 14

09-04-09 13.04.09

och en vattenlöslig del. När flera fosfolipider stöter på varandra kommer de alltid att binda till varandra så att den fettlösliga delen riktas mot den fettlösliga delen på en annan fosfolipid, medan den vattenlösliga delen riktas ut mot den omgivande kroppsvätskan. Det bildas på det sättet kontinuerliga membran bestående av två skikt av motstående fosfolipider (bild 1.3).

Passiv diffusion, faciliterad diffusion och aktiv transport Läkemedelsmolekyler som är små och fettlösliga har god förmåga att penetrera cellens membranbarriär. Denna diffusionsprocess benämns passiv diffusion (bild 1.4). Cellen har dock ett behov av att kunna tillgodogöra sig ett flertal molekyler som varken är fettlösliga eller små, t.ex. aminosyror och glukos. Eftersom dessa substanser har svårt att diffundera över cellmembranet har cellen tillverkat specialanpassade slussar. Slussarna är uppbyggda av proteinstrukturer, transportproteiner, som sträcker sig igenom hela cellmembranet och likt portvakter släpper igenom de molekyler de känner igen (bild 1.5). Transportproteinerna kan grovt indelas beroende på om de transporterar sitt substrat med eller mot en koncentrationsgradient. Då substratet transporteras i koncen-

trationsgradientens riktning, alltså till ett rum med lägre koncentration av ämnet, går ingen energi åt. Processen benämns faciliterad, dvs. underlättad, diffusion. Om substratet förflyttas mot en koncentrationsgradient går det däremot åt energi. Det kallas aktiv transport. Gemensamt för både faciliterad diffusion och aktiv transport är att transportproteinet ofta bara godkänner ett eller ett fåtal substrat och att processen kan mättas. Det senare beror på att antalet transportproteiner är begränsat. Transporten över membranet ökar med ökande koncentration av substratet tills samtliga transportproteiner är fullt upptagna med sin transportprocess. När processen är mättad kommer ytterligare ökningar av mängden substrat inte att leda till att fler molekyler transporteras per tidsenhet. Faciliterad diffusion skiljer sig alltså från passiv diffusion både genom att vara specifik och mättnadsbar. Aktiv transport skiljer sig ytterligare genom att den kan bygga upp koncentrationsskillnader. Passiv diffusion kan däremot inte mättas, är ospecifik och sker i koncentrationsgradientens riktning. De flesta läkemedel tar sig in i kroppen genom passiv diffusion. Som nämnts ovan ska en läkemedelsmolekyl helst vara både liten och fettlöslig för att enkelt kunna diffundera igenom ett biologiskt membran. När

Utvärderingsexemplar

BILD 1.4. Passiv diffusion är det huvudsakliga

transportsättet för små fettlösliga läkemedel.

BILD 1.5. I cellmembranet finns transportproteiner som hjälper vissa substanser att ta sig igenom.

transportprotein

farmakokinetik | 15

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 15

09-04-09 13.04.10

nya läkemedel framställs är det en fördel om molekylen kan tas upp genom tarmslemhinnan, eftersom man då kan ge läkemedlet i tablettform. Det gäller alltså inte bara att hitta en molekyl med rätt funktion utan även med rätt farmakokinetiska egenskaper.

Syra–basfällor/jonfällor De flesta läkemedel är antingen syror eller baser, vilket påverkar deras förmåga att passivt diffundera över ett biologiskt membran. Syror och baser kan nämligen laddas genom att ta upp eller avge vätejoner beroende på omgivningens pH. En enkel regel är att baser är laddade i en sur omgivning och oladdade i en basisk omgivning, medan det omvända gäller för syror. Om ett basiskt läkemedel diffunderar in i en del av kroppen med sur miljö, exempelvis i en böld, kommer det att binda vätejoner och bli positivt laddat. Eftersom en laddad molekyl inte kan diffundera över biologiska membran kan man säga att molekylen har fångats i bölden. Den kommer in, men inte ut. Det har fångats i en syra–basfälla.

jon, och jämvikten ovan drivs åt vänster, dvs. mer HA och mindre A-. I analogi med detta är en bas, B, en substans som kan ta upp en vätejon och i och med detta bli positivt laddad, BH+ (B + H+ ⇌ BH+). Om det finns gott om vätejoner i molekylens omgivning är det lättare för den att binda en sådan. Hur stor andel av en syra som har avgett en vätejon går att bestämma exakt med hjälp av Henderson–Hasselbalchs ekvation: pH = pKa + log [A-]/[HA] där pH är omgivningens vätejonkoncentration och pKa syrans jämviktskonstant. pKa förstår man lättast som det pH vid vilket lika stor andel av molekylerna har avgett en vätejon som den andel som behållit sin vätejon. Acetylsalicylsyra, ASA, lämpar sig väl för att exemplifiera detta samband. ASA är en svag syra med ett pKa på omkring 3,5. I magsäcken är pH ungefär 1,5, vilket avspeglar den höga koncentrationen av vätejoner. Syran kommer att ha svårt att avge sin vätejon och förblir oladdad. Genom att sätta in detta pHvärde i ekvationen ovan får man 1,5 = 3,5 + log [A-]/[HA], vilket förutsätter att log [A-]/ [HA] = -2. Eftersom log 10-2 = -2 ska [A-]/ [HA] vara 10-2 (0,01/1). Vad ekvationen säger är alltså att när pH är 1,5 har endast var hundrade (0,01/1) ASA-molekyl, HA, avgett sin vätejon och blivit negativt laddad, A-.

Utvärderingsexemplar

Exempel på syra–basfälla. En syra, HA, är

en substans som kan avge en vätejon, H+, till sin omgivning så att substansen blir negativt laddad, A-. Den andel av syramolekylerna som avger en vätejon står i jämvikt med den andel som behåller sin vätejon, HA, enligt följande formel: HA ⇌ A- + H+ Om reaktionen går åt höger, så att fler molekyler avger sin vätejon, eller åt vänster, så att fler molekyler behåller vätejonen, beror helt enkelt på hur många vätejoner det finns i molekylens omgivning, dvs. på omgivningens pH. Om det redan finns väldigt många vätejoner i omgivningen kommer det att vara svårare för syran att avge sin egen väte-

HA ⇌ A- + H+ (1 ⇌ 0,01 + 0,01) Den oladdade syran, HA, kan diffundera över magsäcksslemhinnans cellmembran och befinner sig då plötsligt i en neutral omgivning där pH är ungefär 7,5. Om detta pH-värde sätts in i ekvationen får man istället 7,5 = 3,5 + log [A-]/[HA] vilket förutsätter att log [A-]/[HA] = 4. [A-]/

16 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 16

09-04-09 13.04.10

[HA] är i detta fall 10 000/1 (104), vilket betyder att i stort sett alla ASA-molekyler har avgett sin vätejon och blivit laddade. HA ⇌ A- + H+ (1 ⇌ 10 000 + 10 000) Då en laddad molekyl, A-, inte kan diffundera genom ett biologiskt membran kommer ASA att fångas inne i magslemhinnans celler. Det här fenomenet har gett upphov till namnet syra–basfälla och är en av förklaringarna till att ASA är särskilt irriterande för magslemhinnan.

Biologisk tillgänglighet Begreppet ”biologisk tillgänglighet” har införts för att beskriva hur stor andel av administrerat läkemedel som når blodbanan i oförändrad form. Kroppen är så konstruerad att nästan allt blodflöde från mag–tarmkanalen passerar levern innan det sprids i resten av kroppen. I levern finns enzymer som är äm-

nade att oskadliggöra främmande substanser, däribland läkemedel, så att de inte kan ta sig vidare in i kroppen. Ur kroppens synvinkel är det en fördel att allt blod från mag–tarmkanalen passerar igenom denna kontrollstation. Önskade substanser släpps igenom medan oönskade bryts ned. Dessutom finns det enzymer i tarmslemhinnan som tjänar samma syfte som leverns enzymer, dvs. att hindra oönskade gäster att komma in. När man talar om biologisk tillgänglighet menar man därför den andel av ett givet läkemedel som återfinns i blodbanan efter den första passagen genom levern. Vid peroral administration är den biologiska tillgängligheten beroende av både absorptionsgraden i tarmen och av den s.k. förstapassageeffekten, vilket är den andel av absorberat läkemedel som bryts ned under den första passagen genom levern (bild 1.6). Vid intravaskulär administration är den biologiska tillgängligheten alltid 100 %. Den orala biologiska tillgängligheten för ett läkemedel kan bestämmas genom att man ger en dos läkemedel peroralt och sedan analyserar läkemedelskoncentrationen i blodplasma. Detta jämförs med plasmakoncentrationen när samma dos har getts intravenöst. God absorption och liten förstapassageeffekt medför hög biologisk tillgänglighet. En alltför stor förstapassageeffekt är en negativ egenskap för ett läkemedel, då det innebär att nästan inga läkemedelsmolekyler tar sig in i systemkretsloppet efter peroral administration. Sådana läkemedel kan ofta inte ges peroralt utan är beroende av parenteral administration. Det senare innebär att läkemedlet kanske måste ges som injektion eller infusion, något som i princip kräver hjälp av sjukvårdspersonal och som kraftigt begränsar läkemedlets användningsområde. Ett annat alternativ kan vara att administrera läkemedlet rektalt, eftersom blod från ändtarmen endast delvis passerar levern.

Utvärderingsexemplar

BILD 1.6. Förstapassageeffekten innefattar den en-

zymatiska nedbrytning av läkemedel som sker från det att läkemedelsmolekylen absorberas till dess att den passerat levern. Nedbrytningen sker främst i levern men även i exempelvis tarmslemhinnan.

hjärta

lever förstapassageeffekten

absorption magsäck

enzymatisk nedbrytning

icke absorberat läkemedel

farmakokinetik | 17

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 17

09-04-09 13.04.11

SAMMANFATTNING ABSORPTION

blodkärl

Passage över ett biologiskt membran sker antingen genom passiv diffusion, faciliterad diffusion eller aktiv transport. Passiv diffusion är effektiv då molekylen är liten, fettlöslig samt oladdad. Kan inte mättas. Ingen energi går åt. Faciliterad diffusion innebär icke-energikrävande transport som sker med hjälp av transportproteiner. Går i koncentrationsgradientens riktning. Kan mättas. Aktiv transport innebär energikrävande transport som sker med hjälp av transportproteiner. Kan gå mot koncentrationsgradientens riktning. Kan mättas. Biologisk tillgänglighet beskriver hur stor andel av administrerat läkemedel som når blodbanan i oförändrad form. Vid peroral administration är den biologiska tillgängligheten beroende av absorptionsgraden i tarmen och av förstapassageeffekten i levern.

fritt läkemedel

proteinbundet läkemedel

BILD 1.7. I blodbanan kommer de flesta läkemedel att binda till plasmaproteiner i större eller mindre utsträckning. Fria läkemedelsmolekyler kan vanligen passera ut ur kärlen mellan endotelcellerna, medan proteinbundna läkemedelsmolekyler hålls kvar i blodbanan.

cess. Jämvikten kan beskrivas enligt följande formel: L + P ⇌ LP fritt läkemedel + plasmaprotein ⇌ läkemedel–plasmaproteinkomplex

Utvärderingsexemplar

Distribution Proteinbindning De läkemedelsmolekyler som har nått systemkretsloppet kommer att befinna sig i blodplasma. Som plasma räknas allt blod som inte är celler, dvs. vätskan runt blodkropparna. I plasman finns förutom vatten och elektrolyter även stora mängder proteiner, varav albumin utgör den största komponenten. Albuminmolekylen har en stor tendens att binda till andra molekyler i plasma, t.ex. till läkemedelsmolekyler. I själva verket kommer i stort sett alla läkemedel att i någon grad binda till albumin när de når blodbanan (bild 1.7). Bindningen till albumin, eller andra plasmaproteiner, är en reversibel pro-

Ett läkemedels proteinbindningsgrad har betydelse för dess spridning i kroppen, eftersom plasmaproteiner är så stora att de har svårt att ta sig ut ur blodbanan. Bundet läkemedel kommer även att vara inaktivt, eftersom det vanligtvis inte samtidigt kan binda till sitt målprotein. Dessutom kommer det att elimineras långsammare (se nedan).

Fördelningsrum Bundet läkemedel utgör ett stort komplex som inte kan passera genom cellmembran och inte heller genom de mellanrum som skiljer endotelcellerna åt i blodkärlens väggar (bild 1.7). Bundet läkemedel kan därför inte diffundera ut från blodbanan. Den fria fraktionen av läkemedlet kan däremot vanligen ta sig ut genom mellanrummen i blodkärlens väggar och hamnar då i det interstitiella vätskerummet, alltså i den vätska som finns mellan cellerna i de olika vävnaderna. Även i interstitiell vätska kan läkemedelsmolekylerna

18 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 18

09-04-09 13.04.11

fördelningsrum plasma

extracellulärvätska

intracellulärvätska

B

B

B

F

F

F

F B fettdepåer BILD 1.8. Den fria fraktionen av ett läkemedel, F,

kan spridas från blodbanan till extracellulärvätskan. Många läkemedelsmolekyler kan dessutom ta sig in i cellerna och i vissa fall även distribueras ut i fettvävnad. Proteinbundna läkemedelsmolekyler, B, kan inte förflytta sig mellan kroppens olika fördelningsrum.

bindas till protein och åstadkomma en motsvarande jämvikt. Läkemedel som kan passera över biologiska membran kan även diffundera in i de olika vävnadernas celler. De är alltså inte begränsade till blodplasma och det interstitiella vätskerummet utan sprids också till det intracellulära rummet (bild 1.8). Av ovanstående framgår att olika läkemedel kommer att spridas olika ”långt ut i kroppen”. Begreppet fördelningsrum, kompartment, brukar användas för att beskriva fenomenet. Blodplasman är ett sådant fördelningsrum, med en ungefärlig volym på 4 liter hos en normalstor person. Till blodet distribueras alla läkemedel oavsett egenskaper. Alla läkemedel som inte är proteinbundna till 100 % i blodbanan, eller som själva är så stora att de inte kan passera ut mellan blodkärlens celler, kommer dessutom att spridas i det interstitiella rummet, som har en volym på omkring 12 liter. Ett sådant läkemedels distributionsvolym,Vd, skulle därför kunna vara omkring 16 liter (4 + 12 liter). Om läkemedlet även når det intracellulära rummet, med en volym på ungefär 24 liter, blir Vd närmare 40 liter

(4 + 12 + 24 liter). Kroppsfettet är ett annat viktigt fördelningsrum (bild 1.8). Dess volym skiljer sig avsevärt mellan olika individer.

Skenbar distributionsvolym För att beskriva ett enskilt läkemedels spridning i kroppen används alltså begreppet distributionsvolym, vilket definieras som mängd läkemedel delat med den erhållna plasmakoncentrationen. Detta kan även uttryckas som ”den volym, med samma koncentration av läkemedlet som i plasma, som behövs för att rymma allt läkemedel i kroppen”. Då denna definition är svår att förstå vid en första genomläsning följer här en mer ingående förklaring. Distributionsvolymen motsvarar en verklig volym endast om läkemedlets medelkoncentration i alla fördelningsrum är densamma som i blodplasma. Om 1,5 g läkemedel har getts intravenöst och plasmakoncentrationen sedan uppmäts till 0,1 g/liter, behövs det alltså 15 liter plasma (1,5 g delat med 0,1 g/liter) för att rymma allt läkemedel. Då plasmavolymen är cirka 4 liter är det troligt att läkemedlet även har spridit sig till det interstitiella rummet – men förmodligen inte intracellulärt i någon större omfattning. Eftersom den koncentration som läkemedlet uppnår intracellulärt eller i fettvävnaden är relaterad till dess fettlöslighet, kommer koncentrationen där att variera stort mellan olika läkemedel. Om en liter fettväv innehåller läkemedel i 100 gånger högre koncentration än i plasma, kommer varje liter kroppsfett att rymma lika mycket läkemedel som finns i 100 liter plasma. Då vissa substanser som en följd av detta kan komma upp i Vd-värden på över 1 000 liter är det uppenbart att Vd inte behöver motsvaras av en verklig volym. Vd kallas därför för den skenbara distributionsvolymen. Även om Vd alltså inte motsvaras av en verklig volym är begreppet användbart.

Utvärderingsexemplar

farmakokinetik | 19

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 19

09-04-09 13.04.12

En Vd på flera hundra liter innebär i princip att läkemedlet är ansamlat i höga koncentrationer i någon vävnad, vanligen fettvävnad. Ett sådant fettlösligt läkemedel riskerar att ackumuleras i fettvävnad vid upprepad tillförsel. En Vd på ungefär 50 liter talar för att läkemedlet är så pass fettlösligt att det kan penetrera intracellulärt, men utan att upplagras i fettvävnad i någon större omfattning. Det innebär även att läkemedlet kan förväntas tränga igenom blod–hjärnbarriären och blod–placentabarriären,1 vilket kan ge effekter på centrala nervsystemet, CNS, och eventuell fosterutveckling. Ett läkemedel med Vd på bara 5–15 liter är sannolikt inte särskilt fettlösligt och kommer varken att penetrera intracellulärt eller tränga igenom exempelvis blod–hjärnbarriären i någon större utsträckning.

SAMMANFATTNING DISTRIBUTION Kroppens fördelningsrum utgörs av blodplasma, extracellulärvätska och intracellulärvätska samt fettdepåer. Skenbar distributionsvolym är ett begrepp som avspeglar till vilka fördelningsrum läkemedlet kan ta sig.

Elimination Så snart ett läkemedel har nått systemkretsloppet påbörjas eliminationen. Det sker antingen genom metabol omvandling, nedbrytning, bland annat i tarmslemhinnan och i levern, eller genom utsöndring via njurarna. Lipofila läkemedel, dvs. fettlösliga läkemedel, elimineras oftast via levermetabolism. Hydrofila läkemedel, dvs. läkemedel med låg fettlöslighet, elimineras oftast via njurfiltration.

Utvärderingsexemplar

Displacement

Proteinbindningsgraden för ett enskilt läkemedel påverkas av mängden protein i blodplasma, vilken kan minska vid exempelvis svält samt lever- eller njursjukdom. Proteinbindningsgraden för ett läkemedel kan även minska vid samtidig tillförsel av ett annat läkemedel. Orsaken är att läkemedel kan konkurrera med varandra om att binda till plasmaproteiner. Displacement innebär alltså att ett läkemedel trängs bort från sina bindningsställen på exempelvis albumin av ett annat läkemedel. Detta är en läkemedelsinteraktion och beskrivs närmare nedan.

1. Blod–hjärnbarriären och blod–placentabarri-

ären syftar på att både hjärnan och moderkakan, placentan, skyddas mot skadliga ämnen i blodet genom att blodkärlen i dessa vävnader saknar fenestreringar. Det finns alltså inga mellanrum mellan endotelcellerna. Därför måste alla substanser diffundera över endotelcellernas membran för att komma in i och kunna påverka dessa vävnader.

Leverelimination

Det viktigaste organet för elimination av läkemedel genom metabolism är levern. Läkemedel löst i blodet transporteras via portavenen in i levern, och därefter kan den fria fraktionen ofta passera över levercellernas membran och metaboliseras (bild 1.9).

Fas 1-reaktioner Levermetabolismen kan delas in i två faser: fas 1 och fas 2. Fas 1 innefattar kemiska reaktioner som oxidation, reduktion eller hydrolys, vilka katalyseras av enzymer inom framför allt cytokrom p450-enzymsystemet, enklare kallat cypenzym. Cypenzymerna delas in i familjer och subfamiljer beroende på deras aminosyrahomologi, dvs. efter hur lika deras uppbyggnad är. De olika familjerna benämns helt enkelt cyp 1, 2 eller 3 och subfamiljerna

20 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 20

09-04-09 13.04.12

inom exempelvis familj 1 som cyp 1A, B eller C. Det kan finnas flera olika enzymer inom en subfamilj. De numreras i den ordning de upptäcks. Enzymer som är speciellt viktiga för läkemedelselimination är exempelvis cyp1A2, cyp2D6 och cyp3A4. Dessa enzymer förekommer i många olika vävnader men framför allt i levern. Leverenzymernas aktivitet kan påverkas av olika faktorer som rökning, matvanor eller läkemedel. I princip finns två möjligheter. Antingen hämmas vissa cypenzymers aktivitet, s.k. enzymhämning, eller också ökar enzymbildningen, vilket kallas enzyminduktion (se Läkemedelsinteraktioner s. 45). I huvudsak syftar fas 1-reaktionerna till att bilda mer reaktiva substanser, vilka sedan kan tas om hand i fas 2.

Fas 2-reaktioner Fas 2-reaktioner, eller konjugeringsreaktioner, leder till att reaktiva substanser som bildas vid fas 1-omvandlingen inaktiveras och görs mer vattenlösliga. Det sker t.ex. om en

stor vattenlöslig molekyl som glukuronsyra eller en sulfatgrupp sätts fast på den reaktiva läkemedelsmetaboliten. Konjugatet som bildas kan sedan utsöndras via njurarna eller med gallan.

Prodrugs och antedrugs De flesta läkemedel som elimineras via levern är efter den kemiska omvandlingen inaktiva och vattenlösliga, så att metaboliten kan skiljas ut med urinen (se nedan). Det finns dock gott om exempel på att metaboliten i stort sett har samma effekt som läkemedlet – eller till och med får en helt annan effekt i samband med eliminationen. Prodrugs är läkemedel där läkemedelsmolekylen är inaktiv medan metaboliten har den eftersträvade effekten. En anledning till att tillverka en prodrug istället för den aktiva substansen kan vara att den aktiva substansen absorberas dåligt eller är utsatt för omfattande förstapassagemetabolism. Genom att ett förstadium till denna substans framställs kan resultatet bli en prodrug med god absorption samt med egenskapen att i samband med förstapassagemetabolismen bli omvandlad till den aktiva substansen. En antedrug är motsatsen, ett läkemedel som är aktivt när det kommer in i kroppen, men som omedelbart inaktiveras när det absorberas. Detta kan tyckas vara en usel egenskap för ett läkemedel men kan vara en fördel om man önskar lokal effekt vid administrationsstället och vill minska risken för systemiska biverkningar.

Utvärderingsexemplar

BILD 1.9. Levereliminationen sker i stor utsträckning genom enzymatisk omvandling katalyserad av s.k. cypenzymer (fas 1). Metaboliten konjugeras ofta (fas 2), och den blir då inaktiv och vattenlöslig. Därefter förpassas konjugatet (med hjälp av transportproteiner) antingen till blodbanan eller ut i gallan.

blodkärl läkemedel

metabolit

Njurelimination transportprotein

cyp-enzym levercell

Njuren utsöndrar urin. Denna bildas genom filtration av blodet i njurglomeruli och drivs av blodtrycket. Eliminationen via njurarna är beroende av tre olika mekanismer: glomerulär filtration, aktiv sekretion och passiv reabsorption. farmakokinetik | 21

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 21

09-04-09 13.04.12

Glomerulär filtration Totalt filtreras nästan 150 milliliter varje minut i hundratusentals glomeruli i njurarna (bild 1.10). Detta filtrat är i princip blod där blodkroppar och proteiner saknas, och kallas primärurin. Eftersom kapillärnystanen i glomeruli inte släpper igenom så stora molekyler som proteiner, kommer inte den proteinbundna fraktionen av ett läkemedel att filtreras. Läkemedelskoncentrationen i primärurinen kommer alltså att vara lika hög som koncentrationen av den fria fraktionen läkemedel i blodplasma. Primärurinen koncentreras sedan genom att mycket av vätskan sugs tillbaka in i kroppen. Aktiv sekretion I njurtubuli finns transportproteiner som pumpar bland annat syror och baser från blodet till primärurinen. Dessa transportproteiner är energikrävande, eftersom de kan transportera substanser mot deras koncentrationsgradient. Många läkemedel elimineras genom denna aktiva uttransport.

Passiv reabsorption Omkring 99 % av vätskan i primärurinen återabsorberas innan urinen är färdigkoncentrerad. Det innebär att koncentrationen av läkemedel i urinen ökar med en faktor 100. Då koncentrationen i urinen är högre än i plasma finns en tendens att läkemedel passivt diffunderar tillbaka in i blodbanan. Fettlösliga substanser i primärurinen kommer därför att följa med den vätska som sugs tillbaka när urinen koncentreras. Detta illustrerar vikten av att levern gör kemiska substanser vattenlösliga genom konjugering. Ett vattenlösligt läkemedel har svårare för att diffundera genom epitelcellernas membran i njurtubuli och stannar därför kvar i urinen (bild 1.10). För fettlösliga syror och baser gäller som tumregel att den oladdade formen reabsorberas medan den laddade stannar kvar i urinen (se syra–basfälla ovan). Fenomenet kan användas vid förgiftningar. Syror utsöndras effektivare i basisk urin, eftersom de är laddade i högre utsträckning i basisk omgivning.Vid överdosering med acetylsalicylsyra kan patienten få basiska substanser som höjer urinens pH. En större fraktion acetylsalicylsyra blir därmed laddad, och substansen koncentreras effektivare och elimineras fortare. Motsatt resonemang gäller för basiska läkemedel.

Utvärderingsexemplar

BILD 1.10. Njurens filtration sker i glomerulus (1). Filtratet flödar sedan vidare genom njurtubuli. Som komplement till filtrationen förekommer även aktiv transport av läkemedelsmolekyler från blodbanan till njurtubuli (2). Detta motverkas av att fettlösliga läkemedel kan diffundera tillbaka till blodbanan, passiv reabsorption (3).

SAMMANFATTNING ELIMINATION Levermetabolismen kan delas in i två faser: Fas 1 innefattar kemiska reaktioner som katalyseras av cypenzymer, medan fas 2-reaktioner leder till att reaktiva substanser som bildas vid fas 1-omvandlingen inaktiveras och görs mer vattenlösliga genom konjugering. Leverenzymernas aktivitet kan påverkas: enzymhämning eller enzyminduktion. Eliminationen via njurarna är beroende av tre olika mekanismer: glomerulär filtration, aktiv sekretion och passiv reabsorption.

22 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 22

09-04-09 13.04.13

Farmakokinetiska modeller Att matematiskt beskriva vad som händer med ett läkemedel i kroppen är komplicerat, för att inte säga omöjligt. Eftersom det ändå är av stort värde att kunna göra förutsägelser om plasmakoncentration, verkningstid och liknande finns förenklade modeller.

En-kompartmentmodellen Den enklaste modellen föreställer sig kroppen som ett enda rum, i vilket läkemedlet fördelar sig jämnt och snabbt efter administration (bild 1.11). Vid tidpunkten noll har alltså en bestämd mängd läkemedel, en dos, spridits i en bestämd volym, Vd. Koncentrationen vid denna tidpunkt får man genom att dividera dosen med Vd. Eliminationen påbörjas omedelbart, och plasmakoncentrationen kommer därför sedan successivt att minska.

Två-kompartmentmodellen Ofta fördelar sig ett läkemedel relativt snabbt i blodet och extracellulärt men långsammare i exempelvis fettväv, där blodförsörjningen är sparsam. För läkemedel som har hög fettlöslighet, och som därför kan lagras upp i fett i höga koncentrationer, krävs två fördelningsrum för att förändringar i läkemedlets koncentration ska kunna beskrivas (bild 1.12). Även i detta fall påbörjas eliminationen omedelbart och plasmakoncentrationen sjunker. Skillnaden är att koncentrationen sjunker i två faser i två-kompartmentmodellen, först snabbt och sedan långsamt (bild 1.13). Den snabba fasen kallas alfafas medan den långsammare kallas för betafas. Förklaringen till fenomenet är att alfafasen inte bara beror på elimination utan även på pågående distribution. Att distributionen pågår innebär att läkemedelsmolekyler lämnar blodbanan

Utvärderingsexemplar

BILD 1.11. Med en-kompartmentmodellen jämställer man kroppen med ett stort fördelningsrum där läkemedlet sprider sig momentant.

en-kompartmentmodellen

administration

elimination

BILD 1.12. Med två-kompartmentmodellen tar man hänsyn till att det ibland tar lång tid för läkemedlet att sprida sig i kroppen. Man tänker sig att det först sprider sig momentant i ett kompartment, eller fördelningsrum. Därefter sprider det sig mer långsamt till ett andra fördelningsrum.

BILD 1.13. Bilden visar hur plasmakoncentrationen av ett läkemedel förändras över tiden. Initialt sjunker koncentrationen snabbt, s.k. alfa (α)-fas, beroende på att läkemedelsmolekylerna lämnar blodbanan både till följd av elimination och till följd av fördelning ut i exempelvis fettvävnad. När jämvikt uppnås mellan de olika fördelningsrummen avstannar distributionsfasen, och läkemedelskoncentrationen i blodet sjunker därför långsammare och enbart som en följd av elimination (β-fas).

två-kompartmentmodellen

konc. α

β

två-kompartmentmodellen α administration

elimination β

tid

farmakokinetik | 23

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 23

09-04-09 13.04.13

för att fördelas i övriga delar av kroppen. När slutligen distributionen är färdig beror den sjunkande plasmakoncentrationen enbart på elimination, betafas. Om koncentrationen mäts i olika organ sedan ett fettlösligt läkemedel har getts kan det se ut som i bild 1.14. Först ökar koncentrationen i plasma för att sekunderna senare öka i andra vävnader, bland annat levern. I levern ställs jämvikten in mycket snabbt eftersom genomblödningen är god. Koncentrationen blir högre i levern än i plasma. Förklaringen är att levercellerna innehåller en del fett och att läkemedlet som är mycket fettlösligt löser sig i högre koncentrationer i fett än i plasma. Den tredje kurvan i bild 1.14 illustrerar vad som händer i bukfettet. Här ökar koncentra-

BILD 1.14. Läkemedelskoncentrationen av ett fettlösligt läkemedel på olika platser i kroppen och hur koncentrationen förändras över tiden. Svart linje visar plasmakoncentrationen. Under α-fasen sjunker koncentrationen snabbt, och under β-fasen långsammare. Grön linje visar läkemedelskoncentrationen i levern. Kurvan liknar plasmakoncentrationskurvan bortsett från att koncentrationen hela tiden är högre. Det beror på att levern innehåller förhållandevis mycket fett och att det fettlösliga läkemedlet ”söker sig” till fettet. Streckad linje visar läkemedelskoncentrationen i fettvävnad. Koncentrationen stiger betydligt långsammare än i blodet eller i levern. Det beror på att det är långa diffusionsavstånd i fettvävnaden eftersom den inte är så väl kärlförsörjd. Så länge koncentrationen stiger i fettvävnaden så sjunker koncentrationen snabbt i blodet, eftersom läkemedelsmolekyler lämnar blodbanan till förmån för fettvävnaden. Slutligen uppstår jämvikt, vilket är markerat med tvärgående streck. I och med detta övergår α-fas i β-fas.

tionen av läkemedlet mycket långsamt men når till slut betydligt högre koncentrationer än i de övriga organen. Det är först när koncentrationen slutar öka i fettvävnaden som jämvikten är uppnådd och distributionen avklarad. Alfafas övergår då i betafas.

Första ordningens kinetik Även reaktionshastigheten för processer som absorption, distribution eller elimination kan uppskattas, approximeras, med modeller. Första ordningens kinetik beskriver processer där hastigheten är proportionell mot läkemedelsmängden, dvs. koncentrationen. För passiv diffusion gäller att ju större koncentrationsgradienten är, desto fler molekyler passerar membranet per tidsenhet. För eliminationen gäller på motsvarande sätt att ju högre läkemedelskoncentrationen är i plasma, desto fler molekyler metaboliseras i levern samtidigt som fler molekyler filtreras med urinen per tidsenhet. Nästan alla läkemedel följer första ordningens kinetik, åtminstone vid lägre koncentrationer.

Utvärderingsexemplar Eliminationshastighet

För att beskriva hur snabbt läkemedlet försvinner från kroppen vore det enklast att använda begreppet eliminationshastighet, dvs. mängden läkemedel som försvinner per tidsenhet. Men eftersom första ordningens kinetik förutsätter att kroppens elimination ökar proportionellt med läkemedlets plasmakoncentration, kommer eliminationshastigheten att ändras därefter. Detta begrepp är därför ganska meningslöst i detta sammanhang.

Halveringstid Ett annat sätt att beskriva hur fort läkemedlet elimineras är att utgå från den tid det tar för koncentrationen i plasma att sjunka till hälften, vilket kallas halveringstid (T½). För

α β 0

tid

24 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 24

09-04-09 13.04.13

halveringstid (T½) koncentration 100

100

75 50

50

25

25 0

12,5 0

1

2

3

6,25 4

3,12 5 (T½)

BILD 1.15. Illustration över hur läkemedelskoncentrationen i plasma sjunker över tiden, där tiden angetts som antal halveringstider (T1/2). Med utgångspunkt från kurvan ser man att läkemedelskoncentrationen minskat till några enstaka procent av den ursprungliga koncentrationen efter 3–5 halveringstider. Läkemedelskoncentrationen är då vanligtvis för låg för att ge någon terapeutisk effekt.

Clearance Eliminationen kan även beskrivas som den volym plasma som renas från läkemedel per tidsenhet, vilket kallas clearance. Även här fungerar njureliminationen som förklaringsmodell. Om man tänker sig ett läkemedel som endast elimineras genom att filtreras i njurarna, och att 150 ml primärurin bildas varje minut, kommer en plasmavolym motsvarande 150 ml att renas från detta läkemedel varje minut. Clearance är då 150 ml/minut. Eftersom den volym plasma som filtreras i njurarna varje minut inte påverkas av läkemedelskoncentrationen i plasma, kommer clearance att vara konstant oavsett läkemedlets koncentration. Alla läkemedel som enbart elimineras genom att filtreras i njurarna – och som inte reabsorberas – kommer att ha samma clearance, dvs. 150 ml/minut. Detta innebär inte att de har samma T½ eftersom halveringstiden beror både på clearance och på läkemedlets Vd. Att Vd påverkar läkemedlets T½ beror på att en clearance på 150 ml/ minut renar en förhållandevis större andel av den totala mängden läkemedel om Vd är 15 liter (1 % elimineras varje minut) än om Vd är exempelvis 150 liter (0,1 % elimineras varje minut). Begreppen eliminationshastighet (E), halveringstid (T½), clearance (Cl) och distributionsvolym (Vd) kan relateras till varandra med följande formler:

Utvärderingsexemplar

läkemedel som följer första ordningens kinetik är T½ konstant, oavsett läkemedlets plasmakoncentration. Det tar lika lång tid för plasmakoncentrationen att sjunka från 100 till 50 mg/liter som att sjunka från 1 till 0,5 mg/liter (bild 1.15). Detta kan tyckas märkligt, men om man tänker sig ett läkemedel som helt elimineras genom njurfiltration blir det begripligt. Som tidigare nämnts filtreras omkring 0,15 l primärurin varje minut. Då läkemedlet har en fri plasmakoncentration på 100 mg/liter filtreras 15 mg varje minut till primärurinen (100 mg/liter multiplicerat med 0,15 l/minut = 15 mg/minut). Men när plasmakoncentrationen har sjunkit till 1 mg/liter filtreras 0,15 mg/minut (1 mg/liter multiplicerat med 0,15 l/minut). Med andra ord, när plasmakoncentrationen är hög filtreras många läkemedelsmolekyler per tidsenhet, och när koncentrationen är låg så filtreras motsvarande färre. Den andel som filtreras förändras däremot inte. T½ är konstant.

E (mängd/tid) = Cl (volym/tid) × plasmakoncentration (mängd/volym) T½ (tid) = Vd (volym)/Cl (volym/tid)2

2. För att formeln ska stämma måste T½ delas

med konstanten ln2, alltså den naturliga logaritmen för 2, vilket motsvarar ungefär 0,7.

farmakokinetik | 25

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 25

09-04-09 13.04.14

Steady state Vid upprepad dosering av ett läkemedel som följer första ordningens kinetik kommer koncentrationen att öka initialt. Efter 3–5 halveringstider uppnås en s.k. steady state-koncentration (bild 1.16). Med steady state menas att jämvikt har uppnåtts och att plasmakoncentrationen håller sig på samma nivå, eller att koncentrationen pendlar kring samma medelvärde. Om läkemedelsdosen ökas sedan steady state har uppnåtts så kommer plasmakoncentrationen av läkemedlet också att öka, för att sedan stabilisera sig på en ny steady state-nivå efter ytterligare 3–5 halveringstider. Det är alltså halveringstiden som avgör hur lång tid det tar att uppnå steady state, och inte hur ofta man ger läkemedlet. En konsekvens av detta är att det tar lika lång tid att uppnå steady state även om läkemedlet ges som kontinuerlig infusion (bild 1.16).

Mättnadskinetik (nollte ordningens kinetik) Det är lätt att föreställa sig att ovan nämnda system kan mättas. Leverns enzymsystem har t.ex. begränsad kapacitet för vissa substanser. Detta innebär att då plasmakoncentrationen ökar förblir mängden eliminerat läkemedel per tidsenhet konstant, eliminationshastigheten är konstant.Vid mättnadskinetik kommer naturligtvis begrepp som halveringstid och clearance att vara meningslösa. Antag att en person med epilepsi har 100 enheter fenytoin i kroppen. Varje timme eliminerar leverns enzymer 5 enheter. Det tar alltså 10 timmar för kroppen att göra sig av med hälften av läkemedlet. Detta är dock inte halveringstiden. När patienten har 10 enheter i kroppen tar det bara en timme att göra sig av

Utvärderingsexemplar

BILD 1.16. Grön linje illustrerar de svängningar i läkemedelskoncentrationen som ses om man administrerar ett läkemedel med ett dosintervall som motsvarar en halveringstid. Redan efter 3–5 halveringstider är det tydligt att koncentrationen pendlar mellan ungefär samma nivåer. Om man istället gett samma läkemedel som en kontinuerlig infusion, uppnås en steady state-koncentration efter samma tid (3–5 halveringstider, svart linje).

BILD 1.17. Regelbunden dosering av etanol, en substans som elimineras enligt mättnadskinetik. Vågad grön linje visar hur plasmakoncentrationen förändras om 50 ml etanol (som motsvarar ungefär 12 cl starksprit) tillförs peroralt en gång i timmen. Den aktuella personen eliminerar cirka 25 ml etanol i timmen. Koncentrationen ökar successivt, eftersom etanol tillförs snabbare än det elimineras. Rak svart linje visar hur det hade sett ut om motsvarande mängd etanol hade tillförts som kontinuerlig infusion. Notera att steady state inte uppnås annat än om man tillför exakt lika mycket etanol eller läkemedel som kroppen har kapacitet att eliminera.

första ordningens kinetik

mättnadskinetik

koncentration

koncentration

100

100

75

75

50

50

25

25 0

0 0

1

2

3

4

tid (T1/2)

0

1

2

3

4 tid (timmar)

26 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 26

09-04-09 13.04.14

med hälften, och efter ytterligare en timme är allt borta. Läkemedel vars elimination kan mättas är mycket besvärliga att använda. Detta illustreras i bild 1.17. Vid upprepad dosering kommer plasmakoncentrationen att successivt öka så länge mer läkemedel tillförs än den mängd som kroppen kan eliminera per tidsenhet. Här kan man tänka på etanol som också elimineras enligt mättnadskinetik, vilket förklarar att det är så få glas som skiljer att dricka ”lagom” med alkohol från att dricka för mycket. Den stora skillnaden mellan första ordningens kinetik och mättnadskinetik är alltså att det vid första ordningens kinetik finns en buffrande förmåga beroende på att eliminationshastigheten ökar proportionellt med plasmakoncentrationen. Vid mättnadskinetik saknas denna buffrande förmåga, eftersom eliminationshastigheten inte kan öka ytterligare när plasmakoncentrationen ökar.

Farmakodynamik PER NORLÉN

Hur utövar läkemedel sin effekt? De flesta läkemedel verkar genom att påverka proteiners aktivitet. Proteiner är molekyler som fungerar som miniatyrmaskiner i kroppen. De kan vara mottagare av signaler, hjälpa till med transporten av olika substanser eller påskynda kemiska reaktioner. Dessa proteiner kan delas in i: receptorer transportproteiner och jonkanaler enzymer. Receptorer är samlingsnamnet för proteiner vars huvudsakliga uppgift är att känna igen en specifik signalmolekyl. Receptorerna kan betraktas som cellernas känselspröt. De hjälper till att förmedla kommunikationen mellan celler. Detta görs genom att de kan ta emot signaler på t.ex. cellytan och vidarebefordra dessa in i cellen, så att de kan omsättas i en effekt. Receptorerna är kopplade till olika effektorsystem, beroende på hur snabbt cellen måste svara på olika stimuli. 1) Information som fordrar mycket snabb effekt förmedlas ofta via receptorer kopplade till jonkanaler. Nervsignaler till muskelceller är ett exempel på att kommunikationen kan ge effekt inom ett par millisekunder. 2) För de flesta system räcker det dock med mindre snabba svar, räknat i sekunder. Då är receptorerna kopplade till G-protein. 3) För signaler som påverkar exempelvis mottagarcellens tillväxt ligger ofta receptorerna i anslutning till cellkärnan där de påverkar genuttrycket, vilket i sin tur leder till ökad eller minskad

Utvärderingsexemplar

SAMMANFATTNING FARMAKOKINETISKA MODELLER Första ordningens kinetik beskriver processer där hastigheten är proportionell mot läkemedelskoncentrationen. Eliminationshastigheten förändras med plasmakoncentrationen, medan halveringstid och clearance är konstanta. Mättnadskinetik: Bland annat leverns enzymsystem har begränsad kapacitet och kan i vissa fall mättas. Eliminationshastigheten är då konstant. Vid mättnadskinetik är begrepp som halveringstid och clearance meningslösa.

farmakodynamik | 27

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 27

09-04-09 13.04.15

bildning av olika proteiner (se vidare i avsnittet om Signaltransduktion). Genom att interagera med receptorer kan läkemedel hindra kroppens signalmolekyler att binda till receptorn. Alternativt kan läkemedel efterlikna dessa signalmolekyler och själva aktivera receptorn. Transportproteiner och jonkanaler är membranbundna proteiner som är specialiserade för transport av olika substanser över cellmembran. Läkemedel som binder till dessa transportproteiner kan påverka transporthastigheten och därmed cellens tillgång på de substanser som transporteras med hjälp av det aktuella transportproteinet eller jonkanalen. Enzymer skiljer sig från receptorer på så sätt att det bundna substratet, liganden, förändras kemiskt. Man kan säga att enzym effektiviserar, katalyserar, kemiska reaktioner i kroppen. Läkemedel kan verka genom att binda till ett enzym och påverka dess aktivitet.

Dos–responssamband Det spelar i detta sammanhang ingen roll om läkemedlet interagerar med ett enzym, en jonkanal eller en receptor. I följande exempel används läkemedel–receptorinteraktioner som modell. De flesta läkemedel ger dosrelaterade effekter. Det innebär – inom vissa gränser – att en högre dos av läkemedlet ger större effekt. Relationen mellan läkemedelsdosen och dess farmakologiska effekt illustreras ofta grafiskt med hjälp av dos–responskurvor (bild 1.18). Dessa har naturligt formen av en hyperbol (A). Om dosaxeln logaritmeras kan den omvandlas till den mer överskådliga s-formen (B). Den önskade effekten av ett läkemedel ökar enligt dos–responskurvan med mängden givet läkemedel tills en maximal effekt har uppnåtts. Om ytterligare läkemedel tillförs kommer inte effekten att bli större. När man känner till läkemedelskoncentrationen i plasma talar man istället om koncentration– responskurvor. Dessa kurvor är identiska med dos–responskurvan bortsett från att xaxeln visar läkemedelskoncentrationen och inte vilken dos som getts. Koncentration–responssambandet är det mest relevanta, eftersom responsen beror på läkemedelskoncentrationen vid receptorerna. Denna är dock direkt relaterad till den dos som har getts.

Utvärderingsexemplar

Undantagen Alla läkemedel utövar emellertid inte sin verkan genom interaktion med proteinstrukturer. Röntgenkontrast är ett exempel. Kontrasten behöver i själva verket inte samverka med några omgivande strukturer, eftersom den enda uppgiften är att synas vid röntgengenomlysning av kroppen. Ett annat exempel är antacida. Det är ett samlingsnamn för basiska salter som används för att buffra magsäckens saltsyra. Att antacida är ett undantag är lätt att förstå, eftersom de faktiskt verkar ”utanför” kroppen. Mag–tarmkanalen kan nämligen betraktas som ett rör som omvärlden – mat och bakterier – tillåts passera genom. Återfuktande hudsalvor är ytterligare ett exempel.

Lagen om massverkan utgår ifrån att läkemedlets effekt eller respons är proportionell mot antalet receptorer som har bundits till läkemedlet. Det enklaste sättet att beskriva hur ett läkemedel (L) binder till en receptor (R) är att anta att varje läkemedelsmolekyl som stöter på en fri eller obunden receptor kan binda till denna, så att ett läkemedel–receptorkomplex (LR) bildas (L + R ⇌ LR). Ett bundet läkemedel kommer ofta att släppa, dissociera, från receptorn mycket snabbt. Nu är receptorn åter fri att binda en läkeme-

28 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 28

09-04-09 13.04.15

A respons (%) 100

B respons (%) 100

75

75

50

50

25

25

0

0 0

25

50

75

100 dos (mg)

0,1

1

10

100

1000 dos (mg)

BILD 1.18. Hyperbol eller sigmoid form på dos–responskurvan? Den vänstra kurvan (A) visar hur dos–responssambandet ser ut om man använder en linjär x-axel (avståndet från 0 till 1 är lika stort som från 1–2). Den högra kurvan (B) visar hur samma dos–responssamband ser ut när x-axeln är logaritmerad (avståndet från 1 till 10 är lika stort som från 10 till 100). Den logaritmerade axeln föredras oftast, eftersom man då enkelt kan utläsa responsen både vid mycket låga och vid mycket höga koncentrationer av läkemedlet.

delsmolekyl. Det råder jämvikt. Hastigheten med vilken läkemedlet binder till receptorn beror på koncentrationen av läkemedel [L], koncentrationen fria receptorer [R] samt läkemedlets förmåga att binda till dessa receptorer, dvs. dess associationskonstant (kass). Läkemedlets tendens att släppa från receptorn kan också definieras med en konstant, dissociationskonstanten (kdiss). Lagen om massverkan sammanfattas med formeln

att effekten, responsen, är proportionell mot ockupansen samt att maximalt svar uppnås när ockupansen är lika med 100 %, dvs. när samtliga receptorer är uppbundna. Ockupansmodellen fungerar bra för att beskriva effekter vid låga, submaximala, läkemedelskoncentrationer. Vid höga läkemedelskoncentrationer är dock ockupansmodellen inte tillförlitlig, eftersom de flesta substanser kan utlösa full effekt långt innan alla receptorer är uppbundna. Effekten är då 100 % trots att ockupansen är lägre än 100 %. Problemen med ockupansteorin uppstår alltså när vävnadssvaret börjar närma sig det maximala och ockupansen fortsätter att öka utan motsvarande ökning av vävnadssvaret. En del läkemedel, liksom många kroppsegna substanser, kan utlösa maximala svar vid låg ockupans, ibland redan då någon enstaka procent av de tillgängliga receptorerna har blivit uppbundna.

Utvärderingsexemplar

[L] × [R] × kass ⇌ [LR] × kdiss

Ockupans Med ockupans menas den andel av det totala antalet receptorer som har bundit en molekyl. När tillräckligt mycket av läkemedelssubstansen har getts är samtliga tillgängliga receptorer uppbundna. Därmed kan inte större effekt uppnås. Detta kan vara en orsak till att ett läkemedels effekt inte kan ökas mer än till en viss nivå. Detta sätt att beskriva ett preparats effekter kallas ockupansmodellen. Den utgår ifrån

farmakodynamik | 29

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 29

09-04-09 13.04.15

ockupans (%)

Receptorreserv Man kan förstås undra varför cellerna tillverkar en massa receptorer som inte behövs för att uppfatta signalerna. Orsaken är sannolikt att den signalerande cellen inte behöver producera lika många signalmolekyler om antalet receptorer på mottagarcellen är stort. Särskilt viktigt blir detta i system där signaler skickas med hög frekvens, kanske flera gånger i sekunden. Jämför signalsubstansen med en person som är väldigt hungrig och söker en korvkiosk. Korvkiosken får symbolisera receptorn. Om han befinner sig i en stad där det endast finns en korvkiosk kan det ta mycket lång tid att hitta dit. Han löser problemet genom att skicka ut alla sina vänner att leta efter kiosken i olika delar av staden. Om det istället finns en korvkiosk i varje gathörn kan han snabbt hitta dit själv och bespara sina vänner sökandet. Receptorreserv kallas fenomenet med ett överskott på receptorer. Receptorreserven hjälper den signalerande cellen att spara på signalmolekyler.

100

75 Kd = jämviktskonstanten 50

affinitet = 1/Kd

25

0 Kd

log dos

BILD 1.19. Jämviktskonstanten avser den koncentration av läkemedlet som behövs för att få 50 % ockupans, dvs. att läkemedelsmolekylerna bundit hälften av alla receptorer. Läkemedlets affinitet är omvänt proportionell mot jämviktskonstanten. Ett läkemedel som kan binda till hälften av alla receptorer redan vid låga koncentrationer har alltså hög affinitet för receptorn.

mer den att bindas med hög affinitet, medan molekyler som inte passar har låg, eller ingen, affinitet för receptorn. Det är läkemedlets affinitet som avgör till vilken eller vilka receptorer det binder, vilket avspeglas i dess receptorselektivitet. Selektivitet är som namnet antyder ett relativt begrepp och innebär att ett ”selektivt” läkemedel har hög affinitet för en receptor och förhållandevis lägre affinitet för andra receptorer. Ett selektivt läkemedel binder alltså inte endast till den receptor som det anses vara selektivt för. Graden av selektivitet kan även anges objektivt. Ett exempel är ”selektiva beta-1-antagonister”, där selektiviteten kan beskrivas som hur mycket hellre läkemedlet binder till beta-1-receptorn än till beta-2-receptorn. Inom gruppen selektiva beta-1-antagonister har de olika preparaten olika selektivitet. Bisoprolol har cirka 20 gånger högre affinitet för beta-1-receptorn än för beta-2-receptorn. Atenolol och metoprolol, som också räknas som selektiva beta-1-antagonister, har endast fem gånger högre affinitet för beta-1-receptorn och är alltså mindre selektiva.

Utvärderingsexemplar

Jämviktskonstant, affinitet och selektivitet Jämviktskonstanten, Kd3, kallas den koncentration av ett läkemedel där hälften av receptorerna är uppbundna (se bild 1.19). Ockupansen är alltså 50 %. Om ett läkemedel har en låg jämviktskonstant behövs endast en liten mängd läkemedel för att binda upp hälften av receptorerna. Ett sådant preparat har hög affinitet för receptorn. Affiniteten beror på de kemiska bindningskrafter som driver läkemedelsmolekylen att fastna på receptorn. Om läkemedelsmolekylen passar väl i receptorns bindningsdel kom3. Kd används när jämviktskonstanten bestäms

exakt med hjälp av radioaktivt märkta agonister eller antagonister. Jämviktskonstanten kallas istället för KA (agonister) eller KB (antagonister) om den bestäms i ett biologiskt effektsystem.

30 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 30

09-04-09 13.04.15

Efficacy = egenstimulerande effekt Hur kraftfull läkemedlets effekt är beskrivs med begreppet efficacy. Efficacy kan översättas som läkemedlets egenstimulerande effekt. Detta innebär i princip den påverkan som läkemedelsmolekylen utövar på receptorn när den har bundit till denna. Begreppet kan användas för att beskriva effekten av både agonister och antagonister (se nedan). Agonisten orsakar en förändring i receptorns aktivitet. Om den aktiverar receptorn mycket vid inbindning har den hög efficacy. Antagonister binder till receptorn utan att påverka dess aktivitet och har därför efficacy = 0 (se nedan samt bild 1.20). Många förväxlar efficacy med begreppet potens, vilket kan leda till missförstånd.

Potens Om ett läkemedel har hög affinitet för receptorn behövs endast låga koncentrationer för att det ska binda till så många receptorer som behövs för att utlösa en effekt. Ett preparat med hög affinitet har alltså hög potens. Hög potens innebär för en agonist kort och gott att läkemedlet utlöser svar redan vid låga koncentrationer, medan hög potens för en antagonist innebär att den blockerar en signal redan vid låga koncentrationer. Ett läkemedels potens har ofta mindre betydelse, eftersom man helt enkelt kan ge en högre dos av läkemedlet om det har låg potens. Begränsningen är främst praktisk. Man kan inte sälja för stora tabletter eftersom de är svåra att svälja. Ett läkemedels potens kan beskrivas objektivt med begreppet EC50.

minner på så vis om jämviktskonstanten. Skillnaden är att jämviktskonstanten beskriver den läkemedelskoncentration som behövs för att binda till 50 % av receptorerna, medan EC50 alltså avser den koncentration som behövs för att ge 50 % av ett fullt svar. Jämviktskonstanten och EC50 kan därför vara samma koncentration, men de skiljer sig vanligtvis åt. Som diskuterats ovan behövs ofta en högre koncentration för att binda till hälften av receptorerna än för att uppnå EC50. Om olika läkemedel har effekt på samma receptor kan man jämföra deras potens genom att jämföra EC50-värden. Det läkemedel som har lägst EC50-värde har högst potens. Ofta anges inte EC50 utan ED50, dvs. den dos som ger hälften av det maximala svaret. Orsaken är att man ofta inte känner till läkemedelskoncentrationen vid receptorn utan istället får relatera effekten till den dos som getts. ED50 fungerar sämre än EC50 som mått på ett läkemedels potens, eftersom ED50 kommer att påverkas av läkemedlets farmakokinetik. Två läkemedel med samma

Utvärderingsexemplar

EC50 EC50, efter engelskans ”effective concentration for 50 percent response”, är den koncentration av läkemedlet som behövs för att utlösa halva det maximala svaret. Detta begrepp på-

SAMMANFATTNING FARMAKODYNAMISKA BEGREPP Ockupans: den andel receptorer som har bundit en läkemedelsmolekyl. Jämviktskonstanten: den koncentration läkemedel som behövs för att binda upp hälften av receptorerna. Om ett läkemedel har en låg jämviktskonstant behövs endast en liten mängd läkemedel för att binda upp hälften av receptorerna. Ett sådant preparat har hög affinitet för receptorn. Efficacy kan översättas som läkemedlets egenstimulerande effekt. Hög potens innebär att läkemedlet utlöser svar redan vid låga koncentrationer. EC50 är den koncentration läkemedel som behövs för att utlösa halva det maximala svaret.

farmakodynamik | 31

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 31

09-04-09 13.04.16

efficacy full agonist

1

partiell agonist

0

antagonist

BILD 1.20. Av dessa läkemedel har

invers agonist –1 log dos

affinitet för receptorn kan mycket väl ha olika ED50-värden om t.ex. det ena läkemedlet absorberas sämre eller bryts ned snabbare än det andra. Deras EC50-värden är dock identiska och alltså även deras potens.

den partiella agonisten högst potens, vilket avspeglar en hög affinitet för receptorn. Den fulla agonisten har naturligtvis högst efficacy (E = 1).

ge minskat svar, eftersom den konkurrerar ut kroppens fulla agonist. En partiell agonist kan jämföras med en medelmåttig fotbollsspelare. Om han spelar i ett lag med enbart mycket skickliga spelare, dvs. fulla agonister, kommer han att utöva en hämmande effekt på spelet. Om han däremot spelar i ett lag bestående av spelare utan bollsinne kommer han att ha en positiv effekt på spelet. Man kan på motsvarande sätt tänka sig att en substans som är partiell agonist till beta-1-receptorn på hjärtat skulle minska hjärtverksamheten hos en uppjagad person med stort adrenalinpådrag men öka hjärtverksamheten hos en sovande person med låga adrenalinnivåer.

Utvärderingsexemplar

Agonister

En agonist är en substans som binder till en receptor och utlöser ett svar. Agonister kan vara av tre slag (bild 1.20): Full agonist. Agonisten kan utlösa ett maxi-

malt svar av receptorn. Om efficacy beskrivs med värden mellan –1 och 1 har en full agonist efficacy = 1. Partiell agonist. Agonisten kan aktivera re-

ceptorn men inte utlösa ett fullt svar. Efficacyvärdet är då större än 0, men mindre än 1. Ett läkemedel som är en partiell agonist kan alltså aldrig ge ett maximalt svar, oavsett hur stor dosen är. Även om en partiell agonist aktiverar receptorn, och därmed har ett efficacyvärde större än 0, kan en sådan substans faktiskt utöva en hämmande effekt på kroppens funktioner. Om en kroppsegen substans som normalt känns igen av receptorn är en full agonist kan en partiell agonist

Invers agonist. Substanser som leder till minskad receptoraktivitet när de binder till en receptor kallas inversa agonister. Inversa agonister kan därmed minska receptoraktiviteten utan att den kroppsegna agonisten är närvarande. En invers agonist skulle i en fotbollsmatch kunna jämföras med en lagkamrat som gör självmål. De har efficacy mindre än 0. Detta förutsätter naturligtvis att receptorn har en grundaktivitet, och att denna minskar när läkemedlet binds till den. Eftersom receptorernas grundaktivitet ofta är låg har

32 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 32

09-04-09 13.04.16

detta varit svårt att mäta, men framsteg inom receptorforskningen gör nu detta möjligt. Som en följd har invers agonism visats vara en vanligare egenskap än man tidigare trott. Flera av de läkemedel som traditionellt anses vara antagonister, t.ex. betablockerarna metoprolol och bisoprolol, har faktiskt svaga hämmande receptoreffekter, och de är därför egentligen inversa agonister. Om detta har någon klinisk betydelse är ännu oklart, och i praktiken kan man troligen betrakta antagonister och inversa agonister som en grupp med samma egenskaper.

Antagonister Antagonister är enligt definitionen substanser som binder till en receptor utan att utlösa något svar – de har efficacy = 0. Eftersom de binder till receptorn kommer de ändå att hindra att den kroppsegna agonisten gör det, och de har därför en hämmande effekt i kroppen – men inte på receptorn. Antagonisten har alltså klinisk effekt trots att den har efficacy = 0. En effekt av en antagonist kommer dock bara att märkas om receptorn stimuleras av en kroppsegen agonist, eftersom antagonisten i sig inte utlöser någon effekt. Antagonisten skulle på en fotbollsplan vara en spelare som är med på planen men vägrar delta i spelet, vilket motsvarar att binda till men inte påverka receptorn. Eftersom han hindrar ivriga lagkamrater på bänken från att komma in på planen, eller att binda till receptorn, är det naturligtvis en nackdel för laget även om han inte gör något negativt i sig, varken självmål eller felpass. Antagonister kan kategoriseras ytterligare efter sina egenskaper:

bindningen inte är permanent utan kan lösas upp igen. Tiden det tar för reversibla antagonister att släppa från proteinet, alltså dissociationskonstanten, kan skilja sig mycket mellan olika läkemedel, vilket påverkar läkemedlets verkningstid. En del reversibla antagonister släpper så långsamt att de beter sig som irreversibla antagonister och kallas ibland för pseudoirreversibla antagonister. Irreversibel antagonist. Bindningen är här

irreversibel. När antagonisten väl har bundit sig till sin receptor så sitter den fast och kan inte konkurreras bort av en agonist. Kompetitiv antagonist. Substansen tävlar med agonisten om att binda till ett visst ställe på en receptor. Om koncentrationen av agonisten höjs vid receptorn kommer den att konkurrera ut antagonisten. Begreppet kompetitiv antagonist kan aldrig användas om irreversibla antagonister (även om de skulle binda till samma plats på receptorn), eftersom dessa inte kan trängas bort från inbindningsstället.

Utvärderingsexemplar

Reversibel antagonist. Läkemedlets bind-

ning till receptorn, enzymet eller transportproteinet är reversibel, vilket innebär att

Icke-kompetitiv

antagonist.

Substansen tävlar inte om samma bindningsställe men kan ändå hindra agonisten, t.ex. genom att påverka hur signalen fortleds från receptorn. För att en antagonist ska kunna trängas bort från ett inbindningsställe på en receptor är det alltså en förutsättning att den är både reversibel och kompetitiv.

Dos–responssamband för antagonister Effekten av en antagonist kan illustreras grafiskt med hjälp av en dos–responskurva eller en koncentration–responskurva, trots att den inte själv utlöser något svar när den binder till receptorn. Antagonistens effekter brukar beskrivas indirekt genom att man visar hur den påverkar agonistens förmåga att utlösa ett svar. Ett sätt är att stimulera sitt testsystem farmakodynamik | 33

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 33

09-04-09 13.04.16

med agonisten och sedan tillsätta antagonisten i successivt ökande koncentrationer. Den respons som utlöses av agonisten kommer då att avta i takt med att fler antagonistmolekyler konkurrerar om att binda till receptorn. Genom att istället göra koncentration–responskurvor med sin agonist upprepade gånger i närvaro av olika koncentrationer av antagonisten får man ett mer informativt resultat. Om antagonisten är reversibel och kompetitiv kommer agonisten att kunna konkurrera med denna om att binda till receptorn. Den enda skillnaden blir att det krävs fler agonistmolekyler än tidigare för att utlösa ett visst svar. Agonistens koncentration–responskurva förskjuts i så fall mot höger (bild 1.21). Om antagonisten är antingen irreversibel eller icke-kompetitiv kommer agonisten inte att kunna konkurrera ut antagonisten från dess inbindningsställen på receptorn. Följden blir att agonisten inte kommer att kunna

utlösa ett fullt svar. Agonistens dos–responskurva blir lägre (bild 1.22).

IC50 och A2 Begreppet IC50 kan jämföras med EC50 men avser istället den koncentration som hämmar, eller inhiberar, en respons med 50 %. Om man stimulerar sitt testsystem med en agonist, och sedan tillför ökande koncentrationer av en antagonist, är IC50 den koncentration av antagonisten som minskar agonistens svar till hälften. Problemet med detta begrepp är att IC50 bland annat är beroende av hur mycket av agonisten som finns i systemet. Finns det mycket agonist behövs en högre koncentration av antagonisten för att hämma svaret med 50 %. Värdet på IC50 varierar därför mellan olika testsystem. Om man istället gör flera olika koncentration–responskurvor med agonisten i närvaro av olika koncentrationer av antagonisten kan

Utvärderingsexemplar

BILD 1.21. Svart linje visar dos–responskurvan för en agonist, medan grön linje visar dos–responskurvan med samma agonist i närvaro av en kompetitiv reversibel antagonist. Kurvan högerförskjuts eftersom konkurrensen mellan agonisten och antagonisten gör att det behövs en högre koncentration av agonisten för att binda till lika många receptorer som när det inte finns någon antagonist närvarande.

BILD 1.22. Svart linje visar dos–responskurvan för en agonist, medan grön linje visar dos–responskurvan med samma agonist i närvaro av en icke-kompetitiv antagonist. Eftersom antagonisten inte går att konkurrera bort från receptorn kan man inte få full respons med agonisten oavsett hur hög dos man ger.

kompetitiv, reversibel antagonist respons (%)

icke-kompetitiv antagonist respons (%)

100

100

75

75

50

50

25

25

0 log dos (agonist)

0 log dos (agonist)

34 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 34

09-04-09 13.04.17

man räkna ut A2. Den koncentration av antagonisten som behövs för att högerförskjuta agonistens koncentration–responskurva med en faktor 2 kallas A2.4 Det är med andra ord den koncentration av antagonisten som behövs för att blockera så många receptorer att agonisten måste tillföras i dubbel dos för att utlösa normal effekt. Fördelen med A2 är att det inte påverkas av vilket testsystem som används och därför ger ett mer pålitligt värde på antagonistens potens.

Modulatorer Tidigare har beskrivits hur agonister påverkar en receptors grundaktivitet och hur antagonister binder till en receptor utan att påverka dess aktivitet. Utöver detta finns det substanser som binder till receptorer utan att själva påverka deras aktivitet, men som påverkar hur de reagerar på en agonist. Sådana substanser kallas modulatorer. En modulator binder ofta till ett ställe på receptorn som skiljer sig från agonistens inbindningsställe. Ett klassiskt exempel är bensodiazepiner (se kapitel 4, avsnittet Psykiska sjukdomar). De binder till gaba-A-receptorer och leder till att agonisten gaba utlöser ett större svar (bild 1.23). Finns inte gaba närvarande kommer bensodiazepiner inte att utöva någon effekt. Läkemedel som förstärker svaret på en agonist kallas för positiva modulatorer. I fotbollslaget skulle en nyrekryterad tränare kunna vara en positiv modulator. Han gör själv inga mål men hans tränaregenskaper och närvaro gör spelarna, agonisterna, bättre än tidigare. En teoretisk fördel med positiva modulatorer är att de enbart höjer den kroppsegna stimuleringen av receptorer till skillnad från agonister som stimulerar alla

positiv modulator respons (%) 150 125 100 75 50 25 0 log dos (agonist) BILD 1.23. Svart linje visar dos–responskrurvan för

en agonist, medan grön linje visar dos–responskurvan för samma agonist när en positiv modulator är närvarande. Den positiva modulatorn gör att agonistens kurva förskjuts åt vänster (agonisten blir mer potent) och uppåt (agonisten visar bättre efficacy).

receptorer urskillningslöst. Ett annat exempel på en positiv modulator är cinacalcet, som förstärker kalciumavkännande receptorers känslighet för kalcium (se också kapitlet Hormonella system).

Utvärderingsexemplar

4. Ofta används pA2, vilket är den negativa

10-logaritmen av A2. Om A2 för antagonisten är en koncentration på 10-8 mol/liter, så är pA2 = 8.

SAMMANFATTNING AGONISTER OCH ANTAGONISTER En agonist är en substans som binder till en receptor och utlöser ett svar. En full agonist kan utlösa ett maximalt svar: Efficacy = 1. En partiell agonist stimulerar receptorn men kan inte utlösa ett maximalt svar oavsett koncentration: Efficacy är mellan 0 och 1. En invers agonist utlöser ett negativt svar, dvs. minskar receptorns grundaktivitet: Efficacy < 0. Antagonister är substanser som binder till en receptor utan att utlösa något svar. Efficacy = 0. Modulatorer är substanser som påverkar receptorns benägenhet att reagera på agonister.

farmakodynamik | 35

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 35

09-04-09 13.04.17

Signaltransduktion ERIK LINDSTRÖM

C

ellerna i kroppen sammanlänkas av ett stort nätverk där samordnande signaler skickas fram och tillbaka. Cellerna signalerar med varandra genom att ”avsändarcellen” skickar ”budbärare”. Budbärarna sprids i kroppens vätskor och kan därigenom komma i kontakt med och binda till sina respektive mottagarmolekyler, receptorer, på målcellen. Budbärarna måste ibland vandra långa sträckor innan de hittar målcellen, t.ex. vissa budbärare från hypofysen som via blodbanan tar sig till binjurarna. Ibland kan en frisatt budbärare förmedla en signal till cellen intill som kanske endast befinner sig några tusendels millimeter bort. Detta är ett vanligt sätt för nervceller att kommunicera med varandra. Många läkemedel fungerar genom att blockera eller förstärka signalvägar som inte fungerar på ”rätt” sätt. I detta avsnitt beskrivs övergripande olika signalvägar, vilka typer av mottagarmolekyler som tar emot signalerna, vad som sedan händer inuti mottagarcellen och hur olika läkemedel påverkar signaleringen.

och stimulerade bukspottkörteln att utsöndra enzymer. Detta ämne kallades för sekretin och räknas som det första upptäckta hormonet. Hormoner är ämnen som insöndras i blodbanan från hormonproducerande, eller endokrina, celler (endo: inom; krinein: att utsöndra). Hormoner transporteras med blodet till sina målceller, s.k. endokrin signalering, där de antingen kan verka stimulerande eller hämmande (bild 1.24). De flesta hormoner binder till speciella receptorer som oftast sitter på målcellens yta (se nedan).Vissa hormoner kan istället ta sig in i cellen och binda till receptorer innanför cellmembranet. Effekter av hormoner kan ibland visa sig omedelbart, men de kan också dröja flera timmar. Hur lång tid det tar beror på vilka signalvägar receptorn är knuten till inuti mottagarcellen. Lokala hormoner kan också frisättas från endokrina celler men även från andra celltyper. Dessa utövar sin effekt på närliggande celler och är inte beroende av transport via blodbanan (parakrin signalering; grek. para: bredvid, bild 1.24).

Utvärderingsexemplar

Neurotransmittorer och hormoner Ordet hormon introducerades av de engelska forskarna William Bayliss och Ernst Starling 1902. Deras avgörande experiment var när de administrerade syra till tolvfingertarmens insida och upptäckte att det ledde till utsöndring av matsmältningsenzymer från bukspottkörteln, även efter att alla nerver hade tagits bort. Deras slutsats var att ett kemiskt ämne från tarmen frisattes, transporterades i blodet

Neurotransmittorer bildas i och frisätts från nervceller, neuron. Målcellen, t.ex. en muskelcell eller ett annat neuron, befinner sig oftast mycket nära och kan reagera mycket snabbt på signalen (bild 1.24). Ofta kan en frisatt neurotransmittor även stimulera eller hämma neuronet det frisattes ifrån, s.k. autokrin signalering. Neuronen reglerar alltså även sin egen aktivitet. Signalen förmedlas i allmänhet under en mycket kort period, eftersom klassiska neurotransmittorer bryts ned mycket snabbt. Indelningen i hormoner och neurotransmittorer är fortfarande gångbar, men den håller på att luckras upp eftersom flera traditionella hormoner kan frisättas från neuron och egentligen fungerar som klassiska neurotransmittorer och vice versa. Det existerar alltså en omfattande överlappning mellan begreppen.

36 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 36

09-04-09 13.04.17

A

E

parakrin signalering autokrin signalering

BILD 1.24. Figuren beskriver olika sätt för celler att signalera till varandra. A. Parakrin signalering: Budbäraren når närliggande celler genom diffusion. B. Neurotransmission: Budbäraren diffunderar över synapsklyftan, från presynaptisk nerv till receptor på postsynaptisk nerv. C. Neurokrin signalering: Budbäraren frisätts från nerven och transporteras via blodbanan till målcellen D. Endokrin signalering: Budbäraren transporteras till målcellens receptor via blodbanan. E. Autokrin signalering: Budbäraren binder till en receptor på den cell som den frisätts från

B

Utvärderingsexemplar neurotransmission

Det finns många olika budbärare som signalerar mellan cellerna. De skiljer sig markant ifrån varandra kemiskt sett (bild 1.25). De kan delas in i fem grupper:

C

steroider aminer aminosyror, peptider, proteiner neurokrin signalering

fettsyraderivat gaser.

Steroider

D

endokrin signalering

Till steroiderna, som är uppbyggda från kolesterol, räknas könshormoner som testosteron, östrogen och progesteron, samt glukokortikoiden hydrokortison, mineralkortikoiden aldosteron och D-vitaminet kalcitriol (se bild 1.25 för exempel). Steroiderna är fettlösliga substanser och kan därför penetrera cellmembranet för att hitta sin receptor signaltransduktion | 37

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 37

09-04-16 08.32.07

steroider

aminer

OH

CH3

H H N

H

H

H

östradiol

adrenalin

HO OH

HO

peptider

aminosyror

O

O Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

OH

HO NH2

glutamat

O

angiotensin II

Utvärderingsexemplar

fettsyraderivat

gaser

OH

O

N

O kväveoxid

HO

prostaglandin E2 OH

BILD 1.25. Figuren beskriver den kemiska strukturern för olika typer av budbärare som

ansvarar för kommunikationen mellan celler. Peptider (mitten höger) är stora molekyler som byggs upp av ett antal aminosyror (mitten vänster). I exemplet ovan visas de 8 aminosyror som utgör peptiden angiotensin II.

på insidan av mottagarcellen. Steroider räknas till gruppen hormoner och produceras främst i könsorganen men även i njurarna och binjurarna.

Aminer Denna grupp utgörs av substanser som adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, histamin och sköldkörtelhormonerna T3 och

T4 (se bild 1.25 för exempel). Dessa är små molekyler som tillverkas genom enzymatisk omvandling av aminosyror. Acetylkolin är kemiskt sett ingen amin men är också en liten molekyl som fungerar som en traditionell neurotransmittor. Budbärarna i den här gruppen binder till receptorer på cellens yta. Undantagen är T3 och T4 som i likhet med steroiderna hittar sina receptorer inuti cellen.

38 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 38

09-04-09 13.04.18

Aminosyror, peptider, proteiner Aminosyror, t.ex. glutamat, kan fungera som neurotransmittorer (se bild 1.25 för exempel). Om flera aminosyror kopplas ihop i en rad, allt ifrån två till ett femtiotal, bildas en peptid. Peptider utgör en stor budbärargrupp och innefattar bland annat insulin och angiotensin II. Stora peptider, vanligen över 50 aminosyror, kallas proteiner. Peptider och proteiner fungerar som traditionella hormoner, men det finns peptider som fungerar som neurotransmittorer också, s.k. neuropeptider. Denna grupp av budbärare utövar sina effekter genom att binda till receptorer på målcellens yta.

Fettsyraderivat Dessa molekyler är fettsyror som har modifierats på ett eller annat sätt (se bild 1.25 för exempel). Prostaglandiner, tromboxaner, endocannabinoider och leukotriener tillhör den här gruppen. Fettsyraderivat fungerar ofta som lokala hormoner. De bildas i en cell, diffunderar ut ur cellen och stimulerar eller hämmar andra närliggande celler genom att binda till receptorer på målcellens yta.

höver därför inte signalera via receptorer på cellytan utan stimulerar eller hämmar istället olika enzymer inuti målcellen.

Receptorer Hormoner och neurotransmittorer påverkar sina målceller på olika sätt. När peptidhormonet angiotensin II stimulerar en glattmuskelcell drar cellen ihop sig. Om angiotensin II istället stimulerar hormonproducerande celler i binjurarna frisätts mineralkortikoiden aldosteron. För att hormonet ska kunna utöva dessa effekter måste det binda till en receptor på målcellens yta. Alla receptorer är stora proteiner som består av flera hundra aminosyror. De är oftast inbyggda i cellmembranet som omsluter cellen, där de har kontakt med både cellens insida och utsida. Sådana receptorer binder hormoner och neurotransmittorer utanför cellen och startar eller stänger av olika signalvägar inuti cellen. Receptorer är alltid proteiner, men de binder budbärare från samtliga ovan nämnda grupper som kan skilja sig ganska mycket från varandra kemiskt sett. Även om alla receptorer är stora proteiner skiljer de sig åt i uppbyggnad, lokalisation och funktion. De kan därför delas in i olika familjer. Här följer en beskrivning av fyra olika receptorfamiljer:

Utvärderingsexemplar

Gaser Så sent som mot slutet av 1980-talet upptäcktes att gasen kvävemonoxid, NO, var en viktig budbärarmolekyl (bild 1.25). Den bildas bland annat i blodbanans endotelceller där den fungerar som lokalt hormon och vidgar kärl. Upptäckten att en gas kunde fungera som ett lokalt hormon var revolutionerande, och upptäckarna, de amerikanska farmakologerna Robert Furchgott, Louis Ignarro och Ferid Murad, belönades med Nobelpriset i medicin 1998. Gaser som kolmonoxid och vätesulfid bildas också i kroppen och tros ha fysiologisk betydelse som signaleringsmolekyler. Gaserna passerar cellmembran och be-

G-proteinkopplade receptorer jonkanalkopplade receptorer tyrosinkinaskopplade receptorer intracellulära receptorer.

G-proteinkopplade receptorer G-proteinkopplade receptorer finns på cellens yta, där de tar emot signaler från budbärare utanför cellen. Alla receptorer i denna stora familj har två saker gemensamt. För det signaltransduktion | 39

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 39

09-04-09 13.04.19

budbärare

A

α GDP

γ β

ökar eller minskar mängden olika sekundära budbärare olika processer i cellen aktiveras eller hämmas B

BILD 1.26. A. Vissa budbärare stimulerar respektive

hämmar celler genom att binda till s.k. G-proteinkopplade receptorer. Receptorn vindlar in och ut genom cellmembranet sju gånger. På insidan av membranet binder receptorn till ett komplex av olika proteiner (här alfa, beta och gamma) och en nukleotid (GDP). Komplexet kallas för G-protein och fungerar som en länk mellan receptor och sekundära budbärare. B. Figuren beskriver hur G-proteinkopplade receptorer kommer att symboliseras i resten av boken.

aktiveras av. En angiotensinreceptor aktiveras av angiotensin II, medan en dopaminreceptor aktiveras av dopamin. Men ibland kan en receptor aktiveras av flera olika signalmolekyler som är ganska lika varandra kemiskt, och vissa signalmolekyler kan binda till flera olika receptorer. Serotonin kan t.ex. binda till ett stort antal olika serotoninreceptorer, och av dessa är alla utom en G-proteinkopplade. Intressant nog är G-proteinkopplade receptorer också viktiga för igenkänning av doftämnen i näshålan och även för att fånga upp ljus i ögats näthinna. Uppskattningsvis har ett tusental av människans gener till uppgift att bilda olika Gproteinkopplade receptorer. Ungefär hälften av alla registrerade läkemedel binder till Gproteinkopplade receptorer där de fungerar antingen som agonister och aktiverar receptorerna så att signalen kan spridas inuti cellen, eller som antagonister och hindrar naturliga budbärare i kroppen från att aktivera receptorn. Några exempel på läkemedel som påverkar G-proteinkopplade receptorer finns i tabell 1.1.

Utvärderingsexemplar

G-protein och sekundära budbärare första är grundstrukturen densamma: Receptorn vindlar in och ut genom cellmembranet sju gånger, med den ena änden på insidan och den andra på utsidan av cellen (bild 1.26 A). Det andra gemensamma är att alla också har förmågan att binda till G-proteiner5 på cellens insida. G-proteinernas funktion är att starta en kaskad inom cellen som leder till en viss effekt (se vidare nedan). Trots att alla G-proteinkopplade receptorer har samma grundstruktur skiljer de sig åt med avseende på vilken typ av budbärare de känner igen och 5. Dessa proteiner kallas för G-proteiner, efter-

som de binder nukleotiderna guanosindifosfat och guanosintrifosfat.

G-proteinerna fungerar som en länk mellan receptorn och sekundära budbärare. När receptor och budbärare har bundits till varandra förändras receptorns form. G-proteiner skickas iväg in i cellen för att antingen öka eller minska bildningen av sekundära budbärare (från engelskans ”second messengers”). Dessa sekundära budbärare förmedlar signalen från receptorn på cellytan till andra strukturer inuti cellen (bild 1.27). De kan diffundera in i cellkärnan och se till att olika gener uttrycks eller stängs av, att vissa enzymer aktiveras, eller att olika jonkanaler öppnas. Signalsystemet med budbärare–receptor –G-protein–sekundärbudbärare resulterar i en förstärkning av signalen, en kaskad. Re-

40 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 40

09-04-09 13.04.19

TABELL 1.1. Exempel på receptorer och läkemedel som påverkar dessa.

Receptorer

Läkemedel

Agonist/ Antagonist

Effekt/Användning

Histamin-2

Ranitidin

Antagonist

Hämmar saltsyrasekretion

Beta-2

Terbutalin

Agonist

Vidgar glatt muskulatur

Dopamin-2

Bromokriptin

Agonist

Förstärker dopaminsignalering

Vasopressin-2

Desmopressin

Agonist

Sparar vatten i njurarna

Angiotensin-1

Losartan

Antagonist

Vidgar glatt muskulatur

Nikotin

Pankuron

Antagonist

Ger muskelavslappning

5-HT-3

Ondansetron

Antagonist

Minskar illamående

G-PROTEINKOPPLADE

JONKANALKOPPLADE

TYROSINKINASKOPPLADE

Interferon-alfa

Interferon-alfa

Agonist

Mot vissa typer av cancer

EGF

Cetuximab

Antikropp

Hämmar tumörcellstillväxt

Aldosteron

Spironolakton

Antagonist

Minskar upptaget av natrium i njurarna

Östrogen

Tamoxifen

Antagonist

Mot bröstcancer

Östradiol

Agonist

Antikonception

INTRACELLULÄRA

Östrogen

Utvärderingsexemplar

ceptorn kan aktivera många G-proteiner, och varje G-protein kan i sin tur leda till bildning av många sekundära budbärare. Det finns många olika typer av G-proteiner. Vissa receptorer är kopplade till G-proteinet Gq (bild 1.27). Gq stimulerar enzymet fosfolipas C, PLC, på insidan av cellmembranet. PLC bildar den sekundära budbäraren inositoltrifosfat, IP3. IP3 binder i sin tur till IP3-receptorer som är belägna på intracellulära kalciumförråd. IP3-stimulering gör att kalciumjoner flödar ut ur förrådet och kan förmedla signalen vidare till olika platser i cellen. Ökningen av kalciumjoner leder bland annat till glattmuskelkontraktion, hormonfrisättning och aktivering av enzymer. Exempel på receptorer som är kopplade till bildning av IP3 är muskarin-3-receptorer och angiotensin-1-receptorer.

Andra receptorer är kopplade till G-proteinet Gs. Gs (bild 1.27) stimulerar enzymet adenylatcyklas som i sin tur katalyserar bildningen av den sekundära budbäraren cykliskt adenosinmonofosfat, cAMP. cAMP aktiverar flera enzymer, s.k. proteinkinaser, som kopplar på fosforgrupper på andra proteiner. Denna signalväg är viktig bland annat vid reglering av glatt muskeltonus i blodkärl och luftrör. Exempel på receptorer som är kopplade till Gs och bildning av cAMP är beta-2-receptorer och histamin-2-receptorer.Ytterligare receptorer är kopplade till G-proteinet Gi som istället hämmar adenylatcyklas och därmed bildningen av cAMP. Upptäckarna av G-proteiner Alfred G. Gilman och Martin Rodbell, belönades med Nobelpriset i medicin år 1994. En besläktad sekundär budbärare till cAMP är cykliskt guanosinmonofosfat, cGMP, som signaltransduktion | 41

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 41

09-04-09 13.04.19

fosfolipas C Gq

PIP2

receptorstimulering

DAG

adenylatcyklas

Gs Gi

cAMP

ATP

IP3 aktivering av proteinkinas A

fosforyleringskaskad

ER kalciumjoner

BILD 1.27. Stimulering av G-proteinkopplade receptorer kan aktivera olika G-proteiner och

därigenom aktivera olika sekundära budbärare. När Gq-proteiner aktiveras ökar aktiviteten hos enzymet fosfolipas C, som leder till nedbrytning av fosfatidylbifosfat (PIP2) och ökad produktion av inositoltrifosfat (IP3) och diacylglycerol (DAG). Dessa sekundära budbärare fortsätter sedan att aktivera olika signalvägar i cellen, bland annat frisättning av kalciumjoner från endoplasmatiskt retikulum (ER). Gs däremot ökar aktiviteten hos enzymet adenylatcyklas, vilket leder till ökad produktion av den sekundära budbäraren cAMP. En ökad cAMP-produktion resulterar i fosforylering av en mängd proteiner inuti cellen. Gi hämmar aktiviteten hos adenylatcyklas, och ger motsatt effekt.

Utvärderingsexemplar

bildas av enzymet guanylatcyklas. Enzymet är inte länkat till G-proteinkopplade receptorer som adenylatcyklas, men det aktiveras bland annat av gasen kväveoxid, NO. Bildat cGMP har effekter som liknar dem av cAMP, och det aktiverar också flera olika proteinkinaser i cellen.

Jonkanalkopplade receptorer Receptorer är alltså proteiner som kan kännas igen och aktiveras av signalmolekyler. Jonkanaler är också proteiner. De har till uppgift att leda joner, laddade atomer, in och ut ur cellen. En jonkanalkopplad receptor kombinerar dessa två egenskaper. Den kan alltså känna igen en budbärare på ytan, vilket får proteinet att öppna sig som en por så att joner kan ta sig in i cellen (bild 1.28 A).

Jonkanalkopplade receptorer består av fem enheter som sitter tätt ihop. Jonkanalkopplade receptorer förmedlar snabba förlopp och förlitar sig inte på Gproteiner och sekundära budbärare. Inbindningen av en signalmolekyl till receptorn och det därpå följande inflödet av joner går oftast på några få tusendels sekunder. Detta sker t.ex. när vi spänner en muskel. Nerver frisätter neurotransmittorn acetylkolin, som i sin tur binder till receptorer belägna på en närliggande muskelcell. Detta får jonkanalen att öppna sig så att en mängd natriumjoner flödar in i muskelcellen. Joninflödet gör att muskelcellen kan dra ihop sig. Andra jonkanalkopplade receptorer kan öka inflödet av andra joner som kalcium- eller kloridjoner. Några exempel på jonkanalkopplade recep-

42 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 42

09-04-09 13.04.20

budbärare budbärare A

utsida

A

insida utsida kinas

kinas

fosforylering av olika protein

insida joner B B

receptor enzym

BILD 1.28. Vissa budbärare binder till jonkanal-

BILD 1.29. Vissa budbärare binder till tyrosinki-

kopplade receptorer. Inbindning till receptorn leder till inflöde av joner. B Figuren beskriver hur jonkanalkopplade receptorer kommer att symboliseras i resten av boken.

naskopplade receptorer. Inbindning till receptorn leder till en ökning av receptorns kinasaktivitet på insidan av cellen. Detta leder till fosforylering av olika proteiner inuti cellen. B. Figuren beskriver hur tyrosinkinaskopplade receptorer kommer att symboliseras i resten av boken.

torer och läkemedel som påverkar dessa receptorer finns i tabell 1.1.

insulin binder till sin receptor, fosforyleras vissa proteiner som leder till att glukostransportörer förs ut i cellens membran. Dessa transportörer underlättar transporten av glukos från blodet in till cellen, vilket alltså är orsaken till att insulin kan sänka blodsockret. Fosforyleringskaskader som aktiveras av tillväxtfaktorer som EGF är viktiga för celltillväxt och celldelning. Nya läkemedel mot cancer har nyligen lanserats som hämmar dessa signaleringskaskader. Några exempel på tyrosinkinaskopplade receptorer och läkemedel som påverkar dessa receptorer finns i tabell 1.1.

Utvärderingsexemplar

Tyrosinkinaskopplade receptorer Tyrosinkinaskopplade receptorer binder bland annat olika tillväxtfaktorer och hormoner som epidermal growth factor (EGF) och insulin. Gemensamt för den här familjen är att en stor del av receptorn finns på cellytan för att binda budbäraren och att receptordelen på insidan av cellmembranet fungerar som ett kinasenzym (bild 1.29 A). När receptorn bundit sin signalmolekyl ökar receptorns kinasaktivitet på insidan av cellen. Kinaser är enzymer som aktiverar andra enzymer genom att binda upp en fosforatom på dem, dvs. fosforylera dem. En fosforyleringskaskad har satts igång. När t.ex.

Intracellulära receptorer Intracellulära receptorer befinner sig inuti cellen, antingen i cytoplasma eller i cellsignaltransduktion | 43

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 43

09-04-09 13.04.20

budbärare

SAMMANFATTNING SIGNALTRANSDUKTION G-proteinkopplade receptorer finns på cellens yta, där de tar emot signaler från budbärare utanför cellen. De binder till G-proteiner på cellens insida. G-proteinerna fungerar som en länk mellan receptorn och sekundära budbärare.

aktivering av gener

Jonkanalkopplade receptorer binder en budbärare på cellytan, vilket får proteinet att öppna sig som en por så att joner kan ta sig in i cellen. Tyrosinkinaskopplade receptorer: När receptorn bundit sin signalmolekyl aktiveras olika kinaser på insidan av cellen. En fosforyleringskaskad sätts igång.

cellkärna

Intracellulära receptorer befinner sig inuti cellen. När budbäraren binder till receptorn kommer hela komplexet att binda till cellkärnans DNA. På så sätt aktiveras olika gener och nya proteiner bildas.

BILD 1.30. Vissa budbärare binder till receptorer

som är belägna inuti cellen, s.k. intracellulära receptorer. Inbindning till receptorn leder till att komplexet flyttas in i cellkärnan och binder till DNA. Detta resulterar i ökad eller minskad transkription av gener.

Utvärderingsexemplar

kärnan. De kallas ibland också för kärnreceptorer. Signalmolekylen måste alltså ta sig igenom cellens membran för att nå fram till receptorn (bild 1.30). Signalmolekylerna som binder till dessa receptorer är därför oftast fettlösliga. Steroidhormoner som aldo-steron, hydrokortison, östrogen, progesteron och vitamin D m.fl. binder till intracellulära receptorer. Det finns undantag förstås – tyreoideahormonerna T3 och T4, som inte är steroider, hittar sin intracellulära receptor i cellkärnan. I frånvaro av budbärare är intracellulära receptorer kopplade till ett annat protein, s.k. värmechockprotein, som hindrar receptorn från att binda DNA och aktivera gener. När budbäraren binder till receptorn frånkopplas värmechockproteinet, och istället kan budbärare–receptor-komplexet vandra in till

cellkärnan och binda till DNA. På så sätt kan gener aktiveras eller inaktiveras, och vissa proteiner ökar eller minskar i antal. Effekterna av budbäraren kommer ibland inte att märkas förrän efter några timmar eller till och med dagar, eftersom det tar tid för gener att aktiveras och för proteiner att bildas. Det kan jämföras med budbärare som binder till jonkanalkopplade receptorer, där effekten märks inom millisekunder (t.ex. nervaktivering och muskelsammandragning). Några exempel på läkemedel som påverkar intracellulära receptorer finns i tabell 1.1.

44 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 44

09-04-09 13.04.23

Läkemedelsinteraktioner PER NORLÉN

I

de föregående avsnitten har läkemedelseffekter på kroppen liksom kroppens effekter på läkemedel diskuterats. Läkemedel kan dessutom påverka andra läkemedel, vilket kallas för läkemedelsinteraktioner. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner är exempel på att läkemedel kan påverka upptag, distribution och elimination av andra läkemedel. Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner uppstår om ett läkemedel påverkar ett annat läkemedels effekter i kroppen.

eftersom komplexbildningen då kan leda till påtagligt försämrad absorption.

Mag–tarmkanalens peristaltik Förändringar i mag–tarmkanalens peristaltik kan ha stor betydelse. Läkemedel som ökar magsäckens tömningshastighet, t.ex. metoklopramid, leder till att andra läkemedel snabbare slussas över till tunntarmen där absorptionen sker. Effekten blir ett snabbare tillslag av det senare läkemedlet. Metoklopramid ökar även tarmarnas peristaltiska rörelser, vilket gör att tarminnehållet rör sig fortare. Effekten blir minskad tid för absorption av andra läkemedel, vilket kan minska upptaget. Andra läkemedel, exempelvis morfin, ger långsammare tarmpassage. Detta kan medföra långsammare tillslag och eventuellt ökat upptag av andra läkemedel. En försenad tömning av magsäckens innehåll kan även orsaka att läkemedel exponeras för magsäckens sura miljö under längre tid, och risken finns då att de bryts ned i större utsträckning.

Utvärderingsexemplar

Farmakokinetiska interaktioner Absorption

Komplexbildning Komplexbildning är en av de viktigaste läkemedelsinteraktionerna. När två läkemedel ges peroralt vid samma tillfälle finns en viss risk för att de binder till varandra och bildar större komplex som inte absorberas från tarmen. Orsaken till den försämrade absorptionen är då att fettlösligheten minskar samtidigt som diffusionshastigheten är lägre för större molekyler. Bägge dessa faktorer leder till försämrad passiv diffusion och minskad absorption. Ett exempel på detta är tetracyklin. Det är ett antibiotikum som bildar komplex med positivt laddade joner som aluminium och kalcium. Tetracyklin bör därför inte tas tillsammans med kalciuminnehållande läkemedel eller kalciumrika födoämnen som mjölk,

Mag–tarmkanalens pH Läkemedel som ger upphov till förändringar i mag–tarmkanalens pH kan påverka absorptionen av andra läkemedel. Eftersom de flesta läkemedel är svaga syror eller baser avgörs deras laddning av omgivningens pH (se s. 16). Preparat som höjer magsäckens pH, exempelvis antacida eller protonpumpshämmare, kommer att öka joniseringsgraden hos syror och minska joniseringsgraden hos baser. Joniserade, dvs. laddade, substanser absorberas mycket dåligt. Absorptionen av sura substanser kan därför minska, medan basiska substansers absorption ökar. Den faktiska betydelsen av detta är ofta liten, eftersom i stort sett alla läkemedel till största delen absorberas i tarmarna, där pH-förändringar är små.

läkemedelsinteraktioner | 45

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 45

09-04-09 13.04.24

Mag–tarmkanalens bakterieflora Mag–tarmkanalens bakterieflora har betydelse för effekten av vissa läkemedel. Det kvinnliga könshormonet östradiol metaboliseras i levern och utsöndras sedan med gallan i konjugerad form. Östradiolkonjugatet är ett stort komplex som inte absorberas från tarmen. Konjugatet kan emellertid brytas upp i tarmen under inverkan av tarmbakteriernas enzymer, så att det ursprungliga hormonet frigörs. Hormonet kan därefter återupptas till kroppen, ett s.k. enterohepatiskt kretslopp. Effekten av östradiolinnehållande p-piller har visat sig minska om antibiotika som slår ut tarmens bakterier används samtidigt. Orsaken är att det finns färre bakterier som producerar

de enzymer som behövs för att bryta bindningen mellan östradiol och konjugatet. De konjugerade könshormonerna kan inte återupptas utan förloras med avföringen. Plasmakoncentrationen av östradiol kan därför sjunka vid antibiotikabehandling, vilket kan minska p-pillrets konceptionsskyddande effekt.

Distribution Displacement Förändringar i ett läkemedels proteinbindningsgrad kan ha stora effekter på läkemedlets distribution och elimination. En läkemedelsinteraktion där ett läkemedel orsakar minskad proteinbindning av ett annat läke-

BILD 1.31. Proteinet p-glykoprotein finns bland

BILD 1.32. Övre delen av bilden visar hur p-glyko-

annat i celler i tarmslemhinnan, blod–hjärnbarriären, njuren och levern. Det skyddar kroppen mot främmande substanser, bland annat läkemedel. Bilden visar hur p-glykoprotein aktivt pumpar ut substanser från hjärnan, från njuren till urinen, och ut i tarmen. I levern är riktningen den motsatta. Substanser pumpas in för att metaboliseras av levercellerna och pumpas sedan ut i gallan och vidare ut i tarmen.

protein (pgp) pumpar ut substanser som lyckats ta sig in i cellerna via diffusion. Läkemedelskoncentrationen är därför högre utanför cellen. När pgp blockeras (nedre bilden) finns det inget som motverkar diffusionen, och koncentrationen utjämnas.

Utvärderingsexemplar pgp

insida

utsida

insida

utsida

pgp-hämmare

46 | allmän farmakolog i

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 46

01

09-04-16 08.52.47

medel kallas displacement. Minskad bindning till plasmaprotein ökar den fria fraktionen, vilket leder till att fler molekyler kan nå sin receptor och utöva en effekt. Samtidigt ökar substansens elimination, vilket med tiden sänker plasmakoncentrationen. När den fria fraktionen ökar kommer även mer läkemedel att kunna diffundera ut från blodbanan, vilket är ett exempel på ökad distribution och lägre koncentration av läkemedel i plasma. Den ökade distributionen och eliminationen gör därför att effekten av en displacementreaktion i plasma oftast är liten och utan större klinisk betydelse.

Transportproteinet p-glykoprotein Det kan även uppstå interaktioner när olika läkemedel påverkar varandras transport via transportproteiner. Ett sådant transportprotein är p-glykoprotein, vars funktion är att skydda kroppen mot vissa substanser genom att pumpa ut dem ur cellerna. Proteinet finns bland annat i celler i tarmslemhinnan, blod–hjärnbarriären, njurarna och levern (bild 1.31). I tarmslemhinnan transporterar p-glykoprotein substanser i riktning mot tarmens hålrum. Effekten blir att läkemedel som transporteras av p-glykoprotein kommer att absorberas dåligt, eftersom de pumpas ut i tarmen igen. Läkemedel som hämmar pglykoprotein, exempelvis kinidin, kan därför öka upptaget från tarmen av vissa andra läkemedel (bild 1.32). Samma problem kan uppstå vid blod– hjärnbarriären där p-glykoproteinet sitter i kärlväggarna och hindrar passagen av många läkemedel. Passagen över till centrala nervsystemet kan därför öka om p-glykoprotein hämmas och distributionen på så sätt påverkas. Detta kan leda till centrala biverkningar som normalt inte förekommer med det givna läkemedlet. Ett exempel är loperamid, ett morfinliknande läkemedel som används

mot s.k. turistdiarré. Läkemedlet saknar normalt morfinets centrala effekter eftersom p-glykoprotein hindrar dess passage över blod–hjärnbarriären. Läkemedel som hämmar p-glykoprotein kan då leda till att man får centrala morfinliknande effekter även av loperamid.

Elimination Enzyminduktion Flera läkemedel kan framkalla nybildning av cypenzym i framför allt levern. Om denna enzyminduktion leder till ökad metabolism av ett annat läkemedel kommer detta läkemedels plasmakoncentration, och därmed effekt, att minska. Bland annat karbamazepin, ett läkemedel som används mot epilepsi, kan inducera ökad bildning av vissa cypenzymer. Detta har vållat en del problem hos fertila kvinnor med epilepsi, eftersom det enzym som bryter ned östrogen och progesteron induceras av karbamazepin. Resultatet blir minskad effekt av p-piller och ökad risk för oplanerad graviditet.

Utvärderingsexemplar

Enzymhämning Flera läkemedel utövar en hämmande effekt på leverns enzymsystem, vilket kan leda till ökade koncentrationer av läkemedel som metaboliseras av dessa enzym. I tabell 1.2 redovisas några olika cypenzymer och vilka läkemedel de bryter ned. Tabellen kan användas för att bedöma risken för interaktioner med avseende på enzyminduktion och enzymhämning. I princip kan alla läkemedel som konkurrerar om nedbrytning via samma cypenzymer hämma varandras nedbrytning. Läkemedel som har särskilt kraftfulla enzyminducerande eller enzymhämmande egenskaper redovisas också. Tabellen visar t.ex. att statinen simvastatin (kolesterolsynteshämmare) kan interagera med läkemedelsinteraktioner | 47

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 47

09-04-09 13.04.25

TABELL 1.2. Cypenzym.

Enzym, samt läkemedel som metaboliseras av respektive enzym

Enzymhämmare

Enzyminducerare

ciprofloxacin cimetidin p-piller

omeprazol, lansoprazol fenytoin, karbamazepin rifampicin rökning

omeprazol statiner

fenytoin, karbamazepin rifampicin

flera SSRI omeprazol, lansoprazol

fenytoin, karbamazepin rifampicin prednisolon

flera SSRI tricykliska antidepressiva kinidin cimetidin statiner

inga kända

CYP1A2

tricykliska antidepressiva teofyllin, koffein diazepam östrogenderivat CYP2C9

NSAID S-warfarin CYP2C19

tricykliska antidepressiva diazepam omeprazol, lansoprazol CYP2D6

SSRI tricykliska antidepressiva betablockerare omeprazol neuroleptika CYP2E1

Utvärderingsexemplar

paracetamol etanol

disulfiram etanol cimetidin

etanol

ketokonazol, itrakonazol erytromycin, klaritomycin tricykliska antidepressiva kalciumantagonister grapefruktjuice

fenytoin, karbamazepin rifampicin johannesört

CYP3A4

SSRI tricykliska antidepressiva kalciumantagonister statiner bensodiazepiner immunsuppressiva proteashämmare cytostatika, m.fl.

bland annat grapefruktjuice och med det immunsupprimerande läkemedlet ciklosporin, som båda hämmar cypenzym i levern och i tarmslemhinnan. Upptaget av simvastatin ökar och nedbrytningen minskar. Detta kan leda till att plasmakoncentrationen ökar kraftigt, vilket förstås ökar risken för biverkningar.

Njurelimination Även läkemedel som elimineras via njuren kan vara inblandade i läkemedelsinteraktioner. I njurtubuli finns det transportprotein som transporterar läkemedel från blodet till primärurinen. Olika läkemedel kan hämma varandras elimination när de konkurrerar om samma transportprotein. Förklaringen är att antalet transportproteiner är begränsat. Färre kommer att vara lediga om flera olika läkemedel använder sig av dem. En allvarlig in-

48 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 48

09-04-09 13.04.25

teraktion sker mellan hjärtläkemedlen kinidin och digoxin. Digoxinets utsöndring via njurarna minskar, eftersom utsöndringen sker via aktiv transport med hjälp av p-glykoprotein, ett transportprotein som hämmas av kinidin. Det gör att plasmakoncentrationen kan öka 2–3 gånger med kraftigt ökad risk för biverkningar.

Farmakodynamiska interaktioner När läkemedel ger bättre effekt tillsammans än vart och ett för sig, utan att det påverkar upptag, distribution eller elimination, dvs. utan att läkemedelskoncentrationen i blodet påverkas, är detta en farmakodynamisk interaktion. De farmakodynamiska interaktionerna innefattar läkemedelseffekter på receptornivå. En stor risk vid kombinationsbehandling med läkemedel är just att något av de givna läkemedlen hämmar ett annat läkemedels inbindning till en receptor. Antagonister utövar sin effekt genom att binda till receptorer utan att påverka deras aktivitet. Om man använder en betablockerare, kommer denna att minska effekten av läkemedel som adrenalin, som ju stimulerar betareceptorn. Sådana interaktioner kan ibland användas för att häva förgiftningstillstånd eller överdoseringar av läkemedel. Ett exempel på detta är opioidantagonisten naloxon, som används för att häva överdoseringar av opiater som morfin, heroin och kodein. Många gånger kan det vara en fördel att ge flera olika läkemedel samtidigt. Vid behandling av astma används både luftrörsvidgande och antiinflammatoriska preparat, och effekterna är ofta additiva.

och totaleffekten blir A + B. Förenklat kan det uttryckas 1 + 1 = 2. Synergism. I en del fall kommer den sammantagna effekten av två läkemedel att bli större än summan av deras individuella effekter. Ett exempel är kombinationen trimetoprim och sulfonamid. Båda är antibiotika som hämmar bakteriens DNA-produktion. Den kombinerade effekten är mångdubbelt större om preparaten ges i kombination än var för sig. Det kallas synergism och kan beskrivas som att 1 + 1 > 2. Förklaringen i exemplet är att preparaten var för sig endast förmår att hindra bakteriernas förökning men att de i kombination tar död på bakterierna. Potentiering. Om ett läkemedel som inte ensamt har effekt på ett sjukdomstillstånd kan öka effekten av ett annat läkemedel kallas det potentiering. Detta kan förenklas som 0 + 1 > 1.

Utvärderingsexemplar SAMMANFATTNING INTERAKTIONER

Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner påverkar plasmakoncentrationen av ett preparat. Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner kännetecknas av att effekten av ett preparat påverkas trots oförändrad plasmakoncentration.

Additiva effekter innebär att effekten av substans A + effekten av substans B adderas läkemedelsinteraktioner | 49

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 49

09-04-09 13.04.26

Utv채rderingsexemplar

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 50

09-04-09 13.04.26

02 Praktisk läkemedelsanvändning Läkemedel Vad är ett läkemedel?

52

Interaktioner

66

52

Patienters följsamhet – compliance

68

Biverkningar

69

Läkemedelsinformationscentraler

71

Receptfria, receptbelagda och särskilda läkemedel

52

Nomenklatur för läkemedel

52

Utvärderingsexemplar Generiska och parallellimporterade läkemedel

53

Licensläkemedel

54

Extemporeläkemedel

72

54

Läkemedel vid nedsatt njur- eller leverfunktion Nedsatt njurfunktion

Naturläkemedel

54

Nedsatt leverfunktion

72

Homeopatika

55

Läkemedelsförpackningen

55

Läkemedel under graviditet och amning Läkemedel under graviditet

73

Indelning av läkemedel enligt ATC

55

Beredningsformer av läkemedel 56 Hållbarhet

61

Tillsatser av läkemedel till infusionsvätskor

63

Krossa eller dela läkemedel

64

Läkemedelstillförsel via sond

64

Läkemedelshantering

64

Läkemedelsrelaterade problem

66

72

73

Fosterskadande effekter av läkemedel

74

Läkemedel under amningsperioden

75

Läkemedel och äldre

76

Läkemedelsutveckling Preklinisk fas

78

Klinisk fas

80

78

| 51

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 51

09-04-09 13.21.35

Läkemedel ÅSA BONDESSON

Vad är ett läkemedel? Med läkemedel avses ”varor som är avsedda att tillföras människor eller djur för att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller användas i likartat syfte”.1 Innan ett läkemedel får säljas i Sverige måste det godkännas av Läkemedelsverket. Företaget som vill sälja läkemedlet måste kunna visa att läkemedlet har effekt, att det är säkert att använda samt att tillverkningen av läkemedlet är av hög kvalitet. Utvecklingen av nya läkemedel är en lång process som sker i många olika steg (se s. 78).

Särskilda läkemedel Särskilda läkemedel innefattar läkemedel där det finns stor risk för receptförfalskning, som narkotika, anabola steroider och tillväxthormoner. Till en enskild patient förskrivs dessa preparat av läkare på en speciell receptblankett, ”recept för särskilda läkemedel”.

Nomenklatur för läkemedel Substansnamn Alla läkemedel innehåller minst en aktiv substans, och läkemedlet har därför minst ett substansnamn.

Enantiomerer och racemat Många läkemedelsmolekyler kan existera i två optiska former, som enantiomerer. Enantiomerer är två molekyler som innehåller samma byggstenar, men som är spegelbilder av varandra (bild 2.1). De kan förekomma som en högerenantiomer (R-) och en vänsterenantiomer (S-). Ett läkemedel som består av en molekyl som förekommer i både R- och S-form kallas racemat. Principen för olikheter i farmakologisk aktivitet hos en enantiomer är jämförbar med det faktum att en vänsterhand inte passar i en högerhandske. Om den ena enantiomeren har farmakologisk effekt medan den andra är inaktiv, kallas den aktiva eutomer och den inaktiva distomer. Det är även fullt möjligt att den ena enantiomeren binder selektivt till en receptor, medan den andra binder till en helt annan. Ett exempel på detta är den s.k. beta-1-selektiva agonisten dobutamin. Den ena dobutaminenantiomeren aktiverar betareceptorer, medan den andra aktiverar alfa-1-receptorer. Två enantiomerer kan naturligtvis även ge upphov till olika biverkningar. Många av de idag

Utvärderingsexemplar

Receptfria, receptbelagda och särskilda läkemedel

Läkemedel kan indelas i receptfria, receptbelagda samt särskilda läkemedel.

Receptfria läkemedel Med receptfria läkemedel avses läkemedel för egenvård. Patienten kan själv bedöma och diagnostisera sjukdomssymtomen, t.ex. huvudvärk, feber eller halsbränna. Risken för biverkningar vid normal användning är ofta liten, och läkemedlen säljs i små förpackningar.

Receptbelagda läkemedel Receptbelagda läkemedel måste förskrivas på recept av läkare, tandläkare, sjuksköterska eller barnmorska, för att patienten ska kunna hämta ut läkemedlet på ett apotek. 1. Läkemedelslagen (1992:859).

52 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:52

09-04-09 13.21.38

Generiska och parallellimporterade läkemedel Generiska läkemedel

godkända läkemedlen finns som racemat, och man bör alltså vara medveten om att detta läkemedel faktiskt innehåller två olika substanser.

Det första av Läkemedelsverket godkända läkemedlet som innehåller en viss aktiv substans kallas originalläkemedel. Originalläkemedlet skyddas av patent. När läkemedlets patenttid gått ut kan andra företag tillverka kopior, s.k. generiska läkemedel. Det generiska läkemedlet innehåller samma aktiva substans i samma mängd som originalläkemedlet men säljs under ett annat produktnamn.

Produktnamn

Parallellimporterade läkemedel

I samband med registreringen av ett läkemedel uppger läkemedelsföretaget ett produktnamn, som blir det registrerade varumärket. Produktnamnet måste godkännas av Läkemedelsverket.Varumärket kan variera mellan olika länder, medan substansnamnet i stort sett alltid är detsamma. Ett läkemedel har alltså alltid både ett substansnamn och ett produktnamn, som i och för sig kan vara identiskt, tabell 2.1. Observera att en del företagsnamn kan ingå som suffix i produktnamnet.

Läkemedelsföretag A säljer ett läkemedel som är registrerat i Sverige till ett annat EU-land, men där till ett lägre pris. Läkemedelsföretag B kan då köpa upp ett billigare parti i det andra EU-landet, packa om det i svensk förpackning och sälja det till ett lägre pris än vad företag A erbjuder i Sverige. Företag B säljer därmed ett parallellimporterat läkemedel tillverkat av företag A. På vissa punkter kan parallellimporterade produkter skilja sig från originalprodukten. Företag A kan t.ex. använda olika färgämnen eller former på tabletterna beroende på vilket land som läkemedlen levereras till. Generiska eller parallellimporterade läkemedel är varken bättre eller sämre än originalläkemedlet utan anses vara likvärdiga.2 Sedan den 1 oktober 2002 ska apotekspersonal byta ut läkemedel mot det billigaste likvärdiga läkemedlet. Läkemedelsverket beslutar vilka produkter som är likvärdiga.

BILD 2.1. Enantiomerer: två molekyler som är

spegelbilder av varandra.

Utvärderingsexemplar

TABELL 2.1. Exempel på substans-

och produktnamn. Substansnamn

Produktnamn

Ipratropiumbromid

Atrovent®

Paracetamol

Panodil®

Diklofenak

Diklofenak®

2. Med likvärdiga läkemedel avses i regel läke-

medel med samma aktiva substans, styrka och beredningsform i motsvarande förpackningsstorlek.

läkemedel | 53

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:53

09-04-09 13.21.38

Licensläkemedel

Naturläkemedel

Läkemedel som inte finns registrerade i Sverige, men däremot i något annat land, kan förskrivas på licens. En licens är ett försäljningstillstånd utfärdat av Läkemedelsverket som apoteket måste ha för att få lämna ut licenspreparatet. För att licensen ska beviljas krävs att förskrivaren utfärdar ett recept eller en rekvisition på preparatet och skriver en motivering för användningen på en särskild blankett.

Naturläkemedel3 är en undergrupp av läkemedel, som inte får innehålla renframställda eller kemiskt modifierade beståndsdelar. De får endast bestå av mindre bearbetade naturprodukter, oftast i form av extrakt. Detta gör att de oftast innehåller flera olika substanser. Vanligast är olika växtprodukter, t.ex. ginsengrot eller blomma från röd solhatt. Naturläkemedlen kan även innehålla djurprodukter, som fiskolja, eller naturligt förekommande bakterier, t.ex. mjölksyrabakterier. Framrenade ämnen från naturen, t.ex. morfin och mentol, får däremot inte vara aktiva beståndsdelar i naturläkemedel. Ungefär vart tredje läkemedel innehåller en naturprodukt men klassas inte som naturläkemedel eftersom de anses vara för renframställda. Naturläkemedel får inte heller användas på indikationer som kräver en diagnos eller behandling av läkare. I Sverige godkänns naturläkemedel därför endast som egenvårdsprodukt. Naturläkemedel för injektion är receptbelagda och betraktas enligt läkemedelslagen som läkemedel. Försäljningen av naturläkemedel godkänns och övervakas av Läkemedelsverket. Tidigare fanns begreppet naturmedel, men efter en harmonisering till EUs regler klassas naturmedlen nu som läkemedel. De har därmed fått byta namn till naturläkemedel. För att ett naturmedel ska få bli klassat som naturläkemedel ställs större krav på tillverkning och effekt. I jämförelse med läkemedel ställs lägre

Extemporeläkemedel Extemporeläkemedel är ett icke-standardiserat läkemedel som tillverkas av APL (Apotekets Produktion och Laboratorier) för en viss patient eller en viss vårdenhet. Extemporeläkemedel förskrivs vid följande tillfällen:

Utvärderingsexemplar

Det godkända läkemedlet eller licenspreparatet innehåller ett ämne som patienten är överkänslig för. Den förskrivna styrkan eller beredningsformen saknas. Det finns inte något godkänt läkemedel eller licenspreparat med den önskade substansen. Läkemedlet har så kort hållbarhet att det måste tillverkas i anslutning till att det används.

Extemporeläkemedel ger möjlighet att använda läkemedel på sällsynta indikationer, där läkemedelsindustrin har ett begränsat intresse att tillhandahålla nya läkemedel. Information om extemporeläkemedel går inte att finna i FASS men kan erhållas från Apoteket AB. Exempel på extemporeläkemedel är salvan ättiksyra 0,15 % i makrogolbas, kapslar Kaptopril 0,1 mg samt smärtkassetten Morfin 10 mg/ml.

3. Med naturläkemedel avses ”läkemedel där

den eller de verksamma beståndsdelarna har ett naturligt ursprung, ej är alltför bearbetade och utgör en växt- eller djurdel, bakteriekultur, mineral, salt eller saltlösning. Naturläkemedel får endast utgöra produkter för egenvård i enlighet med väl beprövad inhemsk tradition eller tradition i länder som med avseende på läkemedelsanvändning står Sverige nära”. Läkemedelslagen (1995:18).

54 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:54

09-04-09 13.21.38

krav på effekt- och säkerhetsdokumentationen för att en produkt ska bli godkänd som naturläkemedel. Tradition och erfarenhet accepteras. Kvalitetskraven på tillverkningen av ett naturläkemedel är dock lika stora. En annan skillnad är att försäljningen av naturläkemedel är fri. Naturläkemedel går att köpa både på apotek och i annan handel, medan receptbelagda läkemedel idag endast får säljas på apotek. Från 1 november 2009 upphör apoteksmonopolet och vissa receptfria läkemedel finns tillgängliga i detaljhandeln. Undersökningar i Sverige har visat att många människor använder naturläkemedel. Även naturläkemedel kan ge upphov till biverkningar och interaktioner med läkemedel. Många tror att allt som är naturligt är ofarligt, men så enkelt är det givetvis inte.

Homeopatika

någon indikation får inte heller anges för dessa produkter. Homeopatika säljs inte på apotek.

Läkemedelsförpackningen På läkemedelsförpackningen anges tillverkaren, läkemedlets substansnamn, produktnamn, beredningsform, styrka och antalet enheter, exempelvis antalet tabletter. Dessutom finns varunummer och batchnummer angivna på de flesta förpackningar. Varje specifik produkt (varunamn, styrka och mängd) har ett sexsiffrigt varunummer. Om läkemedlet förekommer i flera beredningsformer, flera styrkor eller olika förpackningsstorlekar har varje produkt sitt enskilda varunummer. Alvedon 500 mg 20 tabletter har t.ex. ett varunummer, medan Alvedon 500 mg 100 tabletter har ett annat. Batchnumret, eller satsnumret, är ett nummer som läkemedelsproducenten använder för att kunna spåra den sats som produkten är tillverkat i, om några problem skulle uppstå. Alla läkemedel har dessutom ett utgångsdatum angivet på förpackningen. Förutsatt att läkemedlet förvaras på rätt sätt garanterar tillverkaren att läkemedlet är verksamt till och med utgångsdatumet. I stort sett alla läkemedel innehåller även en bipacksedel med användarinformation.

Utvärderingsexemplar

Homeopati är en läkekonst som enligt dagens farmakologiska principer ter sig ovetenskaplig. Homeopatin vilar på principerna ”lika botar lika” och ”potentiering genom utspädning”. För att bota en viss sjukdom använder homeopatin de substanser som skulle framkalla sjukdomens symtom hos en frisk person. Dessutom anses ett homeopatikum vara mer kraftigt verkande ju mer utspädd lösningen är. Utspädningarna blir därför ofta extrema, ned mot 10–40 mol/liter. Det kan jämföras med att koncentrationen 10–44 mol/liter motsvarar ungefär en molekyl i världens alla hav. Oftast finns det alltså inte några verksamma substanser i homeopatiska produkter. De består i princip endast av rörsocker, mjölksocker eller talk. Homeopatiska produkter ska registreras hos Läkemedelsverket innan de får säljas. Läkemedelsverket bedömer produkternas kvalitet, säkerhet och märkning. Någon värdering av produktens effekt görs däremot inte, och

Indelning av läkemedel enligt ATC I FASS indelas läkemedlen efter ATC-systemet. Förkortningen ATC står för anatomiskt kemiskt klassifikationssystem, som består av 14 huvudgrupper indelade efter var eller hur läkemedlet verkar. Varje huvudgrupp motsvaras av en bokstav, som ofta är den första i den engelska benämningen av terapiområdet. Därefter följer fyra stegvisa undernivåer som indelar läkemedlen mer detaljerat efter läkemedel | 55

4096_FARMAKOLOGI 51-82.indd Avs1:55

09-04-16 08.55.36

TABELL 2.2. Exempel på ATC-indelning.

C

Hjärta och kretslopp

C03

Diuretika

C03C

Loop-diuretika

C03C A

Sulfonamidderivat

C03C A01

Furosemid

sammanpressat pulver

BILD 2.2. Upplösning av en tablett innan upptag

av läkemedelsmolekyler kan ske.

terapeutiska, farmakologiska och kemiska egenskaper, tabell 2.2. Under den lägsta ATC-nivån delas läkemedlen vidare in efter produktnamn, beredningsform och vara, exempelvis antal tabletter.

Beredningsformer av läkemedel En beredningsform består i princip av två komponenter – aktiv substans och hjälpämnen som möjliggör att läkemedlet kan tillföras patienten. Läkemedel utformas i olika beredningsformer för att bland annat möjliggöra administration, optimera dosnoggrannheten och underlätta hanteringen. Valet av administreringsväg styr till stor del valet av beredningsform. Nedan finns en beskrivning av olika beredningsformer indelade efter administreringsväg.

Orala beredningsformer Intag via munnen, peroralt, är det vanligaste sättet att administrera läkemedel. Orala beredningsformer inkluderar exempelvis tabletter och tuggummi. Vanligast är att orala beredningsformer administreras för att ge systemiska effekter, men orala beredningsformer kan även ges för lokal behandling av sjukdomar i mag–tarmkanalen. Antacida är ett sådant exempel.

Utvärderingsexemplar

BILD 2.3. Upplösning av en kapsel innan

upptag av läkemedelsmolekyler kan ske.

läkemedelsreservoar

Tablett En tablett är en sammanpressad blandning av aktiv substans och hjälpämnen. För att läkemedlet ska kunna absorberas måste tabletten först lösas upp. Konventionella tabletter löses upp så fort de kommer i kontakt med magsaften. Det går på mindre än 15 minuter (bild 2.2). Kapsel Läkemedel i flytande form eller pulverform som inneslutits i en gelatinhinna kallas kapsel. För att läkemedlet ska absorberas måste först själva kapselhöljet lösas upp (bild 2.3).

läkemedel

kapselhölje

56 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:56

09-04-09 13.21.39

mängd frisatt tablett

depåtablett

tid BILD 2.4. Mängd frisatt läkemedel i kroppen.

Tabletten tas upp snabbare jämfört med depåtabletten.

Depåtablett eller depåkapsel Depåtabletter och depåkapslar löses inte upp på en gång när de når magsäcken, utan läkemedlet ”läcker” ut ur beredningen under tiden som denna passerar mag–tarmkanalen (bild 2.4). Depåtabletten eller depåkapseln kan vara utformad som en depåenhet eller

som flera små depåenheter sammanslagna till en tablett eller kapsel (bild 2.5). Fördelarna med depåtabletter och depåkapslar jämfört med konventionella tabletter eller kapslar är att antalet doseringstillfällen minskar och att plasmakoncentration av läkemedlet blir jämnare. Nackdelarna är att de är dyra att tillverka, att det kan vara svårt att individualisera doseringen och att det finns en risk för överdosering om patienten krossar depåtabletten eller depåkapseln, se nedan. Produktnamn för orala depåprodukter följs av suffix som Retard, Zoc, SRO, Oros eller Prolongatum.

Enterotablett eller enterokapsel Enterotabletten och enterokapseln har ett magsaftsresistent hölje som gör att den löses upp först när den når tunntarmen (bild 2.5 C). Magsaftsresistenta höljen används till läkemedel som har en lokalirriterande effekt på magslemhinnan eller som bryts ned av den sura miljön i magsäcken. Produkten kan vara utformat som en enteroenhet eller som flera små enteroenheter sammanslagna till en tablett eller kapsel. För protonpumpshämmarna används t.ex. magsaftsresistenta höljen för att skydda läkemedlen från nedbrytning i den sura miljön i magsäcken.

Utvärderingsexemplar

BILD 2.5. A. Depåtablett, en depåenhet.

B. Depåtablett, flera depåenheter. C. Enterotablett/enterokapsel. hölje

läkemedel

A

läkemedel B

hölje magsaftresistent hölje

C

läkemedel

Brustablett Brustabletter ska lösas upp i vätska före intag. Läkemedelsmolekyler som redan är upplösta ger en snabbare absorption jämfört med tabletter eller kapslar som först måste lösa sig i magsaften. Brustabletter innehåller natrium. Försiktighet bör därför iakttas för patienter med hypertoni och med hjärt- och kärlinsufficiens. Smärtstillande läkemedel samt läkemedel vid sura uppstötningar är exempel på produkter som finns som brustabletter. läkemedel | 57

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:57

09-04-09 13.21.39

TABELL 2.3. Olika former av lösningar och injektionsvätskor. LÖSNING

Vätska som innehåller läkemedelsmolekyler i lösning.

SUSPENSION

Vätska som innehåller fasta partiklar (ofta > 1 mm) eller mindre klumpar av läkemedel som inte är i lösning.

EMULSION

Blandning av två vätskor som inte är lösliga i varandra (olja och vatten). Den ena vätskan bildar små droppar i den andra. Injektionslösningar består ofta av små droppar olja (0,1–0,01 mm i diameter) i en vattenlösning. Oljan innehåller läkemedel som i sig självt är svårlöst i vatten. Kan även bestå av små vattendroppar lösta i olja, vilket ger en längre depåeffekt.

Mixtur Läkemedel i flytande form avsedda för peroral administrering kallas mixturer. De är färdigberedda lösningar, suspensioner eller emulsioner (tabell 2.3, bild 2.6). Fördelen med mixturer är att de är lätta att svälja. Det är också lätt att variera dosen, vilket kan vara en fördel för både barn och äldre. Det är dock större problem med hållbarheten samt svårare att maskera en obehaglig smak.

A

B

C

BILD 2.6. A. Lösning. B. Suspension. C. Emulsion.

Utvärderingsexemplar

Granulat och pulver Granulat består av 1–2 mm stora korn, medan pulver är en mer finkornig beredningsform. Båda beredningsformerna bör lösas upp i vatten innan de administreras.

Resoribletter, tuggummi och spray Beredningsformer som absorberas via munslemhinnan är resoribletter, tuggummi och spray. Resoribletter ska inte sväljas utan löses upp med saliven i munnen för att sedan snabbt absorberas via munslemhinnan. Även tuggummi eller spray kan användas för att administrera läkemedel via munslemhinnan. Rökavvänjningsprodukter och nitrater kan administreras i dessa beredningsformer. Sug- och tuggtabletter Det finns också tabletter som sugs eller tuggas för att ge lokal effekt i munhålan eller

övre delen av svalget. De används t.ex. vid lokal behandling av svamp i munnen.

Parenterala beredningsformer Det finns två huvudtyper av parenterala beredningar: infusioner och injektioner. Infusioner är ofta stora volymer vätska, från 10 ml upp till flera liter, som ges under flera timmar. Injektioner ges i mindre volymer under en kortare tid. Läkemedel som med fördel kan ges parenteralt är de som har dålig absorption, t.ex. vacciner, de som bryts ned i mag– tarmkanalen, t.ex. insulin, eller de som har en hög förstapassagemetabolism (bryts ner i tarmlumen och levern innan de kommer ut i kroppen). Andra anledningar till att ge parenterala beredningar kan vara att de ger snabb effekt, eller att patienten inte är samarbetsvillig eller inte kan medicineras peroralt på grund av medvetslöshet. Infu-

58 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:58

09-04-09 13.21.40

sioner kan vidare användas för att korrigera vätske- och elektrolytbalansen eller för att ge näringstillskott. Injektioner kan även användas för lokal effekt i t.ex. leder eller vid lokal nervblockad. En nackdel med parenteral administrering är den ökade risken för skador på omkringliggande vävnad samt en ökad risk för infektion. Om beredningsformen innehåller vävnadsirriterande substanser bör den ges i en central ven med hög blodgenomströmning där utspädningseffekten är hög.

Injektionsvätskor Läkemedel finns också i form av färdigberedda vattenlösningar, oljelösningar, suspensioner och emulsioner, tabell 2.3. Vattenlösningar har ofta en snabb effekt, medan de övriga beredningsformerna ofta ger fördröjda och förlängda effekter och därför används som depåberedningar. Det beror på att vattnet i vattenlösningen snabbt blandar sig med kroppsvätskan, så att läkemedlet löser sig och kan utöva effekt. I övriga beredningsformer måste läkemedlet på något sätt ta sig ut till kroppsvätskan för att kunna lösa sig, vilket tar längre tid jämfört med vattenlösningen (på liknande sätt som för tablett/depåtablett). Injektionsvätskor ges vanligen intravenöst, subkutant eller intramuskulärt.

inhalationsspray

ansiktsmask behållare

läkemedelspartiklar i luft BILD 2.7. Inhalationsspray kopplad till en andnings-

behållare.

Infusionskoncentrat Infusionskoncentrat är sterila koncentrerade lösningar avsedda för beredning av bruksfärdiga infusionsvätskor eller för tillsatser till infusionsvätskor. Elektrolyter och vitaminer kan vara infusionskoncentrat.

Beredningsformer för inhalation Inhalationsprodukter, dvs. läkemedel som inandas, dominerar som beredningsform vid obstruktiva lungsjukdomar som KOL och astma. Inhalationsprodukter används framför allt för att uppnå lokala effekter i andningsvägarna, men även för att få systemiska effekter exempelvis vid anestesi. Äldre patienter och barn kan ha svårt att använda sig av inhalatorer. Inhalationspreparatet kan då sprayas in i en andningsbehållare kopplad till en ansiktsmask som patienten andas i (bild 2.7). Ett annat sätt kan vara att använda behandling med nebulisator4, där patienter via en ansiktsmask kopplad till nebulisatorn inandas läkemedelslösningen under 5–15 minuter.

Utvärderingsexemplar

Infusionsvätskor Infusionsvätskor är färdigberedda lösningar avsedda att användas i infusionsaggregat. Lösningarna ges vanligen intravenöst. Injektions- och infusionssubstans Pulver bildat av frystorkade lösningar kan utgöra injektions- eller infusionssubstans som före användning ska lösas upp i vätska, exempelvis sterilt vatten eller koksaltlösning.

Inhalationspulver Läkemedel i fin pulveriserad form kan tillföras patienten via en pulverinhalator. Par4. En nebulisator är en apparat som via tryckluft

finfördelar inhalationsvätskan till mycket små vätskedroppar, till en aerosol.

läkemedel | 59

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:59

09-04-09 13.21.41

tikelstorleken i inhalationspulver är 2 till 6 mikrometer. Kraften i patientens inandning får läkemedelspulvret att ”sväva” med luftströmmen ned i luftvägarna.

Inhalationsvätska Inhalationsvätska är läkemedel löst i vätska som tillförs patienten genom en inhalationsaerosol, vilken sprider små, små droppar av läkemedelslösning i luften.

Rektala beredningsformer I Sverige är användningen av rektala produkter relativt begränsad. Rektala beredningsformer kan vara av värde för att få systemiska effekter, när patienten mår illa och kräks eller om patienten av någon annan anledning har svårt att svälja tabletter. Nackdelarna med rektal administrering är att det ofta ger en låg biotillgänglighet samt en oregelbunden absorption, vilket kan försvåra doseringen. Rektala beredningar kan även användas vid lokala besvär, t.ex. hemorrojder.

Rektiol, rektalsalva, -gel och -skum Rektiol, rektalsalva, rektalgel och rektalskum är exempel på andra beredningsformer.5

Vaginala beredningsformer Vaginala beredningsformer som vätskor, krämer, slidpiller och vagitorier införs i slidan för att utöva lokal effekt exempelvis vid svamp- och bakterieinfektioner.

Vagitorier Ett vagitorium är en torpedformad beredningsform som förs in i slidan (bild 2.8 B).

Oftalmologiska beredningsformer Läkemedel för ögonen administreras med droppar, sköljvätskor, lameller, krämer, geler och salvor. Syftet är att få en lokal effekt i ögat, t.ex. en antiallergisk eller antibakteriell effekt. Vissa läkemedel, exempelvis betablockerare och antikolinergika, absorberas dock systemiskt, och då kan systemiska effekter och biverkningar uppstå.

Utvärderingsexemplar

Suppositorier eller stolpiller Suppositorier eller stolpiller är en torpedformad beredningsform på 2 till 4 cm, som förs upp i ändtarmen (bild 2.8 A). Klysma eller rektal lösning En flytande beredning innehållande läkemedel som ska appliceras i ändtarmen kallas klysma eller rektal lösning. BILD 2.8. A. Suppositorium. B. Vagitorium.

A

B

Ögondroppar Den vanligaste oftalmologiska beredningsformen är ögondroppar. Dropparna doseras oftast i nedre ögonlocket eller i yttre ögonvrån för att få störst effekt. Ögonsköljvätskor Ögonsköljvätskor är avsedda för baddning och sköljning av ögat. Ögonlameller En ögonlamell är en reservoar med läkemedel omgiven av ett plastmembran som appliceras under det undre ögonlocket. Läkemedlet frisätts från membranet under flera timmars tid. 5. Rektiol = mikroklysma, < 3 ml vätska.

60 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:60

09-04-09 13.21.41

Ögonsalvor, krämer och geler Jämfört med lösningar har ögonsalvor, krämer och geler längre kontakttid med hornhinnan och ger därför effekt under längre tid. Nackdelen är att de bildar en film över ögat, vilket kan minska synskärpan.

Dermala beredningsformer Dermala beredningsformer appliceras direkt på huden och har en lokal effekt vid t.ex. hudinfektioner och eksem. Behandlingen består ofta av både läkemedlet i sig och salvan eller krämen, som kan ha skyddande och lindrande egenskaper. Ju fetare beredningen är, desto bättre blir den mjukgörande effekten. Huvudsyftet kan även vara systemiska effekter via transdermal administrering av läkemedel. Normalt fungerar huden som en effektiv barriär. Därför kan inte alla läkemedel absorberas om de placeras på oskadad hud. Transdermala produkter utgörs av salvor och plåster. De används exempelvis vid åksjuka, som smärtstillande medel, vid rökavvänjning och mot klimakteriebesvär.

A

B olja

vatten

vatten

olja

BILD 2.9. A Salva. B Kräm.

dunstar och lämnar läkemedlet kvar. Schampo kan användas vid hudsjukdomar i hårbotten.

Gel Beredningsformen gel har höga halter av lösningsmedel som avdunstar och lämnar läkemedlet kvar på huden. Pasta Pasta innehåller en hög andel pulverformiga ämnen. Depåplåster Depåplåster är diffusionskontrollerade enheter av en läkemedelsreservoar, som läkemedlet absorberas ifrån lite i taget över till blodbanan. Depåplåster används exempelvis vid rökavvänjning samt vid östrogenbehandling.

Utvärderingsexemplar

Salva Salva är en emulsion av vatten och olja, där vattnet är finfördelat i oljefasen (tabell 2.3, bild 2.9 A). Salvor är fetare och upplevs ofta som kladdigare än krämer. De används på torra hudpartier. Kräm Kräm är emulsion av olja i vatten, där oljan är finfördelad i vattenfasen (bild 2.9 B). Krämer används på fuktiga hudpartier. Feta krämer innehåller mer olja. Liniment och lösningar Liniment och lösningar är beredningsformer för användning på hud och hår, där vätskan av-

Hållbarhet Ett utgångsdatum på förpackningen anger läkemedlets hållbarhet. Då utgångsdatum passeras kan inte längre tillverkaren ansvara för att läkemedlet har effekt. Det bör därför inte användas. Orsakerna är att läkemedlet bryts ned och risken för kontamination ökar. Vid bedömning av läkemedlets hållbarhetstid tas hänsyn till ämnets kemiska stabilitet (då avvikelser på högst 5 % brukar accepteras), förändringar av beredningsformens egenskaper samt risken för kontamination av bakterier. Lagringstider längre än 5 år godtas inte. Avvikelser från de angivna förvaringsföreskrifterna, exempelvis förvaring vid annan läkemedel | 61

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:61

09-04-09 13.21.41

FAKTARUTA 2.1. Användningstid, tid efter brytning för olika beredningsformer av läkemedel.

Beredning

Användningstid

INFUSIONSLÄKEMEDEL (STERILA)

Infusionsvätskor

12 timmar

Koncentrat/pulver till infusionsvätska

Individuell

INJEKTIONSLÄKEMEDEL (STERILA)

Okonserverade Konserverade

12 timmar (15–25 °C) alt. 24 timmar (2–8 °C) – flera patienter – enskild patient

7 dagar 28 dagar

ÖGONDROPPAR OCH ÖGONSALVOR (STERILA)

Okonserverade

– enskild patient

7 dagar

Konserverade

– flera patienter

7 dagar

– enskild patient

28 dagar

NÄSDROPPAR

Endast till en patient

En behandlingsperiod Okonserverade högst 10 dagar

FLYTANDE LÄKEMEDELSBEREDNINGAR

Utvärderingsexemplar

Okonserverade

till prematura barn, inhalation, sårvård 1 vecka kallt

Konserverade

6 månader; undantag 1 månad

DESINFEKTIONSMEDEL

Alkoholbaserade

1 månad till flera patienter

Vattenbaserade

1 vecka till flera patienter

SALVOR, KRÄMER, GEL AVSEDDA FÖR UTVÄRTES BRUK (EJ STERILA)

Okonserverade

– tub, pump

3 månader

– burk, flaska

1 månad kallt

Konserverade

6 månader

GLIDSLEM FÖR KATETERISERING

Okonserverat

temperatur eller exponering för solljus, kan ha stor betydelse för hållbarheten. Vid infusioner och injektioner är det speciellt viktigt att beakta riskerna för bakteriell kontamination. Infusioner som färdigställs på avdelningen ska ges direkt till patienten och

1 vecka kallt

kan inte lagras för att användas vid ett senare tillfälle. Infusionsvätskor som tillverkas i steril miljö, t.ex. på apotek, kan lagras för att användas vid ett senare tillfälle. Lagringstiden varierar och anpassas efter den enskilda infusionsvätskan (faktaruta 2.1).

62 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:62

09-04-09 13.21.42

FAKTARUTA 2.2. Generell indelning av infusionslösningars blandbarhet med

tillsatser av läkemedel. Exempel på lösningar visas inom parentes. LÄMPLIGA: KOLHYDRATLÖSNINGAR (GLUKOS 50 MG/ML)

elektrolytlösningar med låg buffertkapacitet (0,9 % natriumkloridlösning) elektrolyt- och kolhydratlösningar (glukos med natrium och kalium) MINDRE LÄMPLIGA: PLASMASUBSTITUT

aminosyralösningar elektrolytlösningar med hög buffertkapacitet (Ringeracetat) DIREKT OLÄMPLIGA: HELBLOD

blodelement (albumin, plasma, gammaglobulin) fettemulsioner natriumbikarbonat nutritionsblandningar

Tillsatser av läkemedel till infusionsvätskor Ibland tillsätts läkemedel i infusionsvätskor. Då detta kan ge upphov till en rad komplikationer ska det endast göras då det är medicinskt motiverat och andra administreringsvägar är uteslutna, t.ex. via membrankanyl eller trevägskran. Ett annat alternativ är att ge läkemedel som intermittent infusion. Vid tillsats av läkemedel till infusionslösningar kan följande komplikationer inträffa:

pH-skillnaden är, desto större är risken för komplikationer. Huvudregeln är att läkemedel inte ska tillsättas till infusionsvätskor med hög buffertkapacitet6. Natriumkloridlösningar, sterilt vatten och glukoslösningar kan i regel användas för tillsats av läkemedel. Infusionslösningar kan indelas efter hur lämpliga de är för tillsats av läkemedel (faktaruta 2.2). Vid osäkerhet bör blandbarheten kontrolleras, t.ex. genom att man kontaktar närmaste sjukhusapotek. Om ett läkemedel ska tillsättas till infusionsvätskan måste det göras omedelbart innan infusionsvätskan ska användas. Den iordningställda infusionen förses med en etikett med information om vilka läkemedel som har tillsatts.

Utvärderingsexemplar

Utfällning. Det tillsatta läkemedlet bildar en olöslig förening med något ämne i infusionsvätskan eller fälls ut på grund av att infusionsvätskan har ett annat pH. Sönderdelning. Det tillsatta läkemedlet bryts ned i infusionsvätskan. Adsorption. Det tillsatta läkemedlet binds till infusionsvätskans behållare (plast, glas). Bakteriell kontamination. Risken är ökad vid beredning av tillsatsen samt vid insprutning av tillsatsen i infusionsbehållaren. Flera av de komplikationer som kan uppstå beror på att den slutgiltiga lösningens pH avviker från det tillsatta läkemedlets. Ju större

6. Buffertkapacitet är en lösnings förmåga att

motstå en pH-förändring. I lösningar med låg buffertkapacitet ändras pH lätt i riktning mot tillsatsläkemedlets pH. I infusionslösningar med hög buffertkapacitet ändras pH i mindre utsträckning.

läkemedel | 63

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:63

09-04-09 13.21.42

Krossa eller dela läkemedel Ibland är det bäst att dela eller krossa tabletter och kapslar om patienten, t.ex. barn och äldre, inte kan svälja dem hela. Det går utmärkt att krossa eller dela de allra flesta läkemedel, utan att upptaget och effekten påverkas. Beredningsformer där delning eller krossning kan vara ett problem är: depåtabletter eller depåkapslar enterotabletter eller enterokapslar. Depåtabletter eller depåkapslar kan vara olämpliga att dela eller krossa. Depåeffekten kan gå förlorad, vilket kan leda till en ökad risk för biverkningar då koncentrationen kan bli för hög initialt samtidigt som effekten kan utebli i slutet av doseringsperioden. Depåtabletter eller depåkapslar som består av en enda depåenhet bör varken krossas eller delas, medan de som består av flera små depåenheter går att dela men inte att krossa eller tugga. Även enterotabletter eller enterokapslar kan vara olämpliga att dela eller krossa. De har magsaftsresistenta höljen som antingen skyddar magslemhinnan från läkemedlets lokalirriterade effekt eller skyddar läkemedlet från nedbrytning i den sura miljön i magsäcken, eller som frisätter läkemedlet först i tarmen för att utöva en lokal effekt. Om dessa beredningsformer delas eller krossas ökar risken för biverkningar, eller för utebliven eller försämrad effekt. Om enterotabletten eller enterokapseln består av en enda enhet bör den varken delas eller krossas, medan de som består av flera enteroenheter går att dela men inte att krossa eller tugga. Andra anledningar till att tabletter och kapslar inte bör delas eller krossas kan vara att smaken blir oangenäm eller att den som delar eller krossar tabletten kan drabbas av allergiska reaktioner. För cytostatika gäller särskilda skyddsföreskrifter.

Läkemedelstillförsel via sond Näringstillförsel via sond direkt ned till tarmen kan vara ett alternativ för patienter som inte kan svälja eller som av någon annan anledning inte får i sig tillräckligt mycket näring. Tabletter och kapslar måste då krossas innan de administreras i sonden. Det måste vidare vara möjligt att slamma upp den krossade tabletten och kapseln i vatten för att administrera läkemedlet i sonden. Vissa läkemedel bildar en gelliknande massa, som inte går att ge via sonden. Depåtabletter och depåkapslar kan också vara olämpliga att ge i sond, eftersom depåeffekten kan förloras. Beroende på var sondens spets placeras, i magsäcken eller i tarmen, kan det även uppstå vissa problem med enterodragerade tabletter eller kapslar. Om sondens spets läggs i magsäcken är det inte lämpligt att krossa en sådan tablett eller kapsel.

Utvärderingsexemplar Läkemedelshantering

När en patient söker läkare för en åkomma eller ett symtom är läkemedelsbehandling den i särklass vanligaste åtgärden. Läkemedelsanvändningen har ökat explosionsartat, samtidigt som vårdtiderna på sjukhus och besökstiderna hos läkaren har förkortats. För att hantera den höga genomströmningen av patienter på ett rationellt och säkert sätt krävs övergripande gemensamma regler och rutiner som styr läkemedelshanteringen. De beskrivs i Svensk författningssamling (SFS), Socialstyrelsens författningssamling (SOSFS), och Läkemedelsverkets författningssamling (LVFSF). Varje vårdenhet har dessutom lokalt anpassade skriftliga regler och rutiner.

64 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:64

09-04-09 13.21.42

Ansvar I sluten vård ansvarar sjuksköterskan för förvaringen av läkemedel, iordningställandet och överlämningen av ordinerade doser. Sjuksköterskan ska även känna till indikationen för behandlingen och dokumentera patientens intag av läkemedel, samt observera eventuella biverkningar och i vissa fall följa upp läkemedlets effekter.

Rekvisition Läkemedel rekvireras till vårdenheten från apoteket genom en beställning, en rekvisition. I en och samma rekvisition kan flera läkemedel beställas, med undantag för narkotiska produkter, sprit samt licensläkemedel, där endast en produkt får beställas per rekvisition. Blanketten måste vara underskriven av en person med rätt att beställa läkemedel till avdelningen.

envården förs ordinationen in på ett separat journalblad, en ordinationshandling. Barnmorskor och sjuksköterskor som uppfyller Socialstyrelsens kompetenskrav och har genomgått fastställd utbildning kan ordinera vissa läkemedelssubstanser. Barnmorskor får förskriva antikonceptionella medel, och sjuksköterskor får bland annat förskriva vissa produkter mot förstoppning och smärta. Dessutom har de flesta vårdenheter, anpassat efter verksamheten, generella ordinationer för vissa förutbestämda läkemedel som sjuksköterskor efter behovsprövning får ge patienten.

Iordningställande och överlämning Läkemedlet iordningställs med ordinationshandlingen som underlag. Den som iordningställer ett läkemedel ska kontrollera patientens identitet samt läkemedlets namn, styrka, läkemedelsform, dos och doseringstidpunkt. Samma sjuksköterska överlämnar läkemedlen till patienten, och varje enskilt läkemedel signeras i ordinationshandlingen. När läkemedlet lämnas över till patienten ska sjuksköterskan diskutera positiva effekter och eventuella biverkningar av läkemedlet med patienten. Om en patient ska tränas att själv sköta sin läkemedelsbehandling finns det möjlighet att överlämna flera doser på en gång.

Utvärderingsexemplar

Förvaring

När läkemedlen kommer till vårdenheten förvaras de i ett låst läkemedelsförråd som är oåtkomligt för obehöriga. Förbrukningen av narkotika – dess ankomst och uttag – förs in i en särskild förbrukningsjournal. Inventering och kontroll av förbrukningsjournalen ska göras av någon annan än den som ansvarar för läkemedelsförrådet och rekvireringen av läkemedel. Om patienterna har med sig egna läkemedel ska dessa låsas in eller skickas hem igen för att undvika dubbelmedicinering.

Ordination Läkemedel får ordineras av en person som har rätt att utöva läkaryrket i Sverige. En ordination ska innehålla information om läkemedlets namn, beredningsform, styrka, administreringssätt, dosering i antal eller volym samt tidpunkter för administrering. I slut-

ApoDos För patienter som har svårt att hantera medicinburkar och för dem som blivit ordinerade många olika läkemedel kan ApoDos vara ett alternativ. ApoDos är ett system där apoteket dosförpackar samtliga läkemedel som ska tas av en enskild patient vid ett och samma tillfälle. Varje dos är tydligt märkt med patientens namn, innehåll samt när den ska tas. Läkemedlen är antingen förpackade i påsar eller i brickor och räcker i en eller två veckor. läkemedel | 65

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:65

09-04-09 13.21.42

Dosexpeditionen sker på ett ordinationskort som används som recepthandling.

Läkemedelsrelaterade problem När läkemedel skrivs ut finns det alltid en risk att läkemedelsbehandlingen utfaller negativt. Ett läkemedelsrelaterat problem kan uppstå då patienten har fått en felaktig behandling eller inte följer ordinationen. Läkemedelsrelaterade problem leder till ökade kostnader genom ett ökat utnyttjande av sjukvårdsresurser, ökad sjukfrånvaro och ökat lidande för patienten. De totala kostnaderna för felaktig läkemedelsanvändning är svåra att uppskatta, men man räknar med att kostnaden är minst lika stor som kostnaderna för läkemedlen. Läkemedelsrelaterade problem kan indelas i åtta olika kategorier.7

Interaktioner kan ske. Koncentrationen och effekten av ett läkemedel kan påverkas av andra läkemedel, samtidigt födointag och alkoholintag eller rökning. Patienten får eller tar inte läkemedlet. Det kan finnas flera anledningar till att patienten inte tar sitt läkemedel. Patienten kanske inte har råd att hämta ut läkemedlet, får inte den tekniska utrustningen att fungera (t.ex. nebulisator eller insulinpump), kan inte ta den ordinerade beredningsformen (t.ex. stora tabletter som ger sväljproblem) eller kanske inte vill ta sitt läkemedel på grund av upplevd utebliven effekt eller biverkningar. Indikation för behandling saknas. Detta är ett vanligt problem framför allt hos äldre patienter som har många läkemedel.

Utvärderingsexemplar

Behandling är inte insatt trots att indikation finns. Behandlingen kan ha avbrutits, exempelvis på grund av bristfällig information då patienten flyttades från sjukhus till vård- och omsorgsboende. Läkemedelsvalet är mindre lämpligt. Nydebuterad sjukdom kan t.ex. göra att den befintliga läkemedelsbehandlingen blir olämplig.

Interaktioner

Det finns i princip två typer av interaktioner, farmakokinetiska och farmakodynamiska.Vid farmakokinetiska interaktioner påverkas läkemedels absorption, distribution, bindning till transportproteiner, metabolism samt renala utsöndring. Koncentrationen av läkemedlet förändras. Vid farmakodynamiska interaktioner påverkas läkemedlets effekter direkt på receptornivå, t.ex. via synergi eller antagonism.

Läkemedelsdosen är för låg.

Läkemedel–läkemedel

Läkemedelsdosen är för hög. Patienten kan få för låg eller för hög dos av läkemedlet för att sjukvården inte har tagit hänsyn till andra läkemedel, andra sjukdomar eller annan patientspecifik information.

Risken för interaktioner mellan läkemedel ökar i takt med patientens ålder, antalet ordinerade läkemedel och antalet läkare involverade i patientens behandling. I en svensk epidemiologisk studie studerades frekvensen av potentiella läkemedelsinteraktioner hos patienter som hade fått läkemedel förskrivna av läkare i öppenvården8.

Biverkningar kan uppstå.

7. Hepler och Strand, 1990.

8. Linnarsson et al. 1993.

66 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:66

09-04-09 13.21.42

TABELL 2.4. Klassificering av interaktioner.

Klinisk betydelse A.

Sannolikt ingen klinisk betydelse.

B.

Klinisk betydelse oklar.

C.

Kan kräva dosanpassning.

D.

Kan leda till allvarliga kliniska konsekvenser. Kombinationen bör undvikas.

Risken att drabbas av läkemedelsinteraktioner var 12 % för patienter som fick två eller flera läkemedel. Eftersom konsumtionen av läkemedel har ökat sedan studien gjordes är det rimligt att anta att andelen patienter som drabbas av interaktioner har ökat. Utebliven effekt av läkemedel kan i vissa fall förklaras av en interaktion. I interaktionsregistret i FASS kan man se om två läkemedel har potential att interagera med varandra. Interaktionerna i FASS klassas efter klinisk betydelse i A, B, C och D (tabell 2.4). Dessutom anges med siffrorna 1–4 hur väl belagd interaktionen är, där 1 innebär dålig dokumentation och 4 god dokumentation. En läkemedelsinteraktion innebär alltså inte nödvändigtvis att de aktuella läkemedlen inte kan kombineras.

absorptionen genom att förändra magsäckens pH. Grapefruktjuice har dessutom en förmåga att hämma vissa enzymer (t.ex. cyp3A4). Koncentrationen av de läkemedel som bryts ned av dessa enzymer kan därför öka drastiskt. Warfarin är en K-vitaminhämmare som används för att hindra blodet från att koagulera. Födoämnen med högt innehåll av Kvitamin, t.ex. gröna bladgrönsaker och lever, kan motverka effekterna av warfarin.

Sjukdom–läkemedel Även sjukdomar kan påverka ett läkemedels farmakokinetik. Barn med glutenintolerans har ofta en minskad absorption av läkemedel. Sjukdomen förstör tunntarmens villi, tarmludd. Den yta som kan absorbera läkemedel blir därmed mindre. Patienter med leversjukdom kan ha en minskad förmåga att bryta ned läkemedel. Koncentrationerna av vissa läkemedel kan öka drastiskt, vilket innebär en ökad risk för biverkningar. Patienter med försämrad njurfunktion har en minskad förmåga att utsöndra läkemedel via njurarna. Läkemedel som i huvudsak elimineras via njurarna, exempelvis aminoglykosider och digoxin, kan uppträda i alldeles för höga koncentrationer om de ges i ”normal” dos till en patient med nedsatt njurfunktion. Observera att i stort sett alla äldre patienter har en nedsatt njurfunktion.

Utvärderingsexemplar

Föda–läkemedel Även föda kan påverka ett läkemedels koncentration och effekt i kroppen. Upptaget av läkemedel i kroppen kan minska, öka, förlångsammas, accelerera eller vara oförändrat i samband med födointag.Vanligast är det att upptaget av läkemedlet förlångsammas. Konsekvensen blir att en del läkemedel bör tas i samband med måltider, medan andra ska tas före och en del efter, för att optimera upptaget av läkemedel i kroppen. Juicer av apelsin, grapefrukt och andra drycker med högt syrainnehåll kan påverka

Alkohol–läkemedel Farmakokinetiska interaktioner orsakas av att alkohol påverkar vissa läkemedels metabolism. Effekten på läkemedelsmetabolismen beror på hur mycket och under hur lång tid som en person dricker alkohol.Vid sporadiskt intag av alkohol ses en hämning av vissa leverenzymer, vilket kan ge ökade plasmakoncentrationer av läkemedel | 67

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:67

09-04-09 13.21.43

vissa läkemedel, exempelvis warfarin. Långvarig och hög konsumtion av alkohol har motsatt effekt; leverenzymer stimuleras, vilket leder till en ökad nedbrytning av vissa läkemedel. Denna effekt kan sitta kvar flera veckor efter det att alkoholintaget upphört. Farmakodynamiska interaktioner mellan alkohol och läkemedel som påverkar centrala nervsystemet betingas främst av en additivt dämpande effekt. Kombinationen innebär en ökad risk för förstärkt alkoholrus och biverkningar som andningshämning. Risken för dödsfall ökar också. Alkohol har även en kärlvidgande effekt, som förstärks vid samtidig tillförsel av andra vasodilaterande medel, exempelvis nitroglycerin. Kombination med alkohol kan därför leda till sänkt blodtryck. Alkohol har i sig en blodglukossänkande effekt, som naturligtvis kan förstärkas vid samtidig behandling med antidiabetika. Detta ökar risken för hypoglykemi.

Syftet med att förbättra följsamheten är då inte att skapa en perfekt överensstämmelse mellan ordinationen och ”hur patienten gör” utan att öka följsamheten till den nivå där patienten får effekt av sin behandling. Hur stor andel av ett specifikt läkemedel en patient måste ta för att få denna effekt är dock inte alltid känt. Generellt antar man att patienten måste ta minst 80–90 % av läkemedlet för att få den väntade effekten. Följsamheten kan undersökas bland annat genom intervju med patienten, frågeformulär, tabletträkning, kontroll av receptuttag och mätning av läkemedelskoncentrationer i plasma. Det är väl känt att patienter inte alltid följer läkemedelsordinationen. Undersökningar i Sverige har visat att ungefär vart tredje recept aldrig ens hämtas ut från apoteket. För långtidsmedicinering vid kroniska sjukdomar uppskattas andelen följsamma patienter vara högst 50 %.

Patienters följsamhet – compliance

Orsaker till bristande följsamhet

Utvärderingsexemplar

För att läkemedel ska ge önskad effekt utan oacceptabla biverkningar måste medlen väljas, användas, doseras och följas upp korrekt. Valet av läkemedel, användningssätt och dos samt definiering och dokumentation av behandlingsmål bör göras i samarbete med patienten. Om patienten inte är delaktig finns risk att följsamheten till behandlingen blir dålig. Följsamhet, på engelska compliance, definieras ofta som ”i vilken grad en patients beteende (följa läkemedelsordinationer, dietråd eller livsstilsförändringar) överensstämmer med råd från vården”.9 En annan definition är relaterad till resultatet av behandlingen.

Anledningen till den dåliga följsamheten kan antingen vara omedvetna handlingar, exempelvis glömska och krånglig doseringsregim, eller medvetna val, exempelvis rädslan för biverkningar. Patienten kommer även att göra en bedömning av nyttan av behandlingen och överväga eventuella nackdelar.

Concordance Begreppet samsyn, ”concordance”, har börjat diskuteras som en väg till ökad följsamhet och bättre läkemedelsanvändning. Samsyn innebär att vårdgivare och patient tillsammans bestämmer när och hur läkemedel ska användas. Även om patientens syn på hälsa skiljer sig från vårdgivarens, bör den inte betraktas som mindre viktig. Patienter som blir

9. Haynes 1979.

68 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:68

09-04-09 13.21.43

ordinerade ett läkemedel som de inte vill ha kommer med största sannolikhet inte att ta det10.

Åtgärder för att öka följsamheten Om orsaken till den dåliga följsamheten är glömska finns en mängd olika åtgärder för att öka patientens följsamhet:

dock metoder för att försöka påverka patientens attityder och skapa en ökad delaktighet: Skapa en god relation, så att patienten vågar ställa ”dumma” frågor. Individanpassa muntlig och eventuellt skriftlig information om sjukdomen och läkemedlen till patienten och eventuellt till anhöriga.

Gör intaget av läkemedel till en del av patientens dagliga rutiner. Om patienten exempelvis alltid går upp och hämtar tidningen klockan 7.00, kan detta vara en lämplig tidpunkt för att ta morgondosen av läkemedlet.

Låt patienten sköta sina läkemedel själv även under sjukhusvistelser.

Förenkla doseringen. Dosering oftare än två gånger dagligen ger generellt en sämre följsamhet.

Följsamhet i sluten vård

Hitta lämpliga tider för intag av läkemedel. Ge t.ex. inte diuretika till kvällen.

Låt patienten själv justera dosen i förhållande till symtomens svårighetsgrad, t.ex. vid astma och diabetes.

I sluten vård övertas ansvaret för patientens läkemedelsanvändning av sjukvården, vilket temporärt eliminerar problemen med felanvändning och dålig följsamhet. Detta leder dock till att brister i patientens hantering och användning av läkemedel inte upptäcks. Dessutom finns risken att patienter som har underdoserat hemma kan bli ”överdoserade” när de är inlagda på sjukhus.

Utvärderingsexemplar

Använda doseringsask, Dosett, så att patienten ser att tabletterna är tagna. För patienter som måste medicinera ofta, exempelvis de som har Parkinsons sjukdom, finns doseringsaskar med alarm som ringer då det är dags att ta nästa dos. Låt anhöriga eller hemtjänstpersonalen ta fram läkemedlen till patienten, alternativt fylla på doseringsasken.

Om orsaken istället är att patienten inte följer ordinationen på grund av medvetna val, kan det vara svårare att öka följsamheten. Det finns 10. Arbetsgruppen för bättre läkemedelsanvänd-

ning, ABLA, arbetar för att skapa förutsättningar för läkare, sjuksköterskor och farmaceuter att förbättra patienternas följsamhet. Målet är att göra patienten mer delaktig i sin behandling, skapa samsyn, säkerhetsställa att patienten vet varför och hur ordinerade läkemedel ska användas samt förbättra samarbetet mellan professionerna.

Biverkningar Biverkning är en ”skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel, som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar …”.11 Effekter orsakade av felaktig användning eller avsiktlig överdos räknas alltså inte som biverkningar. Enligt EUs regler för rapporteringskrav inkluderas dock även förgiftningar med, och missbruk av, läkemedel. Allvarlig biverkning innefattar ”biverkning som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhus11. Läkemedelsverkets författningssamling, LVFS,

2001:12.

läkemedel | 69

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:69

09-04-09 13.21.43

vård, leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning, eller utgörs av en medfödd anomali eller defekt”.11 Frekvens, art och svårighetsgrad av biverkningar varierar mellan olika produkter och även mellan produkter inom samma läkemedelsgrupp. Acceptansen för biverkningar som uppkommer vid läkemedelsbehandling varierar med bakomliggande sjukdomstillstånd. Exempelvis kan en låg frekvens av blodbildsförändringar anses vara en acceptabel biverkan för ett cytostatikum, medan det är helt oacceptabelt för ett läkemedel mot tillfällig huvudvärk. Känsligheten för att utveckla biverkningar varierar mycket mellan olika patienter. Äldre patienter löper en högre risk att drabbas av biverkningar. Det går dock oftast inte att förutsäga vilka enskilda patienter som kommer att drabbas av en viss biverkan då behandlingen påbörjas. Biverkningar kan uppstå på grund av att läkemedelssubstansen inte är tillräckligt specifik för att verka endast på det önskade stället. Behandlingen av en urinvägsinfektion eftersträvar t.ex. en antibakteriell effekt endast i urinvägarna, men eftersom upptaget av dessa antibiotika är systemiskt kan läkemedlet även verka i andra delar av kroppen. Det kan ge upphov till biverkningar och bieffekter. Läkemedelsbiverkningar kan likna i stort sett alla kända sjukdomssymtom. Därför måste man alltid ta i beaktande att patientens sjukdomssymtom kan vara orsakade av läkemedel. Läkemedelsbiverkningar uppskattas till den femte vanligaste dödsorsaken i USA. Studier har vidare visat att 5 till 10 % av alla sjukhuspatienter har en biverkan som enda eller starkt bidragande orsak till inläggning. Var tionde patient som ligger inne på sjukhus drabbas dessutom av biverkningar. De direkta kostnaderna för ökad sjukhusvård

på grund av biverkningar har uppskattats till minst 500 miljoner kronor per år i Sverige. De flesta biverkningar som leder till sjukhusvård eller inträffar på sjukhus är dosberoende och därmed förutsägbara. Det går därför ofta att undvika dem genom att öka noggrannheten i val och kombinationer av läkemedel samt i dosering och uppföljning av patienterna.

Indelning och rapportering av biverkningar Typ A-biverkningar Typ A-biverkningar kan relateras till läkemedlets farmakologiska verkningsmekanism och uppträder när läkemedel används i terapeutiska doser. Biverkningarna är oftast förutsägbara. I stort sett alla patienter kan drabbas om dosen är tillräckligt hög. De flesta av dessa biverkningar är reversibla, men de kan ställa till bekymmer då patientens följsamhet till sin behandling kan påverkas negativt. Då typ A-biverkningar oftast är dosberoende kan problemen minska vid dosreduktion och försvinner nästan alltid när läkemedlet sätts ut.

Utvärderingsexemplar

Typ B-biverkningar Typ B-biverkningar orsakas inte av någon känd farmakologisk verkningsmekanism utan kan utlösas av t.ex. allergi. Den här typen av biverkning är oberoende av given dos och går inte att förutsäga, förutom när en patient tidigare har fått samma reaktion. Typ B-reaktioner är sällsynta och ofta av allvarlig art. Det är oftast den här typen av läkemedelsbiverkning som leder till att läkemedel dras in från marknaden.

70 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:70

09-04-09 13.21.43

Ytterligare indelning För vissa läkemedel kan biverkningar uppträda långt efter att patienten börjat ta läkemedlet, eller till och med sedan patienten slutat använda det.Vissa läkemedel, exempelvis cytostatika och immunsuppressiva läkemedel, kan inducera cancertillväxt som inte uppmärksammas förrän flera år efter att medicineringen påbörjats. Eftersom det tar lång tid att utveckla cancer är det svårt att avgöra om ett läkemedel är cancerframkallande eller inte. FASS delar också in biverkningarna efter vilket organsystem som drabbas, t.ex. huden, levern eller mag–tarmkanalen. Frekvens FASS indelar vidare biverkningarna efter hur vanligt förekommande de har varit i kliniska studier. Tidigare fanns tre nivåer – vanliga, mindre vanliga och sällsynta. De kommer successivt att ersättas med fem nivåer: mycket vanliga (> 1/10), vanliga (1/10–1/100), mindre vanliga (1/100–1/1 000), sällsynta (1/1 000–1/10 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningsinformationen i FASS bygger vanligen på studier av ett begränsat antal patienter, omkring ett tusental. Patienterna är ofta selekterade på så sätt att de som är äldre, har andra komplicerade sjukdomar eller använder många andra läkemedel inte brukar ingå i studierna. Detta är bakgrunden till att sällsynta biverkningar sällan finns rapporterade då läkemedlet registreras. Dessutom varar studierna sällan längre än ett halvår, vilket resulterar i att långtidseffekterna av ett läkemedel ofta är ofullständigt kända.

ningar samt biverkningar som verkar öka i frekvens till Läkemedelsverket. För nya läkemedel ska alla misstänkta biverkningar, utom de som finns upptagna som vanliga biverkningar i FASS-texten, rapporteras. Samma rapporteringsregler gäller för biverkningar av naturläkemedel och läkemedel som används till djur. Blanketter för biverkningsrapportering finns på Läkemedelsverkets webbplats och i FASS. Läkemedelsverkets biverkningsenheter finns i Stockholm (Karolinska och Huddinge), Göteborg, Umeå, Uppsala, Linköping och Lund. Varje år rapporteras flera tusen fall av biverkningar. Det är troligtvis bara toppen på ett isberg. Styrkan med denna rapportering är att misstankar om nya läkemedelsbiverkningar snabbt kan fångas upp.

Läkemedelsinformationscentraler

Utvärderingsexemplar

I Sverige finns sju regionala läkemedelsinformationscentraler, LIC. De ligger i Stockholm (Karolinska Universitetssjukhuset Solna/Huddinge), Göteborg, Umeå, Uppsala, Linköping och Lund. På LIC samarbetar kliniska farmakologer och farmaceuter för att svara på patientrelaterade frågor från sjukvården och apoteken. LIC utreder också olika typer av läkemedelsproblem, lämnar producentobunden och evidensbaserad information om läkemedel och utgör en resurs för landets läkemedelskommittéer.

Biverkningsrapportering Den som bedriver verksamhet inom hälsooch sjukvård ska rapportera samtliga allvarliga biverkningar, samtliga oförutsedda biverkläkemedel | 71

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs1:71

09-04-09 13.21.43

Läkemedel vid nedsatt njur- eller leverfunktion PER NORLÉN

Nedsatt njurfunktion För läkemedel som till betydande del elimineras via njurfiltration behöver man ofta anpassa dosen till patientens njurfunktion. Med njurfunktion menas i det här fallet patientens glomerulära filtrationshastiget, GFR. Denna följs vanligen med kreatininclearance, som avspeglar GFR och anges i ml/minut. Många läkemedel, t.ex. ACE-hämmare och antibiotika som penicilliner och aminoglykosider, elimineras främst genom njurfiltration eller aktiv utsöndring i njurtubuli. Vid nedsatt njurfunktion kan plasmakoncentrationerna öka mångfalt, med risk för biverkningar som följd. Dosen bör därför minskas i förhållande till patientens njurfunktion. För läkemedel där det finns risk för allvarliga biverkningar redan vid måttligt ökade plasmakoncentrationer, alltså för läkemedel med litet terapeutiskt fönster, sänker man dosen redan vid måttligt nedsatt njurfunktion, kanske då njurfunktionen sjunkit till hälften av den normala. Vid uttalad funktionsnedsättning, som vid kreatininclearance på 30–40 ml/minut eller lägre, behöver man reducera dosen för många läkemedel och helt avstå från andra.

Nedsatt leverfunktion På motsvarande sätt kan man anta att de läkemedel vars effekt riskerar att påverkas vid nedsatt leverfunktion är de som till avgörande del elimineras av leverenzymer. Dessutom kan nedsatt leverfunktion leda till minskad första-passageeffekt, och även till att läkemedel som aktiveras av leverenzym, prodrugs, påverkas. Levern har dock betydande överkapacitet för de flesta läkemedel, och vanligen kan leverfunktionen minska ordentligt innan ökningen av plasmakoncentrationerna blir kliniskt betydelsefulla. SAMMANFATTNING LÄKEMEDEL VID NEDSATT NJUR- ELLER LEVERFUNKTION Vid nedsatt njurfunktion bör man överväga att minska dosen för läkemedel som elimineras via njurarna, och som har litet terapeutiskt fönster.

Utvärderingsexemplar

Vid leversjukdom behöver man vanligen inte dosjustera förrän vid uttalad funktionsnedsättning.

72 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 72

09-04-09 13.21.44

Läkemedel under graviditet och amning

som ju kan jämställas med gifter ur fostrets synvinkel. En liten andel av läkemedlet tar sig ändå ofta över, vilket man måste ta hänsyn till.

PER NORLÉNNORLÉN

Farmakokinetiska förändringar under graviditet

G

raviditeten och amningsperioden innebär stora förändringar i kvinnans kropp, vilket i sin tur leder till att läkemedel omsätts i annan omfattning än vanligt. Dessutom finns en uppenbar risk att även fostret påverkas vid behandling, eftersom de flesta läkemedel i någon omfattning passerar blod– placentabarriären och tar sig över till fostret, eller passerar över till det ammande barnet. Nedan beskrivs dels farmakokinetiska förändringar under graviditet, dels fosterskadande effekter av läkemedel under graviditet och amning.

De fysiologiska förändringar som sker i kvinnans kropp för att ge näring till det växande fostret kommer att påverka läkemedels absorption, distribution och elimination. Stora förändringar sker bland annat i hjärt–kärlsystemet. Albuminkoncentrationen minskar, vilket leder till lägre proteinbindningsgrad för många läkemedel. Effekten kan bli en något ökad distribution och eventuellt ökad elimination, men detta verkar inte ha någon avgörande betydelse för de flesta läkemedel. En annan effekt är att blodvolymen ökar med nästan 50 %, samtidigt som blodflödet till viss del omfördelas så att livmoder, bröst, njurar och hud får ökad försörjning. Detta påverkar läkemedels distribution. Sammanfattningsvis kan man säga att graviditet påverkar farmakokinetiken för många läkemedel. För de flesta läkemedel kommer effekten att bli något lägre plasmakoncentrationer, men exempel på motsatsen finns.

Utvärderingsexemplar

Läkemedel under graviditet Vanligen är koncentrationen av ett läkemedel lägre hos fostret än hos modern, vilket beror på att blod–placentabarriären, liksom blod– hjärnbarriären, minskar passage av många ämnen. En orsak är att kapillärerna i moderkakan inte är fenestrerade, dvs. det finns inga mellanrum mellan kärlväggens celler. Därför måste läkemedelsmolekylerna diffundera genom cellmembranen för att nå fram till fostret. Dessutom finns aktiva mekanismer för att skicka tillbaka de molekyler som diffunderar över till fostret. Här har transportproteinet pglykoprotein stor betydelse, eftersom det effektivt transporterar olika substanser tillbaka till moderns blod. Detta proteins evolutionära roll har varit att skydda fostret från giftiga substanser som modern exponerats för. Men det skyddar alltså även mot många läkemedel,

Njurfiltration Det ökade blodflödet till njurarna kommer att öka njurclearance. Därför får man räkna med att läkemedel som främst elimineras genom filtration, t.ex. penicilliner, kommer att utsöndras snabbare. Njurclearance börjar öka omkring graviditetsvecka 6 och når sin topp runt vecka 30, för att sedan minska långsamt fram till förlossningen.

läkeme de l unde r g raviditet och amning | 73

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 73

09-04-09 13.21.44

Levermetabolism De hormonella omställningar som ses under graviditeten kommer dessutom att påverka leverenzymer, så att en del läkemedel bryts ned snabbare och andra långsammare.Vilken effekt som ses beror på vilka enzymer som svarar för läkemedlens elimination. Den kanske största effekten ses på enzymet cyp3A4, som bryter ned många av våra vanligaste läkemedel (se kapitel 1, tabell 1.2, s. 48). Detta enzym kommer att induceras under graviditet, vilket leder till ökad nedbrytning av många läkemedel, ibland i sådan omfattning att dosen bör ökas kompensatoriskt. Även leverns förmåga att konjugera läkemedel ökar. Detta kommer också att leda till snabbare elimination av vissa läkemedel, t.ex. lamotrigin. Eftersom lamotrigin är ett antiepileptikum kan ökad nedbrytning öka risken för epileptiska anfall, och dosjustering kan behövas även här.

kunna förutsäga alla risker. Därför hamnar man ofta i ett slags moment 22: För att våga ge läkemedel till gravida vill man känna till hur läkemedlet påverkar foster, vilket man inte vet förrän man har gett det till ett stort antal gravida. I Sverige insamlas uppgifter om gravida i Medicinska födelseregistret. Man kan utifrån dessa data jämföra missbildningsfrekvensen bland nyfödda där mamman inte har tagit några läkemedel under graviditeten, med frekvensen bland nyfödda där mamman tagit olika typer av produkter. För en del läkemedel finns ganska säkra data som visar att missbildningsfrekvensen inte ökar, men för många läkemedel är underlaget för litet för att det ska gå att uttala sig om risken. Som grundregel kan man dock säga att risk för missbildningar endast finns om läkemedlet ges strax före eller under den period då fostrets vävnader utvecklas. Om embryot exponeras innan det fått fäste i livmodern och innan organutvecklingen påbörjats är effekten ”allt eller inget”: Antingen överlever embryot utan skador, eller så dör det. Efter att embryot fått fäste och börjat utvecklas till ett foster kommer påverkan att bero på vilka organ som håller på att utvecklas under den period då exponering sker. Organen anläggs under den första trimestern, ungefär mellan dag 17 och dag 60, och det är under denna period som missbildningar kan uppkomma. Läkemedel som man vet kan påverka organanläggning och ge missbildningar innefattar, förutom talidomid (Neurosedyn), bland annat flera antiepileptika, alkohol, metotrexat och litium.

Utvärderingsexemplar

Fosterskadande effekter av läkemedel Läkemedel till gravida innebär särskilda ställningstaganden, eftersom läkemedlet inte bara kommer att påverka kvinnan utan även hennes foster. Man får då väga risken för läkemedelsorsakade skador på fostret mot de risker som obehandlad sjukdom medför, både för kvinnan och för fostret. De skador som läkemedel kan orsaka på foster kan grovt indelas i missbildningar, s.k. teratogena effekter, och andra ogynnsamma effekter på fostret, direkta eller indirekta.

Andra skador Missbildningar Risken för missbildningar kan till viss del förutsägas utifrån djurförsök under utvecklingen av ett läkemedel. Men eftersom varje djurslag är sin särart kommer man inte att

Skador kan förstås uppkomma även vid läkemedelsbehandling senare under graviditeten, men då inte som missbildningar. Då blir följden t.ex. effekter på psykisk utveckling, påverkan på födelsevikten, påverkad organ-

74 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 74

09-04-09 13.21.44

funktion, för tidig födsel eller missfall. Ett exempel är tetracyklin, ett antibiotikum som inlagras i benvävnad och kan påverka skelettets tillväxt och ge missfärgning av tänder, om det ges under andra halvan av graviditeten.

Kategorisering av risk För de flesta läkemedel i FASS finns en rubrik som ger vägledning om vilka risker som är associerade med behandling under graviditet. Läkemedlen bedöms med en skala från A till D. Kategori A innebär mångårig erfarenhet av läkemedlet, att det har använts av ett stort antal gravida kvinnor och att man inte har funnit några belägg för vare sig ökad missbildningsfrekvens eller annan påverkan på fostret i samband med detta. Med andra ord är dessa läkemedel troligen ofarliga under graviditet. Kategori C och D innebär att det finns belägg för att läkemedlet ökar risken för fosterskador.

nämnas att man vid depressionsbehandling föredrar SSRI-produkter sertralin framför fluoxetin i samma grupp. Orsaken är att sertralinkoncentrationen hos fostret blir ungefär en hundradel av moderns koncentration, medan motsvarande koncentration för fluoxetin är en tiondel. Oavsett graden av anrikning är normalt den totala mängd läkemedel som det ammande barnet får i sig liten, och den kommer sällan att ge några farmakodynamiska effekter. Men eftersom nyfödda har sämre förmåga att eliminera läkemedel, i synnerhet under den första levnadsmånaden, vill man ha så stora säkerhetsmarginaler som möjligt. SAMMANFATTNING LÄKEMEDEL UNDER GRAVIDITET OCH AMNING Under graviditeten ökar både njur- och leverelimination för många läkemedel, vilket kan leda till lägre plasmakoncentrationer hos modern.

Utvärderingsexemplar

Fosterskadande effekter innefattar missbildningar, s.k. teratogena effekter, och övriga ogynnsamma effekter.

Läkemedel under amningsperioden Normalt förekommer läkemedel i något lägre koncentration i bröstmjölk än i blod, men detta skiljer sig mellan olika läkemedel. En faktor som har betydelse är att mjölken har något lägre pH än blod. Därför kommer läkemedel som är svaga baser att till viss del anrikas i mjölken (se syra–basfällor i kapitel 1, avsnittet Farmakokinetik). Dessutom kan hög proteinbindningsgrad i blodet göra att en mindre andel läkemedel har möjlighet att diffundera över till bröstmjölken. Som tumregel kan man anta att basiska läkemedel med låg proteinbindningsgrad anrikas i mjölken i större utsträckning än andra läkemedel. Graden av anrikning i mjölken kan vara viktig att ta hänsyn till om det finns flera olika läkemedel att välja mellan. Som exempel kan

Teratogena effekter kan uppkomma om fostret exponeras för läkemedel under graviditetens första två månader. Den mängd läkemedel som ammande barn exponeras för är generellt liten, men måste beaktas, bland annat då nyfödda barn har sämre förmåga att eliminera läkemedel.

läkeme de l unde r g raviditet och amning | 75

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 75

09-04-09 13.21.44

Läkemedel och äldre

Farmakokinetiska förändringar

ÅSA BONDESSON

Absorption Upptaget av läkemedel förändras endast marginellt med ökad ålder. Biotillgängligheten, och därmed mängden läkemedel som når ut i blodet, anses för de flesta läkemedel vara oförändrad. Det är dock vanligt med fördröjd ventrikeltömning, nedsatta tarmrörelser och ett minskat blodflöde i mag–tarmkanalen. I praktiken innebär förändringarna ett förlångsammat upptag av läkemedel, ett slags naturlig depåeffekt.

L

äkemedel är den vanligaste och viktigaste medicinska behandlingsformen för äldre. Äldre patienter har ofta en komplicerad sjukdomsbild med multipla diagnoser och använder därför många läkemedel. Polyfarmaci, bruket av många läkemedel, leder till en ökad risk för biverkningar, interaktioner och felmedicinering samt ökad risk för dålig följsamhet. Äldre på vård- och omsorgsboenden i Sverige använder i genomsnitt ett tiotal olika läkemedel, medan äldre som bor hemma och är patienter inom öppenvården bara använder hälften så många. Läkemedelskonsumtionen visar dessutom en tendens att öka år från år. Vissa läkemedel, exempelvis antikolinergika och bensodiazepiner med lång halveringstid, är direkt olämpliga att ge till äldre patienter då effekten av behandlingen för de flesta inte överväger de negativa effekterna. Grunderna för en god användning av läkemedel hos äldre är att indikation för behandlingen finns, att läkemedlet har effekt samt att behandlingen ger så få biverkningar som möjligt. Då äldre patienter är speciellt känsliga för biverkningar är det viktigt att följa upp läkemedelsbehandlingen för att se om den har effekt och inte orsakar oacceptabla biverkningar. Med stigande ålder försämras kroppens förmåga att ta upp, fördela, omvandla och utsöndra läkemedel. Detta är exempel på farmakokinetiska förändringar. Med stigande ålder sker dessutom förändringar som kan påverka känsligheten för läkemedel, dvs. farmakodynamiska förändringar.

Distribution Den viktigaste åldersbetingade förändringen som påverkar distributionen av ett läkemedel är att kroppssammansättningen förändras. Andelen kroppsvatten minskar och andelen kroppsfett ökar. Detta innebär att fettlösliga läkemedel har en ökad risk för att ackumuleras då distributionsvolymen och därmed halveringstiden ökar. Halveringstiden för bensodiazepinen diazepam kan öka upp till fyra gånger hos äldre. Risken för biverkningar, som ”dagen efter”-effekter, ökar därmed. Äldre patienter bör därför inta lägre doser av långverkande bensodiazepiner eller om möjligt undvika dem helt.

Utvärderingsexemplar

Elimination Förmågan att eliminera läkemedel försämras med stigande ålder. Åldrandet kan minska leverns volym och blodflöde samt kapaciteten i vissa enzymsystem. Blodflödet i levern kan hos en äldre person vara halverat, vilket främst påverkar läkemedel med en hög förstapassagemetabolism, t.ex. morfin. Den glomerulära filtrationshastigheten minskar kontinuerligt efter 30–40 års ålder med 1 ml/minut/år. Filtreringsförmågan och därmed njurfunktionen kan därför vara halverad hos en äldre patient. Läkemedel som i

76 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs2:76

09-04-09 13.21.44

huvudsak elimineras via njurarna, exempelvis perorala antidiabetika och digoxin, ackumuleras därför. Det är viktigt att känna till att serumkreatinin inte är ett tillförlitligt mått på njurfunktionen för äldre, eftersom muskelmassan minskar med stigande ålder. Äldre patienter kan ha ett normalt serumkreatinin trots att njurfunktionen är nedsatt.

Farmakodynamiska förändringar Med stigande ålder förändras känsligheten för läkemedel på grund av förändringar i receptorer samt nedsatt funktion i olika organ. I allmänhet ökar känsligheten för läkemedel med stigande ålder. Äldre patienter får därför ofta biverkningar av läkemedel med blodtryckssänkande effekter, läkemedel med förstoppande egenskaper samt läkemedel som påverkar det centrala nervsystemet. En minskad känslighet kan dock ses för vissa läkemedel. Ett exempel är att förmågan för hjärtats betareceptorer att reagera på betastimulerande och betablockerande läkemedel avtar.

är en vanlig bidragande orsak till förvirring hos äldre. Sammanställningar har visat att läkemedel var den enda bidragande orsaken till de utlösta förvirringstillstånden i 10 till 30 % av fallen. Läkemedel som minskar genomblödningen i hjärnan, exempelvis blodtryckssänkande läkemedel, kan orsaka förvirring hos äldre patienter. Läkemedel som dämpar hjärnans nervfunktioner, exempelvis neuroleptika, bensodiazepiner och antikolinerga läkemedel, kan ha samma effekt. Det finns även andra läkemedelsgrupper som kan orsaka förvirringstillstånd, tabell 2.5. Genom att dosen minskas eller läkemedel som kan orsaka förvirring sätts ut kan patienten bli återställd. Även sjukdomstillstånd, som hypo- och hyperglykemi, infektioner, urinretention, och dehydrering, samt omgivningsfaktorer som miljöombyte, kan utlösa förvirringstillstånd.

Utvärderingsexemplar

TABELL 2.5. Exempel på läkemedelsgrupper som

Läkemedel som kan orsaka förvirring hos äldre patienter Förvirringstillstånd karakteriseras av en försämrad förmåga att fokusera samt en försämrad intellektuell förmåga. Tillståndet är en funktionsstörning och inte ett tecken på underliggande permanent skada. De direkta orsakerna till att äldre i större utsträckning drabbas av förvirring är dåligt kända, men förklaringen kan i viss mån vara den minskade fysiologiska reservkapaciteten, vilken leder till att marginalen för störningar är mindre. Orsaken till att patienter drabbas av förvirring är ofta multifaktoriell. Känsliga patienter tål endast en ytterst liten förändring i hjärnfunktion innan de drabbas. Läkemedel

kan orsaka förvirringstillstånd. Listan är inte fullständig. Med ortostatism avses läkemedel som kan orsaka lågt blodtryck. Till neurologiläkemedel räknas läkemedel vid Parkinsons sjukdom samt epilepsi. Publiceras med tillstånd av Patrik Midlöv. Kortison Opioider Neuroleptika Förstämningsläkemedel Ulkusläkemedel Sömnmedel & anxiolytika Inkontinensläkemedel Ortostatism Neurologiläkemedel

läkemedel och äldre | 77

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd Avs2:77

09-04-09 13.21.45

Läkemedelsutveckling PER NORLÉN, ERIK LINDSTRÖM

så mycket kunskap som möjligt om vilka molekyler och signalvägar som är viktiga i sjukdomsprocessen för att man ska hitta möjliga angreppspunkter. Sedan syntetiserar man substanser som antingen förstärker eller hämmar dessa signalvägar. Denna process beskrivs nedan.

L

Steg 1: Identifiera målproteiner

äkemedelsutveckling kan delas upp i en preklinisk och en klinisk fas. Den prekliniska fasen är den del där man försöker identifiera lovande läkemedelskandidater genom testning i djurförsök. Den kliniska fasen involverar försök på människa och delas in i fyra olika faser, fas I till IV (se nedan).

Preklinisk fas Det finns olika strategier för framtagning av läkemedel. En är att försöka hitta verksamma ämnen i naturen. En annan är att först identifiera olika sjukdomsmekanismer och sedan syntetisera aktiva substanser mot dessa. Om man utgår från ämnen i naturen kanske man börjar med att samla in bakterier, svampar eller växter under expeditioner i regnskogar, eller man kanske utgår från växter som används i lokal folkmedicin. Därefter kan man testa om extrakt från utgångsmaterialet kan tänkas ha effekt mot den sjukdom som ska behandlas. Om man t.ex. letar efter substanser med antibakteriella effekter testar man om extraktet hämmar bakterietillväxt. Om växtextraktet är effektivt går man vidare och renar fram de olika substanser som finns i detta och tar reda på vilken av dem som är aktiv. Därifrån går man vidare till steg 3 nedan. Den andra metoden är dock vanligare, dvs. att man utgår från de mekanismer i kroppen som man vill påverka. Först bestämmer man sig för vilken sjukdom man vill ta fram läkemedel mot. Därefter gäller det att samla

Anta att det behövs ett nytt läkemedel mot en parasitsjukdom. Om det är känt hur parasitens fysiologi skiljer sig från vår egen går det kanske att hitta en receptor eller ett enzym som är avgörande för parasitens överlevnad men som saknas, eller är strukturellt annorlunda, hos människan. Att rätt målprotein väljs är avgörande för att man ska kunna ta fram ett verksamt läkemedel utan alltför svåra biverkningar. Därför ägnas ofta stora forskningsresurser åt att klarlägga alla detaljer i de mekanismer man är intresserad av. Ett annat exempel där det redan finns flera läkemedel är depression, där signalsubstansen serotonin har identifierats som en viktig komponent. Genom forskning och litteraturstudier har man kommit fram till att ett effektivt sätt att öka serotoninnivåerna i kroppen är att hämma det transportprotein som står för återupptag av serotonin i cellerna. Ett annat relativt nytt sätt att identifiera nya, unika målproteiner är att undersöka förekomsten av dessa hos sjuka jämfört med friska. Det finns numera tekniker som gör att man snabbt kan undersöka förekomsten av tusentals potentiella målproteiner i biopsier från människa. En ökad (eller minskad) förekomst av ett målprotein hos sjuka kan tyda på att målproteinet spelar en roll i sjukdomsprocessen.

Utvärderingsexemplar

78 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 78

09-04-09 13.21.45

Steg 2: Identifiera lovande kemiska substanser I detta steg försöker man hitta molekyler som påverkar det målprotein som valts ut. Detta kan idag göras med hjälp av industrirobotar som kan undersöka effekten av hundratusentals substanser, en process som kallas high throughput screening. I korta drag försöker man koppla målproteinet till någon form av signal som är lätt att studera. Därefter exponerar man målproteinet för mängder av substanser tills man hittat ett antal som binder till den, eller som utlöser en signal. För att hitta substanser som hämmar serotoninåterupptag försöker man kanske hitta en modell där det går att se om de substanser som screenas binder till det aktuella transportproteinet. Långt ifrån alla projekt inom läkemedelsindustrin innebär att man riktar sig mot nya målproteiner med unika substanstyper. I många fall kan andra företag redan ha visat att en substans mot ett speciellt målprotein är effektiv mot en sjukdomsprocess hos människa. Ofta finns dock brister hos de första substanser som kommer ut på marknaden, t.ex. att de måste ges intravenöst på grund av dålig farmakokinetik eller att de har vissa biverkningar. Därför påbörjas många projekt med avsikten att förbättra en befintlig kemisk struktur. Det nya optimerade läkemedlet kan kanske ges som tablett eller har färre biverkningar. Ibland kallas dessa uppföljare för metoo-preparat för att förringa betydelsen av dem11, men termen follow-on-preparat är mer adekvat.

Steg 3–4: Förädling av substanser När man väl hittat ett antal substanser som har önskad effekt är det dags att förädla dessa så att man kan öka deras affinitet och selektivitet. De substanser som har valts ut används som mall för att syntetisera liknande molekyler, ofta med syfte att de ska binda så hårt som möjligt till målproteinet, med minsta möjliga tendens att binda till andra strukturer. De med bäst farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper går vidare och testas i olika djurmodeller. Här är man förutom den farmakologiska effekten intresserad av substansens toxicitet, alltså dess giftighet.

Steg 5: Val av läkemedelskandidater Insamlade data vägs samman, och de substanser som är mest lovande väljs ut som s.k. läkemedelskandidater. Därmed är det också dags för mer omfattande toxicitetstester. Normalt vill man visa att substansen har god säkerhet och tolerabilitet i minst två djurslag, där ett ofta är råtta. Innan en enkeldos ges till en människa brukar man ha minst 1–2 veckor långa toxicitetsstudier på djur, och i många fall väljer man att testa 4 veckor för att snabbt kunna gå vidare med längre dosering till människa. Fosterskadande effekter utreds också, men detta är mycket kostsamt och sker ofta inte förrän ganska sent i utvecklingsfasen. Flera olika typer av test genomförs, som fertilitetstest, test för teratogenicitet där man utreder risk för missbildningar och test för att se om det finns risker med substansen vid förlossning och under nyföddhetsperioden.

Utvärderingsexemplar

11. Me too-begreppet lanserades när beta-1-

antagonisten metoprolol kom som uppföljare till atenolol. Det kallades för me-too-prolol av det företag som ägde rättigheterna till atenolol.

läkemedelsutveckling | 79

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 79

09-04-09 13.21.45

Klinisk fas Fas I: Säkerhet och farmakokinetik utvärderas Fas I är de första studierna på människa. De utförs vanligen på friska frivilliga män. Orsaken till detta är att kvinnor inte kan exponeras förrän man har utfört omfattande djurstudier som visar att substansen inte bör vara förenad med risk för fosterskador eller skador på reproduktionsorganen. De första studierna involverar mellan 20 och 100 personer. Syftet är att klargöra läkemedelskandidatens säkerhetsprofil, samt hur den absorberas, distribueras och elimineras. Den första studien på människa är en enkeldosstudie, eller singeldosstudie. Den kallas FTIH-studie, first time in human, eller SAD-studie (single ascending dose).

att flera personer utsätts för skadliga effekter, om de försök och beräkningar som gjorts utifrån djurdata inte varit tillräckliga för att förutsäga skadliga effekter på människa. Allvarliga reaktioner är ytterst sällsynta, men har förekommit vid ett par tillfällen12. Personerna övervakas intensivt under ett par dagar efter dos, och efteråt sammanträder ansvariga läkare och bedömer om det är säkert att öka dosen och testa vidare i en ny grupp individer. Processen upprepas sedan med successivt högre doser, antingen tills man bedömer att det inte är säkert att höja dosen ytterligare, eller tills man uppnått den dos eller koncentrationsgräns som bestämts utifrån de doser då problem visat sig i djurförsöken. När man kommit fram till vilken den högsta tolerabla dosen är hos människa går man vidare med upprepad dosering.

Utvärderingsexemplar

SAD-studien Eftersom substansen aldrig tidigare testats på människa är denna studie förknippad med vissa risker. Dessa risker försöker man minimera på olika sätt. Utifrån djurförsöken räknar man fram en säker startdos: Man tittar på de toxiska effekter man sett på djur och räknar sedan ut vid vilka doser motsvarande effekter borde ses hos människa. Därefter läggs betydande säkerhetsmarginaler till. Dessutom brukar man ta hänsyn till vid vilken dos önskade effekter ses på djur. Man har en viss säkerhetsmarginal även till denna dos, eftersom man inte kan vara säker på att en önskvärd effekt på djur är önskvärd på människa. Efter godkännande från läkemedelsmyndighet och etikprövningsnämnd kommer sedan en mindre grupp individer att exponeras för denna startdos. Vanligen delar man dessutom upp gruppen så att endast en individ exponeras för substansen den första dagen. Detta gör man för att minska risken

MAD-studien Efter SAD-studien påbörjas motsvarande försök med upprepad, multipel, dosering. Denna studie brukar kallas för MAD, multiple ascending dose, och innebär kontinuerlig exponering för substansen i uppemot 2 veckor. Startdosen i denna studie är ofta ungefär en tiondel av den högsta tolerabla dosen i SAD-studien. Forskningspersonerna följs noggrant, och även här finns en säkerhetskommitté med läkare som utvärderar säkerhetsdata innan dosökning godkänns. Under båda dessa studier tas dessutom andra prov för att man ska få en uppfattning om substansens farmakokinetik vid kontinuerlig dosering. Bland annat är man intresserad av 12. Ett exempel på en allvarlig reaktion i sam-

band med första dos till människa är den s.k. TeGenero-katastrofen som inträffade i mars 2006 i England. En ny substans, en antikropp som aktiverade immunsystemet, gavs till sex personer som nästan samtidigt utvecklade en kraftfull och livshotande immunreaktion. Lyckligtvis kunde samtliga räddas till livet.

80 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 80

09-04-09 13.21.45

i vilken utsträckning substansen ackumuleras, dvs. hur mycket högre plasmakoncentrationerna blir vid upprepad dosering jämfört med vid enkeldosering. Om möjligt försöker man också få en tidig signal om att substansen har de farmakodynamiska effekter som man hoppas på. Men för många produkter är det inte möjligt att se om det har kliniskt relevanta effekter i dessa små studier på friska forskningspersoner. Istället brukar man då nöja sig med att försöka upptäcka någon förändring som tyder på att substansen har påverkat sitt mål. Detta kan ske t.ex. genom att biomarkörer studeras, dvs. molekyler som fungerar som markörer på att något har hänt. Om målproteinet är en receptor på en vit blodkropp kanske någon interleukin som normalt frisätts från denna cell kan användas som biomarkör. Om koncentrationen av denna interleukin är lägre i blodet hos dem som fått substansen, kan detta vara ett tecken på att substansen faktiskt påverkar den mekanism som man hoppats på. Detta är ett indirekt bevis på en effekt som kallas POM, proof of mechanism. Anledningen till att man så tidigt som möjligt vill visa om POM har uppnåtts är helt enkelt att underlätta beslutet om att antingen gå vidare med den aktuella substansen eller att avsluta utvecklingen av läkemedlet. Slutligen utförs även studier där man undersöker farmakokinetiken i större detalj, men dessa bedrivs vanligen parallellt med fas II.

bli ett effektivt läkemedel. Ofta är underlaget i studierna fortfarande för litet för att man säkert ska kunna säga att substansen kommer att minska symtomen vid en viss sjukdom. Istället söker man efter en POP-signal, proof of principle. Detta kan t.ex. innebära att man visar att serotoninnivåerna ökar hos patienter med depression, att sänkan sjunker hos patienter med reumatoid artrit, eller att man kan motverka bronkkonstriktion hos patienter med astma. Detta ger en signal om att substansen påverkar sjukdomsprocessen och visar att principen fungerar. Det är inte tillräckligt för att säga att produkten kommer att hjälpa patienter med den aktuella sjukdomen, men det ger råg i ryggen för läkemedelsföretaget som nu vågar satsa ytterligare resurser på sin substans.

Fas IIb Nu försöker man först säkerställa att substansen verkligen kommer att hjälpa patienter. Detta görs i en s.k. POC-studie, proof of concept, där man t.ex. med hjälp av skattningsskalor visar att patienter med depression förbättras, att reumatiker får mindre ont eller bättre rörlighet, eller att astmatiker drabbas av färre astmaanfall. För att detta ska kunna visas krävs ofta större studier med kanske ett par hundra patienter, som får antingen substansen eller placebo. Dessa studier pågår ofta under längre tid. När man väl visat POC måste man dessutom visa vilken som är den lägsta dos av substansen som ger denna effekt. Detta görs med en s.k. dosfinnande studie som inkluderar ännu fler patienter, eftersom flera doser måste jämföras med varandra. Den dosfinnande studien har avgörande betydelse, eftersom risken för biverkningar ökar med dosen. Om man väljer en onödigt hög dos av en substans är det alltså större risk för att risk/nytta-balansen inte utfaller till substansens fördel.

Utvärderingsexemplar

Fas IIa och IIb: Terapieffekt utvärderas Fas IIa Nu utförs de första studierna på patienter med den sjukdom som man avser att behandla. Återigen står säkerhet och tolerabilitet i fokus, men nu kan man även hoppas på att få ett kvitto på att substansen skulle kunna

läkemedelsutveckling | 81

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 81

09-04-09 13.21.45

Under denna fas faller många läkemedelskandidater bort på grund av bristande effekt eller oacceptabla biverkningar.

Fas III: Resultaten befästs i en större patientgrupp Effekten av behandlingen jämförs nu med standardbehandlingen av sjukdomen. Denna fas kan pågå mellan 2 och 10 år och innefattar tusentals patienter från olika länder. Kostnaden för fas III för en substans kan uppgå till flera miljarder kronor. Efter fas III ansöker företaget hos ansvarig läkemedelsmyndighet om att substansen ska bli registrerad som läkemedel. Myndigheten granskar dokumentationen och avgör om produkten uppfyller gällande krav för ett godkännande.

Fas IV: Uppföljning

Utvärderingsexemplar

Denna fas initieras först efter det att substansen har blivit godkänd och registrerad som läkemedel. Ofta exponeras nu grupper för medlet vilka tidigare inte studerats så noga, t.ex. äldre och högriskpatienter. Dessutom följer man långtidseffekter och sällsynta biverkningar.

82 | praktisk läkemedelsanvändning 02

4096_FARMAKOLOGI KAP 2.indd 82

09-04-09 13.21.46

03 Perifera nervsystemet Perifera nervsystemet Autonoma nervsystemet

84 85

Utvärderingsexemplar Somatiska nervsystemet

87

Kolinerg signalöverföring Läkemedel som påverkar muskarinreceptorer

88 89

Läkemedel som påverkar nikotinreceptorer

90

Substanser som påverkar frisättningen av acetylkolin

92

Läkemedel som hämmar nedbrytningen av acetylkolin

93

Adrenerg signalöverföring Läkemedel som kan påverka den adrenerga signalöverföringen

95 96

| 83

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 83

09-04-14 10.42.22

Perifera nervsystemet

av viljan. Det icke-viljestyrda nervsystemet kallas autonoma nervsystemet efter latinets autonomus, som betyder fristående. Det styr de inre organen, som exempelvis hjärtats aktivitet eller mag–tarmkanalens funktion. Den viljestyrda delen av perifera nervsystemet har fått beteckningen somatiska nervsystemet efter latinets soma, som betyder kropp. Det somatiska nervsystemet styr kroppens rörelser. De nerver som leder impulser från organen till CNS kallas afferenta nerver, och nerver som leder signaler från CNS ut till organen kallas efferenta nerver. På 1930-talet upptäckte den brittiske läkaren Sir Henry Dale att nerverna kommunice-

MARIA BJÖRKQVIST

A

lla organ i kroppen står åtminstone delvis under nervsystemets kontroll. Nervsystemet består av centrala nervsystemet, CNS, vilket innefattar hjärnan och ryggmärgen, och perifera nervsystemet. Det perifera nervsystemet kategoriseras efter möjligheten att styra nervimpulser med hjälp

TABELL 3.1. Autonoma nervsystemets huvudsakliga funktioner.

β = betareceptor, α = alfareceptor, M = muskarinreceptor. Organ

Sympatikus

Adrenerga receptorer

Parasympatikus

Kolinerga receptorer

Hjärta

Slagkraft

β1

Slaghastighet

M2

Slaghastighet

β1

Blodkärl

Konstriktion Dilatation

α1 β2

Ingen direkt innervering

Luftvägar, bronker Glatt muskel Körtlar

(Ingen innervering av sympatikus, men cirkulerande adrenalin ger dilatation. Ingen effekt på körtlar.)

β2

Konstriktion Sekretion

M3 M3

α1, α2, β2

Motilitet

M3

Syrasekretion

M1 , M3

Utvärderingsexemplar

M2

Mag–tarmkanalen Glatt muskel

Motilitet

Sekretion

Ingen effekt

Uterus

Relaxation

β2

(varierande)

M2

Öga Pupill Ciliarmuskel

Dilatation Relaxation

α β

Konstriktion Kontraktion

M3 M3

Hud, svettkörtlar

Sekretion

α

Ingen effekt

Salivkörtlar

Sekretion

α, β

Sekretion

Njure

Reninsekretion

β1

Ingen effekt

Lever

Glukosfrisättning

α, β2

Ingen effekt

M 1 , M3

84 | perifera nervsystemet 03

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 84

09-04-14 10.42.27

rade med varandra genom att frisätta signalsubstansen acetylkolin. Han fick Nobelpriset för sin upptäckt 1936. Tio år senare lyckades den svenske fysiologen Ulf von Euler-Chelpin identifiera noradrenalin som ytterligare en signalsubstans i nervsystemet. Han fick Nobelpriset i medicin 1970 tillsammans med Sir Bernard Katz och Julius Axelrod. Kunskapen om att olika signalsubstanser via receptorer styr kommunikationen mellan cellerna har skapat möjligheter att utöva farmakologisk påverkan på kroppen. Kapitlet kommer att förklara hur kommunikationen i perifera nervsystemet kan påverkas med olika läkemedel. Som en inledning ges först en beBILD 3.1. Acetylkolin (ACh) och noradrenalin

(NA), eller adrenalin (A), som signalsubstanser i det perifera nervsystemet. Acetylkolin binder till muskarin (M)-receptorer och nikotin (N)-receptorer. I parasympatikus är den preganglionära nerven lång och sträcker sig från hjärnan ut till organet där ACh binder till N-receptorer på den korta postganglionära nerven. Även denna frisätter ACh

skrivning av perifera nervsystemets två delar, autonoma och somatiska nervsystemet.

Autonoma nervsystemet Det autonoma nervsystemet sköter kontrollen av kroppens inre organ. Det styr bland annat funktioner som blodcirkulation, andning och matsmältning. Kontrollen utövas på både exokrin sekretion, vilket t.ex. innefattar utsöndring av saliv, slem och magsaft, och endokrin sekretion, dvs. insöndring av hormon. Det autonoma nervsystemet påverkar dessutom aktiviteten i hjärtmuskulatur och glatt muskulatur runt bland annat blodkärl, bronsom binder till M-receptorer på målcellen (1). I sympatikus frisätts ACh från en kort preganglionär nerv. NA frisätts från den långa postganglionära nerven till adrenerga receptorer på målcellen (3). Den preganglionära sympatikusnerven aktiverar även binjuren som frisätter A till blodet (2). I det somatiska nervsystemet sträcker sig en lång nerv hela vägen från CNS till muskelcellen (4).

Utvärderingsexemplar

1.

2.

3.

4.

preganglionärt

preganglionärt ACh ACh

N

ACh N N

binjuremärg

A

postganglionärt

postganglionärt

ACh

NA blodet

M parasympatikus

sympatikus

α

ACh β

N

sympatikus

somatiska nervsystemet

perifera nervsystemet | 85

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 85

09-04-14 10.42.28

ker och tarmar (tabell 3.1). Ett specialfall är mag–tarmkanalens nerver som tillsammans bildar det enteriska nervsystemet. Det enteriska nervsystemet, som sköter mag–tarmkanalens funktioner, får signaler från autonoma nervsystemet men kan också fungera helt oberoende av detta. Kortfattat kan man säga att autonoma nervsystemet innerverar kroppens alla organ

bortsett från skelettmuskulaturen, som styrs av somatiska nerver.

Parasympatikus och sympatikus Autonoma nervsystemet består av två delar, parasympatikus och sympatikus. Parasympatikus är enkelt uttryckt det system som aktiveras efter en stor måltid, då energidepåer ska lagras upp – ”rest and digest”. Sympatikus är

BILD 3.2. En översiktsbild över sympatikusnerver och parasympatikusnerver. I sympa-

tikus är den preganglionära nerven kort, och omkoppling till postganglionär nerv sker i sympatiska gränssträngen som ligger längsmed ryggraden. Därifrån sträcker sig den postganglionära nerven hela vägen fram till målcellerna i de olika organen. I parasympatikus sträcker sig den preganglionära nerven hela vägen ut till målorganet där omkoppling till en kort postganglionär nerv sker. Den senare når fram till målcellen.

sympatikus

parasympatikus hjärna

sympatiska gränssträngen

Utvärderingsexemplar hjärnstam

ögon

cervikal del

hjärta

lungor vagus torakal del

lever mage tunntarm njurar

tjocktarm lumbal del

sakral del

rektum blåsa genitalier

86 | perifera nervsystemet 03

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 86

09-04-14 10.42.29

det system som aktiveras vid stressituationer, ilska eller rädsla – ”fight and flight”. Ofta har sympatikus och parasympatikus motsatta effekter på samma organ, men de kan också samverka. Acetylkolin och noradrenalin är de två viktigaste signalsubstanserna i det autonoma nervsystemet. I parasympatikus är signalsubstansen acetylkolin, medan sympatikus effekter förmedlas av noradrenalin (bild 3.1).1

Preganglionära och postganglionära nerver Ganglion är ansamlingar av nervcellkroppar utanför CNS. Gangliet fungerar som en omkopplingsstation där två nervceller möts. Nerver som går från hjärnan till gangliet kallas preganglionära nerver. En postganglionär nerv går från gangliet till målorganet. Parasympatikus och sympatikus skiljer sig åt beträffande gangliets placering. Parasympatikus har en lång preganglionär nerv vars cellkropp finns i hjärnan eller längst ned i ryggmärgen, och gangliet finns sedan i eller nära målorganet (bild 3.2). Sympatikus har en kort preganglionär nerv med ganglion på båda sidor om ryggmärgen i den s.k. sympatiska gränssträngen (bild 3.2). Därifrån går sedan långa postganglionära nervutskott ut till de olika organen. I parasympatikus är acetylkolin signalsubstans både i gangliet och i målorganet. Sympatikus har acetylkolin som signalsubstans i gangliet och noradrenalin som signalsubstans i målorganet. Det finns dock undantag. Binjuremärgens celler är innerverade av preganglionära sympatikusnerver med acetylkolin som signalsubstans. Cellerna i binjuremärgen påminner om de postgang-

lionära nerverna i sympatikus genom att de frisätter adrenalin och noradrenalin. Skillnaden är att frisättningen sker till blodcirkulationen (bild 3.1).

Somatiska nervsystemet I det somatiska nervsystemet sträcker sig nervutskotten hela vägen från CNS till skelettmuskelcellen (bild 3.1). Acetylkolin frisätts från nervänden och aktiverar jonkanalkopplade nikotinreceptorer på muskelcellens yta. När receptorn aktiveras flödar joner in i cellen, vilket gör att muskeln drar ihop sig. Signalöverföringen kallas neuromuskulär signalöverföring. Eftersom signalen förmedlas med hjälp av acetylkolin kallas det även för kolinerg signalöverföring.

Utvärderingsexemplar SAMMANFATTNING PERIFERA NERVSYSTEMET Perifera nervsystemet indelas i det autonoma nervsystemet, som styr kroppens inre organ, och det somatiska nervsystemet som styr kroppens rörelser. Autonoma nervsystemet består av två delar, parasympatikus (rest and digest) och sympatikus (fight and flight). Parasympatikus effekter förmedlas av acetylkolin, medan noradrenalin är signalsubstans i sympatikus.

1. Till gruppen non-adrenergic non-cholinergic transmittors, s.k. NANC-signalsub-

stanser, räknas adenosintrifosfat (ATP), vasoaktiv intestinal peptid (VIP), neuropeptid Y (NPY), kvävemonoxid, substans P, serotonin (5-HT), gamma-aminobutyric acid (gamma–aminosmörsyra) (gaba) och dopamin.

perifera nervsystemet | 87

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 87

09-04-14 10.42.31

Kolinerg signalöverföring

D

et här avsnittet handlar om nervsignalering som sker med acetylkolin som signalsubstans, dvs. signalöverföring i det autonoma nervsystemets ganglier, signalöverföring mellan parasympatikus och dess målorgan samt signalöverföring mellan nervcell och skelettmuskelcell i det somatiska nervsystemet. Men principerna kan också tillämpas på kolinerg signalöverföring i hjärnan och i mag–tarmkanalens enteriska nervsytem. Acetylkolin bildas från acetylkoenzym A och kolin. Substansen lagras upp i vesikler i nervändslutet, dvs. i den del av nerven som har kontakt med mottagarcellen. Som svar på en aktionspotential kommer kalciumjoner

att strömma in, vilket leder till att vesiklerna sammansmälter med membranet och acetylkolin frisätts från nervändslutet. Acetylkolin har därefter några millisekunder på sig att diffundera över synapsklyftan, dvs. det minimala område som skiljer nervänden från mottagarcellen, och hitta sin receptor. Att acetylkolin måste nå sin receptor snabbt beror på att det finns ett enzym i synapsklyftan, acetylkolinesteras, som effektivt bryter ned acetylkolin till acetat och kolin (bild 3.3). Syftet med en så snabb nedbrytning är att signalen ska vara mycket kortvarig och att en ny signal ska kunna tas emot.

Muskarinreceptorer och nikotinreceptorer Acetylkolinreceptorer delas in i två typer, muskarinreceptorer och nikotinreceptorer. De har fått sina namn av de först upptäckta substanserna som stimulerar de olika receptorerna, muskarin2 och nikotin. Parasympatikus signaler fortleds av acetylkolin via muskarinreceptorer på mottagarcellen (se bild 3.1). Det somatiska nervsystemets signaler fortleds av acetylkolin via nikotinerga receptorer på skelettmuskelcellen. Nikotinreceptorer finns även i ganglierna i parasympatikus och sympatikus. Både nikotin- och muskarinreceptorn finns även i CNS.

Utvärderingsexemplar

2. Muskarin är ett gift som kommer från

svampen amanita muscaria. !#H%

!#H

kolin + acetat

Hexa NIKOTIN RECEPTOR

antikolinerga biverkningar s¬MUNTORRHET s¬DIMSYN s¬FÚRSTOPPNING s¬URINRETENTION

!TROP MUSKARIN RECEPTOR

BILD 3.3. Den kolinerga synapsen. Acetylkolin

(ACh) frisätts från nervterminalen till synapsklyftan. I synapsklyftan finns acetylkolinesteras (AChE) som bryter ned frisatt acetylkolin till kolin och acetat. Det acetylkolin som undgår nedbrytning kan binda till antingen nikotinreceptorer (N) eller muskarinreceptorer (M). N-receptorer i det autonoma nervsystemets ganglier kan blockeras med hexametonium (ganglieblockad). M-receptorer kan blockeras med t.ex. atropin. Atropin ger upphov till s.k. antikolinerga biverkningar.

88 | perifera nervsystemet 03

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 88

09-04-14 10.42.31

Hur kan den kolinerga signalöverföringen påverkas farmakologiskt? Den kolinerga signalöverföringen kan hämmas eller stimuleras genom att läkemedel påverkar muskarin- eller nikotinreceptorer nedbrytningen av acetylkolin frisättningen av acetylkolin. SAMMANFATTNING KOLINERG SIGNALÖVERFÖRING Kolinerg transmission innefattar signalöverföring i det autonoma nervsystemets ganglier, signalöverföring mellan parasympatikus och dess målorgan samt signalöverföringen mellan nervcell och skelettmuskelcell. Acetylkolinreceptorer delas in i två typer, muskarinreceptorer och nikotinreceptorer. Signaler i parasympatikus fortleds av acetylkolin via muskarinreceptorer. Det somatiska nervsystemets samt det autonoma nervsystemets ganglier har nikotinreceptorer.

Muskarina agonister ACETYLKOLIN

KARBAKOL

PILOKARPIN

Muskarina agonister beskrivs ofta som parasympatikomimetika, eftersom effekterna påminner om parasympatikusstimulering. Effekterna av parasympatikomimetika blir omfattande. Hjärtats slagkraft och hastighet minskar, bronker och pupiller dras samman, peristaltiken och sekretionen i mag–tarmkanalen ökar. Utsöndring av saliv i munhålan och sekret i luftrör ökar likaså. Pilokarpin är en partiell muskarinreceptoragonist. Karbakol är en full agonist. De muskarina agonisterna används vid lokal behandling av grön starr, glaukom, vilket är en sjukdom där trycket inne i ögat är för högt. När muskarinreceptorer stimuleras dras pupillen samman, vilket underlättar dränage av vätska så att trycket inne i ögat minskar (bild 3.4).

Utvärderingsexemplar

Läkemedel som påverkar muskarinreceptorer

ciliarmuskel

pupill

Olika muskarinreceptorer De parasympatiska nerverna frisätter acetylkolin som påverkar målcellen via muskarinreceptorer. Hittills har fem olika muskarinreceptorer identifierats. Alla är G-proteinkopplade. Muskarin-1-receptorn återfinns främst i CNS. Den antas bland annat spela en roll vid utveckling av demens. Muskarin-2-receptorn finns främst i hjärtat. Den verkar hämmande och förmedlar parasympatikus dämpande effekt på hjärtat. Muskarin-3-receptorn har en stimulerande effekt i glatt muskulatur och i exokrina körtlar. Aktivering av receptorn kan bland annat orsaka bronksammandragning och ökad saliviering.

iris

Schlemms kanal BILD 3.4. Främre delen av ögat i genomskärning

och hur vätska dräneras via Schlemms kanal. Glaukom, grön starr, är en sjukdom som beror på att trycket inne i ögat blir för högt. När muskarinreceptorer stimuleras ökar dränaget av vätska via Schlemms kanal så att trycket inne i ögat minskar. Att dränaget ökar kan bero på att stimuleringen av muskarinreceptorer leder till att pupillen drar ihop sig och iris veckas ut och därför inte längre hindrar utflöde via Schlemms kanal.

kolinerg signalöverföring | 89

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 89

09-04-14 10.42.31

Muskarina antagonister ATROPIN

BUTYLSKOPOLAMIN

CYKLOPENTOLAT

GLYKOPYRRON

HYOSCYAMIN

TROPIKAMID

Muskarina antagonister kallas också parasympatolytika eller antikolinergika. Deras effekter blir motsatta de parasympatiska. De muskarina antagonisterna ökar hjärtats kraft och slaghastighet, minskar utsöndringen av bland annat saliv och magsaft och vidgar pupillerna. Den senare effekten används kliniskt vid t.ex. ögonundersökningar. Det finns också muskarinreceptorer i CNS. Muskarina antagonister som passerar blod–hjärnbarriären ger därför centrala effekter, som hallucinationer. Bland de muskarina antagonisterna återfinns två substanser från växtriket, atropin och hyoscin. De kan utvinnas från växter som bolmört, spikklubba och belladonna. Blomman atropa belladonna har t.ex. använts för sina berusande och hallucinatoriska egenskaper, samt för att framkalla stora pupiller och därmed ett vackrare utseende3. Belladonna har även använts som ett gift. Den aktiva substansen atropin, som är en kompetitiv muskarinantagonist, används numera främst inför operationer där det t.ex. är nödvändigt att torrlägga luftvägarna, eller vid akutsjukvård för att öka hjärtats aktivitet. Andra exempel på kompetitiva muskarinantagonister är hyoscyamin och skopolamin, vilka används vid åksjuka.

uppkommer som en direkt följd av att parasympatikus aktivitet hämmas. SAMMANFATTNING ANTIKOLINERGIKA Muskarina antagonister som atropin kallas också parasympatolytika eller antikolinergika. Deras effekter blir motsatta de parasympatiska. Antikolinerga biverkningar innefattar muntorrhet, försämrat närseende, hjärtklappning, förstoppning och urinretention.

Läkemedel som påverkar nikotinreceptorer Det finns även läkemedel som utövar sin effekt genom att hämma eller förstärka signalöverföringen till nikotinreceptorer. I det autonoma nervsystemet finns nikotinreceptorer i ganglierna och i binjuremärgen. Nikotinreceptorer finns också i CNS samt i det somatiska nervsystemet, där de sköter signalöverföringen mellan hjärnan och skelettmuskulaturen. Nikotinreceptorer är jonkanalkopplade receptorer. De består av fem subenheter (se även bild 1.28 A) och kan delas in i två kategorier. Den neuronala typen finns i autonoma ganglier och i CNS, och muskeltypen finns i nervmuskelkopplingar. De liknar varandra till uppbyggnaden men skiljer sig åt beträffande känsligheten för olika läkemedel.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Muskarinantagonister ger ofta

besvärande biverkningar, s.k. antikolinerga biverkningar. Dit hör muntorrhet, försämrat närseende, hjärtklappning, förstoppning och urinretention, dvs. svårigheter att tömma urinblåsan (se bild 3.3). Dessa biverkningar

3. Atropos var en ödesgudinna i den grekiska

mytologin, och belladonna betyder vacker kvinna på italienska.

Agonister till neuronala nikotinreceptorer NIKOTIN

VARENIKLIN

Nikotin verkar främst på nikotinreceptorer i ganglier, dvs. på neuronala nikotinreceptorer. Denna naturligt förekommande substans utvinns ur tobaksplantan. Den är

90 | perifera nervsystemet 03

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 90

09-04-14 10.42.32

mycket fettlöslig och tas lätt upp via hud och andningsvägar. Effekterna blir komplexa eftersom nikotin påverkar receptorer i både ganglier och CNS. Receptorstimuleringen i ganglierna leder till aktivering av både sympatikus och parasympatikus, vilket kan orsaka illamående, kräkningar och diarré. Stimulering av nikotinreceptorer i binjuren orsakar katekolaminfrisättning till blodet, främst av adrenalin som ger ökad hjärtfrekvens och höjt blodtryck.4 Nikotin är mycket potent, vilket avspeglas i att en dos på cirka 50 mg kan vara dödlig för en vuxen människa. Den akuta nikotinförgiftningen har ett snabbt förlopp med kräkningar, diarré, magsmärtor och andningssvårigheter. Nikotin används kliniskt i rökavvänjningssyfte. Det gör även vareniklin, som är en partiell agonist till en subreceptor kallad alfa4-beta-2-nikotinreceptorn5. Denna receptor aktiverar dopaminerga belöningssystem i hjärnan, vilket har betydelse för nikotinets beroendeframkallande effekter. Den teoretiska fördelen med en partiell agonist är att den verkar både som agonist och som antagonist beroende på hur mycket nikotin som finns i systemet. I frånvaro av nikotin stimulerar den nikotinreceptorn måttligt, men tillräckligt mycket för att patienten inte ska uppleva abstinens. I detta avseende har den en agonistisk effekt. När patienten röker hindras nikotin från att binda till alfa-4-beta-2nikotinreceptorn. Då har substansen alltså en antagonistisk effekt och minskar belöningen av att röka.

Antagonister till neuronala nikotinreceptorer Signalöverföringen vid det autonoma nervsystemets ganglier kan hämmas genom att receptorn, alternativt själva jonkanalen, blockeras med en antagonist som t.ex. hexametonium. Vid ganglieblockad blir effekterna omfattande. Blockad av sympatikus ganglier ger kärlvidgning och sänkt blodtryck. Blockad av parasympatikus ganglier orsakar bland annat förstoppning och urinretention. Ganglieblockerare har tidigare använts som blodtryckssänkande läkemedel men används inte längre i detta syfte på grund av de många biverkningarna.

Blockad av muskulära nikotinreceptorer

Utvärderingsexemplar

4. Katekolaminer är aminer som har en bensen-

ring och två hydroxylgrupper. Till katekolaminerna hör adrenalin, noradrenalin och dopamin. 5. Receptorn består av två stycken alfa-4 och tre

stycken beta-2 subenheter.

Signalöverföring från somatiska nerver till muskulaturen kan blockeras på två olika sätt: via icke-depolariserande blockad eller via depolariserande blockad av nerv–muskelsynapsen.

Icke-depolariserande blockad ATRAKURIUM

CISATRAKURIUM

MIVAKURIUM

PANKURONIUM

ROKURONIUM

VEKURONIUM

Kurare är det generiska namnet på ett sydamerikanskt pilspetsgift. Indianstammar längs Amazon- och Orinocofloderna har i århundraden använt giftet på sina pilar. Länge var det ett mysterium för utomstående hur pilgiftet framställdes, eftersom endast indianstammarnas medicinmän var invigda i processen. Botaniker och upptäcktsresande tog pilgiftet till Europa på 1500-talet. Det dröjde dock till 1805 innan den tyske forskningsresanden Alexander von Humbolt visade att giftets ursprungsplanta tillhör familjen strychkolinerg signalöverföring | 91

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 91

09-04-14 10.42.32

nos. Under 1940-talet började kurare användas som muskelavslappande medel, muskelrelaxantium, vid operationer (se även kapitel 4, avsnittet Anestesi). Verkningsmekanism. Icke-depolariserande

blockerare är kompetitiva antagonister som verkar på nikotinreceptorn främst vid nervmuskelkopplingar, vilket leder till muskelförlamning. Farmakokinetik. Den muskelavslappande

effekten sätter in efter några minuter. Kurare tas inte upp i mag–tarmkanalen, vilket gjorde det möjligt för indianerna att äta byten som nedlagts med hjälp av pilgiftet. Ickedepolariserande blockerare måste därför ges som intravenösa injektioner. Kurare passerar inte heller blod–hjärnbarriären och ger därför inga centrala effekter. Kurare är en blandning av flera naturligt förekommande ämnen, varav tubokurare är det mest potenta. Dess verkningstid är emellertid lång och biverkningarna påtagliga. Numera används istället syntetiska varianter.

ned på plats kommer stimuleringen av receptorn att bli mycket långvarig. Det ger så småningom upphov till en blockad av signalöverföringen, eftersom mottagarcellen inte får möjlighet att återhämta sig, repolarisera. Repolarisationen är en förutsättning för att muskelcellen ska kunna dra ihop sig igen. De depolariserande blockerarna används främst vid operation för att åstadkomma muskelavslappning. Då läkemedlet ges uppträder initialt kramper när mottagarcellen depolariserar. Kramperna ersätts efter någon minut av en muskelavslappning. Effekten försvinner först sedan substansen har diffunderat bort för att brytas ned av pseudokolinesteras i plasman, vilket tar ungefär fem minuter. Hos enstaka patienter kvarstår effekten av suxameton under flera timmar. Detta förklaras av att ett fåtal personer har en genetisk variant av pseudokolinesteras som inte bryter ned suxameton.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Preparatens främsta biverk-

ningar är blodtrycksfall, på grund av en viss blockering av autonoma ganglier, samt histaminfrisättning, vilket kan orsaka spasm i luftvägarna.

Depolariserande blockad SUXAMETON

Verkningsmekanism. Suxameton, även kallat succinylkolin, är en agonist som aktiverar nikotinreceptorn och orsakar en depolarisation. Substansen, som är uppbyggd av två acetylkolinmolekyler, bryts dock inte ned av acetylkolinesteras i synapsklyftan. Istället bryts den ned av ett kolinesteras i plasma. Detta kallas pseudokolinesteras eller butyrylkolinesteras. Eftersom suxameton inte bryts

Läkemedel som påverkar frisättningen av acetylkolin Det finns en rad experimentella verktyg som kan användas för att påverka frisättningen av acetylkolin. Både hemikolin, som hämmar återupptaget av kolin, och vesamikol, som förhindrar acetylkolinets upplagring i vesikler, får nettoeffekten att acetylkolinförråden sinar, vilket gör att frisättningen minskar. Frisättningen av acetylkolin kan även stimuleras med t.ex. alfa-latrotoxin, det gift som spindeln svarta änkan använder för att paralysera sina offer. Alfa-latrotoxin verkar på flera olika sätt, både i nerver och endokrina celler, men det ger bland annat upphov till kalciuminflöde i nervänden vilket orsakar en massiv acetylkolinfrisättning. Effekterna i kroppen blir omfattande och katastrofala.

92 | perifera nervsystemet 03

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 92

09-04-14 10.42.32

I muskulaturen uppkommer kontraktioner som följs av paralys.

Blockad av perifer acetylkolinfrisättning BOTULINUMTOXIN

Här ingår flera naturligt förekommande gifter, t.ex. botulinumtoxinet, som produceras av bakterien clostridium botulinum, och kobrans gift, beta-bungarotoxin. Båda verkar genom att blockera acetylkolinfrisättning från kolinerga nerver i det perifera nervsystemet. De hämmar därmed signalöverföringen i autonoma ganglier, aktiviteten i parasympatikus och neuromuskulär signalöverföring, det senare med förlamning som följd. Verkningsmekanism. Botulinumtoxin binder till receptorer på presynaptiska kolinerga nerver och tar sig därefter in i nervterminalen genom receptormedierad endocytos. Effekten beror på att botulinumtoxin inne i nervterminalen spjälkar ett protein, snap-25, som behövs för frisättning av acetylkolininnehållande vesikler (bild 3.5). Hämningen av acetylkolinfrisättning kvarstår tills nya proteiner syntetiserats, eller tills nya nervutskott växt ut från de angripna nerverna. Denna process tar veckor eller månader. Botulinumtoxin används vid spastiska tillstånd i muskulatur och ger efter injektion i en muskel en lokalt muskelavslappande effekt under flera månader. Att effekten främst blir lokal beror på att substansen diffunderar långsamt, och därför blir koncentrationen hög vid injektionsstället. Dessutom bryts substansen ned relativt snabbt när den når blodbanan, vilket minskar påverkan på resten av kroppen. Botulinumtoxin används även för att minska rynkor i ansiktet.

ACh

botulinumtoxin

muskarin-/ nikotinreceptor BILD 3.5. Botulinumtoxinets verkningsmekanism.

Substansen hindrar frisättning av acetylkolin (ACh) från nervterminaler.

Läkemedel som hämmar nedbrytning av acetylkolin

Utvärderingsexemplar

Det finns två olika typer av enzymet kolinesteras – acetylkolinesteras och pseudokolinesteras. Acetylkolinesteras är oftast bundet till cellmembranen i den kolinerga synapsklyftan. Pseudokolinesteras finns däremot cirkulerande i blodbanan. Genom hämning av enzymet acetylkolinesteras förstärks kolinerg signalering, eftersom acetylkolinet inte bryts ned och därför ges längre tid att verka (se även bild 3.3). Effekterna kommer att märkas där acetykolin är transmittorsubstans, alltså i autonoma ganglier, i neuromuskulära kopplingar, i CNS och i parasympatikus. Blockad av kolinesteras leder till ökad parasympatikusaktivitet, som kan ge upphov till illamående, kräkningar, synrubbningar, ökad peristaltik, ökad sekretion från körtlar och långsam hjärtfrekvens, bradykardi. I nerv–muskelkopplingen leder en ökad mängd acetylkolin till en depolarise-

kolinerg signalöverföring | 93

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 93

09-04-14 10.42.33

rande blockering av nikotinreceptorn, vilket orsakar förlamning på samma sätt som ovan beskrevs för succinylkolin.

Reversibla kolinesterashämmare AMBENON

DONEZEPIL

GALANTAMIN

NEOSTIGMIN

PYRIDOSTIGMIN

RIVASTIGMIN

Ambenon, neostigmin och pyridostigmin används vid behandling av myasthenia gravis, som är en autoimmun sjukdom med antikroppar riktade mot nikotinreceptorer i nerv–muskelkopplingar. Symtomen blir muskelsvaghet. En kortverkande acetylkolinesterashämmare kan kortvarigt återge muskelkraften hos en patient med myasthenia gravis. De övriga substanserna, donezepil, galantamin och rivastigmin, är mer långverkande och är utvecklade för behandling av Alzheimers sjukdom. När man hämmar kolinesteras i CNS ökar de centrala effekterna av acetylkolin, vilket förbättrar minnesfunktioner.

SAMMANFATTNING SOMATISKA NERVSYSTEMET Signalöverföring från somatiska nerver till muskulaturen kan blockeras på två olika sätt: via icke-depolariserande blockad eller via depolariserande blockad. Kurareanaloger är kompetitiva hämmare av den muskulära nikotinreceptorn och ger icke-depolariserande blockad. Suxameton är en agonist som stimulerar samma receptor och ger depolariserande blockad. Acetylkolinesterashämmare förstärker signalering i nerver där acetylkolin är transmittor.

Utvärderingsexemplar

Irreversibla kolinesterashämmare Exempel är nervgaser som sarin och tabun samt vissa insektsgifter, bland andra paration. Samtliga binder irreversibelt till enzymet och fosforylerar det. Substansernas giftighet beror bland annat på deras höga fettlöslighet, vilket får dem att snabbt tränga igenom huden. Eftersom nervgasernas effekter till stor del beror på en ökad mängd acetylkolin i parasympatikus kan de behandlas med läkemedel som hämmar acetylkolinets effekt på muskarinreceptorn. Atropin används som akut behandling vid nervgasförgiftning. Det finns även ett motgift, pralidoxim, som kan bryta fosforbindningen på det fosforylerade enzymet. Detta måste dock ges tidigt för att kunna rädda enzymet.

94 | perifera nervsystemet 03

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 94

09-04-14 10.42.33

Adrenerg signalöverföring

S

om nämnts ovan skiljer sig sympatikus från parasympatikus på flera punkter. Parasympatikus ganglier är belägna i anslutning till målorganen. Omkopplingen i sympatikus sker däremot i ganglion i sympatiska gränssträngen, belägen på båda sidor om ryggmärgen (se bild 3.2). Sympatikus postganglionära nerver sträcker sig från den sympatiska gränssträngen hela vägen till målorganet. Parasympatikus och sympatikus har också olika

signalsubstanser vid målorganet. Acetylkolin är signalsubstansen i parasympatikus, medan noradrenalin och adrenalin är signalsubstanser i sympatikus. Noradrenalin syntetiseras i nervterminalen från aminosyran tyrosin, som tas upp från blodet. I binjuren sker dessutom enzymatisk omvandling av noradrenalin till adrenalin. Noradrenalin lagras in i vesikler med hjälp av ett transportprotein och kan sedan frisättas som svar på en nervimpuls (bild 3.6). Frisättningen av noradrenalin kontrolleras via ett autoinhibitoriskt feedback-system. Termen autoinhibitoriskt syftar på att noradrenalin kan binda till receptorer på samma cell som noradrenalinet frisätts ifrån. Dessa receptorer, s.k. alfa-2-receptorer (se nedan), hämmar vesikelfrisättningen. Frisatt noradrenalin minskar på så sätt sin egen frisättning.

Upptag 1 och 2

Utvärderingsexemplar tyrosin

1.

dopa

1. tyrosinhydroxylas 2. dopadekarboxylas 3. dopamin-β-hydroxylas 4. monoaminoxidas (MAO)

2. DA 3. NA upptag 1

NA 4.

Till skillnad från acetylkolin inaktiveras inte det frisatta noradrenalinet genom nedbrytning i synapsklyftan. Istället avslutas signalen genom att noradrenalin aktivt transporteras in i närliggande celler. Det finns två transportproteiner som sköter denna transport: upptag 1 och upptag 2. Upptag 1 gör så att noradrenalin återupptas i den nervcell från vilken det frisattes. Upptag 2 gör så att transmittorn tas upp i målcellen (bild 3.6). Noradrenalin tas främst upp av upptag 1, medan adrenalin främst tas upp av upptag 2.

NA BILD 3.6. Den noradrenerga synapsen. Noradrenalin

comt

bildas från aminosyran tyrosin, via dopa och dopamin (DA), och lagras in i vesikler med hjälp av VMAT (vesicular monoamine transporter). Det frisatta noradrenalinet verkar på alfa (α)- eller beta (β)-receptorer. Effekten upphör genom att noradrenalin tas upp igen i den presynaptiska nervcellen (via upptag 1), eller i den postsynaptiska cellen (via upptag 2). Noradrenalin kan brytas ned enzymatiskt via MAO (monoaminoxidas) eller comt (katekol-O-metyltransferas).

NA

α

β upptag 2

adrenerg signalöverföring | 95

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 95

09-04-14 10.42.33

MAO och comt

Adrenerga agonister

Adrenalin och noradrenalin kan också brytas ned enzymatiskt. Det sker främst inne i cellerna. Nedbrytningen styrs av enzymen monoaminoxidas, MAO, och katekol-O-metyltransferas, comt. Noradrenalin bryts till största delen ned av MAO (bild 3.6). MAO kan även bryta ned neurotransmittorn dopamin.

Noradrenalin har högst affinitet för alfareceptorn, medan isoprenalin, som är en syntetisk substans, har högst affinitet för betareceptorn. Adrenalin binder till både alfa- och betareceptorer. Receptor

Affinitet

Alfa

Noradrenalin > adrenalin > isoprenalin

Beta

Isoprenalin > adrenalin > noradrenalin

Adrenerga receptorer Adrenerga receptorer delas in i två klasser, alfa- och beta-receptorer. Dessa indelas sedan vidare i subtyperna alfa-1- och alfa-2-receptorer respektive beta-1-, beta-2- och beta-3receptorer. Samtliga är G-proteinkopplade receptorer. Noradrenalin och adrenalin är våra kroppsegna agonister till dessa receptorer. Stimulering av alfa-1-receptorn i blodkärl orsakar kärlsammandragning, vasokonstriktion, vilket leder till blodtrycksstegring. Alfa-2-receptorn verkar hämmande på noradrenalinfrisättningen. Beta-1-receptorer finns på hjärtats muskelceller, där stimulering medför ökning av hjärtats slagkraft och slaghastighet. Beta-2receptorer finns i glatt muskulatur runt luftvägar och blodkärl och förmedlar vidgning av dessa. I levern bidrar beta-2-receptorerna till frisättning av glukos till blodet. Aktivering av leverns beta-3-receptorer orsakar lipolys, dvs. fettnedbrytning.

Oselektiva adrenerga agonister som adrenalin orsakar sympatikusliknande effekter. Bland annat ger de upphov till en ökning av hjärtfrekvens och blodtryck samt vidgning av luftrör. Dessa effekter är eftersträvansvärda i akutsjukvård, bland annat vid akut astma, allergiska reaktioner och chock. Adrenalin har dock omfattande biverkningar, vilket gör att selektiva agonister ofta föredras.

Utvärderingsexemplar

Läkemedel som påverkar den adrenerga signalöverföringen De adrenerga signalerna kan moduleras farmakologiskt genom att läkemedlet

Selektiva alfaagonister Selektiva alfa-1-agonister, t.ex. oximetazolin, används vid nästäppa för sin kärlsammandragande och avsvällande effekt. Selektiva alfa-2-agonister, som apraklonidin och bromonidin, hämmar frisättning av noradrenalin vilket orsakar blodtrycksfall. De används mot högt blodtryck. Ögondroppar som innehåller apraklonidin eller brimonidin används vid glaukom för att sänka trycket i ögat genom att minska kammarvattenproduktionen.

påverkar receptorn med agonister eller antagonister

Selektiva betaagonister Selektiva beta-1-agonister som dobutamin används vid akut hjärtsvikt för sin stimulerande effekt på hjärtat.

påverkar syntes, upplagring, frisättning, nedbrytning eller återupptag av noradrenalin.

Selektiva beta-2-agonister, t.ex. terbutalin, är på grund av sina luftrörsvidgande effekter viktiga hjälpmedel vid behandling av astma.

96 | perifera nervsystemet 03

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 96

09-04-14 10.42.33

Adrenerga antagonister Adrenerga antagonister hämmar sympatikus effekter via inbindning till adrenerga receptorer på målorganet.

Selektiva alfaantagonister Prazosin är en selektiv alfa-1-receptorantagonist som tidigare använts vid högt blodtryck på grund av dess kärlvidgande effekt. Nyare alfa-1-antagonister som alfuzosin och terazosin används vid prostataförstoring. De relaxerar glatt muskulatur i urinblåsa och urinrör och minskar därigenom motståndet vid vattenkastning. En biverkning är blodtrycksfall. Yohimbin är en experimentell substans som blockerar alfa-2-receptorn och tar bort den feedback-inhibering som normalt reglerar noradrenalinfrisättning. Blockad av alfa2-receptorn leder därför till ökad noradrenalinfrisättning och sympatikuspådrag.

Preparat som påverkar syntes, upplagring, nedbrytning, frisättning eller återupptag av noradrenalin Syntes Noradrenalin bildas genom enzymatisk omvandling av aminosyran tyrosin. Tyrosin omvandlas först till dopa och sedan till dopamin, och slutligen till noradrenalin. Noradrenalinproduktionen kan minskas genom en hämning av de enzymer som katalyserar omvandlingen. På så sätt sker en långsam tömning av cellens förråd av noradrenalin. Alfametyltyrosin hämmar enzymet tyrosinhydroxylas som normalt omvandlar tyrosin till dopa (se bild 3.6). Metoden används dock inte kliniskt. Upplagring Det mesta av noradrenalinet i nervterminalen är upplagrat i vesikler. I vesiklerna är noradrenalin skyddat från nedbrytning. Bara en mycket liten del finns fritt i cellen. Upplagringen av noradrenalin kan hämmas med hjälp av reserpin, vilket är en substans som binder till och irreversibelt hämmar det transportprotein som transporterar katekolaminer in i sekretoriska vesikler6. Eftersom noradrenalin inte kommer in i vesiklerna kommer det att utsättas för nedbrytning av enzymer i cytoplasman (se nedan). Reserpin ger därför blodtryckssänkande effekter, men det kan även orsaka trötthet och depression på grund av minskad noradrenalin- och serotoninfrisättning i CNS och används därför inte längre.

Utvärderingsexemplar

Selektiva och oselektiva betaantagonister Betaantagonister är en stor grupp läkemedel som främst används för sina effekter på kärlsystemet. De blockerar noradrenalinets och adrenalinets effekter på betareceptorn, vilket ger sänkt blodtryck, långsammare hjärtfrekvens och minskad kontraktionskraft i hjärtat. De används vid t.ex. högt blodtryck, hjärtsvikt och kärlkramp. Biverkningarna kan dock bli betydande, som sammandragning av luftrören, vilket kan vara farligt för en astmatiker. I dessa fall är de selektiva beta1-antagonisterna att föredra. Atenolol, metoprolol och bisoprolol är exempel på selektiva beta-1-antagonister, medan propanolol är en oselektiv betaantagonist.

Reserpin binder tillsitter och hämmar VMAT2, 6. Reserpin binder till och hämmar VMAT2, vilket är ett6.transportprotein som i de sekretoriska vesiklernas membran.

vilket är ett bärarprotein som sitter i de sekretoriska vesiklernas membran.

adrenerg signalöverföring | 97

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 97

09-04-14 10.42.34

Nedbrytning, MAO-hämmare

Återupptag

MOKLOBEMID

MODAFINIL

MAO och comt är de enzymer som sköter den enzymatiska nedbrytningen av katekolaminer, inklusive noradrenalin. Mängden frisättningsbart noradrenalin kan ökas genom att man ger en MAO-hämmare, som moklobemid, och på så sätt minskar den enzymatiska nedbrytningen av bland annat noradrenalin. Moklobemid används som antidepressivum.

Återupptag av frisatt noradrenalin via upptag 1 är den viktigaste mekanismen för att avsluta noradrenerg signalering. Många preparat, t.ex. kokain och tricykliska antidepressiva medel, hämmar denna transport och ger därigenom ökat sympatikuspådrag. Kokain hämmar även återupptag av dopamin. Modafinil används vid narkolepsi, vilket är en sömnstörning som leder till en benägenhet att somna plötsligt dagtid. Verkningsmekanismen är åtminstone delvis att blockera upptag 1. Bild 3.7 sammanfattar verkningsmekanismen hos olika läkemedel som påverkar adrenerg signalöverföring.

Frisättning, indirekta sympatikomimetika EFEDRIN

METYLFENIDAT

Frisättningen av noradrenalin kan påverkas med s.k. indirekta sympatikomimetika som tyramin, efedrin, amfetamin och metylfenidat. Dessa substanser tar sig in i nervcellen via upptag 1 och tränger ut noradrenalin från dess vesikler. Det krävs alltså ingen aktionspotential för att åstadkomma frisättning. Effekterna blir ett kraftigt sympatikuspådrag med bland annat blodtrycksstegring och ökad hjärtverksamhet. Amfetamin och efedrin stimulerar dessutom alfa- och betareceptorer direkt och ger effekter på CNS som aptitlöshet, ökad vakenhet och eufori, dvs. upprymdhet. Amfetamin hämmar även dopaminåterupptag i CNS, vilket troligen förklarar substansens starkt beroendeframkallande egenskaper. Ett användningsområde är behandling av ADHD (attention deficit hyperactivity disorder).

Utvärderingsexemplar 7

7. moklobemid

NA 8. tricykliska antidepressiva, kokain

NA efedrin amfetamin

88

NA

1

3

2

4

6

5

α1

α2

β1

β2

1. oximetazolin 2. alfuzosin

3. klonidin

4. dobutamin 5. metoprolol

6. terbutalin

BILD 3.7. Bilden är en sammanfattning av

verkningsmekanismer hos läkemedel som påverkar adrenerg signalöverföring.

98 | perifera nervsystemet 03

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 98

09-04-14 10.42.34

SAMMANFATTNING ADRENERG SIGNALÖVERFÖRING Adrenerga receptorer delas in i två klasser, alfa- och betareceptorer.

PRODUKTTABELL. Perifera nervsystemet

Substansnamn

Produktnamn

MUSKARINA AGONISTER

Acetylkolin

Miochol-E

Noradrenalin har högst affinitet för alfareceptorn, medan isoprenalin har högst affinitet för betareceptorn. Adrenalin binder till både alfa- och betareceptorer.

Karbakol

Isopto-Karbakolin m.fl

Pilokarpin

Isopto-Pilokarpin m.fl.

Nedbrytningen av noradrenalin är delvis beroende av enzymet MAO, och MAO-hämmare ökar därför mängden frisättningsbart noradrenalin.

Atropin

Atropin m.fl.

Butylskopolamin

Buscopan

Cyklopentolat

Cyklogyl m.fl.

Glykopyrron

Robinul

Hyoscyamin

Egazil

Tropikamid

Mydriacyl m.fl

Den adrenerga signalen avslutas genom att noradrenalin återupptas i nerven via upptag 1. Indirekta sympatikomimetika som efedrin tar sig in i nervcellen via upptag 1 och tränger ut noradrenalin från dess vesikler. Effekterna blir ett kraftigt sympatikuspådrag med bland annat blodtrycksstegring och ökad hjärtverksamhet.

MUSKARINA ANTAGONISTER

NIKOTINERGA AGONISTER

Nikotin

Nicorette m.fl.

Vareniklin

Champix

BLOCKERARE AV MUSKULÄRA NIKOTINRECEPTORER

Utvärderingsexemplar (För substansnamn och produktnamn se kapitel 4, Anestesi)

BLOCKERARE AV PERIFER ACETYLKOLINFRISÄTTNING

Botulinumtoxin

Botox m.fl.

KOLINESTERASHÄMMARE

Ambenon

Mytelase

Donepezil

Aricept

Galantamin

Reminyl

Neostigmin

Neostigmin

Pyridostigmin

Mestinon

Rivastigmin

Exelon

STIMULERARE AV ADRENERG FRISÄTTNING (INDIREKTA SYMPATIKOMIMETIKA)

Efedrin

Efedrin m.fl.

Metylfenidat

Concerta

Modafinil

Modiodal

adrenerg signalöverföring | 99

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 99

09-04-14 10.42.35

Utv채rderingsexemplar

4096_FARMAKOLOGI 83-100.indd 100

09-04-14 10.42.35

04 Centrala nervsystemet Anestesi Olika former av anestesi

102 103

Psykisk sjukdom Signalsubstanser med speciell betydelse

127

Nervsystemets bildning och utveckling

130

Läkemedel mot sömnstörning och tillfällig ångest

130

Antipsykotika (neuroleptika)

134

127

Utvärderingsexemplar Generell anestesi

103

Anestetika

103

Regional och lokal anestesi

110

Muskelrelaxantia

112

Nervdegenerativa sjukdomar Möjliga orsaker

115

Antidepressiva läkemedel

136

115

Parkinsons sjukdom

116

Behandlingsstrategi vid depression

139

Läkemedel vid bipolär sjukdom 139

Läkemedel vid Parkinsons sjukdom

118

Huntingtons sjukdom

120

Amyotrofisk lateralskleros, ALS 120 Alzheimers sjukdom

121

Epilepsi Olika former av epilepsi

123 123

Läkemedel vid epilepsi

124

Läkemedel vid alkoholberoende 140 Smärta 142 Aktivering och fortledning av 143 smärtsignaler Analgetika

146

Migrän

152

| 101

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 101

09-04-09 13.45.33

C

entrala nervsystemet (CNS) består av hjärnan och ryggmärgen. Hjärnan utövar en övergripande kontroll av kroppens funktioner, medan ryggmärgen kan ses som en länk som förmedlar signaler mellan hjärnan och det perifera nervsystemet. Hjärnan delas in i storhjärnan och lillhjärnan. Storhjärnan består av två hjärnhalvor, s.k. hemisfärer, som knyts samman av hjärnbalken. Hemisfärernas yttersta skikt kallas cortex, eller den grå substansen. Cortex byggs upp av nervceller som styr muskelrörelser och tolkar sinnesintryck som syn, hörsel, känsel, lukt och smak. Under cortex finns den vita substansen. Den utgörs till stor del av nervcellernas utskott. Här går nervbanor till och från cortex. Till storhjärnan räknas även hjärnstammen som reglerar kroppsliga funktioner som vakenhet, andning och hjärtfunktion Lillhjärnan å andra sidan samordnar komplexa rörelsemönster som t.ex. gång. Rubbningar i det centrala nervsystemet kan orsaka vitt skilda sjukdomar eller symtom, som psykiska sjukdomar, motoriska rubbningar eller epilepsi. Detta kapitel beskriver läkemedel som används vid sjukdomar i det centrala nervsystemet. Dessutom beskrivs läkemedel som används för att påverka den normalfungerande hjärnan, t.ex. för anestesi eller smärtlindring.

Anestesi RAGNAR HENNINGSSON

O

rdet anestesi kommer från grekiskan och översätts ordagrant med ”ickekänsel”. Med anestesi menas frånvaro av alla typer av sensationer, medan analgesi innebär selektiv frånvaro av smärtupplevelse. Narkos är en kontrollerad form av reversibel medvetslöshet utan tidsbegrepp. Anestesins historia sträcker sig ungefär 150 år tillbaka i tiden. I början dominerade inhalationsanestesin. Den går ut på att patienterna anesteseras med hjälp av olika gaser som de andas in, inhalerar. Lustgas, N2O, var den första av dessa gaser. I slutet av 1700-talet nyttjades gasen som berusningsmedel vid s.k. lustgaspartyn. Amerikanen Horace Wells kunde 1844 påvisa lustgasens smärtlindrande effekt i samband med att han drog ut en tand. Lustgas har främst analgetisk eller smärtlindrande effekt och används än idag, t.ex. inom förlossningsvården. Eter, dietyleter, var det första ”riktiga” anestesimedlet. Det användes kliniskt första gången 1846 av den amerikanske tandläkaren William Morton. Inte förrän i slutet av 1940-talet utvecklades anestesimedel för intravenöst bruk, alltså icke-gaser. Samtidigt framställdes medel för lokalbedövning. De svenska kemisterna Bengt Lundqvist och Nils Löfgren har med upptäckten av lokalbedövningsmedlet lidokain skrivit in sig i medicinhistorien. I början sköttes anestesin i bästa fall av kirurgerna själva, i andra fall av vaktmästare eller annan personal utan sjukvårdsutbildning. Specialiserade anestesiläkare med ansvar också för intensivvård och smärtbehandling har inte funnits i mycket mer än 50 år. Med modern teknik är anestesiorsakad dödlighet idag nästan omätbart liten.

Utvärderingsexemplar

102 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 102

09-04-09 13.45.36

Olika former av anestesi Anestesins uppgift är att hålla patienten omedveten och smärtfri vid olika typer av kirurgiska ingrepp. Anestesin indelas i tre huvudtyper: Generell anestesi. I dagligt tal kallas den ”sövning” och kan bestå av enbart inhalationsanestesi, enbart intravenös anestesi eller oftast en kombination av båda metoderna. Regional anestesi. Lokalbedövningsmedel används för att blockera och bedöva större områden eller regioner, t.ex. en arm eller ett ben. Spinal- och epiduralbedövningar, dvs. bedövningar av nerver från ryggmärgen och perifera nervblockader, är exempel på regional anestesi.

bukmuskler spänner annars emot och försvårar kirurgin. Fördelen med en kombination är framför allt att biverkningarna sprids och blir mindre uttalade. Att med hjälp av enbart ett inhalationsanestesimedel uppnå alla effekterna kräver höga doser, som ger en djup medvetslöshet med kraftig påverkan på bland annat cirkulationssystemet.

Anestetika Anestetika är farmaka som framkallar tillståndet anestesi. De indelas framför allt i inhalationsanestetika eller ”gaser” intravenösa anestetika. Inhalationsanestetika och intravenösa anestetika används var för sig, men kanske oftast i kombination. Vid nedsövningen används i allmänhet ett intravenöst medel, som ersätts med ett inhalationsmedel när patienten sover. Total intravenös anestesi, TIVA, utan inhalationsmedel blir dock allt vanligare.

Utvärderingsexemplar

Lokal anestesi. Lokalbedövningsmedel injiceras runt nerverna nära det område som ska opereras.

Generell anestesi Den generella anestesin brukar delas upp i tre delkomponenter: medvetslöshet smärtlindring muskelavslappning. Dessa tre delkomponenter kan uppnås genom att enbart inhalationsanestesimedel används. Oftast tillämpas dock en s.k. balanserad anestesi med en kombination av olika läkemedel: vanligen en opioid för smärtlindring, ett anestesimedel som ges intravenöst eller inhaleras för att uppnå medvetslöshet, samt ett mer eller mindre långverkande muskelrelaxantium för att få muskelslapphet. Muskelslapphet är nödvändig vid vissa typer av kirurgi, t.ex. bukkirurgi. Patientens

Verkningsmekanism.

Verkningsmekanismerna för våra anestesimedel är fortfarande delvis oklara. För 100 år sedan upptäcktes ett samband mellan medlens anestesiverkan och deras fettlöslighet (Meyer–Overton-regeln). Forskarna misstänkte att cellernas fettrika membran är mål för medlen. Ju mer fettlösliga anestesimedlen är, desto potentare är de. Sambandet gäller än i dag, men viktiga undantag finns. Bland annat har man påvisat stora skillnader i effekt mellan de olika isomererna för racemiska anestesimedel. Eftersom isomerer har identisk molekylstruktur så har de även identisk fettlöslighet. Däremot kan de ha olika förmåga att binda till en proteinstruktur, eftersom de är spegelbilder av varandra. En enkel jämförelse är att en högerhand passar i högerhandsken men inte i vänsterhandsken. Att en vänsterisomer har större effekt än en anestesi | 103

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 103

09-04-09 13.45.36

glutamat gaba

Na+ Ca2+

gaba-a negativa joner

NMDA K+

aktivering av gaba-A-receptorer eller kaliumkanaler ger dämpad nervaktivitet

positiva joner blockering av NMDA-receptorer, natrium- eller kalciumkanaler ger dämpad nervaktivitet

BILD 4.1. Anestesimedlen påverkar flera olika jonkanaler i kroppen, t.ex. kanaler för Na+, K+, Ca2+ och gammaaminosmörsyra- (gaba-) och glutamatreceptorer. Bilden visar att aktivering av gaba-A-receptorer gör att negativa joner flödar in i cellen samt att aktivering av kaliumkanaler gör att positiva joner lämnar cellen. Detta dämpar nervcellens aktivitet. Högra delen av bilden visar att aktivering av NMDA-receptorer med glutamat samt aktivering av natrium- och kalciumkanaler leder till inflöde av positiva joner. Blockering av dessa receptorer/kanaler dämpar också nervcellens aktivitet.

högerisomer ses som ett bevis för att effekten är beroende av interaktion med proteiner och inte en följd av ospecifik påverkan på cellmembran. Mycket riktigt har det på senare tid visats att anestesimedlen påverkar flera olika jonkanaler i kroppen, t.ex. kanaler för Na+, K+, Ca2+, gammaaminosmörsyra (gaba), glutamat och glycin (se bild 4.1). Intresset för den dämpande budbäraren gaba är stort. Det finns en klar koppling mellan ökad gabaaktivitet och anestesi. Detta gäller dock inte alla anestesimedel och är åtminstone när det gäller inhalationsanestetika inte den enda effekten. Några specifika antagonister som utsläcker anestesimedlens verkan har aldrig hittats.

Farmakokinetik. Inhalationsanestetika

är gaser, och deras farmakokinetiska egenskaper skiljer sig från andra läkemedels genom att de tillförs och elimineras via luftvägarna (bild 4.2). De flesta inhalationsanestetika utvädras oförändrade, men t.ex. halotan och sevofluran genomgår en viss metabolism (se nedan). Andningsmönstret och andningsfrekvensen kommer även att påverka hur snabbt det skapas en jämvikt mellan den inhalerade gaskoncentrationen och gaskoncentrationen i lungornas alveoler. Anestesimedlets koncentration i alveolerna bestäms bland annat av hur lätt gasen löser sig i blodet. Om gasen är svårlöslig i blodet kommer gaskoncentrationen i alveolerna att stiga snabbt. För en lättlöslig gas tar det längre tid. Om gasen inte löser sig så lätt i blodet når den dock hjärnan snabbare, vilket innebär att patienten somnar fortare. Detta kan vara en bidragande orsak till att fettlösliga anestesimedel uppfattades som mer potenta. Låg löslighet i blodet ger med andra ord snabb induktion, eller nedsövning, vilket innebär att anestesimedlet blir mer lättstyrt.

Utvärderingsexemplar

Inhalationsanestetika Dietyleter dominerade anestesin under ett drygt sekel, men explosionsrisken gjorde det svårhanterligt. En handfull nya inhalationsmedel för kliniskt bruk introducerades under 1900-talets senare hälft, och av dessa dominerade fluorkolväteföreningar som halotan samt fluranerna. Inhalationsmedlens molekylära struktur visas i bild 4.4. 104 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 104

09-04-09 13.45.37

ingående gas utgående gas

hjärna

hjärta

alveol

fettvävnad

BILD 4.2. Inhalationsanestetika tillförs och elimineras via lungorna. Den inandade gasen når

Utvärderingsexemplar

de minsta lungblåsorna där den diffunderar över de tunna membranen och löser sig i blodet. Den transporteras därefter till målorganet hjärnan. Även andra organ nås naturligtvis via blodet av gasen, och ju mer fettlöslig gasen är, desto mer av den ansamlas i fettrika vävnader. Fettlösliga gaser tar därför längre tid att vädra ut (det tar längre tid innan man vaknar).

Om den inhalerade gaskoncentrationen ändras kommer koncentrationen i alveolerna att påverkas omgående, eftersom den svårlösliga gasen lämnar blodbanan och målorganen lika snabbt som den tas upp. Därmed kan narkosdjupet ändras på ett ögonblick. Det omvända gäller naturligtvis för lättlösliga gaser. Induktionstiden för inhalationsanestetika påverkas alltså av: inandad koncentration av gasen alveolär ventilation gasens löslighet i blod.

MAC Ett inhalationsanestetikums potens mäts med hjälp av begreppet minimal alveolar concen-

tration, MAC. MAC definieras som den alveolära koncentration av en gas som behövs för att förhindra kroppsrörelse som svar på en smärtprovokation (ett hudsnitt) hos 50 % av en grupp normala patienter. Vid 0,8 MAC för en gas rör sig nästan alla människor och vid 1,4 MAC nästan ingen. Ibland används också begreppet MACawake, vilket är den minsta alveolära koncentrationen när 50 % av patienterna inte reagerar på tilltal. MAC-awake kan vara användbart för att undvika awareness, dvs. medvetenhet, under anestesi. Vid ren inhalationsanestesi behövs omkring 1,4 MAC för att man ska vara säker på att patienterna inte rör sig under operationen (bild 4.3). I praktiken används inhalationsanestetika oftast i en kombination anestesi | 105

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 105

09-04-09 13.45.37

% av patienter som rör sig MAC

100

1,4 × MAC

80 60 40 20 0

0,0

0,5

1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 alveolär koncentration sevofluran, %

BILD 4.3. Vid 2 % alveolär koncentration av sevo-

fluran rör sig 50 % av patienterna vid smärtstimulering = 1 MAC (MAC för sevofluran är 2 %). Vid 1,4 MAC rör sig nästan ingen. Observera den branta lutningen på kurvan.

med opiater, t.ex. morfin eller fentanyl, som sänker MAC-värdet avsevärt så att betydligt mindre gas behöver användas. Det är en fördel eftersom biverkningarna av gaserna, t.ex. blodtrycksfall, därmed blir mindre. MAC-värdena för olika gaser kan adderas, vilket ger ett total-MAC. Detta används framför allt vid lustgasadministrering. För att uppnå ett total-MAC på 1,4 blandas t.ex. 0,5 MAC lustgas med en annan anestesigas, som då bara behövs i en koncentration av 0,9 MAC. Det senare motsvarar för t.ex. sevofluran en koncentration på knappt 2 % i inandningsluften (se tabell 4.1).

Med lustgas kan MAC aldrig uppnås (beräknat till 105 %). Det går därför inte att söva en patient med endast lustgas. Man kan inte använda mer än maximalt cirka 75 % N2O i inandningsgasen, då resten ju måste bestå av syrgas till patienten. (Syrgashalten i vanlig luft är cirka 21 %).

Prekonditionering Inhalationsanestetika har visat sig utöva hjärtskyddande effekter, s.k. prekonditionering. Med detta avses att inhalationsgaser har förmågan att förebygga ischemiska skador i hjärtmuskeln i samband med syrebrist. Studier har visat att färre hjärtsjuka får hjärtinfarkt eller dör om de sövs med inhalationsmedel jämfört med intravenösa anestesimedel1. Dietyleter De största nackdelarna med eter är dess explosivitet, dess starkt irriterande doft och dess höga fettlöslighet som gör att medlet ansamlas i kroppen och ger ett mycket långsamt uppvaknande. På grund av explosionsrisken används dietyleter inte längre som anestesimedel i västvärlden, däremot på sina håll fortfarande i u-länderna. Gasen är extremt

Utvärderingsexemplar

1. Den skyddande effekten tros vara relaterad till

öppning av ATP-beroende kaliumkanaler i hjärtat.

TABELL 4.1. Karakteristika för olika inhalationsanestetika.

Löslighetskoefficient blod/gas

MAC (procentandel gas som behövs för att uppnå 1 MAC)

Metaboliseringsgrad (%)

Lustgas

0,47

105 (teoretiskt värde)

0

Halotan

2,5

0,8

20

Isofluran

1,4

1,2

0,2

Sevofluran

0,70

2

5

Desfluran

0,40

7

0,01

106 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 106

09-04-09 13.45.37

F

F

CI

F

O F

Halotan CI F F

F3C

Br Dietyleter F

F

O F Isofluran

F

F

F

O

F

Desfluran

F

O

F

F3C

O

F

F

CI Enfluran

CF3 Sevofluran

BILD 4.4. Inhalationsmedlens molekylära struktur.

lättflyktig och har en karakteristisk lukt. Dess blod/gaslöslighet är stor (12 enheter, jämför med de moderna gaserna i tabellen), vilket innebär att det tar lång tid för patienten både att somna och att vakna. Dietyleter stimulerar det sympatiska nervsystemet och orsakar därför mindre blodtrycksfall än andra inhalationsanestetika. Men preparatet kan på grund av sin irriterande effekt på slemhinnorna orsaka laryngospasm, dvs. kramp i luftstrupen.

porter om cancerrisk. På senare tid har man även framställt emulsifierat isofluran, så att gasen faktiskt kan ges intravenöst. Sevofluran är den mest använda anestesigasen i Sverige. Dess blod/gaskoefficient är låg, 0,65, och sevofluran ger därför mycket snabb anestesi samt ett snabbt uppvaknande.Tack vare ringa luftvägsirriterande egenskaper lämpar sig sevofluranet utmärkt för induktion. Desfluran har ännu lägre blod/gaskoefficient, 0,42, men det är luftvägsirriterande och intravenös nedsövning krävs. Preparaten elimineras genom utvädring via lungorna, med undantag för sevofluran som även metaboliseras till viss del. Verkningsmekanismen hos fluranerna är inte helt klarlagd, men effekten beror åtminstone delvis på hämning av NMDA-receptorer och stimulering av gaba-A-receptorer. Biverkningar. Preparaten är vanligen väl to-

Utvärderingsexemplar

Fluorkolväten (fluraner) DESFLURAN

SEVOFLURAN

ISOFLURAN

Halotan ersatte etern i mitten av 1950-talet. Halotan är inte explosivt och ger ett lugnt och snabbt insomnande. Det används inte längre i Sverige på grund av sin ogynnsamma biverkningsprofil. Bland annat hämmar halotan hjärtmuskelns kontraktionsförmåga och medför en viss risk för arytmi. Ett annat problem med halotan är dess höga metaboliseringsgrad. Metabolismen kan ge upphov till toxiska metaboliter som i sällsynta fall framkallar halotanhepatit, dvs. inflammation i levern. Detta kan leda till allvarlig, ibland dödlig, leverskada. Isofluran var det första preparatet i denna grupp. Det skulle ha börjat användas i början av 1970-talet, men lanseringen dröjde ett helt decennium på grund av felaktiga rap-

lererade, i synnerhet sevofluran som inte är luftvägsirriterande. De har dock en viss påverkan på hjärt–kärlsystemet. Isofluran och i viss mån sevofluran vidgar kranskärlen och skulle kunna orsaka ett s.k. ”coronary steal”fenomen. Coronary steal innebär att friska koronarkärl vidgas mer än sjuka aterosklerotiska kärl. Risken för syrebrist ökar därmed i de områden av hjärtat som redan har för låg syretillförsel. Sevofluran påverkar inte hjärtminutvolymen men ger ändå blodtryckssänkning, eftersom det minskar motståndet i kärlsystemet. Postoperativa förvirringstillstånd förekommer hos barn.

Ädelgaser Xenon är en ädelgas och verkar troligen som en NMDA-receptorantagonist. Xenon kan bli ett framtida inhalationsmedel, men hittills har priset varit för högt. Xenon har flera goda egenskaper. Bland annat har det mycket anestesi | 107

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 107

09-04-09 13.45.37

låg fettlöslighet, vilket gör det ännu snabbare och mer styrbart än fluranerna. Dessutom anses det ha nervskyddande egenskaper och obetydliga negativa effekter på hjärt–kärlsystemet.

procent av dosen 100

plasma

80

hjärna

60 40

Intravenösa anestetika De intravenösa anestesimedlen introducerades efter andra världskriget. De används ofta i kombination med inhalationsanestetika och då framför allt för induktion, dvs. nedsövning. Farmakokinetik. En intravenös injektion av

ett anestesimedel ger en snabb koncentrationsökning av läkemedlet i blodet, innan det fördelar sig ut i kroppens vävnader. Medvetslösheten inträder när det intravenösa anestesimedlet diffunderar över blod–hjärnbarriären till målorganet hjärnan. Diffusionshastigheten bestäms bland annat av anestesimedlets fettlöslighet, av dess proteinbindningsgrad i blodet och av hur stort blodflödet är till hjärnan. Efter det att de rikligt blodförsörjda organen, t.ex. hjärnan, blivit mättade med läkemedel under den första snabba distributionsfasen, fortsätter de mindre rikt kärlförsedda vävnaderna att ta upp läkemedlet från blodbanan. När plasmakoncentrationen då sjunker kommer en del av läkemedlet att lämna hjärnan för att jämvikten ska bibehållas. Denna omfördelning av läkemedel kallas redistribution och gör att effekten av många intravenösa anestesimedel snabbt upphör (bild 4.5). Det snabba uppvaknandet efter t.ex. en dos tiopental (se nedan) beror alltså inte på metabolisering eller utsöndring av läkemedlet, utan på en redistribution av ämnet från hjärnan till bland annat fettvävnad. Om fettvävnaden är mättad efter upprepade doser läkemedel kan omfördelningen inte ske, och uppvaknandet kommer då att bli beroende av eliminationen. Det intravenösa

fettväv

20 0

tid

BILD 4.5. Efter en dos intravenöst anestesimedel

stiger koncentrationen i plasma för att sedan snabbt fördelas till de mest kärlförsedda organen, t.ex. hjärnan. Efter hand sker en omfördelning av läkemedlet till mindre rikt vaskulariserade vävnader, t.ex. fettväv, och koncentrationen i hjärnan sjunker.

anestesiläkemedlets verkningstid beror alltså på hur snabbt det omfördelas, metaboliseras och utsöndras ur blodbanan. När koncentrationen i blodbanan sjunker under en viss nivå, försvinner dess verkan. Man har infört begreppet context-sensitive half-time, vilket motsvarar den tid det tar för plasmakoncentrationen av ett läkemedel att halveras efter det att en kontinuerlig infusion av läkemedlet har stängts av. Alla intravenösa anestesimedel har egenskapen att snabbt ge medvetslöshet. Alla, utom ketamin, saknar smärtlindrande effekt och måste därför kombineras med analgetika.

Utvärderingsexemplar

Barbiturater TIOPENTAL

Tiopental syntetiserades och användes för första gången redan på 1930-talet. Verkningsmekanismen var då okänd. Idag vet vi att barbituraterna, liksom bensodiazepinerna, binder till gaba-A-receptorn i centrala nervsystemet. Gaba-A-receptorn är kopplad

108 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 108

09-04-09 13.45.38

till kloridjonkanaler. Tiopental förlänger kloridkanalernas öppningstid, vilket ger hyperpolarisering av cellmembranen och minskad retbarhet i centrala nervsystemet. Det förklarar bland annat tiopentalets kramplösande effekter. Barbiturater öppnar kloridjonkanalen i gaba-A-receptorn utan att gaba behöver fi nnas närvarande. Tiopental är kortverkande på grund av snabb omfördelning (inte elimination) och används framför allt vid induktion av narkos. Det används bland annat vid nedsövning av skallskadade patienter, eftersom det minskar metabolismen i hjärnan och det intrakraniella trycket. Eftersom substansen lagras, ackumuleras, i fettväven ger varje ny dos en oproportionerligt förlängd anestesi. Preparatet har som många andra anestesimedel en dämpande effekt på hjärtats kontraktionsförmåga och sänker blodtrycket. Det ger också en kraftig andningshämning och histaminfrisättning, vilket ökar risken för bronkmuskelspasm hos patienter med astma. Tiopental metaboliseras fullständigt och nästan uteslutande i levern.

Midazolam ger endast liten cirkulatorisk och respiratorisk påverkan.Vid långvarig administering av medlet sker en ackumulering i kroppen. Det kan då dröja länge innan patienten vaknar.

Propofol och ketamin PROPOFOL

Propofol är ett alkylfenolderivat som upptäcktes under 1970-talet, men som inte kom i kliniskt bruk i Sverige förrän ungefär 10 år senare. Verkningsmekanismen är oklar, men effekten utövas åtminstone delvis via stimulering av gaba-A-receptorn. Propofol kan liksom tiopental användas för en snabb induktion av anestesi. Propofol är också mycket fettlösligt och passerar snabbt blod–hjärnbarriären. Tiden till effekt är lika med tiden det tar för medlet att nå hjärnan från injektionsstället i armen. Tack vare dess snabba omfördelning, metabolism och utsöndring kan det ges i upprepade doser och i infusioner under längre tid (kort context-sensitive half-time). Propofol har idag ett stort användningsområde, bland annat för sedering och under anestesi med TIVA. Den kardiovaskulära påverkan av propofol består av sänkt blodtryck och långsam hjärtrytm. Hjärtats betareceptorer hämmas, liksom kalciumkanaler. Propofol ger ingen smärtlindring men motverkar illamående via blockad av 5HT-3-receptorer.

Utvärderingsexemplar

Bensodiazepiner MIDAZOLAM

Midazolam är ett bensodiazepinderivat med kort halveringstid. Liksom övriga bensodiazepiner, t.ex. diazepam, binder midazolam till gaba-A-receptorn utan att själv stimulera den men genom att öka dess känslighet för gaba. Bensodiazepiner är därmed inte rena agonister utan betecknas som positiva modulatorer (se kapitel 1, avsnittet om Farmakodynamik). De förstärker den kroppsegna effekten av gaba. Midazolam binder främst till en undergrupp av gaba-A-receptorer, vilket ger mer uttalade muskelavslappande och hypnotiska effekter än andra bensodiazepiner. Det är också tydligt ångestlösande.

Biverkningar. En nackdel är smärta i kärl-

väggen vid injektion. Nyligen har fospropofol godkänts i USA. Det är en prodrug som omvandlas till propofol i levern och som inte tros ge samma smärta vid injektion. En mycket allvarlig men också mycket sällsynt biverkan vid propofolinfusion är det s.k. propofol infusion syndrome. Det karakteriseras av akut uppkommen terapiresistent bradykardi och senare hjärtstopp, asystoli, anestesi | 109

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 109

09-04-09 13.45.38

kombinerat med bland annat ansamling av fettsyror i blodet och laktatacidos. Dödligheten är hög. Eftersom de flesta fall som rapporterats har varit barn, är infusion av höga doser propofol under längre tid kontraindicerat på barn. KETAMIN

Ketamin verkar genom att minska nervsignaleringen med aminosyran glutamat i hjärnan. Ketamin blockerar det kalciumjonflöde som glutamat stimulerar, genom icke-kompetitiv bindning till NMDA-receptorn (glutamatreceptor).2 Ketamin påverkar också opioidreceptorer i CNS. Det ger både anestetisk och analgetisk effekt. Samtidigt stimuleras det sympatiska nervsystemet, och medlet ger därför ingen sänkning av blodtrycket. Ofta bevaras svalgreflexerna, och andningshämningen är obetydlig.

Regional och lokal anestesi Vid regional och lokal anestesi blockerar man nervimpulserna i enskilda nerver eller nervrötter. Nervimpulsen består av en fortlöpande s.k. aktionspotential (se faktaruta 4.1). Lokalanestetika ger utmärkt smärtlindring via regionala och lokala nervblockader.

Lokalanestetika BUPIVAKAIN

LEVOBUPIVAKAIN

LIDOKAIN

MEPIVAKAIN

PRILOKAIN

ROPIVAKAIN

Lokalbedövningsmedlen upptäcktes av urinvånarna i Sydamerika. När de tuggade på cocablad upplevde de att tungan bedövades. Den tyske kemisten Albert Niemann framrenade sedan den verksamma substansen kokain runt 1860, och kokainet blev det första bedövningsmedlet.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Nackdelen är att ketamin ger

mardrömmar och hallucinationer samt kraftigt ökad slemsekretion. Det bör därför alltid kombineras med antikolinergika (som motverkar den ökade saliveringen) och t.ex. midazolam (mot mardrömmar). SAMMANFATTNING ANESTETIKA Lågt MAC innebär hög potens. Olika gasers MAC-värden kan adderas. Ju lägre löslighet i blod, desto snabbare nedsövning och uppvaknande. Verkningstiden för intravenösa anestesimedel bestäms av hur snabbt de omfördelas i kroppen och hur snabbt de elimineras.

2. En del av ketaminets hämmande effekter kan

också utövas genom blockad av en specifik jonkanal, s.k. hyperpolarisationsaktiverande cyklisk nukleotid-modulerande (HCN-) kanal. Ketamin ger inte anestesi i möss som saknar denna kanal.

Verkningsmekanism. Natriumjonkanalerna

är målet för lokalanestesimedlen. Kanalerna blockeras när lokalanestesimedel deponerats runt nerverna. Blockeringen sker från nervcellens insida genom att lokalbedövningsmedlet helt enkelt pluggar igen natriumjonkanalen i membranet (bild 4.6 A). Därmed hindras fortledningen av nervimpulsen, som inte kan vidarebefordra smärtupplevelsen till

FAKTARUTA 4.1. Aktionspotential

Över nervcellernas membran finns normalt en spänningsskillnad, en s.k. vilopotential eller elektrokemisk gradient. Den beror bland annat på membranets olika genomsläpplighet för olika joner. När nervcellen stimuleras av t.ex. smärta eller värme öppnas natriumjonkanaler i dess cellmembran och positivt laddade natriumjoner strömmar in i den negativt laddade cellen. Polariseringen över membranet försvinner tillfälligt. Det sker alltså en depolarisering. Depolariseringen sprider sig längs nervcellen och öppnar nya natriumjonkanaler, vilket ger ytterligare depolarisering, osv. Detta är aktionspotentialen.

110 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 110

09-04-09 13.45.38

hjärnan. Många lokalanestetika ger en s.k. use-dependency-blockad: Ju fler natriumkanaler som är öppna, desto starkare blir blockaden. Förklaringen är att lokalbedövningsmedel lättare tränger in i kanalen när den är öppen än då den är inaktiv eller vilande. Lokalbedövningsmedel har större effekt på nervfibrer med liten diameter än på dem med stor diameter och dem som är myeliniserade. Smärta förmedlas med tunna C-fibrer (omyeliniserade) och A-delta-fibrer (med lätt myelinisering). Därför blockeras smärta lättare än t.ex. beröring, vilket förmedlas via grova myeliniserade A-beta-nervfibrer.

A

LA: lokalanestetika LA+: laddad form Na+-kanal

LA utsida

LA+ insida LA+

LA

B Na+-kanal LA utsida

LA+

i sur miljö t.ex. vid inflammation

Farmakokinetik. Nästan alla lokalbedöv-

ningsmedel är svaga baser, och de kan därför binda vätejoner. Om en bas bundit en vätejon blir den positivt laddad (se vidare i kapitel 1, Allmän farmakologi). Det råder en jämvikt mellan den oladdade och den laddade formen av lokalanestesimedlet. Den oladdade fettlösliga formen kan snabbt passera in i nervcellen över det fettrika membranet. Väl inne i cellen upptar den en vätejon och blir därmed mer vattenlöslig. Det är den laddade vattenlösliga formen som sedan binder till och blockerar natriumjonkanalerna.

insida BILD 4.6. A Lokalanestetika (LA) utövar sin effekt

genom att penetrera genom nervcellers cellmembran och därefter blockera natriumkanaler från insidan. B I sur miljö, t.ex. vid inflammation, blir lokalanestetika positivt laddat (LA+). Detta gör det svårare för lokalanestetika att penetrera membranet och blockera kanalen.

Utvärderingsexemplar

Jämvikten mellan laddad och oladdad form bestäms av omgivningens pH. Sur miljö kännetecknas av att pH sjunker, vilket sker t.ex. i samband med en inflammation i en vävnad. Detta leder till att lokalanestesimedlet i större utsträckning laddas redan utanför nervcellerna (bild 4.6 B). Medlet får därmed svårare att tränga in i nervcellerna. Aktiviteten av lokalbedövningsmedel är därför starkt pH-beroende. Effektdurationen kan förlängas om man lägger till en vasokonstriktorsubstans, vanligen adrenalin, som drar ihop kärlen och förlångsammar borttransporten av lokalbedövningsmedlet.

Biverkningar. När en hög koncentration av

lokalanestetika når hjärtat och hjärnan utövas samma membranstabiliserande effekt som på perifera nerver, vilket ger successiv funktionsnedsättning. Lidokain används t.ex. också för att motverka hjärtarytmier på grund av dess membranstabiliserande effekt på hjärtat. Hjärtarytmier och kramper kan dock ändå uppstå. De flesta lokalbedövningsmedel är estrar eller amider och uppbyggda enligt samma princip (bild 4.7). Sedan aminoamiderna upptäcktes 1955 är de helt dominerande. Estrarna bryts snabbt ned av esteraser i vävnader och i blodet. Aminoamiderna bryts ned primärt i levern via cytokrom P450enzymer. Metaboliterna kan ha kvarstående men oftast mindre lokalanestetisk effekt och toxicitetspotential. Toxicitet är därför en anestesi | 111

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 111

09-04-09 13.45.38

ovanligare bieffekt för lokalanestetika med esterstruktur än för amiderna. De flesta lokalbedövningsmedel har i sig en vasodilaterande effekt, vilket gör att de snabbare absorberas av systemkretsloppet, borttransporteras och ökar risken för toxicitet. Den vasodilaterande effekten består i en direkt effekt på glatt muskulatur och en hämmande effekt på sympatiska nervsystemet, vilket leder till minskad kärltonus.

Preparatspecifika egenskaper Olika lokalbedövningsmedel skiljer sig åt främst när det gäller anslagstid, duration och biverkningar. Lidokain syntetiserades i slutet av 1940-talet och har varit en svensk världsprodukt sedan dess. Lidokain är en amid med snabb anslagstid och relativt kort effektduration. Lidokainet metaboliseras i levern och utsöndras endast till en liten del via njurarna. Lidokainet kan kombineras med pilokarpin och ger då ett bra ytanestesimedel (EMLA), vilket kan strykas på huden inför t.ex. nålsättning på barn. Mepivakain och bupivakain är amider som framställdes av svensken Bo Ekenstam 1957 respektive 1963. Bupivakain är mer långverkande med längre anslagstid och används bland annat vid spinalbedövningar. Risken för kardiovaskulära biverkningar är större än för övriga lokalanestetika.

Ropivakain och levobupivakain är båda S-enantiomerer av bupivakain. Bupivakain består av en blandning, racemat, av molekyler som är varandras spegelbilder: vänstervridna s.k. S-enantiomerer och högervridna R-enantiomerer (se även s. 53). Det finns misstankar om att R-enantiomererna är orsaken till de flesta allvarliga biverkningarna med bupivakainet, vilket var orsaken till att S-enantiomererna framrenades. Både ropivakain och levobupivakain har i sig kärlsammandragande effekt, och mindre kardiotoxiska biverkningar än bupivakain.

Muskelrelaxantia Neuromuskulär transmission innebär överföring av nervimpulser från nerv- till muskelcell (se kapitel 3, Perifera nervsystemet). Överföringspunkten, området mellan nerv och muskelcell, kallas synaps. När nervimpulsen når slutet på nervcellen frisätts lagrat acetylkolin till synapsen. Acetylkolinet binds till nikotinerga acetylkolinreceptorer på muskelcellen. Då öppnas jonkanaler i muskelcellen som depolariseras. Impulsen i muskelcellen får denna att dras samman. I synapsen är enzymet acetylkolinesteras bundet till muskelcellens basalmembran. Det bryter ned acetylkolin till acetat och kolin. Kolinet återupptas av nervcellen och används för nysyntes av acetylkolin (se bild 3.4, s. 89). Den neuromuskulära transmissionen kan påverkas med olika farmaka:

Utvärderingsexemplar

BILD 4.7. De flesta lokalbedövningsmedel är estrar eller amider och uppbyggda enligt samma princip.

Depolariserande och icke-depolariserande muskelrelaxantia är farmaka som verkar på acetylkolinreceptorn.

ester- eller amidbindning aromatisk grupp (lipofil)

amin (basisk sidokedja)

Acetylkolinesterashämmare är farmaka som påverkar nedbrytningen av acetylkolin.

112 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 112

09-04-09 13.45.39

Depolariserande muskelrelaxantia SUXAMETON

Icke-depolariserande muskelrelaxantia ATRAKURIUM

CISATRAKURIUM

Verkningsmekanism. Suxameton består av

MIVACURIUM

PANKURONIUM

två ihopkopplade acetylkolinmolekyler. Substansen binder till den nikotinerga acetykolinreceptorn på muskelcellerna och öppnar tillfälligt jonkanalen (depolarisation). Detta ger patienten kortvariga muskelryckningar, innan kanalen stängs och blockeras (se även s. 92, kap. 3). Suxametonet bryts snabbt ned av pseudokolinesteras i blodet. Blockaden är därför mycket kortvarig, mindre än 10 minuter. Blockaden förlängs vid tillförsel av en acetylkolinesterashämmare. Suxameton används när en patient snabbt eller kortvarigt måste bli muskelrelaxerad, t.ex. vid brådskande intubation.Vid upprepad dosering av depolariserande muskelrelaxantia kan ett s.k. fas II (dual)-blockad uppstå. Depolariseringseffekten avtar, men blockaden kvarstår. Man tror att effekten medieras via desensitisering av acetylkolinreceptorn.

ROKURONIUM

VEKURONIUM

Verkningsmekanism. Icke-depolariserande

muskelrelaxantia är kompetitiva antagonister till de nikotinerga acetylkolinreceptorerna på muskelcellen. Vid nerv–muskelstimulering frisätts stora mängder acetylkolin som vida överskrider vad som krävs för att utlösa en aktionspotential. Det krävs att 70–80 % av receptorerna blockeras av antagonisterna för att muskelkontraktionen ska utebli. Allteftersom icke-depolariserande muskelrelaxantia bryts ned får acetylkolinmolekylerna åter tillträde till receptorerna, och muskelkraften återkommer successivt. Kompetitiva muskelrelaxantia har generellt längre duration än depolariserande preparat. Andningsmuskulaturen påverkas sist och återkommer först i muskelkraft. De flesta icke-depolariserande muskelrelaxantia frisätter histamin från mastceller, vilket i vissa fall kan utlösa bronkospasm.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Suxametonet är på grund av biverkningarna det kanske mest kontroversiella läkemedlet inom anestesiområdet. Dess berättigande ifrågasätts ständigt, men den snabba anslagstiden och den korta durationen har ännu inte kunnat efterliknas eller överträffas av något icke-depolariserande medel. Suxameton har strukturella likheter med acetylkolin och kan därför även påverka hjärtats muskarina acetylkolinreceptorer och ge bradykardi. Det frisätter kalium från muskulaturen och kan ge hyperkalemi, dvs. ökad kaliummängd i blodet, vilket kan leda till livshotande hjärtarytmier. Risken är stor vid exempelvis vissa neuromuskulära sjukdomar och vid brännskador.

Farmakokinetik. Rokuronium är ett medellångverkande muskelrelaxantium med anslagstid på endast en till två minuter, nästan lika kort som suxameton. Är suxameton kontraindicerat blir oftast rokuronium förstahandsalternativet. Det utsöndras via urin och galla, vilket medför att koncentrationen i blodet blir högre vid svår lever- eller njursvikt. Atrakuriumeliminationen är oberoende av lever- och njurfunktionen, genom s.k. Hofmann-elimination. Denna innebär att nedbrytningen sker via esteraser i blodet.

anestesi | 113

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 113

09-04-09 13.45.39

Medel för att häva effekten av ickedepolariserande muskelrelaxantia NEOSTIGMIN

Effekten av icke-depolariserande, kompetitiva muskelblockader kan hävas genom att mängden acetylkolin ökas. Detta görs med neostigmin, vilket hämmar enzymet acetylkolinesteras (se vidare kapitel 3, Perifera nervsystemet,s.94).Acetylkolinesterashämmare kan ge bradykardi och illamående. SUGAMMADEX

PRODUKTTABELL. Anestesi

Substansnamn

Produktnamn

INHALATIONSANESTETIKA

Desfluran

Suprane

Isofluran

Forene m.fl.

Sevofluran

Sevorane

INTRAVENÖSA ANESTETIKA

Ketamin

Ketalar

Midazolam

Dormicum m.fl.

Propofol

Diprivan m.fl.

Tiopental

Pentothal Natrium

LOKALANESTETIKA

Sugammadex är en cyklodextrin. Den är uppbyggd av glukosmolekyler i en ringstruktur, där yttersidan är hydrofil och insidan lipofil. Den bildar komplex med rokuronium och andra kvartära ammoniumjonföreningar. Sugammadex har negativa laddningar på sin yta som binder positiva ammoniuminnehållande substanser som rokuronium. Komplexbindningen innebär att man på cirka 3 minuter kan bryta en muskelblockad efter en rokuroniuminjektion. Detta används om man inte kan upprätta fri luftväg hos en patient efter nedsövning och därför är beroende av att patienten börjar andas av egen kraft. Rokuronium kan tävla med suxameton om kort effektduration, eftersom effekten av rokuronium snabbt kan hävas med sugammadex.

Bupivakain

Marcain

Levobupivakain

Chirokain

Lidokain

Xylocain m.fl.

Mepivakain

Carbocain

Prilokain

Citanest

Ropivakain

Narop

Utvärderingsexemplar Muskelrelaxantia

DEPOLARISERANDE

Suxameton

Celocurin

ICKE-DEPOLARISERANDE

Atrakurium

Tracrium m.fl.

Cisatrakurium

Nimbex

Mivakurium

Mivacron

Pankuronium

Pavulon

Rokuronium

Esmeron

Vekuronium

Norcuron

REVERSERING

SAMMANFATTNING REGIONAL OCH LOKAL ANESTESI

Neostigmin

Robinul-neostigmin

Sugammadex

Bridion

Vid regional och lokal anestesi blockerar man nervimpulserna i enskilda nerver eller nervrötter. Preparaten verkar genom att blockera natriumkanaler från nervcellens insida. Därmed hindras fortledningen av nervimpulsen. Aktiviteten av lokalbedövningsmedel är pHberoende. Nästan alla lokalbedövningsmedel är svaga baser, och de kan därför binda vätejoner. I sur miljö kommer lokalanestesimedlet att laddas utanför nervcellerna och får därmed svårare att tränga in i dessa.

114 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 114

09-04-09 13.45.39

Nervdegenerativa sjukdomar MARIA BJÖRKQVIST

N

ervceller i det centrala nervsystemet kan vanligtvis inte dela sig. Nervcellsdöd får därmed bestående konsekvenser. Detta bli extra påtagligt i en åldrande befolkning, där allt fler drabbas av nervdegenerativa sjukdomar. Stora resurser har lagts på forskning kring orsakerna till nervcellsdöd och för att finna möjliga farmakologiska angreppspunkter för att motverka nervcellsdöd. Målet är att motverka utveckling av nervdegenerativa sjukdomar som Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom, Huntingtons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros (ALS). Idag finns begränsade möjligheter till farmakologisk behandling av dessa sjukdomar, förutom vid Parkinsons sjukdom. Det här kapitlet kommer främst att handla om läkemedel som används vid Parkinsons sjukdom och framtida behandlingsmöjligheter.

Trots att skilda nervcellsgrupper drabbas finns också flera gemensamma nämnare till nervdegenerationen.

Arv och miljö Vid Huntingtons sjukdom har arvet avgörande betydelse, eftersom sjukdomen nedärvs dominant. Detta innebär att barnen till en Huntingtonsjuk person löper en 50-procentig risk att själva utveckla sjukdomen. Även vid Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och ALS har ärftlighet i vissa fall avgörande betydelse, men de flesta av dessa sjukdomsfall inträffar sporadiskt. Faktorer i vår omgivning, som miljögifter och infektioner, kan möjligtvis också inverka. Andra tänkbara bakgrundsfaktorer vid nervcellsdöd kan vara proteinaggregering, excitotoxicitet och oxidativ stress (bild 4.8).

Utvärderingsexemplar Proteinaggregation

Vid många nervdegenerativa sjukdomar förekommer aggregering av protein som en del av sjukdomsprocessen. Proteiner som felveckats tas normalt sett bort av cellernas sopsorteringssystem, men vid nervdegenerativa sjukdomar bildas istället ofta större proteinan-

Möjliga orsaker BILD 4.8. Faktorer som kan bidra till nervcellsdöd.

Nervdegenerativa sjukdomar ter sig olika både när det gäller sjukdomsbild och vilka grupper av nervceller som drabbas. Vid Parkinsons sjukdom sker en förlust av dopaminnerver i hjärnans rörelsecentrum.Vid Alzheimers sjukdom tillbakabildas hjärnbarken, cortex, med intellektuell funktionsnedsättning och försämrat minne som framträdande symtom. Nervdegenerationen vid Huntingtons sjukdom drabbar nervceller i rörelsecentrum och hjärnbark. Vid ALS sker en förlust av spinala motorneuron, alltså de nerver i ryggmärgen som styr muskelrörelser.

miljögifter

åldrande

fria radikaler

selektiv känslighet hos vissa nervceller

oxidativ stress

DNA-skada

proteinaggregering

celldöd

ne rvdege ne rativa sjukdomar | 115

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 115

09-04-09 13.45.39

samlingar inom eller utanför cellerna. Det är fortfarande oklart hur dessa protein-ansamlingar är kopplade till nervscellsdöd.

Excitotoxicitet Glutamat är en aktiverande, excitatorisk, signalsubstans som krävs för normal hjärnfunktion. Ett överskott av glutamat kan dock orsaka nervcellsdöd. De skadliga effekterna av glutamat är medierade via glutamatreceptorer, speciellt av typen NMDA-receptorer. När dessa aktiveras leder det till en långvarig och kraftig ökning av kalcium intracellulärt. Detta initierar en kaskad av händelser som resulterar i att nervcellen dör.

Oxidativ stress I cellens kraftverk, mitokondrierna, bildas adenosintrifosfat, ATP, som ger cellen energi. Under vissa förhållanden bildas också reaktiva fria syreradikaler som biprodukter. Dessa kan angripa viktiga cellfunktioner, som lipider i cellmembran, enzymer och DNA. Vi har normalt ett skydd mot denna s.k. oxidativa stress genom antioxidanter som vitamin C och vitamin E, samt enzymsystem som t.ex. superoxiddismutas. Ett intressant exempel är att man funnit ett samband mellan skador i genen som kodar för superoxiddismutas och sjukdomen ALS.

tor, minskar vid nervdegenerativa sjukdomar, och det görs försök att ge tillväxtfaktorer för att återställa nivåerna.

Parkinsons sjukdom Parkinsons sjukdom är en nervdegenerativ, progressiv sjukdom som drabbar ungefär en procent av befolkningen över 50 års ålder. De flesta insjuknar mellan 55 och 65 års ålder, men sjukdomsdebuten kan ske så tidigt som i 30-årsåldern. De som drabbas av sjukdomen uppvisar en mycket karakteristisk bild. De tar korta steg, har svårt att starta en rörelse eller ändra riktning. Parkinsons sjukdom karakteriseras av tre huvudsakliga symtom: hypokinesi, eller nedsatt rörlighet, rigiditet, dvs. muskelstelhet, och vilotremor som innebär att exempelvis händerna darrar i vila.

Utvärderingsexemplar

Strategier för framtida utveckling av läkemedel I framtiden kan det komma att utvecklas nervskyddande, neuroprotektiva, läkemedel. En angreppspunkt är att försöka minska excitotoxiciteten genom att använda NMDAantagonister och kalciumkanalblockerare. Det görs också försök att minska den oxidativa stressen genom att använda antioxidanter som t.ex. tokoferol eller vitamin E.Vissa tillväxtfaktorer (NGF), som nerve growth fac116 | centrala nervsystemet

4096_FARMAKOLOGI 101-256.indd 116

Faktorer som kan leda till uppkomst av Parkinsons sjukdom Som nämnts ovan är Parkinsons sjukdom ärftlig i vissa fall, men de flesta fallen uppkommer utan någon uppenbar bakomliggande orsak. Det händer också att parkinsonism uppträder till följd av skador på hjärnan efter t.ex. en hjärnhinneinflammation eller hjärnblödning. Andra möjliga orsaker är faktorer i omgivningen och det normala åldrandet. Det finns också en symtomatisk eller sekundär parkinsonism. Det är parkinsonliknande symtom som kan uppkomma efter behandling med antipsykotika som blockerar dopaminreceptorer.

Patogenes: degeneration av dopaminneuron Symtomen vid Parkinsons sjukdom uppkommer till följd av en förlust av dopaminnerver i hjärnstammen. Det område som påverkas kallas de basala ganglierna och utgör hjärnans

04

09-04-16 08.57.34

striatum MAO-B DA

upptag 1

DA

substantia nigra DA BILD 4.9. Symtomen vid Parkinsons sjukdom upp-

kommer till följd av en förlust av dopaminnerver i nigrostriatala banan i hjärnstammen.

comt

DA

rörelsecentrum3. Signalsubstanserna i de basala ganglierna är i huvudsak dopamin, gaba som har inhibitorisk effekt, och acetylkolin som har excitatorisk effekt. Enkelt uttryckt uppkommer den karaktäristiska muskelstelheten för att balansen mellan signalsubstanserna har blivit rubbad (bild 4.9). För lite dopamin orsakar svårigheter att starta rörelser, medan för mycket dopamin resulterar i ofrivilliga rörelser.

D receptor

BILD 4.10. Dopamin syntetiseras i dopaminerga

nervändslut från aminosyran tyrosin och lagras in i vesikler. Frisatt dopamin verkar på dopaminreceptorer och kan återupptas för att frisättas på nytt. Det finns dessutom två enzym som bryter ned dopamin, MAO-B och comt.

Utvärderingsexemplar

Dopamin Syntes Det dopamin som förekommer i hjärnan syntetiseras i dopaminerga nervändslut. Dopamin bildas från aminosyran tyrosin som tas upp från kosten.Tyrosin omvandlas av enzymet tyrosinhydroxylas till dopa. Detta är den hastighetsbegränsande delen av dopaminsyntesen. Det innebär att oavsett hur mycket tyrosin som tillförs via kosten kan bara en viss del omvandlas till dopa. Dopa omvandlas sedan till dopamin med hjälp av enzymet dopadekarboxylas. Dopamin lagras i vesikler i dopaminneuronen i de basala ganglierna och frisätts till synapsklyftan som svar på en aktionspotential (bild 4.10). 3. De basala ganglierna är ett samlingsnamn för

substantia nigra, putamen och nucleus caudatus.

Dopaminreceptorer Dopaminets effekter förmedlas via dopaminreceptorer. Det finns två dopaminreceptorfamiljer: D1 och D2. I D1-receptorfamiljen ingår dopamin-1- och dopamin-5-receptorer. I D2-receptorfamiljen ingår dopamin-2-, -3- och -4-receptorer. Återupptag och nedbrytning För att signalen ska avslutas sker ett återupptag av dopamin till nerven. Det lagras in i vesikler och kan sedan frisättas på nytt. Dopamin kan dessutom brytas ned av två olika enzym, monoaminooxidas, MAO (A och B), och katekol-O-metyltransferas, comt. MAOB står för den största delen av dopaminnedbrytningen i de basala ganglierna. ne rvdege ne rativa sjukdomar | 117

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 117

09-04-09 13.45.40

Läkemedel vid Parkinsons sjukdom Behandlingen av Parkinsons sjukdom går ut på att lindra symtomen, vilket dock inte påverkar det bakomliggande sjukdomsförloppet. Behandlingen sker enligt tre olika principer: att ge levodopa som omvandlas till dopamin, att ge dopaminagonister, eller att minska nedbrytningen av dopamin och levodopa. Syftet är att öka dopaminsignaleringen i hjärnans rörelsecentrum.

Levodopa LEVODOPA

Farmakokinetik Dopamin passerar inte blod–hjärnbarriären. Ersättning för dopaminförlusten ges därför i form av prekursorn levodopa, L-dopa. Ldopa kan passera över blod–hjärnbarriären och omvandlas sedan till dopamin med hjälp av enzymet dopadekarboxylas. Dopadekarboxylas finns på många platser i kroppen, vilket leder till att omvandlingen av L-dopa till dopamin även kommer att ske perifert, dvs. utanför centrala nervsystemet. L-dopa kombineras därför med en perifert verkande dopadekarboxylashämmare som benserazid eller karbidopa. De passerar inte över blod– hjärnbarriären, vilket gör att omvandlingen av L-dopa till dopamin förhindras perifert men fortgår centralt. Syftet är att dopamin inte ska påverka kroppens övriga vävnader, men även att minska mängden L-dopa som måste ges. Utan en dopadekarboxylashämmare konverteras cirka 95 % av tillfört Ldopa till dopamin perifert, vilket leder till biverkningar och kraftigt reducerar mängden L-dopa som kan omvandlas till dopamin i hjärnan. En dopadekarboxylashämmare gör att L-dopadosen kan minskas till en tiondel.

L-dopa absorberas snabbt och fullständigt i tarmen. Förstapassageeffekten är dock omfattande om preparatet inte kombineras med en dopadekarboxylashämmare. Halveringstiden är en till två timmar och symtomlindringen snabb. Biverkningar. Biverkningarna beror till stor del på perifer bildning av dopamin, trots dekarboxylashämmarna. Exempel på detta är illamående och kräkningar som uppkommer på grund av att perifert bildat dopamin aktiverar dopaminreceptorer i anslutning till kräkcentrum. Kräkcentrum, som ligger centralt, har nämligen kemoreceptorer som står i kontakt med blodomloppet. Som en följd av detta kan illamåendet lindras med hjälp av perifert verkande dopaminantagonister. En annan biverkan är blodtrycksfall då man ställer sig upp, s.k. ortostatisk hypotension. Det uppkommer på grund av att dopaminreceptorer i stora blodkärl stimuleras och orsakar kärlvidgning. Biverkningar kan också uppkomma av centralt verkande dopamin beroende på att dopaminreceptorer i områden som styr humör och beteende påverkas. Psykiska reaktioner som mardrömmar och ångest är vanliga, främst hos äldre patienter.

Utvärderingsexemplar

Motoriska fluktuationer: hyperkinesier och on–off-symtom I början av en L-dopabehandling får de flesta parkinsonpatienter mycket god hjälp av sitt L-dopa. Ju längre behandlingen fortskrider, desto sämre blir effekten, och dosen måste successivt ökas. Följden kan bli att patienten pendlar från smärtsam stelhet till överrörlighet med ofrivilliga rörelser främst i ansikte, händer och fötter. Dosrelaterade problem vid L-dopabehandling uppträder ofta efter ett par års behandling. Det terapeutiska intervallet tycks minska och läkemedelsterapin ger inte längre önskad effekt. Att det

118 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 118

09-04-09 13.45.40

terapeutiska intervallet minskar antas bero på att sjukdomen kontinuerligt fortskrider. De första symtomen på Parkinsons sjukdom uppkommer då cirka 20 % av dopaminneuronen återstår. Dessa neuron kan vid behandling med L-dopa utgöra en form av ”buffert” genom att ta upp och frisätta dopamin. Ju längre sjukdomen fortskrider, desto färre dopaminnerver finns kvar. Den ”buffrande” effekten minskar. Problemen kan i viss mån motverkas med hjälp av olika åtgärder som frekventare dosering, depåtabletter eller kombinationsbehandling. När L-dopa kombineras med en MAO-B-hämmare eller comthämmare är avsikten att spara på befintligt dopamin och minska mängden L-dopa som administreras. Ett annat alternativ är att kombinera L-dopa med en dopaminagonist.

Biverkningar. Biverkningarna är i stort sett desamma som för L-dopabehandling, och bland annat blodtrycksfall och illamående är vanligt. Psykiska biverkningar, som hallucinationer, kan vara mer uttalade vid behandling med en dopaminagonist och ses speciellt vid behandling av äldre patienter. Trötthet är en mycket vanlig biverkan av pramipexol och ropinirol.

MAO-B-hämmare RASAGILIN

SELEGILIN

Verkningsmekanism. Selegilin hämmar selektivt enzymet MAO-B, ett av de enzymer som bryter ned dopamin i CNS. Hämningen sker irreversibelt och det krävs en nysyntes av enzymet för att återfå effekt. Effektdurationen blir därför lång. Selegilin används för sin L-dopasparande effekt. Eftersom mindre dopamin bryts ned behöver mindre L-dopa ges. Selegilin kan användas som monoterapi, men då krävs en kroppsegen produktion av dopamin.

Utvärderingsexemplar

Dopaminagonister BROMOKRIPTIN

KABERGOLIN

PRAMIPEXOL

ROPINIROL

ROTIGOTIN

Comthämmare Bromokriptin och kabergolin är s.k. ergotalkaloider, som är potenta dopamin-2receptoragonister. Nyare dopaminagonister, som ropinirol och pramipexol, är selektiva för D2-receptorfamiljen, speciellt för dopamin-2- och dopamin-3-receptorer. De har en längre verkningstid än L-dopa, beroende på en längre halveringstid, 6–8 timmar. Bromokriptin och kabergolin används främst som komplement till L-dopabehandling, medan pramipexol och ropinirol oftare ges som monoterapi. Apomorfin är en potent oselektiv dopaminagonist som kan ges som vattenlöslig injektion och har då en mycket snabbt insättande antiparkinsoneffekt. Preparatet används sällan då det är starkt illamåendeframkallande.

ENTAKAPON

TOLKAPON

Metabolisering av dopa och dopamin sker också med hjälp av enzymet comt. Entakapon är en perifert verkande comthämmare. Även entakapon minskar nedbrytningen av L-dopa och ges i kombination med L-dopabehandling för att verka L-dopasparande. Bild 4.11 sammanfattar verkningsmekanismen hos läkemedel som förstärker dopaminsignaleringen vid Parkinsons sjukdom.

Antikolinergika BIPERIDEN

ORFENADRIN

TRIHEXYFENIDYL

Under mer än hundra år, fram tills L-dopa började användas på 1970-talet, var muskarine rvdege ne rativa sjukdomar | 119

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 119

09-04-09 13.45.40

1 L-dopa

Övriga preparat Amantadin är ett läkemedel mot virus som även har effekt vid Parkinsons sjukdom. Det antas verka genom att orsaka en ökad dopaminfrisättning. Biverkningarna är ofta psykiska, som hallucinationer och ångest. Amantadin hämmar även s.k. NMDA-receptorer, vilket är en typ av glutamatreceptorer. Om denna effekt bidrar till dess verkan vid Parkinsons sjukdom är oklart.

DDC

dopa

-B

MAO

2 DA

DA

DA COMT 3

DA

1. L-dopa 2. selegilin 3. entakapon, tolkapon 4. dopaminagonister (t. ex. bromokriptin)

4 D-2-rec

Huntingtons sjukdom Huntingtons sjukdom är en dominant ärftlig sjukdom som resulterar i fortskridande degeneration av nervceller i hjärnans rörelsecentrum. Detta leder till en minskning av gabakoncentrationen där. Sjukdomen bryter vanligen ut i 40–50-årsåldern och karakteriseras av motoriska störningar, som ofrivilliga rörelser, och psykiska förändringar, som förändrad personlighet och demens. Sjukdomen leder till döden inom 10–20 år. Det finns ännu inga läkemedel som kan förhindra eller bromsa sjukdomsförloppet. Det finns dock vissa läkemedel som kan minska symtomen. Mot depression och irritabilitet kan antidepressiva som fluoxetin och antiepileptika som karbamazepin användas. Dopaminantagonister, som klorpromazin och gaba-B-agonisten baklofen, kan användas för att minska de ofrivilliga rörelserna.

Utvärderingsexemplar

BILD 4.11. Dopaminsignalering kan förstärkas på

flera olika sätt. L-dopa ökar tillgången på substrat och leder till ökad bildning av dopamin. Selegilin minskar nedbrytning av dopamin genom att blockera MAO-B, och entakapon/tolkapon genom att blockera comt. Dopaminagonister som bromokriptin stimulerar dopaminreceptorer. DDC: dopadekarboxylas, MAO: monoaminoxidas.

na antagonister som atropin den behandling som fanns att tillgå för parkinsonpatienter. Verkningsmekanism. Antikolinergika tros verka genom att återställa balansen mellan dopamin och den excitatoriska transmittorn acetylkolin. De lindrar tremor men inte hypokinesi. Medlen används främst vid parkinsonism som är sekundär till behandling med antipsykotiska läkemedel. Biverkningar. Biverkningarna är s.k. antiko-

linerga biverkningar och inkluderar exempelvis dimsyn, munntorrhet och förstoppning.

Amyotrofisk lateralskleros, ALS ALS är en sjukdom som karakteriseras av snabb förlust av motorneuron, vilket leder till muskelsvaghet, muskelatrofi. De flesta patienter dör inom 2–3 år efter diagnos till följd av försämrad andningsfunktion. Omkring 10 % av sjukdomsfallen beror på ärftlighet

120 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 120

09-04-09 13.45.41

och 90 % uppkommer slumpmässigt. Muskelspasmer, som är vanliga vid ALS, är smärtsamma och minskar rörligheten. Detta symtom kan man behandla. Baklofen, en gabaagonist, och tizanidin, en agonist till alfa2-receptorer i centrala nervsystemet, kan minska muskelspasmer, troligen genom att öka presynaptisk hämning av motorneuron. Det har även gjorts försök att påverka det bakomliggande sjukdomsförloppet. Riluzol är en sådan substans som blockerar glutamatsignaleringen i CNS. Den har visat sig kunna förlänga livet något.

preparat i gruppen. Detta gör att de lättare passerar över blod–hjärnbarriären. Dessutom har de något längre halveringstid, vilket gör att det räcker att administrera preparaten en eller två gånger dagligen.

NMDA-antagonister MEMANTIN

Memantin är en icke-kompetitiv NMDAantagonist som hämmar signalöverföring från glutamatnerver. Förhoppningen är att detta ska bromsa sjukdomsförloppet.

Alzheimers sjukdom

SAMMANFATTNING NERVDEGENERATIVA SJUKDOMAR

Normalt åldrande leder till en långsam förlust av den intellektuella förmågan. Vid Alzheimers sjukdom är detta förlopp accelererat, och man drabbas gradvis av försämrad kognitiv förmåga och demens. Det första symtomet är ofta att korttidsminnet försämras.Vid Alzheimers sjukdom krymper hjärnvävnaden, speciellt hjärnbarken. Karakteristiskt är även förlust av kolinerga nerver och att antalet nikotinreceptorer minskar. Sjukdomsbilden är dock mer komplex, och även andra transmittorsubstanser, som glutamat, serotonin och vissa neuropeptider är involverade.

Behandling av Parkinsons sjukdom går ut på att öka mängden dopamin i hjärnans rörelsecentrum.

Kolinesterashämmare

Vid Huntingtons sjukdom kan dopaminantagonister användas för att minska de ofrivilliga rörelserna.

L-dopa omvandlas till dopamin. L-dopa kan kombineras med en perifert verkande dopadekarboxylashämmare som förhindrar bildning av dopamin perifert.

Utvärderingsexemplar

DONEPEZIL

GALANTAMIN

RIVASTIGMIN

Verkningsmekanism. Kunskapen att kolin-

Dopaminagonisternas effekt utövas främst vid dopamin-2-receptorer. Nedbrytning av dopamin kan minskas med hjälp av MAO-B-hämmare eller comthämmare. Biverkningarna beror till stor del på stimulering av dopaminreceptorer. Vanligt är illamående och blodtrycksfall, samt psykiska biverkningar.

Vid Alzheimers sjukdom används kolinesterashämmare för att öka den kolinerga signalöverföringen.

erga neuron är involverade vid Alzheimers sjukdom har lett till utveckling av läkemedel som ökar kolinerga funktioner. Ett alternativ är att använda sig av kolinesterashämmare. Detta ökar den kolinerga signalöverföringen eftersom nedbrytningen minskar. De kolinesterashämmare som används vid Alzheimers sjukdom har högre fettlöslighet än övriga ne rvdege ne rativa sjukdomar | 121

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 121

09-04-09 13.45.41

PRODUKTTABELL. Nervdegenerativa sjukdomar

Substansnamn

Produktnamn

LEVODOPA MED DOPADEKARBOXYLASHÄMMARE

Levodopa + benserazid

Madopark m.fl.

Levodopa + karbidopa

Sinemet m.fl.

DOPAMINAGONISTER

Bromokriptin

Pravidel

Kabergolin

Cabaser m.fl.

Pramipexol

Sifrol m.fl.

Ropinirol

Requip m.fl.

Rotigotin

Neupro

MAO-B-HÄMMARE

Selegilin

Eldepryl m.fl.

Rasagilin

Azilect

COMT-HÄMMARE

Entakapon

Comtess

Tolkapon

Tasmar

Utvärderingsexemplar

ANTIKOLINERGIKA

Biperiden

Akineton

Orfenadrin

Norflex

Trihexyfenidyl

Pargitan

KOLINESTERASHÄMMARE

Donepezil

Aricept

Galantamin

Reminyl m.fl.

Rivastigmin

Exelon m.fl.

NMDA-RECEPTORANTAGONISTER

Memantin

Ebixa m.fl.

122 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 122

09-04-09 13.45.41

Epilepsi

A

MARIA BJÖRKQVIST

Epilepsi är en relativt vanlig sjukdom som drabbar ungefär 1 % av Sveriges befolkning. Sjukdomen karakteriseras av plötsliga och återkommande epileptiska anfall. Ett epileptiskt anfall definieras av plötsliga, abnorma och övergående urladdningar i storhjärnans bark, som ofta leder till typiska kramper. Epilepsi kan vara ärftligt men uppkommer vanligtvis utan någon synbar orsak. Sjukdomen kan även uppstå efter t.ex. hjärninfarkt, skallskada eller hjärntumör eller kan vara framprovocerad av sömnbrist eller droger. Omkring 2 % av befolkningen drabbas någon gång av ett epileptiskt anfall, men diagnosen epilepsi används bara för personer med återkommande epileptiska anfall. Människans hjärna har ett inbyggt motstånd mot den abnorma aktivitet som kännetecknar ett krampanfall. Hjärnan har alltså en kramptröskel. Om tröskelvärdet sjunker under en kritisk nivå uppstår ett epileptiskt anfall. Risken för att drabbas av epilepsi är därför större för personer som av någon anledning har en låg kramptröskel. Kramptröskeln är individuell och varierar även med åldern. Små barn har t.ex. en lägre kramptröskel och drabbas lättare av epileptiska anfall, t.ex. i samband med hög feber.

F T

O

O

F T 1 sec

B

C

Utvärderingsexemplar

Olika former av epilepsi Det finns många former av epilepsi. Symtomen varierar beroende på vilka delar av hjärnan som är inblandade. Eftersom olika typer av epileptiska anfall kräver olika sorters behandling är det nödvändigt att klassificera

BILD 4.12. EEG-mönster vid epilepsi. A. Normalt

EEG mätt i vänster och höger pannlob (F), tinninglob (T) och nacklob (O). B. Ett generaliserat anfall av absenstyp. C. Partiellt anfall med abnorma urladdningar i vänster pann- och tinninglob.

anfallen. För att studera hjärnans aktivitet under ett anfall använder man sig av elektroencefalogram, EEG (bild 4.12). Epileptiska anfall delas in i partiella anfall och generaliserade anfall.

Partiella epileptiska anfall Vid partiella anfall börjar de abnorma urladdningarna i en del av den ena hjärnhalvan ne rvdege ne rativa sjukdomar | 123

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 123

09-04-09 13.45.42

och kan sedan sprida sig därifrån. Symtomen beror på vilka delar av hjärnan som drabbas. Man skiljer därför mellan olika typer av partiella anfall. En form är Jacksons epilepsi, som kännetecknas av förlorad motorisk kontroll men intakt medvetande.

hämma kalciumkanalernas funktion hämma glutamatsignalering. Många antiepileptika verkar via flera olika mekanismer. Nyare antiepileptiska läkemedel används alltmer för att de har mindre biverkningar, t.ex. topiramat och zonisamid.

Generaliserade epileptiska anfall Generaliserade anfall drabbar hela hjärnan och innebär att patienten förlorar medvetandet omedelbart. Absenser och tonisk-kloniska anfall är de vanligaste typerna av generaliserade anfall. Absenser debuterar vanligen vid 5–7 års ålder och kan ofta läka ut under barndomen. Anfallen yttrar sig som halvminutlånga episoder, ofta åtskilliga varje dag, då barnet förlorar medvetandet. Absenser åstadkommer dock inte motoriska störningar. Det s.k. tonisk-kloniska anfallet föregås ofta av en aura, en föraning, innan patienten blir medvetslös. Den toniska fasen kännetecknas av en stel spasm, då exempelvis andningen kan upphöra samtidigt som urinen går. Under den kloniska fasen, som oftast varar ett par minuter, får patienten kraftiga, rytmiska kramper. Efter ytterligare en stunds medvetslöshet vaknar patienten, trött och förvirrad.

Läkemedel som förstärker gabas hämmande effekt DIAZEPAM

FENOBARBITAL

GABAPENTIN

KLONAZEPAM

NITRAZEPAM

PREGABALIN

VALPROAT

VIGABATRIN

Verkningsmekanism. Gaba är hjärnans hu-

vudsakliga hämmande signalsubstans. När gaba binder till gaba-A-receptorn öppnas kloridjonkanaler, cellen hyperpolariserar och

Utvärderingsexemplar

BILD 4.13. Förstärkning av den inhiberande amino-

syran gabas effekt. Närvaro av gaba innebär att gaba-receptorn öppnas, vilket leder till ett inflöde av kloridjoner (Cl-) så att nervcellens aktivitet minskar. Benzodiazepiner (1) verkar direkt på gabareceptorn och förstärker gabas effekter. Effekten blir ökat kloridinflöde vid gabastimulering. Andra antiepileptika som vigabatrin (2) verkar genom att minska nedbrytning av gaba. GTA: gabatransaminas

Läkemedel vid epilepsi Omkring 75 % av epilepsipatienterna blir anfallsfria av läkemedelsbehandling. Antiepileptika används profylaktiskt, dvs. för att förhindra uppkomsten av epileptiska anfall. Preparaten verkar i CNS genom att stabilisera nervcellernas membran för att minska antalet urladdningar. De olika läkemedlen uppnår sitt mål genom att: förstärka signalsubstansen gabas hämmande effekt hämma natriumkanalernas funktion

GT A

gaba

2

1. bensodiazepiner 2. vigabatrin

gaba

1 1 gaba-A

gaba-A kloridjoner flödar in

124 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 124

09-04-09 13.45.42

dess retbarhet minskar (bild 4.13). En förstärkning av gabas effekt kan åstadkommas på flera sätt: Fenobarbital, och bensodiazepiner som klonazepam och nitrazepam, kan förstärka den hämmande effekten av gaba genom att öka den gabamedierade öppningen av kloridjonkanaler. Vigabatrin och valproat hämmar enzymet gabatransaminas, som bryter ned gaba. Valproat påverkar dessutom natriumkanaler och troligen även kalciumkanaler (se nedan). Gabaanalogerna gabapentin och pregabalin har troligen ingen effekt på gabareceptorer. Verkningsmekanismen är oklar, men kan delvis bero på blockad av spänningskänsliga kalciumkanaler.

verad. När den vilande nervcellen aktiveras uppkommer en aktionspotential och cellen depolariseras. Efter depolarisationen följer en övergående inaktiveringsfas, och därefter återgår nerven till vilostadiet. Fler depolarisationer leder därför till att fler natriumkanaler temporärt kommer att befinna sig i inaktiveringsfasen. De antiepileptiska läkemedlen kan då binda till natriumkanalen och hindra den från att återgå till vilostadiet. Följden blir att natriumkanalen inte kan öppna sig på nytt (bild 4.14). Karbamazepin och fenytoin är två viktiga representanter för denna typ av antiepileptiska läkemedel. De har dessutom en intressant farmakokinetik och beskrivs därför mer detaljerat nedan. KARBAMAZEPIN

Läkemedel som hämmar natriumkanalernas funktion FENYTOIN

Karbamazepin används vid partiella och tonisk-kloniska anfall. Karbamazepin är kemiskt besläktat med tricykliska antidepressiva läkemedel och verkar membranstabiliserande främst genom att hämma natriumkanaler.

Utvärderingsexemplar KARBAMAZEPIN

LAMOTRIGIN

OXKARBAMAZEPIN

TOPIRAMAT

VALPROAT

ZONISAMID

Verkningsmekanism. Många antiepileptika verkar genom att hämma natriumkanalernas funktion. Natriumkanalerna har till uppgift att släppa in natriumjoner i cellen, vilket orsakar en depolarisation och därefter en aktionspotential. Om natriumkanalerna hämmas förhindras att en ny aktionspotential bildas i nervcellen. Blockeringen av natriumkanalerna sker främst i nervceller med högfrekvent stimulering, dvs. i nervceller med många aktionspotentialer per tidsenhet. Sådan stimulering är vanlig under ett epileptiskt anfall. Fenomenet kallas use-dependence: ju fler aktionspotentialer, desto kraftigare blockering. Detta beror på att preparaten binder till natriumkanaler i inaktiveringsfasen. En natriumkanal har tre stadier: den är vilande, öppen eller inakti-

BILD 4.14. Vissa antiepileptika förlänger inaktive-

ringen av natrium (Na+)-kanaler (vänstra delen av bilden), vilket minskar möjligheten för nerverna att signalera med hög frekvens. Valproat, levetiracetam och etosuximid minskar flödet av kalciumjoner genom att hämma kalciumkanaler (högra delen av bilden). Dessa kanaler har visats spela en viktig roll vid generaliserade absensanfall. fenytoin karbamazepin valproat lamotrigin Na+

etosuximid levetiracetam valproat Ca2+

ne rvdege ne rativa sjukdomar | 125

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 125

09-04-09 13.45.43

Farmakokinetik. Vid en enkeldos är halv-

eringstiden drygt ett dygn. Halveringstiden blir successivt kortare vid upprepad dosering, vilket beror på att karbamazepin inducerar leverenzym och därmed stimulerar sin egen nedbrytning. Biverkningar och interaktioner. Behand-

ling med karbamazepin kan leda till många biverkningar som t.ex. yrsel, dåsighet och synrubbningar. Allvarligare biverkningar som mentala och motoriska störningar och leverskador kan förekomma. Eftersom karbamazepin inducerar leverenzym accelereras metabolismen av andra läkemedel som använder sig av samma enzymsystem, t.ex. p-piller och warfarin. Blodkoncentrationen och därmed effekten av p-piller eller warfarin kommer därför att minska, och man måste öka dosen kompensatoriskt.

centrationen kan vara svår att kontrollera. Huvudvärk och förvirring, och kosmetiska biverkningar som tandköttstillväxt och ökad behåring, är några exempel.

Läkemedel som hämmar kalciumkanalernas funktion ETOSUXIMID

VALPROAT

LEVETIRACETAM

Etosuximid, levetiracetam och valproat är läkemedel som minskar kalciumflödet genom kalciumkanaler (bild 4.14). Valproat verkar dock inte selektivt på kalciumkanaler utan förstärker dessutom gabas effekt och påverkar natriumkanaler. Även levetiracetam påverkar flera andra mekanismer. Etosuximid är effektivt vid absenser men inte vid övriga typer av anfall. Etosuximid verkar främst genom att hämma kalciumkanaler av T-typ. Dessa finns i talamus och anses spela en viktig roll vid just absensanfall.

Utvärderingsexemplar

FENYTOIN

Fenytoin liknar barbituraterna strukturellt. Som beskrivits ovan verkar de membranstabiliserande genom att hämma natriumkanaler. Det har effekt vid partiella och toniskkloniska anfall men inte vid absenser. Under många år var fenytoin det mest använda läkemedlet vid epilepsi, trots en krånglig farmakokinetik och många biverkningar.

Biverkningar. Illamående, kräkningar och yrsel är vanliga biverkningar. Allvarligare biverkningar inträffar sällan, men risken för leverbiverkningar ökar vid behandling med valproat.

Läkemedel som påverkar glutamatsignaler FELBAMAT

Farmakokinetik. Fenytoin omsätts i levern

och orsakar enzyminduktion, vilket gör att halten av andra läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer kan påverkas. Metabolismen av fenytoin uppvisar dessutom mättnadskinetik (se kapitel 1, s. 26), vilket leder till att halveringstiden inte är konstant. Halveringstiden ökar om dosen ökar. Koncentrationen i plasma varierar därför kraftigt med dosen. Biverkningar. Fenytoin har ett smalt terapeutiskt fönster. Allvarliga biverkningar kan uppkomma snabbt, eftersom plasmakon-

LAMOTRIGIN

TOPIRAMAT

Transmittorsubstansen glutamat spelar troligen en stor roll vid epileptiska anfall. Det pågår därför försök att utveckla glutamaantagonister som kan minska den stimulerande effekten hos glutamat. Möjligen verkar felbamat och topiramat delvis på detta sätt. Topiramat hämmar även spänningskänsliga natriumkanaler samt förstärker gabasignalering. Lamotrigin hämmar frisättningen av glutamat, men huvudeffekten är troligen att lamotrigin hämmar natriumkanaler, som beskrivits ovan.

126 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 126

09-04-09 13.45.43

SAMMANFATTNING ANTIEPILEPTIKA

Psykisk sjukdom

Antiepileptiska läkemedel verkar genom att

SVEN TÅGERUD

förstärka gabamedierad hämning av nervcellsaktivitet blockera natriumkanaler hämma kalciumkanaler hämma glutamatsignalering.

PRODUKTTABELL. Epilepsi

Substansnamn

Produktnamn

SUBSTANSER SOM FÖRSTÄRKER GABAS EFFEKT

Fenobarbital

Fenemal Recip m.fl.

Gabapentin

Neurontin m.fl.

I

människans hjärna finns cirka 100 miljarder nervceller. Varje nervcell kan ta emot impulser från hundratusentals andra nervceller och i sin tur skicka informationen vidare till upp till 10 000 andra nervceller. Möjligheterna att koncentrera och sprida information är därför enorma. Fortfarande finns stora luckor i förståelsen av hur hjärnan fungerar, speciellt när det gäller högre funktioner som medvetandet, upplevelser, känslor och sinnesstämningar. Just dessa funktioner drabbas vid psykiska sjukdomar. De kan dock påverkas med psykofarmaka. Kunskaperna om psykofarmakas effekter på cellnivå är ganska goda, men man förstår ännu inte helt hur psykofarmaka påverkar beteende, sinnesstämning eller andra högre funktioner.

Utvärderingsexemplar

Klonazepam

Iktorivil

Nitrazepam

Mogadon m.fl.

Pregabalin

Lyrica

Valproat

Ergenyl m.fl.

Vigabatrin

Sabrilex

NATRIUMKANALHÄMMARE

Fenytoin

Epanutin m.fl.

Fosfenytoin

Pro-Epanutin

Karbamazepin

Tegretol m.fl.

Oxkarbamazepin

Trileptal

Zonisamid

Zonegran

KALCIUMKANALHÄMMARE

Etosuximid

Suxinutin

Levetiracetam

Keppra

Signalsubstanser med speciell betydelse Hjärnans nervceller kommunicerar sinsemellan med hjälp av kemiska ämnen, signalsubstanser, som i sin tur verkar via en mängd olika typer av receptorer och intracellulära mekanismer. Här behandlas några av de signalsubstanser som har speciell betydelse för förståelsen av hur olika psykofarmaka utövar sina effekter.

GLUTAMATHÄMMARE

Felbamat

Taloxa

Gaba och inhibition i hjärnan

Lamotrigin

Lamictal m.fl.

Topiramat

Topimax

Gaba, eller gammaaminosmörsyra, är den mest utbredda hämmande signalsubstansen i hjärnan. Den kan motverka nervcellernas excitation, retbarhet, och göra nervcellerna mindre känsliga för stimuli. Effekterna förpsykisk sjukdom | 127

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 127

09-04-09 13.45.43

medlas av postsynaptiska gaba-A-receptorer. Dessa är jonkanalkopplade receptorer som släpper kloridjoner genom cellmembranet. Det är den ökade genomsläppligheten för kloridjoner som hämmar nervcellernas retbarhet och åstadkommer gabas hämmande effekter på nervcellerna. Hämmande funktioner behövs för att balansera den exciterande inkommande informationen till hjärnan. Även information från hjärnan ut till kroppen bygger till stor del på excitation. En aktionspotential i ett motoriskt neuron leder till stimulering och kontraktion av en skelettmuskel. Från skelettmuskeln förs ingen impuls vidare till andra celler, eftersom signalen har nått en slutstation. I hjärnan, däremot, finns ingen tydlig slutstation. En del impulser som når hjärnan måste istället släckas ut genom hämning. Detta sker med hjälp av gaba, som alltså hjälper oss att gallra bort signaler som vi inte är intresserade av, på samma sätt som vi kan utestänga oljud omkring oss om vi läser den här boken i ett bullrigt rum. Hämningen är också viktig för att förhindra att en för kraftig stimulering av hjärnan leder till krampanfall när impulserna så småningom når slutstationen i skelettmuskeln. Läkemedel som orsakar ökad hämning genom att aktivera gabasystemet kan användas vid epilepsi, men även för att lindra ångest och oro samt hjälpa oss att koppla av så att vi kan somna.

prefrontala cortex

striatum

nucleus accumbens hypotalamus hypofysen

ventrala tegmentum

substantia nigra

BILD 4.15. Dopamin i hjärnan. Nigrostriatala banan

från substantia nigra till striatum är viktig för bland annat koordination av komplexa rörelser. Mesolimbiska/mesokortikala bansystemet från ventrala tegmentum i mesencefalon är viktigt för motivation och planering av beteende. Dopamin i den tuberoinfundibulära banan från hypotalamus verkar hämmande på prolaktinfrisättning från hypofysen.

Utvärderingsexemplar

Dopamin

Nigrostriatala banan. Nervutskott, axoner, från cellkroppar i substantia nigra i hjärnstammen når striatum högre upp i hjärnan. Nigrostriatala banan utgör en del av det s.k. extrapyramidala motoriska systemet, vilket reglerar spänningsgraden, tonus, i skelettmuskler samt koordination av komplexa rörelser. Den nigrostriatala banan degenererar vid Parkinsons sjukdom, vilket orsakar de rörelsebesvär som är karakteristiska för sjukdomen. De motoriska, s.k. extrapyramidala biverkningar som kan uppkomma vid behandling med antipsykosläkemedel beror på hämning av dopaminreceptorer i detta bansystem.

Dopamin är, i likhet med noradrenalin och serotonin, en s.k. monoamin. Monoaminerna är signalsubstanser med många olika funktioner i hjärnan. Dopamin anses ha betydelse främst vid psykoser men har även betydelse för t.ex. drogberoende. Dopamin förekommer huvudsakligen i tre olika nervbanor i hjärnan (bild 4.15):

Det mesolimbiska och mesokortikala bansystemet har också sina cellkroppar i hjärnstammen. Bansystemets axoner når dels limbiska systemet, dels hjärnbarken i pannloben. Det limbiska systemet har betydelse för känslolivet, medan pannloben är viktig för att bearbeta information och planera beteendet. En överaktivitet framför allt i det mesolim-

128 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 128

09-04-09 13.45.44

biska bansystemet antas förorsaka många av de symtom som förekommer vid schizofreni och andra psykostillstånd. Tuberoinfundibulära banan har sina cellkroppar i tuberiskärnorna i hypotalamus. Axonerna når hypofysen och frisätter dopamin som verkar som en hämmande faktor på frisättningen av prolaktin, ett hormon som bland annat stimulerar bröstutveckling under graviditet och amning. Detta förklarar en del av de hormonella biverkningar som ses vid behandling med antipsykosläkemedel (se nedan).

mitokondrie MAO 3.

2.

1.

Noradrenalin och serotonin Noradrenalin och serotonin förefaller vara inblandade i regleringen av stämningsläget. Serotonin är benämningen på 5-HT eller 5-hydroxitryptamin. Störningar i noradrenalin- och serotoninsignaleringen i hjärnan anses ha betydelse vid depressioner. För detta talar bland annat effekten av reserpin, som tidigare användes som läkemedel mot hypertoni och psykoser. Reserpin förhindrar att monoaminerna noradrenalin, serotonin och dopamin lagras upp i nervernas frisättningsvesikler. Effekten utövas genom irreversibel bindning till ett transportprotein i vesikelmembranet. Följden blir brist på dessa signalsubstanser i bland annat hjärnan (bild 4.16). Ungefär var femte patient som behandlades med reserpin mot hypertoni fick depression som biverkning. Många fick också parkinsonism på grund av bristen på dopamin i det extrapyramidala motoriska systemet. De första läkemedlen mot depression upptäcktes av en slump. Patienter som behandlades med iproniazid mot tuberkulos fick ett förhöjt stämningsläge. Preparatet testades och visade sig vara effektivt mot depressioner. Det blev startpunkten för syntetisering

Utvärderingsexemplar

BILD 4.16. Monoaminerg synaps. Signalsubstansen

kan vara antingen dopamin, noradrenalin eller serotonin. Monoaminerna stimulerar receptorer belägna i mottagarcellens cellmembran. (1) Frisatt signalsubstans inaktiveras genom att den pumpas tillbaka in i nervterminalen. (2) Signalsubstansen pumpas in i frisättningsvesikler av en annan pump som hämmas av reserpin. Reserpin orsakar brist på dopamin, noradrenalin och serotonin i nervernas frisättningsvesikler. (3) MAO (monoaminoxidas) som är beläget på mitokondriers yttermembran bryter ned signalsubstans som finns utanför frisättningsvesiklerna.

av de första antidepressiva läkemedlen. Undersökningar av iproniazids effekter på signalsubstanser i hjärnan visade att det hämmar enzymet monoaminoxidas, MAO, som bryter ned noradrenalin, dopamin och serotonin (bild 4.16). Hämningen av enzymet får nerverna att lagra upp och frisätta mycket större mängder av dessa signalsubstanser än normalt. Det var ytterligare en indikation på att monoaminerna är betydelsefulla för regleringen psykisk sjukdom | 129

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 129

09-04-09 13.45.44

av stämningsläget. De flesta moderna antidepressiva läkemedel verkar genom att blockera återupptag och därmed inaktivering av frisatt noradrenalin eller serotonin.

Med hypnos menas sömn. Läkemedel som orsakar sömn kallas hypnotika. De viktigaste läkemedlen tillhör gruppen bensodiazepiner, men även antihistaminer används.

Nervsystemets bildning och utveckling

Bensodiazepiner och relaterade substanser

Nervcellers förmåga att kommunicera med varandra har stor betydelse för att korrekta förbindelser ska bildas och utvecklas i hjärnan. Eftersom psykofarmaka påverkar funktionen av olika signalsubstanser i hjärnan, kan administrering under graviditet eller till barn tänkas ha effekter på nervsystemets utveckling. Denna risk måste naturligtvis vägas mot de risker som obehandlad sjukdom kan medföra för barnets utveckling.

Läkemedel mot sömnstörning och tillfällig ångest

PREPARAT, se tabell 4.2.

Den största preparatgruppen bland sedativa och hypnotika utgörs av bensodiazepiner samt några ytterligare substanser med likartad verkningsmekanism. Huruvida dessa medel ska ge sedation eller hypnos är mest en fråga om dos. Låga doser ger sedation, medan högre doser ger sömn. I praktiken används dock vissa preparat för sedation och andra som hypnotika. Förklaringen till detta ligger framför allt i de olika preparatens farmakokinetik (se nedan).

Utvärderingsexemplar

Läkemedel som minskar vakenhetsgraden kallas sedativa. Sedation medför vanligtvis också minskad ångest och oro. Men den sänkta vakenhetsgraden innebär även att prestationsförmågan minskar och reaktionstiden förlängs, vilket ger problem t.ex. vid bilkörning. Ataraxi är grekiska för perfekt sinnesfrid. Läkemedel som verkar lugnande kallas ataraktika. Med anxiolys menas dämpning eller minskning av ångest och ängslan. Läkemedel som ger detta kallas anxiolytika. Framtidens läkemedel bör kunna ge ataraxi eller anxiolys utan påverkan på vakenhetsgraden eller prestationsförmågan, men de flesta av de läkemedel som finns idag verkar även sederande.

Verkningsmekanism.

Bensodiazepinerna verkar genom att förstärka gabas hämmande signalering i hjärnan. Detta sker när bensodiazepinerna binder till ett speciellt bindningsställe – bensodiazepinreceptorn – som finns på gaba-A-receptorn (bild 4.17). När

TABELL 4.2. Bensodiazepiner

och relaterade substanser. Bensodiazepiner

Bensodiazepiliknande preparat

Bensodiazepinantagonist

alprazolam

zaleplon

flumazenil

diazepam

zolpidem

flunitrazepam

zopiklon

lorazepam midazolam nitrazepam oxazepam triazolam

130 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 130

09-04-09 13.45.45

bensodiazepin

gaba-A

gaba

gaba-A kloridjoner flödar in

BILD 4.17. Gaba-A-receptorn. En kloridjon-(Cl-)-

kanal öppnas då gaba binder till receptorn. Kloridinflödet minskar nervens aktivitet. Bensodiazepininbindning ökar gaba-receptorns affinitet för gaba som då får större hämmande verkan på nervcellen.

bensodiazepinerna binder in sker en förändring i gaba-A-receptorns struktur så att den får högre affinitet för gaba. Detta innebär att mer av det gaba som frisätts från nerver kommer att binda till receptorn, vilket ökar gabas hämmande funktion. Bensodiazepiner fungerar alltså som positiva modulatorer, de har liten effekt själva men förstärker gabas hämmande effekter. De flesta av bensodiazepinernas effekter, t.ex. sedation, hypnos, anxiolys, muskelrelaxation och kramplösande effekt, kan sannolikt förklaras av den ökade gabainhibitionen (bild 4.17). Gaba-A-receptorn med sin kloridjonkanal består av fem subenheter. En av subenheterna, alfa-subenheten, är speciellt viktig för inbindning av bensodiazepiner och relaterade substanser. Olika typer av gaba-A-receptorer innehåller olika sorters alfa-subenheter och medierar delvis olika effekter av gaba. GabaA-receptorer med alfa-subenhet av typ alfa1 anses mediera sedation, minnesförlust och viss kramplösande effekt. Gaba-A-receptorer med andra alfa-subenheter anses mediera anxiolys, muskelrelaxation och kramplösande effekt. De flesta bensodiazepiner verkar både på gaba-A-receptorer med alfa-1-subenhet och på dem med andra alfa-subenheter. Det finns däremot andra preparat, däribland zol-

pidem och zaleplon, som inte är bensodiazepiner men fungerar som positiva modulatorer på gaba-A-receptorer och har selektivitet för gaba-A-receptorer med alfa-1-subenhet. De har därför främst sederande egenskaper. Några läkemedel med selektiv verkan på gaba-A-receptorer med andra alfa-subenheter än alfa-1 finns ännu inte, men i framtiden kanske sådana läkemedel kan ge ångestdämpande effekt utan sedation. Farmakokinetik. Preparatens användbarhet som lugnande medel eller sömnmedel avgörs i stor utsträckning av deras farmakokinetik. Sömnmedel bör vara kortverkande så att ingen effekt kvarstår dagen efter. För lugnande medel som avser att ge dämpning av ångest kan det vara en fördel om preparatet har en relativt jämn effekt under hela dygnet. Långvarig påverkan utan fria perioder emellan ökar dock graden av tillvänjning och beroende. Långvarig effekt. Bland de lugnande medlen finns preparat med relativt lång halveringstid, mellan 10 och 12 timmar för oxazepam, lorazepam och alprazolam. Diazepam har exceptionellt lång halveringstid, 20 till 70 timmar, vilket leder till ackumuleringsproblem vid upprepad dosering. Diazepam har också ett antal aktiva metaboliter, t.ex. oxazepam, vilka bidrar till den långvariga effekten. Kortvarig effekt. De substanser som används som sömnmedel, exempelvis zopiklon och zalpidem, har vanligen relativt korta halveringstider, i storleksordningen ett par timmar. Vissa bensodiazepiner som används som sömnmedel elimineras dock mycket långsammare. Nitrazepam och flunitrazepam har en halveringstid på ungefär ett dygn. En stor andel av dessa preparat finns alltså kvar i kroppen morgonen efter intaget. Preparatens kortvariga effekt beror istället på en speciell fördelningskinetik. Nitrazepam och fluni-

Utvärderingsexemplar

psykisk sjukdom | 131

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 131

09-04-09 13.45.45

trazepam har hög fettlöslighet, vilket gör att de snabbt passerar blod–hjärnbarriären och den hypnotiska effekten sätter in. Preparatet kommer också att distribueras till fettvävnad och andra perifera vävnader, vilket tar längre tid eftersom dessa vävnader har mycket lägre blodflöde än hjärnan. Mycket av preparatet kan emellertid bindas upp i fettvävnaden när det väl kommer dit. Omfördelningen av preparatet från ”mycket i hjärnan och lite i fett” till ”mycket i fett och lite i hjärnan” gör att den hypnotiska effekten försvinner (bild 4.18). Eftersom omfördelningen sker snabbt jämfört med preparatets halveringstid upphör effekten i hjärnan efter några timmar, trots att endast en liten del av preparatet har eliminerats från kroppen. Biverkningar. Bensodiazepiner ger biverk-

ningar som sedation, muskelsvaghet, yrsel och minnesluckor. Paradoxala aggressiva reaktioner förekommer också, liksom hallucinationer. Äldre människor är ofta speciellt känsliga för dessa medel. Dessutom har

äldre en högre andel fettvävnad, vilket gör att distributionsvolymen ökar och att eliminationen minskar. Som ett exempel kan nämnas att halveringstiden för diazepam förlängs parallellt med åldern: Hos en 20-åring har preparatet en halveringstid på cirka 20 timmar, medan diazepam hos en 70-åring har en halveringstid på cirka 70 timmar. Äldre drabbas därför lätt av förvirringstillstånd vid användning av bensodiazepiner. REM-sömn (rapid eye movement) är beteckningen för ett sömnstadium som också kallas drömsömn och parasömn och kännetecknas av snabba ögonrörelser. När bensodiazepinerna används som sömnmedel påverkas sömnmönstret så att REM-sömnen blir kortare. När sömnmedelsbehandlingen upphör ökar andelen REM-sömn under några nätter. Under dessa nätter kan många uppvaknanden och drömmar förekomma, vilket kan ge en känsla av att ha sovit dåligt. Fenomenet beskrivs ofta som ”rebound insomnia” och kan betraktas som ett abstinenssymtom.

Utvärderingsexemplar

BILD 4.18. Även sömnmedel med långsam eliminering ur kroppen kan ha

kort verkningstid. De når snabbt hjärnan och inducerar sömn, men på några timmar hinner de omfördelas till perifera vävnader så att koncentrationen i hjärnan blir så låg att effekten upphör.

132 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 132

09-04-09 13.45.45

Missbruk Alla ovanstående preparat förutom zaleplon är i Sverige klassade som narkotika. Preparaten ger beroende med ångest, oro och sömnsvårigheter som abstinenssymtom. Dessa symtom är i princip motsatsen till preparatens avsedda effekter.

Överdosering Bensodiazepinerna är i sig själva relativt ogiftiga, men etanol och vissa läkemedel förstärker den hämmande effekten på centrala nervsystemet. Flumazenil är en antagonist på bensodiazepinreceptorerna och motverkar effekterna av samtliga medel. Det används som antidot, motgift, vid allvarliga förgiftningar.

Histamin-1-antagonister (antihistaminer) HYDROXIZIN

PROMETAZIN

ges mot sömnstörning – är muntorrhet vanligt förekommande.

Övriga sedativa, hypnotika och anxiolytika KLOMETIAZOL

Klometiazol anses förstärka gabas hämmande signalering i hjärnan, men sannolikt sker detta via en annan mekanism än den som beskrivits för bensodiazepiner. ALIMEMAZIN

PROPIOMAZIN

Alimemazin är ett antipsykotikum med antihistaminerga effekter. Propiomazin är också besläktat med vissa antipsykosläkemedel, men verkningsmekanismen är oklar. BUSPIRON

Utvärderingsexemplar

Åtskilliga läkemedel har sedation som biverkning, vilket gör dem användbara mot ångest, oro eller sömnbesvär. Ett exempel på detta är histamin-1-antagonister, eller antihistaminer. De används primärt mot allergiska besvär, men de första preparaten gav problem med dåsighet som biverkning. Histamininnehållande neuron i hjärnan aktiveras när vi vaknar upp, och histaminfrisättning bidrar till kontroll av vakenhetsgraden. Dåsigheten av antihistaminer beror på blockad av histamin-1-receptorer i hjärnan. Detta kan undvikas med preparat som inte tar sig över blod–hjärnbarriären i lika hög utsträckning. Många sederande antihistaminer har istället kommit att användas just för sina sederande och lugnande egenskaper, t.ex. hydroxizin och prometazin. Fördelen är att läkemedlen inte ger beroende, men nackdelen är att tolerans utvecklas mot den sederande effekten. Biverkningar. Utöver dåsighet – som inte är

att betrakta som biverkning om preparaten

Buspiron är ett läkemedel mot ångest som varken har sedativa eller beroendeframkallande effekter. Verkningsmekanismen bakom buspirons ångestdämpande effekt är inte känd. Buspiron binder inte till gaba-A-receptorer, utan eventuellt medieras den ångestdämpande effekten via agonistverkan på 5-HT-1Areceptorer. Många antidepressiva läkemedel, vilka även påverkar serotoninfunktioner i hjärnan, har också effekt mot vissa ångesttillstånd (se nedan). Nackdelen med buspiron är att det ofta tar flera veckor innan medlet får klinisk effekt.

SAMMANFATTNING SEDATIVA Bensodiazepiner förstärker gabamedierad inhibition i hjärnan. Muskelsvaghet, yrsel och minnesluckor hör till biverkningarna.

psykisk sjukdom | 133

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 133

09-04-09 13.45.46

VALERIANA

Valeriana eller vänderot, Valeriana officinalis, används sedan länge inom den folkliga medicinen för att lindra oro och tillfälliga insomningsbesvär. Hur det verkar är oklart.

Antipsykotika (neuroleptika) Av tradition kallas dessa läkemedel neuroleptika efter den franska benämningen på det apatiska tillstånd av likgiltighet och initiativlöshet som de kan framkalla, syndrome neuroleptique. Antipsykotika är dock en bättre benämning som beskriver deras effekter mot psykoser som schizofreni, och som också används i engelskspråkig litteratur. Psykoser är allvarliga psykiska sjukdomstillstånd med symtom som vanföreställningar, hallucinationer och svårbegripliga associationer. Social isolering och apati samt störningar i vissa minnesfunktioner och i förmågan till koncentration, s.k. kognitiva störningar, kan också ingå i sjukdomsbilden, liksom bristande sjukdomsinsikt. För närvarande finns inga läkemedel som kan bota psykoser, men antipsykotika minskar en del av symtomen. Behandling med sådana preparat pågår ofta under mycket lång tid, kanske hela livet.

TABELL 4.3. Första generationens neuroleptika.

alimemazin

melperon

dixyrazin

droperidol

flufenazin

flupentixol

levomepromazin

haloperidol

perfenazin

klorprotixen

proklorperazin

zuklopentixol

att blockera dopaminreceptorer framför allt i den mesolimbiska nervbanan som dessa preparat utövar sin terapeutiska effekt (se bild 4.15). Hypotesen att psykotiska symtom beror på en dopaminerg överaktivitet, framför allt i det mesolimbiska dopaminbansystemet, stöds av att L-dopa och dopaminagonister kan orsaka psykos som biverkning – och även av att amfetamin, som orsakar frisättning av noradrenalin och dopamin, i högre doser kan ge upphov till en s.k. amfetaminpsykos.

Utvärderingsexemplar

Första generationens (typiska) antipsykotika SUBSTANSER, se tabell 4.3

Verkningsmekanism. Den antipsykotiska

effekten av dessa preparat är starkt korrelerad till graden av dopamin-2-receptorblockad i hjärnan (bild 4.19). Sannolikt är det genom

Biverkningar. Blockad av dopaminreceptorer i nigrostriatala banan ger upphov till extrapyramidala biverkningar som akut dystoni, akatisi och parkinsonism. Akut dystoni kan vara av olika slag, t.ex. en sammandragning av käkmuskler eller nackspärr. Den här biverkningen kan uppkomma relativt tidigt under behandlingen, redan efter ett par timmar, och kan behandlas med antikolinergika. Akatisi är en motorisk oro och rastlöshet orsakad av ”myrkrypningar”, vanligen i benen. Parkinsonism liknar Parkinsons sjukdom och utvecklas ofta senare under behandlingen, vanligtvis tidigast efter någon vecka. Besvären lindras genom dossänkning. Antikolinergika kan hjälpa i väntan på att dossänkningen ska ge effekt. En motorisk biverkning som kan utvecklas efter lång tids behandling, flera månader

134 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 134

09-04-09 13.45.46

antipsykotika

DA

D-2-rec

BILD 4.19. Effekten av första generationens

(typiska) antipsykotika är starkt korrelerad till blockad av dopaminets (DA) inbindning till dopamin-2-receptorer.

nism något mindre. Vissa preparat kan också ge en blockad av noradrenalinets alfareceptorer, vilket kan orsaka ortostatism som innebär svårighet att upprätthålla blodtrycket, och därmed risk för yrsel, när man reser sig upp. Andra blockerar histaminreceptorer, vilket ger trötthet. Malignt neuroleptikasyndrom är ett tillstånd med en uttalad muskelstelhet och snabbt stigande kroppstemperatur. Syndromet kan vara livshotande och behandlas med dopaminagonister som bromokriptin samt med dantrolen som förhindrar kalciumfrisättning i skelettmuskulatur, vilket minskar värmeproduktionen och muskelstelheten.

Andra användningsområden Dopamin-2-receptorblockerare är effektiva antiemetika, dvs. medel mot kräkningar. Även en del andra relaterade substanser som tietylperazin och metoklopramid, som inte används som antipsykotika, hjälper mot kräkning.

Utvärderingsexemplar

till flera år, är tardiv dyskinesi. Denna biverkning karakteriseras av ofrivilliga repetitiva ansiktsrörelser eller tungrörelser. Biverkningen är svår att behandla och kan vara irreversibel. Blockad av dopaminreceptorer i tuberoinfundibulära banan ger endokrina biverkningar, som beror på att dopaminets normala, hämmande effekt på hypofysens prolaktinfrisättning har fallit bort. En förhöjd prolaktinhalt i blodet kan ge brösttillväxt, mjölkavsöndring och menstruationsrubbningar. Långsiktigt medför förhöjda prolaktinnivåer också ökad risk för benskörhet, vilket är betydelsefullt inte minst därför att schizofreni ofta debuterar redan i unga år och kan kräva livslång behandling. Enskilda antipsykotika kan också ge andra biverkningar. Vissa har antikolinerga effekter som bland annat kan ge muntorrhet och förstoppning. På grund av medlens antikolinerga effekter är risken för extrapyramidala biverkningar som akut dystoni och parkinso-

Andra generationens (atypiska) antipsykotika ARIPIPRAZOL

KLOZAPIN

OLANZAPIN

QUETIAPIN

RISPERIDON

SERTINDOL

ZIPRASIDON

Verkningsmekanism. Klozapin är typex-

empel på andra generationens, eller atypiska, antipsykotika. Det ger färre extrapyramidala biverkningar, ger mindre problem med tardiva dyskinesier och påverkar mer sällan prolaktinhalten i blodet. Klozapin ger inte lika kraftig blockad av dopamin-2-receptorer som första generationens antipsykotika, vilket kan förklara den minskade risken för extrapyramidala och endokrina biverkningar. Studier av klozapinets effekt på olika receppsykisk sjukdom | 135

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 135

09-04-09 13.45.46

torer i hjärnan har bidragit till utvecklingen av övriga atypiska antipsykosläkemedel. Gemensamt för de atypiska preparaten är att de blockerar 5-HT-2A-receptorer och ger viss blockad av dopamin-2-receptorer, dock inte lika kraftig som med första generationens antipsykotika. Aripiprazol skiljer sig genom att det är en partiell agonist på dopamin-2receptorer (se kapitel 1, avsnittet Farmakodynamik). En partiell agonist kan blockera effekten av en signalsubstans på en receptor utan att receptorn blir helt inaktiv. Aripiprazol hindrar visserligen dopamin från att binda till dopamin-2-receptorer men ger också en viss stimulering, vilket kan förklara den lägre risken för extrapyramidala biverkningar. Biverkningar. En stor nackdel med klozapin

är att det hos vissa individer kan orsaka agranulocytos, vilket innebär en allvarlig brist på vissa vita blodkroppar. Övriga preparat bland de atypiska antipsykosläkemedlen har lägre risk för agranulocytos. Alla preparaten har inte lika gynnsam effekt som klozapin när det gäller avsaknaden av extrapyramidala och endokrina biverkningar. Metabolt syndrom kan orsakas av både klozapin och olanzapin. Det metabola syndromet karakteriseras av betydande övervikt, högt blodtryck, förhöjda blodfetter och sänkt glukostolerans. Ziprasidon och aripiprazol är inte associerade med

samma grad av viktuppgång och kan fungera som alternativa läkemedel då viktökning hos patienten är ett problem.

Antidepressiva läkemedel Depressionssjukdom är ett syndrom där nedstämdhet och oförmåga till lust eller glädje ofta är symtom. Vanligen förekommer även andra symtom: Sömnstörningar är vanliga, liksom muntorrhet, aptitlöshet och förstoppning. Mental hämning i form av koncentrationssvårigheter och sänkt initiativförmåga hör också till bilden, liksom ett minskat intresse för sex samt sänkt självkänsla och självmordstankar. Även om självmordstankar ofta förekommer kan den mentala hämningen göra det svårt att verkställa planerna. Många antidepressiva läkemedel ger effekt på depressionen först efter flera veckors behandling, men ibland kan den mentala hämningen förbättras tidigare än stämningsläget. Det gör att självmordsrisken kan öka i början av en behandling med antidepressiva läkemedel.

Utvärderingsexemplar

Icke-selektiva monoaminåterupptagshämmare AMITRIPTYLIN

DULOXETIN

KLOMIPRAMIN

MAPROTILIN

NORTRIPTYLIN

TRIMIPRAMIN

VENLAFAXIN

Verkningsmekanism. En stor del av preSAMMANFATTNING ANTIPSYKOTIKA Antipsykotika blockerar dopaminreceptorer i hjärnan. Parkinsonism, tardiva dyskinesier och förhöjd prolaktinhalt i blodet förekommer som biverkningar. Andra generationens (atypiska) antipsykotika har en delvis annorlunda verkningsmekanism och delvis annorlunda biverkningar.

paraten i gruppen av icke-selektiva monoaminåterupptagshämmare utgörs av s.k. tricykliska antidepressiva läkemedel. Benämningen kommer av att deras kemiska struktur består av ett treringssystem. Duloxetin, maprotilin och venlafaxin är dock inte tricykliska antidepressiva. Preparaten hämmar återupptaget av noradrenalin och serotonin och förstärker därmed signal-

136 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 136

09-04-09 13.45.47

substansernas effekter (bild 4.20). Medlen påverkar signalsubstanserna snabbt efter tillförsel, men det kan ta flera veckor innan en depression påverkas av behandlingen.

A

noradrenalinupptag

serotoninupptag

noradrenalin

serotonin

Biverkningar. Många tricykliska antidepres-

siva har antikolinerga effekter eftersom de även i olika utsträckning blockerar muskarinreceptorer, vilket leder till biverkningar som muntorrhet, förstoppning och takykardi. De antikolinerga effekterna kan också medföra förvirring och hallucinationer, speciellt hos äldre människor. Urinretention, dvs. problem att tömma urinblåsan, är en annan antikolinerg biverkning, liksom vidgade pupiller och lässvårigheter på grund av oförmåga att ställa in ögat för närseende. Många tricykliska antidepressiva blockerar också noradrenalinets alfareceptorer och kan därmed ge ortostatism. Ett stort problem med tricykliska antidepressiva är att de är relativt hjärttoxiska. Speciellt vid överdosering kan de orsaka väldigt svårbehandlade arytmier. Det beror både på medlens förstärkande effekter på den noradrenerga transmissionen och på deras antikolinerga verkan. Venlafaxin och duloxetin har delvis en annan biverkningsprofil än tricykliska antidepressiva och ger inte antikolinerga bieffekter. De kallas ibland SNRI, serotonin noradrena-

adrenerg receptor

5HTreceptor

B

Utvärderingsexemplar NARI

noradrenalinupptag

SNRI TCA

SSRI

serotoninupptag

BILD 4.20. Flera antideprssiva läkemedel utövar

sin effekt genom blockering av återupptaget av serotonin (t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI), av noradrenalin (noradrenalinåterupptagshämmare, NARI) eller av både serotonin och noradrenalin (tricykliska antidepressiva medel, TCA, eller serotonin och noradrenalinåterupptagshämmare, SNRI. När återupptaget av noradrenalin eller serotonin hämmas (sträckad pil) ökar koncentrationen av dessa budbärare i synapsklyftan (fet pil).

noradrenalin

adrenerg receptor

serotonin

5HTreceptor

psykisk sjukdom | 137

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 137

09-04-09 13.45.47

line reuptake inhibitors. Biverkningsprofilen liknar mer SSRI-preparatens, med bland annat illamående, oro, svettningar och sexuella funktionsstörningar.

Selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI CITALOPRAM

ESCITALOPRAM

FLUOXETIN

FLUVOXAMIN

PAROXETIN

SERTRALIN

Verkningsmekanism. Selective serotonin

reuptake inhibitors, SSRI, förstärker den serotonerga transmissionen genom att hämma återupptaget av serotonin (bild 4.20). SSRIpreparaten har liten effekt på återupptaget av noradrenalin. Biverkningar. SSRI har utvecklats för att ge

mindre antikolinerga biverkningar och mindre hjärttoxicitet än tricykliska antidepressiva. Illamående är en vanlig biverkning, liksom sexuella störningar som nedsatt lust och utebliven orgasm. Vid snabb utsättning av SSRI är utsättningssymtom vanliga. Serotonergt syndrom är en livshotande biverkning som kan uppkomma vid behandling med serotonerga antidepressiva läkemedel, speciellt om olika preparat kombineras. I syndromet ingår muskelstelhet och kraftigt förhöjd kroppstemperatur, hypertermi.

dietrestriktioner nödvändiga. Tyraminhaltig föda som lagrad ost och vin kunde ge upphov till livshotande blodtrycksstegring till följd av att tyramin orsakade en kraftig frisättning av noradrenalin från sympatiska nerver. Selektiva MAO typ A-hämmare, som moklobemid, ger en ökad noradrenalin- och serotonineffekt i hjärnan (se bild 4.16). De har en antidepressiv effekt utan att det krävs dietrestriktioner, eftersom MAO typ B förblir opåverkat och kan bryta ned dietära aminer som tyramin. En selektiv hämning av MAO typ B används för att behandla Parkinsons sjukdom. Biverkningar. Bland annat illamående och

sömnbesvär förekommer som biverkningar.

Övriga antidepressiva läkemedel MIANSERIN

MIRTAZAPIN

REBOXETIN

Utvärderingsexemplar

MAO typ A-hämmare MOKLOBEMID

Verkningsmekanism.

Enzymet monoaminoxidas, MAO, har flera funktioner i kroppen. Bland annat finns enzymet i lever och tarm, där det inaktiverar många av de monoaminer som vi får i oss via födan. Enzymet förekommer i två olika former, typ A och typ B. De tidiga MAO-hämmarna utvecklades från iproniazid (se ovan). De hämmade båda typerna av MAO, vilket gjorde

Verkningsmekanism. Mirtazepin och mi-

anserin är relativt oselektiva och påverkar flera olika receptorer. Bland annat hämmas presynaptiska alfa-2-receptorer, vilket leder till ökad noradrenalinfrisättning. Reboxetin är en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, NARI.

Biverkningar. Vanliga biverkningar av mi-

anserin och mirtazepin är trötthet och viktuppgång. Hjärtklappning, sömnlöshet och urinretention förekommer med reboxetin. JOHANNESÖRT

Johannesört, Hypericum perforatum, är ett naturläkemedel som används mot mild nedstämdhet. Verkningsmekanismen är oklar, men hyperforin, som ingår i extrakt av johannesört, har rapporterats kunna hämma återupptag av serotonin. Extrakt av johannesört kan orsaka enzyminduktion i levern och interagerar därför med ett antal läkemedel. Minskade effekter av warfarin, ciklospo-

138 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 138

09-04-09 13.45.47

rin och teofyllin har rapporterats, liksom genombrottsblödningar och graviditet vid p-pillerbehandling.

Behandlingsstrategi vid depression Depressionsbehandling är ofta långvarig och kräver fortsatt behandling en tid efter att de depressiva symtomen försvunnit. Vid återkommande besvär kan kronisk behandling övervägas. Förstahandspreparat är vanligen SSRI.Vid behandlingssvikt kan man överväga dosökning. Andra alternativ är kombinationsbehandling med ytterligare ett preparat, eller preparatbyte.

Farmakokinetik. Förändringar i saltintaget

kan påverka plasmakoncentrationen av litium. Natriumjoner från koksalt utsöndras liksom litiumjoner via urinen. Efter filtreringen i glomeruli sker ett stort återupptag av natriumjoner. 70–80 % av natriumjonerna i filtratet pumpas tillbaka till blodet i proximala tubuli. Litium transporteras också tillbaka till blodet av dessa pumpar. Natrium och litium tävlar med varandra i denna transport. Om intaget av koksalt minskar finns färre natriumjoner i proximala tubuli som kan tävla med litium om återupptaget till blodet. Därför kan mera litium tas tillbaka, vilket innebär ökade plasmakoncentrationer som kan leda till intoxikation. Biverkningar. Litium har ett relativt snävt

Andra användningsområden för antidepressiva läkemedel

terapeutiskt fönster. Preparatet kan ge upphov till förstorad sköldkörtel, struma, och nedsatt sköldkörtelfunktion, hypotyreos. Effekten på sköldkörteln beror på att litium hämmar frisättning av tyreoideahormon. Hypofysen kompenserar bristen genom att öka frisättningen av tyreoideastimulerande hormon, TSH. Det ger tillväxt av körteln. Ökade urinvolymer kan förekomma vid litiumbehandling och orsakas av att litium gör samlingsrörens celler i njuren mindre känsliga för antidiuretiskt hormon, ADH. Därför kommer mer vatten att utsöndras. Urinvolymen ökar ofta till det dubbla. Bestående njurskador kan uppkomma vid långtidsbehandling med litium. Litiumbehandling vid graviditet ökar risken för missbildningar i barnets hjärt–kärlsystem.

Utvärderingsexemplar

Tricykliska antidepressiva medel som t.ex. amitriptylin används mot vissa smärttillstånd, bland annat efter stroke och bältros. Många antidepressiva läkemedel, både tricykliska antidepressiva och SSRI-preparat, har också vissa ångesttillstånd och tvångssjukdomar som indikationer.

Läkemedel vid bipolär sjukdom Litium Litium används mot manier och som profylax mot den bipolära sjukdomen, som karakteriseras av återkommande episoder av manier eller depressioner. Manier karakteriseras av symtom som upprymdhet, ökat mentalt tempo, irritabilitet, minskat sömnbehov, självsäkerhet och avsaknad av självkritik. Verkningsmekanism. Den aktiva substansen

är litiumjonen Li+. Verkningsmekanismen är inte säkerställd. psykisk sjukdom | 139

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 139

09-04-09 13.45.48

Övriga läkemedel vid bipolär sjukdom LAMOTRIGIN

VALPROAT

Vissa antiepileptiska läkemedel har visat sig kunna förebygga episoder av manier och depressioner i den bipolära sjukdomen. Lamotrigin och valproat används profylaktiskt, och valproat används även för att behandla akuta manier. De antiepileptiska läkemedlens farmakologi har behandlats mera utförligt i avsnittet om epilepsi. Antipsykosläkemedel kan också användas i behandlingen av akuta manier.

Läkemedel vid alkoholberoende PER NORLÉN

nästan direkt efter alkoholintag. Detta kallas antabuseffekt, efter preparatets handelsnamn. Vetskapen om detta kan göra att man avhåller sig från att dricka alkohol under pågående behandling. Det finns även andra substanser som har antabuseffekt, bland annat naturligt förekommande ämnen som bläcksvampens koprin. Koprin bryts ned av magsäckens saltsyra till aminocyklopropanol, som liksom disulfiram blockerar acetaldehyddehydrogenas. Av intresse är även att det finns många personer som har svårt att bryta ned acetaldehyd naturligt. Bland annat är detta vanligt bland asiater, som ofta saknar acetaldehyddehydrogenas och som därför ofta undviker alkohol. Biverkningar. Huvudvärk, humörpåverkan,

trötthet, diarré och illamående förekommer, men det är något oklart om dessa effekter beror på läkemedlet eller på patientens alkoholberoende. En ovanlig men viktig biverkning är leverskada, vilket gör att man följer levervärdena under behandlingens första månader.

Utvärderingsexemplar

DISULFIRAM

Disulfiram utvecklades egentligen mot parasitinfektioner mot slutet av 1940-talet, men det visade sig snart att substansen inte kan kombineras med alkohol. Man fick så att säga baksmälla direkt, med värmevallningar, hjärtklappning, illamående och huvudvärk som utmärkande symtom.

Verkningsmekanism. När alkohol bryts ned i levern bildas acetaldehyd. Denna substans orsakar många av de obehagliga symtom som förknippas med baksmälla. Normalt bryts acetaldehyd ned till harmlös ättiksyra. Disulfiram hindrar detta genom att hämma det enzym, acetaldehyddehydrogenas, som behövs för att eliminera acetaldehyd. Följden blir att acetaldehyd snabbt stiger till höga nivåer i kroppen, och man upplever baksmälla

AKAMPROSAT

Akamprosat används för att förebygga risken för återfall i alkoholberoende. Substansen liknar den exciterande signalsubstansen glutamat. Effekten kommer av att akamprosat minskar aktiviteten hos en glutamatreceptor kallad NMDA-receptorn, vilket dämpar suget efter alkohol. Diarré är en vanligt förekommande biverkning.

140 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 140

09-04-09 13.45.48

PRODUKTTABELL. Psykofarmaka

Substansnamn

Produktnamn

Sedativa och hypnotika BENSODIAZEPINER

Substansnamn

Produktnamn

Proklorperazin

Stemetil

Zuklopentixol

Cisordinol

Alprazolam

Xanor m.fl.

Diazepam

Stesolid m.fl.

Aripiprazol

Abilify

Flunitrazepam

Rohypnol m.fl.

Klozapin

Leponex m.fl.

Lorazepam

Temesta

Olanzapin

Zyprexa

Midazolam

Dormicum m.fl.

Quetiapin

Seroquel

Nitrazepam

Mogadon m.fl.

Risperidon

Risperdal m.fl.

Oxazepam

Sobril m.fl.

Sertindol

Serdolect

Triazolam

Halcion m.fl.

Ziprasidon

Zeldox

BENSODIAZEPINLIKNANDE PREPARAT

Zaleplon

Sonata

Zolpidem

Stilnoct m.fl.

Zopiklon

Imovane m.fl.

ANDRA GENERATIONENS NEUROLEPTIKA

Antidepressiva ICKE-SELEKTIVA MONOAMINÅTERUPPTAGSHÄMMARE

Amitriptylin

Saroten m.fl.

Duloxetin

Cymbalta

Klomipramin

Anafranil m.fl.

ÖVRIGA SEDATIVA OCH HYPNOTIKA

Maprotilin

Ludiomil m.fl.

Klometiazol

Heminevrin

Nortriptylin

Sensaval

Buspiron

Buspar m.fl.

Trimipramin

Surmontil

Hydroxizin

Atarax

Venlafaxin

Efexor

Prometazin

Lergigan

SELEKTIVA SEROTONINÅTERUPPTAGSHÄMMARE

Propiomazin

Propavan

Citalopram

Cipramil m.fl.

Valeriana

Valerecen m.fl.

Escitalopram

Cipralex

Fluoxetin

Fontex m.fl.

FÖRSTA GENERATIONENS NEUROLEPTIKA

Fluvoxamin

Fevarin

Alimemazin

Theralen

Paroxetin

Seroxat m.fl.

Droperidol

Dridol

Sertralin

Zoloft m.fl.

Flufenazin

Siqualone

MAO TYP A-HÄMMARE

Flupentixol

Fluanxol

Moklobemid

Haloperidol

Haldol

ÖVRIGA ANTIDEPRESSIVA MEDEL

Klorprotixen

Truxal

Levomepromazin

Nozinan

Melperon

Buronil

Perfenazin

Trilafon

BENSODIAZEPINANTAGONIST

Flumazenil

Lanexat

Utvärderingsexemplar

Neuroleptika

Aurorix m.fl.

Mianserin

Tolvon m.fl.

Mirtazapin

Remeron

Reboxetin

Edronax

Läkemedel vid bipolär sjukdom Lamotrigin

Lamictal m.fl.

Litium

Lithionit

Valproat

Ergenyl m.fl.

psykisk sjukdom | 141

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 141

09-04-09 13.45.48

NALTREXON

Naltrexon är en opioidantagonist. Effekten vid alkoholism är sannolikt relaterad till att alkohol antas frisätta endorfiner, vilka aktiverar opioidreceptorer. När opioidreceptorerna blockeras uteblir belöningskänslan av alkohol. SAMMANFATTNING ANTIDEPRESSIVA OCH LÄKEMEDEL MOT BIPOLÄR SJUKDOM Antidepressiva läkemedel förstärker noradrenalin- och serotoninsignalering i hjärnan. SSRI ökar serotoninsignaleringen genom att selektivt blockera serotoninåterupptag. TCA och SNRI blockerar upptag både för NA och serotonin. SSRI och SNRI ger bland annat illamående och sexuella störningar som biverkningar. TCA ger antikolinerga biverkningar och är toxiska vid överdosering.

Smärta PER NORLÉN

S

märta definieras som en obehaglig och ”väckande” upplevelse som orsakas av vävnadsskada och förmedlas av smärtnerver. Smärtupplevelsens syfte är att skydda den utsatta vävnaden från fortsatt skada genom att få oss att undvika skadliga beteenden. Smärtreceptorer, eller nociceptorer, har fått sitt namn efter latinets nociere som betyder skada. De förekommer i många vävnader, t.ex. i huden och i muskulaturen. Smärtreceptorerna utgörs av nervändar som uppfattar mekanisk eller kemisk retning, kyla eller värme. De skiljer sig från känselreceptorer främst genom att betydligt kraftigare stimuli krävs för att utlösa en signal. Det finns två olika typer av smärtförmedlande nervfibrer, A-delta-fibrer och C-fibrer. Deras cellkroppar är belägna i ganglier på bägge sidor om ryggmärgen.4 Cellernas nervutskott sträcker sig dels ut till exempelvis huden, där smärta uppfattas, dels in till ryggmärgen, som signalen skickas vidare från till hjärnan efter omkoppling. A-delta-fibrer är myeliniserade nerver med hög ledningshastighet.5 Signalerna vidarebefordras med en hastighet av ungefär 15 meter i sekunden. När A-delta-fibrerna stimuleras upplevs en vällokaliserad och stickande smärta inom loppet av 0,1 sekund. C-fibrerna är tunna, omyeliniserade nerver med låg ledningshastighet, ungefär en meter

Utvärderingsexemplar

Litium och vissa antiepileptiska läkemedel används profylaktiskt mot bipolär sjukdom. Verkningsmekanismerna är oklara.

4. Ganglier är ansamlingar av cellkroppar. Cell-

kroppar som skickar ut smärtnerver till huden är samlade i s.k. dorsalrotsganglier. 5. Myelin är cellmembranet från en annan cell som lindar sig runt nerven som isolering. Myelinet ökar ledningshastigheten i nervfibrerna.

142 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 142

09-04-09 13.45.49

centralt neuron

hjärna

mellanliggande neuron

Aktivering och fortledning av smärtsignaler Ordet analgetika kommer från grekiskans algos, som betyder smärta. Analgetika är läkemedel som lindrar smärta. Med kunskap om hur smärtsignalen initieras, fortleds och uppfattas kan man förstå hur analgetika utövar sin verkan. Smärta återspeglar tre processer: Aktivering av smärtnerver via smärtreceptorer i den skadade vävnaden.

C-fiber/A-deltafiber (perifert neuron) ryggmärg

Fortledning av smärtsignalen från den skadade vävnaden till hjärnan. Hjärnans tolkning av dessa signaler. Analgetika verkar genom att påverka ovanstående funktioner. Att hjärnans tolkning är betydelsefull framgår av att smärtupplevelsen kan påverkas av yttre omständigheter. Fara och upphetsning kan förtränga smärta, medan smärtförväntan kan förstärka smärtupplevelsen. Förklaringen till att sinnesstämning kan påverka smärtupplevelsen är att nervsystemet förfogar över mekanismer som kan öka eller minska smärtsignaleringen. Följande avsnitt är en något mer detaljerad beskrivning av smärtsignalens aktivering och fortledning som syftar till att ge en överblick över tänkbara angreppspunkter för smärtlindrande läkemedel.

Utvärderingsexemplar BILD 4.21. Skadan på fingertoppen registreras av lokala smärtreceptorer, och en smärtsignal skickas från fingertoppen till ryggmärgen via C-fibrer och A-deltafibrer. En mellanliggande nerv för sedan signalen till de centrala neuronen i hjärnan så att vi blir medvetna om smärtan.

i sekunden. De ger upphov till en dov, svårlokaliserad smärta som upplevs först någon sekund efter den A-delta-fibermedierade smärtsensationen. Både A-delta- och Cfibrer aktiveras när exempelvis huden utsätts för smärtstimuli. Signalen går till ryggmärgen där nervfibrernas signal överförs via en mellanliggande nerv till centrala neuron i hjärnan (se bild 4.21).

Aktivering av smärtreceptorer De nakna nervändar som utgör kroppens smärtreceptorer kan reagera både på vävnadsskadan i sig och på substanser som frisätts lokalt i samband med skada. Ett exempel på detta är peptiden bradykinin som bildas lokalt i skadad vävnad och stimulerar nervändarna via bradykininreceptorer. Även andra faktorer kan stimulera smärtnerverna, däribland pHförändringar, kaliumjoner, kyla och värme. smärta | 143

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 143

09-04-09 13.45.49

Den akuta smärtan följs ofta snabbt av en inflammatorisk reaktion i den skadade vävnaden. Prostaglandiner och andra inflammatoriska substanser som bildas i samband med skada stimulerar mastceller i omgivningen att frisätta bland annat histamin och prostaglandiner, vilka ytterligare bidrar till den inflammatoriska reaktionen. Histamin binder till histamin-1-receptorer på kärlens endotelceller, vilket leder till kärlvidgning och ett ökat blodflöde. Huden blir varm och rodnad. Även kärlgenomsläppligheten ökar, vilket leder till ödem och vävnaden svullnar. Prostaglandinerna förstärker dessutom Cfibrernas känslighet, och skadad vävnad blir därför mer smärtkänslig. Våra kanske mest använda analgetika, coxhämmare (se nedan), verkar just genom att hämma bildningen av prostaglandiner.

sitet att öka successivt. Den del av smärtneuronet som slutar i ryggmärgen frisätter substans P och glutamat. Båda substanserna inducerar bildning av kvävemonoxid, NO, i neuronet i ryggmärgen. Kvävemonoxid gör smärtöverföringen effektivare. För varje smärtsignal bildas mer kvävemonoxid, så att smärtsignaleringen ökar. Substanser som blockerar glutamatreceptorer kan tänkas slå ut wind up-fenomenet och verka smärtlindrande (bild 4.22). Ketamin och amantadin är exempel på substanser som verkar smärtlindrande genom att hämma en av receptorerna för glutamat, BILD 4.22. Wind up-fenomenet. Signalen från pe-

rifera nerver, C-fibrer eller A-deltafibrer, till nerver i ryggmärgen överförs via signalsubstanserna glutamat och substans P. Glutamat binder bland annat till NMDA-receptorer, medan substans P binder till neurokinin (NK)-receptorer på den nerv som ska föra signalen vidare. Vid upprepade smärtsignaler blir överföringen allt effektivare beroende på att både NMDA-receptorer och NK-receptorer inducerar bildning av kvävemonoxid, NO, vilket underlättar signalöverföringen. Detta är ett exempel på positiv feedback. Wind up-fenomenet kan brytas med t.ex. NMDA-receptorantagonister som ketamin.

Utvärderingsexemplar

Fortledning av smärtimpulser

När smärtreceptorn stimuleras uppkommer en aktionspotential i smärtnerven som fortleder signalen fram till ryggmärgen. A-deltaoch C-fibrer innehåller flera olika signalsubstanser, däribland aminosyran glutamat, samt neuropeptider som substans P och CGRP (bild 4.22). De olika transmittorerna har betydelse för överföring av smärtsignalen till mellanliggande neuron i ryggmärgen. Exempelvis används glutamatantagonister i detta syfte (se nedan). Smärtimpulsens fortledning i ryggmärgen kan påverkas av olika funktioner: dels av wind up-fenomenet, som kortfattat innebär att smärtimpulsernas intensitet ökar vid upprepade smärtsignaler, dels av nerver med smärtlindrande funktion.

Mekanismer som ökar smärtkänsligheten Wind up. När ett neuron förmedlar upprepade smärtsignaler kommer impulsens inten-

substans P

glutamat

NMDA

NK1

NO

144 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 144

09-04-09 13.45.49

den s.k. NMDA-receptorn6. Problemet med NMDA-antagonisterna är att de kan ge svåra psykiska biverkningar som mardrömmar och hallucinationer.

gaba, endorfin och enkefalin i sina nervändar (bild 4.23). Signalsubstanserna hämmar impulsöverföringen. Detta kan delvis förklara den smärtlindrande effekten av substanser som

Nerver med smärtlindrande funktion PAG. Under 1960-talet utfördes försök som visade att elektrisk stimulering av ett område i hjärnstammen kallat PAG, periaqueductal grey, gav upphov till närmast total smärtfrihet hos råttor. Nerver från detta område sträcker sig ned längs ryggmärgen och hämmar signalöverföringen mellan A-delta-/Cfibrer och de nerver i ryggmärgen som för signalen vidare till hjärnan. De nedåtstigande smärthämmande nerverna lagrar bland annat signalsubstanserna noradrenalin, serotonin,

morfin, som verkar på samma receptorer som endorfin och enkefalin, dvs. på opioidreceptorer

6. NMDA står för N-metyl-D-aspartat.

klonidin, som i likhet med adrenalin stimulerar adrenerga alfa-2-receptorer i ryggmärgen baklofen, som är en gaba-B-receptoragonist, och gabapentin, som är en gabaanalog serotonerga antidepressiva. Serotonin verkar smärtlindrande genom att stimulera 5-HT-1B-receptorer i ryggmärgen. Gate control. En annan smärtlindrande funktion är den s.k. gate control-mekanismen. Gate control är ett fenomen som föräldrar utnyttjar när de blåser eller smeker det ställe på kroppen där barnet har slagit sig. Begreppet bygger på tanken att det finns portar, gates, i ryggmärgen. När känselnervernas Abeta-fibrer stimuleras öppnas portar för deras signaler. Samtidigt stängs smärtsignalernas portar, enligt samma princip som i en trafikljusreglerad korsning: trafiken flyter bara i en riktning i taget. Teorin används även för att förklara den smärtlindrande effekten av massage och akupunktur.

Utvärderingsexemplar

PAG

noradrenalin serotonin gaba endorfin enkefalin BILD 4.23. Nervutskotten från ett område i hjärnstammen kallat

PAG (periaqueductal grey) innehåller ett antal substanser som hämmar överföringen av smärtsignaler i ryggmärgen, bland annat kroppsegna opioider som endorfin och enkefalin. Detta kan delvis förklara den smärtlindrande effekten av opioider.

smärta | 145

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 145

09-04-09 13.45.49

Analgetika Morfinliknande analgetika och coxhämmare (NSAID)7 representerar de två viktigaste grupperna av analgetika. Den torkade växtsaften från opiumvallmons frökapslar har använts i tusentals år för att lindra smärta och lugna oroliga patienter (bild 4.24). Opiumsaftens effekter beror på dess innehåll av olika morfinliknande substanser, s.k. opiater, som morfin och kodein. Morfin framrenades från opium redan år 1805 av den tyske apotekarlärlingen Friedrich Sertürner (1783–1841). Det blev då det första framrenade växtbaserade läkemedlet. I barken från pilträdet, salix alba, finns en annan smärtstillande substans, salicylsyra. Den smärtlindrande effekten av pilextrakt beskrevs redan av Hippokrates, men det tog mer än 2 000 år innan salicylsyra renades fram 1839. Salicylsyra tillhör gruppen coxhämmare.

Analgetika delas ibland in i centralt verkande och perifert verkande, beroende på var de anses utöva sin effekt. Klassificeringen är dock bristfällig, eftersom morfinliknande analgetika som betecknats som centralt verkande även har perifera effekter, medan coxhämmare och paracetamol som ansetts vara perifert verkande delvis har centrala effekter. SAMMANFATTNING ANALGETIKA Analgetika påverkar aktivering och fortledning av smärtsignaler samt hjärnans tolkning av dessa. Analgetika innefattar opioider, coxhämmare och paracetamol.

Opiater och opioider Se Produkttabell Smärta.

Utvärderingsexemplar

7. Det finns många definitioner på NSAID (non-

steroidal anti-inflammatory drugs). I den här boken har vi valt att definiera NSAID utifrån preparatens verkningsmekanism, vilken är att hämma enzymet cyklooxygenas, cox. NSAID likställs alltså med coxhämmare

BILD 4.24. Frökapsel från vit opiumvallmo,

papaver somniferum.

Till gruppen opiater hör substanser som kan utvinnas från opiumvallmon, som morfin och kodein (metylmorfin). Syntetiska substanser som petidin, fentanyl, metadon, dextropropoxifen och tramadol, liksom det halvsyntetiska diacetylmorfin, även kallat heroin, kallas opioider. Benämningen opioider syftar på att de är opiatliknande. I texten nedan kallas både opiater och opioider för opioider. Morfin har uppkallats efter Morpheus, drömmarnas gud. Eftersom morfin är besvärligt att framställa på syntetisk väg används fortfarande saften från opiumvallmon som utgångsmaterial.8 Det var länge okänt hur morfin utövade sin verkan, men under 1970-talet och framåt upptäcktes både opioidreceptorer och kroppsegna opioider som enkefalin, dynorfin, endorfin och endomorfin. Dessutom kunde man blockera effekten 8. Opiumvallmons saft innehåller cirka 10 %

morfin.

146 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 146

09-04-09 13.45.50

med antagonisten naloxon. Tre olika opioidreceptorer har identifierats, nämligen my, delta och kappa. Alla tre är membranbundna och G-proteinkopplade. Verkningsmekanism. De opioider som an-

vänds kliniskt utövar sin huvudsakliga verkan via myreceptorn.9 De ger smärtlindring, lugn och en känsla av välbefinnande. Den smärtlindrande effekten beror bland annat på att de hämmar smärtimpulser till hjärnan genom att binda till opioidreceptorer på de uppåtstigande smärtnerverna i ryggmärgen. Dessutom stimuleras de nedåtgående smärthämmande nerverna (se bild 4.23). Effekten blir att fortledning av smärtsignaler hämmas. Opioidernas lugnande och stämningshöjande egenskaper är däremot helt beroende av att opioidreceptorer i hjärnan blir stimulerade. De olika preparaten skiljer sig åt när det gäller smärtlindrande effekt. Dextropropoxifen, kodein och halvopioiden tramadol räknas som svaga opioider, medan morfin, hydromorfon, ketobemidon, fentanyl, sufentanil, oxykodon och petidin räknas som starka. Tramadol skiljer sig från de övriga genom att de smärtlindrande effekterna beror både på inbindning till myreceptorn och på att nervernas återupptag av noradrenalin och serotonin hämmas.

mindre fettlösligt och genomgår en ganska hög förstapassagemetabolism, vilket leder till en något lägre biotillgänglighet, cirka 25 %. Morfin elimineras i levern genom konjugering med glukuronsyra. Nästan inget ometaboliserat morfin utsöndras via njurarna. Trots det måste patienter med njursjukdom ges lägre doser för att inte läkemedelskoncentrationen i blodet ska bli för hög. Orsaken är att metaboliten morfin-6-glukuronid, som bildas vid nedbrytning av morfin i levern, är mer än dubbelt så potent som morfin och elimineras genom njurfiltration. Kodein har endast liten smärtlindrande effekt i sig men omvandlas till morfin i levern. Cirka 7 % av Sveriges befolkning har låg aktivitet på det leverenzym som behövs för denna omvandling. De får ingen eller måttlig smärtlindring av kodein. Biverkningar. De största nackdelarna med

Utvärderingsexemplar

Farmakokinetik. De flesta opioider är fett-

lösliga och har relativt god biotillgänglighet vid peroral administration. Morfin är dock 9. Teoretiskt sett skulle det vara bättre med läke-

medel som verkar selektivt på deltareceptorn, eftersom den förmedlar smärtlindring utan att hämma andningen. Den andningshämmande effekten av opioider medieras av my-2receptorer, medan den smärtlindrande effekten till stor del medieras av my-1-receptorer. Det finns ännu inte någon substans som verkar selektivt på my-1-receptorn. Kappareceptoragonister är inte lika användbara, eftersom de istället för eufori (förhöjt stämningsläge) är förknippade med dysfori (sänkt stämningsläge).

opioiderna är att de framkallar beroende och kan åstadkomma dödliga förgiftningstillstånd, främst på grund av hämmad andning. En vanlig och besvärande biverkning är förstoppning. Andningen styrs av andningscentrum i hjärnstammen. I den regionen finns rikligt med myreceptorer, vilka minskar både andningens frekvens och andetagens djup. Den andningshämmande effekten beror på att stimulering av myreceptorer gör att hjärnstammens känslighet för blodets koldioxidnivå minskar. Hostreflexen hämmas dessutom via påverkan på hostcentrum i hjärnstammen. Denna biverkan använder man sig av när man ger kodein eller noskapin som hostdämpande läkemedel. Mag–tarmkanalens peristaltik hämmas kraftigt av opioiderna, framför allt via myreceptorer i tarmens nervsystem. Resultatet blir förstoppning. Även denna biverkan har gjorts om till verkan via loperamid som används mot diarré (se kapitel 7, Mag–tarmsmärta | 147

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 147

09-04-09 13.45.50

kanalen). Gallutsöndringen kommer dessutom att hindras på grund av sammandragningar i gallutförsgångens ringmuskel, sphincter Oddi, vilket kan leda till gallsmärtor till följd av förhöjt tryck i gallblåsan. Toleransutveckling, dvs. minskad effekt vid upprepad dosering, är ett annat problem med opioiderna. Orsaken är att stimulering av opioidreceptorerna leder till att antalet receptorer minskar på nervcellernas yta.

SAMMANFATTNING OPIOIDER Tre olika opioidreceptorer har identifierats: my, delta och kappa. Myreceptorn är viktigast för opioidernas smärtlindrande effekter. Opioiderna är beroendeframkallande och ger toleransutveckling. Förstoppning är en vanlig biverkning. Andningen hämmas vid högre doser. Antidot vid överdosering är morfinantagonisten naloxon.

Beroende och abstinens. Kronisk behand-

ling med opioider ger snabbt upphov till ett fysiskt beroende. Abstinenssymtomen vid utsättning är kraftfulla och inkluderar först oro och ängslan, som sedan ersätts av ökad salivutsöndring, snuva, kallsvettningar och gåshud. Det senare har gett upphov till begreppet ”cold turkey,” dvs. då en missbrukare gör tvärt uppehåll. Inom ett dygn tillkommer även uttalad sjukdomskänsla, feber och muskelkramper. Besvären ebbar långsamt ut under någon veckas tid. Detta kan behandlas genom nedtrappning eller, vid heroinberoende, genom byte till mer långverkande opioider som metadon eller den partiella opioidreceptoragonisten buprenorfin. Det fiffiga med en partiell agonist är att den stimulerar tillräckligt för att undvika svår abstinens, samtidigt som den konkurrerar med fulla agonister och minskar ruset om patienten skulle få för sig att återfalla i missbruk.

Coxhämmare Dessa läkemedel verkar genom att hämma bildningen av prostaglandiner.

Prostaglandiner Prostaglandiner bildas genom omvandling av arakidonsyra. Det är en lipid som både tas upp med födan och bildas i kroppen genom nedbrytning av cellmembranens fosfolipider. Redan på 1930-talet visade den svenske vetenskapsmannen Ulf von Euler-Chelpin att sädesvätska innehåller en fettsyra med förmågan att vidga blodkärl. Han gav substansen namnet prostaglandin. Ett stort antal olika prostaglandiner och även närbesläktade ämnen som exempelvis tromboxaner och leukotriener har identifierats sedan dess. De har betydelse för uppkomsten av smärta, inflammation, feber och blödningar, vilket uppmärksammades av de svenska forskarna Sune Bergström och Bengt Samuelsson. De belönades med Nobelpriset 1982 för sina upptäckter tillsammans med farmakologen John Vane.

Utvärderingsexemplar

Överdosering. Akut förgiftning med opioider hämmar andningen. Den viktigaste behandlingen är därför andningshjälp och att opioidantagonister som naloxon ges. Ett värdefullt diagnostiskt tecken på opioidförgiftning är att patienten får mycket små s.k. knappnålspupiller. Detta beror på att opioidreceptorer stimulerar de parasympatiska nerver som styr pupillens sammandragning.

Cox Omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandiner katalyseras av enzymet cyklooxygenas, cox (bild 4.25). Cox delas in i varianterna cox1 och cox-2. Cox-1 förekommer normalt i de

148 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 148

09-04-09 13.45.51

fosfolipider fosfolipas A2 arakidonsyra cyklooxygenas (cox)

coxhämmare prostaglandiner

smärta inflammation BILD 4.25. NSAID, eller coxhämmare, minskar

bildningen av prostaglandiner genom att binda till och inaktivera cyklooxygenas, cox. Cox katalyserar omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxan A2.

flesta vävnader och bildar kontinuerligt prostaglandiner som bland annat reglerar magsäckens skydd mot magsaften. Cox-2 bildas i inflammatoriska celler t.ex. i samband med vävnadsskada. De flesta coxhämmare hämmar både cox-1 och cox-2. Selektiva cox-2-hämmare, som endast i liten utsträckning påverkar cox-1, har utvecklats på senare år. Coxhämmare kan indelas enligt nedan:

Gerhardt lyckats syntetisera substansen, men då insåg man inte substansens värde, och den glömdes bort. Hoffmanns insats är mer välkänd, eftersom det sägs att drivkraften var hans far som hade reumatism och klagade på de hemska magsmärtor han fick av salicylsyra. Acetylsalicylsyra visade sig vara både effektivare och skonsammare mot magen, och preparatet lanserades som läkemedel av Farbenfabriken vormals Friedrich Bayer & Co år 1899 under namnet Aspirin. Det blev en oerhörd framgång, vilket bland annat illustreras av att försäljningsrättigheten i USA togs som krigsbyte efter första världskriget. Bayer återfick inte ensamrätten att sälja Aspirin i USA förrän 1994. Det är i dag världens äldsta registrerade läkemedel. Verkningsmekanism. Acetylgruppen i ace-

tylsalicylsyra binder irreversibelt till cox-enzymerna och hämmar dessa. Eftersom prostaglandiner deltar både i inflammatoriska reaktioner och i fortledningen av smärtsignaler har acetylsalicylsyra både antiinflammatoriska och analgetiska egenskaper. Dessutom verkar det antipyretiskt, dvs. febernedsättande. Orsaken är att prostaglandiner påverkar en termostatfunktion i hypotalamus som i sin tur ökar kroppstemperaturen. Förutom sin antiinflammatoriska, febernedsättande och smärtlindrande verkan hämmar acetylsalicylsyra blodplättarnas, trombocyternas, förmåga att binda till varandra, att aggregera. Trombocyterna kan inte bilda nya coxenzymer eftersom de saknar cellkärna. Irreversibel hämning av cox ger därför en långvarig trombocythämmande effekt som kvarstår under hela blodplättens livstid, alltså ungefär en vecka (se även faktaruta 4.2). Denna effekt minskar risken för bland annat hjärtinfarkt, vilket har kommit att bli det främsta användningsområdet på senare tid (se kapitel 5, avsnittet Blodet).

Utvärderingsexemplar

Oselektiv irreversibel hämning av cox. Oselektiv reversibel hämning av cox. Selektiv hämning av cox-2.

Oselektiv irreversibel hämning av cox ACETYLSALICYLSYRA

Historik. Vid sidan av morfin är acetylsalicylsyra ett av våra äldsta läkemedel. Historien börjar år 1897, då den tyske kemisten Felix Hoffmann lyckas syntetisera acetylsalicylsyra med hjälp av ättiksyra och salicylsyra. Men egentligen var han inte först. Redan 1853 hade fransmannen Charles Frédéric von

smärta | 149

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 149

09-04-09 13.45.51

FAKTARUTA 4.2. Coxhämmare och trombocytaggregationshämning

De oselektiva coxhämmarnas trombocythämmande egenskaper kan ses både som verkan och biverkan. Det kan givetvis öka risken för blödningar, men acetylsalicylsyra används främst i syftet att hämma blodplättarnas förmåga att binda till varandra, t.ex. hos patienter som har haft hjärtinfarkt. Att acetylsalicylsyra och inte övriga coxhämmare används för detta ändamål beror på att substansen hämmar cox irreversibelt. Eftersom blodplättarna saknar cellkärna kan de inte bilda nya coxenzymer, och acetylsalicylsyrans effekt kvarstår därför tills nya trombocyter bildats. Selektiva cox-2-hämmare saknar helt trombocythämmande egenskaper eftersom tromboxan A2, som behövs för trombocytaggregationen, bildas av cox-1. En intressant detalj är att cox-2 bildar prostaglandin I2, en substans som motverkar effekten av tromboxan. Selektiv hämning av cox-2 skulle därför teoretiskt sett ge motsatta effekter, dvs. en ökad trombocytaggregation.

Oselektiv reversibel hämning av cox Se Produkttabell Smärta, s. 155.

Ett stort antal olika reversibla coxhämmare finns registrerade i Sverige. Ibuprofen, diklofenak och naproxen är de mest använda. Verkningsmekanism. Likheterna mellan de

olika reversibla coxhämmarna är stora, både när det gäller effekt och biverkningar. Samtliga verkar genom att reversibelt hämma cox och därmed prostaglandinsyntesen. Det finns en avgörande skillnad jämfört med irreversibel coxhämning. Effekten av de reversibla hämmarna försvinner i takt med att substanserna elimineras från blodet, medan effekten av irreversibel hämning kvarstår tills nya coxenzymer har bildats. Detta har främst betydelse för substansernas trombocythämmande effekter. Medan effekten av irreversibla coxhämmare kvarstår under hela blodplättens livstid, dvs. under många dagar, kommer effekten av reversibla coxhämmare att vara kortvarig, i storleksordningen några timmar (se faktaruta 4.2).

Utvärderingsexemplar

Överdosering. Acetylsalicylsyra

kan ge upphov till livshotande förgiftningar. Vid höga koncentrationer i blodet stimuleras andningen, vilket leder till en utvädring av blodets koldioxid som gör blodet alkaliskt. Vid ännu högre koncentrationer kommer acetylsalicylsyran att hämma andningscentrum. Följden blir en ansamling av koldioxid i blodet och acidos, dvs. lågt pH i blodet. Uttorkning, ökande kroppstemperatur, koma eller andningsstillestånd kan följa. Eftersom acetylsalicylsyra utsöndras via njurarna behandlas överdosering med tillförsel av vätska, som ökar urinproduktionen. Alkaliska salter, t.ex. NaHCO3 som gör blodet och framför allt urinen mer alkalisk, kan också tillsättas. När pH ökar i urinen kommer syror som acetylsalicylsyra att bli laddade i högre utsträckning. De kan då inte reabsorberas från njurtubuli, eftersom laddade molekyler har svårt att diffundera tillbaka genom cellväggen i njurtubuli. Istället kommer acetylsalicylsyra att försvinna med urinen.

Farmakokinetik. Preparatens effektduration beror på hur snabbt kroppen gör sig av med substanserna. Preparaten delas ibland in i kortverkande, med en halveringstid kortare än 6 timmar, eller långverkande, med en halveringstid på mer än 10 timmar. Till de kortverkande hör t.ex. diklofenak, ibuprofen och ketoprofen, medan naproxen, nabumeton och piroxikam är långverkande. De olika preparaten skiljer sig även i selektivitet mellan cox-1 och cox-2. Ketorolak och indometacin har högre selektivitet för cox-1, medan diklofenak och framför allt meloxikam har en viss selektivitet för cox-2.

150 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 150

09-04-09 13.45.51

Selektiv hämning av cox-2 CELECOXIB

ETORICOXIB

LUMIRACOXIB

PARECOXIB

Verkningsmekanism. Gränsdragningen mel-

lan oselektiva och selektiva coxhämmare är inte knivskarp, men de preparat som räknas som selektiva cox-2-hämmare har, som namnet antyder, en större benägenhet att binda till cox-2 än till cox-1. Deras antiinflammatoriska, febernedsättande och smärtlindrande egenskaper anses vara jämförbara med oselektiva coxhämmares. Däremot saknar de trombocythämmande effekter (se faktaruta 4.2). Biverkningar av oselektiva och selektiva coxhämmare. Hämning av cox kan ge ska-

dor på magslemhinnan, något som kan leda till livshotande blödningar. Bakgrunden är att hämning av cox slår ut magslemhinnans produktion av prostaglandin E2. Prostaglandin E2 har en slemhinneskyddande roll i magsäcken genom att produktionen av det skyddande slemskiktet stimuleras och saltsyrautsöndringen minskar. Bristen på prostaglandin E2 minskar därför magslemhinnans motståndskraft mot magsaften. Fördelen med cox-2-hämmare är främst att de har en något mindre tendens att skada magslemhinnan. Orsaken är att det i första hand är cox-1 som bildar prostaglandiner i magslemhinnan.10 Den totala mängden biverkningar skiljer sig dock inte mellan selektiva och oselektiva coxhämmare. De selektiva cox-2-hämmarna är alltså inte effektivare och har inte färre allvarliga biverkningar än oselektiva coxhämmare. Den minskade mängden gastrointestinala biverkningar vägs upp av en större

andel andra biverkningar. Bland annat tycks de selektiva cox-2-hämmarna öka risken för hjärtinfarkt. Patienter med hjärtsvikt eller njursvikt bör undvika både selektiva och oselektiva coxhämmare, eftersom prostaglandiner behövs för att upprätthålla njurens blodflöde och urinbildande förmåga vid hjärtsvikt (faktaruta 4.3).

Paracetamol PARACETAMOL

Den första paracetamolliknande substansen var fenacetin, som utvecklades redan i slutet av 1800-talet och fick stor spridning under de kommande åren. Paracetamol introducerades strax före förra sekelskiftet men kom inte till någon större användning förrän på 1950-talet, då det blev upptäckt att fenacetinets effekter beror på omvandling till paracetamol.

Utvärderingsexemplar

10. Cox-2 induceras vid skador på magslemhin-

nan. Detta är en skyddsmekanism som leder till lokalt ökad produktion av prostaglandin E2 för att läka skadan. Denna skyddsmekanism slås ut även av selektiva cox-2-hämmare.

Verkningsmekanism. Verkningsmekanismen är ännu oklar. Paracetamol saknar hämmande effekt på cox-1 och cox-2, utom i hjärnan FAKTARUTA 4.3. Coxhämmare och hjärtsvikt

Njurens blodflöde styrs bland annat av lokal produktion av prostaglandiner som exempelvis prostaglandin I2. Dessa prostaglandiner har genom sina kärlvidgande effekter en njurskyddande funktion. När blodflödet till njurarna sjunker, som vid t.ex. hjärtsvikt eller kraftig uttorkning, aktiveras det sympatiska nervsystemet och renin–angiotensinsystemet för att upprätthålla blodtrycket. Kärlsammandragningen som följer gör att blodflödet till njurarna sjunker. För att upprätthålla ett adekvat blodflöde till njurarna induceras cox-2 lokalt, vilket ökar bildningen av prostaglandiner. Detta vidgar kärlen som leder till njurarna och blodflödet upprätthålls. En hämning av prostaglandinsyntesen slår ut prostaglandinförsvaret med minskad njurgenomblödning och njurskador som följd. Därmed minskar även urinproduktionen, vilket leder till vätskeansamling i kroppen och förvärrad hjärtsvikt. Detta är förklaringen till att alla coxhämmare är kontraindicerade vid svår hjärtsvikt.

smärta | 151

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 151

09-04-09 13.45.51

där cox hämmas nästan lika effektivt som av konventionella coxhämmare. Nyligen har det föreslagits att paracetamol skulle utöva sina effekter via hämning av ett tredje enzym, cox-3, vilket främst skulle finnas i hjärnan. En annan hypotes är att det verkar via en metabolit som hämmar C-fibrernas upptag av kroppsegna smärtsubstanser, s.k. endocannabinoider. Paracetamol saknar inflammationsdämpande egenskaper men har febernedsättande och smärtlindrande egenskaper som är jämförbara med hämmarnas. Biverkningar. Paracetamol har mycket få

biverkningar i rekommenderade doser. Till skillnad från coxhämmare har paracetamol inga negativa effekter på magslemhinnan. Överdosering. Överdosering kan tyvärr ge

upphov till mycket svåra leverskador, ibland med dödlig utgång. Orsaken är att en liten andel av paracetamol i levern omvandlas till en reaktiv nedbrytningsprodukt. Denna oskadliggörs omedelbart genom konjugering med glutation, för att därefter utsöndras i urinen. Om paracetamol överdoseras räcker leverns förråd av glutation inte till, vilket gör att den reaktiva nedbrytningsprodukten istället binds till protein i levercellernas membran. Resultatet blir att levercellerna skadas. N-acetylcystein kan användas som antidot vid en paracetamolförgiftning. När N-acetylcystein bryts ned i levern bildas nytt glutation, vilket underlättar eliminationen av den toxiska metaboliten och minskar risken för leverskador. Att överkonsumtion av alkohol ökar risken för paracetamolinducerade leverskador beror på att alkohol ökar bildningen av de leverenzymer som katalyserar omvandlingen av paracetamol till den skadliga nedbrytningsprodukten. Induktion av leverenzymer är en långsam process. Därför är det främst

SAMMANFATTNING COXHÄMMARE OCH PARACETAMOL Omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandiner katalyseras av cox-1 och cox-2. Cox-1 förekommer normalt i de flesta vävnader medan förekomsten av cox-2 ökar i samband med exempelvis inflammation. Oselektiva coxhämmare är antiinflammatoriska, febernedsättande och smärtlindrande, samt hämmar trombocytaggregation. Selektiva cox-2-hämmare är antiinflammatoriska, febernedsättande och smärtlindrande, men inte trombocythämmande. Paracetamol är smärtlindrande och febernedsättande men saknar inflammationsdämpande och trombocythämmande egenskaper.

långvarig överkonsumtion av alkohol som ökar risken för leverskador vid paracetamolförgiftning.

Migrän Utvärderingsexemplar Migrän är en vanlig sjukdom som drabbar mer än var tionde svensk. Sjukdomen kännetecknas av attacker av pulserande huvudvärk samt illamående, kräkningar och överkänslighet för ljus eller ljud. Attackerna kan ibland ha en inledande fas med synrubbningar, s.k. aura. Längden på attackerna varierar från några timmar till flera dagar, och antalet episoder varierar från flera gånger i veckan till någon gång per år. Det är inte känt vilka mekanismer som utlöser attackerna, men stress kan vara en bidragande orsak. Förändringar i blodflödet till vissa delar av hjärnan kan vara en förklaring till symtomen. Artärerna i hjärnan dras först samman, och blodflödet minskar till vissa delar av hjärnan. Under huvudvärksfasen vidgas sedan artärerna kraftigt, vilket kan förklara den pulserande värken.

152 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 152

09-04-09 13.45.51

Läkemedel vid migrän Både coxhämmare och paracetamol används för att kupera smärtan under en migränattack. Ett annat sätt att behandla migrän är att motverka kärlvidgning. Detta kan åstadkommas med i första hand triptaner, men även av mjöldrygealkaloider som ergotamin.

Triptaner ALMOTRIPTAN

ELETRIPTAN

NARATRIPTAN

RIZATRIPTAN

SUMATRIPTAN

ZOLMITRIPTAN

Verkningsmekanism. Triptaner är serotoninagonister. Transmittorn serotonin är inblandad i en mängd olika processer i kroppen (se bland annat avsnittet om depression). Den binder till minst elva olika 5-HT-receptorer, vilket gör att effekten skiljer sig åt mellan olika vävnader beroende på vilka receptorer som finns uttryckta. Triptaner drar samman blodkärl genom att stimulera 5-HT-1B- och 5-HT-1D-receptorer på glatt muskulatur. En annan effekt hos triptaner är att de hämmar frisättning av inflammatoriska neuropeptider i hjärnan, vilket också tros bidra till deras effekt vid migrän. Även detta beror på att de aktiverar 5-HT-1B/-1D-receptorer. Triptaner tycks också minska förekomsten av illamående och kräkning i samband med migränattacker.

SAMMANFATTNING LÄKEMEDEL VID MIGRÄN: TRIPTANER OCH MJÖLDRYGEALKALOIDER Triptaner orsakar sammandragning av blodkärl i hjärnan genom att stimulera 5-HT-1Boch 5-HT-1D-receptorer på glatt muskulatur. Mjöldrygealkaloidernas kärlsammandragande effekt beror troligen på att de stimulerar serotoninreceptorer, bland annat 5-HT-1Boch 5-HT-1D-receptorer, och även adrenerga alfa-1-receptorer. Besvärliga biverkningar förekommer.

Blodflödet till extremiteterna minskade, vilket gav upphov till brännande smärta i händer och fötter samt i svårare fall kallbrand och amputation. En annan effekt av mjöldrygeextrakten var att de orsakade livmodersammandragning, vilket kunde leda till abort hos gravida. Detta har historiskt sett varit det huvudsakliga användningsområdet. Ergotamin kunde utvinnas från mjöldrygesvampen under början av 1900-talet och befanns vara effektivt mot migrän.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Triptaner tolereras ganska

väl. Men patienter med hjärt–kärlsjukdom bör undvika preparaten, eftersom de kan dra samman hjärtats kranskärl och försämra syretillförseln.

Mjöldrygealkaloider ERGOTAMIN

DIHYDROERGOTAMIN

Spannmål kontaminerat med mjöldrygesvampen har genom århundraden orsakat flera märkliga epidemier där offren utvecklat symtom som vid svårartad kärlsjukdom.

Verkningsmekanism. Substansernas effekt

beror troligen på en kärlsammandragning till följd av att de stimulerar serotoninreceptorer, bland annat 5-HT-1B och 5-HT-1D, och även adrenerga alfa-1-receptorer. Biverkningar. Tyvärr har ergotamin besvär-

liga biverkningar. Som nämnts ovan orsakar preparaten kärlsammandragning, vilket kan försämra blodflödet till perifera vävnader som fingrar och tår.Vid långvarig behandling kan bindvävsomvandling uppkomma i bland annat hjärtat. Graviditet är en kontraindikation, eftersom ergotaminerna kan orsaka livmodersammandragning och spontanabort. smärta | 153

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 153

09-04-09 13.45.51

Migränprofylax Vissa läkemedel används för att förebygga risken för migränanfall. Vanligast är oselektiva betablockerare som propranolol (se s. 186). Ett annat alternativ är pizotifen. PIZOTIFEN

Detta är en serotoninantagonist som minskar anfallsfrekvensen. Den blockerar både 5HT1- och 5HT-2-receptorer. Trötthet och viktökning är vanliga biverkningar.

Neuropatisk smärta Neuropatisk smärta, eller nervsmärta, definieras som smärta på grund av en skada på själva nervsystemet. Till skillnad från smärta som följd av vävnadsskada eller inflammation beror neuropatisk smärta på dysfunktion i perifera eller centrala nervsystemet. Exempel på neuropatiska smärttillstånd är smärta vid diabetesneuropati eller smärta efter bältros. Andra exempel är smärta vid cancer, stroke, ryggmärgsskada, fibromyalgi eller trigeminusneuralgi, och fantomsmärtor efter amputation. Mekanismen bakom neuropatisk smärta är inte klarlagd. Denna smärta behandlas

inte heller med samma läkemedel som vanlig nociceptiv smärta utan med läkemedel som antidepressiva och antiepileptika. Några exempel ges nedan. AMITRIPTYLIN

DULOXETIN

Amitriptylin och duloxetin är noradrenalin- och serotoninåterupptagshämmare som ursprungligen utvecklades för behandling av depression (se avsnittet Antidepressiva läkemedel). Hur de verkar vid neuropatisk smärta är oklart, men en hypotes är att mekanismen är förstärkt noradrenalin- och serotoninsignalering i nedåtgående hämningsbanor i ryggmärgen (se bild 4.23). KARBAMAZEPIN

Karbamazepin blockerar natriumkanaler, vilket tros ligga bakom den positiva effekten vid behandling av neuropatisk smärta.

Utvärderingsexemplar GABAPENTIN

PREGABALIN

Gabapentin och pregabalin är gabaanaloger. Trots det förmedlas effekten troligen inte via gabareceptorer. Istället binder substanserna till spänningskänsliga kalciumkanaler. Minskat kalciuminflöde i nervcellerna leder till minskad frisättning av smärtförmedlande neurotransmittorer, t.ex. glutamat och substans P (se bild 4.22).

154 | centrala nervsystemet 04

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 154

09-04-09 13.45.52

PRODUKTTABELL. Smärta

Substansnamn

Produktnamn

OPIOIDER

Substansnamn

Produktnamn

SELEKTIVA COX-2-HÄMMARE

Alfentanil

Rapifen

Celecoxib

Buprenorfin

Temgesic m.fl.

Etoricoxib

Arcoxia

Dextropropoxifen

Dexofen m.fl.

Parecoxib

Dynastat

Fentanyl

Durogesic m.fl.

Valdecoxib

Bextra

Hydromorfon

Opidol

PARACETAMOL

Ketobemidon

Ketogan

Kodein

Citodon m.fl.

Metadon

Metadon Recip

Morfin

Morfin m.fl.

Noskapin

Noskapin m.fl.

Oxykodon

OxyContin m.fl.

Petidin

Petidin

Sufentanil

Sufenta

Tramadol

Tramadol m.fl.

Naltrexon

Alvedon m.fl.

TRIPTANER

Almotriptan

Almogran

Eletriptan

Relpax

Naratriptan

Naramig

Rizatriptan

Maxalt

Sumatriptan

Imigran m.fl.

Zolmitriptan

Zomig

MJÖLDRYGEALKALOIDER

Dihydroergotamin

Orstanorm

Utvärderingsexemplar

OPIOIDANTAGONISTER

Naloxon

Paracetamol

Celebra

Ergotamin

Narcanti Revia

OSELEKTIVA IRREVERSIBLA COX-HÄMMARE

Acetylsalicylsyra

Magnecyl m.fl.

OSELEKTIVA REVERSIBLA COX-HÄMMARE

Anervan m.fl.

Neuropatisk smärta Amitriptylin

Saroten m.fl.

Duloxetin

Cymbalta

Gabapentin

Neurontin m.fl.

Aceklofenak

Barcan

Karbamazepin

Tegretol m.fl.

Dexibuprofen

Tradil

Pregabalin

Lyrica

Diklofenak

Voltaren m.fl.

Ibuprofen

Ipren m.fl.

Indometacin

Indomee m.fl.

Ketoprofen

Orudis m.fl.

Ketorolak

Toradol

Lornoxikam

Xefo

Meloxikam

Mobic m.fl.

Nabumeton

Relifex

Naproxen

Naproxen m.fl.

Piroxikam

Piroxicam m.fl.

Sulindak

Clinoril

Tenoxikam

Alganex

smärta | 155

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 155

09-04-09 13.45.52

Utv채rderingsexemplar

4096_FARMAKOLOGI KAP 4.indd 156

09-04-09 13.45.52

05 Hjärt–kärlsystemet Rytmrubbningar Retledningssystemet Kontroll av hjärtfrekvens Olika former av rytmrubbningar Antiarytmika

158 158 161 162

Högt blodtryck Kärlsystemet Tryckvariationer i kärlsystemet Faktorer som påverkar det arteriella blodtrycket Vasokonstriktion och vasodilatation Reglering av glatt muskulatur: kontraktion/relaxation Vad är hypertoni? Läkemedel vid högt blodtryck

182 182

Njuren Njurens fysiologi Filtration Reabsorption Aktiv utsöndring Diuretika

190 190

Blodet Försvar vid kärlskada Läkemedel vid ökad blödningsbenägenhet Läkemedel mot trombos Behandlingsstrategi vid trombosrisk

199 199

Utvärderingsexemplar 163

Hjärtsvikt 168 Blodets väg genom hjärtat 168 Kopplingen mellan elektrisk impuls och mekanisk kontraktion 169 Hjärtcykeln och viktiga definitioner 169 Hjärtats belastning 170 Kontroll av slagvolym 170 Kompensatoriska mekanismer vid hjärtsvikt 171 Läkemedel vid kronisk hjärtsvikt 171 Läkemedel vid akut hjärtsvikt 174 Övriga kärlvidgande medel 175 Kärlkramp Hjärtats blodförsörjning Faktorer som kan utlösa kärlkramp Läkemedel vid kärlkramp

177 177 177 178

182 183 183 184 186 186

191 191 195 195

203 204 205

Blodfetter 213 Lipider 213 Lipidsänkande läkemedel | 157 216

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 157

09-04-09 14.07.35

S

yftet med hjärt–kärlsystemet är att transportera syre och näringsämnen till kroppens vävnader. Blodet flödar genom systemet tack vare hjärtats pumpförmåga. Elektriska impulser bildas i hjärtat och koordinerar hjärtats sammandragningar. När dessa elektriska impulser inte bildas eller fortleds som de ska kan rytmrubbningar eller arytmier uppstå. De elektriska impulserna ser till att hjärtat drar ihop sig och pumpar ut blodet från hjärtat. Hjärtats arbetsförmåga försämras med åren, vilket kan leda till hjärtsvikt hos äldre. För att hjärtat ska kunna klara av sitt tunga arbete krävs syre och näringsämnen. Dessa transporteras till hjärtat via kranskärl. Om kranskärlen är förträngda kan blodförsörjningen försämras, vilket leder till syrebrist i hjärtat. Syrebristen ger bröstsmärtor, s.k. kärlkramp. Ett annat vanligt problem är högt blodtryck. Det ger inga direkta symtom men ökar risken för t.ex. hjärtsvikt och hjärnblödning. I detta kapitel beskrivs läkemedel som används vid hjärt–kärlsjukdom.

Rytmrubbningar ERIK LINDSTRÖM

A

tt hjärtat slår regelbundet tar vi ofta för givet. Rytmrubbningar, eller arytmier, är dock mycket vanliga. De flesta människor har någon störning i hjärtats rytm nästan varje dygn. Det är vanligtvis helt ofarligt. En ihållande, oregelbunden hjärtrytm kan däremot vara ett tecken på hjärtsjukdom. Detta avsnitt beskriver hjärtats retledningssystem och ger exempel på olika typer av arytmier samt beskriver de läkemedel, antiarytmika, som används mot rytmrubbningar.

Retledningssystemet

Utvärderingsexemplar

Hjärtats sammandragningar, kontraktioner, samordnas av elektriska impulser som bildas och fortleds av speciella celler i hjärtats retledningssystem. Dessa kallas för konduktansfibrer. Impulserna från konduktansfibrerna sprids vidare i ett bestämt mönster till hjärtmuskulaturens kontraktionsfibrer. När dessa nås av en impuls sker en kontraktion. En välkoordinerad impulsbildning och fortledning i hjärtmuskeln är en förutsättning för att blodet ska pumpas vidare effektivt. Att de elektriska impulserna kan bildas och fortledas beror på jongradienter. Alla retbara celler, t.ex. nerver eller hormonproducerande celler, har jongradienter över sina cellmembran. Joner är små, elektriskt laddade atomer. Det är främst natrium- (Na+), kalium- (K+) och kalciumjoner (Ca2+), som har betydelse för hjärtcellernas retbarhet och kontraktionsförmåga. Tabell 5.1 visar koncentrationen av dessa joner på cellernas utsida respektive insida vid vila. Skillnaderna i koncentration mellan cellernas insida och utsida ger upphov till

158 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 158

09-04-09 14.07.39

TABELL 5.1. Jonkoncentrationer.

Jon

Intracellulärt (mmol/liter)

Extracellulärt (mmol/liter)

Na+

15

125–140

K+

160

4,5

0,0001–0,001

2,2

2+

Ca

en membranpotential, eller spänning. Joner kan inte passera över cellernas fettlösliga cellmembran, eftersom de är vattenlösliga och laddade. Det finns dock speciella proteiner, jonkanaler, inbäddade i cellmembranet. De bildar porer som jonerna passivt kan flöda igenom. Jonkanalerna är ibland öppna, ibland stängda. Det finns också proteiner som fungerar som pumpar och aktivt transporterar joner genom membranet. Det är dessa pumpar som skapar jongradienter.

puls når cellen uppstår en aktionspotential, vilket innebär att cellmembranens permeabilitet för olika joner plötsligt ökar. Bild 5.1 A visar ett exempel på en aktionspotential. Aktionspotentialen kan indelas i olika faser: Fas 0. Snabba natriumkanaler öppnas, vilket leder till att natriumjoner flödar in i cellen med en hastighet av 10 miljoner natriumjoner per sekund! Natriumkanalerna är dock bara öppna under knappt 1 ms (0,001 sekunder) innan de stängs igen. Det finns två bidragande orsaker till att natriumjoner flödar in i cellen och inte ut från den. Dels är koncentrationen av natriumjoner högre på utsidan (tabell 5.1), dels är insidan negativt laddad. Eftersom natriumjoner är positivt laddade kommer de att attraheras av den negativa laddningen på insidan. Det snabba inflödet av natriumjoner ger upphov till en s.k. depolarisation, och membranpotentialen blir istället något positiv (bild 5.1 A).

Utvärderingsexemplar

Aktionspotentialen

När cellen är i viloläge existerar en vilopotential över cellmembranet. Hjärtmuskelcellerna har en vilopotential på cirka –90 millivolt, mV, vilket innebär att cellen är mer negativ på insidan än på utsidan. När en im-

Fas 1. I denna fas sker stängning av natriumkanaler och utflöde av kaliumjoner. Fas 2. Även kalciumkanaler öppnas som svar på impulsen, men de är lite långsam-

BILD 5.1. A visar en aktionspotential som bildas i hjärtmuskulaturen. Depolarisationen

är natriumberoende, platåfasen är kalciumberoende och repolarisationen är kaliumberoende. Siffrorna avser aktionspotentialens olika faser (0–4). B visar en aktionspotential som bildas i sinusknutan. Vilomembranpotentialen stiger långsamt till –40 mV. Depolarisationen är kalciumberoende medan repolarisationen är kaliumberoende. A

B 1 2

0 mV

0 mV 0

3

– 55 4

– 90

Na+

Ca2+

K+

Ca2+

K+

rytmrubbningar | 159

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 159

09-04-09 14.07.39

mare än natriumkanaler. Kalciumjoner flödar in i cellen eftersom det finns betydligt fler kalciumjoner på utsidan än på insidan (bild 5.1). Samtidigt flödar kaliumjoner ut ur cellen, vilket gör att det inte sker någon större förändring av membranpotentialen under denna fas (kurvans platåfas). Kalciuminflödet är väsentligt för kontraktion av hjärtats muskelfibrer. Fas 3. Kalciumkanaler stängs, och nu återstår bara utflöde av kaliumjoner via kaliumkanaler. Kaliumjoner flödar ut ur cellen, eftersom koncentrationen är högre på insidan. Laddningen på insidan blir därmed åter negativ. Man säger att cellen repolariseras. Fas 4. Jongradienten återbildas med hjälp av en natrium/kalium-pump som pumpar ut tre natriumjoner ur cellen i utbyte mot två kaliumjoner, som pumpas tillbaka in i cellen. Nu är cellen åter i utgångsläget. Den kan återigen svara på en ny impuls och depolariseras.

–40 mV, öppnas kalciumkanaler. Kalciumjoner strömmar in och depolariserar cellerna i sinusknutan. Depolarisationen i sinusknutan är alltså kalciumberoende, medan depolarisationen i hjärtats övriga celler är natriumberoende. Repolarisation i sinusknutan sker med hjälp av kaliumutflöde som beskrivits tidigare. De impulser som startar hjärtats kontraktion bildas alltså i sinusknutan. Sinusknutan fungerar därmed som hjärtats ”pacemaker”. Impulserna sprids sedan snabbt vidare genom muskulaturen i både höger och vänster förmak, vilket gör att dessa kontraheras (bild 5.2). Impulserna anländer sedan till AV-knutan.

AV-knutan AV-knutan, eller atrioventrikulärknutan, är normalt den enda förbindelsen för impulsspridning från förmaken till kamrarna. I AVknutan fortleds impulsen relativt långsamt. Detta har stor betydelse, eftersom det är mer effektivt för hjärtat om förmaksmuskulaturen hinner dra ihop sig och pumpa in så mycket blod som möjligt i kamrarna innan dessa i sin tur kontraherar. Depolarisationen är kalciumberoende även i AV-knutan.

Utvärderingsexemplar

Den här aktionspotentialscykeln upprepas ungefär 60–80 gånger i minuten genom hela livet. Under själva aktionspotentialen är cellen refraktär. Det innebär att en ny aktionspotential inte kan bildas förrän cellen har repolariserats och jongradienterna har återskapats.

Sinusknutan Impulserna som initierar aktionspotentialen bildas i sinusknutan i höger förmak. Här skiljer sig aktionspotentialen från det som har beskrivits ovan (bild 5.1 B). Vilomembranpotentialen i sinusknutan är aldrig så låg som –90 mV utan ungefär –55 mV.Vilopotentialen är inte heller konstant utan stiger tills ett tröskelvärde uppnås. Vid tröskelvärdet, cirka

Purkinjefibrer Efter den långsamma passagen genom AVknutan sprids impulserna vidare genom purkinjefibrer. Dessa celler leder impulserna blixtsnabbt genom bägge kamrarna ned till hjärtspetsen, vilket medför att kontraktionen startar i denna region. Det är fördelaktigt, eftersom blodet ska pressas ut i de stora kärl – lungartären respektive aorta – som utgår från motsatt sida av kamrarna (se bild 5.6).

160 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 160

09-04-09 14.07.40

AV-knutan

höger förmak

sinusknutan

höger vänster kammare kammare

AV-knutan

vänster förmak

höger förmak

vänster förmak

höger vänster kammare kammare

BILD 5.2. Första impulsen bildas i sinusknutan. Impulsen sprids därefter snabbt genom

förmaken som kontraherar. Impulsen sprids sedan till kamrarna via AV-knutan. AVknutan leder impulsen relativt långsamt, vilket innebär att det sker en fördröjning innan impulsen når kamrarna. När impulsen har passerat AV-knutan leds den snabbt genom hela kammarmuskulaturen, vilket illustreras av pilarna i bilden längst till höger.

EKG Ett elektrokardiogram, EKG, kan mäta den elektriska aktiviteten i hjärtat (bild 5.3). Pvågen reflekterar förmakens elektriska aktivitet. QRS-komplexet, som på grund av den långsamma överföringen i AV-knutan uppträder cirka 0,15 sekund senare, reflekterar kamrarnas elektriska aktivitet. T-vågen reflekterar kamrarnas repolarisering. Diagnos av rytmrubbningar ställs med EKG.

Kontroll av hjärtfrekvens Sinusknutan är alltså hjärtats pacemaker. Här sker en regelbunden depolarisering. Depolarisationsfrekvensen, dvs. hjärtfrekvensen, kan dock ökas eller minskas genom påverkan av det autonoma nervsystemet eller av hormoner. En mängd sympatiska och parasympatiska nervfibrer innerverar sinusknutan. Sympatiska nervändar frisätter noradrenalin som binder till beta-1-receptorer på sinusknutans celler. Detta ökar bildningen av cAMP inuti cellen, vilket i sin tur underlättar inflödet av kalciumjoner (bild 5.4). Därmed ökar också hjärtfrekvensen, som ju är kalciumberoende. Adrenalin, som frisätts från binjuremärgen till blodbanan vid exempelvis ansträngning, binder till samma receptorer och ökar hjärtfrekvensen på samma sätt. Parasympatiska nervändar frisätter acetylkolin som har motsatt effekt. Acetylkolin binder till muskarinreceptorer, främst muskarin-2-receptorn, och minskar mängden cAMP inuti cellen (bild 5.4). Detta försvårar inflödet av kalciumjoner, och därmed hämmas hjärtfrekvensen. Sympatikus och

Utvärderingsexemplar

BILD 5.3. Exempel på EKG-kurva. P-vågen reflekterar kontraktion av förmaken. QRS-komplexet reflekterar kontraktion av kamrarna, medan T-vågen reflekterar repolarisationen av kamrarna.

R

T

P

Q

S

rytmrubbningar | 161

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 161

09-04-09 14.07.40

parasympatikus påverkar även AV-knutans kapacitet att överföra de signaler som bildas i sinusknutan. Även här har sympatikus en stimulerande effekt, medan parasympatikus verkar hämmande. Samma signalsubstanser och receptorer gäller i AV-knutan som för sinusknutan. Inflytandet av parasympatikus dominerar vid vila. Vid fysisk ansträngning dämpas parasympatikusaktiviteten. Istället aktiveras det sympatiska nervsystemet för att öka hjärtfrekvensen.

BILD 5.4. De sympatiska och parasympatiska nervsystemen har olika effekter på sinusknutan. Sympatikusaktivering frisätter noradrenalin (NA) från nervändslut. NA aktiverar beta-1-receptorer (ß1) vilket medför en ökad nivå av cAMP intracellulärt. Detta underlättar kalciuminflödet och leder till en ökning av hjärtfrekvensen. En aktivering av parasympatikus frisätter acetylkolin (ACh) från nervändslut. ACh aktiverar muskarin-2-receptorer (M2) vilket minskar bildningen av cAMP och försvårar kalciuminflöde. Detta leder till en lägre hjärtfrekvens.

Olika former av rytmrubbningar Orsaker till rytmrubbningar, arytmier, kan vara en hög sympatikusaktivitet eller minskad aktivitet i parasympatikus. Andra tillstånd som kan framkalla rytmrubbningar är feber och överproduktion av sköldkörtelhormon. Dessutom kan vissa läkemedel framkalla rytmrubbningar. Arytmier kan naturligtvis också bero på något fel i själva hjärtat. Det kan röra sig om medfödda fel, t.ex. felaktiga förbindelser mellan förmak och kammare som tillåter elektriska impulser att spridas lite hur som helst. Det kan även vara rubbningar som uppstått efter genomgången hjärtinfarkt. Arytmier kan enkelt uttryckt indelas i rubbningar av 1) impulsbildningen och 2) impulsledningen.

Utvärderingsexemplar sympatikus

parasympatikus

NA

ACh

β1

M2

cAMP

cAMP

162 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 162

09-04-09 14.07.40

Exempel på rubbningar i impulsbildningen Onormal impulsbildning i sinusknutan. Om frekvensen överstiger 100 slag per minut utan någon fysiologisk anledning kallas det för sinustakykardi. Långsam puls med färre än 50 slag per minut kallas för bradykardi. Impulsbildning utanför sinusknutan. Under vissa förhållanden kan pacemakeraktiviteten, eller automaticiteten, övertas av en annan del av hjärtat än sinusknutan, vilket kommer att störa den normala sinusrytmen. Detta sker i så fall oftast i någon annan del av konduktansfibrerna, t.ex. i AV-knutan eller i purkinjefibrer. Orsaken kan vara exempelvis lokal syrebrist eller ökad sympatikusaktivitet.

kamrarna.Vid förmaksflimmer styr inte längre sinusknutan hjärtrytmen, och koordinerade kontraktioner av förmaken uteblir. Blodflödet i hjärtat är nedsatt och risken för proppbildning ökar. Den oregelbundna överföringen av impulser till kamrarna leder ofta till en hög kammarfrekvens. Hjärtflimmer på kammarnivå är ett mycket allvarligt tillstånd där pumpverksamheten nästan helt upphör och måste behandlas akut med elkonvertering. Elkonverting nollställer membranpotentalen över hjärtats celler och leder förhoppningsvis till att en ny, normal rytm kan återupptas. Hjärtfladder. Förmaksfladder är ett exempel på arytmi som orsakas av återkopplingsfenomen och kännetecknas av en hög cirkulär elektrisk aktivitet på förmaksnivå med ungefär 200–300 regelbundna förmaksimpulser per minut. Här har AV-knutan en skyddande effekt, eftersom den bara fortleder cirka varannan impuls till kamrarna.

Utvärderingsexemplar

Exempel på rubbningar i impulsledningen

AV-block. Om konduktansen, strömöverföringen, i AV-knutan blockeras helt kommer förmak och kammare att kontraheras okoordinerat. Detta är den svåraste formen av AV-block och kallas AV-block III. Den mildaste formen innebär bara att signalerna genom AV-knutan går långsammare än vanligt, s.k. AV-block I. Återkopplingsfenomen. Vid obalans i retledningssystemet, t.ex. om ett område i hjärtat har drabbats av syrebrist, kan impulserna ledas med varierande hastigheter genom olika delar av hjärtat. Det kan leda till att delar av hjärtmuskeln nås av impulserna vid två olika tidpunkter, vilket orsakar extraslag eller bestående arytmi. Hjärtflimmer. Hjärtflimmer är ett tillstånd som kan beskrivas som ett elektriskt kaos i antingen förmaken eller

Behandling av arytmier ges i form av läkemedel eller elektrisk behandling med t.ex. pacemaker. Kirurgisk behandling går ut på att bränna bort de områden som arytmin uppkommer i.

Antiarytmika Antiarytmika är läkemedel som syftar till att dämpa hjärtats frekvens och ledningsförmåga. De kan på så vis minska onormal impulsbildning eller impulsledning. Det är dock inte visat att antiarytmika förlänger överlevnaden hos patienter med arytmi. Antiarytmika tenderar samtidigt att försvaga hjärtats kontraktionskraft. I högre doser kan de även förvärra arytmier eller till och med framkalla nya. Anledningen till detta är att samtliga antiarytrytmrubbningar | 163

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 163

09-04-09 14.07.40

mika hämmar jonflödet över hjärtcellernas membran antingen direkt eller indirekt, och detta kan leda till arytmier. Benägenheten att orsaka nya arytmier varierar mellan de olika läkemedelsgrupperna. Läkemedel mot arytmier kan delas in i fyra klasser med avseende på deras verkan. Denna indelning baserar sig på en klassificering som gjordes av den engelske elektrofysiologen Vaughan Williams. Indelningen har sina brister eftersom vissa medel kan tillhöra flera klasser.

Klass I: Natriumkanalblockerare Verkningsmekanism. Läkemedel i denna grupp beskrivs ofta som ”membranstabiliserande”. Stabiliseringen uppkommer till följd av att preparaten blockerar snabba natriumkanaler så att inflödet av natrium över membranet hejdas. Depolarisationen bromsas, eftersom natriuminflödet måste ske snabbt för att en aktionspotential ska bildas. Det blir också svårare för impulser att fortledas i hjärtat. Sinusknutan och AV-knutan påverkas i mindre grad, eftersom de har en kalciumberoende depolarisering. Om automaticiteten är högre någon annanstans i hjärtat kan detta motverkas med klass I-medel, så att sinusknutan kan ta kommandot igen. Natriumkanalblockerare har störst effekt vid högfrekvent stimulering av hjärtmuskulaturen, alltså när natriumkanalerna är öppna tämligen ofta, vilket de kan tänkas vara i arytmiska områden. Preparaten används t.ex. vid takykardier på kammarnivå. Klass I-läkemedlen kan delas in i undergrupper eftersom de påverkar repolariseringen lite olika. Dessutom skiljer de sig åt med avseende på hur de binder till natriumkanalen.

Klass Ia DISOPYRAMID

Preparat ur klass Ia, som i praktiken utgörs av disopyramid, binder främst till öppna natriumkanaler. De förlänger även repolarisationen genom att de binder till kaliumkanaler, s.k. klass III-effekt, och därmed utökar de aktionspotentialens duration.

Klass Ib LIDOKAIN

Lidokain binder till öppna eller inaktiverade natriumkanaler och förkortar aktionspotentialens duration. Inbindningen sker mycket snabbt och under väldigt kort tid, vilket gör att den normala hjärtrytmen inte påverkas i stor utsträckning, men extraslag och snabba kammartakykardier kan hämmas. Lidokain, som också fungerar som lokalanestetikum, måste ges intravenöst eftersom det snabbt bryts ned i levern, dvs. det har en hög förstapassagemetabolism. Lidokain används främst vid arytmier på kammarnivå, speciellt i samband med hjärtinfarkt.

Utvärderingsexemplar Klass Ic FLEKAINID

PROPAFENON

Läkemedel ur klass Ic hämmar natriumkanaler utan att påverka aktionspotentialens duration. De har en mycket stark bindning till natriumkanaler och lossnar väldigt långsamt, vilket gör att de har en påtaglig effekt även på den normala hjärtrytmen. Risken att den existerande arytmin förvärras eller att nya arytmier uppstår är hög. Biverkningar av läkemedel i klass 1a–c.

Förutom en risk för att arytmin förvärras eller för att nya arytmier uppkommer, är nedsatt kontraktionsförmåga hos hjärtat en biverkning som kännetecknar disopyramid. Lidokain kan ha centralnervösa biverkningar.

164 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 164

09-04-09 14.07.40

Klass II: Betaantagonister

Klass III: Kaliumkanalblockerare

SOTALOL

AMIODARON

PROPRANOLOL

Verkningsmekanism. Noradrenalin frisatt från det sympatiska nervsystemet eller adrenalin från binjuremärgen ökar genomsläppligheten av joner genom hjärtcellernas membran. Detta ger en ökad hjärtfrekvens, men risken för arytmier ökar också. Effekten av noradrenalin och adrenalin på hjärtat medieras via beta-1-receptorer som blockeras med betaantagonister, s.k. betablockerare. Betablockerare sänker hjärtfrekvensen genom att dämpa impulsbildningen i sinusknutan. De dämpar även impulsöverledningen i AV-knutan. Man kan säga att behandling med betablockerare motverkar de skadliga effekterna av stress på hjärtat. Förutom de selektiva betaantagonisterna (som finns mer utförligt beskrivna på s. 186) kan vissa betablockerare utöva sin antiarytmiska effekt på ytterligare sätt än att enbart blockera betareceptorer. Sotalol blockerar även kaliumkanaler, alltså en klass III-effekt (se nedan), och propranolol kan till viss del även blockera natriumkanaler. För biverkningar, se avsnittet Högt blodtryck.

IBUTILID

Verkningsmekanism. Preparaten i klass III blockerar utflödet av kaliumjoner genom kaliumkanaler. Repolarisationen blir långsammare och aktionspotentialens duration förlängs. Detta kallas för ”klass III-effekten”. Refraktärtiden, dvs. den tid det tar innan muskelcellerna kan kontrahera igen, ökar. Tidsintervallet då cellen kan påverkas av onormala impulser minskar därför. Amiodaron och ibutilid är inga ”rena” klass III-läkemedel. De har även andra effekter som kan påverka hjärtrytmen. Amiodaron har förmågan att blockera natriumkanaler och kalciumkanaler. Ibutilid kan aktivera en långsam inåtgående ström av natriumjoner som också kan bidra till förlängningen av repolarisationen och refraktärtiden.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar och farmakokinetik. Amio-

daron kan ge allvarliga biverkningar i form av lungskador, leverskador och påverkan på sköldkörteln. Halveringstiden är mycket lång, mellan 30 och 45 dagar. Det tar därför lång tid innan steady state-koncentrationer uppnås.

FAKTARUTA 5.1. hERG-kanalen.

hERG-kanalen har fått sitt namn från ”human ether a go-go related gene”. Det konstiga namnet kommer från experiment på muterade bananflugor. Det visade sig att de muterade bananflugorna sprattlade med benen när de sövdes med eter. hERG-kanalen leder kaliumjoner ut ur celler i bland annat hjärtat och bidrar därmed till hjärtats repolarisationsfas. Läkemedel som binder till hERGkanalen förlänger cellens repolarisering. Detta märks på EKG-kurvan genom att tiden från QRS-komplexet då kamrarna depolariseras, till T-vågen då kamrarna repolariseras, förlängs. Man säger att man har förlängt QT-tiden. Förlängning av QT-tiden ger en ökad risk för en speciell sorts kammararytmi som kallas för torsade de pointes och som kan vara livshotande. Det är dock inte så enkelt att alla medel som förlänger QT-tiden ger upphov till torsade de pointes. Kinidin har en klass III-effekt och förlänger QT-tiden, och risken att det inducerar torsade de pointes är så hög som 2–8 %. Amiodaron däremot, som också har en klass III-effekt, inducerar sällan torsade de pointes. Av någon anledning binder många av de molekyler som man försöker utveckla till läkemedel till hERG-kanaler. Därför kontrolleras i ett tidigt skede i utvecklingsprocessen om potentiella läkemedelsmolekyler binder till denna kanal.

rytmrubbningar | 165

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 165

09-04-09 14.07.41

Dessutom kan läkemedlet ackumuleras i många vävnader, och eventuella biverkningar kan kvarstå under en längre period. Många medel som förlänger repolarisationstiden kan paradoxalt nog öka risken för en speciell sorts arytmi som kallas för torsade de pointes (se faktaruta 5.1). Ibutilid ges som injektion och används för att akut konvertera förmaksflimmer eller förmaksfladder till normal sinusrytm.

kan vara gynnsamt vid arytmier på förmaksnivå, exempelvis förmaksflimmer och fladder, för att hålla nere kammarfrekvensen. Preparat och biverkningar diskuteras närmare i avsnittet Högt blodtryck.

Klass IV: Kalciumantagonister

Digitalispreparaten (se även avsnittet Hjärtsvikt) är användbara både vid hjärtsvikt och vid vissa sorters arytmier, t.ex. förmaksflimmer. Digitalispreparaten ökar aktiviteten hos det parasympatiska nervsystemet. Mekanismen är inte känd, men effekten utövas i hjärnan. En förstärkt parasympatisk aktivitet dämpar framför allt hjärtats AV-överledning. Vid förmaksflimmer kan detta vara bra för att minska impulsöverledning till kamrarna. Adenosin är en kroppsegen substans. Den binder till adenosin-1-receptorer i AV-

VERAPAMIL

DILTIAZEM

Verkningsmekanism. Preparat i klass IV ut-

görs av oselektiva kalciumantagonister som verapamil och diltiazem. De blockerar det inåtgående flödet av kalciumjoner i hjärta och blodkärl. De dämpar i första hand automaticiteten i sinusknutan och överledningen i AV-knutan, eftersom dessa är beroende av ett kalciuminflöde för att en depolarisation ska kunna ske. Att dämpa AV-överledningen

Bild 5.5 sammanfattar verkningsmekanismerna hos klasserna I–IV.

Övriga läkemedel mot rytmrubbningar

Utvärderingsexemplar

Na+

Ca2+ II

I

III

β1

IV

BILD 5.5. Bilden sammanfattar effekten av de fyra olika klasserna (I–IV) av antiarytmika. Övre delen av bilden visar de olika receptorer eller jonkanaler som påverkas. Nedre delen av bilden visar hur läkemedel ur dessa klasser påverkar aktionspotentialen.

K+ I IV

II

III

Ca2+ Na+

Ca2+ K+

Na+-inflöde

Na+

K+

försvåra depolarisationen i arytmiska områden

I hämma II hämma β-receptorer III hämma K+-utflöde

förlänga perioden mellan hjärtslag

IV hämma Ca2+-inflöde

försvåra depolarisation i sinusknutan och AV-knutan

förlänga aktionspotentialen och refraktärtiden

166 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 166

09-04-09 14.07.41

knutan, vilket leder till att inflödet av kalciumjoner försvåras. Detta blockerar AV-överledningen. Effektdurationen vid intravenös injektion är endast cirka 30 sekunder, eftersom adenosin metaboliseras mycket snabbt.

SAMMANFATTNING RYTMRUBBNINGAR Natriumkanalblockerare (klass I) dämpar retbarheten hos hjärtat genom att motverka inflödet av natriumjoner, som krävs för depolarisation. Betablockerare (klass II) motverkar de stimulerande effekterna av adrenalin och noradrenalin på hjärtat. Klass III-medel förlänger hjärtats refraktärtid genom att binda till kaliumkanaler och hämma det utflöde av kaliumjoner som krävs för repolarisering.

PRODUKTTABELL. Rytmrubbningar

Substansnamn

Produktnamn

KLASS I-MEDEL

Disopyramid

Durbis

Flekainid

Tambocor m.fl.

Lidokain

Xylocard m.fl.

Propafenon

Rytmonorm

KLASS II-MEDEL

Propranolol

Inderal

Sotalol

Sotacor m.fl.

KLASS III-MEDEL

Amiodaron

Cordarone m.fl.

Ibutilid

Corvert

KLASS IV-MEDEL

Diltiazem

Cardizem m.fl.

Verapamil

Isoptin m.fl.

Utvärderingsexemplar

Kalciumantagonister (klass IV) motverkar det inflöde av kalciumjoner som krävs för depolarisering av sinusknutan och AV-knutan.

rytmrubbningar | 167

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 167

09-04-09 14.07.41

Hjärtsvikt

Blodets väg genom hjärtat

ERIK LINDSTRÖM

Syrefattigt blod från kroppens vävnader leds till hjärtat via vener (bild 5.6). Blodet når den högra hjärthalvan, för att sedan transporteras ut i lungkretsloppet där det syresätts, innan det från vänster hjärthalva pumpas ut till vävnaderna via artärerna. Hjärtat består alltså av två halvor, höger och vänster hjärthalva.Vardera hjärthalva är indelad i ett förmak som tar emot blod och en kammare som pumpar ut blodet. Höger och vänster förmak dras samman, kontraheras, samtidigt. Likaså kontraheras höger respektive vänster kammare på samma gång. Kretsloppet där blodet flödar från vänster kammare, ut till kroppens alla vävnader och tillbaka till höger förmak, kallas för systemkretsloppet eller stora kretsloppet. Det förser alla organ och vävnander med syrerikt blod. Blodflödet från höger kammare, ut till lungorna och tillbaka till vänster förmak, kallas lungkretsloppet eller lilla kretsloppet.

H

järtsvikt kan defineras som en oförmåga hos hjärtat att upprätthålla tillräcklig minutvolym för att tillfredsställa kroppens krav på blodförsörjning. Bristen på syre och näringsämnen i vävnaderna ger upphov till andfåddhet och trötthet.Vid hjärtsvikt klarar hjärtat inte längre att pumpa vidare allt blod som venerna för med sig. Det gör att blodet stockas i venerna och skapar ett högre ventryck. Detta leder i sin tur till att blodplasma ”läcker ut” från blodbanan och bildar vätskeansamling, ödem, i vävnaderna. Om det är höger kammare som sviktar uppkommer ödem ofta i anklar och fötter. Om det är vänster kammare som sviktar kan vätskan ansamlas i lungorna, s.k. lungödem. Förekomsten av hjärtsvikt är tydligt åldersrelaterad och drabbar ungefär var tionde person över 75 år. Bakomliggande orsaker kan vara hjärtinfarkt, arytmier, klaffskador eller ett högt arteriellt blodtryck med stort pumpmotstånd. Hjärtsvikt är en av de vanligaste dödsorsakerna i västvärlden. Prognosen för patienter med mild eller måttlig hjärtsvikt är dålig. Nästan varannan beräknas avlida inom fem år. Hjärtstärkande medel kan användas för att öka kontraktionsförmågan, medan kärlvidgande och urindrivande läkemedel används för att minska belastningen på hjärtat och motverka ödem.

Utvärderingsexemplar till kroppen vena cava superior till höger lunga 3 1

2

BILD 5.6. Syrefattigt blod kommer från krop-

pens vävnader via vena cava tillbaka till hjärtats högra förmak. Höger kammare pumpar blodet till lungorna för syresättning. Det syrerika blodet kommer tillbaka till vänster förmak. Vänster kammare pumpar blodet ut till kroppens vävnader.

till vänster lunga

vena cava inferior

tillbaka från lungorna

4

1. höger förmak 2. höger kammare 3. vänster förmak 4. vänster kammare

168 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 168

09-04-09 14.07.41

Kopplingen mellan elektrisk impuls och mekanisk kontraktion Hjärtat består av en mängd muskelfibrer. Dessa muskelfibrer omringar förmaken och kamrarna. Ungefär 99 % av hjärtat utgörs av kontraktionsfibrer, som har till uppgift att kontrahera och därmed utöva ett tryck på blodet inuti hjärtat. Konduktansfibrer koordinerar däremot hjärtats kontraktion genom att bilda och leda impulser till kontraktionsfibrerna (se avsnittet Rytmrubbningar). När en hjärtmuskelcell nås av en impuls öppnas först snabba natriumkanaler och därefter långsamma kalciumkanaler. Kalciumjoner flödar in och leder till att kalciumkoncentrationen ökar i cellen. Den ökade kalciumkon-

centrationen gör att ytterligare kalciumjoner frisätts från ett s.k. sarkoplasmatiskt retikulum, som är ett slags kalciumförråd inuti cellen. När kalciumkoncentrationen i cellen överstiger en viss koncentration binder de fria kalciumjonerna till proteinet troponin. I samband med detta friläggs platser på proteinet aktin, som därmed kan binda till proteinet myosin. Dessa proteiner kan ”klättra” på varandra och därmed förkorta de kontraktila enheterna, sarkomererna, så att muskeln dras samman (bild 5.7). Den kraft som muskeln utvecklar är beroende av mängden kalciumjoner i hjärtmuskelcellerna. Kontraktionen upphör när kalciumkoncentrationen är sänkt till sitt låga utgångsläge. Det sker genom att kalciumjoner pumpas tillbaka till det sarkoplasmatiska retiklet och ut ur cellen.

Utvärderingsexemplar

BILD 5.7. Hjärtmuskelcellen depolariseras genom

inflöde av natriumjoner. Inflödet av natriumjoner bidrar till öppnandet av kalciumjonkanaler, och kalciumjoner flödar då in i cellen. Ökningen av kalciumjoner intracellulärt ger ett ökat utflöde av kalciumjoner från intracellulära förråd (sarkoplasmatiskt retikulum). Kalciumjonerna binder sedan till proteiner som gör att sarkomeren, och därmed muskelcellen kan dras samman. Na+ natriumkanal kalciumkanal

sarkoplasmatiskt retikulum (SR) sarkomer

Ca2+

Hjärtcykeln och viktiga definitioner

Hjärtcykeln kan delas in i två delar. Systole kallas den period då kamrarna kontraherar. Diastole kallas perioden då kamrarna relaxerar, vilar, och fylls med blod. Om hjärtat slår med 72 slag i minuten tar hela cykeln bara omkring 0,8 sekunder. Under hjärtcykeln pågår systole cirka 0,3 sekunder och diastole cirka 0,5 sekunder. Blodet flödar in i kamrarna från förmaken när kamrarna relaxerat. Cirka 80 % av blodet flödar fritt in från förmaken, medan resterande 20 % aktivt pumpas in när förmaken kontraheras. Den blodvolym som flödat in i kammaren just innan den kontraheras kallas för den slutdiastoliska volymen. När kamrarna sedan kontraheras pumpas det mesta av blodet vidare till lilla och stora kretsloppet. Kvar finns en mindre volym blod som kallas för den slutsystoliska volymen. Slagvolymen, hos en vilande vuxen cirka 70 ml, är hjärtsvikt | 169

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 169

09-04-09 14.07.42

den mängd blod som pumpas ut under ett hjärtslag: Slagvolym = slutdiastolisk volym – slutsystolisk volym Ejektionsfraktionen beskriver hur effektivt kamrarna pumpar. Det är den andel av den slutdiastoliska volymen som pumpas ut ur hjärtat vid en kontraktion, och den brukar vara 0,5–0,7 hos friska vuxna. Ejektionsfraktionen kan räknas ut på följande sätt: Ejektionsfraktion = slagvolym / slutdiastolisk volym Minutvolym är en term för hjärtats prestanda, eller cardiac output, och uttrycks i liter per minut. Den ger ett mått på hur mycket blod som pumpas ut från hjärtat per minut och beror på hur snabbt hjärtat slår och hur mycket blod som pumpas ut för varje slag. Hos en vuxen i vila är minutvolymen omkring 5 liter.Vältränade idrottsmän kan uppnå en minutvolym på upp till 35 liter under hård fysisk ansträngning.

det tryck som hjärtat måste utöva på blodet för att pumpa ut det ur kamrarna. Pumpmotståndet motsvaras av det arteriella blodtrycket. Ju högre blodtrycket i artärerna är, desto större kraft måste hjärtat skapa för att klara utpumpningen.

Kontroll av slagvolym Det är främst två faktorer som reglerar slagvolymen: den slutdiastoliska volymen och det sympatiska nervsystemet. Ju större den slutdiastoliska volymen är, dvs. ju mer blod hjärtat fylls med under vila, desto större blir kontraktionskraften och därmed slagvolymen. I enkla ordalag innebär detta att den mängd blod som kommer in i hjärtat också strömmar ut ur hjärtat. När det venösa återflödet ökar och en större volym blod kommer in i hjärtat, kommer de kontraktila enheterna att ”töjas ut”. Den kraft som då utvecklas när de kontraktila enheterna drar ihop sig är större än när de är mindre uttänjda. Detta fenomen kallas för Frank–Starlings hjärtlag. Den andra faktorn som påverkar slagvolymen är det sympatiska nervsystemet. Sympatikus nerver försörjer inte bara sinusknutan och AV-knutan utan också hjärtats muskelfibrer och kan öka deras kraft, vilket kallas inotrop effekt. Sympatikus har noradrenalin som signalsubstans. Noradrenalin frisätts från sympatiska nervändslut och binder till beta-1-receptorer på cellytan. Det leder till att cAMP ökar i muskelfibern, vilket ger inflöde av kalciumjoner och ökad kontraktionskraft. Parasympatikus spelar mindre roll när det gäller kontraktionskraften men kan effektivt dämpa hjärtfrekvensen.

Utvärderingsexemplar

Minutvolym = hjärtfrekvens × slagvolym

Hjärtats belastning Fyllnadstryck är en term som beskriver belastningen på hjärtat precis innan hjärtat slår. Enkelt uttryckt beror fyllnadstrycket på den slutdiastoliska volymen, dvs. fyllnaden, som i sin tur beror på den mängd blod som flödar tillbaka till hjärtat, dvs. det venösa återflödet. Om venerna är dilaterade, alltså vidgade, blir det venösa återflödet litet eftersom en stor volym blod kommer att samlas i venerna. Om venerna däremot är sammandragna är det venösa återflödet till hjärtat större. Fyllnadstrycket och påfrestningen på hjärtat blir då också större. Pumpmotståndet är också en term som beskriver belastningen på hjärtat. Här menas 170 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 170

09-04-09 14.07.42

Kompensatoriska mekanismer vid hjärtsvikt Vid hjärtsvikt har patienten en lägre minutvolym än den som krävs för att täcka det aktuella behovet. Som kompensation ökar kroppen aktiviteten i sympatikus, vilket ger upphov till en ökad hjärtfrekvens och en ökad kontraktionskraft hos hjärtat. Njurarna reagerar på det låga blodflödet med att behålla mer salt och vatten i kroppen för att öka blodvolymen. De kompensatoriska åtgärderna är till en början positiva och kan leda till att minutvolymen ökar till normal nivå igen. Den ökade sympatikusaktiviteten kan dock ge förhöjt arteriellt blodtryck som ställer ökade krav på hjärtats pumpkraft. Blodtrycksökningen beror dels på en ökad minutvolym, dels på sammandragning av arterioler och dels på ökad reninfrisättning. Reninfrisättning är första steget i aktiveringen av renin–angiotensin–aldosteronsy-

stemet, RAAS (se avsnittet Högt blodtryck). Resultatet blir att det bildas mer angiotensin II och aldosteron. Angiotensin II kontraherar arterioler, vilket ökar blodtrycket. Dessutom kontraheras venerna så att det venösa återflödet till hjärtat ökar. Aldosteron aktiverar aldosteronreceptorer i njurarna vilket leder till ökat återupptag av natrium och vatten, med ökad blodvolym som följd. Dessa kompensatoriska mekanismer ökar belastningen på det sviktande hjärtat. Det har uppstått en ond cirkel (bild 5.8). Betablockerare, som dämpar sympatikusaktiviteten, ACE-hämmare, som sänker RAAS-aktiviteten, eller aldosteronantagonister motverkar denna onda cirkel.

Läkemedel vid kronisk hjärtsvikt Det är i huvudsak fyra läkemedelsgrupper som används vid behandling av kronisk hjärtsvikt. Eftersom läkemedlen verkar på olika sätt kan de ofta kombineras för att ge ökad effekt på symtom och överlevnad.

Utvärderingsexemplar

BILD 5.8. Kompensatoriska mekanismer som är

verksamma vid låg cardiac output och som i det långa loppet bidrar till den onda cirkel som ofta uppstår vid kronisk, icke-kompenserad hjärtsvikt. Ökad after-load innebär ökat pumpmotstånd medan ökad pre-load innebär ökat fyllnadstryck.

förvärrar svikten! hjärtsvikt

cardiac output

sammandragning av arterioler: after-load

sympatikusaktivitet

sammandragning av vener: pre-load

RAASaktivitet

+ ökad belastning

ökad blodvolym: pre-load

Behandlingsstrategi vid hjärtsvikt Grundbehandlingen utgörs av ACE-hämmare och betablockerare, ofta i kombination. Vid mer uttalad svikt kan man dessutom kombinera med aldosteronantagonister eller AT-1-antagonister. Ofta ges även diuretika, som minskar symtomen men inte påverkar överlevnaden. Digitalis var tidigare basbehandling men används nu mer sällan, och främst i symtomlindrande syfte.

Hjärtstärkande (inotropa) läkemedel DIGOXIN

Hjärtstärkande farmaka har målsättningen att förstärka hjärtats kontraktionskraft. De enda som används vid kronisk hjärtsvikt är hjärtglykosiderna, en grupp bestående av digitahjärtsvikt | 171

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 171

09-04-09 14.07.42

lispreparat som digoxin. Den hjärtstärkande effekten av digitalis vid hjärtsvikt beskrevs redan 1775 av den brittiske läkaren och botanisten William Withering. Hjärtglykosiderna utvanns på den tiden ur bladen från fingerborgsblommorna Digitalis purpurea och Digitalis lanata. Substansen isolerades från bladen i ren form 1868, men den produceras numera på konstgjord väg. Verkningsmekanism.

Hjärtglykosiderna hämmar natrium/kalium-pumpen i hjärtmuskelcellernas membran och minskar därför uttransporten av natriumjoner. Det medför att koncentrationen av natriumjoner ökar i cellen. Därmed minskar aktiviteten hos en natrium/kalciumpump som också finns i hjärtcellens membran. Denna pumpar inte jonerna aktivt utan drivs av natrium, som vill flöda in i cellen för att åstadkomma jämvikt. När en natriumjon tar sig in i cellen flödar en kalciumjon ut ur cellen. Om koncentrationen av natriumjoner ökar inuti cellen, vilket sker efter digitalisbehandling, kommer den här utbytesmekanismen att avstanna eftersom natriumgradienten inte är lika stor längre. Det innebär också att kalciumjoner inte kommer att flöda ut ur cellen i lika hög omfattning. Resultatet blir en ökning av kalcium i cellen. Fler kalciumjoner ger större kontraktionskraft. Digitalis verkningsmekanism finns också beskriven i bild 5.9. Digitalis stimulerar även parasympatikusaktiviteten till hjärtat. Följden blir sänkt hjärtfrekvens och hämmad AV-överledning, med mer effektiv fyllnad och tömning av hjärtat som resultat. Digitalispreparatet digoxin förbättrar symtomen men har ingen effekt på överlevnaden vid kronisk hjärtsvikt. Det är relativt snabbverkande. Effekten nås inom en timme och varar i ungefär två dygn. Elimination sker via njurarna.

Biverkningar. Digoxin har ett snävt terapeu-

tiskt fönster. Dosintervallet mellan otillräcklig dos och överdosering är alltså litet. Eftersom digoxin påverkar flödet av natrium-, kaliumoch kalciumjoner kan allvarliga arytmier uppstå vid högre koncentrationer. Andra biverkningar kan vara illamående och kräkningar, samt ”dimsyn” som antagligen beror på den ökade parasympatikusaktiviteten. Biverkningsrisken ökar vid hypokalemi, dvs. låg extracellulär kaliumkoncentration. Det beror på att digoxin tävlar om samma plats som extracellulära kaliumjoner på natrium/kalium-pumpen. Om koncentrationen av kaliumjoner är lägre än normalt kan digoxin alltså utöva en starkare effekt som kan leda till biverkningar. Hypokalemi är en van-

Utvärderingsexemplar

BILD 5.9. Digitalis binder till natrium/kaliumpum-

pen och förhindrar utpumpning av natriumjoner från cellen. (Kaliumjoner är inte ritade i bilden.) En ökning av natriumjoner intracellulärt leder till att utbytet av natriumjoner mot kalciumjoner avstannar. Därför finns det fler kalciumjoner intracellulärt som kan binda till de proteiner som ansvarar för hjärtats kontraktion. före digitalis Ca2+

Na+

insidan

pump

Na+/Ca2+

pump

Na+/K+

utsidan

få joner intracellulärt

efter digitalis

utsidan

insidan digitalis

många joner intracellulärt

172 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 172

09-04-09 14.07.43

lig biverkning av vissa diuretika, som också används vid hjärtsvikt. En viktig interaktion sker med kinidin (se kapitel 1, avsnittet Läkemedelsinteraktioner). Resultatet blir att digoxinkoncentrationen ökar.

ACE-hämmare CILAZAPRIL

ENALAPRIL

FOSINOPRIL

KAPTOPRIL

KINAPRIL

LISINOPRIL

RAMIPRIL

TRANDOLAPRIL

Verkningsmekanism. RAAS spelar en central roll vid progressen av hjärtsvikt (se bild 5.16, s. 185). ACE-hämmare dämpar RAAS genom att hämma enzymet ”angiotensin converting enzyme”, ACE, så att bildningen av angiotensin II avstannar. Minskad mängd angiotensin II i blodet leder till sänkt blodtryck och kärlvidgning, och som en följd sänkt pumpmotstånd. Dessutom ökar slagvolym och minutvolym. Bristen på angiotensin II kommer dessutom att leda till vidgning av vener, vilket resulterar i minskat venöst återflöde och sänkt fyllnadstryck. En minskad halt angiotensin II leder också till en minskad frisättning av aldosteron. Därmed hämmas aldosteronets salt- och vattensparande effekt i njurarna. Blodvolymen sänks, med en minskad belastning på hjärtat som följd. Även ödembildningen motverkas. Angiotensin II stimulerar dessutom sympatikus, vilket kan inducera arytmier samt öka risken för hjärtmuskelcellsdöd. Även dessa effekter kan blockeras med ACE-hämmare. Sammanfattningsvis förbättrar ACEhämmare både symtom och överlevnad vid kronisk hjärtsvikt. Den första ACE-hämmaren, kaptopril, registrerades mot slutet av 1970-talet. Kaptopril påminner kemiskt om angiotensin I,

som normalt binder till och klyvs av ACE. Det finns numera en mängd olika ACEhämmare registrerade i Sverige. Preparaten skiljer sig åt ur flera aspekter.Vissa har högre potens och utövar alltså sin effekt vid en lägre koncentration. Andra fungerar som prodrugs. De är alltså själva dåliga på att hämma enzymet ACE men omvandlas av levern till metaboliter som i sin tur aktivt hämmar ACE. Så fungerar t.ex. enalapril. Kaptopril är ett exempel på ett kortverkande preparat, medan andra är långverkande. För biverkningar, se avsnittet Högt blodtryck. Ett annat sätt att hämma de skadliga effekterna av angiotensin II vid hjärtsvikt är att blockera angiotensin typ 1 (AT-1)-receptorn.

AT-1-antagonister LOSARTAN

EPROSARTAN

KANDESARTAN

VALSARTAN

IRBESARTAN

TELMISARTAN

Utvärderingsexemplar

Verkningsmekanism. AT-1-antagonister minskar också effekterna av angiotensin II. Men istället för att bildandet av angiotensin II förhindras så hämmas dess inbindning till AT-1-receptorn, som förmedlar de blodtryckshöjande egenskaperna hos angiotensin II. AT-1-antagonister vidgar arterioler, med minskat kärlmotstånd som följd. Dessutom kommer den stimulerande effekten av angiotensin II på aldosteronfrisättningen att hämmas, vilket minskar salthalten och blodvolymen. I mitten av 1990-talet registrerades losartan som den första AT-1-receptorantagonisten. I likhet med ACE-hämmare har losartan fått en rad uppföljare som skiljer sig åt när det gäller potens, verkningstid och elimination. Liksom ACE-hämmare har AT-1-antagonister visats öka överlevnaden vid hjärtsvikt. För biverkningar, se avsnittet Högt blodtryck.

hjärtsvikt | 173

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 173

09-04-09 14.07.43

Diuretika SUBSTANSER, se avsnittet Njuren

Verkningsmekanismen hos diuretika och olika preparat behandlas mer utförligt i avsnittet Njuren. Här diskuteras mer generellt den positiva effekten av diuretika vid hjärtsvikt. Diuretika utövar sin effekt i njurarna genom att minska återupptaget av salt och vatten från primärurinen, och de är därför urindrivande. Ökad salt- och vattensparande förmåga i njurarna är en av komponenterna i den onda cirkel som kan uppstå vid kronisk hjärtsvikt. Diuretika används vid hjärtsvikt av flera skäl: De motverkar vätskeansamling i bland annat lungor och underben. De minskar blodvolymen och därmed även det venösa återflödet till hjärtat, vilket resulterar i ett sänkt fyllnadstryck. De sänker blodtrycket och därmed pumpmotståndet.

men efter några månader är denna paradoxalt nog bättre än före behandling. Det är oklart varför betablockerare har positiv effekt vid hjärtsvikt. Ökad sympatikusaktivitet är en bidragande orsak till den onda cirkeln vid hjärtsvikt. Vissa skadliga processer på hjärtvävnaden kan eventuellt hämmas med betablockerare. En annan förklaring till att dödligheten sjunker kan vara att betablockerare minskar risken för arytmier, som är en vanlig dödsorsak hos patienter med hjärtsvikt.

Läkemedel vid akut hjärtsvikt Beta-1-agonister DOBUTAMIN

DOPAMIN

Verkningsmekanism. Beta-1-agonister sti-

Utvärderingsexemplar

Trots de positiva effekterna på symtomen vid hjärtsvikt har det inte kunnat visas att diuretika förlänger patienternas överlevnad. Detta beror antagligen på att diuretika kan aktivera RAAS. Diuretika används därför ofta i kombination med ACE-hämmare. Ett undantag är aldosteronantagonisterna spironolakton och eplerenon, som räknas som diuretika och har visats förlänga överlevnad.

Betaantagonister SUBSTANSER, se avsnittet Högt blodtryck

Det kan tyckas paradoxalt att betablockerare används vid hjärtsvikt, eftersom noradrenalin ökar kontraktionskraften i hjärtat genom att aktivera beta-1-receptorer. Långvarig behandling med beta-1-selektiva antagonister förbättrar dock både symtom och överlevnad hos patienter med hjärtsvikt.Till en början märks en sänkning i ejektionsfraktionen,

mulerar hjärtats beta-1-receptorer och ökar därmed kontraktionskraften. De används endast vid akut hjärtsvikt, t.ex. efter hjärtkirurgi eller chock. På grund av resistensutveckling och ökad dödlighet vid längre tids behandling bör beta-1-receptoragonister bara användas under kortare tidsperioder. Dobutamin är strukturellt likt noradrenalin och måste ges intravenöst. Substansen är en racemat, där de olika enantiomererna påverkar olika adrenerga receptorer (se kapitel 2, Praktisk läkemedelsanvändning, s. 52). Nettoresultatet blir dock en beta-1-effekt. Dopamin har egentligen en indirekt effekt på betareceptorer, eftersom preparatet frisätter noradrenalin från adrenerga nervändslut. Vid högre koncentrationer har dock dopamin en direktstimulerande effekt på hjärtats beta-1-receptorer.1 1. Dopamin har även kärlvidgande effekter och

ökar njurgenomblödningen. Detta medieras via dopamin-1-receptorer.

174 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 174

09-04-09 14.07.43

Fosfodiesterashämmare MILRINON

Verkningsmekanism. Fosfodiesterashämmare dämpar effekten av enzymet fosfodiesteras 3, som har till uppgift att bryta ned cAMP inuti hjärtmuskelceller (bild 5.10). Resultatet blir en ökning av cAMP inuti cellen. cAMP underlättar kalciuminflödet i hjärtmuskelcellerna, med en ökad kontraktionskraft som följd. I glatt muskulatur runt blodkärlen hämmar cAMP däremot inflödet av kalciumjoner. Det uppstår en vasodilatation, som kan minska det

BILD 5.10. Cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) ak-

tiverar proteinkinaser som i sin tur relaxerar glatta muskler och samtidigt underlättar kontraktionen av hjärtmuskulatur. Fosfodiesteras (PDE) bryter ned cAMP. I den nedre delen av bilden har en fosfodiesterashämmare blockerat PDE. Detta leder till att mängden cAMP ökar inuti cellen, vilket leder till en mer relaxerad glatt muskel och att hjärtmuskulaturen kontraheras lättare.

venösa återflödet och pumpmotståndet. Trots dessa positiva effekter på hjärtat och kärlsystemet är det dock endast vid akut hjärtsvikt som fosfodiesterashämmare har en dokumenterat positiv effekt. Risken för arytmier är hög, vilket förklarar att de inte används vid en längre tids behandling.

Kalciumsensitiserare LEVOSIMENDAN

Verkningsmekanism. Levosimendan binder till troponin C i hjärtmuskelcellerna. Denna inbindning ökar de kontraktila enheternas känslighet för kalcium och höjer därmed kontraktionskraften.

Övriga kärlvidgande medel Organiska nitrater

Utvärderingsexemplar cAMP

E

PD

aktivering av proteinkinaser

SUBSTANSER, se avsnittet Kärlkramp

Organiska nitrater används främst för att behandla kärlkramp (se nedan). De kan också vara effektiva vid hjärtsviktsbehandling, eftersom de vidgar vener och sänker det venösa återflödet. Problemen med nitrater är att det krävs relativt höga doser för att ge effekter på arterioler och därmed på pumpmotståndet. Det finns dessutom en stor risk för toleransutveckling.

Hydralazin cAMP

fosfodiesterashämmare E

PD

aktivering av proteinkinaser

Hydralazin har en direkt dilaterande effekt på arterioler via en okänd mekanism. Vid hjärtsvikt reduceras pumpmotståndet, och hjärtats minutvolym tenderar att öka.

hjärtsvikt | 175

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 175

09-04-09 14.07.43

SAMMANFATTNING HJÄRTSVIKT Vid kronisk hjärtsvikt används ACE-hämmare, diuretika, betablockerare och digitalispreparat. ACE-hämmare, diuretika och betablockerare minskar belastningen på hjärtat vid kronisk hjärtsvikt. Digitalispreparat ökar hjärtats kontraktionsförmåga genom att hämma natrium/kaliumpumpen. Hämningen leder till att kalcium ökar inuti hjärtmuskelcellerna. Inotropa läkemedel innefattar digitalispreparat, beta-1-agonister, fosfodiesterashämmare och kalciumsensitiserare. Dessa (utom digitalis) används vid akut hjärtsvikt.

PRODUKTTABELL. Hjärtsvikt

Substansnamn

Produktnamn

DIGITALISPREPARAT

Digoxin

Lanoxin m.fl.

ACE-HÄMMARE

Kaptopril

Capoten m.fl.

Enalapril

Renitec m.fl.

Lisinopril

Zestril m.fl.

Ramipril

Triatec m.fl.

Kinapril

Accupro m.fl.

Cilazapril

Inhibace

Fosinopril

Monopril m.fl.

AT-1-RECEPTORANTAGONISTER

Losartan

Cozaar m.fl.

Eprosartan

Teveten

Kandesartan

Atacand m.fl.

Valsartan

Diovan

Irbesartan

Aprovel m.fl.

Telmisartan

Micardis

Utvärderingsexemplar BETA-1-AGONISTER

Dobutamin

Dobutrex m. fl.

Dopamin

Abbodop m.fl.

FOSFODIESTERASHÄMMARE

Milrinon

Corotrop

KALCIUMSENSITISERARE

Levosimendan

Simdax

ÖVRIGA VASODILATERARE

Hydralazin

Apresolin

176 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 176

09-04-09 14.07.44

Kärlkramp ERIK LINDSTRÖM

Angina pectoris har bildats av latinets angere, sammantrycka, och pectus, bröst, och kallas i dagligt tal för kärlkramp. Symtomet beror oftast på ateroskleros, åderförfettning, vilket innebär att hjärtats kärl har blivit trängre på grund av inlagring av fett och kalk. De karakteristiska kärlkrampsanfallen, som kännetecknas av smärtor i bröstet i samband med ansträngning, utlöses när tillförseln av syre till hjärtmuskeln är otillräcklig. Vid förträngningar kan kärlen tillgodose hjärtats energibehov i vila men inte det ökade energibehov som uppkommer vid arbete. Det är orsaken till att bröstsmärtan snabbt försvinner när arbetet avslutas. Det här avsnittet sammanfattar hur hjärtats blodförsörjning fungerar och hur försämrad blodförsörjning kan ge upphov till kärlkramp, samt olika möjligheter att behandla kärlkramp farmakologiskt.

inom ett visst tidsintervall blir fler. När hjärtat slår snabbare förkortas främst diastole, dvs. vilofasen mellan hjärtsammandragningarna. Den tid som hjärtat försörjs med blod minskar, samtidigt som energi- och syreförbrukningen ökar. Så länge kranskärlen är friska gör det inte så mycket att vilofasen förkortas, eftersom hjärtats arterioler kommer att vidgas under ansträngning, vilket ökar blodflödet upp till 10 gånger. Om kranskärlen är förträngda blir det svårare för vidgningen av arterioler att räcka till när blodflödet behöver ökas. Detta orsakar syrebrist i hjärtmuskeln och därmed smärta i bröstet, dvs. kärlkramp.

Faktorer som kan utlösa kärlkramp Smärtan i bröstet utlöses alltså då syresättningen av hjärtat är otillräcklig för hjärtats aktuella behov. Det har uppstått en rubbning av balansen mellan tillförseln och behovet av syre. Vid fysisk ansträngning ökar hjärtfrekvens och kontraktionskraft, och hjärtat måste förbränna mer syre och näringsämnen (bild 5.11). En annan orsak kan vara ökat venöst återflöde till hjärtat. Detta leder till ett ökat fyllnadstryck och ökad kontraktionskraft och därför ett ökat energibehov. Om det arteriella blodtrycket är högt kommer hjärtat att utsättas för ett högre pumpmotstånd och måste då dra sig samman med större kraft för att övervinna blodtrycket. Detta leder också till ökat energibehov. Läkemedel som vidgar vener, och därmed minskar inflödet av blod till hjärtat, kan därför minska hjärtats energibehov och minska symtomen vid kärlkramp. Medel som vidgar arterioler och sänker pumpmotståndet ger samma effekt. Vid stabil kärlkramp är smärtan ofta förutsägbar eftersom den oftast uppkommer efter fysisk ansträngning eller stress. Instabil kärl-

Utvärderingsexemplar

Hjärtats blodförsörjning Liksom alla andra organ behöver hjärtat näring och syre från blodet för att fungera. Hjärtat får sin egen blodförsörjning via kranskärlen, eller koronarkärlen, vilka är artärer som avgår direkt från stora kroppspulsådern, aorta, och grenar ut sig över hjärtat. Hjärtat får däremot inte särskilt mycket syre och näringsämnen från det blod som strömmar genom förmak och kammare. Kranskärlen trycks ihop något när hjärtmuskulaturen drar sig samman under systole, vilket innebär att blodet strömmar till hjärtat huvudsakligen under dess vilofas, diastole. Vid fysisk ansträngning ökar hjärtats frekvens. Antalet sammandragningar

kärlkramp | 177

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 177

09-04-09 14.07.44

Organiska nitrater

venöst återflöde

ISOSORBIDMONONITRAT

fyllnadstryck pumpmotstånd

GLYCERYLTRINITRAT

ISOSORBIDDINITRAT kontraktionskraft

syrebehov

hjärtfrekvens

blodtryck

BILD 5.11. Faktorer som ökar hjärtats syrebehov.

kramp innebär att smärtan kan uppkomma vid lägre ansträngning eller vid vila.2

Läkemedel vid kärlkramp De farmakologiska behandlingsprinciperna vid kärlkramp är att: förbättra blodflödet till hjärtat

Den skotske läkaren Thomas Lauder Brunton upptäckte redan 1867 att amylnitrit lindrar bröstsmärtorna i samband med kärlkramp. Amylnitrit är ett flyktigt ämne som kemiskt sett påminner om nitrater (nitrit: NO2-, nitrat: NO3-). Men amylnitrit luktar väldigt obehagligt, vilket var ett problem vid klinisk användning eftersom det måste inandas för att ge snabb effekt. Elva år senare, 1878, visade den engelske läkaren William Murrell att glyceryltrinitrat, eller nitroglycerin, är effektivt mot kärlkrampsanfall. Fördelen var att nitroglycerin kan ges som en tablett under tungan. Den svenske uppfinnaren och kemisten Alfred Nobel hade på 1860-talet lanserat nitroglycerin som en beståndsdel i sprängämnet dynamit, men i lämpliga doser kan alltså nitroglycerin användas som kärlvidgande läkemedel. Ironiskt nog tvingades Nobel ta nitroglycerin för sina hjärtproblem på 1890-talet.

Utvärderingsexemplar

sänka hjärtats energibehov.

Om symtomen inte kan lindras farmakologiskt kan ballongutvidgning av kranskärlen eller s.k. bypassoperation vara alternativ. Dessutom kan det vara bra att behandla dessa patienter med ”blodförtunnande” och lipidsänkande läkemedel för att förebygga trombosbildning och fortsatt utveckling av åderförfettning.

Behandlingsstrategi vid kärlkramp Man skiljer mellan anfallskupering och anfallsförebyggande behandling. I det akuta läget lindras anfall med organiska nitrater. För att förebygga anfall används långverkande nitrater, kalciumantagonister eller betaantagonister. Inget av preparaten minskar dödligheten. 2. Variantangina är en ovanlig form av kärlkramp

som utlöses av spasmiska sammandragningar av kranskärlen och som inte beror på förträngningar.

Verkningsmekanism. Organiska nitrater behöver aktiveras i kärlväggarna. Aktiveringen innebär att nitratgruppen (NO3-) omvandlas till gasen kväveoxid (NO). NO aktiverar enzymet guanylatcyklas i glatt muskulatur (bild 5.12). Guanylatcyklas bildar cGMP, som i sin tur relaxerar glatt muskulatur. Effekter av nitratbehandling blir följande:

Nitrater i låga koncentrationer vidgar främst vener. Detta beror troligen på att de enzymer som krävs för att omvandla nitrat till NO är fler till antalet i glatt muskulatur i vener än i arterioler. När venerna vidgas kommer mer blod att samlas där, och det venösa återflödet av blod till hjärtat minskar, liksom fyllnadstrycket. Därmed minskar även hjär-

178 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 178

09-04-09 14.07.44

NO

inaktivt GC

tats energibehov. Ett lägre fyllnadstryck leder dessutom till förbättrad blodförsörjning i hjärtat, eftersom hjärtats egna blodkärl inte trycks ihop lika mycket om trycket inuti hjärtat är lägre.

aktivt GC

cGMP

GTP

Högre nitratdoser vidgar dessutom arterioler och minskar därmed det arteriella blodtrycket. Detta minskar hjärtats pumpmotstånd och dess energibehov.

endotelcell

blo

dk

ärl

glatt muskulatur

BILD 5.12. Organiska nitrater (NO3-) transporteras in till cellen och omvandlas till gasen kväveoxid (NO). NO aktiverar enzymet guanylatcyklas (GC), vilket leder till bildning av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). cGMP underlättar relaxation av glatt muskulatur, vilket leder till kärlvidgning.

Vid kärlkramp kan det vara svårt att vidga arteriolerna i hjärtat ytterligare, eftersom de antagligen redan är dilaterade på grund av syrebristen. Nitrater kan möjligen förbättra blodflödet i hjärtat genom att vidga kollateralkärl, dvs. kärl som förbinder kranskärl med varandra (se bild 5.13). Nitrater kan på detta vis hjälpa hjärtat att omfördela blodet från relativt friska områden till områden där syrebrist råder.

Utvärderingsexemplar

Glyceryltrinitrat är en snabbverkande nitrat som används för att behandla eller förebygga kärlkrampsanfall. Substansen ska inte sväljas

BILD 5.13. Vidgning av kollaterala kärl med exempelvis organiska nitrater (högra bilden)

kan omfördela blodet från friska områden till områden med syrebrist. angina efter nitratbehandling

angina

förträngning kollateral vidgad

kollateral maximalt dilaterade arterioler

normalt område i hjärtat

område med syrebrist

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 179

kärlkramp | 179

09-04-09 14.07.44

eftersom den snabbt bryts ned i levern. Förstapassagemetabolismen är alltså hög. Istället läggs tabletten under tungan, sublingualt, och absorberas genom munslemhinnan. Effekten uppnås redan efter någon minut och kvarstår i en ungefär en halvtimme. Glyceryltrinitrat kan också ges i form av bland annat spray, plåster och salva. Isosorbidmononitrat och isosorbiddinitrat är mer långverkande nitrater. Dessa preparat har lägre förstapassagemetabolism än glyceryltrinitrat och kan därför tas som tablett. Det tar cirka 20 minuter innan de ger effekt, som kvarstår 2–3 timmar. Toleransutveckling. Toleransutveckling uppstår ofta, speciellt för långverkande nitrater. Det kan resultera i att effekten av preparatet avtar eller upphör (se även faktaruta 5.2). Mekanismen bakom toleransutvecklingen är inte klarlagd.Tolerans undviks genom att lägga in nitratfria intervall under dygnet. Långverkande nitrater ges oftast på morgonen med ett nitratfritt intervall under natten.

vidgning av blodkärlen i hjärnan. Blodtrycket sjunker också. En måttlig sänkning av blodtrycket är oftast fördelaktig vid kärlkramp. Större blodtrycksfall kan dock förvärra kärlkrampen eftersom blodflödet till hjärtat då försämras. Blodet måste trots allt utsättas för ett visst tryck för att nå fram till hjärtats muskelceller. En snabb blodtryckssänkning uppfattas också av baroreceptorerna (se avsnittet Högt blodtryck) som aktiverar det sympatiska nervsystemet för att motverka sänkningen. Ökad sympatikusaktivitet leder till ökad hjärtfrekvens och därmed ökad syreförbrukning i hjärtat, vilket naturligtvis är ogynnsamt vid kärlkramp. Nitrater kan därför kombineras med betablockerare som hämmar effekterna av sympatikus på hjärtat.

Kalciumantagonister SUBSTANSER, se avsnittet Högt blodtryck

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Eventuella biverkningar uppkommer till följd av nitraternas kärlvidgande effekt. Huvudvärk är vanligt och beror på

FAKTARUTA 5.2. Måndagssjukan.

Arbetare på dynamitfabriker fick ofta huvudvärk när de exponerades för nitroglycerin på måndagsförmiddagen. Det beror på att nitroglycerin vidgar blodkärl i hjärnan. Arbetarna utvecklade dock tämligen snabbt en tolerans mot detta och mådde bra resten av veckan. Toleransen var dock kortlivad, och efter att ha varit hemma över helgen fick de tillbaka huvudvärken på måndagen, eftersom de inte hade varit utsatta för nitroglycerin på ett par dagar. För vissa arbetare var inte huvudvärken på måndagen det största problemet. Kärlkrampsanfall kunde inträffa under helgen för att kroppen hade varit utan nitroglycerin. Detta ledde till att en del arbetare tog med sig nitroglycerin hem över helgen i form av krut i fickan eller ett nitroglycerinindränkt hattband.

Kalciumantagonister motverkar kalciuminflödet genom kalciumkanaler. Oselektiva kalciumantagonister förhindrar kalciuminflödet i både hjärtats muskelceller och blodkärlens glatta muskelceller. Kärlselektiva kalciumantagonister har i praktiken endast effekt på blodkärl. Det är främst oselektiva kalciumantagonister som används vid kärlkramp. Kalciumantagonister vid kärlkramp har följande fördelar: Oselektiva kalciumantagonister sänker hjärtats slagfrekvens och hjärtmuskulaturens kontraktionsförmåga genom att motverka kalciuminflöde. Därmed kommer hjärtats energibehov att minska. Eftersom hjärtfrekvensen sjunker kommer hjärtats vilofas att bli längre, vilket förbättrar hjärtats blodförsörjning. Både kärlselektiva och oselektiva kalciumantagonister kan sänka det arteriella blodtrycket genom att vidga arterioler.

180 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 180

09-04-09 14.07.45

Därmed minskas belastningen på hjärtat och dess energibehov. Alla kalciumantagonister har också förmågan att vidga kollateralkärl i hjärtmuskulaturen, vilket förbättrar blodflödet i hjärtat.

SAMMANFATTNING KÄRLKRAMP Nitrater och oselektiva kalciumantagonister används vid kärlkramp för att förbättra hjärtats blodtillförsel och för att minska dess energiförbrukning. Betaantagonister minskar hjärtats energiförbrukning.

Betaantagonister SUBSTANSER, se avsnittet Högt blodtryck

Verkningsmekanism. Det är främst substan-

ser som selektivt blockerar beta-1-receptorn som används vid kärlkramp. Genom att blockera impulserna från det sympatiska nervsystemet till hjärtat sänker de hjärtats frekvens och kraft och därmed energibehovet. Eftersom de sänker hjärtats frekvens förlänger de också vilofasen, vilket underlättar hjärtats blodförsörjning. Betablockerare kan också sänka det arteriella blodtrycket genom att hämma reninfrisättningen från njurarna (se avsnittet Högt blodtryck). Minskat arteriellt tryck leder till lägre belastning på hjärtat och minskat energibehov. Nitrater eller kärlselektiva kalciumantagonister kan leda till kompensatoriskt ökad hjärtfrekvens, reflextakykardi. Det kan motverkas genom att preparaten kombineras med betablockerare. Betablockerare bör däremot inte kombineras med oselektiva kalciumantagonister, eftersom båda läkemedelsgrupperna sänker hjärtfrekvensen och den kombinerade effekten kan bli uttalad.

PRODUKTTABELL. Kärlkramp

Substansnamn

Produktnamn

ORGANISKA NITRATER

Glyceryltrinitrat

Nitromex m.fl.

Isosorbidmononitrat

Imdur m.fl.

Isosorbiddinitrat

Sorbangil

Utvärderingsexemplar

kärlkramp | 181

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 181

09-04-09 14.07.45

Högt blodtryck ERIK LINDSTRÖM

Blodets rörelse genom kroppen beror på blodtrycket som byggs upp av hjärtmuskelns sammandragningar. Vid högt blodtryck, hypertoni, är trycket i artärerna ökat. Oftast uppfattar patienten inga symtom och kan må utmärkt. Högt blodtryck bör ändå behandlas, eftersom det ökar risken för sjukdomar som hjärtinfarkt, hjärtsvikt, stroke och njursvikt.

Kärlsystemet

Kapillärernas kärlväggar är mycket genomsläppliga, vilket underlättar transport av syre och näringsämnen till cellerna. I utbyte tar kapillärerna upp koldioxid och slaggprodukter från vävnaden.

Venoler och vener Kapillärerna flyter sedan samman till venoler, som i sin tur flyter ihop till allt större vener, även kallade kapacitanskärl. Dessa har som uppgift att leda det nu syrefattiga blodet tillbaka till hjärtats högra förmak. Därifrån slussas blodet till höger kammare, som pumpar blodet till lungorna för syresättning och koldioxidavgivning. Det nu syrerika blodet hamnar därefter i vänster förmak och kammare, innan hela cykeln upprepas på nytt.

Artärer och arterioler Blodet som pumpas ut ur hjärtats vänstra kammare hamnar först i stora kroppspulsådern, aorta, som förgrenar sig i artärer. Artärerna har starka, elastiska väggar. På grund av sin elasticitet kan artärerna ge efter för det höga trycket. Artärerna förgrenar sig till arterioler, även kallade resistenskärl. Dessa kärl har starka väggar av glatt muskulatur. Den glatta muskulaturen hjälper kärlen att efter behov ändra sin innerdiameter, och därmed blodflödet. Arteriolerna reglerar på så sätt blodflödet till olika organ. Exempelvis vidgas under fysisk ansträngning de arterioler som förser musklerna i armar och ben med blod för att öka blodflödet, medan arterioler som förser andra organ med blod (t.ex. mag– tarmkanalen) istället drar sig samman. Arteriolernas kontraktionsgrad reglerar även det arteriella blodtrycket (se nedan).

Tryckvariationer i kärlsystemet

Utvärderingsexemplar

Kapillärer Arterioler förgrenar sig sedan till kapillärer, som har en väldigt liten innerdiameter och når ut till de olika cellerna i vävnaderna.

Blodtrycket i kärlsystemet varierar stort (bild 5.14). I artärerna pendlar blodtrycket från det högsta trycket då blodet precis har pumpats ut ur hjärtats vänstra kammare, systoliskt blodtryck, till det lägsta trycket precis före nästa hjärtslag, diastoliskt blodtryck. Normalt pendlar trycket mellan cirka 120 och 80 mmHg. Om man använder dessa värden som exempel anges blodtrycket som 120/80 och utläses ”120 genom 80”. Trots att trycket ändras i artärerna under hjärtcykeln ”förmedlar” dessa en relativt konstant volym blod vidare till arteriolerna och det övriga kärlsystemet. I resten av kärlsystemet är därför trycket relativt konstant. I kapillärerna är blodtrycket betydligt lägre, omkring 15–20 mmHg. Venerna för blodet tillbaka till hjärtat under ett lågt tryck, endast några få mmHg. Motsvarande tryckskillnader ses även i lungkretsloppet, även om trycket där är betydligt lägre än trycket i det stora kretsloppet.

182 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 182

09-04-09 14.07.45

mmHg Ca2+-jon

0

vener

venoler

artärer

20

aorta

40

arterioler

60

kapillärer

80

lungartärer

100

lungcirkulationen

120 cellens utsida

cellens insida Ca2+

kalciumkanal

kontraktion

BILD 5.14. Blodtrycksvariationen i olika segment av

hjärt–kärlsystemet.

Faktorer som påverkar det arteriella blodtrycket Det arteriella blodtrycket beror dels på hjärtats minutvolym (se avsnittet Hjärtsvikt), dels på motståndet i kärlen. Hög hjärtfrekvens och stor kontraktionskraft kommer att öka hjärtminutvolymen och det arteriella blodtrycket. Kärlmotståndet regleras främst av arteriolernas innerdiameter. Om arteriolerna är sammandragna minskar blodflödet genom dem, och trycket stiger i artärerna. Om arteriolerna är vidgade möter blodet ett lägre motstånd. Då sjunker trycket i artärerna.

sarkoplasmatiskt retikulum (SR) BILD 5.15. Inflöde av kalciumjoner genom kalciumkanaler och frisättning av kalciumjoner från det intracellulära förrådet (sarkoplasmatiskt retikulum) ger upphov till ökad kalciumkoncentration. Ökningen av kalciumnivåerna intracellulärt leder till muskelsammandragning.

teriolens radie genom att dras samman, kontrahera, eller slappna av, relaxera. Vid kärlsammandragning, vasokonstriktion, kommer radien att minska, kärlmotståndet att öka och det arteriella blodtrycket att stiga. Vid kärlvidgning, vasodilatation, är det tvärtom. Det finns likheter och skillnader mellan glatt muskulatur och hjärtmuskulatur när det gäller hur de kontraheras (se avsnittet Hjärtsvikt). Ändringar i koncentrationen av kalciumjoner inuti muskelcellen är avgörande för vilken kontraktionskraft som kan uppnås (bild 5.15). Kalciumkoncentrationen regleras bland annat genom att kalciumjoner flödar in i eller ut ur speciella kalciumförråd inuti cellen. Stor betydelse har även inflödet av kalciumjoner från utsidan av muskelcellen genom speciella kalciumkanaler i cellens membran. Budbärarna cAMP och cGMP kan också minska den glatta muskulaturens förmåga att kontraheras genom att de hämmar kalciuminflödet i muskelcellen. En ökad koncentration av cAMP eller cGMP intracellulärt ger alltså kärlvidgning. Något förbryllande har cAMP motsatt effekt i hjärtmuskulatur, där

Utvärderingsexemplar

Vasokonstriktion och vasodilatation Arteriolerna är uppbyggda av två celltyper. Endotelceller finns på insidan närmast blodet, medan glatta muskelceller omsluter blodkärlen. Endotelceller ansågs tidigare enbart vara en passiv barriär för att förhindra blodet att läcka ut från kärlen, men de spelar även en stor roll för blodkoagulation och regleringen av kärlens innerdiameter (se nedan). Det är dock de glatta muskelcellerna som avgör ar-

högt blodtryck | 183

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 183

09-04-09 14.07.45

cAMP underlättar kalciuminflöde och på så vis ökar kontraktionsförmågan (se avsnittet Hjärtsvikt).

receptorer och har visat positiva effekter vid behandling av högt blodtryck i lungkretsloppet.

Neuronal kontroll

Reglering av glatt muskulatur: kontraktion/relaxation En mängd olika kroppsegna ämnen kan påverka den glatta muskulaturen i kärlen. Vissa ämnen frisätts från celler i omgivningen, s.k. lokal kontroll. Andra ämnen kommer från nerver, neuronal kontroll. Ytterligare ett par ämnen kommer från blodomloppet, hormonell kontroll. En beskriving av de viktigaste komponenterna följer nedan.

Lokal kontroll Hög aktivitet i ett organ leder till ökad förbrukning av syre och energi och ökad bildning av koldioxid. Resultatet blir vidgning av de blodkärl som förser organet med blod, vilket är ändamålsenligt. Endotelcellerna kan frisätta gasen kväveoxid, NO, som dilaterar den glatta muskulaturen genom att öka dess koncentration av cGMP intracellulärt (se bild 5.12). Ett exempel på när denna mekanism utnyttjas farmakologiskt är vid kärlkramp då läkemedel, s.k. nitrater, omvandlas till NO i kroppen och på så vis vidgar kärl (se avsnittet Kärlkramp). Endotelceller kan även producera ämnen med motsatta egenskaper, som peptiden endotelin-1. Endotelin orsakar vasokonstriktion genom att binda till endotelin (ET)-A-receptorer som finns på glatt muskulatur. Långvarig stimulering av ET-A-receptorer i framför allt blodkärlen i lungorna orsakar även tillväxt av glatt muskulatur. Detta kan leda till förhöjt blodtryck i lungorna, vilket med tiden skadar dessa. Endotelinantagonister, t.ex. bosentan, hämmar inbindning av endotelin till ET-A-

Här är det främst det sympatiska nervsystemet som har betydelse. Noradrenalin frisätts från sympatiska nerver och binder till alfa-1receptorer på glatt muskulatur. Detta medför en ökning av kalcium i den glatta muskulaturen, vilken dras samman. Det parasympatiska nervsystemet har mycket liten direkt påverkan på blodkärl, men det kan sänka hjärtats minutvolym genom att dämpa hjärtats slagfrekvens och på så sätt minska blodtrycket.

Hormonell kontroll Tre hormoner har stor betydelse: adrenalin, angiotensin II och vasopressin.

Utvärderingsexemplar

Adrenalin, som utsöndras från binjuremärgen, kan orsaka såväl vasokonstriktion som vasodilatation.Vid relativt låga koncentrationer binder adrenalin främst till beta-2-receptorer på glatt muskulatur. Det orsakar en ökning av cAMP i muskelcellerna och därmed en vasodilatation. Vid högre koncentrationer kommer adrenalinet även att binda till alfa-1receptorer. Denna effekt kommer att maskera den kärlvidgande effekten, och resultatet blir istället en vasokonstriktion. Förklaringen till att adrenalin binder till beta-2-receptorer vid lägre koncentrationer är helt enkelt att adrenalin har högre affinitet för dessa. Blodkärlen kan dessutom påverkas olika i olika organ, eftersom blodkärlen i vissa organ främst är utrustade med alfa-1-receptorer medan andra huvudsakligen har beta-2-receptorer. Angiotensin II är en peptid med kraftfulla kärlsammandragande egenskaper. Bildningen av angiotensin II regleras av renin från njurarna. Tre faktorer stimulerar reninfrisättning: a) sympatikus, via beta-1-receptorer,

184 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 184

09-04-09 14.07.46

Vasokonstriktion av arterioler och vener.

sympatikus via beta-I-receptorer blodflöde/blodtryck i njurarna

stimulerar reninfrisättning från njurarna

NaCl-reabsorption i njurarna

angiotensinogen

renin

angiotensin I

ACE (finns i blodbanan)

angiotensin II

höjd sympatikusaktivitet

aldosteronfrisättning

sammandragning av arterioler och vener

BILD 5.16. Renin–angiotensin–aldosteronsystemet (RAAS). Reninfrisättningen från njurarna avgör hur mycket angiotensin II som bildas. Renin som frisätts ut i blodbanan klyver av ett litet fragment (angiotensin I) från det stora proteinet angiotensinogen. Angiotensin converting enzyme (ACE) som finns i blodbanan klyver bort en bit av angiotensin I varpå angiotensin II bildas. Det är angiotensin II som svarar för de blodtryckshöjande effekterna av systemet. Dessa effekter medieras via inbindning till AT-1-receptorer.

Ökad aldosteronfrisättning från binjurebarken, vilket medför ökad blodvolym och högre blodtryck. Ökad aktivitet i det sympatiska nervsystemet. För att utöva dessa effekter måste angiotensin II, som alla andra peptidhormoner, binda till speciella receptorer på målcellernas membran. Två receptorer finns för angiotensin II, AT-1- och AT-2-receptorer. AT-1-receptorn tycks förmedla de flesta av peptidens blodtryckshöjande effekter. AT-1-receptorn finns i glatt muskulatur där den medierar vasokonstriktion. Den finns även i binjurebarken, där den medierar frisättningen av aldosteron. Vasopressin, även kallat antidiuretiskt hormon (ADH), är en peptid som frisätts från hypofysens baklob. I normala fall har vasopressin främst effekt i njuren där den motverkar vätskeförluster via stimulering av vasopressin (V)-2-receptorer. När större mängder frisätts, t.ex. efter blodtrycksfall i samband med en blödning, kan vasopressin dra samman arterioler för att återställa blodtrycket. Den kärlsammandragande effekten förmedlas av V-1-receptorer.

Utvärderingsexemplar

Central kontroll b) försämrad njurgenomblödning och lågt blodtryck, samt c) minskad återabsorption av salter i njurarna. Renin, som insöndras i blodbanan, har till uppgift att spjälka den inaktiva modersubstansen angiotensinogen till angiotensin I. Angiotensin I spjälkas sedan av enzymet angiotensin converting enzyme, ACE, till den aktiva peptiden angiotensin II. ACE finns främst i kärlväggen i lungorna. När angiotensin II väl har bildats har det en mängd effekter som alla syftar till att höja blodtrycket (bild 5.16):

Baroreceptorer är nervändar i blodkärlen som ”känner av” det aktuella blodtrycket. Om blodtrycket sjunker plötsligt kommer baroreceptorerna att aktiveras och skicka en signal till hjärnan. Där aktiveras det sympatiska nervsystemet för att motverka den plötsliga trycksänkningen. Sympatikus stimulerar hjärtat, via noradrenalin och beta-1-receptorer, att slå snabbare och kraftigare. Sympatikus orsakar även kärlsammandragning via alfa-1-receptorer, vilket ökar kärlmotståndet. Dessa effekter bidrar till att blodtrycket ökar högt blodtryck | 185

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 185

09-04-09 14.07.46

till normala nivåer. Motsatt process inträffar om trycket plötsligt skulle stiga kraftigt. Då aktiveras det parasympatiska nervsystemet, som utövar dämpande effekter på hjärtat. Detta kan inträffa t.ex. om man får ett slag mot halskärlen. Den plötsliga tryckökningen som uppkommer till följd av slaget kan stimulera parasympatikus så kraftigt att hjärtat kortvarigt slutar slå. Detta leder till tryckfall och risk för att man svimmar. Det är viktigt att komma ihåg att baroreceptorer endast reagerar på plötsliga, stora tryckändringar och inte på långsamma, kroniska förändringar.

behandla med en hög dos av ett enda läkemedel. Kombinationsdoser kan ge en samverkande effekt och minskad risk för biverkningar. Läkemedlen som beskrivs nedan kan även användas vid andra tillstånd, som hjärtsvikt, rytmrubbningar och kärlkramp (se respektive avsnitt).

Betaantagonister Beta-1-selektiva: ATENOLOL

BETAXOLOL

BISOPROLOL

ESMOLOL

METOPROLOL

Vad är hypertoni? I normala fall är det arteriella blodtrycket som tidigare nämnts cirka 120/80. Ungefär 20 % av befolkningen över 40 år har hypertoni, dvs. högt blodtryck. Hypertoni är definitionsmässigt ett systoliskt tryck över 140 mmHg eller ett diastoliskt tryck över 90 mmHg. Hos cirka 5 % finns en sjukdom som tydlig förklaring. Hos övriga är orsaken okänd, vilket kallas essentiell hypertoni. Medfödd benägenhet, psykiska tillstånd som oro och stress, övervikt, överkonsumtion av alkohol och rökning är några faktorer som man tror ökar risken för hypertoni. Hypertoni i sin tur ökar risken för hjärtsvikt, hjärtinfarkt, kärlkramp, arytmier, stroke och njursvikt. Farmakologisk behandling av hypertoni kan motverka detta.

Oselektiva: PINDOLOL

PROPRANOLOL

TIMOLOL

Verkningsmekanism. Aktivering av beta-1-

Utvärderingsexemplar

Läkemedel vid högt blodtryck Blodtrycket kan sänkas genom att hjärtats aktivitet minskas, eller genom att blodkärlen vidgas. Tiaziddiuretika kan ses som basbehandling, men flera andra läkemedelsgrupper används. Det är vanligt att kombinera låga doser av olika läkemedel istället för att

receptorer i hjärtat ökar minutvolymen och därmed blodtrycket. Dessutom kommer beta-1-receptorer i njuren att stimulera renin– angiotensinsystemet, vilket ytterligare bidrar till att höja blodtrycket (bild 5.16). Detta förklarar den blodtryckssänkande effekten av läkemedel som blockerar betareceptorer, dvs. betaantagonister. Den blodtryckssänkande effekten beror antagligen främst på sänkt minutvolym och minskad reninfrisättning från njurarna. Intressant är att det som regel tar flera veckor innan en tydlig effekt ses. Det beror på att då hjärtminutvolymen sjunker i början av behandlingen så ökar samtidigt kärlmotståndet för att motverka blodtryckssänkning. Efter ett tag brukar kärlmotståndet återgå till det normala, och blodtrycket sjunker. Det finns beta-1-, beta-2-, och beta-3receptorer i kroppen. Första generationens betaantagonister, som propranolol, utvecklades i början av 1960-talet och var oselektiva. De blockerade alla typer av betareceptorer.

186 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 186

09-04-09 14.07.46

Andra generationens betablockerare är selektiva beta-1-antagonister. Dessa utvecklades för att det från blodtryckssynpunkt är mest relevant att blockera just beta-1-receptorer, och eftersom oönskade effekter som kan tänkas uppkomma vid beta-2- och beta-3receptorblockad undviks (se nedan). Farmakokinetik. Allmänt gäller att de vat-

tenlösliga betablockerarna, t.ex. atenolol, utsöndras oförändrade i njurarna. De fettlösliga, som t.ex. metoprolol, elimineras i stor utsträckning genom nedbrytning i levern. Biverkningar. Betablockad kan orsaka långsam hjärtverksamhet, bradykardi, och leda till AV-block, dvs. överledningshinder mellan förmak och kammare. Behandling med betablockerare kan också leda till en för låg hjärtminutvolym, vilket gör patienten trött och orkeslös. Dessa biverkningar kan, i alla fall i teorin, delvis motverkas med betablockerare som har en svag egenstimulerande effekt, partiella agonister. Ett exempel på en sådan substans är pindolol. Behandling med betablockerare bör avslutas i successivt avtagande doser för att motverka en rebound-effekt, som gör att symtomen förvärras när läkemedlet tas bort. Celler som har betareceptorer på cellytan, t.ex. hjärtmuskelceller, kompenserar för betablockad genom att bilda fler receptorer. Om behandlingen med betablockerare avslutas tvärt finns det då risk för att cellerna kommer att vara känsligare för adrenerg aktivering. Resultatet blir hjärtklappning och blodtryckshöjning.

receptorer. Mekanismen är speciellt viktig hos diabetiker. Betablockerare bör därför ges med försiktighet även till dessa patienter.

Diuretika SUBSTANSER, se avsnittet Njuren

Diuretika utövar sina effekter genom att öka bildningen av urin. De olika diuretikagruppernas verkningsmekanismer och biverkningar beskrivs närmare i avsnittet Njuren. Här diskuteras endast de blodtryckssänkande effekterna. Diuretika minskar blodvolymen och därmed hjärtats minutvolym. Blodtrycket sjunker. Vid långtidsbehandling märks också ett minskat kärlmotstånd, men mekanismen bakom detta är okänd. Den diuretikaklass som används mest vid hypertoni är tiazider. Denna grupp läkemedel skapar en relativt mild diures som varar i 12–24 timmar. Därför räcker det oftast med en dosering per dag. Den blodtryckssänkande effekten sätter in inom 2–4 veckor.

Utvärderingsexemplar

Kontraindikationer

Personer med astma bör inte behandlas med betablockerare, speciellt inte med oselektiva medel, eftersom dessa patienter är beroende av beta-2-receptorer för att vidga luftvägarna. Adrenalin frisätts vid lågt blodsocker och stimulerar glukossyntes i levern via beta-2-

Kalciumantagonister Oselektiva: DILTIAZEM

VERAPAMIL

Kärlselektiva: AMLODIPIN

FELODIPIN

ISRADIPIN

LERKANIDIPIN

NIFEDIPIN

NIMODIPIN

Verkningsmekanism. Inflöde av kalcium behövs både för vasokonstriktion och för hjärtmuskelkontraktion. Kalciumantagonister binder till kalciumkanaler och motverkar kalciuminflöde i de glatta muskelcellerna. Oselektiva kalciumantagonister blockerar kalciuminflöde i både blodkärl och hjärta och kan alltså sänka både hjärtats minutvolym och kärlmotståndet. Oselektiva kal-

högt blodtryck | 187

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 187

09-04-09 14.07.46

ciumantagonister lämpar sig därför inte för behandling av hypertoni hos patienter som lider av hjärtsvikt, eftersom läkemedlet även hämmar hjärtats arbetsförmåga. Det finns dock kalciumantagonister som främst binder till kalciumkanaler i arteriolernas muskulatur, s.k. kärlselektiva kalciumantagonister. Dessa minskar kärlmotståndet utan att påverka hjärtats kontraktionsförmåga negativt. Farmakokinetik. Alla kärlselektiva kalcium-

antagonister har liknande kemisk struktur, men deras farmakokinetiska egenskaper skiljer sig åt. Nifedipin har t.ex. en halveringstid på bara 3 timmar och måste ges upprepade gånger under dygnet, medan amlodipin har en halveringstid på ett och ett halvt dygn och därför inte behöver ges lika ofta. Vid behandling av högt blodtryck är det en fördel att använda ett preparat som har en långsamt insättande effekt och som verkar under relativt lång tid för att minimera svängningar i blodtrycket.

ACE-hämmare SUBSTANSER, se avsnittet Hjärtsvikt

Verkningsmekanism. Enzymet angiotensin

converting enzyme, ACE, spjälkar den inaktiva peptiden angiotensin I till den aktiva peptiden angiotensin II.ACE-hämmare motverkar bildandet av angiotensin II genom att binda till ACE på den plats där angiotensin I normalt binder in. Därigenom blockeras enzymet (bild 5.17), och halterna av cirkulerande angiotensin II minskar. Följden av att angiotensin II minskar blir: sänkt kärlmotstånd och sänkt blodtryck sänkt aldosteronfrisättning, vilket orsakar ökad utsöndring av salt och vatten sänkt sympatikusaktivitet (se även bild 5.16 och bild 5.17).

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Kalciumantagonister vidgar

blodkärl. Om blodkärlen i hjärnan vidgas uppstår ofta huvudvärk. Kärlselektiva kalciumantagonister kan ge upphov till reflextakykardi, dvs. ökad hjärtverksamhet som svar på blodtryckssänkning. Baroreceptorer reagerar och aktiverar det sympatiska nervsystemet, vilket ökar hjärtfrekvensen och som en följd höjer blodtrycket. Detta upplevs som hjärtklappning. Risken för reflextakykardi är större för snabbverkande kalciumantagonister som nifedipin och mindre för långsamma som amlodipin eller felodipin. Oselektiva kalciumantagonister kan å andra sidan orsaka bradykardi, dvs. långsam hjärtverksamhet, på grund av direkt hämmande effekter på hjärtat. Verapamil orsakar ofta förstoppning, antagligen via inbindning till kalciumkanaler i mag–tarmkanalens glatta muskelceller. Kärlselektiva kalciumantagonister kan orsaka vätskeansamling i vrister och fötter.

BILD 5.17. De blodtryckshöjande effekterna av angiotensin II kan motverkas på tre sätt. Reninhämmare hämmar bildningen av angiotensin I vilket också leder till minskad produktion av angiotensin II längre nedströms. ACE-hämmare däremot hämmar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II. Effekterna av angiotensin II kan också blockeras med AT-1-receptorantagonister, som hämmar inbindningen av angiotensin II till AT-1-receptorn.

reninhämmare angiotensinogen renin angiotensin I

angiotensin II

ACE

AT1antagonist

ACEhämmare

AT1receptor

188 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 188

09-04-09 14.07.46

Enzymet ACE har också förmågan att bryta ned den kärlvidgande peptiden bradykinin. När ACE hämmas kommer därför nivåerna av bradykinin att öka, med kärlvidgning och ytterligare sänkning av blodtrycket som följd. Biverkningar. Förhöjda nivåer av bradyki-

nin i lungorna tros vara förklaringen till att en del patienter drabbas av rethosta. Rethostan minskar vanligen inom ett par veckor och försvinner när behandlingen med ACEhämmare upphör. Om ACE-hämmare ges till gravida finns en risk för fosterskador och även fosterdöd, vilket kan bero på blodtryckssänkande effekter även hos fostret.

första steget i RAAS-kaskaden (bild 5.17). Aliskiren binder till och hämmar enzymet renin och minskar därför bildningen av angiotensin I. Som en följd minskar även bildning av angiotensin II, vilket är orsaken till att blodtrycket sjunker. Aliskiren verkar vara jämförbart med ACE-hämmare och AT-1antagonister när det gäller effekten. Farmakokinetik. Aliskiren har en låg oral

biotillgänglighet på endast 2–3 %. Måltider med högt fettinnehåll minskar absorptionen av aliskiren ytterligare, och därför rekommenderas att läkemedlet tas tillsammans med en lätt måltid. Halveringstiden är ungefär 40 timmar. Biverkningar. Man har inte visat några te-

AT-1-antagonister SUBSTANSER, se avsnittet Hjärtsvikt

Verkningsmekanism. AT-1-antagonister minskar liksom ACE-hämmare effekterna av angiotensin II. Men istället för att bildandet av angiotensin II förhindras så hämmas dess inbindning till angiotensin-1-receptorn, AT1. Denna receptor medierar den blodtryckshöjande effekten av angiotensin II (se vidare avsnittet Hjärtsvikt).

ratogena effekter av aliskiren, men eftersom andra medel som hämmar RAAS-kaskaden (se ovan) kan ge allvarliga fosterskador är även aliskiren kontraindicerad hos gravida.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. I motsats till ACE-hämmare

påverkar AT-1-receptorantagonisterna inte bradykininnivåerna och ger inte upphov till rethosta. Detta skulle dock samtidigt kunna vara en nackdel, eftersom bradykinin verkar blodtryckssänkande. Liksom ACE-hämmare kan AT-1-antagonister ge upphov till fosterskador.

Reninhämmare ALISKIREN

Övriga medel

Dessa läkemedel används relativt sällan men kan vara intressanta när det gäller verkningsmekanismen. Alfa-1-antagonister sänker kärlmotståndet genom att blockera de kärlsammandragande egenskaperna av noradrenalin. Kaliumkanalöppnare öppnar utåtgående kaliumkanaler i glatt muskulatur. Detta stabiliserar muskelcellerna och gör det svårare för dem att dra sig samman. Alfa-2-agonister, t.ex. klonidin, dämpar sympatikusaktiviteten genom en central effekt. Hydralazin är en glattmuskelrelaxerare med okänd verkningsmekanism.

Verkningsmekanism. Renin, som bildas

och frisätts från njurarna, klyver angiotensinogen till angiotensin I. Denna klyvning är högt blodtryck | 189

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 189

09-04-09 14.07.47

SAMMANFATTNING HÖGT BLODTRYCK

Njuren

Den blodtryckssänkande effekten hos betablockerare beror antagligen på sänkt minutvolym och minskad reninfrisättning från njurarna.

ERIK LINDSTRÖM

Diuretika sänker hjärtats minutvolym genom ökad utsöndring av salt och vatten, och vid långtidsbehandling märks ofta sänkt kärlmotstånd. Olika kalciumantagonister blockerar kalciuminflöde i blodkärl och hjärta i olika grad och kan därför sänka både hjärtats minutvolym och kärlmotståndet. ACE-hämmare och AT-1-receptorantagonister motverkar effekten av angiotensin II, vilket leder till sänkt kärlmotstånd och sänkt sympatikusaktivitet.

PRODUKTTABELL. Högt blodtryck

Substansnamn

Produktnamn

Njurens huvudsakliga funktion är att filtrera blodet och rena det från slaggprodukter. Slaggprodukterna utsöndras med urinen. Detta avsnitt handlar om läkemedel som påverkar njurens urinbildande funktion, s.k. diuretika. Ordet diuretika har bildats av grekiskans dia, genom, och ouron, urin. Diuretika betyder alltså vätskedrivande läkemedel. Dessa medel har under lång tid haft en central roll i behandlingen av högt blodtryck, hjärtsvikt och njursvikt. För att kunna förstå hur diuretika fungerar krävs en grundläggande kunskap om njuren.

Utvärderingsexemplar Njurens fysiologi

SELEKTIVA BETA-1-ANTAGONISTER

Atenolol

Tenormin m.fl.

Betaxolol

Kerlon

Bisoprolol

Emconcor m.fl.

Esmolol

Brevibloc m.fl.

Metoprolol

Seloken m.fl.

OSELEKTIVA BETAANTAGONISTER

Pindolol

Viskén m.fl.

OSELEKTIVA KALCIUMANTAGONISTER

Diltiazem

Cardizem m.fl.

Verapamil

Isoptin m.fl.

KÄRLSELEKTIVA KALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Norvasc m.fl.

Felodipin

Plendil m.fl.

Isradipin

Lomir

Lerkanidipin

Zanidip

Nifedipin

Adalat

Nimodipin

Nimotop

RENINHÄMMARE

Aliskiren

Rasilez

Njurens roll i kroppen är enkelt uttryckt att filtrera bort överskottsvatten och avfallsämnen ur blodet som urin. På så sätt regleras kroppens vätskebalans, syra- och basbalans, samt halterna av salter och andra komponenter i kroppsvätskorna. Men njuren är inte ett enda stort filter utan en ansamling av ett stort antal mikroskopiska filterenheter som kallas för nefron (från grekiskans nephros, njure). Vardera njuren har ungefär en miljon nefron, som vart och ett utgör en ungefär 25 cm lång, vindlande kanal (bild 5.18). Nefronen städar blodet genom att filtrera bort avfall, t.ex. slaggprodukter som bildas när födan omvandlas till energi och oönskade ämnen som tagit sig in i kroppen via mat och dryck. Dessutom filtreras vissa nyttiga ämnen bort, som salter, aminosyror och glukos. Längre fram i nefronet sugs användbara ämnen tillbaka

190 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 190

09-04-09 14.07.47

glomerulus

proximala tubuli

distala tubuli

afferent arteriol efferent arteriol

primärurin Bowmans kapsel

Henles slynga samlingsrör till urinblåsan BILD 5.18. Schematisk bild över ett nefron.

lärnystan. Blodtrycket i dessa kärl är relativt högt, ungefär 60 mmHg, vilket gör att blodet pressas ut och filtreras genom kapillärernas porösa väggar. En tiondel av det blod som flyter genom glomerulus filtreras ut ur kapillärväggen och hamnar i Bowmans kapsel i nefronet (bild 5.18).3 Slaggprodukter, vatten, salter, glukos och aminosyror kan passera över kapillärväggen, medan blodceller och proteiner stannar kvar i blodet. Det som avgör vad som filtreras och vad som stannar kvar är främst strukturernas storlek. Endast molekyler med en diameter mindre än 6–7 nanometer kan passera barriären.4 Det innebär att proteiner, som t.ex. albumin med en diameter på 7,1 nanometer, kommer att ha svårt att passera. Filtratet som har hamnat i nefronet kallas för primärurin och har samma sammansättning som blodet, bortsett från att plasmaproteiner och blodceller saknas.Varje dygn bildas ungefär 180 liter primärurin, varav mer än 99 % återförs till blodet till följd av reabsorption under passagen genom nefronet. Detta innebär att endast cirka en liter urin bildas per dag. Nästan all glukos och alla aminosyror reabsorberas genom epitelcellerna, som är belägna längs insidan av nefronet.Vissa epitelceller har också förmågan att aktivt utsöndra produkter, t.ex. syror och baser, från blodbanan till urinen. Den slutgiltiga urinen kommer därför att ha en helt annan sammansättning än primärurinen.

Utvärderingsexemplar

till kroppsvätskorna tillsammans med vatten. Avfallsämnen stannar däremot kvar i nefronet. Den starkt koncentrerade slutprodukten, urin, töms i njurbäckenet. Därifrån leds det till urinblåsan via urinledaren. Utöver detta producerar njuren också flera hormoner. Renin är inblandat i regleringen av blodtrycket, erytropoetin stimulerar bildningen av röda blodkroppar och vitamin D3 påverkar kalcium- och benmetabolismen. Dessa hormoner bekrivs utförligare i andra kapitel.

Filtration Blodflödet genom njurarna uppskattas till 1,2 liter per minut. Det är nästan en fjärdedel av den blodvolym som varje minut pumpas ut ur hjärtat. Blodet som ska renas kommer genom arterioler till nefronets ”filter”, glomerulus. Ordet har bildats av grekiskans glomus, boll. Varje arteriol förgrenar sig här till ett nätverk av små kapillärer, ett kapil-

Reabsorption Det är viktigt att saltkoncentrationen i kroppens vätskor hålls på en jämn nivå. Njuren bidrar till denna reglering genom att återab3. Bowmans kapsel har uppkallats efter Sir Wil-

liam Bowman (1816–1892), engelsk läkare. 4. nm = 0,000000001 meter.

njuren | 191

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 191

09-04-09 14.07.47

FAKTARUTA 5.3. Osmotiskt tryck.

Ämnen lösta i kroppens vätskor, t.ex. olika salter, ger upphov till ett osmotiskt tryck. Antag att två kammare skiljs åt med en vägg som de lösta ämnena inte kan passera (t.ex. ett cellmembran), medan lösningsmedlet, vatten, kan flöda igenom obehindrat. Om man tillsätter en stor mängd salt till den ena kammaren kommer saltkoncentrationen där att stiga. Vätskan kallas då för hyperton lösning. Detta kommer att medföra att vatten strömmar in i den hypertona kammaren för att utjämna skillnaden i saltkoncentration mellan de två kamrarna. Denna process kallas för osmos. I kroppen är det natriumjoner som har störst betydelse för det osmotiska trycket. Om en cell läggs i en bägare med hyperton lösning kommer vatten att flöda ut ur cellen. Om man lägger cellen i en lösning med lägre saltkoncentration, en hypoton lösning, kommer vatten istället att flöda in i cellen. En lösning vars saltkoncentration är lika med cellens kallas för en isoton lösning.

sorbera rätt mängd salt från primärurinen. Längs insidan av nefronen, i epitelcellernas cellmembran, finns en mängd olika trans-

portörer för olika salter.Vatten följer normalt med då salt reabsorberas, på grund av osmotiskt tryck (se faktaruta 5.3). Salter består av olika joner. Här kommer fokus mest att ligga på natriumjoner, eftersom de är flest till antalet och därför viktigast för regleringen av det osmotiska trycket – och alltså indirekt även för vattenreabsorptionen.

Proximala tubuli Filtratet från Bowmans kapsel hamnar i nefronens vindlande rör. Den första delen av röret kallas proximala tubuli. Här reabsorberas 65–70 % av primärurinen. Reabsorptionsprocessen möjliggörs av den låga koncentrationen av natriumjoner inuti proximala tubulis epitelceller. Den låga intracellulära koncentrationen beror på att natriumjoner aktivt pumpas ut ur epitelcellerna via en energikrävande natrium/kalium-pump

Utvärderingsexemplar

BILD 5.19. A. Det finns en högre koncentration natiumjoner längs insidan av proximala tubuli jämfört med inuti epitelcellerna. I proximala tubuli tas natriumjoner upp passivt över epitelcellernas apikala cellmembran (vågat). B. Upptagna natriumjoner pumpas sedan ut ur cellen på motsatt sida, via det basolaterala cellmembranet. Detta sker med hjälp av en natrium/kaliumpump. Vatten följer med för att utjämna det osmotiska trycket.

A

cellvägg i njurtubuli

proximala tubuli (insidan)

B

cellvägg i njurtubuli

Na+/K+

Na+/K+

pump

pump

Na+/K+

Na+/K+

pump

pump

proximala tubuli (insidan)

= Na+-jon

192 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 192

09-04-09 14.07.47

på epitelcellernas basolaterala membran, dvs. det cellmembran som inte är i kontakt med primärurinen (bild 5.19 A). Flödet av positiva natriumjoner ut ur cellen gör denna dessutom mer negativt laddad inuti. För att jämna ut skillnaden i koncentration och laddning kommer positivt laddade natriumjoner i proximala tubuli att strömma in i epitelcellerna (bild 5.19 B). Vatten kommer också att lämna primärurinen, eftersom de natriumjoner som pumpats ut från epitelcellerna ger upphov till ett ökat osmotiskt tryck i vävnaden utanför.Vattenupptaget sker både genom och mellan epitelcellerna. (Principerna bakom osmotiskt tryck förklaras i faktaruta 5.3.) Upptagna natriumjoner och vatten samlas i interstitiet, utrymmet mellan cellerna, och förs slutligen tillbaka till blodbanan.

A

cellvägg i njurtubuli

epitelcell Na+/K+

insidan av den uppåtgående delen av Henles slynga

Na+/K+/2Cl– upptag

pump loopdiuretika

B

början av distala tubuli (insidan) epitelcell Na+/K+

Na+/Cl– upptag

pump tiazider

Henles slynga

Utvärderingsexemplar

När primärurinen kommer till Henles slynga återstår ungefär en tredjedel av dess volym.5 I den uppåtgående delen av Henles slynga reabsorberas natriumjoner via en transportör som tar upp natriumjoner tillsammans med kaliumjoner och kloridjoner från insidan av nefronet (bild 5.20 A). Transporten drivs av den låga koncentrationen av natriumjoner och den negativa laddning som skapas intracellulärt med hjälp av en basolateral energikrävande natrium/kalium-pump, på samma sätt som i proximala tubuli. Det är viktigt att påpeka att vatten inte tas upp tillsammans med jonerna i den här delen av nefronet, eftersom dessa epitelceller inte släpper igenom vatten.

BILD 5.20. A. I den uppåtgående delen av Henles

slynga reabsorberas natriumjoner via en särskild transportör som tar upp en natriumjon tillsammans med en kaliumjon och två kloridjoner från insidan av nefronet. Denna transportör hämmas av loopdiuretika. B. I distala tubuli reabsorberas natriumjoner via en särskild transportör som tar upp en natriumjon tillsammans med en kloridjon från insidan av nefronet. Denna transportör hämmas av tiazider.

Vävnaden utanför blir därför hyperton. Urinen som lämnar Henles slynga kommer däremot att vara hypoton, dvs. utspädd, med låg saltkoncentration. Det får konsekvenser för vattenupptaget i samlingsrören.

5. Namnet Henles slynga kommer ifrån den

tyske anatomen Friedrich Henle (1809–1885).

njuren | 193

4096_FARMAKOLOGI 157-220.indd 193

09-04-16 13.58.33

Distala tubuli I nästa del av nefronet, distala tubuli, kommer ytterligare natriumjoner att reabsorberas från primärurinen. Återigen är det den låga koncentrationen av natriumjoner intracellulärt som driver upptaget av natriumjoner från distala tubuli, den här gången tillsammans med kloridjoner (bild 5.20 B).Vatten tas inte upp här heller, vilket innebär att urinen späds ut ytterligare. Nu återstår endast en liten andel natriumjoner i nefronet jämfört med den stora mängden i primärurinen. Upptaget av natriumjoner i slutet av distala tubuli och i början av samlingsrören finjusteras med hjälp av steroidhormonet aldosteron. Aldosteron är ett natriumsparande hormon som insöndras i blodbanan från binjurebarken. Det sker bland annat när natriumkoncentrationen i blodet är låg eller när kaliumkoncentrationen är hög. Peptiden angiotensin II, en produkt från renin-angiotensin-systemet stimulerar också aldosteronsekretion. Aldosteron underlättar upptaget av natriumjoner i slutet av distala tubuli genom att stimulera produktionen av särskilda transportproteiner och natriumkanaler (bild 5.21). Receptorn för aldosteron är belägen intracellulärt. Eftersom aldosteron är en fettlöslig steroid kan hormonet lätt ta sig igenom cellmembran och söka upp sin receptor. När aldosteron har bundit till receptorn vandrar aldosteronreceptorkomplexet in i cellkärnan och binder till DNA. Det resulterar i att olika gener uttrycks och proteiner bildas. Bland annat bildas fler natriumkanaler i det apikala membranet. Dessutom bildas fler natrium/kalium-pumpar (bild 5.21). Aldosteronstimuleringen resulterar alltså i att mer natriumjoner och vatten tas tillbaka till kroppen på bekostnad av kalium- och vätejoner som försvinner ut med urinen. Denna vätskesparande effekt leder till att blodtrycket ökar.

amilorid

epitelcell Na+/K+ pump

fler Na+/K+ pumpar bildas

fler Na+ kanaler öppnas

Na+/K+ pump Na+/K+ pump

aldosteronreceptorantagonist

aldosteronreceptor

insidan av distala tubuli/ samlingsrör

aldosteron

BILD 5.21. Aldosteron binder in till aldosteron-

receptorn som ligger intracellulärt i epitelceller i slutet av distala tubuli. Aldosteron underlättar upptaget av natriumjoner i det apikala cellmembranet i utbyte mot kalium- och vätejoner vilka utsöndras med urinen. Stimulering av aldosteronreceptorn leder också till ökad produktion av natrium-kaliumpumpar som pumpar natriumjoner ut ur cellen och tillbaks till blodbanan. Aldosteronreceptorantagonister motverkar aldosterons natriumsparande effekter. Amilorid däremot binder till natriumkanaler i det apikala cellmembranet och blockerar natriumupptaget här. Resultatet blir att fler natriumjoner, och mer vatten, utsöndras med urinen och att en minskad mängd kaliumjoner försvinner ut ur kroppen.

Utvärderingsexemplar Samlingsrören

Mot slutet av nefronet, efter distala tubuli, slås flera nefron ihop och bildar samlingsrör. Urinen som ska passera samlingsrören har en låg salthalt, den är hypoton. Omgivningen är dock hyperton. Det är i den här delen av nefronet som urinens saltkoncentration regleras. Den slutgiltiga urinkoncentrationen kan variera från 75 milliosmolar (mosm/liter), mycket utspädd, till 1 400 mosm/liter, mycket koncentrerad.6 Hormonet som styr detta 6. Den normala saltkoncentrationen i blodet är

cirka 300 mosm/liter.

194 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 194

09-04-09 14.07.48

är antidiuretiskt hormon, ADH. Hormonet insöndras i blodet från hypofysens baklob när osmoreceptorer i hjärnan reagerar på att vattenkoncentrationen i kroppen är låg eller att saltkoncentrationen är hög, och när blodvolymen minskar. ADH kallas även för vasopressin, och det utövar sin effekt via G-proteinkopplade vasopressinreceptorer,V-2-receptorer, i samlingsrören. Genomsläpplighet av vatten ökar. Stimuleringen av V-2-receptorer leder till att vattenkanaler, s.k. aquaporiner, inkorporeras i cellmembranet, vilket gör att vatten kan tas upp från urinen i samlingsrören. Upptaget av vatten drivs av att interstitiet och blodet är hypertont. I frånvaro av ADH leds i stort sett allt vatten vidare till urinblåsan. Resultatet blir stora mängder utspädd urin. Alkohol hämmar frisättning av ADH, vilket förklarar varför man kissar mycket efter att ha druckit alkoholhaltiga drycker.

glomerulus

proximala tubuli

distala tubuli

afferent arteriol

4

1

efferent arteriol

3

1. kolsyraanhydrashämmare 2. loopdiuretika 3. tiazider 4. kaliumsparande

2

Henles slynga samlingsrör till urinblåsan BILD 5.22. Schematisk bild som visar var i nefronet

olika diuretikagrupper anses utöva sin diuretiska effekt.

Utvärderingsexemplar Diuretika

Aktiv utsöndring

Under reabsorptionen återförs många filtrerade substanser från primärurinen tillbaka till blodbanan. Nefronen kan också transportera substanser i motsatt riktning, från blodbanan till primärurinen. I proximala tubuli sker t.ex. en omfattande utsöndring av organiska syror och baser med hjälp av bärarprotein. Mekanismen är viktig för kroppens syra–basbalans. Dessutom är många läkemedel organiska syror eller baser, däribland diuretika, och de utsöndras till nefronet via denna transportmekanism. Om en substans filtreras i glomerulus eller utsöndras i proximala tubuli och inte reabsorberas i nefronet kommer dess koncentration att öka cirka 99 gånger under passagen i nefronet, eftersom ungefär 99 % av vattnet reabsorberas. Det här ligger till grund för njurarnas förmåga att koncentrera och avlägsna oönskade ämnen.

Diuretika ökar utsöndringen av urin genom att hämma reabsorptionen av natrium i nefronet. Koncentrationen av natrium ökar i urinen, vilket ”drar med sig” vatten ut från njurarna. Diuretika har flera olika användningsområden: Hjärtsvikt. Diuretika, främst tiazider och loopdiuretika, minskar belastningen på hjärtat genom att minska blodvolymen. Diuretika används speciellt hos hjärtsviktspatienter med vätskeansamling, ödem. Hypertoni. Diuretika, främst tiazider, minskar blodvolymen och har kärlvidgande egenskaper på arterioler, vilket innebär sänkt kärlmotstånd. Effekten på arterioler är oberoende av de urindrivande effekterna. Tillsammans leder de till sänkt blodtryck. njuren | 195

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 195

09-04-09 14.07.49

Ödem. Diuretika ökar natrium- och vätskeutsöndringen från kroppen. När mängden natriumjoner i kroppen minskar så minskar även den extracellulära vätskevolymen. På så vis kan ödem, dvs. extracellulära vätskeansamlingar, minskas. Exempel på vätskeansamlingar är underbensödem vid hjärtsvikt, hjärnödem, och ödem i buken vid skrumplever. Diuretika indelas i olika grupper beroende på verkningsmekanism (bild 5.22). De viktigaste grupperna är loopdiuretika, tiazider, och kaliumsparande diuretika som aldosteronantagonister.

Loopdiuretika BUMETANID

ETAKRYNSYRA

FUROSEMID

TORASEMID

Farmakokinetik. I blodbanan binder loopdi-

uretika i hög utsträckning till plasmaproteiner, vilket innebär att endast några procent kommer att cirkulera fritt i blodet. Eftersom endast fritt läkemedel filtreras borde därför koncentrationen av loopdiuretika vara låg i nefronet där det ska utöva sin effekt. Men som nämnts ovan finns det bärarprotein i proximala tubuli som har till uppgift att utsöndra organiska syror, som loopdiuretika, till nefronet. Läkemedlet följer sedan med primärurinen till den uppåtgående delen av Henles slynga, där det blockerar transporten av natrium. En stor mängd vatten tas upp under passagen genom nefronet, medan loopdiuretika stannar kvar. Koncentrationen av loopdiuretika kommer därför att vara betydligt högre i nefronet där det har sin effekt, än i blodet där eventuella biverkningar kan uppstå. Loopdiuretika har en snabbt insättande effekt, redan 30–60 minuter efter administrering. Den diuretiska effekten varar cirka 4–6 timmar. Furosemid är det mest använda preparatet. Bumetanid har högre oral biotillgänglighet och är mera potent.Torasemid har en något längre verkningstid.

Utvärderingsexemplar

Verkningsmekanism. Loopdiuretika häm-

mar Na+/K+/2Cl–-co-transporten i den uppåtgående delen av Henles slynga (se bild 5.20 A). Den diuretiska effekten beror på två saker: 1. Fler natriumjoner stannar kvar i nefronet, vilka osmotiskt drar med sig vatten.

Biverkningar

2. Na /K /2Cl -co-transporten gör interstitiet runt Henles slynga hypertont, vilket är en förutsättning för vätskeupptag i samlingsrören. När co-transporten blockeras minskar förmågan att ta upp vatten i samlingsrören.

Se nedan under biverkningar av tiazider.

Resultatet av loopdiuretikabehandling blir alltså ökad utsöndring av natriumjoner och vatten, en effekt som kommer mycket snabbt efter administration. Loopdiuretika ger kraftig diuretisk effekt eftersom de blockerar en del av nefronet där normalt ungefär en femtedel av alla filtrerade natriumjoner tas upp, och eftersom denna hämning inte kan kompenseras speciellt mycket i senare avsnitt av nefronet.

Verkningsmekanism. Tiaziderna utövar sin

+

+

-

Tiazider BENDROFLUMETIAZID

HYDROKLOROTIAZID

METOLAZON

verkan i början av distala tubuli där de blockerar natriumkloridtransportören (se bild 5.20 B). Blockeringen ökar natrium- och vattenutsöndringen. Den urindrivande effekten är mindre än för loopdiuretika, eftersom bara cirka 5 % av filtrerade natriumjoner tas upp via denna transportör. Tiazider används dock mycket eftersom man ofta eftersträvar

196 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 196

09-04-09 14.07.49

en mer begränsad urindrivande effekt, t.ex. vid behandling av högt blodtryck. Metolazon kan ur kemisk synvinkel inte kallas för en tiazid men verkar på samma sätt.

Kaliumsparande diuretika

Farmakokinetik. Tiazider utsöndras från

Verkningsmekanism. Aldosteronantagonister är kompetitiva antagonister till den intracellulära aldosteronreceptorn i slutet av distala tubuli (se bild 5.21). De motverkar alltså aldosterons natriumsparande effekt, vilket medför ökad natriumutsöndring medan kalium- och vätejoner sparas. Den diuretiska effekten är normalt ganska måttlig, eftersom det mesta av natriumjonerna redan har reabsorberats i tidigare avsnitt av nefronet. Endast 2 % av njurarnas natriumupptag sker med hjälp av aldosteron. Aldosteronantagonisterna kan användas tillsammans med loopdiuretika och tiazider för att minska risken för hypokalemi. Behandling med aldosteronantagonister som tillägg till standardterapi har visats minska dödligheten hos patienter med hjärtsvikt i anslutning till akut hjärtinfarkt. Eftersom den diuretiska effekten av aldosteronantagonister är ganska måttlig, är det troligt att en del av de positiva effekterna vid hjärtsvikt inte är relaterade till effekter på njuren utan till skyddande effekter direkt på hjärtat.

blodbanan till proximala tubuli via aktiv transport. Effekten av tiazider inträder långsammare än hos loopdiuretika, men verkningstiden är betydligt längre. Vissa tiazider har en verkningstid på över 24 timmar. Biverkningar av loopdiuretika och tiazider. Vätskeförlusterna kan leda till blod-

trycksfall. Låga serumkoncentrationer av natrium, hyponatremi, kan dessutom orsaka förvirring och medvetslöshet. Samtidigt som kroppen förlorar natrium går alltid en del kalium förlorat, vilket kan ge hypokalemi. Hypokalemi kan motverkas genom att loopdiuretika kombineras med kaliumsparande diuretika (se nedan). Det går givetvis också att kompensera med tillskott av kalium. I distala tubuli finns ett utbyte mellan natrium- och vätejoner. Loopdiuretika och tiazider ökar mängden natriumjoner i urinen, vilket även ökar förlusten av vätejoner. Detta kan leda till metabol alkalos, alltså ett förhöjt pH-värde i blodbanan. Ett högt pH-värde ökar retbarheten i hjärnan och kan leda till bland annat kramper. Loopdiuretika och tiazider utsöndras aktivt från blodet till proximala tubuli. En kroppsegen slaggprodukt, urinsyra, avlägsnas från kroppen via samma transportmekanism. Följden av diuretikabehandling blir även att urinsyra inte avlägsnas lika effektivt, eftersom transportmekanismen delvis är ”upptagen”. Höga urinsyranivåer i blodet kallas för hyperurikemi och ökar risken för giktanfall. Tiaziderna ökar även blodglukosnivåerna. Mekanismen för detta är okänd. Hörselnedsättning är en sällsynt och oftast övergående biverkning efter behandling med loopdiuretika.

Aldosteronantagonister EPLERENON

SPIRONOLAKTON

Utvärderingsexemplar Farmakokinetik.

Spironolakton är en prodrug. Den är i sig själv inaktiv men omvandlas av levern till den aktiva metaboliten kanrenon.

Biverkningar. Eftersom de här preparaten

sparar kalium- och vätejoner kan de orsaka hyperkalemi och metabol acidos, lågt pH i blodet. Spironolakton och aldosteron är steroider och besläktade med könshormonerna testosteron och östrogen. Spironolaktons aktiva metabolit kanrenon är inte särskilt selektiv för aldosteronreceptorer. Den binder även till receptorer för testosteron och östronjuren | 197

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 197

09-04-09 14.07.49

gen och kan orsaka hormonella biverkningar som impotens och brösttillväxt hos män och menstruationsrubbningar hos kvinnor. Eplerenon är mer selektiv för aldosteronreceptorer och tycks inte ge hormonella biverkningar.

Övriga kaliumsparande diuretika AMILORID

Verkningsmekanism. I likhet med aldosteronantagonister verkar amilorid genom att hämma reabsorptionen av natriumjoner i slutet av distala tubuli och minskar därför även utsöndringen av kaliumjoner och vätejoner (se bild 5.21). Amilorid verkar genom att blockera en natriumkanal i epitelcellernas apikala membran som kallas för epiteliala natriumkanalen (ENaC). Läkemedlet verkar alltså oberoende av aldosteron men vid samma avsnitt i nefronet. Amilorid har inte heller särskilt stor diuretisk effekt men kan användas i kombination med tiazider och loopdiuretika för att motverka hypokalemi.

men som har bättre diuretisk effekt än acetazolamid. Dessa substanser var tiazider och loopdiuretika, som alltså är kemiskt besläktade med acetazolamid men som verkar på annat sätt i nefronet. Verkningsmekanism.

När natriumjoner reabsorberas i proximala tubuli sker det ofta i utbyte mot vätejoner. Detta är ett sätt för njuren att balansera kroppens syra–basbalans. Kolsyraanhydrashämmare motverkar bildandet av vätejoner i epitelceller genom att hämma det enzym, kolsyraanhydras, som spjälkar kolsyra till vätejoner och bikarbonatjoner. Därmed hämmas utbytet av vätejoner med natriumjoner.

Biverkningar. Metabol acidos kan uppstå

när utsöndringen av vätejoner stoppas.

Osmotiska diuretika

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Preparaten kan i likhet med aldosteronantagonisterna ge upphov till hyperkalemi.

Kolsyraanhydrashämmare ACETAZOLAMID

Kolsyraanhydrashämmare används sällan som diuretika eftersom den diuretiska effekten är måttlig. De kan dock användas för att minska bildningen av ögonkammarvätska vid glaukom. Acetazolamid är en sulfonamid och utvecklades ursprungligen som antibakteriell substans. Det visade sig dock att den även har diuretiska egenskaper genom att den hämmar enzymet kolsyraanhydras (se nedan). På 1950- och 60-talen utvecklades andra sulfonamider som inte hämmar kolsyraanhydras

MANNITOL

Verkningsmekanism. Osmotiska diuretika injiceras i blodbanan och ges i så hög dos att de utgör en stor del av de lösta ämnena i blodcirkulationen och primärurinen, vilket leder till ökat osmotiskt tryck. Det höga osmotiska trycket kommer att ”binda” vattnet kvar i nefronet, med ökad vätskeutsöndring som följd. Eftersom osmotiska diuretika måste ges intravenöst används de endast i akuta situationer som t.ex. för att minska vätsketrycket i hjärnan efter olyckor eller vätsketrycket i ögat vid akut glaukom.

198 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 198

09-04-09 14.07.49

SAMMANFATTNING NJUREN

Blodet

Loopdiuretika är den diuretikagrupp som har den största vätskedrivande effekten. Effekten + + – medieras genom att Na /K /2Cl -upptaget i den uppåtgående delen av Henles slynga hämmas.

ERIK LINDSTRÖM

Tiazider har en mildare diuretisk effekt. Effekten medieras genom att natriumupptaget i början av distala tubuli blockeras.

Blodet har en rad livsviktiga funktioner, som att föra fram syre och näringsämnen till kroppens celler och att avlägsna slaggprodukter. En förutsättning för detta är att blodet cirkulerar i kroppens blodkärl, men vid kärlskada måste blodet snabbt koagulera för att förhindra blödningar. Ordet koagulera kommer från latinets coagulare som betyder stelna. Normalt råder balans mellan komponenter som stimulerar och motverkar koagulationen. Blodets koagulation är beroende dels av att blodplättarna, trombocyterna, aktiveras och dels av den s.k. koagulationskaskaden. Båda processerna aktiveras i samband med kärlskada. Resultatet blir att trombocyter och blodplasmans trådämne fibrin tillsammans bildar ett geléartat koagel som stoppar blödningen.

Loopdiuretika och tiazider kan ibland orsaka hypokalemi. Detta kan motverkas genom att de kombineras med kaliumsparande diuretika som aldosteronantagonisten spironolakton eller amilorid. Kaliumsparande diuretika verkar genom att minska natriumupptag och öka kaliumupptag i slutet av distala tubuli.

PRODUKTTABELL. Njuren

Utvärderingsexemplar

Substansnamn

Produktnamn

LOOPDIURETIKA

Bumetanid

Burinex

Furosemid

Lasix m.fl.

Torasemid

Torem m.fl.

Försvar vid kärlskada

TIAZIDER

Bendroflumetiazid

Salures

Hydroklorotiazid

Esidrex

KALIUMSPARANDE DIURETIKA

Spironolakton

Aldactone m.fl.

Eplerenon

Inspra

Amilorid

Midamor

KOLSYRAANHYDRASHÄMMARE

Acetazolamid

Diamox

OSMOTISKA DIURETIKA

Mannitol

Mannitol

Reaktionen på en kärlskada kan delas in i tre steg: kärlsammandragning, trombocytaktivering och aktivering av koagulationskaskaden. Först sker en kontraktion av blodkärlet för att minska blodflödet och därmed också blodförlusten. Strax efteråt aktiveras trombocyter.

Trombocytaktivering Trombocyter är små, kärnlösa celler som cirkulerar i blodet. De binder med stark attraktionskraft till proteinet kollagen. Men i intakta blodkärl kommer de inte i kontakt med kollagen, eftersom detta befinner sig innanför det lager av endotelceller som löper längs kärlens insida. Endotelcellerna utsöndrar blodet | 199

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 199

09-04-09 14.07.50

A

B

C

ADPreceptor

ADP

GP IIb/IIIareceptor

trombocytaggregering

aktiverad trombocyt trombocyt

fibrinogen

BILD 5.23. ADP stimulerar trombocyter via ADP-receptorer (även kallade P2Y-receptorer). Det leder till

frisättning av ytterligare ADP (och även tromboxan A2) som binder till receptorer på nya trombocyter vilka i sin tur aktiveras (A). Trombocyterna ändrar utseende efter aktivering, och GP IIb/IIIa receptorer dyker upp på cellens yta som möjliggör bryggning mellan trombocyter (B). Fibrinogen fungerar som en länk mellan dessa GP IIb/IIIa receptorer. Slutresultatet blir trombocytaggregering som täpper till det skadade kärlet (C).

dessutom ämnen som dämpar trombocyternas aktivitet och hindrar inbindning till kollagen. I samband med kärlskador exponeras kollagen för blodet. Trombocyterna binder till kollagenet vid det skadade stället och aktiveras7, vilket leder till att de klumpar ihop sig över skadan, aggregerar, och stoppar blödningen.

Negativt laddade fosfolipider dyker också upp på cellytan hos aktiverade trombocyter. Dessa negativa laddningar fungerar som inbindningställen för koagulationsfaktorer (se nedan).

Utvärderingsexemplar

Aggregation När trombocyterna aktiverats frisätter de s.k. aggregationsfaktorer som tromboxan A2 och adenosindifosfat, ADP. Tromboxan och ADP gör att speciella aggregationsreceptorer, s.k. GP IIb/IIIa-receptorer, aktiveras på trombocyternas yta (bild 5.23).8 Det är GP IIb/IIIa-receptorerna som gör att trombocyterna kan binda till varandra. Receptorerna binder dock inte direkt till varandra utan med det blodburna proteinet fibrinogen som länk. Resultatet blir att en mängd trombocyter aggregerar där skadan skett. 7. Ett protein som heter von Willebrand-faktorn

bidrar till trombocyternas inbindning till kollagen. 8. GP står för glykoprotein, ett protein med sockergrupper påkopplade.

Koagulationskaskaden

Vid större kärlskador räcker inte trombocytaktiveringen till för att stoppa blodförlusten, utan då aktiveras även koagulationskaskaden. Kaskaden initieras antingen via en inre eller via en yttre aktiveringsväg.

Den inre aktiveringsvägen Den inre aktiveringsvägen börjar med att ett protein kallat koagulationsfaktor XII aktiveras (bild 5.24). Faktor XII finns i blodet och aktiveras, liksom trombocyter, när blodet kommer i kontakt med kollagen. Därefter fungerar den som ett proteas, alltså ett proteinspjälkande enzym. Den klyver och aktiverar faktor XI, samt klyver och aktiverar faktor IX. Aktiverad faktor IX, aktiverade trombocyter och aktiverad faktor VIII bildar därefter ett komplex som aktiverar faktor X. Den inre aktiveringsvägen sammanfattas i bild 5.24.

200 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 200

09-04-09 14.07.50

XIIa XII

aktiverad trombocyt XIa

XI

IXa inre aktiveringsväg

VIII IX

IXa Xa

X

VII

endotelceller

+ TP

TP VIIa

yttre aktiveringsväg

kollagenfibrer TP: tromboplastin a: aktiverad faktor TP BILD 5.24. Bilden visar mekanismen bakom de första stegen i blodets koagulation. I den inre aktiveringsvägen finns alla komponenter i blodet. Faktor XII som finns i blodbanan binder till kollagen som exponeras vid kärlskada. Detta leder till en kaskad där faktor X aktiveras i slutändan. Den yttre aktiveringsvägen däremot startas av tromboplastin(TP)frisättning från skadad vävnad. TP bildar komplex med faktor VII som i sin tur aktiverar faktor X. Aktiverade koagulationsfaktorer i bilden är mörkgröna och indikerade med ”a”. Effekterna av faktor X på blodets koagulation beskrivs vidare i bild 5.25.

Utvärderingsexemplar

Den yttre aktiveringsvägen Den yttre aktiveringsvägen börjar med att cellerna i skadad vävnad frisätter tromboplastin, även kallat vävnadsfaktor, som binder till faktor VII i blodet. Tromboplastin–faktor VII-komplexet klyver faktor X till aktiv faktor X. Både den yttre och inre aktiveringsvägen leder alltså till en aktivering av faktor X (se bild 5.24). Den yttre aktiveringsvägen är troligen viktigast.

Aktivering av trombin Nästa steg i koagulationskaskaden är att aktiverad faktor X, tillsammans med bland annat faktor V, fosfolipider och kalciumjoner på trombocyternas membran, bildar ett komplex som klyver protrombin till trombin (bild 5.25). Faktor X klarar att ensamt spjälka protrombin till trombin, men i närvaro av komplexet sker omvandlingen 30 000 gånger fortare.

Trombin har sedan en mängd olika egenskaper som stimulerar koagulationen: IIa (trombin)

II

Xa

(protrombin)

V kalciumjoner

aktiverad trombocyt

BILD 5.25. Aktiv faktor X (Xa) klyver bort ett fragment av protrombin (faktor II) som omvandlas till aktivt trombin (IIa). Positivt laddade kalciumjoner reagerar med negativt laddade koagulationsfaktorer och på det viset förstärker reaktionen. Detta sker ofta i närvaro av aktiverade trombocyter.

blodet | 201

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 201

09-04-09 14.07.50

trombin

fibrinogen

trombin

fibrin fibrin

fibrinogen

fibrintråd BILD 5.26. Polymerisering. Trombinmolekyler

klyver bort en del från fibrinogenmolekyler. När dessa ändar har klyvts bort kan kvarvarande fibrinmolekyler binda till varandra och bilda långa fibrintrådar – fibrinmolekylerna polymeriseras.

Klyvning av fibrinogen till fibrin. Fibrinmolekylerna binder sedan till varandra, dvs. polymeriserar, och bildar starka fibrintrådar (bild 5.26).

emellertid många koagulations- och trombocythämmare som bromsar kaskaden och förhindrar att koagulationen sprider sig från skadade kärlavsnitt till friska delar. De viktigaste faktorerna är: ett jämnt och oskadat lager av endotelceller längs insidan av blodkärlsväggen. Detta motverkar inbindning av koagulationsfaktorer och trombocyter. antitrombin III, som finns i blodet. Det inaktiverar trombin och faktorerna IX, X, XI och XII. heparansulfat, som ligger längs insidan av kärlens endotelceller. Det fungerar som en katalysator till antitrombin III och ökar därmed dess aktivitet. prostaglandin I2, även kallat prostacyklin. Prostacyklin frisätts från kärlväggen, binder till trombocyterna och hämmar aggregationen.

Utvärderingsexemplar

Aktivering av faktor XIII, som förstärker fibrintrådarna. Aktivering av faktorerna V, IX, X, XI, XII. Trombin stimulerar på så sätt sin egen bildning. Aktivering och aggregering av trombocyter.

Sammanfattningsvis kan en blödning begränsas av två huvudkomponenter, dels aggregerade trombocyter, dels fibrintrådar som bildar ett nät runt trombocytpluggen och fixerar den vid kärlväggen.

Fibrinolys

När kärlskadan är läkt har koaglet fullgjort sin funktion och löses upp. Denna process kallas för fibrinolys. Proteaset som bryter sönder fibrintrådarna kallas plasmin (bild 5.27). Plasmin bildas från ett inaktivt protein, plasminogen. Klyvningen av plasminogen utförs av en s.k. vävnadsplasminogenaktivator, tPA9, som frisätts från endotelceller i kärlväggen när kärlskadan är läkt. När skadan läkt bildas alltså plasmin som bryter sönder fibrintrådarna så att koaglet upplöses.

Mekanismer som motverkar trombocytaktivering och koagulation Koagulationskaskaden kännetecknas av fenomenet ”positiv feedback”. Det innebär att de komponenter som har bildats, t.ex. trombin, kan stimulera sin egen bildning. Om detta fick fortgå obehindrat skulle snart allt blod i cirkulationen koagulera. I kroppen finns

9. t kommer från engelskans tissue.

202 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 202

09-04-09 14.07.51

endotelceller

tPA

plasmin

VITAMIN K1

plasminogen

fibrintråd

att tas upp från tarmen. Vitamin K är egentligen ett samlingsnamn för flera substanser som har vitamin K-effekt. Vitamin K1 produceras av växter, bland annat av gröna bladgrönsaker, medan vitamin K2 produceras av tarmbakterier.

nedbrytningsprodukter

tPA: vävnadsplasminogenaktivator BILD 5.27. Fibrinolys. Vävnadsplasminogenaktivator (tPA) klyver plasminogen till plasmin. Plasmin i sin tur klyver och löser upp fibrintrådar.

Läkemedel vid ökad blödningsbenägenhet

Vitamin K1 ges för att motverka vitamin Kbrist. Det ges t.ex. till nyfödda barn under det första levnadsdygnet eftersom de inte har utvecklat någon tarmflora och därför saknar förmåga att själva bilda vitamin K. Det fungerar också som motgift vid överdosering med warfarin, som är en sorts vitamin Khämmare (se nedan).

Blödarsjuka (hemofili) och von Willebrands sjukdom Brist på en enskild koagulationsfaktor leder ofta till ökad blödningsbenägenhet. Hemofili A orsakas av brist på faktor VIII, medan hemofili B orsakas av brist på faktor IX. Omkring 600 personer i Sverige lider av hemofili A, medan ungefär 200 har hemofili B. Det är nästan enbart män som drabbas, medan kvinnor är anlagsbärare. Patienter som har blödarsjuka blöder inte mer intensivt vid skada än friska, men däremot blöder de under längre tid. Relativt lindriga skador kan leda till blodförluster under dagar eller veckor, vilket kan vara livshotande. Den finske läkaren Erik von Willebrand upptäckte 1925 att en grupp individer med ökad blödningsbenägenhet saknade en viss faktor i blodet. Sjukdomen påminde om hemofili, men den här sjukdomsvarianten drabbade kvinnor lika ofta som män. Faktorn som saknades döptes så småningom till von Willebrand-faktorn (vWF). I blodet bildar vWF komplex med faktor VIII, vilket behövs för att faktor VIII ska fungera ordent-

Utvärderingsexemplar

Blödningsbenägenhet

Sjukdomar som leder till ökad blödningsbenägenhet är tämligen ovanliga. Ökad blödningsrisk uppkommer när det råder brist på någon av koagulationsfaktorerna eller på trombocyter. Även rubbningar i trombocyternas funktion, eller i det fibrinolytiska systemets funktion kan orsaka blödningar. Här följer några exempel på tillstånd med ökad blödningsbenägenhet.

Vitamin K-brist Syntesen av protrombin, faktorerna VII, IX och X sker i levern och är beroende av vitamin K (K som i koagulationsvitamin). I samband med leversjukdom minskar produktionen av dessa koagulationsfaktorer, bland annat som en följd av minskat vitamin Kupptag från tarmen. Att upptaget minskar vid leversjukdom kan förklaras av att vitamin K är fettlösligt och behöver leverns gallsalter för

blodet | 203

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 203

09-04-09 14.07.51

ligt. Men vWF fungerar också som en brygga mellan kärlväggens kollagen och trombocyterna. Cirka 50 personer i Sverige har den svåraste formen av von Willebrands sjukdom med total avsaknad av faktorn, medan betydligt fler har mildare former. DESMOPRESSIN

FAKTOR VIII

FAKTOR IX

Desmopressin är en vasopressinanalog som frisätter faktor VIII och vWF från endotelceller och trombocyter och som därmed ökar deras nivåer i blodbanan. Behandling med desmopressin förutsätter förstås att patienten har förmågan att producera dessa faktorer. Blödarsjuka kan behandlas genom ersättningsterapi med faktor VIII respektive faktor IX. Faktorerna måste ges som injektion eller infusion, eftersom de inte absorberas från mag–tarmkanalen. En del faktor VIII-koncentrat innehåller också vWF och kan användas vid den svårare varianten av von Willebrands sjukdom.

nolytiska läkemedel. Dessa beskrivs utförligt nedan. Här ges först en bakgrund till olika typer av tromboser.

Trombos Trombos innebär onormalt bildat koagel i blodkärl. Trombosen kan växa sig så stor att den helt täpper igen kärlet och stryper blodflödet. Om detta sker i hjärtats kranskärl får man en hjärtinfarkt, och sker det i hjärnan får man stroke. Alternativt kan delar av tromboserna lossna, följa med cirkulationen och sedan fastna i smalare kärl ute i kärlsystemet. Sådana cirkulerande trombosfragment kallas för embolier.

Arteriella tromboser Tromboser i artärer uppkomer främst när endotelcellslagret är skadat, t.ex. som en följd av högt blodtryck eller ateroskleros. Kärlskadan aktiverar trombocyter och koagulationskaskaden. Dessa tromboser består mest av trombocyter med viss fibrinförstärkning. Embolier från arteriella tromboser fastnar ofta i mindre artärer i hjärnan eller i njurarna.

Utvärderingsexemplar

TRANEXAMSYRA

Tranexamsyra binder till plasminogen och blockerar därmed dess omvandling till plasmin. Det leder till förkortad blödningstid och används vid olika tillstånd där man vill stoppa blödning, t.ex. efter tandoperationer eller vid rikliga menstruationsblödningar.

Läkemedel mot trombos Att kunna förhindra blodförlust genom koagulation och trombocytaktivering är nödvändigt för överlevnaden. Processerna kan dock överaktiveras och ge upphov till proppar, tromboser, vilket är en av de vanligaste dödsorsakerna i västvärlden. De viktigaste läkemedelsgrupperna mot trombos är antikoagulantia, trombocythämmare och fibri-

Venösa tromboser Venösa tromboser beror ofta på för låg fysisk aktivitet, t.ex. vid sängliggande efter en operation. Andra riskfaktorer är övervikt, rökning, graviditet, p-piller och trauma. När blodflödet stagnerar kan koagulationsfaktorer ansamlas lokalt, oftast i vener i benen. Den här typen av tromboser består mest av fibrin. Venösa tromboser kan ge upphov till embolier som fastnar i lungornas blodkärl, vilket kan vara livshotande eftersom syreupptaget minskar från de delar av lungan där blodflödet avstannat.

204 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 204

09-04-09 14.07.51

mogen faktor

prekursor

Behandlingsstrategi vid trombosrisk Primärprofylax och sekundärprofylax Primärprofylax innebär att man inför t.ex. operationer behandlar med antikoagulantia för att förebygga risken för trombos och embolier. Vanligen används antitrombin IIIaktiverare som heparin för detta, eftersom effekten är snabbt insättande (se nedan). Sekundärprofylax innebär att förebygga risken för en ny trombos eller emboli efter att en sådan redan inträffat. Detta pågår vanligen under längre tid, och då används vanligen warfarin som kan ges peroralt.

Antikoagulantia Vitamin K-antagonister WARFARIN

VII, IX, X, el. trombin

oxiderad vitamin K

vitamin K

warfarin vitamin Kreduktas BILD 5.28. Warfarinets verkningsmekanism. Vitamin K kopplar på karboxylgrupper på flera koagulationsfaktorer. Faktorerna blir negativt laddade i denna del av molekylen (minustecken), vilket är nödvändigt för att de ska mogna och kunna så småningom fungera på ett optimalt sätt. Vitamin K oxideras under denna process och behöver återföras till utgångsläget med hjälp av enzymet vitamin Kreduktas. Warfarin hämmar detta enzym, vilket gör att vitamin K förblir i sin oxiderade, inaktiva form. Detta gör att ovanstående koagulationsfaktorer inte kan mogna och fungera på ett optimalt sätt..

Utvärderingsexemplar

På 1920-talet i Nordamerika inträffade en mystisk blödningsepidemi hos boskap. De hade just börjat beta klöver. Sommaren hade varit ovanligt regnig, och en del av klövern hade ruttnat. Ämnet som hade bildats i den ruttnade klövern var dikumarol. På 1940-talet tillverkades en variant av dikumarol, nämligen warfarin, som främst användes som råttgift. Råttorna dog av inre blödningar. Tanken att använda warfarin till människor med tromboser var lockande, men risken för kraftiga blödningar ansågs vara för stor. Ett misslyckat självmordsförsök med stora mängder warfarin ändrade på inställningen, och medlet godkändes för användning till människor 1954. Numera ges warfarin årligen till miljontals patienter för att motverka trombosbildning. Verkningsmekanism. Warfarin kan beskri-

vas som en vitamin K-hämmare. Vitamin K karboxylerar vissa aminosyror i faktor VII,

IX, X och protrombin (bild 5.28). Koagulationsfaktorerna blir negativt laddade och därmed funktionella.10 I samband med karboxyleringen oxideras vitamin K och blir då inaktivt. Enzymet vitamin K-reduktas återaktiverar sedan vitamin K. Det är just vitamin K-reduktas som hämmas av warfarin, vilket alltså leder till att vitamin K förblir i sin oxiderade form och därmed inaktivt.Vid warfarinbehandling sjunker därför mängden funktionella faktorer VII, IX, X och protrombin i blodet. Farmakokinetik. Warfarin absorberas väl

från mag–tarmkanalen. Trots att den högsta warfarinnivån i blodet uppnås redan efter en timme, märks den koagulationshämmande 10. Den negativa laddningen krävs för att koa-

gulationsfaktorerna ska komma nära varandra och bilda komplex på trombocyters cellyta, som är täckt av positivt laddade kalciumjoner.

blodet | 205

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 205

09-04-09 14.07.52

effekten inte förrän efter ungefär två dygn. Det beror på att warfarin endast hämmar nybildning av funktionella koagulationsfaktorer och inte de faktorer som redan finns i blodet. Effekten märks alltså inte förrän dessa har brutits ned och avlägsnats från blodbanan, vilket alltså tar minst två dagar. Om man önskar snabb effekt kombinerar man därför med lågmolekylärt heparin under de första dagarnas behandling (se nedan). Halveringstiden för warfarin är lång, cirka två dygn, vilket gör att effekten efter en dos kvarstår i nästan en vecka. Många andra läkemedel kan förstärka effekten av warfarin genom att förhindra dess nedbrytning eller proteinbindning, vilket ökar risken för blödningar. Hög konsumtion av vitamin K-innehållande mat kan däremot minska effekten av warfarin. Detta är bakgrunden till att patienter som behandlas med vitamin K ska vara försiktiga med mat som spenat och broccoli. Förklaringen är förstås att effekten av att hämma bildning av vitamin K, warfarinets effekt, minskar om vitamin K tillförs med födan.

påverka fostrets koagulation samt ge upphov till fosterskador. Vitamin K eller färskfrusen blodplasma som innehåller koagulationsfaktorer används som motmedel vid warfarinutlösta blödningar.

Antitrombin III-aktiverare HEPARIN

DALTEPARIN

ENOXAPARIN

TINZAPARIN

DANAPAROID

FONDAPARINUX

ANTITROMBIN III

Heparin upptäcktes redan 1916 av den amerikanske medicinstudenten Jay McLean. Han letade egentligen efter koagulationsstimulerande faktorer från levern, men av en slump upptäckte han den hämmande faktorn heparin. Substansen kallades för heparin eftersom den utvinns från lever, som heter hepar på latin. Heparin är en av de äldsta läkemedlen som fortfarande är i klinisk bruk. De första kliniska prövningarna började 1935. Heparin är egentligen en hel familj av långa, negativt laddade polysackarider med varierande storlek som extraheras från olika animaliska vävnader.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Behandling med antikoagu-

lantia innebär en ständig risk för blödningskomplikationer, t.ex. hjärnblödning. Warfarindosen anpassas därför individuellt, och effekten kontrolleras regelbundet under behandlingen (faktaruta 5.4). Warfarin bör inte användas under graviditet, eftersom det kan FAKTARUTA 5.4. INR-test vid warfarinbehandling.

Effekten av warfarinbehandling följs med INR, international normalized ratio. Detta är ett test där man följer hur lång tid det tar för blodet att koagulera och sedan relaterar effekten till ett normalvärde. Högre värden innebär att koagulationen tar längre tid. I normalfallet eftersträvar man INR-värden på 2–3, vilket kan ses som det terapeutiska intervallet. Ligger värdet under har man inte optimalt skydd mot trombos, och ligger det högre ökar risken för allvarliga blödningar.

Verkningsmekanism. Heparin binder till

antitrombin III som finns i blodet. Denna inbindning förändrar strukturen hos antitrombin III och gör att det blir tusen gånger snabbare på att inaktivera faktorerna IX, X, XI, XII samt trombin (bild 5.29). Heparin fungerar alltså som en katalysator. Antitrombin III inaktiverar faktorerna genom att binda till dem så att de inte kan klyva sina vanliga faktorer i koagulationskaskaden. Heparin är en stor polysackarid. Men endast fem sackarider, en pentasackarid, krävs för att binda till antitrombin III. Mindre heparinmolekyler, s.k. lågmolekylärt heparin, är lika effektiva som standardheparin på att katalysera antitrombin IIIs hämmande effekt mot faktor X, men de har mindre effekt på

206 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 206

09-04-09 14.07.52

antitrombin III

antitrombin III faktor IX, X, XI, XII, trombin

A

heparin

faktor X

A

lmw-heparin

molekylärt heparin utan en polysackarid med liknande effekter. Fondaparinux är en syntetisk pentasackarid som är nästan identisk med pentasackaridsekvensen som standardheparin använder för att binda till antitrombin III. Antitrombin III som sådant ges till patienter med antitrombin III-brist. Lågmolekylärt heparin skiljer sig från vanligt heparin i vissa avseenden: Lågmolekylärt heparin hämmar endast faktor X. Lågmolekylärt heparin har längre halveringstid.

B

C

heparin

B

lmw-heparin

Farmakokinetik och biverkningar. På grund av den höga molekylvikten och negativ laddning kan varken heparin eller lågmolekylärt heparin tas upp från mag–tarmkanalen. Substanserna måste därför ges intravenöst eller subkutant. Effekten är så gott som omedelbar efter intravenös administration. Heparin kan därför användas vid akuta situationer som vid lungemboli. Efter subkutan administrering kommer effekten med en halv till en timmes fördröjning. Heparin passerar inte över placentabarriären och kan därför ges till gravida. Den vanligaste biverkningen vid heparinbehandling är blödning. Det räcker dock ofta att avbryta behandlingen för att stoppa blödningen, eftersom heparinets effekt är relativt kortvarig. Protaminsulfat används vid överdosering av heparin. Protaminsulfat är en blandning av basiska, positivt laddade proteiner som binder till den negativt laddade heparinmolekylen, vilken därmed neutraliseras omedelbart.

Utvärderingsexemplar

heparin

C

lmw-heparin

lmw: low molecular weight BILD 5.29. (vänstra delen av bilden) A. Antitrombin III och faktorerna IX, X, XI, XII eller trombin binder till heparin. B. Heparin katalyserar reaktionen mellan antitrombin III och ovannämnda faktorer. C. Antitrombin III-koagulationsfaktor komplexet frisätts varpå heparinmolekylen kan sedan inaktivera fler koagulationsfaktorer med hjälp av antitrombin III. (högra delen av bilden) Mindre heparinmolekyler (lmw-heparin) binder bara antitrombin III, men detta räcker för att hämma faktor X.

övriga koagulationsfaktorer. För att hämma faktor X krävs endast att heparin binder till antitrombin III. För att hämma övriga koagulationsfaktorer måste heparin binda både till antitrombin III och till faktorn (bild 5.29). Många lågmolekylära heparinmolekyler tillverkas genom att standardheparin bryts ned på olika sätt. Dalteparin, enoxaparin och tinzaparin är exempel på lågmolekylära heparinmolekyler. Danaparoid är inte ett låg-

Trombinhämmare DAPIGATRANETEXILAT

LEPIRUDIN,

ARGATROBAN

Verkningsmekanism. Dessa medel binder

direkt till trombinmolekylen och hämmar dess aktivitet. Eftersom trombin stimulerar blodet | 207

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 207

09-04-09 14.07.52

trombocytaktivering och koagulation kan de klassificeras både som antikoagulantia och trombocythämmare. Dapigatranetexilat är en prodrug. Efter oral administrering omvandlas molekylen till den aktiva substansen dapigatran. Dapigatran är en kompetitiv, reversibel trombinhämmare som kan ges peroralt. Lepirudin är en peptid och ett hirudinderivat som tidigare utvanns från blodigeln Hirudo medicinalis. Numera tillverkas den med hjälp av rekombinant DNA-teknik. Lepirudin kan endast ges intravenöst. Argatroban är ett syntetiskt aminosyraderivat som också ges intravenöst. De viktigaste biverkningarna av samtliga substanser är blödningar.

Faktor X-hämmare RIVOXABAN

Trombocythämmare Eftersom trombocyter spelar en central roll i bildandet av tromboser finns det en stor potential hos läkemedel som kan hämma trombocyternas aktivitet.

Coxhämmare ACETYLSALICYLSYRA

Verkningsmekanism. Acetylsalicylsyra (ASA) syntetiserades 1897 av tysken Felix Hoffmann och lanserades som aspirin redan 1899. Därmed slår det heparin när det gäller längst tid på marknaden. ASA är kanske mest känt för sina antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande egenskaper. Det är dock effektivt även som trombocythämmande medel. ASA hindrar aktiveringen och aggregeringen av trombocyter genom att irreversibelt hämma enzymet cyklooxygenas, cox.11 När cox hämmas upphör produktionen av det trombocytaktiverande ämnet tromboxan A2, som bildas i trombocyter. Tyvärr hämmas även bildningen av det trombocythämmande ämnet prostaglandin I2 som bildas i endotelceller. Minskningen av tromboxan kommer dock att vara mest utalad, eftersom trombocyter saknar cellkärnor och därför inte kan bilda nya coxenzymer. Effekten av ASA blir därför permanent i trombocyten, som har en livslängd på 7–10 dagar. Endotelcellerna kan däremot bilda nya coxenzymer, vilket gör att ASA-effekten inte blir lika långvarig på prostaglandin I2-bildningen (bild 5.31).

Utvärderingsexemplar

Verkningsmekanism. Rivoxaban hämmar

selektivt faktor X, som behövs för att klyva protrombin till aktivt trombin. Rivoxaban är alltså ingen trombinhämmare utan verkar ett steg tidigare och hämmar trombinets bildning (bild 5.30). Rivoxabanbehandling ökar också risken för blödningar.

BILD 5.30. Aktivt faktor X (Xa) klyver protrombin

(II) så att trombin bildas. Trombin klyver i sin tur fibrinogen, vilket resulterar i att fibrin bildas. Fibrinmolekyler utgör grunden i fibrintrådar som finns i koagel. Rivoxaban (1) hämmar faktor X, vilket minskar trombinbildningen. Dapigatran (2) hämmar trombin och därigenom bildningen av fibrintrådar. 1. rivoxaban 2. dapigatran

fibrinogen

11. Även reversibla oselektiva coxhämmare som 2 II protrombin

1 Xa

trombin fibrin

ibuprofen och naproxen hämmar bildningen av tromboxan. Denna effekt försvinner dock i takt med att coxhämmaren elimineras. Den trombocythämmande effekten blir därför måttlig. Selektiva cox-2-hämmare saknar trombocythämmande effekt.

208 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 208

09-04-09 14.07.53

trombocyter arakidonsyra

endotelceller arakidonsyra

ASA cox prostaglandin G 2, H2

tromboxansyntetas tromboxan A2

trombocytaktivering

cox prostaglandin G2, H2

prostaglandin I2syntetas prostaglandin I2 trombocythämning

BILD 5.31. Tromboxan A2, som är trombocytaktiverande, och prostaglandin I2, som är trombocythämmande, bildas av arakidonsyra med hjälp av enzymet cyklooxygenas (cox). Acetylsalicylsyra (ASA) hämmar cox och främst bildningen av tromboxan A2, eftersom detta sker i trombocyter som saknar cellkärna. Det bildas inga nya coxmolekyler som kan ersätta dem som är hämmade irreversibelt med ASA. Endotelceller däremot, som har en cellkärna och bildar prostaglandin I2, kan generera nya coxmolekyler som i viss mån kan ersätta dem som är hämmade med ASA.

ADP-antagonister TIKLOPIDIN

KLOPIDOGREL

Verkningsmekanism. Tiklopidin och klopidogrel är irreversibla antagonister till ADPreceptorn. ADP frisätts från trombocyter, vilket i sin tur aktiverar andra trombocyter genom aktivering av den G-proteinkopplade ADP-receptorn P2Y12 på trombocytens cellmembran. Aktivering av P2Y12-receptorer leder till att GP IIb/IIIa aktiveras på trombocytens yta. Som nämnts ovan är GP IIb/ IIIa-receptorerna en förutsättning för att trombocyterna ska kunna aggregera. Om man kombinerar behandling med ADP-antagonister med ASA-behandling får man en additiv trombocythämmande effekt. Biverkningar. Tiklopidin har hämmande effekter på benmärgen, och diarré och illamående är vanligt. Båda preparaten kan naturligtvis orsaka blödningar.

Utvärderingsexemplar

ASA har optimal trombocythämmande effekt vid relativt låga doser. Högre doser har inte bättre effekt, eftersom det då finns risk för att prostaglandin I2-produktionen minskar i samma grad som tromboxan. De antiinflammatoriska, febernedsättande och smärtstillande effekterna hos ASA uppkommer först vid något högre doser. Biverkningar. Biverkningar av ASA, som be-

skrivs närmare i kapitel 4, avsnittet Smärta (se s. 142), är framför allt skador på magslemhinnan och ökad risk för blödningar.

GP IIb/IIIa-hämmare ABCIXIMAB

EPTIFIBATID

TIROFIBAN

Verkningsmekanism. Abciximab är en anti-

kropp riktad mot GP IIb/IIIa-receptorn. Receptorn aktiveras på cellytan vid trombocytaktivering. Fibrinogen bildar tvärbryggor mellan trombocyter via inbindning till aktiva GP IIb/IIIa-receptorer. Abciximab binder till receptorn och hindrar på så vis fibrinogen att binda in. Följden blir att trombocyterna inte kan aggregera. Eptifibatid och tirofiban fungerar på liknade sätt, men dessas molekyler är antagonister till GP IIb/IIIa-receptorn och inte antikroppar. Nackdelen med dessa tre läkemedel är att de måste ges intravenöst. Biverkningar. Risken för blödningar ökar.

Abciximab kan ge trombocytopeni, dvs. ett lågt antal trombocyter i blodet. blodet | 209

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 209

09-04-09 14.07.53

Prostacyklinanaloger

Biverkningar. Behandling

ILOPROST

Verkningsmekanism. Iloprost är en analog till prostacyklin, alltså prostaglandin I2. Prostacyklin är ett trombocythämmande ämne som frisätts från endotelceller. Iloprost binder till prostacyklinreceptorer på trombocyterna. cAMP-mängden ökar intracellulärt, och resultatet blir en hämning av trombocyternas aktivitet. Iloprost ges som intravenös infusion.

BILD 5.32. En sammanfattning av de tänkta verkningsmekanismerna bakom trombocythämmande medel. 1) Minskad bildning av tromboxan A2 (TXA2). 2) Dessa substanser är antagonister till ADP (P2Y)-receptorn. 3) Antagonister till GP IIb/ IIIa-receptorn. 4) Agonist till prostacyklin/prostaglandin I2 (IP)-receptorn. 5) Fosfodiesteras (PDE)hämmare hämmar nedbrytningen av cAMP vilket i sin tur är trombocythämmande.

med iloprost kan medföra en besvärande huvudvärk som biverkning. Detta är inte så förvånande eftersom våra vanligaste huvudvärkstabletter, coxhämmare, verkar genom att hämma bildningen av just prostaglandiner.

Fosfodiesterashämmare DIPYRIDAMOL

Verkningsmekanism. Dipyridamol är en fosfodiesterashämmare. Fosfodiesteras har till uppgift att bryta ned cAMP inuti celler. När fosfodiesteras hämmas minskar nedbrytningen av cAMP i trombocyterna och istället ökar den intracellulära koncentrationen, vilket hämmar trombocyterna. Dipyridamol ges som kapsel och kan användas tillsammans med ASA. Det finns kombinationskapslar där både dipyridamol och ASA ingår.

Utvärderingsexemplar fibrinogen

3

länkar till andra trombocyter

TXA2

aktiverar

5

TP

fosfodiesteras

4

ADP

Ca2+

PGI2

cAMP

cAMP

1 ADP2 receptor

1. ASA, hämmar TXA2 syntes 2. tiklopidin, klopidogrel blockerar ADP-receptorn 3. abciximab, tirofiban blockerar GP IIb/IIIa-receptorn 4. iloprost är en prostacyklinanalog 5. dipyramidol är en fosfodiesterahämmare

trombocytaktiverande

trombocythämmande

trombocyt

210 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 210

09-04-09 14.07.53

Fibrinolytiska läkemedel

A fibrintrådar plasminogen

plasmin

plasminogen

SK

SK

nedbrytningsprodukter

SK: streptokinas B

fibrintrådar

Fibrinolytiska preparat är plasminogenaktivatorer. De löser upp blodproppar genom att omvandla plasminogen till aktivt plasmin, som i sin tur har förmågan att lösa upp fibrintrådar. Plasmin kan dessutom bryta ned koagulationsfaktorer. Fibrinolytiska medel ges direkt efter en konstaterad blodpropp, t.ex. vid akut hjärtinfarkt eller lungemboli. Avsikten är att lösa upp proppen och öppna kärlet igen så snabbt som möjligt. Vid överdosering, som kan ge upphov till allvarliga blödningar, ges tranexamsyra. Tranexamsyra binder till plasminogen och ”skyddar” det från att aktiveras av plasminogenaktivatorer.

Plasminogenaktivatorer

plasminogen

STREPTOKINAS

Verkningsmekanism. Streptokinas är ett

Utvärderingsexemplar plasmin

alteplas

nedbrytningsprodukter BILD 5.33. A. Streptokinas bildar ett komplex med plasminogen. Komplexet klyver andra plasminogenmolekyler till aktivt plasmin. Plasmin klyver och löser upp fibrintrådar. B. tPA-analoger som alteplas klyver plasminogen direkt och bildar aktivt plasmin.

Biverkningar. Dipyridamol kan även öka mängden cAMP i glatta muskelceller, vilket kan leda till vasodilatation med blodtrycksfall, yrsel eller huvudvärk som följd.

Bild 5.32 sammanfattar de tänkta verkningsmekanismerna bakom trombocythämmande medel.

stort protein som bildas naturligt av betahemolytiska streptokocker. Läkemedlet utvinns från dessa bakterier. Streptokinas saknar egen enzymatisk aktivitet, men det bildar ett komplex med plasminogen så att den aktiva plasmindelen av plasminogen exponeras och komplexet blir aktivt (bild 5.33). Det aktiva komplexet klyver i sin tur andra plasminogenmolekyler till aktivt plasmin. Plasmin bryter sedan ned fibrintrådarna i blodproppen. Hos vissa patienter krävs stora doser av streptokinas för att övervinna effekten av antikroppar som har bildats efter tidigare streptokockinfektioner. Kroppen har dessutom en tendens att utveckla antikroppar mot läkemedlet eftersom det är ett kroppsfrämmande protein, vilket försvårar upprepad behandling.

Biverkningar. Streptokinas kan ge upphov till allergiska reaktioner och blodtrycksfall.

blodet | 211

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 211

09-04-09 14.07.54

tPA-analoger ALTEPLAS

PRODUKTTABELL. Blodet

RETEPLAS

TENEKTEPLAS

Verkningsmekanism. Alteplas är identiskt

med kroppsegen vävnadsplasminogenaktivator, tPA, medan reteplas och tenekteplas är modifierade varianter. Samtliga framställs genom att rekombinant DNA-teknologi utnyttjas. Till skillnad från streptokinas och urokinas aktiverar dessa ämnen plasminogen genom klyvning, och främst det plasminogen som finns bundet till fibrintrådar, så att en mer ”koagel-specifik” effekt erhålls (bild 5.33). Trots det uppstår biverkningar i form av blödning lika ofta som vid behandling med streptokinas. Biverkningar. Den vanligaste komplika-

tionen vid behandling med dessa medel är blödningar.

Substansnamn

Produktnamn

KOAGULATIONSSTIMULERANDE LÄKEMEDEL

Desmopressin

Octostim

Faktor VIII

Beriate m.fl.

Faktor IX

Mononine m.fl.

Tranexamsyra

Cyklokapron

Vitamin K1

Konakion

VITAMIN K-ANTAGONISTER

Warfarin

Waran

STANDARDHEPARIN

Heparin

Heparin

LÅGMOLEKYLÄRA HEPARINER

Dalteparin

Fragmin

Danaparoid

Orgaran

Enoxaparin

Klexane

Fondaparinux

Arixtra

Tinzaparin

Innohep

Antitrombin III

Atenativ m.fl.

Utvärderingsexemplar TROMBINHÄMMARE

Lepirudin

Refludan

Argatroban

Novastan

Warfarin och heparin ingår i gruppen antikoagulantia. Warfarin förhindrar vitamin K-beroende karboxylering av flera koagulationsfaktorer. Heparin inaktiverar koagulationsfaktorer genom att förstärka antitrombin IIIs hämmande effekt.

Dapigatranetexilat

Pradaxa

Abciximab

Reopro

Acetylsalicylsyra är ett trombocythämmande medel. Det hämmar enzymet cyklooxygenas som krävs för syntes av det trombocytstimulerande ämnet tromboxan A2.

Acetylsalicylsyra

Trombyl

Dipyridamol

Persantin

Eptifibatid

Integrilin

Andra medel hämmar trombocyter via hämning av ADP-receptorer, hämning av GP IIb/ IIIa-receptorer, stimulering av prostacyklinreceptorer eller hämning av fosfodiesteras.

Iloprost

Ilomedin m.fl.

Klopidogrel

Plavix m.fl.

Tiklopidin

Ticlid

Fibrinolytiska medel stimulerar bildningen av plasmin, som i sin tur löser upp fibrintrådar i blodproppar.

Tirofiban

Aggrastat

SAMMANFATTNING BLODET

FAKTOR X-HÄMMARE

Rivaroxaban

Xarelto

TROMBOCYTHÄMMARE

FIBRINOLYTISKA MEDEL

Alteplas

Actilyse

Reteplas

Rapilysin

Streptokinas

Streptase

Tenekteplas

Metalyse

212 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 212

09-04-09 14.07.54

Blodfetter PER NORLÉN

M

er än hälften av alla dödsfall i västvärlden beror på hjärt–kärlsjukdomar, framför allt hjärtinfarkt men även hjärninfarkt och hjärnblödning. Kärlen åldras på samma sätt som vattenledningar i ett hus: Slamrester och avlagringar som ansamlas på rörens insidor blir till slut så stora att det leder till ett totalt stopp eller till att vattenledningarna brister. Slammet motsvaras i blodkärlen av lipidinlagringar på kärlens insidor. Stopp leder till infarkt, medan bristningar kan leda till massiva blödningar. Nedan ges en bakgrund till hur kärlen åldras och hur läkemedel kan motverka detta.

ateroskleros är en stor utmaning för dagens sjukvård. Flera olika riskfaktorer för ateroskleros har identifierats, bland annat ärftlighet, högt blodtryck, diabetes mellitus, övervikt och rökning. Dessutom är förhöjda blodfetter en riskfaktor, framför allt i form av höga kolesterolnivåer. Förhöjda blodfetter kan sänkas med motion och sunda kostvanor, men det finns dessutom ett flertal olika läkemedel till hjälp. För att förstå hur dessa läkemedel verkar är det av värde att känna till grunderna för lipidomsättningen.

Lipidomsättningen Triglycerider Fettsyrorna tas upp från födan. De kallas för mättade, enkelomättade eller fleromättade beroende på antalet dubbelbindningar i deras kolkedjor. I kroppen förekommer de antingen bundna till glycerol eller i fri form, s.k. fria fettsyror. Glycerol har tre bindningsställen, och när tre fria fettsyror har bundit till glycerol kallas det för en triglycerid (bild 5.34).

Utvärderingsexemplar

Lipider

Ordet lipid kommer från grekiskans lipos som betyder fett. Lipider är en heterogen grupp av fetter vars gemensamma drag är att de är olösliga i vatten. De indelas vanligen i fettsyror, triglycerider och kolesterol. Komplex mellan lipider och andra substanser förekommer också. Fosforinnehållande lipider, s.k. fosfolipider, är ett exempel. Triglycerider och fettsyror används som energikällor, medan fosfolipider och kolesterol utgör byggstenar i cellmembran. Kolesterol används dessutom för bildning av gallsalter och steroidhormoner som t.ex. testosteron, progesteron och kortisol. Lipidinlagringar i kärlens väggar kallas för aterosklerotiska plack. Ateroskleros är bildat av de grekiska orden athere, som betyder gröt, och sclerosis, som betyder förhårdnad. Att förebygga uppkomsten eller tillväxten av

Kolesterol Kolesterol absorberas från födan men kan även syntetiseras i levern genom omvandling av acetyl-coenzym A (acetyl-CoA). Ett mellansteg är bildningen av 3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA, vilket förkortas HMG-CoA. Denna molekyl kan reduceras till kolesterol av enzymet HMG-CoA-reduktas (bild 5.38). Reaktionen är av farmakologiskt intresse, eftersom det finns läkemedel som sänker kolesterolnivåerna genom att hämma HMGCoA-reduktas (se nedan).

blodfetter | 213

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 213

09-04-09 14.07.54

fettsyror

glycerol

triglycerid

BILD 5.34. Triglycerider är uppbyggda av tre fettsyror sammanlänkade av glycerol.

Utvärderingsexemplar

Lipoprotein Fettsyror, triglycerider och kolesterol transporteras i blodet av vattenlösliga lipoproteiner (bild 5.35). Lipoproteinerna avgränsas av ett yttre hölje, ett fosfolipidmembran, som är fettlösligt på insidan men vattenlösligt på utsidan. De vattenavstötande lipiderna lagras i lipoproteinets kärna. Att dessa strukturer kallas lipoproteiner beror på att fosfolipidmembranet även innehåller proteiner, s.k. apoproteiner. Proteinerna fungerar dels som ett skelett som stabiliserar lipoproteinet, dels som bindningsställen för lipoproteinbindande receptorer (se vidare nedan). Lipoproteinerna transporterar lipider från absorptionsstället i mag–tarmkanalen till levern. Lipoproteinerna svarar också för att lipider som bildas i levern transporteras ut till kroppens övriga organ.

Kylomikroner. Kolesterol, triglycerider och fettsyror i födan tas upp av cellerna i tunntarmens slemhinna. Där lagras de in i stora lipoproteiner, kylomikroner, som sedan transporteras till blodet via lymfan. Apoproteinerna på kylomikronernas yta kan binda till receptorer på levercellernas yta. Kylomikronen tas då upp i levercellen och bryts ned. LDL och HDL. I levercellerna bildas nya lipoproteiner som indelas i low density lipoprotein, LDL, respektive high density lipoprotein, HDL. De är uppbyggda på ungefär samma sätt som kylomikronerna men innehåller förhållandevis mer kolesterol. LDL transporterar kolesterol från levern ut till kroppens olika vävnader, där det bland annat kan inlagras i kärlens väggar. HDL transporterar kolesterol tillbaka till levern, där det bryts ned (bild 5.36). Det är förklaringen till att HDL-kolesterol kallas för det ”goda” ko-

214 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 214

09-04-09 14.07.55

BILD 5.35. Lipoproteiner är sfäriska strukturer som består av lipider och protein. Ytan består av fosfolipider och s.k. apoproteiner, medan det inre, kärnan, utgörs av bland annat kolesterol och triglycerider.

TG Apo

TG

TG K

TG

TG K TG

fosfolipid

K

Apo apoprotein

Apo

LDL lever blodkärl

K

kolesterolester

TG triglycerid

lesterolet, medan LDL-kolesterol kallas för det ”onda”. Det finns också ett tydligt samband mellan höga nivåer av LDL-kolesterol och hjärt–kärlsjukdom, medan höga nivåer av HDL-kolesterol skyddar mot hjärt–kärlsjukdom.

Utvärderingsexemplar HDL

Ateroskleros

kylomikron

Apo TG

F F F

G

tarmslemhinnan tarmlumen fettsyror F

F

TG triglycerid

G glycerol

F

K kolesterol

K

Ateroskleros innebär alltså att artärerna har lagrat in kolesterol i sina väggar. Med tiden växer kolesterolinlagringarna och börjar binda kalcium, vilket gör artärerna stelare. De förträngningar som bildas minskar blodflödet genom kärlen. En mer utförlig beskrivning följer nedan. Kärlets insida är uppbyggd av endotelceller. Mellan dessa celler finns en stödjevävnad. Lipoproteinerna kan binda till stödjevävnaden. När det sker vandrar vita blodkroppar in mellan endotelcellerna och ”äter upp”, fa-

BILD 5.36. Triglycerider och kolesterol från födan absorberas i tarmen, och tillsammans med apoproteiner (Apo) lagras de in i lipoproteiner kallade kylomikroner. Dessa transporteras via lymfan och blodet till levern, där de görs om till mindre lipoproteiner kallade low density lipoprotein, LDL, och high density lipoprotein, HDL. LDL-partiklarna kan deponera kolesterol i kärlen, medan HDL-partiklarna kan frigöra inlagrat kolesterol och återföra det till levern.

blodfetter | 215

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 215

09-04-09 14.07.55

gocyterar, lipoproteinerna. De vita blodkropparna omvandlas därmed till lipidinnehållande skumceller. När skumcellerna dör fastnar de i kärlväggen (bild 5.37). LDL-kolesterol har en tendens att lagras in i kärlväggen, medan HDL tvärtom kan stjäla kolesterol från skumcellerna och därmed motverka kolesterolinlagringen.Till sist omvandlas kolesterolinlagringarna till bindväv och kallas då aterosklerotiska plack. När kolesterol lagras in i kärlets vägg blir denna successivt tjockare, och kärlets innerdiameter minskar. Detta medför ett försämrat blodflöde. Om flödet minskar i hjärtats kranskärl kan detta yttra sig som kärlkramp. Dessutom blir kärlen sköra. Sprickor bildas på kärlens insidor, vilket aktiverar koagulationen. Det bildas en trombos, som hotar att helt sätta igen kärlet och därmed orsaka exempelvis en hjärtinfarkt (bild 5.37).

Statiner ATORVASTATIN

FLUVASTATIN

PRAVASTATIN

ROSUVASTATIN

SIMVASTATIN

Statiner utgör den helt dominerande läkemedelsgruppen bland lipidsänkande läkemedel. De första statinerna isolerades på 1970-talet från mögelsvampar. Flera av de senare statinerna har sedan syntetiserats med dessa ämnen som utgångspunkt. Verkningsmekanism. Som tidigare nämnts

är leverns kolesterolbildning beroende av enzymet HMG-CoA-reduktas. Statinerna påminner kemiskt om enzymets riktiga substrat, HMG-CoA (bild 5.39). De binder reversibelt till enzymet och är därmed kompetitiva HMG-CoA-reduktashämmare (bild 5.38). När kolesterolproduktionen minskar känner levercellerna att det råder kolesterolbrist och ökar sin bildning av LDL-receptorer. LDLreceptorerna sitter på levercellernas yta och binder LDL som cirkulerar i blodet, vilket leder till att lipoproteinerna tas upp i levercellen och kolesterol frigörs. Resultatet blir att mängden LDL-kolesterol i blodet minskar, i vissa fall med mer än 50 %. Ofta rekommenderas att patienten tar sitt statinläkemedel till kvällen. Bakgrunden är

Utvärderingsexemplar

Lipidsänkande läkemedel

Lipider, framför allt kolesterol och då i synnerhet LDL-kolesterol, spelar en avgörande roll vid uppkomsten av ateroskleros och därmed hjärt–kärlsjukdom. Eftersom dessa sjukdomar drabbar en mycket stor del av västvärldens befolkning har stora resurser lagts ned på att utveckla läkemedel som sänker blodets LDL-kolesterolvärde.

BILD 5.38. Enzymet HMG-CoA-reduktas behövs för bildningen av kolesterol. Statiner hämmar HMG-CoA-reduktas och därmed bildningen av kolesterol. BILD 5.37. Kolesterolinlagringar i den friska kärl-

HMG-CoA

väggen (A) leder till bildning av ett plack (B). Till placket binds även kalcium, och kärlväggen blir då skör. Det kan bildas sprickor (C) vilka aktiverar blodkoagulationen. Blodproppar bildas som hotar att sätta igen kärlet (D). A

B

C

D

kolesterol

HMG-CoA-reduktas HMG-CoA

kolesterol

statin HMG-CoA-reduktas

216 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 216

09-04-09 14.07.56

HO C

CH3

C C O2Na

C

OH

HO

C

Biverkningar. Biverkningarna är få och ofta

C C OO–

C

O C

C

S CoA

väl tolererade. En ovanlig men allvarlig biverkning är muskelsmärtor och muskelsvaghet. I sällsynta fall uppkommer omfattande muskelnedbrytning, vilket kan vara livshotande.

Fibrater BEZAFIBRAT

FENOFIBRAT

GEMFIBROZIL statin

HMG-CoA

Verkningsmekanism.

BILD 5.39. Ett viktigt steg i kolesterolsyntesen är

enzymatisk omvandling av HMG-CoA med hjälp av enzymet HMG-CoA-reduktas. Statinerna liknar HMG-CoA och kan därför binda till HMG-CoAreduktas och hämma detta.

att kolesterolsyntesen är högst under natten. Halveringstiden skiljer sig dock påtagligt mellan de olika statinerna, från någon timme till ett dygn. Rekommendationen gäller i första hand de preparat som försvinner snabbt ur kroppen. För de preparat som har lång halveringstid har det mindre betydelse när på dygnet patienten tar sin medicin. Preparaten absorberas väl men genomgår en omfattande förstapassagemetabolism innan de inträder i systemkretsloppet. Flera av statinerna ges därför i inaktiv form som s.k. prodrugs, vilka omvandlas till aktiva substanser i samband med passagen genom levern.

Fibraternas verkningsmekansim är ofullständigt känd, men den beror åtminstone delvis på att de aktiverar s.k. peroxisomproliferator-aktiverande receptorer, PPAR.12 Fibrater aktiverar en PPAR-receptor kallad PPAR-alfa, vilket leder till fettnedbrytning. I likhet med andra intracellulära receptorer verkar PPAR-alfa genom att påverka gener. De gener vars uttryck ökar vid en aktivering av PPAR-alfa bildar protein som bland annat bryter ned fettsyror. Resultatet blir en minskning av triglycerider och en ökning av HDL i blodet.

Utvärderingsexemplar

Interaktioner. Vissa statiner, som exempelvis simvastatin, kan interagera med andra läkemedel. Simvastatin metaboliseras av enzymet cyp3A4 i tarmslemhinnan och i levern. Som en följd av detta kommer läkemedel som hämmar cyp3A4 att minska nedbrytningen av simvastatin och därmed öka blodkoncentrationerna av statinen. Denna läkemedelsinteraktion har betydelse eftersom höga koncentrationer av statiner kan öka risken för bland annat muskelbiverkningar.

Biverkningar. Gastrointestinala biverkningar är vanligast. Allvarliga muskelbiverkningar förekommer också. I synnerhet alkoholister löper en ökad risk för att drabbas av detta.

12. PPAR är en familj med intracellulära

receptorer, PPAR-alfa, PPAR-gamma och PPAR-delta. Funktionen hos PPAR-delta är ofullständigt känd. Aktivering av PPARgamma resulterar i ökad fettupplagring. Försök görs därför att finna antagonister till PPAR-gamma som skulle kunna användas för att behandla övervikt. PPAR-gamma är även målreceptor för glitazoner, som är agonister till PPAR-gammareceptorer. Glitazoner används i behandlingen av typ 2-diabetes på grund av sina blodglukossänkande effekter. En ovälkommen biverkning är just viktuppgång.

blodfetter | 217

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 217

09-04-09 14.07.57

Substanser som hämmar återupptag av gallsyror Resiner KOLESEVELAM

KOLESTYRAMIN

KOLESTIPOL

Verkningsmekanism. Kolesterol behövs bland annat för bildning av gallsyror. Gallsyrorna lagras i gallblåsan, och därifrån kan de utsöndras till tunntarmen. De frisätts som svar på fet mat och underlättar upptaget av fett från tarmen. En del gallsyror förloras med avföringen, men den största delen kommer att återupptas längre ned i tunntarmen, en process som kallas enterohepatiskt kretslopp. Gallsyrorna kommer sedan att kunna utsöndras med gallan på nytt. Resinerna är gallsyrabindare. De gallsyror som bundit resiner kommer inte att reabsorberas utan förloras istället med avföringen. Förlusten av gallsyror ersätts genom nysyntes, vilket innebär ett ökat behov av byggstenar som kolesterol. För att få tag på mer kolesterol ökar LDL-receptorerna i antal på levercellernas yta. LDL-komplexen fångas upp från blodet, tas upp i levercellerna genom endocytos och bryts sedan ned, vilket frigör kolesterol till gallsyrasyntesen. Resultatet blir att LDL-kolesterol minskar i blodbanan. En annan effekt är att fettabsorptionen minskar, eftersom de gallsyror som bundits av resiner inte kan hjälpa till med absorptionen.

Kolesterolupptagshämmare EZETIMIB

Effekten är att hämma upptaget av kolesterol från födan genom att blockera en steroltransportör i tarmen.13 När kolesterolupptaget minskar bildar levercellerna fler LDL-receptorer, och LDL-kolesterol i blodet sjunker då med cirka 20 %. En orsak till att kolesterolkoncentrationen i blodet inte sjunker ännu mer är att kroppens egen kolesterolproduktion ökar. Det kan därför vara en fördel om patienten samtidigt behandlas med statiner, vars effekt är att minska den kroppsegna kolesterolbildningen. Man får då en additiv kolesterolsänkande effekt.

Växtsteroler Steroler är växternas kolesterol. De är mycket lika kolesterol till strukturen och verkar genom att hämma upptaget av kolesterol från födan. Hur detta går till är oklart. Om man äter en normal kost får man i sig cirka 500 milligram kolesterol och cirka 250 milligram växtsteroler dagligen. Numera finns bordsmargariner som är berikade med växtsteroler, och de har visats sänka LDL-kolesterol med nästan 20 %. Liksom för ezetimib är effekten av växtsteroler additiv till den kolesterolsänkande effekt som ses vid statinbehandling.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Resinerna tas inte upp i krop-

pen. De biverkningar som förekommer begränsas därför till mag–tarmkanalen. Nästan var tredje patient drabbas av gasbildning, diarré, förstoppning eller illamående. Risken för läkemedelsinteraktioner är dessutom stor, eftersom preparaten hämmar absorptionen av flera läkemedel.

Övriga Nikotinsyra NIKOTINSYRA

Nikotinsyra, eller niacin som det också kallas för att man inte ska blanda ihop det med nikotin, är ett B-vitamin som förekommer naturligt i kroppen. Vid de koncentrationer 13. Det molekylära målet för ezetimib är ett

bärarprotein kallat Niemann–Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Det svarar för upptag av både kolesterol och växtsteroler från tarmen.

218 | hjärt–kärlsystemet 05

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 218

09-04-09 14.07.57

av nikotinsyra som normalt finns i kroppen ger substansen inga lipidsänkande effekter. Vid höga doser har det dock en hämmande verkan på fettdepåernas vävnadslipas. Vävnadslipas är ett enzym som bryter ned fettdepåernas triglycerider till fria fettsyror. Om processen hämmas minskar koncentrationen fria fettsyror i blodet. När leverns tillgång på fria fettsyror minskar bildas färre triglycerider och lipoproteiner. Följden blir att blodkoncentrationen av både triglycerider och LDL-kolesterol minskar i blodet. Tyvärr har dessa preparat besvärliga biverkningar som hjärtklappning och dyspepsi (magkatarr) och används därför sällan.

Fiskolja Det finns ett antal fiskoljepreparat som innehåller långkedjade fleromättade fettsyror, s.k. omega-3-fettsyror. Den huvudsakliga effekten av dessa preparat består i att sänka koncentrationen av triglycerider i blodet. Verkningsmekanismen är inte klarlagd, men bland annat tror man att omega-3-fettsyrorna, i likhet med fibraterna, aktiverar PPAR-alfareceptorer. En obehaglig biverkning är rapningar med eftersmak av fisk.

SAMMANFATTNING BLODFETTER Statinerna är kompetitiva HMG-CoA-reduktashämmare. De hämmar därmed kolesterolsyntesen. Fibraterna aktiverar PPAR-alfa, vilket leder till nedbrytning av fettsyror. Resiner hämmar återupptag av gallsyror genom att binda till dessa i tarmen. Ezetimib och växtsteroler hämmar kolesterolupptaget. Nikotinsyra hämmar fettdepåernas vävnadslipas, ett enzym som omvandlar triglycerider till fria fettsyror. Fiskolja innehåller omega-3-fettsyror som sänker koncentrationen av triglycerider i blodet.

PRODUKTTABELL. Blodfetter

Utvärderingsexemplar Substansnamn

Produktnamn

STATINER

Atorvastatin

Lipitor m.fl.

Fluvastatin

Lescol

Pravastatin

Pravachol m.fl.

Rosuvastatin

Crestor

Simvastatin

Zocord m.fl.

FIBRATER

Bezafibrat

Bezalip

Fenofibrat

Lipanthyl

Gemfibrozil

Lopid m.fl.

RESINER

Kolestyramin

Questran

Kolestipol

Lestid

Kolesevelam

Cholestagel

KOLESTEROLUPPTAGSHÄMMARE

Ezetimib

Ezetrol

ÖVRIGA

Nikotinsyra

Niaspan

blodfetter | 219

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 219

09-04-09 14.07.57

Utv채rderingsexemplar

4096_FARMAKOLOGI KAP 5.indd 220

09-04-09 14.07.58

06 Luftvägarna Lungornas fysiologi Andningens reglering

222 222

Utvärderingsexemplar Luftvägarnas innervering

223

Obstruktiva lungsjukdomar Astma

224 224

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom 224 Läkemedel vid astma

225

Rinit Läkemedel vid rinit

231

Hosta Läkemedel vid hosta

233

232

233

| 221

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 221

09-04-14 07.10.26

Lungornas fysiologi MARIA BJÖRKQVIST

A

ndningsorganen består av lungor och luftvägar, dvs. luftrören, luftstrupen samt mun- och näshålor. Deras huvuduppgift är att förse kroppen med syre och ventilera bort koldioxid. Detta sker genom att luft flödar ut från och in till lungan, ett flöde som styrs av att lungorna pressas samman eller vidgas. Lungorna kan inte själva röra sig utan måste få hjälp av bröstkorgens muskler och diafragman. När inandningsmusklerna drar ihop sig lyfts revbenen samtidigt som diafragmavalvet sänks, vilket leder till att brösthålan utvidgas. Det bildas då ett undertryck som gör att luft strömmar in genom luftvägarna och fyller lungorna. Lungorna är omgivna av en kapsel, pleuran, vilken är uppbyggd av två lager: ett inre lager, pleura viscerale, och ett yttre lager, pleura parietale, som fäster vid lungan respektive bröstkorgen (bild 6.1). Mellan de båda lagren finns pleuralvätska. Vätskan pumpas kontinuerligt bort från mellanrummet, vilket

skapar ett negativt tryck som får lungorna att sugas fast mot bröstkorgsväggen. Luften som strömmar in i lungan transporteras via luftrören, bronkerna, ned i de allt smalare luftrören, bronkiolerna, och vidare till alveolerna där själva gasutbytet mellan luften och blodet sker. Syre från inandningsluften tas upp i blodet, medan koldioxid från blodet vädras ut med utandningsluften. Att syret diffunderar i riktning från alveolerna till blodet beror på att syrgastrycket i inandningsluften är högre än i det blod som passerar lungan. Syret transporteras sedan via blodet till de olika organen runt om i kroppen. Under transporten är syre bundet till hemoglobin i de röda blodkropparna. När dessa når ut till områden med låg syrehalt släpper syret från hemoglobinet och diffunderar in i cellerna. Kroppens celler använder sedan syret för att producera energi från t.ex. glukos. I denna process kommer koldioxid och vatten att bildas. Koldioxiden diffunderar ut ur cellerna och följer med blodet tillbaka till lungorna. Koldioxid har ett högre partialtryck i blodet än i alveolerna och kommer därför att diffundera från blodet till utandningsluften.

Utvärderingsexemplar

Andningens reglering BILD 6.1. Översikt över lunga och luftvägar.

igV`ZV

Wgdc`Zg

]jY

gZkWZc Wgdc`^daZg eaZjgV k^hXZgVaZ

VakZdaZg

eaZjgV eVg^ZiVaZ

Y^V[gV\bV

ajc\k~kcVY

Regleringen av andningen styrs av andningscentrum i hjärnstammen. Andningscentrum påverkas i sin tur av halten av koldioxid och syrgas i blodet. Låga syrehalter och höga koldioxidhalter stimulerar andningen via kemoreceptorer. Syrekoncentrationen i blodet hålls relativt jämn under normala betingelser tack vare hemoglobinets buffrande effekt och påverkar normalt inte andningen. Vid betydande syrebrist sjunker dock blodets syremättnad, vilket via kemoreceptorer stimulerar andningen. Koldioxidnivåerna i blodet varierar däremot påtagligt, vilket övervakas av kemoreceptorer i hjärnstammen. Dessa kemo-

222 | luftvägarna 06

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 222

09-04-14 07.10.30

receptorer reagerar i själva verket inte på koldioxid utan på vätejoner. Vätejonkoncentrationen är dock direkt korrelerad till koldioxidhalten genom att koldioxid reagerar med vattenmolekyler i blodet och bildar kolsyra, som sedan dissocierar till vätejoner och bikarbonatjoner. När koldioxidhalten ökar i blodet kommer därför även vätejonkoncentrationen att öka, vilket i sin tur aktiverar receptorerna i andningscentrum. Utöver detta kan vi naturligtvis även styra andningen med viljan.

därmed bronkvidgning, och till en minskad slemutsöndring i luftvägarna. Det finns också signalsystem som går från lungorna till centrala nervsystemet. Dessa signaler, som fortleds av C-fibrer (se kapitel 4, avsnittet Smärta, s. 142), reagerar på bland annat inflammatoriska mediatorer och olika fysiska stimuli. Inandning av kall luft kan t.ex. orsaka bronksammandragning och slemsekretion via denna mekanism.

Läkemedel som påverkar andningscentrum Barbiturater, opiater och vissa antidepressiva läkemedel kan utöva en hämmande effekt på andningscentrum. Samma sak gäller för alkohol. En av orsakerna till att man inte ska kombinera de nämnda läkemedlen med alkohol är just risken för att förstärka preparatens hämmande effekter på andningen.

SAMMANFATTNING LUFTVÄGARNAS INNERVERING Luftvägarnas glatta muskulatur, blodkärl och körtlar innerveras av parasympatikus, som via acetylkolin och muskarin-3-receptorer ger sammandragning av främst de större luftrören.

Utvärderingsexemplar Luftvägarnas innervering

Sympatikus kontroll förmedlas istället via blodburet adrenalin som ger luftrörsvidgning via stimulering av beta-2-receptorer i den glatta muskulaturen.

Luftvägarnas muskulatur, blodkärl och körtlar innerveras av parasympatikus via vagusnerven. Aktivering av parasympatikus leder till sammandragning av främst de större luftvägarna. Parasympatikus signalsubstans acetylkolin påverkar luftvägarna via muskarin-3-receptorer som finns i både körtlar och glatt muskulatur runt bronkerna. När receptorerna stimuleras ökar körtlarnas slemsekretion, medan den glatta muskulaturen kontraheras. Till skillnad från parasympatikus påverkar inte sympatikus den glatta muskulaturen kring luftvägarna direkt. Sympatikus kontroll förmedlas istället via blodburet adrenalin, och effekten är i stora drag motsatt den som förmedlas av parasympatikus. Adrenalin verkar på beta-2-receptorer, vilket leder till en relaxation av den glatta muskulaturen, och

lungornas fysiolog i | 223

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 223

09-04-14 07.10.30

Obstruktiva lungsjukdomar Astma Astma karakteriseras av attacker med svårighet att andas. Mellan attackerna är lungfunktionen i regel normal. Sjukdomen innebär en kronisk inflammation i luftvägarna samtidigt som den glatta muskulaturen kring bronkerna lättare reagerar på stimuli, vilket gör bronkerna hyperreaktiva. Astmaanfallet beror på att hyperreaktiviteten orsakar en reversibel luftvägsförträngning som ger andningssvårigheter. En patient med astma får problem med främst utandningen. Astma kan vara allergisk eller icke-allergisk, beroende på vad det är som utlöser reaktionen. En person med allergisk astma kan reagera på t.ex. pälsdjursallergen, men astmaanfallet kan också utlösas av ansträngning, kyla eller luftföroreningar. Omkring 10 % av befolkningen i västvärlden lider av astma, och ungefär vartannat fall kräver behandling. Förekomsten av astma har ökat kraftigt under de senaste decennierna, framför allt hos atopiker, dvs. personer som lider av hösnuva, eksem eller annan allergi. Orsaken till att astma och allergier blir allt vanligare är inte klarlagd, men mycket talar för att både socioekonomiska faktorer och miljön spelar stor roll. Det har bland annat föreslagits att alltför god hygien under barnets första levnadsår kan öka risken för allergier, samtidigt som husdjur och många syskon kan ge ett skydd, den s.k. hygienhypotesen. Även genetiska faktorer har betydelse. Trots att allt fler drabbas av astma blir de akuta sjukvårdsbesöken färre, och det är ovanligt att astmaanfall leder till döden. Det beror till stor del på

att dagens läkemedel mot astma är effektiva och enkla att använda. Sjukdomsförloppet vid astma delas in i två faser, en omedelbar fas och en fördröjd fas. Under den omedelbara fasen sker en akut luftvägsförträngning till följd av att inflammatoriska celler, som mastceller, frisätter olika spasmogener. Spasmogener, bland annat leukotriener, histamin och prostaglandiner, är ämnen som får den glatta muskelcellen att dra ihop sig. Resultatet blir akut luftvägsförträngning och andningssvårigheter. Samtidigt frisätts kemotaktiska ämnen, dvs. substanser som lockar till sig fler inflammatoriska celler som eosinofiler. Den sena fasen, som inträder flera timmar efter anfallet, kännetecknas av ett massivt inflammatoriskt svar som upplevs som ytterligare luftvägsförträngning med besvärande slembildning i luftvägarna.

Utvärderingsexemplar Kroniskt obstruktiv lungsjukdom

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL, är en progressiv sjukdom som ofta debuterar ganska sent i livet och vanligen till följd av rökning. Ungefär hälften av alla rökare utvecklar KOL. KOL kännetecknas av att slemhinnorna i luftvägarna är inflammerade. Luftvägarna blir svullna och lättretade med ökad slemproduktion. Det blir svårare för luften att flöda in i lungorna. Dessutom förstörs alveolerna, vilket gör att syresättningen av blodet inte blir lika effektiv. Detta kallas för emfysem. Lungfunktionen minskar successivt med åldern även hos friska personer, men vid KOL går processen betydligt snabbare. Detta leder så småningom till plågsam andningssvikt och slutligen död. Tydliga skillnader mellan KOL och astma är dels att lungfunktionen vid KOL är kon-

224 | luftvägarna 06

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 224

09-04-14 07.10.31

stant nedsatt och successivt försämras, medan andningsbesvären vid astma kommer i attacker med normal andningsfunktion mellan anfallen. En annan skillnad är graden av reversibilitet: Vid astma får man vanligen mycket god effekt av läkemedelsbehandling, medan effekten vid KOL är mer begränsad. Trots detta används i stort sett samma läkemedel vid KOL, och dessa beskrivs nedan under rubriken Läkemedel vid astma. Astmamedlen kan ge symtomlindring hos patienter med KOL, men de förhindrar inte det fortsatta sjukdomsförloppet. Den viktigaste åtgärden vid KOL är istället att sluta röka.

Läkemedel vid astma Läkemedel mot astma delas in i bronkdilaterare, som minskar den akuta luftvägsförträngningen, och antiinflammatoriska läkemedel, som används som förebyggande behandling av den underliggande inflammationen och därmed också av hyperreaktiviteten.

Historik Fram till början av 1900-talet var antimuskarina substanser, t.ex. atropin, de huvudsakliga läkemedlen vid astma. Atropinberedningar förpackades i s.k. astmacigaretter som sedan röktes. Atropinröken deponerades på så vis i luftvägarna och utövade en lokal bronkvidgande effekt. Dessa astmacigaretter gav antikolinerga biverkningar, och den bristande pedagogiken i att administrera läkemedel som cigaretter är uppenbar. En annan intressant behandling var att äta torkad binjure, vilket visade sig ha en luftrörsvidgande effekt. Effekten var en följd av binjurens innehåll av adrenalin och hydrokortison. Sommaren 1900 kunde den japanske kemisten Jokichi Takamine extrahera rent adrenalin från binjuren, vilket snart kom att dominera behandlingen av astma. Kortisoninhalationer, som idag är en grundläggande del i behandling av astma, kom inte i bruk förrän på 1960-talet.

Utvärderingsexemplar Inhalationsbehandling

SAMMANFATTNING OBSTRUKTIVA LUNGSJUKDOMAR Obstruktiva lungsjukdomar innefattar astma och KOL. Astma är en kronisk inflammation i luftvägarna i kombination med hyperreaktiva bronker, vilket kan ge reversibel luftvägsförträngning och andningssvårigheter. Sjukdomsförloppet vid astma delas in i två faser, en omedelbar fas och en fördröjd fas. Under den omedelbara fasen sker luftvägsförträngning. Den sena fasen kännetecknas av tilltagande inflammation i luftvägarna. KOL är en progressiv luftvägsförträngning och lungdestruktion som vanligen beror på rökning.

Numera används inhalationspreparat i allt större utsträckning för att uppnå en snabb och lokal effekt i lungan med så få biverkningar som möjligt. Storleken på de läkemedelspartiklar som inhaleras har avgörande betydelse för hur mycket av läkemedlet som ska nå luftvägarna. Helst ska partiklarna vara mellan 1 och 5 mikrometer i diameter. Orsaken är att partiklar som är större än 10 mikrometer på grund av sin ”stora massa” kommer att slungas iväg och deponeras redan i munhålan. Partiklar som är mindre än 0,5 mikrometer kommer däremot inte att deponeras alls utan följer med luftflödet både ned till alveolerna och sedan ut med utandningsluften igen. Lagom stora partiklar kommer att i ganska hög utsträckning deponeras i alveolerna, i bästa fall upp emot 50 % av inandad dos. En obstruktiva lungsjukdomar | 225

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 225

09-04-14 07.10.31

viss andel av dosen kommer alltid att deponeras i munhålan och därefter sväljas ned i mag–tarmkanalen. För att minimera risken för systemiska biverkningar har man därför strävat efter att finna läkemedelsmolekyler som absorberas dåligt från tarmarna och helst också genomgår en omfattande förstapassagemetabolism.

Behandlingsstrategi vid astma Astmabehandling brukar beskrivas enligt den s.k. behandlingstrappan. I stora drag används bronkdilaterare, i första hand beta-2-agonister, i kombination med inhalerade glukokortikoider, inhalationssteroider. Vid lindrig astma används kortverkande beta-2-agonister vid behov. Vid måttliga besvär rekommenderas tilllägg av inhalationssteroider dagligen.

ken stor för biverkningar som hjärtklappning och blodtrycksstegring. Nyare läkemedel är selektiva för beta-2-receptorn, och detta i kombination med att de inhaleras ger betydligt färre biverkningar. De kortverkande beta-2-agonisterna har bronkdilaterande effekt inom ett par minuter efter inhalation. Effekten kvarstår under 4–6 timmar. Kortverkande beta-2-agonister används vanligtvis vid behandling av akut luftvägsförträngning, men de kan även tas i förebyggande syfte. Verkningsmekanism. Beta-2-agonister har en bronkvidgande effekt genom att stimulera beta-2-receptorer på den glatta muskulaturen omkring bronkerna. Då beta-2-agonisten binder till sin receptor, en G-proteinkopplad receptor, leder detta till att cAMP ökar och att kalcium minskar i muskelcellerna (bild 6.2). Den glatta muskulaturen relaxerar, slappnar av. Beta-2-agonister ger dessutom minskad frisättning av inflammatoriska mediatorer från mastceller och stimulerar flimmerhårens transport av segt slem upp till munhålan.

Utvärderingsexemplar

Vid mer uttalade besvär ges både långverkande beta-2-agonister och inhalationssteroider, samt som tidigare kortverkande beta-2-agonister vid behov. Svåra besvär kan motivera tillägg av orala steroider.

Bronkdilaterare BILD 6.2. Beta-2-agonister ökar mängden cAMP

Beta-2-agonister.

inuti bronkiolernas glatta muskulatur, vilket ger relaxation och en vidgning av luftvägarna. Fosfodiesteras (PDE)-hämmare som metylxantiner motverkar nedbrytningen av cAMP intracellulärt och ger också muskelrelaxation.

Antikolinergika. Metylxantiner.

Kortverkande beta-2-agonister SALBUTAMOL

1

TERBUTALIN

c ellm emb ran

Beta-2-agonister är de mest använda luftrörsvidgande läkemedlen. Adrenalin, vår kroppsegna agonist, var den första betaagonisten som användes som behandling vid astma. Eftersom adrenalin även aktiverar beta-1-receptorer och alfareceptorer är ris-

PDE

2

β2

cAMP 1. beta-2-agonist 2. metylxantin

PDE: fosfodiesteras

relaxation av glatt muskel

226 | luftvägarna 06

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 226

09-04-14 07.10.31

Biverkningar. Ett läkemedel är sällan helt selektivt. Beta-2-agonisternas biverkningar beror till stor del på att beta-2- och beta-1receptorer aktiveras utanför lungorna. Takykardi, ökad hjärtfrekvens, kan uppkomma till följd av att beta-1-receptorer på hjärtat aktiveras. Skelettmuskeltremor, dvs. muskeldarrningar, kan uppkomma till följd av aktivering av beta-2-receptorer i skelettmuskeln. Båda bieffekterna är vanliga men försvinner oftast vid regelbunden behandling. Metabola biverkningar kan förekomma. Blodglukoshalten stiger till följd av att beta2-receptorer i levern stimuleras, vilket ger ökad frisättning av glukos till blodet.

vilket gör att de stannar kvar längre i cellmembranen i luftvägarna. Detta har visats genom att man har jämfört halveringstiden för t.ex. formoterol som intagits oralt respektive som inhalation. När formoterol ges oralt är halveringstiden i blodet endast ett par timmar, men när det inhaleras är den nästan 12 timmar. Det huvudsakliga användningsområdet är att förebygga luftvägsförträngning. Verkningsmekanism och biverkningar. Långverkande beta-2-agonister har samma verkningsmekanism och biverkningar som de kortverkande.

Kortverkande antikolinergika IPRATROPIUM

Långverkande beta-2-agonister FORMOTEROL

Verkningsmekanism. När parasympatikus

SALMETEROL

Dessa preparat skiljer sig från de kortverkande genom att effekten kvarstår under cirka 12 timmar. Förklaringen till deras långvariga lokala effekt i lungorna tros vara att de är betydligt mer fettlösliga än de kortverkande,

aktiveras går signaler via vagusnerven till luftvägarna, vilket ger frisättning av acetylkolin. Acetylkolin ger en bronksammandragande effekt via aktivering av muskarinreceptorer på bronkernas glatta muskulatur. Detta kan förhindras med hjälp av en oselektiv muskarinantagonist, ipratropium, som motverkar den bronkkonstriktion som uppkommer vid ökad parasympatikusaktivitet (bild 6.3). Ipratropium administreras som inhalation och upptas till mycket liten del systemiskt. Effekterna, som varar under 4–6 timmar, är främst lokaliserade till munhåla och luftvägar.

Utvärderingsexemplar

BILD 6.3. Ipratropium är en oselektiv muskarinantagonist som då den binder till muskarin-3receptorn motverkar parasympatikus bronksammandragande effekt. Ipratropium motverkar dock också sin egen effekt genom att binda till autoinhibitoriska muskarin-2-receptorer på det parasympatiska nervändslutet.

Biverkningar. Muntorrhet är den viktigaste

^egVigde^jb

biverkningen.

B

Långverkande antikolinergika

'

eVgVhnbeVi^`jh cZgk~cYhaji

68]

TIOTROPIUM

bjh`ZaXZaa

B(

Verkningsmekanism. Tiotropium är en mer långverkande variant, där effekten av en dos kvarstår under hela dygnet. Den verkar i övrigt som ipratropium, bortsett från att den selektivt blockerar muskarin-1- och muskarin-3-receptorer.

obstruktiva lungsjukdomar | 227

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 227

09-04-14 07.10.31

Metylxantiner KOLINTEOFYLLINAT

TEOFYLLIN

AMINOFYLLIN

Teofyllin, koffein och teobromid är alla naturligt förekommande ämnen som tillhör gruppen metylxantiner. Dessa ämnen förekommer på många håll i världen. Te framställs av löv från Thea sinensis och innehåller koffein samt små mängder teofyllin och teobromid. Kakao kommer från kakaobönan, Theobroma cacao, som innehåller teobromid och koffein. Kaffe, som extraheras ur frukter från Coffea arabica och besläktade arter, användes under mitten av 1800-talet för behandling av astma. Den aktiva substansen i kaffe, koffein, extraherades och togs i bruk under tidigt 1900-tal, men den ersattes snart av den mer potenta xantinen teofyllin. Verkningsmekanism. Metylxantiner verkar

Interaktioner. Rökare har en snabbare metabolism, eftersom rökning inducerar det cypenzym, cyp1A2, som bryter ned teofyllin och koffein. Rökare behöver därför högre doser av teofyllin för att uppnå terapeutiska nivåer. På motsvarande sätt behöver rökare dricka mer kaffe för att komma upp i samma koffeinnivåer som andra kaffedrickare. Lägre serumkoncentrationer av teofyllin ses även vid samtidig användning av läkemedel som inducerar cyp1A2, t.ex. fenytoin och karbamazepin. Omvänt ökar teofyllinkoncentrationerna vid samtidig användning av läkemedel som hämmar detta leverenzym, t.ex. p-piller och cimetidin.

Antiinflammatoriska läkemedel Glukokortikoider.

Utvärderingsexemplar

genom att hämma fosfodiesteraser. Dessa är intracellulära enzymer som katalyserar nedbrytningen av cAMP och cGMP. Om fosfodiesteraserna hämmas kommer cAMP och cGMP att öka intracellulärt (se bild 6.2) vilket hämmar de kontraktila enheterna. Metylxantinerna förstärker alltså den bronkdilaterande signal som medieras av cAMP och cGMP. Biverkningar. Teofyllin har ett smalt tera-

peutiskt intervall. Allvarliga biverkningar, främst arytmier och kramper, kan uppkomma redan vid dubbel terapeutisk koncentration. Lite mindre allvarliga men vanliga biverkningar är sömnlöshet, hjärtklappning, ökad urinproduktion, kräkningar och anorexi. Teofyllin metaboliseras i levern. En försämrad levermetabolism, vilket förekommer t.ex. i samband med levercirros, leder till ökade teofyllinkoncentrationer i blodet och större risk för biverkningar.

Natriumkromoglikat. Leukotrienhämmare.

Glukokortikoider BEKLOMETASON

BUDESONID

FLUTIKASON

MOMETASON

Astma är till stor del en inflammatorisk sjukdom. Inflammationen leder till att slemhinnan svullnar, sekretbildningen ökar och luftvägarna blir hyperreaktiva för stimuli. Att behandla den underliggande inflammationen är ett sätt att hålla astman under kontroll. Systemiska steroider har länge använts för att behandla allvarlig astma, men systemisk behandling kan också ge allvarliga biverkningar. Utvecklingen av inhalationsberedningar har revolutionerat behandlingen av astma, eftersom effekten av de inhalerade glukokortikoiderna framför allt är lokaliserad till lungorna. Biverkningarna har därför minskat påtagligt. Inhalerade glukokortikoider, t.ex. budesonid och beklometason, har mycket utbredd an-

228 | luftvägarna 06

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 228

09-04-14 07.10.32

Natriumkromoglikat

fosfolipider

NATRIUMKROMOGLIKAT fosfolipas A2

arakidonsyra 5-lox

glukokortikoider cox

leukotriener

prostaglandiner

BILD 6.4. Glukokortikoidernas hämmar både leukotrien och prostaglandinsyntes. I inflammatoriska celler kan fosfolipider omvandlas till arakidonsyra med hjälp av enzymet fosfolipas A2. Arakidonsyra omvandlas sedan av cyklooxygenas (cox) och lipooxygenas till prosta-glandiner och leukotriener. Glukokortikoider minskar genuttrycket av fosfolipas A2 och cox. Dessutom hämmar glukokortikoiderna genuttryck av flera interleukiner (se även bild 10.12).

Natriumkromoglikat är ett antiinflammatoriskt och antiallergiskt preparat. Det tas i förebyggande syfte och kan ha effekt både mot den omedelbara och den fördröjda astmafasen.Verkningsmekanismen är oklar, men dess effekt tros bero på förmågan att hämma mastcellens frisättning av spasmogener, dvs. ämnen som orsakar bronksammandragning. Natriumkromoglikat administreras i inhalationsform. Substansen tas bara i liten omfattning upp från mag–tarmkanalen och ger i praktiken inga biverkningar, men överkänslighetsreaktioner förekommer.

Leukotrienhämmare MONTELUKAST

Utvärderingsexemplar

vändning för att kontrollera sjukdomsförloppet och behandla inflammationen i luftvägarna hos astmapatienten. Verkningsmekansim. Glukokortikoidernas

antiinflammatoriska effekter förmedlas främst via hämning av inflammatoriska mediatorer, bland annat interleukiner och prostaglandiner (bild 6.4). Detta leder i sin tur till minskat antal inflammatoriska celler i luftvägarna. Glukokortikoidernas verkningsmekanism beskrivs utförligt i kapitel 10, avsnittet Inflammation (s. 353 och även bild 10.14). Biverkningar. Svampinfektion i munslemhinnan, muntorsk, är en relativt vanlig biverkning av inhalationssteroider. Det kan undvikas genom att man sköljer munnen efter administrationen. Röstpåverkan, dysfoni, kan förekomma i samband med höga doser som kan ge lokala effekter på stämbanden. Systemiska biverkningar är mycket ovanliga vid normala doser.

Verkningsmekanism. Leukotriener är in-

flammatoriska mediatorer som frisätts från olika inflammatoriska celler som mastceller och eosinofiler. Leukotriener binder till leukotrienreceptorer i bland annat luftvägarna och orsakar bronkkonstriktion, slembildning och ytterligare invandring av eosinofiler i luftvägarna. Sedan leukotrienerna identifierades på 1940-talet har man försökt hitta metoder för att minska mängden leukotriener. Strategierna har varit att antingen hämma enzymet 5-lipooxygenas, som omvandlar arakidonsyra till leukotriener, eller att utveckla antagonister mot leukotrienreceptorerna. Zileuton är ett exempel på en substans som hämmar 5-lipooxygenas och därmed leukotriensyntesen. Montelukast är en peroral cysteinylleukotrien-1-antagonist med både inflammationsdämpande och bronkvidgande effekter (bild 6.5). Leukotrienhämmarna kan alltså även betraktas som bronkdilaterare. Effekterna kvarstår under 3–6 timmar.

obstruktiva lungsjukdomar | 229

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 229

09-04-14 07.10.32

AI

allergen, t. ex. pollen

bdciZaj`Vhi

IgE-antikropp IgE-receptor

XnhAI&

Z[[Z`iZg Vk bdciZaj`Vhi Wa^g Wgdc`heVhb eaVhbVji[a YZ haZbhZ`gZi^dc gZ`gniZg^c\ Vk Zdh^cd[^aZg

BILD 6.5. Leukotrienantagonisten montelukast

allergisk/ inflammatorisk reaktion histamin

mastcell

blockerar cysteinylleukotrien-1-receptorn (cysLT1) vilket bland annat leder till bronkvidgning och minskad inflammation.

Biverkningar. Leukotrienhämmarna har få

biverkningar.

Utvärderingsexemplar

Andra läkemedel mot astma

omalizumab

IgE-antikroppar OMALIZUMAB

Allergisk astma definieras som astma där attackerna utlöses av en allergisk reaktion mot allergen som t.ex. kvalster, pälsdjur eller pollen. Vid allergier finns ofta en överproduktion av immunoglobulin E, IgE. Dessa immunoglobuliner kan binda till mastceller och aktivera dessa, vilket leder till frisättning av allergiska och inflammatoriska mediatorer (bild 6.6). Omalizumab är en monoklonal antikropp mot IgE. Den binder IgE i blodbanan och hindrar därmed IgE från att binda till mastceller. Preparatet används som tilläggsbehandling hos patienter med allergisk astma som inte kan kontrollera sin astma trots behandling med bronkdilaterare och inhalationssteroider. Tanken är att det ska minska risken för astmaanfall. Eftersom preparatet består av antikroppar, som ju inte kan absor-

BILD 6.6. Schematisk bild av händelseförloppet

vid en allergisk reaktion. I den övre bilden har IgEantikroppar bundit ett allergen (t.ex. pollen). IgEantikropparna binder till IgE-receptorer på mastcellernas membran, vilket frisätter histamin som är en huvudkomponent i allergiska reaktioner. I den nedre bilden har en antikropp mot IgE, omalizumab, bundit till IgE och motverkar dess inbindning till IgE-receptorer. Mastcellen aktiveras inte.

230 | luftvägarna 06

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 230

09-04-14 07.10.32

beras från mag–tarmkanalen, måste det ges som injektion. Halveringstiden är lång, upp emot en månad. Biverkningar. Det finns en risk för ut-

veckling av autoantikroppar. Med detta menas att kroppen kan uppfatta omalizumab som ett kroppsfrämmande ämne och aktivera immunsvaret mot preparatet. Omalizumab är dock humaniserat, vilket innebär att antikropparnas aminosyrasekvens till stora delar är identiska med humana antikroppar, vilket antas minska risken för utveckling av autoantikroppar.

SAMMANFATTNING LÄKEMEDEL MOT ASTMA Läkemedel mot astma delas in i bronkdilaterare och antiinflammatoriska läkemedel. Bronkdilaterare är beta-2-agonister, muskarinantagonister och metylxantiner.

Rinit Rinit är inflammation i näsans slemhinna. Det finns tre huvudtyper: Allergisk rinokonjunktivit. Virusutlöst rinit. Vasomotorisk rinit. Allergisk rinokonjunktivit, eller hösnuva, är en överkänslighetsreaktion i näsans slemhinna och ögats bindhinna. Den utlöses av kontakt med allergen, t.ex. pollen. Detta aktiverar mastceller som frisätter histamin. I behandlingen av en allergi är det viktigt att om möjligt försöka eliminera det som utlöser allergin, t.ex. genom att miljösanera. Det kan också bli nödvändigt att behandla symtomen, vilket kan göras med antihistaminer. Om det inte räcker kan lokalt verkande antiinflammatoriska preparat som glukokortikoider eller natriumkromoglikat sättas in. Svåra besvär behandlas med systemiska steroider. Hyposensibilisering är ett alternativ för patienter som svarar dåligt på ordinarie behandling. Kortfattat innebär den att personen under lång tid exponeras för små mängder av allergen, med målet att tolerans mot detta ska utvecklas.

Utvärderingsexemplar

Antiinflammatoriska läkemedel är glukokortikoider, natriumkromoglikat och leukotrienhämmare. Beta-2-agonister verkar bronkvidgande genom att stimulera beta-2-receptorer på bronkmuskulaturen. Muskarinantagonister motverkar via muskarin-3-receptorer den bronkkonstriktion som uppkommer vid ökad parasympatikusaktivitet. Metylxantiner hämmar fosfodiesteras. Glukokortikoiderna hämmar bildningen av inflammatoriska mediatorer. Natriumkromoglikat hämmar mastcellens frisättning av spasmogener.

Virusutlöst rinit är detsamma som förkylning med nästäppa, och den behandlas med näsdroppar. Vasomotorisk rinit är kärlvidgning i nässlemhinnan av oklart ursprung. Detta drabbar främst äldre.

Leukotrienhämmare blockerar cysteinylleukotrien-1-receptorn och har både bronkvidgande och inflammationsdämpande effekter.

rinit | 231

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 231

09-04-14 07.10.33

Läkemedel vid rinit

virusutlöst rinit. De har en snabbt insättande effekt som varar ungefär sex timmar.

Antihistamin

Toleransutveckling och reboundfenomen.

Se Produkttabell Luftvägarna

Verkningsmekanism. Mastceller

frisätter histamin som verkar på histamin-1-receptorer. Det får bland annat till följd att små blodkärl vidgas. Genomsläppligheten, eller permeabiliteten, i kärlen ökar och vätska läcker ut i vävnaden. Histamin stimulerar också olika nervändar. I huden leder detta till klåda och smärta. Antihistaminer är antagonister till histamin-1-receptorn och hämmar histaminets effekter på kärl.

Biverkningar. Antihistaminer började användas redan på 1940-talet vid allergiska reaktioner. Ett problem var dock att dessa tidiga preparat var mycket sederande, tröttande, eftersom de passerade blod–hjärnbarriären och påverkade histamin-1-receptorer i hjärnan. Denna princip används för behandling av sömnbesvär (se kapitel 4, avsnittet Psykisk sjukdom). Nyare antihistaminer passerar blod– hjärnbarriären i mindre utsträckning, och de har därför betydligt mindre sederande bieffekter.

Efter några dagars bruk av näsdroppar minskar ofta effekten. Detta beror på toleransutveckling i muskelcellerna i nässlemhinnan. Efter avslutad behandling kan man sedan få påtaglig nästäppa, vilket är ett s.k. reboundfenomen, dvs. att de sjukdomssymtom som behandlingen sattes in mot förstärks när behandlingen avslutas. Toleransutvecklingen och reboundfenomenet beror möjligen på att stimulering med en alfa-1-agonist med tiden minskar mängden alfa-1-receptorer i den glatta muskulaturen. Biverkningar. Vid långvarig behandling kan

den blodkärlssammandragande effekten leda till att nässlemhinnan skadas.

Utvärderingsexemplar

Näsdroppar OXYMETAZOLIN

XYLOMETAZOLIN

Nästäppa beror på att nässlemhinnans blodkärl vidgas, vilket leder till ett läckage av plasma ut i vävnaden, med svullnad som följd.

Perorala slemhinneavsvällande läkemedel FENYLPROPANOLAMIN PSEUDOEFEDRIN

Perorala slemhinneavsvällande läkemedel kan vara ett alternativ till lokalt verkande preparat. Fenylpropanolamin är ett indirekt verkande sympatikomimetikum som frisätter noradrenalin från nervändslut. Substansen ger inte upphov till reboundfenomen efter avslutad behandling. Biverkningar i form av hjärtklappning och sömnsvårigheter är dock ganska vanliga.

Verkningsmekanism. Kärlväggarnas mus-

kulatur har alfa-1-receptorer. Lokala slemhinneavsvällande preparat, t.ex. oxymetazolin och xylometazolin, är alfa-1-agonister som stimulerar den glatta muskelcellen att kontraheras. När de appliceras på en svullen slemhinna leder detta till avsvällning. Näsdroppar används främst vid vasomotorisk och 232 | luftvägarna 06

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd 232

09-04-14 07.10.33

Hosta Hosta är en reflex som skyddar luftvägarna mot inandning av partiklar eller olika kemikalier. Hosta kan även uppkomma i samband med inflammation i luftvägarna.

Läkemedel vid hosta Opiater KODEIN

NOSKAPIN

Opiaterna hämmar hostcentrum i hjärnstammen, troligen via aktivering av opioidreceptorer. Det är viktigt att komma ihåg att de hostdämpande effekterna döljer symtomen utan att ha någon effekt på den bakomliggande orsaken. Biverkningar. Trötthet är vanligt, liksom för-

Utvärderingsexemplar

stoppning. Risken finns för tillvänjning och beroende vid långvarig användning, men den är mindre för dessa läkemedel än för starkare opiater.

hosta | 233

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd Avs2:233

09-04-14 07.10.33

PRODUKTTABELL. Luftvägarna

Substansnamn

Produktnamn

Substansnamn

Produktnamn

KORTVERKANDE BETA-2-AGONISTER

NÄSDROPPAR

Salbutamol

Ventoline m.fl.

Oxymetazolin

Nezeril m.fl.

Terbutalin

Bricanyl

Xylometazolin

Nasoferm m.fl.

LÅNGVERKANDE BETA-2-AGONISTER

PERORALA SLEMHINNEAVSVÄLLANDE

Formoterol

Oxis m.fl.

Fenylpropanolamin

Rinexin

Salmeterol

Serevent

Pseudoefedrin

Disofrol

ANTIKOLINERGIKA

ANTIHISTAMINER

Ipratropium

Atrovent

Akrivastin

Semprex

Tiotropium

Spiriva

Cetirizin

Zyrlex m.fl.

Cyproheptadin

Periactin

Desloratadin

Aerius

Dexklorfeniramin

Polaramin

Ebastin

Kestine

Fexofenadin

Telfast

Klemastin

Tavegyl

Loratadin

Clarityn m.fl.

Mizollastin

Mizollen

METYLXANTINER

Kolinteofyllinat

Teovent

Teofyllin

Theo-Dur

Aminofyllin

Teofyllamin

GLUKOKORTIKOIDER

Beklometason

Becotide m.fl.

Utvärderingsexemplar

Budesonid

Pulmicort

Flutikason

Flutide

Mometason

Asmanex

OPIATER

NATRIUMKROMOGLIKAT

Natriumkromoglikat

Lomudal

LEUKOTRIENANTAGONISTER

Montelukast

Kodein

Kodein Recip

Noskapin

Nipaxon m.fl.

Singulair

234 | luftvägarna 06

4096_FARMAKOLOGI KAP 6.indd Avs2:234

09-04-14 07.10.33

07 Mag–tarmkanalen Historik

236

Saltsyrautsöndring Reglering av saltsyrautsöndring

237

Illamående 250 och kräkningar Läkemedel vid rörelseinducerat illamående 250

Utvärderingsexemplar 237

Peptiska sår 240 Slemhinneskadande faktorer 240 Läkemedel vid peptiska sår

241

Läkemedel vid refluxsjukdom

246

Läkemedel vid kemiskt illamående

251

Diarré 248 och förstoppning Läkemedel vid förstoppning 248 Läkemedel vid diarré

249

| 235

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 235

09-04-14 07.18.35

M

ag–tarmkanalens farmakologi domineras av läkemedel mot syrarelaterade besvär, som gastroesofageal reflux och peptiska sår, och läkemedel mot illamående och förstoppning. Läkemedel vid inflammatoriska tarmsjukdomar beskrivs i kapitel 10, avsnittet Inflammation.

Historik PER NORLÉN

P

å den lilla ön Mackinac i Lake Michigan, Nordamerika, inträffade i juni 1822 en olycka som skulle få stor betydelse för vår kunskap om mag–tarmkanalen. Den 19-årige fransk-kanadensiske pälshandlaren Alexis S:t Martin hade träffats i den övre delen av buken av en muskötkula, avlossad från nära håll. Ingångshålet – större än en handflata – läkte med tiden. Ynglingen blev dock inte helt återställd. I läkningsprocessen hade magsäcken växt samman med bukväggen så att en öppning hade bildats mellan magsäcken och huden. Fältskären William Beaumont, som skötte den unge mannen, började studera magsäckens inre miljö genom det 6 centimeter stora titthål som öppningen utgjorde. Beaumont har beskrivit hur han band fast små köttstycken i långa silkestrådar och firade ned dessa genom öppningen i magsäcken. Sedan kunde han följa hur matsmältningen fortskred genom att dra ut köttbitarna efter olika lång tid och studera resterna. Det första försöket fick avbrytas efter 5 timmar, sedan Alexis S:t Martin utvecklat symtom på magkatarr. Han blev dock tåligare med åren. Under de följande 10 åren bedrev Beaumont noggranna studier över matsmältningen och vilka faktorer som styr saltsyrasekretionen. Han publicerade sina fynd år 1833 i den epokgörande uppsatsen ”Experiments and observations on the gastric juice and the physiology of digestion”.1

Utvärderingsexemplar

1. S:t Martin var anställd hos Beaumont under

många år och verkar ha tolererat försöken mycket väl. Detta illustreras av att han faktiskt återvände för att slutföra försöken även sedan han gift sig och bildat familj. Han blev 86 år gammal.

236 | mag–tarmkanalen 07

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 236

09-04-14 07.18.37

Saltsyrautsöndring

M

agsäcken, ventrikeln, har på grund av sin produktion av saltsyra och pepsin en central roll i matsmältningen. Den rymmer ungefär en liter och fungerar även som en reservoar vid födointag. Välutvecklade muskellager i magsäckens vägg knådar och maler födan till lämplig konsistens. Olika regioner

av magslemhinnan är specialiserade på olika uppgifter. I den övre delen av magsäcken, corpus/fundusregionen, finns den syraproducerande slemhinnan (bild 7.1). Antrum/pylorusregionen i den nedre delen av magsäcken sköter utportioneringen av spjälkad föda till tolvfingertarmen, duodenum.

Reglering av saltsyrautsöndring Saltsyrautsöndringens reglering brukar indelas i kefal, gastrisk och intestinal fas.

BILD 7.1. Magsäck i genomskärning med typiska lokalisationer för ventrikelsår och duodenalsår. Uppförstoring av magsäckens vägg visar magslemhinnan, mukosan, och underliggande stödjevävnader, submukosan. Den yttersta delen av väggen utgörs av flera lager muskelceller. Ytterligare uppförstoring av mukosan visar att den är uppbyggd av ett enkelt lager epitelceller som bildar rörformade kryptor. Saltsyran bildas av parietalcellerna (stora och tandade), som svar på histamin som frisätts från närliggande ECL-celler (små och skuggade). Parietalcellerna kan även stimuleras av acetylkolin som frisätts från nervändar (de delar av nervcellsutskotten som är uppsvällda) i det enteriska nervsystemet.

Utvärderingsexemplar

matstrupe (esophagus) övre magmun ventrikelsår

corpus/fundus

duodenalsår

antrum/ pylorus

nedre magmun

mukosa

nervcell

submukosa

saltsyrautsöndring | 237

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 237

09-04-14 07.18.37

saltsyra

parietalcell

M

3

gastrincell

H2

acetylkolin

histamin blodkärl ECL-cell gastrin CCK2-receptor

antrum

nervcell

fundus

BILD 7.2. Reglering av saltsyrautsöndring. Matintag aktiverar gastrincellen och vagusnerven. Gastrin frisätts till blodet och når ECL-cellen, vilket leder till frisättning av histamin som binder till parietalcellens histamin-2-receptorer (H2-receptor) och aktiverar saltsyraproduktionen. Acetylkolin frisätts från nervutskott i anslutning till parietalcellen och stimulerar saltsyraproduktionen via muskarin-3-receptorer (M3-receptor).

Utvärderingsexemplar

Kefal fas

Den kefala fasen, som stimuleras av smak, lukt och förväntan, förmedlas via den parasympatiska vagusnerven. Den kefala fasen svarar för drygt 30 % av den totala saltsyrasekretionen. Vagusnerven kontaktar inte de syraproducerande parietalcellerna direkt utan aktiverar mag–tarmkanalens eget nervsystem, det enteriska nervsystemet. Dessa nerver frisätter acetylkolin som stimulerar parietalcellerna (bild 7.2).

söndrar då hormonet gastrin. När gastrinkoncentrationen ökar i blodbanan stimuleras en annan hormonproducerande cell, den s.k. ECL-cellen i den syraproducerande corpus/ fundusslemhinnan.2 ECL-cellerna frisätter då histamin. Histamin ökar parietalcellens saltsyraproduktion genom att aktivera histamin2-receptorer (bild 7.2). I korthet kan den gastriska fasen alltså beskrivas som att mat frisätter gastrin, histamin och slutligen saltsyra. Den gastriska fasen bidrar till cirka 70 % av den totala syrasekretionen.

Gastrisk fas Den gastriska fasen inleds när maten kommer ned i magsäcken. Födans innehåll och volym är avgörande för hur mycket magsaft som kommer att bildas. Regleringen samordnas av gastrincellerna i antrumslemhinnan. Gastrincellerna aktiveras av proteinrik kost eller av att magsaftens pH ökar. De ut-

2. ECL är från början en förkortning av

enterochromaffin-like, men eftersom det finns flera olika populationer av enterokromaffinlika celler föredrar man förkortningen ECL när man menar just den histaminproducerande enterokromaffinlika cellen i den syraproducerande delen av magslemhinnan.

238 | mag–tarmkanalen 07

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 238

09-04-14 07.18.38

utsöndringskanaler HCl HCl HCl H+

Cl– PIP2

H2O

H+ H2CO3

CO2

K+

Ca2+

M

HCO3–

3

AC

BILD 7.3. Parietalcellens saltsyraproduktion sköts av protonpumpen som transporterar vätejoner, H+, ut i utsöndringskanalerna i utbyte mot kaliumjoner, K+. En annan pump transporterar ut kloridjoner, Cl+, och när dessa möter vätejonerna bildas saltsyra, HCl.

IP3

PLC

H2 h

histamin

ATP

cAMP AC

EP

PG

E2

BILD 7.4. Två olika intracellulära budbärare reglerar protonpumpens aktivitet: kalcium (Ca2+) och cAMP. Acetylkolin aktiverar protonpumpen via muskarin-3 (M3)-receptorer med kalcium som budbärare. Histamin aktiverar protonpumpen via histamin-2 (H2)-receptorer med cAMP som budbärare. Prostaglandiner binder till en prostaglandinreceptor, EP, och hämmar saltsyraproduktionen genom att minska bildningen av cAMP.

Utvärderingsexemplar

Intestinal fas

Den intestinala fasen, slutligen, inleds när maginnehållet kommer ned i duodenum, då magsaftproduktionen avstannar. Mekanismen är inte klarlagd.

sina receptorer aktiveras en signalkaskad inne i cellen, vilket leder till att protonpumpen aktiveras och att saltsyraproduktionen ökar. Parietalcellen är dessutom försedd med receptorer för prostaglandiner, som hämmar bildningen av saltsyra (bild 7.4).

Protonpumpen Parietalcellens förmåga att bilda saltsyra är beroende av den s.k. protonpumpen. Protonpumpen svarar för en aktiv uttransport av vätejoner, protoner (bild 7.3). I anslutning till protonpumpen finns ett annat protein som pumpar ut kloridjoner. När kloridjoner och vätejoner möts i cellens utsöndringskanaler bildas saltsyra. Utsöndringskanalerna mynnar i magslemhinnans kryptor, och därifrån flödar sedan saltsyran ut i magsäckens hålrum. Parietalcellen har, som tidigare nämnts, receptorer för både histamin och acetylkolin. När histamin eller acetylkolin binder till saltsyrautsöndring | 239

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 239

09-04-14 07.18.38

Peptiska sår

P

eptiska sår, eller peptiska ulkus, delas in i ventrikelsår och duodenalsår. Ventrikelsår uppstår i magsäckens slemhinna och duodenalsår i den övre delen av tunntarmen (se bild 7.1). Eftersom peptiska sår förekommer både i och utanför magsäcken är termen magsår, som används i dagligt tal, något oegentlig. Peptiska sår ger ofta upphov till dyspeptiska besvär. Dyspepsi är grekiska och betyder dålig matsmältning. Begreppet innefattar symtomen smärta och olustkänslor från övre delen av buken, ofta i kombination med matleda och illamående. Det var vad Alexis S:t Martin upplevde i samband med doktor Beaumonts försök. Dyspeptiska symtom kan dock förekomma vid många olika sjukdomstillstånd och behöver inte bero på peptiska sår eller ökad bildning av saltsyra. Drygt en procent av befolkningen har peptiska sår. Ungefär var tionde svensk drabbas någon gång under livet. Sjukdomsmekanismen anses vara en obalans mellan slemhinneskadande faktorer som saltsyra, pepsin och mikroorganismer, och skyddande faktorer som slem och bikarbonat (tabell 7.1).

Slemhinneskadande faktorer Magsaftens innehåll av saltsyra och pepsin har alltså betydelse för spjälkning av föda. Tyvärr kan det också skada magslemhinnan. Saltsyrans reglering har beskrivits ovan. Pepsin är ett proteinspjälkande enzym som bildas från den inaktiva prekursorn pepsinogen. Det finns idag inga läkemedel som direkt påverkar pepsinets aktivitet. Pepsinets effekt är dock i stor utsträckning beroende av saltsyran, eftersom omvandlingen från pepsinogen är effektivare vid surt pH. Syrahämmande läkemedel kommer därför att hämma även pepsinets aktivitet (se vidare nedan).

Helicobacter pylori Det mycket vanligt att peptiska sår återkommer efter avslutad behandling. En förklaring är att grundorsaken till sjukdomen är att magslemhinnan är infekterad av bakterien Helicobacter pylori. Helicobacter pylori är en gramnegativ bakterie som kan kolonisera magslemhinnan. Den är delaktig i uppkomsten av peptiska sår och kan även ha en viss betydelse för utveckling av cancer i magsäcken. Nästan samtliga patienter med duodenalsår är infekterade med Helicobacter pylori, och cirka 75 % av patienterna med ventrikelsår. Att en lägre andel av dem med ventrikelsår är infekterade beror delvis på att dessa sår inte sällan orsakas av konsumtion av smärtstillande läkemedel som acetylsalicylsyra eller andra coxhämmare (se nedan). Bakterien är emellertid vanlig även i den friska delen av befolkningen. I västvärlden ökar förekomsten med åldern, från några få procent hos barn till 40–50 % hos vuxna. Andelen infekterade är mycket högre i utvecklingsländerna, vilket sannolikt beror på lägre hygienisk standard. Helicobacter pylori är känslig för magsäckens saltsyra men kla-

Utvärderingsexemplar

TABELL 7.1.

Aggressorer

Försvar

saltsyra (HCl)

bikarbonat (HCO3–)

pepsin

slem

Helicobacter pylori

cellomsättning

tobak

prostaglandiner

läkemedel

blodflöde

240 | mag–tarmkanalen 07

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd Avs3:240

09-04-14 07.18.39

rar sig på grund av förmågan att omvandla urea till ammoniak som bildar en skyddande alkalisk zon runt bakterien. Bakterien är dessutom beklädd med flageller, dvs. rörliga utskott som hjälper bakterien att ta sig ned i slemlagret som täcker magslemhinnan. Bakterien utlöser ett immunsvar som följs av en invandring av inflammatoriska celler. Gastrit uppstår, dvs. inflammation i magslemhinnan. När slemhinnan är koloniserad med Helicobacter pylori inleds behandlingen av peptiska sår med en antibiotikakur, vilket markant minskar risken för återfall.

Alkohol, kaffe, tobak och stress Många människor upplever dyspeptiska besvär om de dricker alkohol eller kaffe, om de stressar eller röker. Här är det dock viktigt att skilja på dyspepsi och peptiska sår. Vin och öl kan visserligen ge dyspepsi men verkar inte ha någon betydelse för uppkomsten av peptiska sår. Koffein, som är en metylxantin (se kapitel 6, Luftvägarna), ökar saltsyrasekretionen genom att hämma fosfodiesteras, ett enzym som bryter ned cAMP. Följden blir att cAMP och kalcium ökar intracellulärt, vilket aktiverar parietalcellens protonpump (se bild 7.4). Trots att kaffe ökar saltsyrautsöndringen finns inte något tydligt samband mellan kaffekonsumtion och utveckling av sår i magslemhinnan. Inte heller stress ger upphov till peptiska sår, men väl till dyspepsi.3 Rökning är däremot en riskfaktor. Den genomsnittlige rökaren löper ungefär dubbelt så stor risk att utveckla peptiska sår som

en icke-rökare. Rökning är även förknippat med en kraftigt ökad risk för återfall av såret. Tre av fyra rökare med läkt ventrikel- eller duodenalsår får ett nytt sår inom ett år efter avslutad syrahämmande behandling. Bara var femte icke-rökare löper samma risk. En förklaring kan vara att cigarettrökens nikotin kan minska slemhinnans försvarsförmåga genom att hämma produktionen av prostaglandiner och slem.

Coxhämmare Peptiska sår kan även uppkomma till följd av långvarig behandling med NSAID, dvs. coxhämmare. Coxhämmare är smärtstillande läkemedel som verkar genom att hämma enzymet cyklooxygenas, cox, vilket behövs för bildning av prostaglandiner. Bakgrunden är alltså att behandling med coxhämmare leder till minskad produktion av prostaglandiner, som spelar en viktig roll i magslemhinnans försvar mot bland annat saltsyran (se tabell 7.1). Coxhämmarna och deras betydelse för uppkomsten av peptiska sår beskrivs dels under rubriken Prostaglandinanaloger senare i kapitlet, dels i kapitel 4, avsnittet Smärta.

Utvärderingsexemplar

3. Inom vården förekommer uttrycket stressul-

kus. Det syftar dock inte på psykisk stress utan fysisk stress.Vid större olyckor som medför chock eller stora blodförluster kan peptiska sår utvecklas mycket snabbt, ibland på bara några minuter. Orsaken är sannolikt att blodflödet sjunker drastiskt i magslemhinnan. Detta leder till syrebrist, celldöd och påtagligt försämrat skydd mot saltsyra och pepsin.

Läkemedel vid peptiska sår Behandlingen går ut på att minska de slemhinneskadande faktorerna, i första hand saltsyra. Antikolinergika, dvs. muskarinreceptorantagonister, och antacida, syrabuffrande läkemedel, var så sent som på 1960-talet de enda farmakologiska behandlingsalternativen för peptiska sår. I början av 1970-talet introducerades cimetidin, den första histamin-2antagonisten. Mot slutet av 1980-talet kom omeprazol, den första protonpumpshämmaren. Histamin-2-antagonister och protonpumpshämmare tillhör gruppen syrasekretionshämmare. Dessutom finns läkemedel med slemhinneskyddande egenskaper, expeptiska sår | 241

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 241

09-04-14 07.18.39

empelvis prostaglandiner och sukralfat. Läkemedel mot peptiska sår indelas i antacida syrasekretionshämmare slemhinneskyddande läkemedel antibiotika (se kapitel 10, avsnittet Antibiotika).

Behandlingsstrategi vid dyspepsi Förenklat kan man säga att symtomen avgör vilken behandling man får. Mot lindriga dyspeptiska besvär utan refluxsymtom (se nedan) rekommenderas livsstilsförändringar som förbättrade kostvanor. Refluxsymtom brukar man provbehandla med protonpumpshämmare. Vid bristande effekt av behandlingen, mer uttalade symtom, eller vid alarmsymtom som blödning eller viktnedgång, rekommenderas gastroskopi. Om ulkus påvisas behandlas med protonpumpshämare kombinerat med antibiotika för att läka såret respektive slå ut Helicobacter pylori.

Verkningsmekanism. Preparaten verkar genom syraneutralisation. När magnesiumhydroxid, Mg(OH)2, blandas med saltsyra, HCl, bildas det neutrala saltet magnesiumklorid, MgCl2, och vatten, H2O:

Mg(OH)2 + 2HCl ⇌ MgCl2 + 2H2O. Den buffrande effekten i magsäcken ger som bonus en antipeptisk effekt. Omvandlingen av pepsinogen till pepsin, liksom pepsinets aktivitet, är optimal mellan pH 2 och 3 och minskar vid högre pH. Därmed minskar pepsinets proteinspjälkande och slemhinneskadande verkan. Biverkningar. Ett par procent av de perso-

ner som använder antacida drabbas av förstoppning eller diarré. Gastrin utsöndras när magsäckens pH stiger, och gastrin stimulerar sedan indirekt parietalcellens saltsyraproduktion. Det kan orsaka kortvarig ”rebound secretion”, dvs. ökad syrasekretion när den syraneutraliserande effekten har avklingat. Upptaget av kalcium, aluminium och magnesium i kroppen är mycket lågt, men försiktighet bör iakttas hos patienter med njursjukdom eftersom dessa joner utsöndras via njurarna.

Utvärderingsexemplar

Antacida ALUMINIUMSALTER

KALCIUMSALTER

MAGNESIUMSALTER

Antacida är alkaliska salter som höjer magsäckens pH genom att neutralisera ventrikelns saltsyra. Det första preparatet som togs i bruk bestod av kalciumkarbonat. Under 1950-talet ersattes det med aluminium- och magnesiumhydroxid samt natriumbikarbonat. Gemensamt för de olika preparaten är att de utövar sin verkan lokalt i magsäcken. De har olika snabb verkan beroende på salternas löslighet och saltkristallernas storlek. Om antacida tas på fastande mage kommer lösningen att snabbt rinna förbi magsäcken ut i tunntarmen. Antacida bör därför tas efter måltid, vilket förlänger effekten med ett par timmar.

Syrasekretionshämmare Syrasekretionshämmare är ett samlingsnamn för de substanser som minskar parietalcellens saltsyraproduktion. Det finns två huvudgrupper. histamin-2-antagonister protonpumpshämmare. Antikolinergika diskuteras också kort under denna rubrik. Prostaglandinanaloger hämmar syrasekretionen men beskrivs under rubriken Slemhinneskyddande läkemedel.

242 | mag–tarmkanalen 07

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 242

09-04-14 07.18.39

Histamin-2-antagonister RANITIDIN

FAMOTIDIN

NIZATIDINE

Redan 1920 upptäckte man att histamin kan stimulera saltsyraproduktionen. När histamin-1-antagonisterna introducerades på 1940-talet visade det sig att dessa läkemedel inte hämmade histaminstimulerad syrasekretion. Resonemanget var då att det därför borde finnas ytterligare en histaminreceptor. Man vet nu att histamin stimulerar parietalcellens saltsyrasekretion via histamin2-receptorer (se bild 7.3). Den engelske forskaren och sedermera Nobelpristagaren James Black tog fasta på teorin att det skulle finnas en histamin-2-receptor, och han började söka efter antagonister som skulle binda till denna utan att binda till histamin-1-receptorn. Han utgick från histaminets kemiska struktur (bild 7.5). Tanken var att förändra histaminets struktur lite grand för att få fram substanser som fortfarande binder till receptorn utan att stimulera den, dvs. antagonister. Först kom cimetidin som blev en omedelbar succé, senare ranitidin och famotidin. Histamin-2-antagonisterna hämmar inte bara

syraproduktion stimulerad av histamin, utan även gastrinstimulerad syrabildning. Det senare beror på att gastrin inte verkar direkt på parietalcellen utan genom att aktivera ECLcellens histaminutsöndring. Verkningsmekanism. Den kompetitiva histamin-2-blockaden gör att histamin får svårare att binda till parietalcellens histamin2-receptorer, vilket leder till minskad protonpumpsaktivitet (se bild 7.4). Biverkningar och interaktioner. Vanligast är hudutslag, som drabbar några procent. Även centrala biverkningar som förvirring och dåsighet förekommer, troligen på grund av en histamin-2-receptorblockad i centrala nervsystemet.

Protonpumpshämmare LANSOPRAZOL

OMEPRAZOL

Utvärderingsexemplar

BILD 7.5. Cimetidin bildades med histaminets kemiska struktur som utgångspunkt. Likheterna är uppenbara. Tanken var att man skulle behålla den del av histaminmolekylen som band till histamin2-receptorn, och genom att förändra denna finna en substans som fortfarande band receptorn men utan att aktivera den.

histamin CH2CH2NH2 HN cimetidin

CH3 HN

N

CH2SCH2CH2N N

CNHCH2 HN

C

N

ESOMEPRAZOL

PANTOPRAZOL

RABEPRAZOL

Verkningsmekanism. Omeprazol syntetise-

rades 1979. Substansens verkningsmekanism kunde snart härledas till parietalcellen, där det hämmar enzymet väte/kalium-ATPas, även kallat protonpumpen. En tidig iakttagelse var att omeprazol inte fungerade lika bra när man gav det peroralt som när man gav det intravenöst. Det visade sig bero på att omeprazol är en basisk substans. Baser är molekyler som kan binda vätejoner, de protoniseras. Detta sker framför allt när det är gott om vätejoner i omgivningen. Den plats i kroppen där det finns mest vätejoner är magsäckens hålrum. När omeprazol tas peroralt kommer substansen att binda vätejoner i magsäcken och blir positivt laddad. Det paradoxala i det hela är att omeprazol är en prodrug som aktiveras när den kommer i kontakt med syra. Ändå blev effekten motsatt, dvs. effekten försvann när substansen svaldes och kom i kontakt med magsyran. Problemet peptiska sår | 243

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 243

09-04-14 07.18.40

är att laddade molekyler har mycket svårt att ta sig in i kroppen eftersom de inte kan diffundera över biologiska membran. Omeprazol som tas peroralt kan alltså inte komma in i blodbanan för att nå fram till parietalcellernas protonpumpar. Det måste här poängteras att omeprazol alltså inte kan diffundera från magsäckens hålrum direkt till parietalcellerna i magslemhinnan utan måste absorberas till blodbanan för att nå dessa. Lösningen på problemet med syrakänslighet var att förpacka substansen innanför ett skyddande hölje som löses upp först när läkemedlet passerat förbi magsäcken. När omeprazol väl har tagit sig in i blodbanan kan substansen diffundera in i parietalcellen och ut i dess utsöndringsgångar. Där är koncentrationen av vätejoner ännu högre än i magsäckens lumen, och substansen blir omedelbart laddad. Här är detta inget problem, eftersom den redan befinner sig där protonpumparna är. Tvärtom är det en fördel, eftersom den laddade molekylen inte kan diffundera tillbaka över parietalcellens membran (bild 7.6). Dessutom är det den laddade molekylen som är den aktiva substansen. Det är ett exempel på en syra–basfälla eller jonfälla (se kapitel 1, Allmän farmakologi). Samma sak gäller för övriga protonpumpshämmare. De är därför mycket selektiva för parietalcellens utsöndringsgångar och har få biverkningar.

därför fortsätta att utöva sin verkan i parietalcellen långt efter att de eliminerats från resten av kroppen. Detta är ytterligare en förklaring till att protonpumpshämmarna inte har så mycket biverkningar. Olika preparat. De olika preparaten har snarlika egenskaper. Omeprazol är en racemat, vilket innebär att substansen är en blandning av två spegelvända men i övrigt identiska molekyler: en S-enantiomer, även kallad esomeprazol, och en R-enantiomer. Enantiomerer kan särskiljas genom att de vrider vissa former av ljus åt antingen höger eller vänster. Förenklat kan man jämföra omeprazol med två handskar. S-omeprazol är då vänsterhandsken och R-omeprazol högerhandsken. De två enantiomererna är identiska i effekt4, bortsett från att R-omeprazol har kortare halveringstid än S-omeprazol. Man måste därför ge en högre dos av S-/Romeprazol (racematen) för att få samma effekt som om man ger enbart S-omeprazol, dvs. esomeprazol.

Utvärderingsexemplar

Farmakokinetik.

Protonpumpshämmarna elimineras främst via levern med en halveringstid i blodet på omkring 1 timme. Substanserna är dock mycket långverkande, med en effektduration på 3–5 dygn efter en engångsdos. Orsaken är att protonpumpen inaktiveras irreversibelt, eftersom protonpumpshämmarna binder mycket hårt. Syraproduktionen återkommer alltså först när de gamla protonpumparna har ersatts av nya, vilket kan ta flera dagar. Substanserna kan

Biverkningar. Biverkningar är relativt ovanliga, men diarré, förstoppning och illamående drabbar ett par procent av dem som behandlas med protonpumpshämmare. Behandling med dessa preparat är dock inte helt bekymmersfri. Den kraftfulla hämningen av syrasekretionen ger upphov till kompensatoriskt ökade gastrinnivåer i blodet. Gastrin har en tillväxtbefrämjande effekt på magslemhinnan. Tillväxten kan tänkas ge upphov till en långvarig ”rebound secretion” efter utsättning på grund av ökad syrabildande förmåga. Detta är 4. Både S- och R-omeprazol omvandlas till

sulfenamid när de kommer i kontakt med vätejoner. Sulfenamiden är inte kiral och finns alltså bara i en form. Eftersom det är sulfenamiden som binder till protonpumpen, och inte omeprazolisomererna, är det lätt att förstå att de inte kan skilja sig åt effektmässigt.

244 | mag–tarmkanalen 07

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 244

09-04-14 07.18.40

blodkärl

SAMMANFATTNING SYRASEKRETIONSHÄMMARE HCl

Antacida är basiska salter som buffrar magsyran. Syrasekretionshämmare består av två huvudgrupper: histamin-2-antagonister och protonpumpshämmare.

PPI

Histamin-2-antagonister blockerar kompetitivt parietalcellens histaminreceptor. sulfonamid+

BILD 7.6. Omeprazol, liksom övriga protonpumpshämmare, når parietalcellen via blodbanan. Därifrån diffunderar de över cellmembranet till utsöndringsgångarna där de binder en vätejon och blir positivt laddade. De omvandlas därmed till en sulfonamid, vilken binder irreversibelt till protonpumpen och hämmar denna. Saltsyraproduktionen avstannar.

Protonpumpshämmare binder irreversibelt till parietalcellernas protonpumpar. Protonpumpshämmarna har lång effektduration, eftersom den irreversibla bindningen till protonpumparna gör att syraproduktionen återkommer först när de gamla protonpumparna har ersatts av nya.

Slemhinneskyddande läkemedel Sukralfat SUKRALFAT

Utvärderingsexemplar

Verkningsmekanism. Sukralfat är ett kom-

troligen orsaken till att en del patienter upplever att de dyspeptiska besvären återkommer en tid efter avslutad behandling. Problemet är att det är svårt att avgöra om orsaken till att en patient får ont i magen efter att ha slutat ta medicinen är utsättningsdyspepsi eller att grundsjukdomen återkommer.

Antikolinergika Antikolinergika, eller muskarinantagonister, har använts som behandling av magbesvär i flera tusen år. De utvanns ursprungligen ur saften från växter som bolmört och spikklubba. Eftersom muskarinreceptorer finns i hela kroppen kommer oselektiva muskarinantagonister, t.ex. atropin, inte bara att hämma saltsyrabildning utan även ge en mängd antikolinerga biverkningar som muntorrhet, dimsyn och förstoppning. Inga antikolinergika är registrerade som läkemedel på denna indikation i Sverige.

plex av aluminiumhydroxid och sulfaterad sukros som binder till magslemhinnan och skyddar mot saltsyra och pepsin. I sur miljö bryts komplexbindningarna mellan positivt laddad aluminiumhydroxid och den negativt laddade sukrosmolekylen. De sulfaterade sukrosmolekylerna polymeriseras till en klibbig gel som kan binda till andra positiva laddningar. Det gör att preparatet selektivt skyddar skadad slemhinna genom att binda till positivt laddade proteiner som exponeras i sårbotten. Det bildas på så vis ett skyddande gelskikt över såret. Den skyddande effekten kvarstår 4–8 timmar. Preparatet har få biverkningar.

Prostaglandinanaloger MISOPROSTOL

Misoprostol är en syntetisk prostaglandin E1analog. Läkemedlets främsta indikation är att förebygga uppkomst av magsår hos patienter som behandlas med coxhämmare. peptiska sår | 245

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 245

09-04-14 07.18.40

Verkningsmekanism. Enzymet cyklooxyg-

enas, eller cox, är avgörande för att prostaglandiner ska kunna bildas. Prostaglandinerna skyddar magslemhinnan genom att minska saltsyraproduktionen samt öka blodflödet och produktionen av slem och bikarbonat (se tabell 7.1). Det är alltså den minskade prostaglandinsyntesen som är förklaringen till att coxhämmare kan orsaka magsår. Prostaglandinreceptorn på parietalcellen är kopplad till ett inhibitoriskt G-protein. När misoprostol aktiverar receptorn blir resultatet minskad bildning av cAMP och därmed minskad saltsyrasekretion (se bild 7.4). Misoprostols effekter på bikarbonat- och slembildning och på blodflödet förklaras av en aktivering av prostaglandinreceptorer på slemhinnans slemceller respektive på kärlväggarnas endotelceller. Biverkningar. Biverkningar är tyvärr vanliga

övre magmun

BILD 7.7. När trycket i magsäcken överstiger kraften i övre magmunnen kommer magsaften att pressas upp i matstrupen. Den sura uppstötningen kallas reflux och ger upphov till irritation i nedre delen av matstrupen, refluxesofagit.

gika. Refluxproblem kan även bero på ökat tryck i magsäcken på grund av fetma eller stora måltider (bild 7.7).

Utvärderingsexemplar

och består framför allt av diarré, buksmärtor och illamående. Prostaglandiner av E-typen har kärlvidgande verkan, vilket ger större menstruationsblödningar. Hos gravida förekommer livmodersammandragningar och fosterskador. Graviditet är en kontraindikation. Diarré, buksmärtor och livmodersammandragningar kan förklaras av att misoprostol aktiverar prostaglandinreceptorer i glatt muskulatur, vilket leder till ökade muskelsammandragningar bland annat i tarmen och livmodern.

Behandlingsstrategi vid reflux Ändrade kost- och levnadsvanor för att gå ned i vikt är de viktigaste åtgärderna om besvären är lindriga. Antacida kombinerat med alginsyra kan ges som tillägg, liksom syrasekretionshämmare, eventuellt i kombination med motilitetsstimulerande farmaka. Vid svåra kroniska besvär behövs dock kirurgisk förstärkning av övre magmunnen.

Läkemedel vid refluxsjukdom

Alginsyrapreparat

Gastroesofageal reflux innebär att maginnehållet pressas tillbaka upp i matstrupen. Det inträffar när trycket i magsäcken överstiger det tryck som skapas av ringmuskeln i övre magmunnen. Orsaken kan vara minskad kraft i övre magmunnen efter påverkan av tobak, kaffe eller läkemedel som antikoliner-

Preparaten består av alginsyra från havsalger i kombination med antacida. När alginsyran kommer i kontakt med vätska och lågt pH bildar den genom koldioxidutveckling en skummande trögflytande gel. Gelen lägger sig som ett lock ovanpå maginnehållet och hindrar reflux mekaniskt. De syraneutralise-

ALGINSYRA + ANTACIDA

246 | mag–tarmkanalen 07

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 246

09-04-14 07.18.41

rande salterna i geltäcket utgör ett neutralt skikt mellan maginnehållet och matstrupens slemhinna.

som läkemedel som imiterar parasympatikus genom att frisätta acetylkolin från nervändar i mag–tarmkanalen.

Motilitetsstimulerare

METOKLOPRAMID

Tarmens rörelser, peristaltiken, samordnas av det enteriska nervsystemet. Aktiviteten i det enteriska nervsystemet påverkas av födans innehåll och storlek samt av centrala nervsystemet via parasympatikus och sympatikus. Kraften i övre magmunnen, liksom magsäckens tömningshastighet och peristaltiken, stimuleras av parasympatikus samt av stor volym på födan. Sympatikus hämmar. Förenklat kan motilitetsstimulerare ses

Verkningsmekanism. Metoklopramid ut-

vecklades på 1960-talet. Preparatet hämmar dopamin-2-receptorer både i hjärnan och perifert i det enteriska nervsystemet. Metoklopramid stimulerar dessutom serotoninreceptorer av undergruppen 5HT-4 på nerver som innehåller acetylkolin. Detta leder till ökad frisättning av acetylkolin (bild 7.8). Resultatet blir ökad kraft i övre magmunnen samt snabbare magsäckstömning. Substansen har

BILD 7.8. Tvärsnitt genom tarm med uppförstoring av det enteriska nervsystemet, ENS och muskelcell. ENS finns utspritt mellan tarmväggens muskellager och regleras bland annat av kolinerga och dopaminerga nerver. Acetylkolin ökar aktiviteten i ENS, vilket leder till ökad peristaltik. Dopamin minskar aktiviteten i ENS, med minskad peristaltik som följd. Metoklopramid blockerar dopamin-2 (D2)-receptorer. Samtidigt stimuleras serotoninreceptorer (5HT-4) i ENS, vilket ger ökad frisättning av acetylkolin. Båda effekterna leder till ökad peristaltik.

Utvärderingsexemplar ENS

tvärsnitt genom tarm 5HT4

rv ne

rvc

ll

ell

ce

tarmväggens muskellager

ne

tarmlumen

metoklopramid

AC

do

h

M 1 nervcell

D

2

pa

mi

n

muskelcell

peptiska sår | 247

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 247

09-04-14 07.18.41

dessutom en antiemetisk effekt, vilket innebär att den dämpar illamående. Det beror på att läkemedlet hämmar dopaminreceptorer i anslutning till hjärnstammens kräkcentrum (se nedan).

Diarré och förstoppning

Biverkningar. Hormonella störningar som

t.ex. menstruationsrubbningar och impotens förekommer. De beror på hämning av dopaminreceptorer i centrala nervsystemet. Dessutom ses s.k. extrapyramidala biverkningar. Hit räknas olika typer av störningar i rörelsemönstret, t.ex. darrningar, ryckningar och dålig koordination. Vid långvarig behandling kan dessa biverkningar bli irreversibla.

SAMMANFATTNING SLEMHINNESKYDDARE OCH MOTILITETSSTIMULERARE

T

rots motsatsförhållandet mellan diarré och förstoppning finns gemensamma nämnare, nämligen förändringar i absorptionen av vätska från födan och förändringar i tarmens framåtdrivande rörelser. Omkring 9 liter vätska passerar genom tunntarmen varje dag. Av dessa tillförs 2 liter via mat och dryck, medan 7 liter utsöndras i mag–tarmkanalen i form av saliv, magsaft, bukspott och galla. Det mesta absorberas redan i tunntarmen. I tjocktarmen absorberas 1–2 liter. Endast en deciliter förloras normalt med avföringen. Om födan passerar tarmen snabbare än normalt kommer mindre vätska att hinna absorberas, vilket ger diarré. En långsammare passagehastighet kan leda till förstoppning.

Utvärderingsexemplar

Slemhinneskyddande läkemedel utgörs av sukralfat och misoprostol.

Prostaglandin E1-analogen misoprostol stimulerar slemhinnans slem- och bikarbonatproduktion och verkar slemhinneskyddande. Sukralfat binder till skadad slemhinna och bildar ett skyddande hölje. Motilitetsstimuleraren metoklopramid påverkar aktiviteten i det enteriska nervsystemet genom att hämma dopamin-2-receptorer och stimulerar 5HT-4-receptorer, vilket leder till ökad frisättning av acetylkolin och ökad peristaltik.

Läkemedel vid förstoppning Bulkmedel ISPAGHULA

STERKULIAGUMMI

KOSTFIBERKONCENTRAT

Bulkmedel består av kostfibrer, t.ex. frukt- och växtskal, som inte kan brytas ned i människans tarm. De laxerande effekterna beror på att fibrerna binder vätska och ökar tillväxten av tarmbakterier. Resultatet blir en större och mjukare avföring samt ökade tarmrörelser. Biverkningar. Preparaten kan ge besvär i

form av gaser, eftersom koldioxid utvecklas då vissa bulkmedel bryts ned av tarmbakterier. Om bulkmedlen intas med för lite vätska kan de bli väldigt kompakta och orsaka stopp i tarmen. 248 | mag–tarmkanalen 07

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 248

09-04-14 07.18.41

Osmotiskt verkande laxantia LAKTULOS

LAKTITOL

POLYETYLENGLYKOL

Laktulos och laktitol är syntetiska disackarider, eller sockermolekyler. De tas inte upp i kroppen och kan därför utöva en osmotisk kraft i tarmen. Den laxerande effekten beror på ökad avföringsvolym och ökat vätskeinnehåll i tarmen. Laktulos och laktitol spjälkas av bakterier i tjocktarmen, vilket kan orsaka biverkningar som gaser och buksmärtor. Även polyetylenglykol utövar en osmotisk effekt i tarmen, och biverkningarna är likartade.

Tarmirriterande laxantia (kontaktlaxativ) BISAKODYL

NATRIUMPIKOSULFAT

SENNAGLYKOSIDER

ökad vätskeutsöndring och ökad peristaltik. Vätsketillförsel är den viktigaste behandlingen. Läkemedel kan användas som komplement.

Opioider LOPERAMID

LOPERAMIDOXID

Opioider ger ofta förstoppning som biverkan. Syntetiska morfinliknande substanser som inte kan penetrera blod–hjärnbarriären har därför utvecklats för att behandla diarré. De syntetiska opioiderna har kvar den förstoppande effekten på tarmen men saknar de centrala effekterna i hjärnan. Loperamid aktiverar opioidreceptorer, framför allt my- och deltareceptorer, i det enteriska nervsystemet. Det medför bland annat minskad frisättning av acetylkolin och prostaglandiner. Både acetylkolin och prostaglandiner ökar peristaltiken. Den minskade frisättningen av dessa mediatorer kommer därför att minska peristaltken och motverka diarré.

Utvärderingsexemplar

Substanserna verkar genom att stimulera nervändar i tarmens slemhinna med ökad peristaltik som följd. Bisokadyl och natriumpikosulfat verkar i tjocktarmen och leder till mjukare avföring inom ett par timmar. Ricinolja är ett annat medel som användes mycket förr i tiden. Det utövar sin effekt i tunntarmen, där nära 80 % av all vätska absorberas. Ricinolja är därför mycket effektivt och ger voluminös diarré. Biverkningar. Ett problem är att regelbunden

användning kan ge irreversibla skador på det enteriska nervsystemet och därmed försämra tarmfunktionen, något som kan göra patienterna beroende av fortsatt behandling med laxantia.

Läkemedel vid diarré Den bakomliggande förklaringen till akut diarré är oftast virus- eller bakterieangrepp i tarmen. I båda fallen uppstår inflammation i tarmslemhinnan, vilket leder till

SAMMANFATTNING DIARRÉ OCH FÖRSTOPPNING Läkemedel mot förstoppning kan indelas i bulkmedel, osmotiskt verkande och tarmirriterande laxantia. Bulkmedel består av kostfibrer. Fibrerna binder vätska och ökar tillväxten av tarmbakterier, vilket ger större och mjukare avföring och därmed ökad peristaltik. Osmotiskt verkande laxantia utövar en osmotisk kraft i tarmen. Den laxerande effekten beror på ökad volym och ökat vätskeinnehåll i tarmen. Tarmirriterande laxantia verkar genom att stimulera nervändar i tarmens slemhinna med ökad peristaltik som följd. Läkemedel mot diarré: Perifert verkande opioider aktiverar opioidreceptorer i det enteriska nervsystemet, vilket ger minskad frisättning av acetylkolin och prostaglandiner och därmed minskad peristaltik.

diarré och förstopnning | 249

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 249

09-04-14 07.18.42

Illamående och kräkningar

I

llamående kan definieras som känslan att vilja kräkas. Illamåendet är associerat med minskad peristaltik i mag–tarmkanalen samt minskad kraft bland annat i övre magmunnen. Det minskade trycket i övre magmunnen gör att magsäckens innehåll kan tränga upp i matstrupen. När magsaften kommer upp i matstrupen utlöses en sammandragning både av diafragman, som pressar magsäcken nedåt, och av bukmuskulaturen, som samtidigt pressar magsäcken bakåt. Det kraftigt ökade trycket i magsäcken leder till att maginnehållet kastas upp. Rörelserna koordineras från kräkcentrum i hjärnstammen. Illamående kan delas in i rörelseinducerat och kemiskt illamående. Åksjuka och sjösjuka är exempel på rörelseinducerat illamående. Det uppkommer när synintryck och rörelseintryck inte överensstämmer. Kemiskt illamående orsakas av illamåendeframkallande substanser i blodet, t.ex. i samband med graviditet, cytostatikabehandling eller obehagliga smaker eller lukter. Läkemedel som verkar mot illamående kallas antiemetika. Kunskap om den nervösa regleringen av illamående kan underlätta förståelsen av hur dessa preparat verkar. I nervbanorna från balansorganen i innerörat finns histamin-1-receptorer för histamin och muskarinreceptorer för acetylkolin. Antihistaminer och antikolinergika kan därför minska rörelseinducerat illamående. I hjärnstammen finns kemoreceptorer som kan känna av förekomsten av vissa illamåendeframkallande substanser i blodet, som exempelvis serotonin via 5HT-3-receptorer och dopamin via dop-

amin-2-receptorer (bild 7.9). Kemoreceptorerna kan dessutom påverkas av substans P (se nedan) och av irriterande ämnen som aktiverar nervändar i mag–tarmkanalen. Virus och bakterietoxiner i tarmslemhinnan kan stimulera 5HT-3-receptorer på nerver som är kopplade till kemoreceptorerna i hjärnstammen. Läkemedel som blockerar dopamin-, serotonin- eller neurokenin-1-receptorer är effektiva mot kemiskt illamående.

Läkemedel vid rörelseinducerat illamående Antihistaminer DIMENHYDRINAT

MEKLOZIN

PROMETAZIN

TIETYLPERAZIN

Verkningsmekanism. Antihistaminerna ver-

kar genom att blockera histamin-1-receptorer och troligen även muskarinreceptorer i de nervbanor som förbinder balansorganen i innerörat med kräkcentrum (se bild 7.9). Antihistaminerna hämmar främst rörelseinducerat illamående. De bör användas profylaktiskt, alltså innan symtomen uppkommer, om de ska ge god effekt. Det beror på att illamåendet minskar peristaltiken, vilket leder till långsammare tömningshastighet i magsäcken. Detta gör att det tar lång tid för tabletten att ta sig ned i tunntarmen där substansen ska absorberas. Effektdurationen är ungefär 24 timmar.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Trötthet är en biverkning

av antihistaminer, vilka också används mot sömnbesvär (se kapitel 4, avsnittet Psykisk sjukdom).

Antikolinergika SKOPOLAMIN

Verkningsmekanism. Antikolinergika hämmar acetylkolinets verkan på muskarina re-

250 | mag–tarmkanalen 07

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 250

09-04-14 07.18.42

H1

M

D2

rörelseinducerat illamående

5HT-3

NK1

kemiskt illamående

BILD 7.9. Histamin-1 (H1)-antagonister och mus-

karinreceptor (M)-antagonister är effektiva mot rörelseinducerat illamående, medan dopamin-2 (D2)-antagonister och serotonin (5HT-3)-antagonister och neurokinin-1 (NK1)-antagonister är effektiva mot kemiskt illamående.

illamående genom att stimulera 5HT-3receptorer på lokala nerver, en effekt som alltså hämmas av serotoninantagonisterna. Biverkningar. Preparaten har få biverknin-

gar, men huvudvärk och förstoppning förekommer.

Dopaminantagonister DIXYRAZIN

HALOPERIDOL

METOKLOPRAMID

PROKLORPERAZIN

Verkningsmekanism. Metoklopramid är

ceptorer i balansorganen. Liksom antihistaminerna verkar de främst på rörelseinducerat illamående. Skopolamin absorberas väl genom huden och kan därför ges som plåster. Detta kan vara en fördel eftersom magsäckens tömningsrörelser ofta avstannar vid illamående, vilket fördröjer upptaget av de läkemedel som tas peroralt.

en dopaminantagonist som blockerar dopamin-2-receptorer i anslutning till kräkcentrum i hjärnstammen. Som beskrivits ovan stimulerar metoklopramid även peristaltiken, vilket kan tänkas bidra till den antiemetiska effekten. Effekten på peristaltiken beror främst på aktivering av 5HT-4-receptorer i det enteriska nervsy-stemet. Dessutom verkar det som om metoklopramid hämmar 5HT-3-receptorer, vilket skulle kunna förklara en del av effekten mot illamående. Ett problem är att metoklopramid kan ge besvärande biverkningar (se avsnittet om gastroesofageal reflux). Neuroleptika verkar i stor utsträckning genom att blockera dopamin-2-receptorer. Flera antipsykotika, bland annat dixyrazin, proklorperazin och haloperidol, har goda effekter mot illamående.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Vanliga biverkningar är trötthet, muntorrhet och förstoppning, dvs. antikolinerga biverkningar.

Läkemedel vid kemiskt illamående Serotoninantagonister GRANISETRON

ONDANSETRON

TROPISETRON

Biverkningar. Preparaten kan ge extrapyVerkningsmekanism.

Serotoninantagonisternas antiemetiska effekter beror på blockad av 5HT-3-receptorer både i hjärnstammen och i nervändar i tarmarna. En framträdande egenskap är preparatens förmåga att motverka det mycket obehagliga illamående som ofta uppkommer i samband med cytostatikabehandling. Vissa cytostatika orsakar massiv frisättning av serotonin från serotonininnehållande celler i tarmväggen. Detta serotonin framkallar

ramidala biverkningar som stör motoriken, vilket är en direkt följd av att de blockerar dopaminets effekter i hjärnstammen.

Neurokinin-1-antagonister APREPITANT

Verkningsmekanism. Substans P kan fram-

kalla kräkningar genom att aktivera neurokinin-1 (NK-1)-receptorer i kräkcentrum i hjärnstammen.Aprepitant har hög selektivitet illamående och kräkningar | 251

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 251

09-04-14 07.18.42

för dessa receptorer och verkar som kompetitiv antagonist. Substansen binder dock förhållandevis långvarigt till receptorerna och påminner närmast om en irreversibel antagonist. Biverkningar. Aprepitant tolereras väl. Cen-

trala biverkningar som trötthet och yrsel förekommer, liksom mag–tarmbiverkningar som förstoppning och diarré.

SAMMANFATTNING ILLAMÅENDE OCH KRÄKNINGAR Antiemetika innefattar: 1) antihistaminer, 2) antikolinergika, 3) serotoninantagonister, 4) dopaminantagonister, och 5) substans Pantagonister. Antihistaminerna verkar genom att blockera histamin-1-receptorer och muskarinreceptorer i balansorganen.

Utvärderingsexemplar

Antikolinergika hämmar acetylkolinets verkan på muskarinreceptorer i balansorganen.

Serotoninantagonisternas antiemetiska effekter beror på blockad av 5HT-3-receptorer dels i hjärnstammen, dels i nervändar i tarmarna. Dopaminantagonister blockerar dopamin2-receptorer i anslutning till kräkcentrum i hjärnstammen. Neurokinin-1-antagonister blockerar NK-1-receptorer i kräkcentrum.

252 | mag–tarmkanalen 07

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 252

09-04-14 07.18.42

PRODUKTTABELL. Mag–tarmkanalen

Substansnamn

Produktnamn

Läkemedel vid peptiska sår

Produktnamn

TARMIRRITERANDE LAXANTIA (KONTAKTLAXATIV)

ANTACIDA

Aluminium-, kalcium- och magnesiumsalter

Substansnamn

Novaluzid m.fl.

Bisakodyl

Dulcolax m.fl.

Natriumpikosulfat

Laxoberal m.fl.

Sennaglykosider

Pursennid

HISTAMIN-2-ANTAGONISTER

Cimetidin

Tagamet

Läkemedel mot diarré

Ranitidin

Zantac m.fl.

Opioider

Famotidin

Pepcid

Loperamid

Imodium m.fl.

Loperamidoxid

Primodium

Nizatidine

Antiemetika

PROTONPUMPSHÄMMARE

Esomeprazol

Nexium

Lansoprazol

Lanzo

Omeprazol

Losec

Pantoprazol

Pantoloc

Rabeprazol

Pariet

ANTIHISTAMINER

Dimenhydrinat

Amosyt

Meklozin

Postafen

Prometazin

Lergigan

Tietylperazin

Torecan

Utvärderingsexemplar

SLEMHINNESKYDDANDE

ANTIKOLINERGIKA

Skopolamin

Misoprostol

Cytotec

Sukralfat

Andapsin

Scopoderm

SEROTONINANTAGONISTER

Ondansetron

Zofran

Läkemedel mot gastroesofageal reflux

Granisetron

Kytril

ALGINSYRAPREPARAT

Tropisetron

Navoban

Alginsyra

Gaviscon

MOTILITETSSTIMULERARE

Metoklopramid

Primperan

Läkemedel mot förstoppning

DOPAMINANTAGONISTER

Metoklopramid

Primperan

Dixyrazin

Esucos

Haloperidol

Haldol

Proklorperazin

Stemetil

BULKMEDEL

Ispaghula

Lunelax

Kostfiberkoncentrat

Fiberform

Sterkuliagummi

Inolaxol

NEUROKININ-1-ANTAGONISTER

Aprepitant

Emend

OSMOTISKT VERKANDE LAXANTIA

Laktitol

Importal

Laktulos

Laktulos m.fl.

Polyetylenglykol

Movicol

illamående och kräkningar | 253

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 253

09-04-14 07.18.42

Utv채rderingsexemplar

4096_FARMAKOLOGI KAP 7.indd 254

09-04-14 07.18.43

08 Urogenitalorganen Urinvägarnas fysiologi

256

Miktionsstörningar Läkemedel vid trängningsinkontinens

257

258

Läkemedel vid stressinkontinens

259

Läkemedel vid nokturi

259

Prostatabesvär Läkemedel vid prostataförstoring

261

Utvärderingsexemplar

Läkemedel vid prostatacancer Erektil dysfunktion Läkemedel vid erektil dysfunktion

261 262 263 264

| 255

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 255

09-04-14 07.43.57

U

Urinvägarnas fysiologi

rogenitalorganen omfattar urinvägarna samt manliga och kvinnliga könsorgan. De läkemedel som behandlas i detta kapitel används mot sjukdomar som inkontinens, prostatabesvär och erektil dysfunktion.

VIKTORIA WERKSTRÖM

U

rinvägarna omfattar blåsmuskulaturen (detrusorn), utflödesområdet (trigonum) och urinröret (uretra). Urinvägarna regleras av de parasympatiska, sympatiska och somatiska nervsystemen (bild 8.1). Miktionen, dvs. urineringen, är parasympatiskt styrd. Kontrollen medieras av acetylkolin, som frisätts från parasympatiska nervändar och får den glatta muskulaturen i urinblåsan att dra ihop sig. Detta sker via muskarinreceptorer på urinblåsans glatta muskulatur. De

BILD 8.1. Schematisk översikt över nervbanor mellan hjärnstam och nedre urinvägarna som styr urinavflöde och kontinens. Parasympatiska banor som styr urinavflöde har sitt ursprung i den nedre sakrala delen av ryggmärgen. Urinröret (uretra) hålls stängt under urinfyllnad genom aktivitet i sympatiska nervbanor. Dessa har sitt ursprung i de torakolumbala delarna av ryggmärgen. Den yttre uretrasfinktern styrs av somatiska nervfibrer från pudendusnerven.

Utvärderingsexemplar sympatisk nervbana

detrusor

hjärna

hjärnstam

trigonum

uretra

icu

s

cervikaldel

n.

hy

po

ga

str

parasympatisk nervbana

ic

us

torakaldel

T10–L2

n.

pe

lv

ryggmärg

somatisk nervbana tvärstrimmig uretrasfinkter

lumbaldel S2–S4 sakraldel

n. pudendus

bäckenbottenmuskler

256 | uroge nitalorgane n 08

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 256

09-04-14 07.43.59

receptorer som anses dominera i urinblåsan är muskarin-2- och muskarin-3-receptorer. Noradrenalin, signalsubstansen från adrenerga nervändar, anses ha en viss avslappande effekt på blåsans muskulatur via betareceptorstimulering och ökning av cAMP inuti glatta muskelceller. En sympatisk aktivering skulle på så sätt underlätta blåsfyllnaden genom att vidga blåsan och därmed öka blåskapaciteten. När blåsmuskulaturen töjs ut stimuleras så småningom miktionsreflexen. Under fyllnadsfasen fylls urinblåsan med urin. Kontinensen, dvs. förmågan att hålla urin, upprätthålls genom att noradrenalin frisätts från sympatiska nervändar och får den glatta muskulaturen i urinröret att dra ihop sig via aktivering av alfa-1-receptorer. Detta håller urinröret stängt. Urinröret innehåller även en komponent av skelettmuskulatur i den yttre externa uretrasfinktern (bild 8.1). Uretrasfinktern är en ringmuskel som står under viljans kontroll. Den har tillsammans med bäckenbottenmuskulaturen en mycket stor betydelse för att upprätthålla kontinens. Hos män passerar urinröret förbi prostatan. Flödesmotståndet i uretra påverkas av prostatastorleken. Muskulaturen i prostatan regleras av noradrenalin, som via stimulering av alfa1-receptorer drar samman glatt muskulatur.

Miktionsstörningar

U

rininkontinens definieras som ett ofrivilligt läckage av urin. Det drabbar mer än var tionde kvinna, och problemet kan innebära ett stort psykiskt lidande. I USA säljs fler blöjor och bindor för vuxna med urininkontinens än för spädbarn. Det finns olika typer av inkontinens: trängningsinkontinens stressinkontinens bland- och överrinningsinkontinens. Utöver läkemedel vid dessa inkontinensformer beskrivs nedan även läkemedel vid nokturi, dvs. behov av att gå upp och kissa under natten. Ytterligare farmakologiska behandlingsmöjligheter vid miktionsbesvär beskrivs i faktaruta 8.1.

Utvärderingsexemplar Trängningsinkontinens

Trängningsinkontinens innebär ett ofrivilligt urinläckage som föregås av ett plötsligt behov av att kissa. Detta kan förekomma vid överaktiv blåsa, som innebär frekventa och kraftiga urinträngningar med eller utan urinläckage. Urinblåsans muskulatur drar ofrivilligt ihop sig, vilket leder till urinläckage då man inte kan hålla tillbaka blåstömningen. Vid trängningsinkontinens tömmer blåsan oftast ut hela urinmängden på en gång, till skillnad från det lilla läckage som uppstår vid stressinkontinens. Trängningsinkontinens kan också utvecklas som en följd av utflödeshinder – oftast prostataförstoring – eller inflammation i prostata eller urinblåsa.

miktionsstörning | 257

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 257

09-04-14 07.44.01

Stressinkontinens eller ansträngningsinkontinens Vid hastig ökning av trycket i bukhålan överstiger trycket i urinblåsan mottrycket från urinröret, vilket ger urinläckage. Det sker utan att urinblåsans muskulatur aktiveras. Stressinkontinens drabbar såväl män som kvinnor, men det anses framför allt förekomma hos kvinnor som har fött barn (även om en studie faktiskt har visat att nunnor har besvär i samma omfattning). Besvären beror på att bäckenbottenmuskulaturen har försvagats så att urinröret förskjutits nedåt. Hormonella förändringar efter klimakteriet gör dessutom att slemhinnan i underlivet tillbakabildas och blir mindre elastisk. Ansträngning, hosta eller nysning kan vara utlösande faktorer för urinläckaget.

Andra inkontinensformer

Atropin är ett klassiskt exempel på denna typ av läkemedel, men på grund av många biverkningar används det inte alls vid inkontinens. Preparaten minskar urinblåsans aktivitet och ökar dess förmåga att hålla urin. Verkningsmekanism. Det parasympatiska nervsystemet med signalsubstansen acetylkolin står för den övergripande regleringen av kontraktioner, både i den normala och i den överaktiva blåsan. Acetylkolin kontraherar urinblåsans glatta muskulatur via muskarina receptorer. Antimuskarina läkemedel verkar framför allt under blåsans fyllnadsfas, och i de doser som används vid överaktiv blåsa påverkas muskelkontraktionen knappast alls.Verkningsmekanismen för antimuskarina läkemedel är troligen via muskarina receptorer på andra strukturer än blåsans glatta muskulatur. Tänkbara alternativ är urotelet, dvs. cellagret på blåsans insida, interstitiella celler belägna strax under urotelytan eller sensoriska nervändar. Behandling med antimuskarina medel leder till minskad urineringsfrekvens och färre antal urininkontinensepisoder. Läkemedlen skiljer sig något åt när det gäller selektivitet mellan muskarina receptorer. Tolterodin blockerar alla fem muskarina receptorer men tycks ha en viss vävnadsselektivtet för urinblåsan jämfört med t.ex. spottkörtlarna. Oxybutynin har däremot en viss selektivitet för M-1- och M-3-receptorer men tycks ändå ha fler antikolinerga biverkningar än tolterodin. Darifenacin verkar mest selektivt mot M-3-receptorer. Trots skillnaden i farmakologisk profil verkar dessa substanser utöva jämbördiga effekter kliniskt. Oxybutynin, tolterodin och fesoterodin metaboliseras till aktiva metaboliter som har liknande farmakologisk profil som sin modersubstans. De flesta antimuskarina läkemedel och flera av deras metaboliter bryts ned i levern av cypenzymer (cyp3A4/cyp2D6),

Utvärderingsexemplar

Blandinkontinens är en kombination av stress- och trängningsinkontinens. Läckage från en överfull urinblåsa benämns överrinningsinkontinens.

Läkemedel vid trängningsinkontinens Farmakologisk behandling av trängningsinkontinens ger symtomlindring utan att inverka på underliggande orsaker. Sjukdomsutvecklingen påverkas inte heller. Antimuskarina läkemedel är den viktigaste preparatgruppen för att behandla trängningsinkontinens.

Antimuskarina läkemedel DARIFENACIN

FESOTERODIN

OXYBUTYNIN

SOLIFENACIN

TOLTERODIN

258 | uroge nitalorgane n 08

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 258

09-04-14 07.44.01

och de kan därför påverkas av leversvikt eller interagera med andra läkemedel som bryts ned i levern. Biverkningar. Tyvärr verkar läkemedlen även på muskarinreceptorer i andra organ än urinblåsan och kan ge upphov till besvärande biverkningar som t.ex. muntorrhet. Muntorrheten kan orsaka talsvårigheter och problem att svälja. Torra ögon, dimsyn, förstoppning och dåsighet är andra typiska antikolinerga biverkningar. Vid höga doser kan antimuskarina läkemedel orsaka en oförmåga att tömma blåsan på urin. Preparaten ska inte ges till patienter med urinretention eller trångvinkelglaukom, grön starr.

Läkemedel vid stressinkontinens

betareceptorer och hämmar återupptag av noradrenalin. Patienterna riskerar blodtryckshöjning till följd av aktiveringen av alfa-1receptorer i kärlen. Alfaagonisterna orsakar också sömnstörning, huvudvärk, muskeldarrningar och hjärtklappning.

Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare DULOXETIN

Man kan också tänka sig att påverka urinröret på ryggmärgsnivå. Det antidepressiva medlet duloxetin är en selektiv serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare som har viss effekt vid måttlig till svår stressinkontinens. Förhöjda nivåer av serotonin och noradrenalin i ryggmärgen stimulerar serotonin- och alfa-1-receptorer. Via nervbanor leder detta till ökad aktivitet i den yttre tvärstrimmiga uretrasfinktern, vilket har stor betydelse för att upprätthålla kontinens. Behandlingen är dock ofta begränsad av biverkningar som illamående, muntorrhet, yrsel och trötthet.

Utvärderingsexemplar

Den farmakologiska behandlingen vid stressinkontinens syftar till att öka trycket i urinröret och därmed förhindra urinläckage. Även om det finns flera läkemedel som kan påverka den glatta muskulaturen i urinröret så är den kliniska nyttan blygsam, och behandlingen är framför allt bäckenbottenträning och kirurgi.

Östrogen och alfaagonister Östrogen anses ha en positiv effekt på tillväxten av urinrörets slemhinna. Den förtjockade slemhinnan ökar motståndet för urinavflödet. Behandling med enbart östrogen har sannolikt liten effekt, men en kombination av adrenerga alfaagonister, som får den glatta muskulaturen i urinröret att dra ihop sig, och lokala eller systemiska östrogenpreparat kan lindra symtomen av ansträngningsinkontinens. De adrenerga alfaagonisterna efedrin och norefedrin är dock inte selektiva för urinrörets alfareceptorer utan stimulerar även

Läkemedel vid nokturi Antidiuretika DESMOPRESSIN

Verkningsmekanism. Desmopressin är en

syntetisk vasopressinanalog som fungerar som en agonist på vasopressin (V)-2-receptorer och ger en kraftigt minskad urinproduktion. Blodkärlen, vilka framför allt har V-1-receptorer, påverkas nästan inte alls av substansen. Desmopressin ger en rejält minskad urinproduktion och har sedan länge använts mot nattlig sängvätning hos barn. Desmopressin minskar hos vuxna frekvensen av nokturi, alltså behovet av att gå upp på natten och kissa.

miktionsstörning | 259

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 259

09-04-14 07.44.02

Biverkningar. Man bör tänka på att inte dricka för mycket vid desmopressinbehandling. I värsta fall kan vätskeansamlingen i kroppen annars leda till sänkta natriumnivåer i blodet och i allvarliga fall kramper.

SAMMANFATTNING INKONTINENS Oxybutynin, tolterodin, solifenacin, darifenacin och fesoterodin är antimuskarina läkemedel. Blockad av muskarina receptorer ökar urinblåsans förmåga att hålla urin.

FAKTARUTA 8.1. Andra farmakologiska möjligheter vid miktionsbesvär. BAKLOFEN

Baklofen är kemiskt besläktat med gaba, som är en hämmande signalsubstans i CNS. Baklofen stimulerar gaba-B-receptorer och hämmar reflexöverföring på ryggmärgsnivå. Medlet har använts mot överaktivitet i blåsmuskulatur vid ryggmärgsskador. CAPSAICIN OCH RESINIFERATOXIN

Capsaicin är den aktiva substansen i röd chilipeppar och det är den som ger den brännande känslan. Andra kryddor (ingefära, svartpeppar m.fl.) innehåller liknande substanser som dock inte är lika starka. Capsaicin verkar på en vanilloidreceptor på smärtnerver. Capsaicin anses minska signalering i vissa typer av smärtoch temperaturkänsliga nerver, C-fibrer, genom att tömma nervändans förråd av signalsubstanser. Därefter förhindras vidare frisättning av signalsubstanser, en s.k. ”desensitisering” av C-fibrerna. Capsaicin kan ges direkt in i urinblåsan, men det har en del biverkningar i form av smärta och obehag. Preparatet har använts på patienter med blåsöveraktivitet. Resiniferatoxin är ett nervgift som också verkar på vanilloidreceptorn. Det har visat sig vara omkring 1 000 gånger mer potent än capsaicin när det gäller att stimulera blåsaktiviteten och har fördelen av att vara betydligt mindre smärtsamt.

Utvärderingsexemplar

BOTULINUMTOXIN

Toxinet verkar genom att blockera acetylkolinets frisättning vid nervändan, vilket ger en minskad muskelkontraktilitet i området. Lokala injektioner av botulinumtoxin har visat sig ha positiv effekt på de ofrivilliga blåskontraktioner som förekommer i samband med neurologiska sjukdomar. ANTIDEPRESSIVA MEDEL (IMIPRAMIN M.FL.)

Flera tricykliska antidepressiva medel har effekt mot ofrivilliga blåskontraktioner och kan användas framför allt mot nattlig sängvätning hos barn. Imipramin hämmar återupptaget av noradrenalin och serotonin, men sannolikt är det dess antimuskarina egenskaper som påverkar blåsinstabiliteten. Det är dock tänkbart att förhöjda nivåer av noradrenalin och serotonin hjälper till att hindra ofrivilliga blåskontraktioner. Tricykliska antidepressiva kan påverka hjärt–kärlsystemet, med risk för blodtrycksfall och hjärtarytmier. Äldre patienter är speciellt känsliga för antimuskarina effekter och för psykiska och kardiovaskulära reaktioner. BETA-3-AGONISTER

Det finns tre olika betaadrenoceptorer i detrusormuskulaturen, och senare studier har föreslagit att beta-3-receptorn är den som framför allt är uttryckt i detrusormuskulaturen. Behandling med beta-3-agonister tros öka blåskapaciteten utan att påverka miktionstryck eller residualvolym.

260 | uroge nitalorgane n 08

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 260

09-04-14 07.44.02

Prostatabesvär

5-alfareduktashämmare FINASTERID

DUTASTERID

Verkningsmekanism. Prostatakörtelns till-

G

odartad prostataförstoring drabbar omkring 85 % av alla män över 50 år. En förstorad prostatakörtel orsakar symtom som urininkontinens och urinretention, dvs. en oförmåga att tömma blåsan. Symtomen vid prostataförstoring beror delvis på att den förstorade prostatakörteln mekaniskt hindrar urinens utflöde. Variationer i glattmuskelaktiviteten i den del av prostatan som omger urinröret bidrar ytterligare till symtombilden. Sammandragningen i den glatta muskulaturen beror på graden av sympatisk aktivitet. Noradrenalin som frisätts från sympatiska nervändar verkar på alfa-1-receptorer, vilket ökar glattmuskeltonus. Trycket ökar i urinröret och urinflödet minskar. Prostatacancer är den vanligaste cancerformen hos män i Norden. På ett tidigt tumörstadium är prostatacancer androgenberoende, och tidiga former av cancer och metastaserande prostatacancer kan behandlas med hormonmodulerande terapi. För att effektivt bota cancern krävs dock kirurgi i kombination med läkemedel eller strålning.

växt avgörs av många olika faktorer. Manligt könshormon, framför allt dihydrotestosteron, är en särskilt viktig tillväxtfaktor. Finasterid hämmar enzymet 5-alfareduktas, som omvandlar testosteron till dihydrotestosteron. Prostatan minskar i storlek, vilket avspeglas i minskade besvär med urinretention. Tyvärr är effekten på andra symtom som trängningar, ökad miktionsfrekvens och nokturi avsevärt sämre. Ingen förbättring av dessa symtom har observerats om behandlingsperioden har varit kortare än 6 månader. Biverkningar. Minskad sexuell lust är en

vanlig biverkning, vilket inte är särskilt förvånande med tanke på androgenernas betydelse för den manliga sexualiteten.

Utvärderingsexemplar

Läkemedel vid prostataförstoring Farmakologisk behandling av prostataförstoring syftar till att antingen minska prostatakörtelns storlek eller minska muskelsammandragningen i den del av prostatan som omger urinröret.

Alfa-1-antagonister ALFUZOSIN

DOXAZOSIN

TERAZOSIN

Verkningsmekanism. I motsats till finaste-

rid ger alfa-1-antagonister symtomlindring genom att påverka muskelaktiviteten i den del av prostatan som omger urinröret. Tidigare användes framför allt prazosin. Det har god och snabb effekt, men blodtrycksfall uppträder ofta i samband med den första dosen. Flera nyare alfa-1-antagonister har utvecklats, t.ex. alfuzosin, doxazosin och terazosin. Terazosin och doxazosin har en mer gradvis insättande effekt, vilket ger något mindre risk för blodtrycksfall. Substanserna har också längre halveringstid än prazosin. Terazosin och doxazosin utvecklades för behandling av högt blodtryck, men de har små effekter på blodtrycket hos patienter med normalt tryck.

prostatabesvär | 261

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 261

09-04-14 07.44.02

Biverkningar. Blodtrycksfall förekommer. Alla läkemedel i klassen ger biverkningar som yrsel, trötthet och huvudvärk. Biverkningarna är dock förhållandevis milda.

Läkemedel vid prostatacancer Här beskrivs hormonmodulerande läkemedel vid prostatacancer.

Gonadotropinfrisättande hormonanaloger BUSERELIN

LEUPRORELIN

GOSERELIN

TRIPTORELIN

Antiandrogener BIKALUTAMID

NILUTAMID

FLUTAMID

Verkningsmekanism. Antiandrogener blockerar androgenreceptorer i prostata. Testosteron kan därmed inte binda till receptorn och stimulera tumörtillväxt. Även androgenreceptorer i hypotalamus och hypofysen blockeras. I det här området ger testosteron normalt en negativ feedback, men eftersom antiandrogenerna blockerar den effekten blir resultatet istället ökad LH-frisättning samt ökad produktion av testosteron. Detta motverkar därför delvis den lokala antiandrogena effekten i prostatan.

Verkningsmekanism. Testosteronutsöndring-

Biverkningar. Hudrodnad, bröstförstoring,

en beror på mängden luteiniserande hormon, LH, och follikelstimulerande hormon, FSH. Deras utsöndring stimuleras av gonadotropinfrisättande hormon, GnRH. GnRHanaloger används därför för att påverka frisättningen av testosteron. GnRH-analoger verkar som partiella agonister och stimulerar till en början utsöndringen av LH och FSH. Ökningen av LH och FSH, och därmed testosteron, är bara tillfällig. Med tiden kommer testosteronnivåerna att sänkas kraftigt. På lång sikt blir nivåerna lika låga som hos kastrerade män. Den initialt kortvariga ökningen av testosteron skulle teoretiskt kunna stimulera tumörtillväxt. Därför används kombinationsbehandling med läkemedel som hämmar manligt könshormon, s.k. antiandrogener, under de fyra första veckorna.

bröstömhet och minskad sexuell funktion förekommer.

Utvärderingsexemplar SAMMANFATTNING PROSTATAFÖRSTORING OCH PROSTATACANCER

Dihydrotestosteron stimulerar tillväxt av prostatakörteln. Finasterid blockerar omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron och gör därmed att prostatan minskar i storlek. Alfa-1-antagonister ger symtomlindring genom att påverka muskelaktiviteten i den del av prostatan som omger urinröret. GnRH-analoger påverkar nivåer av LH och FSH, vilket leder till sänkta testosteronnivåer och minskad tumörtillväxt vid prostatacancer. Antiandrogener blockerar androgenreceptorer i prostatan och hindrar därmed testosteron att binda till receptorn.

Biverkningar. En kraftigt minskad sexuell funktion är en av de mest framträdande biverkningarna. Bröstsvullnad och hudrodnad förekommer också.

262 | uroge nitalorgane n 08

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 262

09-04-14 07.44.02

Erektil dysfunktion

E

rektil dysfunktion definieras som oförmåga att få och behålla en erektion som är tillräcklig för sexuell aktivitet. Orsakerna är många. Psykologiska, hormonella, neurologiska, vaskulära och traumatiska faktorer spelar in. Rökning, hög ålder, diabetes mellitus, förhöjda blodfetter, högt blodtryck, kärlsjukdom, depression och olika läkemedel är potentiella riskfaktorer. Blodtryckssänkande mediciner som t.ex. betablockare och tiazider samt antidepressiva medel, neuroleptika, bensodiazepiner och andra psykofarmaka är läkemedel som kan orsaka problem med erektionen. Sannolikheten för män att någon gång drabbas av erektil dysfunktion är ungefär en på två.

Den erektila processen i penis är ett komplext samspel mellan olika vaskulära faktorer som gör att blod ansamlas under tryck och gör organet styvt. Den erektila vävnaden fylls med blod när den glatta muskulaturen i artärer och sinusoider i penis har relaxerat och vidgats. Det ökade trycket i svällkropparna stänger av det venösa frånflödet, vilket ytterligare ökar trycket mot den omgivande fibrösa kapseln och bibehåller erektionen (bild 8.2). Muskelaktiviteten i svällkropparnas glatta muskulatur regleras av impulser i flera olika nervbanor. När balansen mellan dessa rubbas uppstår problem med erektionen. Autonoma nerver, dvs. sympatiska noradrenerga och kolinerga kväveoxidinnehållande nervfibrer, svarar för den lokala kontrollen vid normal erektion. Bland annat acetylkolin, kväveoxid och prostaglandin E1 ger relaxation. De får den glatta muskulaturen att slappna av. Noradrenalin, ger glattmuskelsammandragning. I samband med sexuell stimulering frisätts kväveoxid som verkar i svällkroppens glatta muskelceller där det aktiverar en enzymkaskad (bild 8.3). Kväveoxid stimulerar bildningen av cGMP, vilket minskar nivåerna av kalcium och kärlen vidgas. Detta leder till erektion. Erektionen motverkas av enzymet fosfodiesteras 5, PDE-5, som bryter ned cGMP. Enzymet får hjälp av noradrenalin, som verkar på alfa-1-receptorer, vilket får den glatta muskulaturen att dras samman. Det venösa utflödet ökar och penis blir slak.

Utvärderingsexemplar

BILD 8.2. Penis i genomskärning. Vid erektion vidgas den glatta muskulaturen i sinusoider och kärl i svällkropparna. Man får ett ökat blodflöde samtidigt som det venösa avflödet hindras på grund av det ökande trycket mot den omgivande fibrösa kapseln.

dorsalvener artär nerv artär fibrös kapsel

corpora cavernosa (svällkroppar) uretra

erektil dysfunktion | 263

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 263

09-04-14 07.44.02

NO

inaktivt GC

sildenafil tadalafil vardenafil

aktivt GC

GTP

cGMP PDE-5 relaxation

av cAMP. Detta leder till sänkta kalciumnivåer, vilket vidgar glatt muskulatur och därmed leder till erektion. Prostaglandin E1, eller alprostadil, absorberas dåligt om det ges peroralt, och det bryts dessutom snabbt ned i blodbanan. Koncentrationen av läkemedlet i vävnaden blir låg. Alprostadil ges därför lokalt med en injektion direkt in i svällkropparna. Läkemedlet kan också administreras direkt in i urinröret. Den senare beredningsformen har dock sämre effekt. Biverkningar. En biverkning kan vara smär-

är blodk

ta vid injektionen. Om läkemedlet istället ges direkt in i urinröret kan det ge besvär med sveda och obehag från urinröret.

l

glatt muskulatur BILD 8.3. Vid sexuell stimulering bildas kväveoxid

Fosfodiesterashämmare SILDENAFIL

TADALAFIL

VARDENAFIL

Utvärderingsexemplar

(NO) via enzymet kväveoxidsyntas. NO aktiverar lösligt guanylatcyklas (GC), vilket leder till förhöjda nivåer av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). cGMP relaxerar glatta muskelceller i penis, vilket leder till erektion. Nedbrytning av cGMP sker via fosfodiesteras 5 (PDE-5). Aktiviteten av PDE-5 kan blockeras av fosfodiesterashämmare.

Läkemedel vid erektil dysfunktion På 1970-talet introducerades direkt kärlvidgande läkemedel som ges i injektion för att framkalla glattmuskelrelaxation och därmed erektion. Papaverin är ett exempel på ett sådant preparat. Om medlen används en längre tid kan de ge upphov till bindvävsomvandling av penisvävnaden.

Prostaglandiner PROSTAGLANDIN E1

Verkningsmekanism. Prostaglandiner stimulerar EP-receptorer i erektil vävnad, vilket leder till ökning av intracellulära nivåer

Verkningsmekanism. Fosfodiesterashämmarna blockerar enzymet PDE-5 och hindrar därmed nedbrytning av cGMP (bild 8.3). Fosfodiesterashämmare fungerar bara vid sexuell stimulering och återställer den normala erektionen. Preparaten absorberas snabbt och verkar inom en timme. Den farmakokinetiska halveringstiden är 4–6 timmar för sildenafil och vardenafil, och nära 18 timmar för tadalafil. Fosfodiesterashämmarna bryts ned i levern av cypenzymer. Eliminationen kan fördröjas hos äldre eller hos patienter med sänkt njureller leverfunktion. Fosfodiesterashämmare är verksamma vid de flesta typer av erektionsproblem. Biverkningar. Biverkningar av fosfodieste-

rashämmare beror på att de påverkar kärl i andra vävnader. De kan ge upphov till huvudvärk, hudrodnad och nästäppa. Besvären kan också tillskrivas effekten av PDE-5hämning på annan glatt muskulatur. En del får magproblem och svårt att svälja, eftersom

264 | uroge nitalorgane n 08

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 264

09-04-14 07.44.03

den glatta muskulaturen i övre magmunnen blir påverkad. Sildenafil kan också ge synstörningar och stört färgseende, s.k. blå aura. Det beror troligtvis på att sildenafil inte bara påverkar PDE-5 utan i viss mån även blockerar PDE-6, som är den subtyp som finns i ögats näthinna. När fosfodiesterashämmare förstärker effekten av kroppens eget kväveoxid förstärks samtidigt effekten av andra läkemedel som höjer halten av kväveoxid, t.ex. nitroglycerin och isorbidnitrater. Kombinationen av kort- eller långverkande nitrater och fosfodiesterashämmare kan därför ge upphov till livshotande blodtrycksfall.

SAMMANFATTNING EREKTIL DYSFUNKTION Prostaglandin E1 stimulerar EP-receptorer, vilket vidgar glatt muskulatur i erektil vävnad och ger erektion. Fosfodiesterashämmare hämmar enzymet fosfodiesteras 5, som bryter ned cGMP. De förhöjda nivåerna av cGMP hjälper den glatta muskulaturen i svällkropparna att slappna av och återställer den normala erektionen vid sexuell stimulering.

PRODUKTTABELL. Urogenitalorganen

Substansnamn

Produktnamn

Substansnamn

Produktnamn

Utvärderingsexemplar

Läkemedel vid miktronsstörningar

Läkemedel vid prostatacancer

ANTIMUSKARINA

GNRH-ANALOGER

Oxybutynin

Ditropan m.fl.

Buserelin

Suprefact

Tolterodin

Detrusitol

Leuprorelin

Enanton m.fl.

Solifenacin

Vesicare

Goserelin

Zoladex

Darifenacin

Emselex

Triptorelin

Decapeptyl m.fl.

Fesoterodin

Toviaz

ANTIANDROGENER

ANTIDIURETIKA

Desmopressin

Minirin m.fl.

SEROTONIN- OCH NORADRENALINÅTERUPPTAGSHÄMMARE

Duloxetin

Yentreve

Läkemedel vid prostataförstoring

Flutamid

Eulexin m. fl.

Nilutamid

Anandron

Bikalutamid

Casodex

Läkemedel vid erektil dysfunktion PROSTAGLANDINER

Alprostadil

Caverject, Bondil m.fl.

5-ALFAREDUKTASHÄMMARE

Finasterid

Proscar m.fl.

(Prostaglandin E1)

Dutasterid

Avodart m.fl.

FOSFODIESTERASHÄMMARE

Sildenafil

Viagra

ALFA-1-ANTAGONISTER

Alfuzosin

Xatral m.fl.

Tadalafil

Cialis

Doxazosin

Alfadil BPH

Vardenafil

Levitra

Terazosin

Hytrinex m.fl.

erektil dysfunktion | 265

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 265

09-04-14 07.44.03

Utv채rderingsexemplar

4096_FARMAKOLOGI KAP 8.indd 266

09-04-14 07.44.04

09 Hormonella system Hypotalamus och hypofysen 268 Hypotalamushormoner och 269 relaterade läkemedel Hypofysens hormoner och relaterade 271 läkemedel

Reproduktionsorganen Menstruationscykeln Östrogener Antiöstrogener Progestagen/gestagen GnRH och gonadotropiner Androgener Antiandrogener

293

Benvävnad Skelettets struktur och sammansättning Benremodellering Skelettsjukdomar Läkemedel vid osteoporos

303

Övervikt Gradering av övervikt Övervikt och hälsa Orsaker till övervikt Viktnedgång – olika metoder Läkemedel vid övervikt

310

293 296

Utvärderingsexemplar Binjurebarken 274 Binjurebarkens steroidhormoner 274 Läkemedel relaterade till binjurebarkens steroidhormoner 274 Sköldkörteln Sköldkörtelns hormoner Struma Läkemedel vid hypertyreos Läkemedel vid hypotyreos

278

Bukspottkörteln Insulin Diabetes mellitus IDDM, typ 1-diabetes Läkemedel vid typ 1-diabetes NIDDM, typ 2-diabetes Läkemedel vid typ 2-diabetes

283

279 281 281 282

283 285 286 286 288

297 298 299 300 301

303 303 307 307

310 310 310 311 311

289

| 267

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 267

09-04-14 08.30.02

A

lla levande organismer behöver kontroll- och kommunikationssystem för att samordna livsnödvändiga funktioner. Kontrollen kan t.ex. ske genom att signaler skickas via nerver eller – som det ska handla om i detta kapitel – att hormoner sänds iväg som budbärare från en vävnad till en annan. Hormoner bildas av endokrina celler. När hormoner har insöndrats transporteras de via blodet till andra delar av kroppen. Hormonerna hjälper kroppens olika vävnader att kommunicera, t.ex. genom att påverka varandras aktivitet. En endokrin cell kan liknas vid en radiosändare som skickar ut meddelanden till sin omgivning. Alla celler med mottagare, receptorer, kan uppfatta signalen och reagera. Om hormonproduktionen inte är tillräcklig eller saknas uppstår kommunikationsproblem. När exempelvis tillverkningen av hormonet insulin är för liten kan

inte kroppens celler tillgodogöra sig blodets glukos. Det ger upphov till typ 1-diabetes. Hormonbrist kan åtgärdas med hjälp av ersättningsterapi. Insulinbehandling vid diabetes är ett sådant exempel. Om förhållandet istället är det omvända, att produktionen av ett visst hormon är för stor, kan farmaka användas för att minska tillverkningen. Ett exempel är giftstruma, som beror på överproduktion av sköldkörtelhormon och behandlas med bland annat läkemedel som hämmar sköldkörtelns hormonproduktion. Många endokrina celler är diffust spridda i olika vävnader i kroppen, medan andra är organiserade i endokrina körtlar, t.ex. hypotalamus, hypofysen, binjurebarken och äggstockarna (bild 9.1). Nedan följer en mer detaljerad beskrivning av de viktigaste endokrina körtlarna.

Utvärderingsexemplar

BILD 9.1. Endokrina organ.

hjärna

hypofys/ hypotalamus

paratyroidea

tyroidea/ sköldkörtel

hypofys/ hypotalamus

paratyroidea

tymus

tymus

binjure

binjure pankreas/ bukspottkörtel

njure

njure

äggstock

testikel

livmoder

268 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 268

09-04-14 08.30.09

Hypotalamus och hypofysen

hypotalamus

REBECCA GAGNEMO PERSSON neurohypofys

I

hjärnan finns två av kroppens viktigaste endokrina körtlar, hypotalamus och hypofysen. I korthet kan man säga att hypotalamus kontrollerar hypofysen, som i sin tur har vidsträckta effekter runt om i kroppen. Bland annat styrs på detta sätt salt- och vätskebalansen, sexualiteten och kroppens svar på stress. Hypotalamus hormoner transporteras via blodet till sina målceller i hypofysen, som är placerad strax under hypotalamus (se bild 9.2).1 Hormonfrisättning från hypofysens framlob regleras av sex olika hypotalamushormoner (bild 9.3). För att hypofysen ska frisätta t.ex. tillväxthormon, GH, krävs stimulering från tillväxthormonfrisättande hormon, GHRH. Att sköldkörteln fungerar kontrolleras genom att hypotalamus frisätter tyrotropinfrisättande hormon, TRH, som påverkar halten av hypofyshormonet tyreoideastimulerande hormon, TSH, vilket i sin tur stimulerar sköldkörteln. Två av hypotalamushormonerna har hämmande effekt på hypofysen. Det ena hormonet, dopamin, hämmar frisättningen av prolaktin. Det andra är somatostatin som har en generell frisättningshämmande effekt. Dessutom producerar hypotalamus hormonerna oxytocin och vasopressin. Dessa två skiljer sig från de övriga sex genom att

adenohypofys

pars intermedia/mellanliggande loben BILD 9.2. Hypofysen.

Utvärderingsexemplar

1. Hypotalamus, från det grekiska ordet för kam-

mare, thalamos; är belägen i mellanhjärnans nedersta del. Förutom ett nära samband med hypofysen har hypotalamus en avgörande roll i regleringen av det autonoma nervsystemet.

oxytocin och vasopressin skickas iväg från hypotalamus via nervtrådar som leder fram till hypofysens baklob, neurohypofysen, där de lagras och som de vid behov kan frisättas ifrån. Hormonerna från hypotalamus stimulerar alltså sina respektive målceller i hypofysen att producera hormoner som i sin tur kontrollerar andra endokrina körtlar.

Hypotalamushormoner och relaterade läkemedel Hypotalamus kan beskrivas som kroppens hormonella underrättelseorgan, ett centrum som tar in information från olika organ och som genom att stimulera hypofysen att frisätta sina hormoner upprätthåller de olika organens funktioner. Samtliga hypotalamushormoner har betydelse för regleringen av olika hypofyshormoner. Nedan ges exempel på hormonanaloger som används som läkemedel. hypotalamus och hypofysen | 269

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 269

09-04-14 08.30.33

hypotalamus

CRF

adenohypofys ACTH

GHRH

TRH

GnRH

dopamin

GH

TSH

FSH/LH

prolaktin

sköldkörteln

äggstock testikel

bröstkörtel

binjurebark

ökad blodglukosnivå

tillväxt

bukspottkörtel

insulinsekretion

somatostatin

BILD 9.3. Hormonerna från hypotalamus och hy-

pofysen styr bland annat salt- och vätskebalansen samt kontrollerar reproduktionen och kroppens svar på stress. Kortikotropinfrisättande hormon (CRH) stimulerar hypofysens frisättning av ACTH (adenokortikotropt hormon) som i sin tur stimulerar binjurebarkens insöndring av glukokortikoider. Hypofysens insöndring av tillväxthormon stimuleras av GHRH (tillväxthormonfrisättande hormon) från hypotalamus. Tyrotropinfrisättande hormon (TRH) stimulerar hypofysens insöndring av TSH (tyreoideastimulerande hormon). Reproduktionsförmågan regleras i samspelet mellan hypotalamus GnRH (gonadotropinfrisättande hormon) och hypofysens follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) samt könskörtlarna, dvs. testiklar och äggstockar. Dopamin hämmar prolaktinets insöndring från hypofysen, och somatostatin har en generellt frisättningsdämpande effekt.

Utvärderingsexemplar

Somatostatinanaloger LANREOTID

OKTREOTID

Somatostatin är en 14 aminosyror lång peptid vars viktigaste funktion i adenohypofysen är att hämma frisättningen av tillväxthormon och tyreoideastimulerande hormon. Denna peptid har en generellt hämmande effekt på ett stort antal celler runt om i hela kroppen. Somatostatinets biologiska aktivitet förmedlas av flera olika somatostatinreceptorer, vilka alla är G-proteinkopplade. Lanreotid används bland annat vid akromegali (faktaruta 9.1). Oktreotid är en syntetisk analog till somatostatin med längre halveringstid än det kroppsegna hormonet. I Sverige är oktreotid godkänt för bland annat behandling av endokrina tumörer. Somatostatin hämmar de tumöromvandlade cellernas aktivitet. Biverkningar. Somatostastinets dämpande effekter på mag–tarmkanalen kan ge upphov till gaser, lös avföring och illamående.

FAKTARUTA 9.1. Akromegali.

Förhöjd produktion av tillväxthormon orsakar akromegali. Ordet akromegali kommer från latinets acromegalia, av de grekiska orden akron som betyder topp och megas som betyder stor. Det är en sjukdom som beror på en överdriven utsöndring av tillväxthormon. Sjukdomen yttrar sig i form av förstorade och förgrovade händer, fötter, haka, ögonbryn eller andra framskjutande kroppsdelar. Över 80 % av alla akromegalifall är orsakade av en godartad tumör i hypofysframloben, ett s.k. adenom. Om tumören inte kan opereras bort kan den behandlas symtomatiskt med hjälp av en somatostatinanalog eller en dopaminagonist.

270 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 270

09-04-14 08.30.33

TRH-analoger

GH och GH-analoger

Protirelin är en syntetiskt framställd analog till TRH som kan användas för att diagnostisera störningar i kommunikationen mellan hypofysen och sköldkörteln. Inget preparat är registrerat i Sverige för närvarande.

Polypeptiden GH bildas av de s.k. somatotropa cellerna i adenohypofysen. De fysiologiska effekterna av GH delas in i indirekta respektive direkta. Den anabola, tillväxtfrämjande, effekten som kanske främst förknippas med GH är indirekt och medieras via frisättning av insulin-like growth factor 1, IGF-1. IGF-1 binder till en tyrosinkinasreceptor som påminner om insulinreceptorn. Denna IGF-1-receptor finns i alla celltyper, och stimulering med IGF-1 leder till bland annat muskeltillväxt och benbildning. Till de direkta effekterna, som förmedlas via GHreceptorer, hör förutom frisättning av IGF-1 även nedbrytning av triglycerider i fettväv samt ökning av blodglukos (bild 9.4).2

Hypofysens hormoner och relaterade läkemedel Anatomiskt kan hypofysen delas in i tre delar: framloben, vanligen kallad adenohypofysen, den mellanliggande loben och bakloben, neurohypofysen. Hypofysen frisätter ett tiotal hormoner: Från adenohypofysen frisätts ACTH,TSH, FSH, LH, GH och prolaktin (se bild 9.3). Varje hormon som produceras i adenohypofysen är intimt kopplat till ”sitt” målorgans funktion och aktivitet, utom tillväxthormon som inte påverkar ett specifikt organ utan är verksamt i nästan alla vävnader i kroppen. Neurohypofysen kan ses som en förlängning av hypotalamus och består till största delen av nervcellsändar vars kärnor finns i hypotalamus. Neurohypofysen är alltså ”direktuppkopplad” till hypotalamus. De peptider som bildas i cellkropparna i hypotalamus transporteras via nervernas utskott till neurohypofysen där de lagras. Därifrån insöndras de så småningom också i blodet. De två huvudsakliga hormonerna i neurohypofysen är vasopressin, även kallat antidiuretiskt hormon eller ADH, och oxytocin. Läkemedel relaterade till ACTH, TSH, FSH, LH eller oxytocin beskrivs under avsnittet om binjuren (GH), sköldkörteln (TSH) respektive avsnittet om könshormoner (FSH och LH) och reproduktion (oxytocin). Nedan följer en beskrivning av läkemedel som efterliknar eller påverkar GH, prolaktin och vasopressin.

SOMATROPIN

Utvärderingsexemplar

Brist på tillväxthormon kan ibland orsaka tillväxtstörningar hos barn. Även vuxna kan drabbas, vilket visar sig som minskad muskelmassa och muskelstyrka. Substitutionsbehandling med syntetiskt framställt GH, som somatropin, kan användas vid brist. Somatropin ges som en injektion under huden och elimineras snabbt, med en halveringstid på bara 20–30 minuter. Trots det är effekten långvarig, vilket beror på att den till stor del medieras av IGF-1, som fortsätter att produceras sedan somatropin har försvunnit ur kroppen.

Biverkningar. Vätskeansamling samt muskel- och ledvärk är vanliga biverkningar.

2. Ordet hydrolys kommer från grekiskans ord

för upplösning. Hydrolys är en kemisk reaktion där ett ämne, i detta fall triglycerider, tar upp vatten och sönderfaller.

hypotalamus och hypofysen | 271

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 271

09-04-14 08.30.34

hypotalamus

somatostatin

GHRH

BROMOKRIPTIN

KARBERGOLIN

KINAGOLID

adenohypofys

somatotropin GH

målorgan (direkt effekt)

lever

övrig vävnad

IGF-1

målorgan (indirekt effekt)

skelett

övrig vävnad

BILD 9.4. GHRH stimulerar hypofysens somato-

tropa celler att frisätta tillväxthormon (GH). GH stimulerar produktionen av insulin-like growth factor-1 (IGF-1) i levern. IGF-1 kommer via negativ feedback att hämma GH-frisättning.

Verkningsmekanism. Dopaminagonister som bromokriptin, karbegolin eller kinagolid stimulerar främst dopamin-2-receptorer som finns på laktotropa celler. Detta leder till hämmad bildning av prolaktin i dessa celler. Prolaktin kan bland annat orsaka impotens och infertilitet samt besvärande mjölkflöde ur brösten, s.k. galaktorré. Den nyförlösta kvinnans ökade prolaktinnivåer är funktionella för amningen. Skulle hon av någon anledning inte kunna amma sitt barn kan behandling med dopaminantagonister påbörjas för att sänka prolaktinnivåerna. Biverkningar. De vanligaste biverkningarna

är illamående och kräkning till följd av att dopaminreceptorer i hjärnans kräkcentrum stimuleras. Effekten kan dämpas om läkemedlen tas i samband med måltid. Förstoppning, till följd av att dopaminreceptorstimulering dämpar peristaltiken, är också vanligt. Precis som dopaminprekursorn levodopa (se kapitel 4, avsnittet Nervdegenerativa sjukdomar) kan dopaminagonisterna framkalla ortostatisk hypotension, alltså blodtrycksfall när patienten reser sig.

Utvärderingsexemplar

Prolaktin och dopamin-2-agonister Prolaktin, som är strukturellt besläktat med GH, bildas av hypofysens laktotropa celler. Dess huvudsakliga funktion är att stimulera den ammande kvinnans mjölkproduktion. Samtidigt utgör amning huvudstimulus till prolaktinsekretion, och koncentrationen av hormonet kan stiga upp till 100 gånger när barnet suger på bröstvårtan. Under graviditeten medverkar dessutom prolaktin till att förbereda den blivande mammans bröstkörtelvävnad på amningen. Brösten blir större och mjölkkörtlarna utvecklas. Under perioder när prolaktin inte behövs hämmas dess frisättning av dopamin från hypotalamus (se bild 9.3).

Vasopressin och vasopressinanaloger Vasopressin spelar en väsentlig roll i kroppens salt- och vätskebalans genom att det hjälper njuren att behålla vätska som annars skulle förloras med urinen (se kapitel 5, avsnittet Njuren). Frisättning av peptiden vasopressin stimuleras både av minskad blodvolym och ökad saltkoncentration i blodet. De receptorer som förmedlar vasopressins effekter delas in i två huvudklasser, vasopressin-1 (V-1)-receptorer och vasopressin-2(V-2)-receptorer. Det är i huvudsak V-2-receptorerna som vidarebefordrar vasopressins

272 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 272

09-04-14 08.30.34

effekter på njuren.V-1-receptorerna förmedlar sammandragning av blodkärl, vilket höjer blodtrycket. Den vätskesparande effekten och det ökade blodtrycket är funktionella med tanke på att hormonet bland annat frisätts när blodvolymen minskar. DESMOPRESSIN

TERLIPRESSIN

Verkningsmekanism. För kliniskt bruk finns ett antal vasopressinanaloger som har utvecklats med avsikt att skapa en vasopressinliknande substans med längre halveringstid och med olika affinitet för V-1- respektive V-2-receptorerna. Desmopressin har längre verkningstid än kroppseget vasopressin och stimulerar selektivt V-2-receptorer. Detta ger en kraftfull antidiuretisk effekt, medan påverkan på blodtrycket är liten.Vasopressinanalogerna används vid diabetes insipidus, en sjukdom som beror på vasopressinbrist och ger stora urinmängder och sjuklig törst, samt vid sängvätning och mot frekventa vattenkastningsbehov nattetid. Terlipressin, som har kärlsammandragande effekter via V-1-receptorn, används främst mot blödande esofagusvaricer, dvs. blödningar som beror på att kärlen i matstrupen förstorats och brustit till följd av ökat kärlmotstånd i levern.

SAMMANFATTNING HYPOFYSEN Hypofysens framlob frisätter hormoner som reglerar: – tillväxt (GH) – sköldkörtelns hormonfrisättning (TSH) – utvecklingen av äggfolliklar, ägglossning och spermiebildning (FSH, LH) – frisättning av glukokortikoider från binjuren (ACTH) – bröstkörtelutveckling och mjölkproduktion (prolaktin). Hypofysens baklob, neurohypofysen, utsöndrar peptiderna oxytocin och vasopressin. Vasopressins antidiuretiska effekter i njuren förmedlas via V-2-receptorer. Via V-1-receptorer kan vasopressin framkalla kärlkonstriktion med höjt blodtryck som följd. Analogen desmopressin är V-2-selektiv, vilket ger antidiuretisk effekt med försumbar påverkan på blodtrycket.

Utvärderingsexemplar

Farmakokinetik. Desmopressin skiljer sig

från det naturliga peptidhormonet vasopressin genom att enstaka aminosyror har bytts ut för att halveringstiden ska förlängas. Desmopressin kan ges som tablett, men biotillgängligheten är låg eftersom peptider bryts ned i mag–tarmkanalen (ungefär 0,1 %). Desmopressin kan ges som näsdroppar eller nässpray, vilket gör biotillgängligheten högre. Biverkningar. Behandling med desmopres-

sin utan samtidig minskning av vätskeintaget ökar risken för vätskeansamling. Detta yttrar sig i viktökning, sänkt koncentration av natrium i blodet och i allvarliga fall kramper.

PRODUKTTABELL. Hypotalamus och hypofys

Substansnamn

Produktnamn

SOMATOSTATINANALOGER

Lanreotid

Somatuline

Oktreotid

Sandostatin

TRH-ANALOG

Protirelin TILLVÄXTHORMONANALOGER

Somatropin

Genotropin m.fl.

HÄMMARE AV PROLAKTINFRISÄTTNINGEN

Bromokriptin

Pravidel

Karbergolin

Dostinex m.fl.

Kinagolid

Norprolac

VASOPRESSINANALOGER

Desmopressin

Minirin m.fl.

Terlipressin

Glypressin

hypotalamus och hypofysen | 273

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 273

09-04-14 08.30.34

Binjurebarken REBECCA GAGNEMO PERSSON

Binjurebarkens steroidhormoner3 Vikten av att ha intakta binjurar beskrevs 1849 av den engelske läkaren Thomas Addison. Han hävdade att en del av hans patienter hade avlidit till följd av att deras binjurar hade blivit förstörda. Addisons nya rön om binjurarna kunde senare bekräftas med djurförsök, där resultatet av att operera bort binjurarna blev att djuren avled (se faktaruta 9.2 om Addisons sjukdom). 1912 rapporterade den amerikanske neurokirurgen Harvey Cushing om de symtom som sågs hos patienter med en överfunktionell binjure, alltså vid Cushings sjukdom (se faktaruta 9.3). Han kunde också visa att sjukdomen uppstod till följd av en överproduktion av ACTH i hypofysen, något som stimulerar binjurebarkens hormonproduktion. De olika binjurebarkhormonerna isolerades och beskrevs så småningom. Från den kroppsegna glukokortikoiden hydrokortison, även kallad kortisol, kunde sedan kortison framställas på konstgjord väg. Därmed blev den första glukokortikoiden tillgänglig i större mängd. Ordet glukokortikoid är bildat av latinets gluco, som betyder söt, och cortex som betyder bark. Ordet söt finns med eftersom glukokortikoiderna ökar blodglukosnivåerna. Senare beskrevs mineralkortikoiden aldosteron, ett binjurebarkhormon med specifik effekt på vätske- och saltbalansen.

FAKTARUTA 9.2. Addisons sjukdom.

Tuberkulos var förr den vanligaste orsaken till att binjurarna förstördes. Idag är den vanligaste orsaken autoimmun inflammation. Trötthet, magbesvär, lågt blodtryck, aptitlöshet och viktminskning är några av symtomen vid Addisons sjukdom. Samtliga är tecken på glukokortikoidoch mineralkortikoidbrist. Ett annat symtom är att patienten blir brunpigmenterad som en följd av ökad melaninbildning. Den minskade kortisolsekretionen leder till ökad frisättning av ACTH från hypofysen. Eftersom ACTH och det melanocytstimulerande hormonet, MSH, har gemensamt ursprung i prohormonet pro-opiomelanokortin, kommer även bildningen av MSH att öka. MSH stimulerar melaninbildningen i melanocyten, vilket leder till brunpigmentering.

FAKTARUTA 9.3. Cushings sjukdom.

Cushings sjukdom orsakas av hög kortisolinsöndring. Patienten drabbas av muskelförtvining och fettomfördelning, vilket ger ett karakteristiskt utseende med ”månansikte” samt bålfetma och smala armar och ben. Huden blir dessutom tunn och skör. Benskörhet är också vanligt. En del patienter drabbas dessutom av diabetes och av högt blodtryck.

Utvärderingsexemplar

3. Steroider är ämnen med ett karakteristiskt

kolskelett (se bild 9.6). Kolesterol utgör bas för bildandet av steroider, t.ex.binjurebarkens hormoner.

De huvudsakliga binjurebarkhormonerna är glukokortikoider med effekt på kolhydratomsättningen och mineralkortikoider med effekt på saltbalansen. Binjurebarken frisätter även könshormoner, främst de manliga könshormonerna androstendion och dehydroepiandrostendion.

Läkemedel relaterade till binjurebarkens steroidhormoner Glukokortikoider Se Produkttabell Binjurebarken

Den kroppsegna glukokortikoiden kortisol tillverkas och frisätts som ett svar på hypofysens ACTH, vars frisättning i sin tur stimule-

274 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 274

09-04-14 08.30.34

glukokortikoid

glukokortikoidreceptor

vissa gener hämmas DNA

förändrad biologisk respons

vissa gener aktiveras

cellkärna

BILD 9.5. Glukokortikoidernas effekter medieras via intracellulära

receptorer. När glukokortikoiden bundit till receptorn bildas ett komplex som påverkar genuttrycket i cellkärnan. Transkriptionen av vissa mRNA ökar och andra minskar, vilket leder till en förändrad proteinprofil i cellen.

Utvärderingsexemplar

ras av CRH från hypotalamus. Kortisol hämmar sin egen produktion genom att minska CRH-frisättningen via negativ feedback. Systemet med negativ återkoppling förklarar också varför kroppens kortisolproduktion minskar vid långvarig kortisol- eller kortisonbehandling. Skador, infektioner, psykologisk stress, värme eller kyla är faktorer som kan stimulera CRH-frisättningen. Hypofys– binjuresystemet svarar alltså på yttre hot och stress med ökad produktion av kortisol, vilket ökar energitillgången i blodet och motverkar inflammation. Glukokortikoidernas effekter medieras via glukokortikoid (bild 9.5). Dessa är intracellulära receptorer. Receptorerna sitter alltså

inte i cellmembranet utan befinner sig i cellens inre. När glukokortikoiden har tagit sig igenom cellmembranet och bundit till sin receptor aktiveras denna. Glukokortikoid– receptorkomplexet tar sig in i cellkärnan där det binder till DNA och på så sätt påverkar bildning av olika proteiner. Hur denna påverkan går till beskrivs i detalj i avsnittet om antiinflammatoriska läkemedel. Glukokortikoider har ett brett användningsområde. De kan användas för ersättningsterapi vid Addisons sjukdom, mot allergiska reaktioner och vid astma, inflammatorisk tarmsjukdom, reumatiska sjukdomar, eksem m.m.

binjurebarken | 275

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 275

09-04-14 08.30.35

Glukokortikoidernas farmakologiska effekter kan delas in i: effekter på ämnesomsättningen antiinflammatoriska effekter immunsuppressiva effekter. Effekter på ämnesomsättningen. Glukokortikoiderna påverkar främst kolhydrat- och proteinmetabolismen. De ger både minskat upptag och minskat utnyttjande av glukos och leder dessutom till ökad glukoneogenes, glukosnybildning. Följden blir hyperglykemi, förhöjt blodsocker. Glukokortikoiderna minskar dessutom proteinsyntesen samtidigt som de ökar proteinnedbrytningen, speciellt i muskulaturen, och de medverkar indirekt till lipolys, dvs. fettnedbrytning. Resultatet vid längre tids läkemedelsbruk blir omfördelning av kroppsfettet och muskelförtvining. Allt detta syftar till att öka tillgången på energi i blodbanan. Många glukokortikoider har en viss mineralkortikoid verkan, vilket beror på att de även kan binda till mineralkortikoida receptorer (se kapitel 5, avsnittet Diuretika, s. 195). Detta leder till natriumretention och kaliumförlust. Glukokortikoider minskar dessutom upptaget av kalcium från mag–tarmkanalen och ökar utsöndringen av det via njuren. Dessa effekter kan leda till benskörhet.

Effekten blir minskad kärlgenomsläpplighet och minskad aktivitet och invandring av vita blodkroppar till det inflammerade området (se även kapitel 10, avsnitten Inflammation respektive Immunologiska reaktioner). Glukokortikoiderna har dessutom en febernedsättande effekt genom att de hämmar bildning av prostaglandiner och interleukin-1. Farmakokinetik. Glukokortikoiderna kan

delas in i kortverkande, medellångverkande och långverkande substanser. Som exempel på en kortverkande glukokortikoid kan hydrokortison nämnas. Hydrokortison har en halveringstid i plasma på 90 minuter. Preparatets huvudsakliga biologiska effekt uppträder dock först efter 2–8 timmar, vilket avspeglar att effekterna förmedlas via påverkan på genuttryck. För att framställa glukokortikoider med längre halveringstid har man utgått från hydrokortison och gjort små ändringar i molekylen. Nedbrytningen tar längre tid t.ex. om det finns en dubbelbindning mellan kolatom 1 och 2, som hos metylprednisolon och prednisolon (se bild 9.6). Andra glukokortikoider måste metaboliseras för att aktiveras. Kortison och prednison måste t.ex. omvandlas till hydrokortison respektive prednisolon för att utöva biologisk effekt.

Utvärderingsexemplar

Antiinflammatorisk och immunsuppressiv effekt. Glukokortikoidernas antiinflamma-

toriska och immunsuppressiva effekter beror till största delen på att de minskar produktionen och frisättningen av inflammatoriska substanser som cytokiner, lysosomala enzymer, leukotriener och prostaglandiner från immunsystemets celler.4

BILD 9.6. Alla steroidhormon, som till exempel

hydrokortison och könshormonerna östrogen och testosteron har kolesterol som byggsten. Bilden visar strukturen för kolesterol. Denna struktur används som utgångspunkt och modifieras sedan i respektive organ för att bilda 20 23 25 steroidhormonerna.

11

19 1 2 3

4. Lysosomer är vesikler i cellen vilka innehåller

en arsenal av enzymer, speciellt enzymer med nedbrytande förmåga.

27

18 17

A

C

13 14

9 10 5

B

16

D 15

8 7

4

HO

12

6

276 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 276

09-04-14 08.30.35

Biverkningar. Oönskade effekter uppkom-

mer regelmässigt vid behandling med höga doser glukokortikoider under en längre period. Glukokortikoider kan ges både lokalt och systemiskt. Fördelen med lokal administrering är att risken för systemiska bieffekter minskar markant. Bieffekterna är direkt relaterade till glukokortikoidernas farmakologiska effekter: Metabola bieffekter. Fettomfördelning, hyperglykemi och rubbningar i salt- och vätskebalansen uppstår. Hämning av immunsystemet gör att kroppens förmåga att svara på infektioner är nedsatt. Hämning av patientens egen kortisolproduktion. Det är viktigt att inte abrupt avsluta en längre tids glukokortikoidterapi, eftersom detta kan orsaka akut binjurebarksvikt. Detta är ett exempel på en s.k. utsättningsreaktion, ett reboundfenomen, och beror på återkopplingssystem där glukokortikoiderna hämmar ACTH-frisättningen från hypofysen. Eftersom ACTH stimulerar både binjurebarkens aktivitet och tillväxt blir resultatet att binjurebarken successivt tillbakabildas och dess aktivitet minskar. När behandlingen avslutas är därför den kroppsegna kortisolproduktionen nedsatt. Produktionen återkommer i takt med att binjurebarken återbildas, vilket kan ta flera veckor.

hämmas (se avsnittet Benvävnad). Detta kan leda till benskörhet, där bland annat skador på lårbenets ledkula, s.k. caputnekros, förekommer.

Mineralkortikoider Den dominerande mineralkortikoiden är aldosteron. Aldosteron ökar i första hand återupptaget av natrium och därmed också vatten i njuren, samtidigt som utsöndringen av kalium- och vätejoner ökar.Vid Addisons sjukdom leder den minskade mineralkortikoidinsöndringen till motsatsen, dvs. natrium- och vätskeförluster samt hyperkalemi (se vidare kapitel 5, avsnittet Diuretika, s. 195). SAMMANFATTNING BINJUREBARKEN ACTH stimulerar frisättningen av glukokortikoider, mineralkortikoider samt androgener från binjurebarken. Glukokortikoiderna utövar negativ feedback på ACTH-frisättningen.

Utvärderingsexemplar

Glukokortikoider verkar på gennivå och ger metabola, antiinflammatoriska och immunsupprimerande effekter. Glukokortikoidernas biverkningar uppkommer efter långvarig systemisk behandling och innefattar bland annat fettomfördelning, muskelförtvining, benskörhet, hyperglykemi, ökad infektionskänslighet och utsättningsreaktioner.

Katabola effekter. När barn får systemiska glukokortikoider under längre perioder kan de tillväxthämmande, katabola, effekterna bromsa deras kroppsliga utveckling. Benskörhet. Glukokortikoidernas påverkan på skelettet omfattar bland annat minskat upptag av kalcium från tarmen och att de benbildande cellernas aktivitet binjurebarken | 277

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 277

09-04-14 08.30.35

PRODUKTTABELL. Binjurebarken

Substansnamn

Produktnamn

KORTVERKANDE GLUKOKORTIKOIDER

Hydrokortison

Solu-Cortef

Kortison

Kortison

MEDELLÅNGVERKANDE GLUKOKORTIKOIDER

Metylprednisolon

Medrol m.fl.

Prednisolon

Precortalon aquasum m.fl.

Prednison

Deltison

Triamcinolon

Lederspan m.fl.

LÅNGVERKANDE GLUKOKORTIKOIDER

Betametason

Betapred m.fl.

Dexametason

Dexacortal m.fl.

MINERALKORTIKOID

Fludrokortison

Florinef

Sköldkörteln REBECCA GAGNEMO PERSSON

Den som först beskrev sköldkörteln var greken Galenos. Galenos, som levde mellan åren 129 och 200, var bland annat hovläkare till Marcus Aurelius och kirurg till dennes gladiatorer. Han gjorde dock inte sina observationer på avlidna gladiatorer utan på apor. På 1650-talet namngavs sköldkörteln, tyreoidea (från thyreos, avlång sköld och eidos, form) av den engelske läkaren Thomas Wharton (1614–1673). Wharton trodde att körtelns geléartade innehåll verkade som smörjmedel för luftstrupen. Senare observationer ledde fram till teorin att sköldkörteln fungerade som ett slags ventil för blodflödet till hjärnan. Sköldkörtelns verkliga betydelse upptäcktes år 1786 av den engelske läkaren Caleb Hillier Parry (1755–1822). Parry insåg sambandet mellan en förstorad sköldkörtel och förändringar i bland annat hjärtfunktion. Parrys upptäckt publicerades först efter hans död och följdes av publikationer av irländaren James Graves (1835) och tysken Karl Adolf von Basedow (1840), två läkare vars namn kommit att förknippas med en förstorad sköldkörtel. Den engelske läkaren Sir William Withey Gull (1816–1890) var den förste som beskrev en icke-fungerande sköldkörtel. Denna upptäckt gjordes 1874, och redan 1892 behandlades en kvinnlig patient framgångsrikt med sköldkörtelextrakt från får.

Utvärderingsexemplar

278 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 278

09-04-14 08.30.35

Sköldkörtelns hormoner Sköldkörtelhormonerna spelar en viktig roll för kroppens utveckling, speciellt för centrala nervsystemet. De stimulerar dessutom ämnesomsättningen och påverkar i stort sett alla vävnader i kroppen. Sköldkörteln är belägen vid den främre, nedre delen av halsen och kan lagra stora mängder färdiga hormoner. Dessa kan sedan frisättas när behov uppstår. Tyreoideahormonernas verkningar förmedlas av intracellulära receptorer. När hormonet har bundit till sin receptor transporteras detta komplex in i cellkärnan och påverkar cellens genuttryck (se även bild 9.5). Sköldkörtelns hormoner, dvs. trijodotyronin, T3, och tyroxin, T4, kallas tyreoideahormoner (bild 9.7). Både T3 och T4 är uppbyggda av två stycken sammanlänkade aminosyror, ett tyrosinpar, till vilka det kopplats jodatomer. Till T3 finns tre jodatomer bundna, och på T4 är jodatomerna fyra till antalet. Sköldkörteln är uppbyggd av en mängd små hålrum, folliklar. Varje follikel är uppbyggd av ett enkelt cellager runt en hålighet, follikellumen (bild 9.8). Follikellumen är fylld med geléartad vätska som innehåller tyreoglobulin. Tyreoglobulin, som är ett stort glukoprotein5 uppbyggt av 5 500 aminosyror, utgör grundstommen för bildningen av T3 och T4. Tyreoglobulin bildas i follikelcellerna och transporteras ut i lumen där produktionen av tyreoideahormon sker.

T3

I

HO

NH2

I O

CH2 I

T4

I

HO

COOH

H NH2

I O

I

C

CH2 I

C

COOH

H

BILD 9.7. Tyreoideahormonerna T3 och T4.

I follikellumen oxideras jodjonerna med hjälp av enzymet tyreoperoxidas. Därefter kopplas de till tyrosinmolekyler i tyreoglobulinets aminosyrasekvens. På vissa tyrosinmolekyler kopplas en jodjon, monojodtyrosin, och på andra kopplas två jodjoner, dijodtyrosin. T3 och T4 bildas och lagras alltså ”fastsatta” längs tyreoglobulinet. Där två dijodtyrosinmolekyler sitter i följd bildas T4, medan en monojodtyrosin bredvid en dijodtyrosinmolekyl genererar T3.

Utvärderingsexemplar

Tyreoideahormonsyntes Bildning av tyreoideahormoner går till på följande sätt (se även bild 9.8): Jodjoner tas upp i sköldkörtelns follikelceller.

5. Gluko- eller glykoprotein är ett protein som

bundit en eller flera sockermolekyler.

För att tyreoideahormonerna ska kunna frigöras måste joderat tyreoglobulin först tas upp i follikelcellen. Resultatet blir att tyreoglobulin hamnar intracellulärt inneslutet i en vesikel.Vesikelmembranet ”smälter” samman med en enzyminnehållande vesikel, lysosom. Tyreoglobulinet bryts då ned, och tyreoideahormonerna frigörs och kan lämna cellen. T4 blir T3. Tyreoideahormonernas verkningar förmedlas främst via T3, och det kan därför tyckas märkligt att follikelcellerna till största delen bildar T4. Men T4 kan omvandlas till T3 genom att en jodatom spjälkas bort. Därmed kan T4 betraktas som en prekursor till T3. Bildningen av tyreoideahormonerna regleras av hypotalamus via TRH. TRH stimulerar hypofysen som därmed frisätter TSH, vilket sköldkörteln | 279

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 279

09-04-14 08.30.36

plasma

follikelcell

kolloid I–

I–

oxidering av med hjälp av tyreoperoxidas och H2O2

I–

1 upptag

tioureylener och överskott av jod

I2

2 jodering och koppling

TSH

Tyreoglobulinsyntes

TG

TG MIT

MIT DIT

T T

T

DIT T4

TG

MIT

DIT T

4 lysering

TSH

MIT T3

T

T4

MIT T4

TG

DIT T3

T

T3

T

T

3

återupptag

T4

TG

DIT

T

5 utsöndring

T

T T

TSH

TSH

TG T MIT DIT T4 T3 L TSH

= Tyreoglobulin = Tyrosin = Monojodtyrosin = Dijodtyrosin = Tyroxin = Trijodotyronin = Lysosom = Tyreoideastimulerande hormon = Jod

Utvärderingsexemplar

BILD 9.8. Syntes och insöndring av sköldkörtelhormon sker i fem steg: 1. Upptag. Jod tas upp av follikelcellen, oxideras, och transporteras ut i follikellumen. 2. Jodering av tyreoglobulin. 3. Återupptag. Joderat tyreoglobulin tas upp i follikelcellen. 4. Lysering. Nedbrytning av tyreoglobulin till T3 och T4. 5. Utsöndring. T3 och T4 transporteras ut ur follikelcellen.

i sin tur stimulerar sköldkörtelns tillväxt samt frisättning av T3 och T4. Även här finns ett återkopplingssystem. Tyreoideahormonerna hämmar sin egen frisättning genom att hypofysen känner om det finns mycket cirkulerande T3 och då svarar genom att minska frisättningen av TSH. Därmed minskar även sköldkörtelns insöndring av tyreoideahormoner. En sådan kontrollfunktion som går ut på att hormonet minskar sin egen produktion kallas negativ feedback.

I–, I2

Tyreoideahormonernas effekter i kroppen Tyreoideahormonernas aktivitet kan delas in i två kategorier: Effekter på ämnesomsättningen. Tyreoideahormonerna, i första hand T3, reglerar metabolismen i de flesta vävnader. Både T4 och T3 ger en generellt ökad nedbrytning av kolhydrater, fett och proteiner. Detta leder till ökad syreförbrukning och värmebildning. Effekt på tillväxt och utveckling. Tyreoideahormonerna stimulerar den unga individens tillväxt. Tyreoideahormo-

280 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 280

09-04-14 08.30.36

nerna spelar dessutom en väsentlig roll i utvecklingen av centrala nervsystemet.

Struma Struma betyder att sköldkörteln är förstorad. En förstorad körtel i kombination med överfunktion kallas för giftstruma eller Graves sjukdom. Struma kan även uppkomma vid underfunktion i sköldkörteln och kallas då icke-toxisk struma (se faktaruta 9.4).

FAKTARUTA 9.4. Orsaker till struma.

1. Långvarig brist på jod resulterar i minskade mängder av tyreoideahormoner och förhöjda nivåer av TSH. TSH försöker stimulera tyreoidea till ökad hormonproduktion. Körteln ökar i storlek för att möta detta krav. Denna typ av struma är associerad med hypotyreos. 2. Antikroppar mot TSH-receptorn (TRAK) som bildas vid diffus toxisk struma stimulerar tillväxt och aktivitet i sköldkörteln. Utsöndringen av tyreoideahormoner ökar. Denna struma är associerad med hypertyreos. 3. TRAK av blockerande typ förekommer också, dock sällsynt, och kan ge upphov till sköldkörtelatrofi samt hypotyreos.

Läkemedel vid hypertyreos Hypertyreos innebär att nivåerna av cirkulerande tyreoideahormon är förhöjda. Vid hypertyreos ökar ämnesomsättningen, vilket kan leda till viktminskning trots ökat matintag. Kroppstemperaturen stiger, med svettning och värmekänslighet som följd. En del patienter drabbas av rastlöshet, oro, darrningar eller hjärtklappning. Det finns olika typer av hypertyreoidism. Vid Graves sjukdom har immunförsvaret bildat antikroppar som binder till TSH-receptorerna och stimulerar dessa. Detta medför tillväxt och ökad hormonbildning i sköldkörteln. En annan vanlig strumatyp är knölstruma. Den beror på en godartad tumörutveckling. En överfunktionell tyreoidea kan behandlas antingen farmakologiskt eller kirurgiskt. De farmakologiska behandlingsalternativen beskrivs närmare nedan.

innebär att det mesta av radioaktiviteten är borta inom en månad (cirka fyra halveringstider).

Utvärderingsexemplar

Radioaktivt jod Verkningsmekanism. Radioaktivt jod,

131

I, tas lätt upp via jodpumpen och inkorporeras i tyreoglobulinet i folliklarna. Betastrålar från 131I har kort räckvidd och skadar nästan uteslutande sköldkörtelns follikelceller, vilket resulterar i att dessa skrumpnar och dör. Halveringstiden för 131I är 8 dagar, vilket

Tioureylener (tyreostatika) PROPYLTIOURACIL TIAMAZOL

Verkningsmekanism. Tioureylenerna häm-

mar sköldkörtelns insöndring av hormon i blodet och minskar gradvis symtomen vid hypertyreos. Det är inte helt klarlagt hur tioureylenerna verkligen utövar sin effekt, men de tycks hämma joderingen av tyreoglobulinet samt ihopkopplingen av joderade tyrosinmolekyler. Propyltiouracil, men inte tiamazol, hämmar även omvandlingen av T4 till T3. Farmakokinetik. Tioureylenerna ges per-

oralt och hämmar mer än 90 % av hormonbildningen inom 12 timmar. Det tar dock flera veckor innan behandlingen ger full effekt. Att det tar så lång tid beror på att det finns ett stort lager av redan tillverkat hormon i sköldkörteln som fortsätter att frisättas. Propyltiouracil kan ge ett något snabbare svar än tiamazol, eftersom substansen även hämmar den perifera omvandlingen av T4 till T3. sköldkörteln | 281

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 281

09-04-14 08.30.36

Både propyltiouracil och tiamazol passerar placentabarriären och går över till bröstmjölken, vilket innebär allvarliga risker för foster eller barn som ammas. Biverkningar. Minskad mängd vita blod-

kroppar är ganska vanligt. I vissa fall uppkommer även en icke dosberoende s.k. typ B-biverkan som nästan helt slår ut de vita blodkropparna, s.k. agranulocytos. Detta gör patienten ytterst infektionskänslig och är potentiellt livshotande.

Jod Paradoxalt nog kan mycket höga koncentrationer av jod i cirkulationen hämma jodupptaget i sköldkörteln. Effekten är övergående men kan utnyttjas då hormonproduktionen snabbt måste minskas.

Betaantagonister

Tyreoideahormon LEVOTYROXIN, T4 LIOTYRONIN, T3

Det främsta skälet till att använda tyreoideahormon är som ersättningsterapi till patienter med hypotyreos. Levotyroxin och liotyronin är tyreoideahormonerna T4 respektive T3 framställda på syntestisk väg. Levotyroxin är det hormon som oftast används vid ersättningsterapi, eftersom det har längre verkningstid än T3. Den långvariga effekten medför jämnare hormonnivåer i blodet. Liotyronin används främst när snabb effekt önskas. Transport och metabolism. Precis som de naturligt förkommande tyreoideahormonerna transporteras både levotyroxin och liotyronin i blodet huvudsakligen bundet till tyroxinbindande globulin, TBG. När hormonerna bryts ned sker detta via dejodering (bortklyvning av jod) och konjugering med bland annat glukuronsyra, något som till största delen sker i levern. Levotyroxin omsätts relativt långsamt, med T½ på 7 dagar. Liotyronin elimineras 20 gånger snabbare.

Utvärderingsexemplar

Betaantagonister som exempelvis propranolol är värdefulla för att dämpa symtom på hypertyreos, t.ex. hjärtklappning, oro och darrningar.

Läkemedel vid hypotyreos Minskad aktivitet i sköldkörteln leder till lägre nivåer av tyroideahormon i blodet, hypotyreos. Symtomen vid hypotyreos består av trötthet, fysisk inaktivitet, förstoppning, frusenhet, torr hud, torrt och risigt hår och håravfall. I uttalade fall av hypotyreos inlagras glykoproteiner i underhudsvävnaden, vilket ger ett svullet och degigt intryck. Fenomenet kallas myxödem och kan vara delvis irreversibelt. Patienter med underfunktionell sköldkörtel kan behandlas med hjälp av tyreoideahormoner.

PRODUKTTABELL. Sköldkörteln

Substansnamn RADIOAKTIVT JOD (

Produktnamn 131

I)

TYREOSTATIKA

Propyltiouracil

Tiotil

Tiamazol

Thacapzol

TYREOIDEAHORMON

Levotyroxin (T4)

Levaxin

Liotyronin (T3)

Liothyronin

282 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 282

09-04-14 08.30.36

Bukspottkörteln RAGNAR HENNINGSSON

Diabetes mellitus betyder söt urin, och symtom på sjukdomen finns beskrivna redan på egyptiska papyrusrullar från 1500 före Kristus. Den söta smaken på diabetikerns urin var också tidigt känd. Det var dock inte förrän under 1800-talet som man började förstå vad som orsakade sjukdomen. Genom att operera bort bukspottkörteln, pankreas, på en hund kunde den tyske fysiologen (född i Ryssland) Oskar Minkowski på 1880-talet härleda diabetessjukdomen till detta organ. Hunden började kissa stora mängder, och dessutom började flugor suga i sig dess söta urin. Man insåg att pankreas måste innehålla en substans som påverkade blodsockret. Den kanadensiske fysiologen Frederick Banting och hans medarbetare John J. R. Macleod tilldelades Nobelpriset i medicin 1923 för upptäckten av insulinet, vilket är det hormon som bildas

i bukspottkörteln och reglerar blodglukosnivån. Pristagarna valde att dela priset med sina medarbetare i Toronto: Charles H. Best och James B. Collip. Tusentals människor kunde nu få hjälp mot en tidigare dödlig sjukdom. Efter andra världskriget identifierades insulinets aminosyrasekvens, dess tredimensionella strukturer och generna för insulin och dess receptor. Detta har möjliggjort syntetisk framställning av insulin.

Insulin Bukspottkörtelns exokrina del bildar enzymer som frisätts ut i tarmen och bryter ned födan. Hormonet insulin produceras i bukspottkörtelns endokrina del. Den endokrina delen består av tusentals langerhansska öar, som ligger utspridda i den övriga pankreasvävnaden.6 Varje ö består av alfaceller som producerar glukagon, betaceller som frisätter insulin och islet amyloid peptide, deltaceller som utsöndrar somatostatin och PP-celler vilka producerar pankreatisk polypeptid (bild 9.9). Insulin är ett peptidhormon som bildas via klyvning av först preproinsulin och sedan av proinsulin. Under denna process frigörs också ett fragment som kallas C-peptid (bild 9.10). Insulinet lagras i vesikler i betacellerna i väntan på frisättning till blodbanan. Betacellen är en unik sensor för koncentrationen av glukos i blodet, och frisättningen av insulin måste hela tiden finregleras för att blodglukosnivåerna ska hållas normala. Glukos transporteras in i betacellerna via membrantransportören GLUT-2, glukostransportör-2. Inne i betacellerna måste glukoset metaboliseras innan cellerna svarar med insulinfrisättning.

Utvärderingsexemplar

SAMMANFATTNING SKÖLDKÖRTELN Sköldkörtelhormonernas funktion är att stimulera metabolismen och påverka tillväxt och utveckling. Vid hypertyreos används radioaktivt jod eller tioureylener. Radioaktivt jod tas upp av sköldkörtelns follikelceller. Strålningen har kort räckvidd och förstör enbart follikelcellerna. Tioureylenerna minskar hormonproduktionen i sköldkörteln bland annat genom att hämma joderingen av tyreoglobulinets tyrosinmolekyler. Vid hypotyreos ges ersättningsterapi med i första hand T4. Inuti målcellen omvandlas T4 till T3. T3 binder till en intracellulär receptor och påverkar genuttryck.

6. De langerhansska öarna uppkallades 1869 efter

upptäckaren Paul Langerhans.

bukspottkörteln | 283

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 283

09-04-14 08.30.37

nerver

c-peptid

proinsulin

blodkärl

S

S S

β

S

PP

S

S

insulin

B

α B A

S

S

A

BILD 9.9. Langerhanssk ö med de olika celltyperna.

α-celler → glukagon β-celler (centralt) → insulin δ-celler → somatostatin PP-celler → pankreatisk polypeptid Vid autoimmun destruktion av β-cellerna (typ 1-diabetes) blir öarna skadade centralt.

S S

S

S

Utvärderingsexemplar

BILD 9.10. C-peptiden binder samman A- och

Nervimpulser, liksom hormoner från andra organ och från omgivande celler i öarna, bidrar till regleringen av insulinsekretion. Ett exempel är glukagon-lik-peptid-1, GLP-1, som stimulerar insulinsekretion från betacellerna via GLP-1 receptorer. Detta hormon frisätts från tarmslemhinnan vid födointag. Frisättning av GLP-1 är en förklaring till varför insulinsvaret blir så mycket större om man ger glukos peroralt jämfört med intravenöst.

Insulinets effekter Insulin har blodsockersänkande och anabola, vävnadsuppbyggande effekter och reglerar både glukos- och fettmetabolismen. Detta sker genom att insulin minskar leverns glukosproduktion

B-kedjorna i proinsulin. Antalet aminosyror varierar mellan olika djurarter och människan. Insulin bildas när C-peptiden klyvs bort. Hormonet insulin består av två kedjor. Hos människan innehåller A-kedjan 21 aminosyror och Bkedjan 30. Kedjorna binds samman genom kemiska bindningar som innehåller svavel (S).

stimulerar glukosupptag i muskel- och fettväv7 stimulerar fettuppbyggnad och minskar fettnedbrytning. Insulin hindrar även nedbrytningen av protein och kan under vissa förhållanden också stimulera syntesen av proteiner.

7. Hjärnan, njurens tubuli, tarmens mukosa och

de röda blodkropparna är vävnader som inte är beroende av insulin för att ta upp glukos ur blodet.

284 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 284

09-04-14 08.30.37

glukos

insida

GLUT-4

insulin

GLUT-4

insulinreceptor

GLUT-4

glukos utsida

GLUT-4

insulin

glukosupptag i cellen

aktivering

vesikel

GLUT-4 BILD 9.11. Frisatt insulin binder till insulinreceptorer. Insulinbindningen ger

en formförändring i receptorn, vilket stimulerar tyrosinkinasaktivitet. Detta leder till att vesikler med glukostransportör-4, GLUT-4, i vesikelmembranet infogas i cellmembranet. Nu kan glukos transporteras in i cellen.

Frisatt insulin binder till insulinreceptorer (bild 9.11). Dessa består av två alfakedjor och två betakedjor och klassas som tyrosinkinaskopplade receptorer (se kapitel 1, avsnittet Signaltransduktion). Insulinbindningen ger en formförändring i receptorn, vilket stimulerar tyrosinkinasaktivitet. Detta leder till att vesikler med glukostransportör-4, GLUT-4, i sina membran inkorporeras i cellmembranet. Då kan glukos transporteras in i cellen. Antalet insulinreceptorer kan regleras. Man vet t.ex. att fysisk träning kan öka antalet insulinreceptorer, medan kroniskt förhöjda insulinnivåer vid typ 2-diabetes nedreglerar antalet receptorer, vilket kan leda till insulinresistens, dvs. sämre svar på insulin (se vidare nedan).

Diabetes mellitus

Utvärderingsexemplar

Hormoner som motverkar insulinets effekter Insulinets effekter motverkas av andra hormoner, som exempelvis adrenalin, glukagon, kortisol och tillväxthormon, som alltså höjer blodglukoskoncentrationen.

Diabetes mellitus är ett tillstånd med kroniskt förhöjda blodglukoskoncentrationer, s.k. hyperglykemi, som beror på nedsatt eller upphävd insulinsekretion eller nedsatt känslighet för insulin i vävnader (eller en kombination av dessa). Diabetes mellitus är ett ökande folkhälsoproblem. Världshälsoorganisationen, WHO, räknar med att antalet diabetessjuka i världen kommer att öka från 135 till 300 miljoner fram till år 2025. Orsakerna till den snabba ökningen är en kombination av en åldrande befolkning, ohälsosam diet och brist på motion. Tidigare har diabetessjukdomen delats in i ungdoms- och åldersdiabetes. Det finns dock många undergrupper och mellanformer. Insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM eller typ 1-diabetes, karakteriseras av att den egna produktionen av insulin är upphävd. Typ 1-diabetes drabbar oftast barn och ungdomar och utgör cirka 10–15 % av alla diabetesfall. Medelåldern för insjuknande är bukspottkörteln | 285

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 285

09-04-14 08.30.37

ungefär 12 år. Drabbar sjukdomen äldre kallas den ibland late autoimmune diabetes in adults, LADA. Åldersdiabetes, dvs. typ-2 diabetes, uppträder vanligen efter 35–40 års ålder. Medelåldern för insjuknande är cirka 60 år. Ibland kan sjukdomen bryta ut betydligt tidigare, vilket kallas MODY, maturity onset of diabetes in the young. Typ 2-diabetes karakteriseras av en relativ insulinbrist. Att den sägs vara relativ beror på att den totala insulinproduktionen kan vara större än normalt men ändå inte räcker till på grund av en minskad känslighet för insulin i vävnaderna, vilket kallas ökad insulinresistens. Sjukdomen benämns även non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM.

IDDM, typ 1-diabetes Personer med typ 1-diabetes kan inte överleva någon längre tid utan insulinbehandling. De insulinproducerande cellerna i deras bukspottkörtel är helt utslagna, vilket oftast beror på en autoimmun destruktion av betacellerna i de langerhansska öarna. Kroppen kan alltså inte producera något eget insulin och kan inte heller hålla blodglukosbalansen under kontroll. Insulinet behövs för att glukos i blodet ska kunna tas upp i fettväv och muskler. Annars blir glukoskoncentrationen i blodet onormalt hög, vilket leder till stor urinproduktion och ökad törst. Den ökade urinproduktionen beror på att njurarna inte klarar av att spara den stora mängd glukos som filtreras. Glukos i urinen drar med sig vatten ut från kroppen på grund av högt osmotiskt tryck. Symtom på debuterande diabetes mellitus är trötthet, törst, stora urinmängder och i värsta fall ketoacidotiskt koma.

Triglycerider bryts ned till fettsyror, vars koncentration stiger i blodet. I levern omvandlas en del fettsyror till s.k. ketonkroppar som acetoacetat och betahydroxiacetat. Det sker endast vid insulinbrist. Ketonkropparna är syror och det enda energisubstrat förutom glukos som hjärnan kan använda. De sänker blodets pH och ger alltså metabol acidos. Om detta inte behandlas kan patienten bli medvetslös och avlida. Behandlingen består av insulintillförsel som snabbt bryter ketonkroppsbildningen och långsamt sänker blodglukoshalten samt korrigerar påföljande elektrolyt- och vätskebalansrubbningar.

Läkemedel vid typ 1-diabetes

Utvärderingsexemplar

Diabetesketoacidos Vid brist på insulin tillgodoser kroppen sitt energibehov genom nedbrytning av fett.

Insulin

Vid typ 1-diabetes är insulinterapi det enda behandlingsalternativet. Eftersom insulin är ett protein som förstörs av enzymer i mag– tarmkanalen kan det inte ges peroralt utan måste injiceras. Upptag via lungorna är också möjligt. Under en kort tid var en sådan beredningsform faktiskt godkänd, men den drogs tillbaka på grund av liten försäljning. I blodbanan är halveringstiden för insulin cirka 10 minuter. Det elimineras via lever och njurar. Njursvikt minskar därför insulinbehovet. En av svårigheterna med att tillföra kroppen rätt mängd insulin vid typ 1-diabetes är att inte bara insulinproduktionen är utslagen utan också dess finstämda regleringsmekanism. Utsöndringen av insulin från betacellerna sker normalt exakt i relation till glukoskoncentrationen i blodet. Insulinfrisättningen sker dessutom stötvis, vilket gör att plasmanivåerna av insulin varierar rytmiskt. Denna reglerande funktion har alltså gått förlorad, eftersom betacellerna är utslag-

286 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 286

09-04-14 08.30.38

na och måste ersättas med noggrann beräkning av mängden tillfört insulin i relation till födointag och fysisk aktivitet. Om insulinintaget är för litet leder det till för höga blodglukosvärden med risk för skador på de små och stora kärlen i bland annat ögon och njurar (mikro- och makroangiopati). Om insulindosen istället är för stor kan blodglukoshalten bli så låg att patienten förlorar medvetandet, eftersom hjärnan blir utan glukos (hypoglykemiskt koma). Framställningen av nya syntetiska insulinanaloger har gjort det möjligt att ännu mer efterlikna det normala måltidssvaret och förbättra blodglukoskontrollen efter måltid.

ersätta den lilla mängd insulin som bukspottkörteln måste utsöndra för att ta hand om det glukos som utsöndras från levern mellan våra måltider. En utmaning som återstår är att efterlikna den naturliga pendlande insulinfrisättningen. De olika insulinsorterna indelas i snabbverkande medellångverkande långverkande.

Snabbverkande insuliner HUMANT INSULIN

INSULIN ASPART

INSULIN GLULISIN

INSULIN LISPRO

Behandlingsstrategi Traditionellt har en behandling med en ”fyra-dosregim” varit standard. Det innebär snabbverkande insulin före frukost, lunch och middag, samt medellångverkande insulin på eftermiddagen eller kvällen.

Humant insulin: Halveringstiden är bara några minuter i blodbanan, och effektdurationen beror därför på absorptionen. En subkutan injektion ger effekt efter 30 minuter och maximal verkan efter 1–3 timmar. Effekten kvarstår ungefär 8 timmar.

Framställning av insulin Tidigare utvanns insulin enbart från svin eller nötkreatur. Preparaten kunde efter en tid utlösa en immunreaktion med antikroppsbildning mot insulinet. Numera har molekylärbiologins stora framsteg möjliggjort framställning av humant insulin i tillräcklig mängd (se bild 9.10). Insulinmolekylen kan behandlas på olika sätt vid tillverkningen, vilket gör det möjligt att framställa insuliner med olika lång verkningstid. Man har också lyckats tillverka s.k. insulinanaloger genom att genetiskt ändra ordningen på de aminosyror som bygger upp det humana insulinet. En ändrad aminosyraordning i insulinmolekylen kan göra att den absorberas bättre och kan ge effekt betydligt snabbare (se nedan). Man har också utvecklat ännu mer långverkande insuliner, som kan

Insulinanaloger: Benämningarna lispro och aspart kommer av att aminosyrorna lysin och prolin, respektive aspartat, har andra positioner i insulinmolekylens B-kedja jämfört med i den kroppsegna humaninsulinmolekylen. Dessa insulinmolekyler skiljer sig från de kroppsegna genom att de inte har samma tendens att bilda komplex med andra insulinmolekyler. Kroppseget insulin bildar ofta s.k. hexamerer, vilket är komplex med sex insulinmolekyler som bundit till varandra. Komplexen gör att det tar tid för insulinmolekylerna att spridas i kroppen efter injektion. Lispro och aspart bildar inte hexamerer och har därför en mycket snabbt insättande effekt som ses inom 15 minuter efter subkutan injektion. De kan därför ges direkt vid måltid och har också en kortare verkningstid, 2–5 timmar. Snabbare tillslag ger bättre glukoskontroll efter måltid och mindre risk

Utvärderingsexemplar

bukspottkörteln | 287

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 287

09-04-14 08.30.38

för sen8 hypoglykemi. Både insulin lispro och aspart finns för pumpterapi, som innebär att en liten pump är kopplad till en kateter som är placerad under huden.

Medellångverkande insuliner HUMANT NPH-INSULIN

Mer långverkande insuliner har tillverkats genom att insulinet har fällts ut till relativt olösliga kristaller. Dessa kristaller injiceras under huden, och insulinet kommer långsamt att absorberas i kroppen. Skillnader i kristallstorlek gör att absorptionen och doseringen blir osäker med NPH-insulin. Blodglukosnivåerna blir svårförutsägbara. Dessa insuliner ger effekt efter ungefär en timme och har en verkningstid på upp till ett dygn.

Långverkande insuliner

NIDDM, typ 2-diabetes Patienter med typ 2-diabetes behöver inte alltid insulin för sin överlevnad. Ungefär var femte behandlas med insulin för att hålla acceptabla blodglukosvärden. Genetiska faktorer bestämmer risken för att drabbas av den vanligaste formen av typ 2-diabetes. Överdrivet energiintag, övervikt eller fetma samt för lite motion är bidragande orsaker till sjukdomsutvecklingen. Typ 2-diabetes karakteriseras av en kombination av insulinresistens och insulinbrist. Insulinproduktionen är tillräckligt stor för att förhindra en spontan ketoacidosutveckling och lipolys, dvs. klyvning av fett. Insulinresistensen kännetecknas av att fett- och muskelvävnaden blir mindre känslig för insulin och kräver högre insulinnivåer för att ta upp glukos. Till en början klarar betacellerna av att öka insulinfrisättningen och kompensera för den minskade perifera känsligheten. Insulinnivåerna i blodet stiger. Till slut orkar inte betacellerna längre. Insulinproduktionen blir otillräcklig, och blodglukosvärdena skjuter i höjden. Diabetessjukdomen debuterar. Övervikt och fetma bidrar till utvecklingen av insulinresistens. Det sker troligen genom bland annat en ökad frisättning av TNF-alfa (tumörnekrosfaktor alfa) från fettväven, som minskar insulinreceptoraktiviteten. De flesta patienter med typ 2-diabetes är överviktiga. Typ 2-diabetes ger liksom typ 1-diabetes kärlkomplikationer. Den vanligaste dödsorsaken är ischemisk hjärt–kärlsjukdom. Många vill idag faktiskt klassificera typ 2-diabetes som en kardiovaskulär systemsjukdom.

Utvärderingsexemplar

INSULIN GLARGIN

INSULIN DETEMIR

Insulin glargin och detemir är insulinanaloger. De ger effekt efter cirka 4 timmar och verkan sitter i drygt ett dygn. Genom att byta ut aminosyror i insulinkedjan har man fått ett insulin som är svårlösligt vid neutralt pH. När substansen injiceras bildas därför mikroutfällningar, vilket fördröjer absorptionen och ger kontinuerlig frisättning av små mängder insulin. Resultatet blir en depåeffekt, och variationer i blodglukosnivån minskar.

Biverkningar. Insulinets biverkningar är få,

men de kan vara allvarliga.Var tionde insulinbehandlad patient med typ 1-diabetes får årligen minst en hypoglykemiattack på grund av lågt blodglukos. Allt ifrån kallsvettning, nervositet, hjärtklappning och darrningar till medvetslöshet kan vara symtom på hypoglykemi. 8. Insuliner med längre effektduration ger en mer

långvarig blodglukossänkande effekt, vilket gör att blodglukosnivåerna kan bli för låga när den blodglukoshöjande effekten av måltiden ebbar ut.

288 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 288

09-04-14 08.30.38

Sulfonureider

Läkemedel vid typ 2-diabetes

GLIBENKLAMID

GLIPIZID

GLIMEPIRID

Typ 2-diabetes behandlas först och främst med ändrad kosthållning och ökad fysisk aktivitet. För patienter med en mildare form av sjukdomen är detta tillräckligt för att hålla blodglukoshalten under kontroll. Andra behöver kompletterande behandling med perorala antidiabetika. Om det inte räcker behandlas även den här typen av diabetes med insulin eller i vissa fall en kombination av tabletter och insulin. Perorala antidiabetika innefattar följande grupper:

Verkningsmekanism. Sulfonureider stimulerar insulinfrisättningen. Hur mycket frisättningen stimuleras beror på patientens blodglukosnivå och betacellsfunktion. Sulfonureider ska aldrig ges vid typ 1-diabetes, eftersom dessa patienter inte har några betaceller. Medicinen har därför inte någon effekt hos dem. Sulfonureider minskar också den perifera insulinresistensen, sannolikt sekundärt till en förbättrad glukosmetabolism. Verkningsmekanismen består i att sulfonylurea, liksom glukos, stänger ATP-känsliga kaliumkanaler i betacellernas membran (bild 9.12). När det sker ansamlas positivt laddade kaliumjoner på insidan av cellmembranet. Den negativa laddningen inuti cellen minskar. Cellen depolariseras. Vid depolarisationen öppnas kalciumkanaler, vilket leder till att den intracellulära kalciumkoncentrationen stiger, med insulinfrisättning som följd.

sulfonureider metaglinider biguanider alfaglukosidashämmare

Utvärderingsexemplar

glitazoner

GLP-1-analoger

DPP-4-hämmare.

BILD 9.12. Sulfonylureas (SU) verkningsmekanism. Glukospassagen in i β-cellen

ökar när glukoskoncentrationen i blodet stiger (1). I β-cellen metaboliseras glukos liksom i andra celler till ATP (2). ATP stänger för β-cellen unika ATP-känsliga kaliumkanaler (3), vilket gör att positivt laddade kaliumjoner ansamlas på insidan av cellmembranet, vilket då depolariseras (4). Som en följd öppnas spänningskänsliga kalciumkanaler (5). Kalciumjoner (Ca2+) strömmar in i β-cellen, och insulinet som finns lagrat i granula frisätts ut i blodbanan (6). Sulfonylurea verkar genom att Ca2+ 5 sulfonylurea

4

membran

membran ng o p de lariseri

glukos 1

6

3 ATP

K+

utsida +

depolarisering

frisättning av insulin ut i blodbanan

cel lm em bra insida – n

7

K+

2 metabolism

β-cell

bukspottkörteln | 289

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 289

09-04-14 08.30.39

Biverkningar. Sulfonureider har relativt få

biverkningar. Ungefär var tjugonde diabetiker som behandlas med sulfonylurea har fått biverkningar som illamående, kräkningar, diarré och hypoglykemi. Alkohol, som hämmar leverns glukosproduktion, kan fördjupa och förlänga en sulfonureidorsakad hypoglykemi. Vid överdosering är sulfonureider farliga preparat, som kan ge en mycket svårbehandlad hypoglykemi med risk för hjärnskador. Sulfonureiderna har en hög albuminbindningsgrad, vilket ökar risken för interaktioner. Flera läkemedel kan därför förstärka den blodglukossänkande effekten om de kombineras med sulfonylurea. Acetylsalicylsyra, sulfonamider, trimetoprim och antikoagulantia hör till dessa läkemedel. Det finns även läkemedel som kan försvaga den blodglukossänkande effekten av sulfonylurea och därmed reducera den terapeutiska effekten. Till dessa hör betablockare, tiazider, antiepileptika, kortikosteroider och östrogener. Gravida kvinnor ska inte behandlas med sulfonureider, eftersom det finns risk att fostret påverkas negativt.

Verkningsmekanism. Biguaniden metformin är ett guanidinderivat, som uteslutande verkar på perifer vävnad och alltså inte på betacellerna. Metformin verkar genom att aktivera AMPK, AMP-aktiverat proteinkinas. AMPK är ett leverenzym som är viktigt för insulinsignalering och energibalans. Genom att aktivera AMPK stimulerar metformin glukosupptag i muskler samt fördröjer absorptionen av glukos i tunntarmen. Det hämmar också leverns glukosproduktion, den s.k. glukoneogenesen. Biguanider rekommenderas i huvudsak som alternativ till sulfonylurea för patienter med kraftig övervikt. Det bör nämnas att även dessa preparat kräver en viss mängd insulin för sin verkan. De saknar blodglukossänkande effekt på friska individer. Däremot har metformin viktreducerande effekter och positiva effekter på blodfettsprofilen även hos icke-diabetiker (se avsnittet Övervikt, s. 310).

Utvärderingsexemplar

Metaglinider REPAGLINID

NATEGLINID

Verkningsmekanism. Metagliniderna skulle kunna liknas vid snabbverkande och kortverkande sulfonureider. De kräver fungerande betaceller. De binder till receptorer på eller i anslutning till betacellernas ATP-känsliga kaliumkanaler, liksom sulfonureiderna, och stimulerar på så sätt insulinsekretionen. Metagliniderna är mer selektiva för betacellernas ATP-känsliga kaliumkanaler än sulfonylurea och ger också mindre viktuppgång.

Biguanidderivat METFORMIN

Biverkningar. Illamående, kräkningar, buksmärtor, metallsmak, diarré och även nedsatt absorption av vitamin B12 förekommer hos upp till 20 % av patienterna. Dessa biverkningar kan ofta undvikas om läkemedlet intas vid måltid. Den allvarligaste biverkningen är laktatacidos, som oftast uppstår i samband med överdosering. Laktatacidos har hög mortalitet. En starkt bidragande orsak till laktatacidos vid biguanidbehandling är alkohol, som hämmar oxidationen av laktat till pyruvat. Kombinationen alkohol och metformin blir därför mycket farlig. Metformin bör också undvikas vid njursvikt, hjärtsvikt och lungsjukdom.Vid njursvikt minskar eliminationen av metformin och laktat, vilket leder till ökade koncentrationer i blodet. Hjärtsvikt och lungsjukdomar minskar syremättnaden, vilket kan öka produktionen av laktat. Risken för laktatacidos är dock mycket liten om man tar hänsyn till dessa riskfaktorer.

290 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 290

09-04-14 08.30.39

glitazon

Alfaglukosidashämmare AKARBOS

Verkningsmekanism. Akarbos är en pseudotetrasackarid, som kompetitivt och reversibelt hämmar enzymet alfaglukosidas i tarmen. Detta enzym bryter ned födans långa sockerkedjor till enkla sockerarter, t.ex. glukos, vilka absorberas från tarmen. Om enzymet hämmas kommer inte lika mycket glukos att tas upp lika snabbt efter måltid, vilket ger jämnare blodglukosnivåer. Akarbos verkar lokalt i tarmen. Endast små mängder av läkemedlet tas upp i kroppen.

PPAR-γ

aktivering av gener som främjar fettbildning och glukosupptag

DNA

Biverkningar. Försämrad absorption av kol-

hydrater ger t.ex. gasbildning och magknip, eftersom tarmens bakterier kan spjälka kolhydraterna med koldioxid som en biprodukt.

Glitazoner

BILD 9.13. Glitazonerna verkar som agonister via

en kärnreceptor, PPAR-gammareceptorn. PPARgammareceptorn finns i fettväv och muskler. Aktivering av receptorn gör att olika gener aktiveras. Genaktiveringen stimulerar fettcellerna till ökad fettbildning och ökat upptag av glukos från blodbanan.

Utvärderingsexemplar

ROSIGLITAZON

PIOGLITAZON

Verkningsmekanism. Glitazoner är perifert

(utanför bukspottkörteln) verkande medel som sänker blodglukoskoncentrationen genom att minska insulinresistensen i fettväv, muskler och lever. Glukosupptaget i muskler ökar och leverns glukosavgivning minskar, vilket innebär en förstärkning av insulineffekten. Detta ger en betacellsskyddande effekt. Glitazonerna verkar som agonister via en kärnreceptor: PPAR-gamma-receptorn (peroxisomal proliferator activated receptor). PPAR-gamma-receptorn finns i fettväv och muskler (bild 9.13). Aktivering, t.ex. av omättade fettsyror som är kroppsegna agonister, stimulerar fettcellerna till ökad fettbildning och ökat upptag av glukos. Nedsatt funktion i PPAR-receptorn har visats vara kopplat till insulinresistens, typ 2-diabetes och högt blodtryck. Glitazoner används tillsammans med sulfonureider eller biguanidderivat när dessa ensamma inte har gett önskad effekt.

Biverkningar. En intensiv debatt har förts om glitazonernas biverkningar. Användningen är kontraindicerad vid hjärtsvikt, eftersom glitazonernas plasmavolymökande effekt har visats kunna utlösa hjärtsvikt. De ger dessutom viktökning, ökad risk för hjärtinfarkt, ögonbiverkningar och benskörhet.

GLP-1-analoger EXENATID

Verkningsmekanism. GLP-1 är en kropps-

egen peptid som förstärker frisättningen av insulin (bild 9.14). Koncentrationen av GLP1 minskar vid diabetes. GLP-1 stimulerar insulinfrisättningen dels via GLP-1-receptorer på betacellen, dels via aktivering av nerver. Halveringstiden för GLP-1 i blodbanan är endast ett par minuter, då det snabbt bryts bukspottkörteln | 291

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 291

09-04-14 08.30.39

A

B

1 DPP-4

DPP-4

GLP-1

GLP-1

2

GLP-1 rec

GLP-1 rec

GLP-1 rec

insulinfrisättning från β-celler

förstärkt insulinfrisättning från β-celler 1. sitagliptin,vildagliptin 2. exenatid

BILD 9.14. A. GLP-1 är en kroppsegen peptid som stimulerar in-

sulinfrisättningen via GLP-1-receptorer på betacellen. GLP-1 bryts ned av enzymet dipeptidylpeptidas 4 (DPP-4). B. Hämmare av DPP-4 (1) förlänger verkningstiden hos GLP-1, vilket indirekt leder till ökad insulinfrisättning. Exenatid är en GLP-1-analog (2) som är mer stabil mot enzymatisk nedbrytning, och den har därmed längre verkningstid.

Utvärderingsexemplar

ned av enzymet dipeptidylpeptidas 4 (DPP4). Exenatid är en GLP-1-analog som är mer stabil mot enzymatisk nedbrytning och har därmed längre verkningstid. Den ges som subkutan injektion strax före måltid. Risken för hypoglykemi är liten. Preparatet används ofta i kombination med sulfonureider och biguanider.

DPP-4-hämmare SITAGLIPTIN

VILDAGLIPTIN

Verkningsmekanism.

GLP-1 degraderas snabbt av enzymet DPP-4 (bild 9.14). Hämmare av DPP-4 förlänger verkningstiden hos den kroppsegna GLP-1-peptiden, vilket indirekt leder till ökad insulinfrisättning.

SAMMANFATTNING BUKSPOTTKÖRTELN Insuliner indelas i snabbverkande, medellångverkande och långverkande. Hypoglykemi är den viktigaste biverkningen. Sulfonureider och metaglinider verkar genom att blockera betacellens ATP-känsliga kaliumkanaler, vilket depolariserar cellen och ger insulinfrisättning. Risk för hypoglykemi finns. Biguaniderna sänker blodglukosnivåerna via aktivering av leverenzymet AMPK. De kan ge laktatacidos. Alfaglukosidashämmarna minskar glukosupptaget från tarmen, medan glitazonerna minskar insulinresistensen genom att aktivera PPAR-gamma-receptorer. GLP-1-analoger förstärker insulinfrisättning via GLP-1-receptorer på betacellen, och DPP-4-hämmare minskar nedbrytning av GLP-1.

292 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 292

09-04-14 08.30.40

PRODUKTTABELL. Diabetes

Substansnamn

Produktnamn

Insulin SNABBVERKANDE INSULINER

Humant insulin

Actrapid m.fl.

Insulin aspart

Novorapid

Insulin glulisin

Apidra

Insulin lispro

Humalog

MEDELLÅNGVERKANDE INSULIN

Humant insulin

Insulatard m.fl.

LÅNGVERKANDE INSULINER

Insulin detemir

Levemir

Insulin glargin

Lantus

Perorala diabetesmedel SULFONUREIDER

Glibenklamid

Daonil m.fl.

Glimepirid

Amaryl

Glipizid

Reproduktionsorganen REBECCA GAGNEMO PERSSON

D

en kvinnliga könsutvecklingen börjar redan i 10-årsåldern med att GnRH, gonadotropinfrisättande hormon, börjar utsöndras från hypotalamus, vilket i sin tur stimulerar hypofysens frisättning av gonadotropinerna FSH och LH (se bild 9.15). FSH och LH stimulerar äggstockarna till att producera östrogen. Östrogenerna medverkar till de kvinnliga könsorganens mognad, till utveckling av kvinnliga karaktärsdrag och till längdtillväxt. Könshormonerna är dessutom inblandade i menstruationscykeln.

Menstruationscykeln Utvärderingsexemplar Mindiab m.fl.

METAGLINIDER

Nateglinid

Starlix

Repaglinid

NovoNorm

BIGUANIDDERIVAT

Metformin

Glucophage m.fl.

Syftet med menscykeln är att äggstockarna varje månad ska producera ett nytt och befruktningsbart ägg, samt att livmoderslemhinnan förbereds på att ta emot detta.

ALFAGLUKOSIDASHÄMMARE

Akarbos

Glucobay

GLITAZONER

Pioglitiazon

Actos

Rosiglitiazon

Avandia

GLP-1-ANALOGER

Exenatid

Byetta

DPP-4-HÄMMARE

Sitagliptin

Januvia

Vildagliptin

Galvus m.fl.

Proliferationsfas (follikelfas) En menscykel börjar med en menstruation, dvs. att livmoderslemhinnans yttersta lager stöts bort. Under cykelns första halva, den uppbyggande eller s.k. proliferativa fasen, frisätts GnRH stötvis från hypotalamus, vilket stimulerar hypofysen att producera FSH och LH. FSH stimulerar utveckling av ett tiotal s.k. primära folliklar, ägginnehållande blåsor, i äggstockarna. Efter ett par dagar ökar en av äggfolliklarna snabbt i storlek och mognar. Övriga tillbakabildas. Ägget i den mogna follikeln9 omges av s.k. tekaceller 9. Graafs follikel.

reproduktionsorganen | 293

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 293

09-04-14 08.30.41

klomifen

p-piller

hypotalamus GnRH-analog GnRH

klomifen

p-piller

adenohypofys

FSH

LH

Östrogenerna stimulerar livmoderslemhinnans tillväxt. Dessutom stimuleras inväxt av blodkärl vars syfte är att tillgodose näringstillförsel till ett eventuellt befruktat ägg. Östrogen utövar även en negativ feedback på hypofysens gonadotropinfrisättning, vilket förhindrar att nya folliklar utvecklas under den återstående delen av menstruationscykeln (bild 9.15). Livmoderhalsen, cervix, producerar ett sekret vars konsistens, innehåll och pH varierar under menstruationscykelns gång. När cykelns första halva lider mot sitt slut blir sekretet basiskt och rikt på proteiner och kolhydrater, vilket tycks vara idealiskt för att spermierna ska trivas och kunna ta sig fram genom livmoderhalsen.

Ägglossningen

äggstock

I mitten av menstruationscykeln kulminerar processen när östrogennivåerna stiger kraftigt under 36 timmar. Som beskrivits ovan utövar östrogen normalt negativ feedback på hypofysen. Men de höga östrogennivånerna under denna fas utövar tvärtom positiv feedback på hypofysen, vilket leder till en kortvarig men kraftig frisättning av gonadotropiner, främst LH. Detta får äggfollikeln att svälla så snabbt att den spricker och ägget släpps ut (bild 9.16). En ägglossning har ägt rum. Om ägget befruktas vid den här tidpunkten inleds celldelningen redan under äggets väg genom äggledaren till livmodern.

Utvärderingsexemplar

graafs follikel

corpus luteum/ gulkropp

östrogen

tamoxifen raloxifen

progesteron

mifepriston

receptorer i olika vävnader, främst livmoderslemhinna, bröst, skelett BILD 9.15. Endokrin reglering av den kvinnliga

reproduktionen samt verkningsställen för olika läkemedel.

Sekretionsfas (lutealfas) och granulosaceller. Under inverkan av LH producerar tekacellerna androgener, manliga könshormoner, vilka transporteras till granulosacellerna där de utnyttjas som byggstenar för östrogenbildning. Reaktionen där androgener omvandlas till östrogen katalyseras av enzymet aromatas, som stimuleras av FSH.

Östrogenerna har under menstruationscykelns gång förberett livmodern inför den andra, sekretoriska, fasen genom att stimulera bildningen av progesteronreceptorer i slemhinnan. Efter ägglossningen stimulerar LH de överblivna follikelcellerna att växa till, och dessa bildar gulkroppen. Gulkroppen producerar progesteron som främjar ytterligare

294 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 294

09-04-14 08.30.41

LH

östrogen hämmar frisättningen av FSH och LH

ovulation

östrogen östrogen hämmar stimulerar frisättningen av frisättningen av FSH och LH FSH och LH

FSH

menstruation

follikulär/ proliferativ fas

sekretorisk fas

östrogen progesteron mognande follikel ovulation

corpus lutem

implantation börjar

0

2

4

Graviditet och amning Om en graviditet hade inträffat skulle gulkroppen ha fortsatt att producera progesteron, som via negativ feedback på hypofysen hämmar insöndringen av FSH och LH och därmed förhindrar att en ny ägglossning äger rum. Under en graviditet tar moderkakan så småningom över en större del av östrogenoch progesteronproduktionen. Progesteron stimulerar mjölkkörtlarnas utveckling, medan östrogen stimulerar mjölkgångarnas utveckling. Efter förlossningen stimulerar östrogen, tillsammans med prolaktin, mjölkproduktionen. Prolaktin hämmar frisättning av både FSH och LH. Därmed minskar hypofysens stimulering av äggstockarna, vilket medför ett visst graviditetsskydd under amningen.

Utvärderingsexemplar

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 cykeldag

BILD 9.16. Schematisk bild över en ”normal”

menstruationscykel med dess variationer i gonadotropin- och könshormonkoncentrationer och hur dessa påverkar äggcellsutveckling samt tillväxt av livmoderslemhinnan.

kärltillväxt i endometriet och gör livmoderslemhinnan gästvänlig för ett befruktat ägg. Progesteron motverkar östrogens tillväxtfrämjande effekt. Ännu en effekt av progesteron är att kroppstemperaturen stiger med 0,5 °C från ägglossningen tills menstruationscykeln är över. Genom att kvinnan regelbundet kontrollerar sin kroppstemperatur kan hon därför avgöra var i menstruationscykeln hon befinner sig och därmed ha en viss kontroll över risken eller chansen att bli gravid. Vid slutet av cykeln, då insöndringen av LH är minimal, upphör produktionen av progesteron, och som en följd att detta sätter menstruationen igång (bild 9.16).

Oxytocin OXYTOCIN

Oxytocin, som frisätts bland annat vid amning, stimulerar mjölkutdrivning och livmoderns sammandragningar. Det används i syntetisk form vid mjölkstockning hos ammande kvinnor och för igångsättning av förlossning.

SAMMANFATTNING REGLERING AV KVINNLIG REPRODUKTION En menscykel startar med en menstruation. GnRH från hypotalamus stimulerar adenohypofysen till frisättning av gonadotropinerna FSH och LH. Äggstockarnas östrogenproduktion stimuleras i huvudsak av FSH. LH medverkar till ägglossningen i mitten av menscykeln. Östrogenerna svarar för livmoderslemhinnans återuppbyggnad efter menstruationen. Progesteron motverkar östrogenets tillväxtfrämjande effekt och medverkar till att göra slemhinnan gästvänlig för ett befruktat ägg.

reproduktionsorganen | 295

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 295

09-04-14 08.30.41

Östrogener Namnet östrogen kommer från grekiskans oistros, vilket betyder brunst eller ”något som gör en galen”. Östrogen produceras främst i äggstockarna, men även i mannens testiklar om än i små mängder. Dessutom produceras östrogen i binjurarna hos både män och kvinnor. För att kunna tillverka östrogen krävs tillgång på kolesterol som via en rad omvandlingssteg bildar androgenerna androstendion och testosteron, vilka östrogenerna i sin tur bildas ifrån under inverkan av aromatas (bild 9.17). De tre viktigaste kroppsegna östrogenerna är östradiol, östron och östriol. Östrogener har många användningsområden. De främsta indikationerna är dock att förhindra graviditet och att dämpa klimakteriebesvär.

ett samlingsnamn för progesteron och progesteronlika substanser. Den preventiva effekten uppnås genom att östrogen utövar negativ feedback på hypofysen, vilket resulterar i minskad frisättning av FSH och LH.Till följd av den minskade FSH- och LH-insöndringen hämmas äggstockarna, och ägglossning uteblir (se bild 9.15). Progesteroninnehållet i p-piller medverkar till att cervixsekretet blir segt och trögflytande och därmed svårgenomträngligt för spermier. Dessutom hämmas tillväxten av livmoderslemhinnan, och ett befruktat ägg kommer inte att få fäste. Under förutsättning att tabletterna tas regelbundet, att upptaget i tarmen fungerar samt att metabolismen av preparatet är normal kan den här typen av antikonceptionspreparat ge ett nästan 100-procentigt skydd mot graviditet. För biverkningar, se Hormonell ersättningsterapi.

Utvärderingsexemplar

Antikonception

KOMBINATIONER MED ÖSTROGEN OCH GESTAGEN, se Produkttabell Reproduktionsorganen

De läkemedel som kallas p-piller består av östrogen kombinerat med gestagen, som är

Hormonell ersättningsterapi Vid övergångsåldern minskar äggstockarna sin östrogenproduktion. Minskningen sker gradvis, och produktionen fortsätter ett par

BILD 9.17 . Biosyntesvägen för bildning av östrogener (och androgener).

pregnenolon

kolesterol

progesteron

17α–OH–pregnenolon–dehydroepiandrosteron

östriol

17α–OH–progesteron androstenedion

aromatas

östron

kortikosteroider

dihydrotestosteron

5–alfareduktas

testosteron

aromatas

östradion

296 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 296

09-04-14 08.30.43

år efter att menstruationerna har upphört. Östrogen minskar risken för utveckling av benskörhet, vilket har varit den viktigaste orsaken till östrogenbehandling av kvinnor i övergångsåldern, men östrogen lindrar även andra klimakteriebesvär som blodvallningar, frusenhetskänsla, överdriven svettning, yrsel och hjärtklappning.Torra och sköra slemhinnor i vagina, urinrör och urinblåsa är också vanliga klimakteriebesvär som kan motverkas med östrogenterapi. Dessa positiva effekter får vägas mot de biverkningar som ersättningsterapi kan ge upphov till (se nedan). ÖSTRADIOL

ÖSTRIOL

ofta i kombination med gestagen, se även Produkttabell Reproduktionsorganen

Farmakokinetiska egenskaper. Östrogener

tas lätt upp via hud och slemhinnor. De kan alltså adminstreras både peroralt eller kutant för systemisk effekt eller lokalt i slidan. De naturliga östrogenerna metaboliseras snabbt i levern, medan nedbrytningen av de syntetiska östrogenerna tar betydligt längre tid.

Antiöstrogener Östrogenantagonister FULVESTRANT

KLOMIFEN

TAMOXIFEN

TOREMIFEN

De kompetitiva östrogenantagonisterna tamoxifen och toremifen är icke-steroida substanser som har utvecklats för behandling av östrogenberoende bröstcancer. De är i själva verket partiella agonister, och de kan verka som både östrogenantagonister och östrogen-agonister beroende på hur mycket östrogen som finns i omgivningen. När inbindningen sker till östrogenreceptorer i bröstvävnad verkar de som antagonister. Vid inbindning i livmoderslemhinnan eller skelettet verkar substanserna som partiella agonister. Skulle de ges till en man skulle de verka som agonister.10 Fulvestrant tillhör en ny klass av östrogenantagonister utan egen agonistisk (östrogenlik) aktivitet och kan användas till patienter med östrogenreceptorpositiv cancer. En annan typ av östrogenantagonist är klomifen, som effektivt hämmar östrogenets inbindning till sina receptorer i hypofysen och hypotalamus. Den naturliga, negativa återkopplingsmekanismen motverkas därmed (se bild 9.15). Resultatet blir ökad frisättning av GnRH, FSH och LH. Via denna mekanism kan klomifen stimulera ägglossning om utebliven sådan beror på för låga nivåer av gonadotropiner. Denna artificiellt stimulerade ägglossning resulterar ofta i att flera ägg produceras på samma gång, vilket innebär en ökad sannolikhet för flerbörd.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Ömma

bröst, illamående, kräkningar och matleda hör till de oönskade effekterna. Östrogen kan även orsaka svullnad, eftersom det binder salt och vätska i kroppen. Plasmakoncentrationen av blodfetter som triglycerider och HDL-kolesterol ökar, medan halten av det mer skadliga kolesterolet, LDL, minskar. Trots detta ger östrogenbehandling en något ökad risk för hjärt–kärlsjukdom. Möjligen beror detta på att östrogen ökar blodets tendens att koagulera, något som även ökar risken för djup ventrombos. Hos en del kan östrogener ge minskad glukostolerans, vilket kan öka risken för diabetes.

10. När läkemedlet kom visade det sig att man-

liga muskelbyggare ibland använde det. Förklaringen var att anabola steroider till viss del omvandlas till östrogen, vilket kunde leda till bröstutveckling. Detta kunde förhindras med tamoxifen. Men när östrogennivåerna var låga verkade alltså preparatet som en agonist och kunde i vissa fall till och med förvärra bröstutveckling.

reproduktionsorganen | 297

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 297

09-04-14 08.30.43

Aromatashämmare ANASTROZOL

LETROZOL

EXEMESTAN

Anastrozol och letrozol är icke-steroider som hämmar aromatas kompetitivt. Exemestan är en steroid som hämmar aromatas irreversibelt. Aromatashämmningen leder till minskad bildning av östrogener (se bild 9.17) och motverkar därmed östrogenstimulerad tillväxt av bröstcancer. Biverkningar. De vanligaste biverkningarna,

som blodvallningar, illamående, torra slemhinnor och besvär från mag–tarmkanalen, beror på minskad östrogenproduktion.

har man utvecklat syntetiska progesteronanaloger. Dessa kan delas in i två huvudklasser. En klass, där medroxiprogesteron ingår, har ett nära släktskap med progesteron och ett aktivitetsspektrum som i stort sett liknar naturligt progesteron. Den andra klassen är närmare besläktad med det manliga könshormonet testosteron och innefattar t.ex. noretisteron, desogestrel och levonorgestrel. För att försöka undvika graviditet efter oskyddat samlag finns ett s.k. ”dagen-efterpiller”. Detta innehåller levonorgestrel och måste tas inom 72 timmar efter samlag, och det är inte avsett att användas regelbundet.

Antikonception med gestagener SAMMANFATTNING ÖSTROGENER OCH ANTIÖSTROGENER De kroppsegna östrogenerna är östradiol, östron och östriol.

Se Produkttabell Reproduktionsorganen

De gestagena preparaten är den typ av antikonception, förutom barriärmetoder och avhållsamhet, som rekommenderas till ammande kvinnor, eftersom gestagener till skillnad från östrogener inte påverkar mjölkproduktionen. Det s.k. minipillret innhåller endast gestagen och ger ett 97–98-procentigt graviditetsskydd. Som alternativ används hormonspiraler, intramuskulära injektioner eller subdermala implantat, dvs. gestageninnehållande stavar som sticks in under huden. Den preventiva effekten utövas genom inverkan på cervixsekretet samt på livmoderslemhinnan, som blir tunn och förtvinad. Dessutom hämmas ofta ägglossning. Hormonspiralen ger en påtaglig, lokal gestagen effekt på livmoderslemhinnan och cervixsekretet, men obetydliga effekter på äggstockar eller andra organsystem. Spiralen orsakar även en s.k. främmandekroppsreaktion, vilket innebär att kroppen ”tror” att den redan är gravid.

Utvärderingsexemplar

Östrogenerna binder till intracellulära receptorer och påverkar genuttryck.

Östrogen kan användas för att sätta igång en försenad pubertet, motverka graviditet eller dämpa klimakteriebesvär.

Antiöstrogener tävlar antingen med östrogen om receptorernas bindningsplats för hormonet (östrogenantagonister) eller hämmar produktionen av östrogen (aromatashämmare).

Progestagen/gestagen Progesteron är det naturligt förekommande gestagena hormonet. Det produceras av gulkroppen under menstruationscykelns andra halva. Små mängder av hormonet tillverkas i mannens testiklar och i binjurarna hos både män och kvinnor. Större mängder produceras i moderkakan hos den gravida kvinnan. Eftersom det naturligt förekommande hormonet progesteron snabbt metaboliseras,

Biverkningar. Till de gestagena biverknin-

garna hör oregelbundna menstruationsblödningar, bröstspänningar, minskad sexuell lust och ökad behåring. Behandling med gesta-

298 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 298

09-04-14 08.30.44

gener kan medföra bieffekter som viktökning på grund av stimulerad aptit samt sänkt sinnesstämning. Behandling med medroxiprogesteron har även visat sig minska bentätheten. Till mycket vanliga biverkningar av levonorgestrel i ”dagen-efter-piller” hör illamående och kräkning, vilket ökar risken för utebliven effekt.

Progesteronantagonister

GnRH och gonadotropiner Östrogenantagonisten klomifen ökar frisättningen av GnRH, FSH och LH.Vid infertilitetsbehandling kan syntetiska GnRH-analoger användas som alternativ för att stimulera frisättningen av gonadotropinerna FSH och LH. Även FSH och LH kan användas i behandlingen mot barnlöshet som beror på bristande ägglossning.

MIFEPRISTON

Antagonister till östrogenreceptorn har funnits sedan slutet av 1950-talet. 1981 gjordes upptäckten att den kompetitiva glukokortikoidantagonisten mifepriston även kunde blockera progesteronreceptorer. Mifepriston går allmänt under beteckningen ”abortpillret”, eftersom det kan användas för att avbryta en graviditet som inte har pågått mer än två månader. En dos är tillräcklig för att blockera progesteronreceptorerna så att livmoderslemhinnans näringstillförsel stryps och det befruktade ägget släpper. Dessutom blockeras progesteronets kontraktionshämmande verkningar i livmodermuskulaturen, vilket ger upphov till muskelsammandragningar så att det aborterade fostret samt livmoderslemhinnan kan stötas ut. Mifepriston kompletteras med en prostaglandinanalog, gemeprost, för att öka muskelsammandragningarna ytterligare och därmed få en fullständig abort. Om mifepriston administreras sent under den proliferativa fasen i menstruationscykeln hämmas ägglossningen. Substansen skulle alltså även kunna fungera som ett ”dagenefter-piller”.

GnRH-analoger vid infertilitetsbehandling GONADORELIN

NAFARELIN

Flera syntetiska GnRH-analoger finns tillgängliga för att öka frisättningen av FSH och LH och på så sätt stimulera ägglossning eller spermiebildning. Denna effekt uppnås dock endast om GnRH ges stötvis. Om det ges kontinuerligt blir effekten den motsatta, med minskade nivåer av östrogen och testosteron, något som kan utnyttjas vid behandling av prostatacancer (se faktaruta 9.5 samt bild 9.18). Genom att göra strukturella varianter på det naturliga hormonet har man kunnat framställa mer aktiva substanser än kroppseget GnRH.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Förutom biverkningar som

liknar de symtom som kvinnor kan drabbas FAKTARUTA 9.5. GnRH-agonister.

Vid behandling av t.ex. prostataförstoring eller prostatacancer med GnRH-agonister, vilket syftar till att minska frisättningen av FSH och LH, stimuleras hypofysen först till ökad sekretion av dessa båda hormoner. Resultatet blir ökad bildning och frisättning av testosteron och dihydrotestosteron, vilket förvärrar prostatabesvären. Om man fortsätter att ge GnRH-agonisten kontinuerligt under en längre period kommer den oavbrutna stimuleringen att ”trötta ut” hypofysen som så småningom slutar svara. Till slut upphör bildningen och frisättningen av FSH och LH, och därmed uteblir också produktionen av testosteron och dihydrotestosteron.

reproduktionsorganen | 299

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 299

09-04-14 08.30.44

hypotalamus GnRH-analog GnRH cyproteron

adenohypofys

FSH spermiebildning

LH

testikel sertolicell

sertolicell sertolicell

interstitiella celler (ic)

testosteron

1958 med humant hypofysextrakt. Den första graviditeten till följd av behandling med gonadotropiner konstaterades 1962. Som nämnts tidigare stimulerar FSH äggstockarnas äggbildning, medan LH ökar östrogenbildningen så att livmoderslemhinnan blir mer gästvänlig för ett befruktat ägg. Liksom när klomifen används för att hjälpa kvinnor till ägglossning innebär behandlingen med FSH en risk för överstimulering av äggstockarna och därmed många befruktningsbara ägg och flerbörd. Humant koriongonadotropin, hCG, framrenat från gravida kvinnors urin, ger en effekt som liknar den av LH. Det kan användas till kvinnor som på grund av bristande follikelmognad eller utebliven ägglossning inte kan bli gravida. Samma typ av preparat kan användas till pojkar med försenad pubertet och till män som på grund av brist på gonadotropiner har underutvecklade testiklar.

Utvärderingsexemplar Androgener finasterid

dihydrotestosteron

flutamid nilutamid bikalutamid

stimulering av organ med testosteronreceptorer BILD 9.18. Den hormonella regleringen av man-

nens testosteron- och spermieproduktion samt läkemedel som kan påverka detta.

av i klimakteriet medför den minskade östrogenhalten en tillbakabildning av östrogenberoende vävnad, t.ex. skelettet. Detta kan öka risken att drabbas av benbrott.

Gonadotropiner vid infertilitetsbehandling KORIONGONADOTROPIN

REKOMBINANT FSH

REKOMBINANT LH

De första försöken att använda gonadotropiner för att framkalla ägglossning gjordes

Testoteronnivåerna hos pojkar håller sig på en minimal nivå fram till puberteten. Under puberteten blir hypotalamus och hypofys mer aktiva. GnRH binder till receptorer i hypofysen och stimulerar syntes och insöndring av både LH och FSH. Detta stimulerar utvecklandet av sekundära manliga karakteristika, testikeltillväxt, spermiebildning och steroidsyntes. Den huvudsakliga uppgiften för FSH är att stimulera spermieproduktionen i Sertolicellerna medan LH binder till sina specifika receptorer på Leydigcellerna, vilket leder till ökad syntes och utsöndring av androgener, främst testosteron.11 Testosteron i sin tur ökar spermiebildningen och 11. Leydigceller efter den tyske anatomen Franz

von Leydig (1821–1908). Sertoliceller efter den italienske histologen Enrico Sertoli (1842–1910).

300 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 300

09-04-14 08.30.44

är väsentligt för att spermierna ska mogna. Insöndring av både LH och FSH sker stötvis och hämmas av könshormoner via negativ återkoppling.

Agonister TESTOSTERON

Testosteron kan användas för att framkalla en normal pubertet hos unga pojkar med försenad sådan. Verkningsmekanism. Testosteron omvand-

las till den mer aktiva substansen dihydrotestosteron. Omvandlingen sker med hjälp av enzymet 5-alfareduktas (se bild 9.18). Både testosteron och dihydrotestosteron kan binda till den intracellulära testosteronreceptorn för vidare transport in i cellkärnan, där komplexet binder till DNA. Resultatet blir ökad proteinsyntes.

5-alfareduktashämmare FINASTERID

DUTASTERID

Prostatatillväxten stimuleras av det kroppsegna dihydrotestosteronet. Dihydrotestosteron bildas som tidigare nämnts från testosteron med hjälp av enzymet 5-alfareduktas. Genom behandling med oralt verkande finasterid eller dutasterid, kompetitiva hämmare av 5-alfareduktas, minskar koncentrationen av dihydrotestosteron. Resultatet blir en minskad prostatavolym (se vidare kapitel 8, Urogenitalorganen).

Androgenantagonister CYPROTERON

FLUTAMID

BIKALUTAMID

NILUTAMID

I sökandet efter nya oralt verkande progesteroner fann man att cyproteron även hade en kompetitivt androgenreceptorblockerande effekt. Dessutom hämmar cyproteron insöndringen av gonadotropiner från hypofysen. Biverkningar i samband med behandling med cyproteron är impotens och minskad libido. Den här bieffekten kan utnyttjas för kemisk kastrering av hypersexuella män samt vid tidig kroppslig och psykosexuell mognad hos pojkar och vid uttalad behåring hos kvinnor.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. I början av behandlingen får

patienten frekventa erektioner, men denna effekt avtar med fortsatt behandling. Paradoxalt nog kan testo-steron vid långtidsbehandling hämma testikelfunktionen och ge minskad spermieproduktion. Effekten är reversibel. En annan bieffekt vid testosteronbehandling är gynekomasti, dvs. manlig bröstförstoring. Detta är en följd av att testosteron till viss del omvandlas till östradiol.

Antiandrogener Antiandrogener som 5-alfareduktashämmare eller androgenantagonister kan vara användbara vid behandling av t.ex. prostataförstoring, skallighet och för tidig pubertet hos pojkar. Antiandrogener kan också användas för att motverka sexdriften hos sexualbrottslingar, s.k. kemisk kastrering.

SAMMANFATTNING MANLIG REPRODUKTION OCH ANTIANDROGENER GnRH från hypotalamus stimulerar frisättningen av FSH (som stimulerar spermieproduktionen) och LH (som verkar positivt på testosteronproduktionen) från hypofysen. Antiandrogener minskar omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron (5-alfareduktashämmare) eller hämmar kompetitivt testosteronets inbindning till receptorn (androgenantagonister).

reproduktionsorganen | 301

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 301

09-04-14 08.30.45

Flutamid, nilutamid och bikalutamid är andra kompetitiva antagonister till androgenreceptorn. De används vid prostatacancer (se vidare kapitel 8, Urogenitalorganen samt faktaruta 9.5).

PRODUKTTABELL. Reproduktionsorganen

Substansnamn

Produktnamn

Produktnamn

AROMATASHÄMMARE

OXYTOCIN

Oxytocin

Substansnamn

Syntocinon

GESTAGENER INKLUSIVE KOMBINATIONER

Anastrozol

Arimidex

Exemestan

Aromasin

Letrozol

Femar

Desogestrel

Desolett m.fl.

Dienogest

Climodien

Drospirenon

Yasmin m.fl.

Mifepriston

Dydrogesteron

Duphaston

GONADOTROPINER

Etonorgestrel

Implanon

PROGESTERONANTAGONISTER

Koriongonadotropin

Mifegyne Ovitrelle m.fl.

Utvärderingsexemplar Rekombinant FSH

Gonal-F m.fl.

Rekombinant LH

Luverin

Levonorgestrel

Neovletta m.fl.

Lynestrenol

Restovar m.fl.

Medroxiprogesteron

Depo-Provera m.fl.

Norgestimat

Cilest

Norelgestromin

Evra

Noretisteron

Orthonett m.fl.

Testosteron

Progesteron

Crinone

5-ALFAREDUKTASHÄMMARE

Trimegeston

Totelle

ÖSTROGENER

Östradiol

Climara m.fl.

Östriol

Oestriol m.fl.

ÖSTROGENANTAGONISTER

GNRH-ANALOGER

Gonadorelin

Lutrelef

Nafarelin

Synarela

ANDROGENER

Atmos m.fl.

Dutaserid

Avodart

Finasterid

Proscar m.fl.

ANDROGENANTAGONISTER

Bikalutamid

Casodex

Cyproteron

Androcur m.fl.

Fulvestrant

Faslodex

Flutamid

Eulexin m.fl.

Klomifen

Pergotime

Nilutamid

Anandron

Tamoxifen

Novaldex m.fl.

Toremifen

Fareston

302 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 302

09-04-14 08.30.45

Benvävnad

som osteonektin och osteokalcin. De binder kalcium och kollagen och fungerar därmed som bryggor mellan osteoidens olika byggstenar. Riktigt ben bildas när kalciumfosfat deponeras i osteoiden i form av hydroxiapatit [Ca10(PO4)6(OH)2].

REBECCA GAGNEMO PERSSON

Skelettets struktur och sammansättning

Benremodellering

Människans skelett består till 80 % av kortikalt, kompakt, ben och till 20 % av trabekulärt, tvättsvampsliknande, ben. Det kortikala benet dominerar i de långa rörbenen, medan t.ex. ryggradens kotor består av trabekulärt ben. Det trabekulära benet är metabolt mer aktivt, vilket är anledningen till att den här typen av ben påverkas först vid osteoporos, s.k. benskörhet. Benets ”ramverk”, eller matrix, är osteoiden som till största delen består av kollagen.12 Andra komponenter i osteoiden är proteiner

Skelettets benmassa är som störst i 30-årsåldern. Hela liver sker det en kontinuerlig uppbyggnad respektive nedbrytning av skelettet, en process kallad remodellering. Denna remodellering medverkar till att skelettets mekaniska styrka upprätthålls. Med stigande ålder får nedbrytningen övertaget. En remodelleringscykel varar 3–6 månader och startar med att osteoklaster utsöndrar vätejoner och enzym som angriper benet (bild 9.19) så att gropar bildas. Osteoblasterna motverkar detta genom att vandra in i groparna och börja producera nytt benmatrix. Så småningom frisätter osteoblasterna cytokiner. Dessa budbärarmolekyler lockar dit nya osteoklaster,

Utvärderingsexemplar

12. Ordet osteoid betyder skelettbensliknande

eller benvävsliknande.

BILD 9.19. Schematisk bild över benomsättningen.

vitamin D PTH

cytokiner

bisfosfonater östrogener

rekrytering av osteoklaster

glukokortikoider

mognad/utveckling av osteoblast precursor-celler IGF

IGF-molekyler inkorporerade i ben osteoklaster

”ben i vila”

osteoblaster

resorption

matrix – ny

matrix – kalcifierad

nybildning av ben

benvävnad | 303

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 303

09-04-14 08.30.45

och så börjar det om igen. Från 35–40 års ålder minskar benmassan med upp till 1 % per år hos både män och kvinnor. Vid klimakteriet ökar den nedbrytande processen hos kvinnor till följd av ökad osteoklastaktivitet. Det är främst det trabekulära benet som påverkas. Benförlusterna vid högre åldrar drabbar främst det kortikala benet och beror på minskat antal osteoblaster. Remodelleringen kan påverkas av kost, speciellt kalcium, fosfat och vitamin D, och av motion. Andra faktorer som är viktiga för remodelleringen är paratyreoideahormon, östrogen, kalcitonin och kortisol. Vissa läkemedel, t.ex. glukokortikoider, har ett negativt inflytande på remodelleringen.

osteoklaster. Remodelleringen ökar och kan ge både bennybildning och bennedbrytning beroende på om PTH är långvarigt förhöjt eller om koncentrationen varierar över tiden. Vid långvarig stimulering dominerar osteoklasteffekten, så att kalcium frigörs från skelettet och blodnivåerna stiger. Dessutom ökar PTH återupptaget av kalcium i njurarna, vilket också bidrar till att blodkalciumnivåerna ökar. Samtidigt stimulerar hormonet njurarnas utsöndring av fosfat. PTH stimulerar även produktionen av aktivt vitamin D i njurarna, och det ökar i sin tur upptaget av kalcium i tarmen (se nedan). På detta sätt medverkar PTH till att höja kalciumkoncentrationen och minska fosfatkoncentrationen i blodet.

Kalcium

Vitamin D

Av kroppens kalcium är 97 % bundet i skelettet som hydroxiapatit. Regleringen av kalciumomsättningen i ben, dvs. upptag från tarm, lagring i ben och utsöndring via njurarna, styrs av ett antal hormoner, däribland paratyreoideahormon, vitamin D och kalcitonin.

Vitamin D tillhör gruppen hormoner men kan även räknas till vitaminerna. Vitamin D bildas i huden från kolesterol i en process som är beroende av solens UV-strålar (se faktaruta 9.6). Aktivering av vitamin D sker dock inte i huden utan i lever och njurar. Aktiverat vitamin D binder till receptorer i cytosolen.

Fosfat

Syntes och aktivering av vitamin D Produktionen av vitamin D3 i huden är solberoende. När solens UV-strålar belyser naken hud klyvs kolesterolbyggstenen till previtamin D3, som i sin tur omvandlas till kolekalciferol, dvs. vitamin D3 (bild 9.20). Med hjälp av ett vitamin D-bindande protein transporteras kolekalciferol till levern där en hydroxylgrupp (OH) kopplas på hormonet. Den hydroxylerade metaboliten, 25-hydroxivitamin D, transporteras till njuren där ett andra hydroxyleringssteg äger rum. Det resulterar i den mer aktiva metaboliten, 1,25-dihydroxivitamin D3, även kallad kalcitriol. PTH reglerar omvandlingen till kalcitriol.

Utvärderingsexemplar

Fosfat ingår inte bara som byggsten i skelettet i form av hydroxiapatit utan är väsentligt för alla cellers struktur och funktion. Upptaget av fosfat i tarmen är en energiberoende process som styrs av vitamin D.Vid bristtillstånd kan fosfat frigöras från skelettet. Detta regleras av paratyreoideahormon och vitamin D.

Parathormon (PTH) PTH (paratyreoidea hormon) är en polypeptid som bildas i bisköldkörteln, paratyreoidea. När kalciumnivån i blodet sjunker känner paratyreoideacellerna av detta och frisätter hormonet. PTH stimulerar PTH-receptorer på osteoblaster, vilket indirekt även aktiverar 304 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 304

09-04-14 08.30.46

21

syntes och aktivering av vitamin D

22 20

18 11

19

C

D

1

2

A

B

ergosterol från födan

13

D

14

27

16 15

7-dehydrokolesterol kroppsligt ursprung (hud)

7

UV-ljus

6

HO

26 25

17

8

B

5

4

C

9

10

A

3

12

24 23

HO previtamin D3 UV-ljus 37°C

C

D

C

D

ergokalciferol (vitamin D2)

A

HO

kolekalciferol (vitamin D3)

Utvärderingsexemplar A

HO

kolekalciferol

blodomloppet

från födan

lever 25-hydroxylering 21

OH 11

12

9

njure 1α-hydroxylering

8

17

13

24

22 20

18

14

25

23

26

OH 27

16 15

7

6

19 4

HO

3

25-hydroxivitamin D3 HO

5

2

10 1

1,25-dihydroxivitamin D3 OH

BILD 9.20. Kroppsegen produktion och aktivering av vitamin D, samt aktivering av

utifrån tillfört vitamin D.

benvävnad | 305

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 305

09-04-14 08.30.46

Kalcitriolreceptorn Receptorer för vitamin D3-metaboliten kalcitriol finns i stort sett i alla kroppens vävnader, med undantag för levern. Kalcitriol är ett fettlösligt hormon som lätt passerar över cellmembran och binder till sin receptor i cytosolen. Receptor–ligandkomplexet tar sig in i cellkärnan, där det påverkar genuttrycket. Fysiologiska effekter av kalcitriol Kalcitriol underlättar upptaget av kalcium i tunntarmen, mobiliserar kalcium från skelettet och minskar utsöndringen i njuren. Kalcitriol hämmar osteoblaster och stimulerar osteoklaster, vilket resulterar i ökad bennedbrytning. Under kalciumkrävande perioder som tillväxt, graviditet och amning ökar FAKTARUTA 9.6. Vitamin D ur ett historiskt

kalcitriolnivåerna markant. Det beror bland annat på att tillväxthormon, östrogen och prolaktin stimulerar kalcitriolproduktionen i njuren.

Östrogen Östrogen ökar kalcitriolbildningen genom att stimulera D-vitaminets andra hydroxyleringssteg i njuren. Dessutom minskas bennedbrytning genom att östrogen både motverkar osteoklastaktivering och PTHs urkalkande effekter.

Kalcitonin Kalcitonin är ett peptidhormon som bildas i C-cellerna i sköldkörteln. Kalcitonin frisätts vid förhöjda blodkalciumnivåer, s.k. hyperkalcemi, och sänker så småningom koncentrationen av kalcium i blodet. Hormonet binder till osteoklasterna så att deras aktivitet och rörlighet minskar. Även nybildningen av osteoklaster förlångsammas. Kalcitonin ökar dessutom utsöndringen av både kalcium och fosfat till urinen i njuren.

Utvärderingsexemplar

perpektiv.

Redan 1650 skrevs de första rapporterna om rakitis, även kallad engelska sjukan. Det var den engelske läkaren Francis Glisson (1597–1677) som kom ut med en bok om sjukdomen. Några år tidigare hade en yngre landsman, medicinaren Daniel Whistler, presenterat en avhandling som berörde samma sjukdomstillstånd hos barn i den mörka, trånga stadsmiljön. Sjukdomen uppstår vid kalciumbrist, som i sin tur orsakas av brist på vitamin D. Kalciumbristen resulterar i att skelettet ”mjuknar”, osteomalaci, med åtföljande deformeringar. År 1822 lade den polske kemisten Jendrzej Sniadecki (1762–1838) fram teorin att bristen på sol kunde vara orsaken till att barn i industristäderna var särskilt drabbade. Några år senare behandlades en ung rakitispatient framgångsrikt med fiskleverolja. Så småningom kunde man visa att UV-bestrålad mat kunde förebygga och bota rakitis hos djur. Den substans i maten som motverkade rakitis isolerades och kallades vitamin D1. En fortsatt rening av vitamin D resulterade i att växtsterolen ergokalciferol, vitamin D2, isolerades. När den första vitamin D-analogen från djurvärlden isolerades 1937 gjordes upptäckten att stommen i detta hormon utgjordes av kolesterol och inte ergosterol, som i växternas vitamin D. Detta ”tredje” hormon i familjen fick namnet vitamin D3.

Glukokortikoider Hos patienter med Cushings syndrom, hos vilka insöndringen av den kroppsegna glukokortikoiden kortisol är hög, hämmas aktiviteten hos osteoblasterna, vilket resulterar i en minskad benbildning. Samma effekt får man efter långvarig behandling med glukokortikoider. Ytterligare en effekt av glukokortikoider är att upptaget av kalcium från tarmen minskar. Detta är orsaken till att hyperkalcemi kan behandlas med glukokortikoider.

306 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 306

09-04-14 08.30.46

Skelettsjukdomar Strukturella förändringar Osteoporos innebär låg bentäthet och försämrad mikroarkitektur med nedsatt hållfasthet och ökad risk för frakturer. De vanligaste orsakerna till osteoporos är östrogenbrist efter klimakteriet eller åldersrelaterad obalans i benomsättningen. Osteoporos kan också uppkomma som biverkning av bland annat glukokortikoider, sköldkörtelhormonet tyroxin, litium, glitazoner, eller vid hyperprolaktinemi efter behandling med antispykotiska läkemedel. Reducerad benmassa till följd av en minskad bildning av osteoid kallas för osteopeni.

Störningar i benmineralisering Kalciumbrist förekommer vid en rad olika tillstånd, som hypoparatyreoidism, vitamin D-brist och vissa njursjukdomar. Kalciumbristen gör att skelettet ”mjuknar”, vilket benämns osteomalaci13, eller rakitis när det drabbar barn (se faktaruta 9.6).

Huruvida kalcium som kosttillskott kan förebygga osteoporos är omdiskuterat.Vår föda är den viktigaste kalciumkällan, och det rekommenderade dagliga intaget i de nordiska länderna är 800 milligram.Vissa grupper behöver ännu mer. Ett extra tillskott av kalcium kan vara bra i samband med tillväxt, graviditet och amning samt vid försämrat kalciumupptag. Biverkningar. Den främsta biverkningen vid

kalciumbehandling är hyperkalcemi, som kan leda till nedsättning av njurfunktionen. Risken att drabbas av detta ökar vid samtidig behandling med vitamin D-preparat som t.ex. kolekalciferol.

Vitamin D ALFAKALCIDOL

KALCITRIOL

DIHYDROTAKYSTEROL

PARIKALCITOL

Utvärderingsexemplar

Läkemedel vid osteoporos Det har länge varit känt att bra kost och fysisk aktivitet förebygger osteoporos. Behandling av osteoporos med läkemedel är av senare datum. Det finns två vägar att gå. Den ena är att stimulera nybildningen av ben och den andra att hämma resorptionen av ben.

Kalcium KALCIUMACETAT

KALCIUMKARBONAT

KALCIUMLAKTOGLUKONAT

13. Osteomalaci eller ”benvävsuppmjukning” är

en grupp sjukdomar med bristfällig mineralisering av osteioden.

Kalcium är väsentligt för många vitala funktioner, och ett hypokalcemiskt tillstånd måste kompenseras. Brist på vitamin D resulterar i låga kalciumnivåer, liksom tillstånd med underfunktionell paratyreoidea. För att motverka hypokalcemi kan ersättningsbehandling med D-vitamin vara av värde.

Bisfosfonater Se Produkttabell Benvävnad

Pyrofosfat är ett ämne som används i tandkräm för att lösa upp tandsten och i tvättmedel för att förhindra utfällning av kalciumkarbonat. Pyrofosfat spjälkas av enzymer i tarmen, men genom förändring av strukturen har stabila analoger kunnat framställas. Dessa stabila analoger kallas bisfosfonater och har visat sig ha antiresorptiv effekt i skelettet. Verkningsmekanism. Bisfosfonaterna binder till skelettet, och deras främsta effekt tycks vara att förlångsamma skelettets omsättning. När osteoklasterna angriper skelettet tar de upp skelettbundna bisfosfonater, vilket leder

benvävnad | 307

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 307

09-04-14 08.30.46

till att de inaktiveras.Tyvärr hämmar vissa bisfosfonater även mineraliseringen av skelettet, och detta skulle kunna leda till osteomalaci. Denna effekt sågs framför allt hos den första generationens bisfosfonater, dit etidronat hör. I sökandet efter nya bisfosfonater har man eftersträvat god antiresorptiv förmåga i kombination med så liten mineraliseringshämning som möjligt. Farmakokinetik. Upptaget i mag–tarmka-

nalen av bisfosfonater är extremt litet. Endast cirka 1 % av dosen absorberas. Om det finns mat i mag–tarmkanalen försämras upptaget ytterligare, särskilt om födan är kalciumrik eftersom bisfosfonaterna binder till kalcium. Eftersom bisfosfonater byggs in i skelettet blir utsöndringen och därmed halveringstiden mycket lång; den räknas faktiskt i år. Benvävnaden måste brytas ned för att bisfosfonaten ska bli fri att utsöndras via njuren.

Selektiva östrogenreceptormodulerare (SERM) RALOXIFEN

Verkningsmekanism.

SERM har både agonistiska och antagonistiska egenskaper. Raloxifen fungerar som en agonist i skelettet men som antagonist i hypotalamus, livmoder eller bröstvävnad. Substansen utövar sin biologiska verkan på samma sätt som östrogen via inbindning till östrogenreceptorer. Benomsättningen minskar, vilket resulterar i positiv kalciumbalans och ökad bentäthet.

Antiöstrogen TAMOXIFEN

Tamoxifen hämmar östrogenreceptorer och används främst vid östrogenberoende bröstcancer. Paradoxalt nog har substansen positiva effekter på benmassan. Troligen beror detta på att tamoxifen är en partiell agonist och liksom SERM kan stimulera vissa östrogenreceptorer.

Utvärderingsexemplar

Biverkningar. Bisfosfonaterna kan ge upp-

hov till lokal irritation i matstrupen och mag–tarmkanalen. Risken för detta minskar om man dricker ordentligt i samband med att man sväljer tabletten.

Östrogener ÖSTRADIOL

De minskande östrogennivåerna efter menopaus ökar benomsättningen. Detta kan motverkas med hormonell ersättningsterapi, vilket förebygger osteoporos. Biverkningar. Till de vanliga biverkningarna

hör bröstspänning, huvudvärk, illamående, svullnad till följd av salt- och vätskeretention och blödningar.

Gestagen TIBOLON

Tibolon är en syntetisk steroid som metaboliseras till tre nedbrytningsprodukter. Två av dessa ger östrogena effekter. Via inbindning till östrogenreceptorn dämpas menopausala symtom och benomsättningen minskar. Den tredje metaboliten och modersubstansen har istället gestagena och androgena egenskaper. Detta kan i viss mån motverka östrogenbiverkningar.

PTH PARATHORMON

TERIPARATID

PTH, dvs. parathormon, skiljer sig från de tidigare nämnda substanserna genom att det är anabolt och kan stimulera nybildning av benvävnad. Paradoxalt nog kan PTH även leda till indirekt osteoklastaktivering och 308 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 308

09-04-14 08.30.47

bennedbrytning. I korthet verkar det som om kroniskt höga nivåer av PTH leder till att osteoklaster aktiveras14. Men om man istället tillför PTH stötvis blir effekten den motsatta, och man stimulerar osteoblaster och bennybildning. Teriparatid är en variant av humant PTH. Både PTH och teriparatid är polypeptider som inte absorberas från mag–tarmkanalen. Istället ges de som dagliga injektioner. Detta medför att koncentrationen ändras stötvis, vilket är avgörande för positiv effekt.

SAMMANFATTNING BENVÄVNAD Vitamin D3-metaboliten kalcitriol ökar kalciumabsorptionen i tarmen och minskar kalciumutsöndringen i njuren. Bisfosfonater minskar benvävnadens omsättning genom att hämma osteoklaster. Östrogen, SERM, antiöstrogener (tamoxifen), och syntetiska gestagener (tibolon) motverkar benresorption genom att aktivera östrogenreceptorer. PTH ökar benbildning.

14. Vid långvarig stimulering av PTH-receptorer

på osteoblaster uttrycker dessa proteinet RANKL på sin cellyta. Detta uppfattas av osteoklaster, som aktiveras och påbörjar bennedbrytning.

PRODUKTTABELL. Benvävnad

Utvärderingsexemplar

Substansnamn KALCIUM

Produktnamn

Kalciumkarbonat

Calcitugg m. fl.

Kalciumlaktoglukonat

Calcium-Sandoz

Kalciumacetat

Phos-Ex

Substansnamn

Produktnamn

Pamidronat

Aredia m.fl.

Risedronat

Optinate

Zoledronat

Zometa m.fl.

ÖSTROGENER

Östradiol

VITAMIN D

Alfakalcidol

Etalpha

Dihydrotakysterol

Dygratyl

Raloxifen

Kalcitriol

Rocaltrol

GESTAGEN

Parikalcitol

Zemplar

Climara m.fl.

SERM

Tibolon

Evista

Livial

PARATYREOIDEAHORMON

BISFOSFONATER

Alendronat

Fosamax

Etidronat

Didronate

Ibandronat

Bondronat m.fl.

Klodronat

Bonefos m.fl.

Parathormon

Preotact

Teriparatid

Forsteo

benvävnad | 309

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 309

09-04-14 08.30.47

Övervikt PER NORLÉN

F

ettvävnaden kan betraktas som ett hormonellt system, eftersom fettcellerna bildar och frisätter hormon som t.ex. leptin. Leptin hämmar matintag, och en defekt leptinsignalering kan vara en orsak till övervikt (se nedan).

Gradering av övervikt Övervikt är ett vitt begrepp som innefattar allt från lätt övervikt till extrem fetma. Begreppet body mass index, BMI, har införts för att man tydligare ska kunna beskriva graden av övervikt. BMI definieras som en persons vikt delat med längden i kvadrat, vilket ger enheten kg/m2. En person anses ha normalvikt om BMI ligger mellan 18,5 och 25 kg/ m2. Män har vanligtvis ett något högre BMI än kvinnor. Exempelvis är en person som är 180 cm lång normalviktig, enligt ovanstående definition, om vikten är mellan 60 och 80 kg (60/1,82 = 18,5; 80/1,82 = 24,7). Ett BMI över 25 kg/m2 klassas som övervikt och BMI över 30 som obesitas eller fetma. Fetma delas vidare in i tre klasser, obesitas grad 1–3. Obesitas grad 1 motsvarar ett BMI över 30, grad 2 ett BMI över 35, och grad 3 ett BMI över 40 kg/m2.Vår 180 cm långa person skulle tillhöra klass 3 om han vägde mer än 130 kg.

Tyskland och Storbritannien beräknas 15 % av befolkningen vara kraftigt överviktig, medan motsvarande siffra i USA är drygt 20 %. Att fetma kan beskrivas som en sjukdom hänger samman med den ökade risken för hjärt– kärlsjukdom, diabetes (cirka fyra gånger ökad risk för typ 2-diabetes), cancer (bland annat grovtarms-, prostata- och bröstcancer) och ledskador. Dessutom är fetma ofta socialt belastande för den enskilda individen och kan innebära diskriminering och nedvärderande omdömen, inte minst vid kontakter med hälso- och sjukvården och i arbetslivet.

Orsaker till övervikt De mekanismer som styr uppkomsten av fetma är mycket omdiskuterade. En teori gör gällande att det är ett naturligt tillstånd som grundlades när människan var ett jägarfolk. Gener som har gjort det lättare att snabbt lagra upp energi i form av fett var värdefulla då tillgången på föda var sparsam. Djurförsök har visat att vissa genmutationer kan få möss att öka kraftigt i vikt. De börjar äta ohämmat och minskar sin energiförbrukning. Detta gav upphov till hypotesen att det finns gener som styr bildningen av proteiner vars funktion är att motverka övervikt, och att dessa proteiner saknas hos de genmuterade mössen. Den ökade aptiten hos en genmuterad mus försvann när den fick blod från en normal mus, vilket skulle kunna bero på att den normala musen har ett protein i blodet som hämmar matintag. Ett sådant protein hittades och döptes till leptin, från grekiskans leptos som betyder smal. Leptin produceras i fettvävnad och utövar sina effekter via en leptinreceptor i hypotalamus i hjärnan. Eftersom leptin bildas i fettvävnad kommer mängden leptin i blodet att vara relaterad till graden av övervikt. Ju större fettdepåerna är, desto mer leptin bildas, och detta förhindrar fortsatt

Utvärderingsexemplar

Övervikt och hälsa I Sverige räknar man med att mellan 5 och 10 % av befolkningen lider av fetma (BMI över 30 kg/m2), vilket gör det till något av en ”folksjukdom”. I Sverige är problemet ändå litet jämfört med i många andra västländer. I 310 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 310

09-04-14 08.30.47

fettupplagring. Fetma skulle kunna bero på en defekt leptinreceptor i hypotalamus eller defekt leptinproduktion i fettvävnad. Men försök på människa visar att endast en mindre andel av obesitaspatienterna har en sådan defekt, och studier där överviktiga fått leptin har gett nedslående resultat. Hos de flesta går det än så länge inte att finna någon biokemisk förklaring till det okontrollerade matintaget.

Arv och livsstil Orsaken till övervikt är sannolikt multifaktoriell och beroende av både arv och livsstil. Att arvet har betydelse har bland annat visats i studier av enäggstvillingar. Enäggstvillingar som skiljts åt vid födseln har ändå uppvisat stora likheter i kroppsvikt vid vuxen ålder. Att livsstilen också har betydelse framgår tydligt av att det i vårt land, liksom i övriga västländer, skett en fördubbling av andelen överviktiga de senaste 20 åren. Ökat tv-tittande, och den associerade ökningen av småätande och minskningen av motion, anges som en orsak.

som enda energikälla. Ofta uppnås en snabb och betydande viktnedgång. Problemet är att i stort sett alla återgår till sin ursprungsvikt inom några månader efter avslutad behandling. Beteendeterapi och alternativmedicinska behandlingar har också utvärderats, och även här är långtidseffekterna ringa. Kirurgisk behandling är ytterligare ett alternativ vid mycket svår fetma, med BMI mer än 40 kg/m2. Det finns olika kirurgiska alternativ, men de flesta operationer går ut på att man reducerar magsäckens storlek. Detta har visat sig vara effektivt, och i en uppföljning 5 år efter de kirurgiska ingreppen var den genomsnittliga viktminskningen 50 % av övervikten. Livsstilsförändring är, bortsett från kirurgiska ingrepp, det enda som kan leda till varaktig viktminskning. Detta innebär kortfattat minskat matintag, t.ex. genom övergång till en kost med lägre innehåll av fett och snabba kolhydrater som t.ex. socker, med andra ord en kost som innehåller mindre energi. Motion är ett värdefullt tillägg till kostbehandling. Dessutom leder regelbunden motion till minskad risk för hjärt–kärlsjukdomar och typ 2-diabetes.

Utvärderingsexemplar

Viktnedgång – olika metoder Det finns många olika skolor för hur man ska lyckas med att gå ned i vikt. Fastekurer var populära på 1970- och 80-talen. Sådana leder visserligen till snabb viktnedgång men saknar helt långtidseffekter, eftersom kroppens svar på svält är ökade hungerkänslor och minskad energiförbrukning. Lågenergikost, ofta kallad VLCD, very low calorie diet, förespråkas av andra. Här används kostpreparat som består av proteinkoncentrat med tillsatser av mineraler och vitaminer och under kortare perioder kan användas

Läkemedel vid övervikt Det första preparatet som användes mot övervikt var tyreoideahormon som ökar energiförbrukningen. Tyvärr förlorades inte bara fettvävnad utan även muskelmassa. Dessutom ökade dödligheten på grund av ökad risk för hjärtarytmier. Efedrin och amfetamin, båda bildade med molekylen fenetylamin som grundstomme, introducerades som behandling mot övervikt på 1930-talet. De visade sig vara effektiva för att minska vikten, och övervikt | 311

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 311

09-04-14 08.30.47

tarmslemhinnan tarmlumen

TG orlistat lipas

lipas

BILD 9.21. Lipaser i tarmen bryter ned triglycerider till fria fettsyror som sedan

kan absorberas. Orlistat hämmar lipaserna i tarmen, vilket minskar fettupptaget.

effekten beror i första hand på minskat matintag. Nackdelen var att de var beroendeframkallande och gav blodtrycksstegring och skador på hjärtat. Fenfluramin och fentermin lanserades som en kombinationstablett under 1990-talets början. De är liksom amfetamin bildade av fenetylamin och delar många av amfetaminets egenskaper, som att minska matintaget. De var dock inte beroendeframkallande i samma utsträckning som amfetamin. Preparatet drogs bort från marknaden 1997 då det visats att det gav upphov till skador på hjärtklaffar och ökat blodtryck i lungkretsloppet. I huvudsak kan man dela in läkemedel mot övervikt i tre olika klasser:

registrerat som läkemedel i Sverige (se faktaruta 9.7). Effekten på vikten är begränsad – både orlistat och sibutramin har visats minska vikten med uppemot 5 % jämfört med placebo under pågående behandling. Patienterna återgår dessutom till sin ursprungsvikt efter avslutad behandling.

Utvärderingsexemplar

substanser som hämmar energiupptag substanser som minskar matintag substanser som ökar energianvändning. För närvarande finns två läkemedel registrerade för behandling av övervikt: orlistat och sibutramin. Orlistat verkar genom att minska energiupptaget, medan sibutramin verkar genom att hämma matintaget och till viss del genom att öka energianvändningen. Även cannabinoidantagonisten rimonaband hämmar matintag, men preparatet är inte längre

Läkemedel som hämmar energiupptag ORLISTAT

Verkningsmekanism. Effekten uppkommer

genom att orlistat binder till de enzymer, s.k. lipaser, som deltar i fettnedbrytningen i tarmarna (bild 9.21). Lipasernas uppgift är att spjälka triglycerider till fria fettsyror, som sedan kan absorberas i tarmarna. (Triglycerider absorberas inte.) När lipaserna hämmas minskar därför fettupptaget. Eftersom orlistat verkar inuti tarmarna är det inte beroende av att absorberas. Faktum är att endast någon enstaka procent tar sig in i blodbanan. Biverkningar. Det kan tyckas att en substans

som inte tas upp i kroppen inte borde ha några biverkningar. Det stämmer dock inte för orlistat. Det minskade fettupptaget ger upphov till fettinnehållande, oljig, illaluktande

312 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 312

09-04-14 08.30.48

avföring. Dessutom är gaser och buksmärtor vanligt – var femte patient drabbas. Effekten har ibland jämförts med antabuseffekten vid alkoholkonsumtion: Biverkningarna från mag–tarmkanalen är direkt relaterade till hur mycket fett som konsumeras. Ett annat problem är ett minskat upptag av fettlösliga vitaminer som vitamin A, D, E och K. Detta har sannolikt ingen betydelse på kort sikt men kan ge problem vid långvarig behandling. Minskat upptag av vitamin K gör att orlistat kan påverka effekten av warfarin.

Läkemedel som minskar matintag SIBUTRAMIN

Verkningsmekanism. Detta läkemedel till-

verkades ursprungligen för att lindra depressioner. Den antidepressiva effekten uteblev, men istället fann man att patienterna minskade i vikt. Sibutramin utövar sin effekt genom att hämma nervernas återupptag av noradrenalin och serotonin (bild 9.22). De

FAKTARUTA 9.7. Rimonabant.

Rimonabant var under en tid godkänt som läkemedel mot övervikt. Det är en cannabinoid-1 (CB1)-antagonist. Den har i stort sett motsatta effekter jämfört med agonisten tetrahydrocannabinol, THC, vilket är den aktiva komponenten i marijuana. Bakgrunden till att en antagonist utvecklades var att marijuana ofta ger kraftfulla hungersugningar, vilka kan dämpas med en antagonist. Läkemedlet drogs tillbaka på grund av biverkningar, bland annat depressioner.

ökande koncentrationerna av dessa signalsubstanser leder till mättnadskänsla och motverkar även den sänkning av energiomsättningen som normalt följer vid viktnedgång. Verkningsmekanismen är snarlik den för amfetamin och efedrin. Dessutom påminner de om varandra kemiskt, eftersom de är bildade med molekylen fenetylamin som utgångspunkt. Sibutramin verkar dock sakna de andra preparatens missbrukspotential, och jämförelser med amfetamin är därför vilse-

Utvärderingsexemplar

BILD 9.22. Sibutramin hämmar återupptag av noradrenalin och serotonin i nervceller.

De ökade koncentrationerna av dessa signalsubstanser leder till ökad mättnadskänsla.

upptag

upptag

upptag

sibutramin

noradrenalin

adrenerg receptor

serotonin

serotonin receptor

noradrenalin

adrenerg receptor

upptag

sibutramin

serotonin

serotonin receptor

övervikt | 313

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 313

09-04-14 08.30.48

ledande. Sibutramin absorberas väl men genomgår omfattande förstapassagemetabolism i levern.Vid nebrytningen i levern bildas nya substanser som är mer aktiva än modersubstansen och har längre halveringstid. Biverkningar. Liksom övriga fenetylaminderivat ger sibutramin både ökad puls och höjt blodtryck, och substansen har nyligen avregistrerats i vissa länder sedan enstaka patienter avlidit till följd av hjärtarytmier. I Sverige används substansen men är kontraindicerad vid hjärtsjukdom och hypertoni. Risken för beroende anses vara liten. Som för många andra läkemedel finns det risk för rekylfenomen vid utsättning. För sibutramin innebär rekyleffekten ökad aptit och viktuppgång.

Andra substanser som leder till viktminskning METFORMIN

FLUOXETIN

Ett annat läkemedel som ger viktnedgång är serotoninåterupptagshämmaren fluoxetin. Mekanismen är troligen att de ökade halterna av serotonin minskar matintaget. Det kan med fördel användas av deprimerade patienter som lider av övervikt. En del andra antidepressiva läkemedel, som mirtazapin och mianserin, ger nämligen viktuppgång.

SAMMANFATTNING ÖVERVIKT

Utvärderingsexemplar

Den kanske intressantaste substansen är i detta sammanhang metformin, ett biguanidpreparat som används för behandling av typ 2-diabetes. Även metformin ger viktminskning på ungefär 5 % jämfört med placebo. Hur metformin åstadkommer detta är oklart, men det kan vara relaterat till förändringar i glukosomsättningen. En positiv effekt är att långvarig behandling med metformin minskar risken för att utveckla typ 2-diabetes, något som annars är ganska vanligt bland obesitaspatienter. Dessutom förbättras blodfettsbalansen. Denna effekt är troligen relaterad till graden av viktnedgång och ses även vid behandling med orlistat och sibutramin.

Läkemedel mot övervikt verkar genom att 1) minska matintag, 2) hämma energiupptag eller 3) öka energiförbrukning. Orlistat hämmar lipaser i tarmarna och minskar energiupptaget. Sibutramin hämmar nervernas återupptag av noradrenalin och serotonin. Matintaget minskar och energiförbrukningen ökar.

PRODUKTTABELL. Övervikt

Substansnamn

Produktnamn

Orlistat

Xenical m.fl.

Sibutramin

Reductil

314 | hormone lla system 09

4096_FARMAKOLOGI 267-314.indd 314

09-04-14 08.30.49

10 Yttre och inre fiender Bakteriella infektioner 316 Selektiv effekt och toxicitet 317

Tumörer Celler och DNA

338 338

Utvärderingsexemplar Resistensutveckling

317

Cellcykeln

339

Antibiotika

318

Cancerceller

341

Virusinfektioner Antivirala läkemedel

327

Farmakologiska principer

342

Cytostatika

343

Svampinfektioner Läkemedel mot svampinfektion

Tumörselektiva läkemedel

348

333

Angiogeneshämmare

351

329

333

Protozo- och maskinfektioner Malaria

335

Läkemedel vid malaria

336

Läkemedel vid maskinfektioner

337

335

Inflammation 353 Inflammatoriska mediatorer 353 Antiinflammatoriska läkemedel

354

Immunologiska 361 reaktioner Det ospecifika immunsvaret 361 Det specifika immunsvaret

362

Immunsupprimerande läkemedel

363

| 315

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 315

09-04-14 08.01.43

D

etta kapitel beskriver läkemedel som används för att skydda oss mot angrepp från yttre och inre fiender. Till yttre fiender kan räknas bakterier, virus, svampar, maskar m.m. Till de inre fienderna hör tumörer, men även inflammatoriska och autoimmuna reaktioner. Den övergripande strategin för utveckling av läkemedel mot yttre fiender är att angripa strukturer eller funktioner som inte normalt förekommer i människokroppen. Vid bakteriella infektioner kan man t.ex. rikta angreppet mot bakteriernas cellvägg, eftersom humana celler saknar denna struktur. Vid virusinfektioner slår man mot virusspecifika enzymer, vid svampinfektioner mot t.ex. ergosterol, svampens motsvarighet till kolesterol, osv. På motsvarande sätt försöker man vid tumörbildning att angripa de egenskaper som skiljer tumörcellen från friska celler, t.ex. den snabba celldelningen. Vid inflammatoriska eller autoimmuna reaktioner är förutsättningarna något annorlunda, eftersom man måste angripa funktioner som i många avseenden är till nytta för kroppen, som inflammatoriska celler eller immunsystemet.

Bakteriella infektioner JAN ROLLOF, JOHAN RYDBERG OCH PER NORLÉN

A

lexander Flemings upptäckt av penicillinet är välkänd och brukar användas som exempel på slumpens betydelse i forskning.1 En sensommardag 1928 noterade Fleming att det hade börjat växa mögel på en odlingsplatta med stafylokockbakterier. Fleming brukade låta odlingsplattor stå framme för att kunna titta till dem med jämna mellanrum. Kanske hade fönstren stått öppna och vinden burit med sig mögelsvampsporer. Det som fångade Flemings uppmärksamhet var att det inte fanns några bakterier i närheten av möglet. Han gissade att möglet utsöndrade något ämne som hindrade stafylokockerna att växa. Penicillinet var funnet. Alexander Fleming upptäckte penicillinets fantastiska effekt, men det var två andra forskare som gjorde det till ett användbart läkemedel – Howard W. Florey och Ernst B. Chain. De tre delade Nobelpriset 1945. Som läkemedel användes penicillinet första gången 1941. Patienten var en polisman som led av en svår infektion. Till en början förbättrades hans tillstånd dramatiskt av behand-

Utvärderingsexemplar

1. Flemings upptäckt var inte bara en slump,

den kan lika gärna illustrera Pasteurs berömda ord: ”Slumpen gynnar det förberedda sinnet.” Fleming var professor i mikrobiologi och hade tidigare bland annat upptäckt lysozym, ett protein som kan lösa upp vissa bakterier. Penselmögelsvampens bakteriedödande egenskaper uppmärksammades faktiskt redan 1875 av den engelske läkaren John Tyndall. Upptäckten kom dock ”för tidigt” (eftersom man vid den tiden inte kände till att bakterier orsakade infektionssjukdomar) och föll därefter i glömska.

316 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 316

09-04-14 08.01.46

lingen, men han dog senare av sin infektion, eftersom tillgången på penicillin var så begränsad att man bara kunde ge honom några milligram. Att Alexander Flemings upptäckt är så välkänd är också en spegling av penicillinets oerhörda betydelse på medicinens område. Få andra läkemedel är så direkt livräddande som antibiotika. Många infektioner som vi idag betraktar som banala var livshotande tillstånd innan vi hade tillgång till antibiotika.

Selektiv effekt och toxicitet Antibiotika angriper bakterier utan att påverka våra egna celler eller funktioner i någon större omfattning. Bakgrunden är att de flesta antibiotika härstammar från mikroorganismer och är avsedda för deras kamp om livsutrymme i konkurrensen med andra mikroorganismer. Antibiotika påverkar strukturer eller funktioner som är nödvändiga för mikroorganismer, men som kan undvaras eller inte finns alls i våra celler. De har selektiv effekt och därmed också selektiv toxicitet. Principen formulerades av Paul Erlich, långt innan några antibiotika fanns till hands, och principen blev vägledande för utvecklingen av dessa unika läkemedel. Det första användbara antibiotikumet var Prontosil, ett färgämne som visade sig ha antibakteriell verkan. Det används inte längre men utvecklades vidare till det vi idag känner som gruppen sulfonamider, där sulfa ingår. Och sulfonamider fungerar just enligt Erlichs princip: De flesta bakterier behöver syntetisera folsyra från enkla metaboliter, och sulfa blockerar denna syntes. Människokroppens celler klarar att ta upp färdig folsyra från födan och blir därför okänsliga för blockaden. Sedan dess har en lång rad andra antibiotika upptäckts. Samtliga bygger på den ursprungliga tanken om selektiv effekt och

toxicitet, vilket förklarar varför biverkningar av antibiotika är så förhållandevis lindriga i relation till deras effekt. Ett annat klassiskt exempel på selektiv verkan och toxicitet är betalaktamantibiotika, som stör uppbyggnaden av bakteriernas cellväggar − mänskliga celler har inga sådana strukturer. En utmaning med antibiotika är att infektioner kan förekomma var som helst i kroppen. Läkemedlen måste därför kunna nå ut också till svåråtkomliga ställen, t.ex. i benvävnad. Den breda säkerhetsmarginalen gör att man ofta kan öka dosen så mycket att man uppnår tillräckliga koncentrationer också i vävnader som substanserna har svårt att nå ut till. Man kan också utnyttja att en del preparat anrikas i vissa kroppsvätskor, t.ex. urin, och vid urinvägsinfektioner kan man därför nå god effekt även då koncentrationen i blodet är låg. Antibiotika är dock inte helt utan biverkningar. Ett problem är allergiska reaktioner. Ett annat problem är att de slår ut de bakterier som är en del av vår naturliga flora och som gör mycket nytta.Vidare är inte alla antibiotika lika selektiva och har därför inte samma stora säkerhetsmarginal. Exempelvis har aminoglykosider ett smalt terapeutiskt fönster som gör att serumnivåerna behöver följas för att man ska försäkra sig om att nivåerna varken är för höga, vilket kan vara skadligt, eller för låga, vilket inte är till någon nytta.

Utvärderingsexemplar

Resistensutveckling Antibiotika är ofta mycket effektiva, men bakterier är också formidabla motståndare som snabbt kan utveckla resistens mot antibiotika. Bakterier har ett genetiskt maskineri som möjliggör förändringar i olika molekyler, inklusive de som antibiotika riktar sig mot. Resistenta bakterier gynnas i närvaro av antibiotika, och tack vare bakteriernas korta bakteriella infektioner | 317

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 317

09-04-14 08.01.46

generationstid kan de tillväxa mycket snabbt. Ju mer antibiotika som används, desto större är risken för resistensutveckling, även om andra faktorer också spelar in. Risken för resistensutveckling är t.ex. större för vissa grupper av antibiotika än för andra (se nedan).

Behandlingsstrategi: minsta inhibitoriska koncentration, MIC För att kunna slå ut en bakteriell infektion med antibiotika är det avgörande att man uppnår tillräckligt hög lokal koncentration av läkemedlet. Som grundregel kan man anta att koncentrationen lokalt i en bakteriehärd motsvarar koncentrationen av fritt, icke-proteinbundet läkemedel, i serum. Denna koncentration är tillräckligt hög om den hämmar bakterietillväxt, vilket beskrivs med begreppet minsta inhibitoriska koncentration, eller MIC. Den tid av dygnet som koncentrationen är högre än MIC är avgörande för om behandlingen blir effektiv. För de vanligaste infektionerna gäller ofta att koncentrationen ska vara över MIC mer än halva behandlingstiden, åtminstone i början av behandlingen.

Cellväggen De allra flesta bakterier har en cellvägg, till skillnad från de mänskliga cellerna. Även om cellväggens exakta utseende kan variera är den en struktur som är nödvändig för bakterier. Syntesen av cellväggen är en komplicerad procedur i flera olika steg. Cellväggen omger bakterien som ett hölje, men de byggstenar som behövs för att bygga upp den bildas inne i bakterien. De transporteras över cellmamembranet via speciella bärarmolekyler, för att slutligen sammanfogas till färdig s.k. peptidoglykan, vilken bygger upp cellväggen. Detta är en stor molekyl som består av uppradade enheter av sockermolekylerna N-acetylmuraminsyra och N-acetylglukosamin, tvärbundna med korta peptidkedjor. Peptidkedjorna kan variera i sammansättning mellan olika bakteriearter, och därmed varierar också den exakta formen för tvärbindningarna. Stabiliteten i cellväggen är helt beroende av att det sker en sammanlänkning av sockermolekylerna till långa kedjor, och att peptidtvärbindningar skapas mellan dessa (bild 10.1). Det enzymsystem som har till uppgift att sammanfoga peptidoglykanet brukar kallas penicillinbindande proteiner (PBP). Namnet kommer av att man upptäckte att penicillin kan binda sig till dessa enzymer. Om man ser till PBPs egentliga funktion, vilket ju är det normala när man talar om enzymer, borde de snarare kallas peptidoglykansyntetiserande proteiner.

Utvärderingsexemplar

Antibiotika Antibiotika kan grovt indelas efter om de påverkar bakteriernas cellväggsuppbyggnad proteinsyntes DNA-syntes RNA-syntes.

Antibiotika som stör bakteriernas cellväggsuppbyggnad Två antibiotikagrupper dominerar, glykopeptider och betalaktamantibiotika. Dessa beskrivs närmare nedan, men först beskrivs cellväggen, dess uppbyggnad och olika farmakologiska angreppsmöjligheter.

Angreppspunkter för antibiotika som stör cellväggssyntesen Cellväggen utgör ett idealiskt mål för antibiotika, eftersom den är så viktig för bakterien samtidigt som den helt saknas hos våra egna celler. Dessutom finns flera steg som kan störas, vilket ger olika angreppsmöjligheter för antibiotika (se även bild 10.3). Cellväggens byggstenar bildas i cytoplas-

318 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 318

09-04-14 08.01.46

cellvägg

A

NAC NAM

NAC NAM

NAC NAM

peptidoglykan

tvärbryggor

NAC

B

PBP PBP penicillin

peptidkedja (fyra aminosyror)

BILD 10.1. A. Peptidoglykan bygger upp cellväggen. Det är en stor molekyl som består av uppradade enheter av sockermolekylerna N-acetylmuraminsyra (NAM) och N-acetylglukosamin (NAC), tvärbundna med korta peptidkedjor. Stabiliteten i cellväggen är helt beroende av att det sker en sammanlänkning av sockermolekylerna till långa kedjor, och att peptidtvärbindningar skapas mellan dessa. B. Det enzymsystem som har till uppgift att sammanfoga peptidoglykanet brukar kallas penicillinbindande proteiner (PBP). Betalaktamantibiotika som penicillin hindrar sammanlänkning av peptidoglykankedjor genom att binda till PBP. Följden blir att PBP inte kan bilda bryggor mellan sockerkedjorna i cellväggen. Cellväggen blir defekt och bakterien spricker.

Utvärderingsexemplar man. Ett antibiotikum som kallas fosfomycin motverkar bildningen av byggstenen N-acetylglukosamin, så att uppbyggnaden av sockerkedjorna hejdas. Eftersom cellväggen ligger utanför cytoplasmamembranet måste cellväggens byggstenar transporteras ut över membranet för att den slutliga monteringen av peptidoglykanet ska kunna ske. Transporten av dessa byggstenar sker med hjälp av transportproteiner som kan blockeras av medlet bacitracin. Varken fosfomycin eller bacitracin är registrerade som läkemedel i Sverige. Det är däremot glykopeptider och betalaktamantibiotika, som båda hämmar sammanfogningen av cellväggens byggstenar. Om man istället för en cellvägg tänker sig att det är helt vanlig tegelmur man vill bygga,

kan man dra paralleller till de olika angreppspunkterna för antibiotika. Det första steget där byggstenar ska produceras i cytoplasman motsvarar produktionen av tegelstenar. Här har läkemedlet fosfomycin sin effekt. Fungerar inte tegelugnen korrekt får man heller inga användbara tegelstenar. I nästa steg ska byggstenarna transporteras till byggarbetsplatsen, men om lastbilen får punktering sker ingen leverans, vilket motsvarar effekten av substansen bacitracin. I det tredje steget är det murningsarbetet som ska ske. Muraren är redo, men tegelstenarna han får i sin hand är sneda och vinda och därför oanvändbara. Dessa motsvaras av de cellväggsbyggstenar som glykopeptiderna bundit sig till och som sedan inte kan användas till cellväggen. Mubakteriella infektioner | 319

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 319

09-04-14 08.01.46

raren själv motsvaras förstås av PBP, som kan blockeras av betalaktamantibiotika. Som nämnts ovan kan sammanfogningen av cellväggen störas av två olika huvudgrupper av antibiotika: glykopeptider och betalaktamantibiotika.

Glykopeptider TEIKOPLANIN

VANKOMYCIN

Verkningsmekanism. Vankomycin, som ingår i gruppen glykopeptider, binder till polypeptidkedjans D-alanin och hindrar därigenom den fortsatta uppbyggnaden av peptidoglykan eftersom byggstenarna inte får korrekt form. Det enzym som ska montera peptidoglykankedjorna känner inte igen komplexet mellan vankomycin och peptidkedjan, och därigenom stoppas cellväggssyntesen. Vankomycin absorberas dåligt och ges vanligen som intravenös infusion, utom när man vill behandla infektioner i tarmen, då det ges peroralt.

Verkningsmekanism. Den slutliga samman-

fogningen av cellväggen sker med hjälp av PBP. Betalaktamantibiotika hindrar sammanlänkning av peptidoglykankedjor genom att binda till PBP. Enzymet inaktiveras irreversibelt.3 Följden blir att PBP inte kan bilda bryggor mellan sockerkedjorna i cellväggen (bild 10.1). Cellväggen blir defekt, vilket bland annat leder till att bakterien tar upp vätska, sväller och spricker. När cellväggssyntesen hindras i detta skede kommer även vissa enzymer att aktiveras. Dessa åstadkommer en autolys, alltså skador på den egna organismen, som bidrar till att bakteriecellerna förstörs och går under.

Cefalosporiner

Resistens. Bakterierna kan utveckla resistens på två principiellt skilda sätt. Det ena är att de bildar enzymer, som penicillinas/ betalaktamas. Betalaktamas spjälkar betalaktamantibiotika till inaktiva produkter. Bakterier som bildar betalaktamas kan behandlas med s.k. penicillinasstabila penicilliner, som dikloxacillin och flukloxacillin. En annan möjlighet är att kombinationsbehandla med klavulansyra eller med tazobaktam som båda hämmar betalaktamas. Bakterier kan även bli resistenta genom att bilda varianter av PBP som inte känns igen av betalaktamantibiotika. Det är på detta sätt som de ökända meticillinresistenta Staphylococcus aureus, MRSA, undkommer betalaktamantibiotika. Mot dessa infektioner måste ibland glykopeptider som vankomycin användas.

Monobaktamer

Farmakokinetik. Betalaktamantibiotika eli-

Tienamyciner.

mineras effektivt via njurarna, och de flesta har mycket kort halveringstid, cirka en timme. Traditionellt ger man dessa antibiotika morgon och kväll, men detta är egentligen

Utvärderingsexemplar

Betalaktamantibiotika Se Produkttabell Antibakteriella medel

Gruppen betalaktamantibiotika innefattar flera undergrupper av antibiotika: Penicillinaskänsliga penicilliner2 Penicillinasstabila penicilliner Penicilliner med utvidgat spektrum

2. Penicillinas, eller betalaktamas, är enzym som

bildas av en del bakterier som skydd mot penicillin. De bryter ned betalaktamstrukturen i vissa penicilliner och gör att dessa förlorar sin antibakteriella effekt.

3. Det finns ett flertal PBP med något olika

uppgifter och olika affinitet för olika betalaktammedel.

320 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 320

09-04-14 08.01.47

ingen optimal dosering med tanke på halveringstiden, och med tanke på att koncentrationen i kroppen bör vara över MIC under minst 50 % av behandlingstiden för effektiv utläkning. Som exempel kan nämnas att standardbehandling med penicillin V är 1 gram morgon och kväll, men detta räcker bara för att koncentrationen ska ligga över MIC cirka 25 % av tiden. Dosering minst tre gånger dagligen är därför fördelaktigt vid allvarligare infektioner. Biverkningar. Vanligast är diarré och illa-

mående samt hudutslag. Allvarliga allergiska reaktioner är sällsynta. Mindre vanliga biverkningar skiljer sig åt mellan grupperna. Intressanta exempel är den starkt kliande hudreaktion som uppkommer om en patient med körtelfeber tar ampicillin, och den allvarliga leverpåverkan som ibland ses 1–2 veckor efter avslutad behandling med flukloxacillin.

enheter, och i en bakterie kan var och en av dessa enheter angripas av olika antibiotika. De aminosyror som med hjälp av ribosomen ska byggas in i en ny peptidkedja är kopplade till en bärarmolekyl som kallas tRNA.4 När en ny aminosyra byggts in i den framväxande peptidkedjan måste denna flyttas ett steg så att nästa aminosyra i ordningen kan kopplas till. Denna process upprepas tills hela peptidkedjan är klar (se bild 10.2). Därefter kommer det färdiga proteinet att kopplas loss från ribosomen och transporteras vidare till cytoplasman eller ut ur cellen. Dessa processer styrs av enzymer som i bakterien kan blockeras med nedan beskrivna läkemedel.

Mupirocin MUPIROCIN

Verkningsmekanism. Mupirocin är ett anti-

Utvärderingsexemplar

Antibiotika som påverkar bakteriernas proteinsyntes

Proteinsyntesen är till skillnad från cellväggssyntes inte exklusiv för bakterier utan något som våra celler också måste ägna sig åt. Proteinsyntesen kan därför tyckas vara en dålig angreppspunkt för antibiotika. Det finns dock skillnader i uppbyggnaden av människors och bakteriers proteinfabriker, vilket ger goda möjligheter till selektiv påverkan med antibiotika. För att förstå hur sådana antibiotika verkar måste man ha en grundläggande kunskap om hur den normala syntesen av proteiner sker.

Proteinsyntes Proteiner är uppbyggda av ett stort antal aminosyror som sitter på rad i en s.k. peptidkedja. Den organell som sköter proteinsyntesen kallas ribosom. Den består av flera mindre

biotikum som ursprungligen isolerades från bakterien Pseudomonas. Det skiljer sig i sin verkningsmekanism från andra antibiotika genom att det blockerar bindningen mellan en viss aminosyra, isoleucin, och dess tRNA (bild 10.2). Detta får till följd att aminosyran isoleucin inte kan levereras till ribosomen och att proteinsyntesen hindras. Eftersom mupirocin bryts ned i kroppen kan det bara användas som lokalbehandling.

Aminoglykosider AMIKACIN

GENTAMICIN

NETILMICIN

TOBRAMYCIN

Verkningsmekanism. Aminoglykosider är

en viktig grupp antibiotika där t.ex. gentamicin och tobramycin ingår. Dessa antibiotika binder till ribosomerna och stör på så sätt bakteriernas proteinsyntes (bild 10.2). Detta leder till att bakterien går under.

4. tRNA står för transfer ribonucleic aid.

bakteriella infektioner | 321

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 321

09-04-14 08.01.47

DNA A

mRNA bildas som ett avtryck av DNA

aminosyra B

mRNA

aminosyra + tRNA tRNA aminoglykosider makrolider tetracyklider m.fl.

mupirocin

mRNA

ribosom

Utvärderingsexemplar linezolid

C

peptid

ribosom

mRNA

BILD 10.2. Denna bild visar hur den genetiska informationen i bakterie-DNA omvandlas

till proteiner samt hur olika antibiotika verkar. A. mRNA bildas som ett avtryck av ett visst DNA-avsnitt. Dessa DNA-avsnitt kallas för gener. En gen innehåller koden för ett protein. B. mRNA-molekyler transporteras ut ur cellkärnan till ribosomer där translation sker. De aminosyror som med hjälp av ribosomen ska byggas in i en ny peptidkedja är kopplade till en bärarmolekyl som kallas tRNA. tRNA-sekvensen ”matchar” mRNA-sekvensen och ser till att rätt aminosyra kopplas på den framväxande peptidkedjan. När en ny aminosyra byggts in måste denna flyttas ett steg så att nästa aminosyra i ordningen kan kopplas till. Denna process upprepas tills hela peptidkedjan är klar. Verkningsmekanismer för antibiotika som påverkar bakteriernas proteinsyntes visas också. C. Därefter kommer det färdiga peptiden/proteinet att kopplas loss från ribosomen och transporteras vidare till cytoplasman eller ut ur cellen.

322 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 322

09-04-14 08.01.47

Biverkningar. Substanserna elimineras via

njurarna, och serumkoncentrationen blir därför högre om patienten har nedsatt njurfunktion. Vid höga serumnivåer ökar risken påtagligt för biverkningar som exempelvis hörsel- eller njurskador. Serumkoncentrationerna av aminoglykosider följs därför under behandlingen.

DNA-gyras, även kallat topoisomeras II, som behövs för att avläsa, reparera och bilda nytt bakterie-DNA, samt topoisomeras IV som påverkar delningen av bakteriekromosomen. Dessa enzymer kan blockeras av antibiotika som tillhör gruppen kinoloner, utan att motsvarande enzymsystem i våra celler påverkas. Den hämmande effekten på DNA-bildning leder till bakteriens död.

Kloramfenikol, linkosamider, makrolider, steroidantibiotika och tetracykliner

Biverkningar. En lite udda biverkning är att

Se Produkttabell Antibakteriella medel

Verkningsmekanism.

Dessa antibiotikagrupper påverkar bakteriernas proteinsyntes på ungefär samma sätt, nämligen genom att binda till någon del av ribosomen och störa bildningen av proteinernas aminosyrakedjor (bild 10.2).

Antibiotika som binder till bakterie-DNA Nitroimidazoler METRONIDAZOL

TINIDAZOL

Verkningsmekanism. En intressant grupp

av antibiotika är nitroimidazolerna, t.ex. metronidazol. Dessa medel saknar effekt i sin grundform men kan aktiveras av bakteriella enzymer. Det är enbart organismer med en speciell intracellulär miljö som kan aktivera metronidazol. Sådana intracellulära förhållanden finner man hos anaeroba bakterier, dvs. sådana bakterier som inte tål syre. Aeroba bakterier har en annan intracellulär miljö och är naturligt resistenta. I sin aktiva form binder metronidazol till DNA och orsakar brott i DNA-kedjan.

Utvärderingsexemplar

Oxazolidinoner LINEZOLID

dessa läkemedel ökar risken för hälseneruptur hos äldre.

Verkningsmekanism. Linezolid hindrar proteinsyntesen genom att hämma bildningen av ribosomer, och det blockerar på så vis proteinsyntesen i dess tidigaste skede (bild 10.2). Angreppssättet skiljer sig från äldre antibiotikas, och linezolid representerar därmed den första nya antibiotikaklass som kommit i kliniskt bruk på flera decennier.

Antibiotika som påverkar bakteriernas DNA-syntes

Biverkningar. Gastrointestinala besvär och

metallsmak i munnen är vanliga biverkningar.

Antibiotika som påverkar folsyrametabolismen

Fluorokinoloner CIPROFLOXACIN

LEVOFLOXACIN

MOXLFLOXACIN

NORFLOXACIN

OLFLOXACIN

Verkningsmekanism. Bakterierna med sin

enda kromosom och snabba celldelning är beroende av effektiva system för replikering av DNA. Viktiga enzymer i processen är

Sulfonamider och trimetoprim SULFADIAZIN

SULFAMETOXAZOL

TRIMETOPRIM

Verkningsmekanism. Tetrahydrofolsyra be-

hövs i syntesen av DNA-byggstenar. Antibiotika som blockerar bildning av tetrahydrofolbakteriella infektioner | 323

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 323

09-04-14 08.01.48

syra kommer därmed indirekt att blockera DNA-syntesen. De två grupper som verkar på denna synteskedja är sulfonamider (”sulfa”) och trimetoprim. Sulfonamid är strukturanalog till en av de tidiga byggstenarna och fungerar alltså som en falsk byggsten. Det hämmar därmed bildningen av folsyra. Längre ned i synteskedjan ingriper trimetoprim genom att blockera enzymet dihydrofolsyrareduktas, som ska överföra dihydrofolsyra till den färdiga produkten tetrahydrofolsyra. Genom att sulfonamider och trimetoprim verkar på olika steg i samma syntesväg finns förutsättningar för en synergistisk effekt, och det är vanligt att medlen kombineras. Människans celler kan till skillnad från de flesta bakterier ta upp folsyra ur födan, och därigenom blir vi okänsliga för sulfonamidernas effekt. Att inte trimetoprim påverkar människans celler beror på att det har lägre affinitet för människans dihydrofolsyrareduktas (se även proguanil, s. 336 och metotrexat, s. 345).

i nedbrytning av nästan hälften av alla läkemedel på marknaden, t.ex. statiner, cytostatika, psykofarmaka och p-piller. Behandling med rifampicin ger snabbare nedbrytning av sådana läkemedel, vilket t.ex. kan leda till oplanerade graviditeter hos kvinnor som använder p-piller. SAMMANFATTNING BAKTERIELLA INFEKTIONER (BILD 10.3) Antibiotika påverkar strukturer eller funktioner som är nödvändiga för mikroorganismer, men som kan undvaras eller inte finns alls i våra celler. De har selektiv effekt och därmed också selektiv toxicitet. Resistensutveckling: Bakterier har ett genetiskt maskineri som möjliggör förändringar i olika molekyler, inklusive dem som antibiotika riktar sig mot. Resistenta varianter gynnas i närvaro av antibiotika. Ju mer antibiotika som används, desto större är risken för resistensutveckling.

Utvärderingsexemplar

Antibiotika som förhindrar bakteriernas RNA-syntes RIFAMPICIN

Rifampicin är ett antibiotikum som används mot tuberkulos men som också har god effekt mot exempelvis stafylokocker. Verkningsmekanism. Rifampicin binder till och blockerar bakteriernas s.k. RNA-polymeras, ett enzym som behövs för uppbyggnad av mRNA-molekylen. När enzymet blockeras förhindras mRNA-bildning. Proteinsyntesen avstannar och bakteriecellen går under.

Antibiotika kan utöva sina effekter genom att störa bakteriernas cellväggsuppbyggnad, påverka bakteriernas proteinsyntes eller påverka bakteriernas DNA- eller RNA-syntes. Pencilliner och cefalosporiner påverkar bakteriernas cellvägg. Aminoglykosider, makrolider och tetracykliner påverkar bakteriernas proteinsyntes. Fluorokinoloner och sulfonamider påverkar bakteriernas DNA-syntes.

PRODUKTTABELL. Antibakteriella medel

Substansnamn

Produktnamn

Antibiotika som stör cellväggsuppbyggnad

Biverkningar och interaktioner. Liksom

GLYKOPEPTIDER

för många andra antibiotikagrupper är diarré och illamående ganska vanliga biverkningar. Ett stort problem med rifampicin är att substansen inducerar läkemedelsnedbrytande enzymer i cyp-familjen. Bland annat induceras cyp2C9 och cyp3A4. Det senare deltar

Vankomycin

Vancocin m.fl.

Teikoplanin

Targocid

PENICILLINASKÄNSLIGA PENICILLINER

Penicillin G

Bensylpenicillin

Penicillin V

Kåvepenin m.fl.

324 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 324

09-04-14 08.01.48

cellvägg cellmembran

replikationshämmare kinoloner nitroimidazoler

DNA replikation

antimetaboliter trimetoprim sulfonamider

transkriptionshämmare rifampicin

transkription DNA

Utvärderingsexemplar mRNA

protein

proteinsynteshämmare aminoglykosider makrolider m. fl.

translation ribosom cellväggssynteshämmare betalaktamantibiotika glykopeptider

mRNA

BILD 10.3. Angreppspunkter för antibiotika.

bakteriella infektioner | 325

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 325

09-04-14 08.01.48

Substansnamn

Produktnamn

PENICILLINASSTABILA PENICILLINER (ISOXAZOLYLPENICILLINER)

Kloxacillin

Ekvacillin

Flukloxacillin

Heracillin

Substansnamn

Produktnamn

KLORAMFENIKOL

Kloramfenikol

Kloramfenikol m.fl.

STEROIDANTIBIOTIKA

PENICILLINER MED UTVIDGAT SPEKTRUM

Fusidinsyra

Fucidin

LINKOSAMIDER

Ampicillin

Doktacillin

Amoxicillin

Amimox m.fl.

TETRACYKLINER

Mecillinam

Selexid

Doxycyklin

Doxyferm m.fl.

Pivmecillinam

Selexid m.fl

Lymecyklin

Tetralysal

Klindamycin

Dalacin m.fl.

Oxitetracyklin

Oxytetral

Cefadroxil

Cefamox m.fl.

Tetracyklin

Tetracyklin

Cefalexin

Keflex

Tigecyklin

Tygacil

Cefepim

Maxipime

MAKROLIDER

Cefotaxim

Claforan

Azitromycin

Azitromax m.fl.

Ceftazidim

Fortum m.fl.

Erytromycin

Abboticin m.fl.

Ceftibuten

Cedax

Klaritromycin

Klacid m.fl.

CEFALOSPORINER

Utvärderingsexemplar

Ceftriaxon

Rocephalin m.fl.

Roxitromycin

Surlid m.fl.

Cefuroxim

Zinacef m.fl.

Telitromycin

Ketek m.fl.

Lorakarbef

Lorabid

OXAZOLIDINONER

Linezolid

MONOBAKTAMER

Aztreonam

Azactam

Antibiotika som påverkar DNA FLUOROKINOLONER

TIENAMYCINER

Doripenem

Doribax

Ertapenem

Ivanz

Imipenem

Tienam

Meropenem

Meronem

Antibiotika som påverkar proteinsyntes

Ciprofloxacin

Ciproxin m.fl.

Levofloxacin

Tavanic

Moxifloxacin

Avelox

Norfloxacin

Lexinor m.fl.

Oflaxacin

Tarivid

IMIDAZOLDERIVAT

MUPIROCIN

Mupirocin

Zyvoxid

Bactroban

AMINOGLYKOSIDER

Metronidazol

Flagyl m.fl.

Tinidazol

Fasigyn

Amikacin

Biklin

Antibiotika som påverkar RNA

Gentamicin

Garamycin m.fl.

RIFAMPICIN

Netilmycin

Netilyn

Tobramycin

Nebcina m.fl.

Rifampicin

Rifadin m.fl.

Sufametoxazol

Bactrim m.fl.

326 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd Avs1:326

09-04-14 08.01.49

Virusinfektioner PER NORLÉN

A

ntalet läkemedel mot virusinfektioner har ökat närmast explosionsartat de senaste tjugo åren, mycket beroende på de stora forskningsresurser som satsats på att finna läkemedel mot human immunodeficiency virus, hiv. Dessa nya läkemedel har påtagligt förbättrat prognosen för de 40 miljoner människor som uppskattas vara hivsmittade idag. Faktiskt kan man säga att de förvandlat en akut dödlig sjukdom till en kronisk sjukdom som kan hållas under kontroll i årtionden. Prognosen har även förbättrats för de 170 miljoner människor som är smittade av hepatit C-virus. Detta avsnitt beskriver viruspartiklarnas biologi samt läkemedel som används vid olika virusinfektioner, med fokus på hivläkemedel.

möjligt genom att virus kan binda till olika membranstrukturer på värdcellens yta. Ett exempel på detta är rabiesviruset som kan binda till nikotinreceptorer på muskelcellerna. När viruspartikeln har bundit till cellens membran kan den antingen smälta samman med cellen, fusera, eller förlita sig på att cellen självmant släpper in komplexet genom s.k. receptormedierad endocytos. Detta innebär att cellmembranet omsluter virus– receptorkomplexet, som dras in i cellen som en droppe (bild 10.4). När membrandroppen frigör sig från cellmembranet bildas en sfär, vesikel, inuti cellen. Och när slutligen vesikelns membran rämnar så frigörs viruspartikeln i cellen. Där öppnar viruset sin kapsel och sprider sina gener. Därefter påbörjas transkriptionen av virusets gener. Transkription är benämningen på den process då mRNA, messenger ribonucleic acid, bildas från DNA. Bildning av virusmRNA sker antingen med hjälp av transkriptionsenzym som viruspartikeln bär med sig, eller med hjälp av värdcellens transkriptionsenzym. Det mRNA som först bildas utgör mall för proteiner som behövs för att viruset ska kunna kopiera sina gener. Därefter bildas mRNA som behövs för att bilda protein till nya viruskapslar. Nya virusgener packas sedan i kapslarna, och nästa generation viruspartiklar lämnar cellen för att finna andra värdceller att infektera.

Utvärderingsexemplar

Viruspartikelns uppbyggnad Virus är infektiösa organismer som består av av DNA eller RNA inneslutet i en proteinkapsel. Viruspartikeln innehåller dessutom ofta många av de enzymer som behövs för att den ska kunna kopiera sitt genmaterial, dvs. replikeras. Trots detta är virus helt beroende av andra organismer för att fortplanta sig. Det beror på att viruspartikeln inte innehåller det maskineri, t.ex. ribosomer, som behövs för att bilda nya protein.er Virus lever därför som intracellulära parasiter och utnyttjar värdcellens funktioner för att kopiera sitt DNA/ RNA och bilda nya proteinkapslar.

Viruspartikelns fortplantning För att fortplanta sig måste viruspartikeln ta sig in i en värdcell (bild 10.4). Detta är

DNA-, RNA- och retrovirus Vanligen skiljer man på tre olika typer av virus beroende på hur deras gener är uppbyggda och hur de replikerar sig: 1) DNA-virus, 2) RNA-virus och 3) retrovirus. 1. DNA-virus: Viruset kopierar sitt DNA med hjälp av enzymet DNA-polymeras. Till denna grupp hör bland annat herpesvirus. virusinfektioner | 327

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd Avs1:327

09-04-14 08.01.50

2. RNA-virus: Antingen bildas nytt mRNA eller så kan virusets RNA-kedja fungera som mRNA. Det senare innebär att det RNA som frisätts när viruskapseln öppnar sig kan avläsas direkt av värdcellens ribosomer. Hit hör våra vanliga förkylningsvirus, influensavirus och hepatit C-virus, HCV. 3. Retrovirus: Dessa är speciella RNAvirus som använder sig av en till synes mer omständlig procedur. De innehåller ett unikt enzym kallat omvänt transkriptas som bildar en DNA-kopia av virusets RNA. Den bildade DNA-sekvensen kommer sedan att fogas in i värdcellens eget DNA och kallas då för provirus. När provirussekvensen avläses bildas mRNA på samma sätt som när värdcellens eget DNA transkriberas. Till denna grupp hör hiv.

eller aciklovir-TP.6 Enzymet som bygger DNA-strängen, DNA-polymeras, kan inte skilja aciklovir-TP från dGTP. Aciklovir-TP kommer därför att infogas i virusets DNAsträng som en falsk byggsten. Skillnaden mellan aciklovir-TP och den riktiga byggstenen är att aciklovir-TP saknar den del som ska binda nästa byggsten i DNA-strängen, som då inte kan förlängas vidare. Virusets DNAbildning avstannar. Trots att substanserna hämmar DNAbildning ger de inte så många biverkningar. Orsaken är att det enzym som behövs för att fosforylera t.ex. aciklovir till aciklovirTP nästan uteslutande bildas av herpesvirus. Därför kommer läkemedlen främst att aktiveras i herpesinfekterade celler, medan det förblir inaktivt i friska celler. Begränsad effekt ses dock även på infektioner orsakade av varicella zoster-virus (vattkoppor, bältros).7 Valaciklovir och valganciklovir är prodrugs till aciklovir respektive ganciklovir. De absorberas bättre från mag–tarmkanalen på grund av en extra esterenhet. Estern spjälkas bort efter absorptionen, så att aciklovir respektive ganciklovir bildas. Foscarnet är ingen nukleosidanalog, och det skiljer sig från de övriga preparaten genom att effekten istället utövas genom kompetitiv hämning av herpesspecifikt DNApolymeras.

Utvärderingsexemplar

Antivirala läkemedel Läkemedel mot DNA-virus DNA-polymerashämmare ACIKLOVIR

FAMCIKLOVIR

FOSCARNET

GANCIKLOVIR

VALACIKLOVIR

VALGANCIKLOVIR

Verkningsmekanism. Aciklovir (liksom övriga preparat utom foscarnet) är en nukleosidanalog, vilket innebär att den liknar någon av de byggstenar, nukleosider5, som behövs för att bygga upp DNA-strängen. För att bli riktigt lik den riktiga byggstenen deoxyguanosintrifosfat, dGTP, måste aciklovir först fosforyleras till aciklovirtrifosfat,

5 En nukleosid är en molekyl som består av

en kvävebas och en sockermolekyl, se vidare avsnittet Tumörer.

Biverkningar. Preparaten tolereras vanligen

väl. Foscarnet kan ge upphov till njurskador och hypokalcemi. 6. Ganciklovir har dessutom effekt mot cytome-

galovirus, vilket beror på att fosforyleringen av ganciklovir kan utföras av två olika enzymer: dels det herpesspecifika enzymet och dels ett enzym som bildas av värdcellen vid just cytomegalovirusinfektioner. 7. Utöver herpesspecifikt DNA-polymeras hämmar foscarnet omvänt transkriptas. Därför har substansen effekt både mot herpesvirus och mot hiv.

328 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd Avs1:328

09-04-14 08.01.50

Resistens. Resistensutveckling förekommer

för samtliga preparat. Den beror oftast på att viruset slutar producera de enzymer som behövs för fosforyleringen av läkemedlen. Om preparaten inte fosforyleras så känns de inte igen av enzymet DNA-polymeras och kan inte byggas in i DNA-strängen. Alternativt kan virusen bilda en variant av DNA-polymeras som inte binder till läkemedlen ens om de är fosforylerade.

Läkemedel mot RNA-virus Influesa förebyggs med vaccination, men antivirala medel kan användas som komplement.

Neuraminidashämmare OSELTAMIVIR

ZANAMIVIR

Verkningsmekanism. Preparaten verkar ge-

3. Proteashämmare 4. Integrashämmare 5. Fusionshämmare. Två former av hiv förekommer, hiv-1 och hiv-2. Hiv-1 är den form som orsakat de flesta fallen av aids. NRTI har effekt både mot hiv-1 och hiv-2, medan NNRTI, proteashämmare och fusionshämmare verkar selektivt mot hiv-1.

Behandlingsstrategi vid hiv Kombinationsbehandling spelar en mycket viktig roll vid behandling av hiv, dels beroende på additiva eller i vissa fall synergistiska effekter, dels för att det minskar risken för resistensutveckling. I normalfallet används minst tre olika läkemedel samtidigt.

NRTI

Utvärderingsexemplar

nom att hämma ett enzym, neuraminidas, som behövs för att färdiga viruspartiklar ska kunna lämna värdcellen. När neuraminidas hämmas kommer viruspartiklarna att ansamlas och aggregera innanför värdcellens cellmembran, vilket minskar spridningen. Preparaten används för profylax eller behandling av infektioner orsakade av influensavirus.

Läkemedel mot retrovirus Hiv är ett retrovirus, och dess komplicerade livscykel har gett upphov till många olika möjligheter för farmakologisk behandling. Sedan upptäckten av hiv 1983 har det också gjorts oerhörda framsteg, och man har tagit fram ett 20-tal läkemedel riktade mot hiv. Läkemedel mot retrovirus/hiv indelas i fem grupper: 1. NRTI, efter engelskans ”nucleoside reverse transcriptase inhibitors” 2. NNRTI, efter engelskans ”non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors”

Se Produkttabell Virusinfektioner

Verkningsmekanism. NRTI-preparat som

zidovudin verkar genom att hämma omvänt transkriptas, ett enzym som är unikt för retrovirus som hiv. Eftersom omvänt transkriptas hjälper viruset att bilda DNA så kommer hämning av enzymet att skydda cellerna mot nya virusangrepp. När hiv-DNA väl bildats har dock omvänt transkriptas spelat ut sin roll och påverkar inte den fortsatta bildningen av hivpartiklar. Därför kommer NRTI-preparaten inte att ha någon effekt på celler som redan är infekterade av hiv. NRTI-preparaten är nukleosid- eller nukleotidanaloger, vilket innebär att de liknar – och kunkurrerar med – de byggstenar som omvänt transkriptas använder för att bilda nytt DNA. De kommer därför att infogas i DNA-sekvensen som falska byggstenar. Precis som DNA-polymerashämmarna saknar NRTI-preparaten den del som behövs för koppla på nästa byggsten i DNA-sekvensen, och förlängningen av DNA-kedjan avstannar. virusinfektioner | 329

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd Avs1:329

09-04-14 08.01.50

fusionshämmare

= virusenzym = virus-RNA

proteashämmare

proteas inaktivt enzym

Utvärderingsexemplar integras

omvänt transskriptas integrashämmare

BILD 10.4. Livscykel för hiv och angreppspunkter

för hivläkemedel. För att fortplanta sig måste viruspartikeln ta sig in i en värdcell. Detta kan motverkas med fusionshämmare. Väl inne i värdcellen öppnar viruset sin kapsel och sprider sina gener. Från hiv-mRNA bildas DNA med hjälp av enzymet omvänt transkriptas. Denna process hämmas av NRTI och NNRTI, som blockerar enzymet. Nybildat hiv-DNA infogas sedan i värdcellens DNA med hjälp av enzymet integras. Här verkar integrashämmare. Därefter påbörjas transkriptionen av virusets gener. Det mRNA som först bildas utgör mall för proteiner som behövs för att viruset ska kunna kopiera sina gener. Många av dessa proteiner måste aktiveras med hjälp av enzymet hiv-proteas, vilket motverkas av protesahämmare. Nya virusgener packas slutligen i nya viruskapslar, och nästa generation viruspartiklar lämnar cellen för att finna andra värdceller att infektera.

NRTI NNRTI

Resistens. Resistensutveckling är ett stort

problem och beror på att det uppstår mutationer i genen för omvänt transkriptas. Den höga frekvensen mutationer beror på att viruset saknar de enzymer som hos människan förhindrar att felaktigheter uppstår vid transkriptionsprocessen. Det bildas därför massor av olika muterade enzymer. Majoriteten av dessa kommer att bli funktionsodugliga, men av slumpen bildas ibland även enzym som kan producera DNA utan att hämmas av läkemedlen. Viruset har då blivit resistent. Det resistenta viruset har naturligtvis en stor fördel jämfört med sina icke-resistenta kam-

330 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd Avs1:330

09-04-14 08.01.50

rater och kommer snabbt att föröka sig. Resistensutvecklingen kan i stor utsträckning förebyggas genom att olika typer av hivläkemedel kombineras.

NNRTI EFAVIRENZ

NEVIRAPIN

Verkningsmekanism. Läkemedlen i denna grupp binder till enzymet omvänt transkriptas och hämmar detta. De är inte nukleosidanaloger och kommer alltså inte själva att infogas i DNA-sekvensen. Som beskrivits ovan för NRTI kan hivpartiklarna utveckla resistens även mot NNRTI genom mutationer av omvänt transkriptas. En mutation kan t.ex. innebära att aminosyrasekvensen för omvänt transkriptas förändras så att bindningen mellan enzymet och läkemedlet försvagas. Interaktioner. Interaktioner med andra läkemedel förekommer, eftersom NNRTI inducerar det läkemedelsnedbrytande enzymet cyp3A4. Induktionen innebär att leverns bildning av enzymet ökar. Detta kan vara ett problem, eftersom många läkemedel elimineras genom att metaboliseras av cyp3A4. Plasmakoncentrationen för sådana läkemedel sjunker då, eftersom de elimineras snabbare.

prekursorer som hivproteas normalt spjälkar. En substans liknar t.ex. prekursorn till omvänt transkriptas. Det hivproteas som binder till läkemedlet kommer inte att samtidigt kunna aktivera omvänt transkriptas. Följden blir att hivproteas hämmas. Resistensutveckling uppkommer som en följd av mutationer i genen för hivproteas. Interaktioner. Proteashämmarna bryts ned

av cyp3A4 och kan därför påverkas av andra läkemedel som hämmar eller inducerar cyp3A4, t.ex. NNRTI. Dessutom hämmar proteashämmarna cyp3A4, vilket kan minska både deras egen och andra läkemedels nedbrytning. Biverkningar. Förändringar i ämnesomsätt-

ningen är ett relativt vanligt problem, ofta i form av förhöjda blodfetter, fettomfördelning och utveckling av typ 2-diabetes.

Utvärderingsexemplar

Proteashämmare Se Produkttabell Virusinfektioner

Verkningsmekanism.

Dessa läkemedel hämmar hivproteas, ett enzym som behövs för de nybildade viruspartiklarnas utmognad. Hivproteasets specifika uppgift är att klyva inaktiva prekursorer till aktiva proteiner. Det behövs bland annat för att aktivera omvänt transkriptas, liksom för att bilda enzymet integras. Det sistnämnda enzymet gör att det virus-DNA som bildats av omvänt transkriptas kan byggas in i värdcellens DNA. Läkemedlen i denna grupp liknar de inaktiva

Integrashämmare RALTEGRAVIR

Verkningsmekanism. Raltegravir hämmar integras, ett hivenzym som behövs för att foga in, eller integrera, hivgenerna i värdcellens DNA (bild 10.4). De gener som inte integreras kommer inte att kunna avläsas, vilket gör att virusförökningen motverkas.

Fusionshämmare ENFUVIRTID

MARAVIROK

Verkningsmekanism.

Fusionshämmarna verkar utanför värdcellen och hindrar hivpartikeln från att binda till denna (bild 10.4). För att fusion ska kunna ske måste hivpartikelns fusionsprotein binda till specifika proteiner i cellmembranet. Enfuvirtid och maravirok efterliknar virusets fusionsprotein och hindrar dess fusion genom att själva binda till värdcellens protein. virusinfektioner | 331

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd Avs1:331

09-04-14 08.01.52

Enfuvirtid är en peptid och kan till skillnad från maravirok inte ges som tablett. Peptiden skulle då spjälkas till aminosyror av mag– tarmkanalens enzym. Enfuvirtid måste därför ges som dagliga injektioner. Liksom för övriga grupper är resistensutveckling ett problem. SAMMANFATTNING ANTIVIRALA LÄKEMEDEL Läkemedel mot DNA-virus: DNA-polymerashämmarna är nukleosidanaloger och inkorporeras i virusets DNA-sträng som falska byggstenar. Virusets DNA-bildning avstannar. De verkar främst mot herpesvirus. Läkemedel mot RNA-virus: Läkemedel som hämmar enzymet neuraminidas hindrar viruspartiklar från att lämna värdcellen. De verkar främst mot influensavirus. Hivläkemedel indelas i fem grupper: NRTI, NNRTI, proteashämmare, integrashämmare och fusionshämmare.

Ganciklovir

Cymevene

Valaciklovir

Valtrex

Valganciklovir

Valcyte

Läkemedel mot RNA-virus NEURAMINIDASHÄMMARE

Oseltamir

Tamiflu

Zanamivir

Relenza

Läkemedel mot retrovirus NRTI

Abakavir

Ziagen

Adefovir

Hepsera

Didanosin

Videx

Emtricitabin

Emtriva

Lamivudin

Epivir m.fl.

Stavudin

Zerit

Tenofovir

Viread

Utvärderingsexemplar

NRTI och NNRTI verkar genom att hämma omvänt transkriptas.

Zidovudin

Retrovir

NNRTI

Proteashämmarna slår mot hivproteas, ett enzym som behövs för att aktivera bland annat omvänt transkriptas.

Efavirenz

Stocrin

Etravirin

Intelence

Integrashämmare hämmar integras, ett enzym som behövs för att sammanfoga virusgener med värdcellens DNA.

Nevirapin

Viramune

Fusionshämmare hindrar hivpartikeln från att binda till ett membranprotein på värdcellen, vilket omöjliggör fusion.

PRODUKTTABELL. Virusinfektioner

Substansnamn

Produktnamn

Läkemedel mot DNA-virus

PROTEASHÄMMARE

Atazanavir

Reyataz

Darunavir

Prezista

Indinavir

Crixivan

Fosamprenavir

Telzir

Lopinavir

Kaletra

Ritonavir

Norvir

Saquinavir

Invirase

Tipranavir

Aptivus

DNA-POLYMERASHÄMMARE

Aciklovir

Zovirax m.fl.

Famciklovir

Famvir

Foscarnet

Foscavir

INTEGRASHÄMMARE

Raltegravir

Isentress

FUSIONSHÄMMARE

Enfuvirlid

Fuzeon

Maravirok

Celsentri

332 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 332

09-04-14 08.01.52

Svampinfektioner PER NORLÉN

Svampinfektioner, eller mykoser, indelas vanligen i ytliga och systemiska infektioner. De ytliga infektionerna drabbar hud, naglar och slemhinnor och ger ofta upphov till besvärande klåda. Systemiska infektioner kan vara livshotande och drabbar i första hand personer med nedsatt immunförsvar, t.ex. aidspatienter eller patienter som medicinerar med immunsupprimerande läkemedel. Det första svampläkemedlet var amfotericin, som började användas redan 1956. Detta följdes av griseofulvin och flucytosin på 60- och 70-talen och av azolerna på 80-talet.

amfotericin bundit till ergosterol bildas små hål i cellmembranet som börjar läcka, vilket leder till att svampen dör. Resistens mot amfotericin förekommer och kan då bero på att en svamporganism lyckats ersätta sitt ergosterol med andra liknande steroler. Farmakokinetik. Upptaget från mag–tarmkanalen är försumbart, och preparatet måste därför ges som intravenös infusion. Ett annat problem är den långa halveringstiden, cirka 2 veckor. Den beror bland annat på att amfotericin har en viss benägenhet att binda till kolesterol och därför ansamlas i olika vävnader i kroppen. Biverkningar. Feber och frossa är vanligt, liksom njurpåverkan: Amfotericin kan ge upphov till njursvikt redan vid doser strax över de rekommenderade. Njurskadan leder till minskad bildning av erytropoietin, ett hormon som stimulerar bildningen av röda blodkroppar. Följden kan bli sjunkande hemoglobinvärden och ibland anemi.

Utvärderingsexemplar

Läkemedel mot svampinfektion

Ergosterolbindande läkemedel AMFOTERICIN

NYSTATIN

Verkningsmekanism. Amfotericin och nys-

tatin är makrolider, men till skillnad från andra makrolidantibiotika som t.ex. erytromycin så har de knappast någon effekt på bakterier. Selektiviteten för svamporganismer beror på att de binder till ergosterol, svampens motsvarighet till kolesterol. Amfotericin har därför främst effekt mot svamporganismer som har ergosterol inlagrat i sitt cellmembran, som mögelsvampar och jästsvampar. Eftersom både människans cellmembran och bakteriernas cellmembran innehåller kolesterol istället för ergosterol, blir effekten relativt selektiv på svampar. Att amfotericin ändå påverkar andra celler beror på att preparatet även binder till kolesterol, om än i mindre omfattning. När

Läkemedel som hämmar bildningen av ergosterol Azoler Se Produkttabell Svampinfektioner

Verkningsmekanism. Azolerna verkar ge-

nom att hämma svampenzymet cyp3A, vilket behövs för att bilda ergosterol. Därmed bildas istället andra steroler, s.k. metylsteroler, som ersätter ergosterol i cellmembranen. Den falska membransterolen förändrar svampmembranets struktur, vilket påverkar många av de membranproteiner som behövs för svampens tillväxt och delning. Dessutom kan membranet börja läcka på motsvarande sätt som beskrivits ovan för amfotericin. Interaktioner. Azolerna har även en häm-

mande effekt på det humana enzymet cyp3A4. Cyp3A4 finns både i tarmslemhinsvampinfektioner | 333

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 333

09-04-14 08.01.52

nan och i levern och medverkar till nedbrytningen av många läkemedel (se tabell 1.3 i kapitel 1, avsnittet Läkemedelsinteraktioner). Följden av detta är att azolerna kommer att minska nedbrytningen av läkemedel som elimineras av cyp3A4 och därmed öka plasmakoncentrationen av dem. Biverkningar. Några av azolerna hämmar

även enzymer som behövs för bildningen av kortisol samt av könshormonerna testosteron och östradiol. Menstruationsrubbingar kan drabba kvinnor, medan män kan drabbas av bröstutveckling, impotens och övergående sterilitet på grund av minskad spermiebildning.

Övriga preparat som hämmar bildning av ergosterol AMOROLFIN

TERBINAFIN

Verkningsmekanism. Terbinafin minskar

kum. 5-fluorouracil minskar DNA-syntesen genom att hämma ett DNA-bildande enzym (tymidylatsyntetas). Dessutom hämmas RNA-syntes eftersom 5-fluorouracil liknar byggstenen uracil, och läkemedlet kan därför infogas i RNA som en falsk byggsten. På grund av detta kategoriseras 5-fluorouracil som en s.k. antimetabolit. Biverkningar.

Eftersom flucytosin omvandlas till 5-fluorouracil skulle man kunna förvänta sig samma allvarliga biverkningar som vid behandling med detta cytostatikum. Omvandlingen av flucytosin till 5-fluorouracil katalyseras dock av ett enzym som bara bildas i vissa svamporganismer, och påverkan på människokroppen blir begränsad. Benmärgshämning kan förekomma.

Läkemedel som minskar bildningen av betaglukan

Utvärderingsexemplar

ergosterolsyntesen, vilket skadar svampmembranet på samma sätt som beskrivits ovan för azolerna. Terbinafin hämmar dock inte cyp3A4 utan ett annat svampenzym, squalenepoxidas. Detta enzym behövs för slutsteget i ergosterolsyntesen, dvs. för att omvandla byggstenen squalen till ergosterol. Då squalenepoxidas hämmas kommer syntesen av ergosterol att minska, samtidigt som squalen ansamlas inuti svampcellen. Höga koncentrationer av squalen anses ha toxiska effekter på svampcellen vilket kan tänkas bidra till den svamphämmande effekten. Även amorolfin hämmar ergosterolsyntesen, men det är oklart hur.

Läkemedel som hämmar DNA- och RNA-syntes FLUCYTOSIN

Verkningsmekanism. Flucytosin omvandlas

till den aktiva metaboliten 5-fluorouracil, en substans som även används som cytostati-

ANIDULAFUNGIN

KASPOFUNGIN

MICAFUNGIN

Dessa läkemedel hämmar syntesen av en sockermolekyl, betaglukan, genom ickekompetitiv hämning av enzymet betaglukansyntas. Betaglukan behövs för att stabilisera svamparnas cellvägg. Svampcellerna spricker och dör. Preparatet absorberas inte från mag– tarmkanalen och ges därför som intravenös injektion.

SAMMANFATTNING SVAMPINFEKTIONER De flesta medel mot svamp verkar genom att påverka ergosterol, vilket är svampmembranets motsvarighet till kolesterol. Andra möjligheter är att hämma bildningen av betaglukan, vilket också behövs för att hålla svampmembranet intakt, eller att hämma DNA- och RNA-syntes.

334 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 334

09-04-14 08.01.52

Preparat som hämmar celldelning Griseofulvin är ett licenspreparat. Det har tidigare varit ett läkemedel men avregistrerades på grund av en hämmande effekt på benmärgen. Det hämmar celldelning hos vissa svamparter genom att binda till svampcellens mikrotubuli.

PRODUKTTABELL. Svampinfektioner

Substansnamn

Produktnamn

ERGOSTEROLBINDANDE LÄKEMEDEL

Amfotericin

Fungizone m.fl.

Nystatin

Mycostatin

LÄKEMEDEL SOM HÄMMAR BILDNING AV ERGOSTEROL

Amorolfin

Loceryl

Bifonazol

Mycosporan

Ekonazol

Pevaryl

Protozo- och maskinfektioner PER NORLÉN

P

rotozoer är encelliga parasiter som kan orsaka sjukdomar som t.ex. malaria, giardiasis och amöbiasis.8 Malaria är troligen den infektionssjukdom som har störst betydelse globalt. Uppskattningsvis lider en halv miljard människor av malaria, och sjukdomen skördar mer än en miljon dödsoffer årligen, till största delen i södra Afrika, de flesta barn. Malaria är i farmakologiskt perspektiv en intressant sjukdom, och i detta avsnitt beskrivs de viktigaste läkemedlen mot malaria. Bland masksjukdomarna är det i första hand infektion orsakad av springmask som förekommer i Sverige. Den behandlas liksom många andra maskinfektioner med bensimidazoler, vilka beskrivs nedan.

Utvärderingsexemplar

Flukonazol

Diflucan

Itrakonazol

Sporanox m.fl.

Ketokonazol

Fungoral m.fl.

Klotrimazol

Canesten m.fl.

Mikonazol

Daktar m.fl.

Posakonazol

Noxafil

Vorikonazol

Vfend

Terbinafin

Lamisil

LÄKEMEDEL SOM HÄMMAR DNA- OCH RNA-SYNTES

Flucytosin

Ancotil

LÄKEMEDEL SOM MINSKAR BILDNINGEN AV BETAGLUKAN

Anidulafungin

Ecalta

Caspofungin

Cancidas

Micafungin

Mycamine

Malaria Malaria orsakas av s.k. plasmodier, vanligen Plasmodium falciparum. För att kunna föröka sig genomgår plasmodien två olika cykler, en i myggor och en i människan. Efter att parasitens första cykel fullbordats i myggan sker spridning till människan genom myggbett. Parasiten söker sig snabbt till levern där den liksom virus tar sig in i cellerna och börjar föröka sig. Till slut brister levercellens membran, och parasiten strömmar ut i blodet. Den tar sig sedan in i de röda blodkropparna, där de bland annat livnär sig på hemoglobin, mog8. Protozo kommer från grekiskans proto (först)

och zo (djur). Protozoer kallas även för urdjur och skiljer sig från bakterier genom att de har en cellkärna där arvsmassan (DNA) innesluts.

protozo- och maskininfektioner | 335

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 335

09-04-14 08.01.53

nar och förökar sig. Till slut brister även den röda blodkroppen, och parasiten kommer åter ut i blodet. Utsvämningen av parasiter från de röda blodkropparna är synkroniserad och är förklaringen till de periodiskt återkommande febertoppar som karakteriserar sjukdomen.

Läkemedel vid malaria De olika substanser som har effekt mot sjukdomen indelas ofta efter var i parasitens cykel de utövar sin effekt, men i denna bok utgår beskrivningen från en indelning baserad på läkemedlens förmodade verkningsmekanismer.

Hempolymerashämmare HYDROXIKLOROKIN

KININ

KLOROKIN

MEFLOKIN

Verkningsmekanism. Kinin, som sannolikt

för detta är att parasiterna bildar transportproteinet p-glykoprotein i sina cellmembran. Detta p-glykoprotein transporterar ut klorokin genom cellmembranet och skyddar på så sätt parasiten mot läkemedlet. Biverkningar. Klorokin har få biverkningar vid de låga doser som används för malariaprofylax. Betydligt högre doser ges då man behandlar en patient som redan är smittad, och biverkningar som illamående, kräkningar och reversibel synnedsättning är då vanligare.

Folsyrahämmare PROGUANIL

Verkningsmekanism. De folsyrahämmare

som används mot malaria verkar på samma sätt som trimetoprim (ett antibiotikum) och metotrexat (ett cytostatikum), dvs. genom att hämma ett enzym, dihydrofolsyrareduktas, som behövs för att bilda aktiva folsyrametaboliter. Folsyrametaboliterna används som byggstenar i parasitens DNA-bildning. Effekten utövas främst under den fas då parasiten befinner sig i de röda blodkropparna. Man kan naturligtvis fråga sig varför trimetoprim främst har effekt vid bakteriella infektioner, medan proguanil angriper malariaplasmodien, och metotrexat är aktivt mot humana celler. Förklaringen är att människans, bakteriens och plasmodiens enzymer skiljer sig åt, och att preparaten har olika affinitet för de olika arternas enzymer.

Utvärderingsexemplar

använts under tusentals år i Sydamerika, introducerades i Europa i mitten av 1600-talet. Barken från Cinkonaträdet användes (och används) för att framställa ett extrakt med febernedsättande egenskaper. Det är inte helt klarlagt hur preparaten verkar, men huvudeffekten vid malaria är att hindra parasiten från att tillgodogöra sig hemoglobinet i de röda blodkropparna. Vid nedbrytning av hemoglobin bildas en reaktiv biprodukt som kallas hem. Hem är potentiellt skadligt för parasiten, som dock kan oskadliggjöra det med hjälp av enzymet hempolymeras. Troligen verkar preparaten genom att blockera parasitens hempolymeras. Nyligen har det även visats att klorokin blockerar Toll-liknande receptor 9, TLR9 (se faktaruta 10.4 i avsnittet Immunologiska reaktioner, s. 368), men det är oklart om detta har någon betydelse för effekten mot malaria. Resistensutveckling mot framför allt klorokin är ett stort problem, och mekanismen

Resistensutveckling. Resistens kan uppkomma till följd av mutationer i den gen som kodar för parasitens dihydrofolsyrareduktas. Det produceras då ett enzymer som proguanil har lägre affinitet för. Biverkningar. Vid höga doser påverkas även människans dihydrofolsyrareduktas, vilket kan ge folsyrabrist och i uttalade fall låga

336 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 336

09-04-14 08.01.53

blodvärden till följd av s.k. megaloblastisk anemi.9

Övriga preparat Primakin är en annan substans som kan användas vid malaria. Den skiljer sig från de övriga preparaten genom att den påverkar parasiten i levercellsstadiet och genom att den minskar risken för spridning av parasiten från smittade individer. Verkningsmekanismen är okänd. Hos patienter med medfödd brist på enzymet glukos-6-fosfatdehydrogenas (ovanligt i Nordeuropa men vanligt bland manliga afroamerikaner) kan primakin orsaka hemolys. Hemolys innebär att de röda blodkropparna lyserar, brister. Detta är ett exempel på en typ B-biverkan, alltså en oväntad, abnorm reaktion som inte kan förklaras utifrån preparatets egentliga verkningsmekanism.

lin. Detta är en förklaring till varför preparatet har så få biverkningar. En annan förklaring är att mebendazol absorberas dåligt från tarmen, vilket gör att läkemedlet kommer att finnas i betydligt högre koncentrationer i tarmen, där springmaskarna finns, än i människokroppen.

Övriga preparat Prazikvantel är ett licensläkemedel som verkar genom att göra maskcellerna genomsläppliga för kalcium. Kalciuminflödet leder till muskelsammandragning och förlamning, vilket avdödar maskarna. Substansen används mot bland annat binnikemask.

SAMMANFATTNING PROTOZO- OCH MASKINFEKTIONER Hempolymerashämmare som klorokin hindrar malariaplasmodien från att tillgodogöra sig hemoglobinet i de röda blodkropparna.

Utvärderingsexemplar

Läkemedel vid maskinfektioner Bensimidazoler MEBENDAZOL

Som nämnts ovan används bensimidiazoler i Sverige främst för behandling av springmask. Springmasken är en knappt centimeterlång trådsmal mask som ofta infekterar barn, och den ger då upphov till nattlig klåda i underlivet. Verkningsmekanism. Mebendazol

verkar genom att binda till ett protein kallat betatubulin. Detta gör att maskens glukosupptag hämmas, men det är oklart varför. Betatubulin finns även i människans celler. Proteinerna är dock inte helt identiska, och mebendazol har betydligt högre affinitet för maskens betatubu9. Megaloblastisk anemi karakteriseras av låga

blodvärden och stora erytrocyter. Denna form av anemi beror ofta på brist på folsyra eller på vitamin B12.

Folsyrahämmare verkar genom att hämma enzymet dihydrofolsyrareduktas, ett enzym som behövs för att aktiva folsyrametaboliter ska bildas. DNA-bildningen avstannar. Bensimidazoler verkar genom att binda till ett protein kallat betatubulin. Detta gör att maskens glukosupptag hämmas, oklart varför.

PRODUKTTABELL. Protozo- och maskinfektioner

Substansnamn

Produktnamn

HEMPOLYMERASHÄMMARE

Hydroxiklorokin

Plaquenil

Kinin

Kinin

Klorokin

Klorokinfosfat

Meflokin

Lariam

FOLSYRAHÄMMARE

Proguanil

Paludrine m.fl.

BENSIMIDAZOLER

Mebendazol

Vermox

protozo- och maskininfektioner | 337

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 337

09-04-14 08.01.53

Tumörer ERIK LINDSTRÖM

T

A

G

C

C

G

A

T

P P

P P

P P

P

M

inst en femtedel av alla dödsfall i Sverige beror på cancersjukdomar. Andelen av befolkningen som dör i cancer har ökat kontinuerligt under hela 1900-talet, vilket till stor del förklaras med att medellivslängden har ökat. Det finns för närvarande över 50 olika läkemedel för behandlingen av cancer. De flesta är cytostatika, s.k. cellgifter. Den mest uppenbara skillnaden mellan tumöromvandlade celler och normala celler är tumörcellernas snabba celldelning. Detta erbjuder förstås en möjlighet att utveckla läkemedel som selektivt påverkar celldelningsprocessen. Och det är faktiskt just så de flesta cytostatika verkar. Detta avsnitt inleds därför med en genomgång av cellcykeln.

P

deoxyribos

Utvärderingsexemplar P

fosfatgrupp

pyrimidin (C eller T)

Celler och DNA Celler har en cellkärna där arvsanlagen, generna, lagras. Generna sitter uppradade på en dubbel spiralformad sträng av DNA. Strängarnas ryggrad består av en sockerdel, deoxiribos, och en fosfatdel (bild 10.5). Kvävebaserna adenin, cytosin, guanin och tymin fungerar som länkar mellan strängarna. Adenin och guanin är puriner, medan cytosin och tymin är pyrimidiner. Kvävebaserna binder till varandra efter ett visst mönster. En adeninbas i den ena strängen binder alltid till en tyminbas i den andra strängen, medan en cytosinbas i en sträng alltid binder till en guaninbas i strängen mittemot. Man kan säga att den ena strängen är ett avtryck av den andra. En sockerdel, en fosfatdel och en kvävebas bildar en nukleotid. DNA-strängarna består

purin (G eller A) BILD 10.5. Kvävebaserna länkar samman två DNAkedjor efter ett visst mönster. Pyrimidinen tymin (T) och purinen adenin (A) binder alltid till varandra, medan pyrimidinen cytosin (C) alltid binder till purinen guanin (G).

av miljoner nukleotider som ligger på rad i en viss ordning eller sekvens. Det är den här ordningsföljden som utgör den genetiska informationen. En gen är det bestämda avsnitt av den långa DNA-strängen som innehåller instruktionen för sammansättningen av ett visst protein. Genen avläses, transkriberas, till mRNA, som utgör mallen för syntes av proteiner. Man kan säga att nukleotidsekvensen i mRNA översätts till aminosyrasekvensen i

338 | yttre och inre fiender 10

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 338

09-04-14 08.01.53

mo

DNA

st der

A T C C GT A

rä

ng

T G

A ra A- e N m D oly p

helikas

C

A

G

T A G G C A T

s

C

C

T

T C rs

T

tte

A

do

A T

G

C

T

G

A G C

m od er st rä ng

DNA-dubbelspiralen. Enzymet helikas öppnar DNA-strängarna som ett blixtlås. Nu kan DNA-polymerasenzymet kopiera DNA-strängarna så att två nya DNA-kopior bildas.

ng

A

G

BILD 10.6. Replikation av DNA. Enzymet topoisomeras tvinnar upp

ett protein, en process som kallas translation. Trots att DNA-strängen ser ut på samma sätt i samtliga celler hos en individ, aktiverar olika gener olika celler. På så sätt bildas specialiserade celler, t.ex. muskelceller som dras ihop när de har stimulerats av en nervimpuls, eller betaceller i bukspottkörteln som frisätter insulin när blodglukosnivån stiger. DNA har också den viktiga uppgiften att överföra artens genetiska arv till nästa cellgeneration. Innan cellen delar sig måste DNAsträngarna fördubbla sig – annars skulle de två dottercellerna som bildas bara innehålla hälften så mycket DNA som modercellen. Kopieringen av DNA-molekylen kallas replikation. Topoisomeraserna I och II tvinnar då upp DNA-dubbelsträngen genom att kortvarigt klyva DNA-strängens ryggrad. Topoisomeras I klyver den ena strängen, medan topoisomeras II klyver bägge strängarna. Enzymet helikas öppnar sedan upp dubbelsträngen som ett blixtlås och separerar enkelsträngarna från varandra.10 De två frilagda

trä

C

topoisomeras

DNA-enkelsträngarna fungerar därefter som mallar för bildningen av två nya DNA-strängar. Denna process är beroende av enzymet DNA-polymeras. DNA-polymeras ser till att nukleotiderna hamnar på rätt plats i mallen (bild 10.6). När replikationen är klar har cellen två identiska DNA-dubbelsträngar.

Utvärderingsexemplar

10. Topoisomeras I och II är också viktiga när

DNA-strängarna ska återförenas.

Cellcykeln Reglering av replikationen sker inom en s.k. cellcykel. Kroppens olika celltyper skiljer sig åt när det gäller förmågan att dela sig och bli fler, s.k. proliferationsförmåga. Medan nervceller bara delas i undantagsfall, kan epitelcellerna i mag–tarmkanalens slemhinna dela sig flera gånger i veckan. Mekanismen för celldelning är dock densamma i alla celltyper, även cancerceller (se faktaruta 10.1 och bild 10.7). Celler i viloläge, eller G0-fas, kan träda in i celldelningscykeln vid stimulering, t.ex. av en tillväxtfaktor, och övergår då till G1-fasen. I den här fasen, som tar omkring 10 timmar, förbereder sig cellen för celldelning genom att börja tillverka olika kompotumörer | 339

4096_FARMAKOLOGI 315-384.indd 339

09-04-14 08.01.54

FAKTARUTA 10.1. Celldelning.

G2 cytostatika 4

S

M

kontrollpunkt