Anemia Hemolitike Hemoliza (ekstravaskulare, intramedulare dhe intravaskulare) dhe anemia nga hemoliza (anemia hemolitike) Hemoliza nga vetë fjala është shkatërrimi (liza) e elementeve të figuruar të gjakut (hemo). Në kushte normale, jetëgjatësia e eritrociteve është 120 ditë dhe eleminimi (hemolizimi) i tyre (eritrociteve të vjetra) bëhet normalisht jashtë vazës së gjakut (ekstravaskulare) në Sistemin Fagocitar Mononuklear (shpretkë, PKK, hepar) dhe një sasi shumë e vogël brënda vazës (intravaskulare). Për të ruajtur homeostazën, numëri i eritrociteve të eleminuara, kompensohet me të njëjtin numër nga Eritropoieza e realizuar në Palcën e Kuqe e Kockave (PKK). Në rast se eleminimi (hemolizimi) është më i shprehur, me pasojë tejkalimin e kapacitetit kompensator të Eritropoiezës do të shfaqet Anemia nga Hemoliza. Me siguri që jetëgjatësia e eritrociteve do të jetë më e shkurtër se 120 ditë, por duke ditur që PKK mund ta arrijë një mundësi kompensatore 6-8 herë, do të thotë se kur shfaqet anemia, jetëgjatësia do të jetë 20 ditë ose më pak. Nga zbërthimi i hemoglobinës formohet hemi dhe globina. Globina shkon në hepar, zbërthehet në aminoacide dhe përdoret për sintëzën e proteinave të tjera. Hemi zbërthehet në; 1) Hekur që kapet nga makrofaget dhe përdoret për sintezën e eritrociteve të reja si dhe depozitohet në formën e Ferritinës dhe Hemosiderinës. 2) CO (monoksid karboni) që del jashtë organizmit me rrugën respiratore. 3) Biliverdina që nën veprimin e biliverdinë reduktazes kalon në bilurubinë. Bilirubina fillimisht është indirekte (e pakonjuguar), qarkullon në gjak e lidhur me albuminën dhe duhet theksuar se nuk e kalon dot filtrin glomerular renal. Pra nuk eleminohet direkt nga veshka, por do të kalojë në hepar ku konjugohet (glukoronohet nga enzima glukoronil bilurubinë transferaza dhe kthehet në bilirubinë direkte) dhe del jashtë heparit në përbërje të bilës. Në duoden nën veprimin e enzimave reduktaza të mikrobeve, shndërrohet në urobilirubinë, ku 15% e urobilirubinës rithithet në zorrë (qarkullimi enterohepatik) dhe eliminohet me urinë (urobilinogjeni), ndërsa 85% eleminohet me feçe (sterkobilinogjen që prodhohet nën veprimin e bakterieve intestinale) duke u dhënë të dyjave ngjyrën.
Përveç eleminimit ekstravaskular të eritrociteve (ku futet dhe hemoliza intramedulare, ineffective erythropoiesis) ka dhe shkatërim intravaskular, pra brënda vazës së gjakut. Normalisht në gjak është proteina Haptoglobinë që lidh Hemoglobinën (Hb) e lirë në plazëm. Kompleksi Hb-Haptoglobinë eleminohet pastaj nga Sistemi Fagocitar Mononuklear (SFMN) i heparit. Në kushte normale, roli i hemolizës intravaskulare në eleminimin e eritrociteve të vjetëruara nuk është aq i madh sa roli i hemolizës ekstravaskulare. Anemia Hemolitike është një sindrom që vjen si pasojë e shkatërrimit të shtuar të eritrociteve mbi mundësinë që ka PKK për ti kompensuar ato. Klinikisht manifestohen me sindromin anemik dhe sindromin hemolitik. Përqëndrimi i Hg (g/dl)
Subjekte normale Gjëndje Hemolitike e Kompensuar Anemia hemolitike
16.7 16.7 10
Hb totale qarkulluese për Mbijetesa e Hb e prodhuar dhe një volum gjaku 4.8 l eritrociteve shkatëruar (g/ditë) dhe e (ditë) llogaritur nga raporti i Hb totale qarkulluese/RBC survival 800 120 6.7 800 20 40.0 480
12
40.0
Tek AH ka një hiperplazi të shprehur të serisë së kuqe në PKK, me zmadhim anatomik të PKK në kanalin medular. PKK te një person normal e rrit aftësinë e saj, për të zëvëndësuar eritrocitet e dëmtuara në periferi, deri 6-8 herë mbi mundësitë normale. Kjo do të thotë se shkurtimi i jetës të eritrociteve në periferi deri në 6 -8 herë mbi normalen mund të kompesohet nga PKK, pra nuk shfaqet anemia. Pra kur jetëgjatësia e eritrocitit shkon afërsisht 15-20 ditë shfaqet anemia. Kur PKK është normale dhe eritropoeza është efektive (pra mund të bëjë kompesim të eritrociteve) në gjakun periferik do të kemi rritje të eritrociteve shumë më të shprehur se tek rastet kur eritropoeza është jo efektive. Eritropoezë efektive është rasti i anemisë hemolitike autoimune, ndërsa eritropoezë jo efektive është rasti i Sindromit Talasemik. Për të vendosur diagnozën e Anemisë Hemolitike (AH) është e nevojshme të dihet një histori e plotë e sëmundjes, medikamentet ose ushqimet e ndryshme që ka përdorur, historia familjare dhe pa dyshim të dhënat klinike dhe laboratorike. Klasifikimi i Anemive Hemolitike Mund të jenë të lindura ose të fituara. Mund të jenë me shkaqe intrinseke (pra tek vet eritrociti ku mund të preket membrana, metabolizmi, Hb dhe që në përgjithësi janë të trashëguara) dhe ekstrinseke (me shkaqe jashtë eritrocitit). Mund të jenë akute ose kronike. Klinika e Sindromit Hemolitik (simptomat dhe shënjat) Pra hemoliza është shkatërrim i parakohshëm i RBC dhe do të shkaktojë anemi kur aktiviteti i PKK nuk mund të kompensojë masën eritrocitare që humbet. Klinika përcaktohet nga fakti që hemoliza është graduale apo e menjëhershme dhe nga shkalla e shkatërrimit të eritrociteve. Një pacient me hemolizë të lehta mund të jetë asimptomatik dhe shpesh zbulohen gjatë një ekzaminimi rutinë laboratorik (talasemia minor). Në disa raste anemia mund të rrezikojë jetën dhe pacientët paraqiten me angina pectoris dhe dekompensim kardiopulmonar. Krahas klinikës të një sindromi hemolitik dhe anemik, mund të jetë e pranishme dhe klinika e sëmundjes që e ka shkatuar hemolizën (p.sh, në rastin e drepanocitozës mund të ketë dhe krizat e dhimbshme vazookluzive). Një hemolizë intravaskulare, nga hemoglobinuria dhe hemosiderinuria kronike mund të kenë dhe anemi ferriprive që e rëndon më tepër dobësinë dhe lodhjen.
Pacitenët kanë zverdhje të sklerave, të lëkurës dhe të mukozave nga shtimi i bilirubinës në serum dhe si rrjedhojë e eleminimit të produkteve të bilurubinës në urinë dhe feçe do të kemi ngjyrosjen e tyre (urinë dhe feçe me ngjyrë të errët) dhe formim gurësh në vezika felle “black pigment“ stones (në dallim nga “broën pigment“ dhe kolesterol stones që nuk kanë lidhje me hemolizën) dhe në veshka. Ngjyra e zezë e gureve lidhet me rrjetën e polimerëve të bilurubinatit (40 % e peshës së gurit) dhe sasi të ndryshme të kripërave të kalçiumit janë të pranishme. Janë amorf, me diametër < 10 mm dhe 40-80 % prej tyre janë radiopak dhe me formë të çrregullt. Bila e pacientëve me AH përmban sasi të madhe dhe përqëndrime të bilurubinës së pakonjuguar, pakësim të përqëndrimeve të acideve biliare dhe rritje të përqëndrimit të kalçiumit të jonizuar. Pra ka një supersaturim të bilës me calcium bilurubinate. Formimi i gureve mund të fillojë në kriptet glandulare të mukozës së vezika felle, ku precipitate mikroskopike të calcium bilurubinate janë depozituar. Glikoproteina mucinë në këto zona siguron një skelet mbi të cilin guri mund të rritet. Polimerizimi çon në gjëndjen solide. Nëse mbishtohen infeksionet virale si p.sh nga Parvovirus B19 dhe Citomegalovirus mund të shfaqen kriza aplastike (PKK aregjenerative) me thellim të anemisë dhe ulje të numërit të retikulociteve. Si rrjedhojë e harxhimit të depove të acidit folik më tepër tek anemitë hemolitike kronike (nga përdorimi i tij për të sintetizuar ADN në PKK) do të kemi një hemopoezë megaloblastike në PKK me mbishtim të mundshëm të Anemisë Makro/Megalloblastike. Mund të ketë ose jo rritje të shpretkës (më tepër në hemolizat kronike). Nëse AH zhvillohet në mënyrë akute (pas një hemotransfuzioni të papajtueshëm ose përdorimi i faktorëve “oksidant“ tek pacientët me defiçit të G6PDH, mund të ketë dhe një gjëndje akute febrile. AHAI, PTT dhe disa sëmundje të tjera hemolitike mund të fillojnë në mënyrë të papritur. Dhimbje të pritshme në shpinë, abdomen ose anësi siç janë dhe dhimbja e kokës, dobësia, të vjellat, të dridhurat, temperatura. Dhimbjet abdominale mund të jenë të forta, të shoqëruara me spazma muskulare, mbrojtje dhe mund të stimulojnë shënjat e nëj abdomeni akut që kërkon ndërhyrje kirurgjikale. Shoku mund të zhvillohet, i ndjekur nga oligouria dhe anuria. Zbehja, zverdhja, takikardia dhe simptomat e tjera të anemisë akute do të zhvillohen. Më shpesh AH të fituara fillojnë insidiously, zhvillohen gradualisht dhe zhvillohen për një periudhë disa javore ose muajsh. Sistemi K-V përshtatet dhe simptomat dhe shënjat e anemisë janë të lehta. Zbehja, zverdhja e sklerave mund të jenë shënjat e para dhe zakonisht zbulohen nga të afërmit para se të vlerësohen nga pacienti. Kur anemia është më e thellë, pacienti ankon për dobësi, lodhje, dispne dhe simptoma të tjera K-V. Si dhe në AH kongeniatale, dekursi mund të ndërpritet nga kriza aplastike. Kur AH është e rëndë gjatë fazës aktive të rritjes dhe zhvillimit do të ndodhi hiperplazi e serisë eritroide që zhvillohet dhe në kanalin medular ku normalisht ka placë të verdhë me hollim të shtresës kortikale dhe mund të çojë në dëmtime të strukturës kockore (kafkë, kockat e gjata, brinjë etj). Janë karakteristike e Talassemia Major, mund të ndodhi tek pacientët me Drepanocitozë dhe më rallë tek pacientët me forma të tjera kongenitale hemolitike. Mund të ketë dhe hematopoezë ekstramedulare në hepar, lien, bile dhe në regjione jo karakterisitike për hematopoezë. Në disa raste klinika mund të mbizotërohet (dominohet) nga simptomat dhe shënjat e sëmundjes, ku AH është një nga manifestimet (p.sh, shënjat e limfomës, LLC, LED). Laboratori Të dhënat laboratorike për lehtësi studimi i ndajmë në tre grupe: 1. Të dhënat laboratorike që lidhen me shkatërrimin e eritrociteve: Jetëgjatësia e eritrociteve mund të matet me disa metoda, por më e përdorshmja është ajo me 51Cr (labeling chromium). Me anë të kësaj teknike është parë që T ½ e eleminimit të 51Cr është e zvogëluar në sëmundjet hemolitike, por kjo ndryshon nga një pacient tek tjetri qoftë dhe me të njëjtën sëmundje. Në përgjithësi T ½ e eleminimit të 51Cr është e zvogëluar me ½ nga vlerat normale, por për faktin që nuk ka një ka një lidhje lineare midis T ½ e eleminimit të 51Cr dhe jetëgjatësisë së eritrociteve, ky pakësim duhet të jetë më i madh seç
mendohet. Kështu që një reduktim me 50 % e T ½ e eleminimit të 51Cr korespondon me rreth 30 ditë ose 25 të jetëgjatësisë normale (që është 120 ditë). Kur shkalla e anemisë është më e madhe, T ½ e eleminimit të 51Cr është më e ulët. Matja e jetëgjatësisë së eritrociteve është e rëndësishme, por kërkon kohë dhe është e shtrenjtë. Për këtë arsye këto matje përdoren rallë dhe vetëm kur është e nevojshme tek pacientët me probleme të veçanta diagnostikuese) dhe shkatërrimi i eritrociteve vlerësohet në mënyrë indirekte nga analiza që përcaktojnë shkallën e anemisë, retikulocitozën dhe zverdhjen. Katabolizmi i heme Nga shkatërrimi i shtuar i eritrociteve do të rritet sasia e hemit (të formuar nga zbërthimi i hemoglobinës) dhe katabolizmi i tij do të bëhet me një ritëm të shtuar, për pasojë do të ketë një rritje të katabolitëve kryesor të hemit (pigmentet biliare dhe CO që rriten në mënyrë proporcionale). Këto alterime shfaqin klinikisht shënjat e hemolizës. Sasia e bilurubinës në qarkullim varet nga shkalla e formimit të bilurubinës dhe nga efiçienca me të cilën eleminohet nga hepari. Pra bilurubina në serum nuk është një index i besueshëm (is an unreliable index) i shkallës së shkatërrimit të RBC. Në disa raste bie në kufijtë normal pavarësisht hemolizës bruske (brisk hemolytic disease). Vlera > 5 mg/dl janë të pazakonshme tek pacientët me AH dhe të sygjerojnë për një disfunksion hepatik bashkëekzistues. Meqënëse niveli në serum i bilurubinës së pakonjuguar është një indeks i dobët i shkallës së katabolizmit të hemit dhe meqënëse mbetet në kufijtë normal në një sërë rastesh me AH, nevoja për teknika më shumë sensitive dhe quantitative mbetet i qartë. Përcaktimi i shkallës së prodhimit endogjen të CO dhe i turnoverit të bilurubinës, vlerësojnë në mënyrë më të kujdesshme shkallën e katabolizmit të hemit, por janë shumë komplekse për tu përdorur në praktikë. Matja quantitative e eleminimit të urobilinogjenit në feçe, është një indeks më sensitiv i hemolizës se niveli i bilurubinës në serum, por që kërkon mbledhje të kujdesshmë dhe studimin e feçeve të mbledhura në kohë. Indeksi hemolitik është një raport i ekskretimit të urobilinogjenit me masën e matshme të Hb qarkulluese. Vlerat normale janë 11-21 mg/ditë/100 gr Hb. Meqënëse formimi i urobilinogjenit varet nga prania e bakterieve intestinale, vlera më të ulta false do të priten tek pacientë që marrin antibiotikë me spektër të gjerë. LDH Niveli i aktivitetit të LDH në serum rritet tek pacientët me AH, megjithëse jo në atë nivel si në Aneminë Megaloblastike. Nga izoenzimat e LDH, LDH-2 predominon në aneminë hemolitike, ndërsa LDH-1 predominon në Aneminë Megaloblastike. Rritja e LDH është e lidhur me lëshimin e enzimës eritrocitare në plazmë gjatë hemolizës. Ka dhe një sërë shkaqe të tjera mjekësore që mund të shkaktojnë rritje të aktivitetit të LDH në serum. Pas një Infarkti Akut të Miokardit niveli i enzimës në serum rritet në një peak pas 48-72 orësh dhe qëndron i rritur për 7-10 ditë. Nivele të rritura janë vënë re në infarktin pulmonar, shok, trauma të gjoksit, perikardit akut, sëmundje tumorale (Leukoza Akute, kancer), sëmundje akute dhe kronike të veshkave, sëmundje të muskujve. Përdorimi i LDH në detektimin e e hemolizës është i kufizuar nga mungesa e specificitetit. Niveli i haptoglobinës Kur Hb del e lirë në plazmë ajo kapet nga haptoglobina dhe kompleksi eleminohet nga hepatocitet. Pra kur ka rritje të Hb në serum (hemolizë intravaskulare) ajo do të zhduket nga plazma, por interpretimi i niveleve të saj komplikohet nga fakti që haptoglobina është një proteinë e fazës akute të inflamacionit (pra rritet në përgjigje të inflamcionit, infeksioneve ose sëmundjeve malinje).
Kjo proteinë nuk ulet vetëm në hemolizat intravaskulare, por dhe në gjëndje që shoqërohen nga hemoliza ekstravaskulare (si drepanocitozë, sferocitoza hereditare, eliptocitozë hereditare, defiçiti i PK). Në sferocitozën hereditare nivelet e ulta të haptoglobinës do të rikthehen në vlera normale pas splenktomisë. Haptoglobina gjithashtu zhduket në aneminë megaloblastike dhe në gjëndjet e tjera ku hemoliza është intramedulare (ineffektive erythropoiesis). Një vlerë e haptoglobinës në serum < 150 mg/l është një shënjë e besueshme e sëmundjes hemolitike. Sensitiviteti është 83 % dhe specificiteti 96 %. Një vlerë e ulët e haptoglobinës tregon në 87 % propabilitet për sëmundje hemolitike. Megjithatë kërkimi i nivelit të haptoglobinës në serum nuk pranohet gjerësisht dhe përdoret vetëm nëse kërkohet. Vlerat mund të bien në rast sëmundje të heparit nga frenim i sintezës dhe në defiçitin e trashëguar të proteinës. Në rast infeksionesh, inflamacionesh, sëmundje malinje do të ketë një rritje të vlerave të haptoglobinës që mund të normalizojnë vlerat e ulta të saj në rast të sëmundjeve hemolitike. Hemoglobina e glukozuar (HbA1) HbA1 ulet rregullisht tek pacientët me AH. Vlera normale është 6.7 % (6.0-8.0 %). Në AH vlerat e saj bien 2-5.5 %, mesatarisht 3.9 %, ndërsa vlerat e saj tek pacientët me anemi johemolitike mbetet normal. Një lidhje lineare me jetëgjatësinë e eritrociteve vërehet. Niveli i HbA1 ndoshta lidhet me madhësinë e preoçesit hemolitik në 4-8 javët e mëparshme. Përcaktimi i HbA1 është një metodë e përdorshme e hemolizës, pasi të përjashtohet diabeti i sheqerit dhe anemia posthemoragjike. Shënjat laboratorike të shkatërrimit të shtuar të RBC 1. Pakësimi i jetëgjatësisë së eritrociteve. 2. Rritje e katabolizmit të hemit. Rritje e nivelit të bilurubinës indirekte (të pakonjuguar) në serum. Rritje endogjene e prodhimit të CO. Rritje e shkallës së prodhimit të bilurubinës. Rritje e shkallës së ekskretimit të urobilinogjenit në urinë dhe sterkobilinogjenit në feçe. 3. Rritje e aktivitetit të LDH në serum. 4. Mungesë në serum e haptoglobinës. Niveli i haptoglobinës është normal ose i ulur (në vartësi të llojit të hemolizës ekstra apo intra vaskulare). 5. Pakësimi i Hb së glukozuar. 6. Shënjat e hemolizës intravaskulare Hemoglobinemia Hemoglobinuria. Hemosiderinuria. Methemalbuminemia. Pakësimi në serum i nivelit të hemopeksinës. 7. Rënie e nivelit të Hb në gjak me një ritëm më të madh se 1.0 g/dl/javë. 8. Të dhënat laboratorike që lidhen me rritjen kompensatore të prodhimit të eritrociteve (eritropoezës) në PKK. Hiperplazi eritroide në PKK e manifestuar me invertim të raportit seri e bardhë/seri e kuqe (që në normë është 2:1 deri 7:1) që kthehet në 1:1 ose 1:2, pra në favor të serisë së kuqe. Rritja e retikulociteve (retikulocitozë) > 2% (> 20 ‰). 9. Të dhënat laboratorike që lidhen me dëmtimin e eritrociteve.
Ndryshimet e formës të eritrocitit (mikrosferocite, drepanocite, shizocite etj) janë në vartësi të llojit të anemisë hemolitike. Në përgjithsi ka shtim të fraxhilitetit osmotik të eritrociteve më e shprehur kjo tek sferocitoza. Jetëgjatësia e eritrociteve është e shkurtuar dhe kjo matet mirë me kromin radioaktiv. 10. Të dhënat laboratorike që lidhen me varietete të veçanta të AH dhe që shërbejnë për diagnozë diferenciale. Identifikimi i enzimave defiçitare, hemoglobinat anormale, teste serologjike, testet për PNH, Testi Coombs etj.
Sotiraq Lako MD, MSc, PhD Mjek Hematolog Spitali Amerikan, Tiranë, Shqipëri Tel: +355 674180160 e-mail:sotiraq.lako@spitaliamerikan.com