Estudio Basado en Evidencia Científica: La Eficacia del Antroquinonol (Antrodia camphorata)

Estudio Basado en Evidencia Científica: La eficacia del

CH3

CH3

CH3

CH3

O

H 2C OH

O O CH3

Ingrediente activo en el hongo Antrodia Camphorata

Dra. Martha Susana Trujillo Frías

Dr. Manuel Fermín Huesca Lince

Estudio Basado en Evidencia Científica: La eficacia del

Antroquinonol Ingrediente activo en el hongo Antrodia Camphorata

Tabla de contenidos 1. Efectos farmacológicos de antroquinonol®

1

I. Descripción de los mecanismos contra los efectos del cáncer

1

II. Inhibición de la mutación de RAS por Antroquinonol ; inducción de la muerte de

2

®

células canerígenas III. Supresión del RAS en células cancerígenas normales por Antroquinonol®

4

IV. Inhibición simultánea de las activdades de RAS y GTPASE por Antroquinonol®

4

V. Investigación sobra la citotoxicidad de Antroquinonol contra las células

6

®

cancerígenas 2. expresión farmacocinética de Antroquinonol®

8

3. prueba de eficacia y seguridad farmacéutica de antroquinonol®

9

I. Resultados parciales de pruebas farmacológicas

9

(a) Prueba de eficacia de Antroquinonol® en la supresión del adenocarcinoma

9

pulmonar (A549) (b) Prueba de eficacia de Antroquinonol® en la inhibición del cáncer

10

de pulmón de células grandes (NCI-H460) (c) Prueba de eficacia de Antroquinonol® en la inhibición del cáncer de mama

10

(d) Antroquinonol podría aliviar el dolor óseo causado por el cáncer

11

(e) Antroquinonol podría suprimir la metástasis en el cáncer de mama

11

®

®

y próstata 12

II. Resultados de las pruebas de seguridad (a) Prueba de seguridad administrada oralmente en humanos

12

(b) Prueba de 28 días de toxicidad animal

12

(c) Prueba de toxicidad animal a 90 días

13

(d) Prueba de seguridad farmacológica

13 13

(e) Prueba de genotoxicidad (f) Progreso de la investigación clínica de Antroquinonol

®

14

III. Examen de solicitud para la aprobación de nuevos medicamentos (a) Lista de datos farmacológicos que se deben enviar al solicitar la

14 14

aprobación de nuevos fármacos por parte de la FDA (b) Lista de datos toxicológicos que se deben presentar al solicitar la

15

aprobación de nuevos medicamentos por parte de la FDA IV. Fase I resultados clínicos de Antroquinonol®

15

V. Datos de la administración oral a 198 pacientes en Taiwán

17

VI. Agenda para los ensayos clínicos internacionales conjuntos de

18

Antroquinonol

®

4. resumen de las ventaja de antroquinonol® como producto

19

5. Distribución mundial

20

I. Patentes de Antroquinonol

®

20

II. Lista de patentes en Asia

22

III. Lista de patentes en Occidente

24

6. Antroquinonol® resumen de varios casos clínicos

26

Caso clínico No. 1

27

Caso clínico No. 2

31

Caso clínico No. 3

33

Caso clínico No. 4

43

7. mejoramiento antes del tratamiento contra el cáncer

44

8. Efectos antioxidantes en el cerebro

55

1. Los efectos del Antroquinonol en la prevención de la Enfermedad de

55

Alzheimer (AD, por sus siglas en Inglés: Alzheimer’s disease) y el mantenimiento de la función cognitiva (a) El Antroquinonol mejora la expresión del factor antioxidante Nrf2

57

(b) El Antroquinonol inhibe la expresión de HDAC2

57

(c) El Antroquinonol reduce la acumulación Aβ

58

(d) El Antroquinonol palia la formación de cicatrices Gliales Cerebrales

58

(e) El Antroquinonol mejora la capacidad de aprendizaje y la memoria

59 8

9. Efectos en la reducción del colesterol

61

1. Prevención de la Hiperlipidemia y reducción del Colesterol

62

(a) Los efectos del Antroquinonol sobre la disminución de los lípidos en la

62

sangre en modelos animales (b) Los efectos del Antroquinonol en el aumento de los niveles de HDL-C

64

(c) Los efectos del Antroquinonol en la prevención de la aterosclerosis

65

10. Efectos en la protección hepática

67

1. Mejora de la Hepatitis Crónica

67

(a) Los efectos del Antroquinonol en la protección hepática y la mejora

67

funcional (b) La eficacia del Antroquinonol en la protección hepática

68 69

2. Mejora en hígado graso y cirrosis hepática (a) Los efectos del Antroquinonol en la mejora del hígado graso

70

(b) Los efectos del Antroquinonol en la mejora de la fibrosis hepática

71

11. Protección renal y efectos antiinflamatorios en el Sistema

72

autoinmune 1. Los efectos del Antroquinonol en la mejora de la Nefritis Lúpica

74 74

(a) Efectos en la mejora de la nefritis i. Reducción de Proteinuria

74

ii. Prevención de Hematuria

75

iii. Reducción de CRE

75

iv. Reducción de BUN

76 76

2. Efectos en la mejora de FSGS (a) Paliación de la acumulación de Quimioquina MCP-1

77

(b) Paliación de la acumulación de citocinas

78

(c) Protección del Glomérulo

79

3. Mecanismos de funcionamiento de la mejora de Enfermedades Autoinmunes (a) Inhibición de la actividad sobre la oxidación y el factor de transcripción

80 80

relacionado con la inflamación NF-κB (b) Activación del Factor de Transcripción Antioxidante Nrf2

80

12. Antifatiga

82

1. Estudios en animales sobre los efectos del Antroquinonol en la mejora de la

82

fatiga inducida por el ejercicio.

2. Estudios humanos sobre los efectos del Antroquinonol en la mejora de la

86

fatiga inducida por el ejercicio.

13. apéndice: resúmenes de publicaciones internacionales

88

de revistas biomédicas 1. Bloqueo de las señales de RAS a través de la inhibición de la actividad de la transferasa en células cancerígenas que usan Antroquinonol

2. El importante trabajo de Antroquinonol® en las vías de AMPH y mTOR en células de cáncer de hígado humano

88

®

89

3. Activación de la autofagia de células cancerígenas en células de cáncer de páncreas humano y muerte celular programada por Antroquinonol

90

®

4. Inhibición de la proliferación de células de carcinoma de pulmón de células

92

no pequeñas mediante la alteración de proteína PI3K/mTOR y miARN 5. Nuevos fármacos citotóxicos de micelio fermentado sólido derivado de

93

Antrodia Camphorata 6. Inducción de células de cáncer de mama por Antroquinonol®

93

Estudio Basado en Evidencia Científica: La eficacia del

Antroquinonol Ingrediente activo en el hongo Antrodia camphorata

lista de figuras y tablas Figura 1. Los mecanismos y efectos basados en evidencia del Antroquinonol Figura 2. Síntomas y signos de la enfermedad de Alzheimer Figura 3. Mejora de la expresión de Nrf2 Figura 4. Efectos en la inhibición de HDAC2 Figura 5. Cambios en los niveles totals de Aβ Figura 6. Cambios en niveles Aβ42 Figura 7. Reducción de cicatrices Gliales Cerebrales en el Hipocampo Figura 8. La reducción de cicatrices Gliales Cerebrales es proporcional al consumo de Antroquinonol Figura 9. Laberinto Morris Water (MWM, por sus siglas en Inglés: Morris Water Maze) Figura 10. Cambios de latencia de escape Figura 11. Efectos en la reducción del TC Figura 12. Efectos de la reducción de LDL-C Figura 13. Efectos de la mejora de los LDLR hepáticos Figura 14. Efectos del aumento de HDL-C en la sangre Figura 15. El ratio HDL-C / LDL-C se incrementa Figura 16. Efectos en la prevención de estenosis y aterosclerosis Figura 17. Efectos de la mejora del índice de función hepática Figura 18. Efectos de la reducción de GPT Figura 19. Efectos en la reducción de GOT Figura 20. Deterioro en enfermedades hepáticas Figura 21. Efectos en la mejora del hígado graso Figura 22. Efectos de la inhibición de la fibrosis hepática Figura 23. Efectos en la mejora de la proteinuria Figura 24. Efectos en la prevención de Hematuria Figura 25. Efectos en el mantenimiento de la función renal (CRE) Figura 26. Efectos del mantenimiento de la función renal (BUN) Figura 27. Acumulación de quimiocina MCP-1 en el riñón Figura 28. Cambios en el riñón MCP-1

Figura 29. Acumulación de citocina IL-6 en los riñones Figura 30. Cambios de la citocina IL-6 en los riñones Figura 31. Efectos de la protección glomerular Figura 32. Efectos en la prevención de FSGS Figura 33. Efectos sobre la inhibición del Factor de Transcripción Inflamatorio (NF-κB) Figura 34. Efectos sobre la activación del factor antioxidante Nrf2 Figura 35. Prueba de agotamiento por ejercicio en cobayas Figura 36. Efectos en la prolongación de la duración del ejercicio Figura 37. Efectos en la reducción de CPK Figura 38. Efectos en la reducción de LDH Figura 39. Efectos en la reducción del ácido úrico Figura 40. Efectos en la reducción del ácido láctico Figura 41. Efectos en la reducción de BUN Figura 42. Recuperación de la fatiga inducida por el ejercicio (nivel de CPK) Figura 43. Recuperación de la fatiga inducida por el ejercicio (nivel de amoníaco) Tabla 1. Síntomas varios del lupus eritematoso sistémico (LES)

Estudio basado en evidencia científica: la eficacia del Antroquinonol (Ingrediente activo en el hongo Antrodia camphorata)

Estudio basado en evidencia científica: la eficacia del Antroquinonol (Ingrediente activo en el hongo Antrodia camphorata) Para poder comprender los mecanismos de funcionamiento de los extractos de la Antrodia Camphorata en profundidad en los sistemas y órganos individuales en cuerpos humanos y animales, y para probar científicamente la superioridad de los extractos de Antrodia Camphorata como alimentos para el cuidado de la salud, Golden Biotechnology Corporation (GBC) ha encargado varios estudios multianuales de Antrodia Camphorata basados en humanos y animales a instituciones académicas nacionales e internacionales.

En base a los resultados del estudio publicados por GBC hasta la fecha, los extractos de Antrodia Camphorata tienen efectos anti-cancerígenos. Por ejemplo, un ensayo clínico actual en Fase II dirigido a pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico (conocido como NSCLC, por sus siglas en Inglés: non-small cell lung carcinoma) en EE. UU. y Taiwán ha demostrado que los extractos de Antrodia Camphorata tienen por resultado bajos efectos secundarios pero profundos alcances terapéuticos. Por tanto, los extractos de Antrodia Camphorata son un área de estudio ansiosamente codiciada por académicos y expertos de diversos ámbitos.

Extensos estudios plurianuales han descubierto que el Antroquinonol de Antrodia Camphorata fabricado por GBC no se limita a tener únicamente efectos contra el cáncer. De hecho, de acuerdo con estudios de eficacia a gran escala en animales y humanos, GBC ha descubierto que la Antrodia Camphorata no sólo mantiene las funciones cardiovasculares, protege el hígado y los riñones y regula el sistema inmunitario, sino que también tiene eficacia contra la fatiga fisiológica o mejora en las funciones y actividades fisiológicas. Este documento profundiza en la investigación de la eficacia basada en la evidencia de Antroquinonol, además de sus efectos contra el cáncer.

7i

Figura 1. Los mecanismos y efectos basados en evidencia del Antroquinonol

ii

1 E f e c t o s fa r m a c o ló g i c o s de Antroquinonol®

I. Descripción de los mecanismos contra los efectos del cáncer Los resultados de la investigación mostraron que Antroquinonol® suprime eficazmente la metástasis de las células cancerígenas, activa la apoptosis y la autofagia programadas para las células cancerígenas y puede destruir las células cancerígenas. El equipo de investigación y desarrollo ha demostrado mediante diversos experimentos que Antroquinonol ® juega un papel importante como inhibidor de la farnesil-transferasa (FTase) en las células cancerígenas, inhibe la actividad de la farnesiltransferasa e indirectamente inhibe la transmisión de información importante al Ras que conduce a la proliferación de las células del cáncer, y finalmente conduce a la muerte de células cancerígenas.

En las vías de transducción de señales celulares, el Ras regula la proliferación y diferenciación celular principalmente activando quinasas que regulan la transcripción génica. Sin embargo, las mutaciones puntuales en el gen Ras generalmente causan la activación excesiva de las células cancerígenas y, por lo tanto, las células no pueden proliferar y realizar metástasis con normalidad. En muchos tumores malignos, se puede observar el fenómeno de la mutación del punto de Ras. La actividad de Ras está determinada por el hecho de que las proteínas se generan suavemente desde el núcleo de la célula y se dirigen a través de un mosaico a la membrana celular. En el proceso, son necesarias las siguientes series de acciones de modificación postraduccionales: (1) La prenilación de proteínas se lleva a cabo en la cisteína del motivo CAAX, que está altamente conservada en el extremo carboxi de la proteína Ras. (2) La proteína o enzima elimina la porción de aminoácidos AAX del motivo CAAX. (3) Metilación. (4) Acción modificadora de ácidos grasos y otros componentes.

1

c a p í t u l o 1 : e f e c t o s fa r m a c o ló g i c o s d e a n t r o q u i n o n o l ®

ii. Inhibición de la mutación de Ras por Antroquinonol®; Inducción de la muerte de células cancerígenas Los resultados de la investigación sobre la vía de transducción de señales que induce la muerte de las células cancerígenas mediante Antroquinonol ® sugieren que éste tiene una importante influencia para menguar los factores de flujos de señales al inhibir la actividad de Ras. Al suprimir el nivel de expresión de PI3K y reducir el grado de fosforilación de Akt y la activación de AMPK, es posible reducir en gran medida la actividad de mTORC1 al forzar una unión más estrecha entre TSC1 y TSC2 y así desplegar los mecanismos de autofagia en las células cancerígenas. Además, Antroquinonol® activa la vía MEK1/ERK1/2 y promueve el mecanismo de autofagia de las células cancerígenas. Asimismo, la muerte celular programada de las células cancerígenas es causada por la desestabilización de las mitocondrias y la disminución de la cantidad de proteínas Bcl-2, Bcl-XL y MCI-1.

El gen Ras interviene en la vía de transducción de señales de las quinasas que regulan la transcripción génica y puede regular el crecimiento y la diferenciación celular. Para “abrir” esta vía, Ras activa la vía de señalización del mosaico a la membrana celular a través del efecto de modificación post-transduccional que incluye la transferasa de ácidos grasos, llevando así la ruta de transducción de señales a un estado “abierto”, y por tanto necesario para inducir el crecimiento y la proliferación celular.

La alta expresión y las mutaciones de Ras dan como resultado una proliferación celular sostenida. Esto es crítico en el desarrollo de tumores. La división celular a menudo se equilibra con señales “positivas” y “negativas”. Cuando la transcripción de Ras aumenta, se acumula una

2

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

cantidad excesiva de proteínas génicas en la célula. En este momento, la señal “positiva” de la división celular se vuelve más fuerte que la señal “negativa”. En muchos tumores malignos, se ha descubierto un fenómeno de mutación en el punto Ras que generalmente provoca el exceso de activación de las células cancerígenas, el crecimiento celular anormal y la metástasis.

En muchos pacientes con diferentes tipos de cáncer, se pueden observar mutaciones de Ras. Según las investigaciones, se puede observar un tipo de mutación repentina de Ras en pacientes con cáncer de páncreas (90%), cáncer de colon (50%), cáncer de pulmón (30%), cáncer de ovario (15%), cáncer de tiroides (50%) y cáncer de vejiga (6%). Además del cáncer, el nivel de mutación fue algo más alto en el lupus eritematoso sistémico (LES, por sus siglas en Inglés: systemic lupus erythematosus), en el cáncer de mama, en el cáncer de hígado, en el cáncer de piel, en la artritis reumatoide (AR), en el cáncer de riñón y en algunas formas de leucemia.

La farnesiltransferasa (FTasa) participa en la prenilación de proteínas, que es el primer paso en la activación del Ras. Antroquinonol® es un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTase) que inhibe indirectamente la actividad de Ras compitiendo con el farnesil difosfato y la farnesiltransferasa (FTase) estructurados de forma similar, logrando así su propósito de suprimir el crecimiento y la diferenciación de las células cancerígenas.

La inhibición de FTase por el Antroquinonol® inhibe la activación del RAS

3

c a p í t u l o 1 : e f e c t o s fa r m a c o ló g i c o s d e a n t r o q u i n o n o l ®

Comparación de las estructuras de acción entre Antroquinonol® y otros fármacos: FTI R115777 (Johnson & Johnson) y BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb)

III. Supresión del Ras en células cancerígenas normales por Antroquinonol® En ensayos clínicos, Antroquinonol® no solo ha inhibido las células cancerígenas mutadas a partir del Ras, sino que también ha desplegado sus efectos inhibidores contra el Ras en las células cancerígenas normales. A partir de los datos experimentales del equipo de investigación y desarrollo, está claro que los efectos citotóxicos de Antroquinonol ® sobre las células cancerígenas y el nivel de expresión de Ras en las células cancerígenas tienen una correlación positiva. Este resultado también sugiere el amplio espectro que ofrece el Antroquinonol® para la investigación clínica del cáncer.

IV. Inhibición simultánea de las actividades de Ras y GTPase por Antroquinonol® El RAS provoca la cancerización a través de la actividad de FTase (farnesiltransferasa). La GTPase es un proto-oncogén similar en estructura al gen RAS, que causa cancerización por la actividad de GGTase.

Comparación de las estructuras espaciales de FTase y GGTase

4

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

Comparación de las estructuras espaciales de FPP y GGPP

Antroquinonol®, a diferencia de los FTI generales (inhibidores de la farnesiltransferasa), no solo puede impedir la actividad del RAS inhibiendo la FTasa sino que también puede impedir la actividad de otro gen RAS GTPase inhibiendo la GGTase.

Antroquinonol® inhibe simultáneamente las actividades de Ras y GTPase

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c a p í t u l o 1 : e f e c t o s fa r m a c o ló g i c o s d e a n t r o q u i n o n o l ®

V. Investigación sobre la citoxicidad de Antroquinonol® contra las células cancerígenas La prueba de línea celular de Antroquinonol® muestra que Antroquinonol® es eficaz contra un gran número de células cancerígenas (incluidos tumores cerebrales, linfoma, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de recto, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, etc.) y sugiere que sus efectos citotóxicos no producen toxicidad sistémica para tejidos y células normales. Por lo tanto, se puede esperar que Antroquinonol® se convierta en un fármaco terapéutico central para la investigación clínica del cáncer.

6

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

Como se muestra en la figura siguiente, Antroquinonol® no provoca toxicidad sistémica para los tejidos y las células normales.

7

2 E x p r e s i ó n fa r m a c o c i n é t i CA de Antroquinonol®

Antroquinonol® alcanza su concentración sanguínea máxima en un promedio de 2.5 horas después de la administración oral y regresa a la línea base en un promedio de ocho a diez horas. El metabolismo se excreta por la orina y los metabolitos no se encuentran en las heces.

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3 p r u eb a d e e f i c a c i a y s e g u r i d a d fa r m a c é u t i c a de Antroquinonol®

I. Resultados parciales de pruebas farmacológicas a. Prueba de eficacia de Antroquinonol® en la supresión del adenocarcinoma pulmonar (A549)

De la figura anterior, se entiende que existe una correlación positiva entre la dosificación de Antroquinonol® administrado por vía oral y sus efectos inhibidores sobre el adenocarcinoma pulmonar. Cuanto mayor es la dosis, más acentuados son los efectos inhibitorios sobre el tamaño del tumor.

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c a p í t u l o 3 : p r u e b a d e e f i c a c i a y s e g u r i d a d fa r m a c é u t i c a d e a n t r o q u i n o n o l ®

b. Prueba de eficacia de Antroquinonol® en la inhibición del cáncer de pulmón de células grandes (NCI-H460)

A partir de la figura anterior, se entiende que existe una correlación positiva entre la dosificación de Antroquinonol® administrado por vía oral y sus efectos inhibidores sobre el cáncer de pulmón de células grandes. Cuanto mayor es la dosis, más acentuados son los efectos inhibitorios sobre el tamaño del tumor.

c. Prueba de eficacia de Antroquinonol® en la inhibición del cáncer de mama

De la figura anterior, se entiende que existe una correlación positiva entre la dosificación de Antroquinonol® administrado por vía oral y sus efectos inhibidores sobre el cáncer de mama. Cuanto mayor es la dosis, más acentuados son los efectos inhibitorios sobre el tamaño del tumor.

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E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

d. Antroquinonol® podría aliviar el dolor óseo causado por el cáncer

De la figura anterior, se entiende que existe una correlación positiva entre la dosificación de Antroquinonol® administrado por vía oral y el umbral de dolor óseo por cáncer. Cuanto mayor es el valor del umbral, mayor es el grado de dolor tolerable.

e. Antroquinonol® podría suprimir la metástasis en el cáncer de mama y próstata

En el Grupo 1, el vehículo (aceite de maíz) se administró por vía oral en 20 ml/kg por día. Al grupo 2 se le inyectó ácido zoledrónico (un tratamiento de metástasis de cáncer y hueso) 0,1 mg/kg los días 1 y 14. A los grupos 3, 4 y 5 se les administraron por vía oral 30, 60 y 90 mg/ kg por día, respectivamente, durante 25 días consecutivos. Los resultados encontraron que las metástasis osteolíticas de los cánceres de mama y próstata estaban claramente suprimidas.

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c a p í t u l o 3 : p r u e b a d e e f i c a c i a y s e g u r i d a d fa r m a c é u t i c a d e a n t r o q u i n o n o l ®

II. Resultados de la prueba de seguridad a. Prueba de seguridad administrada oralmente en humanos • Prueba de administración oral repetida con duración de 90 días: Antroquinonol ® debe administrarse por vía oral a voluntarios sanos de forma regular todos los días durante 90 días consecutivos en dosis de seis gotas por la mañana y tres por la noche.

Conclusiones del estudio clínico: 1. A 31 sujetos sanos se les administró Antroquinonol® por vía oral durante 90 días, pero no hubo ningún efecto en los valores de la prueba bioquímica de los sujetos.

2. Después de 90 días de administración oral a los sujetos, sus triglicéridos disminuyeron claramente, y sus valores de P fueron de 0.0029 (una diferencia estadísticamente significativa de P <0.05).

Prueba de dosis repetidas de 90 días

b. Prueba de 28 días de toxicidad animal • Prueba de dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en Inglés: Maximum Tolerated Dose) en cobayas y perros Beagle Resultados de la prueba: dosis máxima tolerada de cobayas y perros Beagle > 100 mg/kg por día • La administración en los perros Beagle y cobayas fue realizada usando un método de escalada de dosis durante 28 días.

Resultados de la prueba: No se observaron hallazgos toxicológicos cuando la dosis fue de 30 mg/kg.

A 100 mg/kg por día, no se observó toxicidad sistémica.

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E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

c. Prueba de toxicidad animal a 90 días • Método de prueba: se administraron dosis repetidas a las cobayas durante 90 días.

Resultados de la prueba: No se observaron hallazgos toxicológicos durante la administraron repetida de 30 mg/kg.

A 100 mg/kg por día, no se observó toxicidad sistémica.

• Método de prueba: Perros Beagle que recibieron dosis repetidas durante 90 días.

Resultados de la prueba: No se observaron hallazgos toxicológicos durante la administraron repetida de 100 mg/kg.

A 100 mg/kg por día, no se observó toxicidad sistémica.

d. Prueba de seguridad farmacológica • Antroquinonol® se administró por vía oral en dosis de 0,30 y 100 mg/kg por día, y se realizaron pruebas de toxicidad en el sistema nervioso central, el sistema respiratorio y el sistema cardiovascular.

Resultados de la prueba: No se observó toxicidad obvia en dosis administradas por vía oral de 100 mg/kg por día.

• Antroquinonol® se administró por vía oral a animales gestantes a 0,20, 40 y 80 mg/kg por día, y se realizó una prueba de toxicidad embrionaria/fetal.

Resultados de la prueba: No se observó toxicidad obvia en dosis administradas por vía oral de 80 mg/kg por día.

e. Prueba de genotoxicidad • Prueba AMES: prueba la mutagenicidad de TA98. Detecta la toxicidad y las mutaciones que pueden tener diferentes productos químicos.

Resultados de la prueba: No se pudo observar un aumento obvio en el número de colonias mutantes revertidas. (No hay efectos en la mutación genética) • Prueba de micronúcleos: Prueba si las sustancias son dañinas para las células biológicas mediante el principio de la inducción de micronúcleos.

Resultados de la prueba: No hubo micronúcleos claramente inducidos, ni ninguna posibilidad de mutación causada por material genético ni formación de micronúcleos debido a daño cromosómico.

• Prueba de aberración cromosómica: Detecta anormalidades cromosómicas en las células ováricas.

Resultados de la prueba: No hubo posibilidad de causar anormalidad cromosómica.

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f. Progreso de la investigación clínica de Antroquinonol®

III. Examen de solicitud para la aprobación de nuevos medicamentos a. Lista de datos farmacológicos que se deben enviar al solicitar la aprobación de nuevos fármacos por parte de la FDA

Título del estudio

especies

Evaluar la actividad citotóxica en líneas celulares cancerígenas

In vitro

Para determinar la acción del fármaco de Antroquinonol®

In vitro

Evaluar la eficacia contra el carcinoma pulmonar

NOD ---- SCID

Efectos del Antroquinonol® en los estados conductuales y fisiológicos de cobayas Efectos sobre la respiración de las cobayas y el volumen tidal

Rata SD

Efectos en la presión arterial, frecuencia cardíaca y ECG

Perro Beagle

Actividad de enlace con el canal de Iones hERG

In vitro

Obtener la biodisponibilidad en cobayas

Ratas CD-1

Obtener datos de absorción en los principales órganos de cobayas

Ratas CD-1

Evaluar la capacidad de las enzimas CYP450

In vitro

Estudiar el metabolismo y la excreción de cobayas en movimiento

Ratas SD

Comparación entre especies cruzadas de metabolitos

Rata in vitro, rata, perro, humano

14

Rata SD

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

b. Lista de datos toxicológicos que se deben presentar al solicitar la aprobación de nuevos medicamentos por parte de la FDA Título del estudio

especies

Evaluar la dosis máxima tolerada (MTD) de sustancia farmacológica en cobayas

Rata SD

Evaluar la dosis máxima tolerada (MTD) de sustancia farmacológica en perros

Perro Beagle

Encontrar las toxicidades y NOAEL y para obtener datos toxicocinéticos

Rata SD

Encontrar las toxicidades y NOAEL y obtener datos toxicocinéticos

Perro Beagle

Evaluar el potencial clastogénico para inducir reticulocitos micronucleados en cobayas

Ratas BALB/c

Evaluar el potencial mutagénico en Salmonella typhimurium

In vitro

Evaluar el potencial de aberración cromosómica en células CHO

In vitro

Encontrar cualquier toxicidad embriofetal y teratogenicidad en cobayas

Rata SD

Estudio de toxicidad de la dosis repetida oral de cuatro semanas (Gavage) en cobayas

Rata SD

Estudio de toxicidad de dosis repetidas oral (Gavage) de cuatro semanas en perros Beagle

Perro Beagle

Estudio de toxicidad de dosis repetidas durante 90 días con sonda oral (Gavage) en cobayas

Rata SD

Estudio de toxicidad de dosis repetidas durante 90 días con sonda oral (Gavage) en perros Beagle

Perro Beagle

Iv. Fase I Resultados clínicos de Antroquinonol® El 14 de mayo de 2010, Antroquinonol® fue aprobado por la FDA de EE.UU. y el Departamento FDA de Salud de Taiwán, para ello, se realizaron en el Hospital General de Veteranos de Taipéi en Taiwán los ensayos clínicos de fase I para cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). En marzo de 2013, se completaron con éxito los ensayos clínicos de fase I. Los datos relevantes de los ensayos clínicos ya se presentaron a la USFDA en 2013 y los procedimientos se han seguido completamente.

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c a p í t u l o 3 : p r u e b a d e e f i c a c i a y s e g u r i d a d fa r m a c é u t i c a d e a n t r o q u i n o n o l ®

El propósito de los ensayos clínicos de fase I de Antroquinonol® Propósito principal: Evaluar y determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en Inglés: Dose Limiting Toxicity) de Antroquinonol®.

Propósito secundario: Investigar la eficacia de Antroquinonol® contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas resistente a los medicamentos cuando la farmacocinética y la terapéutica convencional son ineficaces.

Método de prueba: Se adoptó un método de prueba abierto, no aleatorio, escalado en dosis, controlado con placebo.

Sujetos de prueba: • Número y raza: 13 pacientes (7 hombres, 6 mujeres), asiáticos • Edad: Promedio de 61.1 ± 12.3 años, rango de 43-86 años.

• Altura: 159.76 ± 9.82 cm, rango de 143.0-172.0cm • Peso: 64.57 ± 11.00kg, rango de 45.7-79.2kg • Índice de masa corporal (IMC): 25.214 ± 3.240 kg/m2 • Los 13 pacientes han sido diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV. Método de prueba: Cinco pacientes se colocaron en el grupo de escalado de dosis (50, 100, 200, 300, 450 mg por grupo por día, un paciente por cada dosis) y ocho pacientes se dividieron en grupos de dosis estándar (tres pacientes recibieron 450 mg por día y cinco pacientes recibieron 600 mg por día).

Resultados principales de la prueba: Ni los pacientes en los grupos de escalado de dosis (50, 100, 200, 300 mg por día) ni los de dosis estándar (450, 600 mg por día) mostraron una clara toxicidad limitante de la dosis (DLT).

En conclusión, está claro que no hay datos de dosis confiables (la MDT es superior a 600 mg por día) y Antroquinonol® demuestra buena seguridad y tolerancia.

Análisis de Efectividad: De entre los pacientes, el 002-0601 recibió dos semanas de tratamiento, después de lo cual el diámetro del tumor del paciente disminuyó de 41 mm a 31 mm al final del estudio.

Tres pacientes, el 001-0301, 001-0604 y 002-0605 mantuvieron condiciones estables después de tres meses consecutivos de administración oral.

16

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

v. Datos de la administración oral a 198 pacientes en Taiwán Investigadores de muchos países observaron y estudiaron los efectos terapéuticos de Antroquinonol® después de la administración oral a un total de 198 pacientes asentados en Taiwán, EE. UU., Sudeste Asiático y otras regiones. Como se muestra en la tabla a continuación, los ensayos clínicos mostraron casos en los que el cáncer de pulmón, el cáncer de hígado, el cáncer de próstata, el cáncer de vesícula biliar y el mieloma múltiple se curaron por completo. tipo de cáncer

número de pacientes

Remisión

remisión parcial

desaparición de metástasis

mejora (%)

Cáncer de pulmón

120

3

71

3

64

Cáncer de hígado

31

2

18

1

68

Cáncer de mama

10

0

6

4

100

Cáncer de próstata

6

1

2

3

100

Cáncer de páncreas

4

0

3

0

75

Cáncer de colon

5

0

3

1

80

Cáncer de riñón

4

0

3

0

75

Cáncer de vesícula biliar

4

1

0

0

25

Mieloma múltiple

2

1

1

0

100

Cáncer uterino

2

1

1

0

100

Cáncer de ovario

2

1

1

0

100

Cáncer de vejiga

2

1

1

0

100

Linfoma

2

0

2

0

100

Tumor cerebral

3

0

3

0

100

Mesotelioma

1

0

1

0

100

198

8

119

12

70

TOTAL

17

c a p í t u l o 3 : p r u e b a d e e f i c a c i a y s e g u r i d a d fa r m a c é u t i c a d e a n t r o q u i n o n o l ®

vi. Agenda para los ensayos clínicos internacionales conjuntos de Antroquinonol® a. Plan de Prueba Clínica de Antroquinonol® contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas

b. Plan de ensayos clínicos de Antroquinonol® contra diversos tipos de cáncer

18

4 r e s u m e n d e l a s v e n ta j a s d e antroquinonol® como producto

Para resumir lo que hemos afirmado en cada capítulo hasta el momento, resulta que aproximadamente el 30% de los tumores malignos humanos están relacionados con mutaciones en el gen RAS. En la vía de transducción de señal celular, RAS activa quinasas, que regulan principalmente la transcripción génica y la proliferación y diferenciación celular. Por lo tanto, existe una relación entre RAS y la supervivencia, proliferación, difusión y generación de los vasos sanguíneos de las células tumorales.

Recientemente, el equipo de investigación y desarrollo demostró claramente que Antroquinonol® desempeña un rol clave como inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) en las células cancerígenas.

Al inhibir la actividad de la farnesiltransferasa (FTasa), Antroquinonol® inhibe directamente la transmisión de información importante que conduce a la proliferación de células cancerígenas a los elementos que impulsan al gen Ras, lo que lleva a la muerte de las células cancerígenas.

Con respecto a esta tecnología, China lidera el mundo en el tratamiento del cáncer porque ya ha completado los ensayos clínicos de fase I de la USFDA. Actualmente, no hay compañías farmacéuticas en el mundo que obtengan la aprobación de la USFDA para la investigación y el desarrollo de medicamentos FTI contra el cáncer.

Sin embargo, ya se ha demostrado a través de múltiples pruebas de laboratorio que Antroquinonol® tiene efectos citotóxicos en varios tipos de células cancerígenas.

En estudios de respuestas fisiológicas después de la administración oral de fármacos clínicamente estudiados que contienen Antroquinonol ®, a excepción de vómitos y diarreas, actualmente no se han observado otros efectos secundarios cuando se toma Antroquinonol ®.

A partir de varias pruebas de investigación y datos testados, está claro que se puede esperar que Antroquinonol® se convierta en el primer agente anticancerígeno de FTI capaz de aprobar los ensayos clínicos.

19

5

distribución mundial

I. Patentes de Antroquinonol® Patentes oficiales adquiridas por países en todo el mundo

país donde se adquirió la patente

objetivo de la patente Aplicación de compuestos del extracto de Antrodia camphorata para la supresión del crecimiento de células tumorales

Taiwán, China, Japón

Extractos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

Taiwán, China, EE. UU., UE, Canadá, Japón, Corea del Sur, Nueva Zelanda, Australia, Malasia, Singapur, Vietnam, Filipinas, Indonesia, Tailandia, India, Sudáfrica, Argentina, Brasil, PCT, GCC

Extractos de ciclohexenona

Taiwán

Extractos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata usados para tratar enfermedades autoinmunes

Taiwán, Japón, China, EE. UU., Corea del Sur, Alemania, Brasil, Reino Unido, Francia, UE

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, China, Japón, EE. UU., Corea del Sur, Francia, Reino Unido Camphorata para la protección hepática Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata utilizado para aliviar la fatiga fisiológica

Taiwán, China, Japón, EE. UU.

20

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, China, Japón, EE. UU., Corea del Sur, Alemania, Francia, Reino Unido Camphorata utilizado para la inhibición del virus de la hepatitis B Un nuevo compuesto aislado de extractos de Antrodia Camphorata

Taiwán, China, Japón, EE. UU., Corea del Sur, Alemania, Francia, Reino Unido, India, UE

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata utilizado para tratar el cáncer de páncreas

Taiwán, EE. UU., China, Alemania

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, EE. UU., China, Alemania Camphorata usado para tratar el osteosarcoma Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, EE. UU., China, Alemania Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer de estómago Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, EE. UU., China, Alemania Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer de vejiga Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, EE. UU., China, Alemania Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer de orales Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, EE. UU., China, Alemania Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer de colorrectal Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, EE. UU., China, Alemania Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer de ovario Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, EE. UU., China, Alemania Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de linfoma Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Taiwán, EE. UU., China, Alemania Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer de piel xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Estados Unidos

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Taiwán, GCC, Irán

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Taiwán, EE. UU., México, Argentina

21

capítulo 5: d i s t r i b u c i ó n m u n d i a l

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Irán, Venezuela, Bangladesh

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Pakistán, PCT, GCC

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Taiwán, EE. UU., PCT

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Estados Unidos

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Estados Unidos

Métodos y composiciones para tratar el dolor óseo causado por cáncer

Estados Unidos, Canadá

Métodos y composiciones para tratar la aterosclerosis cardiovascular

Estados Unidos

ii. Lista de patentes en Asia

Número

nombre de la patente

región

número de patente

1

Combinaciones que inhiben eficazmente el crecimiento de células de cáncer de próstata humano

tw

I283581

2

Aplicación de compuestos de Antrodia Camphorata Extractos para la inhibición del crecimiento de células tumorales

tw

I302834

3

Extractos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

tw

I330528

4

Un nuevo compuesto aislado de extractos de Antrodia Camphorata

tw

I335314

5

Método para cribar agonistas del receptor de hígado X (LXR)

tw

I344489

6

Extracto de ciclohexenona

tw

I361687

7

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata usado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer colorrectal

tw

I369212

8

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de linfoma

tw

I379678

9

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer de vejiga

tw

I379685

22

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

10

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer de piel

tw

I379679

11

Aplicación de compuestos de extractos de Camphorato de Antrodia para inhibir el crecimiento de células tumorales

CN

ZL200710001559.6

12

Extracto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

CN

ZL200710004235.8

13

Extracto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

CN

ZL200710136264.X

14

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata para la protección hepática

CN

ZL200710147792.5

15

Método para preparar ciclohexenona y su aplicación

CN

ZL200710126805.0

16

Compuesto de ciclohexenona Antrodia Camphorata utilizado para la inhibición del virus de la hepatitis B

CN

ZL200710140281.0

17

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de cáncer de páncreas

CN

ZL200910171063.2

18

Un nuevo compuesto aislado de extractos de Antrodia Camphorata

CN

ZL200710167420.9

19

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata utilizado para inhibir el crecimiento de células tumorales de osteosarcoma

CN

ZL200910171064.7

20

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata usado para tratar enfermedades autoinmunes

CN

ZL200710129871.3

21

Un nuevo compuesto aislado de extractos de Antrodia Camphorata

jp

5014959

22

Aplicación de compuestos de extractos de Antrodia Camphorata para inhibir el crecimiento de células tumorales

jp

5019946

23

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata utilizado para aliviar la fatiga fisiológica

jp

5106935

24

Compuesto de ciclohexenona Antrodia Camphorata utilizado para la inhibición del virus de la hepatitis B

jp

5085222

25

Extracto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

jp

5085186

23

capítulo 5: d i s t r i b u c i ó n m u n d i a l

26

Un nuevo compuesto aislado de extractos de Antrodia Camphorata

KR

10-----0897988

27

Extracto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

KR

10-----011616

28

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata usado para la protección hepática

KR

10-----1069959

29

Compuesto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata usado para tratar enfermedades autoinmunes

KR

101150046

30

Extracto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

PH

12008000003

31

Extracto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

my

MY-----144944----A

32

Extracto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

vn

22850

33

Extracto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

id

ID P0027626

34

Extracto de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

sg

144815

región

número de patente

iii. Lista de patentes en occidente Número

nombre de la patente

1

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y su aplicación

us

7,342,137

2

Nuevos compuestos de Antrodia Camphorata

us

7,385,088

3

Inhibición del virus de la hepatitis B por compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

us

7,411,003

4

Compuestos antifatiga de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

us

7,468,392

5

Compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata para tratar enfermedades autoinmunes

us

7,501,454

6

Compuestos de protección hepática del tipo ciclohexenona de Antrodia Camphorata

us

7,456,225

7

Composición y método de preparación para suprimir eficazmente el crecimiento de las células de cáncer de próstata y la hiperplasia prostática

us

7,749,546

24

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

8

Inhibición de la supervivencia del cáncer de páncreas por compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

US

12 / 832,548

9

Métodos y composiciones para tratar el cáncer de pulmón

us

13/0703080

10

Nuevos compuestos de Antrodia camphorata

Uk

2453808

11

Compuestos de tricotecenos macrocíclicos para inhibir el crecimiento de células cancerígenas

uk

GB2453005

12

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y aplicación de los mismos

Uk

GB2450189

13

Compuestos de protección hepática del tipo ciclohexenona de Antrodia Camphorata

uk

GB2450190

14

Inhibición del virus de la hepatitis B por compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata

Uk

GB2490949

15

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y su aplicación

ua

Bull No.1

16

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y aplicación de los mismos

fr

2917407

17

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y aplicación de los mismos

ru

2422431

18

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y aplicación de los mismos

ep

1942093

19

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y su aplicación

ca

2.618.271

20

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y su aplicación

nz

564913

21

Nuevos compuestos de Antrodia Camphorata

de

10 2008 009 039

22

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y su aplicación

za

2008/00150

23

Nuevos compuestos de ciclohexenona de Antrodia Camphorata y su aplicación

au

2008200063

25

6 antroquinonol® r e s u m e n d e va r i o s c a s o s c l í n i c o s 2015/04/09

Experiencias de 198 Pacientes con Cáncer Quienes Han Tomado Antroquinonol® Investigadores de varios países (Taiwán, E.E. U.U., la región del Sudeste de Asia, etc.) observaron un estudio de los efectos terapéuticos en 198 pacientes quienes fueron administrados oralmente concentraciones altas de extractos conteniendo Antroquinonol®. Después de tomar Antroquinonol®, los pacientes experimentaron casos de recuperación de cáncer de pulmón, de cáncer del hígado, de cáncer de la próstata, de cáncer de la vesícula, y de la mieloma múltiple.

Dentro de estos 198 casos, 8 pacientes estuvieron en remisión, 119 estuvieron en remisión parcial, 12 estuvieron en remisión a causa de una metástasis y la tasa de mejoramiento total fue de 70%.

tipo de cáncer

No. de pacientes que tomaron antroquinonol®

remisión

remisión parcial

remisión causa de metástasis

mejoramiento (%)

Cáncer de Pulmón

120

3

71

3

64

Cáncer de Hígado

31

2

18

1

68

Cáncer de Seno

10

0

6

4

100

Cáncer de Próstata

6

1

2

3

100

Cáncer de Páncreas

4

0

3

0

75

Cáncer de Colon

5

0

3

1

80

Cáncer de Riñón

4

0

3

0

75

26

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

caso clínico no. 1

Cáncer de pulmón La historia del señor Tu, 60 años de edad [ocupación] presidente de Farglory Group en Taiwán]

El Sr. T., es el presidente de una compañía de seguros de vida muy exitosa conocida como Farglory Group en Taiwán. En un examen médico periódico que se le realizó al Sr. T., los marucadores tumorales demostraron valores anormales del CEA de 15ng/dl (valores estándares son 5ng/dl).Por lo tanto, la clínica se decidió a conducirle exámenes médicos todos los meses aunque no hubieran anomalías en particular.

Después de seis meses, la examinación médica (que se condujo el junio del 2006) encontró que los niveles del CEA de los marcadores tumorales se estaban elevando intermitentemente, así que fue introducido a un hospital en Taipéi.

Ahí fue donde al recibir los resultados se sus rayos X, el Sr. Tu. fue diagnosticado con cáncer de pulmón.

Después de haber sido diagnosticado con cáncer de pulmón, se le tuvo que practicar una cirugía de emergencia y al abrir el pecho del paciente (además de encontrar dos tumores de dos centímetros), el doctor encontró una metástasis en el lóbulo del pulmón izquierdo y en la pleura, así que el doctor le dijo a su familia que el Sr. Tu. tenía pocos meses de vida.

Después de la cirugía en julio del 2016, el Sr. Tu. comenzó con la quimioterapia. Durante el tratamiento, el Sr. Tu. se mantuvo positivo y recibió el apoyo de sus amigos y de sus compañeros de trabajo. El Sr. Tu mantuvo su enfermedad bajo control con el tratamiento del doctor.

Después de un tiempo, el Sr. Tu. se sometió a una terapia molecular por un año y medio y se pudo controlar el cáncer. Sin embargo, los niveles del marcador tumoral CEA cambiaban intensivamente y se dieron cuenta que el cáncer no estaba bajo control.

27

c a p í t u l o 6 : r e s u m e n d e va r i o s c a s o s c l í n i c o s

Los estudios del Señor Tu

28

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

En el 2008, el Sr. Tu. comenzó a tomar el extracto de Antroquinonol® con concentraciones altas que el doctor de su amigo le introdujo, el cual es formulado por GoldenBiotech®.El Sr. Tu. continuó tomando el extracto de Antroquinonol® con concentraciones altas y en poco tiempo notó un mejoramiento en sus chequeos mensuales. Un año después, el 21 de Julio del 2009, las células cancerígenas dejaron de aparecer y otros exámenes demostraron que su condición se había estabilizado.

En aproximadamente 9 meses después de tomar el extracto de Antroquinonol® en concentraciones altas todos los días, los marcadores de tumor cayeron continuamente a un nivel de 5ng/dl por 6 meses.

29

c a p í t u l o 6 : r e s u m e n d e va r i o s c a s o s c l í n i c o s

El Señor Tu visita las fiesta que GoldenBiotech® organiza para sus clientes al fin de año.

30

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

caso clínico no. 2

Cáncer de hígado con metástasis en pulmón La Señora Qiu, 70 años de edad.

La Sra. Qui tomó concentraciones altas de Antroquinonol® y superó su cáncer, así que nosotros recibimos una carta de su hija quien quiso compartir esa experiencia La Sra. Qiu concedió compartir su historia como paciente de tratamiento diálisis contra la diabetes; en su primera examinación un tumor grande de 8 pulgadas fue descubierto en su hígado. Después que un doctor famoso que su hija encontró le removió el tumor en una cirugía, una examinación periódica que ocurrió tres meses después la cirugía la encontró en buenas condiciones.

Sin embargo, cuatro meses después células cancerosas fueron encontradas en los pulmones.

Carta de agradeciemiento

31

c a p í t u l o 6 : r e s u m e n d e va r i o s c a s o s c l í n i c o s

La confirmación del hospital de la metástasis en los pulmones del cáncer de hígado el 2 de mayo 2011.

Después de consultar con el doctor, la Sra. S decidió cubrir todos los gastos para tomar Nexavar, un tratamiento de terapia dirigida molecular contra el cáncer de hígado. Los gastos llegaron a 5200 USD por mes (aproximadamente 52,000 JPY).

Según los datos, se esperaba que Nexavar solo extendiera su vida por tres meses, pero no había otros tratamientos.

Despues de utilizar Nexavar por seis semanas, un rayo X hecho en sus pulmones encontró células cancerosas pequeñas como puntas.

Confirmación de células cancerosas después de tomar Nexavar, una terapia dirigida molecular en el 11 de junio del 2011

(Después de tomar concentraciones altas de Antroquinonol® desde el 10 del 2011) Confirmación de la desaparencia de células cancerosas el 3 de agosto del 2011.

32

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

caso clínico no. 3

Cáncer de páncreas La Señora W, 50 años de edad

Agosto 18th, 2012. La paciente tuvo un chequeo en el Centro Hospital de una Universidad en Taiwán.

Los resultados de un ultrasonido abdominal encontró que el ducto pancreático se había expandido.

Durante la examinación médica, eldoctor sospechó que se debía a una enfermedadpancreática debido a que la pacientepadecía de dolores estomacales pormucho tiempo. El doctor sugirió un CT abdominal.

33

c a p í t u l o 6 : r e s u m e n d e va r i o s c a s o s c l í n i c o s

Sin embargo, el CT abdominal no encontró ninguna anormalidad.

El 18 de Agosto del 2012, los resultados de dos examinaciones fueron inconsistentes, así que el doctor sugirió un CT pancreático.

Hospital en una Universidad en Taiwán16 de agosto del 2012

34

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

Durante el examen médico, el doctor sospechaba que el paciente tenia una enfermedad pancreática debido al dolor que la paciente tenía en el estómago durante mucho tiempo. El doctor realizó otros estudios más precisos, como un examen de TC abdominal.

Resultados de la examinación que se practicó el 12 de octubre: 1 Expansión de los ductosbiliar y pancreática 2 Hígado, bazo, páncreas, y riñón 3 Ganglio linfático para aorticaabdominal 4 Ascitis Los cuatro cambios patológicos asociados concáncer de páncreas no fueron encontrados.

Así que las otras examinaciones que seiban a conducir fueron canceladas, con unaexaminación médica planeada para seis mesesdespués.

35

c a p Ă­ t u l o 6 : r e s u m e n d e va r i o s c a s o s c l Ă­ n i c o s

36

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt Ă­ f i c a : La eficacia del antroquinonol

Registro del examen mĂŠdico

37

c a p í t u l o 6 : r e s u m e n d e va r i o s c a s o s c l í n i c o s

Agosto 21 Resultados del CT pancreático: Fue encontrado que la parta distal del ducto pancreático principal había expandido.

El doctor sugirió una examinación medico mas preciso aun. En el 3 de septiembre, una examinacion EUS (ultrasonido endoscópico) fue conducido en el tracto mayor gastrointestinal.

38

E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

3 de Septiembre Resultados del EUS: Una masa de 6.5 mm y una distención del ducto pancreático mayor fueron encontrados.

Resultados de la examinación médica: sospecho de tumor pancreático.

39

c a p í t u l o 6 : r e s u m e n d e va r i o s c a s o s c l í n i c o s

El doctor decidió que era necesario que la paciente fuera hospitalizada, que comenzara tratamiento y que se sometiera a examinaciones mas precisos, MRCP y EUS-FNA. Sin embargo, la paciente tenia que ir a EE.UU. en septiembre, asi que fue hospitalizada al comienzo de octubre.

Después de una introducción de una amistad, ella comenzó tomar extractos con concentraciones altas conteniendo Antroquinonol® durante su estadía en EE.UU.

El médico decidió que era necesario que el paciente fuera hospitalizado y que comenzara el tratamiento y se sometiera a exámenes precisos, Sin embargo, la paciente tuvo que ir a EE. UU. en septiembre, por lo que debía ser hospitalizada a principios de octubre.

Registro del examen médico 13 días desde de que tomó Antroquinonol®

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E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

10/12 Resultados del MRCP & 10/15 Registro del examen médico 10/12 marca 35 días desde que el paciente tomó Antroquinonol®

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c a p í t u l o 6 : r e s u m e n d e va r i o s c a s o s c l í n i c o s

1 de Octubre del 2012 (Día 23 desde que tomaba extractos con concentraciones altas conteniendo Antroquinonol® ) La paciente regreso a su país y después de consultar con su doctor, ella se iba someter a una examinación MRCP (Magnetic Resonance Colangiopancreatography por sus siglas en ingles).

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caso clínico no. 4

Cáncer de páncreas El Señor H.

- El Sr. H, manager de la Institución A. Financiera, descubrió que su páncreas tenia anomalías durante una examinación de salud. Sin embargo, cuando fue a su doctor, le dijo que era benigno, y que luego hubiera otro chequeo. Sin embargo, basado a la experiencia del mejor amigo del Sr. H, el sintió que la diagnosis fue demasiado optimista. Sintiendo que debería hacerse tratar con cuidado, sea benigna o maligna, el tomo atribuciones y comenzó tomar concentraciones altas de Antroquinonol® , y cuando fue al Hospital T., ellos recomendaron una examinación aún mas comprensiva.

- Un mes después, la examinación médica y los exámenes confirmaron que el tenía cáncer de páncreas etapa terminal. El doctor preparó para la cirugía enseguida y descubrió un tumor cerca de una arteria. Hubiera sido peligroso para un doctor que continuara la cirugía forzadamente, así que la continuación de la cirugía fue declarada ser difícil. El paciente decidió tomar concentraciones altas de Antroquinonol® . Hasta hoy en día, el Sr. H. ha estado tomando extractos de Antrodia camphorata por ocho meses. Su cuerpo está mucho mejor, y él va a su trabajo todos los días como normalmente lo hacía.

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7 m e j o r a m i e n t o a n t e s d el t r ata m i e n t o c o n t r a el c á n c e r

caso clínico no. 5

Cáncer oral El Señor A. - El Sr. A., gerente de una empresa en Taiwán, tenía cáncer oral con metástasis en la tiroides y un tumor con un tamaño similar al de una moneda de 100 pesos y otro tumor de a lo menos 2 centímetros se había pasado a la tiroides.

- Dos semanas antes de que el doctor tuviera que practicar la cirugía, su compañero le recomendó que tomara concentraciones altas de Antroquinonol® . Después del desayuno, lonche, y cena (el cual es el método de tomar Antroquinonol®).

- También le sugirió que ingiriera una gota diluida en agua tibia de Antroquinonol® en su boca por cinco a ocho minutos. Además, él tomaría una gota mas.

Después que pasaron dos semanas, mientras se preparaba para la quimioterapia y la cirugía, una examinación encontró que la condición de su membrana mucosa en boca había mejorado, el tumor había desaparecido, y hasta el tumor en su cuello había casi desaparecido. El Sr. A estaba muy feliz mientras le dijo a su enfermera, “Sin querer ingerí mi tumor.”

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caso clínico no. 6

Cáncer de pulmón

Mr. M. W.

- El paciente desarrolló cáncer de pulmón de aproximadamente cinco centímetros, por lo que el paciente tomó seis gotas de extracto de Antrodia Camphorata todos los días durante seis meses. El médico cooperó reduciendo la dosis del paciente de la medicación de terapia molecular dirigida, y el tumor se redujo a 1.8 centímetros.

- Debido a que la quimioterapia tiene efectos secundarios graves que el paciente desea evitar, después de considerarla, el paciente suspendió la quimioterapia.

Ahora solo toma Antrodia Camphorata (Antroquinonol®) y se está recuperando.

caso clínico no. 7

Cáncer de hígado etapa III y fibrosis El Sr. Taso, 65 años de edad

- El paciente tuvo tres rondas de embolización de la arteria hepática.

- Los niveles de alfafetoproteína fueron 1360 ng / ml.

- Tomó 6-10 gotas al día de cápsulas que contenían Antrodia Camphorata en polvo y 2% de Antroquinonol® (500 mg).

- Después de tres meses, los valores numéricos cayeron a 12 ng / ml y su fibrosis mejoró.

- Después de seis meses, los valores numéricos cayeron a 4.5 ng / ml y su

fibrosis se curó completamente.

- En tres años, su cáncer de hígado no ha vuelto a aparecer, y toma 4 cápsulas de Antrodia Camphorata todos los días

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c a p í t u l o 7 : m e j o r a m i e n t o a n t e s d e l t r ata m i e n t o c o n t r a e l c á n c e r

caso clínico no. 8

Cáncer de hígado en estadío II

EL Señor Yang, 53 años de edad - El paciente tomó concentraciones altas de Antroquinonol® todos los días.

- Continuó tomando Antroquinonol® y seis meses después, ¡su condición mejoró!

- Después, él tomó Antrodia Camphorata conteniendo Antroquinonol® periódicamente.

caso clínico no. 9

Cáncer terminal de hígado con metástasis Sra. Yuan

- La paciente tenía cáncer de hígado con metástasis, también padecía de dolor en todo el cuerpo e hinchazón en las manos, por lo que su médico sugirió quimioterapia.

- Después de tomar extractos que contienen Antroquinonol® (180 mg), 30 días después, el dolor y la hinchazón desaparecieron.

- El médico pospuso la quimioterapia por un mes y después de tomar concentraciones altas de Antroquinonol® durante 30 días, el médico pospuso la quimioterapia por un mes más.

- Ella ha estado tomando extractos que contienen Antroquinonol® durante tres meses y está estable.

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caso clínico no. 10

Cáncer de hígado en etapa final Sra. Jian, 68 años de edad

- La paciente tiene cáncer de hígado en estadio IV con metástasis de abdomen y cráneo; ella fue admitida en un hospicio.

- Tomó extractos que contenían Antroquinonol® (180 mg) y su estado mejoró en la primera semana de consumo.

- En la segunda semana de ingesta, su condición se estabilizó, y actualmente se encuentra en su tercera semana de consumo.

- Su dolor está bajo control y su estado de ánimo es bueno.

- Le hicieron una cirugía en el hígado y mantiene su condición bajo control con extractos que contienen Antroquinonol®.

- Ella ha tomado extractos que contienen Antroquinonol® durante cuatro meses; su situación es buena y su condición está estabilizada.

caso clínico no. 11

cáncer de vesícula biliar con metástasis hepática Sr. Su, 63 años de edad

- El paciente estaba recibiendo tratamiento de cáncer de radiación.

- Desde el 2007, tomó Antrodia Camphorata en polvo durante seis meses.

- También tomó Rasle (que contiene concentraciones medias de Antroquinonol ®) durante un año.

- Tomó 120 mg de extractos que contienen Antroquinonol® al día durante tres meses.

- Tomó 250 mg de extractos que contienen Antroquinonol® al día durante 200 días.

- El 20 de septiembre del 2008, un TC confirmó que su condición estaba bajo control.

- Tomó extractos que contenían Antroquinonol® durante ocho meses y tuvo un seguimiento médico.

- El cáncer sanó por completo y tomó a Rasle para medidas preventivas.

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c a p í t u l o 7 : m e j o r a m i e n t o a n t e s d e l t r ata m i e n t o c o n t r a e l c á n c e r

caso clínico no. 12

trombosis

Sr. Xu, 60 años de edad

- El paciente desarrolló trombosis venosa tres veces y su recuento alfa-fetoproteína fue normal, pero después de su aparición no hubo forma de tratar su cáncer.

- Tomó 250 mg de Antroquinonol® por día.

- 15 días después, durante un examen, la carga viral de la Hepatitis B disminuyó de 1,000,000 a valores normales de 10,000.

caso clínico no. 13

adenocarcinoma pulmonar etapa i Sra. Kuo

- Mayo 2010

- La paciente comenzó tomar concentraciones altas de Antroquinonol® mientras tomaba Tarceva para terapia dirigida molecular.

- Mediado de Junio 2010 - La paciente reduce la dosis de Tarceva para terapia dirigida molecular.

- Septiembre 2010 - Una examinación de rayo X confirma que parte de un tumor pequeño ha desaparecido.

- La paciente continuó de tomar concentraciones altas de Antroquinonol® hasta el mayo del 2011 y luego se hizo una examinación de rayos X. - Según los resultados de la examinación de mayo del 2011, un tumor pequeño aún estaba visible.

- Alrededor del mes de noviembre del 2012, la paciente dejó de tomar Tarceva para terapia dirigida molecular.

- Un año después, ningún cambio fue reconocido en el tumor examinado en noviembre del 2012.

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caso clínico no. 14

adenocarcinoma de etapa terminal con metástasis al cerebro

Sra. Tsai

- Marzo 2011 - La paciente comenzó a tomar concentraciones altas de Antroquinonol® junto a la quimioterapia.

- Dos meses después, el tumor canceroso en su pulmón se desapareció.

Además, un mes y medio después, el tumor en su cerebro también se desapareció.

- Al final, ella decidió reducir la dosis de las concentraciones altas de Antroquinonol®, y su condición se mantuvo bien después de seis meses.

caso clínico no. 15

adenocarcinoma pulmonar de etapa iv con metástasis a los huesos

Sra. Lin

- Enero 2011 - La paciente comenzó a tomar concentraciones de Antroquinonol® junto con la quimioterapia.

- Marzo 2011 - Después de los resultados de la examinación, ningunos cambios en el tumor del pulmón fueron reconocidos, pero el tumor de la metástasis a los huesos redujo en tamaño.

- Junio 2011 Después de los resultados de la examinación, ningunos cambios en el tumor del pulmón fueron reconocidos, pero el tumor de la metástasis a los huesos se desapareció. La paciente redujo su dosis de la concentraciones alta de Antroquinonol® y continuó la quimioterapia.

- Noviembre 2012 - Después de los resultados de la examinación, ningunos cambios en los pulmones y el cerebro fueron reconocidos. Ella estaba en buenas condiciones.

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c a p í t u l o 7 : m e j o r a m i e n t o a n t e s d e l t r ata m i e n t o c o n t r a e l c á n c e r

caso clínico no. 16

adenocarcinoma de pulmón estadío iii Sra.Chou

- Julio 2010 - El paciente comenzó a tomar una gota de Antroquinonol® en la mañana y en la noche junto con la quimioterapia. Su condición mejoró después de la tercera ingesta.

- Agosto 2010 - El paciente aumentó su dosis de Antroquinonol® a una gota por la mañana y otra por la noche junto con la quimioterapia. Tres meses después, su médico concluyó que su condición era buena. Ella tendrá un seguimiento.

caso clínico no. 17

hepatitis b y empeora el cáncer de hígado Sr. Chen

- Abril 2011 - El paciente desarrolló inflamación renal y ascitis.

- Comenzó a tomar dos gotas Antroquinonol® en la mañana y en la noche.

- Siete meses después de tomar los extractos su condición se estabilizó. Y tuvo una exitosa cirugía de hígado.

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caso clínico no. 18

linfoma de etapa terminal Sra. Zheng, 80 años de edad

- Julio 2012

- Después de una introducción por una amistad, la paciente comenzó a tomar concentraciones altas de Antroquinonol® en la mañana y en la noche.

- Agosto 2012 - La condición del paciente se estabilizó.

- Septiembre 2012 - Según la diagnosis del doctor, su condición mejoró.

- Luego debido a razones financieras, ella redujo su dosis diario de concentraciones altas de Antroquinonol® - Octubre 2012 - Ella dejó de tomar concentraciones altas de Antroquinonol® pero continuó el tratamiento de su doctor, y su condición está estabilizada.

caso clínico no. 19

cáncer de hígado etapa ii Sr. Hwang

- Agosto 2012 - El paciente fue diagnosticado con cáncer de hígado etapa II y se sometió a tratamiento de catéter vascular y terapia de ablación radiofrecuencia.

- Su amigo le recomendo tomar concentraciones altas de Antroquinonol®.

- Después de tomar Antroquinonol® durante tres meses, su condición se estabilizó.

- Después de un examen tres meses después, no se pudo determinar el progreso de la enfermedad.

- Estaba ocupado con el trabajo y todavía está tomando Antroquinonol®, pero esta es solo una forma de mantener la salud.

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c a p í t u l o 7 : m e j o r a m i e n t o a n t e s d e l t r ata m i e n t o c o n t r a e l c á n c e r

caso clínico no. 20

cáncer de pulmón con metástasis al sistema linfático

Sr. Hu

- Agosto 2010 - El paciente comenzó a tomar dos gotas Antroquinonol® por la mañana y por la noche.

- En las etapas iniciales de tomar los extractos, tuvo un poco de diarrea ligera, pero luego su condición mejoró.

- Seis meses después de tomar los extractos, un examen de TC realizado en el paciente mostró su condición estabilizada; su tumor no mostró cambios

caso clínico no. 21

tumor cerebral

Sra. Chang

- Enero de 2011 - El paciente comenzó a tomar tres gotas de Antroquinonol® por la mañana y por la noche - Febrero de 2011 - El médico comenzó a administrarle medicamentos de quimioterapia y electroterapia Temodar. Sin embargo, debido a que el paciente vomitaba debido a los efectos secundarios de la quimioterapia, tomó dos gotas de extractos que contenían Antroquinonol® por la mañana y por la noche.

- Después de tomar los extractos durante cinco meses, un examen mostró que su condición estaba estabilizada. Luego, por razones financieras, dejó de tomar los extractos.

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E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

caso clínico no. 22

removida de cáncer de colon etapa iii Mr. Lin, 36 años de edad

- Abril 2012 - El cáncer fue removido vía cirugía. Después de que las cicatrices se aclararon, el paciente comenzó a tomar concentraciones altas de Antroquinonol® junto con la quimioterapia.

- Tres meses después, una examinación demostró que el paciente estaba en buenas condiciones y que no recurrencia había ocurrido y redujo la dosis de las concentraciones altas de Antroquinonol® y continuó la quimioterapia. Sin embargo, debido a los efectos secundarios de la quimioterapia el sintió entumecimiento en sus extremidades.

- Octubre 2012 - Una examinación demostró que el paciente estaba en buenas condiciones y que ninguna recurrencia había ocurrido, así que paró la quimioterapia y redujo la dosis del Antroquinonol®.

- Abril 2013 - Una examinación demostró que el paciente estaba en buenas condiciones y que ninguna recurrencia había ocurrido.

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caso clínico no. 23

adenocarcinoma pulmonar con metástasis a los huesos Sr. Tsai

- Agosto 2012 - El paciente desarrolló resistencia al medicamento conocido como Iressa para la terapia dirigida molecular, así que su doctor prescribió otro tipo de quimioterapia conocida como Alimta y analgésicos , y comenzó a tomar concentraciones altas de Antroquinonol®.

- Septiembre 2012 El dolor del paciente se mejoró, así que dejó de tomar los analgésicos. Su calidad de vida también mejoró, y pudo manejar de nuevo.

- Enero 2013 - Después de los resultados de una examinación la condición del paciente fue estabilizada.

- Abril 2013 - Redujo la quimioterapia y el medicamento de terapia molecular dirigida y alivió los efectos secundarios, como los vómitos.

caso clínico no. 24

cáncer de colon con metástasis al hígado Sra. H

- Junio 2010 - La paciente comenzó a tomar concentraciones altas de Antroquinonol®.

- Después de tres meses, el tumor en su hígado redujo en tamaño, de 3 centímetros a 1.5 centímetros.

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8 Efectos antioxidantes e n el c e r eb r o

1. Los efectos del Antroquinonol en la prevención de la Enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en Inglés: Alzheimer’s disease) y el mantenimiento de la función cognitiva Hay 5.5 millones de pacientes de edad avanzada con demencia en Japón (según datos publicados por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar en Japón, el número de pacientes ancianos con demencia en Japón era de 4.62 millones en junio de 2013, y el 15% de ellos tenían más de 65 años). Si a eso le sumamos los 4 millones de pacientes de edad avanzada con deterioro cognitivo leve (-o MCI, por sus siglas en Inglés: mild cognitive impairment-, también conocido como “población de personas mayores con alto riesgo de demencia”), ese total asciende a 9.5 millones. Por ello, es urgente descubrir soluciones para la demencia. La AD actualmente representa aproximadamente el 66% de la demencia, por lo que es el tipo de demencia mayoritaria.

Además, la AD en los hombres es más alta que en las mujeres, y la población con AD sigue creciendo en relación con otros tipos de demencia (acercándose a números constantes sin cambios significativos).

La AD es causada por la acumulación masiva de unas proteínas especiales llamadas Péptidos Amiloide-Beta (Aβ) y Tau, lo que lleva a la atrofia cerebral y la pérdida de funciones corporales debido a la muerte o reducción de las células cerebrales. Los síntomas destacados de la AD consisten en el deterioro de la memoria, la falta de juicio, el deterioro cognitivo y los trastornos del lenguaje (consulte la Figura 2 a continuación).

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capítulo 8: e f e cto a nt i ox i da nt e s d e l c e r e b r o

Figura 2. Síntomas y signos de la enfermedad de Alzheimer

Debido al envejecimiento de la población y a los cambios en el estilo de vida, la AD se ha convertido en un importante problema médico y social en Japón y en todo el mundo. Actualmente hay 5.4 millones de personas con AD en EE. UU. Según las estadísticas estimadas por expertos, el número de pacientes con AD superará los 16 millones en 2050. El sistema de salud de EE. UU. dedicó 203 mil millones de dólares en 2013 en gastos médicos y bienestar social para la AD, y el costo se estima en más de 1.2 billones de dólares para 2050.

Un gran número de institutos de investigación a nivel mundial y compañías farmacéuticas de gran escala se están concentrando en la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos para la AD, sin embargo, no hay avances significativos hasta el momento. El mayor desafío es permitir que los medicamentos pasen a través de la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en Inglés: blood-brain barrier) para lograr efectos terapéuticos en el cerebro. La BBB es un mecanismo para limitar el intercambio de sustancias entre la sangre/líquido cefalorraquídeo y el sistema nervioso central, como el cerebro o la médula espinal. Por ello, las sustancias con pesos moleculares de más de 500 (por ejemplo las proteínas) o los iones de naturaleza lipófoba pueden no ser capaces de atravesar la bicapa lipídica de la BBB. Es decir, la mayoría de los nuevos medicamentos y antioxidantes no pueden pasar la BBB y por lo tanto no logran efectos terapéuticos o preventivos en el cerebro contra el Alzheimer.

En noviembre de 2015, GBC y el Instituto de Ciencias del Cerebro de la Universidad Nacional Yang-Ming publicaron conjuntamente un artículo sobre los efectos del Antroquinonol, un componente indexado de extractos de Antrodia Camphorata de GBC, relativo la prevención de la AD en Scientific Reports, un complemento de la mundialmente prestigiosa publicación académica “Nature”, titulado “Antroquinonol reduce los niveles de amiloide cerebral β y mejora el aprendizaje espacial y la memoria en un modelo de ratón transgénico con enfermedad de Alzheimer”.

El estudio utilizó un modelo de ratón transgénico con AD para realizar varios experimentos durante 2 años. Los resultados mostraron que la existencia de una dieta con Antroquinonol en los tejidos cerebrales demostró capacidad de penetración en la BBB y seguridad biológica.

Los resultados también mostraron que los suplementos dietéticos con Antroquinonol en ratones transgénicos con AD antes del inicio de la enfermedad inhibieron la expresión de Nrf2 (un radical libre) y HDAC2 (que excluyen la memoria y el aprendizaje). Además, los ratones transgénicos con AD alimentados con Antroquinonol no sólo tuvieron mucho menos placas seniles acumuladas (SP, por sus siglas en Inglés: senile plaques) que el grupo control, sino que la canti-

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E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

dad de Antroquinonol era proporcional a los efectos antiinflamatorios en los tejidos cerebrales.

En conclusión, el Antroquinonol mejora el aprendizaje espacial y la memoria en el modelo de ratón transgénico con la enfermedad de Alzheimer.

(a) El Antroquinonol mejora la expresión del factor antioxidante Nrf2 El Antroquinonol aumenta la expresión del factor antioxidante Nrf2 (factor -2 relacionado con NF-E2) y por lo tanto mejora la actividad antioxidante en el cerebro.

Figura 3. Mejora de la expresión de Nrf2

(b) El Antroquinonol inhibe la expresión de HDAC2 Los efectos inhibidores de la expresión de HDAC2 (Histonedeacetilasa 2) por una dieta con Antroquinonol indican que el Antroquinonol puede evitar que el HDAC2 excluya la memoria y el aprendizaje.

Figura 4. Efectos en la inhibición de HDAC2

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capítulo 8: e f e cto a nt i ox i da nt e s d e l c e r e b r o

Figura 5. Cambios en los niveles totals de Aβ

Figura 6. Cambios en niveles Aβ42

(c) El Antroquinonol reduce la acumulación Aβ Como se describe en la Figura 5 previa, el Antroquinonol redujo significativamente los niveles totales de Aβ en los tejidos cerebrales de ratones transgénicos con AD. Además, como se describe en la Figura 6, la cantidad de consumo de Antroquinonol fue proporcional a la inhibición de Aβ42 en tejidos cerebrales de ratones transgénicos con AD. El Aβ42 se solidifica fácilmente en el cerebro y promueve la generación de la proteína Tau, convirtiéndose así en una de las proteínas clave que conducen a la patogénesis de la AD.

(d) El Antroquinonol palia la formación de cicatrices Gliales Cerebrales

Figura 7. Reducción de cicatrices Gliales Cerebrales en el Hipocampo

Con base en los resultados mostrados en la Figura 7 y la Figura 8, las cicatrices Gliales Cerebrales en el Hipocampo del cerebro en ambos grupos (consumo de Antroquinonol en dosis bajas y altas) disminuyeron. Además, la expresión de la proteína ácida fibrilar glial también disminuyó.

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E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

Figura 8. La reducción de cicatrices Gliales Cerebrales es proporcional al consumo de Antroquinonol

(e) El Antroquinonol mejora la capacidad de aprendizaje y la memoria Este estudio utilizó el Laberinto Morris Water (ver la Figura 9) para probar las funciones de memoria de los ratones. La latencia para encontrar plataformas invisibles bajo el agua durante 5 días consecutivos (latencia de escape) se registró como referencia para evaluar la capacidad de aprendizaje y la memoria de los ratones.

Laberinto de Morris Water (plataforma de escape)

Figura 9. Laberinto Morris Water (MWM, por sus siglas en Inglés: Morris Water Maze)

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capítulo 8: e f e cto a nt i ox i da nt e s d e l c e r e b r o

La Figura 10 muestra los resultados de la prueba del Laberinto Morris Water durante 5 días consecutivos. Los ratones transgénicos con AD que consumieron una alta dosis de Antroquinonol tuvieron una latencia de escape significativamente más corta que los del grupo de control, lo que demostró que Antroquinonol mejoró las funciones de memoria de los ratones transgénicos con la AD.

Figura 10. Cambios de latencia de escape

La enfermedad de Alzheimer es un gran desafío para los seres humanos. Con los avances científicos y tecnológicos actuales, hasta el momento no hay soluciones efectivas o curas disponibles contra la AD. Sin embargo, al mostrar efectos antioxidantes sobre las células cerebrales, o la inhibición de la formación de placas seniles, o la formación de cicatrices gliales para evitar la alteración de la memoria, o la atrofia cerebral, el Antroquinonol ha mostrado un potencial para el tratamiento de la AD. Como resultado, se espera que el consumo de Antroquinonol mejore las habilidades de aprendizaje y las funciones de memoria en pacientes con AD. Al mostrar los efectos del Antroquinonol, GBC destacó por encima de 100 concursantes a nivel global y ganó el Premio a los Fármacos Innovadores (Innovative Drug Award) en un concurso mundial, el QuickFire Challenge, organizado conjuntamente por el gobierno australiano y la principal compañía farmacéutica a nivel mundial Johnson & Johnson Innovation por el posible tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en 2016.

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9 Efectos en la reducción d el c o le s t e r o l

Según las estadísticas del Ministerio de Bienestar Social, las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares fueron la segunda y la cuarta causa de muerte, respectivamente, entre las diez principales causas de muerte en Japón en 2011. Debido a que las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares suelen ser causadas por la aterosclerosis, su prevención es la estrategia decisiva para proteger los vasos cardíacos y cerebrales.

La aterosclerosis se refiere al engrosamiento y endurecimiento de la pared arterial y la pérdida de elasticidad, lo que da por resultado una circulación deficiente. La patogenia de la aterosclerosis incluye hiperlipidemia, hipertensión, tabaquismo, obesidad, envejecimiento, diabetes mellitus, gota, hipolipoproteinemia, factores genéticos, estrés y ejercicio insuficiente, donde la hiperlipidemia es el factor de riesgo más importante.

Puntos primarios de pruebas de laboratorio en hiperlipidemia: Colesterol total (TC, por sus siglas en Inglés: Total Cholesterol), LDL, HDL. La hiperlipidemia se refiere a enfermedades causadas por exceso de lípidos en la sangre; en otras palabras, los niveles de colesterol en la sangre y de grasa neutra (triglicéridos) aumentan considerablemente. Las medidas de TC, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en Inglés: low-density lipoprotein colesterol) o grasas neutras parecen excesivas en la dislipidemia, en donde el LDL es el índice más comúnmente utilizado para la evaluación del riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Colesterol total El nivel de TC es un marcador requerido para investigar los signos y la progresión de la enfermedad de la aterosclerosis. Los incrementos en el largo plazo del TC y de los triglicéridos pueden conducir fácilmente a la aterosclerosis coronaria. Además de la hipercolesterolemia familiar, los factores que conducen a niveles excesivos de TC son la obesidad, la nefritis y la atresia biliar, lo que también puede dar lugar a una hipercolesterolemia secundaria. Hay 4 tipos

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capítulo 9: e f e cto s e n l a r e d u c c i ó n d e l c o l e s t e r o l

de partículas de lipoproteínas formadas por colesterol y lipoproteínas, que incluyen quilomicrones, Colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en Inglés: Very low-density lipoprotein cholesterol), LDL y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en Inglés: High-density lipoprotein cholesterol).

LDL (colesterol de lipoproteínas de baja densidad, colesterol malo) El LDL se refiere a la lipoproteína de baja densidad que transporta el colesterol generado por el hígado a órganos individuales. Por tanto, el LDL se considera un factor de riesgo importante para la aterosclerosis. Además, el LDL es aproximadamente dos tercios del TC, lo que a menudo hace que el TC excesivo sea atribuible al exceso de LDL. HDL (colesterol de lipoproteínas de alta densidad; colesterol bueno) El HDL es el responsable de reciclar el colesterol acumulado (generalmente como resultado de la aterosclerosis) de las paredes de los vasos sanguíneos del hígado, y consecuentemente evita la aterosclerosis al limpiar los vasos sanguíneos.

1. Prevención de la hiperlipidemia y reducción del colesterol (a) Los efectos del Antroquinonol en la disminución de los lípidos en sangre en modelos animales GBC y la Facultad de Nutrición y Ciencias de la Salud de la Universidad Médica de Taipei han realizado conjuntamente un estudio llamado “Los efectos del Antroquinonol sobre la reducción de lípidos en sangre en modelos animales”. Los resultados del estudio han demostrado los siguientes efectos: (1) El Antroquinonol dietético no afectó el crecimiento de los animales ni produjo desnutrición; (2) El consumo de Antroquinonol durante 28 días consecutivos redujo significativamente el colesterol en la sangre; (3) El Antroquinonol mejoró las funciones hepáticas de las cobayas con hiperlipidemia.

De acuerdo con la Figura 11, el consumo de extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol redujo significativamente los niveles de CT en la sangre.

(CT)

Figura 11. Efectos en la reducción del CT

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E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

Como se describe en la Figura 12, el consumo de extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol reduce significativamente la LDL en sangre.

Figura 12. Efectos de la reducción de LDL-C

En un estudio celular que investigó en mayor profundidad los posibles mecanismos del Antroquinonol que disminuyen los lípidos en sangre, hemos descubierto que los extractos de Antrodia Camphorata de GBC potenciaron en gran medida la expresión del gen LDLR (receptor de lipoproteínas de baja densidad) en las células hepáticas. Como resultado, el Antroquinonol podría reducir el colesterol en la sangre porque el LDLR podría reabsorber un exceso de LDL al conjugar el LDL circulatorio.

Como se muestra en la Figura 13, las cobayas alimentadas con Antroquinonol mostraron la expresión del gen de LDLF hepático varias veces más que el grupo de control.

Figura 13. Efectos de la mejora de los LDLR hepáticos

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capítulo 9: e f e cto s e n l a r e d u c c i ó n d e l c o l e s t e r o l

¿Qué son los LDLR? LDLR (por sus siglas en Inglés: low-density lipoprotein receptors) se refiere a los receptores de lipoproteínas de baja densidad, que pueden transportar varias ligaduras incluyendo al LDL y eliminarlas de las células. También tiene funciones de transducción de señales, donde la más importante es transportar el LDL al hígado. (b) Los efectos del Antroquinonol en el aumento de los niveles de HDL-C Con base en el estudio mencionado anteriormente titulado “Los efectos del Antroquinonol sobre la reducción de lípidos en sangre en modelos animales”, GBC y el Centro de Desarrollo para Biotecnología en Taiwán realizaron conjuntamente un estudio llamado “Los efectos del Antroquinonol sobre el aumento del HDL-C en modelos animales” para profundizar en la investigación. El estudio usó cobayas con hiperlipidemia (establecida a través de la dieta forrajera alta en grasa) y los distribuyó al azar en tres grupos: Dosis alta de Antroquinonol (Antroquinonol alto), dosis baja de Antroquinonol (Antroquinonol bajo) y el grupo de control.

Consumiendo o no Antroquinonol, los pesos corporales y el peso del hígado de los roedores alimentados con comida rica en grasa, aumentaron significativamente. Por lo tanto, el consumo de Antroquinonol es bastante seguro para las cobayas. Además de la reducción del LDL-C, también se observó un aumento en el nivel del HDL-C (colesterol bueno) durante el estudio.

Debido a que el LDL-C disminuyó y el HDL-C aumentó de forma inversa, la relación de HDL-C/ LDL-C (el inverso del índice de aterosclerosis) fue proporcional a la cantidad de consumo de Antroquinonol. Considerando que cuanto mayor es el índice de aterosclerosis, mayor es la incidencia de aterosclerosis y viceversa. Desde el punto de vista del índice de aterosclerosis, el Antroquinonol no sólo puede regular los niveles de colesterol, sino que también se espera que mejore la aterosclerosis.

Como se muestra en la Figura 14, el consumo de Antroquinonol aumentó significativamente el HDL-C en relación con el grupo de control.

Figura 14. Efectos del aumento de HDL-C en la sangre

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E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

Como se muestra en la Figura 15, la relación de HDL-C/LDL-C es proporcional a la cantidad de consumo de Antroquinonol.

Figura 15. El ratio HDL-C / LDL-C se incrementa

(c) Efectos sobre el Antroquinonol en la prevención de la aterosclerosis No hay síntomas particulares en la etapa temprana de la aterosclerosis, pero pueden ocurrir algunas complicaciones durante la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, en la etapa inicial de la aterosclerosis cerebrovascular, pueden aparecer síntomas como dolores de cabeza, vértigo o amnesia; pero en una etapa avanzada de oclusión de la vasculatura, pueden aparecer síntomas graves que incluyen apoplejías hemorrágicas e isquémicas o pérdida del conocimiento. En cuanto a la aterosclerosis coronaria cardíaca, el dolor de pecho puede aparecer al subir escaleras. Además, si el cambio esclerótico de la arteria coronaria permanece y finalmente se establece en la angina de pecho, puede desarrollar necrosis miocárdica o infarto debido a la interrupción completa de la circulación coronaria.

GBC y el National Defense Medical Center han llevado a cabo conjuntamente un estudio de aterosclerosis llamado “La plataforma de la ligadura de la arteria carótida y la esclerosis en cobayas”. Durante 28 días consecutivos se observaron los niveles de hiperplasia íntima arterial carotídea de las cobayas después de consumir extractos de Antrodia Camphorata que contenían Antroquinonol. Los resultados del estudio mostraron que los niveles de hiperplasia íntima arterial carotídea de las cobayas en el grupo que consumió Antroquinonol fueron significativamente menores que los del grupo control. La siguiente Figura, extraída de una visión microscópica 400x demostró directamente que el Antroquinonol podría inhibir eficazmente la hiperplasia de la íntima arterial y así mantener una buena circulación (ver la Figura 16 a continuación).

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capítulo 9: e f e cto s e n l a r e d u c c i ó n d e l c o l e s t e r o l

Figura 16. Efectos en la prevención de estenosis y aterosclerosis

Además, el índice inflamatorio de CRP (proteína C-reactiva) estrechamente relacionado con las enfermedades cardíacas también se redujo significativamente debido al consumo de Antroquinonol.

Con base en los resultados del estudio anterior, se espera que el consumo de Antroquinonol logre los siguientes efectos en el cuidado de la salud en el sistema cardiovascular: 1. Inducir la expresión masiva del gen LDLR y así reducir las amenazas del colesterol malo (LDL-C) contra las paredes de los vasos.

2. Aumentar los niveles de colesterol bueno (HDL-C), mejorar el índice de aterosclerosis y disminuir los riesgos de la aterosclerosis.

3. Disminuir la hiperplasia de la íntima arterial que puede conducir a la aterosclerosis.

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10 Efectos en la p r o t e c c i ó n hepát i c a

El hígado es un órgano silencioso; los pacientes pueden no ser conscientes de ello, incluso cuando ha desarrollado cirrosis o carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en Inglés: hepatocellular carcinoma). El método de protección fundamental para el hígado es la reducción de su inflamación.

Si las funciones hepáticas anormales continúan durante 3 meses o más, puede generar una hepatitis crónica. La hepatitis crónica (especialmente la hepatitis viral) a menudo es causada por el virus de la hepatitis B (HBV) o el virus de la hepatitis C (HCV). Además, la hepatitis aguda inducida por el abuso del alcohol o debido a un sistema inmunológico pobre también podría volverse crónica. La mayoría de los pacientes con hepatitis crónica no presentan síntomas, o generalmente tienen síntomas como fatiga general, fácil cansancio, falta de apetito, distensión del abdomen, vómitos, molestias en el pecho, ictericia, orina color marrón, etc.

El último estadio de la hepatitis crónica es la cirrosis hepática, en la que los tejidos del hígado se vuelven demasiado duros y deformados para realizar funciones importantes (por ejemplo, la desintoxicación) después de repetidos episodios de inflamación, necrosis y regeneración.

Además, la posibilidad de que la cirrosis hepática se convierta en HCC es lo suficientemente alta como para notarse claramente.

1. Mejora de la Hepatitis Crónica (a) Efectos en la protección hepática y la mejora funcional Un encargo comercial de GBC al Instituto de Investigación de Químicos Agrícolas y Sustancias Tóxicas de Taiwán del Consejo de Agricultura (TACTRI/COA, por sus siglas en Inglés: Taiwan Agricultural Chemicals and Toxic Substances Research Institute from the Council of Agriculture) acerca de “Un estudio funcional para investigar los efectos en la protección hepática a partir de extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol” utilizó tetracloruro de carbono (CCL4) inducido en cobayas con hepatitis crónica para investigar los efectos en la

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protección hepática de Antrodia Camphorata que contiene Antroquinonol.

Los resultados del estudio mostraron que los índices de la función hepática (las actividades de las enzimas hepáticas) como ALT (GOT) y AST (GPT) fueron significativamente más bajos en el grupo que consumió durante 8 semanas consecutivas Antrodia Camphorata que contenía Antroquinonol que en el grupo de control (ver Figura 16 a continuación), lo que significa que el Antrodia Camphorata que contiene Antroquinonol mejoró la hepatitis crónica.

Figura 17. Efectos de la mejora del índice de función hepática

(b) La eficacia del Antroquinonol en la protección hepática El estudio mencionado anteriormente, “Los efectos del Antroquinonol en la reducción de los lípidos en la sangre en modelos animales”, realizado conjuntamente con la Facultad de Nutrición y Ciencias de la Salud en la Universidad Médica de Taipei también evaluó los efectos del Antroquinonol en las funciones hepáticas en cobayas.

Los resultados del estudio mostraron que los índices de la función hepática como GOT y GPT mejoraron significativamente dependiendo de la cantidad de consumo de Antroquinonol.

Como se describe en la Figura 18, el índice de función hepática (GPT) de cobayas alimentados con extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol disminuyó significativamente.

Figura 18. Efectos de la reducción de GPT

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Como se describe en la Figura 19, el índice de función hepática (GOT) de cobayas alimentadas con extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol disminuyó significativamente.

Figura 19. Efectos en la reducción de GOT

2. Mejora del hígado graso y cirrosis hepática El hígado graso se refiere a la acumulación de grasa neutra y colesterol en el hígado, y a cuando el hígado está rodeado de grasa debido a la ingesta excesiva. El hígado graso cubierto por grasa neutra y colesterol es un factor de riesgo para diversas enfermedades relacionadas con el estilo de vida individual y que pueden conducir a la aterosclerosis.

En términos de género, la incidencia de hígado graso en los hombres es aproximadamente el doble que en las mujeres. Además, la edad de propensión es entre los 30 y 70 años, donde la edad de 40 años para los hombres y de 40 años ó más para las mujeres es más alta (mujeres de mediana edad y adultos mayores). Una investigación reciente mostró que casi entre el 20%-30% de los adultos en Japón tenían hígados grasos: aproximadamente 1 de cada 3 varones adultos y 1 de cada 5 mujeres adultas, lo que en total suponía aproximadamente el doble que hace 10 años.

El problema del hígado graso se puede mejorar cambiando el estilo de vida y, por lo tanto, se considera una enfermedad menor comparada con todas las enfermedades hepáticas. Sin embargo, no cambiar los estilos de vida, puede conducir a la degeneración de las funciones hepáticas y el hígado graso puede evolucionar a una hepatitis crónica, cirrosis hepática o finalmente a HCC (ver la siguiente Figura).

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Figura 20. Deterioro en enfermedades hepáticas

(a) Los efectos del Antroquinonol en la mejora del hígado graso GBC y Stelic Institute & Co., Inc. realizaron conjuntamente un estudio para investigar los efectos del Antroquinonol en la mejora del hígado graso en cobayas con esteatohepatitis no-alcohólica (NASH, por sus siglas en Inglés: non-alcoholic steatohepatitis). El modelo de roedores de NASH se estableció alimentando ratas con comida rica en grasas. Los resultados del estudio mostraron que la acumulación de tejido graso (indicado por una mancha roja) en el hígado (hígado graso) mejoró significativamente después de alimentación con comida mixta que contenía Antroquinonol durante 4-6 semanas (ver la Figura 21 a continuación).

Figura 21. Efectos en la mejora del hígado graso

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Como se muestra en la Figura 21, las manchas rojas se refieren a las áreas de adhesión de grasa. Los resultados del estudio mostraron que la adhesión de grasa se mejoró significativamente en los grupos alimentados con extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol en relación con el grupo de control.

Los mecanismos funcionales para reducir el hígado graso son los mismos que los descritos en experimentos celulares; es decir, los extractos de Antrodia Camphorata de GBC podrían disminuir los niveles de lípidos en la sangre, reducir la acumulación de grasa en el hígado, mejorar la cirrosis hepática/hígado graso, prevenir el HCC y mejorar la hiperlipidemia al aumentar en gran medida la expresión de LDLR (receptor de lipoproteínas de baja densidad, que promueve Metabolismo del LDL-C) en el hígado mientras que simultáneamente transportan la LDL circulante de vuelta al hígado para lograr una buena gestión de la salud del hígado y del sistema cardiovascular. (b) Efectos del Antroquinonol en la mejora de la fibrosis hepática GBC y Stelic Institute & Co., Inc. no sólo utilizaron un modelo experimental (ratones con NASH) para verificar los efectos del Antroquinonol en la mejora del hígado graso, sino que también aplicaron el mismo modelo animal durante un período más prolongado para inducir la fibrosis hepática.

Como su nombre indica, la fibrosis hepática se refiere al aumento de los tejidos conectivos en el hígado. Cuando ocurren cambios fibróticos a una escala mayor, se llama cirrosis. La mayoría de los pacientes con fibrosis hepática solo tienen fatiga general leve; casi no se observan síntomas significativos.

Figura 22. Efectos de la inhibición de la fibrosis hepática

Como se muestra en la Figura 22, las áreas rojas señalaron manchas en los tejidos fibróticos hepáticos. Se observaron algunas lesiones sin eco entre los tejidos fibróticos en el hígado. Los resultados mostraron que la fibrosis hepática había sido más leve en el grupo alimentado con Antroquinonol en relación con el grupo de control. En otras palabras, el Antroquinonol redujo la fibrosis hepática.

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11 Protección renal y efectos a n t i i n f l a m at o r i o s e n el S i s t e m a autoinmune

La llamada enfermedad autoinmune se refiere a la enfermedad inflamatoria y diversos síntomas causados por el sistema de autodefensa que ataca a su propio cuerpo. Las reacciones inmunes son los principales mecanismos de defensa contra la invasión de sustancias extrañas. Cuando dicho mecanismo no distingue entre sí mismo y el agente extraño, pueden aparecer enfermedades autoinmunes como la dermatitis atópica, el lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en Inglés: Systemic Lupus Erythematosus), la artritis reumatoide crónica y la espondilitis anquilosante, de las cuales, el LES es una de las enfermedades autoinmunes más típicas.

Lupus eritematoso sistémico (LES) Como su nombre indica, la característica del LES consiste en eritemas en la cara y artralgia.

Además, los órganos en general pueden aparentar tener inflamación, El sistema autoinmune se considera la principal causa de LES. Actualmente todavía no hay curas disponibles.

Durante la aparición aguda de LES, los síntomas que pueden aparecer son fiebre, sensación de cansancio fácil o eritema de mariposa en áreas entre las mejillas y la nariz.

El LES requiere un tratamiento a largo plazo, que se basa principalmente en la inhibición de los síntomas o la antiinflamación. Por ello, generalmente se requiere que los pacientes reciban inmunosupresores de largo plazo, agentes antiinflamatorios o esteroides para reducir la inflamación.

LES y nefritis EL LES puede inducir inflamación en varios órganos generales. Los síntomas inflamatorios y las incidencias se enumeran de la siguiente manera:

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Síntomas clínicos

Incidencia

Artralgia o artritis

=90%

Eritema redondo en la piel

70-80%

Pleuresía o pericarditis

40-50%

Nefritis lúpica

40-50%

Enfermedades CNS

20-60%

Leucocitosis

60%

Trombocitosis

20%

Tabla 1. Síntomas varios de SLE

La tabla anterior mostró que casi todos los órganos pueden ser atacados por el sistema autoinmune. Según las estadísticas, la incidencia de la nefritis lúpica es de hasta 40-50%, que también es una complicación con el peor pronóstico de entre todos los síntomas.

Pruebas de laboratorio primarias para nefritis: sangre en la orina, proteinuria, sangre-orina-nitrógeno, creatinina Sangre en la orina Los eritrocitos casi nunca se encuentran en la orina de las personas sanas. Por lo tanto, la existencia de eritrocitos generalmente implica anormalidades en sitios a través de los cuales pasa la orina, incluidos los riñones, el tracto urinario o la vesícula biliar.

Proteinuria Las proteínas sanguíneas son filtradas por el glomérulo en los riñones; El 99% de las proteínas se reciclan y vuelven nuevamente a la sangre por los túbulos renales, y sólo alrededor del 1% de las proteínas se excretan junto con la orina. Si se produce alguna anomalía en el glomérulo o los túbulos renales, las proteínas masivas se excretan junto con la orina y, por lo tanto, se produce la proteinuria. Bajo tales circunstancias se puede producir un aumento de la incidencia por el mal funcionamiento del riñón y del tracto urinario o de infecciones del tracto urinario. Además, los resultados de las pruebas de orina para proteinuria pueden parecer anormales debido a la nefroesclerosis inducida por hipertensión, al síndrome nefrítico o a la enfermedad autoinmune.

BUN (Sangre-Orina-Nitrógeno. Sus siglas provienen del Inglés: Blood Urine Nitrogen) La prueba de BUN es una prueba categórica para las funciones renales. La urea es el producto final del metabolismo hepático, y la combinación de nitrógeno y urea forma nitrógeno en la ori-

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na. Si la función renal se deteriora, el nivel de BUN aumentará debido a que las toxinas que se supone que son excretadas por los riñones no se excretan junto con la orina y posteriormente ingresan en el torrente sanguíneo. Por lo tanto, un nivel significativamente elevado de BUN puede indicar un 25% ó menos normalidad en las funciones renales; es decir, una condición bastante severa.

CRE (Creatinina) La CRE es un subproducto del metabolismo muscular, que es filtrado por los riñones y se excreta junto con la orina al igual que el BUN. Cuando el nivel de CRE aumenta mucho en la sangre, indica problemas en las funciones de excreción renal. Por lo tanto, dicho parámetro fisiológico generalmente se prueba para funciones renales, revisiones glomerulares y seguimiento de enfermedades. Niveles extremadamente elevados de CRE pueden indicar lesiones del parénquima renal causadas por nefritis aguda o crónica.

1. Efectos del Antroquinonol en la mejora de la nefritis lúpica Un estudio denominado “Los efectos antiinflamatorios del Antroquinonol en el sistema autoinmune”, llevado a cabo conjuntamente por equipos de investigación de GBC, el Centro de Desarrollo para Biotecnología de Taiwán y el Centro Médico de Defensa Nacional descubrió que el Antroquinonol podría mejorar la nefritis lúpica. El propósito del estudio fue verificar los efectos antiinflamatorios y autoinmunes del Antroquinonol, para lo cual se utilizaron cobayas con nefritis lúpica y glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS, por sus siglas en Inglés: focal segmental glomerulosclerosis).

Los resultados del estudio han demostrado los efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores de los extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol, que indicaron que los extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol podrían lograr efectos duales, como el alivio de la inflamación causado por enfermedad autoinmune y al mismo tiempo una protección renal.

(a) Efectos en la mejora de la nefritis La mejora de proteinuria y hematuria indicó que se había controlado y mejorado la inflamación general de los riñones. Además, la mejora de la CRE y de BUN también indicó la recuperación de las funciones renales. i. Reducción de Proteinuria Como se muestra en la Figura 23, los cambios de proteinuria en cobayas alimentadas con extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol fueron más estables que los del grupo control y más cercanos a las medidas del grupo saludable.

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Figura 23. Efectos en la mejora de la proteinuria

ii. Prevención de Hematuria Como se muestra en la Figura 24, las cobayas con nefritis no alimentadas con extractos de Antrodia Camphorata que contenían Antroquinonol comenzaron a mostrar hematuria desde la semana 3, pero las que se alimentaron con extractos de Antrodia Camphorata que contenían antroquinonol no mostraron hematuria leve hasta la semana 5.

Figura 24. Efectos en la prevención de Hematuria

iii. Reducción de CRE Como se muestra en la Figura 25, los niveles de CRE en cobayas con extractos de Antrodia Camphorata que contenían Antroquinonol estaban muy por debajo de los del grupo de control.

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Figura 25. Efectos en el mantenimiento de la función renal (CRE)

iv. Reducción de BUN Como se muestra en la Figura 26, los niveles de BUN en cobayas alimentadas con extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol fueron muy inferiores a los del grupo de control.

Figura 26. Efectos del mantenimiento de la función renal (BUN)

2. Efectos en la mejora de FSGS Si la proteinuria severa continúa, puede convertirse en síndrome nefrótico. El síndrome nefrótico es un término colectivo de proteinuria severa y posterior hipoalbuminemia. También pueden aparecer varios síntomas importantes como hipoalbuminemia, proteinuria severa y edema de párpado o de extremidad inferior causado por la permeabilidad anormal de la membrana base del glomérulo (GBM, por sus siglas en Inglés: glomerulus base membrane).

El síndrome nefrítico se puede dividir en síndrome nefrítico idiopático causado por enfermedad glomerular idiopática y síndrome nefrítico secundario causado por enfermedad glomerular secundaria.

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Entre los pacientes con enfermedad glomerular idiopática, 70-80% son adultos de mediana edad y mayores. Más de la mitad de ellos ya han tenido enfermedades renales crónicas. Por tanto, son propensos a tener enfermedades renales debido al aumento de la edad y el deterioro gradual de la función del órgano. La tasa de recurrencia dentro de los 5 años desde el primer indicio es de aproximadamente 80-90%. Por otro lado, la edad de inicio del síndrome nefrítico secundario generalmente varía. Por ejemplo, la nefritis purpúrica a menudo ocurre en niños, mientras que la nefropatía diabética y la nefritis lúpica por lo general en adultos.

En el estudio científico “Los efectos antiinflamatorios del Antroquinonol en el sistema autoinmune”, no solo se mejoró o evitó la proteinuria y la hematuria causadas por la nefritis, sino que también se observó que el grupo de neutrófilos en los riñones se redujo por el consumo de Antroquinonol. Los resultados indicaron que los niveles de factores inflamatorios como las citoquinas generadas por las células renales también se redujeron debido al consumo de Antroquinonol.

La mayoría de los pacientes con nefritis lúpica pueden desarrollar glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS, por sus siglas en Inglés: focal segmental glomerulosclerosis). El mismo estudio también demostró que los extractos de Antrodia Camphorata que contienen Antroquinonol podrían reducir eficazmente los niveles de quimioquinas como MCP-1 y citoquinas como IL-6 causadas por nefritis lúpica, en las que la quimiocina MCP-1 indujo nefritis tubulointersticial, atrofia tubular y fibrosis renal, y la citoquina IL-6 que provocó la FSGS. (a) Paliación de la acumulación de Quimioquina MCP-1 La Figura 27 muestra la acumulación de quimiocina MCP-1 en los riñones. Las cobayas alimentadas con extractos de Antrodia Camphorata que contenían Antroquinonol mostraron una reducción significativa de la acumulación de MCP-1, que originalmente causaba atrofia tubular y fibrosis renal.

Figura 27. Acumulación de quimiocina MCP-1 en el riñón

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Figura 28. Cambios en el riñón MCP-1

(b) Paliación de la acumulación de citocinas

Figura 29. Acumulación de citocina IL-6 en los riñones

Los efectos del Antroquinonol en la acumulación de citoquina IL-6 se muestran en la Figura 29. La IL-6, una citoquina que causa GSF, se vio afectada por el consumo de Antroquinonol. En otras palabras, la acumulación de IL-6 en cobayas alimentadas con Antroquinonol fue mucho menor que la del grupo de control.

Como se muestra en la Figura 30, el consumo de Antroquinonol inhibió la expresión incrementada de IL-6.

Figura 30. Cambios de la citocina IL-6 en los riñones

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Con base en los datos experimentales de las figuras y tablas anteriores, se comprobó que tanto los niveles de deterioro de FSGS inducidos por la quimioquina MCP-1 como los niveles de destrucción hacia los riñones causados por la quimioquina MCP-1 y la citoquina IL-6 en cobayas que consumieron alimentos que contenían Antroquinonol fueron aliviados. Es decir, el Antroquinonol estuvo dotado de efectos de protección renal. (c) Protección del glomérulo

Figura 31. Efectos de la protección glomerular

La Figura 31 muestra biopsias de tejido del glomérulo. Las cobayas con FSGS causado por nefritis lúpica tenían glomérulos más grandes en el día 7 e hiperplasia del epitelio en la cápsula de Bowman en el día 21, lo que dejaba al glomérulo sin funciones de filtración y de reciclado. Sin embargo, las cobayas con nefritis que fueron alimentadas con extractos de Antrodia Camphorata que contenían Antroquinonol aún tenían glomérulos de tamaño normal y evidente al día 21, y no se encontró hiperplasia significativa del epitelio en la Cápsula de Bowman.

Como se muestra en la Figura 32, el Antroquinonol alivia significativamente el deterioro de la fibrosis inducida por nefritis glomerulointersticial.

Figura 32. Efectos en la prevención de FSGS

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3. Mecanismos de funcionamiento de la mejora de Enfermedades Autoinmunes Según el estudio que investigó “Los efectos antiinflamatorios del antroquinonol en el sistema autoinmune”, los motivos para la mejora de la nefritis antes mencionada derivan de los efectos antiinflamatorios y antioxidantes del Antroquinonol.

El estudio demostró que Antroquinonol no sólo podría inhibir eficazmente la actividad del factor inflamatorio NF-κB (factor conocido en Inglés como nuclear factor kappa-light-chain-enhancer de células B activadas), sino que también podría aumentar la expresión de la proteína Nrf2 (factor 2 relacionado con NFE2) -que conduce a la eliminación de radicales libres y a la anti-oxidación-.

El NF-κB puede ser activado por estimulantes como el estrés, las citocinas y la luz ultravioleta. El papel principal del NF-κB es iniciar uno de los factores de transcripción responsables de muchos fenómenos fisiológicos, que incluyen reacciones inmunitarias, reacciones inflamatorias agudas/crónicas, proliferación celular y apoptosis. Si el control sobre la actividad del NFκB falla, pueden ocurrir todo tipo de reacciones y enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, las enfermedades inflamatorias como la Enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide, el cáncer y el shock séptico, a menudo a menudo están relacionados con la activación constante del NF-κB. El Nrf2 es un factor de transcripción en células normales contra el estrés oxidativo. Muchos estudios han demostrado que los efectos antioxidantes del Nrf2 pueden inhibir la proliferación de células cancerígenas. (a) Inhibición de actividad de oxidación y Factor de Transcripción relacionado con la inflamación NF-κB Como se describe en la Figura 33, la expresión del NF-κB en las células renales de cobayas alimentadas con Antroquinonol fue significativamente menor que la del grupo de control.

Figura 33. Efectos sobre la inhibición del Factor de Transcripción Inflamatorio (NF-κB)

(b) Activación del Factor de Transcripción Antioxidante Nrf2 Como se describe en la Figura 34, la expresión del Nrf2 en células renales en cobayas alimentadas con Antroquinonol fue significativamente mayor que la del grupo control.

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Figura 34. Efectos sobre la activación del factor antioxidante Nrf2

Los resultados del estudio han sido publicados en una revista internacional y revisada por expertos, lo que indica que el Antroquinonol tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes muy poderosos para restaurar las funciones celulares normales. Según los resultados del estudio, podemos esperar que el Antroquinonol se pueda utilizar para regular las reacciones inmunes excesivas, eliminar los radicales libres y reducir el énfasis oxidativo. Además, los efectos antioxidantes y antiinflamatorios de Antroquinonol también podrían usarse en el cuidado de la piel, incluido el tratamiento de la inflamación causada por el acné, la dermatitis atópica y para aprovechar los efectos antioxidantes para la terapia antienvejecimiento.

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12

a n t i fat i g a

Debido a una mayor conciencia acerca de la salud, cada vez más personas reconocen la importancia del ejercicio. Los deportes que incluyen maratón, trotar, andar en bicicleta y pesas son muy populares. Por supuesto, Roma no fue construida en un día. Todos estos ejercicios se realizan gradualmente con una intensidad variable. Por lo tanto, la fatiga muscular es inevitable En términos generales, el ejercicio de alta intensidad o el ejercicio continuo en el largo plazo puede elevar los niveles de metabolitos como la creatinina fosfoquinasa (CPK, por sus siglas en Inglés: creatinine phosphokinase) o las actividades de enzimas como la lactato deshidrogenasa (LDH, por sus siglas en Inglés: lactate dehydrogenase) y, por lo tanto, provocar fatiga.

Sin embargo, estos parámetros fisiológicos varían según la intensidad y duración del ejercicio y reflejan los niveles de fatiga, así como la recuperación muscular.

La CPK es una enzima que desempeña un papel importante en los músculos esqueléticos y cardíacos durante el ejercicio. Por ello, los niveles de fatiga muscular pueden cuantificarse midiendo los niveles de CPK. Dicha enzima puede aumentar mediante un ejercicio extenuante durante varios días.

La LDH es una de las enzimas responsables de convertir la glucosa en energía y, por lo tanto, generalmente se utiliza como un indicador de enfermedades hepáticas o de infarto del miocardio. También se puede utilizar como un indicador de la intensidad del ejercicio y de las respuestas fisiológicas debido a su prominente existencia en los músculos esqueléticos.

1. Estudios en animales relacionados con los efectos del Antroquinonol en la mejora de la fatiga inducida por el ejercicio GBC, la Universidad de Tecnología Médica de Yuanpei, la Universidad Nacional de Chung Hsing y la Universidad Nacional de Educación de Hsinchu realizaron conjuntamente un estudio de fatiga inducido por ejercicio físico utilizando cobayas. El propósito de este estudio fue comparar

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E s t u d i o B a s a d o e n E v i d e n c i a C i e nt í f i c a : La eficacia del antroquinonol

los niveles de agotamiento post-ejercicio de indicadores de fatiga como CPK, LDH, ácido láctico, ácido úrico y BUN en cobayas alimentadas con micelio de Antrodia Camphorata que contenía Antroquinonol en relación con el grupo de control (que no se alimentó con raciones que contenían Antroquinonol). Las cobayas se asignaron al azar al grupo de control, dosis bajas de Antroquinonol (Antroquinonol bajo), dosis medias de Antroquinonol (Antroquinonol medio) y dosis altas de antroquinonol (Antroquinonol alto), con cada grupo compuesto por 20 cobayas.

Después de 4 semanas de intervención (control de placebos, Antroquinonol bajo, Antroquinonol medio y Antroquinonol alto), todas las cobayas realizaron pruebas de agotamiento mediante ejercicio para comparar los efectos del Antroquinonol entre los grupos.

Figura 35. Prueba de agotamiento por ejercicio en cobayas

Se recogieron y analizaron muestras de sangre posterior al agotamiento provocado por el ejercicio de las cobayas. Los resultados mostraron que los indicadores de fatiga individuales fueron significativamente elevados junto con el agotamiento del ejercicio. Los resultados de comparación entre los grupos experimentales y el grupo de control se muestran en la siguiente figura: Como se describe en la Figura 36, la duración del ejercicio entre los grupos fue dependiente de cantidad de la dosis consumida de Antrodia Camphorata.

Figura 36. Efectos en la prolongación de la duración del ejercicio

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c a p Ă­ t u l o 1 2 : a n t i fat i g a

Como se muestra en la Figura 37, los niveles de incremento de CPK inducidos por el agotamiento del ejercicio se inhibieron dependiendo de la dosis consumida de Antrodia Camphorata.

Figura 37. Efectos en la reducciĂłn de CPK

Como se muestra en la Figura 38, los niveles de incremento de LDH inducidos por el agotamiento del ejercicio se inhibieron dependiendo de las dosis consumidas de Antrodia Camphorata.

Figura 38. Efectos en la reducciĂłn de LDH

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Como se muestra en la Figura 39, los niveles de incremento de ácido úrico inducidos por el agotamiento del ejercicio se inhibieron dependiendo de las dosis consumidas de Antrodia Camphorata.

Figura 39. Efectos en la reducción del ácido úrico

Como se muestra en la Figura 40, los niveles de incremento de ácido láctico inducidos por el agotamiento del ejercicio se inhibieron dependiendo de las dosis consumidas de Antrodia Camphorata.

Figura 40. Efectos en la reducción del ácido láctico

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c a p í t u l o 1 2 : a n t i fat i g a

Como se muestra en la Figura 41, los niveles de incremento de BUN inducidos por el agotamiento del ejercicio se inhibieron dependiendo de las dosis consumidas de Antrodia Camphorata.

Figura 41. Efectos en la reducción de BUN

En base a los resultados antes mencionados, los niveles de incremento y acumulación de agotamiento del ejercicio generaron desechos como CPK, LDH, ácido úrico, ácido láctico y BUN en cobayas alimentadas con Antrodia Camphorata que contenían Antroquinonol fueron inhibidos significativamente en relación con el grupo placebo, lo que indicó que el micelio de Antrodia Camphorata que contiene Antroquinonol tuvo efectos sobre la recuperación de la fatiga.

2. Estudios en humanos sobre los efectos del Antroquinonol en la mejora de la fatiga inducida por el ejercicio GBC, la Universidad de Tecnología Médica Yuanpei, la Universidad Nacional de Educación de Hsinchu y el Hospital General de Veteranos de Taipei realizaron conjuntamente un estudio que investigó “Los efectos anti-fatiga de Antrodia Camphorata que contiene Antroquinonol luego del agotamiento por ejercicio en atletas”. El estudio reclutó un total de 15 atletas saludables como sujetos para el estudio. Se recolectaron y analizaron muestras de sangre al momento de agotamiento posterior al ejercicio de atletas que consumieron una semana consecutiva Antrodia Camphorata que contenía Antroquinonol para analizar los niveles de CPK y amoníaco en relación con los del grupo de control. Los resultados mostraron que el incremento de los niveles de CPK y amoníaco en el grupo DE (Dieta de Antroquinonol con Ejercicio) se inhibió significativamente, lo que demostró que el Antroquinonol aceleró la recuperación de la fatiga en el cuerpo humano. Los resultados del estudio también se publicaron en la conferencia científica de los Juegos Olímpicos en Beijing en 2008.

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Como se muestra en la Figura 42, el nivel de CPK en el grupo DE (Dieta de Antroquinonol con Ejercicio) se recuperó más rápido que el grupo PE (placebo con Ejercicio).

Figura 42. Recuperación de la fatiga inducida por el ejercicio (nivel de CPK)

Como se muestra en la Figura 43, el nivel de amoníaco en el grupo DE (Dieta de Antroquinonol con Ejercicio) se recuperó más rápido que el grupo PE (Placebo con Ejercicio).

Figura 43. . Recuperación de la fatiga inducida por el ejercicio (nivel de amoníaco)

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13 Ap é n d i c e : Resúmenes de publicaciones internacionales de revistas biomédicas

1. Bloqueo de las señales de RAS a través de la inhibición de la actividad de la transferasa en células cancerígenas que usan Antroquinonol® Chen, Miles; Golden Biotechnology Corp., R&D Wang, Jui----Ling; Academia Sinica, Agriculture Biotechnology Research Center Lee, Cheng----Chung; National Core Facilities for Protein Structural Analysis Biological Chemistry Wen, Wu----Che; Golden Biotechnology Corp., R&D Cheng, Hsiu----Yi; Golden Biotechnology Corp., R&D Cheng, Howard; Golden Biotechnology Corp., R&D Lee, Tzong----Huei: Taipei Medical University, Graduate Institute of Pharmacognosy Resumen Propósito: Antroquinonol® es una molécula pequeña de tipo ubiquinona separada de Antrodia Camphorata y que tiene un amplio espectro de actividad in vitro e in vivo contra tumores malignos.

En este estudio, el objetivo es evaluar el mecanismo molecular para inducir la muerte celular cancerígena por Antroquinonol®.

Método: Se deben demostrar los efectos citotóxicos de Antroquinonol ® en cáncer de pulmón humano (A549 y H838), cáncer de hígado (Hep3B y HepG2) y líneas celulares de leucemia (K562 y THP1).

Antroquinonol® funciona con Ras, hibridación occidental y células cancerígenas fosforiladas por ERK detectadas por anticuerpos específicos. El análisis mediante el método de fluorescencia en gel tiene como objetivo determinar el nivel de Ras isopentenilo.

La interacción entre Antroquinonol® y farnesiltransferasa (FTase) será predicha por el algoritmo de acoplamiento molecular.

Para aclarar la acción autofágica inducida por Antroquinonol® se utilizan el nivel de expresión de Beclin-1, la lipidación y la formación de puntos de LC3.

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Resultados: El valor de IC50 para inducir la muerte celular para diferentes líneas de células cancerígenas por Antroquinonol® es de 2.22 a 6.42 μM. Antroquinonol® mejoró notablemente la proporción de RAS no procesado que exhibe una dosis dependiente (P <0.01) en la línea celular H838.

Tal mejora fue causada por farnesil pirofosfato (FPP, por sus siglas en Inglés: farnesyl pyrophosphate).

Por tanto, así demostramos que Antroquinonol® inhibe la actividad de FTasa.

El acoplamiento molecular se utilizó para analizar y predecir el posible papel que podrían jugar la unidad de isopreno y el grupo 4-hidroxi de Antroquinonol ® en la interacción entre Antroquinonol® y farnesiltransferasa (FTase).

Antroquinonol® también aumentó el nivel de expresión de Beclin-1 (3 veces), LC3II/I (P <0.01) y la formación de puntos PC3 en células H838.

Conclusión: se cree que la inducción de la apoptosis de las células cancerígenas por Antroquinonol® se debe a la inhibición de la actividad de la Ftasa y a la inducción de la autofagia celular.

2. El importante trabajo de Antroquinonol® en las vías de AMPH y mTOR en células de cáncer de hígado humano Farmacología Bioquímica

(Biochemical Pharmacology 79 (2010) 162–171) Instituto Farmacológico, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán Golden Biotechnology Corporation, Hospital General de Veteranos de Taipei, Departamento de Radiología, Taipei, División de Química Medicinal, Facultad de Farmacia, Universidad Estatal de Ohio, Columbus, OH, EE. UU. Resumen La proteína quinasa activada (AMPK, por sus siglas en Inglés: activated protein kinase) y la proteína de rapamicina de mamífero (mTOR) son dos serinas/treoninas quinasas que

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capítulo 13: a p é n d i c e

son responsables de mantener el equilibrio de la energía de las células y el control transcripcional, respectivamente.

A partir de la evidencia, está claro que estas quinasas son muy importantes para el carcinoma hepatocelular. Antroquinonol® se extrae de Antrodia Camphorata, una planta que se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de enfermedades hepáticas en la medicina tradicional china. Esta planta tiene actividad anticancerígena efectiva contra dos líneas celulares de cáncer de hígado que son positivas y negativas para el ADN-VHB. La fuerza de la eficacia contra los HCC es HepG2> HepG2.2.15> Mahlavu> PLC / PRF / 5> SK-Hep 1> Hep3B. Antroquinonol® inhibe completamente la progresión del ciclo celular e induce la apoptosis posterior mediante el doble bloqueo de la timidina y los métodos de liberación.

Los datos también mostraron que las proteínas que regulan la fase G1 tales como ciclina D1, ciclina E, Cdk4 y Cdk2 han disminuido. Un análisis posterior reveló que Antroquinonol® solo juega un rol en la inhibición, no en la transcripción o alteración de la expresión de mRna de la proteína que regula la fase G1. Antroquinonol® induce el gen TSC1/TSC2 al inhibir la fosforilación de proteínas, incluidas mTOR (Ser2448), p70S6K (Thr421 / Ser424 y Thr389) y 4E-BP1 (Thr37 / Thr46 y Thr70), inhibiendo así la síntesis de la proteína celular.

Antroquinonol® también puede mejorar la actividad de AMPK. El Compuesto C, un inhibidor selectivo de la enzima AMPK, juega un papel muy importante en los efectos inhibidores de Antroquinonol® en la AMPK. Además, Antroquinonol® puede reducir el potencial de la membrana mitocondrial, el contenido de las mitocondrias y realizar una acción antiinflamatoria. Los datos revelaron que Antroquinonol® juega un papel importante contra el cáncer de hígado en las vías AMPK y mTOR, causando principalmente el estancamiento del ciclo celular y la posterior apoptosis en la fase G1.

3. Activación de la autofagia de células cancerígenas en células de cáncer de páncreas humano y muerte celular programada por Antroquinonol® Revista de Bioquímica Nutricional

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(Journal of Nutritional Biochemistry 23 (2012) 900–907) Chia----Chun Yua, Po----Cheng Chianga, Pin----Hsuan Lua, Mao----Tien Kuob, Wu----Che Wenb, Peini Chenc, Jih----Hwa Guha, a. Facultad de Farmacia, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei 100, Taiwán b. Golden Biotechnology Corporation, Taipei, Taiwán c. Departamento de Radiología, Hospital General de Veteranos de Taipei, Taipei, Taiwán Resumen El cáncer de páncreas es un tipo de tumor pancreático maligno. Más del 90% del cáncer de páncreas es causado por mutaciones y actividad en el gen K-ras.

Actualmente una de las tareas más urgentes es encontrar formas de tratar el cáncer de páncreas.

Antroquinonol®, extraído de Antrodia Camphorata, suprime la proliferación de cáncer de páncreas en células PANC-1 y ASPC-1, y reduce la concentración celular de las mismas.

Un análisis del ADN teñido con yoduro de propidio utilizando un dispositivo automático de análisis y separación de células reveló que Antroquinonol® induce un estancamiento en la fase G1 del ciclo celular y la posterior apoptosis.

Antroquinonol® inhibe la fosforilación de Akt en el sitio de fosforilación de la serina (473).

Esto es importante para la actividad de la quinasa de Akt. Además, inhibe la fosforilación de la proteína de mamífero de la rapamicina (mTOR) en el sitio de fosforilación de la serina (2448). La actividad de mTOR depende de estos restos aminoacilos. Antroquinonol® también afecta algunas rutas de las vías de transmisión de señal mTOR/p70S6K/4E-BP1.

Además, Antroquinonol® induce una disminución en múltiples reguladores del ciclo celular y en proteínas mitocondriales anti-apoptóticas.

Contrariamente a esto, la expresión de K-ras y su fosforilación aumenta notablemente.

Los resultados experimentales usando el método de inmunoprecipitación muestran que la mejora notable del gen K-ras y Bcl-xL es obvia, lo que representa la apoptosis. Antroquinonol® induce la apoptosis de las células cancerígenas y acelera la muerte celular autofágica y el envejecimiento de las células cancerígenas. Aquí, se muestra la diafonía entre los genes regulados p21 (WAF1 / CIP1) y K-ras. Los datos concluyeron que Antroquinonol® inhibe la actividad de las células de cáncer de páncreas al inhibir la vía de señalización de PI3K/Akt/mTOR. La inhibición causa el estancamiento de la fase G1 del ciclo celular, lo que finalmente lleva a la muerte celular dependiente de mitocondrias.

La muerte celular de cáncer autofágico y el envejecimiento acelerado de las células cancerígenas también sugieren que Antroquinonol ® participa en actividades contra el cáncer.

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capítulo 13: a p é n d i c e

4. Inhibición de la proliferación de células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas mediante la alteración de proteína PI3K/mTOR y miARN Perfiles de expresión de Antroquinonol®

(Mutation Research 707 (2011) 42–52) Kumar VB, Yuan TC, Liou JW, Yang CJ, Sung PJ, Weng CF. Fuente: Departamento de Ciencias de la Vida, Universidad Nacional Dong Hwa, Hualien, Taiwán.

Resumen Ya se ha demostrado mediante estudios que el derivado de Antrodia Camphorata Antroquinonol® tiene efectos citotóxicos en diferentes células cancerígenas.

Sin embargo, aún no se ha dilucidado por completo el efecto de Antroquinonol® sobre la señalización celular y las vías de supervivencia en las células cancerígenas de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en Inglés: non-small cell lung cancer).

Es aquí donde descubrimos que la proliferación de células NSCLC se redujo notablemente como resultado del tratamiento con Antroquinonol®.

Se puede decir que el Antroquinonol® aumenta la contracción de las células A549 y la formación de vacuolas intracelulares y del espacio intercelular, y puede aumentar el número de células TUNEL-positivas en tiempo y dosis y las células de fase sub-G1.

El tratamiento con Antroquinonol® no sólo aumenta la acumulación de células de fase sub-G1 sino que también disminuye los niveles de expresión de las proteínas Cdc2, Cdc25C, PDCD2 y pcdc25c, y no altera la ciclina B1.

La inducción de la apoptosis, la destrucción del potencial de membrana mitocondrial celular, la activación de caspasa 3 y la escisión de PARP por Antroquinonol® son relevantes en A549.

Además, la expresión de proteínas Bcl-2 tratadas con Antroquinonol® suprime los niveles de proteínas PI3K y mTOR, y no altera las proteínas proapoptóticas o antiapoptóticas.

Los resultados de un análisis de microarrays (chips de ADN) revelaron que, en comparación con el grupo de control no tratado, Antroquinonol ® cambió el nivel de expresión de los miARN en las células A549.

Los datos también mostraron que la proliferación de células de cáncer de pulmón A549 se vieron claramente afectados por Antroquinonol®.

Estos hallazgos proporcionan información y consejos útiles para comprender el mecanismo de acción anticancerígeno de Antroquinonol ®, y creemos que Antroquinonol® puede ser un agente terapéutico muy prometedor para el cáncer de pulmón.

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5. Nuevos fármacos citotóxicos de micelio fermentado sólido derivado de Antrodia camphorata (Planta Medica, 2007. 73. 1412----1415)

Tzong----Huei Lee1, Ching----Kuo Lee1, Wan----Lin Tsou2, Sheng----Yung Liu2, Mao----Tien Kuo2, Wu----Che Wen2 1. Instituto de Posgrado de Farmacología, Universidad Médica de Taipei, Taipei, Taiwán, R.O.C. 2. Golden Biotechnology Corporation, Taipei, Taiwán, R.O.C. Resumen Antroquinonol® es un derivado de ubiquinona, que está separado del micelio de Antrodia Camphorata fermentada en estado sólido.

Antrodia Camphorata es endémica en Taiwán. Utilizamos el análisis espectral para identificar la estructura del compuesto y evaluamos su actividad citotóxica.

Antroquinonol® tiene un efecto inhibidor en las líneas celulares de cáncer de mama (MCF7 y MDA-MB-231), en las células de cáncer de hígado humano (Hep3B y HepG2) y en el cáncer de próstata (DU-145 y LNCaP).

El rango de valores de IC50 es de 0.13 ± 0.02 a 6.09 ± 0.07 μm.

6. Inducción de células de cáncer de mama por Antroquinonol® Resumen El cáncer de mama es el cáncer ginecológico más frecuente en el mundo y es la segunda causa de muerte por cáncer entre las mujeres a nivel global (excluyendo al cáncer de pulmón).

En este estudio, a través de experimentos en cobayas, demostramos los claros efectos inhibitorios y proapoptóticos sobre el crecimiento de células de cáncer de mama de Antroquinonol®, un compuesto de ciclohexenona extraído de Antrodia camphorata.

Dividimos 80 cobayas hembras en cinco grupos y administramos lo siguiente: Grupo de dosis baja de AC (0.25 g de micelio de Antrodia Camphorata por kg de peso corporal), grupo de dosis alta de CA (0.5 g de micelio de Antrodia Camphorata por kg de peso corporal), Antroquinonol® grupo de dosis baja (15 mg de Antroquinonol® por kg de peso corporal), grupo de dosis alta Antroquinonol® (30 mg de Antroquinonol® por kg de peso corporal) y el grupo Paclitaxel (5 mg de paclitaxel por kg de peso corporal).

Los resultados del experimento mostraron que todos los tumores mamarios de menos de 10 mm se redujeron significativamente, independientemente del grupo de dosificación.

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capítulo 13: a p é n d i c e

Sin embargo, en los tumores de mama de más de 10 mm, solo se observó una contracción notable en los grupos de Antroquinonol®.

Al mismo tiempo, en el grupo de dosis alta de Antrodia Camphorata, el grado de contracción del tumor de mama fue más notable que en el grupo de dosis baja de Antrodia camphorata, y dentro del grupo de dosis alta de Antrodia Camphorata, no hubo recurrencia de cáncer de los tumores mamarios de menos de 10 mm observados durante las 17 semanas.

Tabla 1. Las alteraciones del peso del órgano y del tamaño del tumor en cobayas inducidas por MNU después del control, paclitaxel y varias dosis de tratamiento con AC hígado

bazo

riñón

páncreas

timo

tumor

Dosis baja de AC

10291

786

2265

1184

318

7245

Dosis alta de AC

10137

698

2327

1143

338

3302

Paclitaxel

11025

1140

1835

1020

120

25895

Control

8750

670

2245

865

145

12040 (peso, mg)

Tabla 1. Las alteraciones del peso en cobayas inducidas por MNU después del control, paclitaxel y varias dosis de tratamiento con AC

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